CS226042B2

CS226042B2 - Method of preparing new cephalosporine derivatives

Info

Publication number: CS226042B2
Application number: CS818897A
Authority: CS
Inventors: Bernd Dr Wetzel; Eberhard Dr Woitun; Wolfgang Dr Reuter; Roland Dr Maier; Uwe Dr Lechner; Hanns Dr Goeth
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1980-12-02
Filing date: 1981-12-01
Publication date: 1984-03-19
Also published as: GB2088866A; PT74060A; PL130846B1; IL64428A0; CA1164860A; ES8305369A1; NZ199128A; SU1077572A3; EP0053276A2; NO814096L; ES8307256A1; GB2088866B; EP0053276A3; PL234045A1; FI813835L; IL64428A; AU7814781A; PH17982A; ES512775A0; ES507459A0

Description

A zněměná atom vodíku, skupinu -COOT₂C1, -COCHgíB, -СООСНн.ССС^ formyloviu skupinu nebo tr Hýlovou skupinu,

D · znamená atom vodíku, acetoxyskupinu nebo emin ok erb oiyloxy skupinu, pyridinovou skupinu nebo 4-aminolarbolnУppyidinlovlu skupinu nebo znamená skupinu SHet, přičemž Het znamená 1,3,4-thiadiazil-5-yloviu skupinu, 2-eetyt-1,3,4-thiadiazll-5-yloviu skupLnu, 1,2,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, 3-rnetyl-l ,1^,4-thd^c^di^jrlc^v^ou skupinu, 4H-5,6-diixo-1,2,4-triazin-3-yioviu skupinu nebo 4-eety1-5,6-diiXi-1,2,4-tгiezin---ylovou skupinu, l-vinyl-tetrazol^-yloviu skupinu nebo l-allyltetrazol^-yloviu skupinu nebo skupinu obecného vzorce II

(II), (CH₂)_nR₁ přičemž n znamená čísla 1 až 3 a

R| znamená hydnxyskupinu, aminoskupinu, dieetylteinoskupinu, acttyleeinoskupinu, aminokerbonylovlu skupLnu, aeinokθrbinylteinoskupinu, aminoeulfonylovou skupinu, teinosulflnylaeinoskupinu, eetylkarlinyllviu skupinu, meeylsulfonylaminoskupinu, kyanoskupinu, hydroxysulfonylaminoskupinu, meeylsulfmílovou skupinu, eetylsulfiIyllovlu skupinu jakož i karboxylovlu skupinu nebo sulfoskupinu nebo zbytek (C0₂)_nRi znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2,3-dihydnxypropylovou skupinu,

R · znamená skupinu obecného vzorce ve které

R₂ znamená substituovanou nebo ^substituovanou 3-pyridilovou skupinu, Š-pyrimid.nylovou skupinu, 2-thieryrlovou skupinu, 2-fury metylovou skupinu, 2-^18^^6tylovou skupinu, 2-imLd8zolil^m^til^i^vou skupinu, 2-thiazolylettllovlu skupinu, 3^^^1^^11 ovou skupinu nebo 5-pyгieidinyleetlllvlu skupinu, přičemž tyti skupiny mohou být substi.u^(^^á^ni atomem chloru, metylovou skupinou, aittyl6einlskupinou, hydroxyskupinpu, skupinou, eetylsulfonylovou skupinou, sminokiarbinylivou skupinou nebi θeinosulfonylovou skupinou,

E znamená atom vodíku nebi chránící skupinu karbixylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, která je snadni štěpitelná in vitri nebi in vivo. Jako ctoénicí skupiny karboxylové skupiny ·-přicházej ve emmil-u tihiti vynálezu v úvahu takové skupiny, které byly již používány v oblasti penncilinů a cefelispirinů, zejména skupiny tvořící estery, které mohou idssraiit hydrocenilýziu nebi hydrolýzou nebi jinými reakcemi z© mírných podmínek, nebi skupiny tvořící estery, které se mohou snadno idštšppt v živém organismu.

Jako příklady chránících skupin, které jsou snadni štěpitelné in vitri, lze uvést například benzyliviu skupinu, difenymetylovou skupinu, trityloviu skupinu, terč.butyiovou skupinu, 2,2,2-trichloretyloviu skupinu nebo triett1lsilyOvvlU skupinu.

Jako příklady chránících skupin, které jsou snadni štěpitelné in vivi, lze uvést například alkanoylixyalkylivé skupiny, jako například aceto^me tylovou skupinu, pripiin^lixymetyliviu skupinu, 2-acttox1et1lovlU skupinu nebi piveloiloxymetylovou skupinu nebo ftalidyloviu skupinu. Znθmennáli E atom vodíku, pak spadej pod rozsah tihiti vynálezu také fareθkllociiky použitelné sili s anorganickými nebi ircaniclými bázemi, jako například sili s ©Ι^βΗΟ^Ι kovy nebi sili s kovy alkalických zemin, například sili sodné, draselné, hiřečnaté nebi vápenaté, amonné sili nebi sili s organickými aminy, například sili s . trietylaminem nebo s diiyklohexylaeinee.

HvVzdička u atomu uhlíku ve sloučeninách obecného vzorce I znamená střed a51eetrit.

ZiiMmná-li. D pyrldiniovou skupinu nebo eminokÉrbonnypyyidiniovou skupinu, pek tyto sloučeniny odppoVdají obecněnu vzorci Ia

Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž

A má shoia uvedený význam, přičemž A*zněmené vodík,

T a R mají shoia uvedené významy, a

D zněmená ecetoxyskupinunebo skupinu vzoice SHet, přičemž Het . zněmené 2-meey 3.-1,3,4ithiediezol-^-ylovou skupLnu, ^-meetl-l^-doxo-l^^-tiiezin^-ylovou skupinu nebo tetiezol-S-ylovou skupinu vzorce II, ve kteié zbytek R . a n mej shoia uvedené významy.

Deriváty cefelospaiinu obecného vzoice I a dále popsané meziprodukty mohou být přítomny ve dvou tautomerních foimách, pokud jde o pyrimidinový kiuh. Závvsí zejména od příslušného iozpoiětědle e od diuhu substituentu R, kteiá z následujících forem I nebo I' převažuje:

Á-CHCONH (I)

R

Jestliže A znamená aminoohhazolovou skupinu, pek se iovněž m^o^oou, pokud.· .jde.o tento kiuh, vyskytovat následující- teutomerní formy:

Rozumí se samo aebou, že shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I - zahrnuj vždy všechny tautomery.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou s ohledem na střed chirelity označený hvězdičkou vyskytovat v obou možjých korrfiguracích R a S, avšak také jako směs těchto konfigurací.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou .vyrábět reakcí 7-aminocefelosporenovýoh kyselin obecného vzorce III nebo jejich solí s anorganickými nebo organickými kyselinami

COOH v němž

A, D a Y meai shora uvedené významy, s derivátem pyrimldinu obecného vzorce IV

В

R (IV), v němž e

R má shora uvedený význam a

B znamená skupinu -NCO nebo znamená reaktivní derivát skupiny - -NHCOOH, jako například některou ze skupin -NHCOCl, -lHlCOBr nebo

-NH-COO přičemž zvláště výhodnou je skupina -NHCOCl.

Používat se mohou také směsi takových derivátů pyrimidinu obecného vzorce IV, ve kterém B má zčásti jeden a zčásti druhý ze shora uvedených významů, například skupiny -NCO a -N-C0C1 současně vedle sebe.

I H

Reakce se . provádí výhodně v libovolných smmsích vody s takovými - organickými rozpouštědly, která jsou mííitelná s vodou, jako jsou ketony, například aceton, cyklické étery, například tetrahydrofuran - nebo dioxan, . nitrily, například acetooliril, formamidy, jako například dimetylformamid, dimeeylsulfoxid nebo alkoholy, například iso^opano! nebo hexametanol. Zvváště výhodná je směs tt1itehydrofuitnu a vody. Přioom se hodnota pH reakční směsi udržuje přidáváním bází nebo použitím roztoků pufrů v - intervalu pH od asi 2,0 do 9,0 skupi ny i min o skupí ny.

Shore uvedeným postupem vyrobené sloučeniny obecného vzorce I, v němž E má - jiný význam než vodík, se mohou o sobě známým způsobem uvádět v reakci za účelem odštěpení chránící skupiny. Tím se získají sloučeniny, ve kterých E znamená vodík a které ve smmslu tohoto vynálezu platí jako zcela zvláště výhodné reakční produkty. Tak například se sloučenina obecného vzorce I, v němž R - znamená difenylmetylovou skupinu, uvádí v reakci známým způsobem s enisolem a trilluooocoovou kyselinou za účelem odštěpení esterové chránící skupiny nebo se může rovněž známým způsobem hydrolýzou ve vodě odssranit silylové ch^éin.cí skupina.

Shora uvedenými postupy vyrobené sloučeniny obecného vzorce I, v němž A znamená eminoriiazulylovol skupinu a A* rn^jiný význam než vodík, se mohou o-. - sobě známým způsobem uvádět v reakci za účelem odštěpení chránící i skupiny iminoskupiny.

Tím se získají sloučeniny, ve kterých A' znamená vodík a která ve s^slu vynálezu pletí jako zcela zvláště výhodné reakční produkty. Tak například se sloučenina obecného vzorce I, v němž A znamená atnlnooihazolylovou skupinu, A* znamená - chlorecetylovou skupinu a E znamená difenylmetylovou skupinu, uvá^déjí v reakci nejprve a thiomočovinou za účelem odštěpení chlorecetylové skupiny a potom -se fámým způsobem uvádějí v reakci s anisolem a trifluoroctovou kyselinou za účelem odštěpení esterové - chrámci skupiny (srov. také DOS 2 924 296), nebo se může esterová ctaNáricí skupin© nejdříve - odŽŠěppt a potom se chrommcetylová ctaráricí skupina odstraní působením sodné soli N-meeyldithiokrrbamové kyseliny (srov. evropský zveřejněný s^dLs č. 2586).

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž E znamená kationt sodíku nebo draslíku, se vyrábějí reakcí příslu&ých volných kyselin sloučenin obecného vzorce I, v němž E znamená atom vodíku, s příelušýým solitvoným iontem. K tomuto účelu se hodí například reakce s natrivmetylhexanoétem obvyklá v chemi penicilinů a cefalosporinů, nebo reakce s hydrogennUlčitanem sodným a následujcí sušení vymezením. Ccf elosporinová antibiotika obecného vzorce I, v němž E znamená atom vodíku, se mohou . převádět známým způsobem na ecyloxyaaiklestery, ve kterých E znamená například plteloyloxymetylový zbytek

-CH2-Oj-C(CH₃)₃

O tím, že se sůl eefelosporinkar božcové kyseliny s alkaiccýým kovem, například sůl sodná nebo sůl draselná, uvádí v reekci s pitaloyloxymetylhalogenidem vzorce

Hal-CH2-O-C-C(CH₃)₃

O v němž

Hal znamená chlor, brom nebo jod..

Delěími vhodnými acyloxyθlkllhnlognnidy jsou například·chlormentlecenát, brommeeyypropionát nebo 1 “brvmenylвaené.t.

Při pouužtí odpoovísaících výchozích látek je možné vyrábět sloučeniny obecného vzorce I . ve formě racemátů nebo ve formě jednotlivých'isomerů. Jestliže reekční produkt vzniká v D,b-formě, pak lze čisté D- ' a b-diastereoloomery vyrobbt kapalinovou chromθttgrenií. Vynález se týká také racemátů ··e isomerů.

Výchozí látky obecného vzorce IV se mohou získat například reakcí přísutiSných 5-aminopyrimidinů obecného vzorce V

(V) v němž

R . - má shora uvedený význam, s fosgenem.

Tato reakce se provádí výhodně v rozpouštědle, která neobsahuje hydroxylové skupiny, jako je tetrahydrofuren, meeylenchlOTrid, - chyoroform, dime^sye^ nebo hexametano! při teplotách mmzl -40 °C a +60 °C, výhodně mmzi -10 °C .a +20 °C. Přitom se doporučuje vázat vznikající chlorovodík ekviaolárním moostvím inertní organická báze, jako trietyaeminu nebo pyridinu. . Jako rozpouštědle lze používat taká pyridinu v nadbytku. Jestliže jsou příslušné aminopjťimidint obecného vzorce V v některém ze zmíněných rozpouštědel obtížně rozpustné, je možno provádět f^gemc! také v heterogenní fázi. DáLe se mohou při zvláště výhodném provedení převést aminopptrimi(d.ny obecného vzorce V působením sily lační ho činidla, jako hexθmetytlisillzlou, směsi trimetylchlorsilinu a trietylaiinu, trimetytssiyldlettlaminu nebo Ν,Ο-bis-triiettlsitylcctlimidu, na jednoduše nebo v souhlasu s počtem přítomných vyrnmnntelných atomů vodíku, vícenásobně silylovaný a^ii^c^j^yyr<M.n, který je obecně velmi snadno rozpustný v uvedených rozpouštědlech e který pak reaguje s fosgenem za vzniku odpovídajících sloučenin obecného vzorce V, ' přičemž se výhodně pracuje bez přídavku báze. Vždy podle druhu · rozpouštědla, výše teploty, πη^Αΐνί i druhu případně pouMté báze vzniká bud* převážně isokynná? nebo · halogentá kerbamové kyseliny nebo směs obou těchto ·sloučenin. Vždy podle podmínek se isokyenát obecného vzorce IV vyskytuje také částečně nebo zcela jako isotyanátům ⁱ somerní ¹ ^-03^010^5 ^-dJpyr^idin-S-on o^becn^ého vzorce IVi (IVa) v němž

R má shora uvedený význam, nebo jako podle druhu substituentu R jednou nebo někooikráte silylovaný analog.

Výchozí látky obecného vzorce IV popřípadě jejich sm^!^:i nebo jejich silylované produkty, které vznikají fosgenací, jsou ve shora zmíněných rozpouštědlech obecně dobře rozpustné a mohou se po odstranění nadbytečného fosgenu uvádět přímo bez dalšího čištění v reakci s přísunnými deriváty · cefalosporinu obecného vzorce III. Je však také možné izolovat rneeiprodukt obecného ’vzorce IVa, ten popřípadě v protickém rozpouštědle desilylovat, např·. působením metanolu nebo vody, popřípadě na. základě jeho rozpustnosti tuto látku čistit a uvádět v reakci shora naznačeným způsobem.

Syntézy 2-substituovarých 5-amino-4-hydroxypyrimidinů obecného vzorce V jsou z literatury principiálně známé. Specčální příklady se popisují v DOS 2 928 344. Syntéza výchozích látek obecného vzorce III je známá z literatury. Za tím účelem se například v případě, kdy A znamená 8í^ino0hiaiolylovou skupinu, uvádí v reakci udpeuídθjjcí derivát ccftlcsecrinu s udpeuíddjící aminooksseinou chráněnou na aminoskupině za podmínek obvyklých v chemii . ccfcluseurinů a poté se obvyklým způsobem odštěpí chránncí skupiny (srov. DOS 2 924 296).

Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I mfí cenné farmakologické vlastnosti při dobré snnšitelnoott. Účinné látky podle vyiálezu se mohou tudíž používat k profylaxi a k chemíOecapei lokálních a systemických infekcí v humánní a veterinární meddcíně. Jako choroby, . kterým lze zabráni popřípadě které lze léčit pomocí sloučenin vyráběných postupem · podle vynálezu, lze uvé9t například onemocnění dýchacích cest, totenu a močových cest; uvedené sloučeniny jsou účinné zejména proti feryn^tidě, zánětu plic, eeertonitiiё, pyelonefritidě, cystitidě, endooaeriitidě, bronech.tidě, atrtoitidě a obecně systmrnovým infekcím.

Dále se mohou tyto sloučeniny používat jako látky ke konzervaci anorganických nebo organických mateeiálů, zvláště organických mmtteiálů, jako polymerů, meaeddl, barviv,·vláken, usní, · papíru e dřeva jakož i potravin.

Toto ponuití je umožněno tím, že sloučeniny obecného vzorce I jsou velmi silně účinné jak in vitro, tak in vivo proti škodlivým mikroorganismům, zejména proti gram pozitivním

Ί 226042 a gramnegetivním bakteriím a mikroorganismům podobným bakteriím, přičemž se zvláště vyznačují širokým spektrem účinků.

Pomocí těchto derivátů cefalosporinu se mohou léčit například lokální nebo/a systémová onemocnění nebo se může takovým onemocněním předcházet, kterážto onemocnění jsou způsobována následujícími původci nebo kombinacemi následujících původců:

Micrococcaceáe, jako jsou stafylokoky;

Lactobacteriaceae, jako jsou streptokoky; Neisaerieceee, jako jsou neiserie;

Corynobacterieceae, jeko jsou кorynobakterie;

Enterobacteriaceae, jako jsou bakterie Escherichiae skupiny koli*, Klebsielle, jako například Klebsiella pneumoniee;

skupině Próteus, například Próteus vulgaris;

Salmonella, například Salmonella thyphimurium; Shigella, například Shigella dysenteriae;

Pseudotnonas, například Pseudomonas eéruginose; Aeromonas, například Aeroraonas liquefeciens;

Spirillaceae, jako Vibrio, například Vibrio choleráe; Parvobacteriaceae nebo Brucellaceae, jako Pesteurelle;

Bručelia, například Bručelia abortus; Heemophilus, například Haemophilus influenzae; Bordetelle, například Bordetella pertussis;

Morexella, například Morexella lecunata;

Bacteroideceae, jako Bacteroides; fusiformní bakterie, například Fusobecterium fusiforme;

Spheerophorus, například Spheerophorus necrophorus; Bacillaceae, jako aerobní bakterie tvořící spory, například Bacillus anthrecis; Chlostridie, jako anerobní bakterie tvořící spory, například Chlostridium perfringens; Spirochaetaceae, jeko Borrelia;

Treponema, například Treponema pellidum;

Leptospira, jako Leptospira interrogens.

Shora uvedený výčet původců chorob je uváděn pouze jeko příkled e v žádném případě nemá omezující charakter.

V následující tabulce 1 se uvádějí některé typické, zvláště dobře účinné sloučeniny, odpovídající předloženému vynálezu.

Tabulka!

Cefalosporiny obecného vzorce popřípadě jejich sodné soli

COOH

А	*2	I	D
	Q1-ch₂-	H	N—N II ¹¹ -S-4 N ^XN^x
			1 CH3
	HO-^y	H	II -^sAr^N
			1 CH₃
	HjNSOjAgjL-CHj-	H	-OCOCH3
*-cí	HjNSOj JLgjLcHj—	H	N—N II “ -s-4L n
			1 CH₃
	HjWSOj-JyLcHj-	“0CH₃	N—N
			1 CH₃
	H₂NSO₂-L_sJl-CH2-	H	N—N
			1 CHjCHjOH
^Η1·ζί	HjNSOjJL JL-CHj- s	-OCH3	N—N -‘V
			CHjCHjOH
^Η·ΛΖί	HjNSOj-lyLcHj-	H	N—N -®ЛД
			1 CH2-CH2NHCOCH3
		H	N—N .Л 1 СМч
	HjNSOjJyLcHj-	H	*·’J Νγ° -^sJIA
o-	HjNSOj-JTjLeKa-	-OCM3	N—N II 1' -S-ξ N ^XN^X
			1 CH₃

pokračování tabulky 1 «2

Ό HjNSOjJTJLcHj-OCH₃

-CCOCHl

A.·

13	a	H2NSO2—11^1—CHt~	1 -OCH3	*—к -v
				I CHjCHjOH

^H^^{? y}-OCH3

-OCH3

CH3 ¹⁷ 0

-OCH3

I

CH2CH2UH

HO— ^H0~⁴d^^_ ho—(2У”

-OCH3

N—N

II II -^SA /^N

I

CH2CH2OH

CH3

-OCOCH3

226042 10 potaraČováií tabulky 1

	A	f₂	Y	D
21	O	^^^СНг-	-ОСН3	-ОСОСН3
22	но—fy	^1-С^н2-	-ОСН3	N—N II 11 -s-y N 1 СН3
23	™-θ-	ho—fy	-ОСН3	1 СН3
24	U	Η,ΝβΟ,———CH₂-	-ОСН3	N—N -V 1 СН3

Účinnost antibiotik bete-laktamového typu vyráběných 'postupem podle vynálezu lze demonstrovat například následujícími pokusy:

1. Pokuty in vitro: '

Pro tyto pokusy se používá metody testu zřeČovací řady v rnikaotitračním systému. Testování látek nt bakteriostázu se provádí v kapalném prostředí. Účinek ne bakteriostázu se testuje při následujících ^ηοε^η^^:

128, 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0,5, 9,25, 0,12, 0,06yug/ml.

Používá se živné půdy následujícího složení: 10 g peptonu, 8 g masového extraktu (Oxoid), 3 g chloridu sodného, 2 g sekundárního fosforečnanu sodného se doplní dest^ove!!^ vodou na 100 ml (pH 7,2 až 7,4'). Stáří primárních kultur činí asi 20 hodin. Suspenze bakteeií se sleduje na fotometru (podle Брре^м*^) .(reagenční sklo, průměr 14 mm, filtr 546 nm) pomocí zákalu srovnávací suspenze síranu barnatého, připravené suspendováním síranuhornatého, který vznikne přidáním 3,0 ml 1% roztoku chloridu barnatého do 97 ml 1S> kyseliny sírové. Po přerušení se zkoumané bakterie dále zředí v poměru 1:1 500 roztokem chloridu sodného.

16· mg příslušné látky se naváží do odměrtych baněk o obsahu 10 ml a doplní se rozpouštědlem až ke značce. Další. zřeSovecí řade se připraví ze poožití destilované vody nebo příslušného rozpouštědla.

Prohlubeniny miikooitračních desek se neplní 0,2 ml živné půdy, 0,01 ml příslušné zředěné látky a kapkou suspenze balkterí (0,01 ^l) e inkubují se 18 ež 20 hodin při teplotě 37 °C. Současně se provádí tnnSrnlsí pokus s rozpouštědlem.

MdSčtání se provádí и«кго8ко11скР, přičemž se sjiSfaje přísluitaá mírní koncentrace (= nejdžŠÍ koncentrace, která je je Stě bkteelostkticky účinná).

Jako «koumaných m.taroorgkni.mú se používá: Staphylococcus rureus SG 511, Escherichia coli ATCC. 11 775, Pseudcmomes arruginosa Hentaugennis a Pseudcmotnas aeruginosa SC 19, Serretia οο^ο scéna ATCC 13880, Klebbiilla pneumedae ATTC 1>0031 a BC 6’^ Próteus •robiUa BC 17, Próteus íettgeri, Entrobacter clo^as ATTC 13047, E. CoH R + TEM (nosič sets-lakta••áy), Klebiselle pneurnodse 1082 E (noalí Setк-lкttaiáty).

V róeledujjcí tabulce 2 (na str. 12) jsou uvedeny zjištěné inhiiiční koncentrace (MIC) vjue/ol pro typické zástupce sloučenin podle vynálezu, přičemž číslování odpovídá číslování z tabulky 1. Jako srovnávací látka sloužil Cefuroxio.

i

Alkutní toXLcita byle zjišOolétaк perorální a suStotšimí aplikací sloučenin uvedených v tabulce 2 kryse ve stoupících dávkách.

LD^0 představuje dávku, po jejíi aplikaci . .hyne 50 X zvířat během 8 dnů. Veškeré látky vykám j při orální· podání hodnotu LD^ v)SS± než 4 g/kg, při subkutánní aplikaci hodnotu LDjq vyšěi než 2 g/kg, tzn., že uvedené látky jsou pro praktické poduití nejedovatá· Řada sloučenin - vyrobených podle vynálezu se zkoumá in vivo při experimentálních infekcích ne myších. Jako patogenních baktarrí se používá baktarrí E. coli ATCC 11 775. Infekce byla provedena aplikací 0,2 ol suspenze baktarrí (spolu s 5 % mucnu). To odpovídá asi 1,4 x 10^ baktarrí E. cdi/oyš. Samičí rxroplářr ooší kmene NMRI se rozdělí do skupin vždy po 10 zvířatech, dvě skupiny zůstanou neošetřeny a zbývajcí skupiny se ošetří různýoi dávkami příslušných penicilinů a cefalosporinů podlr vynálezu (rubkutánně) kr stanovení ED^q (dávka, při které 50 % zvířat přežívá). Ošetření se provádí jedenkrát hodinu po injekci.

Doba pozorování činí v obou případech 7 dnú. Výsledky tohoto testu s reprezentativními zástupci cefalosporinů vyráběných podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3

Účinnost in vivo u oší (infekce E. coli /subkutánní aplikace/)

Sloučenina z tab. 1

E»50 (mg/kg)

Cefuroxio

0,8 < 0,5 < 0,5

2,5 až 5 >100

Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se pouužirejí ve foroš farmaceutických prostředků, které se pouHyc^ při léčbě infekčních chorob v humánní a veterinární oeSdiíně.

Jrko výhodné farmaceutické přípravky lze uvést tablety, dražé, kapsle, gramuláty, čípky, - roztoky, suspenze, emise, mast, želé, krémy, pudry a sprayo. Výhodně sr účinné látka obecného vzorce I nebo směs různých účinných látek obecného vzorce I aplikuje v huoéární nrbo ve veterinární oeddcíně v dáven mezi 5 a 500 mg/kg tělesné výhodně mezi 10 a 200 mg^kg tělesné hlmOnioii za 34 hodin, popřípadě ve firmě několika dílčích dávek. Jrdnotlivá dávka obsahuje účinnou látku podle vynálezu nebo účinné látky podlr vynálezu, výhodně

Minimální inhibiční koncentrace vyig/ml

§ M Ф d oj a co o	X	co	X	A OJ O	A CM ' o*
•rl
r4
о я		lA		A	A
ой	ил	OJ	A ·	CM	CM ·
EM
• +	O	O	O	O	O	v
W M

• oo t-	LA	X	X
P Ши	CM	O	O	(A
h o A o		**	«*	*
WH<! m	O	O	o	o	- «—	CM
o —						co
• ^ώ
P P	kD		X
o P	O	O	o	A
d Φ				·.
РЦ (4	O	O	o	o		OJ
•X f-
P (0 ·-	f—	r—	co	X	CM
O h	o	o	o	o		A
b-rjo
Д ад	o	o	o	o	o	O
0 X
• 3	m	cn	m	LA	A
	o	o	o	CM	CM
S4 dí
Q.	o	o	o	O	O

áo —
• BU co	kO	co	X	A	A
rj φ h сэ	o	o	o	CM	CM
M d o		-
Λ —	o	o	o	O	O	CM
o
• (0 o
й ΦΟΟΟ	X	X	X	A	A
й Op®	o	o	o	ом	OM
Φ PiEMCO		A	A
ω a «< <-	o	o	o	o	O	00
а
Ό <T>
d -
Φ	X	cq	OO ·	OO	00	OO
«0 Q						CM
щ m						A
T3 ·
3 hO
Φ X	X	X	X	X	ao	OO
вод						CM

						A
•H
r4
O O A	CO	·—	m	<y	OM
o oc-	o	o	o
At-
··**; —	o	o	o	o	o	ao
w —
			4/
• ¢0.-
X d -					A
а φ a					a
« h			—		O
P d o
ω в ω
>>
d >>						a
•н Λ}						•H
d гч						X
φ d						O
XJ ХЗ	r—	’З'	X	·—	M·	J4
d и *-					—	d
O P
r4						Ф
СО N .						Q

▼ mnnožtví od asi 1 do asi 250 tělesné hmoonnott. Mžs tyt však také potřebné odchýlit se od uvedených dávek, a to v na druhu a těltιmá taao ošetřovaného objektu, ne druhu a závaifaooti onemoonnnn, na diuhu přípiavku a na způsobu aplikace léčiva jakož i ne okamžiku popřípadě inteivalu, během kteiého se aplikace provádí. Tak aůže tyt v někteiých případech do os tečuuící pouští menšího imnoství účinné látky než shoia uvedeného miinimminího mnnožsvv, zatímco v jiných případech se miuí shoia uvedené mnnožs.ví účinné látky přelkiččt· právě potřebné optimální dávky a způsob aplikace účinných látek může provést každý odborník ne základě svých odborných vědaBOssí.

V případě pouužtí jako přísad do kimiv se mohou nové sloučeniny podávat v obvyklých koncentracích a ve formě přípiavků spolu s křivém popřípadě s krovovými přípiavky nebo spolu s pitnou vodou. Tím lze zabrián.t infekci gi-mlntetivním. nebo gieopositivníoi baleteiiemi, popřípadě zlepšit její stav nebo/a vyléčit a . iovněž lze dosáhnout stimulace iůstu a zlepšení zhodnocení krmivá.

Nasedlicí příklady oo-í sloužit k bližŠímu objasnění tohoto vynálezu.

Přiklad 1

Na tii um-l/-fθ-meeoo^χll^/bet-^fD,^,Lal^fe-£3-/2-⁽⁵ 'lSU^lf8mos^l-2’’lt^hien^límetylaminoC-⁴l^hld‘oxy-5-P2^l‘imiidill/ш'eiddα--2,3ldihlao-2-ioinos44t^hazolyl)acetamdo0~l-l/^-(2 'ihudroJxytyDtetiazoli l5-ll/hhSoottlJcef-ltem-4-ktlbsxylát

1,0 g (1,5 mm ml) tii^fb^OT^acet^át^u 7alfa-oetO2χr-7bbte-£(D,L81fe-eoino-2,3ldihldrs-2-imil no-4-thiazslyltceta8mids*⁾)l3l {/1 -(2 ^ι^Ιγοχι^ιΙ) eelrasol5llylht0iotetyl] -clflt-om-4-albboxll lové kyseliny se iozpiutí ve 60 mi tetrahydiofunanu e 20 ml vody. Hodnota pH se přidáním 1 N ioztoku hydroxidu sodného upraví na 8,5.

450 mg 5laoino-4-hydroxyl2-(5 'ltulfaoollthienylottyl8oino)pllioidinu se obvyklým způsobem sillljie a poté se uvádí v ieakcl se 150 Dg fosgenu. Vzniklá směs se přidá k ioztoku cefalsspslinu, přičemž se hodnota pH udižuje přidáváním hydroxidu sodného mezi /,5 a 8,0. Po přidání se ieakční směs míchá ještě 1 hodinu při teplotě οΙ^ιι^Ι. Potom se přidá dalších 10 ml vody a malé mnnožtví neiozpuštěnáho podílu ' se s<U^tiltljit e z filirátu se ve vakuu odpaří tetarahydiofuian.

Vodné fáze se dvalkriá^ extiahuje ttllacttáeeo a potom se ze chlazení ledem upraví zředěnou chloiovodíkovou kyselinou ne pH 3,5. Sraženina se ovysuší se a obvyklým způsobem se převede na sodnou sůl.

Výtěžek: 655 mg (44,5 %);

IČ s^ktrum: 176Í^{5, 17/5}

NMR spektrum (dimetyl8ulfsxíd + perdeuterizovaný metanol) signály při ppm: 3,43 (s, 3И),

3,7 (m, 2H), 4,3 (m, 2+2+2H), 4,65 (a, 2H), 5,1 (s, šiioký, 1H), 5,4 (s, 1И)),

6,5 (s, 1H), 7,05 (d, 1), 7,4 (d, 1H) 8,13 (s, 1).

Příklad 2

N^a^t^:iu^-l^e^a^:^faim^to:^x^-7^b^^tai⁽ D-e^fa- £}-/2-⁽5 *--sul^faooo^l-2'-^thien^llmetylatins⁾-4-h^ldis^χy-5lplrioiLHnyl/uleido] fenylaceamDido} -3-^( 1 -ιmeyltetrezoll5ll1)thiometyl]-cefзleem-4-kelbs:χlLέt

1,9 g 7-lfa-oetoxy-7bbt8-(Dalf-ltminof¢rnl®ceteoldoC)3-f( 1lOetyltttlazoS-5^lyl)thiSl inetylJcef-3“emi4ikaiboxylové kyseliny (0,004 mol) se suspenduje ve soOsí 60 ml tetrahldiO“ fuianu a 20 ml vody. Za chlazení ledem se přidá 1 N ^stok hydio^Xidu sodného, přičemž dojde k iozp^u^1^<^s^dí·

К tonuto roztoku м se chlazení leden přikape foegenový adukt vyrobený analog!oky jako v příkladu 10 z 1,2 g (0,004 nol) 5-aaino-4-hydroxy-2-(5-sulfenoylthienylaetylanino)pyri ni dinu. Při t on ее hodnota pH přídavkem hydroxidu sodného udržuje na 6,0· Další reakce* a zpracování aa provádí analogicky jako v příkladu 1.

Výtěžek: 1,53 g sodné soli (46 *) IČ spektrum: 1760, 1660 cm”¹;

NMR spektrum.(dlmetylsulfoxid * perdeuterizovaný aetanol) signály při ppn: 3,4 eš 3,6 (a, 2H), 3,50 (а, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (η, 2H), 4,6 (η, 2H), 5,05 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,5 (η, 6H), 8,15 (s, 1H).

Analogickým způsobem jako v příkladu 2 ее vyrobí následující sloučeniny obecného vzorce I (A = fenyl, Y » metoxyskupina, E = vodík):

NMR spektrum (dinetylD Výtěžek IC spektrum sulfoxid + perdeuteri~_m-1 zovený metanol) signé* ^ce ly při ppn

-ococh₃

ch₂ch₂oh

CH₃

N—N

CH₂CH₂OH

56’

1765

1765, 1660, 1610

Azmlo^ckýa způsobe· ze vyrobí náslefeaící sloučeniny obecného vzorce I (A*« H, £ « Ne <3

X « )):

«2 iC spektra MMR spektr· (dLaetylsilfoxid + pendant mřížovaný metanol) signály přL ppa

1765

1660

1540

HO

1765

1655

1545

3,55 (a, 2), 3,95 (·, 3MÍ, . 4,4 (a, 2), 5,05 (, 1), 5,35 (s, 1Bh 5,60 (*, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,55 (β, 1H, Široký, 7,55 (q, 1), 7,8 (d, ' 1H), 8,2 (β, 1H).

I

ОНз

1765 1660 1540 1160

3,55 (·, 2H), 3,95 (s. ЗН), 4,4 (·, 2Н), 4,7 (а, 2Н). 5,0 (я, 1Н), 5,35 (β, 1Н), 5,6 (ж, 1Н) 6,45 (d, 1Н).

7,05 (d, 1Н), 7,45 (d, 1Н), 8,15 (в, Ш).

h₂n-so₂JTJLch₂-

	1765	2,05 (s, 3), 3,50 (, 2), 4,7 (β, 2), 4,85 ež 5,05 (, 2+1)), 5,40 (β, 1Ж), 5,65 (, 1), 6,45 (Široký β, 1), 7,05 (a, 1H), 7,45 (a, 1), 8,15 (s, 1),
O-COCH,	1655
J	1530
	1155
Λ/°^Η		3,3 -(·, 3H), 3,60 (a, 2),
H 1	1765	4,2 (a, 2)), 4,65 (s, 2),
	1700	5,0 (d, 1H), 5,40 (s. 1), ŠLroký, 5,65 (a, 1),
-s^x N	1670
ch₃N—N		6.45 (β, 1H), 7,0 (β, 1), 7.45 (d, 1)), 8,15 (s, 1))
II ii		2,1 (8, 3), 3,50 (a, 2)),
1 N	1765	3,95 (β, 3)), 4,4 (a, 4)), 5,05 («LLroký d, 1H), 5,40
-s^x γ	1650
CH₃	1520	(β, 1), 5,60 (a, i), 6,60 (β, 1), 7,3 (β, 1Η), 8,05 (s, 1)),
N—N	1765 1655 1540	2,45 (s, 3)), 3,45 (a, 2),
II li	3,95 (s, 3), 4,3 až 4,5 (a, 4), 5,O(m, 1H), 5,40 (β, 1)), 5,65 (a, 1),
A ^N
1 Cl-k		6,45 (Široký s, 1)), 8,10 (β, 1)), 8,55 (s, 2))·

Aimloog,cký& způsoben Jako ve' shora uvedených příkladech se vyrábí následující sloučeniny:

R₂ Ϊ D

IČ spektrum ca

NMR spektrum (dimtyleuUf- ^{oxLd + perdeuterizovaný netanol) signály při ppm

3340

1765 1660

1540

3,50 (a, 2B),

3,95 (8, 3H),

4.4 (a, 4H), 5,0 (a, 1H),

5.4 (β, 1H), 5,6 (a, 1)), r₂ h₂n

χ~χ —ch₂ ^s so₂nh₂

OCH₃

-S

H₂N

^_CH2^O

OCH₃ h₂n

ch₃

OCH₃

N—N

A N

CK₂CH₂OH h₂n

~^CH2~<A s^{x x}so₂nh₂ h

-s

N—I

'3 ^H2^N-<0 ^_СНгХ^Х ⁵ so₂nh₂ η

ММЙ apaktrv· oxid +*pardevtarlsovaný aetanol) alg^ ^n<iy pM ppn:

б, 45. (d,.1H), 7,25 (а. 1H), 7,65 la, 1Ή), 8,1 (я, 1H, 8,5 (», 2H).

3,40 (а, 3H), 3,55 (а, 2H), 3,95 (а, 3H), 4,35 (а, 2H), 4,7 (а, 2H), 5,05 (ílróW в, 1H). 5,35 (а, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,45 ...... 8,15 l6 spektru· (dluetyleulfe·”¹

1765

1670

1155

1765

1660

1540

1765

1655

1535

1765

1660

1540

1155

1765

1600

1535

1160 (a, iin; (а, 1И).

38), 2H).

N—N ch₂ch₂nh

Íoch₃

1760

1655

1610

3,40 (a,

3,55 (a, «ij, 3,95 (а, 3H), 4,4 (в. 4H), 5,0 (Široký, а, 1H). 5,35 (·» 1H), 6,45 (a, Blroký.

1HJ, 7,25 (a, 1H), 7,65 (a, 1H), 8,1 (a, 1H , 8,5 (a, 2H).

2,1 (а, 3H).

3,40 (а, 3H), 3,50 (а, 2H), 3,95 (а, 3H), 4,4 (а, 4H), 5,0 (а, IH).

5,35 (а, 1H), б, 85 (d,1H), 7,3 (а, 1H) 8,05 (а, 1H>.

3,55 (а, 2H), 8Й)/¹⁷-^ίβ* 1H),

1Н), roty 7,05 T»45 8,15 >»' ^·· 5,05 (, 5,35 (a, 5,60 , 6,45 (ílj

1HJ, ih), 1H).

(в, > (η, (s, m, ^β· (m, (d, (d, 1H), (6 1H).

(а, 1H).

1,85 (а, 3H), 3,6 (B.2+2H1), 4,2-4,7 (a. 6И), 5,05 (q, 1H), 5,40 (a, Hroký, 1H), 5,70 (q, 1H), 6,50 (а, 1H), 7,05 (6, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,15 (а, 1H).

2,75

3,50

4,25

4,65 5,05

5,40

5,60

6.45

7,05

7.45

8,10

3H), 2H), 2H), 2H), 1H), 1H), 1H), 1H), pokračování tabulky

A	R2	Ϊ	D	iC ' spektru '	NMR spektrum
	с			С·*¹	(dimetyliUlfroxid + perde-
					uterizovaný metanol) sig-
					nályspři ppm

N—N

OCH₃ °°^Η3

CH₃

1765

1660

1550

so₂nh₂

Analogicky se připraví (Y = ОЗН^):

N—N

J Ji

_._S ^/XN^X

I ^CH2^CH2°^H

1765

1660

1540

1155

nh/JjS УЦ-

2.75 (s, 3),

1765 3,45 (s,3H),

1655 3,50 (и,2H),

1610 4,25 (ш,-2H),

1540 4,65 (s,2H),

4,95 (s, 1H),

5.45 (s, 1),

6.75 (d, 2),

7,05 (d, 1H),

7,25 (d, 2H),

7.45 (d, 1H),

8,15 (s, 1H).

D IČ spektrum NMR spektrum (dimetyl-1 stlfoxid + perdeuteri^сш zovaný metanol) signály při ppa

CH₃

N—N

V —V ^V

I

CH3

-occcH₃

3,45 (s, 3H), 3,55 (a,

2H), 3,95 (s, 3Я), 4,25 1765 ež 4,45 (в, 4H>, 4,95

1660 (s, 1H), 5,35 (a, 1H),

1540 6,75 (d, 2H), 7,25 (a,

3H), 7.7 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,5 (m, 2H).

1765

1655

1535

3,45 (·, 3H), 3,55 (и, 2H), 3,95 (β, ЗН), 4.3 (в, 2Н), 4.65 (a, 2Н), 5,0 (а, 1Н), 6,75 (d, 2Н), 7.05 (d, 1Н), 7.3 (d, 2Н), 7,45 (d, 1Н), 8,15 (а, 1Н).

1765

1660

1540

2,05 (а, ЗН), 3,45 (а, ЗН), 3,45 (в, 2Н), 4,7 až 5,0 (в, 2+2+1Н), 5,35 (а, 1Н), 6,75 (d, 2Н), 7.0 až 7,45 (в, 1+2+1Я), 8,10 (а, 1Н).

pota-ačování tabulky .nor™» ®00R epektrm (diaetyl^{IC ep}«1^ktrui rULfoxid + perdautaca risowrný metanol) signály při ppm

i

CH3

CH2CH2OH

1765

1665

1610

1540

3,45 (a, 3H+m, 2H), 4,3 (m, 6H), 4,65 (s, 2H), 4,95 (a, 1h), 5770 S , 1H), 7.0 (m, 3H), 7.4(,,HH), 8,1 (в, 1H).

H°O ^-U

CH3

1765

1660

1550

3.45 (s, (m, 23), j, 95 (a, .h) , 4,40 (m, 43)) 4,95 (e. 1H) , 5.35 (s , 1H) , 6,3 (m, 2)·, 6,75 (d, 2H), 7,25 (d, 2H),

7.45 (s, 1И), 8,1 (s, ¹H) .

33)) 3,50 3,95 (s. 3H),

1765

1655

1540

3,45 (β, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,95 (a, 3H, 4,3 (, 2), a 95 (a, 1H), 5,35 (s, 1И), 6,55 (a, Široký, 1H), 6,75 (d, 2), 7,25 (d, 2), 7,55 (m, 13), 7,8 (d, 13), 8,15 (s, 1).

3,45 (s,

CH3

1765

1660

1550

2,50 (β, 3H), 3,45 (s, 33), 3,55 (m, 2H), 3,95 (s, 3)5, 4,4 (m, 43, 4,95 (a, 1H), 5^0 (a, 1H), 6.75 íd, 2H), 7.25 (d, 2), 8,05 (β, 13), 8,6 (s, 2H).

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výrbby nových cefaloaporind .obecného vzorce I

R (I), popřípadě obecného vzorce I'

A-CHCONH X

ď), v nichž znamená atom vodíku nebo metojQrsbiplnu, znamená v případě, že Y znamená metozxystaipinu, fenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu, 3,4-dihydroxyfenylovou skupLnu nebo 2- nebo 3-thienylovou skupinu, a v případě, že Y znamená atom vodíku nebo metoxyslkipLnu, znamená skupinu vzorce

H přičemž

A znamená atom vodíku, skupinu -COC^CC, -COCHhÍB*, -COOOC2CCC3, formylovou skupinu nebo tritylovou skupinu,

B znamená atom vodíku, acetoxyskupinu nebo eminokBrbointt.oxtskwinu, pyridiniovou skupinu nebo 4-aminokarbolntppУidiniooou skupinu nebo skupinu -SHet, ve které ,

Het znamená 1,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, 2-metyt-1_s3^4·^thiadi©zol-5yflovou skupinu, 1,2,4-thi 1^0261-5-^1 cvou skupinu, 3’-metyt--J2,4·-thiediazol~5~ylovou skupinu, 4H-5,6-dioxo-1,2,4~triazln~3~ylovou skupinu, 4“metyt~5,б-dioxo“1,2,4-traezln-agovou skupinu, 1 -vlnyltetrazol^-yoovou skupinu nebo 1-eaiyltetrazol-'5-ylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce II

N—N přičemž (CH₂)_nRl n znamená čísle 1 až 3 a

R, znamená hydroxyskupinu, amínoslrnpinu, dirnetyleminoskupinu, acetylaninoskupinu, eminokarbonylovou skupinu, emilnolkarbolntleminosktpinu, aminosulfonylovou skupinu, eHnosulfonyleminoskupLnu, metylkarbonylovou skupinu, metylaulfony!minoskuplnu, kyanoskupinu, hydroxysulfonylaminoskupinu, meiylsulfomylovou sku^nu, шetytlutflnflovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo aulfoskupinu nebo zbytek (θ^^η^Ι znamená alkylovou skupinu s 1 ež 4 atomy uhlíku nebo 2,3~dihydr*oxypropylovou skupinu, R znamená skupinu obecného vzorce -NHRg, ve které

Rg zněměná popřípadě substituovanou 3-pyridylovou skupinu, 5~pyrimidintlooΌu skupinu, S-thienylovou skupinu, 2-furtleétylooΌu skupinu, 2·-thLlelyLe®e tylovou skupinu, 2-liaidea.ooyl.latylovou skup-írn» 2-thlazoLУLlmsttlooou skupinu, 3“-p;trldylnettlovou skupinu nebo ^,5-pyϊrLtLdiπtl.tefylooou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány atomem chloru, metylovou skupinou, acetylsminoskupinou, hydroxyskupinou, mettlsulfliylovou skupinou, metylaulfonylovou skupinou, eainokarbony- . lovou skupinou ntbo tminoaulfonylovou skupinou.

E znamená atom vodíku ntbo ctaráncí skupinu ktrboxylové skupiny s až 20 atomy uhlíku, kttrá jt snadno odMěp.ttlná in vitro ntbo in vivo, a dált pokud D znamená - pyidiniovou skupinu ntbo tminokartonnlpyyrdiniovou skupinu, sloučtniny obecného vzorct Ia

R v němž

A, R a Y mají shora definované -významy, a pokud E znamená vodík, jt^ch farmaceuticky použittlných solí s anorganickými ntbo ' organickými báztmi, vyszinčující st tím, Žt st 7-ató.nocefalosporsnová kyselina obtcného vzorct III a-Žhconh Ϊ

I nh₂ o

COOH (ΠΙ), v němž

A, D a Y mm jí shooa uvedsin sýznarn, kdt karbonové skupina jt popřípadě chráněna, ntbo jtjí soli s anorganickými ntbo organickými báztmi uvádí v rtakci s derivátem pyrimidinu obecného vzorct IV v němž (IV),

R má shora uvtdtný význam a

B znamená skupinu -NCO ntbo ^aktivní derivát skupiny -1HICOOH popřípadě skupinu -NHCOCL,

-NHCOBr , ntbo ntbo tt směsmi takových pyrim.dinů obtcného vzorct IV, v němž B mé . zčásti jtdtn a zčásti jiný zt shora ^tátných významů, ntbo v němž tyto 8ldučtnim mohou být přítomny také částtčně ntbo zcela vt formě vůči ieokyranáLŮm isomeimího 1-(H)-oтеzolo(5,4-d)pyriaiáln-2-onU( v mapouětědlt a pří pH mmzi 2,0 a 9,0 při ttplotách mmzi -20 a +50 °C, načtž st popřípadě takto získaná sloučtnina obtcného vzorct I popřípadě I', v němž E znamená ctaáincí sku- . plnu, kttrá jo snadno ndBtě]p.telná in vitro ntbo in vivo, přeeedt nt volnou ke:rbnxyloeou kyselinu obtcného vzorct I popřípadě I*, v nichž E znamená atom vodíku, ntbo/a sloučtnina

21 226042 obecného vsorce I popřípadě I*, v nichž E znamená atom vodíku se převede na ester nebo se působení· anorganických nebo organických bází převede ne farmaceuticky poižltelné solí.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tín, že se sloučenina obecného vzorce III nebo její sůl 8 anorgendckti nebo organickými bázemi uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce IV

a) ve vodě nebo v rozpouštědlech mísiteliých s vodou v přít omio o ti vody v rozmezí pH od 6,5 do 8,0 nebo

b) v bezvodýeh rozpouštědlech nebo .

c) ve směsi vody a rozpouštědel nemísitených s vodou v rozmezí pH mezi 6,5 a 8,0, nebo se sloučeniny obecného vzorce III, ve které je atom vodíku kerboxrlové skupiny nahrazen silylovou skupinou nebo jinou snadno odŠtěpitelnou obránci skupinou, uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce IV v rozpouštědle prostém vody o prostém hydroxylových skupin popřípadě v eprotikkém rozpouštědle a popřípadě v přít(mnnoti báze.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sůl cefelosporernové kaoliny obecných vzorců I nebo I* s alkaictfým kovem, připravená postupem podle bodu 1, uvádí-v reakci s plval oyloxymeeylhelogelidel nebo halogelDeeylθcetátθm, helogenmetylpropionátem nebo halogenetylacetáeem za vzniku odpooídajících esterů.