SU1077572A3 - Способ получени производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами или их сложных эфиров (его вариант) - Google Patents

Способ получени производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами или их сложных эфиров (его вариант) Download PDF

Info

Publication number
SU1077572A3
SU1077572A3 SU813357501A SU3357501A SU1077572A3 SU 1077572 A3 SU1077572 A3 SU 1077572A3 SU 813357501 A SU813357501 A SU 813357501A SU 3357501 A SU3357501 A SU 3357501A SU 1077572 A3 SU1077572 A3 SU 1077572A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
oder
die
methyl
bedeutet
general formula
Prior art date
Application number
SU813357501A
Other languages
English (en)
Inventor
Ветцель Бернд
Войтун Эберхард
Ройтер Вольфганг
Майер Роланд
Лехнер Уве
Гет Ганнс
Original Assignee
Др.Карл Томэ Гмбх (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19803045330 external-priority patent/DE3045330A1/de
Priority claimed from DE19803045331 external-priority patent/DE3045331A1/de
Application filed by Др.Карл Томэ Гмбх (Фирма) filed Critical Др.Карл Томэ Гмбх (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1077572A3 publication Critical patent/SU1077572A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Способ получени  производных цефалоспорима общей формулы Y A-CHCONH , Ш -И Ьо О СН, СООЕ Ш i где R/ - радикал формулы п° (Н ii уш или Hyw R R где R - 5-аминосульфонил-2-тиенилметиламине , 3-пиридиламино, 3-пиридилметиламино,5-аминосульфонил-3-пиридиламино ,5-окси-3-пиридиламино , -окси -3-пиридиламино, 2-$Урилметиламино , 5-мет1Ш-2-имидазолилметиламино , 4-метил-2-имидазолилметиламино ,5-метил-2-пиримидинилметиламино ,2-метил-5-пиримидиниламино или 2-метил-5-пиримидинилметиламино; Y водород или метоксигруппа; фенил, 4-оксифенил или 2-тиеА нил, если Y - метоксигруппа, или 2-имино-4-тиазолил, если Y - водород или метоксигруппа; D водород, ацетоксигруппа или группа S-Het, - . где Het - 1,3,4-тиадиазол-5-ил; 2-метил-1 ,3 ,4-тиадиазс1Л-5-ил; § 1,2,4-тиадиазсш-5-ил; 3-метнл-1 ,2,4-тиадиазол-5-ил; О) С 4-метил-5,6-ДИОКСО-1,2,4-триазин-3-ил ,1-метилтетразол-5-ил , 1- f2-оксиэтил)-тетразол-5-ил или 1-

Description

где А и R имеют указанные значени , или с ее солью или реакционноспособцым производным, в среде растворите:л  с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли с щелочным меташлсм или слож ного эфира,
2« Способ по п,1, о т л и ч а ю m и и с   тем, что реакцию провод т в присутствии основани .
I
3. Способ получени  производных цефалоспорина общей формулы. I, о т л и ч а ю щ и и с   тем, что производное цефалоспорина-. - кислоту формулы
V аконн4
-- Y
I
iffl.j
еоон
где A, D и Y имеют указанные значени ,
или ее соль, подвергают взаимодействию с производным пиримидина общей формулы
В
Б
и
с
или
NY
Nyim
R
где R имеет указанные значени ,В - группа - NCO или реакционноспособное производное
группы - NHCOOH,
в среде растворител  с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли с щелочным металлом или сложного эфира.
4. От особ по п.3, отличающий с   тем, что реакцию провод  в присутствии основани .
, I . . . ., Изобретение относитс  к получен новых производных цефалоспорина, о ладающих антибиотической активноотью , в частности, К способу получе производных цефалоспорина общей формулы I.; у л A-CHCONH- . f O rCFl D CO °CODE, гДе R, - радикал формулы гг° Пг° Nyl«H R где R - 5-аминосульфонил-2-тиенилм тиламино, З-пириДиламинд; 3-пиридилметиламино, 5-ами носульфонилтЗ-пиридиламино 5-окси-З-пиридиламино, б . -окси-3-пиридиламино,2-фурилметиламино , 5-метиЛ-2- -имидазолилметиламино; 4-м тил-2-имидазопилметиламино 5-метил-2-пиримидинилметил . амино, 2-метил-5-пиримиди«ниламино или 2-метил-5-пиримидинилметиламино; Y - водород или метоксигруппа, А - фенил, 4-оксифенил или 2-чгиенил, если У - метоксигруппа , или 2-ИМИНО-4-тиазолил , если У - водород или метоксигруппа, D - водород-, ацетоксигруппа или группа S-Het, где Het - 1, 3,4-тиадиазол-5-ил;2-метил- -1,3,4-тиадиазол-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил , 3-метил-1 ,2,4-тиадиазап-5-ил; 4метил-5 ,б-диоксо-1,2,4-триазин-3-ил 1-метилтетразол-5-ил; 1-(2-оксиэтил)-тетраЗОЛ-5-ИЛ или 1-(2-ацетиламиноэтил )-тетразол-5-ил/ Е - водород -или ион щелочного металла; или их сложных эфиров, если Е - атом водорода, а также к его варианту. Известен способ получени  обладающих свойствами антибиотика производных 7- (ot-уреидо) ацетамидо- 3-гетероциклический тиометил-3-(Цефем-4-карбоновой кислоты или ее эфиров или ее солей, заключающийс  в том, что 7-; -амино-3-гетероциклический тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту или ее функг1иональное, производное подвергают взаимодействию с соответственно замещенной о -уреидоуксусной кислотой или с ее солью или реакционноспособным произ.водным в среде растворител , возможно в присутствии осно вани , либо заключающийс  в том, (о(.-амино ацчламидо)-3-гетерй-циклический тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту или ее функциональное производное подвергают взаимодействию с изоцианатом в среде раст ворител  возможно в присутствии основани  fj,. Цель изобретени  - получение ноBfcut производных цефалоспорина, обла дающих высокой антибиотической активностью . Поставленна  цель достигаетс  ос нованным На известной реакции способом получени  производных цефалоспорина общей формулы I, или их сло ных эфиров, заключающимс  в том,что производное 7-аминоцефалоспорина общей формулы II «гX -ч П где Y, Е и D имеют указанные значе ни , подвергают взаимрдействто с уреидокарбоновой кислотой общей формулы III А-СН-СООН ИН где А и R имеют указанные значени  или с ее солью или реакционноспособ ным производным, в среде растворите л  с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли с щелочным-сметал л ом или сло ного эфира. Взаимодействие можно проводить в присутствии основани . Поставленна  цель также достигае с  основанным на известной реакции вариантом способа получени  произ .водных цефалоспорина общей формулы или их сложных эфиров, заключающимс в тем, что 7-аминоцефалоспориновую кислоту общей формулы IV / A-CHCONHi где А, D и Y имеют указанные значени , или ее соль подверггиот взаимодействию с производным пиримидина общей формулы V или VI вВ ЛНуШ i Rt где R имеет указанные 311аченй  ; В - группа - NCO или реакционноспособное производное группы NHCOOH, в среде растворител  с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли с щелочным металлом или сложного эфира. бзаимодействие можно проводить в присутствии основани . В примерах примен ют следующие условные сокращени : ДМСО - диметилсульфоксид; m - мультиплет; S - синглет; d - дублет, - квартет, широк .-широкий ; Пример 1. Натриева  соль 7(,Ь-(1С-(3-Г4-окси-2-(Э- дйлметиламиноТ-5-пиримидинил -уреидо )-(2,3-дигидро-2-имино-4-тиазолил)-ацетамидо -3- (1-метилтетразол-5-ил )-тиометил1 -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты 2,08 г (0,005 моль) D, (3-пиридилметиламино )-(4-окси-5-пиримидинил )-уреидоЗ -(2,З-дигидро-2-имино-4-тиазолил )-уксусной кислоты раствор ют в 50 МП сухого диметилформамида. Добавл ют 2,5 г 7-амино-З- Ц1-метилтетразол-5-ил )-тиометил -цеф-3-ем-4-карбоксилата ,растворенного в 30 мл метиленхлорида, и, охлажда  льдом, прибавл ют 1,15 г дициклогексилкарбодиимида . В течение ночи размешивают, охлажда  льдом, затем сгущают досуха в вакууме и остаток перемешивают с 50 мл метанола и затем с 100 мл метиленхлорида . Получае1«ый после отсасывани  твердый продукт подвергают хроматографии на колонне, содержащей силикагель (растворитель:метиленхлорид/метанол-5:1 ). I Полученный дифенилметиловый эфир расщепл ют 10 мл трифторуксусной кислоты и 4 МП анизола и остаток перевод т в .натриевую соль при помощи этилгексаноата натри  в смеси диметилформамида и Ь4етанола. Инфракрасный спектр: 3340, 1765, 1660, 1540 . Спектр ЯМР (ДМСО+CD OD) сигналы при ч,/млн.: 3,50 (т, 2Н)-; 3,95 (S, ЗН) ; 4,4 (т, АН);. 5,0 (га, 1Н)г 5,4 (S, 1Н); 5,6. (т, Ш) ; 6,45 (d, 1Н); 7,25 (т, tH)t 7,65 (m, 1Н); 8,1 (S-, .. 1Н); 8,5 (т, 2Н). .. 2-33, Аналогично j примеру 1 получают производные цефаН2кЛ-9Нсо«н4S нн O со
iH . кЦ---к1765 р°-О -SH Jn Д1 H2K-$02- g CH2$ N jn -0-СОСНз H2N-S02 S СНгТаблица 1
Н
о СЯз1545 лоспорина, приведенные в табл. 1 и 2. 3,55 (т,2Н); 3,95 (S,3H); 4.4(in,2H), 5,05(m,lH); , 5,35(S,1H); 5,60 (m,lH); 6,45 .(S,1H); 6,55(S,1H ; широк. 7,55 (q,lH); 7,8 (d,lH); 8,2 (S,1H) 3,55 (m,2H); 3,95 (S,3H); 4,4(m,2H); 4,7 (S,2H); 5,0 (m,lH); 5,35 (S,1H); 5.6Cm,lH); 6,45 (d,lH); 7,05(d,lH); 7,45 (d,lH); 8,15 fS,lH) 2.05(:S,3H) ; 3,50 (m,2H) ; 4.7(S,2H); 4,85-5,05 (m, 2+lH); 5,40 (S,1H); 5,65 (in,lH); 6,45 (широк. S,1H); 7,05 (d,lH) ; 7,45 (d,lH); 8,15 (S,1H)
(S,1H); 5,65 Cm,lH); 6,45 ( широк. S,1H); 8,10 (S,1H); 8,55 (S,2H)
A-cjHcom ш
°
«н он
iq.yN RHz-Rz . g 9 НгНЧ ) wA«/ пГ.НгИ-Ч I
Таблица 2
СООЕ 1а 1765 3,40 (S,3H); 1670 3,55 (m,2H); 3,95 ( S,3H); 4,35 (m,2H); 1155 4,7 (S,2HJ; 5,05 ( широк. S,1H); 5,35 (S,1H) ; 6,45 7,05 {S,1H); 7,45 ( d, 1H); 8,15 (S,1H) ..{j на 1765 3,43 (S,3H); biiCRgm 1775 3,7 (m,2H); 4,3 Xm, 2+2+2H); 4,65 (S, 2H1; 5.1 fS, широк. IH); 5,4 CS,1H); 6,5 (S,1H); 7,05 (d, IH); 7,4 (a,IH); 8,13 (S,1H) Д Ua 1765 3,40 (S,3H); N , 1660 3,55(m,2H);3,95 CS, 3H); 4,4 (m,4H);
т г 15 ч
.jr73 ,Ч I LS S i3H,4)-CH.- 5 HLsVi N. 14Н2Н- 1-СНг H rf «. gO,UH, , S-
Продолжение табл.2 н- д л CHjCH 1540 5,0 (5,широк. IH) ; 5,35 (S,1H); 6,45 (S, широк. IH); 7,25 (m,lH); 7,65 (m,lH); 8,1(S,1H) 8,5 (m,2H) 1765 2,1 (S,3H); 3,40 (S, 3H); 3,50 (m,2H); 1655 3,95 (S,3H); 4,4 (m, 4H); 5,0 (S,1H); 1535 5,35 (S,1H); 6,85 ( d,lH); 7,3 (S,1H); 8,05 (S,1H) 1765 3,55 (m,2H); 4,14 ,7 (m,8H); 5,05 I66a (m,lH); 5,35 (S,1H); 5,60 (m,lH); 1540 6,45 (широк. S, IH); 7,05 ,lH); 155 7,45 (d,lH); 8,15 (S,1H). 2,75 (S,3H); 3,50 ( m, 2H); 4,25 (m, 2H); 1660 4,65 (S,2H); 5,05 ( m,lH); 5,40 (S,1H); 1535 5,60 (m,lK); 6,45 ( d,lH); 3,45 (w,2H), - 7,05 (d,lH); 11бо 7,45 (d,lH); 8,10 ( S,1H) 1 1077572 .,. -н . N и--Я /, Л ,/ - нХ11 СНг-/УН Л S S $02WH2 $ Tjjjj. - Но- -;-снД Дсн pCHj jl j л i p и 18 НО-О--СН2-/ЛОСНз i Л g SOjNH -S N Т г 1 61 г ЫгСНгТда CHjCH 14 Продолжение табл.2 (S,3H); 3,6 (m, 2+2Н); 4,2-4,7 1655 ); 5,05 (q,lH) 5,40 (S , широк, 1Н); 1610 5,70 (q,in); 6,50 ( S,1H); 7,05 (d,lH); 7,45 td,lH) ; 8,15 (S,1H) г,.о 3,4-3,. .,.а„; 3,50 (S,3H); 3,95 1660 (S, ЗН); 4,-2 (m,2H); 4,6 (m,2H); 5,05 (S, IH); 5,55 (S,1.H); 7,05 (a,lH); 7,5 (m, 6H)T 8,15. (S-,1H) 1765 2,i(s;3H); 3,45 (s, . 3H); 3,55 (m,2H); 1660 3,95 (S,3H); 4,35 ( m, 4H); 5,0 (S,1H); 1550 5,40 (S,1H); 6,75 ( m, 2+lH); 7,30 (d, 2H); 8,05 (S,1H) 1765 3,45 (S,3H); 3,55 211.); 4,0-4,7 660 Cm,8H); 5,0 CS,1H); 5,45 (S,1HJ; 540 6,75 (d,2H); 7,0 (d, IH); 7,25 и,2Н); 155 7.45 |d,llM ; 8,15 ( S,1H1 ;
f -сн/Л SOjNHj 1 Уснг-|ОСНз i.gJlj MjOzSNg 1оСНз -ОСО HzOzS / Ша Продолжение тaбл.J
П J 7 Т
8 -Л .. V .( 17б5 2,75 (S,3H}; 3,45 ( S,3H); 3,50(fl,2H); 1655 4,25 (m,2H); 4,65 ( S,2H); 1610 l4,95 {S,1H); 5,45 CS,1H); 6,75 (d,2H); 1540 7,05 (d,lH); 7,25 ( d,2H); 7,45,(d,lH); 8,15 (S,1H) 1765 3,45 {S,3H); 3,55 ( m,2H); 3,95 (S,3H); 1660 4,25-4,45 (m,4H); 4,95 (S,1H); 5,35 1540 (S,1H); 6,75 (d,2H); 7,25 (m,3H); 7,7 (m, IH); 8,ltS,lH); 8,5 (m,2H) 1765 3,45(S,3H); 3,55 (Й, 2H); 3,95 (S,3H); 1655 4,3 (m,2H); 4,65 (S, 2H); 5,0 (S,1H); 1535 6,75(d,2H); 7,05 (d, IH); 7,3(d,2H); 7,45 (d,lH ; 8,15 Td,lH); 1765 2,05 (S,3H7;3,45 (в.ЗН (m, 2И); 660 4,7-5,0 (m,2+2+lH); 5,35 (S,1H); 6,75 540 (d,2H); 7,0-7,45 (m, 1+2+lH); 8,10 (S,1H); 23/Л-В,Ь/ УОСНз 1 t S/ TO,0, CHi--g-Sf Д.| СНг- 3 - « S NHgOzS 3 о r-if ОСНз о %Ч 26 но но CHzCH т -т  -,V II 1 Л -н -8 Н 1765 (8,ЗН); 3,55 (га, 2Н); 3,95 (S,3H); 1655 4,3 (m,2H); 4,7 (S, 2Н); 5,0 (S,1H); 1540 5,70 (S,1H); 7,0 (m, 3H); 7,4(n,2H); 8,1 (S,1H) 1765 3,45 (S,3H+m,2H); 4,3 (m,6H); 4,65 (S, 1665 2H); 4,95 (S,1H); 5,70 (S,1H); 1610 1540 7,0 (m,3H); 7,4 (m, 2H); 8,1 (S,1H) 1765 3,45 (S,3H); 3,50 ( m,2H); 3,95 (S, 1660 4,40 (m,4H) ; 4,95 ( S,1H); 5,35 (S,1H); 1550 6,3 (m,2H)-; 6,75 (d, 2H); 7,25 (d,2H); 7,45 (S,1H); 8,1 (S, IH) 1765 3,45 (S,3H); 3,50 ( m,2H); 3,95 (S,3H); 1665 4,3 (m,2H); 4,95 (S, IH); 5,35 (S,1H); 1540 6,55 (S, широк.1Й); 6,75 (d,2H); 7,25 ( d,2H); 7,55 (m,lH); 7,8 (d,lH); 8,15 (S, IH) I f 1НзС- VCHJ-:OCH,U / I «X-5 н -TV 28 фенил ОСНз -ОСОС -/ си.; оснз 29 46 eWtf/7 снг--S : fV 30 БвУ(/;7 л Лсн,О 31 ( НО
Продолжение табл. 2 Д..А СЙ , v -Л 1765 2,50 (S,3H); 3,45 (S, ЗН); 3,55 (т, 2Н) ; 1660 3,95 (S,3H); 4,4 (m, 4Н); 4,95 (S,1H); 1550 5,40(S,1H); 6,75 ( d,2H); 7,25 (d,2H); 8,05 (S,1H); 8,6 IS,2H) 1765 2,05 (S,3H); 3,5 (S, 1670 3«+m,2H);,4,7 (m, 2Ч-2Н); 5,05 (S,1H); 5.5(S,1H); 7,05 (d, IH); 7,55 (m,5H+lH); 8,13 (S, 1765 3,48 (S,3H); 3,6 (m, 2K); 4,3 (m,6H); 4.6(m,2H); 5,0 (S, IH); 5,55 (S.lH); 7,05 (d,lH); 7-,5 (m, H); 8,15 (S,1H) 765 3,50 (S,3H); 3,5 (m, 2H); 3,95 (S,3H); 670 4,2-4,4 (ra,2H+2H)V 5,0 (S,1H); 610 5,55 (S,1H); 6,3 ( m,2H); 7,5 (m,6H); 8,15 (S,1H) i65 3,50 (S,3H,m,2H); 3,9S (S, 3H);
I
2
Продолжение табл.2
N-ir
-. V
, . сНгСНгОН
1660 4,25 (m,2H); 5,05
(S, IH).; 5,55 (S,1H);
6,35 (d,lH); 7,5 (m,6H ); 7,8 (S,1H);
8,05 (S,1H) 1765 3,50 (;S,3H+m,2H) ;
3,95 (S,3H); 4,25
(in,2H); 5,05 (S,1H);
5,55 (S,1H);
7,5 (m,5H+lH);8,05
(S,1H); 8,2 (m,2H) H 1765 3,48 (S,3H); 3,41660 3,6 Cm,2H); 4,3 (m,
8H); 1610 5,0 (S,1H); 5,55(S,
IH); 6,3 (m,2H);
7,5 Cm,5+lH); 8,10
(S,1H)
Пример 34. Натриева  соль 7-о -метокси-7 - П,Ь-«6-(3-С2-(5-сульфамоил 2 -тиенилметиламино) -4-окси-5-пиримидинил}-уреидо )-(2,З-дйгидро-2-имино-4-тиазалил )-ацетамидо -3- С2-оксиэтил)-тетразол-5-ил |-тиометил )-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты,
1,0.г (1,5 ммоль) трифторацетата 7oi.-MeTOKCH-7 - C(D, L-ot-амино) - (2,3-дигидро-2-имино-4-тиазалил )-ацетамидо -3- (1-(2-оксиэтил)-тетраэол-5-ил )-тиометил.-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты раствор ют в смеси из 60 мл тетрагидрофурана и 20 мл воды . Значение рН добавлением 1н, ватросзого щелока довод т до 8,5,
450 мг 5-амино-4-окси-2-(5 -сульфамоилтиенилметиламино )-Пиримидина силилируют и подвергают взаимОдес ствию с 150 мг фосгена. Полученную смесь прибавл ют в раствор цефалоспорина , причем натровым щелоке поддерживают значение рН между 7,5 и 8,0j по окончании стадий добавлени  дополнительно перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Затем добавл ют 10 мл воды, нерастворимые вещества фильтруют и тетрагидоофуран удал ют в вакууме. Водную фазу дважды -встр хивают с уксусным эфиром и затем, охлажда  льдом, при помощи разбавленной сол ной кислоты рН среды довод т до 3,5, Осадок отсасывают , сушат и перевод т в натриевую соль.
Выход 655 мг (44,5%).
Инфракрасный спектр: 1765, 1775 см-, спектр ЯМР (ДМСО+CDgOD) сигналы при ч./м-чн,: 4 3,43 (S, ЗН) ; 3,7 (т, 2Н)J 4,3 (т, 2+2+2Н); 4,6.5 (S, 2Н) ; 5,1 (S,широк,, 1Н) ; 5,4 (S, 1Н); 6,5 (S, 1Н); 7,05 (d, 1Н); 7,4 (d, 1Н); 8,13 (S, 1Н),
Пример 35. Натриева  соль 7оС-метокси-7 -Со-«- (3- 2- (5 -сульфаг моид-2-тиенилметилами но)-4-окси-5-пиримйдинилТ-уреидо )-фенилацетамиг (1-метил-тетразол-5-ил)-тиометил -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты .
Повтор ют 34 с той разницей , что 1,9 г 7оС-метокси- 7р-(1-)-амино-фенилацетамиде )-3- (1-метилтетразол-5-ил )-тисметил -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты суспендируют в смеси из 60 мл тетрагидрофурана и 20 мл воды. Охлажда  льдом, добавл ют 1Н натровый щелок, причем образуетс  раствор.- К этому раствору,охлажда  льдом, капл ми прибавл ют аддукт фосгена и 1,2 г (0,004 моль) 5-амино-4-окси-2- (5-сульфамоил-тиенилметиламино )-пиримидина. Значение рН
добавлением натрового щелока держат
при 8,0.
Выход 1,53 г натриевой соли (46%)
Инфракрасный спектр 1760, 1660 ,
спектр ЯМР (ДМССН-CDiOl)) сигнгшы при ч./млн: 3,4-3,6 (га, 2Н); 3,50 (S,
ЗН); 3,95 (S, ЗН); 4,2 (т, 2Н) ; -.
4,6 (т, 2Н); 5,05 (S, 1Н); 5,55 (S,
1Н); 7,05 (d, Ш); 7,5 (т, 6Н) ; .
8,15 (S, 1Н). Примеры 36-66.- Аналогично
примерам 34 и 35 получают производные
цефалоспорина,приведенные в табл.3-5
Таблица 3
1Н)- 6,3 (П1,2Н), 7,5 (m,6H)j 8,15 (S,1H)
6,3 (m,2H); 6,45 (d, (S,1H); 8,05 (S,lll)
продолжение табл.4 °« Ч{)1сн,80№.«н, , Air siHjU - ) оснз jj N. зан,.Ч)-сй,чХсн, .V
Таблица 5 5.0(т,1Н); 1660 5,4 (S,1H) 5,6 (m,lH); 6,45 ( d,lH); 1540 7,25 (m,lH); 7,65 (m,lH); 8.1(S,1H); 8,5 Cm,2H) 3,40 (S,3H); 3,55 Гт,2Н); 3,95 (S,3H); 1670 4,35 (m,2H); 4,7 (S,2H); 5,05 (широк. S, IH); 5,35 (S,1H) ; 6,45 (d,lH) 7,05 (d,lH); 7,45 (d,lH); 8,15 (S,1H); 3,40 (S, JH) ; 3,55 (m,2H); 3,95 (S,3H); 4,4 (m,4H); 5.0(S,-.широк. ,1H) ; ,5,35 (S,1H); 6,45 (S,- широк.IH); - 7,25 (m.,lH); 7,65 (m ,1H); 8.1(S,1H); 8,5 (m,2H) 1765 2,1 (S,3H); 3,40 (S,3H) ; 3,50 (m,26); 311077572 1 1 3 ) .5 j« ЗгацЧ о Uv H-If 54H2lIHf JJiCHjA ASOHHJ H , 1 Jl e 55H,lr-/Tl /ЛхH И 2 A ;j-CH g/ SONH2 l5.lf 56HO -„ / iOCHjJl «I / wlj II , g Н СНЗ HO-OrCHz V SOiRH/ n CHjCHiOH Y. 3 «zCHzNH jg S li 32 Продолжение табл.5 6 1655;3,95 (S,3H); 4,4 (m,4H); 5,0 CS,1H); 1535 5,35 (S,1H); 6,85 (d,lH); 7,3 (S,1H); 8,05 (S,lH)j 1765 3,55 (m,2H); 4,1-4,7 Cm,8H); 1660 5,05 (m,lH); 5,35 (S,1H); 5,60 {m,lH); 1540 6,45 (широк. S,.1H); 7,05 ( d.lH); 1155 7,45 (d,lH); 8,Д5 (S,1H) (S,3H); 3,50(m,2H); 4,25(m); 1660 4,(S;2H); 5,05 (m,lH) ; 5,40(S); 1535 5,60(m,lH); 6,45 (d,lH); 7,05(d); 1160 7;45(d,lH); 8,10 (S,1H) 1760 1,85{S,3H); 3,6 (m2-b2H) ; . 4,2-4 1655 (m,6H); 5,05 (q,lH); 5,40 ( S, широк.) 1610 5,70 (q,lH); 6,50 (S,TH); 7,05 (d) (d,lH); 8,15 ( S,1H) 1765 2,1(); 3,45 (S,3H); -. 3,55 (га,2н); 1660 3,95 (S,3H); 4,35 (m.,4H) ; 5,0.(S,1H); 1550 5,40 (S,1H); 6,75 (m,2+lH); 7;30(d,2H); 8,05 (S,1H); 4,0-4,7 H 58НО-/ Vf / lOCH. l-CHa S 50,HH2 /r- .Д tnH sN/cH,. -jlJ 6iHo-/ V , / $ CHa62 .ш AA WHj g/ %Д .Л b -ОСО -.V 1660 (m,8H); 5,0 (S,1H); 5,45 ( S,1H) 15406,75 (d,2H); 7,0 (d,lH); 11557,25 (d,2H); 7,45 (d,lH); 8,15(S,1H) 1765 2,75(S,3H);3,45(S,3H); 3 1655 3,50(m,2H);4,25(m,2H); 16104,65(S,2H);4,95(S, IH); 5,45.(S,1H);-6,75(d) ; 15407,05(d,lH);7,25(d,2H); 7,45(d,lH);8,15(S,1H); 17653,45(S,3H);3,55(m,2H); 3,95 CS,3H); 3 . 1600 4,25-4,45 (m,4H); 4,95 (б, IH); 5,35 (S, IH); 6,75 (d, 1540 2H); 7,25 (m,,3H); 7,7 (m, IH); 8,1 (S,1H); 8,5 (m,2H) - 1655 4,3 (m,2H); 4,65 (S,2H); 5,0 (S,1H); 1535 6,75 (d,2H);.7,05 (d,lH); 7,3 (d,2H); 7,45 {d,lH); 8,15 (S,1H) з..1765 2,05 (S,3H); 3,45 (S,3H); 3,45 (m,2H); 1660 4,7-5,0 (m,2+2+lH); 5,35 (S, IH); 6,74(d,2H); 7,0-7,45 1540 (m,l+2+lH); 8,10 (S,1H) 1765 3,45 (S,3H); 3,55 (m,2H); 3,95 (S,3H); 1655 4,3 (m,2H); 4,7 CS,2H); 5,0 (S,1H)
Антибиотическа  активность новых производных цефалоспорина иллюстрируетс  следующими опытами.
Опыт in vitro.
Исследуемые соединени  примен ют в следующих концентраци х: 128-,64,
32,16,8,4/2,1,0,5,0,25,0,12,., 0,06 мкг/мл.
Используют питательную среду следующего состава, г« пептон 10, м ской зкст|)акт - оксоид 8, хлорид натри  3, вторфосфат натри  2 и дистиллированна  вода до 100 мл (рН среды 7,2-7,4). Возраст первичных культур составл ет приблизительно 20 ч. Установление суспензии зародышей осуществл ют с помощью фотометра ((д иаметр пробирки составл ет 14 №л, фильтр 546 нм) по помутнению сравнительной суспензии сульфата бари , получаемой добавлением 3,0 мп 1%-ного раствора хлорида бари  к 97 мл 1%-ной серной кислоты. После установлени  тест-микробы -раствором поваренной соли разбавл ют дальше в соотношении 1:1500.
0,03
0,01
4 .
1 1 3 0,03
6 30
0,12
1 0,5 0,12
ефуроксим
8
2
0,03
0,01
4 3 0,03 0,01 0,03 0,03
0,25 0,06
0,25
30
0,12
4
0,5 ефуроксим Торговое название известного антибиотика
16 мг соответствующего соединени  подают в мерную колбу с емкостью 10 мл и растворителем дополн ют до маркировки. Далее разбавл ют дистиллированной водой или соответствую5 щим растворителем.
В углублени  в микротитровальных пластинках подают 0,2 мл писательной среды, 0,01 мл разбавленного соединени  и 1 каплю (0,02 мл) суспензии 0 зародЕзпаей и в течение 18-20 ч подвергают инкубации при .Всегда провод т контроль растворителем.
Тест-организмами  вл ютс : Staphy5 lococcus aurens SG 511, Escherichia coli ATCC 11 775, Pseudomonas aeruginosa Hamburgensis, Pseudomonas aeruqinosa BC 19, Serratia maroescens ATCC 13 880, Klebsiella pneumoniae 0 ATCC 10 031, BC 6, Proteus rairabilis BC 17, Proteus rettqeri. Enterobacter cloacae ATCC 13 047, E. coli R+TEM (носитель- -лактамазы).
Результаты опыта приведены в табл.6.
Т абл и ц а- 6
16
0,06
0,06
8 8
0,03
0,06 0,06 0,06
8 8
0,25
0,25
16 8 0,25
0,25
128
8
128
0,25
0,5
16 8 0,06 0,25 0,06 0,5
160 ,25 0,5 0,25
1 32
0,25
0,25 4 аналогичной струк;лры Острую токсичность определ ют пероральным и подкожным применением соединений на крысах повьшающимис  дозами.  вл етс  дозой, после аппликации которой 50% животных в течение 8 дней умирают. Все соединени  при оральной даче показЕшают LD ,выие 4 г/кг при подкожной выдаче выше 2 г/кг, т.е., они практически нетоксичны. Активность соединений табл.6 также исследуют in vivo с помощью экспериментальных инфекций на мышах. В качестве патогенных бактерий используют Е. coli АТСС 11 775. С помощью 0,2 МП суспензии бактерий (с 5% муцина ) вызывают внутрибрюшинную ин-,фекцию . Это соответствует приблизительно 1,410 бактерий Е. coli/KKOiib Самок шталлма NMRI подраздел ют на группы по 10 животных кажда , две группы остаютс  необработанными,самкам остальных групп подкожно здают различные дозы соответствующего соединени  дл  определени  ЭД (доза, при которой 50% животных выживают) . пию осувдествлтот один раз через ин после инъекции. ериод наблюдени  в обоих случа х авл ет 7 дней; езультаты опыта по активности на х in vivo приведены в табл.7. Таблица 7 Е .coli - инфекдинение по прици  (подкожно), 3050 , мг/кг 0,8 0,5 0,05 13 16 30 /v5 2,5-5 100 Цефуроксим

Claims (4)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ^ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ • (ЕГО ВАРИАНТ) :(57) 1. Способ получения производных цефалоспорина общей формулы * Ύ
    A-CHCONH-Ц.
    0^
    ΉΗ
    I *1 N CHZD
    СООЕ 2 лилметиламино, 4-метил-2-имидазолилметиламино,5-метил-2-пиримидинилметиламино,2-метил-5-пиримидиниламино или 2-метил-5-пиримидинилметилами но;
    Y - водород или метоксигруппа;
    А - фенил, 4-оксифенил или 2-тиенил, если Y - метоксигруппа, или 2-имино-4-тиазолил, если Y - водород или метоксигруппа;
    D - водород, ацетоксигруппа или группа S-Het, где Het - 1,3,4-тиадиазол-5-ил; 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил', g 1,2,4-тиадиазол-5-ил; 3-ме-® тил-1,2,4-тиадиазол-5-ил; 4-метил-5,б-диоксо-1,2,4-триазин-3-ил,1-метилтетразол-5-ил, 1- ('2-оксиэтил)-тетразол-5-ил или 1-(2-ацетиламиноэтил)-тетразол-5-ил;
    Е - водород или ион щелочного металла, или их сложных эфиров, если Е - водород, отличающийся тем, что производное 7-аминоцефалоспориэа общей формулы где R, - радикал формулы • где Y, Е и D. имеют указанные эначени'·, подвергают взаимодействию с уреидокарбоновой кислотой общей формулы
    SU., 1077572 А где R - 5-аминосульфонил-2-тиенилметиламино, 3-пиридиламино, 3-пиридилметиламино,5-аминосульфонил-3-пиридилами но,5-окси-3-пиридиламино, 6-окси-3-пиридиламино, 2-фурилметиламино, 5-метил-2-имидазо»
    А-СН-С00Н
    NK I СО
    I НН где А и Rf имеют указанные значения,] или с ее солью или реакционноспособцым производным, в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли с щелочным металлом или слож* ного эфира.
  2. 2* Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что реакцию проводят в присутствии основания.
    I
  3. 3. Способ получения производных цефалоспорина общей формулы. I, о т ли чающий ся тем, что производное цефалоспорина ·. - кислоту общей формулы где A, D и Y имеют указанные значения, или ее соль, подвергают взаимодействию с производным пиримидина общей формулы
    В В где R имеет указанные значения,В - группа - NCO или реакционноспособное производное группы - NHCOOH, в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли с щелочным металлом или сложного эфира.
  4. 4. Ст особ по п.З, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что реакцию проводят в присутствии основания.
SU813357501A 1980-12-02 1981-11-27 Способ получени производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами или их сложных эфиров (его вариант) SU1077572A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803045330 DE3045330A1 (de) 1980-12-02 1980-12-02 Neue 7(alpha)-methoxy-cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE19803045331 DE3045331A1 (de) 1980-12-02 1980-12-02 Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1077572A3 true SU1077572A3 (ru) 1984-02-29

Family

ID=25789459

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813357501A SU1077572A3 (ru) 1980-12-02 1981-11-27 Способ получени производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами или их сложных эфиров (его вариант)

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4364944A (ru)
EP (1) EP0053276A3 (ru)
AU (1) AU7814781A (ru)
CA (1) CA1164860A (ru)
CS (1) CS226042B2 (ru)
DD (1) DD211115A5 (ru)
DK (1) DK527681A (ru)
ES (3) ES8307256A1 (ru)
FI (1) FI813835L (ru)
GB (1) GB2088866B (ru)
GR (1) GR76920B (ru)
IL (1) IL64428A (ru)
NO (1) NO814096L (ru)
NZ (1) NZ199128A (ru)
PH (1) PH17982A (ru)
PL (1) PL130846B1 (ru)
PT (1) PT74060B (ru)
SU (1) SU1077572A3 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3047082A1 (de) * 1980-12-13 1982-07-29 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CN111647006B (zh) * 2020-04-25 2021-06-08 广东金城金素制药有限公司 头孢噻肟钠药物制剂及治疗包括伤寒和副伤寒的沙门菌感染适应症

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2924948A1 (de) * 1979-06-21 1981-01-22 Thomae Gmbh Dr K Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2928344A1 (de) * 1979-07-13 1981-02-05 Thomae Gmbh Dr K Neue lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3007685A1 (de) * 1980-02-29 1981-10-01 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue cephylosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Патент US 4088816, кл. 544-27, опублик. 1978. *

Also Published As

Publication number Publication date
ES512776A0 (es) 1983-03-01
NZ199128A (en) 1985-05-31
PL130846B1 (en) 1984-09-29
ES507459A0 (es) 1983-06-16
ES8304575A1 (es) 1983-03-01
DD211115A5 (de) 1984-07-04
AU7814781A (en) 1982-06-10
EP0053276A3 (de) 1983-08-03
GB2088866B (en) 1984-08-01
PT74060A (de) 1981-12-01
CA1164860A (en) 1984-04-03
ES512775A0 (es) 1983-04-01
CS226042B2 (en) 1984-03-19
IL64428A0 (en) 1982-03-31
NO814096L (no) 1982-06-03
FI813835L (fi) 1982-06-03
PT74060B (de) 1984-08-01
PL234045A1 (en) 1983-02-14
EP0053276A2 (de) 1982-06-09
ES8305369A1 (es) 1983-04-01
US4364944A (en) 1982-12-21
PH17982A (en) 1985-02-26
GB2088866A (en) 1982-06-16
ES8307256A1 (es) 1983-06-16
DK527681A (da) 1982-06-03
IL64428A (en) 1984-12-31
GR76920B (ru) 1984-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Nakao et al. A new semisynthetic 7α-methoxycephalosporin, CS-1170: 7β-[[(cyanomethyl) thio] acetamido]-7α-methoxy-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio] methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
SU1535379A3 (ru) Способ получени 5-замещенных 2,4-диаминопиримидинов или их кислотно-аддитивных солей
AU604868B2 (en) 3-(substituted-(pyrazolo/s-triazolo)(1,5-a) pyrimidinylthiomethyl)-7-acyl-cephalosporin derivatives
US4404201A (en) Cephalosporins
DE2304226C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und Cephalosporinen
SU1367858A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина
US5412094A (en) Bicyclic beta-lactam/paraben complexes
US4377590A (en) Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors
SU1077572A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами или их сложных эфиров (его вариант)
US4650892A (en) Process for the preparation of herbicidal sulfonamides
US6001996A (en) Complexes of cephalosporins and carbacephalosporins with parabens
US4547573A (en) Process for preparing cephalosporin derivatives
US4888332A (en) Cephalosporin derivatives
US4139618A (en) Cephalosporin type antibacterials
EP0006532A1 (de) Neue Lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4393058A (en) Cephalosporin compounds
US4036835A (en) Process for preparing cephalosporins
US4044000A (en) Substituted β-lactam antibiotics
US4497949A (en) Process for the manufacture of cephalosporin derivatives
US4228074A (en) Azetidinone derivatives
US4224442A (en) 7-Ureido acetamido substituted cephalosporin antibiotics
US4341779A (en) Esters of amidinepenicillins
US4454128A (en) 6α-Methoxy-penicillins
US4271172A (en) 6-Amino-spiro[penam-2,4'-piperidine]-3-carboxylic acids, antibacterial compositions thereof and method of use thereof
US3879384A (en) 7-{8 2-(1-and 2 cyclopenten-1-yl)acetamido{9 cephalosporanic acids