DE2740526A1 - Clavulansaeureabkoemmlinge und deren herstellung - Google Patents
Clavulansaeureabkoemmlinge und deren herstellungInfo
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Description
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assnanii - D-. R. Koenigsberger
Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
80OO München 2 · BrauhausstraQe 4 ■ Telefon Semmel Nr 22 5341 - Telegramme Zumpat - Telex 529979
M-
Antib. 29/34
12/Pi
12/Pi
GLAXO LABORATORIES LIMITED, Greenford, Middlesex, England
Clavulanaäureabkömmlinge und deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue ß-Lactame und ein Verfahren zu deren Herstellung.
In der deutschen Offenlegungsschrift 2 604 697 wird die Isolierung
von Clavulansäure und ihren Salzen in reiner Form aus Fermentationen von Streptomyces clavuligerus beschrieben.
Die bicyclischen Verbindungen der vorliegenden Beschreibung werden als "Clavam" bezeichnet; der Name wird dem Stamm-Heterocyclus
der Formel A
(A)
in Analogie zum Ausdruck "Cepham",der bei der Bezeichnung von
Cephalosporin-Verbindungen in J. Amer. Chem. Soc, 1962, 84,
3400 verwendet wird, zugeordnet.
Es wurde nunmehr gefunden, Derivate von Clavulansäure mit der Formel (I)
809811/0896
(I )
herzustellen, worin R eine Carboxylgruppe oder veresterte Carboxylgruppe
darstellt und
R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine verätherte
Hydroxylgruppe, eine acylierte' Hydroxylgruppe oder den Rest eines Schwefelnucleophils darstellt, sowie die Salze derartiger
Verbindungen, worin R eine Carboxylgruppe ist. Die erfindungsgemäßen Salze umfassen Salze mit anorganischen Basen,
wie Alkalimetallsalze, z. B. Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze; Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- und Magnesiumsalze;
und Ammoniumsalze, sowie Salze mit organischen Basen, beispielsweise Aminsalze.
1 2
Die Gruppe R kann eine verätherte Hydroxylgruppe -OR darstel-
len, worin R eine unsubstituierte oder substituierte Kohlenwasserstoff
gruppe, z. B. eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe oder eine an C gebundene heterocyclische
Gruppe darstellt. So kann beispielsweise R eine unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe sein, die 1 bis
6 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine C, g-Alkylgruppe
mit einer substituierten Hydroxyl-, Acyl- (ζ. B. C2_g-Alkanoyl-),
Carboxyl-, veresterten Carboxyl- (ζ. B. C2_g-Alkoxycarbonyl-)
oder Cyanogruppe; eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine Aralkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoff
atome im Alkylteil aufweisen kann oder eine Arylgruppe, wobei derartige Aryl- und Aralkylgruppen, vorzugsweise monocyclisch
sind und gegebeneniclls einen oder mehrere Nitro-, Halogen- oder C1 ,-Alkoxysubstltuenten tragen; eine Cycloalkylgruppe,
die 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen kann oder ein über Kohlenstoff gebundener gesättigter oder ungesättigter
5-7-gliedriger heterocyclischer Ring mit beispielsweise einem
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Sauerstoffatom, wie Cycloalkyl oder heterocyclische Ringe, die gege-benenfalls eine Cj_.-Alkoxygruppe tragen, vorzugsweise gebunden
an das Äther-gebundene Kohlenstoffatom.
ρ
Beispiele für Gruppen R umfassen Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Allyl, Propargyl, Hydroxyäthyl, 1-Äthoxyäthyl, Acetonyl, 4-Nitrobenzyl, Cyanmethyl, Carboxyäthyl, Äthoxycarbonylmethyl, Phenyl, Benzyl, Phenyläthyl, Cyclohexyl, 1-Methoxycyclohexyl und Tetrahydropyranyl.
Beispiele für Gruppen R umfassen Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Allyl, Propargyl, Hydroxyäthyl, 1-Äthoxyäthyl, Acetonyl, 4-Nitrobenzyl, Cyanmethyl, Carboxyäthyl, Äthoxycarbonylmethyl, Phenyl, Benzyl, Phenyläthyl, Cyclohexyl, 1-Methoxycyclohexyl und Tetrahydropyranyl.
Substituierte Hydroxylgruppen, wie sie vorstehend bezeichnet wurden, umfassen acylierte und verätherte Hydroxylgruppen. Im
allgemeinen können acylierte Hydroxylgruppen die Formel R CO,
3 2
aufweisen, worin R eine Kohlenwasserstoffgruppe, wie für R
•7.
definiert ist, wobei relativ einfache Gruppen R , wie C1 .-Alkyl,
ζ. Β. Methyl bevorzugt sind, wohingegen verätherte Hydroxylgruppen die Formel RO aufweisen können, wobei einfache
•7.
Gruppen R , wie Cj^-Alkyl, z. B. Methyl oder Äthyl wiederum bevorzugt sind.
Gruppen R , wie Cj^-Alkyl, z. B. Methyl oder Äthyl wiederum bevorzugt sind.
2
R kann auch eine Silylgruppe mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen sein, die 3 Kohlenwasserstoffgruppen tragen kann. Die Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, können ausgewählt sein aus Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- und Arylgruppen. Derartige Gruppen sind vorzugsweise C, --Alkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppen. Beispiele für Silylgruppen umfassen Trimethylsilyl- und t-Butyldimethylsilylgruppen.
R kann auch eine Silylgruppe mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen sein, die 3 Kohlenwasserstoffgruppen tragen kann. Die Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, können ausgewählt sein aus Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- und Arylgruppen. Derartige Gruppen sind vorzugsweise C, --Alkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppen. Beispiele für Silylgruppen umfassen Trimethylsilyl- und t-Butyldimethylsilylgruppen.
Die Gruppe R kann darüberhinaus eine acylierte Hydroxylgruppe
-OR darstellen, worin R vorzugsweise eine Acylgruppe R CO-bedeutet,
worin R eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe ist, beispielsweise eine C|_g-Alkyl-, Cg-Q-Alkenyl-,
C2_8-Alkinyl-, C5_12-Cycloalkyl-, C^-1 ^-Aryl-C,^-alkyl-
oder C.. ^-Arylgruppe sein kann, die substituiert sein
kann durch beispielsweise ein oder mehrere Hydroxyl-, C1 ,-Alkoxy-,
Phenoxy- oder Cyanogruppen oder eine Amino- oder m'ono-
809811/0895
oder disubstituierte Aminogruppe, oder eine Carboxyl- oder ver-
5
esterte Carboxylgruppe. Die Gruppe R kann auch eine Amino- oder mono- oder disubstituierte Aminogruppe sein, wodurch die Gruppe R eine Carbamoyloxygruppe wird, die beispielsweise dar-
esterte Carboxylgruppe. Die Gruppe R kann auch eine Amino- oder mono- oder disubstituierte Aminogruppe sein, wodurch die Gruppe R eine Carbamoyloxygruppe wird, die beispielsweise dar-
fi 7 ft 7
gestellt werden kann durch -O-.CO.NR R , worin R und R , die
gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff; C, ,--Alkyl-
oder C2_g-Alkanoyl, die substituiert sein können durch beispielsweise
Halogen; Aralkyl, z.B. Benzyl; oder Aryl, z.B. Phenylgruppen,sein können, oder R und R können zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit vorzugsweise 5 bis 7 Ringgliedern bilden, der gegebenenfalls
ein weiteres Heteroatom, z. B. ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann. R kann außerdem dargestellt
werden, als 0.CS.NHR , worin R wie vorstehend definiert
ist, mit Ausnahme von Wasserstoff.
Beispiele für Gruppen R umfassen Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Amyl, Allyl, Propenyl, Propargyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Benzyl, Thienylmethyl,
Phenyl, Thienyl, Amino, Methylamino, Anilino, a-Benzytoxycarbonylbenzyl,
a-Phenoxycarbonylbenzylaminomethyl oder a-Aminobenzyl.
Die Gruppen R können auch den Rest eines Schwefelnucleophils darstellen, beispielsweise eine Acylthio- oder Thioacylthiogruppe,
eine Thioäthergruppe oder ein SuIfon- oder SuIfoxidderivat
dieser Thioäthergruppe, oder eine Thiolgruppe. Im allgemeinen können diese Reste dargestellt werden durch die Formein
-SH, -SR , -SO.R oder -SOgR , worin (R eine aliphatische,
araliphatische, aromatische oder heterocyclische Gruppe darstellt);
oder durch -SC=Y.R",(worin Y die Bedeutung von O oder
q 3
S hat und R eine Gruppe, wie vorstehend für R definiert
QQ Q
oder eine Gruppe OR oder SR ist, worin R wie vorstehend
definiert ist oder eine Gruppe NR10R11 ist, worin R10 und R11,
die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppen sind oder
zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
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einen heterocyclischen Ring darstellen)·
So können R8, R9, R10 und R11 jeweils eine Alkyl-, Alkenyl-
oder Alkinylgruppe sein, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten kann; eine Aralkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome
im Alkylteil enthalten kann oder eine Arylgruppe, wie Aryl und Aralkylgruppen, die vorzugsweise monocyclisch sind; eine Cycloalkylgruppe,
die 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatome
aufweisen kann; oder ein über Kohlenstoff gebundener 5-bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring mit ein oder mehreren
Heteroatomen, wie Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, der außerdem ein oder mehrere Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome
aufweisen können, tragen kann. Derartige Gruppen können ' selbst Substituenten tragen, wie Hydroxyl- oder substituierte
Hydroxyl-, Carboxyl- oder substituierte Carboxyl-, Amino- oder substituierte Amino- oder Cyanogruppen.
Beispiele für Gruppen R umfassen Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Allyl, Propargyl, 2-Aminoäthyl, Cyanomethyl, Hydroxyäthyl, Äthoxyäthyl,
Phenyl, Benzyl, Cyclohexyl und Pyridyl. Beispiele für
Gruppen R .C=Y umfassen Athoxythiocarbonyl, Carbamoyl, Thiocarbamoyl,
Dimethylthiocarbamoyl, Thiobenzoyl, Benzoyl, Thioacetyl
und Acetyl.
Stellt NR R einen heterocyclischen Ring dar, so kann dieser beispielsweise 5 bis 7 Ringatome enthalten, einschließlich
eines oder mehrerer anderer Heteroatome, z. B. Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und kann beispielsweise ein Piperidino-,
Piperazino-, Morpholino- oder Thiamorpholinoring sein.
Substituierte Hydroxylgruppen umfassen acylierte und verätherte Hydroxylgruppen, wie vorstehend erwähnt. Substituierte Carb-
12 12
oxylgruppen können die Formel COOR aufweisen, worin R
eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe, wie vorstehend definiert ist, während substituierte Aminogruppen
die Formel NR R wie verstehend definiert, aufweisen können,
wobei einer der Reste R und R von Wasserstoff unterschied-
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-X-
lieh ist. Bevorzugte Gruppen R ,R und R sind C1 .-Alkylgruppen,
z. B. Methyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Ester sein, worin die Gruppe R eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, die sich
zweckmäßig von einem Alkohol (aliphatisch oder araliphatisch),
einem Phenol, oder einem Stannanol ableitet. Derartige Alkohole, Phenole oder Stannanole, die zur Veresterung der Carboxylgruppe
verwendet werden, enthalten vorzugsweise nicht mehr als 24 Kohlenstoff
atome .
13 13 So kann die Gruppe R dargestellt werden als COOR , worin R
eine gerade oder verzweigte unsubstituierte oder substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppe darstellt, vorzugsweise mit 1 bis 8
Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropyl-, Butyl-, eec-Butyl-, tert-Butyl- oder
Allylgruppe, wobei geeignete Substituenten beispielsweise sind,
Alkoxy, ζ. B. Methoxy; Halogen, z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod; Cyano; Acyloxy, z. B. Alkanoyloxy, wie Acetoxy oder Pivaloyloxy;
Acyl, ζ. B. p-Brombenzoyl und Alkoxycarbonyl, ζ. Β.
Xthoxycarbonyl;
eine Aralkylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Arylmethylgruppe, z. B. eine Benzyl·- oder substituierte
Benzylgruppe; wobei geeignete Ringsubstituenten Halogen, z.B. Chlor; Nitro, ζ. B. ο- oder p-Nitro; Sulfonyl; Cyano; Alkyl,
ζ. B. p-Methyl oder Alkoxy, z. B. p-Methoxy sind; eine Diphenylmethyl-
oder Triphenylmethylgruppe, oder eine Fur-2-yl-methyl-,
Thien-2-ylmethyl- oder Pyridylmethy!gruppe, wobei die
heterocyclischen Gruppen ebenfalls substituiert sein können, z. B. durch eine niedrig-Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl;
eine Arylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, wobei geeignete Substituenten
Halogen, z. B. Chlor; Nitro, ζ. B. ο- oder p-Nitro; Cyano; Alkyl, ζ. B. p-Methyl oder Alkoxy, ζ. B. p-Methoxy sind;
eine Cycloalkylgruppe mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, ζ. B. Adamantyl;
eine heterocyclische Gruppe mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen,
wobei das Heteroatom beispielsweise Sauerstoff ist,
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wie in den Tetrahydropyranyl- oder Phthalidylgruppen;
oder eine Stannylgruppe mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Stannylgruppe, die drei Substituenten trägt,
die gleich oder verschieden sein können und ausgev/ählt sein können aus Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Alkoxy
oder Aralkoxy. Derartige Gruppen umfassen Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
η-Butyl-, Phenyl- und Benzylgruppen.
Die Ester, die verwendet werden, wenn es schließlich erwünscht ist, eine Carbonsäure oder ein Salz davon herzustellen, sind
günstigerweise solche, die unter Bedingungen gespalten werden können, die nicht zu unerv/ünschten Nebenreaktionen führen. Zu
diesem Zweck geeignete Ester umfassen die Arylmethylester, beispielsweise
p-Nitrobenzyl- und Benzhydrylester; derartige Ester können durch Reduktion, beispielsweise durch Hydrogenolyse,
z. B. an einem Edelmetallkatalysator gespalten werden.
Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die
Fähigkeit besitzen, ß-Iactamaseenzyme zu inhibieren, die sowohl von Gram-positiven als auch von Gram-negativen Organismen produziert
werden, wie Stämmen von Proteus mirabilis, Escherichia
coli, Staphylococcus aureus, Proteus morganii, Klebsiella aerogenes,
Salmonella typhimurium, Shigella Sonnei, Ilaemophilus influenzae,
Enterobacter cloacae, Pseudomonas aeruginosa, Indolpositiven
Proteus Species und Bacetroides fragilis. So weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Fähigkeit auf, ß-Lactamase-empfindliche
ß-Lactamantibiotica vor der ß-Lactamasehydrolyse zu schützen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine Inhibierung der ß-Iacatamase, hergestellt durch Enterobacter cloacae P 99, ein
Enzym, das der Inhibierung durch eine Anzahl von Derivaten der
Clavulansäure nicht zugänglich ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich als Zwischenprodukte
zur Herstellung weiterer ß-Lactame. Insbesondere können gewisse davon zur Herstellung von Dienestern der Formel
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(H)
verwendet werden, worin R eine veresterte Carboxylgruppe ist, die im nachfolgenden genauer beschrieben wird.
Derartige Diene werden in der den britischen Anmeldungen 26595/76 und 36446/76 entsprechenden deutschen Patentanmeldung
P 27 28 533.2
beschrieben und sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung
von unter anderem antibiotischen und ß-Iactamase inhibierenden
Thioderivaten von Clavulansäure des Typs wie in der deutschen Offenlegungsschrift 2 708 330 beschrieben; von äi'.nen
Estern wurde auch berichtet, daß sie eine ß-Lactainatio-inhibitorische
Aktivität aufweisen. Die Verbindungen der Formel (i) können auf verschiedene V/eise hergestellt werden. So wird gemäß
einem Merkmal der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (i) aus Verbindungen der Formel (ill)
CH-CH0R
(III)
,1
geschaffen, worin R wie vorstehend definiert ist und R eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, durch Behandlung dieser
Verbindung bei erhöhter Temperatur mit einer Base, wodurch eine Verbindung der Formel (i) erhalten wird, worauf man gegebenenfalls
die veresterte Carboxylgruppe spaltet, wenn eine freie Säure gewünscht wird und ein Salz bildet, falls dies
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gewünscht wird.
Bevorzugte Basen zur Anwendung bei dieser Umsetzung sind tertiäre organische Basen, z. B. tertiäre Amine. Derartige Amine weisen
günstigerweise folgende Formel RxRyRzN auf, worin Rx, Ry und Rz,
die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe darstellen können,
z. B. Alkylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen; Aralkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, oder Arylgruppen,
wobei derartige Aryl- und Aralkylgruppen günstigerweise monocyclisch sind, sowie einschließlich cycloaliphatische
Gruppen, z. B. C,_,,-Cycloalkylgruppen oder Verbindungen, worin
2 der Reste Rx, Ir und Rz zusammen mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen
Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Hetroatom, z. B. ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom
enthält, wie in der Piperidino- oder Morpholinogruppe; oder worin Rx, R"^ und Rz zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, ein polycyclisches, z. B. bicyclisches nicht aromatisches heterocyclisches Ringsystem, beispielsweise Chinuclidin,
darstellen.
Die Umsetzung wird günstigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt. Derartige Lösungsmittel weisen vorzugsweise
ein gewisses Polaritätsausmaß auf und umfassen Ester, z. B. Äthylacetat, Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Ketone, z. B.
Aceton, Amide, z. B. Diemthylformamid oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. 1,2-Dichloräthan oder Chloroform.
Es ist günstig, die Umsetzung unter Rückfluß durchzuführen, wobei eine Temperatur von 50'bis 1000C bevorzugt ist.
Die Verbindungen der Formel (i) können auch hergestellt werden
durch Entfernung der Gruppe NRXR^RZ von Verbindungen der Formel
(IV)
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worin R wie vorstehend definiert ict, Rx, Ry und Rz wie vorstehend
definiert sind und zusätzlich zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine aromatische heterocyclische
Gruppe, wie eine Pyridiniumgruppe bilden können und R eine verätherte Carboxylgruppe ist, oder von einem Säureadditionssalz
davon.
Die Entfernung von NRXR^RZ kann beispielsweise durch Erwärmen
z. B. auf 50 bis 1000C, vorzugsweise unter Rückfluß in einem
geeigneten flüssigen Medium durchgeführt werden. Verwendet man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (IV) so
kann es vorteilhaft sein, ein Äquivalent eines säurebindenden Mittels zuzufügen. Das flüssige Medium ist vorzugsweise eine niedrig siedende inerte Flüssigkeit, z. B. ein Ester, wie
Äthylacetat, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie 1,2-Dichloräthan oder Chloroform, ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol, ein Keton wie Aceton oder ein Äther wie Tetrahydrofuran. Höher siedende Flüssigkeiten wie Amide, z. B. Dimethylformamid, können ebenfalls verwendet werden.
kann es vorteilhaft sein, ein Äquivalent eines säurebindenden Mittels zuzufügen. Das flüssige Medium ist vorzugsweise eine niedrig siedende inerte Flüssigkeit, z. B. ein Ester, wie
Äthylacetat, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie 1,2-Dichloräthan oder Chloroform, ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol, ein Keton wie Aceton oder ein Äther wie Tetrahydrofuran. Höher siedende Flüssigkeiten wie Amide, z. B. Dimethylformamid, können ebenfalls verwendet werden.
Säureadditionssalze, die geeignet sein können, umfassen solche,
die mit entweder organischen oder anorganischen Säuren gebildet wurden. Geeignete organische Säuren umfassen Carbonsäuren,
z. B. Citronensäure, Ameisenbäure, Vfeinsäure und Essigsäure,
oder Sulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure. Geeignete anorganische Säuren umfassen Mineralsäuren, z. B. Salpetersäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure.
oder Sulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure. Geeignete anorganische Säuren umfassen Mineralsäuren, z. B. Salpetersäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure.
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Die Verbindungen der Formel (IV) und ihre Säureadditionssalze
können leicht aus Verbindungen der Formel (III) durch eine Ringöffnungsreaktion hergestellt werden, wobei ein Amin RXR^RZN,
worin Rx, R^ und Rz wie vorstehend für die Verbindung (IV) definiert
sind, verwendet wird. Soll NRxRyRz den Rest einer
schwachen Base vie Pyridin darstellen, so kann es möglich sein, die Ringöffnung durch Umsetzung nit der schwachen Base in Anwesenheit
einer katalyti sehen Menge einer starken Base vorzunehmen.
In beiden der vorstehenden Reaktionen ist die Verwendung von einfacheren Trialkylaminen, z. B. mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
in jeder Alkylgruppe insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl bevorzugt und Trimethylamin oder Triäthylamin sind
besonders bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind im allgemeinen Geinische
der Azetidin-2-on-4-Stellungs-Epimeren und in Lösung wird auch eine Mischung von geometrischen Isomeren um die Doppelbindung
in der 1-Stellung - Seitenkette wegen der Möglichkeit der Equilibrierung durch die Keto-Enol-Tautomerie vorliegen, obwohl
das kristalline Material normalerweise als eines oder das andere der beiden möglichen E- und Z-Isomeren vorliegt.
Die Umsetzung kann in einem geeigneten nicht hydroxylischen lösungsmittel durchgeführt werden, z. B. einem Ester wie Äthylacetat,
einem Amid wie Dimethylformamid, einem halogenierten
Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Chloroform, einem Keton wie Aceton oder einem Äther wie Diäthyläther. Alternativ
kann das Amin selbst als Lösungsmittel dienen. Es ist bevorzugt, Äthylacetat oder Dimethylformamid als Lösungsmittel zu verwenden.
Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von -40 bie +300C durchgeführt
werden, wobei eine Temperatur von +10 bis +200C bevorzugt
ist; in einigen Fällen kann eine anschließende Kühlung vorteilhaft sein, um die Isolierung eines Produkts der Formel
(I) in reinem Zustand zu erleichtern.
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27A0526
Die Verbindungen der Formel (IV) können leicht aus dem Reaktionngemisch
durch übliche Abtrennungs- und Isoliertechnikon abgetrennt
werden.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind Betaine und kristallisieren
normalerweise leicht aus einigen der vorstehenden Lösungsmittel.
Häufig ist es der Fall, daß die Verbindungen der
Formel (IV) aus der Reaktionslösung beim Stehen wählend einea
gewissen Zeitraums kristallisieren, sollte sich jedoch ein Öl bilden, so kann beispielsweise ein fectea Produkt häufig durch
einfache Reinigungsmittel wie Triturieren mit frischen) Löfnm^umittel
erzielt werden. Zur Herstellung der Säureaä(]it.i.oii£;siO.:;o
der Verbindungen der Formel (IV) bevorzugt man die Auflösung des isolierten Betains in einem geeigneten Lösungsmittel wie
Dimethylformamid oder Wasser und den Zusatz eines Äquivalents der entsprechenden Säure.
Die erfindungygemäßen Verbindungen können selbst leicht in Verbindungen
der Formel (IV) durch Behandlung mit einer Arainbn-se
RxRyRzN v/ie in Bezug auf die Formel (IV) definiert, in einem
geeigneten Lösungsmittel umgewandelt werden. Diese Umv/andlung
kann im allgemeinen unter Verwendung einer schwächeren Base als sie zur Umwandlung der Verbindungen der Formel (II) in Verbindungen
der Formel (IV) benötigt wird, durchgeführt werden. So kann beispielsweise eine aromatische tertiäre Base wie Pyridin
allein erfolgreich verwendet werden.
Der Wert dieser Arbeitsweise, nämlich die Umwandlung der Verbindungen
der Formel (l)in Verbindungen der Formel (IV) und erneut zurück liegt darin, daß die Verbindungen der Formel (IV)
Betaine sind, die häufig ein kristallines Material ergeben, aus dem die erfindungsgemäßen Verbindungen leicht in einem Zustand
hoher Reinheit regeneriert werden können.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R ein Vasserotoffatom
ist, können auch aus Dienen der Formel (II) durch Reduktion, z. B. durch milde katalytische Hydrierung hergestellt werden.
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Der Hydrierungskatalysator ist normalerweise ein Edelmetallkatalysator,
z. B. Palladium, Platin oder Rhodium. Der Katalysator kann sich auf einem Träger befinden, z. B. auf Aktivkohle oder
Kieselgur; der Metallkatalysator ist vorzugsweise Palladium,
z. B. in Form von 10 # Palladium auf Aktivkohle. Geeignete Lösungsmittel
für die Hydrierung umfassen Äther, wie Tetrahydrofuran; Ester wie Äthylacetat; Ketone wie Aceton; Amide wie Dimethylformamid;
oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchüorid.
Ist der Ester des Diens, verwendet als Ausgangsmaterial,
katalytisch hydr.ierbar, so erhält man die freie Säure. Diese kann, falls gewünscht, einer erneuten Veresterung oder Salzbildung
nach den im folgenden beschriebenen Methoden unterzogen werden.
Das ursprünglich beim vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltene
Produkt ist normalerweise ein Ester der Formel (i) und wünscht man eine Säure oder ein Salz, so können diese durch
Esterspaltung und anschließend, falls gewünscht, Salzbildung gewonnen werden. Zu diesem Zwecke sind leicht spaltbare Ester,
beispielsweise Arylmethy]ester, die durch Reduktion, z. B.
durch Hydrieren gespalten werden können, bevorzugt. Die Spaltung von Arylmethylestern kann unter Anwendung gleicher bzw.
ähnlicher Methoden wie vorstehend für die katalytische Hydrierung der Dienester der Formel (II) beschrieben, erzielt werden.
Will man ein Salz der Verbindung der Formel (I) herstellen, so
kann man eine ursprünglich in einem geeigneten organischen lösungsmittel gebildete Säure mit einer geeigneten Base, vorzugsweise
unter Bedingungen, die die Ausfällung des Salzes begünstigen, umsetzen. Bei der Bildung von Alkalimetallsalzen beispielsweise,
z. B. Natrium- oder Kaliumsalzen, wird vorzugsweise ein Alkanoat als Base verwendet, z. B. ein 2-Äthylhexanoat.
Wünscht man einen Ester der Formel (i), dar von dem ursprünglich
809811/0896
erhaltenen unterschiedlich ist, so kann das ursprüngliche Esterprodjüct
einer Esterspaltung wie vorstehend beschrieben unterzogen werden und die so erhaltene Säure wird nach den im folgenden
in Verbindung mit der Herstellung der Ester der Formel (III) beschriebenen Methoden verestert, wobei die Anwendung eines
Diazoalkans oder Diazoaralkans bevorzugt ist.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung kann die Verbindung der Formel (i), worin R eine Hydroxylgruppe darstellt
und R eine veresterte Carboxylgruppe ist, in situ aus der Verbindung der Formel (IV) hergestellt werden, worin R eine
Hydroxylgruppe ist und R eine veresterte Carboxylgruppe ist und anschließend direkt in die Dienesterverbindung der Formel .
(II) nach den hier beschriebenen Methoden, vorzugsweise über die Mesyloxyverbindung umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel (III), aus denen sowohl die Verbindungen
der Erfindung als auch die Verbindungen der Formel (IV) hergestellt werden.können, können selbst nach einer Vielzahl
von Wegen aus Clavulansäure oder ihren Estern oder Salzen und ihren reaktiven Derivaten, wie Halogenderivaten (d. h. Verbindungen
der Formel (III), worin R ein Halogenatom ist) erhalten werden. Diese Halogenderivate sind in der DT-OS 2 657
beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (III), worin R ein Waseerstoffatom
ist, können vorteilhaft durch katalytische Hydrogenolyse, wie in der DT-OS 2 657 081 und in der südafrikanischen Patentschrift
76/1953 beschrieben, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (III), worin R eine verätherte Hydroxylgruppe ist, können durch Veräthem eines Esters der
Clavulansäure hergestellt werden. Die Verätherung kann beispielsweise durch umsetzung des Ausgangshydroxyestere mit einem
veräthernden Mittel, z. B. einem Diazoalkan durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei -70 bis +700C.
«09811/0018
Gemäß einer AuaführuBgsform der Erfindung kann der HydroxyI-ester
mit einem Diazoalkan als Verätherungsmittel umgesetzt
werden. Diese Umsetzung führt man vorzugsweise in Anwesenheit einer Lewis-Säure wie Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid oder
Zinkchlorid durch. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, wie einem Äther, z. B. Diäthyläther, Dioxan
oder Tetrahydrofuran, einem Kohlenwasserstoff, z. B. einer leichten Petroleumfraktion oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff,
z. B. Methylenchlorid oder Chloroform. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise niedrig, z. B. bei -15 bis +15 C.
Diese Methode ist zur Herstellung der Äther bevorzugt, in denen R eine C. .-Alkylgruppe darstellt. Das Esterausgangsmaterial
kann, falls gewünscht, aus Clavulansäure durch Umsetzung mit dem Diazoalkanreagens und Reaktion in situ mit weiterem Reagens zusammen
mit einer Lewis-Säure, z. B. BF, unter Bewirkung der gewünschten Verätherung gebildet werden.
Die Verätherung kann auch durch Umsetzung des Hydroxylesters mit einem Vinyläther durchgeführt werden. Diese Methode ist
besonders geeignet, zur Herstellung von Tetrahydropyranyläthern unter Anwendung von Dihydropyran als Reagens oder von 1-Alkoxy
alkylathern, wie 1-Äthoxyalkylather, unter Anwendung eines
Alkylvinylathers als Reagens. Diese Umsetzung wird in günstiger
Weise in Anwesenheit eines stark sauren Katalysators, beispielsweise einer Mineralsäure wie Schwefelsäure oder einer organischen
Sulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure in einem nicht hydroxylischen
im wesentlichen wasserfreien Lsöungsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen einen
Äther, z. B. Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, einen Kohlenwasserstoff, z. B. eine Leichtpetroleumfraktion oder einen
halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei -15
bis +350C.
Silyläther können unter Anwendung des geeigneten Silylhalogenids,
z, B. Trimethylsilylchlorid oder t-Butyldimethylsilylchlorid
hergestellt werden.
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Verbindungen der Formel (III), worin R eine acylierte Hydroxylgruppe
-OCOR ist, worin R wie vorstehend definiert ist, können hergestellt werden durch Umsetzung von Calvulansäure oder einem
Ester davon mit einer Verbindung der Formel R COY (worin R wie
vorstehend definiert ist und Y eine Hydroxylgruppe oder einen leicht eliminierbaren Substituenten daratellt). Die Umsetzung
wird in wünschenswerter Weise unter milden Bedingungen durchgeführt, um einen Bruch des bicyclischen Kerns zu verhindern. Die
Anwendung von neutralen oder schwach sauren oder basischen Bedingungen ist daher bei Temperaturen von -70 bis +350C bevorzugt.
Wird zunächst eine Carbonsäure hergestellt, so kann diese nach den im folgenden beschriebenen Methoden in einen Ester umgewandelt
werden.
So kann Clavulansäure oder ein Ester davon mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure, z. B. einem Halogenid oder Anhydrid,
beispielsweise einem Säurechlorid^umgesetzt werden. In diesem
Falle kann die Umsetzung unter Verwendung entweder der freien antibiotischen Carbonsäure oder besondersbevorzugt eines Esters
davon, günstigerweise unter milden basischen Bedingungen, z. B. in Anwesenheit einer Pyridinbase in einem Lösungsmittel wie
einem Ähter, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Ester, z.B.
Äthylacetat oder halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid oder einem substituierten Amid, z. B. Dimethylacetamid
bewirkt werden.
Alternativ kann ein mono-N-substituiertes Carbamat oder Thiocarbamat
hergestellt werden unter Anwendung eines Isocyanate der Formel R NCO oder eines Isothiocyanats der Formel R NCS,
worin R wie vorstehend definiert ist. Die Umsetzung wird vorzugsweise
durchgeführt, indem man einen Ester der Clavulansäure
mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat, gegebenenfalls in Anwesenheit einer schwachen organischen Base, z. B. Pyridin,
umsetzt, um das acylierte Derivat der Verbindung der Formel (III) zu erhalten.
Dieubstituierte Carbamate können durch Umsetzung eines Esters
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6 7 der Clavulansäure mit einem Carbamoylhalogenid derFormel R R NCOX
6 7
(worin R und R wie vorstehend definiert sind und von Wasserstoff
unterschiedlich sind und X ein Halogenatom, z. B. ein Chloratom ist), vorzugsweise in Anwesenheit einer schwachen Base
als Halogenwasserstoffakzeptor hergestellt werden.
Das Carbamoylchlorid kann durch Umsetzung eines Carbonyldihalogenids
wie Phosgen mit einem sekundären Amin hergestellt werden. Alternativ kann ein Ester der Clavulansäure mit einem Carbonyl«
dihalogenid umgesetzt werden, worauf die Umsetzung mit einem sekundären Amin folgt.
Verbindungen der Formel (III), worin R den Rest eines Schwefelnucleophils
darstellt, können bequem hergestellt werden durch Umsetzung eines Esters eines Halogenderivats von Clavulansäure
mit einem Schwefelnucleophil, wie in der DT-OS 2 708 330 beschrieben.
Andere Methoden zur Herstellung derartiger Schwefelverbindungen sind ebenfalls in der vorstehenden literaturstelle
beschrieben.
Verbindungen der Formel (I), worin R eine verätherte oder acylierte
Hydroxylgruppe ist, können aus Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin R Hydroxyl ist, durch Verätherung
oder Acylieren, wie vorstehend in Bezug auf die Verbindungen der Formel (III) beschrieben. Wie vorstehend beschrieben,
können die Verbindungen der Formel (I) in Verbindungen der Formel (IV) durch Umsetzung mit Basen, z. B. mit der Formel
RXR^RZN umgewandelt werden; dementsprechend ist die Verwendung
derartiger Basen bei der vorstehenden Verätherung und Acylierungsreaktion vorzugsweise zu vermelden.
Ist daher die Anwesenheit eines säurebindenden Mittels erwünscht, so ist dies vorzugsweise keine Base wie vorstehend
in Bezug auf die Umwandlung der Verbindungen der Formel (I) in Verbindungen der Formel (IV) beschrieben. Geeignete säurebindende
Mittel umfassen Amide, z. B. Carbonsäureamide, wie Acetamide, Metallcarbonate, z. B. Calciumcarbonat, Oxirane, z. B.
809811/083*
Propylenoxid oder Molekularsiebe.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise
Methylenchiorid.
Die Ester der Formel (III) können hergestellt werden aus den entsprechenden Säuren oder reaktiven Derivaten davon durch Umsetzung
mit einem Alkohol, Phenol oder Stannanol oder einem reaktiven Derivat davon unter Bildung des gewünschten Esters.
Die Umsetzung wird in erwünschter Weise unter milden Bedingungen durchgeführt, um die Spaltung des bicyclischen Kernes zu
vermeiden. Die Anwendung von neutralen oder schwach sauren oder basischen Bedingungen bei Temperaturen von z. B. -70 bis +350C
ist bevorzugt.
Die *Alkyl-, Alkoxyalkyl- und einfachen Aralkylester können hergestellt
werden durch Umsetzung einer Säure der Formel (III) mit dem entpsrechenden Diazoalkan oder Diazoaralkan, z. B. Diazomethan
oder Dipheny!diazomethan. Die Umsetzung wird gewöhnlich
in einem Äther, Ester oder Halogenkohlenwasserstofflöeungsmittel,
z. B. Diäthylather , Äthylacetat oder Methylenchlorid
durchgeführt. Im allgemeinen sind verringerte Temperaturen
bevorzugt, beispielsweise von -15 bis +150C, zweckmäßig
bei etwa Raumtemperatur.
Die sich von Alkoholen ableitenden Ester können hergestellt werden durch Umsetzung eines reaktiven Derivats des Alkohols,
beispielsweise eines Halogenids wie des Chlorids, Bromids oder
Jodide oder eines Kohlenwasserstoffsulfonylderivats wie eines
Mesyl- oder Tosylesters mit einem Salz einer Säure der Formel
(III), e. B. einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, oder Bariumsalz oder einem
Aminsalz, z. B. Triäthylammonium. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem substituiertai SuIfoxid- oder Amidlösungsmittel,
κ. B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid
durchgeführt.
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Stannyleoter können zweckmäßig durch eine Umsetzung einer Carbonsäure
der Formel (III) oder eine3 Salzes davon mit reaktiven 4-wertigen Zinnresten hergestellt werden. Trialkylzinnoxide
sind für die Synthese von Zinnverbindungen wegen ihrer Zugänglichkeit und geringen Toxizität bevorzugt.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (III) führt häufig zur Herstellung von geringen Mengen des Ε-Isomeren, d.h. worin
die Gruppe -CH2R sich in trans-Stellung in Bezug auf das Ringsauerstoff
atom befindet, wobei das Hauptprodukt das Z-Isomere ist. So kann das Ausgangsmaterial der Formel (ill) ein Gemisch
von E- und Z-Isomeren sein, jedoch führt der Shift der Doppelbindung
beim erfindungsgemäßen Verfahren zu keinen Konsequenzen.
Die Verbindungen der Formel (ill) können in ihrer E-Isomeren-Form
auch direkt aus den Ε-Isomeren der Clavulansäure durch Methoden analog den vorstehend beschriebenen hergestellt werden.
Wie vorstehend angegeben, können die Verbindungen der Formel (I) worin R eine Hydroxylgruppe ist, in Verbindungen der Formel
(II) durch Behandeln mit einem Reagens übergeführt werden, das dazu geeignet ist, die Hydroxylgruppe durch einen leicht eliminierbaren
Substituenten zu ersetzen, der in Anwesenheit einer Base eliminiert wird unter Bildung des gewünschten Diens. Die
Base kann während des Ersatzes der Hydroxylgruppe vorhanden sein oder kann anschließend zugesetzt werden.
Die Base ist günstigerweise eine tertiäre organische Base, z. B, ein tertiäres Amin (einschließlich heterocyclischer aromatischer
Basen). Geeignete Amine umfassen Amine mit aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Gruppen, z. B. Alkylgruppen
mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Arylgruppe, wobei
derartige Aryl- und Aralkylgruppen günstigerweise monocyclisch sind. Amine mit cycloaliphatische^ ζ. B. C,_^-Cycloalkylgruppen
oder Amine, worin das Stickstoffatom den Teil eines
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5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ringes bilden, die
gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthalten, ζ. Β. N-Alkylpiperidine
oder N-Alky!morpholine,sind ebenfalls geeignet.
Geeignete aromatische heterocyclische Basen umfassen Pyridinbasen, z. B. Collidin.
Bevorzugte Basen umfassen Trialkylamine, die vorzugsweise 1 bis
6 Kohlenstoffatome in jedem Alkylteil aufweisen, insbesondere
Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppen und Träthylamin ist besonders geeignet.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt. Derartige Lösungsmittel weisen
vorzugsweise ein gewisses Polaritätsausmaß auf und umfassen
Ester, z. B. Äthylacetat, Äther, z. B. Tetrahydrofuren, Ketone, ζ. B. Aceton, Amide, ζ. B. Dimethylformamid oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid oder 1,2-Dichloräthan.
vorzugsweise ein gewisses Polaritätsausmaß auf und umfassen
Ester, z. B. Äthylacetat, Äther, z. B. Tetrahydrofuren, Ketone, ζ. B. Aceton, Amide, ζ. B. Dimethylformamid oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid oder 1,2-Dichloräthan.
Die Umsetzung kann bei Temperaturen im Bereich von -30 bis
+100 C durchgeführt werden. Der bevorzugte Temperaturbereich zur Umsetzung der Verbindung der Formel (I) liegt bei +20 bis +1000C.
+100 C durchgeführt werden. Der bevorzugte Temperaturbereich zur Umsetzung der Verbindung der Formel (I) liegt bei +20 bis +1000C.
Das Reagens, das dazu geeignet ist, die Hydroxylgruppe durch
einen leicht abspaltbaren Substituenten zu ersetzen, ist günstigerweise ein Halogenierungsmittel, wie ein Thionylhalogenid oder ein Sulfonylierungsmittel, z. B. ein Mesylierungs- oder Tosylierungsmittel, in Anwesenheit oder Abwesenheit von HaIogenidionen. Sulfonylierungsmittel umfassen Mesylierungs- und
Tosylierungsmittel, wobei Mesylchlorid bevorzugt ist.
einen leicht abspaltbaren Substituenten zu ersetzen, ist günstigerweise ein Halogenierungsmittel, wie ein Thionylhalogenid oder ein Sulfonylierungsmittel, z. B. ein Mesylierungs- oder Tosylierungsmittel, in Anwesenheit oder Abwesenheit von HaIogenidionen. Sulfonylierungsmittel umfassen Mesylierungs- und
Tosylierungsmittel, wobei Mesylchlorid bevorzugt ist.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Herstellungen und
Beispiele genauer erläutert, die jedoch keine Einschränkung
darstellen sollen.
Beispiele genauer erläutert, die jedoch keine Einschränkung
darstellen sollen.
Die folgenden Herstellungen veranschaulichen die Methoden zur Herstellung der Ausgangsmaterialien,aus denen die erfindungsgemäßen
Verbindungen erhalten werden können.
COPY
809811/0896
Eine Suspension von 4,0 g Lithium-(3R,5R,Z)-2-(2-tydroxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat
in einem Gemisch von 50 ml Salzlösung und 50 ml Äthylacetat wurde mit 15 ml 2 n-Chlorwasserstoffsäure
angesäuert und geschüttelt. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert und die vereinten
organischen Lösungen wurden getrocknet und filtriert. Die resultierende
Äthylacetatlösung der freien Säure wurde unter Atmosphärendruck
und bei Raumtemperatur über 6,0 g 5 $ Palladium auf Kohle hydriert. Die Hydrierung wurde 3 Minuten beendet
nachdem die ursprünglich rasche Aufnahme von Wasserstoff (etwa 630 ml) beendet war. Die Mischung wurde durch Kieselgur
filtriert und die organische Lösung wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Die Lösung
wurde filtriert, durch Verdampfen auf etwa 50 ml konzentriert und auf O0C gekühlt und tropfenweise mit einem Überschuß von
ätherischem Diazomethan versetzt. Durch Verdampfen der Lösungsmittel erhielt man ein Öl, das an einer trockenen Säule von
Siliciumdioxidgel chromatographiert und mit Äther-Petroläther
(Kp 40-60°) (1:2) eluiert wurde.
Die Fraktionen wurden auf der Basis der dünnschichtchromatographischen
Bewertung vereint und verdampft, wobei man ein farbloses Öl erhielt, das erneut in Chloroform gelöst und zur
Trockne verdampft wurde unter Bildung von 1,42 g des Titelesters, der etwa 15 $ des entsprechenden Ε-Isomeren enthielt;
[aljj+97,80 (c 0,8; DMSO), tf ffiax (CHBr5) 1788 cm~1 (ß-Lactam);
die r-Werte (CDCl5) für das Z-Isomere umfassen 4,35 (d, J 2Hz,
C-5 H), 6,23 (s, Methylester), 8,32 (dd, J 1 und 7 Hz, C-C-CH5);
die T-Werte für das Ε-Isomere umfassen 4,90 (m, C-5H).
4-Nitrobenzy1-(3R
,
5R,Z)-2-äthylid enclavam-3-carboxylat
Eine gerührte Lösung von 3,0 g Natrium-(3R,5R,Z)-2-äthylidenclavam-3-carboxylat
in 40 ml Κ,Ν-Dimethylformamid wurde auf
809811 /089$ copy
Eis gekühlt und mit 3,16 g 4-Nitrobenzylbromid behandelt. Die
resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und anschließend zwischen Äthylacetat und Salzlösung
aufgeteilt. Die organische Lösung wurde nacheinander mit Salzlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und anschließend getrocknet.
Durch Verdampfen erhielt man ein öl, das beim Stehen kristallisierte. Durch Umkristallisieren aus Äther-Petroläther
(Kp 40-60°) erhielt man 2,67 g des Titelesters, der weniger als 2 $>
des Ε-Isomeren enthielt; P ■ 81,6°, [α1τ) +73°
(c 0,7, DMSO)X2^11, 263 nm (ε 10 200), Vmax (CHBr5) 1780 cm"1
(ß-Lactam), die T- (CDClj)-Werte umfassen 4,35 (d, J 2 Hz, C-5 H), 8,36 (dd, J 1 und 7 Hz, OC-CH3).
4-Nltrobenzyl-(3R«5R«Z)-2-(2-benzoyloxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat
Eine Lösung von 2,0 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat
in 40 ml Äthylacetat wurde auf O0C gekühlt, gerührt und mit 3,22 ml Pyridin und 1,39 ml Benzoylchlorid
versetzt. Das Gemisch konnte Raumtemperatur erreichen, wurde 1 Stunde gerührt und anschließend zwischen
Äthylacetat und 0,5 η-Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit 0,5 η-wäßrigem Natriumhydrogencarbonat
und Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne in Anwesenheit von 7 g
Chromatographieehern Siliciumdioxidgel getrocknet. Das resultierende
Pulver wurde in das obere Ende einer trockenen Säule von Siliciumdioxidgel gefüllt und mit Gemischen von Petroläther
(Petroleumspirit) (Kp 40-60°) und Äther eluiert. Die Fraktionen wurden gewonnen und auf der Basis der dünnschichtchromatographisehen
Bewertung vereint und verdampft, wobei man 2,267 g des Titelesters erhielt, [a]D (c 0,43, DNSO)
° X (EtOH) 260 no (ε 12 360) v (CHBr) 1798 cm"1
+18°, Xj18x (EtOH) 260 no (ε 12 360), vmax (CHBr5) 1798 cm
(ß-Lactam), die f (CDCl5)-Werte umfassen etwa 1,95 und etwa
2,5 (n, COPh), 4,21 (d, J 3 Hz, C-5 H).
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1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4--triäthylamn)oniuinazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat
Eine lösung von 1,0 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-äthylidenclavara-3-carboxylat
und 0,84 ml Triethylamin in 15 ml Äthylacetat wurde 24 Stunden beim Raumtemperatur stehengelassen. Die resultierende
kristalline Masse wurde gebrochen, gewonnen, mit Äthylacetat und mit Äther gewaschen und anschließend im Vakuum
getrocknet, wobei man 0,812 g des Titelsalzes vom F =110-112° erhielt; [aL, 0°+1° (c 1,0, H9O), λΜΒΪ (pH 6 Puffer)
273,5 nm fe 29 800), ν max (Nujol) 1770 cm "' (ß-Iactam), dieT
(DMSO-dg)-Werte für ein etwa 1 : 1 Gemisch der Isomeren umfassen 4,48 + 4,90 [verschleiert] (m, Azetidinyl) C-4 H) 7,2
bis 7,7 (m, CH2CH5), 8,82 + 8,90 (t, J 8 Hz, N(CH2CH5)5) und
9,06 + 9,08 (t, J 8 Hz, CH2CH5).
Ein Teil des Produkts von 0,2 g wurde aus 2 ml Wasser umkristal· lisiert, wobei man 0,066 g eines Materials vom F = 116-118°
und den Spektralcharakterisitka gleich den vorstehenden erhielt.
1-Benzoyloxycarbonyl-1-(2-oxo-4-trläthylammoniumazetidln-1-yl)-but-1-en-2-olat
Eine lösung von 0,547 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-äthylidenclavam-3-carboxylat
und 0,55 ml Triethylamin in 1 ml N,N-Dimethylformamid
wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend mit Äther verdünnt. Das resultierende öl
wurde mit Äthylacetat trituriert, wobei man einen Peststoff
erhielt, der gewonnen und im Vakuum getrocknet wurde, wobei man 0,358 g des Titelsalzes vom P « 107° erhielt; \no- (pH 6
. max
Puffer) 272,5 nm (α 19 100), Vn^x (Nujol) 1762 cm"1 (ß-Iactam),
die T(D2O)-Werte für ein Gemisch der Isomeren umfassen 4,42
4,78 (m, Azetidinyl C-4 H), 7,0 bis 7,4 (m, CH2CH5), 8,59 +
6,76 (t, J 7 Hz, CH2CH5) und 8,88 (t, J 7 Hz, N(CH2CH5)5).
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27A0526
1-Methoxycarbonyl-1-(2-oxo-4-triäthylammonlumazetidln-1-yl)-but-1-en-2-olat
Eine Lösung von 0,5 g Methyl-(3R,5R,Z)-2-äthylidenclavam-3-carboxylat
und 0,7 ml Triäthylamin in 0,5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid
wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend mit Äthylacetat verdünnt. Die resultierende kristalline
Ausfällung wurde gewonnen, mit Äthylacetat und Äther gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet, wobei man 0,398 g
des Titelsalzes vom P » 109-109,5° erhielt; χ max (pH 6 Puffer)
270 nm (α 20 500), y> _ (Nu j öl) 1767 cm"1 (ß-Lactam), r(DMSO-d>Werte
für ein etwa 1 : 1 Gemisch der Isomeren umfassen 4,48 + 4,80 (m, Azetidinyl C-4 H), 6,30 (s, CO2CH3), 7,1 bis 7,7 (m,
CH2CH3), 8,78 (t, J 7 Hz, N(CH2CH3)3) und 9,06 + 9,08 (t,
J 7 Hz, CH2CH3).
4-Benzoyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthy1-ammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat
Eine Lösung von 0,657 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-benzoyloxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat
und 3,03 g Triäthylamin in 15 ml Äthylacetat wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Die überstehende Flüssigkeit wurde von dem abgeschiedenen Peststoff abdekantiert, der anschließend mit Äthylacetat
und mit Äther gewaschen wurde. Der Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, wobei man 0,502 g des Titelsalzes vom F = 133-4°
erhielt; $ me^ (Nujol) 1784 cm"1 (ß-Lactam), die T(DMSO-dJ-Werte
für ein Gemisch der Isomeren umfassen 4,44 + 4,80 (m, Azetidinyl C-4 H), 5,50 (CH2OCOPh), etwa 6,64 (Azetidinyl C-3
Protonen und N(CH2CH3)3), 8,84 + 8,90 (t, N(CH2CH3)3).
4-Hydroxy-1-(4-nltrobenzyloxycarbonyl)-1-(?-oxo-4-triäthylammonlumazetldln-1-yl)-but-1-en-2-olat
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Eine Lösung von 0,334 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat
und 0,27 ml Triäthylamin in 10 ml Äthylacetat wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt,
wobei sich ein Öl abschied. Das Gemisch wurde weitere 18 Stunden stehengelassen und die überstehende Flüssigkeit wurde anschließend
von dem Öl abdekantiert. Durch Triturieren des Öls mit Äthylacetat erhielt man einen Feststoff, der gewonnen wurde,
mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde,· wobei man 0,261 g des Titelsalzes erhielt; [cc]D 0°+1° (c 1,0, H2O)^1081x
(pH 6 Puffer) 274,5 nm (ε 25 000), 0 B„ (Nujol) 1764 cm"1 (ß-lac-
IDctX
tarn), dieT(DMSO-d6)-Werte für ein etwa 1 : 1 Gemisch der Isomeren
umfassen 4,50 + 4,65 (m, Azetidinyl C-4 H) und 8,81 + 8,88 (t, J 7 Hz, N(CH2CH3)5).
1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-trimethylammonlumazetidin-1-y1)-but-1-en-2-olat
Eine Lösung von 0,5 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-äthylidenclavam-3-carboxylat
in 2,5 ml Äthylacetat wurde mit 2,5 ml einer 1,3 m lösung von Trimethylamin in Äthylacetat versetzt. Es
begann aich bald ein Öl abzuscheiden und das Gemisch wurde mit Äthylacetat verdünnt und 24 Stunden bei Raumtemperatur belassen.
Der resultierende kristalline Feststoff wurde gewonnen, mit Äthylacetat und mit Äther gewaschen und anschließend im Vakuum
getrocknet, wobei man 0,39 g des Titelsalzes vom F » 131° (Zersetzung)
erhielt; X„,e^ (H9O) 273 nm (£ 27 400), γ) „^ (Nujol)
1772 cm"1 (ß-Iactam), die r (DMSO-d6)-Werte für ein etwa 1 :
Gemisch der Isomeren umfassen 4,64 + 4,96 (m, Azetidinyl C-4 H), 6,78 (s, N(CH5)3), und 9,04 (t, J 7 Hz, CH2CH3).
1-(4-Nltrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4~trläthylammonlmnazetidln-1-yl)-but-1-en-2-ol-4-toluolsulfonat
0,095 g 4-Toluolsulfonsäure-monohydrat wurden zu einer Lösung
von 0,205 g 1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat
in 1 ml Dimethylformamid
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gefügt. Nach 10 Minuten wurde die Lösung mit Äther verdünnt und die überstehende Flüssigkeit wurde von dem abgeschiedenen öl
dekantiert. Durch Triturieren des Öls mit Äther erhielt man einen Feststoff, der gewonnen, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet
wurde, wobei man 0,150 g des Titelsalzes erhielt; X (pH 6 Puffer) 273,5 nm (e. 27 300), ύ _ (Nujol) 1790 cm"1
(ß-Iactam), und 1032 cm (SOj""), die T(DMS0-d6)-Werte umfassen
2,50 und 2,90 (Dubletts, J 9 Hz, ""O5SC6H4CH5, 6,2 bis 6,9 (m,
C-3 Protonen, N(CH2CH3)^ und CH2CH5), 7,50 (s, "O5SC6H4CH5),
8,82 und 8,88 (Multipletts, N(CH2CH5)5 und CH2CH5).
1-(4-Nltrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetldln-1-yl)-4—phenylthlobut-1-en-olat
Eine lösung von 0,548 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-phenylthioäthyliden)-clavam-3-carboxylat
und 0,35 ml Triäthylamin in 2 ml Äthylacetat wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen
und die überstehende Flüssigkeit wurde anschließend von dem t.bgeschiedenen
öl dekantiert. Durch Triturien des Öls mit Äthylacetat erhielt man einen Feststoff, der gewonnen wurde, mit
Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde, wobei man 0,272 g des Titelsalzes erhielt; [a]D 0°+1° (c 1,0, H2O), tffflax (Nujol)
1768 cm"1 (ß-Iactam), die f(DMS0-d6)-Werte für ein Gemisch der
Isomeren umfassen 2,5 bis 2,9 (m, SPh), 4,48 + 4,90 [verschleiert] (m, Azetidinyl C-4H), 8,82 +8,89 (t, J 7 Hz, N(CH2CH5)5).
4-Methylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-trläthy1-ammoniumazetidln-1-yl)-but-1-en-2-olat
Eine lösung von 2,263 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-methylthioäthyliden)
- clavam-3-cärboxylat und 1,73 ml Triäthylamin in 20 ml Äthylacetat wurde 1,5 Stunden bei
230C stehengelassen. Das ausgeschiedene öl wurde mit Äther trituriert,
wobei man einen Feststoff erhielt, der gewonnen und im Vakuum getrocknet wurde unter Bildung von 1,97 g des Titelealzee
vom F ■ 91,0° (Mettler); V^x (Nujol) 1772 cm"1 (ß-Lac-
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tarn), die f(DMSO-dg)-Werte für ein Gemisch der Isomeren umfassen
4,46-+ 4,61 (m, Azetidinyl C-4 H), 7,95 (s, SMe), 8,79 + 8,86 (t, J 7 Hz, N(CH2CH3)5).
1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-4~(tetrahydropyran-2-yloxy)-but-1-on-2-olat
Eine Lösung von 5,73 g 4-Nitrobenzyl-(3R, 5R,Z)-2-[2[^RS)-tetrahydropyran-2-yloxy]-äthylidenj-clavam-3-carboxylat
und 2,76 Triäthylamin in 30 ml Äthylacetat wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen. Das resultierende Öl wurde mit Äther trituriert unter Bildung eines Peststoffs, der gewonnen und im Vakuum
getrocknet wurde unter Bildung von 3,29 gdes Titelsalzes; \ _„_
λ fuel Λ
(pH 6 Puffer) 274 mn (£ 23 400), 0„,_ (Nujol) 1774 cm""1 (ß-Lactarn),
die χ (DMSO-dg)-Werte für ein etwa 1 :1 Gemisch der Isomeren
umfassen 4,52 + 4,62 (m, Aze+idinyl C-4H),5,48 (m,Tetrahydropyranyl
C-2 H), 8,1 bis 8,7 (m, Tetrahydropyranyl C-3, C-4 und C-5-Protonen), 8,82 und 8,89 (t, J 7 Hz, N(CH2CH3)5).
4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-tert-butyldimethylsllyloxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat
Eine Lösung von 1,67 g Imidazol in 25 ml Äthylacetat wurde zu einer gerührten Lösung von 8,44 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyähtyliden)-clavam-3-carboxylat
in 125 ml Äthylacetat, die 3,69 g tert-Butyldimethylsilylchlorid enthielten, gefügt.
Nach 30 Minuten wurde das Gemisch filtriert und das Piltrat wurde zur Trockne verdampft und anschließend an einer Säule
von Siliciumdioxiagel fraktioniert. Geeignete Fraktionen wurden vereint und verdampft unter Bildung von 6,5 g des Titelestere;
$ma^ (CHBr,) 1798 (ß-Lactam), 1752 (Ester), 1522 und 1348 cm "1
(NO2),T(CDCl5) 1,79 und 2,51 (Dublette, J 9 Hz, aromatische
Protonen), 4,33 (d, J 3 Hz, C-5 H), 4,73 (s, benzylische Pro- ,
tonen), 4,90 (d, J 1 Hz, C-3 H), 5,18 (dt, J 7 und 1 Hz, olefinisches
Proton), 5,73 (d, J 7 Hz, C-CH-CH2), 6,49 und 6,96
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(dd, J 17 und 3 Hz. und d, J 17 Hz, C-6 Protonen), 9,11 (s,
Si(CH3)2-C(CH3)3), 9,91 (s,
4-Nltrobenzyl-(3R«5R,Z)-2-(2-acetoxyäthyliaen)-clavam-3-carboxylat
Eine gerührte lösung von 1,0 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat
in 25 ml Äthylacetat wurde bei O0C mit 1,61 ml Pyridin und anschließend mit 0,43 ml
Acetylchlorid versetzt. Daa Gemisch wurde bei Raumtemperatur
3 1/2 Stunden gerührt und anschließend zwischen Äthylacetat und 0,5 η-Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt. Die organische
Phase wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und anschließend
über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels
erhielt man ein öl, das beim Stehen unter Bildung von 1,19 g des Titelesters vom P » 62,5 - 63,5° kristallisiert;
[a]D +42° (c 0,96; DMSO),λmax (EtOH) 264,5 nm (£ 11 000), Pmax
(CHBr5) 1792 (ß-Lactam), die T(CDCl5)-Werte umfassen 4,27
(d, J 2,5 Hz, C-5 H), 5,33 (d, J 7 Hz, -CH2OCOCH5), 7,95 (s,
CH5).
1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)'-1-(2-oxo-4-NtN,N-benzyldimethylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat
Eine lösung von 320 mg 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-äthylidenclavam-3-carboxylat
und 0,29 ml Ν,Ν-Dimethylbenzylamin in 10 ml
Äthylacetat wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und es schied sich ein öl ab. Durch Triturieren des Öls erhielt
man einen Peststoff, der gewonnen, gewaschen und getrocknet wurde unter Bildung von 180 mg des Titelsalzes; \ max
(pH 6 Puffer) 274 nm (f 31 700), >)max (Nujol) 1778 cm"1 (ß-Lactam),
dieT(DMSO-dg)-Werte für Gemische der Isomeren umfassen
4,62 (m, Azetidinyl C-4 H), 2,46 (a, Ph).
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1-(4-Nitr,obenzyloxy carbonyl)-1-( 2-oxo-4-N-methylpiperldinoazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat
Eine löeung von 320 mg 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-äthylidenclavam-3-carboxylat
und 0,245 ml N-Methylpiperidin in 10 ml
Äthylacetat wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der resultierende Feststoff wurde gewonnen, gewaschen und getrocknet,
wobei man 290 mg des Titelsalzes erhielt; A„n_ (pH 6
a max
Puffer) 273,5 nm (£ 27 300), j>
„ (Nujol) 1780 cm"1 (ß-Iactam),
Iu ClJL
die ^(DMSO-dg)-Werte für Gemische der Isomeren umfassen 4,60
(m, Azetidinyl C-4 H), 6,75 und 6,95 (Singuletts, N-CH5).
1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-ol-chlorid
Ein Gemisch von 210 mg 1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat
in 10 ml Wasser und 5 ml 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure wurde lyophilisiert
und der Rückstand wurde mit Äther trituriert, wobei man 220 mg des Titelsalzes erhielt; On...(Nu;)öl) 1790 cm"1 (ß-lactam), die
T (DMSO-dg)-Werte für Gemische der Isomeren umfassen 4,50 (m,
Azetidinyl C-4 H), 6,3 - 6,8 (m, NCH2), 6,7 - 7,3
OH
(m, *C-CH2- ).
(m, *C-CH2- ).
1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-träthy!ammoniumazetldin-1-yl)-but-1-en-2-ol-nitrat
Ein Gemisch von 210 mg 1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat
in 10 ml Wasser und 0,5 ml 1,0 n-Salzpetersäure wurde lyophilisiert
und der Rückstand wurde mit Äther trituriert, wobei man 240 ng des Titelealzes erhielt; 0 max (CHBr5) 1794 cm"1 (ß-Lactam),
die t(DMSO-dg)-Werte für Gemische der Isomeren umfassen 4,50
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OH
(m, Azetidinyl C-4 H), 6,7- 7,4 (m, -C-CH2-).
1-(4-Witrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-ol-citrat
Eine lösung von 180 mg 1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat und 90 mg
Citronensäure in 10 ml Wasser wurde lyophilisiert und der Rückstand wurde mit Äther trituriert, wobei man 260 mg des Titelsalzes erhielt; \)mBX (Nujol) 1784 (ß-Lactam), 1720 und 2650
(CO2H) und 1580 cm "1 (CO2"), die ^(DMSO-dg)-Werte für Gemische der Isomeren umfassen 4,50 (m, Azetidinyl C-4 H), 7,32
(Citrat CH2).
4-Acetoxy-1-(4-nltrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthyl- ·
ammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat
Eine gerührte lösung von 400 mg 4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-
2 - olat in 20 ml Dimethylformamid wurde bei 0° mit 0,136 ral
Triäthylamin versetzt, worauf 0,72 ml Acetylchlorid zugegeben wurden. Nach 10 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in etwa
400 ml gerührten Äther gegossen und mit etwa 100 ml Petroläther (Kp 40-60°) verdünnt. Der abgeschiedene gummiartige Feststoff wurde trituriert, wobei man einen Feststoff erhielt, der
gewonnen, mit Äther gewaschen und getrocknet wurde. Das Produkt (483 mg) wurde mit etwa 5 ml Wasser gewaschen und der unlösliche
Rückstand wurde gewonnen und unter Bildung von 102 mg des Titelealzes getrocknet;' X max (pH 6 Puffer) 273 nm (c 22 700),
(Hujol) 1768 (ß-Iactam) und 1720 cm"1 (OAc).
4-K-Methylcarbamoyloxj-1-(4-nltrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-
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4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat
Eine gerührte Lösung von 400 mg 4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxy carbonyl)-1-( 2-oxo-4-triäthylaminoniumazetidin-1-y l)-but-1-en-2-olat
in 10 ml Dimethylformamid wurde mit 0,06 ml Me-1
thylisocyanat versetzt. Weitere Anteile von 0,1 ml Methylisocyanat wurden nach 30 Minuten und nach weiteren 3 Stunden zugefügt.
Das Gemisch wurde 1 Stunde nach der letzten Zugabe gerührt und anschließend in Äther gegossen. Das abgeschiedene
gummiartige Material wurde mit frischem Äther trituriert, wobei man 256 mg des Titelsalzes als Feststoff erhielt;λ max
(pH 6 Puffer) 274,5 nm (ε 26 250), 0 ma:x. (Nujol) 3320 (NH),
1770 (ß-Lactam), 1706 und 1512 cm"1 (OCONH), dieT(DMS0-d6)-Werte
für Gemische der Isomeren umfassen 3,24 (m, OCONIl),
4,50 (m, Azetidinyl C-4 H), 7,44 und 7,48 (OCONHCH3).
4-t ert-Butyldime thy lsilylox.y-1-( 4-nitrobengyloxy carbonyl)-1-(2-oxo-4"triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat
Eine Lösung von 1,346 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-tertbutyldimethylsilyloxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat
in 4 ml Äthylacetat, die 0,61 g Triäthylamin enthielten, wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der resultierende
Feststoff wurde gewonnen und im Vakuum getrocknet, wobei man 1,10 g des Titelsalzes vom F « 109,0° (Mettler) erhielt; Vmax
(Nujol) 1764 cm"1 (ß-Lactam), die rfaMSO-d6)-Werte für Gemische
der Isomeren umfassen 4,56 (m, Azetidinyl C-4 H), 8,85 + 8,93 (t, J 7 Hz, N(CH2CH3)3), 9,16 (s, OSi-(CH3)2-C(CH3)3), 10,0
(s, OSi-(CH3)2-C(CH3)3).
1-Acetylthlo-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-0X0-1-trläthy1-ammoniumazetldin-1-yl)-but-1-en-2-olat
Eine Lösung von 0,078 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-acetylthioäthyliden)-clavam-3-carboxylat
und 0,06 ml Triäthylamin i,n 1 ml Äthylacetat wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde stehen-
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gelassen und mit Äther verdünnt. Das resultierende öl wurde mit
Äther trituriort, wobei man einen Peststoff erhielt, der gewonnen
und im Vakuum getrocknet wurde unter Bildung von 0,035 g des Titelsalzes;0QV (Nujol) 1770 (ß-Lactam), 1680 cm ~1
(SCOR), die T (DMSO-d6)-Werte für ein etwa 1 : 1 Gemisch der
Isomeren umf assen4,5CH, 90 [verschleiert ] (in, Azetidinyl C-4 H),
6,9 bis 7,3 (m, -CH2CH2S-), 8,80 + 8,88 (t, J 7 Hz, N(CH2CH5)3).
4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxy carbonyl) »-1-(2-oxo-4-triäthy 1-ammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat
0,085 ml Triethylamin wurden zu einer Lösung von 0,105 g 4-Nitrobenzy1-(3R,5R,Z)-2-(2-mercapt
oäthylid en)-clavam-3-carboxylat in 3 ml Äthylacetat, die 0,5 ml N,!!-Dimethylformamid
enthielten, gefügt. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Petroläther (Kp 40 - 60°) verdünnt und der ausgefällte
Peststoff wurde gewonnen und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 0,06 g des Titelsalzes; \) v (Nujol) 1774 (ß-Lactarn),
die f(DMSO-dg)-Werte für Gemische der Isomeren umfassen
4,52 + 4,66 (m, Azetidinyl C-4 H), 8,81 + 8,89 (m, N(CH2CH5)3).
4-(1-Äthoxyäthoxy)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-0X0-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat
Eine lösung von 9,92 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-J2-[(1RS)-1-äthoxyäthoxy3-äthylidenJ-clavam-3-carboxylat
und 6,81 ml Triäthylamin in 20 ml Äthylacetat wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen. Der resultierende Peststoff wurde gewonnen und mit Äther gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet
unter Bildung von 8,66 g des Titelsalzes; A„„„ (pH 6
λ max
Puffer) 273,5 mn (ε 27 600), 0 „ (Nuiöl) 1758 cm"1 (ß-Iactam),
die τ(DMSO-dg)-Werte für Gemische der Isomeren umfassen 4,52 +
4,86 (m, Azetidinyl C-4 H), 5,40 (q, J 5 Hz, 0-CH(CH5)OEt),
8,82 + 8,90 (t, J 7 Hz, N(CH2CHj)3, 8,90 [teilweise verdunkelt]
(m, OCH(CH3)OEt).
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Hi
Beispiel 1
4-lfitrol3enzyl-2-äthylolav~2~em-3-carboxylat
Eine Lösung von 5,0 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-äthylidenclavam-3-carboxylat
und 4,3 ml Triethylamin in 100 ml Äthylacetat wurde unter Rückfluß 1 1/4 Stunden erwärmt. Die gekühlte
Mischung wurde im Vakuum verdampft, wobei man ein öl erhielt, das erneut in einem geringen Volumen Äthylacetat gelöst und
mit Äther vedünnt wurde. Eine geringe Menge eines unlöslichen Materials wurde abfiltriert und das Filtrat wurde anschließend
unter Bildung einer kristallinen Ausfällung konzentriert. Der Peststoff wurde gewonnen , mit Äther gewaschen und im Vakuum
getrocknet, wobei man 2,3 g des Titelesters erhielt. Die physikalischen und spektralen Charakteristika des Produkts waren
gleich den im nachstehenden Beispiel 4 beschriebenen.
Beispiel 2
4-Nitrobenzyl~2~(2~hydroxyäthyl)-clav-2-em--3-carboxylat
Eine Lösung von 0,5 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyäthyliden-clavam-3-carboxylat
und 0,45 ml Triäthylamin und 40 ml Äthylacetat wurde 12 Minuten unter Rückfluß erwärmt und anschließend
unter Bildung eines Öls verdampft. Das öl wurde erneut in Äthylacetat gelöst und das Lösungsmittel wurde erneut
durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und es wurde mit einem Überschuß von Äther verdünnt.
Etwas unlösliches Material wurde abfiltriert und das PiItrat wurde verdampft unter Bildung von etwa 0,3 g des Titelesters,
^ max (CHBr5) 1808 cm"1 (ß-Lactam), die £-(DMSO-dg)-Werte
umfassen 3,87 (d, J 3 Hz, C-5 H), 6,30 (t, J 7 Hz, CH2OH),
7,11 (q, J 7 Hz, CH2CH2OH).
Beispiel 3
2-Äthylclav-2-em-3-carbonsäure
Eine Lösung von 0,10 g 4-NitΓobenzyl-2-äthylclav-2-em-3-carboxylat
in 7 ml Äthylacetat wurde etwa 1 Minute bei Atmosphären-
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druck und Raumtemperatur über 0,10 g 10 $>
Palladium auf Kohle hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren durch Kieselgur entfernt und mit 10 ml Äthylacetat gewaschen. Die vereinten
organischen lösungen wurden mit 2 mal 10 ml Puffer vom pH-Wert 7 extrahiert. Der wäßrige Extrakt wurde mit Äther gewaschen
und mit Pufferlösung vom pH-Wert 7 auf ein Volumen von 100 ml gebracht, wobei man eine Lösung der Titelsäure erhielt. Ein
Teil der cvorstehend bereiteten frischen Lösung, verdünnt auf
1 : 10 mit pH 7 Puffer, zeigte ein ^) ^81x von 263 nm bei einer
Absorption von 1,49 in einer 1 cm Zelle.
Beispiel 4
A-Nitrobenzyl^-äthylclav^-em-S-carboxylat
Eine Suspension von 4,5 g 1-(4-Nitrobenzy]oxycarbonyl)-1-( 2-oxo-4-triäthylammoniumazetidln-1-yl)-but-1-en-2-olat in 250 ml
Äthylacetat wurde rasch erwärmt und 2 Minuten zur Auflösung unter Rückfluß gehalten. Die gekühlte Lösung wurde auf etwa
20 ml konzentriert, mit Äther verdünnt und kristallisieren gelassen. Die resultierende kristalline Masse wurde gebrochen,
gewonnen, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 2,65 g des Titelesters vom P = 116 - 118° erhielt; [a]D
0°+1° (c 1,0, DMSO), V)1081x (Hujol) 1806 cm"1 (ß-Lactam), die
Y (DMSO-d6)-Werte umfassen 3,96 (m, C-5 H),7,1 bis 7,5 (m,
CH2CH3) und 8,90 (t, J 7 Hz, CH2CH5).
Beispiel 5
Eine Suspension von 0,187 g 1-Benzyloxycarbonyl-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat in 50 ml Äthylacetat wurde unter Rückfluß 5 Minuten erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die resultierende Lösung wurde
verdampft, wobei man 0,117 g des Titelesters erhielt; \) ___
(CHBr,) 1800 cm (ß-Lactam), dief(CDCl,)-Werte umfassen 4,09
(d, J 3 He, C-5 H), 7,0 bis 7,5 (m, CH2CH3) und 8,84 (t, J ,
7 Hz, CH2CH3).
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Beispiel 6
Methyl-2-äthylclav-2-em-3-carboxylat
Eine Suspension von 1,0 g 1-Methoxycarbonyl-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat
in 75 ml Äthylacetat wurde bis zur Auflösung erwärmt. Die lösung wurde im Vakuum
verdampft, wobei man ein Öl erhielt, das erneut in Äther gelöst wurde. Die ätherische Lösung wurde filtriert und verdampft,
wobei man ein Öl erhielt, das beim Kühlen kristallisierte unter Bildung von 0,61 g des Titelesters; [cc J0O0HM0 (c 1,0, DMSO),
^ max (CHBr3) 1810 cm~1 (ß-Iactam), die r(DMSO-d6)-Werte umfassen
3,96 (d, J 3 Hz, C-5 H), 6,26 (s, CO2CH3), 7,1 bis 7,5
(m, CH2CH3) und 8,89 (t, J 7 Hz, CH2CH3).
Beispiel 7
4~Nitrobenzyl-2-(2-benzoyloxyäthyl)-clav-2-em-3-carboxylat
Eine Suspension von 0,215 g 4-Benzoyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat
in 30 ml Äthylacetat wurde 5 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde von etwas verbleibendem Feststoff dekantiert,
der anschließend 5 Minuten mit 40 ml frischem Äthylacetat erwärmt wurde. Die vereinten Äthylacetatlösungen wurden
im Vakuum verdampft unter Bildung von 0,101 g des Titelesters; Vmax (CHBr3) 1808 cm (ß-Lactam), die 7r(CDCl3)-Werte umfassen
4,00 (m, C-5 H), 5,40 (t, J 6 Hz, CH2CH2OCOAr) und 6,76 (m,
CH2CH2OCOAr).
Beispiel 8
4-Nitrobenzyl-2-(2-hydroxyäthyl)-clav-2-em-3-carboxylat
Eine Suspension von 0,25 g 4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-!
-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat in 10 ml von Äthanol befreitem Chloroform wurde unter
Rückfluß während 2 Minuten zur Auflösung erwärmt. Das Lösungs-. mittel wurde verdampft unter Bildung eines Öls, das im NMR-
und IR-Spektrum den Gehalt des in Beispiel 2 beschriebenen
Titelesters zeigte.
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I 'Ρ
Beispiel 9
4-'Wltrobenzyl-2-äthylclav-2-em-3-carboxylat
Eine Suspension von 0,05 g 1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-trimethylammoniumazetidin-i-yl)-but-1-en-2-olat
in 20 ml Äthylacetat wurde bis zum Auflösen erwärmt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und man erhielt 0,035 g des
Titelesters. Die Spektralcharakteristika des Produkts waren gleich denen in Beispiel 4.
Beispiel 10
4-Nitrobenzyl-2-äthylclav-2-em-3-carboxylat
Eine Suspension von 0,05 g 1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-pyridiniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat
in 10 ml Äthylacetat wurde 5 Minuten zur Auflösung unter Rückfluß erwärmt. Die
Lösung wurde verdampft, wobei man ein öl erhielt, das beim Triturieren
mit Äther unter Bildung von 0,035 des Titelesters kristallisierte. Die spektralen Charakteristika des Produkts,
waren gleich den in Beispiel 4 beschriebenen.
1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-y1)-but-1-en-2-olat
Eine gerührte Suspension von 0,32 g 4-Nitrobenzyl-2-äthylclav-2-em-3-carboxylat
in 3 ml Äthylacetat wurde mit 0,27 ml Triäthylamin behandelt. Das Gemisch wurde 18 Stunden gerührt und
die Ausfällung wurde gewonnen, mit Äthylacetat und mit Äther gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet unter Bildung
von 0,363 g des Titelsalzes. Die physikalischen und spektralen Daten des Produkts waren gleich denen der vorstehenden Herstellung
4.
1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-pyridiniumazetidin-1-y1)-but-1-en-2-olat
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Eine lösung von 0,69 g ^Nitrobenzyl^-äthylclav^-em-^-carboxylat
und 0,37 ml Pyridin in 9 ml Äthylacetat wurde 3 Stunden bei
Raumtemperatur stehengelassen und es schied sich ein öl ab. Die überstehende Flüssigkeit wurde entfernt und das öl wurde mit
Äthylacetat unter Bildung eines Peststoffs trituriert. Der Feststoff
wurde gewonnen, mit Äthylacetat und mit Äther gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet unter Bildung von 0,44 g des
Titelsalzes;λ max (pH 6 Puffer) 272 nm (ε 26 100), 0max (Nujol)
1781 cm (ß-Iactam), dier(DMS0-d6)-Werte umfassen 3,53 (m,
Azetidinyl C-4 H), 6,37 und 6,69 (dd. J 17 und 4 Hz und d, J 17 Hz, Azetidinyl C-3 Protonen) und 9,09 (t, J 7 Hz, CH2CH,).
Beispiel 13
4-Nitrobenzyl-2-äthylclav-2-em-3-carboxylat
Eine Suspension von 0,041 g 1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-ol-4-toluolsulfonat
in 30 ml Äthylacetat wurde während 5 Minuten gelinde unter Rückfluß erwärmt. Die resultierende Mischung wurde auf-250C
gekühlt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde verdampft, wobei man 0,032 g des Titelesters erhielt, dessen
spektrale Charakteristika gleich den in Beispiel 4 beschriebenen waren.
Beispiel 14
4-Nitrobenzyl-2-(2-phenylthioäthyl)-clav-2-em-3-carboxylat
Eine Suspension von 0,053 g 1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-4-phenylthiobut-1-en-2-olat
in 20 ml Äthylacetat wurde 15 Minuten gelinde unter Rückfluß erwärmt. Die resultierende Lösung wurde auf 250C gekühlt
und anschließend verdampft unter Bildung von 0,041 g des Titelesters; .^ max (CHBr,) 1810 cm (ß-Iactam), diet (CDCl^) -Werte
umfassen 2,6 bis 2,8 (m, SPh), 4,16 (m, C-5 H), 6,8 bis 7,0 (m, -CH2CH2SPh).
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Beispiel 15
4-Hltrobenzyl-2-(2-methylthioäthyl)-clav-2-em-3-carboxylat
Eine Suspension yon 0,140 g 4-Methylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat
in 30 ml Äthylacetat wurde während 5 Minuten gelinde zum Rückfluß erwärmt. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur
gekühlt und verdampft, wobei man 0,075 g des Titelesters erhielt; ))max (CHBr,) 1805 cm (ß-Iactam), die T(CDCl,)
Werte umfassen 4,05 (m, C-5 H), 6,8 bis 7,4 (m, -CH2CH2SCHj),
7,92 (s, SCH3).
4-Nitrobenzyl-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-äthyl]-clav-2-em-3-carboxylat
Eine Suspension von 3,20 g 1-(4Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-4-(tetrahydropyran-2-
yloxy)-but-1-en-2-olat in 30 ml Äthylacetat wurde während 10 Minuten gelinde unter Rückfluß erwärmt. Die resultierende Lösung
wurde verdampft, wobei man 2,50 g des Titelesters erhielt; (CHBr,) 1806 cm (ß-Lactam), die χ(CDCl,)-Werte umfassen 4,00
(d, J 3 Hz, C-5 H), 5,40 (m, Tetrahydropyranyl C-2 H), 7,20 (m, -CH2CH2O-), 8,1 bis 8,7 (m, Tetrahydropyranyl C-3, C-4 und
C-5 Protonen).
Beispiel 17
4-Nltrobenzyl-2-vinylclav-2-em-3-carboxylat
Eine Lösung von 0,435 g 4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat
in 25 ml von Äthanol befreitem Chloroform wurde 12 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Durch dünnschichtchromatographische Bewertung
zeigte sich zu diesem Zeitpunkt eine völlige Umwandlung in 4-Nitrobenzyl-2-(2-hydroxyäthyl)-clav-2-em-3-carboxylat. Die
Lösung wurde mit 0,101 g Triäthylamin und anschließend mit 0,1 ml Mesylchlorid behandelt und es wurde weitere 5 Minuten
unter Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde mit etwa 225 ml
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Petroläther verdünnt und etwas ausgefällter Peststoff wurde abfiltriert.
Das Filtrat wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und konzentriert unter Bildung eines kristallinen Feststoffs. Der Feststoff wurde gewonnen, mit Petroläther
gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 0,112 g des Titelesters erhielt; [a]^ 0° + 1° (c, 1,0, DMSO).
\)max (CHBr,) 1810 cm (ß-Lactam), die r(CDCl,)-Werte umfassen
2,94 (dd, J 10 und 17 Hz, -CH=CH2), 4,01 (dd, J 2 und 3 Hz,
C-5 H), 4,03 (dd, J 2 und 17 Hz, olefinische? Proton), 4,32 (dd, J 2 und 10 Hz, olefinisches Proton).
Beispiel 18
4-Nitrobenzyl-2-vinylclav-2-em-3-carboxylat
Eine lösung von 0,501 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat
und 0,415 ml Triäthylamin in 35 ml Äthylacetat wurde 20 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Die
dünnschichtchromatographische Bewertung zu diesem Zeitpunkt zeigte eine fast völlige Umwandlung des Ausgangsesters in 4-Nitrobenzyl-2-(2-hydroxyäthyl)-clav-2-em-3-carboxylat
an. 0,12 ml Mesylchlorid wurden zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 5 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde mit
Äther verdünnt, nacheinander mit 0,5 η-Chlorwasserstoffsäure,
gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Durch
Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein öl, das mit Äther unter Bildung eines kristallinen Feststoffs trituriert wurde.
Der Feststoff wurde gewonnen, mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 0,195 g des Titelesters
[a]D 0° + 1° (c 1,0; DMSO). Die spektralen Charakteristika des
Produkts waren gleich den in Beispiel 17 beschriebenen.
Beispiel 19
Methyl-2-äthylclav-2-em-3-carboxylat
0,316 g 4-Nitrobenzyl-2-vinylclav-2-em-3-carboxylat in 25 ml
Äthylacetat wurden 3 Minuten über 5 # Palladium auf Kohle bei
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Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, wobei man eine lösung erhielt, die 2-Äthylclav-2-em-carbonsäure enthielt. Die Lösung wurde mit einem
Überschuß von ätherischem Diazomethan bei O0C versetzt. Der
Überschuß des Diazomethane wurde entfernt durch Leiten eines Stickstoffstroms durch die Lösung, während 5 Minuten und die
Lösung wurde anschließend mit 0,5 n-Chlorwasserstoffsäure und
mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft unter Bildung von 0,101 g des Titelesters; die
T (CDCl3)-Werte umfassen 4,12 (d, J 3 Hz, C-5 H), 6,20 (S,
CO2CH5), 7,13 - 7,42 (m, CH2CH5) und 8,83 (t, J 7 Hz, CH2CH5).
Beispiel 20
4-Nltrobenzyl-2-vinylclav-2-em-3-carboxylat
Zu einer gerührten Lösung von 0,027 ml Triäthylamin in 2 ml Tetrahydrofuran wurden bei 200C 0,316 g 4-Nitrobenzyl-(5R)-2-vinylclav-2-em-3-carboxylat [a]D +9° in DMSO) gefügt. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei 200C gerührt und anschließend in
Xther gegossen . Die Lösung wurde mit 0,5 n-Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eonzentrieren der Lösung durch Verdampfen erhielt man eine Aufschlämmung von Kristallen, die gewonnen wurden und im Vakuum unter Bildung von 0,17 g des Titelesters getrocknet wurden [«]tj 0° + 1° (c 1,0; DMSO). Die spektralen Charakteristika des Produkts waren gleich den in Beispiel 17 beschriebenen.
Beispiel 21
4-yitrobenzyl-2-äthylclav-2-em-3-carboxylat
Eine Lösung von 120 mg 1 -/4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-N,N,N-benzyldimethylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat
in 10 ml Äthylacetat wurde während 10 Minuten zur Auflösung unter Rückfluß erwärmt. Durch Verdampfen des Lösungsmittels
erhielt man ein öl, das mit Äther trituriert wurde unter Bildung von 80 mg des Titelesters in Form eines kristallinen Feststoffs.
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Die spektralen Charakteristika des Produkts waren gleich den im Beispiel 4 beschriebenen.
Beispiel 22
4-Nltrobenzyl-2-äthylclav~2-em-3~carboxylat
Eine Suspension von 200 mg 1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-N-methy
l-piperidini.oazetidin-1 -yl) -but-1 -en-2-olat in
15 ml Äthylacetat wurde 10 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Durch
Verdampfen der resultierenden lösung durch Triturieren des Rückstands mit Äther erhielt man 150 mg des Titelesters. Die
spektralen Charakteristika des Produkts waren gleich den in Beispiel 4 beschriebenen.
Beispiel 23
4-Nitrobenzyl-2-äthylclav-2-em-3-carboxylat
40 mg 1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-ol-chlorid
wurden in etwa 0,25 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde mit 10 ml Äthylacetat
verdünnt. Das Gemisch wurde 10 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Durch Verdampfen der Lösung und Triturieren des Rückstands
mit Äther erhielt man 20 mg des Titelesters. Die spektralen Charakteristika des Produkts glichen den in Beispiel 4
beschriebenen.
Beispiel 24
4-Witrobenzyl-2-äthylclav-2-em-3-carboxylat
40 mg 1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-ol-nitrat
wurden in etwa 0,25 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde mit 10 ml Äthylacetat
verdünnt. Die resultierende Suspension wurde 3 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Durch Verdampfen der Lösung und Triturieren
des Rückstands mit Äther erhielt man 25 mg des Titelesters. Die spektralen Charakteristika des Produkts glichen
den in Beispiel 4 beschriebenen.
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Beispiel 25
4-Ni4;robenzyl-2-äthylclav-2-em-3-carboxylat
100 mg 1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-ol-citrat
wurden in etwa 0,25 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde mit 10 ml Äthylacetat
verdünnt. Die resultierende Suspension wurde unter Rückfluß während 3 Minuten erwärmt. Durch Verdampfen der lösung
und Triturieren des Rückstands mit Äther erhielt man einen Peststoff,
der 40 mg des Titelesters enthielt. Die spektralen Charakteristika des Produkts glichen den in Beispiel 4 beschriebenen.
Beispiel 26
4-Hitrobenzyl-2-(2-acetoxyäthyl)-clav-2-em-3-carboxylat
Eine Lösung von 100 mg 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-acetoxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat
und 0,08 ml Triäthylamin in 10 ml Äthylacetat wurde 10 Minuten unter Rückfluß erwärmt.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der in 10 ml Äthylacetat mit 0,03 ml Triäthylamin erneut
gelöst und weitere 3 Minuten unter Rückfluß erwärmt wurde. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei man ein gummiartiges Produkt
erhielt, das laut XR- und NMR-Spektrum den Titelester enthielt.
Beispiel 27
4-Nitrobenzyl-2-(2-acetoxyäthyl)-clav-2-em-3-carboxylat
Eine Suspension von 100 mg 4-Acetoxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat
in 10 ml Äthylacetat wurde 5 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Die resultierende Lösung wurde verdampft, wobei man den Titelester
als öl erhielt; ^00x (CHBr5) 1810 (ß-Lactam) und 1732 cm"1
(OAc), die r(DMSO-d6)-Werte umfassen 4,01 (m, C-5 H), 5,82 (t..
J 7 He, CH2OAc), 8,09 (s, OCOCH5).
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4-Nitrobenzyl-2-(2-N-methylcarbamoyloxymethyl)-clav-2-em-3-carboxylat
Eine Lösung von 150 mg 4-N-Methylcarbamoyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylafnmoniuinazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat
in 10 ml 1,2-Dichloräthan wurde 2 Minuten unter
Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde konzentriert, filtriert und verdampft, wobei man 108 mg des Titelesters erhielt; O ____
(CHBr5) 3460 (NH), 1806 (ß-Lactam), 1715 und 1518 cm"1 (OCONH),
die t(DMSO-d6)-Werte umfassen 3,90 (m, C-5 H), 5,80 (t, J 7 Hz,
CH2OCONHCH3), 7,45 (s, CH3).
4-Nitrobenzyl-2-(2-tert-butyldimethylsilyloxyäthyl)-clav-2-em-3-carboxylat
Eine Suspension von 0,55 g 4-tert-Butyldimethylsilyloxy-i-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-trläthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2<-olat
in 50 ml Äthylacetat wurde 2 Minuten gelinde zum Sieden erwärmt. Die resultierende blaßgelbe Lösung
wurde auf 250C gekühlt und anschließend zu einem Öl verdampft.
Durch Triturieren mit Ähter erhielt man einen Peststoff, der gewonnen und im Vakuum getrocknet wurde unter Bildung von 0,325
g des Titelesters vom P = 105,9° (Mettler); ^ „_ (CHBr,) 1806
cm (ß-Lactam), die χ (CDCl3)-Werte umfassen 4,11 br (d, J 3 Hz,
C-5 H), 6,28 und 6,61 (dd, J 17 und 3 Hz, und d, J 17 Hz, C-6 Protonen), 9,20 (s, OSi-C(CH3)2-C(CH3)3), 10,02 (a, OSi-(CH3)2-C(CH3)3).
Beispiel 30
4-Nitrobenzyl-2-(2-acetylthioäthyl)-clav-2-em-3-carboxylat
Eine Suspension von 100 mg 4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat
in 10 ml Äthylacetat wurde 5 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde filtriert und das Piltrat wurde ver-
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dampft unter Bildung von 90 mg des Titelesters in Form eines
Öls; \>m&x (CHBr5) 1808 (ß-Lactam) 1690 cm"1 (SCOCH3), die
X (CDC13)-Werte umfassen 4,05 (m, C-5 H), 7,73 (s, CH3).
Beispiel 31
4-Nitroberizyl-2-[2-(i-äthoxyäthoxy)-äthyl"l-clav-2-em-3-carboxylat
Eine Supension von 0,507 g 4-(i-Äthoxyäthoxy)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat
in 50 ml Äthyüacetat wurde 2 Minuten gelinde unter Rückfluß
erwärmt. Die resultierende Lösung wurde auf 250C gekühlt
und anschließend unter Bildung von 0,4 g des Titelesters verdampft; Je _ (CHBr,) 1800 cm"1 (ß-Iactam), die 1 (CDCl,)-Werte
Umfassen 4,09 (m, C-5 H), 5,34 (q, J 5 Hz, OCH(CH3)OEt), 6,20 und
6,58 (dd, J 17 und 3 Hz und d, J 17 Hz, C-6 Protonen), 6,2 bis 6,7 (m, OCH2CH3), 8,82 (d, J 5 Hz, OCH(CH3)OEt), 8,86 (t, J 8 Hz,
OCH2CH3).
Beispiel 32
4-Nltrobenzyl-2-(2-mercaptoäthyl)-clav-2-em-3-carboxylat
Eine Suspension von 90 mg 4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyI&-
1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat in 10 ml 1,2-Dichloräthan wurde 2 Minuten unter Rückfluß erwärmt.
Die lösung wurde von etwas Öl abdekantiert und verdampft, wobei man den Titelester erhielt; )) mQV (CHBr,) 1805 cm (ß-Iactam),
die-r (CDC13)-Werte umfassen 4,12 (m, C-5 H), 6,8 - 7,4 (m,
CH2CH2), 8,78 (t, 7 Hz, SH).
Beispiel 33
4-»Nitrobenzyl-2-(2-methoxyäthyl)-clav-2-em-3-carboxy,lat
Eine lösung von 3,48 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-methoxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat
in 50 ml Äthylacetat, die 2,77 ml Triethylamin enthielten, wurde 7 Minuten gelinde unter Rückfluß
erwärmt. Durch Verdampfen erhielt man 3,5 g des Titelesters als instabiles öl; V max (CHBr3) 1802 cm"1, (ß-Lactam), dieT(CDCl3)-
COPY 809811/0896
Werte umfassen 4,07 (dd, J 3 und 1,5 Hz, C-5 H), 6,21 und 6,53 (dd, J 16 und 3 Hz und dd, J 16 und 1,5 Hz, C-6 Protonen),
6,69 (s, OCH,).
Eine Lösung von 1,26 g 4-Nitrobenzyl-(5R)-2-vlnylclav-2-em-3-carboxylat
([α]^ +8,5° (c 1,63, DMSO)) in 50 ml Äthylacetat AR
(aus "basischem Aluminiumoxid) wurde 10 Minuten unter Atmosphärendruck
und bei Raumtemperatur über 1,26 g 10 $> Palladium auf Aktivkohle hydriert. Der Katalysator wurde durch Kieselgur abfiltriert
und mit Äthylacetat AR (aus basischem Aluminiumoxid) gewaschen. Das Filtrat wurde mit einer Lösung von 0,243 g KaIi-.
um-2-äthylhexanoat in 5 ml Äthylacetat AR (aus basischem Aluminiumoxid)
behandelt und anschließend auf ein geringes Volumen von etwa 2 ml konzentriert und mit wasserfreiem Diäthyläther
verdünnt, unter Bildung eines Feststoffs, der gewonnen, und im Vakuum getrocknet wurde unter Bildung von 0,16 g des
Titelsalzes; [a]^ +84° (c 1,34, H2O), λ max (H2O) 261,5 nm
(t 5 600), O^ (Nujol) 1772 (ß-Lactam), 1616 cm"1 (CO5")
r(D2O) 4,17 (d, J 3 Hz, C-5 H), 6,24 und 6,60 (dd, J 17 und
3 Hz und d, J 17 Hz, C-6 Protonen), 7,36 (m, CH2CH,), 8,92 (t,
J 7 Hz, CH2CH5).
Eine Lösung von 0,316 g 4-Nitrobenzyl-(5R)-2-vinylclav-2-em-3-carboxylat
([a]^ + 9,3 (c 1,04, DMSO)) in 30 ml Äthylacetat AR
wurde 10 Minuten bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur über 0,32 g 10 i» Palladium auf Aktivkohle hydriert. Der Katalysator
wurde durch Kieselgur abfiltriert und mit Äthylacetat AR gewaschen. Das Filtrat wurde mit einer Lösung von 0,06 g Kalium-2-äthylhexanoat
in 5 ml Äthylacetat AR behandelt, anschliessend auf ein geringes Volumen von etwa 2 ml konzentriert und
mit wasserfreiem Diäthyläther verdünnt unter Bildung eines Fest
809811/0896 C0PY
-· ' ob
Stoffs der gewonnen wurde und im Vakuum getrocknet wurde unterBildung
von 0,07 g des Titelsalzes [a]^ 0 + 1° (c 1,02, H2O),
(H9O) 260,5 nm (t 5 800), 0 oir (Nujol) 1772 (ß-Lactam),
1570 cm"1 (CO2"), T(D2O), 4,17 (d, J 3 Hz, C-5 H), 6,24 und
6,60 (dd, J 17 und 3 Hz und d, J 17 Hz, C-6 Protonen), 7,36 (m, CH2CH5), 8,92 (t, J 7 Hz, CH2CH5).
Beispiel 36
Kalium-(5RS)-äthylclav-2-em-3-carboxylat
Eine Lösung von 1,30 g 4-Nitrobenzyl-2-äthylclav-2-em-3-carboxylat
in 50 ml Äthylacetat AR wurde über 1,30 g 10 # Palladium auf Aktivkohle während 5 Minuten hydriert. Es wurde aufgearbeitet
wie in /Beispiel 35 unter Bildung von 0,16 g des Titelsalzes [a]jj 0 + 1° (c 1,02, H2O), dessen spektroskopische
Eigenschaften den in Beispiel 35 angegebenen glichen.
4-Nitrobenzyl-2-(2-N-äthylcarbamoyloxyäthyl)-clav-2-em-3-carboxylat
Eine Lösung von 4-Nitrobenzyl-2-(2-hydroxyäthyl)-clav-2-em-3-carboxylat
in 25 ml Äthylacetat wurde mit 0,5 ml Äthylisocyanat und anschließend 0,1 ml Bis-tri-n-butylsinn-oxid behandelt
und schließlich 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde mit Äther verdünnt und eine geringe Menge an unlöslichem Material wurde
abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch eine kurze Säule von Siliciumdioxidgel geleitet unter Eluieren mit
Petroläther/Äthylacetat (1 : 1) und anschließend mit Äthylacetat. Die Fraktionen wurden vereint und verdampft unter Bildung
von 170 mg des Titelesters; v)_a_ (CHBr,) I8O4 (ß-Lactam),
-1
IDclJL
1720 und 1520 cm"1 (OCOIIHR), die T(CDCl5)-Werte umfassen 4,
(d, J 2 Hz, C-5 H), 5,72 (t, J 6 Hz, CH2OCOIiH), 8,94 (t, J
7 Hz, CH2CH5).
809811/0896
Claims (1)
- Patentansprüche1. Verbindung der Formel Iworin R eine Carboxylgruppe oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine verätherte Hydroxylgruppe, eine acylierte Hydroxylgruppe oder den Rest eines Schwefelnucleophils bedeutet sowie die Salze davon.Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R eine verätherte2 2Hydroxylgruppe -OR bedeutet, worin R eine unsubstituiertc Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine 0Λ r Alkylgruppe mit einer acylierten oder verätherten Hydroxylgruppe, Acylgruppe, Carboxylgruppe, veresterten Carboxyl- oder Cyanogruppe; eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine Aralkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatorae im Alkylteil haben kann oder eine Arylgruppe, wobei derartige Aryl- und Aralkylgruppen monocyclisch sind und gegebenenfalls einen oder mehrere Nitro-, Ilalogenoder CL/ Alkoxysubstituenten tragen; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Kohlenstoff-gebundenen gesättigten oder ungesättigten 5-7-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei diese Cycloalkyl- oder heterocyclischen Ringe gegebenenfalls eine C1-, Alkoxygruppe tragen, darstellt,1 4oder worin R eine acylierte Hydroxylgruppe -OR bedeutet,A 5 5worin Rr eine .Acylgruppe R^CO- darstellt, worin R"^ eine C1-8 Alkyl-, C2-8 Alkenyl-, C2-8 Alkinyl-, C·* -ip Cycloalkyl-,809811/0896INSPECTEDC4_15 Aryl-C.^-alkyl- oder C. ..,- Arylgruppe darstellt, die substituiert sein kann,durch ein oder mehrere Hydroxyl-, Oa λ Alkoxy-, Phenoxy-yCyanogruppen oder eine Amino- oder mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder eine Carboxyl- oder veresterte Carboxylgruppe;1 ft 7oder worin R eine Gruppe OCONR R' darstellen kann, worin6 7R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C.. c Alkyl oder C2_g Alkanoyl darstellen, wobei diese Gruppen substituiert sein können durch Halogen-,6 7 Aralkyl- oder Arylgruppen oder worin R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthält;oder worin R eine Gruppe OCSNHR darstellen kann, worin R wie vorstehend definiert jedoch unterschiedlich von einem Wasserstoffatom ist;oder worin R den Rest eines Schwefelnucleophils darstellt, dargestellt durch -SH, -SR8, -SOR8 oder SO9R8 oder-SC=YR9, worin R eine Cj__g Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe; eine Aralkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Arylgruppe, wobei derartige Aralkyl- und Arylgruppen monocyclisch sind; eine C^7 Cycloalkylgruppe;einenKohlenstoff-gebundenen 5-7-gliedrigen heterocyclischen /mit ein oder mehreren Heteroatomen, die gegebenenfalls eine oder mehrere C1 A Alkylgruppen trägt, bedeutet, worin alle diese Gruppen R unsbustituiert sind oder substituiert sind durch eine Hydroxyl- oder substituierte Hydroxylgruppe, Carboxyl- oder substituierte Carboxylgruppe, Amino- oder substituierte Aminogruppe oder Cyanogruppe;Q ' 8und R eine Gruppe ist wie vorstehend für R definiert odereine Gruppe -OR8 oder -SR8 oder NR10R11, worin R10 und R11, die gleich oder verschieden sein· können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- und Arylgruppen wie vorstehend für R definiert sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,einen heterocyclischen Ring darstellen, der 5-7 Ringatome enthält; und Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet;1 2oder worin R eine silylierte Hydroxylgruppe OR darstellt,2
worin R eine Trikohlenwasserstoffsilylgruppe mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen bedeutet.Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R eine verätherte Hyd-2 2roxylgruppe -OR darstellt, worin R eine unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine C1^ Alkylgruppe mit einer acylierten oder verätherten Hydroxylgruppe; eine Co-6 Hydroxyalkylgruppe; eine Aralkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Arylgruppe, wobei die Aryl- oder Aralkylgruppe monocyclisch ist; eine C~_7 Cycloalkylgruppe oder einen Kohlenstoff-gebundenen gesättigten oder ungesättigten 5-7-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet; oder worin R eine acylierte Hydroxygruppe -OR4" darstellt, worin R eine Acylgruppe R^CO bedeutet, worin R^ eine C1-8 Alkyl-, C2_g Alkenyl-, C2-8 Alkinyl-, CU12 Cycloalkyl-, G*4fj Aryl-C^g alkyl- oder C, ^ Arylgruppe darstellt, die substituiert sein kann durch ein oder mehrere Hydroxyl-, C1-. Alkoxy-, Phenoxy-^VOyanogruppen oder eine Amino- oder mono- oder disubstituierte Aminogruppe, oder worin R eine Gruppe OCONR R' darstellen kann, worin 6 7R und R ,die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C1^c Alkyl- oder C2_g Alkanoylgruppen bedeuten, die substituiert sein können durch Halogen, Aralkyl- oder Aryl-r rjgruppen, oder worin R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 - 7-güedrigen heterocyclischen Ring bedeuten, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthält;, oder worin R den Rest eines Schwefelnucleophils, dargestellt durch -SR8, -SOR8 oder -SO9R8 oder -SC=YR9 bedeutet, worin R eine C.g Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe; eine Aralkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Arylgruppe, wobei diese Aralkyl- und Arylgruppen monocyclisch sind; eine C, η Cycloalkylgruppe, eine Kohlenstoff-8U9811/O096.jo-gebundene Cr_n heterocyclische Gruppe mit ein oder mehreren Heteroatomen und gegebenenfalls einer oder mehreren C., g Alkylgruppen darstellt, wobei alle derartige GruppenR unsubstituiert sind oder substituiert sind durch eine Hydroxy- oder substituierte Hydroxyl-, Carboxyl- oder substituierte Carboxyl- oder Amino oder substituierte Aminogruppe;Q Qund R^ eine Gruppe wie für R definiert oder eine Gruppe -OR8 oder -SR8 oder IiR10R11 darstellt, worin R10 und R11, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen wie vorstehend für R definiert bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5-7 Ringatomen bilden;
und Y Sauerstoff oder Schwefel darstellt.4. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R darstellt eine Methyl-,Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Allyl-, Propargyl-, Hydroxyäthyl-, Äthoxyäthyl-, Phenyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, Cyclohexyl- oder Tetrahydropyranylgruppe;oder R^ eine C.. Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Methylaraino- oder Anilinogruppe bedeutet;oder R eine Methyl-, Äthyl-, Propyl, Butyl-, Alkyl- bzw. Allyl-, Propargyl-, Hydroxyäthyl-, Äthoxyäthyl-, Phenyl-, Benzyl-, Cyclohexyl- oder Pyridylgruppe bedeutet;oder R7C=Y Athoxythiocarbonyl, Carbamoyl, Thiocarbaraoyl, Dimethylthiocarbamoyl, Thiobenzoyl, Benzoyl, Thioacetyl oder Acetyl bedeutet.5. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R eine t-Butyldimethyl-silyl- oder 1-MethoxycyclohcTvlgruppe bedeutet.6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 3 und 4» worin R12 12eine Gruppe -COOR darstellt, worin R eine substituierte809811/0898oder unsubstituierte C^8 Alkyl- oder Alkenylgruppe, eine Aralkylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls enthaltend ein oder mehrere Heteroatome im Ringsystem oder eine Stannylgruppe mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen darstellt.127. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R eine Arylmethylgruppeist.128. Verbindung gemäß Anspruch 7, worin R eine p-Nitrobenzyl-oder JBenzylgruppe ist.9. Ein Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalz einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 3 oder10. Das Natrium-, Lithium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalz einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 3 oder 4.11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 6 bis 10, worin R wie in Anspruch 2 definiert ist.12. (5R)-2-Äthylclav-2-em-3-carbonsäure und deren Salze.13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IIICHjworin R wie in Anspruch 1 definiert ist und R eine ver-«09811/088·esterte Carboxylgruppe ist, mit einer Base umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, worauf man - falls gewünscht, die veresterte Carboxylgruppe spaltet, wenn eine freie Säure gewünscht wird und anschließend gegebenenfalls ein Salz bildet.14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein tertiäres Amin verwendet.15· Verfahren gemäß Anspruch 14» dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin verwendet mit der Formel RxRyRzN, worin Rx, Ry und Rz, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen; Aralkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Arylgruppen, wobei derartige Aryl- und Aralkylgruppen monocyclisch sind; oder CL· η Cycloalkylgruppen bedeuten oder zwei der Reste Rx, Ry und Rz zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-» 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält.16. Verfahren gemäß Anspruch 15, worin Rx, Ry und Rz, die gleich oder verschieden sein können, C1 c Alkylgruppen darstellen.17. Verfahren gemäß Anspruch 14, worin Rx, Ry und Rz zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein polycyclisches Ringsystem bilden.18. Verfahren gemä einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung bei +50 bis +1000C durchführt.19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I/809811/0896worin R eine veresterte Carboxylgruppe ist, R wie in Anspruch 1 definiert ist und Rx, R^ und Rz wie in Anspruch definiert sind oder darüberhinaus eine aromatische heterocyclische Gruppe bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon erwärmt, worauf man gegebenenfalls die veresterte Carboxylgruppe abspaltet, wenn eine freie Säure gewünscht wird und gegebenenfalls ein Salz bildet, falls dieses gewünscht wird.20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man es bei +50 bis +1000C durchführt.21. Verfahren gemäß Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel IV herstellt durch eine Ringöffnungsreaktion von einer Verbindung der Formel III gemäß Anspruch 13 unter Verwendung eines Amins RXR^RZN, worin Rx, Ry und Rz wie in Anspruch 19 definiert sind.22. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ringöffnung bei -40 bis +300C durchführt.23· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IV, worin R und R wie in Anspruch 19 definiert sind und Rx, R^ und Rz zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein polycyclisches Ringsystem bilden, erwärmt.24. Verfahren zur Reinigung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man sie mit einer809811/0898Aminbase RxRyRzN wie in Anspruch 19 definiert behandelt, das kristalline Material der Formel IV isoliert, das gebildet wurde und die Verbindung der Formel I durch ein Verfahren wie in Anspruch 19 regeneriert.25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIworin R eine veresterte Carboxylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I gemäß Ansurch 1, worin R Hydroxyl darstellt, mit einem Reagens verestert, das dazu geeignet ist, die Hydroxylgruppe durch einen leicht eliminierbaren Substituenten zu ersetzen, der in Anwesenheit einer Base eliminiert wird, wobei man eine Verbindung der Formel II erhält.26. Verfahren gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reagens, das dazu geeignet ist, Hydroxylgruppen durch einen leicht eliminierbaren Substituenten zu ersetzen, ein Halogenierungsmittel oder Sulfonylierungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit von Halogenidionen verwendet.27. Verfahren gemäß Anspruch.26, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reagens Mesylchlorid verwendet.28. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 25 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein tertiäres Amin verwendet.29. Verfahren gemäß Anspruch i?, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin verwendet, das Alkylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen809811/0896rartige Aryl-im Alkylteil oder eine Arylgruppe, wobei derartige Aryl und Aralkylgruppen gegebenenfalls monocyclisch sind oder C3_7 Cycloalkylgruppen trägt; oder worin das Stickstoffatom des Amins den Teil eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ringes bildet, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom hat und der aromatisch sein kann.30. Verfahren gemäß Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man als Amin ein Trialkylamin mit 1-6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe verwendet.51. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 25 bis 30, dadurch gekennzeichne
durchführt.kennzeichnet, daß man die Umsetzung bei +20 bis+100°C32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R eine Carboxyl- oder veresterte Carboxylgruppe dar-*· stellt und R eine verätherte oder acylierte Hydroxylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der Formel I, worin R eine Hydroxylgruppe ist, veräthert odei eine Verbindung der Formel I, worin R eine Hydroxylgruppe ist, acyliert, worauf man gegebenenfalls den Ester spaltet und/oder ein Salz bildet.33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und R eine veresterte Carboxylgruppe oder ein reaktives Derivat davon darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I verestert, worin R eine Carboxylgruppe bedeutet.34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und R eine Carboxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Esterspaltung einer Verbindung der Formel I durchführt, worin R eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet.35. Verfahren gemäß Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß man die Esterspaltung durch katalytische Hydrierung bewirkt.809811/089536. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R Carboxyl- oder veresterte Carboxylgruppe oder ein Salz davon darstellt und R ein Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der formel II gemäß Anspruch 25 reduziert, worauf man eine Esterspaltung und/oder - falls gewünscht - eine Salzbildung vornimmt.809811/0898
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Cited By (2)
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| EP0003415A3 (de) * | 1978-01-20 | 1979-08-22 | Glaxo Group Limited | Beta-Lactam-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneipräparate und Zwischenprodukte zur Verwendung in ihrer Herstellung |
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