DE2428139A1 - Cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Description

" Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate "

Priorität: 12. Juni 1973, Großbritannien, Nr. 27 970/73 20. Oktober 1973, Großbritannien, Nr. 48 968/73

Die Erfindung betrifft Cephalosporine, die im allgemeinen ein Breifcbandspektrum gegen zahlreiche Arten von Gram-positiven und Gramnegativen Bakterien auf v/eisen. Sie sind deshalb für die Therapie -

wissem Maß auch
in ge-/ für die Prophylaxe - bei Tieren, Menschen und auch Geflügel

sehr gut geeignet.

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung dieser Cephalosporine und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate.

Obwohl jetzt eine-Anzahl halbsynthetischer Cephalosporine mit einem sogenannten Breitbandspektrum zur Verfügung stehen, gibt es je- ' doch noch kein einziges Cephalosporin, das in klinischer Hinsicht eine vorteilhafte Wirksamkeit gegen alle patogenen Organismen auf-

409882/1U8

- 2 weist, die in der klinischen Praxis auftreten. Z Ht, Q I J9

Aufgabe der Erfindung war es daher, Cephalosporine mit einem üreitoanaspektrum zu finden, die den Vorzug haben, entweder eine verbesserte Wirksamkeit gegen Bakterien oder ein breiteres Wirkungsspektrum gegenüber den bekannten Cephalosporinen aufzuweisen.

Die Erfindung betrifft daher Cephalosporine der allgemeinen Formel I sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester

T P⁵

H - CO -NH - CH ~ CO -iffl I i/ \

CO- H^ C -CHR⁴ COOK

in der Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R einen organischen

ο Rest mit bis zu 2O Kohlenstoffatomen, R einen Älkylrest mit

1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest bedeuten oder

1 2

R und R mit dem Kohlenstoff- und Stickstoffatom, an die sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, R einen Phenylrest bedeutet, dar ggf. mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxyl-, Nitro- oder Aminogruppen, Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Älkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylresten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder 2- oder 3-Thienylresten substituiert ist, und R eine Acetoxygruppe

409882/1148

oder einen nukleophilen Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Schwefelrest bedeutet.

Für Y in Formel I bevorzugt ist das Sauerstoffatom.

Für R in Formel I geeignet ist ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkylaminorest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Arylalkyl- oder Arylalkenylrest, in denen der Alkyl- oder Alkenylrest 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Arylrest ein Thienyl-, Furyl-, Pyridylrest oder ein ggf. mit einem oder mehreren ^ci_3~ Alkyl- oder C, ,,-Alkoxy rest en, Halogenatomen, Nitro- oder Aminogruppen substituierter Phenylrest, ein Cycloalkoxyrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Furyl-, Thienyl-, Pyridylrest oder ein ggf. mit einem oder mehreren C, -Alkyl- oder C,_₃-Alkoxyresten, Halogenatomen, Nitro- oder Aminogruppen substituierter Phenylrest oder ein Alkylrest mit 1 bis IO Kohlenstoffatomen, der mit einem

C₁ .,-Alkylthio-, C₁ -Alkoxy- oder Phenoxy rest substituiert ist. J.—J 1—ο

Für R besonders geeignet sind Methyl-, Äthyl-, n~ oder Isopropyl-, n-, sek.- oder tert.-Butyl-, n-'-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, to-Methylheptyl-, n-Octyl-, ^,uJ-Dimethyloctyl-, Prop-2-enyl-, 3-Methylprop-2-enyl-, l-Methyl-prop-2-enyl-, But-2~enyl-_# Oct-2-enyl-, 2-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-(2 -MethoxyphenyD-äthenyl-, 2-(4¹-Nitrophenyl)-äthenY-i·-» 2-(3¹^¹, 5¹-TrimethoxyphenyD-äthenyl-, 2-(Fur-2 -yl)-enyl, 3-Phenylpropyl-, l-Methyl-2-Phenyläthenyl-, 4-Phenylbut-2-enyl, 5-Phenylpent-2-enyl-, l-Methyl-5-phenylpent-2-enyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n- oder sek.-Propoxy-, n-, sek.- euer tert.-Butoxy-, n-Pentoxy-, n-Hexyloxy-, Cyclohexyloxy-, Methylamine-, Dimethylamino-, Phenyl-, 2-Methoxy-

A09 882/11A8

-A-

phenyl-, 2-Chlorphcnyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3 , 4, 5-Trimethoxyphenyl-, 4-Nitrophenyl-, 2-Methylphenyl-, 4-Methy!phenyl-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Methylthiomethyl-, Phenoxymethyl-Reste.

Für R in Formel I geeignet sind Methyl-, Äthyl- oder Benzylreste.

Bevorzugt wird der Methylrest.

1 2

R und R können zusammen mit dem Kohlenstoff- und Stickstoffatom, an die sie gebunden sind, einen Ring der folgenden Formeln bilden:

in denen η eine ganze Zahl von 3 bis 5, m eine ganze Zahl von 2

bis 4 und R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Acylrest mit a

1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein C,_₃-Alkylsulfonylrest ist. Bevorzugt sind Imidazolidin-2-on-l-yl- 3-Acetylimidazolidin-2-on-1-yl-, 3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l~yl oder Hexahydroazepin-2-on-l-yl-Ringe.

409882/1148

Spezielle Beispiel für R in Formel I sind Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl-, 4-Nitrophenyl-, 4-Aminophenyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexa-l,4-dienyl-, Isopropyl- oder Methylreste. Für R bevorzugt ist der Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl- oder 3-Thienylrest.

Für R in Formel I geeignet sind auch stark nukleophile Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Schwefelreste. Diese nukleophilen Reste verdrängen die Acetoxygruppe aus dem Kern der 7-Aminocephalosporansäure. Derartige Verdrängungsreaktionen wurden bei verschiedenen Pyridinen (vgl. Haie und Mitarbeiter in "Biochem.J.", Bd. 79 (1961), S. 403 und Spencer und Mitarbeiter in "J.Org.Chem. ", Bd. 32 (1967), S. 500), anderen aromatischen heterocyclischen Verbindungen (vgl. Haie und Mitarbeiter in "Biocheia. J.", Bd. 79 (1961), S. 4Ο3 und Kariyone und Mitarbeiter in "J.Antibiotics", Bd. 23 (1970), S. 130 sowie Spencer und Mitarbeiter in "J.Org. Chem.", Bd. 32 (1967), S. 500), bei Xanthaten und Dithiocarbamaten (vgl. Van Heyningen und Mitarbeiter in "J.Chem.Soc." (London) (1965), S. 5015) sowie bei Anilinen (vgl. Bradshaw und Mitarbeiter in "J.Chem.Soc." (London) (1968), S. 801)beobachtet.

Beispiele für R sind Reste der folgenden Formeln:

409882/1 148

ν-—η

κ—η

H W₁

■Η

CH-

— S

⁰¹S

(B=Ö,S)

H .H ;

S I)

-C-S-

H H

Für R bevorzugt ist ein 2-frίethyl-l,3,4-thiadiazolyl-5-thio-, l-Methyl-(lH)-l_f2,3-tetrazolyl-5-thio-, 2-Methyl-l,3,4-oxadiazolyl-5-thio- oder (IH)-1,2,4-TrXaZoIyI-S-UiIo-ReSt.

In den erfindungsgeinäßen Cephalosporinen hat das Kohlenstoffatom, an das der Rest R gebunden ist, vorzugsweise D-Konfiguration.

Geeignete pharraakologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I sind Natrium-, Kalium—, Calcium-, Magnesium- oder Alumi-

409882/1148

niumsalze, Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalze, wie Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin und Triäthanolamin.

Enthält die Seitenkette des Cephalosporins der Formel I ein basisches Stickstoffatom, so können auch saure Additionssalze entstehen, z.B. Salze mit anorganischen Säuren, wie Sulfate, Nitrate, Phosphate, Borate-und Hydrohalogenide, wie Hydrochlorid, Kydrobromid und Hydrojodid, oder Salze mit organischen Säuren, wie Acetate, Oxalate, Tartrate, Malate, Citrate, Succinate, 3enzoate, Ascorbate und Methansulf onate.

Geeignete pharcaakologisch verträgliche Ester der-Verb indungen der Formel I sind insbesondere solche, die im menschlichen Körper leicht verseifen- und die Stammsäure freisetzen, z:B. Acyloxyalky!ester, v/ie Acetoxyraethyl-, Pivaloyloxymethyl-, cX-Acetoxyäthyl-, Of-Ac etoxybenzyl- und (X-P ivaloyloxymethy lest er, sowie AIkoxycarbonylalkylester_r wie Methoxycarbonyloxymethyl- oder oi-Methoxycarbonyloxyäthy!ester. - Andere, leicht hydrolysierbare geeignete Ester sind Lactone; Thiolactone und Dithiolactone, d.h. Verbindungen der Formel I, in der die 4-Carboxylgruppe unter Bildung der folgenden Gruppierung

-CO-O-CH-Z

-C =

verestert ist, in der X und Y je ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und Z einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, insbesondere den Phthalidyl- oder einen substituierten Phthalidylester, z.B. den. 5,6-Dimethoxyphthalidylester.

Λ09882/1 UB

Die Cephalosporine der Formel I können in zwei Strukturmodifikationen vorliegen: In der einen Form ist der Rest R über eine C-C-Bindung an die Carbonylgruppe gebunden, in der anderen Modifikation über eine K-C-Bindung.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Cephalosporine der Formel I, deren pharmakologisch verträglichen Salze oder Ester, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II, deren Salz, Ester oder Silylderivat

(O_n .

HHS-

I I i 4
CO - H /C ~ CH₂R*

COOH

in der die gestrichelte Linie eine Bindung zwischen Stellung 2

oder 3 und 4
und 3 /and η 0 oder 1 bedeutet und R wie in Formel I definiert ist, mit einem reaktiven N-acylierenden Derivat einer Säure der Formel ITT

R¹ Y

ν I

H-CO-IS-CH-CO-OH (ill)

12 3

in der Y, R , R und R wie in Formel I definiert .und reaktive Gruppen, wie Hydroxyl- oder Aminogruppen geschützt sind, umsetzt und ggf. eine oder mehrere der folgenden Stufen durchführt:

409882/1148

(1) Umwandeln des /»-Isomeren in das gewünschte Δ-Isomere,

(2) Abspalten des (der) Silylreste(s) durch Alkoholyse oder Hydrolyse;

(3) Reduktion einer SuIfoxid-Verbindung in die gewünschte Sulfid-Verbindung,

(4) Abspalten der Schutzgruppen in der Acylseitenkette, ·

(5) Umwandeln eines Esters in die freie Säure oder deren Salz.

Der Ausdruck "Silylderivat" der Verbindung der Formel II bedeutet das Umsetzungsprodukt der Verbindung der Formel Hund eines Silylierungsmittels, wie Dihalogendialkylsilan, Halogentrialkyl-silan, Dihalogendialkoxysilan oder Halogentrialkoxysilan oder eines entsprechenden Aryl- oder Arylalkylsilans oder ' Verbindungen, wie Hexamethyldisilazan. Die Silylderivate^:der Verbindungen der Formel II sind gegen Feuchtigkeit und Hydroxylgruppen enthaltende Verbindungen extrem empfindlich. Deshalb können die Silylreste des nach der Reaktion mit dem N-acylierenden Derivat der Säure der Formel III entstandenen Zwischenprodukts durch Alkoholyse oder Hydrolyse leicht entfernt werden.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird eine reaktionsfähige N-acyliede Säure der Formel III eingesetzt. Die Wahl einer geeigneten reaktionsfähigen Verbindung wird durch die chemische Natur der Substituenten-der- Säure beeinflußt. Enthältdie Säure nur -stabile saure Gruppen/ so ist ein geeignetes N*-acylierendes Derivat ein Säurehalogenid, vorzugsweise das Säurechlorid.

Eine derartige Verbindung-wird jedoch vermieden·; wenn in der Säure der Formel III eine labile saure Gruppe vorhanden ist.

409882/1148

In derartigen Fällen ist ein gemischtes Anhydrid ein" geeignetes. N-acylierendes Derivat. Besonders geeignete gemischte Anhydride sind Älkoxyameisensäureanhydride.

Als N-acylierendes Derivat der Säure der Formel III können auch aktivierte Ester verwendet werden, z.B. die mit 1 -Hydro xy benzo triazol oder N-Hydroxysuccinimid gebildeten Ester, die bei der
Umsetzung der Säure mit einer geeigneten Hydroxyverbindung in
Gegenwart eines CarbodiJuuids, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, in situ hergestellt werden können.

Beispiele für andere reaktionsfähige K-acylierende Derivate der Säure der Formel III sind reaktionsfähige Zwischenprodukte, die durch Umsetzung mit einem Carbodiimid oder mit Carbonyldiimidazol in situ gebildet werden; In der Literatur über die Herstellung von halbsynthetischen Penicillinen sind Beispiele anderer
reaktionsfähiger N-acylierender Derivate von für eine Kupplung
mit 6-Aminopenicillansäure geeigneten Säuren beschrieben.

Ist die Herstellung der freien Säure der Formel I oder-deren
Salz erwünscht-, so kann man selbstverständlich'die Acylierung
unter Verwendung eines Esters der Formel-II durchführen und anschließend den Ester verseifen. Ist andererseits die Herstellung eines Esters erwünscht, so kann man die-Acylierung unter Verwendung von 7-Aminocephalosporansäure oder deren Salz durchführen
und danach die freie Säure verestern.

Wenn es im erfindungsgemäßen Verfahren notwendig ist, die reakti-

409882/1148

ven Substituenten der Säure der Formel III zu schützen,-kann man herkömmliche chemische- Schutzgruppen verwenden. Eine freie Aminogruppe kann man durch Umwandlung· in eine tert.-Butyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylaiainogruppe schützen, oder man kann von
einer· Verbindung mit einer Nitrogruppe ausgehen und später die
Nitrogruppe in eine Aminogruppe umwandeln.

Enthält das nach der N—Acylierung entstandene Produkt eine SuIfoxidgruppe in Stellung 1 des Cephemringes, so kann diese SuIfoxidgruppe in an sich bekannter Weise, z.B. gemäß GB-PS Kr.
1 280 693,- reduziert werden. Geeignet ist die Behandlung mit
Triphenylphosphxri und Acetylchlorid. Ist die entstandene Verbindung ein Δ. -Cephem, so erhält man das gewünschte Δ -Cephem durch Behandeln des h. -Cephems mit einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid oder einem-tertiären Amin,- wie Pyridin oder Triäthylamin, oder durch Oxydation des Δ -Cephemsulfoxids und anschliessende Reduktion zum Δ -Cephem.

Die Umwandlung eines Esters der· Formel I in die freie Säure oder Base hängt von der· Art-des-Esters ab; man kann den Ester sauer
oder basisch oder auch enzymatisch hydrolysieren. Um eine'eventuelle Isomerisierung-gering- zu halten", - werden wäßrige Lösungsmittel besser vermieden und Lewis-Säuren bevorzugt.

Ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren-zur·Herstellung der
Cephalosporine der Formel-I ist dadurch gekennzeichnet/-daß
man eine Verbindung der Formel IV, deren Salz, Ester oder Silyl-

409882/ 1 U8

derivat

¹ HHS

² ' ^c-C V.

ι · ι ■ il

CO— H

COOH

in der die gestrichelte Linie eine Bindung zwischen Stellung 2

3 4 und 3 oder 3 und 4 bedeutet und R und R wie in Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel V

N - COOl

12 3

in der Y, R , R und R v/ie in Formel- I definiert sind; umsetzt und ggf. eine oder mehrere der vorstehend beschriebenen Stufen 1 bis 5 durchführt.

4 Cephalosporine der allgemeinen Formel I, in der R ein nukleophile Kohlenstoff-, Schwefel- oder Stickstoffrest ist, können durch nukleophile Verdrängungsreaktion aus entsprechenden Ver-

4 bindungen der Formel I hergestellt· werden, in der R eine Acetoxygruppe ist. Dieses· Verfahren- ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VI, deren Salz, Ester oder Silylderivat

409882/1U8

^ R^{3 (}A

\ I · H H S

Ii-CO- KH - CH - CO - HH *' ' '

C C CH₀

(_VX) .· . : CO— H /C - CH₂CCCCH,

COOH

in der die gestrichelte Linie eine Bindung zwischen Stellung 2

12 3

und 3 oder 3 und 4 und η O oder 1 bedeutet, Y, R , R und R wie in Formel I definiert und reaktive Gruppen geschützt sind, mit einer entsprechenden-nukleophilen Kohlenstoff-; Schwefel- oder Stickstoffverbindung umsetzt und ggf; eine oder mehrere der vorstehend beschriebenen Stufen 1 bis 5 durchführt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Cephalosporine mit einem breiten Wirkungsspektrum, d.h. Cephalosporine, die nicht nur gegen. Gram-positive Bakterien, sondern auch gegen eineAnzahl von klinisch bedeutsamen- Gram-negativen·-Organismen wirksam sind. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen so wichtige Mikroorganismen wie Pseudomonas-Spezies wirksam, gegen die die im Handel erhältliche· Cephalosporine im allgemeinen inaktiv sind. Außerdem-sind die·bevorzugten'erfindungsgemäßen Verbindungen gegen eine Anzahl von Gram-negativen Cephalosporinase produzierenden Organismen, wie Enterobacter-Spezies-, Eerratia-Spezies und Indol-positive Proteus, wirksam.

Die Erfindung betrifft daher Arzneipräparate; die durch einen Gehalt an einem Cephalosporin der Formel I, desen Salz oder

409882/1U8

üster als Wirkstoff in Kombination mit-üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

409882/1148

Beispiel 1

D-Gt- (N ~Imidazolidin~2-onyl-carbony !amino) -benzylcephalosporinnatriumsalz

2,2 g D-CK-Aminobenzylcephalosporin-dihydrat werden in 30 ml Wasser, 5 ml Aceton und 0,7 ml Triäthylamin gelöst. Weitere 0,7 ml Triäthylamin werden mit einer Lösung von 0,75 g Imidazolidin-2-onylcarbonylchlorid in 20 ml Aceton so langsam zucpsetzt, daß der pH-Wert des Reaktionsgeraisches zwischen 7,5 und 8,0 bleibt. Nach beendeter Zugabe (etwa 5 Hinuten) wird das Gemisch eine Stunde gerührt, wobei s ich der pH-Wert kann "verändert. Das Aceton wird unter vermindertem Druck abdestilliert, da*, wäßrige Konzentrat wird mit 35 ml Athylacetat überschichtet und auf O C abgekühlt. Der pH-Wert der beiden Phasen wird unter starkem Rühren vorsichtig mit verdünnter Salzsäure auf 1,5 eingestellt.

einander getrennt, Die Phasen werden von-/ die wäßrige Phase wird noch einmal rasch mit 15 ml frisch destilliertem Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 20 ml Wasser, dann zweimal mit je 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und durch ein silikonisiertes Filterpapier filtriert, um Spuren von Natriumchloridlösung zu entfernen. Die organische Phase wird dann unter Rühren mit 5 ml 1,On 2-Äthylhexancarbonsäure-natriumsalz/Isopropanol versetzt, wobei ein schwach gelber Niederschlag ausfällt, der filtriert, mit trockenem Äthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wird. Man erhält 1,2 g des gewünschten Cephalosporins.

IR: V (Nujol) 1768 cm"¹ (ß-Lactam-CO). max

Bei der jodometrischen Bestimmung erhält man eine Ausbeute

409882/1 U8

von 54 %, in der Papierchromatographie mit Butanol/Äthanol/ Kasser als Laufmittel hat das Produkt einen R, von 0,23, wogegen die Ausgangsverbindung, Cephaloglycin, einen R_f von 0,19 hat.

Beispiel 2

p-ff- (N-3-Cinnamoyl-3-rnethylureiüo) -benzylcephalospor in -natrium salz

Eine Lösung von 2,2 g D-C^-Aminobenzylcephalosporin in 30 ml Wasser, 5 ml Aceton und 0,7 ml Triäthylamin wird mit 1,12 g N-Chlorformyl-N-methylcinndiaamid in 25 ml trockenem Aceton und gleichzeitig mit 0,7 ml Triäthylamin so versetzt, daß der pH-Wert des Reaktionsgemisches zwischen 7,5 und 8,0 bleibt. Nach beendeter Zugabe (etwa 5 bis 8 Minuten) wird das Gemisch eine Stunde gerührt, dann wird das Aceton durch 2malige Extraktion mit je lüO ml Diäthylather entfernt. Die schwach gelbe wäßrige Phase wird mit 40 ml Äthylacetat überschichtet, auf O⁰C aogekühlt und vorsichtig unter starkem Rühren mit verdünnter Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase wird noch einmal mit 20 ml frisch destilliertem Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 20 ml Wasser, dann 2mal mit je 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die letzten Spuren der Natriumchloridlösung werden durch Filtrieren durch ein Silikonfilterpapier entfernt. Die Lösung wird unter Rühren mit 5 ml 1,On 2-Äthylhexancarbonsäure-natriumsalz/IsDpiDpaDl versetzt. Der dabei ausfallende dicke weiße Niederschlag wird abfiltriert,

409882/1 U8

mit trockenem Diäthyläther gut gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 2,8 g.

IR: V (Nujol) 1770 cm (ß-Lactam-CO). max

In der Papierchromatographie mit Butanol/Äthanol/Wasser hat das Produkt einen R_f-Wert von 0,51, bei der jodometrischen Bestimmung erhält man 58 %.

Beispiel 3

pfc- Q-Äthoxycarbonyl-S-methylureido) -benzylcephalosporinnatriumsalz ' _% -

•2,2 g D-Ol-Arainobenzylcephalosporin-dihydrat und 1,5 ml Triäthylamin in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan v/erden 2 Stunden mit 2,0g Molekülsiebmaterial, Typ 4A, gerührt. Das Gemisch wird filtriert, in einem Eisbad abgekühlt und mit 0,84 g N-Chlorformyl-N-methylcarborisäure-äthylester_in 15 ml Dichlormethan versetzt. - Die· Lösung wird 2 Stunden bei .Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, 2mal mit je 50 ml Äthylacetat gewaschen; mit 50 ml Äthylacetat überschichtet und mit In Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert. Die unlöslichen Feststoffe werden abfiltriert. Das Äthylacetat wird·abgetrennt, die wäßrige Phase wird 2mal mit je 50 ml Wasser undlmal mit 5O ml gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 100 ml wasserfreiem Äther verdünnt und mit 2n 2-Äthylhexancarbonsäure-natriumsalz

409882/1148

in Methylisobutylketon bis zur vollständigen Fällung versetzt. Das ausgefallene Cephalosporin-natriumsalz wird gesammelt, mit wasserfreiem Äther gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute: 1,25 g (43,1 %).

NMR /1[CD₃J₂SO + D₂Q/: S= 7,55 (5H, s, aromatische Protonen); 5,9-5,6 (2H, m, <X- und C^-Protonen), 5,3-4,7 (3H, m, C,-Proton und -CIi₂OCOCH₃) , 4,38 /2H, q (J =7Hz) , NCO^i^CH^, 2,13 (3H, S, -OCOCh₃), 1,41 /"3H, t(J = 7Hz) -CO^I^CH^. Bei der Papierchromatographie mit Butanol/Äthanol/Wasser erhält man eine einzige Zone, R£ = 0,49.

Beispiel 4

D-Of- (3-Cyclohexyloxycarbonyl-3-methylureido) -benzylcephalosporin-natriumsalz

2,2 g D-ctf-Äminobenzylcephalosparin-dihyärat und 1,1 g N-Chlorformyl-N-methylcarbonsäure-cyclohexylester werden gemäß Beispiel 3 umgesetzt. Man erhält 1,Ol g {32 %) des gewünschten Cephalosporin-natriumsalzes.

NMR /"(CD,).,SO + D₀Q?, S= 7_f4O (5H, s, aromatische Protonen), 5,8-5,4 (2H, m, C₇- und oC-Prbtonen), 5,3-4,5 (4H, m, C_ß-Proton, -CH₀OCOCH-, und Cyclohexylmethin-Proton) , 3,5-3,0 (2H, m, C₂-Protonen), 3,10 (3H, s, /N-CH₃), 2,01 (3H, s, -OCOCH₃), 3,1-1,2 (1OH, m, Cyclohexylmethylßn-Protonen) . Bei der Papierchromatographie mit Butanol/Äthanol/Wasser erhält man einen Fleck, R_f = 0,60.

409882/1148

Beispiel 5

D-iX- (2, 4-Dimethylallophanamido) -benzylcephalosporin-natriumsalz

0,005 Mol wasserfreies D-tf-Aminobenzylcephalosporin-triäthylaitunoniumsalz in 30 ml Dichlomethan, hergestellt gernäß

-dihydrat, Beispiel 3 aus 2,2 g D-tf-Aminobenzylcephalosporin/ werden in einein Eisbad gekühlt und mit 0,75 g 2, 4-DimethyIaIlophanoylchlorid in 15 ml Dichlormethan versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, 2mal mit je 50 ml Äthylacetat gewaschen, mit 50 ml frisch destilliertem Äthylacetat überschichtet und mit In Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert. Aus dem· Gemisch werden durch Filtrieren die unlöslichen Feststoffe, dann das Äthylacetat abgetrennt, die wäßrige Phase wird mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden 2nel mit je 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat"getrocknet. Das Magnesiumsulfat wird abfiltriert/ die Lösung wird auf etwa 25 ml unter vermindertem Druck eingeengt und-mit 1,5 ml 2n 2-Äthylhexancarbonsäure-natriumsalz in Methylisobutylketon versetzt: Das·ausgefallene Cephalosporin-natriumsalz wird gesammelt;- mit wasserfreiem Äther gewaschen und unter-vermindertem"Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute: 1,29 g (49,2 %). "

NMR /"(CD₃J₂SO + D₂0_/; S = 7,38 (5H, s, aromatische Protonen), 5,9-5,3 (2H, m, C₇- und o(-Protonen) , 5,2-4,6 (4H, m, Cg-Proton

409882/1148

und CiI₂OCOCh₃) , 3,5-2,9 (2Η, in, ^-Methylen-Protonen) , 3,13 (3h, s, ^> K-Ch₃), 2,73 (3H, s, -NHCH₃), 2,01 (3H, s, -OCOCH₃).

UV-Spektrum (95 % Äthanol): λ 261,5 nm (£ = 7276). Bei der

max

Papierchromatographie mit n-Butanol/Äthanol/Wasser erhält man eine einzige Zone, R_f = 0;41.

Verbindungen der
Die/folgenden Beispiele 6 bis 17 werden gemäß der Arbeitsweise

von Beispiel 5 hergestellt.

Beispiel 6

D-Oe- (Hexahydroazepin-^-on-l-ylcarbonylamino) -benzylcephalosporin-natriumsal'z

Aus l-Chlorcarbonylhexahydroazepin-2-on und D-06-Aminobenzylcephalosporin-dihydrat in 40,3 % Ausbeute NMR /"(CD₃) SO + D₃ B = 7,44 (5H, s, aromatische Protonen), 5,7-5,5 (2H, m, o£-Proton und C-,-Proton) , 5,2-4,6 (4H, m, C,--Proton und CH₀OCOCH-,), 4,1-3,8 (2H, m, Hexahydroäzepinon-C₃-Methylen), 3,5-2,1 (2H, m, C₃-Methylen), 3,0-2,6 (2H, m, Hexahydroazepinon-C₇-Methylen), 2,01 (3H, s, -OCOCH₃), 1,9-1,4 (6H, m, Hexahydroazepinon-C.-, C₅- und C^-Methylen-Protonen). UV-Spektrum (95 % Methanol):λ 263,5 nm (6= 6509). Bei der Papierchromatographie erhält man eine einzige Zone, R_f = 0,58.

Beispiel 7

D-^- (3-Cinnamoyl-3-methylureido) -benzylcephalosporin-natriumsalz

Aus N-Chlorcarbonyl-N-methylcinnamamid und D -Qi- Ami no benzyl -

409882/1U8

cephalosprin-dihydrat in 37,5 % Ausbeute NMR /"(CD₃J₂SO + D₂q/: ο = 8,0-7,1 (12H, m, aromatische und olefinische Protonen), 5,8-5,5 (2H, m, C_?- und oc-protonen) , 5,3-4,6 (3H, m, C,- und •CB-OCO-Protonen) , 3,35 (5H, Singulett überdeckt ein Multiplett, C₂-Methylen und ^N-CH₃) ,'2,04 (3H, s, -OCOCH₃). UV-Spektrum (95 % Äthanol): λ_Μβν 279 nm {£ = 18 326) . Beider Papierchromatographie.erhält man eine Zone bei R^ = 0,52.

Beispiel 8 D-C*-(3-Crotonoyl-3-methylureido) -benzylcephalosporin-natriuttsalz

Aus N-Chlorcarbonyl-N-methylcrotonamid und D-cX-Aminobenzylcephalosporin-dihydrat in 24 % Ausbeute NMR /"(CD₃J₂SO + D₂Oj⁷:

J = 1,89 (311, m, =CHCH-,), 2,02 (3H, s, -OCO-CH₀), 3,23 (3H,

—j —"j

Singulett überdeckt ein Multiplett, ^ N-CH₃ und C₂-Methylen-Protonen), 4_r85-4,95 (3H, m, Cg- und -CH₂-OCOCH₃), 5,5-5,7 (2H, m, C₇- und Pf-Protonen) , 6,7-7,5 (2H, m, olefinische Protonen), 7,40 (5H, s, aromatische Protonen). UV-Spektrum (95 % Äthanol):

λ 265 nm (€= 8684). Bei der Papierchromatographie erhält max

man eine Zone bei R_f = 0,48.

Beispiel 9 *

p-t*- (3-Methyl-3-phenylpropionoylureido) -benzylcephalosporinnatriumsalz

Aus N-Chlorcarbonyl-N-methylphenylpropionamid und D-t?(-Aminobenzylcephalosporin-dihydrat in 55_f5 % Ausbeute NMR /"(CO^)₂S^{0 +} : £= 1,03 (3H, s, -OCOCH₃), 2,8-3,5 (9H, m, /N-CH₃,

409882/1U8

-OCH₂Ch₂- und C₂-Methylen-Protonen), 4,8-5,0 (3H, m, Cg-Proton und -CH₂OCO-), 5,5-5,7 {2H, m, C₇- und «!-Protonen), 7,30 (5H, s_f aromatische Protonen), 7_r4O (5H, s, aromatische Protonen). UV-Spektrum (95 % Äthanol): λ 264 nm (£= 7300). Bei der Papierchromatographie erhält man eine Zone bei R^ = O,63.

Beispiel IQ

D-tκ-/^3-Methyl·-3-(o-methoxycinnamoyl)-ureido/-benzylcephalosporinnatriumsalz

Aus N-Chlorcarbonyl-M-methyl-o-aiethoxyciniwaamiamd D-itf-Aminobenzylcephalosporin-dihydrat in 34,3 % Ausbeute NMR /"(CD₃J₂SO + D₂Q/: 8= 2,03 (3H, s, -OCOCH₃), 3,36 (3H, s, -OCH₃), 3,75 (5H, Singulett überdeckt ein Multiplett, ^N-CH₃ und C₂-Methylen), 4,85-5,05 (3H, m, C_ß-Proton und -CH₂OCO-), 5,60-5,80 (2H, m, C-- und ^-Protonen), 7,0-8_f2 {11H_# m_t olefinische und aromatische Protonen),UV-Spektrum (95 % Äthanol); A 229 (e = 17 856),

277nni(£= 17 767) und 331 nm (€ - 11 249). Bei der Papierchromatographie erhält man eine Zone bei R^ = 0,38.

Beispiel 11 ' . .

D-CX-/3 -Methyl -3 - (2 J-thienyl) -acryloy lureidoZ-benzylcephalosporinnatriumsalz

Aus N-Chlorcarbonyl-N-methyl-(2-thienyl) -acrylamid und D-c^-Aminobenzylcephalosporin-dihydrat in 26,3 % Ausbeute:NMR /7(CD^) „SO + D₂Q/: S= 2,03 (3H, s, -OCOCH₃), 3,32 (5H, m, ^N-CH₃ und C₂~Methylen-Protonen), 4,7-5,1 (2H, m, C₆-Proton und -CH₂OCO-),

409882/1148

5,5-5,8 (2H, m, C₇- und «-Protonen), 6,8-8,1 (IOH, m, olefinische und aromatische Protonen). UV-Spektrum (9 5 % Äthanol):. ^_mav 267 (e= 12 843) und 322,5 nm (€ = 15 205). Bei der Pa-

pierchromatographie erhält man eine Zone bei R_f = 0,63.

Beispiel 12

D-0^-/3-Methyl-3- (p-nitrocinnamoyl) -ureidoy-benzylcephalosporinnatriumsalz

Aus N-Chlorcarbonyl-N-methyl-p-nitrocinnamamid und D-ft-Aminobenzylcephalosporin-dihydrat in 13 % Ausbeute/NMR /"(CD₃) „SO + •D,oy: S= 1,97 i3H, s> -OCOCH.,), 2,74 (511, m,^N-CH., und C₀-Methylen-Protonen), 4,7-5,2 (3H, m, -CH₀OCO- und C,-Proton),

— / D

5,5-6,O (2H, m, C_- und «'-Protonen), 7,0-8,3 (Uli, m, aromatische

und olefinische ,Protonen) . UV-Spektrum (9 5 % Äthanol) : Λ 266m

max

(£:= 13 797). Bei der Papierchromatographie erhält man eine Zone bei R_f = 0,57..

Beispiel 13

D-p<-/3-Methyl-3-H-ntethylcinnamoyl·) -ureidoZ-benzylcephalosporinnatriumsalz

Aus N-Chlorcarbonyi-M-methyl-^-methylcinnamamid und D-p<.-Aminobenzylcephalosporin-dihydrat in 33,5 % Ausbeute/ NMR /"(CD-) ₂S0 + D₂o7: i« 2,O3 (3H, s, -OCOCH₃) , 2,10 (3H, d, CH₃-CH=), 3,23 (3H, s, /N-CH₃), 3,2-3,5 (2H, m, C₂"Methylen) , 4,8-5,0 (3H, m, -CH₂OCO- und Cg-Proton) , 5,5-5,7 (2H, m, C₇- und Pi-Protonen) , 6,80 (IH, πι, y C=CH-), 7,3-8,1 (1OH, m, aromatische Protonen). UV-Spektrum: X 266 nm (€= 13 797) . Bei der Papierchromato-

409882/1148

-24- 242813I

graphie erhält man eine Zone bei R_f = 0,67.

Beispiel 14

L)-0(- Q-Benzyl^-cinnamoylureido) -benzylcephalosporin-natriumsalz

Aus iN-Chlorcarbonyl-N-benzylcinnamainid und D-Al-Aminobenzylcephalosporin-dihydrat. in 49,5 % Ausbeute: NMR /"(CD₃) ₂S0 + D-Oy⁷:

b = 2,03 (3H, s, CH-.OCO-) , 3,33 (2H, m, C „-Methyl en-Pro tonen), 4,95 (3H, in, -CH₀OCO- und C _c -Proton) , 5,28 (2H, m, PhCH₀-), 5,67 (IH, d, C_-Proton), 5,72 (IH, s, (7i-Proton) , 7,40 (17H,ra,aromatische und olefinische Protonen). UV-Spektrum (95 % Äthanol):

Λ 289 nm (q = 14 100). Bei der Papierchromatographie erhält man eine Zone bei R^ = 0,64.

Beispiel 15

Ρ-ο(-/Γ3- (3 ' / 4 ' f 5 ' -Trimethoxybenzoyl) -S-methylureido^-benzylcephalosporin-natriuinsalz

Aus N-Chlorcarbonyl-N-methyl-3,4, 5-Trimethoxybenzamid und D-iX-Aminobenzylcephalosporin-dihydrat in 27 % Ausbeute/* NMR

J₂SO t D₂Q/: = 2,03 (3H, s, CH₃OCO-), 3,17 (5H, m, ^ N-CM₃ ^und C₂-Methylen), 3,83 (9H, m, 3 χ CH₃O-), 4,96 (3H, m, -CH₀OCO- und C,-Proton), 5,63 (IH, d, C,-Proton), 5,68 (IH, s_f i>C-Proton) , 6,88 (2H, s, tr !substituierte Phenylprotonen) , 7,40 (5H, s, Ph-). OV-Spektrum (95 % Äthanol): λ" ^_v 265 rra

IUdX

( €= 11 832). Bei der Papierchromatographie erhält man eine Zone bei R_f = 0,42.

A09882/1U8

Beispiel 16

D-(X-ZB-(B, ß-Dimethylacryloyl) -S-methylureidoT-benzylcephalosporin-natriuinsalz

Aus fo-Chlorcarbonyl-N-methyl-ß/ß-dimethylacrylamid und D-&- AiTiinobenzylcephalosporin-dihydrat in 24,7% Ausbeut e; NMR " /"(CD,) .,SO- + D-.OJ: ä = 1,9-2,1 (9H, m, CH-j und -OCOCH-.),

=c

CH ₃

3,20 (2H, s, ^.N-CH₃), 3,2-3,4 (2H, m, ^-Methylen), 4,8-5,0 (3Ii, m, -CH OCO- und C _a -Proton) , 5,6-5,8 (2H, m, C₁- und öd-Protonen) , 6,20 (IH, m, -CH=C^), 7,42 (5H, s, aromatische Protonen). UV-Spektrum (95 % Äthanol): λ 227 nm (e= 18 460) Bei der Papierchromatographie erhält man eine Zone bei R^ = 0,62.

Beispiel 17

D-0(-/3-Methyl-3- (3 ' , 4 ' , 5 ' -trimethoxycinnamoyl) -ureido_7-benzylcephalosporin-natriumsalz

Aus N-Chlorcarbonyl-N-methyl-3, 4, 5-trimethoxycinnaraainid und D-^Aminobenzylcephalosporin-dihydrat in 33,5·% AusbeuteSNMR /■(CD₃)₂SO + D₂O/: £ = 2,O3 (3H, s, -OCOCH₃) , 3,2-3,5 (2H, m, C₂-Methylen) , 3,36 (3H, s, ^N-CH₃), 3,77 (3H, s_# -OCH₃), 3,87 (3H, s, -OCH^), 3,96 (3H, s, -OCH-J, 4,8-5,0 (3H, m, C. und CH₂OCO-), 5,5-5,7 (2H, m, &.- und C₇"Protonen) , 7,1-7,7 (9H, m, aromatische und olefinische Protonen). UV-Spektrum - (95 %

Äthanol) : λ 235,5 (6= 21 396) und 32O im (£=17 935). Bei der

IU ei X

Papierchromatographie erhält man eine Zone bei R^ = 0,63.

409882/1148

Beispiel 18

D-p(- (2—!.nidazolidoncarbonylamino) -benzylcephalosporin-natriumsalz

1,32 g (0,005 Mol) D-(X-(2-Iraidazolidoncarbonylaraino)-phenylessigsäure in 2O ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden auf etwa -10 C abgekühlt und mit einem Tropfen N-Methylmorpholin, 0,71 ml Triäthylamin-und 0,48 ml Chlorameisensäure-äthylester versetzt. Die dabei entstehende Suspension wird 15 Minuten bei etwa —IO C gerührt, dann mit einer eisgekühlten Lösung von 1,3& g (0,005 Mol) 7-Äminocephalasporansäure und O_r71 ral Triäthylamin in 3O ml 50prozentigem wäßrigem- Tetrahydrofuran versetzt; Die Lösung wird 3 Stunden· bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das~Tetrahydrofuran unter-vermindert esa Druck entfernt. Der Rückstand wird in 1OO ml Wasser gelöst, 2mal mit je 50 ml Äthylacetat-gewaschen und mit In Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert. Der-Niederschlag wird gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet." Ausbeute: 0,87 g. Das Produkt wird in IO ml Wasser suspendiert und mit 0,95 VaI In Katriumbicarbonatlösung versetzt; Die Lösung. wird filtriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Ausbeute; O,7O g (26 %). KMR /"(CD₃)₂SO + D₂q7: Ϊ = 9,17 /lH, d (J=8Hz) , -NH-^7, 7,41 (5H,

s, aromatische Protonen) , 5,9-5,4 C2H, m, C_- und Pf-Protonen) , 5,3-4,6 (3H, m, C,- und CH₂OCO-Protonen), 4,1-3,1 (6H, ro, C₃-Methylen und Imidazolidon-methylenei_r 2,01 (3H, s, -OCOCH₃). UV-Spektrum (95" % Äthanol):λ 264 nm {<£= 6527). Bei der Papierchromatographie mit n-Butanol/Äthanol/Wasser erhält man eine Zone bei R^ = 0,32.

409882/1148

Beispiel 19

D-(X-* ( 3— Cinnamoyl-3-methylureido) -benzylcephalosporin-natriu-n— salz

1,69 g (0,005 Mol) D-Pi- (3-C innamoyl-3-methylureido) -phenylessigsäure in 15 ml wasserfreien Aceton werden auf etwa -1O°C abgekühlt und mit einem Tropfen N-Methylmorpholin, 0,71.ml Triäthylamin'und 0,48- ml-.Chlorameisensäure-äthylester- versetzt. Die Suspension wird 15 Minuten bei etwa -5°C gerührt, dann mit 30 ml auf 0 C abgekühlter 50prozentiger wäßriger Acetonlösung von 1,36 g (0^005 Moi) "/-Aminocephalosporansäure und 0/71 ml Triethylamin"versetzt.-Die Lösung wird 3 Stunden-bei-Raumtemperatur gerührt-, das Aceton wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird-mit etwa 50 ml Wasser verdünnt, 2mal mit je 50 ml Äthylacetat gewaschen, mit 50 ml-Äthylacetat überschichtet und mit In-Salzsäure-auf pH 1>5 angesäuert. Die Phasen werden getrenntjdie'wäßrige· Phase wird "mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die-vereinigten organischen Phasen-werden 2mal mit-je 50'ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über •wasserfreiem Magnesiumsulfat -getrocknet _r· unter- vermindertem Druck eingeengt und-mit 1,5 ml 2n 2-Äthylhexancarbonsäure-natriumsalz in-Methylisobutylketon versetzt;-Der·ausgefallene Feststoff-wird- gesammelt·, ^;mit· wasser fr eiern'■Äther-gewaschen und unter verminderten-Druck getrocknet. Ausbeute: 0,70 g (22,8 %). NMR/"(CD₃) „SO + DO/: S= 8,0-7,1 (12H, m, aromatische und olefinische Protonen), 5,8-5,4 (2H, m, C-- und OC-Protonen) , 5,2-4,7 (3H, m, C,- und CH^OCO-Protonen), 3,34 (5H, Singulett überdeckt ein MuItiplett, ^N-CH, und C_o-Methylen), 2,05

r O £*

409882/1148

- 28 (3H, s, -OCOCH-.). UV-Spektrum (95 % Äthanol): λ 275 nm

■J TU3.X

(<5 = 17 119). Bei der Papierchromatographie erhält man eine einzige Zone, R^ = 0,52.

Beispiel 20

D-Cx- Q-Furylacryloyl-S-methylureido) -benzylcephalosporinnatriuiasalz

Aus D-(X-^3-Furylacryloyl-3-methylureido)-phenylessigsäure und 7-Aminocephalosporansäure gemäß Beispiel 19 in 14 % Ausbeute: NMR ^(CD₃J₂SO + D₂Q/: 8 = 2,03 (3H, s, -OCOCH₃), 3,32 (5H, Singulett überdeckt ein Mültiplett, ^N-CH₃ und ^-Methylen-Protonen), 4,8-5,1 (3H, m, -CH₂OCO- und C_fi-Proton), 5,5-5,8 (2H, m, C₇T und £\-Protonen), 6,6-7,9 (lOH, m, Furyl, olefinische und aromatische Protonen). bei der Papierchromatographie erhält man eine Zone bei R_f = 0,58.

Beispiel 21

D-£)4- (3^>-Cinnamoyl-3 ' -methylureido) -4-hydroxybenzylcephalosporinnatriumsalz

Aus D-ίΧί- (3 ' -Cinnamoyl-3 ' -methylureido) -4-hydroxyphenylessigsäure und 7-Aminocephalosporansäure gemäß Beispiel 19 in 35,9 % Ausbeute: NMR /"(CD₃J₂SO + D₂Q/: ö= 8,O-6,6 (HH, m, aromatische und olefinische Protonen), 5,8-5,4 (2H, m, C₇- und ix-Protonen), 5,1-4,7 (3H, in, C₆- und CH₂OCO-), 3,35 (5H, s, ^: N-CH₃ und C~-Methylen), 2,05 (3H, s, -OCOCHo). UV-Spektrum (95 % Äthanol):

"X 225 nm (β= 24 468) und 282 nm (β= 19 152). Bei der

Papierchroiaatographie erhält man eine Zone bei R^ = 0,65.

409882/1148

Beispiel 22

7-/S-<X- (3 ' -Cinnaitioyl-3 ' -methylureido) -pheny!acetamido/^- (2"-methyl-1" ,3" , 4"-thiadiazol-5"-ylthio)-methylceph-3-&n-4-carbonsäure-natriumsalz

0,85 g (0,0025 Mol) D-C<- (3-Cinnamoyl-3-methylureido) -phenylessigsäure in 10 ml wasserfreiem Aceton werden auf etv/a -10 C abgekühlt und mit einen Tropfen N-Hethylmorpholin, O,35 ml Tr iäthylamin und 0,24 ml Chlorameisensäure-äthylester versetzt. Die entstandene Suspension wird 15 Minuten bei etv/a -10 C gerührt, dann mit 0,86 g (0,0025 Mol) 7-Amino-3-(2*-methyl-l·, 3 ' , 4 ' -thiadiazol-5 ' -ylthio) -methylceph-S-en^-carbonsäure und 0,35 ml Triäthylamin in 15 ml 50prozentigem wäßrigen Aceton, das auf 0· C vorgekühlt wurde, versetzt.- Die Lösung wird 2 Stunden· bei Raumtemperatur gerührt/ dann wird das Aceton' unter vermindert an' Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser verdünnt, und 2nal mit je 50 ml Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 50 ml Äthylacetat überschichtet und mit· In Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert-.. Die Äthylacetat-Phase wird abgetrennt", die wäßrige Phase wird mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthy-lacetatextrakte werden 2mal mit-je 50 ml Wasser und mit 50ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit 0,7 ml 2n 2-Äthylhexancarbonsäure-natriumsalz in Methylisobutylketon versetzt»- Das- ausgefallene Katriumsalz wird gesammelt, mit wasserfreiemÄther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: O,53 g (3O,9 %).

) ₂S0 + D₂q7: = 8,0-7,0 (12H, m, aromatische und ole-

A09882/1U8

finische Protonen), 5,8-5,4 (2H, m, C₇- und (^-Protonen), 5,1-4,8 (IH, in, Cg-Proton), 4,8-4,0 (2Η, ία, -CH₂-S-) , 3,34 (5Η, Singulett überdeckt· ein Multiplett, ^N-CH₃ und C₂-Methylen) , 2,67 (3Ii, s, Thiadiazol-Siethyl-Protonen) . ÜV-Spektrura (95 % Äthanol): } _n^_v 219 nm (€=24 010) und 282 nm (£= 27 9Ο1) .

1Π ei Λ

Bei der Papierchroinatographie erhält man eine Zone, Rp = 0,63.

Beispiel 23

7-/P-c/- (3 ' -Cinnamoy 1-3!methylureido) -phenylacetamidpy-3- (!"-methyl-!"H-tetra zol-5 "-ylthio) -methylceplv^-em^-carbonsäurenatriumsalz · "

0,85 g (0,0025 Mol) D-cK-(3-Cinnamoyl-3-methylureido)-phenylessigsäure in 2O ml wasserfreiem Aceton werden bei etwa —10 C mit eine.n Tropfen N-Methylmorpholin, 0,35 ml Triäthylamin und 0,24 ml Chlorameisensäure-äthylester versetzt und bei etwa -10 C 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wird dann mit 0,82 g (O,OO25 Mol) 7-Amino-3-(l'-methyl-l'H-tetrazol-S'-ylthio)-methylceph-3-em"4-carbonsäure"und 0,35 ml Triäthylamin in~30 ml ■50prozentigem· v/äßrigeia Aceton^ das auf 0 C vorgeküHt wurde, versetzt. Die "Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur ^gerührt, dann-wird das Äcetonunter- vermindertem Druck entfernt: Der Rückstand wird mit lOO ml Wasser verdünnt, 2mal mit je 5O ml Äthylacetat gewaschen, mit 5O ml Äthylacetat überschichtet und mit" In·Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert; Die Phasen werden-getrennt, die wäßrige Phase wird mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 2mal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über v/asserfreiera Magnesiumsulfat getrocknet und mit

409882/1148

0,8 ml 2n 2-Äthylhexancarbonsäure-natriumsalz in Methylisobutylketon versetzt. Das ausfallende Salz wird gesammelt, mit wasserfreiem Äther gewaschen und unter \ermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: O,64 g (38,2 %). _:

MIR /"(CD₃J₂SO + D₂Q/: ο = 8,0-7,1 (12H, m, aromatische und olefinische Protonen), 5,8-5,5 (2H, m, C₇- und cX-Protonen), 5,1-4,8 (IH, m, Cg-Proton) , 4,6-4,1 (2H, m, -CH₂-S-), 3,95 (3H, s, Tetrazol-Methyl-Protonen), 3,33 (511, Singulett überdeckt ein MuItiplett, ^: N-CH₃ und C^Methylen-Protonen) . UV-Spektrum (95 % Äthanol): λ 282 nm ( G= 25 277) . Bei der

Papierchromatographie "erhält man eine Zone, R_f = 0,66.

Beispiel 24

p-tt<-(3-Benzoyl-3-methylureido) -benzylcephalosporin-natriumsalz

0,005 MoI wasserfrexes Triäthylammonium-D-cK-aminobenzy!cephalosporin in 30 ml Dichlormethan, hergestellt gemäß Beispiel 3 aus 2,2 g D-iK-Aminobenzylcephalosporin-dihydrat, werden in einem Eisbad abgekühlt und mit 0,98 g (0,005 Mol) N-Chlorcarbonyl-N-methylbenzamid in-15 ml Dichlormethan versetzt"; Die~Lösung wird 2 Stunden-bei Raumtemperatur gerührt, dann unter-vermindertem Druck zur Trockene"eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, 2malmit je 50 ml Äthylacetat gewaschen und in Gegenwart von 50 ml'Äthylacetat mit In Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert". Die organische Phase*wird abgetrennt, die wäßrige Phase wird mit-50 ml Äthylacetat extrahiert;. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden 2mal mit je 100 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem

409882/1 Ua

Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird mit 1,5 ml 2n 2-Äthylhexancarbonsäure-natriumsaTz in Methylisobutylketon versetzt und mit 200 ml wasserfreiem Äther verdünnt; Das ausgefallene Natriumsalz wird gesammelt und unter vermindertem Drück getrocknet. Ausbeute: 1,68 g (57,2 %).

NMR /ICD₃J₂SO + D₂q7: S= 7,7-7,2 (lOH, m, aromatische Protonen), 5,8-5,4 (2H, m, C₇- und P^-Protonen) , 5,2-4,6 (311, m, Cg-Proton und -CH₂OCO-), 3,6-2,8 (2H, m, ^-Methylen-Protonen) , 3,08 (3H, s, J> N-CH₃),2,00 (3H, s, -OCOCH₃).

UV-Spektrmi (95 % Äthanol): λ 263 ran (e= 3710) . Bei der

in α. χ

Papierchromatographie mit n-Butanol/Äthanol/Kasser erhält man eine Zone, R_f = O,52.

Die Verbindungen-der folgenden Beispiele 25 bis 37 werden gemäß Beispiel 24 hergestellt. . . -._

Beispiel 25

D-o(- (3-Methyl-3-acetylureido) -benzylcephalosporin-natriumsalz

Aus N-Chlorcarbonyl-N-methylacetainid und D-cX-Aininobenzylcephalosporin-dihydrat in 27,0 % Ausbeute.

NMR /"(GD₃) ₂S0 + D₂Q/⁷: Έ = 7,43 (5H, s, aromatische Protonen), 6,8-6,5 (2H^a,C₇- und c\-protonen) , 5,2-4,6 (3H, m, Cg-Proton und -CH₂OCO-), 3,7-2,7 (2H, m, C₂~Methylen-Proton), 3,20 (3H, s, ^ N-CH₃), 2,33 (3H, s, -COCH₃), 2,03 (3H, s, -OCOCH₃). UV-Spektrum (95 % Äthanol): λ 266 nm (6 = 7920). Bei der Papierchromatographie erhält man eine Zone, R^ = 0,42.

409882/1U8

Beispiel 26

D-CX-/3- (2-^lethyl·crotonPyl) -3-Inethylureido7-benzylcephalosporin

Aus N-Chlorcarbonyl-N-Methyl-2-methylcrotonainid und D-ίΚ-Α benzylcephalosporin-dihydrat in 37,4 % Ausbeute.

NMR /(CD^)-SO + D₀O./: .0 = 1,5-2,2 (6H, m, =CHCH-, und -OCOCH₀), 3,12 (3H, s, ^> N-CH₃), 3,2-3,4 (2H, m, ^-liethylen-Protonen) , 4,9 (3H, ra, C,-Proton und -CH₂OCO-), 5,6 (2H, m,. C₇- und öC-Protonen), 7,4 (5H, m, aromatische Protonen).

UV-Spektrum (95 % Äthanol): \ 257 nm ( e~ 793O). Bei der Papierchromatographie erhält man eine Zone, R_f = O,62.

Beispiel 27

D-iX- (3-Pheny!acetyl-3-methylureido) -benzylcephalosporin-natriumsalz

Aus N-Chlorcarbonyl-N-methylphenylacetaittid und D-cKrArainobenzylcephalosporin-dihydrat in 10,5 % Ausbeute.

NMR /(CD-,) .,SO + D„07: S = 2,03 (3H, s, -OCOCH-,), 3,29 (5H, Singulett überdeckt ein Multiplett, ^K-CH₃ und C₂~Methylen-Protonen), 4,04 (2H, s, -COCH₂Ph), 4,92 (3H, m, -OCOCH₂- und Cg-Proton) , 5,7 (2H, m, C₇- und £> <-Protonen) , 7,32-7,40 (1OH, d, aromatische Protonen).

UV-Spektrum (95 % Äthanol): A_max 264 nm (e= 572O). Bei der Papierchromatographie erhält man eine.. Zone bei R_f = 0,51.

409882/1 U8

Beispiel 28

D-p(-/3- (4-Phenylbutanoyl) -3-mefchylureido7-benzylcephalosporinnatriuaisalz

Aus N-Chlorcarbonyl-N-methyl-4-phenylbutyramid und D-ik-Aaiinoben yicephalosporin-dihydrat in 49·,2 % Ausbeute. NMR /"(CD₃J₂SO + D₂OJ: h = 2,O2 (7H, Singulett überdeckt ein MuI tiplett, -OCOCH und -CH₂CH Ph), 2,7 (2K, πι, -COCH₂-), 3,18 (5Η, Singulett überdeckt ein Multiplett, ^N-CH₃ und C₂~Methylen-Protonen), 4,92 (3H, m, -CH₂OCO- und C₆-Proton) , 5,65 (2H, in, C₇- und (x'-Protonen) , 7,26 (5H, s, aromatische Protonen), 7,40 (511, s, aromatische Proionen).
UV-Spektrum (95 % Äthanol): X 261 nm (€ = 7785). Bei der

IRcl2C

Papierchromatographie erhält man eine Zone bei R_£ = 0,62.

Beispiel 29

D-qC- (3-Oct-2' -enoyl-3-methylureido) -benzylcephalosporin-natriumsalz

Aus N-Chlorcarbonyl-K-methyloct-2-enamid und D-Oi-Aminobenzylcephalosporin-dihydrat in 25 % Ausbeute.

NMR /"(CD₃J₂SO + U₂Q/: l·= 0,8-1,5 (911, m, -(CH₂J₃CH₃), 2,O2 (5H, Singulett überdeckt ein I-lultiplett, -OCOCH₃ und -CH₂CH=) , 3,25 (5H, Singulett überdeckt ein Multiplett^ ^N-CH₃ und C₂-Methylen-Protonen)_r 4,8-5,0 (3H, m, C,-Proton^: und -CH-OCO-), 5,5-5,7 (2H, m, C₇- und p^-Protonen), 6,5-7,5 (2H, m, olefinische Protonen) ,, 7,42 (5H, s, aromatische Protonen). 3ei der Papierchromatograpliie erhält man eine Zone bei R_f = 0,58.

409882/1U8

Beispiel 30 ^; ν ^:V/^!- ■ ■

D-C(- Q-Furoyl^-methylureido) -benzylcephalosporin-natriumsalz

Aus lNi-Ghlorcarbonyl-K-methyl-2-Furamid und D-0(-A.ninobenzylceph alosporin-dihydrat in 55 % Ausbeute.

KMR /T(CD₃)₂SO + D₂Oj: h -* 2,04-(3H₁ S, -OCOCH₃), 3,37» (5H, Singulett überdeckt ein Multiplett, Nn-CH₃ und C₂-Methylen-Protonen), 4,8-5-,O (3H, λ, -OCOCH₂- und Cg-Proton) , 5,5-5,8 (2H, m, C₇- und ^-Protonen), 6,6-8,0 (8H, m, aromatische und Furyl-Protonen).

UV-Spektrura (95 % Äthanol) : A 268 nra ( £= 19 990), Bei der Papierchromatographie erhält man eine Zone bei R_f =, 0,39.

Beispiel 31

D-Oi- (3—Cinnamoyl-3-äthylureido) -benzylcephalosporin-natriumsalz

Aus N-Chlorcarbonyl-N-äthylcinnamamid und D-cKr-Aminobenzylcephalosporin-dihydrat in 27,4 % Ausbeute.

NMR ^"(CD₃)₂SO + D₂O/: S= 1,2-1,4 (3H, m, CH₃CH₂-), 2,04 (3H, s, -OCOCH₃), 3,2-3,5 (2H, m,"C₂-Methylen-Protonen), 3,7-4,2 (2H, m, ^N-CH--) , 4,9-5,05 (3H, m, -OCOCH-- und C.-Proton), 5,6-5,8 (2H, m, C₇- und (^-Protonen) , 7,3-8,0 (12H, m, aromatische und olefinische Protonen).

UV-Spektrum (95 % Äthanol) ; λ 285 nm ( £= 19 370). Bei

max

der Papierchromatographie erhält man, eine Zone bei R^ = 0,57.

409882/1 U8

Beispiel 32

D-(X-- (i-Acetyliiaidazolioin-i-on-l-ylcarbonylaminQ) -bonzyl-cephalospor in-natr iumsalζ

Aus D-pi-Aminobenzylcephalosporin-dihydrat und 3-Acetyl-l-chlorcarbonylLaidazolidin-2-on in G 1,9 % Ausbeute.

NMR /"(CD₃J₂SO + D₂Q/: .0 = 7,42 (511, s, aromatische Protonen), 5,8-5,3 (2Ii, m, C₇- und d'-Protonen) , 5,2-4,6 (3H, m, C,-Proton und -CIi OCO-) , 3,73 (4H, s, Imidazolidinon-Ilethylen-Protonen) , ' 3,6-2,9 (2H, m, ^-Methylen-Protonen), 2,42 (3I₁, s, ^NCOCH₃), 1,99 (3K, s, -OCOCH₃).

UV-Spektrum (95 % Äthanol): -^ _v 260 nm (<£.= 8180). Bei der

max

Papierchromatographie erhält man eine Zone, R^ = 0,30.

Beispiel 33

D-(X- (3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-l-ylcarbony!amino) -benzylcephalosporin-natriumsalζ

Aud D-eC-Aminobenzylcephalosporin-dihydrat und 1~ Chlor carbonyl-3-methylsulfonylimidazolidin-2-on in 38,1 % Ausbeute.

NMR /'(CD₃) „SO + E>2⁰-^^: " ⁼ 7'⁴⁸ ^^5H* ^s» aromatische Protonen), 5,7-5,4 (2H, m, C^- und ex-Protonen) , 5,2-4,5 (3H, m, C,-Proton und TCH₂OCO-), 3,89 (4H, s, Imidazolidinon-Methylen-Protonen), 3,7-2,8 (2H, m, C₂-Methylen-Protonen), 3,38 (3H, s, -SO₂CH₃), 2,03 (3H, s, -OCOCH₃).

UV-Spektrum (95 % Äthanol): \ ^ 262 nm (^= 7825). Bei der Papierchromatographie erhält man eine Zone, R_f = 0,27.

409882/1U8

Beispiel 34

Dt-^T" (2,4 ,4-Triutethylallophanamido) -benzylcephalosporin-natriumsalz

Aus l-Chlorcarbonyl-l^^-Trimethylharnstoff und D-^-Aminobenzylcephalosporin-dihydrat in 33,2 % Ausbeute.

NMR /"(CD₃) ₂S0 + D₂Q/: S= 2,02 (3H, s_f -OCOCH₃), 2,88 /6H, S, -N(CH₃J₂/, 3,0 (3H, 8,.^NCH₃), 3,33 (2H, m, C ₂ -Met hy I en -Protonen) , 4,93 (3H, m, C_g-Proton und -CH₂OCO-), 5,58 (2H, in, C₇- ; und c^-Protonen), 7,40 (5H, m, aromatische Protonen) . UV-Spektrum (95 % Äthanol): \ 266 ran (£'= 6890). Bei der

max

Papierchromatogräphie erhält man eine Zone bei R_f = 0,30.

Beispiel 35

D-O^- (3-Phenoxyacetyl-3-methylureido) -benzylcephalosporin-natriuni· salz

Aus N-Chlorcarbon'yl-N-methylphenoxyacetamid und D-06-Aminobenzylcephalosporin-dihydrat in 62,1 % Ausbeute.

NMR /~(CD₃)₂SO + D₂Q/: 8= 2,01 (3H, S, -OCOCH₃), 3,23 (5H, m, ^.NCH₃ und C₂-Methylen-Protonen), 4,92 (3H, m, -CH-OCO- und Cg-Proton), 5,10 (2H, s_r PhOCH₂-), 5,61 (2H, m, C₇- und (X-Prο-tonen), 6,9 — 7,5 (1OH, m, aromatische Protonen).

UV-Spektrum (95 % Äthanol): λ 266 nm (G= 9000). Bei der

max

Papierchromatographie erhält man eine Zone bei R^ = 0,50.

409882/1148

Beispiel 36

D-OC-/J- (2-Chlorbenzoyl) -3-mefchylureid<3/-benzylcephalosporinnatriiunsalz

Aus N-Chlorcarbonyl-N-metfryl-Z-chlorbenzamid und D-i7v.-Aininobenzyl cephalosporin-dihydrat in 28,5 % Ausbeute,

NMR /(CD₃)„SO + D-O/: £ = 2_fO3 (3H, s, -OCOCH₃), 3,01 (3H, s, "^rK-CtU), 3,2-3,5 (2B, m_f C..-Methylen-Protonen) , 4,8-5,1 (3H, m, -CH-OCO- und Cg-Protoneni _r 5,6-5,8 (2K, m, C₇- und G*-Protonen), 7,3-7,7 (9H, m, aromatische Protonen). üV-Spektrmn (95 % Äthanol}: λ 266 nm (β= 7320). Bei der Papierchroiaatographie erhält man eine Zone bei R_f = 0,58.

Beispiel 37

D-06-/3- (2-Z4ethylbenzoyl> ^-methylureidoy-benzylcephalosporinnatriumsalz

Aus N-Chlorcarbonyl-K-inethyl-2-iHethylbenzaraid und D-i6-Aminobenzyl cephalosporin-dihydrat in 51_f5 % Ausbeute.

NMR /(CD₃J₂SO + D₂Q/: ^= 2,01 (3H, s, -OCOCH₃), 2,28 (3H, s, Benzoyl -CH₃), 2,96 (3H, S₁ ^TK-CH₃); 3,2-3,4 (2H, m, C₂~Methylen-Protonen), 4,9-5,1 C3H_F m, -CH₂OCO- und C_g- Proton), 5,6-5,8 (2H, m, C₇- und ^-Protonen), 7,3-7,5 (9H, m, aromatische Protonen)^

UV-Spektrum (95 % Äthanol): λ 260 nm ((S = 831O) . Bei der

max

Papierchromatographie erhalt man eine Zone bei R^ = 0,50.

409882/1148

Beispiel 38 .

2~/Ρ-ίΧ- (3-Cinnamoy 1-3-methylureido) -phenylacetαr_ί1idq7-3- (2-methyl-1,3,4-thiadia2ol·-5-yl·thio)-methylceph-S-em^-carbonsäurenatriumsalz .

1,77 g (O,OO3 Mol) 7- (D-(X-Aminophenylacetamido) -3- (2-methyl-1,3, 4-thiadiazol-5-ylthio) -inethylceph^-em^-carbonsäure-trifluoracetat und 1,35 ml Triethylamin in 30 ml Dichlormethan werden in einen Eisbad abgekühlt und mit 0,78 g (0,003 5 Mol) N-Chlorcarbonyl-N-methylcinnamamri in 10 ml Dichlormethan versetzt. Die Lösung wird'3 Stunden-bei-Raumtemperatur-gerührt, dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst und 2mal mit je 50 ml Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit 50 ml Äthylacetat überschichtet,mit In Salzsäure auf-pH 1,5 angesäuert und filtriert. Die Äthylacetat-Phase wird abgetrennt·, die wäßrige Phase wird mit weiteren 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte- werden 2mal mit je 50ml Wasser und mit¹25 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit 1,0 ml 2n 2-Äthylhexancarbonsäure-natriumsalz in Methylisobutylketon und mit 2oo ml wasserfreien' Äther· versetzt . "Das ausgefallene Natriumsalz wird gesammelt -und unter vermindertem Druck- getrocknet. Ausbeute: 0,96 g (46,6 %).

NMR /(CD₃I₂SO + D₂Q/: 5= 8,0-7,0 (12H, aromatische und olefinische Protonen) ,- 5, 8-5, 5 (211, m, C₇- und «!-Protonen) , 4,93 ClH, d, (J=5Hz), C₆-PrOtOn/, 4,7-4,1 (2H, m, -CH₂S-), 3,8-2,9 (2H, m, C₂-Methylen-Protonen), 3,25 (3H, s,^ NCH₃), 2,67 (3H, s,

409882/1148

Thiadiazol -CH₃).

UV-Spektrum (95%Äthanol): A ___v 282 nra ( S= 30 630). Bei der

/ Hl el ^v

Papierchroiaatographie erhält man eine Zone, R_f =0,65.

Die Verbindungen der folgenden Beispiele 39 bis 59 werden gemäß Beispiel 38 hergestellt.

Beispiel 39

7-/Q-CC- (3-Cinnamoy1-3-methylureido) -phenylacetamido/-3-(l-methyl· ■ lH-tetrazol-5-ylthio) -methylceph-3-eat-4-carbonsäure-natriumsalz

Aus 7- (D-Oi-Aminophenylacetainido) -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure-trifluoracetat und N-Chlorcarbonyl-N-methylcinnamamid in 50,7 % Ausbeute.

NMR /"(CD₃J₂SO + D₂O/: £ = 7,9-7,1 (12H, ία; aromatische und olefinische Protonen), 5,8-5,5 ('2H, m, C-- und ct-Protonen) , 5,1-4,8 (IH, m, Cg-Proton), 4,7-4,0 (2H, m, -CH₃S-), 3,93 (3H, s, Tetrazol-CH₃), 3,8-3,1 (2H, m, C₂"Methylen-Protonen), 3,33 (3H, s, ^ NCH₃).

UV-Spektrum (95 % Äthanol): λ 282 ran (C= 24 490). Bei der

max

Papierchromatographie erhält man eine Zone, R_f = 0,51.

Beispiel 40

7-/D-c<-(3-Cinnamoy 1-3-methylureido) -phenylacetamido7-3- (IH-1, 2, A- triazol-3-ylthio) -methylceph^-em^-carbonsäure-natriumsalz

Aus 7- (D-cÄr-Aminophenylacetamido) -3- (1H-1,2 j4-triazol-3-ylthio) methylceph-3-em-4-carbonsäure-trifluoracetat und N-Chlorcarbonyl-

409882/1U8

N-methylcinnamamid in 55,7 % Ausbeute.

Ni-IR /"(CD₃)₂S0 + D₂Oj: b = 8,0-7,O (13H, aromatische, olefinische und Triazol-Protonen) , 5,7-5,4 (2H, ία, C_?- und pt-Protonen) , 5,O-4_y3 (3H, m, Cg-Proton und -CH₂S-), 3,8-3,0 (2H, m, C₂~Methyl en-Protonen) , 3,33 (3H, s, ^

UV-Spektrum (95 % Äthanol): A 287 nm ( £= 21 980). Bei der

max

Papierchromatographie-erhält man eine Zone bei R^ = 0,58.

Beispiel 41

7-/b-gC-(2,4-uimethylallophanamido)-phenylacetamido7-3-(2-methyl-1,3/4-thiadiazqlr5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure-natriumsalz

Aus 7- (D-iX-Aminophenylacetaiuido) -3- (2-raethyl-l, 3 ,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure-trifluoracetat und 2,A-DixTiethylallophanoylchlorid in 58,7 % Ausbeute.

NMR /"(CD-J₂SO + D^Oj⁷: ö - 7,7-7,1 (5H, m, aromatische Protonen), 5,7-5,5 (2H, m, C₇- und C^-Protonen) , 5,0-4,8 (IH, m, Cg-Proton) , 4,7-4,1 (2H, m, -CH₂S-), 3,10 (3H, s, ^; NCH₃), 2,70 (6H, s, -CHCH₃ und Thiadiazol -CH₃).

UV-Spektrum (95 % Äthanol): λ 274 nm (£= 13 010). Bei der

max

Papierchromatographie erhält man eine Zone, R_£ = 0,41.

Beispiel 42

7-/D-(K- (2,4-Dimethylallophanamido) -phenylacetamido.7-3- (1-methyllH-tetrazol-5-ylthia) -methylceph-S-env-^-carbonsäure-natriumsalz

Aus 7- (D-PC-Aminophenylacetaraido) -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-

409882/1 U-8

thio)-inethylceph—3-eni~4-carbonsäure-trifluoracetat und 2,4-Dimethylallophanoylchlarid in 53,0 % Ausbeute.

KMR /"(CD₃J₂SO + £>₂o7: 0 = 7,42 (5H, s, aromatische Protonen), 5,7-5,5 (2h, ra, C₇- und ρί-Protonen) , 4,88 /lK, d (J=5Hz) , Cg-Proton/, 4,6-4,O (2K, ia, -CH₂S-), 3,93 (3H, s, Tetrazol -CH₃), 3,8-3,1 (2H, m, C^äethylen-Protonen) , 3,10 (3H, s, ^N-CH₃), 2,70 (3H, s, -CHCK₃).

ÜV-Spektrura (95 % Äthanol): λ 268 rea (^= 8020). Bei der

max

Papierchromatographie erhält man eine Zone, R_f = O,47.

Beispiel 43 -." - _

7-/D-gC-(3-Λcetyl·-3-methylureido)~phenylacetamido7-3- (2-methyl-1,3 ,4- thiad.iazol-5-ylthio) -methylceph-3-em-4-carbonsäure-natriumsalz

Aus 7- (D-iZ-Aminophenylacetamido) -3- (2-methyl-l, 3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-era-4-carbonsäure-trifluoracetat und N-Chlorcarbonyl-N-methylacetamid in 76,9 % Ausbeute.

NMR /'(CD₃J₂SO + D₂q7: S = 7,47 (5H, s_f aromatische Protonen) , 5,8-5,4 (2H, m, C₇- und (X-Protonen), 4,93 /IH, d (J=5Hz) , C₅-Proton/, 4,7-4,O (2H, m, -CH₂S-), 3,8-3,0 (2H, m, Methylen-Protonen), 3,21 (3H, s, J]>N-CH₃), 2,72 (311, s, Thiadiazol -CH₃), 2,33 (3H, s, -COCH₃).
UV-Spektrum (95 % Äthanol): \ _a 275 nm ( €= 12 410). Bei der

IUuX

Papierchromatographie erhält man eine Zone, R_f =0,31.

409882/1U8

Beispiel 44

7-/J)-OC- p-Acetyl-S-methylureido) -phenylacetamido.7-3- (1-methyl-lH-

Aus 7- (D-tX-Auiinopheny lacetamido) -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio) -methylceph—3-em-4-carbonsäure-trifluoracetat und N-Chlorcarbonyl-N-methy!acetamid in 24,8 % Ausbeute.

NMR /"(CD₃J₂SO + D₂Q/: O= 7,40 (4H, s, aromatische Protonen), 5,7-5,4 (2H, m, C₇- und oC-Protonen) , 4,89 /IH, d (J=5Hz) , C_g-Protoii/, 4,6-4,0 (2H, m, -CH₂S-), 3,94 (3H, s_f letrazol -CH₃), 3,8-3,1 (2H, m_# C^-Methylen-Protonen) , 3,18 (3H, 5,^N-CH₃), 2,30 (3H, s, -COCH₃).

UV-Spektrum (95 % Äthanol): ' )» 265 nm (£= 804o) . Bei der

Papierchromatographie erhält man eine Zone, R^ = 0,33.

Beispiel 45

7-/b-fK-/3-(4-Phenylbutanoyl) -3-methylureido7-phenylacetamido7-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäur e-natriumsalz

Aus N-Chlorcarbonyl-N-methyl-4-phenylbutyramid und 7-phenylacetamido)-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio) -methylceph-3-ein-4-earbonsäure-trifluoracetat in 46,8 % Ausbeute.

NMR /"(CD₃) ₂SO+D₂0_7: O= 1,8-2,2 (2H, m, PhCH₂CH₂CH-), 2,5-2,9 (7H, m, Thiadiazol -CH₃, -CHCH₂CH₂CH₂Ph), 3,17 (3H, s, ^N-CH₃), 3,3-3,5 (2H, m, C₂-Methylen-Protonen), 4,2-4,7 ^2H, m, -CH₂S-), 4,8-5,0 (IH, m, Cg-Proton), 4,5-4,8 (2H, m, C₇- und ^-Protonen), 7,27 (5H, s_r aromatische Protonen), 7,41 (5H, s, aromatische Pro-

409882/1148

tonen).

üV-Spektrura (S5 % Äthanol): / 275 nm {&= 12 770). Bei der Papierchromatographie erhält man eine Zone bei R_f = 0,62.

Beispiel 46

7-/D-01-/3- (4-Phenylbutanoyl) -3-methylureido/-phenylacetamido7-'S-d-methyl-lh-tetrazol-S-ylthio)_-methylceph-3-em-4-carbonsäurenatriumsalz

Aus N-Chlorcarbonyl-N-methyl-4-phenylbutyramid und 7-(D-ci-AiiiinophenyIacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-en-4-carbonsäure-trifluoracetat in 17,5 % Ausbeute.

NMR /(CD₀)„SO + D₀O/: U= 1,7-2,2 (2H, m, PhCH₀CH-CH₀-), 2,5-2,7 (4H, m, PhCH₀CK₀CH₀CO), 3,16 (3H, s, ^N-CH-.), 3,4-3,6 (2H, m, C₂-Methylen-Protonen), 3,94 (3H, s, Tetrazol -CH₃), 4,3-4,5 (2Ii, m, -CH₂-S-), 4,8-5,0 (IK, m, Cg-rProton) , 5,5-5,8 (2H_f in, Q-- und OCrProtonen) , 7,25 (5H, s, aromatische Protonen), 7,37 (5H, s, aromatische Protonen).

UV-Spektrum (95 % Äthanol): A „„_v 270 nm (<£= 8410). Bei der

max

Papierchromatographie erhält man eine Zone bei R_f = 0,47.

Beispiel 47

7-/D-y£-/3- (2-:4ethylcrotonoyl) -3-methylureidQ/-phenylacetamidQ7-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäurenatriumsalz

Aus N-Chlorcarbonyl-K-methyl-2-methylcrotonamid und 7-(D-(XrAminophenyIacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-

A09882/1U8

ein-4-carbonsäure-trifluoracetat in 17,1 % Ausbeute.

NMR /(CD₃J₂SO + D₂Q/: O = 1,6-1,9 (6H, m, 2 χ Crotonoyl "CH₃), 3,11 (3H, s,^N-CK₃),3,4-3,6 (2H, m, C₂-Methylen-Protonen), 4,96 (3H, s, Tetrazol, -CU₃), 4,2-4,4 (211, m, -CH₃S-), 4,7-5,1 (IH, an, Cg-Proton) , 5,5-6,0 (3H,m, -CH=CC^ , C₇- und Ct-Protonen), 7,40 (5H, s, aromatische Protonen);

UV-Spektrum (95 % Äthanol): Λ . 270 ran (£ = 9260). Bei der

max

Papierchromatographie erhält man eine Zone bei R^ = 0,43.

Beispiel 48

7-/D-OC-/3-(2-M ethyl crotonoyl) -3-methylureidoy^?-phenylacetamido/-'3- (2-methyl-1,3, 4-thiadia2ol-5-ylthio) -methylceph-S-e-n^-carbonsäüre-natriumsalz

Aus N-Chlorcarbonyl-N-methyl-2-methylcrotonamid und 7- (D-iX"-Aniinophenylacetamido)-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure-trifluoracetat in 35,6 % Ausbeute.

c 2 χ

NMR /"(CD₃) ₂S0 +D₂Q/: O= 1,6-1,9 (6H, m,/Crotonoyl -CH₃), 2,69 (3H, s, Thiadiazol -CE₃), 3,12 (3H, s, ^N-CH₃), 3,4-3,6 (2H, m, C^iethylen-Protonen) , 4,3-4,6 (2H, m, -CH₃S-), 4,9-5,1 (IH, m, C₆-Proton) , 5,5-6,0 (3H, m, -CH=C-^" , C₇- und οί-Protonen) , 7,41 (5H, s, aromatische Protonen);

UV-Spektrum (95 % Äthanol): X 275 nm - (C = 13 470). Bei der Papierchromatographie erhält man eine Zone bei R^ = 0,52.

409882/1.U8

Beispiel 49

7-/Ϊ3-Ο6-/3- (3-Phenylpropionyl) -3-Iΐtethylureido/-phenylacetamido7-3-(2-methyl-l,3, 4-thiadiazol-5-ylthio) -methylceph-S-em^-carbonsäure-natriumsalz

Aus N-Chlorcarbonyl-N-raethyl-3-phenylpropionamid und 7- (D-pC-Amino· phenylacetamido)-3-(2-iuethyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure-trifluoracetat in 34,9 % Ausbeute.

NMR /"(CD₃J₂SO + D₂07: S= 2,68 (3H, s, Thiadiazol -CH₃), 2,94 (4H, s, -CH₀CH₀Ph), 3,19 (3H_f s, ^N-CH-.), 3,2-3,5 (2H, m, C₂-Methylen-Protonen), 4,2-4,5 (2H, m, -CH₂S-), 4,8-5,O (IH, m, Cg-Proton), 5,4-5,7 (2H, m, C₇- und (^-Protonen), 7,28 (5H, s, aromatische Protonen) , 7,37 (511, s, aromatische Protonen) ;

ÜV-Spektrum (95 % Äthanol): λ 275 nm (Q= 13 500). Bei der

max

PapierChromatographie erhält man eine Zone bei R_f = 0,61.

Beispiel 50

7-/D-06-/3- (3-Phenylpropionyl) -3-methyl·ureido_r/-phenyl·acetamido/-3- (l-iaethyl-lH-tetrazol-5-ylthio) -Iπethylceph-3-em-4-carbonsäurβ-natriumsalz

Aus N-Chlorcarbonyl-N-methyl-S-phenylpropionamid und 7-(D-p(-Aminophenylacetamido)-3-(l-iaethyl-lH-tetrazol-5-ylthio) -methylceph-3-em-4-carbonsäure-trifluoracetat in 26,8 % Ausbeute.

NMR /~(CD₃)₂SO + D₂Q/: S= 2,94 (4H, s, -CH₂CH₂Ph), 3,19 (3H, s, y N-CH₃), 3,0-3,3 (2H, m, C^Methylen-Protonen), 3,95 (3H, s, Tetrazol -CH₃), 4,2-4,5 <^2H,m,-CH₂S-) , 4,8-5,0 (IH, m, Cg-Proton) ,

409882/1148

5,5-5,8 (2H, m, C₇- und «^-Protonen) , 7,2-7,5 (1OH, d, aromatische Protonen).

UV-Spektrum (95 % Äthanol): X_nax 260 ran (e= 9120). Bei der Papierchromatographie erhält man eine Zone bei R_f = 0,54.

Beispiel Sl

7-/0-^-/3- (3-Methylcrotonoyl) -3~methylureido_/-phe _n ylacetamido_7-3- (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio) -inethylceph-^-em^-carbonsäure-natriumsalz

Aus N-Chlorcärbonyl-N-methyl-S-methylcrotonamid und 7-(D-oC-Aminophenylacetamido)"-3-(2-inethyl-l,3_/4-thiadiazol^5-ylthio) -methylceph-3-em-4-carbonsäure-trifluoracetat in 24,6 % Ausbeute.

NMR £{ CD-₃)₂SO +D₂Oj lh= 1,9-2,1 (6H, m, -CH=C (CH₃) ₂> , 2,70 (Thiadiazol -CH₃), 3,18 (3H, s, ^N-CH₃), 3,3-3,6 (2H, m, C₃-Methylen-Protonen), 4,3-4,5 (2H_f m, -CH₂S-),. 4,8-5,0 (IH, m, C,-Proton) , 5,5-5,7 -(2H, m, C₇- und ,χ-Protonen) , 6,1-6,3 (IH, m, -CH=C <^)i 7,41 (511, s, aromatische Protonen).

UV-Spektrum (95 % Äthanol): )i 270 nm ( €= 11 870). Bei der

max

Papierchromatographie erhält man eine Zone bei R^ = 0,56.

Beispiel 52

7-/D-^C-/3- (3-Methylcrotonoyl) -3-methylureido7-phenylacetamido7- 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-inethylceph-3-en-4-carbonsäure- natriumsalz

Aus N-Chlorcarbonyl-2ί-methyl-3-Inethyl·crotonamid und 7*- (D-cXrAminophenylacetamido>-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-

. A09882/1 HS

3-em-4-carbonsäure-tri£luoracetat in 56,7 % Ausbeute.

NMR /"(CD₃J₂SO + ü₂q7: O = 1,9-2,1 (6H, m, -CH=C(CH₃) ), 3,18 (3H, s, Nn-CH₃), 3,4-3,6 (2H, πι, C₂~Methylen-Protonen) , 3,96 (3H, s, Tetrazol -CH₃), 4,3-4,5 (2H, m, -CH₂S-) ■, 4,9-5,0 (IH, m, C₆-Proton), 5,5-5,8 (2H, m, C₇- und pi.-Protonen) , 6,1-6,3 (IH, ra, -CH=C *^ }, 7,40 (5H, s, aromatische Protonen).

UV-Spektrum (95 % Äthanol): λ _m=v 274 nm {£. ~ 10 130). Bei der

max

Papierchromatographie erhält man eine Zone bei R^ = 0,40.

Beispiel 53

7-lO-c^- (3-Furoyl-3-methylureido) -pheny!acetamido/^- (2-methyl-1,3 ,4-thiadiazol-5-ylthio) -inethylceph-S-em^-carbonsäure-natriumsalz .

Aus N-Chlorcarbonyl-N-methylfuramid und 7- (D-PC-Aminophenylacetamido)-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure-trifluoracetat in 32,6 % Ausbeute.

NMR /T(CD₃) ₂S0 + D₂Q7: δ = 2,69 (3H, s, Thiadiazol -CH₃), 3,35 (5H, Singulett überdeckt ein·Multiplett, /N-CH₃ und C₂~Methylen-Protonen), 4,2-4,5 (2H, m, -CH₂S-), 4,9-5,1 (IH, m, C₆-Proton), 5,5-5,8 (2H, ra, C₇- und 06-Protonen) , 6,6-8,0 (8H, m, aromatische und Furyl-Protonen). -

ÜV-Spektrum (9 5 % Äthanol) : ^_max 272 nm (^= 25 690). Bei der Papierchromatographie erhält man eine Zone bei R^ = 0,50.

409882/1148

Beispiel 54

7-/ü-<tX- Q-Crotonoyl-S-methylureido) -pheny !acetamido./^- (2-methyl-1,3, 4-thiadiazol-5-ylthio) -iaethylceph-S-ein^-carbonsäure-natriumsalz

Aus N-Chlorcarbonyl-K-methylcrotönamid und 7- (D-p6-Aminophenylacetaraido)-3-(2-methyl-l_#3,4-thiadiazol-5-ylthio)-inethylceph-3-em-4-carbonsäure-trifluoracetat in 38,8 % Ausbeute.

NMR /"(CD₃J₂SO + D₂Q/^: ö⁼ 1,8-2,1 (3H, m, Crotonoyl-CH₃) ,2 , 70 (3H, s, Thiadiazol -CH₃), 3,25 (3H, s, ^N-CH₃), 3,5-3,7 (2H, m, C₂-Methylen-Protonen), 4,3-4,5 (2H, m, -CH₃S-), 4,9-5,1 (IH, in, Cg-Proton), 5,5-5,8 (2H, m, C₇- und ^-Protonen) , 6,6-7,1 (2H, m, olefinische. Protonen), 7,40 (5H, s, aromatische Protonen* UV-Spektrum ( 95 % Äthanol) : λ _m= 273 run (^= 14 510). Bei

der Papierchromatographie erhält man eine Zone bei R^ = 0,65.

Beispiel 55

- (3-Crotonqyl-3-methylureido) -phenylacetamido_7-3- (1-methyl-

lH-tetrazol-5-ylthio) -methylceph-S-em^-car bonsäur e-na tr iumsal ζ

Aus N-Chlorcarbonyl-N-methylcrotonamid und 7-(D-ci-Aminophenylacetamido) -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio) -methylceph-3-em-4-carbonsäure-trifluoracetat in 3O,6 % Ausbeute.

Ni-IR /(CD₃J₂SO + Q₂OJi S= 1,9-2,1 (3H, m, Crotcnoyl -CH₃), 3,23 (3H, s, ^N-CK₃) , 3,4-3,7 (2H, in, C^Methylen-Protonen) , 3,94 (3H, s, Tetrazol -CH₃), 4,2-4,4 (2H, m, -CH₃S-), 4,9-5,1 (IH, m, C₆-Proton), 5,5-5,8 (2H, m, C₇- und öi-Protonen) , 6,6-7,1

409882/1148

(2H, m, olefinische Protonen) , 7,39 {511, s, aromatische ProtonerJ, UV-Spektrum (95 % Äthanol):λ 27Ο nm (C = 10 OlO). Bei der

xilcL^C

Papierchromatographie erhält man eine Zone bei R^ = 0,45.

Beispiel 56

7-/B-^-/3-(2-Chlorbenzoyl)-S-methylureidoy-phenylacetamido/- 3-(2-methyl-1,3,4-thiadia2ol-5-ylthio)-methylceph-S-em-^-carbon- säure-natr iuiasal ζ

Aus K-Chlorcarbonyl-N-methyl-2-chlorbenzamid und 7- (D-Ci-Aminophenylacetamido)-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-b-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure-trifluoracetat in 31,8 % Ausbeute.

NMR /"(CD₃)₂SO + D₂Q/: ^= 2,68 (3H, s, Thiadiazol -CH₃), 2,98

(3H, s, ^>N-CH₃), 3,3-3,6 (2H, m, C--Methylen-Protonen), 4,3-

4,8-5,0 (IH, m, C₆-Proton), 4,6 (2H, m, Cg-Proton)/ 5,5-5,8 (2tt, m, C₇- und (X-Protonen), 7,3-7,7 (9H, d, aromatische .Protonen).

UV-Spektrum (95 % Äthanol): ^_max 276 nra (^= 11 91O). Bei der Papierchromatographie erhält man eine Zone bei R^ = 0,54.

Beispiel 57

7-/D-p<^/3-(2-Methylbenzoyl) -3-methylureido/-phenylacetamido,7-3" (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-gn-4-carbon säure-natriumsalz

Aus N-Chlorcarbonyl-N-methyl-2-aiethy!benzamid und 7-(D-Pt-Aminophenylacetamido)-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-eui-4-carbonsäure-trifluoracetat in 32,7 % Ausbeute.

409882/-1U8

NMR /*(CD₃)₂SO + O₂Oj: S = 2,27 (3H, s, Benzoyl -CH₃), 2,68 (3H, s, Thiadiazol -CH₃), 2,97 (3H, s, NN-CH₃), 3,3-3,6 (2H, m, C₂-Ifcthylen-Protonen) , 4,4-4,6 (2H, m, -CH₂S-), 5,3-5,5 (IH, m, C₆-Proton), 5,6-5,6 (2H, m, C₇- und ot-Protonen) , 7,3-7,6 (9H, m, aromatische Protonen).

UV-Spektrum (95 % Äthanol):λ 274 nm (G = 12 190). Bei der Papierchromatographie .erhält man eine Zone bei R~ = 0,62.

Beispiel 58

7—/p-pc- p-Acetylimidazolidin^-on-l-ylcarbonylamino) -phenylacetamido7"-3- (2-methyl-l, 3,4-thiadiazol-5-ylthio) -methylceph-3-em-4-carbonsä^re-natriuInsal·z

Aus 7- (D-C^-Aminophenylacetaraido) -3- (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio) -Inethylceph-3-em-4-carbonsäure'-trif luoracetat und 3-Äcetyl-l-chlorcarbonylimidazolidin-2-on in 74,3 % Ausbeute.

NMR ZI[CD₃) ₂S0 + D₂ ⁰^ ^^{= 7}'^{43 i5H/ s}» aromatische Protonen), 5,7-5,4 (211, m, C₇- und ^t-Protonen) , 5,1-4,8 (IH, m, Cg-Proton) , 4,7-4,1 (2H, m, -CH₂S-), 3,70 (4H, s, Imidazolidinon-Methylen-Protonen), 3,8-3,0 (2H, m, C₂-Methylen-Protonen), 2,70 (3H, s, Thiädiazol -CH₃), 2,45 (3H, s, ^NCOCH₃). UV-Spektrum (95 % Äthanol): X_max 274,5 nm {& = 10 270). Bei der PapierChromatographie erhält man eine Zone, R^ = O,43.

Beispiel

7-/d-<<- (3-Acetylirnidazolidin-2-on-l-ylcarbonylamino)-phenylacet~· amidq7~3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio) -methylceph-S-em^-

carbonsäure-natriumsalz

409882/1 U8

Aus 7- (D-^-Aminophenylacetamido) -3- (l-methyl-lIi-tetrazol-5-ylthio)-methylceph^-ein^-carbonsäure-trifluoracetat und 3-Acetyll-chlorcarbonylimidazolidin-2-on in 43,5 % Ausbeute.

NMR /"(CD₃J₂SO + OJD/i £>=.7,47 (5E, s, aromatische Protonen), 5,8-5,4 (2Ii, in, C₇- und ^Protonen), 5,0-4,8 (Hl, τη, C,-Proton) , 4,7-4,0 (2Η, κι, -CH₂S-), 3,96 (3Η, s, Tetrazol"-CH₃), 3,70 (411, s, Imidazolidinon-Methylen-Protonen) , 3,8-3,1 (2H, m, C₂-i4ethylen-Protonen) , 2,45 (3H, s, ^NCOCH₃). UV-Spektruin (95 % Äthanol): X 265 nm {£= 8400) . Beider Papierchromatographie erhält man eine Zone, R^ = 0,38.

Beispiel 60

p-oC- (lmidazolidin-2-on-l-ylcarbonylamino) -benzylcephalosporinnatriuiasalz

Wasserfreies Triäthylammonium-D-^-aminobenzylcephalosporin, hergestellt g&uäß*Beispiel 3 aus2,2g (0,005MoI) Dihydrat, in 30 ml Dichlormethan wird in einen Eisbad abgekühlt und mit 0,75 g (0,005 Mol) l-Chlorcarbonylimidazolidin-2-on in-lO-ml Dichlormethan versetzt; Die Lösung-wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann unter vermindertem-Druck zur· Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und 2mal mit je 5O ml Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit~50 ml•Äthylacetat überschichtet und mit-In Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert. Die dabei ausfallende freie Cephalosporinsäure-wird gesammelt, mit 100 ml Wasser gewaschen und unter-verminderten Druck-getrocknet. Diese Säure wird in 25 ml Wasser suspendiert, die Lösung

409882/1U8

wird auf pH 6,5 mit 5n. Natronlauge eingestellt, dann filtriert und gefriergetrocknet. Man erhält 1,77 g (68,4 %) des Natriumsalzes.

NMR /"(CD₃) ₂S0 + D₂Q/: 0 = 7,43 (5H, s, aromatische Protonen), 5,8-5,4 (2h, m, C_n- und OC- Pro tonen), 5,2-4,6 (311, m, C^-Proton und -Ch OCO-), 4,0-3,0 (6H, m, C₃- und Imidazolidinon-Methylen-Protonen), 2,00 (3H, s, -OCOCH₃).

UV-Spektrum (95 % Äthanol) λ 264 nm (6 = 6950). Bei der Papierchromatographie erhält man eine Zone, R_f = 0,27.

Beispiel 61

7-/b-pC-(Imidazolidin-2-on-l-ylcarbonylamino) -phenylacetamido.7-3-(2-methyl-l,3, 4-thiadia2oi-5-ylthio) -methylceph-S-em^-carbonsäure-natriumsalz

Aus 7-(D-c£-Aminophenylacetamido) -3- (2-methyl-l, 3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure■und 1-Chlorcarbonylimidazolidin-2-on in 63,5 % Ausbeute gemäß Beispiel 60.

NMR ^~(CD₃)₂SO + D₃O/: 5= 7,43 (5H, s, aromatische Protonen), 5,8-5,4 (2H, m, C₇- und ^Protonen), 4,88 (IH, d (J=5Hz) , C_ß-Proton), 4,8-4,1 (2H, m, -CH₂S-), 4,0-3,0 (6H, m, C₃- und Imidazolidinon-Methylen-Protonen), 2,69 (3H, s, Thiadiazol -CH₃). UV-Spektrum (95 % Äthanol): λ 275 nm (£=12 210). Bei der

max

Papierchromatographie erhält man eine*Zone, R_£ = 0,38.

409882/1U8

Beispiel 62

7-/D-(K- (Iiaiüazolidin-2-on-ylcarbony!amino) -3- (1-methyltetrazol-5-ylthio/-methylceph-3-ent-4-car6onsäure-natriuaisalz

1,72 g (O,OO3 Mol) 7-(D-cfc-Aminophenylacetamido) -3- (1-methyltetrazol-5-ylthio) -methylceph-S-em^-carbonsäure v/erden gemäß Beispiel 6O mit l-Chlorcarfaonylimidazolidin-2-on acyliert; Man erhält die freie Säure als-guminiartigen Feststoff, der in 30 ml Aceton gelöst, über v/asser freien Magnesiumsulfat getrocknet und mit 2n 2-Jithylhexancarbonsäure-natriumsalz in Methylisobutylketon versetzt wird. Das ausgefallene Natriumsalz wird gesammelt, mit wasserfreiem Äther· gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 1,16 g (65,0 %).

NMR /"(CD₃) ₂SO + D₂Q/: S = 7,43 (5H, s, aromatische Protonen), 5,8-5,4 (2H, m, C₇- und (X-Protonen), 4,88 (IH, d (J=5Hz), C_ß-Proton), 4,7-4,0 (2H, m, -Ch₂S-), 3,95 (3H, s, Tetrazol -CH₃), 4,0-3,0 (6H, m, C_- und Imidazolidinon-Methylen-Protonen). UV-Spektrum (95 % Äthanol): λ 271 nm (^= 86OO). Bei der

max

Papierchromatographie erhält man eine Zone, R^ = O,24.

Beispiel 63

-phenylacetamido7-3-(2-meth-

yl-1,3, 4-thiaüiazol-5-ylthio) -ίαethylceph-3-em-4-carbonsäurenatriumsalz

1,18 g (O,OO2 Mol) D-oe(3-Cinnamoyl-3-methylureido)-benzylcephalosporin und 0,53 g (O,004 Mol) 2-Methyl-5-mercapto^l,3i4-thiadiazol werden in 25 ml Dimethylformamid und 25 ml Phosphatpuffer,

409882/1U8

pH 6,5, gelöst. Die Lösung wird mit festem Natriumbicarbonat auf pH 6,5 eingestellt und 10 Stunden auf 60°C erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird dann 2mal mit je 100 ml Äthylacetat gewaschen und in Gegenwart von 50 ml Äthylacetat mit In Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert. Die organische Phase wird-abgetrennt, die wäßrige Phase wird mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte- werden -2mal- mit 100 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumehloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, Tnit 0,5 ml 2n2-Äthylhexancarbonsäure-natriumsalz in-MethyliscbutjIketon'versetzt und mit 200 ml wasserfreiem Äther-verdünnti Das ausgefallene Natriumsalz wird mit wasserfreiem Äther-gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: O_f83 g (60,5 %).

NMR 2f(CD₃)₂SO + D₂Q/: ö = 8,0-7,0 (12H, ia, aromatische und olefinische Protonen), 5,9-5,4 (2H, m, C₇- und Oi-Pr otonen) , 4,89 (IH, d (J=5Hz), Cg-Proton), 4,8-4,0 (2H, ra, -CH₂S-), 3,9-3,O (2H, m, C₂-Methylen-Protonen), 3,36 (3H_f s_# ^N-CH₃), 2,70 (3H_f s> Thiadiazol -CH₃).

UV-Spektrum (95 % Äthanol) : λ 282 nm (e= 27 47O). Bei der

max

PapierChromatographie erhält man eine Zone, R- = 0,66.

Beispiel 64 .

7-/D-0C- (3-Cinnamoyl-3-methylureido) -phenylacetamidoJ^-3- (2-methyl·· 1,3,4-oxadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure-natriumsalz

Gemäß Beispiel 63 aus D-c6-(3-Cinnamoyl-3-methylureido)-benzyl-

409882/1U8

cephalosporin und 2-Methyl-5-mercapto-l,3,4-oxadiazol in 55,2 % Ausbeute.

NMR /"(CD₃) ₂S0 + D₂O/: 6= 8,0-7,0 (12H, m, aromatische und olefinische Protonen), 5,8-5,4 (211, m, C₇- und oC-Protonen) , 4,88 /IH, d (J=5Hz), Cg-Proton/, 4,6-3,9 (2H, m, -CH₂S-), 3,8-2,8 (2H, m, C₂-Methylen-Protonen) , 3,33 (3H, s, ^N-CH₃), 2,48 (3H, s, Oxadiazol -CH₃).

UV-Spektrum (95 % Äthanol): ^ 280 nm (β = 24 800). Bei der

max

Papierchromatqgraphie erhält man eine Zone, R_r = 0,59.

Beispiel 65

7-/D-o4-(3-Cinnamoy 1-3-methylureido) -phenylacetamidoZ-S-fl-methyllH-tetrazpl-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure-hatriumsal2

Gemäß Beispiel 63 aus D-O^-^3-Cinnamoyl-3-methylureido)-benzylcephalosporin und 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol in 56,7 % Ausbeute.

NMR /"(CD₃J₂SO + D₂Q/: S= 8,0-7,0 (12H, ra, aromatische Protonen), 5,8-5,5 (2H, m, C₇- undo{ -Protonen) , 4,92 /IH, d (J=5Hz)., C,-ProtonJ, 4,7-4,0 (2H, m, -CH₂S-), 3,97 (3H, s, Tetrazol -CH₃), 3,8-3,0 (2H, m, C ₂ -Methyl en -Protonen) , 3,34 (3H, s, ^N-CH₃). ÜV-Spektrum (95 % Äthanol): λ 284 nm (£= 25 075). Bei der

max

Papierchromatographie erhält man eine Zone, R_f = 0,53.

Beispiel 66

7-/ü-^- (3-Cinnamoy1-3-methylureido)-phenacetamidoZ-S-(benzoxazol- ^-yl-thio) -methylceph-3-em-4-carbonsäure-natriumsalz Eine Lösung von 1,18 g (0,002 Mol) D-#-O-Cinnaraoyl-S-methyl-

409882/1U8

ureido)-benzylcephalosporin und 0,60 g (0,002 Mol) 2-Mercaptobenzoxazol in 20 ml Formamid und 25 ml Wasser wird mit festem Natriumbicarbonat auf pH 7,0 eingestellt und 10 Stunden auf 60 C erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird 2mal mit je 100 ml Äthylacetat gewaschen, filtriert, mit 100 ml Äthylacetat überschichtet und mit In Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert. Die Äthylacetatphase wird abgetrennt, die wäßrige Phase wird mit weiteren 100 ml Äthylacetat extrahiert; Die organischen Extrakte werden vereinigt, 2mal mit je lOO ml Wasser-und 50 ml Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,7 ml 2n 2-Äthylhexancarbonsäure-natriumsalz in Methylisobutylketon versetzt und mit 200 ml Äther verdünnt. Das ausgefallene Natriumsalz"wird gesammelt, mit Äther gewaschen und"

unter vermindertem Druck getrocknet. Das Salz wird dann in 50 ml Wasser
/weder gelöst und mit In Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert. Die ausgefallene freie Säure'wird gesammelt, in-25 ral Äthylacetat gelöst, filtriert/, mit 25 ml Äther- verdünnt, wieder- filtriert und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.

• Der Rückstand wird mit Äther behandelt; wobei man 0,21 g eines weißlichen Feststoffs erhält> der in 3 ml Aceton gelöst wird,

- mit 0^31 ml 2-Äthylhexancarbonsäure-natriumsalz in Methylisobutylketon versetzt-und"mit 25-ml~Äther-verdünnt"wird: Das ausgefallene Natriumsal ζ wird gesammelt-und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 0,16 g (12 %).

NMR /XCD.,) „SO + D„0/: S= 8,0-6,9 (16H, m, aromatische und ölefinische Protonen), 5,8-5,5 (2H, m, C₇- und ίΧ-Protonen), 5,0-4,8

409882/1148

(IH, m, C _c -Proton), 4,8-4,0 (2H, m, -CH₀S-), 3,8-3,0 (2H, m, C₂~Methylen-Protonen) , 3,34 (3Ii, m, /N-CH₃). UV-Spektrum (95 % Äthanol): ^_max 290 rai (e= 33 050). Bei der Papierchromatographie erhält man eine Zone bei R^ =0,80 .

Beispiel 67

l-/ß-ti~ (3-Cinnamoyl-3-methylureido) -phenylacetamidgZ-S- (4-sulfophenylthio) -methylceph-3-em-4-carbonsäure-dinatriumgalζ

Eine Lösung aus 1,18 g (0,002 Mol) D-CX-O-Cinnamoyl-S-methylureido)-benzylcephalosporin und 0,42 g (0,002 Mol) 4-Mercaptobenzolsulfonsäure in 10 ml Wasser und 15 ml Dimethylformamid wird mit festem Natriumbicarbonat auf pH 6,5 eingestellt und 8 Stunden auf 60°C erhitzt. Die Lösung wird bei'Raumtemperatur unter-vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, mit einem Ionenaustauscherharz

. (Styrolharz)
( Amberlite IR-12O H/) auf pH 1,5 angesäuert, 2mal mit je 50 ml Äthylacetat gewaschen und 2mal mit je 50 ml n*-Butanol extrahiert. Das Butanol wird unter¹vermindertem Druck abdestilliert, man erhält einen Feststoff, der mit Äther behandelt und gesammelt wird. Ausbeute: 0,83 g.

NMR 2T(CD₃) ₂S0 + D₂O/: 8,0-7,0 (16H, aromatische und olefinische Protonen), 5,9-5,5 (2H, m, C₇- und iX-Protonen) , 5,2-4,9 (IH, m, C₆-Proton), 4,8-4,0 (2H, m, -CH₂S-), 3,9-3,O (2H, m, C₂~Methylen-Protonen ) / 3,33 (3H, m, J¹N-CH,). Der Feststoff wird in Wasser

In ^J .
gelöst, auf pH 6,5 mit/Natronlauge eingestellt; mit n-Butanol

gefriergewaschen und'' getrocknet. Man erhält 0,66 g (41,8 %) des Dina-

409882/1148

triumsalzes. ·

UV-Spektrum (H„0): λ 275 nm {€= 8040). Bei der Papierchromatographie erhält man eine Zone bei R^ = 0,35.

Beispiel 68

7-/b-t^- (3-Cinnamoy 1-3-methylureido) -pheny!acetamido/-3-sulf omethylceph-3-eiti-4-carbonsäure-dinatriumsalz

Of 5 g (OfB Millimol) D-(?<r-(3-Cinnamoyl-3-methylureido) -benzylcephalosporin-natriumsalz werden'in 8 ml warmein Formamid gelöst, und mit 0,15g (1,2 Millimol) Natriumsulfit in 12 ml Wasser versetzt. In die. ;LÖsung wird soviel Schwefeldioxidgas-eingeleitet, daß der pH-Wert 7,0 erreichte Das Gemisch wird 5 Stunden auf 60 C erhitzt,; wobei durch Einleiten von Schwefeldioxidgas oder ■Zugabe von 5n Natronlauge der pH-Wert gehalten-wird. Das"Gemisch wird mit Wasser und Eis (Gesamtvolumen 30 ml) verdünnt und mit

sauren (Styrolharz)

einem stark /Ionenaustauscherharz" ( Amberlite IR-120 fj/ ) auf pH 1,5 angesäuert; Die-Lösung wird filtriert,·2mal mit je 50 ml Äthylacetat und dann 2mal-mit je 30 ml n-Butanol"extrahiert. Die Butanolphasen v/erden vereinigt, mit wenig Wasser gewaschen, mit 30 ml Wasser versetzt und durch vorsichtige Zugabe von-In Natronlauge auf pH 7,0 eingestellt·. Die wäßrige Lösung wird soweit wie -möglich unter vermindertem* Druck eingeengt," der Rückstand wird unter stark vermindertem·Druck bei-40°C destilliert. Das zurückbleibende gummiartige Produkt wird mit 5,0 ml Acetonitril behandelt,- der Feststoff-wird gesammelt, in "IO'ml Wasser und 20 ml n-Butanol gelöst und mit dem Ionenaustauscherharz auf pH 1,5 angesäuert. Die Butanolphase wird abgetrennt, bis fast

409882/1U8

zur Trockene eingedampft, 2mal mit je 20 ml n-Butanol versetzt und wieder eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser und 10 ml n-Butanol aufgenommen und mit In Katronlauge bis auf einen pH-Wert von 7,0 versetzt. Die wäßrige Phase wird gefriergetrocknet. Ausbeute: 0,20 g.

NMR (D₂O): O = 7,2-7,6 (12H, m, aromatische und olefinische Protonen), 3,25 (3H, s, ^N-CH-J.

265 rfm

UV-Spektrum (H₀O) ~X /(£= 6990). Bei der Papierchromatographie

£» 1Π el X

erhält man eine Zone bei R_f = O,10.

Beispiel 69

D, L-ft-(3-Cinnamoy 1-3-methylureido) -thien-2-ylmethylcephalosporin natriumsalz

1,72 g (0,005 Hol) D,L-|?(-(3-Cinnamoyl-3-methylureido) -thien-2-essigsäure, 1 Tropfen N~Methylmorpholin und 0,-71 ml (0,005 Mol) Triäthylamin in 15 ml wasserfreiem Aceton werden auf -10 C abgekühlt und mit 0,48 ml (0,005 M41) Chlorameisensäure-äthyl-■-ester versetzt. Die Lösung wird bei einer Temperatur zwischen -5 und 10 C 20 Minuten gerührt,- dann mit einer Lösung von 1,36 g

' .(0,005 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 0,71 ml Triäthylamin in 30 ml 50prozentigem wäßrigem Aceton;·das auf -O⁰C abgekühltworden war, versetzt.- Das Gemisch-wird" 2 Stunden bei-Räumtempera-

■ - tür gerührt, dann wird das Aceton unter vermindertem Druck ent— ■ fernt.Das Gemisch wird·mit 50 ml Wasser versetzt·und 2mal mit je 50 ml Äthylacetat gewaschen; Die wäßrige Lösung wird-mit In Salzsäure in Gegenwart von 50 ml Äthylacetat auf pH 1,5 an-

409882/1 U8

gesäuert und mit weiteren 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werdeni 2mal mit je 100 ml Wasser und Ji it 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem

2n Magnesiumsulfat getrocknet, mit 1,8 ml/2-Äthylhexancarbonsäurenatriumsalz in Methylisobutylketon versetzt und mit 200 ml wasserfreiem Äther verdünnt. Das ausgefallene Natriumsalz wird gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,12 g (36,1 %) .

NMR /(CD₃) ₂S0 + D₂0_/: h = 8,0-6,7 (lOH, m, aromatische, olefinische und Thienyl-Protonen), 6,0-5,8 (IH, m, ^-Proton}) , 5,7-5,3 (IH, m, C₇-Proton), 5,2-4,5 (3h, m, Cg-Proton und -CH₂OCO-), 3,8-3,0 (2H, m, C₂-Methylen-Protonen) , 3,33 (3H, s, ^N-CH₃), 2,01 (3H, m, -UCOCH₃).

UV-Spektrum (95 % Äthanol): λ 286 run (S= 21 650). Bei der

max

Papierchromatographie erhält man eine Zone, R^ = 0,53.

Beispiel 70

7-/b,L-tK-(3-Cinnamoyl-3-methylureido) -thien-2-ylacetamido./-3-(l·- ' methyl-lH-tetrazol-5-ylthio) -methylceph-3-eiH-4-carbonsäure-natriumsalz

Gemäß Beispiel 69 aus 7-Amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure und D,L-"^- O-Cinnamoyl-S-methylureido) -thien-2-ylessjgsäuiEin 34,0 % Ausbeute.

NMR /(CD_) SO +'D₀O/: S= 8,0-6,8 (1OH, m, aromatische. . ole-

³UAd - ^Λ
finische/Thienyl-Protonen), 6,0-5,7 (IH, m, pC-Proton), 5,7-5,3

(IH, m, C_?-Proton), 5,1-4,8 (IH, m, Cg-Proton), 4,6-4,0 (2H, m,

409882/1148

-CH₂S-), 2,93 (3H, s, Tetrazol -CH₃), 3,8-3,1 (2H, in, C₂-Methylen-

Protonen) , 3,34 (3h, s, ^N-CH₃).

UV-Spektrum (95 % Äthanol): X 285 nm (6= 25 190). Bei der

ΠΙ el X

Papierchromatographie erhält man eine Zone, R_f = 0,52.

Beispiel 71

D~dC~ (3-Cinnamoyl -3-met hy lure ido) -benzylcephalosporin

1,69 g (0,005 MoI) D-Oi-(3-Cinnaraoyl-3-methylureido)-phenylessigsäure und 0,77 g (0,005 Mol) 1-Hydroxybenztriazol-monohydrat in 10 ml Tetrahydrofuran werden in einem'Eisbad abgekühlt~und mit 13 g (ö,005 Mol) Dicyclohexylcarbodiiniid versetzt. Das Gemisch wird bei 5 C über Nacht stehen gelassen, dann mit 4 Tropfen Essigsäure versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt« Der Dicyclohexylharnstoff wird· abfiltriert und mit 5 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wird zu einer auf pH 6,5 mit N-Methylmorpholin eingestellten Lösung von 1,36 g (0,005 Mol) 7-Aminocephalosporansäure'in 30 ml 50prozentigerc wäßrigem Tetrahydrofuran . gegeben. Die Lösung wird bei pH 6,5 bis"7,0 3 Stunden gerührt, dann wird das Tetrahydrofuran unter-vermindertem Druck "entfernt. Der Rückstand-wird mit 50 ml Wasser~verdünnt, die wäßrige Lösung wird gemäß Beispiel 69 aufgearbeitet. Man erhält 1,21 g (39,4 %) des gewünschten Natriumsalzes.

NMR /"(CD₃J₂SO +D₂Oy": S = 8,0-7,0 (12H, m, aromatische und olefinische Protonen), 5,8-5,5 (211, m, C₇- und 06-Protonen) , 5,2-4,6 ^3H, m, Cg-Proton und -CH₂OCO-), 3,8-2,9 (2H, m, C₂~Methylen-Protonen) , 3,33 (3H, s, J)N-CH₃), 2,02 (3H, s, -OCOCH₃).

409882/1148

UV-Spektrum (95 % Äthanol): Λ 286 nm (β= 21 ΟΙΟ) . Bei der

^c * max

Papierchromatographie erhält man eine Zone, R^ = 0,54.

409882/1148

Claims (14)

1. Patentansprüche

   Cephalosporine der allgemeinen Formel I sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester

   H H
   H HJ J S

   ^NC — C ¹CH.

   •ι ι :i

   CO— Ii ¹C- CH₀R

   '-COOH

   in der Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R einen organischen

   Rest mit bis-zu 20 Kohlenstoffatomen, R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest bedeuten oder R und R mit'dem Kohlenstoff- und Stickstoffatom, an"die sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, R-einen Phenylrest bedeutet, der ggf.- mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxyl-, Nitro- oder Aminogruppen, Alkylresten mit Ibis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrestenmit 1 bis 3-Kohlenstoffatomen, Cycloalkylresten mit S- bis 7 Kohlenstoffatomen oder 2-

   4 oder 3-Thienylresten substituiert ist> und R eine Acetoxygruppe oder einen nukleophilen Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Schwefelrestkedeutet.

   409882/ 1 UÖ
2. 2. Cephalosporine nach Anspruch 1, Formel I, in der R einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkylaminorest mit 1 bis"10 Kohlenstoffatomen, einen Arylalkyl- oder Arylalkenylrest bedeutet, in denen der Alkyl- oder Alkenylrest 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat und oer Arylrest ein Thienyl-, Furyl-, Pyridylrest oder ein ggf. mit C, _-> -Alkyl- oder C-, ~--Alkoxyresten, Halogenatomen, Nitro- oder Aminogruppen substituierter Phenylrest ist, oder

   ■ einen·Cycloalkoxyrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Furyl-, Thienyl-, Pyridylrest oder einen ggf. mit C_{1 Q}-Alkyloder-e₁_₃-Alkoxyresten," Halogenatomen, Nitro- oder'Aminogruppen substituierten Phenylrest-oder^einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der mit einem C, -.-Alkylthio-, C, ₃-Alkoxy- oder Phenoxyrest substituiert ist, bedeutet. .
3. 3. Cephalosporine nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein Methyl-, Äthyl-, n- oder Isopro-

   pyl-, n-, sek.- oder tert.-butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, ίο-Met hy Iheptyl-, n-Octyl-, ^,ai-Dimethyloctyl-, Prop-2-enyl-, 3-Methylprop-2-enyl-, l-Methyl-prop-2-enyl-, But-2-enyl-, Oct-2-enyl-, 2-Phen-yläthyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-(2 -MethoxyphenyD-äthenyl-, 2-(4 -Nitrophenyl)-äthenyl-,, 2-{3",4 ,5 Triraethoxypheny1)-ätheny1-, 2-(Fur-2¹^1)-eny1, 3-Phenylpropy1-, l-Methyl-2-Phenyläthenyl-, 4-Phenylbut-2-enyl, 5-Phenylpent~2-enyl-,

   - Methoxy-, Äthoxy-, n- oder sek.-

   Propoxy-, n-, sek.- oder tert.-Butoxy-, n-Pentoxy-, n-Hexyloxy-, Cyclohexyloxy-, Methylamino-, Dimethylamino-, Phenyl-, 2-Methoxy-

   409882/11Λ8

   phenyl -, 2-Chlor phenyl-, ^ -Methoxyphenyl-, 3,4,5-Tr im et hoxy phenyl-, 4-Nitrophenyl-, 2-Methylphenyl-, 4-Methy!phenyl-, Metboxyinethyl-, Ätnoxymethyl-, Methylthiomethyl-, Phenoxyiaethyl-Rest ist.
4. 4. Cephalosporine nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Methyl-, Äthyl- oder Benzylrest ist.
5. 5. Cephalosporine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   1 2
   R und R zusammen mit dem Kohlenstoff- und Stickstoffatom, andie sie gebunden sind, einen Ring der folgenden Formeln bilden:

   (CK₂)_n

   in denen η eine ganze Zahl von 3 bis 5, m eine ganze Zahl von 2 bis 4 und R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Acylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen C, ,-Alkylsulfonylrest bedeuten.

   409882/1148
6. 6. Cephalosporine nach Anspruch 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß der gebildete Ring ein Imidazolidin-2-on-l-yl-, 3-Acetylimidazolidin-2-on-l-yl-, 3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-l-yl- oder Hexahydroazepin-2-on-l-yl-Ring ist.
7. 7. Cephalosporine nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl-, 4-Nitrophenyl--, 4-Aminophenyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexa—1,4-dienyl-, Isopropyl- oder Methylrest ist.
8. 8. Cephalosporine nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Sauerstoffatom ist.
9. 9. Cephalosporine nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R⁴-ein 2-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl-5-thio-, l-Methyl-(lH)- .

   -, ^-Methyl-l^^-oxadiazolyl—5-thio- oder (lH)-l,2,4-Triazolyl-5-thio-Rest ist.
10. IO· Cephalosporine nach Anspruch I bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Kohlenstoffatom, an das der Rest R gebunden ist, D-Konfiguration hat.
11. 11. Cephalosporine nach Anspruch 1 bis 10 in Form eines Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Aluminiumsalzes.
12. 12. Cephalosporine nach Anspruch 1 bis 10 in Form eines Acetoxy-

    ' 409882/1148

    methyl-, Pivaloyloxymethyl-, c{-Acetoxyäthyl-, c^-Acetoxybenzyl-, Q^-Pivaloyloxyäthyl-, Methoxycarbonyloxymethyl-,c^-Methoxycarbonyloxyäthyl-, Phthalidyl- oder 5,6-Dimethoxyphthalidyl-Esters.
13. 13. Verfahren zur Herstellung der Cephalosporine nach Anspruch bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man

    (a) eine Verbindung der Formel II, deren Salz, Ester oder Silylderivat η Η

    νλ ! ■

    \j — C CH

    •ι ι :i ₄

    CO— Ii ¹C- CHJtT

    I ·

    ■-CO0H

    in der die gestrichelte Linie eine Bindung zwischen-Stellung

    4 2 und 3 oder·3 und 4 und η O oder 1 bedeutet'und-R nach Anspruch 1 definiert ist,-mit einem-reaktiven N-acylierenden Derivat einer Säure der Formel III umsetzt

    E¹

    K - CO - IiH - CH - CO - OH (ill)

    12 3

    in der Y, R , R und R nach Anspruch 1 definiert sind und ■reaktive Gruppen, wie Hydroxyl- oder Aminogruppen geschützt sind> oder -

    (b) eine Verbindung der Formel IV, deren Salz, Ester oder Silyl derivat

    409882/1148

    ? S

    EJI - CH - CO - EH - CH CiI

    CO-N ;C - CH₂ - R-

    \ y

    C '

    COOH

    in der die gestrichelte Linie eine Bindung zwischen Stellung 2 und 3 oder 3 und 4 bedeutet und R und R nach Anspruch definiert sind, mit einer Verbindung der Formel V umsetzt

    (ν)

    Ιϊ - COCl

    12 3

    in der Y, R , R und R nach Anspruch 1 definiert sind, oder

    (c) zur Herstellung.von Cephalosporinen der Formel I, in der R - ein-nukleophiler-Kohlenstoff-, Schwefel- oder Stickstoffrest· ist) -eine Verbindung der Formel VI, deren Salz, Ester oder Silylderivat

    P Y

    K - CO - KH - CH - CO - MH I · \ / \ R²' "^C-C ICH

    • ι ι ;i

    ι ;

    C H iC - CH₀OCOCH

    COOH

    A09882/1 US

    in der die gestrichelte Linie eine-Bindung zwischen Stellung

    1 2 2 und 3 oder 3 und 4 und η 0 oder 1 bedeutet, Y, R , R und R nach Anspruch-1 definiert sind und reaktive Gruppen geschützt sind, mit einer nukleophilen Kohlenstoff-, Schwefeloder Stickstoffverbindung umsetzt und ggf. eine oder mehrere der folgenden Stufen durchführt:-

    2 3

    1) Umwandeln des Δ -Isomeren in das gewünschte Δ -Isomere,

    2) Abspalten des (der) Silylreste(s) durch Alkoholyse oder Hydrolyse,

    3) Reduktion einer SuIfoxid-Verbindung in die gewünschte Sulfid-Verbindung,

    4) Abspalten der Schutzgruppen in der Acyl-Seitenkette'und/oder

    5) Umwandeln eines Esters in die freie Säure oder deren Salz.
14. 14. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Cephalosporin nach Anspruch 1, dessen Salz oder Ester als Wirkstoff in Kombination mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

    409882/1148