DE2707060A1 - Substituierte ureido-3-carbamoyloxymethylcephalosporinantibiotika und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Substituierte ureido-3-carbamoyloxymethylcephalosporinantibiotika und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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PFEN.\MNG-MAAS MEIMIG - LCW:<« - SPOTT
IsifSSHZV.ERSm 299
0000 MÜNCHEN 40
X-4410
Subs ti tuj.gr te Ureido-3-carbamoyloxymethylcephalosporinanti·
biotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
709834/0978
• 40-
Einige Cephalosporinverbindungen mit einer üreido- oder substituierten
üreidogruppe in der alpha-Stellung der 7-Acylamidoseitenkette
sind bereits beschrieben. Beispielsweise finden sich alpha-Ureidocephalosporansäuren in US-PS 3 673 133,
BE-PS 835 233 und GB-PS 1 337 000. Acyloxymethylester von
alpha-Ureidocyclohexadienylacetamidocephalosporinen finden
sich in US-PS 3 708 479 und derartige Ester von alpha-Aminobenzylpenicillin
in US-PS 3 697 507. Penicilline und Cephalosporine mit einer alpha-(3-Imidoylureido)-arylacetanido-Seitenkette
sind in den US-PS 3 634 405 und 3 646 024 beschrieben. 7-(alpha~3-Acylureidophenyl)- oder -thienyl-(acetamido)-cephalosporansäuren
sind in der US-PS 3 637 zu finden. In der HL-OS 74 07 815 sind gewisse 7-alpha-Acylureidophenylacetamidocephalosporin-Verbindungen
mit einer Acetoxymethylgruppe, einer i-Methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethylgruppe,
einer 2~Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethylgruppe
und einigen anderen Substituenten in 3-Stellung beschrieben.
Die Klasse der Cephalosporinantibiotika hat auf dem Gebiet der Behandlung von Infektionskrankheiten in weitern Umfang Anerkennung
gefunden. Die Cephalosporinantibiotika haben zwar ein breites Wirkungsspektrum, doch lassen sich bestimmte gramnegative Mikroorganismen schwierig bekämpfen. Deshalb ist es
nötig, die Forschungsarbeiten fortzusetzen, um zu Cephalosporinantibiotika zu gelangen, die sich zur Bekämpfung
von solchen gramnegativen Organismen wie Pseudomonas, Serratia und Klebsiella eignen.
Die Erfindung bezieht sich auf Cephalosporinantibiotika mit verstärkter Wirksamkeit gegen gramnegative Mikroorganismen.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Cephalosporinantibiotika, die in 7-Stellung durch eine Arylacetamidogruppe
nit einem substituierten alnha-Ursdidosubstituenten und
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in 3-Stellung durch eine Carbaraoyloxymethylgruppe substituiert
sind.
Gegenstand der Erfindung sind antibiotisch wirksame Cephalosporinverbindungen
der folgenden Strukturformel
(D
worin bedeuten:
eine Acylaminogruppe der Formel
O R1 ·
R'-C-N- ,
worin
R* eine Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Furyl-, Thienyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe mit Cj-C^-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Halogen
oder Nitro als Substituenten, eine Styryl- oder im Phenylring durch Cj-C.-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Halogen
oder Nitro substituierte Styrylgruppe und
R" Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten, oder
eine substituierte Ureidogruppe der Formel
HOR11 R··'-N-C-N- ,
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-X-V7asserstoff oder eine Methylgruppe
R111 eine Alkylgrunpo nit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
eine Allyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Furfury!gruppe
bedeuten, oder
eine, cyclische Ureidogruppe der Formel
Il -N Ή- ι
\ J worin (CHs) η
Y eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
η die Zahl 2 oder 3 bedeuten,
eine Phenylgruppe oder eine durch C.-C--Alkyl,- C1-C4-Alkoxy,
Halogen, Hydroxy oder Nitro substituierte Phenylgruppe oder
I L oder J
R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
mit der Maßgabe, daß R3 nur dann Wasserstoff bedeutet, wenn
R1' Wasserstoff ist, und R nur dann eine cyclische ureidogruppe
sein kann, wenn R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeutet,
und die pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salze dieser
Verbindungen.
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Die Verbindungen der Formel I v/erden durch Acylieren der alpha-Aminogruppe der 7-stHndigen Seitenkette einer Verbindung
der allgemeinen Formel
OH ς
H N-CH-C-N-2
I
R
R
.1—CH
It I O-C-N-R
worin R1 und R» die oben angegebenen Bedeutungen habsn,
auf einem der folgenden Wege hergestellt:
(A) wenn R eine Acylaminogruppe der Formel
I I
O R
·· ■
R1-C-N
ist, durch Umsetzung mit einen Isocyanat der Formel
ist, durch Umsetzung mit einen Isocyanat der Formel
R'-C-N=C=O,
worin R1 und R1' die oben angegebenen Bedeutungen haben,
unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin R eine Acylaminogruppe und R11 Wasserstoff bedeuten, oder
durch Umsetzung mit einem II-Acyl-N-tr.ethylcarbamoylchlorid
der Formel
O O
R'-C-N-C-Cl , CH-,
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-sr-
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, unter
Bildung von Verbindungen der Formel I, worin R eine Acylaminogruppe und R1' eine Methylgruppe bedeuten,
oder
(B) wenn R für eine substituierte Ureidogruppe der Formel
HOR"
I H f
R1 ''-N-C-M-
steht, worin R'' und R1'' die oben angegebenen Bedeutungen
haben, durch Umsetzung mit einem N-Methylcarba moylchlorid der Formel
HO O
R"'-N-C-N-C-Cl , CH3
worin R111 die oben angegebene Bedeutung hat, unter
Bildung von Verbindungen der Formel I, worin R eine substituierte Ureidogruppe und R1' eine Methylgruppe
und R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeuten, oder durch Umsetzung mit einem p-Nitrophenylcarbamat
der Formel
HOHO # .
ι H ι ti y V
{' ' '-N-C-N-C-O—»^ /•
worin R1'' die oben angegebene Bedeutung hat, unter Bildung
von Verbindungen der Formel I, worin R eine substituierte Ureidogruppe und R1' Wasserstoff bedeuten, oder
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(C) wenn R für eine cyclische Ureidogrupne der Formel
(I Y-N N-
steht, worin Y und η die oben angegebenen Bedeutungen
haben, durch Umsetzung mit einem cyclischen Ureidocarbamoylchlorid der Formel
Y-N Vc-Cl ,
W.
worin Y und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin R
eine cyclische Ureidogruppe und R- eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
In der vorstehenden Beschreibung der Verbindungen der Formel I beziehen sich die Ausdrücke "Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen"
auf Gruppen wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl,
η-Butyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl; "Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" auf Gruppen wie Msthoxy,
Äthoxy, Isopropoxy und n-Butoxy und "Halogen" auf Fluor, Chlor oder Brom. Zu Beispielen für die oben definierten substituierten
Phenylgruppen gehören die durch niedere Alkylgr.uppen substituierten
Phenylgruppen wie 4-Methy!phenyl, 3-Methylphenyl,
2-Methyl?henyl, 4-Xthylphenyl, 3-Äthy!phenyl, 4-n-Butylphenyl,
3,4-Dimethylphenyl, Mesityl und 3-Methyl-4-i3thy!phenyl; die
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durch niedere Alkoxygruppen substituierten Phenylgruppen, wie 4-Methoxyphe.nyl, 2 -Me th oxy phenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl,
3,4-DiTjethoxyphenyl, 2-Äthoxyphenyl, 3-Äthoxyphenyl,
3-Methoxy-4-äthoxyphenyl und 4-n-Butoxyphenyl; halogensubstituierte
Phenylgruppen, wie 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl,
4-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Fluorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl
und 2,4-Dichlorphenyl; nitrosubstituierte Phenylgruppen mit
der Nitrogruppe in ο-, τη- oder p-Stellung; hydroxvsubstituierte
Phenylgruppen wie 4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl
und 3,4-Dihydroxyphenyl und solche substituierte Phenylgruppen,
in denen unterschiedliche Substituenten zugegen sind,
wie 3-Chlor-i-rnethy !phenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 4-Methoxy-3-hydroxyphenyl
und 4-Chlor-3-methoxyphenyl. Zu substituierten Styrylgruppen gehören unter anderein 4-Chlorstyryl, 3,4-Dichlorstyryl,
3-Bromstyryl, 4-Methoxystyryl, 3,4-Dimethoxystyryl,
3,4-Ditrethylstyryl, 4-Isopropylstyryl und 4«-Methy 1-3-chlorstyryl.
Bevorzugte substituierte Phenylgruppen R1 der oben angegebenen
Formeln sind Chlorphenyle, wie 2- und 4-Chlorphenyl und
Nitrophenyl. Bevorzugte substituierte Styrylgruppen sind ChlorstyryIe, wie 2- oder 4-Chlorstyryl und Nitrostyryl.
Der Ausdruck Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bezieht sich auf Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl und
n-Propylsulfonyl.
Bevorzugte substituierte Phenylgruppen R1 in der obigen
Formel sind Hydroxyphenyl und chlorsubstituierte Hydroxyphenyle. Beispiele für die bevorzugten substituierten Phenylgruppen
der Formel
OH
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-V-
sind die ο-, m- und p-IIydroxyphenylgruppen, die monochlor-,
monohydroxy-substituierten Phenylgruppen, wie 2-Chlor-4-hydroxypheny1,
3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 4-Chlor-3-hydroxyphenyl/
4-Chlor-2-hydroxyphenyl und die dichlor-substituierten Monohydroxyphenylgruppen wie 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl.
Die cyclischen Ureidogruppen R in der obigen Formel sind die 5-gliedrige Itnidazolidin-2-on-i-yl-gruppe (n = 2) und die
6-gliedrige Hexahydropyrimidin-2-on-i-yl-gruppe der folgenden
Formeln
worin Y Wasserstoff, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet.
Beispiele für die unter (A) genannten Isocyanate, die zur Herstellung
der Verbindungen der Formel I, worin R11 Wasserstoff bedeutet, verwendet werden können, sind 2-Furoylisocyanat,
2-Thenoylisocyanat, Benzoylisocyanat, 4-Chlorbenzoylisocyanat,
2-Chlorbenzoylisocyanat, 4-Nitrobenzoyllsocyanat, Clnnamoylisocyanat,
2-Chlorcinnamoylisocyanat und 4-Nitrocinnamoylisocyanat.
Bei einer Ausführungsform der Herstellung einer Verbindung der
Formel I, worin R11 Wasserstoff bedeutet, wird Furoylisocyanat
in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Acetonitril, mit 7-(D-alpha-Aminophenylacetamido)-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
bei einer Temperatur von O bis 5 0C zu 7-^p-alpha-(3-alpha-Furoyl-1-ureido)-phenylacetamido/-3-(H-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbons3ure
umgesetzt.
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Bei der Umsetzung, die unter praktisch wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird, wird am besten ein großer Überschuß des
2-Furoylisocyanats verwendet. Im allgemeinen sind die Ausgangsstoffe
der Formel II wie das oben genannten Ausgangsmaterial in Lösungsmitteln, wie Acetonitril und Methylenchlorid, nicht
leicht löslich. Bei einem zweckmäßigen Verfahren zur Herstellung von Lösungen dieser Ausgangsmaterialien wird daher ein
Silylierungsmittel, zum Beispiel Bis(trimethylsiIyI) acetamid
(BSA) verwendet. Dabei wird eine Suspension des Ausgangsmaterials in dem Reaktionslösungsmittel, z.B. Acetonitril, mit
BSA in einer Menge behandelt, die zur Ausbildung eines löslichen silylierten Ausgangsmaterials ausreicht. Nach Zugabe
des Isocyanats wird das Reaktionsgemisch etwa eine Stunde in der Kälte und dann bei etwa Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird abfiltriert, und überschüssiges Isocyanat wird durch Zugabe eines Alkohols, zum Beispiel Methylalkohol, zersetzt.
Das Reaktionsgemisch wird auf ein kleines Volumen eingeengt, und das Reaktionsprodukt wird mit Äthylacetat bei einem
pH von etwa 2 aus dem Konzentrat extrahiert.
Wie bereits erwähnt, werden die Verbindungen der Formel I, worin R1' eine Methylgruppe und R- eine Alkylgruppe mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, durch Umsetzung des oben
beschriebenen N-Acyl-N-methylcarbamoylchlorids mit einer Verbindung
der Formel II hergestellt. Carbamoylchloride, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet werden,
sind beispielsweise N-(alnha-Furoyl)-N-methylcarbamoylchlorid,
N- (alpha-Benzoyl)-N-methylcarbamoylchlorid, N-(2-Chlorbenzoyl) N-methy
lcarbamoy lchlorid, N-Cinnamoy 1-N-methy lcarbamoy lchlorid,
N-Acetyl-N-methylcarbamoylchlorid, N- (2-Chlorcinnamoyl) -N-methy
lcarbamoy lchlorid und N-(4-Nitrocinnamoyl)-N-methylcarbamoylchlorid.
Die N-Methylcarbamoylchloride lassen sich leicht durch Umsetzung
der N-Methylamlde der entsprechenden Säuren, zun Beispiel
N-Methylbenzamid oder N-Methyl-2-furamid, mit einer Organolithiumverbindung,
zum Beispiel N-Buty!lithium, bei einer
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-KJ-
Temperatur von etwa 78 0C unter Bildung des Lithiumsalzes des
Amids herstellen. Das Lithiumsalz des Amids wird dann mit Phosgen in der Kälte zu den Carbamoylchlorid umgesetzt. Die
Umsetzung mit Phosgen wird in der Kälte bei etwa -78 0C in
einen inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Die Acylierung des Ausgangsmaberials der Formel II mit dem
N-Carbamoylchloriä wird in einem inerten Lösungsmittel bei
einer Tetnpertur von etwa -15 bis 10 C in Gegenwart eines Haloganwasserstoffakzeptors durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel
eignen sich beispielsweise Acetonitril und Tetrahydrofuran. Als Halogenwasserstoffakzeptoren können zum Beispiel
die tertiären Amine, Triethylamin und Pyridin sowie die Alkylenoxide,
wie Propylenoxid und Butylenoxid, verwendet werden. Im allgeminen werden äquimolare Mengen des Ausgangsmaterials
und des N-Methylcarbamoylchlorids eingesetzt. Bei einer beispielhaften
Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R11 eine Methylgruppe bedeutet, wird 7-(D-alpha-Amino-alphaphenylacetamido)-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsiure
in Acetonitril suspendiert, das überschüssiges Propylenoxid enthält. Eine kleine Menge eines Silylierungstnittels,
zum Beispiel Bis (trimethylsilyl) acetamid, wird zum Löslichmachen des Cephalosporinausgangsmaterials zugegeben.
Die Lösung wird auf eine Temperatur von etwa -15 bis O °C
abgekühlt und mit einer Lösung einer äquivalenten Menge N-Cinnamoyl-N-methylcarbamoylchlorid in einem kleinen Volumen
Acetonitril unter Rühren versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 bis 3 Stunden in der Kälte und etwa eine Stunde bei Zimmertemperatur
gerührt und dann mit einer Mischung aus Wasser und Äthylacetat verdünnt. Nach Einstellen des pH-Werts der
Mischung auf etwa 3,5 wird die organische Schicht von der wässrigen Schicht abgetrennt. Das Produkt 7-/p-alpha-(3-Cinnamoyl-3-methyl-1-ureido)-al?ha-phenylacetamido/-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephen-4-carbonsäure
wird bei
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einem pH-V7ert von 2,5 nit einem organischen Lösungsmittel, wie
Äthylacetat, aus der wässrigen Phase extrahiert.
Die unter (B) erwähnten Carbamoylchloride werden durch Umsetzung des 1,3-disubstituierten Harnstoffs mit Plosyen in einem trocknen
inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dichloräthan, Dichlormethan
oder Tetrahydrofuran, hergestellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in der Kälte bei einer Temperatur von etwa O 0C durchgeführt.
Wenn der als Ausgangsnaterial verwendete Harnstoff unsymmetrisch
ist, beispielsweise wenn R111 eine andere Gruppe als
die Methylgruppe darstellt, kann der unsynmetrische Harnstoff
bei der Umsetzung mit Phosgen zwei Carbamoylchloride bilden.
Das gewünschte N-Methylcarbarooylchlorid der Formel
HO O
I Il H
R* ''-N-C-N-C-Cl CH.,
kann von dem unerwünschten Isomeren durch fraktionierte Kristallisation
aus Mischungen polarer und nichtpolarer Lösungsmittel, zum Beispiel Mischungen aus Diäthyläther und Petroläther,
und Aceton und Äthylacetat und Hexan oder Petroläther abgetrennt werden.
Beispiele für die oben definierten Carbamoylchloride sind N-Methylaininocarbonyl-N-methylcarbainoylchlorid, N-Phenylaminocarbonyl-N-irethylcarbamoylchlorid,
N-Furfurylaminocarbonyl-N-methylcarbamoylchlorid,
N-Benzylaminocarbonyl-N-methylcarbamoylchlorid,
IJ-Ällylaminocarbonyl-N-irethylcarbamoylchlorid und N-Äthylaminocarbonyl-N-methylcarbamoylchlorid.
Die unter (B) genannten p-Nitrophenylcarbamate werden durch
Umsetzung des 3-monosubstituierten Harnstoffs d«r Formel
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H O
R1 ' '-N-C-NH2
mit p-Nitrophenylchlorformiat hergestellt. Die Umsetzung des
Harnstoffs mit dem Chlorformiat wird in einen inerten Lösungsmittel/
zum Beispiel Tetrahydrofuran, bsi einer Temperatur von etwa O 0C durchgeführt.
Der oben wiedergege.bene monosubstituierte Harnstoff kann mit dem Chlorformiat unter Bildung von isomeren p-IIitrophenylcarbamaten
reagieren, da beide Stickstoffatome des Harnstoffs für
die Umsetzung mit dem Chlorformiat zur Verfügung stehen. Das erwünschte Carbamat wird durch Acylierung des N1(unsubstituierten)Harnstoffstickstoffs
gebildet, wohingegen das unerwünschte Carbamat durch Acylierung des N3(substituierten)Harnstoff
stickstof fs gebildet v/ird. Im allgemeinen werden die beiden Produkte in etwa gleichen Mengen gebildet.
Das gewünschte p-Mitrophenylcarbamat kann nach Behandlung
mit einem Silylierungsmittel, wie Bis(trimethylsilyl)acetamid
odar einem Mono(trimethylsilyl)acetamid in das entsprechende
Isocyanat übergeführt werden. Das unerwünschte Isomere, d.h. das durch die Umsetzung an dem den Substituenten tragenden
Stickstoffatom gebildete, ist zur Isocyanatbildung mit einem
Silylierungsmittel nicht fihig. Deshalb nutzt man diesen Vorteil der selektiven Bildung eines Isocyanats aus dem Carbamatester
zur Erzielung des gewünschten Acylierungsprodukts bei der Umsetzung mit dem Ausgangsmaterial der Formel II aus. Die
Umsetzung von p-Nitrophenylcarbamatestern mit Silylierungsmitteln ist in Angew. Chetn. Int. Ed., XVII (1968) 941 beschrieben
und wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht :
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Wie bereits erwähnt, ist das unerwünschte Isomere, d. h. das Carbamat, das durch Umsetzung des Chlorformiats mit dem dan
Substituenten R111 tragenden Stickstoffatom gebildet wird,
nicht fähig, mit einem Silylierungsmittel ein Isocyanat zu bilden. Deshalb kann bei der Herstellung einer Verbindung
der Formel I die Mischung der p-Nitrophenylcarbamate in situ
mit einem Silylierungsmittel umgesetzt und so das gewünschte Isomere in das Isocyanat übergeführt werden. Das Isocyanat
reagiert dann mit der alpha-Aminogruppe des Ausgangsmaterials
der Formel II unter Bildung des gewünschten Produkts. Bei der Acylierung eines 7-Glycylamidocephalosporins der Formel II
kann daher die Mischung der beiden wie oben beschrieben erhaltenen Carbamate ohne weiteres verwendet werden. Die Acylierungsreaktion
wird in einem inerten Lösungsmittel unter praktisch wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines Überschusses
eines Silylierungsmittels, wie BSA oder MSA, durchgeführt.
Zur Veranschaulichung der Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R eine substituierte Ureidogruppe ist, in
deren Formel beide Reste R11 Wasserstoff und R111 eine Methy1-grupoe
bedeuten, wird 7-(D-alpha-Amino-alpha-phenylacetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephe!n-4-carbonsäure
in trockenem Aceto-
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nitril suspendiert und mit überschüssigem BSA versetzt. Die überschüssiges BSA enthaltende Lösung wird mit einer Mischung
der isomeren p-Nitrophenylcarbamate versetzt, die durch die
Umsetzung von N-Methylharnstoff mit p-Nitrophenylchlorformiat
erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 bis 3 Stunden gerührt, dann mit einem Alkohol, wie Methyl- oder Äthylalkohol,
zur Zersetzung etwa noch vorhandenen überschüssigen Isocyanats verdünnt und anschließend im Vakuum zur Trockne
eingedampft. Das hinterbleibende Reaktionsgemisch wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, aufgenommen
und zur Entfernung der unlöslichen Nebenprodukte filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und liefert die 7-/D-alpha-(3-Methylcarbamoyl-i-ureido)-alpha-phenylacetamido/-3-carbartoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
als festen Rückstand. Das Produkt kann durch Umkristallisieren oder Verreiben mit einem organischen Lösungsmittel gereinigt werden.
Beispiele für p-Nitrophenylcarbaraate, die sich für die Herstellung
von Verbindungen der Formel I, worin R1' Wasserstoff
bedeutet, eignen, sind p-Nitrophenyl-N-(methylcarbamoyl)-carbamat,
p-Nitrophenyl-N- ,äthylcarbamoyl)-carbamat, p-Nitrophenyl-N- (allylcarbamoyl)-carbamat, p-Nitrophenyl-N-(phenylcarbamoyl)-carbamat,
p-Nitrophenyl-N-(benzylcarbamoyl)-carbamat und p-Nitrophenyl-N-(furfurylcarbamoyl)-carbamat.
Die Verbindungen der Formel I, worin R eine cyclische Ureidogruppe
bedeutet, werden durch Acylierung eines Ausgangsmaterials der Formel II mit einem cyclischen Ureidocarbamoylchlorid
(siehe unter C) hergestellt. Die Acylierung erfolgt nach den gleichen Arbeitsweisen und unter den gleichen Bedingungen,
wie sie oben für die Acylierung mit den acyclischen Carbamoylchloriden beschrieben sind.
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Die cyclischen Ureidocarbamoylchloride der obigen Formel, worin Y und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, werden
durch Umsetzung des substituierten (Y = C2-C.-Alkanoyl oder
Cj-C^-Alkylsulfonyl) oder des unsubstituierten (Y = H) Imidazolidin-2-ons
(n = 2) oder Hexahydropyrimidin-2-ons (n = 3) mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel unter praktisch
wasserfreien Bedingungen bei einer Temperatur von etwa O bis 10 0C hergestellt.
Die 7-(alpha-Amino-alpha-arylacetamido)-3-carbamoyloxynethyl-3-cephern-4-carbonsäuren
der Formel II, worin R_ Wasserstoff bedeutet, können nach den in US-PS 3 905 963 beschriebenen
Verfahren hergestellt werden. Sie können aber auch durch Acylierung der wie im folgenden beschrieben erhaltenen 7-Amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten werden. 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) wird zunächst mit dem gemischten Anhydrid aus Essigsäure und Ameisensäure zu dem
7-ß-Formamido(^-formyl)-derivat umgesetzt. Dieses 7-ß-Formamidoderivat
wird dann entacyliert, beispielsweise mit der von Bacillus subtllis produzierten Deacylase oder durch chemische
Hydrolyse, wodurch 7-ß-Formamido-3-hydroxymethyl-3-ceρhem-4-carbonsäure
gebildet wird. Das entacylierte 7-ß-Formamidoprodukt
wird dann mit Trifluoracetylisocyanat O-acyliert, wodurch die Zwischenverbindung 7-ß-Formamido-3-(N-trichloracetylcarbamoyloxynethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten wird. Diese Zwischenverbindung wird mit wässrigem Natriumbicarbonat hydrolysiert, wobei eine Hydrolyse der N-Trichloracetylgruppe
in der 3'-Stellung erfolgt und 7-ß-Formamido-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
gebildet wird. Dann wird die N-Formylgruppe mit Chlorwasserstoff in Methanol
hydrolysiert und die 7-Amino-3-carbamoyloxymethyl-3-ceDhem-4-carbonsäure
erhalten.
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- ver -
Die Acylierung der 7-Aminograppe der 3-Carbanoyloxymethylverbindung
zu einer Verbindung der Formel II wird nach üblichen H-Acylierungsverfahren mit einem an der Aminogruppe
geschützten Arylglycin durchgeführt. Beispielsweise wird die Aminogruppe von Phenylglycin oder einem substituierten Phenylglycin
der Formel
(Cl)n
V,«-CH-COOH
I. OH' NHa
XL/
zunächst mit einer der üblicherweise verwendeten Aminoschutzgruppen,
zum Beispiel den urethanbildenden, wie tert.-Butyloxycarbonyl,
p-Nitrobenzyloxycarbony1 und 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl,
oder durch Ausbildung eines Enamins mit zum Beispiel Äthylacetoacetat, Methylacetoacetat oder Acetylaceton
gechützt. Die Aminogruppe kann aber auch durch Salzbildung geschützt v/erden, zum Beispiel durch Ausbildung des Hydrochlorids
des Phenyl-, substituierten Phenyl-, Thienyl- oder Furylglycins. Das Arylglycin mit geschützter Aminogruppe
wird dann in ein reaktionsfähiges Carbonsäurederivat übergeführt, das für die Acylierung der 7-Aminoverbindung verwendet
wird. Reaktionsfähige Carbonsäurederivate, zum Beispiel die Säurechloride, Säureazide, Anhydride oder aktiven Ester,
zum Beispiel der mit Äthylchlorformiat gebildete aktive Ester, können zur Acylierung der 7-Amino-3-carbamoyloxymethyl(oder-C1-C.-alkylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
verwendet werden. Anschließend an die Acylierung wird die Aminoschutzgruppe entfernt und so das Ausgangsmaterial der Formel
II erhalten.
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Beispielhafte arylglycylamidosubstituierte Cephalosporine
der Fomel II, die geeignete Ausgangsnaterialien für die Herstellung
der «rfindungsgemäßen Verbindungen darstellen, sind
in der folgenden Tabelle I aufgeführt.
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Tabelle I
OH s
11 ' / \ OH
HaN-CH-C-N-f f f „ ,
'—CHu-O-C-N-Rr
Phenyl
4-Hydroxyphenyl 4-Hydroxyphenyl 3-Hydroxyphenyl
3-Hydroxyphenyl
4-Chlor-3-hydroxyphenyl 4-Chlor-3-hydroxyphenyl 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl
3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl 3-Chlorphenyl
3-Chlorphenyl 4-Chlorphenyl
4-Chlorphenyl Phenyl
Phenyl
Phenyl
2-Hyiroxyphenyl 2-Chlorphenyl
3,4-Dichlorphenyl 3-Hydroxy-4-chlorphenyl 3-Hydroxy-4-chlorphenyl
2-Thienyl 2-Thienyl 2-FuryI
2-Furyl
2-Furyl
| 3 | 3 | 3 | |
| H | 3 | ||
| H | 3 | 3 | |
| CH | n~C3n7 | 3 | |
| H | H5 | IsO-C1H7 | |
| CH | 3 | H | |
| H | H | ||
| H | n-C3H7 | H | |
| CH | CH | H | |
| H | H | H | |
| CH | CH | ||
| H | |||
| CH | |||
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Die Bezeichnung der hierin beschriebenen Cephalosporinverbindungen
erfolgt entsprechend dem Cephamnomenklatursystem,
das sich auf das Cephemringsystem bezieht, das aus einem 6-gliedrigen Dihydrothiazinring mit einem daran anellierten
ß-Lactamring besteht.
3-o.nhem oder Ceph-3-em
Die an den ß-Lactamring gebundene 7-Acylamidogruppe wird
wie folgendermaßen mit R1 = Phenyl der Seitenkette veranschaulicht
bezeichnet:
0 H Il I HzN-CH-C-N-
"Phenylglycylamido" oder alpha-Amino-alphapheny!acetamido
HOaOi α 0 H I Il Il Il I
CH3N-C-N-C-NH-CH-C-N-
CH3
"7-/^alpha-(3-Methylcarbamoyl-3-methyl-1-ureido)·
alpha-pheny!acetamido/-"
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Mit "OC" wird das Kohlenstoffatom der Acetamidogruppe bezeichnet,
an das die Phenylgruppe gebunden ist, wohingegen sich die Ziffern auf die Stickstoffatome der Harnstoffgruppe
beziehen. Deshalb wird eine erfindungsgemäße Verbindung der folgenden Strukturformel
HO OH OH
I Il Il I Il I
CH3-N-C-N-C-N-CH-C-N
COOH
als 7-/alpha-(3-Methylcarbamoyl-i-ureido)-alpha-phenylacetamido/-3-carbamoyloxymethyI-3-cephem-4-carbonsäure
bezeichnet. Diese Verbindung kann aber auch formal richtig als Carbamidsäureester, nämlich als 3-(Hydroxymethyl)-l-[2-/(3-nethylcarbamoyl)-ureido/-2-pheny!acetamido/-3-cephem-4-carbonsäure-carbamat
(Ester) bezeichnet werden.
Das alpha-Xohlenstoffaton der 7-Arylglycylamidoseitenkette
ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und behält seine Ausgangskonfiguration bei/ wenn es zu der substituierten
Ureidoverbindung der Formel I acyliert wird. Die bevorzugten Verbindungen der Formel I werden, ausgehend von den
D-Arylglycylamidocephalosporinen, hergestellt.
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'30·
Beispiele für Verbindungen der Fornel I, v/orin R für eine
Acylaninogrupps der Fornel
O R
11 I
steht, sind
7-/D-alpha-(3-Acetyl-i-ureido)-(N-methylcarbamoyloxynethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/D-alpha-(3-Propionyl-1-ureido)-alpha-phenylacetaraidoZ-S-(N-nethylcarbanoyloxyrnethylJ-S-cephem-^-carbonsäure,
7-/D-alpha-(3-3enzoyl-l-ureido)-alpha-phenylacetamidoZ-S-carbamoyloxyir.sthy
1-3-cep!ip.r\-4-carbonsäure, 7"/^D-alpha (3-o-Chlorbenzoyl-3-methyl-1-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)-acetamidoZ-S-(N-tnethylcarbamoyloxynethyl)
-S-ceohem-^-carbonsäure, 7-/D-alpha-(3-Cinnamoyl-3-methyl-1-ureido)
-alpha-phenylacetamid^-S-(M-methylcarbanoyloxyrnethyl)
-3-cephem-4-carbonsäure, 7-£ü-alpha-(3-p-Nitrocinnanoyl-1-ureidoZ-alpha-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)
-acetamido/-3-carbamoyloxymethy1-3-cephem-4-carbonsäura,
7-/D-alpha-O-o-Chlorcinnamoyl-i-ureido)-alpha-(2-thienyl)-acetamido/-3-carbamoyloxymethy1-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/D-alpha-(S-o-Chlorbenzoyl-S-methyl-i-ureidoy-alpha-pheny1-acetamido/-3-(N-methylcarbamoyloxynethyl)-3-cephem-4-carbonsKure,
7-^D-alpha-(3-Cinnamoyl-1 -ureido)-alpha-(3-hydroxyphenyl)-acetamidq/-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/D-alpha (3-alpha-Furoyl-1 -ureido) -alpha-pheny!acetamido/^- (H-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/D-alpha-(3-alpha-Furoyl-1-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)-acetamido/^-
(il-methylcarbamoyloxymethyl) -3-cephem-4-carbonsäure,
7-/D-alpha- (3-alpha-Thienoyl-3-methy 1-1 -ureido) -alnha-phenylacetamido/-3-(N-niethylcarbainoyloxynethyl·)
-3-cephem-4-carbonsäure und 7-/D-alpha-(3-Thienoyl-1-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)
-acetamido/^- (U-nethylcarbamoyloxymethyl) 3-cephetn-4-carbonsäure.
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Beispiele für Verbindung der Formel I, worin R für eine
substituierte Ureidogruppe der Formel
H O R" R1 ' · -N-C-N-
steht, sind:
7-/D-al?ha-O-Methylcarbanoyl-S-methyl-i-ursido)-alpha-phenylacetamidq/-3-(N-methylcarbamoyloxymethyI)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/D-alpha- (3-Methy lcarbamoy 1--1 —ureido) -alpha- (4-hydroxyphenyl)
-acetamido/-3--carbamoyloxyr.ethy 1-3-cephen-4-carbonsäure,
7-/p-alpha- (3--Methylcarbamoyl-3-methyl-1 -ureido) -alpha-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)
-acetamido/-3-- (N-methylcarbanoyloxynethyl)
-•3-cenh«=-?n-4-carbon3äure , 7-/D-alnha- (3-Methylcarbamoyl-3-methyl-1
-ureido) -alpha- (3-hydroxyphenyl) -accjtamicio/-3- (K-methylcarbanoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/palpha-(3-Methylcarbatnoy
1-3-methyl-1 -ureido) -alpha- (3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido/-3-(N-methylcarbanoyloxymethyl)
-3-cephem-4-carbonsäure , 7-/D-alpha- (3-ilethylcarbamoyl-1-ureido)-alpha-(2-thienyl)-acetamidoZ-S-carbamoyloxymethyl-3--cephep.-4-carbonsäure
/ 7-/D-alpha- (3-Methylcarbamoyl-iurei'lo)
-alpha- (2-furyl) -acetam.ido/~3-carbamoyloxymethyl-3--cephem-4-carbons'iure
, 7-/D-alpha- (3-Methylcarbamoyl-1 -ureido) alpha-pheny!acetamido/-3-(N-MethylcarbamoyloxynethyI)-3-cephen-4-carbonsriure,
7-/D-alpha- (3-Methylcarbamoyl-3-Inethyl-1-ureido)-alpha-phenylacetamidoZ-S-(M-methylcarbamoyl-oxymethyl)
-3-cephem-4-carbonsäure/ 7-/^D-alpha- (3-Äthyl-carbamoyl-1-ureido)
-alpha- (4-chlorphenyl) -acetaInido/-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/p-alpha-(3-methylcarbamoyl-1-ureido)
-alpha- (2-thienyl) -acetamido/^- (W-n-propylcarbamoyloxymethyl)
-S-cephem-^-carbonsäure, 7-j/D-alpha- (3-n-Propylcarbamoy1-1-ureido)-alpha-phenylacetamidoy-S-carbamoyloxymathyl-3-cephem-4-carbonsHure
, 7-^/D-alpha- (3-Methylcarbamoy 1-1-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)"acetamidoZ-S-(N-methylcarbamoy
loxynethyl)-3-cephem-4-carbonsHure, 7-/D-alpha-(3-Methy1-carbanoyl-1-ureido)-alpha-(2-furyl)-acetamidoZ-S-carbamoyloxyi^ethyl-l-cephen-4-carbonsäurf>
und 7-ZD-alpha- (3-Methylcarbamoy
1-3-methy 1-1-ureido) -alpha-(3,4-dichlorphenyl)-acetamido/-3-(N-methylcarbamoyloxyriethyl)
-3-cephem-4-carbonsäure.
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Weitere Beispiele fär Verbindungen der Formel I, v/orin R
für eine substituierte Ureidogruope steht, sind 7-/p-alpha-(3-Ailylcarbamoyl-1-ureiäo)-alpha-pheny!acetamido/-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbon3iiure/
7-^D-alpha- (3-Phenylcarbamoyl-1-ureido)-alpha-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido/-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-y^D-alpha-(3-Benzylcarbamoyl-1-ureido)
-alpha- (2-f uryl) -acetamido/^-carbamoyloxymethyl-S-cephen-4-carbonsäure
und 7-/^D-alpha-) S-Furfurylcarbamoyl-S-methyl-1-ureido)
-alpha-phenylacetanido/-?- (iJ-nethylcarbamoyloxymethyl) 3-cephen.-4-carbonsUure.
Beispiele für Verbindungen der Formel I, worin R für eine
cyclische Ureidogruppe steht, sind 7-^D-alpha-(Imidazolidin-2-on-1-yl-carbonylanino)-alpha-phenylacetanidqZ-S-(U-methylcarbamoyloxymethy1)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/p-alpha-(3-Acetyl)-imidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino/-alpha-(4-hydroxyphenyl)-acetamido/^-
(Τί-methylcarbamoyloxymethy 1) -3-cephεm-4-carbonsäure,
7-/D-alpha2/3-?lethylsulfonyl)-imidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino/-alpha-(2-thienyl)-acetamidoZ-S-(W-nethylcarbamoyloxymethy
1)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-/p-alpha-(Uexahydropyrimidin-2-on-1-yl-carbonylamino)-alpha-phenylacetamido/3-(N-methylcarbaraoyloxymethy1)-3-cephem-4-carbonsäure/
7-/p-alpha-(Imidazolidin-2-on-l-yl-carbonylamino)-alpha-(3-chlor-4-hydroxyphenyl
) -acetariido_/-3- (N-ir.ethylcarbamoyloxynethyl) -3-cephem-4-carbonsHure,
7-/O-alpha-/3-(Propionyl)-imidazolidin-2-on-1-ylcarbonylaminoZ-alpha-(3-hydroxyphenyl)-acetamido/-3-(N-methylcarbamoyloxynethyl)
-3-cephem-4-carbons"fiure, 7-/^D-alpha-^3-Methylsulfonyl)-hexahydropyriniain-2-on-1-yl-carbonylamino/-alphaphenylacetamido/-3-(Ii-methylcarbamoyloxymethy
1) -3-cephem-4-carbonsäure, 7-/^D-alpha-(Imidazolidin-2-on-i-yl-carbonylamino)-alpha-(3
, l-dichlorphenyiy-acetamidoZ-S-(N-methylcarbamoyloxymethyl)
-3-cephem-4-carbonsäure, 7-/D-alpha- (Iiexahydropyrimidin-2-on-1-yl-carbonylanino)
-alpha-pheny!acetamido/^- (N-propylcarbamoyloxymet'iyl)
-3-cephen-4-carbonsäure , 7-/D-alpha-/_Z~
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(Acetyl) -hexahydropyrimidine-on-1 -yl-carbonylaiTUnoy-alpiia-(2-thienyl)
-ac^tamidq/-.!- (.I-n^thylcarbamoyloxynethyl) -3-cephem-4-carbon5riurc
und 7-/D-alpha-- (Imida^oIidin-2-on-1-ylcarbonylanino)
-alpha- (2-faryl) -acetamido/^-- (M-äthylcarbamoyloxynethyl)
-S-cepherr.^-
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die primären Carbamate,
in deren Formel R_ Viasserstoff, R eine Acylaminogruppe
O R' · η ι
R'-C-IJ- ,
in der R' für 2-Furyl, Phenyl, Chlorphenyl, Styryl, Chlorstyryl
oder Nitrostyryl und R11 für Wasserstoff steht, und
R1 Phenyl, Thienyl oder
(Cl)n
bedeuten.
Beispiele für Verbindungen die. zu der bevorzugten Gruppe gehören
sind 7"/D-alpha-(3-ilpha-Furoyl-i-ureido)-alpha-phenylacetarnido/-3-carbamoyloxymethy1-3-cephem-4-carbonsäure,
7--/D-alpha-(3-alpha-Furoyl-1-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)-acetanido/-3-carbamoyloxyme
thy I-3-cepheri-4-carbonsäure und 7-/D-alpha-(3-Cinnamoyl-i-ureido)-alpha-phenylacetanidoZ-S-carbamoyloxy^ethy1-3-cephem-4-carbonsäure.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche der Formel I, worin R eine substituierte Ureido- oder cyclische
Ureidogruppe
HOR11 I H I
R' ' »-N-C-N- odsr Y-
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- zsf-
worin R11' für Methyl oder Phenyl, R11 für Methyl oder
Wasserstoff steht, R1 eine Phenyl-, Thienyl- oder die bevorzugte
substituierte Pheny!gruppe der Formel
(Cl)m
OH'
R_ eine Methylgruppe und Y Wasserstoff oder eine Hethylsulfonylgruppe
bedeuten. Beispiele für Verbindungen dieser bevorzugten Gruppe sind 7~/p-alpha.- (3-Methylcarbamoyl-3-methy 1-1 -ureido) alpha-pheny!acetamido/^-
(N-methylcarbamoyloxymethyl) -3-cephem-4-carbonsäure,
7-/D-alpha- (S-Ilethylcarbamoyl-S-methyl-1-ureido)-alpha-(2-thienyl)acetamido/-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-^D-alpha-(3-Methylcarbamoyl-3-nethyl-1-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)-acetamido/-3-(N-methylcarbamoyloxymethy1-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/p-alpha-(3-Phenylcarbamoyl-1-ureido)alpha-nhenylacetamidoZ-S-(N-methylcarbamoyioxymethyl)
-3-ce.phen-4-carbonsäure, 7-/^D-alpha- (3--Methylcarbamoyl-3-methy1-1-ureido)-alpha-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)
-acetanido/-3- (Ιϊ-methylcarbamoyloxynethyl) -3-cephem-4-carbons".ure
, 7-/D-alpha-/3-Methylsulf onyl) -imidazolidin-2-on-1-yl-carbonylaπino/-alpha-phenylacetamido/-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)
-3-cephem-4-carbonsäure, 7-/D-alpha-/3-Methylsulfonyl)-imiaazolidin-2-on-1-yl-carbonylaminoZ-alpha-(4-hydroxyphenyl)
acetamido/-3- (IJ-methylcarbamoyloxymethyl) -3-cephem-4-carbons':?ure,
7-/D-alpjia- (3-Imida3Olidin-2-on-1-ylcarbonylamino)-alpha-phenylacetamidoZ-S-(N-methylcarbamoyloxymethyl)
-S-cephenv^-carbons'iure, 7-/D-alpha- (3-Imidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino)
-alpha- (2-thienyl) -acetamido/^- (N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
und 7-/D-alpha-(3-Methylcarbair.oyl-1
-ureido) -alpha-pheny!acetamido/-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbon3äure.
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Die antibiotisch v.'irksanen Cephalosporinverbir.dungen der
Fornel I bilden Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen, zum Beispiel den Alkalicarbonaten und -bicarbonaten, wie
Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat und
Lithiumcarbonat. Mit den organischen Aminen, zum Beispiel
Benzylani.n, Dibenzylamin, Cyclohexylamin, Di-n-butylamin,
Di-(2-hydroxy;ithyl)~amin, Procain, Abietylamin und Di-(3-hydroxypropyl)-amin,
bilden diese Verbindungen Aminsalze.
Die Cephalosporinverbindungen der Fornel I inhibieren das Wachstum von für Menschen und Tiere pathogenen Mikroorganismen.
Insbesondere, sind sie gut wirksam zur Bekämpfung des Wachstums von gramnegativen Bakterien und penicillinresistenten
Stämmen von Staphylococcen.
Die antibiotische Aktivität dieser Verbindungen wird durch die AktivitHtsangaben in der folgenden Tabelle II veranschaulicht.
Die Aktivität in vitro wurde durch die Gradientenplattentrethode
ermittelt.
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7-substituierte-Ureido-3-carbamoyloxymethy1-cephalosporine
antibiotische Aktivität gegen Gram-negative Bakterien, in vitro
Testverbindung minimale inhibierende Konzentration (mcg/ml)
gegen
| (O | R | 4-Hydr |
| OO | ||
| CO | Phenyl | |
| *"· | HOH | |
| O | CH3-N-C-N- | Phenyl |
| CO | H O CH, I Il , J |
|
|
^J
OO |
CH3-N-C-N- | |
| HOH | ||
| CH3-N-C-N- | ||
CH.
|
iH
iH |
•ds | richia | ella niae |
- | bacter | (0 φ c |
(0 tj>
r-i Q) Φ X) |
co
Ό (O C CO O O |
co
C (0 φ |
\ |
|
Φ
Cn |
.3 | •Η Ο co ε |
ο Lj |
φ
fn |
C -Η | Ο·Η |
•η υ
-U CO |
VU | ||
| Shi( | ,5 | Esch coli |
Kleb pneu |
Ente. | aero« | Salme neide |
Pseud aerug |
Serra marce |
||
| 17 | ,5 | 27,2 | 100 | 18 | ,5 | 12,5 | 33,3 | >200 | ||
| 5 | 15,5 | 7,0 | 19, | ,5 | 8,5 | 30 | 42, | 5 | ||
| 21; | 51,3 | 35 | 65 | 30 | 22,8 | >200 | ||||
| 070 | ||||||||||
| CD | ||||||||||
| — | -- | O | ||||||||
Die Cephalosporinantibiotika der Formel I und die nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen werden
zur Behandlung und Bekämpfung von Infektionskrankheiten parenterall verabreicht. Sie können beispielsweise in Form geeigneter
Zubereitungen, zum Beispiel als sterile Lösungen in Wasser oder isotonischer Kochsalzlösung oder als Lösungen in
Dextrose oder anderen möglicherweise verwendeten i.v.-Flüssigkeiten
intramuskulär oder intravenös verabreicht werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
7-/alpha-(3-Methylaarbamoyl-3-methyl-1-ureldo)-alpha-phenylacetamido/-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbon-
säure
Zu 12 ml trockenem Acetonitril werden 225 mg N-Methylaminocarbonyl-N-nethylcarbamoylchlorid,
3 ml Prooylenoxid und 1,5 ml 3SA gegeben. Die Lösung wird auf O 0C abgekühlt und
unter Rühren mit 630 g 7-(D-Amino-alpha-pheny!acetamido)-3-(N-methylcarbnmoyloxynethyl)
-3-cephem-4-carbons'"lure versetzt. Die Lösung wird noch v/eitere 2 Stunden ohne Außenkühlung
gerührt, wodurch sich das Reaktionsgemisch langsam auf etwa Zimmertemperatur ervrärnt. Mit fortschreitender Umsetzung
bildet sich eine klars Lösung aus. Das Reaktionsgemisch
wird in eine Mischung aus Wasser und Äthylacetat gegossen, und der pH-Wert wird mit Natriumbicarbonat auf
8,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und verworfen. Die wässrige Phase wird mit neuem Äthylacetat
beschichtet, und der pH wird mit Schwefelsäure auf 2,5 eingestellt. Wegen der Bildung einer Emulsion wird die
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Äthylacetatschicht abgetrennt und die Emulsion erneut mit frischem >I thy lace tat beschichtet. Der piI-V.Tert wird zunächst
mit Natriumbicarbonat auf 3 und dann durch langsame Zugabe
von Salzsäure erneut auf 2,5 eingestellt. Die Äthyiacstatschicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird zweimal
mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit den früher abgetrennten Äthylacetatschichten vereinigt und
dann mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Durch Eindampfen der getrockneten Äthylacetatlösung im Vakuum wird das Produkt als weißer Feststoffrückstand
erhalten, der in Tetrahydrofuran gelöst wird. Die Lösung wird mit Diäthyläther verdünnt und zur Kristallisation
in eine Gsfriervorrichtung gestellt. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Ausbeute:
163 mg; F. = 130 bis 133 0C.
Elenentaranalyse für C__H„,N^O0S.:
ΔΔ «i O O 3 Ί
berechnet: C 49,43; H 4,90; II 15,72; gefunden: C 49,76; II 5,25; N 15,41.
Beispiel 2
7-y^alpha- (3-Methylcarbamoyl-1-ureido) -alpha-phenylacetamido_/-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsnure
2 ml BSA und 1,8 g p-Nitrophenylmethylcarbamoylcarbamat werden
zu einer Suspension von 1,04 g 7-(D-alpha-Amino-alpha-phenylacetamido)
-S-carbamoyloxymethyl^-cephem^-carbonsäure, Trifluoracetat,
in 16 ml trockenem Acetonitril bei Zimmertemperatur gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt
und in Äthylacetat/i.Tasser gegossen. Der pH-Wert der
wässrigen Schicht wird auf 6 eingestellt und die Äthylacetatschicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit frischem
Äthylacetat beschichtet und der pH-Wert wird auf 2,5 einge-
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stellt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet and eingedampft, wodurch 144 mg des
Produkts als weißer fester Rückstand erhalten werden.
Elementaranalyse für C20H23NgOgS1:
berechnet: C 47,43; H 4,38; N 16,59; gefunden: C 47,25; H 4,72; N 16,38.
7-/D-alpha-(3-Methylcarbamoyl-i-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)
acetamido/-3-carbamoyloxymethy1-3-cephem-4-carbonsäure
2 Millimol (1,02 g) 7-/D-alpha-Amino-alpha-(4-hydroxyphenyl)-acetamido/-3-carbamoyloxymethy1-3-cephem-4-carbonsäure
werden in 16 ml trockenem Acetonitril gelöst und mit 2 ml 3SA versetzt.
Die Lösung wird unter Rühren mit 1,8g p-Nitrophenylmethylcarbamoylcarbamat
versetzt. Nach einstündigem Rüh^-m des
Reaktionsgemischs bei Zimmertemperatur werden 5 ml Methylalkohol
zugegeben und die Mischung wird im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wird in Kthylacetat gelöst und
die Lösung v/ird nach Filtrieren im Vakuum eingedampft. Das als fester Rückstand angefallene Produkt v/ird gründlich mit
Diäthyläther verrieben und filtriert, wodurch 880 mg Substanz erhalten v/erden.
7-/alpha-(3-Methylcarbamoyl-1-ureido)-
(Il-ne thy lcarbamoyloxym ethyl) -3-cephem-4-carbonsäure
0,150 g (0,3P TTiMoI) 7-(D-alpha-Amino-alpha-phenylacetamido)-3-(li-Tnethylcarbanoyloxymethyl)
-3-.cephem-4-carbonsäure werden unter Stickstoffgas in 10 ml trockenem Acetonitril suspendiert.
Die Lösung wird nit 0,36 ml BSA versetzt und so lange gerührt,
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bis sie homogen wird. Die Lösung wird unter Rühren mit 0,239 g
(1 ITtMoI) p-Nitrophenylmethylcarbamoylcarbamat versetzt, worauf
das Rühren bei Zimmertemperatur noch 50 Minuten fortgesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird in Äthylacetat gegossen
und dreimal mit Wasser extrahiert und mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7,3 eingestellt. Die wässrigen Extrakte werden
vereinigt und mit frischem Äthylacetat beschichtet, worauf der pH-Wert mit Salzsäure auf 2,0 eingestellt wird. Die Äthylacetatschicht
wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird dreimal mit Xthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit
den vorher abgetrennten Xthylacetatschichten vereinigt, mit
gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der getrockneten Äthylacetatlösung
im Vakuum wird das Produkt als weißlicher fester Rückstand erhalten. Das Produkt wird mit Diäthyläther verrieben
und getrocknet, wodurch 0,11 g Substanz erhalten werden, die sich bei der Dünnschichtchromatographie als homogenes Produkt
erweist.
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Claims (2)
1.ι Verbindung der Formel
OH OH It I Il I
-1' >
A I—CHz-O
A I—CHz-O
O H H I
(D
worin bedeuten:
R eine Acylaminogruppe der Formel
O R1 '
η ι
R1-C-N- ,
worin
worin
R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Furyl-, Thienyl-, Phenyl- oder substituierte
Phenylgruppe mit C.-C.-Alkyl, Cj-C.-Alkoxy, Halogen
oder Nitro als Substituenten, eine Styryl- oder im Phenylring durch Cj-C.-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Halogen
oder Nitro substituierte Styrylgruppe und
R1' Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten, oder
eine substituierte Ureidogruppe der Formel
HOR"
978
worin
R1' Wasserstoff oder eine Methylgruppe und
R1'' eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
eine Allyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Furfurylgruppe bedeuten, oder
eine cyclische Ureidogruppe der Formel
Il
\, J
worin (CHe) η
Y eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen und
η die Zahl 2 oder 3 bedeuten,
eine Phenylgruppe oder eine durch Cj-C.-Alkyl, C1-C4-Alkoxy,
Halogen, Hydroxy oder Nitro substituierte Phenylgruppe oder
C> - v*
R- Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
mit der Maßgabe, daß R- nur dann Wasserstoff bedeutet, wenn R1' Wasserstoff ist, und R nur dann eine cyclische Ureidogruppe
sein kann, wenn R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeutet, _
und die pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salze dieser Verbindung. 70983 A/0978
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch ge
kennzeichnet , daß in ihrer Formel R
O R1 '
Il I
bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß in ihrer Formel R' 2-Furyl, Phenyl, Chlorphenyl, Styryl, Chlorstyryl oder Nitrostyryl
und R1 Thienyl, Phenyl oder
und R1 Thienyl, Phenyl oder
(Cl)n /
bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß in ihrer Formel R eine substituierte Ureidogruppe der Formel
HOR11
I Il I
R1 ' '-N-C-N-
oder eine cyclische Ureidogruppe der Formel
709834/0978
- ν.
wobei R1" für eine Methyl- oder Phenylgruppe und R1 ' für
Wasserstoff oder eine Methylgruppe stehen;
R1 eine Thienyl- oder Phenylgruppe oder
(Cl) η
R2 eine Methylgruppe und Y Wasserstoff oder eine Methylsulfony!gruppe
bedeuten.
5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß in ihrer Formel R eine substituierte
Ureidogruppe
HOR" R'''-N-C-N
bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß in ihrer Formel R"1 eine
Methylgruppe und R- eine Methylgruppe bedeuten.
7. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R1 eine Phenylgruppe
oder
(Cl)
bedeutet.
709834/0978
-j:
8. Als Verbindung nach Anspruch 7 7-/alpha-(3-Methylcarbamoyl-S-methyl-i-ureidoJ-alpha-phenylacetamidoy-S-tN-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
9. Als Verbindung nach Anspruch 7 7-/alpha-(3-Methylcarbamoyl-1-ureido)-alpha-phenylacetamidcy-S-carbamoyloxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure.
10. Als Verbindung nach Anspruch 7 7-j/D-alpha- (3-Methylcarbamoyl-1-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)-acetamido/-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
11. Als Verbindung nach Anspruch 7 7-/alpha-(3-Methylcarbamoyl-1-ureido)-alpha-phenylacetamidoy-S-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
12. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet
, daß in ihrer Formel R eine cyclische üreidogruppe
Il
Y-I bedeutet.
Cx
13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet
, daß in ihrer Formel Y eine Methylsulf ony!gruppe bedeutet.
709834/0978
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
OHOH _
111 " ' / \ O H
R-C-N-CH-C-N—♦—♦ ♦
R >—K >~CH_-O-C-N, (I)
worin die einzelnen Symbole die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet,
daß sie durch Acylieren der alpha-Aminogruppe der 7-ständigen Seitenkette einer Verbindung der allgemeinen
Formel
OH ς
" ! /\ OH
H2N-CH-C-N-J-Ψ 9 „ ,
H2N-CH-C-N-J-Ψ 9 „ ,
1 I—'· --CH O-C-N-R (II) ,
2 2
worin R1 und R_ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
auf einem der folgenden Wege hergestellt werden:
(A) wenn R eine Acylaminogruppe der Formel
O R1 '
H I
R1-C-N
ist, durch Umsetzung mit einem Isocyanat der Formel
ist, durch Umsetzung mit einem Isocyanat der Formel
Il
-C-N=C=O,
709834/0978
worin R1 und R1' die oben angegebenen Bedeutungen haben,
unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin R eine Acylaminogruppe und R1' Wasserstoff bedeuten, oder
durch Umsetzung mit einem N-Acyl-N-methylcarbamoylchlorid
der Formel
OO
Il Il
R1-C-N-C-Cl , CH3
worin R' die oben angegebene Bedeutung hat, unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin R eine
Acylaminogruppe und R1' eine Methylgruppe bedeuten,
oder
(B) wenn R für eine substituierte Ureidogruppe der Formel
HOR11
R1·'-N-C-N-
steht, worin R1 ' und R"' die oben angegebenen Bedeutungen
haben, durch umsetzung mit einem N-Methylcarbamoylchlorid
der Formel
HO 0
R1''-N-C-N-C-Cl ,
CH3
worin R"1 die oben angegebene Bedeutung hat, unter
Bildung von Verbindungen der Formel I, worin R eine substituierte Ureidogruppe und R1' eine Methylgruppe
und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeuten, oder durch Umsetzung mit einem p-Nitrophenylcarbamat der Formel
709834/0978
HOHO
I Il I Il / ^
R*' '-N-C-N-C-O— ·' >—NOg
worin R"1 die oben angegebene Bedeutung hat, unter Bildung
von Verbindungen der Formel I, worin R eine substituierte Ureidogruppe und R1* Wasserstoff bedeuten, oder
(C) wenn R für eine cyclische Ureidogruppe der Formel
0 II
steht, worin Y und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einem cyclischen Ureidocarbamoylchlorid
der Formel
V-C
Y-N V-C-Cl
worin Y und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin R
eine cyclische Ureidogruppe und R2 eine Alkylgruppe
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
709834/0978
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (1)
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