DE2553912A1 - 3-aminocephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Idiana, V.St.A.

3-Aminocepheinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf neue 7-Amino- und 7-Acylaraino-3-amino-3-(oder -2) -cepherri-4-carbonsäuren und ihre Ester, die wertvolle Antibiotica oder Zwischenprodukte zur Herstellung von antibiotisch wirksamen Stoffen darstellen. Die Erfindung betrifft insbesondere Cephalosporine mit einer Carbonylaminogruppe (Isocyanatgruppe) oder einer substituierten Carbonylaminogruppe in 3-Stellung, zum Beispiel einer Acylamino-, Ureido- oder substituierten Ureido-, Alkoxycarbonylamino- oder Alkylthiocarbonylamxnogruppe.

Zahlreiche Antibiotica der Cephalosporinklasse mit den verschiedensten Substituenten in 3-Stellung sind bereits beschrieben worden. Beispiele für Substituenten in der 3-Stellung von bekannten Cephemverbindungen sind Hydroxyraethyl, Alkylthiomethyl, Heteroarylthiomethyl, Methoxymethyl, Brommethyl, Formyl und Carboxy. Cepahlosporinverbindungen mit einer direkt an das Kohlenstoffatom C₃ des Dihydrothiazinrings gebundenen Amino- oder Carbonylaminogruppe sind jedoch noch nicht bekannt.

609825/09Ö 1

2 5 5 3 ^ΓΠ 2

Es ist daher Aufgabe der Erfindung, neue Verbindungen der
Cephalosporinklasse zur Verfügung zu stellen, die sich in ihrer Struktur von anderen unterscheiden und in denen eine Isocyanatgruppe oder ein Derivat derselben direkt an das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Dihydrothiazinrings gebunden ist.

3 2

Gegenstand der Erfindung sind neue Delta - oder Delta -Cephem-

verbindungen der allgemeinen Formel I:

RNH-f—f ä

In dieser Formel bedeuten:

R~ und Ε., Wasserstoff atome oder zusammen die Gruppe =C=0
oder

R„ ein Wasserstoffatom und

eine Gruppe

It

(a) der Formel -COR., worin R. C₁-C,--Alkyl, C-,-C_c-

4 4 I D j t)

Alkenyl, C₁-Cg-Halogenalkyl, 2,2,2-Trihalogenäthyl, Methoxybenzyl, Nitrobenzyl, Benzyl oder Phenyl ist, oder

Il

(b) der Formel -CSR₅, worin R₅ Cj-Cg-Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist, oder

ORIGINAL INSPECTED

?. 5 b 3 9 1 2

(c) der Formel

O R

11 ^

worin Rg Wasserstoff, C.-C ,--Alkyl, Benzyl, Phenyl oder Tolyl und R_ß Wasserstoff, C.-Cg-Alkyl oder Benzyl sind, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, oder

Il

(d) der Formel -CR-, , worin R₇ C.-C₆~Alkyl, Di-(C₁-C₃)-alkoxycarbonyl)-methyl, Benzyl oder Phenyl ist,

R Wasserstoff oder eine esterbildende Carbonsäureschutzgruppe ,

R¹ ₁ Wasserstoff oder Methoxy und

R₁ Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel

11

Rl __fi_

worin R¹ folgende Bedeutungen haben kann:

(a) C.-C--Alkyl, C₃-C₇~Alkenyl, Cyanomethyl, Halogenmethyl, 4-Amino-4-carboxybutyl, 4-Amino-4-carboxybutyl mit geschlitzter Amino- und geschützter Carboxygruppe,

609825/üyb1
ORIGINAL INSPECTED

2 ρ, ι; j "ι 1 2

(b) C₁-Cg-Alkoxy, Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy,

(c) die Gruppe -R", worin R" 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl oder durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxyreste, Nitrogruppen, Cyangruppen, Trifluormethylgruppen, C₁.-C.-Alkyl, C.-C.-Alkoxy, Carboxy, Carboxymethyl, Hydroxymethyl, Arainoraethyl oder geschütztes Aminomethyl substituiertes Phenyl ist,

(d) eine Arylalky!gruppe der Formel

worin R" die vorstehend angegebene Bedeutung hat, Y Sauerstoff oder Schwefel und m die Zahl 0 oder 1 ist,

(e) eine substituierte Arylalky!gruppe der Formel

H
R¹ "-C- ,

worin R¹¹¹ die oben definierte Gruppe R", 2-Thienyl oder 3-Thienyl und W Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Carboxy, geschütztes Carboxy,. Amino oder geschütztes Amino ist,

(f) eine Heteroarylinethylgruppe der Formel R¹¹¹¹CH₂- ,

worin. R"" 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-FuryI, 2-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl oder 1-Tetrazolyl ist;

b ü υ b L b /^U b b I

ORIGINAL INSPECTED

und die pharmazeutisch annehmbaren nichtLo^isoho;» Jalze dor Verbindungen, die sich ergeben, wenn R für ein Wasserstoffatom steht, wobei sj
findet, wenn R-

steht, wobei sich die Doppelbindung in der Delta -Stellung be-

O R	.-.	oder	0
Il s^"		Il
-C-N<	-CR

ist, und wobei weder R noch R. Wasserstoff sind, wenn die Gruppe

-N

für -N=C=O steht.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstel lung von 3-Aminocephalosporinverbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine 3-Azidocarbonylcepha losporinverbindung der Formel II

y -■., ^I]t»

iooR_r

v/orin R eine esterbildende Carbonsäureschutzgruppe ist und R¹ und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben,

unter Bildung der entsprechenden 3-Isocyanatocephalosporinverbindung erwärmt, gegebenenfalls die so erhaltene 3-Isocya· natocephalosporinverbindung mit einem nukleophilen Reagens

ORIGINAL INSPECTED

B:H oder B: , worin B R₄O-, R₅S-, ..-N-, oder R₇- ist,

^R8

zu der entsprechenden Verbindung, worin R-,

0 0

Il Il

-COR₄, -

ist, umsetzt und, falls erwünscht, die so erhaltene Verbindung,

O " y	oder	0 Il
, -CN^		-CR
,R6
"R8

in deren Formel R-. für

-COR,

steht, zu der entsprechenden Verbindung, in deren Formel R-, für Wasserstoff steht, reduziert,

gegebenenfalls die Seitenkette in 7-Stellung unter Bildung der entsprechenden 7-Aminocephalosporinverbindung abspaltet und gegebenenfalls die esterbildende Carbonsäureschutzgruppe unter Bildung der entsprechenden Säure entfernt.

Die in der vorstehenden Definition der Verbindungen der Formel I verwendeten Bezeichnungen sollen hinsichtlich ihrer Bedeutungen im folgenden noch weiter erläutert werden: Die Bezeichnung "C.-C,-Alkyl" bezieht sich unter anderem auf Methyl, Äthyl, n-Propyl, η-Butyl, Isobutyl, Pentyl, n-Hexyl und Cyclohexyl; "C₃-C₇-Alkenyl" bezieht sich auf die ungesättigten Kohlenwasserstoff ketten, wie Propenyl (Allyl), Butenyl, Pentenyl, Hexenyl und Heptenyl; "Halogenmethyl" bezieht sich auf Chlormethyl, Brommethyl und Jodmethyl und "C^-Cg-Halogenalkyl" bezieht sich unter anderem auf 2-Bromäthyl, 2-Chloräthyl, 2-Brompropyl, 2-Jodpropyl, 2-Chlorbutyl, 2-Brom-2-methylpropyl, 2-Brombutyl und 2-Brom-2-methylbutyl.

009826/üäbi

Beispiele für die Gruppe SR₅ sind Methylthio, Äthylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio, Cyclohexyln-Hexylthio, Phenylthio und Benzylthio.

Beispiele für die Gruppe -OR, sind Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Isobutoxy, Cyclohexyloxy, 2-Methylbutoxy, 2-Broinäthoxy, n-Butoxy, 2-Chloräthoxy, 3-Brombutoxy, 2-Chlorpropoxy, 2,2,2-ilrichloräthoxy, 4-Methoxybenzyloxy, Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy und Phenoxy.

Beispiele für die oben definierte Gruppe -N sind

Amino, Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino, Diäthylamino, Isopropylamino, Butylamino, CyclohexylaminO/ Benzylamino, Methylphenylamino, Phenylamino (Anilino), Morpholino, Piperidino und Pyrrolidino.

Wenn in der obigen Definition R" für eine substituierte Phenylgruppe steht, dann kann es eine mono- oder disubstituierte HaIo genphenylgruppe sein, zum Beispiel 4-Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl und 2-Fluorpheny1; ferner eine Mono- oder Dihydroxyphenylgruppe, wie 4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl oder 2,4-Dihydroxyphenyl; eine Mononitrophenylgruppe, wie 3— oder 4-Nitrophenyl; eine Cyanphenylgruppe, wie 4-Cyanphenyl; eine mono- oder disubstituierte niedere Alkylphenylgruppe, wie 4-Methy!phenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Äthylphenyl oder 3-n-Propylphenyl; oder ein mono- oder disubstituierter niederer Alkylphenyläther, z.B. 2,6-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Äthoxypheny1, 4-Isopropoxyphenyl, 4-tert.-Butoxyphenyl und 3-Äthoxy-4-methoxyphenyl. R" steht auch für disubstituierte Phenylgruppen, deren Substituenten voneinander verschieden sein können,

!' ü Ο b 2 S / U y b I

-B-

2 5" ::-·-1-2

zum Beispiel für 3-Methyl-4-hydroxyphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 2-Methoxy-4-bromphenyl, 4-Äthyl-2-hydroxyphenyl, 3-Hydroxy-4-nitrophenyl und 2-Hydroxy-4-chlorphenyl.

Der Ausdruck "geschützte Aminogruppe", wie er in der obigen Definition gebraucht wird, bezieht sich auf eine Aminogruppe, die durch eine der üblicherweise angewandten Aminoschutzgruppen substituiert ist, zum Beispiel die tert.-Butoxycarbony!gruppe (t-BOC), die Benzyloxycarbonylgruppe, die 4-Methoxybenzyloxycarbony!gruppe, die 4-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe, die mit Methylacetoacetat gebildete 1-Carbomethoxy-2-propenylgruppe und die Trimethylsilylgruppe. Die Natur dieser Aminoschutzgruppen ist nicht von ausschlaggebender Bedeutung, solange die geschützte Aminofunktionalität unter den im folgenden beschriebenen Reaktionsbedingungen beständig ist.

Der Ausdruck "geschützte Hydroxygruppe" bezieht sich auf die mit einer Hydroxylgruppe gebildeten leicht spaltbaren Gruppen, zum Beispiel die Formyloxygruppe, die Chloracetoxygruppe, die Benzhydryloxygruppe, die Trityloxygruppe, die p-Nitrobenzyloxygruppe und die Trimethylsilylgruppe.

Der Ausdruck "geschützte Carboxygruppe" bezieht sich auf eine Carboxygruppe, die mit einer der üblicherweise zum Schutz von Carbonsäuren verwendeten Estergruppen geschützt ist, die zum Blockieren oder Schützen der Carbonsäurefunktionalität während der Durchführung von Umsetzungen mit anderen funktioneilen Stellen der Verbindung eingesetzt werden. Derartige geschützte Carboxygruppen sind dafür bekannt, daß sie sich durch hydrolytische oder hydrogenolytische Methoden ohne weiteres und glatt in die entsprechenden Carbonsäure überführen lassen. Zu Beispielen für Carbonsäureschutzgruppen gehören u.a. tert.-Butyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, DimethyIaIIyI, C₃-Cg-Alkanoyloxymethyl, ß-Jodäthyl, 4-Nitrobenzyl, Dipheny!methyl (Benzhydryl), Phenacyl,

Ij U α b 2 b / U y b
ORIGINAL INSPECTED

p-Halogenphenacyl und 2,2,2-Trichloräthyl. Die Natur derartiger esterbildender Gruppen ist nicht von ausschlaggebender Bedeutung solange der damit gebildete Ester unter den weiter unten beschriebenen Reaktionsbedingungen beständig oder stabil ist. Bevorzugte Carbonsäureschutzgruppen sind Benzhydryl, 4-Methoxybenzyl, Dimethylallyl und tert.-Butyl.

In den vorstehenden Ausführungen sind die Hydroxy-, Amino- und Carboxy-Schutzgruppen keineswegs erschöpfend aufgezählt. Die Funktion dieser Gruppen besteht darin, die reaktionsfähigen funktioneilen Gruppen während der Herstellung der gewünschten Produkte zu schützen und sich anschließend ohne Veränderung des übrigen Teils des Moleküls entfernen zu lassen. Viele solcher Schutzgruppen sind allgemein bekannt, und weitere Gruppen, die gleichfalls auf das erfindungsgemäße Verfahren und die erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar sind, zum Beispiel die in J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1973, beschriebenen, sind für den Fachmann ohne weiteres als geeignet erkennbar. Mit anderen Worten, die hierin erwähnten "Schutzgruppen" sind nichts Neues.

Il

Beispiele für die oben definierten Acylgruppen R'-C- sind Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hexanoyl, Heptanoyl, 2-Pentenoyl, Acryloyl, 5-Aininoadipoyl, Chloracetyl und Bromacetyl.

Il

Beispiele für die Acylgruppen der Formel R"-C- sind Benzoyl, 2,6-Dimethoxybenzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Methylbenzoyl, 3,4-Dichlorbenzoyl, 4-Cyanbenzoyl, 3-Brombenzoyl, 3-Aminobenzoyl und 4-Nitrobenzoyl.

If

Beispiele für Acylgruppen der Formel R'-C-, worin R¹ eine Gruppe der Formel R"-(Y) -CH₉- mit m = 0 ist, sind Cyclohexa-1,4-dien-1-acetyl, Phenylacetyl, 4-Chlorpheny!acetyl, 3-Hydroxypehnylacetyl, 3-Cyanpheny!acetyl, 4-Hydroxy-3-rnethylphenylacetyl,

foüöö2&/uyb ι

ORIGINAL INSPECTED

- 1O - .

2 5 5 3 -Π 2

4-Bromphenylacetyl, 4-Äthoxyphenylacetyl, 4-Nitrophenylacetyl und 3,4-Diraethoxyphenylacetyl; wenn m gleich 1 und Y Sauerstoff ist, dann sind beispielhafte Acylgruppen folgende: Phenoxyacetyl, 3-Hydroxyphenoxyacetyl, 4-Chlorphenoxyacetyl, 3,4-Dichlorphenoxyacetyl, 2-Chlorpphenoxyacetyl, 4-Methoxyphenoxyacetyl, 2-Äthoxyphenoxyacetyl, 3 ,4-Dimethylphenoxyacetyl, 4-Isopropylphenoxyacetyl, 3-Cyanphenoxyacetyl und 3-Nitrophenoxyacetyl; wenn ra die Zahl 1 und Y Schwefel ist, dann können als Beispiele für die Thioacetylgruppe Phenylthioacetyl, 2,5-Dichlorphenylthioacetyl, 3-Chlor-4-fluorphenylthioacetyl, 4-Cyanphenylthioacetyl und 3-Broraphenylthioacetyl genannt werden.

Beispiele für die Acylgruppen, in denen R¹ für eine substituierte Aralkylgruppe der Formel

H
R¹ "-C-

steht, sind die hydroxysubstituierten Arylalky!gruppen, wie die 2-Hydroxy-2-phenylacety!gruppe der Formel

»—CH-C-
* * OH

und die 2-Formyloxy-2-phenylacetylgruppe der Formel

- \o— CH-C ι
OCHO

bO9ö2b/uab1
ORIGINAL INSPECTED

in denen der Phenylring substituiert sein kann, zum Beispiel 2-Hydroxy~2-(4-methoxyphenyl)-acetyl, 2-Hydroxy~2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetyl, 2-Formyloxy-2-(4-hydroxyphenyl)-acetyl, 2-Hydroxy-2-(3-bromphenyl)-acetyl, 2-Formyloxy-2-(3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl) -acetyl, 2-Formyloxy-2-(3-chlor-4-inethoxyphenyl) acetyl und 2-Hydroxy-2-(3-chlorphenyl)-acetyl.

Beispiele für die Acylgruppen, in denen R¹ für eine carboxy- oder alkoxycarbonylsubstituierte Arylalkylgruppe steht, sind 2-Carboxy-2-phenylacetyl, 2-tert.-Butoxycarbonyl-2-phenylacetyl, 2-Benzyloxycarbonyl-2-(4-chlorphenyl)-acetyl, 2-Carboxy-2-(4-methoxyphenyl)-acetyl und 2-Carboxy-2-(3-nitrophenyl)-acetyl.

Wenn R¹ eine aminosubstituierte Arylalkylgruppe ist oder sich von einer solchen Gruppe ableitet, dann gehören zu den sich so ergebenden Acylgruppen u.a. 2-Amino-2-phenylacetyl, 2-Amino-2-(1 ,4-cyclohexydien-1-yl)-acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-phenylacetyl und 2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetyl.

Il

Beispiele für die Acylgruppe R'-C-, in der R¹ für eine Heteroarylraethy!gruppe der Formel R""-CH₂- steht, sind 2-Thieny!acetyl, 3-Thienylacetyl, 2-Furylacetyl, eine 2-Thiazolylacetylgruppe der Formel

II—«

0 Il

-CH -C- ι s

eine 1-Tetrazolylacety!gruppe der Formel

i -N ,,

K)

-CH -C-

bUÖb2b/(jab1 ORIGINAL INSPECTED

und eine 5-Tetrazolylacety!gruppe der Formel

0 Il >—CH -0-

Ganz allgemein sind die Verbindungen der Formel I von 7-Acylamino-3-azidocarbonyl-2(oder -3)-cephem-4-carbonsäureestern abgeleitet. Die nachstehend wiedergegebene Reaktionsfolge ist beispielhaft für die Herstellung der 3-Isocyanatocephemverbindungen und ihrer Derivate der Formel I aus einer 3-Azidocarbony!verbindung:

<f

In diesem Reak ti ons schema haben R¹, R'-t/ R/r R₁-; R,- und R₇ die oben angegebenen Bedeutungen, Rg ist eine esterbildende Carbonsäureschutzgruppe und B bedeutet eine der Gruppen

bO982S/uafcj

INSPECTED

25 5 'Λ7

6\
R.O-, R₅S-, /^N" ^un<^ ^R7~' wobei R₇- aus R₇MgX, LiR₇ oder

8
NaR₇ stammt. Das 7-Acylamino-3-azidocarbonyl-2(oder -3)-cephem-4-carbonsäureester-Ausgangsmaterial wird milde erwärmt, gewöhnlich in einem unter Rückfluß siedenden inerten organischen Lösungsmittel, wodurch der entsprechende 7-Acylamino-3-isocyanato-2(oder -3)-cephem-4-carbonsäureester erhalten wird.

Das so erzeugte Cephemisocyanat wird entweder isoliert oder in situ mit nukleophilen Reagentien zu den 7-Acylamino-3-(substituiertes) carbonylamino-2-(oder -3)-cephem-4~carbonsäureestern der Formel I umgesetzt. Durch Entfernung der Esterschutzgruppe der C-4-Carboxylgruppe und anderer Schutzgruppe, die der Substituent in 7-Stellung enthalten kann, werden die biologisch wirksamen 3-Aminocephemsäuren erhalten.

7-Arnino-3- (substituiertes) carbonylamino-2- (oder -3) -cephem-4-carbonsäuren und Ester der Formel I werden aus den entsprechenden 7-Acy!aminoverbindungen durch übliche Spaltungsverfahren mit PCIc oder aus den entsprechenden 7-Alkyl- (oder Arylalkyl)-oxycarbonylaminoverbindungen durch Hydrogenolyse oder saure Hydrolyse hergestellt. Die für die Herstellung bestimmter 7-Aminocephemverbindungen der Formel I bevorzugte Arbeitsweise richtet sich nach der Natur des C_-Substituenten einer solchen Verbindung. 7-Amino-3-acylamino-2(oder -3)-cephem-4-carbonsäuren und ihre Ester werden vorzugsweise durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse der entsprechenden 7-Alkyl(oder Arylalkyl)-oxycarbonylamino-cephemderivate hergestellt. Die 7-Aminocephemverbindungen der Formel I, die in der (^-Stellung beispielsweise durch eine Alkoxycarbonylamino-, Ureido- oder (Alkylthio)-carbonylaminogruppe substituiert sind, werden aus den 7-Acylaminocephem-Stammverbindungen durch eine beliebige der verschiedenen auf dem Cephalosporingebiet bekannten Arbeitsweisen der Seitenkettenabspaltung hergestellt.

bO982b/Uyö1
ORIGINAL INSPECTED

Das dadurch erhaltene 7-Aminoderivat kann nach bekannten Arbeitsweisen reacyliert v/erden, so daß man die für die beste biologische·Wirksamkeit bevorzugten 7-Acylaminoseitenketten erhält. Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I kann also mit Ausgangsstoffen mit Seitenketten durchgeführt v/erden, die sich wegen ihrer leichten Zugänglichkeit oder ihrer Beständigkeit unter den Reaktionsbedingungen für das präparative Verfahren am besten eignen, und anschließend können diese Seitenketten durch andere 7-Acylaminoseitenketten ersetzt v/erden, die im Hinblick auf eine möglichst starke bioligische Wirkung bevorzugt sind. Beispielsweise enthält eine als Ausgangsamaterial verwendete, aus dem leicht zugänglichen Cephalothin erhaltene 3-Azidocarbonylcephemverbindung die 2-Thienylacetamidoseitenkette, die unter den bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I angewandten Reaktionsbedingungen stabil ist. Die Cephemcarbonsäuren mit einem 7-(2-Thienylacetamido)-Substituenten zeigen zwar antimikrobielle Wirkungen, doch können Wirkungssteigerungen dadurch erzielt werden, daß die 2-Thienylacety!gruppe durch eine Gruppe, wie die 2-Formyloxy-2-phenylacetyl- oder 2-Carboxy-2-phenylacetylgruppe ersetzt wird.

Durch Pyrolyse der 3-Azidocarbonylcephemverbindungen v/erden die 3-Isocyanatocephemverbindungen der Formel I erhalten, die dann durch Umsetzung mit nukleopilen Reagentien in die 3-(substituiertes) Carbonylaminocephemverbindungen übergeführt werden. Die Pyrolyse der Acylazide erfolgt im allgemeinen durch Erwärmen einer Lösung der Azidocarbonylverbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol oder Toluol zum Sieden unter Rückfluß. Diese pyrolytische Umlagerung, die gewöhnlich als Curtius'scher Abbau bezeichnet wird, ist eine allgemein bekannte Reaktion von Säureaziden, die bereits auf die Azide vieler Carbonsäuren angewandt worden ist, zum Beispiel von aliphatischen, alicyclischen, heterocyclischen und ungesättigten Säuren und solchen, die viele funktionelle Gruppen enthalten. Beispielsweise

Ί ¹S 5 J μ 2

kann die überführung von 4'-Methoxybenzyl-7-(2-formyloxy~2-phenylacetamido) -S-azido-carbonyl-^-cephem-^ -carboxylat in 4'-Methoxybenzyl-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-isocyanato-2-cephem-4-carboxylat durch mäßiges Erwärmen einer Lösung der genannten Azidocarbonylverbindung in trockenem Benzol zum Sieden unter Rückfluß in etwa 30 Minuten bewirkt werden. Danach kann das gebildete 3-Isocyanatocephem einfach durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert oder, falls erwünscht, in situ mit einem nukleophilen Reagens zu einer 3-(substituiertes)Carbonylaminocephemverbindung umgesetzt werden.

Es sei darauf hingewiesen, daß auch andere Wege zur Herstellung der 3-Isocyanatocephemverbindungen der Formel I eingeschlagen werden können. So liefern beispielsweise die Hydroxamsäurederivate der 3-Carboxycephemverbindungen die entsprechenden 3-Isocyanatocephemverbindungen, wenn sie den Bedingungen der allgemein bekannten Lossen-Umlagerung unterworfen werden. Die Herstellung von S-Isocyanatocephemderivaten aus den entsprechenden 3-Carboxycephemverbindungen kann aber auch direkt unter Anwendung einer modifizierten Curtius-Reaktion erreicht v/erden, bei der die S-Carboxycephemverbindung mit Diphenylphosphorylazid, einem Azidübertragungsmittel, in Gegenwart von Triäthylamin umgesetzt wird. Diese modifizierte Curtius-Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart eines Alkohols oder eines Thiols durchgeführt, der bzw. das mit dem Isocyanat im Maße seiner Bildung reagiert, so daß das entsprechende Carbamat oder Thiocarbamat erhalten wird.

Die S-Isocyanatocephemverbindungen der Formel I sind Zwischenprodukte für die Herstellung der biologisch wirksamen Cephemverbindungen mit substituierter Carbonylaminogruppe in der 3-Stellung des Cephemrings. So werden die Isocyanatderivate mit Alkoholen zu 3-Alkoxycarbonylamino- oder Carbamatcephemverbindungen; mit Thiolen zu Cephemverbindungen mit einer Thiocarbamatgruppe in 3-Stellung; mit primären oder sekundären

bU982b/(jybi ORIGINAL !NSPto i£Ü

2 b b 3 91 2

Aminen zu 3-Ureido- oder 3-(substituiertes)-Ureidocephemverbindungen; oder mit Grignardreagentien oder anderen Carbanionverbindungen zu 3-Acylaminocephemderivaten umgesetzt.

Cephemverbindungen der Formel I mit einer Carbamatfunktion in 3-Stellung können durch Umsetzung der 3-Isocyanatocephem-Zwischenprodukte mit Alkoholen in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Dioxan oder Acetonitril, bei Zimmertemperatur hergestellt werden. Hierbei handelt es sich um eine Standardmethode zur Herstellung von Carbamaten, die in der chemischen Literatur eingehend beschrieben ist. Stattdessen können die 3-Alkoxycarbonylamino-3-cephemverbindungen auch direkt aus den 7-Acylamino-3~ carboxy-2(oder -3)-cephem-4-carbonsäureestern durch die oben erwähnte Curtius-Reaktion hergestellt werden, die im allgemeinen bei erhöhten Temperaturen, gewöhnlich bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt wird. Je nach der Art des Ausgangsmaterials, des Alkohols und des Lösungsmittels liegen die Reaktonszeiten zwischen etwa 10 und 48 Stunden.

Beispiele für die Alkohole, die bei der Herstellung der Carbamate der Formel I verwendet werden können, sind Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Cyclohexanol, 2-Chlorbutanol, 2-Pentanol, Trichloräthanol, 4~Methoxybenzylalkohol, Benzylalkohol, Phenol und 4-Nitrobenzylalkohol. Zum Beispiel kann Benzhydryl-7-acetamido-3-isopropoxycarbonylamino-2-cephem-4-carboxylat durch Umsetzung von Benzhydryl-V-acetamido-S-carboxy^-cephem^-carboxylat mit etwa 1,1 Äquivalenten Triäthylamin und etwa 1,1 Äquivalenten Diphenylphosphorylazid in Gegenwart von 1 bis 2 Äquivalenten Isopropanol in Benzol beim Sieden unter Rückfluß hergestellt werden.

Die entsprechenden Thiocarbamatderivate werden nach der gleichen Arbeitsweise hergestellt, wie sie oben für die Herstellung der 3-Alkoxycarbonylaminocephemverbindungen beschrieben worden ist.

b 0 9 8 2 b / Ü y b I
ORIGINAL INSPECTED

mit der Ausnahme, daß Mercaptane (Thiole) anstelle von Alkoholen eingesetzt werden. Vorzugsweise v/erden die Thiocarbamate durch Umsetzung eines Mercaptans mit dem 3-Isocyanatocephem in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Acetonitril, bei Zimmertemperatur hergestellt. Beispiele für die zur Herstellung der Thiocarbamate der Formel I verwendbaren Mercaptane sind Methanthiol, Äthanthiol, Isopropylthiol, 2-Butanthiol, Hexanthiol, Benzylthiol, Phenylthiol, 2-Pentanthiol, 1-Butanthiol und 2-Methyl-2-butanthiol. Bei einer beispielhaften Herstellung einer 3-(Alkylthio)carbonylamino-cephemverbindung wird tert.-Butyl-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido) ^-isocyanato^-cephem-4-carboxylat mit 1,1 Äquivalenten Äthanthiol in Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur 15 Minuten umgesetzt, wodurch tert.-Butyl-7-(2-formyloxy-2-phenylacetaitiido) -3- (äthylthio) carbonylamino-2-cephem-4-carboxylat in hoher Ausbeute erhalten wird.

Beispielhaft für die vorstehend beschriebenen Cephemcarbamat- und -thiocarbamatester der Formel I sind folgende Verbindungen:

4'-Methoxybenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-(benzylthio)-carbonylamino-2-cephem-4-carboxylat,

Benzhydryl-7-(4-chlorphenylacetamido)-3-methoxycarbonylamino-2-cephem-4-carboxylat,

tert.-Butyl-7-(tert.-butyloxycarbonylamino)-3-(cyclohexylthio)-carbonylamino-2-cephem-4-carboxylat,

Benzhydryl-7-(2-chloracetamido)-3-isopropoxycarbonylamino-2-cephem-4-carboxylat,

tert.-Butyl-7-(phenylthio)-acetamido-3-(phenylthio)-carbonylamino-2-cephem-4-carboxylat,

bü9826/(jab1 ORIGINAL INSPECTED

25B3912

Benzhydryl^-Z^-benzyloxycarbonylamino^- (4-methoxyphenyl) acetamido/-3-(butylthio) carbonylamino-2-cephem-4-carboxylat,

4'-Methoxybenzyl-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-propoxycarbonylamino-2-cephem-4-carboxylat,

Benzhydryl-T-benzyloxycarbonylamino-S-(methylthio)-carbonylamino-2-cephem-4-carboxylat,

tert.~Butyl-7-(2-chlorphenoxyacetamido)-3-äthoxycarbonylamino-2-cephem-4-carboxylat,

Benzhydryl-7-(2-tert.-butoxycarbonyl-2-phenyl-acetamido)-3-phenoxycarbonylamino-2-cephein-4-carboxy lat,

Benzhydryl-7-propamido-3-(2-chloräthoxycarbony!amino)-2-cephem-4-carboxylat,

4'-Methoxybenzyl-7-(2-formyloxy-2-pheny!acetamido)-3-(isopropylthio) -carbonylaItιino-2-cephem-4-carboxylat,

tert.-Butyl-7-(4-raethoxybenzyloxycarbonylamino-3-methoxycarbonylamino-2-cephem-4-carboxylat

und die entsprechenden Cephemverbindungen, die außerdem noch einen 7-Methoxysubstituenten enthalten.

Charakteristisch für die 3-Carbamate und 3-Thiocarbamate der 2-Cephemverbindungen der Formel I ist ihre Isomerisierbarkeit hinsichtlich der Doppelbindung bei der Behandlung mit einem alkalischen Reagens, zum Beispiel Triethylamin, N,N-Diäthylanilin, N-Methylmorpholin und anderen tertiären Aminbasen. Die 2-Cephemcarbamate und -thiocarbamate werden einfach durch Behandlung bei Zimmertemperatur mit einer tertiären Aminbase in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel

bü982S/uyb1

" ¹⁹ " 25b; π?

Methylenchlorid, Chloroform, Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Benzol oder Acetonitril, in die entsprechende 3-Cephemverbindung übergeführt. Die oben beschriebenen 2-Cephemcarbamat- und -thiocarbamatester gehen also, bei der Behandlung mit einer tertiären Aminbase in die entsprechenden 3-Cephemesterderivate über. Die 3-Cephemcarbamat- und -thiocarbamatester lassen sich also direkt aus dem entsprechenden 3-Isocyanato-2-cephemester durch Umsetzung mit einem Alkohol oder Thiol in Gegenwart einer tertiären Aminbase herstellen. Ein weiteres Beispiel für die charakteristische basenkatalysierte Umlagerung von 2-Cephemcarbamaten ist der oben beschriebene Curtius'sehe Abbau, bei welchem ein 3-Carboxy-2-cephem-4-carbonsäureester durch Behandlung mit Triäthylainin und Diphenylphosphorylazid in Gegenwart eines Alkohols über das entsprechende 3-Azidocarbonyl- und 3-Isocyanato-2-cephemderivat in einen 3-CepheTUcarbamatester übergeführt wird.

Die 3-Cepheracarbamat- und -thiocarbamatester können auch direkt durch Umsetzung der entsprechenden oben beschriebenen 3-lsocyanato-3-cephem-Zwischenprodukte mit Alkoholen bzw. Thiolen hergestellt werden. Berücksichtigt man jedoch die Leichtigkeit, mit der die gebildeten 2-Cephemverbindungen in 3-Cephemverbindungen übergeführt v/erden können, und die leichte Zugänglichkeit der als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Cephemverbindungen, dann ist es vorzuziehen, die Herstellung der Verbindungen der Formel I einschließlich der im folgenden beschriebenen unter Verwendung von 2-Cephem-2wischenprodukten durchzuführen und dadurch die etwas mühseligeren üblichen Oxydations-Reduktions-Stufen an früheren Stellen des präparativen Verfahrens zu umgehen.

Die 3-Carbamatderivate, insbesondere diejenigen, die aus 3-Isocyanatocephemverbindungen und 4-Nitrobenzyl- oder 4-Methoxybenzylalkohol erhalten werden, eignen sich ferner als Zwischenprodukte für die Herstellung der Cephemverbindungen der Formel I, die eine Aminogruppe in 3-Stellung tragen. So liefert

b ü 9 8 2 b / Ü a b 1
ORIGINAL INSPECTED

Eenzhydryl-V-acetamido-S-(4-nitrobenzyloxycarbonylaraino)-3-cephem-4-carboxylat bei der Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-^auf-Kohle-Katalysators Benzhydryl-7-acetamido-3-amino-3-cephem'--4-carboxy lat in hoher Ausbeute. 7-Acylamino-3-amind-3-cephem-4-carbonsäuren können durch Verseifung der entsprechenden 3-Amino-3-cephem-4-carbonsäureester hergestellt werden. Beispielsweise ergibt die Behandlung von 4'-Methoxybenzyl-7-(2-hydroxy-2-phenylacetamido)-S-amino-S-cephem-4-carboxylat mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Methoxybenzol die entsprechende 3-Aminocephemsäure. In manchen Fällen kann die Reduktion des 3-Carbamatteils und die Entfernung der Estergruppe in einer Stufe erfolgen. Beispielsweise ergibt die Behandlung von Benzhydryi-^;-7-phenylacetamido-3-(4-methoxybenzyloxycarbonylamino)-S-cephem^-carboxylat mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Methoxybenzol die wirksame 7-Phenylacetamido-3-amino-3-cephem-4-carbonsäure..

Cephemverbindungen der Formel I mit einer Ureido- oder substituierten Ureidogruppe in der 3-Stellung des Cephemrings werden durch Umsetzung der entsprechenden 3-Isocyanato-2-(oder -3)-cephem-Zwischenprodukte mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen hergestellt. Die Umsetzung von Isocyanaten mit Aminen zu Harnstoff oder substituierten Harnstoffen ist eine bekannte Reaktion der Isocyanate und in der chemische Literatur eingehend abgehandelt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei oder nahe bei 0 G in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylacetat oder Acetonitril durchgeführt, wobei etwa 1 bis 5 Äquivalente einer Aminverbindung, bezogen auf das Cephemisocyanat, eingesetzt werden. Diese Reaktion wird wie viele der hierin beschriebenen präparativen Arbeitsweisen vorzugsweise unter einer Argonatmosphäre durchgeführt. Es können jedoch auch andere, weniger strenge übliche experimentelle Arbeitsweisen zur Aufrechterhaltung wasserfreier Reaktionsbedingungen ohne nachteiligen Einfluß auf die bei der Umsetzung erhaltenen Ausbeuten angewandt werden.

- - b ü 9 8 2 b / Ü y b 1

2 5 5 3 9 1 ?

Die Umsetzung von Aminen mit 3-Isocyanato-2-cephem- und 3-Isocyanato-3~cephem-Zwischenprodukten führt ausschließlich zu 3-(substituiertes)Ureido-3-cephemverbindungen. Die 2-Cephemverbindungen lassen sich nicht isolieren. Dieses Ergebnis ist im Hinblick auf die oben beschriebene basenkatalysierte Umlagerung anderer 3-(substituiertes)Carbonylamino-2-cephemverbindungen nicht überraschend.

Beispiele für die Aininverbindungen, die mit den Cephemisocyanaten zu 3-(substituiertes)Ureido-3-cephemestern umgesetzt werden können, sind Ammoniak, primäre Amine, wie Methylamin, Äthylamin, Butylamin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Anilin; sekundäre Amine, wie Dimethylamin, Diisopropylamin, Di-n-butylamin, N-Methylanilin, Benzyläthylamin, Isopropylmethylamin und Dibenzylamin; und cyclische Amine, wie Piperidin, Morpholin und Pyrrolidin.

Benzhydryl-7~phenylacetamido-3-isocyanato-2-cephem-4-carboxylat reagiert mit 2 Äquivalenten Isopropylamin in Tetrahydrofuran bei 0 ⁰C in etwa einer Stunde unter Bildung von Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-isopropylureido-3-cephem-4-carboxylat. Unter praktisch den gleichen Bedingungen setzt sich Morpholin mit tert.-3utyl-7-(2-thienylacetamido) -S-isocyanato^-cephem-'icarboxylat zu tert.-Butyl-7-(2-thienylacetamido)-3-morpholinecarbonylamino-3-cephem-4-carboxylat um. 4'-Methoxybenzyl-7-(tert.-butoxycarbonylamino)-3-isocyanato-2-cephem-4-carboxylat liefert bei der Umsetzung mit 2,5 Äquivalenten N-Methylanilin in Methylenchlorid bei 0 C in etwa einer Stunde als nach chromatographischer Reinigung isoliertes Produkt das 4'-Methoxybenzyl-7-(tert.-butoxycarbonylamino)-3-(N-methyl-N-phenylureido)-3-cephem-4-carboxylat.

Beispielhaft für die 3-(substituiertes)Ureido-3-cephem-4-carbonsäureester der Formel I, die nach den vorstehend beschriebenen Arbeitsweisen erhalten v/erden können, sind folgende Verbindungen!

u 9 ö 2 6 / u y b ι

Benzhydryl-7-/(2,5-dichlorphenylthio)-acetamidpy-S-ureido-3 ~cepheiti-4-carboxy la t,

Benzhydryl-7-(2-formyloxy-2-phenylacetaraido) -3-piperidinocarbonylamino-3-cephem-4-carboxylat,

4'-Methoxybenzyl-7-acetamido-3-benzylureido-3-cephem-4-carboxy la t,

tert.-Butyl-7-(benzyloxycarbonylamino)~3-pentylureido-3-cephem-4-carboxylat,

tert.-Butyl-7-(2,5-dichlorphenylthio)-acetamido-3-phenylureido-3-cephern-4-carboxylat,

4'-Methoxybenzy1-7-phenoxyacetamido-3-p-toIylureido-3-cephera-4-carboxylat,

tert.-Butyl-7-(2-fury!acetamido)-3-(N,N-dibenzylureido)-3-cephem-4-carboxylat,

Benzhydryl~7-chloracetamido-3-(N-propyl-N-methylureido)-3-cephem-4-carboxylat,

Benzhydryl-7-(2-benzhydryloxycarbonyl-2-phenylacetamido)-3-cyclohexylureido-3-cephem-4-carboxylat,

4'-Methoxybenzyl-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(N,N-dimethylureido-3-cephem-4-carboxylat,

sowie die entsprechenden Cephemverbindungen mit einer zusätzlichen 7-Methoxygruppe.

Carbanionverbindungen, zum Beispiel Grignard-Reagentien, Organolithiumverbindungen und Natrium- oder Lithiumsalze von Verbindungen mit aktiviertem Wasserstoff, setzen sich bei niedriger

6 09825/0 96

Temperatur mit den B-Isocyanatocephemverbindungen der Formel I zu den entsprechenden S-Acylaminocephemverbindungen um. Die Reaktion mit Carbanionverbindungen dieser Art zu Amidderivaten ist eine allgemein bekannten Reaktion organischer Isocyanate. Wegen der Empfindlichkeit der ß-Lactamfunktionalität von Cephemverbindungen gegenüber nukleophilem Angriff durch carbanionische Reagentien wird die Herstellung von S-Acylaminocephemverbindungen vorzugsweise bei Temperaturen durchgeführt, die niedriger sind als die, bei denen amidbildende Reaktionen gewöhnlich vorgenommen werden. Die Umsetzung von Grignard-Reagentien oder anderen Carbanionverbindungen mit 3-Isocyanatocephemverbindungen wird vorzvigsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen von etwa -20 bis etwa -75 C durchgeführt. Ehe .man sich die Mischung auf Zimmertemperatur erwärmen läßt, wird alles etwa noch vorhandene Carbanionreagens durch Zugabe von wässriger Säure im Überschuß zu dem Reaktionsgemisch zerstört. Diese Maßnahme dient auch zur Hydrolyse der als Zwischenprodukte gebildeten Organomagnesium-, Organolithium- oder Organonatriumsalze unter Bildung der S-Acylamino-B-cephemester der Formel I.

Beispiele für die carbanionischen Reagentien, die zur Herstellung der 3~Acylamino-3-cephemester der Formel I verwendet werden können, sind Grignard-Reagentien, wie Äthylmagnesiumbromid, Benzylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumbromid,Hexylmagnesiumbromid und Phenylmagnesiumbromid; Organolithiumverbindungen, wie Methyllithium und n-Butyllithium; sowie Natrium- und Lithiumderivate von Verbindungen mit aktiviertem Wasserstoff, die durch Umsetzung von Natrium- oder Lithiumhydrid oder vergleichbaren Basen mit Verbindungen mit einem Proton an einem Kohlenstoffatom in alpha-Steilung zu einer oder mehreren Elektronen abziehenden Gruppen, wie Cyan, Carbonyl, Alkoxycarbonyl, Halogen oder Nitro, erhalten v/erden. Zu dieser letztgenannten Gruppe von carbanionischen Reagentien gehören auch die Natrium- und Lithiumderivate von Diäthylmalonat, Dimethylmalonat, Methylcyanacetat, Äthylacetoacetat und Äthylbromacetat.

609825/ü9bl

Wie im Fall der vorstehend beschriebenen. Reaktion von Aminen mit den 3-Isocyanato-2-cephemverbindungen wird die Umsetzung solcher Isocyanate mit Carbanionverbindungen von der Verschiebung der Doppelbindungim Cephemring begleitet. So reagiert Benzhydryl-7-benzyloxycarbonylaraino-3-isocyanato-2-cephem-4-carboxylat mit 1,1 Ä'qivalenten Natriumdiäthylmalonat in Tetrahydrofuran bei -20 C in 5 Minuten unter Bildung eines Produkts, das nach der Hydrolyse mit etwa 3 Äquivalenten 1n HCl Benzhydryl-7-benzyloxycarbonylamino-3-di(äthoxycarbonyl)-acetamido-3-cephem-4-carboxylat ergibt. Auch tert.-Butyl-7-(3-chlorphenylacetamido)-3-isocyanato-2-cephem-4-carboxylat setzt sich mit etwa 1,1 Äquivalenten Isopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran bei etwa -70 ⁰C innerhalb von 30 Minuten zu einer Verbindung um, die nach saurer Hydrolyse tert.-Butyl-7-(2-chlorphenylacetamido)-3-(2-methylpropionamido)-3-cephem-4-carboxylat liefert. Die Umsetzung von Methyllithium mit 4-Methoxybenzyl-7-acetamido-3-isocyanato-3-cephem-4-carboxylat unter vergleichbaren Bedingungen liefert 4-Methoxybenzyl-7-acetamido-3-acetamido-3-cephem-4-carboxylat.

Beispiele für die S-Acylamino-S-cephemester der Formel I sind folgende Verbindungen:

Benzhydryl-7-tert.-butoxycarbonylamino-S-phenyl-acetamido-3-cephem-4-carboxylat,

Benzhydryl-7-(phenylthio)-acetamido-S-butyramido-S-cephem-4-carboxylat,

tert.-Butyl-7-(4-chlorphenoxyacetamido)-3-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat,

4'-Methoxybenzyl-7-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-propionamido-3-cephem-4-carboxylat,

bü9825/ü9b!

tert.-Butyl~7-(2-thienylacetamido) -S-benzamido-S-cephem-'icarboxylat,

Benzhydry1-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-di-(äthoxycarbonyl)-acetamido-3-cephem-4-carboxylat

und die entsprechenden Cephemverbindungen mit einer zusätzlichen 7-Methoxygruppe.

Die Überführung der oben beschriebenen Cephem-4-carbonsäureester mit einer substituierten Carbonylaminogruppe in 3-Stellung in die entsprechenden biologisch wirksamen 3-Cephem-4-carbonsäuren erfolgt nach üblichen bekannten Methoden, wobei sich die im einzelnen angewandte Methode nach der jeweils vorliegenden Esterschutzgruppe richtet. Wie bereits oben veranschaulicht wurde, handelt es sich bei den bevorzugten Carbonsäureesterschutzgruppen um tert.-Butyl, Benzhydryl, Dimethylallyl und 4-Methoxybehzyl. Diese Gruppen lassen sich durch Behandlung mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, gewöhnlich in Gegenwart eines Carboniumionstabilisators, wie Methoxybenzol, leicht entfernen. Es sei darauf hingewiesen, daß diese Arbeitsweisen auch zur Entfernung vergleichbarer Schutzgruppen angewandt werden können, die an einer anderen Stelle der Cephemverbindung vorliegen. So kann eine Aminfunktion, die mit einer tert.-Butoxycarbony!gruppe oder einer 4-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe geschützt ist, durch Auflösen der die Schutzgruppe enthaltenden Verbindung in einer Mischung aus gleichen Volumina Methoxybenzol und Trifluoressigsäure bei 0 ⁰C freigesetzt werden. Benzhydryl-7-(2-tert.-butoxycarbony 1-2-phenylace tamido) -3-acetamido-3-cephem-4-carboxylat wird unter den gleichen Bedingungen in 7-(2-Carboxy-2-phenylacetamido)-3-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure übergeführt.

Repräsentative Vertreter der biologisch aktiven 7-Acylamino-3-(substituiertes)carbonylamino-3-cephem-4-carbonsäuren der Formel I sind die folgenden Verbindungen:

bU982b/uab1

7-(2-Äraino-2-phenylacetamido) -S-methoxycarbonylamino-S-cephem-4-carbonsäure,

7- (2-Chlorphenoxyacetamido)-3-(benzylthio)-carbonylamino-3-cephem-4-carbonsäure,

7-Acetamido-3-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure, 7- (2-Furylacetamido)-3-phenylureido-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(5-Tetrazolylacetamido)-3-(äthylthio)-carbonylamino-3-cephem-4-carbonsäure,

7-Propionamido-3-(N,N-diäthylureido)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-S-tolylureido-S-cephem-4-carbonsäure,

7- (2-Thiazolylacetamido)-S-benzyloxycarbonylamino-S-cephem-4-carbonsäure,

7- (3-Nitrobenzamido) -3- (butylthio) -carbonylaminLO-3-cephem-4-carbonsäure,

7-Phenoxyacetamido-3-propionamido-3-cephem~4-carbonsäure,

7-(3-Thienylacetamido) -3-(N-iaethyl-N-benzylureido) -3-cephem-4-carbonsäure,

7-Chloracetamido-3-benzamido-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-S-isopropoxycarbonylamino-3-cepheia-4-carbonsäure,

7-(2,5-Dichlorphenylthioacetaraido)-S-cyclohexyloxycarbonylamino-3-cephem-4-carbonsäure,

6U982b/Uyt>1

7-Benzamido-3-ureido-3-cephem-4~carbonsäure,

7-/2-Formyloxy-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamidpy-S-isopropylureido-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(4-Chlorphenylacetamido)-S-acetamido-S-cephem^-carbonsäure,

7-/2-Amino-2-(1,4-cyclohexadienyl)-acetamido/-^-(pentylthio) carbonylamino-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Carboxy-2-phenylacetamido)-S-äthoxycarbonylamino^-cephem-4-carbonsäure,

7- (3-Furylacet.amido) -3-benzylureido-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(4-Methoxyphenylacetamido)-3-(methylthio)-carbonylamino-3-cephera-4-carbonsäure,

7-Acetamido-3-di- (methoxycarbonyl) -acetainido-S-cephem^-carbonsäure,

7-(2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-di-(ähhoxycarbonyl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Thieny!acetamido)-S-propylureido-S-cephem^-carbonsäure,

7-(2-2ünino-2-phenylacetamido)-3-(2-methylpropoxycarbonylamino-3-cephem—4-carbonsäure,

.7-(4-Trifluormethylphenylacetamido)-3-(Ν,Ν-dimethylureido)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-/_2-Amino-2- (4-hydroxyphenyl) -acetamidoZ-S-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure

und die entsprechenden Cephemverbindungen mit einer zusätzlichen 7-Methoxygruppe.

609825/0961

Wie bereits erwähnt, kann das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I mit Ausgangsstoffen durchgeführt werden, die Seitenketten enthalten, wie sie für das präparative Verfahren wegen Verfügbarkeit oder Beständigkeit unter den Reaktionsbedingungen besonders bevorzugt sind, und anschließend können solche Seitenketten durch andere 7-Acylaminoseitenketten ersetzt werden, die im Hinblick auf eine maximale biologische Wirksamkeit bevorzugt sind. Eine solche Änderung der Seitenkette wird zweckmäßigerweise mit den gebildeten 3-(substituiertes)Carbonylamino-3-cephem-4-carbonsäureestern der Formel I durchgeführt. Zwischenprodukte bei der Abänderung der 7-Acylamidogruppe der vorstehend beschriebenen 3-(substituiertes)Carbonylamino-3-cephemester sind die entsprechenden 7-Amino-3-(substituiertes)-carbonylamino-3-cephem-4-carbonsäureester, gleichfalls Verbindungen der Formel I. Mit Ausnahme der 7-Amino-3~acylaminocepheraverbindungen werden die 7-Amino-3-(substituiertes)carbonylamino-cephemester im allgemeinen durch Anwendung einer beliebigen der verschiedenen bekannten Amidspaltungsreaktionen auf die entsprechenden 7-Acy!aminoverbindungen hergestellt. Beispielsweise können die 7-Acylamino-3-(substituiertes)carbonylamino-3-^lcephem-4-carbonsäureester durch die allgemein bekannte PCltr/Pyridin: Alkohol: Wasser-Methode gespalten werden. So wird beispielsweise tert.-Butyl^-phenylacetamido-S-(4-methoxybenzyloxycarbonylamino)-3-cephem-4-carboxylat in tert.-Butyl-7-amino-3-(4-methoxybenzyloxycarbonylamino)-3-cephem-4-carboxylat durch folgende Maßnahmen übergeführt: (a) Umsetzung der 7-Acylaminocephemverbindung mit etwa 1,0 bis 1,2 Äquivalenten Phosphorpentachlorid und Pyridin bei Zimmertemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, (b) Umsetzung des dadurch gebildeten Iminochlorid-Zwischenprodukts mit Isobutanol bei niedriger Temperatur (-10 ⁰C) zu dem entsprechenden Iminoäther und (c) Hydrolyse des Iminoäthers mit Wasser. Unter gleichartigen Bedingungen wird 4'-Methoxybenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-(Ν,Ν-dimethylureido)-3-cephem-4-carboxylat in 4'-Methoxybenzyl-7-amino-3-(Ν,Ν-dimethylureido)-3-cephem-4-carboxylat übergeführt.

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Amidspaltungsniethoden sind jedoch für die Herstellung von y-Amino-S-acylamino-S-cephem^-carbonsäureestern nicht anwendbar, da auch die C-3-Äcylaminogruppe unter solchen Reaktionsbedingungen angegriffen würde. Deshalb werden 7-Amino-3-acylaminocephemester vorzugsweise aus den entsprechenden C-7-Carbamatderivaten hergestellt. Benzhydryl-7-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-acetamido-3-cepheEi-4-carboxy lat wird beispielsweise in Gegenwart eines 5 Prozent Palladium-auf-Kohle enthaltenden Katalysators hydriert, wodurch, nach Ansäuern, Benzhydryl-7-araino-3-acetamido-3-cephem-4-carboxylat erhalten wird.

Repräsentative Vertreter der 7-Amino-3-(substituiertes)-carbonylamino-3-cephem-4-carbonsäureester der Formel I sind folgende Verbindungen:

tert .-Butyl^-amino-S-isopropoxycarbonylamino-S-cephera-4-carboxylat,

Benzhydryl-7-amino-3- (cyclohexylthio) -carbonylaniino-3-cephem-4-carboxylat,

4'-Methoxybenzyl~7-amino-3-phenylureido-3-cephem-4-carboxylat, Benzhydryl-7-amino-3-ρhenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat,

4' -Methoxybenzyl-7-amino-3-benzyloxycarbonylaItιino-3-cepheIn-4-carboxylat,

tert.-Butyl-7-amino-3-di-(inethoxycarbonyl) -acetamido-3-cephem-4-carboxylat,

Benzhydryl-7-amino-3-isopropylureido-3-cepheπl-4-carboxylat_/

Benzhydryl-7-amino-3- (phenylthio) -carbonylamino-3-cephein-4-carboxylat,

609825/0961

4'-Methoxybenzyl^-amino-S-methoxycarbonylamino-S-cephem-4-carboxylat,

tert.-Butyl-7-amino-3-acetamido-3-cephem-4-carboxylat

und die entsprechenden Ceph endverbindungen mit einer zusätzlichen 7-Methoxygruppe.

Die Säuren mit ringständiger Carboxylgruppe, zu denen die 7-Amino-3-( substituiertes) carbonylamino-3-cephem-3-carbonsäuren gehören, werden vorzugsweise aus ihren jeweiligen Estern durch die oben beschriebenen Entesterungs- oder Verseifungsmaßnahmen hergestellt. Sie werden in Form ihrer Zwitterionen oder ihrer Säureadditions- oder Alkalisalze je nach dem pH-T'tfert des Mediums, aus dem sie isoliert werden sollen, isoliert.

Beispiele für die Säuren mit ringständiger Carboxylgruppe der Formel I sind die folgenden Verbindungen:

7-Amino-3-äthoxycarbonylamino-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-toluidinocarbonylamino-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(phenylthio)-carbonylamino-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-propionamido-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(2-butoxycarbonylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(benzylthio)-carbonylamino-S-cephemM-carbonsäure, 7-Amino-3-morpholinocarbonylamino-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-methoxycarbonylamino-3-cephem-4-carbonsäure

und die entsprechenden Cephemverbindungen, die zusätzlich eine Methoxygruppe in 7-Stellung enthalten.

6 0 9 8 2 5/0 9 b1

Die vorstehend beschriebenen Säuren und Ester mit ringständiger Carboxylgruppe sind gut geeignete Zwischenprodukte für die Herstellung von biologisch wirksamen 7-Acylamino-3-(substituiertes)-carbonylamino-3-cephem-4-carbonsäuren der Formel I, deren 7-Acylaminogruppe nicht eine der für das Verfahren zur Herstellung von Cephenverbindungen mit einer substituierten Carbonylaminofunktion in 3-Stellung besonders bevorzugten Gruppen, sondern eine für die antimikrobielle Aktivität bevorzugte Gruppe ist.

Die Acylierung der Säuren und Ester mit ringständiger Carboxylgruppe kann nach allgemein bekannten herkömmlichen Methoden erfolgen, wie sie zur Acylierung anderer Verbindungen mit dem Cephalosporingerüst, zum Beispiel 7-ACA oder 7-ADCA, angewandt werden.

Beispielhaft für bevorzugte substituierte Cephalosporinantibiotica der Formel I, die nach den oben beschriebenen Arbeitsweisen herstellbar sind, sind die folgenden Verbindungen:

7-(2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-piperidinocarbonylamino-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Amino-2-phenylacetamido)-3-(benzylthio)-carbonylamino-3-cephem-4-carbonsäure,

7-/2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl) -acetamidoy-S-athoxycarbonylamino-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(2-tert.-Butoxycarbonyl-2-pheny!acetamido)-3-äthylureido-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-cephem-4-carbonsäure,

■ 7-/2-Amino-2-(2-thienyl)-acetamidcy-S-phenylacetamido-S-cephem-4-carbonsäure,

60982570961

7-(2-Thienylacetamido)-3—acetamido—3-cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Formyloxy-2-pheny!acetamido)-3-morpholinocarbonylamino-3-cephem-4-carbonsäure, ■

7-(2,5-Dichlorphenylthioacetamxdo}-3-(methylthio)-carbonylamino-3-ceph.eia-4-carboxylat,

7-Phenoxyacetamido-3-met^oxycarbonylamino-3--cephern-4-carboxylat, ,. .

7- (2-Amino-2-phenylacetamido) -3-acetaInido-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(2~Hydroxy-2-(4-chlorphenyl·)-acetamido-3-(cyclohexylthio)-carbonylamino^-cephem^-carbonsäure,

7- (2-Benzyloxy-2-phenylacetamido) -S-benzyloxycarbonylaraino-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Cafboxy-2-phenylacetamido)-3-di-(methoxycarbonyl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Formyloxy-2-phenylacetamido-3-methylureido-3-cephem-4-carbonsäure,

7- (2-Carboxyphenylacetarnido) -3-(phenylthio) -carbonylamino-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-{N-cyclohexyl-N-methylureido)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-_j/2-Araino-2-(4-methoxyphenylacetaraido_)_/-3-butyramido-3-cephem-4-carbonsäure,

60 982 b/ü y 6 1

7-/2-Carboxy-2-(4-chlorphenyl)-acetamido/~3-propoxycarbonylamino-3-cephem-4-carbonsäure,

7-/2-Formyloxy-2- (4-methoxyphenylacetamido}_/-3- (Ν,Ν-dimethylureido)-3-cephem-4-carbonsäure

und die entsprechenden Cephemverbindungen, die außerdem noch einen 7-Methoxysubstituenten enthalten.

Die freien Säuren der Formel I bilden Salze mit den verschiedensten anorganischen und organischen Basen. Pharmazeutisch annehmbare Carbonsäuresalze werden durch Umsetzung der freien Säuren mit Basen, wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Kalium-2-äthylhexanoat, Calciumcarbonat, Ätylamin und 2-Hydroxyäthylamin, erhalten. Bevorzugte Formen der Carbonsäurensalze sind die Alkalisalze. Eine bevorzugte Base für die Bildung der Kaliumsalze ist Kalium-2-äthylhexanoat. Die Carbonsäuresalze können durch Ansäuern in die freien Säuren übergeführt werden. Die freien Säuren und ihre carbonsauren Salze können für die erf indungsge-mäßen Zwecke als äquivalent angesehen werden.

Die 3-Aminocephemantibiotica sind verhältnismäßig untoxische Substanzen, mit denen Infektionen bei Menschen und anderen warmblütigen Säugetieren durch parenterale Verabreichung von pharmazeutisch wirksamen nichttoxischen Dosierungsformen wirksam bekämpft werden können. Die 7-Acylamino-3-(substituiertes)-carbonylamino-3-cephem-4-carbonsäuren können in flüssige pharmazeutische Zubereitungsformen gebracht werden, zum Beispiel in Wasser oder isotonische Salzlösung, die dann durch intramuskuläre oder intravenöse Injektion verabreicht werden können. Dabei sollen Dosen von etwa 125 mg bis 16g pro Tag je nach Körpergewicht des Patienten, den behandelten Krankheitszuständen und anderen vom Arzt zu beurteilenden Faktoren verabreicht v/erden. Zur Bekämpfung von Infektionen kann bei bestimmten Wirtsorganismen die wiederholte Verabreichung von geringeren Dosen genügen,

6O982b/üÖb1

wohingegen in anderen Fällen größere nichttoxische Dosen zur Erzielung der erwünschten Wirkung erforderlich sein mögen. Abwandlungen dieser Art liegen im Rahmen des Wissens und Könnens eines jeden Durchschnittsfachmanns. Die antibiotisch wirksamen Verbindungen können in Form der freien Säure oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes, zum Beispiel des Natrium- oder Kaliumsalzes, verabreicht werden.

Die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I als Ausgangsstoffe verwendeten 7-Acylamino-3-azidocarbonyl-2 (oder -3)-cephem-^-carbonsäureester v/erden folgendermaßen hergestellt:

O
Il
R'CNH—

OH OH „ ν / Il

COOR

0
Il
R'CNH R'

TSA CHO Δ

-> R'CNH-

Π λ -τ

.,/ COOH COOF

NaI

R_E

1. Et N

ϊ. EtOCOC^

NaN

THF

OCOEt II Ii

EOO

R'CN

:00R_r

NBS
, Δ

ύ Ji—COCH CH Br

COOR

609825/0961

Zur Herstellung der 3-Formyl-2(oder -3)-cephemverbindungen sind bereits mehrere Verfahren beschrieben worden. Im allgemeinen v/erden die SKFormylcephemverbindungen durch Oxydation der entsprechenden bekannten 3-Hydroxyitiethylcephemderivate mit Mangandioxid oder Chromtrioxid hergestellt.

Das 3-Formylcephem wird dann durch Umsetzung mit einem Glycol in sein Acetal übergeführt. Cyclische Acetale, zum Beispiel das durch Umsetzung des 3-Formylcephems mit ÄthylengIycol gebildete, sind bevorzugt.

Die Oxydation des Acetals mit N-Bromsuccinimid (NBS) nach den von J. D. Prug und W. D. McCarthy in Tetrahedron Letters, 1351 (1966) beschriebenen Verfahren liefert den entsprechenden 7-Acylamino-3-(2-bromäthoxycarbonyl)-2(oder -3)-cephem-4-carbonsäureester (einen Cephem-3,4-dicarbonsäurediesster).

Bei dieser Stufe der Herstellung kann die 7-Acylaminoseitenkette nach einer der verschiedenen bekannten Amidspaltungsmethoden leicht abgespalten werden. Die dadurch erhaltenen entsprechenden 7-Aminocephemdiester können dann nach an sich bekannten Verfahren erneut acyliert werden, um zu Zwischenprodukten zu gelangen, die entweder die in den Endprodukten (Verbindungen der Formyl I) gewünschte 7-Acylaminoseitenkette oder eine 7-Aminogruppe enthalten, die mit einer Schutzgruppe, zum Beispiel einer Benzyloxycarbony!gruppe oder einer tert.-Butoxycarbonylgruppe versehen ist. Die im Hinblick auf eine maximale antibiotische Aktivität der Cephemsäuren der Formel I erwünschte C-7-Seitenkette kann zwar in der Cephem-3,4-dicarbonsäureesterstufe der Herstellung eingeführt werden, doch ist es im allgemeinen bevorzugt, daß die Seitenkettenveränderung erst nach der Ausbildung der gewünschten Funktion in der C₃~Stellung vorgenommen wird. Die Seitenkette des als Ausgangsstoff eingesetzten 3-Formylcephems wird also gewöhnlich erst dann abgewandelt, wenn die gewünschte Umwandlung am Kohlenstoffatom der 3-Steilung abgeschlossen ist. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß eine Seitenkettenabwandlung in der Diesterstufe dann vorteilhaft ist, wenn als Endprodukte der Formel I 3-Acylaminocephemverbindungen erhalten werden

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sollen, weil die selektive Abspaltung der 7-Acylaminogruppe im Fall eines: 3,7-Diacylaminaausgangsstoffs nicht ohne Schwierigkeiten bewirkt- werden: kann. Wenn daher die 7-Amiriogruppe in der DiesterstufeLder Synthese mit zum Beispiel einer 4—Nitrobenzyloxyearbonylgruppe geschützt ist, dann läßt sich eine selektive Abspaltung einer solchen 7-^Aminoschutzgruppe ohne weiteres nach der Ausbildung der gewünschten Funktion in 3-Stellung durchführen, so. daß schließlich ein 7-^Amino-3—acylamino-3-cephem-4-carbonsäureester erhalten wird.

Das 3-(2-Broiaäthoxy carbonyl)-cephem-Derivat wird dann in einen 7-Acylamino-T3-earboxy-2-eephem-4-carbonsäureester übergeführt. Die Abspaltung der veresternden 3-(2-Bromäthoxycarbonyl)-gruppe erfolgt durch (1) Überführung in den entsprechenden 2-Jodäthylester mit 1 bis 4 Äquivalenten Natriumjodid in Aceton bei 35 C in 16 Stunden und (2) reduktive Entfernung der Jodäthylgruppe durch Behandlung mit 5 bis 15 Äquivalenten Zink und überschüssiger Essigsäure bei 0 bis 5 C.

Für die Spaltung der Estergruppe in 3-Stellung ist die bevorzugte Esterschutzgruppe der Carboxylgruppe in 4-Stellung tert.-Butyl, Benzhydryl, Dimethylallyl oder 4-Methoxybenzyl. Diese Schutzgruppen sind wegen ihrer Beständigkeit unter den Bedingungen der reduktiven Spaltung (Zn/HOAc) zur Entfernung der 2-Jodäthylestergruppe bevorzugt. Unter diesen reduktiven Bedingungen bleibt die tert.-Butyl-, Benzhydryl-, Dimethylallyl- oder 4-Methoxybenzylgruppe als Schutzgruppe der Carboxylgruppe in 4-Stellung erhalten, während die Carbonsäuregruppe in 3-Stellung freigesetzt wird und für weitere Reaktionen, d. h. die Überführung in das entsprechende Acylazid, wie weiter unten beschrieben, zur Verfügung steht. Andere üblicherweise verwendete Esterschutzgruppen für die 4-ständige Carboxylgruppe, zum Beispiel 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Jodäthyl und 4-Nitrobenzyl, die unter reduzierenden Bedingungen entfernt werden, sind im allgemeinen in dieser Stufe wenig geeignet. Solche Schutzgruppen (entfernbar durch Reduktion) und verwandte Oxycarbonylaminschutzgruppen können jedoch in jeder beliebigen Stufe des präparativen Verfahrens,

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die auf die Abspaltung der 2-Jodäthylestergruppe (C-3) des Diesterzwischenprodukts folgt, auf die Cephemzwischenprodukte angewandt werden. Es sei darauf hingewiesen, daß außer den oben genannten bevorzugten Schutzgruppen andere herkömmliche Esterschutzgruppen für Carboxylgruppen, die gegenüber den für die C-3-Esterspaltungsstufe erforderlichen reduzierenden Bedingungen stabil sind, zum Schutz der C-4-Carbonsäurefunktion verwendet werden können.

Die Herstellung der Acylazide aus den entsprechenden Carbonsäuren erfolgt durch eine glatt verlaufende allgemein bekannte Reaktion. Die 3-Carboxylgruppe wird in ein gemischtes Anhydrid oder ein Säurehalogenid übergeführt, das dann mit einem Azid, zum Beispiel Natriumazid oder Tetramethylguanidiniumazid, umgesetzt wird.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert. Darin stehen die Abkürzungen ir und nmr für Infrarotabsorptionsspektra bzw. magnetische Kernresonanzspektra. Es werden nur die ir-Absorptionswerte angegeben, die der Carbonylfunkton des ß-Lactamrings und anderen signifikanten Funktionalitäten zugeordnet sind, die auffallende ir-Absorptionswerte verursachen. Die magnetischen Kernresonanzspektren sind auf einem Varian Associated T-60 Spectrometer unter Verwendung von Tetramethylsilan als Bezugsstandard erhalten worden. Die chemischen Verschiebungen sind in delta-Werten in Teilen/Million (ppm) und die Kopplungskonstanten (J) als Hz in Zyklen/Sekunde ausgedrückt.

Herstellung von Ausgangsstoffen Herstellungsweg 1
A· Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -S-

4-carboxylat

Eine Aufschlämmung von 23,6 g (67 mMol) 7-(2-Thienylacetamido~ 3-hydroxymethyl-2-cephem-4-carbonsäure wird tropfenweise mit einer Lösung von 19,4 g (0,1 Mol) Dipheny!diazomethan in 500 ml Äthylacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, auf Ziinmertempratur abgekühlt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 1 Liter einer Mischung aus gleichen Teilen Äthyläther und Petroläther gewaschen, und man erhält Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-5-hydroxymethyl-2-cephem-4-carboxylat als rosafarbenen Feststoff; Ausbeute: 33 g, 94,2 % der Theorie.

Eine Lösung des Benzhydrylesters in 1 1 Aceton wird unter Rühren tropfenweise mit 33,6 ml (76 mMol, 1,2 Äq.) Chromsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 8 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 35 ml Isopropylalkohol wird das Gemisch noch v/eitere 5 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum bis auf ein geringes Volumen eingedampft und zweimal mit je 400 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden nacheinander mit Wasser (viermal), Natriumbicarbonatlösung, Wasser, 1 η HCl und Natrxumchloridlösung gewaschen und dann über Na₂SO₄ getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne werden 31,3 g (95,4 %) rohes Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido) -3-formyl-2-cephem-4-carboxylat erhalten, das durch Umkristallisieren aus Toluol (Ausbeute 73 %) oder durch Chromatographie an Kieselsäuregel (50 g) unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat in abgestuften Verhältnissen gereinigt werden kann (22 g, 62 % Ausbeute). Durch Umkristallisieren des Produkts aus Methylenchlorid/Hexan erhält man weiße Nadeln vom

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F. 149 bis 150 ⁰C; ir (CHCl,) 1785 (ß-Lactam C=O), 1680 (Amid

-1
C=O), und 283O cm (Formyl C=O); nmr (CDCl₃) delta 3,80, (s, 2, Seitenkette CH₂), 5,12 (d, 1,J= 4,0 Hz, Cg-H), 5,40 (q, 1, J = 4,O und 8,O Hz, C₇-H), 5,51 (s, 1, C₄-H) und 9,20 (s, 1, CHO).

Analyse C₂₇H₂₂N₂O₅S₃:

berechnet: C 62,53; H 4,28; N 5,-40; gefunden: C 62,33; H 4,19; N 5,17.

B. Benzhydryl-7-(2-thieny!acetamido)-3-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-cephem-4-carboxylat

21,5 g (41,5 mMol) Benzhydryl-7-(2-thieny!acetamido)-3-formy1-2-cephem-4-carboxylat v/erden mit 11,6 ml Ä'thylenglycol (0,2 Mol) und 0,197 g (1,04 mMol) Toluolsulfonsäuremonohydrat (TSA) in 500 ml Benzol vermischt. Das Gemisch wird 10 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, wobei in einer mitverwendeten Dean-Stark-Falle 1,5 ml Wasser aufgefangen werden, abgekühlt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird in Äthylacetat aufgenommen und nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung (zweimal), Wasser (zweimal) und Natriumchloridlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhaltene Produkt wird an 40 g Kieselsäuregel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat in abgestuften Verhältnissen chromatographiert. Durch Umkristallisieren des gereinigten Produkts aus Methylenchlorid/Hexan werden 15,07 g (64,2 %) Benzhydryl-7-(2-thieny!acetamido)-3-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-cephem-4-carboxylat als farblose Nadeln vom F. = 142 bis 143 ⁰C erhalten; ir (CHCl-J 1780 cm"¹ (ß-Lactam C=O); nmr (CDCl₃) delta 3,3 -3,9 (m, 4, -CH₂-CH₂-), 3,83 (s, 2, Seitenkette CH₃), 5,10 (d, 1,J= 4,0 Hz, C₆-H), 5,17 (s, 1, Acetal CH), 5,21 (s, 1, C₄-H) und 5,45 (g, 1, J = 4,0 und 8,0 Hz, C₇-H).

- 4O -

2553312

Analyse ^C29^H26°6^S2^:

berechnet: C 61,69? H 4,66; N 4,98; gefunden: C 61,69; H 4,43; N 5,10.

C· Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3-(2-bromäthoxycarbonyl)-2-cephem-4-carboxylat

15,07 g (26,8 mMol) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-cephem-4-carboxylat werden mit 5,25 g (29,5 mi-Ιοί) N-Bromsuccinimid und 36,5 mg (0,26 itiMol) , 0,1 Äq.) Azobisisobutyronitril in 1200 ml Benzol vermischt. Das Gemisch wird 20 Minuten unter mildem Rückflußsieden gehalten, abgekühlt und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch ein dunkel gefärbtes Produkt erhalten wird. Durch Chromatographie an 30 g Kieselsäuregel unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat in abgestuften Verhältnissen erhält man 7,61 g (44,4 %) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido) -3-(2-bromäthoxycarbonyl)-2-cephem-4-carboxylat: F. = 129 bis 130 ⁰C; ir (CHCl₃) 1785 cm"¹ (ß-Lactam C = 0); nmr (CDCl₃) delta 3,25 (t, 2,J= 6,0 Hz, CH₃Br), 3,83 (s, 2, Seitenkette CH₃), 4,30 (t, 2,J= 6,0 Hz, 0-CH₃-) 4,95 (d, 1, J =4,0 Hz, C₆-H), 5,45 (q, 1,J= 4,0 und 8,0 Hz, C₇-H), 5,50 (s, 1, C₄-H) und 7,80 (s, 1, C₃-H).

Analyse C₃₉H₃₅BrN₃OgS₃:

berechnet: C 54,29; H 3,93; N 4,37; gefunden: C 54,22; H 3,90; N 4,27.

D. Benzhydryl-7-(2-thieny!acetamido)-3-(2-jodäthoxycarbonyl)-2-cephem-4-carboxylat

7,61 g (12 mMol) Benzhydryl-7-(2-thieny!acetamido)-3-(2-bromäthoxycarbonyl) -2-cephem-4-carboxylat werden mit 6,75 g (45 mäq.)

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Natriumjodid in 1OO ml Aceton vermischt. Das Reaktionsgemisch wird entgast und dann 16 Stunden unter Rühren auf 35 C erwärmt. Nach Filtrieren des Reaktionsgemisches und Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand in Äthylacetat gelöst und mit Wasser (dreimal) und Salzlösung gewaschen und über Na₃SO. getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man 7,78 g (95,5 %) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido) -3-(2-jodäthoxycarbonyl) -2-cephem-* 4-carboxylat: ir (CDCl,) 1785 cm"¹ (ß-Lactam C = 0); nmr (CDCl-J delta 2,96 (t, 2,J= 7,0 Hz, CH₉J), 3,80 (s, 2, Seitenkette CH₃) 4,24 (t, 2,J= 7,O Hz, -OCH₂-), 4,95 (d, 1,J= 4,0 Hz, C_g-H), 5,24 (q, 1, J = 4,0 Hz, C₇-H, Rest des Signals verdeckt durch C₄-H), 5,50 (s, 1, C₄-H) und 7,80 (s, 1, C₃H).

E. Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-S-carboxy^-cephem-4-carboxylat

2,79 g (4,05 mMol) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-jodäthoxycarbonyl) -2-cephem-4-carboxylat werden in einer Mischung aus 8 ml Eisessig und 48 ml Dimethylformamid von 0 ⁰C gelöst und 1 1/2 Stunden mit 2,79 g (10,5 Äq.) Zinkstaub behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat verdünnt und durch ein Celitfilter filtriert. Das Filtrat wird nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung (dreimal), Wasser, 1n HCl und Salzlösung gewaschen und über Na₃SO₄ getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man 1,92 g (89 %) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido) -3-carboxy-2-cephem-4-carboxylat: nmr (CDCl₃) delta 3,84 (s, Seitenkette CH₃), 4,99 (d, 1, J = 4,0 Hz, Cg-H), 5,45 (m, C₄-H und C₇-H) und 7,80 (s, C₃-H).

F. Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-äthyloxycarbonyloxycarbonyl-2-cephem-4-carboxylat

Eine auf -10 °C gekühlte Lösung von 0,267 g (0,5 mMol) Benzhydryl-7-(2-thieny!acetamido)-3-carboxy-2-cephem-4-carboxylat in 20 ml

Methylenchlorid wird unter einer Argonatmosphäre und unter Rühren mit 0,051 g Triäthylamin (Et_N) (0,5 inMol) versetzt. Die Mischung wird noch einige Minuten bei -10 ⁰C gerührt und dann auf -20 ⁰C abgekühlt und mit O,162 g (1,5 mMol) Äthylchlorformiat (Chlorameisensäureäthylester) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 30 Minuten bei -20 C gerührt, worauf man es sich auf 0 C erwärmen läßt. Nach Zugabe von kaltem Äthylacetat wird die Lösung nacheinander mit kaltem Wasser, kalter 1n HCl und kalter Salzlösung gewaschen und über Na₃SO₄ getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum bis zur Trockne erhält man 283 mg (93,5 %) des gemischten Anhydrids als farblose schaumartige Masse; ir (CHCl₃) 1798 cm"¹ (ß-Lactam C = O); nmr (CDCl₃) delta 1,34 (t, 3, J =7,0Hz, CH₀CHo), 3,80 (s, 1, Seitenkette CH_) , 4,30 (q, 2,J= 7,0 Hz, CH₂CH₃), 5,02 (d, 1,J= 4,O Hz, Cg-H), 5,40 (q, 1,J= 4,0 und 8,0 Hz, C₇-H), 5,55 (s, 1, C₄-H) und 4,72 (s, 1, C₂-H).

G. Benzhydryl-7-(2-thieny!acetamido)-S-

cephem-4-carboxylat - _

Zu einer Lösung von 0,283 g (0,468 mMol) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-äthyloxycarbonyloxycarbönyl-2-cephem-4-carboxylat in 20 ml Tetrahydrofuran (THF) von Zimmer temperatur gibt man unter Rühren 0,12 g (1,85 mMol) Natriumazid. Die Mischung wird 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann in einen Scheidetrichter eingebracht, wobei mit Äthylacetat gespült wird. Die Lösung wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Na₀SO₄ getrocknet. Durch Eindampfen zur Trockne erhält man 265 mg des Säureazids in Form eines braunen Schaums:

ir (CHCl₃) 2143 (C-N₃) und 1785 cm"¹ (ß-Lactam C = 0); nmr (CDCl₃) delta 3,77 (s, 2, Seitenkette CH₂), 4,95 (d, 1, J = 4,0 Hz, Cg-H), 5,35 (q, 1,J= 4,0 und 8,0 Hz, C₇-H), 5,49 (s, 1, C₄-H) und 7,72 (s, 1, C₃-H).

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Herstellungsweg 2

A. 7-(2-Thieny!acetamido)^-methoxy-S-acetoxymethyl^-

cephem-4-carbonsäure .

Eine gekühlte (0 ⁰C) Lösung von 7,75 g 7-(2-Thienylacetamido)-7-methoxy-3-acetoxymethyl~3-cephem-4-carbonsäure (hergestellt aus Cephalothin nach der von G. A. Koppel und R. E. Koehler in J. Amer. Chem. Soc, Bd. 95, S. 2403 (1973) beschriebenen Arbeitsweise) in 46 ml trockenem Pyridin wird unter Rühren mit 5,02 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlen noch zwei weitere Stunden gerührt und dann im Vakuum bis nahe zur Trockne eingedampft. Die Lösung des Rückstands in Äthylacetat wird dreimal mit wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Äthylacetat versetzt und mit kalter 1n HCl angesäuert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne werden 5,29 g (68,2 %) des in der Überschrift angegebenen Produkts als brauner Schaum erhalten. Die Dünnschichtchromatographie des mit Diazomethan erhaltenen Methylesters ergibt einen einzigen Flecken. Zur Identifizierung wird ferner ein kleiner Anteil der gebildeten Säure unter Verwendung von Dipheny!diazomethan in ihren Benzhydry!ester übergeführt. Die Chromatographie an einer kleinen Kieselsäuregelsäule ergibt reines Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido) ^-methoxy-S-acetoxymethyl^-cephenr^-carboxylat: ir (CHCl₃) 1780 cm"¹ (ß-Lactam); nmr (CDCl₃) delta 1,92 (s, 3, OAc), 3,42 (s, 3, OCH₃), 3,85 (s, 2, Seitenkette CH₃), 4,55 (s, 2, -CH₂OAc), 5,01 (m, 1, C₄-H), 5,35 (s_r 1, Cg-H) und 6,35 (m, 6, C₂-H).

B. Benzhydryl-7-(2-thieny!acetamido)-7-methoxy-3-formyl-2-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 1,34 g 7-(2-Thienylacetamido)-7-methoxy-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carbonsäure in 4 ml Aceton und 40 ml Wasser

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wird rait 6,3 ml In NaOH versetzt. Die erhaltene braune Lasting wird 15 Stunden bei 45 C gerührt /Cocker et al., «J. Cheia. Soc., S. 1142 (196£>_)_/. Die Mischung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Äthylacetat versetzt und mit kalter In HCl angesäuert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und noch einmal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden zweimal mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man 1,06 g (87,5 %) 7-(2-Thienylacetamido)-7-methoxy~3-hydroxymethyl-2-cephem-4-carbonsäure als braune schaumartige Substanz. Die rohe Säure wird in 200 ml Aceton gelöst und mit 1,15 Äq. Chromsäure oxydiert. Das Oxydationsgemisch wird 5 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und danach im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in einer Aufschlämmung von Äthylacetat in Wasser gelöst. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch 637 mg 7- (2-Thienylacetamido) ^-methoxy-S-formyl-^-cephem^- carbonsäure als schaumige Substanz erhalten werden. Die in 3 ml Aceton und 100 ml Äthylacetat gelöste Säure wird mit überschüssigem Dxphenyldiazomethan umgesetzt. Die Mischung wird zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Durch Chromatographieren an 10,0 g Kieselsäuregel unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat in abgestuften Verhältnissen erhält man O,5O9 g (33,8 %) einer weißen schaumartigen Substanz, deren nmr-Spektrum zeigt, daß sie ein Gemisch des Benzhydrylesters der als Ausgangsmaterial eingesetzten 3-Acetoxymethyl-2-cephemverbindung und dem in der Überschrift genannten Produkt ist, dem Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-formyl-2-cephem-4-carboxylat; nmr (CDCl₃) delta 3,40 (s, 3, OCH-), 3,84 (s, 2, Seitenkette CH₃), 4,60 (s, 2) 4,88 (C₃-H) und 9,20 (s, 1, -CHO).

8.2Ö/Uöb1

Beispiel 1

Benzhydryl-7- {2-thienylacetamido) -3-i socyanato-2-cephem-4-carboxylat

Benzhydryl—7—(2—thienylacetamido)—3—azidocarbonyl-2-cephem-4-carboxylat wird in Toluol gelöst, und die Lösung wird entgast {Argonvakuum} und unter Argon 3O Minuten zum milden Rückflußsieden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von mehr als 9O % erhält: ir (CDCl₃) 2260 (-N=C=O) und 1780 cm"¹ (ß-Lactam C = 0); nmr (CDCl₃) delta 3,84 (s, 2, Seitenkette CH₃) 4,99 (s, 1, C₄-H), 5,2O (d, 1,J= 4,0 Hz, Cg-H), 5,42 (q, 1, J = 4,O und 8,0 Hz, C₇-H) und 5,99 (s, 1, C₃-H).

Beispiel 2

Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-methoxycarbonylamino-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 0,376 g (0,702 mMol) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido) -S-carboxy^-cephem^-carboxylat, 0,200 g (0,729 mMol) Diphenylphosphorylazid und 0,071 g (0,702 mMol) Triäthylamin in 34 ml Methanol wird mit Argon/Vakuum entgast und dann 36 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Danach wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit weiteren 0,200 g Diphenylphosphorylazid und 0,071 g Triäthylamin versetzt. Die erhaltene Mischung wird 8 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat verdünnt und dann nacheinander mit Natrxumbxcarbonatlosung (zweimal), Wasser, 1n HCl und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, und das erhaltene Produkt wird an Kieselsäuregel

bü982b/U9b

unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat in abgestuften Verhältnissen chromatographiert. Man erhält so 44 mg (11,1 Prozent) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-S-methoxycarbonylamino-S-cephem-4-carboxylat: ir (CHCl₃) 1785 cm (ß-Lactam C = 0); uv max (EtOH) 295 m,u (epsilon = 7750); nmr (CDCl₃) delta 3,52, 4,35 (AB, 2, J = 16 Hz, C₃-H), 3,76 (s, 3, 0-CH₃), 3,90 (s, 2, Seitenkette CH₃), 5,02 (d, 1,J= 4,0 Hz, Cg-H) und 5,58 (g, 1, J = 4,0 und 8,0 Hz, C₇-H).

Beispiel 3

Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-S-äthoxycarbonylamino-S-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 0,243 g (0,453 mMol) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido) -S-carboxy^-cephem^-carboxylat, 0,137 g (0,50 mMol) Diphenylphosphorylazid und 0,05 g (O,5O mMol) Triäthylamin in 35 ml 2B Äthanol wird 22 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung (zweimal), Wasser, 1n HCl und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und das erhaltene Produkt wird an Kieselsäuregel unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat in abgestuften Verhältnissen chromatographiert. Man erhält 0,089 g (34 %) Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido)-S-äthoxycarbonyl-amino-S-cephem-4-carboxylat; ir (CHCl-, 1783 cm"¹ (ß-Lactam C = 0); nmr (CDCl-.) delta 1,33 (t, 3,J= 7,0 Hz, -CH₂CH₃), 3,52, 4,41 (AB, 2, J = 16 Hz, C₂-H), 3,90 (s, 2, Seitenkette CH₃), 4,25 (q, 2, J = 7,0 Hz, -CH₂CH₃), 5,O2 (d, 1, J = 4,O Hz, Cg-H) und 5,50 (q, 1, J= 4,0 und 8,0 Hz, C₇H).

609825/1)96 i

Beispiel 4

7-(2-Thienylacetamido)-B-äthoxycarbonylamino-S-cephem-^-carbonsäure

Zu einer gekühlten (5 ⁰C) Lösung von 0,085 g Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-äthoxycarbonylamino-3-cephem-4-carboxylat in etwa 2 ml Anisol (Methoxybenzol) wird unter Rühren 1 ml kalte Trifluoressigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 35 Minuten unter Kühlen gerührt und dann mit etwa 4O ml n-Heptan versetzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum bis auf ein geringes Volumen werden weitere 20 ml n-Heptan zugegeben. Der gebildete weiße Feststoff wird abgetrennt und in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird zweimal mit wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Die wässrigen Extrakte werden vereinigt, mit Äthylacetat versetzt und mit 1n HCl angesäuert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so 13 mg 7-(2-Thienylacetamido)-3-äthoxycarbonylamino-3-cephem-4-carbonsäure als weißen Feststoff. Ein Bioautogramm des Produkts zeigt einen einzigen Flecken antibakterieller Aktivität.

Beispiel 5

Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino) -3-cephem-4—carboxylat

Eine Lösung von 0,243 g (O,.453 mMol) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-carboxy-2-cephem-4-carboxylat,0,174 g (1,14 mMol) 4-Nitrobenzylalkohol, 0,050 g (0,50 mMol) Triäthylamin und 0,137 g (0,50 mMol) Diphenylphosphorylazid in 20 ml Benzol wird entgast und 17 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt.

Das Reaktionsgemisch wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser, 1n HCl und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, und das erhaltene Produkt wird an Kieselsäuregel unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat in abgestuften Verhältnissen chromatographiert. Man erhält 178mg (57,5 %) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-cephem-4-carboxylat; ir (CHCl-.) 1785 cm"¹ (ß-Lactam C = 0); nmr (CDCl₃) delta 3,42, 4,16 (AB, 2, J = 16 Hz, C₂-H), 3,70 (s, 2, Seitenkette CH₃), 4,67 (d, 1, J = 4 Hz, Cg-H), 5,05 (s, 2, Nitrobenzyl CH₃) und 5,32 (q, 1,J= 4,0 und 8,0 Hz, C₇-H).

Beispiel 6

7-(2-Thienylacetamido)-3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-cephem-4-carbonsäure ;

Eine gekühlte (5 ⁰C) Lösung von 0,339 g Benzylhydryl-7-(2-thienylacetamido) -3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-cephem-4-carboxylat in 1 ml Anisol wird unter Rühren mit 1 ml kalter Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten bei 5 ⁰C gerührt und dann mit 30 ml n-Heptan versetzt. Die Lösung wird im Vakuum bis auf ein geringes Volumen eingedampft und dann mit weiteren 20 ml n-Heptan versetzt. Die Mischung wird unter Kühlen 5 Minuten gerührt, worauf die Flüssigkeit von dem gebildeten Feststoff abdekantiert wird. Der Feststoff wird in Äthylacetat gelöst, und die erhaltene Lösung wird zweimal mit wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Während der Extraktion bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert und in einer Aufschlämmung aus Äthylacetat und 1n HCl gelöst wird. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen

bü982S/uybi

2 5 F, ~ 91 2

der getrockneten Äthylacetatlösung im Vakuum zur Trockne erhält man 178 mg (43, 4 %) 7-(2-Thienylacetamido)-3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-cephem-4-carbonsäure als weißen Feststoff. Das Produkt kristallisiert aus einer Methylenchlorid-Aceton-Hexan-Mischung und ergibt 0,11 g weißer Plättchen vom F. = 149 bis 15O ⁰C.

Analyse ^C ₂1^H18^N4°8^S2^:

berechnet: C 48,64; H 3,50; N 10,81; gefunden: C 48,43; H 3,28; N 10,44.

Beispiel 7 Benzhydryl-7-(2-thieny!acetamido)-3-amino-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 0,178 g (0,26 mMol) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-cephem-4-carboxylat in 3 ml Methylenchlorid wird mit 70 ml Methanol und 0,178 g 5 % Palladium-auf-Kohle (15 Minuten mit Wasserstoff bei

3,5 kg/cm (50 psi) vorreduziert) in 3O ml 3A Äthanol vermischt. Die alkoholische Mischung wird 3 1/2 Stunden mit Was-

2
serstoff bei 3,5 kg/cm reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit heißem 3A Äthanol gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Eine Methylenchloridlösung des so erhaltenen Rückstands wird durch einen Celitfilterkuchen filtriert. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man 128 mg (97,8 %) des in der Überschrift genannten Produkts als gelbe schaumartige Substanz; ir (CHCl,) 1720 cm"¹ (ß-Lactam) ; nmr (CDCl-.) delta 3,7 (ABg, C₂-H), 3,92 (s, 1, Seitenkette CH₃), 5,01 (d, 1,J= 4,0 Hz, C₆-H), 5,32 (q, 1,J= 4,0 Hz und 8,0 Hz, C₇-H) und 6,3 (NH).

b ü 9 ö 2 5 / U υ b I
ORIGINAL INSPtGItO

Beispiel 8 7- (2-Thienylacetamido) -S-amino-S-cephem-^-carbonsäure

Unter Verwendung von 7- (2-Thienylacetamido-3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-cepheni-4-carbonsäure (Beispiel 6) als Ausgangsmaterial wird die 4-Nitrobenzyloxycarbonylaminogruppe nach der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise reduktiv abgespalten. Das Produkt zeigt in einer Scheibenprüfung bei 1 mg/ml antimikrobielle Aktivität.

Beispiel 9

Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3- (phenylthio) -carbonylamino-3-cephem-4-carboxyiat

Eine Lösung von 0,232 g Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-azidocarbonyl-2-cephem-4-carboxylat in 50 ml ,trockenem Toluol wird 30 Minuten unter Argon zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 0,425 ml (4,14 mMol) Thiophenol versetzt, und die erhaltene Mischung wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, und das so erhaltene Produkt wird unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat in abgestuften Verhältnissen an einer Kieselsäuregelsäule chromatographiert. Man erhält 90 mg (34 %) Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3- (phenylthio) -carbonylamino-2-cephem-4-carboxylat; ir (CDCl₃) 1780 cm (ß-Lactam C = 0); nmr (CDCl₃) delta 3,77 (s, 2, Seitenkette CH₃), 5,10 (d, 1,J= 4,0 Hz, C₆-H), 5,29 (s, 1, C₄-H) und 5,57 (g, 1, J = 4,0 und 8,0 Hz, C₇-H).

5 Tropfen Triäthylamin werden zu einer Lösung von 90 mg des wie vorstehend beschrieben hergestellten 2-Cephemthiocarbamats

in 30 ml Toluol gegeben. Die erhaltene Lösung wird 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemiseh wird mit Äthylacetat verdünnt, nacheinander mit 1n HCl und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der getrockneten Lösung im Vakuum zur Trockne erhält man 68 mg (25,5 %) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(phenylthio)-carbonylamino-3-cephem-4-carboxylat; ir (CHCl₃) 1787 cm" (ß-Lactam C = 0); nmr (CDCl₃) delta 3,60, 4,20 (AB, 2, J = 16 Hz, C₉-H), 3,79 (s, 2, Seitenkette CH₀), 4,92 (d, 1,J= 4,0 Hz, Cg-H) und 5,56 (q, 1,J= 4,0 und 8,0 Hz, C₇-H).

Beispiel 10

7-(2-Thienylacetamido)-3-(phenylthio)-carbonylamino-3-cephem-4-carbonsäure

Eine gekühlte (5 ) Lösung von 68 mg Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(phenylthio)-carbonylamino-3-cephem-4-carboxylat in 1 ml Anisol wird unter Rühren mit 1 ml kalter Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 20 Minuten unter Kühlen gerührt und dann werden etwa 30 ml n-Heptan zugesetzt. Die gebildete Lösung wird im Vakuum auf ein geringes Volumen eingedampft. Nach Zugabe weiterer 5 ml n-Heptan wird die Lösung 5 Minuten in einem Eisbad gerührt. Der durch Filtrieren der Lösung gewonnene Niederschlag wird in Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die durch Lösen des Rückstands in Äthylacetat erhaltene Lösung wird zweimal mit wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden mit kaltem Äthylacetat versetzt und mit kalter 1n HCl angesäuert. Die Athylacetatschicht wird abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen im Vakuum zur Trockne ergibt 33 mg des in der Überschrift angegebenen Produkts als weiße Festsubstanz.

bÜ982b/UUbl

Beispiel 11

Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(Ν,Ν-dimethylureido)-3 -cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 0,254 g (0,453 mMol) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido) ^-S-azidocarbonyl^-cephem^-carboxylat in 30 ml trockenem Toluol wird entgast (Vakuum-Argon) und unter einer Argonatmosphäre 30 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 °C abgekühlt und mit 7 Tropfen Dimethylamin versetzt. Dann wird es etwa eine Stunde unter einer Argonatmosphäre in einem Eisbad gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch ein Produkt erhalten wird, das an einer Kieselsäuregelsäule unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat in abgestuften Verhältnissen chromatographiert wird. Man erhält 0,171 g (65,2 %) der in der Überschrift genannten Verbindung; ir (CHCl,,)

-1

1778 cm (ß-Lactam C = 0); nmr (CDCl₃) delta 2,97 (s, 6, Dimethyl), 3,35, 4,70 (ABg, 2, J = 16 Hz, C₃-H), 2,85 (s, 2, Seitenkette CH₂), 5,05 (d, 1, J = 4 Hz, Cg-H), 5,50 (q, 1,J= 4,0 und 8,0 Hz, C₇-H).

Beispiel 12

7-(2-Thienyläcetamido) -3- (Ν,Ν-dimethylureido) -3-cephem-4-carbonsäure

Zu einer gekühlten (5°) Lösung von O,171 g (0,297 mMol) Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido)-3- (Ν,Ν-dimethylureido) -S-cephem^-carboxylat in 1 ml Anisol gibt man 1ml kalter Trifluoressigsäure. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten unter Kühlen gerührt und dann mit 30 ml n-Heptan versetzt. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum auf ein geringes Volumen eingedampft. Nach Zugabe von weiteren 20 ml n-Heptan zu dem Rückstand wird die erhaltene Lösung

6098 25/096

25Γ;.νΠ2

5 Minuten in einem Eisbad gerührt. Das Lösungsmittel wird von der ausgefallenen weißen festen Substanz abdekantiert. Diese feste Substanz wird in Aceton gelöst, die erhaltene Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das dadurch erhaltene Produkt v/ird in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird zweimal mit wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden mit kaltem Äthylacetat versetzt, und die gebildete Aufschlämmung wird mit 1n HCl angesäuert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Dadurch v/erden 96 mg des in der Überschrift angegebenen Produkts als weißer amorpher Feststoff erhalten.

Beispiel 13

Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-di(methoxycarbonyl)-acetamido-3-cephem-4-carboxylat

Zu einer gekühlten (-10 C) Lösung von 69 mg (0,525 mMol) Dimethylmalonat in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren 25 ml (0,525 mMol) 50-prozentiges Natriumhydrid. Das Reaktionsgemisch v/ird 10 Minuten bei 0 ⁰C unter einer Argonatmosphäre gerührt, auf -20 ⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von 0,232 g (0,436 mMol) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-isocyanato-2-cephem-4-carboxylat in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei -20 °C und dann 15 Minuten bei 0 ⁰C gerührt. Nach Abkühlen der Mischung auf -5 C werden 5 ml 1n HCl tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch v/ird mit kaltem Äthylacetat verdünnt und dann nacheinander mit 1n HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das durch Eindampfen der Äthylacetatlösung im Vakuum zur Trockene erhaltene Produkt wird an einer Kieselsäuregelsäule unter Verwendung von

h U b 8 2 b / U a b I
ORIGINAL INSPECTED

Toluol/Äthylacetat in abgestuften Verhältnissen chromatographiert, und man erhält 84 mg (29 %) des in der Überschrift genannten Produkts; ir (CHCl₃) 1785 cm (ß-Lactam C = 0);

nmr (CDCl₃) delta 3,70, 4,25 (AB, 2, J = 16 Hz, C₃-H)₇ 3,8

(m, 8, Seitenkette CH₂ und (COOCH₃)₂), 4,45 (s, 1, CH(COOCH₃)₂),

4,93 (d, 1,J= 4,0 Hz, Cg-H) und 5,67 (q, 1,J= 4,0 und 8,0 Hz,

Beispiel 14

7- (2-Thienylacetamido) -3-di- (methoxycarbonyl) -acetamido-3-cephem-4-carbonsäure

Zu einer gekühlten (5 ) Aufschlämmung von 84 mg Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido) -3-di- (methoxycarbonyl) -acetamido-S-cephem^- carboxylat in 1 ml Anisol wird unter Rühren 1 ml kalte Trifluoressigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei 5 C gerührt und dann mit etwa 30 ml n-Heptan versetzt. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum bis auf ein geringes Volumen eingedampft. Nach Zugabe weiterer 30 ml n-Heptan wird die Lösung 5 Minuten in einem Eisbad gerührt, wobei ein Feststoff ausfällt, der abfiltriert und in Aceton gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, und die erhaltene Lösung wird zweimal mit kaltem wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Die vereinigten wässrigen Bicarbonatextrakte werden mit kaltem Äthylacetat versetzt und mit kalter 1n HCl angesäuert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Dadurch werden 39 mg (62 %) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten.

bO9825/U9b1

Claims (24)

1. 2553312

   Pate nt a ns ρ r ü c h e
   . 3-Amino-3(oder -2)-cephemverbindungen der Formel

   J¹
   R NH-

   :00R

   worin bedeuten:

   und R₃ Wasserstoffatome oder zusammen die Gruppe =C=0 oder

   R₂ ein Wasserstoffatorn und

   R- eine Gruppe

   Il

   <a) der Formel -COR₄, v/orin R₄ C.-Cg-Alkyl, C₃-Cg-Alkenyl, Cj-Cg-Halogenalkyl, 2,2,2-Trihalogenäthyl, Methoxybenzyl, Nitrobenzyl, Benzyl oder Phenyl ist, oder

   Il

   (b) der Formel -CSR₅, worin R₅ C.-Cg-Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist, oder

   bO982b/Ubbl

   (c) der Formel

   Il

   -C-

   worin R_g Wasserstoff, C^-Cg-Alkyl, Benzyl, Phenyl oder Tolyl und Rg Wasserstoff, C.-Cg-Alkyl oder Benzyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, oder

   Il

   (d) der Formel -CR₇ , worin R- Cj-Cg-Alkyl, Di-(C₁-C₃)-alkoxycarbonyl)-methyl, Benzyl oder Phenyl ist,

   R Wasserstoff oder eine esterbildende Carbonsäureschutzgruppe,

   R¹.. Wasserstoff oder Methoxy und R₁ Wasserstoff oder eine Acy!gruppe der Formel

   Il K* f

   worin R' folgende Bedeutungen haben kann:

   (a) Cj-C₇-Alkyl, C₃-C₇~Alkenyl, Cyanomethyl, Halogenmethyl, 4-Amino-4-carboxybutyl, 4-Amino-4-carboxybutyl mit geschützter Amino- und geschützter Carboxygruppe,

   (b) C.-Cg-Alkoxy, Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy,

   (c) die Gruppe -R", worin R" 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl oder durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxyreste, Nitrogruppen, Cyangruppen, Trifluormethylgruppen, C.-C,-Alkyl, C--C.-Alkoxy, Carboxy, Carboxymethyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl oder geschütztes Aminomethyl substituiertes Phenyl ist,

   (d) eine Arylalkylgruppe der Formel

   R»-(Y)_m-CH₂- ,

   worin R" die vorstehend angegebene Bedeutung hat, Y Sauerstoff oder Schwefel und m die Zahl 0 oder 1 ist,

   (e) eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel

   H
   R¹¹'-C- ,

   worin R¹" die oben definierte Gruppe R", 2-Thienyl oder 3-Thienyl und W Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Carboxy, geschütztes Carboxy, Amino oder geschütztes Amino ist,

   (f) eine Heteroarylmethylgruppe der Formel

   R¹¹¹¹CH₂- ,

   worin R"" 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl oder 1-Tetrazolyl ist;

   und die pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salze der Verbindungen, die sich ergeben, wenn R für ein Wasserstoffatom steht, wobei.sich die Doppelbindung in der Delta -Stellung befindet, wenn

   OR,- O

   it ^ O „

   -C-Ir oder -CR,

   ist, und weder R noch R₁ Wasserstoff sind, wenn die Gruppe

   für -N=C=O steht.

   R₇

   R-
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, in deren Formel R Wasserstoff, Diphenylmethyl, 4-Methoxybenzyl, DimethyIaIIyI oder tert.-Butyl bedeutet, und die pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salze der Verbindungen, in deren Formel R für Wasserstoff steht.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, in deren Formel die Doppelbindung in der Delta -Stellung und R¹.. für Wasserstoff steht.
4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, in deren Formel die

   2
   Doppelbindung in der Delta -Stellung und R¹.. für Wasserstoff steht.

   &0 9825/0at>1
5. 5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in deren Formel R- für sich alle eine Gruppe der Formel

   Formel R- für sich allein Wasserstoff und R₃ für sich allein

   Il

   -COR,

   bedeuten.
6. 6. Verbindungen nach Anspruch 5, in deren Formel R. Methyl, Äthyl oder 4-Nitrobenzyl bedeutet.
7. 7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in deren Formel R₂ für sich alle eine Gruppe der Formel

   Formel R₂ für sich allein Wasserstoff und R₃ für sich allein

   ti

   -CSR_r

   bedeutet.
8. 8. Verbindungen nach Anspruch 7, in deren Formel R₅ Phenyl bedeutet.
9. 9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in deren Formel R₂ für sich alle eine Gruppe der Formel

   Formel R₂ für sich allein Wasserstoff und R_ für sich allein

   11 /

   CN

   ^R8

   bedeutet.

   bü9b2b/Ubb
10. 10. Verbindungen nach Anspruch 9, in deren Formel Rg und R„ jeweils für eine Methylgruppe stehen.
11. 11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in deren Formel R₂ für sich all«
    eine Gruppe der Formel

    Formel R₂ für sich allein Wasserstoff und R_ für sich allein

    If

    ■"Civ·-

    bedeutet.
12. 12. Verbindungen nach Anspruch 11, in deren Formel R₇ Di-(methoxycarbonyl)-methyl bedeutet.
13. 13. Verbindungen nach Anspruch 11, in deren Formel R₇ Methyl, Äthyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet.
14. 14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in deren Formel R„ und R, Wasserstoff bedeuten.
15. M5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in deren Formel R₃ und R₃ zusammen die Gruppe =C=0 bedeuten.
16. 16. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15, in deren Formel R₁ eine Acylgruppe der Formel

    R'-C

    bedeutet.

    609ö2b/Ubb1

    2553-12
17. 17. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16, in deren Formel R¹ eine Aralkylgruppe der Formel R"-(Y) -CH«- bedeutet.
18. 18. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16, in deren Formel R¹ eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel

    H
    R¹'¹C-

    bedeutet.
19. 19. Verbindungen nach Anspruch 18, in deren Formel R'¹¹ Phenyl und W Hydroxy oder Formyloxy bedeuten.
20. 20. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16, in deren Formel R¹ Thieny!methyl bedeutet.
21. 21. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14, in deren Formel R₁ Wasserstoff bedeutet.
22. 22. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14 und 16 bis 21, in deren Formel R Wasserstoff bedeutet.
23. 23. Als Verbindungen nach Anspruch 1:

    Benzhydryl-7-(2-thieny!acetamido)-3-isocyanato-2(oder -3) cephem-4-carboxylat,

    ORIGINAL INSPECTED

    Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3-inethoxycarbonylaitiino-2(oder -3)-cephem-4-carboxylat,

    Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-äthoxycarbonylamino-2(oder -3)-cephem-4-carboxylat,

    7-(2-Thienylacetamido)-3-äthoxycarbonylamino-2(oder -3)-cephem-4-carbonsäure,

    Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2(oder -3)-cephem-4-carboxylat,

    7- (2-Thienylacetamido)-3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2(oder -3)-cephem-4-carbonsäure,

    Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-amino-2(oder -3)-cephem-4-carboxylat,

    7-(2-Thienylacetamido)-3-amino-2(oder -3)-cephem-4-carbonsäure,

    Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3- (phenylthio) -carbonylamino-2(oder -3)-cephem-4-carboxylat,

    7- (2-Thienylacetamido)-3-(phenylthio)-carbonylamino-2(oder -3) cephem-4-carbonsäure,

    Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(Ν,Ν-dimethylureido)-3-cephem-4-carboxylat,

    7-(2-Thienylacetamido)-3-(Ν,Ν-dimethylureido)-3-cephem-4-carbonsäure,

    Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-di-(methoxycarbonyl)-acetamido-3-cephem-4-carboxylat,

    7-(2-Thienylacetamido)-3-di-(methoxycarbonyl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.

    6Oöö2b/Ubbl
24. 24. Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-3(oder -2)-cephem-

    verbindungen der Formel I in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine 3-Azidocarbonylcephalosporinverbindung der Formel II

    0 il

    R¹CNH

    worin Rp eine esterbildende Carbonsäureschutzgruppe bedeutet, unter Bildung der entsprechenden 3-Isocyanatocephalosporinverbindung erwärmt, gegebenenfalls die so erhaltene 3-Isocyanatocephalosporinverbindung mit einem nukleophilen Reagens

    B:H oder B: , worin B für R₄O-,

    - oder R₇-

    steht,

    zu der entsprechenden Verbindung , in deren Formel R₃

    O 0 0 Il Il η COR,, -CSR_n, -CN

    ■I

    oder -CR₇

    bedeutet, umsetzt, gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung, in deren Formel R₃ für

    0 -COR₄

    steht, zu der entsprechenden Verbindung, in deren Formel R₃ für Wasserstoff steht, reduziert, gegebenenfalls die Seitenkette in 7-Stellung unter Bildung der entsprechenden 7-Aminocephalosporinverbindung abspaltet und gegebenenfalls die esterbildende Carbonsäureschutzgruppe unter Bildung der entsprechenden Säure entfernt. »

    609825/0901