DE2514020A1 - Acylureidocephalosporine - Google Patents
AcylureidocephalosporineInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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Description
Die Erfindung betrifft neue Cephalosporine, die in alpha-Stellung
der 7-Arylaeetamidoseitenkette eine acylierte Ureidogruppe aufweisen, und bei denen die 3-Stellung des
3-Cephemrings mit einer Tetrazolthiomethyl- oder einer 1,3,4-Thiadiazolthioraethylgruppe substituiert ist. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen sind interessante Heilmittel mit breitem Aktivitätsspektrum. Ein besonders wirksames
Antibioticum ist beispielsweise die 7-/alpha-(3-o-Chlorbenzoyl-3-methyl-1-ureido)-alpha-phenylacetamidoy-S-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)r3-cephem-4-carbonsäure.
Aus US-PS 3 673 183 sind Cephalosporine mit einem üreidosubstituenten
in alpha-Stellung der 7-Acylamidoseitenkette
bekannt. Penicilline und Cephalosporine mit jeweils eißer alpha-(3-Imidoylureido)arylacetamido-Seitenkette gehen aus
OS-PS 3 634 405 bzw. 3 646 024 hervor. alpha-3-Acylureidobenzy!penicilline
sind ebenfalls bekannt.
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Acylöxymethylester von alpha-Ureidocyclohexadienylacetamidocephalosporinen
sind in US-PS 3 708 479 beschrieben. Ebenfalls bekannt sind die Acyloxyraethylester von
alpha-Aminobenzylpenicillin, welche in US-PS 3 697 507
beschrieben sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich strukturell von den bekannten Verbindungen darin, daß
bei ihnen der Cephalosporindihydrothiazinring in Stellung durch eine der obengenannten Heterocyclothiomethylgruppen
substituiert ist. Die erfindungsgemäßen Cephalosporinantibiotica
sind ferner Breitbandantibiotica, da sie nicht nur die übliche hohe Wirksamkeit gegenüber grampositiven Mikroorganismen
besitzen, sondern auch hochwirksam sind gegenüber einem breiten Spektrum gramnegativer Mikroorganismen, was
für die bekannten Verbindungen nicht gilt.
Die erfindungsgeraäßen Verbindungen haben die Formel
0 H
O H
R-C-N-C-N-CH-C-N
i I
CH3 R1
CH2-S-R2
COOR.,
R für Cj-C4-Alkyl oder eine Gruppe der Formel
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-H=C Η}
steht, worin a und a1 unabhängig voneinander Wasserstoff,
Halogen oder Nitro bedeuten und η für O oder 1 steht,
R1 Phenyl, Hydroxyphenyl, Halogenphenyl, hydroxysubstituiertes
Halogenphenyl, Thienyl oder Furyl bedeutet,
R2 für
N N N N
steht, worin Z C^-C.-Alkyl bedeutet,
R3 Wasserstoff, Indanyl, Phthalidyl oder eine Acyloxymethylgruppeder
Formel
O
-CH2-O-C-Y
-CH2-O-C-Y
bedeutet, worin Y für C1-C4-AlJCyI oder Phenyl steht, oder
sind, falls der Substituent R3 Wasserstoff bedeutet, pharmazeutisch
unbedenkliche nichttoxische Salze obiger Verbindungen .
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Die obige Definition Cj-C.-Alkyl kann sich auf Methyl,
Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl beziehen. Falls der Substituent
R eine Gruppe der Formel
bedeutet, und η für O steht, dann sind typische Gruppen der
Formel
Il
R-C-
folgende: Benzoyl, 2-Chlorbenzoyl, 3-Chlorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl,
3,4-Dichlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Fluorbenzoyl,
3-Nitrobenzoyl oder 4-Nitrobenzoyl. Steht das Symbol η
demgegenüber für 1, dann sind typische derartige Gruppen
beispielsweise Cinnamoyl, 2-Chlorcinnamoyl, 4-Chlorcinnamoyl,
3-Bromcinnamoyl, 3,4-Dichlorcinnamoyl, 4-Fluorcinnamoyl,
3-Nitrocinnamoyl oder 4-Nitrocinnamoyl.
Steht der Substituent R. in obiger Formel für Halogenphenyl,
Hydroxyphenyl oder hydroxysubstituiertes Halogenphenyl, dann kann dieser Substituent R- beispielsweise 4-Hydroxyphenyl,
3-Hydroxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl,
3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl oder 3-Chlor-4-hydroxyphenyl
sein.
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Unter Halogen wird Fluor, Chlor oder Brom verstanden. Das bevorzugte Halogen ist Chlor.
Der oben im Zusammenhang mit der Definition von Z gebrauchte
Ausdruck Cj-C4-Alkyl bezieht sich auf Niederalky!kohlenwasserstoffreste,
wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl,
η-Butyl oder t-Butyl.
Die erfindungsgemäßen Cephalosporine werden hergestellt,
indem man ein Phenylglycylamido-, ein Thienylglycylainido-
oder ein Furylglycylamidocephalosporin mit einem Tetrazolthiomethyl- oder einem Thiadiazolthiomethylsubstituenten
in Stellung 3 mit einem N-Acyl-N-methylcarbamoylchlorid
der Formel
O O
R-C-N-C-Cl , CH3
worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Umsetzung läßt sich durch folgendes Reaktionsschema angeben:
O H
H0N-CH-C-N * ι
CH2-S-R2
COOH
O O
R-C-N-C-Cl ι
CH3
+ Säurebindemittel
+ Säurebindemittel
II
O OH OH
It HI Il I
R-C-N-C-N-CH-C-N • ι
CH-, R-
H2-S-R2
COOH
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Die zur Herstellung der Acylureidocephalospörine der
Formel I verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannt. In US-PS 3 641 021 wird die Herstellung von 7-Acylglycylamidocephasosporinen
der Formel II beschrieben, worin R1 für Phenyl, substituiertes Phenyl oder Thienyl steht, und
R2 1H-Tetrazol oder 1,3,4-Thiadiazol bedeutet. Die Verbindungen
der Formel II, worin R- für Furyl steht, werden
in gleicher Weise hergestellt, indem man eine 7-Amino-3-heterocyclothiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
mit einem aminogeschützten Fury!glycin der Formel
Il I—CH-
COOH
NH
ι
worin P für eine Urethanschutzgruppe, wie die t-Butyloxycarbonylgruppe
oder eine sonstige Aminoschutzgruppe, steht, umsetzt. Das Furylglycin wird entweder zu einem aktiven
Derivat, beispielsweise einem gemischten Anhydrid, umgewandelt, oder man bildet das Derivat mit Äthylchlorformiat,
wodurch man ein für eine Acylierung der 7-Aminokernverbindung reaktionsfähiges Derivat erhält.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten N-Acyl-N-methylcarbamoylchloride
werden hergestellt, indem man zunächst ein N-Meth; C^C.-alkylamid, ein N-Methylbenzamid oder ein N-Methylcinnami
mit n-Butyllithium bei etwa -78 0C zur Bildung des Lithiumsalz
und dann in der Kälte in einer inerten Atmospähre mit Phosgen umsetzt, wodurch man das N-Acyl-N-methylcarbamoylchlorid erhäl
Die oben angegebene Acylierung wird durchgeführt, indem man
die 7-Acylglycylamido-3-(1-substituierte-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl-
oder -5-substituierte-1,3,4-thiadiazol-2-yl-
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thiomethylJ-S-cephem-«!--carbonsäure in einem inerten Lösungsmittel
mit wenigstens einer äquimolaren Menge des N-Acyl-N-methylcarbamoylchlorids
bei einer Temperatur zwischen etwa -5
bringt.
bringt.
etwa -5 und 25 0C, vorzugsweise O und 5 0C, zur Reaktion
Die Acylierung wird in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommen,
beispielsweise eines tertiären Amins, wie Triäthylamin oder Pyridin, oder vorzugsweise eines Alkylenoxids,
wie Propylenoxid oder Butylenoxid.
Für die Acylierung können Lösungsmittel verwendet werden,
wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Acetonitril.
Die Herstellung der Acylureidocephalosporine der Formel I verläuft im allgemeinen in hohen Ausbeuten, und die dabei
entstehenden Verbindungen lassen sich ohne weiteres durch übliche Extraktionsverfahren isolieren.
Zu typischen N-Acyl-N-methylcarbamoylchloriden, die zur
Synthese der Antibiotica der Formel I verwendet werden, gehören beispielsweise N-(2-Chlorbenzoyl)-N-methylcarbamoy1-chlorid,
N-(3-Nitrobenzoyl)-N-methylcarbamoylchlorid,
N-(4-Brombenzoyl)-N-methylcarbamoylchlorid, N-Benzoyl-N-methylcarbamoylchlorid,
N-(3,4-Dichlorbenzoyl)-N-methylcarbamoylchlorid,
N-Cinnamoyl-N-methylcarbamoylchlorid, N-(2-Chlorcinnamoyl)-N-methylcarbamoylchlorid,
N-(3-Nitrocinnamoyl)-N-methylcarbamoylchlorid,
N-(2,4-Dichlorcinnamoyl) ·
N-methylcarbamoylchlorid, N-Acety1-N-methylcarbamoylchlorid,
N-Propionyl-N-methylcarbamoylchlorid oder N-Butyryl-N-methylcarbamoylchlorid.
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Beispiele von T-Arylglycylamido-S-tetrazolthiomethyl- oder
-1,3,4-thiadiazolthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuren der
Formel II werden im folgenden angegeben, wobei sich die Substituenten R1 und R_ auf Reste aus der Formel II beziehen:
Phenyl
4-Hydroxyphenyl 4-Chlorphenyl
4-Chlorphenyl 3-Chlor-4-hydroxyphenyl 4-Hydroxyphenyl
3-Hydroxyphenyl Phenyl
3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl
2-Thienyl 2-Furyl
3-Thlenyl 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl
3-Bromphenyl 4-Fluorphenyl
1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl
1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl
1-Methyl-1H-tetrazol-5-y1
i-Äthyl-IH-tetrazol-5-yl
5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl 5-n-Propyl-1,3,4-thiadiazol-2-j 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl
1-Methyl-1H-tetrazol-5-y1
1-Methy1-1H-tetrazol-5-y1
5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl 5-Methy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl
1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl
1-Methyl-1H-tetrazol-5-y1
i-Äthyl-IH-tetrazol-5-yl
5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl 5-n-Propyl-1,3,4-thiadiazol-2-j 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl
1-Methyl-1H-tetrazol-5-y1
1-Methy1-1H-tetrazol-5-y1
5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl 5-Methy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird
beispielsweise 7-(D-Phenylglycylamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
in Acetonitril suspendiert, das als Säurebindemittel überschüssiges
Propylenoxid enthält. Das Ausgangsmaterial wird in Form eines silylierten Derivats solubilisiert, indem man die
Suspension mit einem SiIyliermittel, wie Bis(trimethylsilyl)acetamid,
versetzt. Die so hergestellte Lösung wird dann auf eine Temperatur zwischen O und 5 °C gekühlt, und
mit einer Lösung mit zumindest einer äquimolaren Menge
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N-(2-Chlorbenzoyl)-N-itiethylcarbamoylchlorid in Acetonitril versetzt. Nach 2 bis 4 Stunden langem Rühren in
der Kälte läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, worauf man aus
dem erhaltenen Rückstand das Reaktionsprodukt 7-/alpha-(3-o-Chlorbenzoyl-3-methyl-1-ureido)-alpha-phenylacetamido/-3-(i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-S-cephem-^-carbonsäure mit Äthylacetat extrahiert.
Beispiele erfindungsgemäßer N-Acylureidocephalosporine der
Formel I, worin R3 für Wasserstoff steht, sind folgende:
7-/alpha-(3-Acety1-3-methy1-1-ureido)-alpha-phenylacetamido/-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7-/alpha-(3-Benzoyl-3-methyl-1-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7-/alpha(3-(2-Chlorbenzoyl)-3-methy1-1-ureido)-alpha-(4-chlorphenyl)acetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7-/alpha-(3-Cinnamoyl-3-methyl-1-ureido)-alpha-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7-/alpha-(3-(3-Nitrocinnamoyl)-3-methy1-1-ureido)-alpha-(3-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7-/alpha-(3-(2,4-Dichlorbenzoyl)-3-methy1-1-ureido)-alpha-(4-chlorphenyl)acetamido/-3-(i-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
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7-/alpha- (3- (2-Chlorbenzoyl) -S-methyl-i-ureido-alpha- (3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl)
acetamido/-3- {1 -methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)
-3-cepheItι-4-carbonsäure.
Die Antibiotica der Formel I, worin R, für Wasserstoff steht,
beispielsweise die oben erwähnten Verbindungen, lassen sich mit anorganischen Basen und Aminen in pharmazeutisch unbedenkliche
Salze überführen. Die Natrium- und Kaliumsalze der Antibiotica können mit Natrium- und Kaliumcarbonat hergestellt
werden. Durch Umsetzung der Säureform des Antibioticums mit Lithiumcarbonat entsteht das Lithiumsalz. Salze
nichttoxischer pharmazeutisch unbedenklicher Amine sind beispielsweise das mit Dimethylamin gebildete Dimethylaramoniumsalz,
das mit Dicyclohexylamin entstandene Dicyclohexylaminsalz,
das mit Diäthanolamin gebildete Diäthanolaminsalz,
das mit Tris-(hydroxymethyl)aminomethan (Trispuffer)
gebildete Salz und ähnliche Aminsalze.
Die Verbindungen der" Formel I, worin R3 für einen Indanylrest
der Formel
steht, nämlich die Indanylester, lassen sich herstellen,
indem man 5-Indanol in einem inerten Lösungsmittel, wie
Dioxan oder Tetrahydrofuran, mit der freien Säureform
des N-Acylureidocephalosporins der Formel I, worin R3
Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise eines Diimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid,
umsetzt. Die Umsetzung wird bei etwa 2O bis 35 0C über eine Zeitspanne von etwa 6 bis 8 Stunden
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25U020
durchgeführt. Die Gewinnung des Indanylesters erfolgt, indem man das Reaktionsgemisch zuerst mit Wasser verdünnt und das
Ganze dann zur Entfernung des als Nebenprodukt auftretenden
Dicyclohexylharnstoffes filtriert. Aus dem Filtrat wird anschließend
der Ester extrahiert.
Die Phthalidylester der Formel I, worin R- für einen Phthalidylrest
der Formel
steht, lassen sich herstellen, indem man ein Bromphthalid der Formel
mit einem Salz einer Cephalosporinsäure der Formel I umsetzt. Die Veresterung kann in Dimethylformamid, Dimethylacetamid,
Tetrahydrofuran oder Dioxan vorgenommen werden, indem man ein Gemisch aus äquimolaren Mengen des Cephalosporinsalzes
und Bromphthalid erhitzt. Für die Umsetzung kann man das Natrium- oder Kaliumsalz der Cephalosporinsäure
verwenden.
Die Cephalosporinantibiotica der Formel I, worin R3 Wasserstoff
bedeutet, können in die Acyloxymethylester, bei denen R3 für die Gruppe
0
-CH2-O-C-Y
-CH2-O-C-Y
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steht, umgewandelt werden, indem man ein Alkalisalz der Cephalosporincarbonsäure, beispielsweise das Lithium-,
Natrium- oder Kaliumsalz, mit einem Acyloxymethylhalogenid
der Formel
X-CH2-O-C-Y ,
worin X Chlor oder Brom bedeutet und Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt. Als Acyloxymethylhalogenide
lassen sich beispielsweise Chlormethylacetat, Brommethylacetat, Br omme thy lpropionat, Chlormethylpivaloat oder
Benzoyloxymethylchlorid verwenden.
Die erfindungsgemäßen Acylureidocephalosporinantibiotica
(Formel I, R3 = H) inhibieren das Wachstum einer breiten
Vielfalt grampositiver und gramnegativer pathogener Mikroorganismen. Die bekannten Cephalosporinantibiotica sind
zwar hochwirksam gegenüber grampositiven Mikroorganismen, sie haben jedoch nur ein beschränktes gramnegatives Spektrum.
Zur Herstellung von Cephalosporinantibiotica mit einem breiteren gramnegativen Aktivitätsspektrum wurden
große Anstrengungen unternommen. Diese Anstrengungen führten zwar bei bestimmten Cephalosporinen zum gewünschten Erfolg,
doch hatten diese Verbindungen dann in einem ziemlichen Ausmaß ihre hervorragende grampositive Wirkung verloren.
Die erfindungsgemäßen Cephalosporinantibiotica stellen Breitbandantibiotica dar, da sie gegenüber einem breiten
Spektrum gramnegativer Mikroorganismen hervorragend wirken und gleichzeitig ihre starke Wirksamkeit gegenüber grampoeitiven
Mikroorganismen nicht verlieren. So inhibieren die Verbindungen der Formel I beispielsweise das Wachstum
von Enterobacter, indolpositivem und indolnegativem Proteus, Aerobacter, Pseudomonas, Klebsieila, Serratia,
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Streptococcus Gruppe D, Staphylococcus und penicillinresistenten
Stämmen von Staphylococcus.
Die erfindungsgemäßen Cephalosporinantibiotica der Formel
X, bei denen R3 für Wasserstoff steht, eignen sich zur
Bekämpfung von durch gramnegative und grampositive Mikroorganismen
hervorgerufenen Infektionen. Die Antibiotica und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze können zur
Behandlung des infizierten Wirts parenteral verabreicht werden, beispielsweise intravenös oder intramuskulär.
Die Cephalosporinester der Formel TL1 bei denen R3 für
Indanyl, Phthalidyl oder Acyloxymethyl steht, beispielsweise
die Acetoxymethylester, sind wirksame oral verabreichbare
Antibiotica.
Die Wirksamkeit der Acylureidocephalosporine wird anhand der unter Verwendung typischer Verbindungen beim in vitro-Versuch
gegenüber mehreren gramnegativen Bakterien sowie Staphylococcus erhaltenen Ergebnisse gezeigt. Diese Versuchsergebnisse stammen aus dem Standard-Gradienten-Platten-Verfahren,
und sie sind in Form von Minimalinhibierungskonzentrationen für die Versuchsverbindungen in mg pro Milliliter
(mg/ml) angegeben.
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| Antibiotlsche Wirksamkeit von N-Acylureidocephalosporinen /Minimalinhibierungskonzehtratlon(mg/ml)_/ | • | 1 | 2 | ο Testverbindung No. |
4,0 | 5 | 6 | Z | 8 |
| 0,6 | 1,0 | 5,8 | 2,0 | 6,0 | 4,0 | 4,0 | |||
| Testorgariismus | 5,0 | 4,0 | 2,0 | 0,7 | 3,5 | 7,0 | 6,3 | 6,5 | |
| Shlgella sp. | 0,6 | 0,6 | 3,5 | 6,8 | 1,0 | 0,7 | 0,6 | 1,0 | |
| Escherichia coli | 3,0 | 6,8 | 0,2 | 5,0 | 4,0 | 6,8 | 7,0 | 5,5 | |
| Klebsieila pneumoniae | 0,6 | 3,5 | 3,5 | 17 | 1,0 | 5,5 | 5,0 | 1,0 | |
| Aerobacter aerogenes | 20 | 40 | 4,0 | 5,0 | 30 | 72,5 | 30 | 45 | |
| Salmonella heidelberg | 1,0 | 5,5 | 22 | 0,9 | 6,5 | 16 | 12 | 40 | |
| Pseudomonas aeruginosa | 3,0 | 5,0 | 5,5 | 0,9 | 3,0 | 6,5 | 4,0 | 1,0 | |
| Serratia marcescens | 4,0 | 5,0 | 4,0 | 0,4 | 4,0 | 6,5 | 4,0 | 4,5 | |
| V-41 | 0,5 | 0,9 | 4,5 | 0,5 | 0,8 | 0,6 | 0,5 | ||
| V-32 | 0,5 | ||||||||
| V-84 |
Die Organismen V-41, V-32 und V-84 sind penicillinresistente Staphylococcus-Stämme.
Die Verbindungen mit den Nummern 1 bis 9 beziehen sich auf Verbindungen der Formel I, worin
R3 für H steht, mit folgenden weiteren Substituenten:
R-C(O)
| 1 | Cinnamoyl | Phenyl |
| 2 | Cinnamoyl | 4-Hydroxyphenyl |
| 3 | Cinnamoyl | 4-Hydroxyphenyl |
| 4 | 2-Chlorbenzoyl | Phenyl |
| 5 | 4-Chlorbenzoyl | Phenyl |
| 6 | 4-Chlorbenzoyl | 4-Hydroxyphenyl |
| 7 | 4-Chlorbenzoyl | 4-Hydroxyphenyl |
| 8 | Acetyl | Phenyl |
!^Methyl-1H-tetrazol-5-yl
1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl
1-Methyl-1H-tetrazol~5-yl 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl
1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl
i-Methyl-IH-tetrazol-5-yl
Eine bevorzugte Gruppe von N-Acylurexdocephalosporinen
hat die Formel I, in der
R1 Phenyl, Hydroxyphenyl, hydroxysubstituiertes Halogenphenyl
oder Thienyl bedeutet, der Substituent
R2 für
N.
oder
-CH.
steht, und der Substituent
R_ Wasserstoff bedeutet, und es gehören hierzu natürlich
auch die entsprechenden Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren.
Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Antibiotica
sind die Verbindungen der Formel I, worin R für
H=CH^
steht, der Substituent R^ Phenyl, Hydroxyphenyl oder hydroxysubstituiertes
Halogenphenyl bedeutet, der Substituent R2
für 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl oder 5-Methyl-1, 3,4-thiadiazol-2-yl
steht, und der Substituent R- Wasserstoff bedeutet, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen
Salze hiervon.
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Typische Verbindungen der letztgenannten bevorzugten Verbindungsgruppe
sind
7-/alpha- (S-o-Chlorbenzoyl-S-methyl-i-ureido) -alpha- (4-hydr
oxy phenyl) acetamido/-^- (i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)
-3-cephem-4-carbonsäure
7-/alpha-(3-p-Chlorbenzoyl-3-methyl-1-ureido)-alpha-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-{5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7-/alpha- O-o-Chlorcinnamoyl-S-methyl-i-ureido) -alpha-3-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7-/alpha-(S-m-Nitrocinnaraoyl-S-methyl-i-ureido)-alphaphenylacetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
und
7-/alpha- O-o-Chlorbenzoyl-S-methyl-i-ureido) -alpha-(3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl)
acetamido_/-3- (5-methyl-1 #3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)
-3-cephem-4-carbonsäure,
sowie die pharmazeutisch unbedennklichen nichttoxischen
Salze hiervon.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
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Beispieli Herstellung von N-Acyl-N-methylcarbamoylchlorid
Das im folgenden für die Herstellung von N-(o-Chlorbenzoyl)-N-raethylcarbaraoylchlorid
beschriebene Verfahren wird auch zur Herstellung der verschiedenen bei den anderen Beispielen
verwendeten Carbamoylchloride eingesetzt.
Eine Lösung von 17,5 g o-Chlorbenzoylchlorid in 100 ml
trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoffatmosphäre
bei einer Temperatur von 0 0C tropfenweise unter Rühren
mit 16 ml 40-prozentigem Methylamin in Wasser versetzt. Das Gemisch wird dann unter Erwärmen auf Raumtemperatur
0r5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter
vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, worauf man das als Rückstand erhaltene rohe Reaktionsprodukt in einem
Gemisch aus Äthylacetat und Wasser löst. Die organische Phase wird abgetrennt und der Reihe nach mit 0,5 η Chlorwasserstoff
säure, 0,6 m Natriumbicarbonat und mit Salzlösung gewaschen. Die gewaschene Äthylacetatlösung wird
über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man 13,3 g N-Methyl-o-chlorbenzamid in Form eines
weißen kristallinen Feststoffes erhält.
Eine Lösung von 8,5 g (50 mMol) des N-Methylamids in
150 ml Tetrahydrofuran wird unter Argonatmosphäre auf
-78 0C gehalten und über eine Zeitspanne von 0,5 Stunden
mit 32 ml einer 1,6 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan
versetzt. Das Gemisch wird 0,5 Stunden auf -78 0C gehalten
und dann mit einer Spritze zu 100 ml einer unter Stickstoff auf -78 0C gehaltenen Lösung aus 50 ml Tetrahydrofuran
und 50 ml Phosgen gegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch unter Stickstoff langsam auf Raumtemperatur erwärmen
und überschüssiges Phosgen abdampfen. Zum Auflösen des
509840/1098
25U020
Reaktionsproduktes wird das konzentrierte Reaktionsgemisch mit trockenem Benzol versetzt, worauf man das Benzol vom
unlöslichen Lithiumchlorid dekantiert. Die Benzollösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, und auf diese
Weise erhält man eine nahezu quantitative Ausbeute an N-(o-Ghlorbenzoyl)-N-methylcarbamoylchlorid.
NMR (60 MHz, Chloroform): 3,40 (s, 3H) und
7,35 (s, 4H) delta.
B-e !spiel- 2
7-£alpha- P-o-Chlorbenzoyl-S-methyl-i-ureido) -alpha-phenylacetamido/-3-(i-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)
-3-cephem-4-carbons äure
Eine Suspension aus 476 mg (1 mMol) 7-(D-Phenylglycylamido)-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)
-3-cephem-4-carbonsäure in 8 ml Acetonitril, das 2 ml Propylenoxid enthält, wird mit 1 ml Bis(trimethylsilyl)acetamid versetzt. Sobald
die Suspension homogen geworden ist, wird das Reaktionsgemisch- auf 0 0C gekühlt und unter Rühren tropfenweise mit
einer Lösung von 0,17 ml N-(o-Chlorbenzoyl)-N-methy1-carbamoylchlorid
in 2 ml trockenem Acetonitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0 0C gerührt,
worauf man es auf Raumtemperatur erwärmen läßt. Sodann gießt man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Äthylacetat
und Wasser, und stellt den pH-Wert des Gemisches mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 ein. Die
organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser sowie Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Durch Eindampfen der getrockneten organischen Phase erhält man 370 mg des Produkts in Form eines zurückbleibenden
weißen Schaums.
509840/1098
Ein Dünnschichtchromatogramm auf Silicagel, das mit
Chloroform:Methanol (7:3, Volumen:Volumen) entwickelt
wird, zeigt nach Sichtbarmachung unter einem UV-Licht oder in einer Jodkammer, daß es sich dabei um ein einheitliches
Material handelt.
NMR (6OMHz,CDCl3); 10,0 (d, J = 6, Amid), 8,0 - 7,2
(aromatisch, Amid und Säure, 12H), 6,0 - 5,5 (m, 2H), 4,95 (d, J = 3, 1H), 4,4 (breit, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,6
(breit, 2H) und 3,05 (s, 3H) delta.
7-/alpha-(3-p-Chlorbenzoyl-3-methyl-1-ureido)-alphaphenylacetamido/-3-(i-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren werden 460 mg (1 mMol) 7-(D-Phenylglycylamido)-3-(1-methyl~1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
in 8 ml Acetonitril, das 2 ml Propylenoxid enthält, suspendiert und
mit 1 ml Bis(trimethylsilyl)acetamid in Lösung gebracht.
Die so erhaltene Lösung wird mit 232 mg (1 mMol) N-(p-Chlorbenzoyl)-N-methylcarbamoylchlorid
versetzt, das in 5 ml Acetonitril gelöst ist. Das Reaktionsgemisch wird in der Kälte etwa 2 Stunden gerührt, worauf man es auf Raumtemperatur
erwärmen läßt. Durch Anwendung der in Beispiel 2 beschriebenen Extraktions-, Ansäuerungs- und
Waschverfahren erhält man aus dem Reaktionsgemisch
3o8,6 mg Produkt.
5G98A0/1098
- 2O -
Das Infrarotspektrum (KBr-Pellet) dieses Produkts zeigt einen
ß-Lactamcarbonylabsorptionspeak bei 1780 cm
Das ültraviolettabsorptionsspektrum des Produkts in Äthanol
verfügt über einen 7L max-Wert von 228 und einen Wert
für £. von 22 700.
Die elektrometrische Titration (66 % DMF) des Produkts ergibt einen pKa-Wert von 4,75 für die C.-Carbonylgruppe.
7-/alpha- O-p-Chlorbenzoyl-S-methyl-i-ureido) -alpha- (4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Unter Einsatz der Lösungsbedingungen und Lösungsmittel sowie
Reagentien des Beispiels 2 setzt man 7-(4-Hydroxyphenylglycylamido)-3-(i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
(630 mg, 1 mMol) mit 1 Millimol N-(p-ChlorbenzoyD-N-methylcarbamoylchlorid
um, und erhält so 327,3 mg der obigen Verbindung.
I. R. (KBr) : 1770 cm"" , ß-Lactamcarbonyl
u.V. (Äthanol): λ. max 234 £. = 28 000.
Titration (66 % DMF): pKa 5,15.
7-/alpha-O-p-Chlorbenzoyl-S-methyl-i-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)
acetamido/-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure
_^__
Unter Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Acy Her- und
Gewinnungsverfahrens wird 1,06 g (2 mMol) 7-(4-Hydroxyphenylglycylamido)-3-(5-methyl-1
,S^-thiadiazol^-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure
mit 464 mg (2 mMol) N-(p-Chlorbenzoyl)-N-methylcarbamoylchlorid
umgesetzt, wodurch man 708 mg
50984Ό/1098
der Titelverbindung erhält.
I.R. (KBr-Pellet): 1775 cm"" , ß-Lactamcarbonyl.
U.V. (Äthanol) :λ. max 233, £. = 26 500.
Titration (66 % DMF): pKa 5,1, scheinbares Molekulargewicht
684.
7-/alpha- p-Cinnainoyl-S-methyl-i-ureido) -alpha-pheny!acetamido/^-
(i-nethyl-IH-tetrazol-5-yrthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure
Unter Anwendung der in Beispiel 2 beschriebenen Acylier-
und Gewinnungsverfahren wird 460 mg (1 mMol) 7-Phenylglycylamido-3-(i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
mit BSA silyliert und bei -15 0C in Acetonitril mit 224 mg N-Cinnamoyl-N-methylcarbamoylchlorid
umgesetzt, wodurch man 239,8 mg der Titelverbindung erhält.
I. R. (KBr-Pellet): 1770 cm" , ß-Lactamcarbonyl. U.V. (Äthanol): Ti max 283, ζ. = 19 200.
Titration (66 % DMF): pKa 4,8.
7-/alpha- (3-Cinnamoyl-3-methyl-1-ureido>
-alpha- (4-hydroxyphenyl) acetamido/-3- (i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl) 3-cephem-4-carbonsäure
630 mg (1 mMol) 7-(4-Hydroxyphenylglycylamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
werden in 8 ml Acetonitril suspendiert, das 2 ml Propylenoxid enthält, worauf man die Suspension zum Lösen mit 1 ml
Bis(trimethylsilyl)acetamid erhitzt. Die erhaltene Lösung
509840/1098
25U020
wird auf -15 0C gekühlt und tropfenweise unter Rühren
mit einer Lösung von 224 mg (1 mMol) N-Cinnamoyl-N-methylcarbamoylchlorid
in 5 ml Acetonitril versetzt. Nach dem in Beispiel 2 für die Gewinnung des Acylierungsproduktes
angegebenen Gewinnungs- und Isolierverfahren erhält man 140 mg der Titelverbindung.
— 1 I.R. (KBr-Pellet): 1775 cm , ß-Lactamcarbonyl.
U.V. (Äthanol): /L max 278, £ = 19 O6O.
Titration (66 % DMF): pKa 5,0.
7-^alpha- (3-Cinnamoyl) -3-methyl-1 -ureido) -alpha-(4-hydroxyphenyl)
acetamido/-3- (5-methyl-1,3,4~thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure
Durch Einsatz der in Beispiel 2 beschriebenen Acylierbedingungen,
Reagentien und Lösungsmittel werden 1,06 g (2 mMol) 7-(p-Hydroxyphenylglycylamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-y
lthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure in propylenoxidhaltigern Acetonitril in Form des Trimethylsilylderivats
mit 418 mg ( 2 mMol) N-Cinnamoyl-N-methylcarbamoylchlorid
umgesetzt, wodurch man 195 mg der Titelverbindung erhält.
I.R. (KBr-Pellet): 1775 cm , ß-Lactamcarbonyl.
U.V. (Äthanol) : X max 281, €. = 28 150.
Titration (66 % DMF): pKa 5,1, scheinbares Molekulargewicht 677.
5098 4 0/1098
- 3.3 -
Beispiel 9
7-/alpha-(S-Acetyl-S-methyl-i-ureido)-alpha-phenylacetaraidoy-S-(1-methyl-1H-tetra2ol-5-ylthiomethyl)-3-cephem~4-carbonsäure
7-(D-Phenylglycylamido)-3-(i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)
3~cephemr-4-carbonsäure wird mit einer äquimolaren Menge von
N-Acetyl-N-methylcarbamoylchlorid nach den in Beispiel 2
beschriebenen Acylierbedingungen und unter Einsatz der dort angegebenen Lösungsmittel und Techniken umgesetzt, wodurch
man die Titelverbindung erhält.
I.R. (Chloroform): 1770 cm , ß-Lactamcarbonyl.
NMR (CDCl3) ι Signal bei 7,2 - 7,6 (5H, aromatisch),
5,4 - 5,9 (m, 2H), 4,88 (d, 1H), 4,2-4,4 (m, 2H), 3,85 (s, 3H, Tetrazol-1-methyl),
3,5 - 3,8 (m, 2H), 3,17 (s, 3H, N-Methyl) und 2,27 (s, 3H, N-Acetyl)
delta.
509840/1098
Claims (14)
- - 24 -PatentansprücheAcylureidocephalosporine der Formelο ο η o ;h ßR-C-N-C-N-CH-C-N 'ι ιCH-. R4COOR.R für Cj-C.~Alk.yl oder eine Gruppe der Formelh=ch·)steht, worin a und a1 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder Nitro bedeuten und η für 0 oder 1 steht,R1 . Phenyl, Hydroxyphenyl, Halogenphenyl, hydroxysubstituiertes Halogenphenyl, Thienyl oder Fury Γ bedeutet,R2 fürN Noder_NJL.steht, worin Zbedeutet,509840/109825U020BRD 2£R- Wasserstoff, Xndanyl, Phthalidyl oder eine Acyloxymethylgruppe der FormelO
-CH2-O-C-Ybedeutet, worin Y für C.-C.-Alkyl oder Phenyl steht, und, falls der Subs ti tuen t R- für Wasserstoff steht, die pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Salze hiervon. - 2. Acylureidocephalosporine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R- Phenyl, Hydroxyphenyl, hydroxysubstituiertes Halogenphenyl oder Thienyl bedeutet und der Substituent R3 für Wasserstoff steht, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Salze hiervon.
- 3. Acylureidocephalosporine nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R für C.-C .-Alkyl steht.
- 4. Acylureidocephalosporine nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R für einen Rest der FormelH=CHJ— η509840/109825U020BRD - 26 -steht und der Substituent R- Phenyl, Hydroxyphenyl oder hydroxysubstituiertes Halogenphenyl bedeutet.
- 5. Acylureidocephalosporine nach einem der Ansprüche1/2 oder 4y dadurch gekennzeichnet, daß das Symbol η für den Wert 0 steht.
- 6. !-/alpha- (3-o-Chlorbenzoy1-3-methy1-1-ureido) -alpha-phenylacetainido/-3- (1-methyl-1 H-tetrazbl-5-y lthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure nach einem der Ansprüche 1,2,4 oder 5.
- 7. 7-/alpha- (3-p-Chlorbenzoy1-3-methy1-1 -ureido) -alpha-pheny lacetamido/- 3- (1-methy 1-1 H-tetrazol-5-y lthiomethyl) -S-cephem-S-carbonsäure nach einem der Ansprüche 1,2,4 oder 5.
- 8. 7-/alpha- (3-p-Chlorbenzoy 1-3-methy 1-1 -ureido) -alpha-(4-hydroxyphenyl) acetamido/-3- (i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure nach einem der Ansprüche 1, 2, 4 oder 5.
- 9. 7-/alpha- (3-p-Chlorbenzoy 1-3-methy 1-1 -ureido) -alpha-C4-hydroxyphenylacetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephera-4-carbonsäure nach einem der Ansprüche 1, 2, 4 oder 5.509840/1098BRD - 2 7 -
- 10. Acylureidocephalosporine nach einem der Ansprüche 1,2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Symbol η für 1 steht.
- 11. 7-^alpha-(S-Cinnamoyl-S-methyl-i-ureido)-alphaphenylacetamido/-3-(i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl) 3~cephem-4-carbonsäure nach einem der Ansprüche 1, 2, 4 oder 10.
- 12. 7-£alpha-p-Cinnamoyl-S-methyl-i-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamidoZ-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure nach einem der Ansprüche 1, 2, 4 oder 10.
- 13. 7-/alpha-(3-Cinnamoy1-3-methy1-1-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamid£/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3~cephem-4-carbonsäure nach einem der Ansprüche 1,2, 4 oder 10.
- 14. Verfahren zur Herstellung von Acylureidocephalosporinen der FormelO OH OH ■I HI Il «R-C-N-C-N-CH-C-N ι ι3 R1COOR35098A0/109825U020BRD - 545 <·worin die Substituenten R, R-, R„ und R_ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 7-(D-alpha-Amino-alpha-arylacetamido}-3-cephem-4-carbonsäure der FormelO H
HJN-CH-C-N .——-Τ \._NCOOHworin die Substituenten R- und R- obige Bedeutung besitzen, mit einem Carbamoylchlorid der FormelR-C-N-C-Cl
CH-,worin der Substituent R obige Bedeutung hat, umsetzt, und die auf diese Weise erhaltene Säure, falls der Substituent R3 für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls in den entsprechenden Ester überführt, bei dem der Substituent R3 eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff.509840/1098
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| OHJ | Non-payment of the annual fee |