CH623825A5

CH623825A5 -

Info

Publication number: CH623825A5
Application number: CH1573075A
Authority: CH
Inventors: Douglas Overbaugh Spry
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1974-12-04
Filing date: 1975-12-03
Publication date: 1981-06-30
Also published as: IE41864L; CA1041480A; IL48284A0; DE2553914A1; NL7514000A; IL48284A; NL7514113A; IL48429A0; JPS5176288A; US4001226A; IE41864B1; FR2293207A1; JPS6133838B2; GB1525739A; FR2293206A1; BE836295A; FR2293206B1; BE836294A; FR2293207B1; JPS5191285A

Description

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur 20 Herstellung neuer Delta3- oder Delta2-Cephemverbindungen der allgemeinen Formel:

R

F

m r

30

1 L.A

y~\

cc

(I)

,OOR

o

.Re

In dieser Formel bedeuten:

R2 und R3 zusammen die Gruppe =C=0 R eine Carbonsäureschutzgruppe, 35 R'i Wasserstoff oder Methoxy und

Ri Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel

-C-N

\rs worin

Re Wasserstoff, C1-C6 -Alkyl, Cyclohexyl, Benzyl, Phenyl oder Tolyl und

Rs Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl, Cyclohexyl oder Benzyl sind 45 oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und anschliessend mit einem nukleophilen Reagens der Formel so h-n;

r ,/

Rö

55

VRs

O

II

R'-C-,

worin R' folgende Bedeutungen haben kann:

(a) Ci-Cz-Alkyl, C3-C7-Alkenyl, Cyanomethyl, Halogenmethyl, 4-Amino-4-carboxybutyl, 4-Amino-4-carboxybutyl mit geschützter Amino- und geschützter Carboxygruppe,

(b) Ci-Cö-Alkoxy, Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, 4-Meth-oxybenzyloxy,

(c) die Gruppe -R", worin R" 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl oder durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxyreste, Nitrogrup-pen, Cyangruppen, Trifluormethylgruppen, Ci-C4-Alkyl, Ci-Gi-Alkoxy, Carboxy, Carboxymethyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl oder geschütztes Aminomethyl substituiertes Phenyl ist,

(d) eine Arylalkylgruppe der Formel R"-(Y)m-CH2-,

umsetzt, wobei eine gegebenenfalls in 2-Stellung vorliegende Doppelbindung in die 3-Stellung verschoben wird.

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Amino-3-(oder -2)-cephemverbindungen, die wertvolle Antibiotica oder Zwischenprodukte zur Herstellung von antibiotisch wirksamen Stoffen darstellen. Insbesondere werden Cephalosporine mit einer Carbonylaminogruppe (Isocyanatgruppe) oder einer substituierten Carbonylaminogruppe worin R" die vorstehend angegebene Bedeutung hat, Y Sauerstoff oder Schwefel und m 0 oder 1 ist,

(e) eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel

H

R"'-C—,

65

w worin R7" die oben definierte Gruppe R", 2-Thienyl oder 3-Thienyl und W Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Carboxy,

623825

4

geschütztes Carboxy, Amino oder geschütztes Amino ist, (f) eine Heteroarylmethylgruppe der Formel

R""CH2-

worin R"" 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl oder 1-Tetrazolyl ist.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 3-Aminocephalosporinverbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine 3-Azidocarbonylcephalosporin-verbindung der Formel

Die Verbindungen der Formel

F

R NH—Ç ?

' /A/"V"

* A

(IB)

10

loOR

R1NH—

worin R eine Carbonsäureschutzgruppe ist und R und Ri die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Bildung der entsprechenden 3-Isocyanatocephalosporinverbindung erwärmt.

Weitere neue, erfindungsgemäss herstellbare neue Verbindungen weisen die folgende Formel auf

R NH

worin bedeuten:

R eine Carbonsäureschutzgruppe,

Ri' Wasserstoff oder Methoxy,

is Ri eine Acylgruppe der Formel

(ii) o

II

R'-C-,

20

worin R' folgende Bedeutung haben kann:

a) Ci-C7-Alkyl, C3-C7-Alkenyl, Cyanomethyl, Halogenmethyl, 4-Amino-4-carboxybutyl, 4-Amino-4-carboxybutyl mit geschützter Amino- und geschützter Carboxygruppe, 25 b) Ci-C6-Alkoxy, Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, 4-Meth-oxy benzyloxy,

c) die Gruppe -R", worin R-" 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl oder durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxyreste, Nitrogrup-pen, Cyangruppen, Trifluormethylgruppen, Ci-O-Alkyl, Ci-

30 C4-Alkoxy, Carboxy, Carboxymethyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl oder geschütztes Aminomethyl substituiertes Phenyl ist,

d) eine Arylalkylgruppe der Formel

(ia)

worin Rr, Ri und R wie weiter oben definiert sind, Ry ein Wasserstoffatom und Ra; eine Gruppe a) der Formel

O

-COR4,

worin R4 Cl-Cfi-Alkyl, Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C1-C6-Halogenalkyl, 2,2,2-Trihalogenäthyl, Methoxybenzyl, Nitro-benzyl, Benzyl oder Phenyl ist, oder b) der Formel

O

—CSR5,

worin R5 Ci-C6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist, bedeuten.

Diese neuen Verbindungen der Formel IA werden erfindungsgemäss erhalten, indem man zuerst, wie weiter oben beschrieben, eine Verbindung der Formel I herstellt und diese dann mit einem nukleophilen Reagens der Formel

35 R"-(Y)m-CH2-,

worin R" die vorstehend angegebene Bedeutung hat, Y Sauerstoff oder Schwefel und m 0 oder 1 ist,

e) eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel

H

R'"—C—,

I

45 W

worin R'" die oben definierte Gruppe R", 2-Thienyl oder 3-Thienyl und W Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Carboxy, geschütztes Carboxy, Amino oder geschütztes Amino ist, so f) eine Heteroarylmethylgruppe der Formel

R""CH2-

worin R"" 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl, 55 5-Tetrazolyl oder 1-Tetrazolyl ist,

R2" ein Wasserstoffatom und R3" einen Rest der Formel

60

O

—C—N;

/ \

oder umsetzt.

H-OR4 H-SRs

Rs

65 worin Rö Wasserstoff, Ci-Cé-Alkyl, Cyclohexyl, Benzyl, Phenyl oder Tolyl und Rs Wasserstoff, Ci-Ce-Alkyl, Cyclohexyl oder Benzyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocy-

clischen Ring bilden, werden ebenfalls erfindungsgemäss erhalten, indem man zuerst, wie weiter oben beschrieben, eine Verbindung der Formel I herstellt und diese anschliessend mit einem nukleophilen Reagens der Formel

Re

H-N^

Rs umsetzt, wobei eine gegebenenfalls in 2-Stellung vorliegende Doppelbindung in die 3-Stellung verschoben wird.

Die in der vorstehenden Definition der Verbindungen der Formel I, IA und IB verwendeten Bezeichnungen sollen hinsichtlich ihrer Bedeutungen im folgenden noch weiter erläutert werden: Die Bezeichnung «Ci-Ce-Alkyl» bezieht sich unter anderem auf Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, Pen-tyl, n-Hexyl und Cyclohexyl; «C3-C7-Alkenyl» bezieht sich auf die ungesättigten Kohlenwasserstoffketten, wie Propenyl (Allyl), Butenyl, Pentenyl, Hexenyl und Heptenyl; «Halogenmethyl» bezieht sich insbesondere auf Chlormethyl, Brommethyl und Jodmethyl und «C2-C6-Halogenalkyl» bezieht sich unter anderem auf 2-Bromäthyl, 2-Chloräthyl, 2-Brompropyl, 2-Jodpropyl, 2-Chlorbutyl, 2-Brom-2-methylpropyl, 2-Brom-butyl und 2-Brom-2-methylbutyl.

Beispiele für die Gruppe SRs sind Methylthio, Äthylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio, Cyclo-hexylthio, n-Hexylthio, Phenylthio und Benzylthio.

Beispiele für die Gruppe -OR4 sind Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Isobutoxy, Cyclohexyloxy, 2-Methylbut-oxy, 2-Bromäthoxy, n-Butoxy, 2-Chloräthoxy, 3-Brombutoxy, 2-Chlorpropoxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, 4-Methoxybenzyloxy, Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy und Phenoxy.

Beispiele für die oben definierte Gruppe

Re sind Amino, Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino, Diäthylamino, Isopropylamino, Butylamino, Cyclohexylamino, Benzylamino, Methylphenylamino, Phenylamino (Anilino), Morpholino, Piperidino und Pyrrolidino.

Wenn in der obigen Definition R" für eine substituierte Phenylgruppe steht, dann kann es vorzugsweise eine mono-oder disubstituierte Halogenphenylgruppe sein, zum Beispiel 4-Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl und 2-Fluorphenyl; ferner eine Mono- oder Dihydroxyphenylgruppe, wie 4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl oder 2,4-Dihydroxyphenyl; eine Mononitrophenylgruppe, wie 3- oder 4-Nitrophenyl; eine Cyanphenylgruppe, wie 4-Cyanphenyl; eine mono- oder disubstituierte niedere Alkylphenylgruppe, wie 4-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Äthylphenyl oder 3-n-Propylphenyl; oder ein mono- oder disubstituierter niederer Alkylphenyläther, z.B. 2,6-Dimeth-oxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Äthoxyphenyl, 4-Isopropoxy-phenyl, 4-tert.-Butoxyphenyl und 3-Äthoxy-4-methoxyphenyl. R" steht insbesondere auch für disubstituierte Phenylgruppen, deren Substituenten voneinander verschieden sein können, z.B. für 3-Methyl-4-hydroxyphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 2-Methoxy-4-bromphenyl, 4-Äthyl-2-hydroxyphenyl, 3-Hydroxy-4-nitrophenyl und 2-Hydroxy-4-chlorphenyl.

Der Ausdruck «geschützte Aminogruppe», wie er in der

623 825

obigen Definition gebraucht wird, bezieht sich vor allem auf eine Aminogruppe, die durch eine der üblicherweise angewandten Aminoschutzgruppen substituiert ist, z.B. die tert.-Butoxycarbonylgruppe (t-BOC), die Benzyloxycarbonyl-gruppe, die 4-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, die 4-Nitro-benzyloxycarbonylgruppe, die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-gruppe, die mit Methylacetoacetat gebildete 1-Carbomethoxy-2-propenylgruppe und die Trimethylsilylgruppe. Die Natur dieser Aminoschutzgruppen ist nicht von ausschlaggebender Bedeutung, solange die geschützte Aminofunktionalität unter den im folgenden beschriebenen Reaktionsbedingungen beständig ist.

Der Ausdruck «geschützte Hydroxygruppe» bezieht sich auf die mit einer Hydroxylgruppe gebildeten leicht spaltbaren Gruppen, z.B. die Formyloxygruppe, die Chloracetoxygruppe, die Benzhydryloxygruppe, die Trityloxygruppe, die p-Nitro-benzyloxygruppe und die Trimethylsilylgruppe.

Der Ausdruck «geschützte Carboxygruppe» bezieht sich gewöhnlich auf eine Carboxygruppe, die mit einer der üblicherweise zum Schutz von Carbonsäuren verwendeten Estergruppen geschützt ist, die zum Blockieren oder Schützen der Carbonsäurefunktionalität während der Durchführung von Umsetzungen mit anderen funktionellen Stellen der Verbindung eingesetzt werden. Derartige geschützte Carboxygruppen sind dafür bekannt, dass sie sich durch hydrolytische oder hydrogenolytische Methoden ohne weiteres und glatt in die entsprechenden Carbonsäuren überführen lassen. Zu Beispielen für Carbonsäureschutzgruppen gehören u.a. tert.-Butyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Dimethylallyl, C2-C6-AIkanoyloxyme-thyl, ß-Jodäthyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl (Benzhydryl), Phenacyl, p-Halogenphenacyl und 2,2,2-Trichloräthyl. Die Natur derartiger Gruppen ist nicht von ausschlaggebender Bedeutung solange der damit gebildete Ester unter den weiter unten beschriebenen Reaktionsbedingungen beständig oder stabil ist. Bevorzugte Carbonsäureschutzgruppen sind Benzhydryl, 4-Methoxybenzyl, Dimethylallyl und tert.-Butyl.

In den vorstehenden Ausführungen sind die Hydroxy-, Amino- und Carboxy-Schutzgruppen keineswegs erschöpfend aufgezählt. Die Funktion dieser Gruppen besteht darin, die reaktionsfähigen funktionellen Gruppen während der Herstellung der gewünschten Produkte zu schützen und sich anschliessend ohne Veränderung des übrigen Teils des Moleküls entfernen zu lassen. Viele solcher Schutzgruppen sind allgemein bekannt, und weitere Gruppen, die gleichfalls auf das erfin-dungsgemässe Verfahren und die neuen Verbindungen anwendbar sind, zum Beispiel die in J.F.W. McOmie, «Protec-tive Groups in Organic Chemistry», Plenum Press, 1973, beschriebenen, sind für den Fachmann ohne weiteres als geeignet erkennbar. Mit anderen Worten, die hierin erwähnten «Schutzgruppen» sind nichts Neues.

Beispiele für die oben definierten Acylgruppen

O

II

R'-C

sind Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hexanoyl, Heptanoyl, 2-Pentenoyl, Acryloyl, 5-Aminoadipoyl, Chloracetyl und Brom-acetyl.

Beispiele für die Acylgruppen der Formel

O

II

R"—C—

sind Benzoyl, 2',6-Dimethoxybenzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Methylbenzoyl, 3,4-Dichlorbenzoyl, 4-CyanbenzoyI, 3-Brom-benzoyl, 3-Aminobenzoyl und 4-Nitrobenzoyl.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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Beispiele für Acylgruppen der Formel

O

II

R'-C-,

worin R' eine Gruppe der Formel R"-(Y)m-ch2— mit m= 0 ist, sind Cyclohexa-l,4-dien-l-acetyl, Phenylacetyl, 4-Chlor-phenylacetyl, 3-Hydroxyphenylacetyl, 3-Cyanphenylacetyl, 4-Hydroxy-3-methylphenylacetyl, 4-Bromphenylacetyl, 4-Äth-oxyphenylacetyl, 4-Nitrophenylacetyl und 3,4-Dimethoxyphe-nylacetyl; wenn m gleich 1 und Y Sauerstoff ist, dann sind beispielhafte Acylgruppen folgende: Phenoxyacetyl, 3-Hydro-xyphenoxyacetyl, 4-Chlorphenoxyacetyl, 3,4-Dichlorphen-oxyacetyl, 2-Chlorphenoxyacetyl, 4-Methoxyphenoxyacetyl, 2-Äthoxyphenoxyacetyl, 3,4-Dimethylphenoxyacetyl, 4-Isopro-pylphenoxyacetyl, 3-Cyanphenoxyacetyl und 3-Nitrophen-oxyacetyl; wenn m die Zahl 1 und Y Schwefel ist, dann können als Beispiele für die Thioacetylgruppe Phenylthioacetyl, 2,5-Dichlorphenylthioacetyl, 3-Chlor-4-fluorphenylthioacetyl, 4-Cyanphenylthioacetyl und 3-Bromphenylthioacetyl genannt werden.

Beispiele für die Acylgruppen, in denen R' für eine substituierte Aralkylgruppe der Formel

H

I

R'"—C—

I

W

steht, sind die hydroxysubstituierten Arylalkylgruppen, wie die 2-Hydroxy-2-phenylacetylgruppe der Formel

/ v <*-£

^' OH

und die 2-Formyloxy-2-phenylacetylgruppe der Formel

/'~V

\

0 II

•>—ch-c / 1 * ocho in denen der Phenylring substituiert sein kann, z.B. 2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-acetyl, 2-Hydroxy-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetyl, 2-Formyloxy-2-(4-hydroxyphenyl)-acetyl, 2-Hydroxy-2-(3-bromphenyl)-acetyl, 2-Formyloxy-2-(3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl)-acetyl, 2-Formyloxy-2-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-acetyl und 2-Hydroxy-2-(3-chlorphe-nyl)-acetyl.

Beispiele für die Acylgruppen, in denen R' für eine carboxy-oder alkoxycarbonylsubstituierte Arylalkylgruppe steht, sind 2-Carboxy-2-phenylacetyl, 2-tert.-Butoxycarbonyl-2-phenyl-acetyl, 2-Benzyloxycarbonyl-2-(4-chlorphenyl)-acetyl, 2-Carboxy-2-(4-methoxyphenyl)-acetyl und 2-Carboxy-2-(3-nitrophenyl)-acetyl.

Wenn R' eine aminosubstituierte Arylalkylgruppe ist oder sich von einer solchen Gruppe ableitet, dann gehören zu den sich so ergebenden Acylgruppen u.a. 2-Amino-2-phenylacetyl, 2-Amino-2-(l,4-cyclohexydien-l-yl)-acetyl, 2-tert.-Butoxy-carbonylamino-2-phenylacetyl und 2-Amino-2-(4-hydroxy-phenyl)-acetyl.

Beispiele für die Acylgruppe

O

II

R'-C-

in der R' für eine Heteroarylmethylgruppe der Formel R""-CH2- steht, sind 2-ThienylacetyI, 3-Thienylacetyl, 2-Furylace-tyl, eine 2-Thiazolylacetylgruppe der Formel

10

Ii Ì

0 II

15

ch -c- 7

2

eine 1-Tetrazolylacetylgruppe der Formel

20

=N-

0 II

V

^--ch -c-

25 und eine 5-Tetrazolylacetylgruppe der Formel

30

\

-N'

/

0 II

,•—CH -C-

Das 7-Acylamino-3-azidocarbonyl-2(oder -3)-cephem-4-carbonsäureester-Ausgangsmaterial wird im erfindungsgemäs-35 sen Verfahren vorzugsweise milde erwärmt, gewöhnlich in einem unter Rückfluss siedenden inerten organischen Lösungsmittel, wodurch der entsprechende 7-Acylamino-3-isocyanato-2(oder -3)-cephem-4-carbonsäureester der Formel I erhalten wird.

40 Das so erzeugte Cephemisocyanat kann entweder isoliert werden oder es wird vorzugsweise in situ mit nukleophilen Reagentien zu den 7-Acylamino-3-(substituiertes)-carbonyl-amino-2-(oder -3)-cephem-4-carbonsäureestern der Formel IA oder IB umgesetzt. 45 7-Amino-3-(substituiertes)carbonylamino-2-(oder -3)-cephem-4-carbonsäuren und Ester der Formel I können im allgemeinen aus den entsprechenden 7-Acylaminverbindungen durch übliche Spaltungsverfahren mit PCls oder aus den entsprechenden 7-Alkyl- (oder Arylalkyl)-oxycarbonylaminover-so bindungen durch Hydrogenolyse oder saure Hydrolyse hergestellt werden. Die für die Herstellung bestimmter 7-Amino-cephemverbindungen der Formeln I, IA und IB bevorzugte Arbeitsweise richtet sich nach der Natur des Cs-Substituenten einer solchen Verbindung. Die 7-Aminocephemverbindungen 55 der Formel I, die in der C3-Stellung beispielsweise durch eine Alkoxycarbonylamino-, Ureido- oder (Alkylthio)-carbonyla-minogruppe substituiert sind, werden aus den 7-Acylaminoce-phem-Stammverbindungen durch eine beliebige der verschiedenen auf dem Cephalosporingebiet bekannten Arbeitsweisen 60 der Seitenkettenabspaltung hergestellt.

Das dadurch erhaltene 7-Aminoderivat kann nach bekannten Arbeitsweisen reacyliert werden, so dass man die für die beste biologische Wirksamkeit bevorzugten 7-Acylaminosei-tenketten erhält. Das Verfahren zur Herstellung der Verbin-65 düngen der Formeln IA und IB kann also mit Ausgangsstoffen mit Seitenketten durchgeführt werden, die sich wegen ihrer leichten Zugänglichkeit oder ihrer Beständigkeit unter den Reaktionsbedingungen für das präparative Verfahren am

besten eignen, und anschliessend können diese Seitenketten durch andere 7-Acylaminoseitenketten ersetzt werden, die im Hinblick auf eine möglichst starke biologische Wirkung bevorzugt sind. Beispielsweise enthält eine als Ausgangsmaterial verwendete, aus dem leicht zugänglichen Cephalothin erhaltene 3-AzidocarbonylcephemVerbindung die 2-Thienylaceta-midoseitenkette, die unter den bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I angewandten Reaktionsbedingungen stabil ist. Die Cephemcarbonsäuren mit einem 7-(2-Thienyla-cetamido)-Substituenten zeigen zwar antimikrobielle Wirkungen, doch können Wirkungssteigerungen dadurch erzielt werden, dass die 2-Thienylacetylgruppe durch eine Gruppe, wie die 2-Formyloxy-2-phenylacetyl- oder 2-Carboxy-2-phenyl-acetylgruppe ersetzt wird.

Durch Pyrolyse der 3-Azidocarbonylcephemverbindungen werden erfindungsgemäss die 3-Isocyanatocephemverbindun-gen der Formel I erhalten, die dann durch Umsetzung mit nukleophilen Reagentien, wie weiter oben beschrieben, in die 3-(substituiertes)Carbonylaminocephemverbindungen übergeführt werden. Die Pyrolyse der Acylazide erfolgt im allgemeinen durch Erwärmen einer Lösung der Azidocarbonylverbin-dung in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol oder Toluol zum Sieden unter Rückfluss. Diese pyrolytische Umlagerung, die gewöhnlich als Curtius'scher Abbau bezeichnet wird, ist eine allgemein bekannte Reaktion von Säureaziden, die bereits auf die Azide vieler Carbonsäuren angewandt worden ist, z.B. von aliphatischen, alicyclischen, heterocyclischen und ungesättigten Säuren und solchen, die viele funktionelle Gruppen enthalten. Beispielsweise kann die Überführung von 4'-Methoxybenzyl-7-(2-formyloxy-2-phenyl-acetamido)-3-azido-carbonyl-2-cephem-4-carboxylat in 4'-Methoxybenzyl-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-isocya-nato-2-cephem-4-carboxylat durch mässiges Erwärmen einer Lösung der genannten Azidocarbonylverbindung in trockenem Benzol zum Sieden unter Rückfluss in etwa 30 Minuten bewirkt werden. Danach kann das gebildete 3-Isocyanatoce-phem einfach durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert oder, falls erwünscht, in situ mit einem nukleophilen Reagens zu einer 3-(substituiertes)Carbonylaminocephemverbindung umgesetzt werden.

Es sei darauf hingewiesen, dass auch im allgemeinen andere Wege zur Herstellung der 3-Isocyanatocephemverbindungen der Formel I eingeschlagen werden können. So liefern beispielsweise die Hydroxamsäurederivate der 3-Carboxycephem-verbindungen die entsprechenden 3-Isocyanatocephemverbin-dungen, wenn sie den Bedingungen der allgemein bekannten Lossen-Umlagerung unterworfen werden. Die Herstellung von 3-Isocyanatocephemderivaten aus den entsprechenden 3-Carboxycephemverbindungen kann aber auch direkt unter Anwendung einer modifizierten Curtius-Reaktion erreicht werden, bei der die 3-Carboxycephemverbindung mit Diphe-nylphosphorylazid, einem Azidübertragungsmittel, in Gegenwart von Triäthylamin umgesetzt wird. Diese modifizierte Curtius-Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart eines Alkohols oder eines Thiols durchgeführt, der bzw. das mit dem Isocyanat im Masse seiner Bildung reagiert, so dass das entsprechende Carbamat oder Thiocarbamat erhalten wird.

Die 3-Isocyanatocephemverbindungen der Formel I sind Zwischenprodukte für die Herstellung der biologisch wirksamen Cephemverbindungen mit substituierter Carbonylaminogruppe in der 3-Stellung des Cephemrings. So werden die Isocyanatderivate mit Alkoholen zu 3-Alkoxycarbonylamino-oder CarbamatcephemVerbindungen; mit Thiolen zu Cephemverbindungen mit einer Thiocarbamatgruppe in 3-Stellung oder mit primären oder sekundären Aminen zu 3-Urido- oder 3-(substituiertes)-Ureidocephemverbindungen umgesetzt.

Cephemverbindungen der Formel IA mit einer Carbamat-funktion in 3-Stellung können durch Umsetzung der 3-Isocya-

natocephem-Zwischenprodukte mit Alkoholen in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Dioxan oder Acetonitril, bei Zimmertemperatur hergestellt werden. Hierbei handelt es sich um eine Standardmethode zur Herstellung von Carbamaten, die in der chemischen Literatur eingehend beschrieben ist. Stattdessen können in der Regel die 3-Alkoxycarbonylamino-3-cephemverbindungen auch direkt aus den 7-Acylamino-3-carboxy-2(oder -3)-cephem-4-carbonsäureestern durch die oben erwähnte Curtius-Reaktion hergestellt werden, die im allgemeinen bei erhöhten Temperaturen, gewöhnlich bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt wird. Je nach der Art des Ausgangsmaterials, des Alkohols und des Lösungsmittels liegen die Reaktionszeiten zwischen etwa 10 und 48 Stunden.

Beispiele für die Alkohole, die bei der Herstellung der Carbamate der Formel IA verwendet werden können, sind Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Cyclohe-xanol, 2-Chlorbutanol, 2-Pentanol, Trichloräthanol, 4-Meth-oxybenzylalkohol, Benzylalkohol, Phenol und 4-Nitrobenzylal-kohol. Zum Beispiel kann Benzhydryl-7-acetamido-3-isoprop-oxycarbonylamino-2-cephem-4-carboxylat durch Umsetzung vonBenzhydryl-7-acetamido-3-carboxy-2-cephem-4-carboxy-latmit etwa 1,1 Äquivalenten Triäthylamin und etwa 1,1 Äquivalenten Diphenylphosphorylazid in Gegenwart von 1 bis 2 Äquivalenten Isopropanol in Benzol beim Sieden unter Rückfluss hergestellt werden.

Die entsprechenden Thiocarbamatderivate können nach der gleichen Arbeitsweise hergestellt werden, wie sie oben für die Herstellung der 3-AlkoxycarbonylaminocephemVerbindungen beschrieben worden ist, mit der Ausnahme, dass Mercaptane (Thiole) anstelle von Alkoholen eingesetzt werden. Vorzugsweise werden die Thiocarbamate durch Umsetzung eines Mercaptans mit dem 3-Isocyanatocephem in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Acetonitril, bei Zimmertemperatur hergestellt. Beispiele für die zur Herstellung der Thiocarbamate der Formel I verwendbaren Mercaptane sind Methanthiol, Äthanthiol, Isopropylthiol, 2-Butanthiol, Hexanthiol, Benzylthiol, Phenylthiol, 2-Pentanthiol, 1-Butan-thiol und 2-Methyl-2-butanthiol. Bei einer beispielhaften Herstellung einer 3-(Alkylthio)carbonylamino-cephemverbindung wird tert.-Butyl-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-isocya-nato-2-cephem-4-carboxylat mit 1,1 Äquivalenten Äthanthiol in Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur 15 Minuten umgesetzt, wodurch tert.-Butyl-7-(2-formyloxy-2-phenylaceta-mido)-3-(äthylthio)carbonylamino-2-cephem-4-carboxylat in hoher Ausbeute erhalten wird.

Beispielhaft für die vorstehend beschriebenen Cephemcar-bamat- und -thiocarbamatester der Formel IA sind folgende Verbindungen;

4/-Methoxybenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-

(benzylthio)-carbonylamino-2-cephem-4-carboxylat,

Benzhydryl-7-(4-chlorphenylacetamido)-3-

methoxycarbonylamino-2-cephem-4-carboxylat,

tert.-Butyl-7-(tert.-butyloxycarbonylamino)-3-

(cyclohexylthio)-carbonylamino-2-cephem-4-carboxylat,

Benzhydryl-7-(2-chloracetamido)-3-

isopropoxycarbonylamino-2-cephem-4-carboxylat,

tert.-Butyl-7-(phenylthio)-acetamido-3-

(phenylthio)-carbonylamino-2-cephem-4-carboxylat,

Benzhydryl-7-[2-benzyloxycarbonylamino-2-

(4-methoxyphenyl)-acetamido]-3-(butylthio)carbonyl-

amino-2-cephem-4-carboxylat,

4/-Methoxybenzyl-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-

3-propoxycarbonylamino-2-cephem-4-carboxylat,

Benzhydryl-7-benzyloxycarbonylamino-3-(methylthio)-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

623 825

carbonylamino-2-cephem-4-carboxylat,

tert.-Butyl-7-(2-chlorphenoxyacetamido)-3-

äthoxycarbonylamino-2-cephem-4-carboxylat,

Benzhydryl-7-(2-tert.-butoxycarbonyl-2-phenyl-

acetamido)-3-phenoxycarbonylamino-2-cephem-4-carboxylat,

Benzhydryl-7-propamido-3-(2-chloräthoxycarbonyl-

amino)-2-cephem-4-carboxylat,

4'-Methoxybenzyl-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-

3-(isopropylthio)-carbonylamino-2-cephem-4-carboxylat,

tert.-Butyl-7-(4-methoxybenzyloxycarbonylamino-

3-methoxycarbonylamino-2-cephem-4-carboxylat und die entsprechenden Cephemverbindungen, die ausserdem noch einen 7-Methoxysubstituenten enthalten.

Charakteristisch für die 3-Carbamate und 3-Thiocarbamate der 2-Cephemverbindungen der Formel IA ist ihre Isomeri-sierbarkeit hinsichtlich der Doppelbindung bei der Behandlung mit einem alkalischen Reagens, z.B. Triäthylamin, N,N-Diäthylanilin, N-Methylmorpholin und anderen tertiären Aminbasen. Die 2-Cephemcarbamate und -thiocarbamate können einfach durch Behandlung bei Zimmertemperatur mit einer tertiären Aminbase in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Benzol oder Acetonitril, in die entsprechende 3-Cephemverbindung übergeführt werden. Die oben beschriebenen 2-Cephemcarbamat- und -thiocarbamatester können also bei der Behandlung mit einer tertiären Aminbase in die entsprechenden 3-Cephemesterderivate übergehen. Die 3-Cephemcarbamat- und -thiocarbamatester lassen sich also direkt aus dem entsprechenden 3-Isocyanato-2-cephemester durch Umsetzung mit einem Alkohol oder Thiol in Gegenwart einer tertiären Aminbase herstellen. Ein weiteres Beispiel für die charakteristische basenkatalysierte Umlagerung von 2-Cephemcarbamaten ist der oben beschriebene Curtius'sche Abbau, bei welchem ein 3-Carboxy-2-cephem-4-carbonsäure-ester durch Behandlung mit Triäthylamin und Diphenylphos-phorylazid in Gegenwart eines Alkohols über das entsprechende 3-Azidocarbonyl- und 3-Isocyanato-2-cephemderivat in einen 3-Cephemcarbamatester übergeführt wird.

Die 3-Cephemcarbamat- und -thiocarbamatester können auch direkt durch Umsetzung der entsprechenden oben beschriebenen 3-Isocyanato-3-cephem-Zwischenprodukte mit Alkoholen bzw. Thiolen hergestellt werden. Berücksichtigt man jedoch die Leichtigkeit, mit der die gebildeten 2-Cephem-verbindungen in 3-Cephemverbindungen übergeführt werden können, und die leichte Zugänglichkeit der als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Cephemverbindungen, dann ist es vorzuziehen, die Herstellung der Verbindungen der Formel IA einschliesslich der im folgenden beschriebenen unter Verwendung von 2-Cephem-Zwischenprodukten durchzuführen und dadurch die etwas mühseligeren üblichen Oxydations-Reduktions-Stufen aii früheren Stellen des präparativen Verfahrens zu umgehen.

Die 3-Carbamatderivate, insbesondere diejenigen, die aus 3-Isocyanatocephemverbindungen und 4-Nitrobenzyl- oder 4-Methoxybenzylalkohol erhalten werden können, eignen sich ferner als Zwischenprodukte für die Herstellung der Cephemverbindungen, die eine Aminogruppe in 3-Stellung tragen.

Cephemverbindungen der Formel IB mit einer Ureido- oder substituierten Ureidogruppe in der 3-Stellung des Cephem-rings werden durch Umsetzung der entsprechenden 3-Isocya-nato-2-(oder -3)-cephem-Zwischenprodukte mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen hergestellt. Die Umsetzung von Isocyanaten mit Aminen zu Harnstoff oder substituierten Harnstoffen ist eine bekannte Reaktion der Isocyanate und in der chemischen Literatur eingehend abgehandelt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei oder nahe bei 0°C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylacetat oder Acetonitril durchgeführt, wobei etwa 1

bis 5 Äquivalente einer Aminverbindung, bezogen auf das Cephemisocyanat, eingesetzt werden. Diese Reaktion wird wie viele der hierin beschriebenen präparativen Arbeitsweisen vorzugsweise unter einer Argonatmosphäre durchgeführt. Es können jedoch auch andere, weniger strenge übliche experimentelle Arbeitsweisen zur Aufrechterhaltung wasserfreier Reaktionsbedingungen ohne nachteiligen Einfluss auf die bei der Umsetzung erhaltenen Ausbeuten angewandt werden.

Die Umsetzung von Aminen mit 3-Isocyanato-2-cephem-und 3-Isocyanato-3-cephem-Zwischenprodukten führt ausschliesslich zu 3-(substituiertes)Ureido-3-cephemverbindun-gen. Die 2-Cephemverbindungen lassen sich nicht isolieren. Dieses Ergebnis ist im Hinblick auf die oben beschriebene basenkatalysierte Umlagerung anderer 3-(substituiertes)Car-bonylamino-2-cephemverbindungen nicht überraschend.

Beispiele für die Aminverbindungen, die mit den Cephem-isocyanaten zu 3-(substituiertes)Ureido-3-cephemestern umgesetzt werden können, sind Ammoniak, primäre Amine, wie Methylamin, Äthylamin, Butylamin, Cyclohexylamin, Benzyla-min und Anilin; sekundäre Amine, wie Dimethylamin, Diiso-propylamin, Di-n-butylamin, N-Methylanilin, Benzyläthyl-amin, Isopropylmethylamin und Dibenzylamin; und cyclische Amine, wie Piperidin, Morpholin und Pyrrolidin.

Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-isocyanato-2-cephem-4-carboxylat reagiert z.B. mit 2 Äquivalenten Isopropylamin in Tetrahydrofuran bei 0°C in etwa einer Stunde unter Bildung vonBenzhydryl-7-phenylacetamido-3-isopropylureido-3-cephem-4-carboxylat. Unter praktisch den gleichen Bedingungen setzt sich Morpholin mit tert.-ButyI-7-(2-thienylaceta-mido)-3-isocyanato-2-cephem-4-carboxylat zu tert.-Butyl-7-(2-thienylacetamido)-3-morpholino-carbonylamino-3-cephem-4-carboxylat um. 4/-Methoxybenzyl-7-(tert.~butoxycarbonyla-mino)-3-isocyanato-2-cephem-4-carboxylat kann bei der Umsetzung mit 2,5 Äquivalenten N-Methylanilin in Methylenchlorid bei 0°C in etwa einer Stunde als nach chromatographischer Reinigung isoliertes Produkt das 4'-Methoxybenzyl-7-(tert.-butoxycarbonyIamino)-3-(N-methyI-N-phenylureido)-3-cephem-4-carboxylat liefern.

Beispielhaft für die 3-(substituiertes)Ureido-3-cephem-4-carbonsäureester der Formel IB, die nach den vorstehend beschriebenen Arbeitsweisen erhalten werden können, sind folgende Verbindungen:

Benzhydryl-7-[(2,5-dichlorphenylthio)-acetamido]-3-

ureido-3-cephem-4-carboxylat,

Benzhydryl-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-

piperidino-carbonylamino-3-cephem-4-carboxylat,

4'-Methoxybenzyl-7-acetamido-3-benzylureido-3-

cephem-4-carboxylat,

tert.-Butyl-7-(benzyloxycarbonylamino)-3-

pentylureido-3-cephem-4-carboxylat,

tert.-Butyl-7-(2,5-dichlorphenylthio)-acetamido-3-

phenylureido-3-cephem-4-carboxylat,

4/-Methoxybenzyl-7-phenoxyacetamido-3-p-

tolylureido-3-cephem-4-carboxylat,

tert.-Butyl-7-(2-fuiylacetamido)-3-(N,N-dibenzyl-

ureido)-3-cephem-4-carboxylat,

Benzhydryl-7-chloracetamido-3-(N-propyl-N-methyl-

ureido)-3-cephem-4-carboxylat,

Benzhydryl-7-(2-benzhydryloxycarbonyl-2-phenyl-

acetamido)-3-cyclohexylureido-3-cephem-4~carboxylat,

4'-Methoxybenzyl-7-(2-formyloxy-2-phenyl-

acetamido)-3-(N,N-dimethylureido)-3-cephem-4-carboxylat,

sowie die entsprechenden Cephemverbindungen mit einer zusätzlichen 7-Methoxygruppe.

Eine bevorzugte Uberführung der oben beschriebenen Cephem-4-carbonsäureester mit einer substituierten Carbonylaminogruppe in 3-Stellung in die entsprechenden biologisch

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s

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io

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wirksamen 3-Cephem-4-carbonsäuren kann nach üblichen bekannten Methoden erfolgen, wobei sich die im einzelnen angewandte Methode nach der jeweils vorliegenden Esterschutzgruppe richtet. Wie bereits oben veranschaulicht wurde, handelt es sich bei den bevorzugten Carbonsäureschutzgruppen um tert.-Butyl, Benzhydryl, Dimethylallyl und 4-Methoxybenzyl. Diese Gruppen lassen sich durch Behandlung mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, gewöhnlich in Gegenwart eines Carboniumionstabilisators, wie Methoxy-benzol, leicht entfernen. Es sei darauf hingewiesen, dass diese Arbeitsweisen auch zur Entfernung vergleichbarer Schutzgruppen angewandt werden können, die an einer anderen Stelle der Cephemverbindung vorliegen. So kann eine Aminfunktion, die mit einer tert.-Butoxycarbonylgruppe oder einer 4-Methoxy-benzyloxycarbonylgruppe geschützt ist, durch Auflösen der die Schutzgruppe enthaltenden Verbindung in einer Mischung aus gleichen Volumina Methoxybenzol und Trifluoressigsäure bei 0°C freigesetzt werden. Benzhydryl-7-(2-tert.~butoxycarbonyl-2-phenylacetamido)-3-acetamido-3-cephem-4-carboxylat wird unter den gleichen Bedingungen in 7-(2-Carboxy-2-phenyl- 20 acetamido)-3-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure übergeführt.

Wie bereits erwähnt, kann das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I mit Ausgangsstoffen durchgeführt werden, die Seitenketten enthalten, wie sie für das präpa- 25 rative Verfahren wegen Verfügbarkeit oder Beständigkeit unter den Reaktionsbedingungen besonders bevorzugt sind, und anschliessend können solche Seitenketten durch andere 7-Acylaminoseitenketten ersetzt werden, die im Hinblick auf eine maximale biologische Wirksamkeit bevorzugt sind. Eine solche Änderung der Seitenkette wird zweckmässigerweise mit den gebildeten 3-(substituiertes)Carbonylamino-3-cephem-4-carbonsäureestern der Formel I durchgeführt. Zwischenprodukte bei der Abänderung der 7-Acylamidogruppe der vorstehend beschriebenen 3-(substituiertes)Carbonylamino-3-ce-phemester sind die entsprechenden 7-Amino-3-(substituiertes)-carbonylamino-3-cephem-4-carbonsäureester. Mit Ausnahme der 7-Amino-3-acylamino-cephemverbindungen können die

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35

7-Amino-3 -(substituiertes)carbonylamino-cephemester im allgemeinen durch Anwendung einer beliebigen der verschiedenen bekannten Amidspaltungsreaktionen auf die entsprechenden 7-Acylaminoverbindungen hergestellt werden. Beispielsweise können die 7-Acylamino-3-(substituiertes)carbo-nylamino-3-cephem-4-carbonsäureester durch die allgemein bekannte PCls/Pyridin:Alkohol:Wasser-Methode gespalten werden. So wird beispielsweise tert.-Butyl-7-phenylacetamido-3 - (4-methoxybenzyloxycarbonylamino) -3 -cephem-4-carboxy-lat in tert.-Butyl-7-amino-3-(4-methoxybenzyloxycarbonyl-amino)-3-cephem-4-carboxylat durch folgende Massnahmen übergeführt: (a) Umsetzung der 7-AcylaminocephemVerbindung mit etwa 1,0 bis 1,2 Äquivalenten Phosphorpentachlorid und Pyridin bei Zimmertemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, (b) Umsetzung des dadurch gebildeten Iminochlorid-Zwischen-produkts mit Isobutanol bei niedriger Temperatur (-10°C) zu dem entsprechenden Iminoäther und (c) Hydrolyse des Imi-noäthers mit Wasser. Unter gleichartigen Bedingungen wird 4/-Methoxybenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-(N,N-dimethyl-ureido)-3-cephem-4-carboxylat in 4'-Methoxybenzyl-7-amino-3-(N,N-dimethylureido)-3-cephem-4-carboxylat übergeführt.

Amidspaltungsmethoden sind jedoch für die Herstellung von 7-Amino-3-acylamino-3-cephem-4-carbonsäureestern nicht anwendbar, da auch die C-3-Acylaminogruppe unter solchen Reaktionsbedingungen angegriffen würde. Deshalb werden 7-Amino-3-acylaminocephemester vorzugsweise aus den entsprechenden C-7-Carbamatderivaten hergestellt. Benz-hydryl-7-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-acetamido-3-ce-phem-4-carboxylat wird beispielsweise in Gegenwart eines 5 Prozent Palladium-auf-Kohle enthaltenden Katalysators hydriert, wodurch, nach Ansäuern, Benzhydryl-7-amino-3-acetamido-3-cephem-4-carboxylat erhalten wird.

Die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I als Ausgangsstoffe verwendeten 7-Acylamino-3-azidocarbonyl-2(oder -3)-cephem-4-carbonsäureester werden folgendermas-sen hergestellt:

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Zur Herstellung der 3-Formyl-2(oder -3)-cephemverbin-dungen sind bereits mehrere Verfahren beschrieben worden. Im allgemeinen werden die 3-Formylcephemverbindungen durch Oxydation der entsprechenden bekannten 3-Hydroxy-methylcephemderivate mit Mangandioxid oder Chromtrioxid hergestellt.

Das 3-Formylcephem kann dann durch Umsetzung mit einem Glycol in sein Acetal übergeführt werden. Cyclische Acetale, z.B. das durch Umsetzung des 3-Formylcephems mit Äthylenglycol gebildete, sind bevorzugt.

Die Oxydation des Acetals mit N-Bromsuccinimid (NBS) nach den von J.D. Prag und W.D. McCarthy in Tetrahedron Letters, 1351 (1966) beschriebenen Verfahren liefert gewöhnlich den entsprechenden 7-Acylamino-3-(2-bromäthoxycarbo-nyl)-2-(oder -3)-cephem-4-carbonsäureester (einen Cephem-3,4-dicarbonsäurediester).

Bei dieser Stufe der Herstellung kann die 7-Acylaminosei-tenkette nach einer der verschiedenen bekannten Amidspal-tungsmethoden leicht abgespalten werden. Die dadurch erhaltenen entsprechenden 7-Aminocephemdiester können dann nach an sich bekannten Verfahren erneut acyliert werden, um zu Zwischenprodukten zu gelangen, die entweder die in den Endprodukten (Verbindungen der Formel I) gewünschte 7-Acylaminoseitenkette oder eine 7-Aminogruppe enthalten, die mit einer Schutzgruppe, zum Beispiel einer Benzyloxycarbo-nylgruppe oder einer tert.-Butoxycarbonylgruppe versehen ist. Die im Hinblick auf eine maximale antibiotische Aktivität der Cephemsäuren der Formel I erwünschte C-7-Seitenkette kann zwar in der Cephem-3,4-dicarbonsäureesterstufe der Herstellung eingeführt werden, doch ist es im allgemeinen bevorzugt, dass die Seitenkettenveränderung erst nach der Ausbildung der gewünschten Funktion in der C3-Stellung vorgenommen wird. Die Seitenkette des als Ausgangsstoff eingesetzten 3-Formylcephems wird also gewöhnlich erst dann abgewandelt, wenn die gewünschte Umwandlung am Kohlenstoffatom der 3-Stellung abgeschlossen ist. Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass eine Seitenkettenabwandlung in der Diesterstufe dann vorteilhaft ist, wenn als Endprodukte der Formel 13-Acylami-nocephemverbindungen erhalten werden sollen, weil die selektive Abspaltung der 7-Acylaminogruppe im Fall eines 3,7-Diacylaminoausgangsstoffs nicht ohne Schwierigkeiten bewirkt werden kann. Wenn daher die 7-Aminogruppe in der Diesterstufe der Synthese mit zum Beispiel einer 4-Nitrobenzyloxy-carbonylgruppe geschützt ist, dann lässt sich eine selektive Abspaltung einer solchen 7-Aminoschutzgruppe ohne weiteres nach Ausbildung der gewünschten Funktion in 3-Stellung durchführen, so dass schliesslich ein 7-Amino-3-acylamino-3-cephem-4-carbonsäureester erhalten wird.

Das 3-(2-Bromäthoxycarbonyl)-cephem-Derivat kann dann in einen 7-Acylamino-3-carboxy-2-cephem-4-carbonsäure-ester übergeführt werden. Die Abspaltung der veresternden 3-(2-Bromäthoxycarbonyl)gruppe erfolgt vorzugsweise durch (1) Überführung in den entsprechenden 2-Jodäthylester mit 1 bis 4 Äquivalenten Natriumjodid in Aceton bei 35°C in 16 Stunden und (2) reduktive Entfernung der Jodäthylgruppe durch

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Behandlung mit 5 bis 15 Äquivalenten Zink und überschüssi-ls ger Essigsäure bei 0 bis 5°C.

Für die Spaltung der Estergruppe in 3-Stellung ist die bevorzugte Schutzgruppe der Carboxylgruppe in 4-Stellung tert.-Butyl, Benzhydryl, Dimethylallyl oder 4-Methoxybenzyl. Diese Schutzgruppen sind wegen ihrer Beständigkeit unter den 2o Bedingungen der reduktiven Spaltung (Zn/HOAc) zur Entfernung der 2-Jodäthylestergruppe bevorzugt. Unter diesen reduktiven Bedingungen bleibt die tert.-Butyl-, Benzhydryl-, Dimethylallyl- oder 4-Methoxybenzylgruppe als Schutzgruppe der Carboxylgruppe in 4-Stellung erhalten, während die Car-25 bonsäuregrappe in 3-Stellung freigesetzt wird und für weitere Reaktionen, d.h. die Überführung in das entsprechende Acyl-azid, wie weiter unten beschrieben, zur Verfügung steht. Andere üblicherweise verwendete Esterschutzgruppen für die 4-ständige Carboxylgruppe, z.B. 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Jod-3o äthyl und 4-Nitrobenzyl, die unter reduzierenden Bedingungen entfernt werden, sind im allgemeinen in dieser Stufe wenig geeignet. Solche Schutzgruppen (entfernbar durch Reduktion) und verwandte Oxycarbonylaminschutzgruppen können jedoch in jeder beliebigen Stufe des präparativen Verfahrens, die auf 35 die Abspaltung der 2-Jodäthylestergruppe (C-3) des Diester-zwischenprodukts folgt, auf die Cephemzwischenprodukte angewandt werden. Es sei darauf hingewiesen, dass ausser den oben genannten bevorzugten Schutzgruppen andere herkömmliche Esterschutzgruppen für Carboxylgruppen, die gegenüber 40 den für die C-3-Esterspaltungsstufe erforderlichen reduzierenden Bedingungen stabil sind, zum Schutz der C-4-Carbonsäu-refunktion verwendet werden können.

Die Herstellung der Acylazide aus den entsprechenden Carbonsäuren erfolgt im allgemeinen durch eine glatt verlau-45 fende allgemein bekannte Reaktion. Die 3-Carboxylgruppe kann in ein gemischtes Anhydrid oder ein Säurehalogenid übergeführt werden, das dann gewöhnlich mit einem Azid, z.B. Natriumazid oder Tetramethylguanidiniumazid, umgesetzt wird.

so Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert. Darin stehen die Abkürzungen ir und nmr für Infrarotabsorptionsspektra bzw. magnetische Kernresonanzspektra. Es werden nur die ir-Absorptionswerte angegeben, die der Carbonylfunktion des ß-Lactamrings und anderen signifikan-55 ten Funktionalitäten zugeordnet sind, die auffallende ir-Absorptionswerte verursachen. Die magnetischen Kernresonanzspektren sind auf einem Varian Associated T-60 Spectro-meter unter Verwendung von Tetramethylsilan als Bezugsstandard erhalten worden. Die chemischen Verschiebungen 60 sind in delta-Werten in Teilen/Million (ppm) und die Kopplungskonstanten (J) als Hz in Zyklen/Sekunde ausgedrückt.

Herstellung von Ausgangsstoffen Herstellungsweg 1 65 A. Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-formyl-

2-cephem-4-carboxylat Eine Aufschlämmung von 23,6 g (67 mMol) 7-(2-Thienyl-acetamido-3-hydroxymethyl-2-cephem-4-carbonsäurewird

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tropfenweise mit einer Lösung von 19,4 g (0,1 Mol) Diphenyl-diazomethan in 500 ml Äthylacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten zum Sieden unter Rückfluss erwärmt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 1 Liter einer Mischung aus gleichen Teilen Äthyläther und Petroläther gewaschen, und man erhält Benzhydryl-7-(2-thienylacet-amido)-3-hydroxymethyl-2-cephem-4-carboxyIat als rosafarbenen Feststoff; Ausbeute: 33 g, 94,2% der Theorie.

Eine Lösung des Benzhydrylesters in 11 Aceton wird unter Rühren tropfenweise mit 33,6 ml (76 mMol, 1,2 Äq.) Chromsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 8 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 35 ml Isopropylalkohol wird das Gemisch noch weitere 5 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum bis auf ein geringes Volumen eingedampft und zweimal mit je 400 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden nacheinander mit Wasser (viermal), Natrium-bicarbonatlösung, Wasser, 1 n HCl und Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Na2SÛ4 getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne werden 31,3 g (95,4%) rohes Benzhydryl-7-(2-thienyl-acetamido)-3-formyl-2-cephem-4-carboxylat erhalten, das durch Umkristallisieren aus Toluol (Ausbeute 73%) oder durch Chromatographie an Kieselsäuregel (50 g) unter Verwendung von Benzol/Äthyl-acetat in abgestuften Verhältnissen gereinigt werden kann (22 g, 62% Ausbeute). Durch Umkristallisieren des Produkts aus Methylenchlorid-Hexan erhält man weisse Nadeln vom F. 149 bis 150°C; ir (CHCb) 1785 (ß-Lactam C=0), 1680 (Amid C=0), und 2830 cm-1 (Formyl C=0); nmr (CDCb) delta 3,80, (s, 2, Seitenkette CHz), 5,12 (d, 1, J = 4,0 Hz, Celi), 5,40 (q, 1, J = 4,0 und 8,0 Hz, C?-H), 5,51 (s, 1, C4-H) und 9,20 (s, 1, CHO). >

Analyse für C27H22N2O5S2:

C

H

N

Berechnet:

62,53

4,28

5,40

Gefunden:

62,33

4,19

5,17

B. Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(l,3-dioxolan-2-yl)-2-cephem-4-carboxylat 21,5 g (41,5 mMol) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-formyl-2-cephem-4-carboxylat werden mit 11,6 ml Äthylen-glycol (0,2 Mol) und 0,197 g (1,04 mMol) Toluolsulfonsäure-monohydrat (TSA) in 500 ml Benzol vermischt. Das Gemisch wird 10 Stunden zum Sieden unter Rückfluss erwärmt, wobei in einer mitverwendeten Dean-Stark-Falle 1,5 ml Wasser aufgefangen werden, abgekühlt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird in Äthylacetat aufgenommen und nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung (zweimal), Wasser (zweimal) und Natriumchloridlösung gewaschen und über Na2SÜ4 getrocknet. Das durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhaltene Produkt wird an 40 g Kieselsäuregel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat in abgestuften Verhältnissen chromatographiert. Durch Umkristallisieren des gereinigten Produkts aus Methylenchlorid/Hexan werden 15,07 g (64,2%) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(l,3-dioxolan-2-yl)-2-cephem-4-carboxylat als farblose Nadeln vom F. = 142 bis 143°C erhalten; ir (CHCb) 1780 cm"1 (ß-Lactam C= O), nmr (CDCh) delta 3,3-3,9 (m, 4, -CH2-CH2), 3,83 (s, 2, Seitenkette CH2), 5,10 (d, 1, J=4,0 Hz, C&-H), 5,17 (s, 1, Acetal CH), 5,21 (s, 1, C-i-H) und 5,45 (q, 1, J= 4,0 und 8,0 Hz, C?-H).

Analyse für C29H26O6S2:

C

H

N

Berechnet:

61,69

4,66

4,98

Gefunden:

61,69

4,43

5,10

C. Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-bromäthoxycarbonyl)-2-cephem-4-carboxylat 15,07 g (26,8 mMol) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(l,3-dioxolan-2-yl)-2-cephem-4-carboxylat werden mit 5,25 g (29,5 mMol) N-Bromsuccinimid und 36,5 mg (0,26 mMol, 0,1 Äq.) Azobisisobutyronitril in 1200 ml Benzol vermischt. Das Gemisch wird 20 Minuten unter mildem Rückflusssieden gehalten, abgekühlt und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch ein dunkel gefärbtes Produkt erhalten wird. Durch Chromatographie an 30 g Kieselsäuregel unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat in abgestuften Verhältnissen erhält man 7,61 g (44,4%) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-bromäthoxycarbonyl)-2-cephem-4-carboxylat: F. = 129 bis 130°C; ir (CHCb) 1785 cm-1 (ß-Lactam C=0); nmr (CDCb) delta 3,25 (t, 2, J=6,0 Hz, CTteBr), Seitenkette CH2), 4,30 (t, 2, J = 6,0 Hz, O- CH2-),4,95 (d, 1, J= 4,0 Hz, Cé-H), 5,45 (q, 1, J=4,0 und 8,0 Hz, Ct-H), 5,50 (s, 1, Ci-H) und 7,80 (s, 1, C2-H).

Analyse für C2'jH25BrN20fiS2:

C H N

Berechnet: 54,29 3,93 4,37 Gefunden: 54,22 3,90 4,27

D. BenzhydryI-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-jodäthoxy-carbonyl)-2-cephem-4-carboxylat 7,61 g (12 mMol) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-bromäthoxycarbonyl)-2-cephem-4-carboxylat werden mit 6,75 g (45 mÄq.) Natriumjodid in 100 ml Aceton vermischt. Das Reaktionsgemisch wird entgast und dann 16 Stunden unter Rühren auf 35°C erwärmt. Nach Filtrieren des Reaktionsgemisches und Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand in Äthylacetat gelöst und mit Wasser (dreimal) und Salzlösung gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man 7,78 g (95,5%) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-jodäthoxy-carbonyl)-2-cephem-4-carboxylat: ir (CDCb) 1785 cm-1 (ß-Lactam C= O); nmr (CDCb) delta 2,96 (t, 2, J= 7,0 Hz, CH 2J), 3,80 (s, 2, Seitenkette CH2), 4,24 (t, 2, J= 7,0 Hz, -OCH2-), 4,95 (d, 1, J=4,0 Hz, Gr-H), 5,24 (q, 1, J=4,0 Hz, C7-H, Rest des Signals verdeckt durch C4-H), 5,50 (s, 1, Gi-H) und 7,80 (s, 1, C2H).

E. Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-carboxy-2-cephem-4-carboxylat 2,79 g (4,05 mMol) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-jodäthoxycarbonyl)~2-cephem-4-carboxylat werden in einer Mischung aus 8 ml Eisessig und 48 ml Dimethylformamid von 0°C gelöst und 1V2 Stunden mit 2,79 g (10,5 Äq.) Zinkstaub behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat verdünnt und durch ein Celitfilter filtriert. Das Filtrat wird nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung (dreimal), Wasser, In HCl und Salzlösung gewaschen und über Na^SOt getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man 1,92 g (89 %) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-carboxy-2-cephem-4-carboxylat: nmr (CDCb) delta 3,84 (s, Seitenkette CH2), 4,99 (d, 1, J = 4,0 Hz, Ce-H), 5,45 (m, C4-H und C?-H) und 7,80 (s, C2-H).

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65

623 825

F. Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-äthyloxy-carbonyloxycarbonyl-2-cephem-4-carboxylat Eine auf -10°C gekühlte Lösung von 0,267 g (0,5 mMol) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-carboxy-2-cephem-4-carboxylat in 20 ml Methylenchlorid wird unter einer Argonatmosphäre und unter Rühren mit 0,051 g Triäthylamin (Et3N) (0,5 mMol) versetzt. Die Mischung wird noch einige Minuten bei -10°C gerührt und dann auf -20°C abgekühlt und mit 0,162 g (1,5 mMol) Äthylchlorformiat (Chlorameisensäureäthylester) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 30 Minuten bei -20°C gerührt, worauf man es sich auf 0°C erwärmen lässt. Nach Zugabe von kaltem Äthylacetat wird die Lösung nacheinander mit kaltem Wasser, kalter In HCl und kalter Salzlösung gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum bis zur Trockne erhält man 283 mg (93,5%) des gemischten Anhydrids als farblose schaumartige Masse; ir (CHCb) 1798 cm-1 (ß-Lactam C=0); nmr (CDCb) delta 1,34 (t, 3, J = 7,0 Hz, CH2CH3), 3,80 (s, 1, Seitenkette CH2), 4,30 (q, 2, J = 7,0 Hz, CH2CH3), 5,02 (d, 1, J = 4,0 Hz, Cfr-H), 5,40 (q, 1, J = 4,0 und 8,0 Hz, Cv-H), 5,55 (s, 1, C4-H) und 4,72 (s, I, C2-H).

G. Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-azidocarbonyl-2-cephem-4-carboxylat Zu einer Lösung von 0,283 g (0,468 mMol) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-äthyloxycarbonyloxycarbonyl-2-ce-phem-4-carboxylat in 20 ml Tetrahydrofuran (THF) von Zimmertemperatur gibt man unter Rühren 0,12 g (1,85 mMol) Natriumazid. Die Mischung wird 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann in einen Scheidetrichter eingebracht, wobei mit Äthylacetat gespült wird. Die Lösung wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Durch Eindampfen zur Trockne erhält man 265 mg des Säureazids in Form eines braunen Schaums:

ir (CHCb) 2143

O

II

(C-N3)

und 1785 cnr1 (ß-Lactam C=0; nmr (CDCb) delta 3,77 (s, 2, Seitenkette CH2), 4,95 (d, 1, J = 4,0 Hz, Ce-H), 5,35 (q, 1, J = 4,0 und 8,0 Hz, Ct-H), 5,49 (s, 1, Ct-H) und 7,72 (s, 1, C2-H).

Herstellungsweg 2 A. 7-(2-Thienylacetamido)-7-methoxy-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-car bonsäure Eine gekühlte (0°C) Lösung von 7,75 g 7-(2-Thienylacet-amido)-7-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (hergestellt aus Cephalothin nach der von G.A. Koppel und R.E. Koehler in J. Amer. Chem. Soc., Bd. 95, S. 2403 [1973] beschriebenen Arbeitsweise) in 46 ml trockenem Pyridin wird unter Rühren mit 5,02 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlen noch zwei weitere Stunden gerührt und dann im Vakuum bis nahe zur Trockne eingedampft. Die Lösung des Rückstands in Äthylacetat wird dreimal mit wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Äthylacetat versetzt und mit kalter In HCl angesäuert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne werden 5,29 g (68,2%) des in der Überschrift angegebenen Produkts als brauner Schaum erhalten. Die Dünnschichtchromatographie des mit Diazomethan erhaltenen Methylesters ergibt einen einzigen Flecken. Zur Identifizierung wird ferner ein kleiner Anteil der gebildeten Säure unter Verwendung von Diphenyldiazomethan in ihren Benzhydrylester übergeführt.

Die Chromatographie an einer kleinen Kieselsäuregelsäule ergibt reines Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-acetoxymethyI-2-cephem-4-carboxylat: ir (CHCb) 1780 cm-1 (ß-Lactam); nmr (CDCb) delta 1,92 (s, 3, OAc), 3,42 (s, 3, OCH3), 3,85 (s, 2, Seitenkette CH2), 4,55 (s, 2, -—CTfcOAc), 5,01 (m, 1, Ci-H), 5,35 (s, 1, Cft-H) und 6,35 (m, 6, Cz-H).

B. Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-7 -methoxy-3-formyl-2-cephem-4-carboxylat Eine Lösung von 1,34 g 7-(2-Thienylacetamido)-7-meth-oxy-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carbonsäure in 4 ml Aceton und 40 ml Wasser wird mit 6,3 ml In NaOH versetzt. Die erhaltene braune Lösung wird 15 Stunden bei 45 °C gerührt (Cocker et al., J. Chem. Soc., S. 1142 [1966]). Die Mischung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Äthylacetat versetzt und mit kalter In HCl angesäuert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und noch einmal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden zweimal mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man 1,06 g (87,5%) 7-(2-Thienylacetamido)-7-methoxy-3-hydroxymethyl-2-cephem-4-carbonsäure als braune schaumartige Substanz. Die rohe Säure wird in 200 ml Aceton gelöst und mit 1,15 Äq. Chromsäure oxydiert. Das Oxydationsgemisch wird 5 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und danach im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in einer Aufschlämmung von Äthylacetat in Wasser gelöst. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch 637 mg 7-(2-Thienylacetamido)-7-methoxy-3-formyl-2-cephem-4-carbonsäure als schaumige Substanz erhalten werden. Die in 3 ml Aceton und 100 ml Äthylacetat gelöste Säure wird mit überschüssigem Diphenyldiazomethan umgesetzt. Die Mischung wird zum Sieden unter Rückfluss erwärmt und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Durch Chromatographieren an 10,0 g Kieselsäuregel unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat in abgestuften Verhältnissen erhält man 0,509 g (33,8%) einer weissen schaumartigen Substanz, deren nmr-Spektrum zeigt, dass sie ein Gemisch des Benzhydrylesters der als Ausgangsmaterial eingesetzten 3-Acetoxymethyl-2-cephemverbindung und dem in der Überschrift genannten Produkt ist, dem Benzhydryl-7-(2-thienyl-acetamido)-7-methoxy-3-formyl-2-cephem-4-carboxylat; nmr (CDCb) delta 3,40 (s, 3, OCH3), 3,84 (s, 2, Seitenkette CH2), 4,60 (s, 2) 4,88 (C2-H) und 9,20 (s, 1, -CHO).

Beispiel 1

Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-isocyanato-2-cephem-4-carboxylat Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-azidocarbonyl-2-ce-phem-4-carboxylat wird in Toluol gelöst, und die Lösung wird entgast (Argonvakuum) und unter Argon 30 Minuten zum milden Rückflusssieden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von mehr als 90% erhält: ir (CDCb) 2260 (—N=C=0) und 1780 cm-1 (ß-Lactam C=0); nmr (CDCb) delta 3,84 (s, 2, Seitenkette CH2), 4,99 (s, 1, C4-H), 5,20 (d, 1, J = 4,0 Hz, Cfi-H), 5,42 (q, 1, J = 4,0 und 8,0 Hz, C?-H) und 5,99 (s, 1, C2-H).

Beispiel 2

Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-methoxy-carbonylamino-3-cephem-4-carboxylat Eine Lösung von 0,376 g (0,702 mMol) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-carboxy-2-cephem-4-carboxylat, 0,200 g

12

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

623 825

(0,729 mMol) Diphenylphosphorylazid und 0,071 g (0,702 mMol) Triäthylamin in 34 ml Methanol wird mit Argon/Vakuum entgast und dann 36 Stunden zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Danach wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit weiteren 0,200 g Diphenylphosphorylazid und 0,071 g Triäthylamin versetzt. Die erhaltene Mischung wird 8 Stunden zum Sieden unter Rückfluss erwärmt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat verdünnt und dann nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung (zweimal), Wasser, In HCl und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, und das erhaltene Produkt wird an Kieselsäuregel unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat in abgestuften Verhältnissen chromatographiert. Man erhält so 44 mg (11,1%) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-methoxycarbonylamino-3-cephem-4-carboxylat: ir (CHCb) 1785 cm-1 (ß-Lactam C=0); uv max (EtOH) 295 m|i (epsilon = 7750); nmr (CDCb) delta 3,52, 4,35 (AB, 2, J = 16 Hz, Cz-H), 3,76 (s, 3, O-CTb), 3,90 (s, 2, Seitenkette CH2), 5,02 (d, 1, J = 4,0 Hz, Ce-H) und 5,58 (q, 1, J = 4,0 und 8,0 Hz, C?-H).

Beispiel 3

Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-äthoxycarbonyl-amino-3-cephem-4-carboxylat Eine Lösung von 0,243 g (0,453 mMol) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-carboxy-2-cephem-4-carboxylat, 0,137 g (0,50 mMol) Diphenylphosphorylazid und 0,05 g (0,50 mMol) Triäthylamin in 35 ml 2B Äthanol wird 22 Stunden zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung (zweimal), Wasser, In HCl und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und das erhaltene Produkt wird an Kieselsäuregel unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat in abgestuften Verhältnissen chromatographiert. Man erhält 0,089 g (34%) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-äthoxycarbonyl-amino-3-cephem-4-carboxylat; ir (CHCb 1783 cm-1 (ß-Lactam C=Ó); nmr (CDCb) delta 1,33 (t, 3, J = 7,0 Hz, -CH2CH3), 3,52, 4,41 (AB, 2, J = 16 Hz, C2-H), 3,90 (s, 2, Seitenkette CH2), 4,25 (q, 2, J = 7,0 Hz, -CH2CH3), 5,02 (d, 1, J = 4,0 Hz, Ce-H) und 5,50 (q, 1, J = 4,0 und 8,0 Hz, C?H).

Beispiel 4

Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(4-nitrobenzyl-oxycarbonylamino)-3-cephem-4-carboxylat Eine Lösung von 0,243 g (0,453 mMol) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-carboxy-2-cephem-4-carboxylat, 0,174 g (1,14 mMol) 4-Nitrobenzylalkohol, 0,050 g (0,50 mMol) Triäthylamin und 0,137 g (0,50 mMol) Diphenylphosphorylazid in 20 ml Benzol wird entgast und 17 Stunden zum Sieden unter Rückfluss erwärmt.

Das Reaktionsgemisch wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser, In HCl und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, und das erhaltene Produkt wird an Kieselsäuregel unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat in abgestuften Verhältnissen chromatographiert. Man erhält 178 mg (57,5%) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-cephem-4-carboxylat; ir (CHCb) 1785 cm-1 (ß-Lactam s C=0); nmr (CDCb) delta 3,42, 4,16 (AB, 2, J = 16 Hz, C2-H), 3,70 (s, 2, Seitenkette CH2), 4,67 (d, 1, J = 4 Hz, Ce-H), 5,05 (s, 2, Nitrobenzyl CH2) und 5,32 (q, 1, J = 4,0 und 8,0 Hz, C?-H).

1« Beispiel 5

Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(phenylthio)-carbonylamino-3-cephem-4-carboxylat Eine Lösung von 0,232 g Benzhydryl-7-(2-thienylaceta-mido)-3-azidocarbonyl-2-cephem-4-carboxylat in 50 ml trok-ls kenem Toluol wird 30 Minuten unter Argon zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 0,425 ml (4,14 mMol) Thio-phenol versetzt, und die erhaltene Mischung wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsge-20 misch im Vakuum zur Trockne eingedampft, und das so erhaltene Produkt wird unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat in abgestuften Verhältnissen an einer Kieselsäuregelsäule chromatographiert. Man erhält 90 mg (34%) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(phenylthio)-carbonylamino-2-cephem-4-25 carboxylat; ir (CDCb) 1780 cm-1 (ß-Lactam C= O); nmr (CDCb) delta 3,77 (s, 2, Seitenkette CH2), 5,10 (d, 1, J = 4,0 Hz, CeH), 5,29 (s, 1, Ct-H) und 5,57 (q, 1, J = 4,0 und 8,0 Hz, C?-H).

5 Tropfen Triäthylamin werden zu einer Lösung von 90 mg 30 des wie vorstehend beschrieben hergestellten 2-Cephemthio-carbamats in 30 ml Toluol gegeben. Die erhaltene Lösung wird 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat verdünnt, nacheinander mit In HCl und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natri-35 umsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der getrockneten Lösung im Vakuum zur Trockne erhält man 68 mg (25,5 %) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(phenylthio)-carbonyla-mino-3-cephem-4-carboxylat; ir (CHCI3) 1787 cm-1 (ß-Lactam C=0); nmr (CDCb) delta 3,60,4,20 (AB, 2, J = 16 40 Hz, C2-H), 3,79 (s, 2, Seitenkette CH2), 4,92 (d, 1, J = 4,0 Hz, Ce-H) und 5,56 (q, 1, J = 4,0 und 8,0 Hz, C7-H).

Beispiel 6 Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-45 (N,N-dimethylureido)-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 0,254 g (0,453 mMol) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-azidocarbonyl-2-cephem-4-carboxylat in 30 ml trockenem Toluol wird entgast (Vakuum-Argon) und unter einer Argonatmosphäre 30 Minuten zum Sieden unter 50 Rückfluss envärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C abgekühlt und mit 7 Tropfen Dimethylamin versetzt. Dann wird es etwa eine Stunde unter einer Argonatmosphäre in einem Eisbad gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch ein Produkt 55 erhalten wird, das an einer Kieselsäuregelsäule unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat in abgestuften Verhältnissen chromatographiert wird. Man erhält 0,171 g (65,2%) der in der Uberschrift genennten Verbindung; ir (CHCb) 1778 cm-1 (ß-Lactam C=0); nmr (CDCb) delta 2,97 (s, 6, Dimethyl), 60 3,35, 4,70 (ABq, 2, J = 16 Hz, C2-H), 2,85 (s, 2, Seitenkette CH2), 5,05 (d, 1, J = 4 Hz, Ce-H), 5,50 (q, 1, J = 4,0 und 8,0 Hz, C7-H).

B

Claims

623 825
2. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Amino-3-(oder -2)-cephemverbindungen der Formel

(I)

(ia)

worin Ri', Ri und R in Anspruch 1 definiert sind, R2' ein Wasserstoffatom und R3' eine Gruppe a) der Formel

O

R'-C-,

worin R' folgende Bedeutungen haben kann:

a) Ci-C7-Alkyl, C3-C7-Alkenyl, Cyanomethyl, Halogenmethyl, 4-Amino-4-carboxybutyl, 4-Amino-4-carboxybutyl mit geschützter Amino- und geschützter Carboxygruppe,

b) Ci-Cö-Alkoxy-, Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, 4-Meth-oxybenzyloxy,

c) die Gruppe -R", worin R" 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl oder durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxyreste, Nitrogrup-pen, Cyangruppen, Trifluormethylgruppen, Ci-Ct-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Carboxy, Carboxymethyl, Hydroxymethyl, Amino-methyl oder geschütztes Aminomethyl substituiertes Phenyl ist,

d) eine Arylalkylgruppe der Formel

R"-(Y)m-CH2-,

20

O

worin R" die vorstehend angegebene Bedeutung hat, Y Sauerstoff oder Schwefel und m 0 oder 1 ist,

e) eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel

H

R"'-C—,

I

W

worin R'" die oben definierte Gruppe R", 2-Thienyl oder 3-Thienyl und W Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Carboxy, geschütztes Carboxy, Amino oder geschütztes Amino ist,

f) eine Heteroarylmethylgruppe der Formel

R""CH2-,

worin R"" 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl oder 1-Tetrazolyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 3-Azidocarbonylcephalosporinverbindung der Formel

-COR4,

2s worin R4 Ci-Cö-Alkyl, Cyclohexyl, C3-C6-Alkenyl, C1-C6-Halogenalkyl, 2,2,2-Trihalogenäthyl, Methoxybenzyl, Nitro-benzyl, Benzyl oder Phenyl ist, oder b) der Formel

O

—CSRs,

worin R5 Ci-C6-Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl ist, 3s bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und anschliessend mit einem nuMeophilen Reagens der Formel oder

40 H—OR4

H-SRs umsetzt.

45 3. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Amino-3-(oder -2)-cephemverbindungen der Formel so R NH—< 1

55

n

L

(IB) ,

;oor

R1NH—

✓

n u

Y

COOR

worin bedeuten:

R eine Carbonsäureschutzgruppe, Ri' Wasserstoff oder Methoxy, «0 Ri eine Acylgruppe der Formel

(II) 65

O

R'-C-

worin R' folgende Bedeutungen haben kann:

a) Ci-C7-Alkyl, Cs-C7-Alkenyl, Cyanomethyl, Halogenmethyl, 4-Amino-4-carboxybutyl, 4-Amino-4-carboxybutyl mit

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Amino-3-(oder -2)-cephemverbindungen der Formel

F /\

,NH~n u l

COOR

worin bedeuten:

R2 und R3 zusammen die Gruppe =C=0, R eine Carbonsäureschutzgruppe, R'i Wasserstoff oder Methoxy und Ri eine Acylgruppe der Formel unter Bildung der entsprechenden 3-Isocyanatocephalosporin-verbindung erwärmt.
3

623825

geschützter Amino- und geschützter Carboxygruppe,

b) Ci-Ca-Alkoxy, Benzyloxy,
4-Nitrobenzyloxy, 4-Meth-oxybenzyloxy,

c) die Gruppe -R', worin R 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl oder durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxyreste, Nitrogrup-pen, Cyangruppen, Trifluormethylgruppen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Carboxy, Carboxymethyl, Hydroxymethyl, Amino-methyl oder geschütztes Aminomethyl substituiertes Phenyl ist,

d) eine Arylalkylgruppe der Formel

R"-(Y)m-CH2-,

worin R" die vorstehend angegebene Bedeutung hat, Y Sauerstoff oder Schwefel und m 0 oder 1 ist,

e) eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel

H

R"'-C—,

W

worin R'" die oben definierte Gruppe R", 2-Thienyl oder 3-Thienyl und W Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Carboxy, geschütztes Carboxy, Amino oder geschütztes Amino ist,

f) eine Heteroarylmethylgruppe der Formel

R""CH2-,

worin R"" 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl,
5-Tetrazolyl oder 1-Tetrazolyl ist,

R2' ein Wasserstoffatom und R.i einen Rest der Formel in 3-Stellung, zum Beispiel einer Ureido- oder substituierten Ureido-, Alkoxycarbonylamino- oder Alkylthiocarbonylami-nogruppe, hergestellt.

Zahlreiche Antibiotica der Cephalosporinklasse mit den s verschiedensten Substituenten in 3-Stellung sind bereits beschrieben worden. Beispiele für Substituenten in der 3-Stellung von bekannten Cephemverbindungen sind Hydroxymethyl, Alkylthiomethyl, Heteroarylthiomethyl, Methoxyme-thyl, Brommethyl, Formyl und Carboxy. Cephalosporinverbin-xo düngen mit einer direkt an das Kohlenstoffatom C3 des Dihy-drothiazinrings gebundenen Amino oder Carbonylamino-gruppe sind jedoch noch nicht bekannt.

Es ist daher Aufgabe der Erfindung, neue Verbindungen der Cephalosporinklasse zur Verfügung zu stellen, die sich in ls ihrer Struktur von anderen unterscheiden und in denen eine Isocyanatgruppe oder ein Derivat derselben direkt an das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Dihydrothiazinrings gebunden ist.