DE3018847C2 - 6-α- und 6-β-substituierte Penicillansäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

worin R H eine oder herkömmliche Penicillin-Carboxyschutzgruppe oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest und R¹ eine Perhalogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Halogenatome Fluor oder Chlor sind.

2. e-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäurebenzhydrylester.

3. e-Ä-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-4'-methoxybenzylester.

4. 6-0-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-2',2',2'-trichloräthylester.

S.e-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure. 6.6-0-TrifluormethylsulfonyloxypeniciIlansäure.

7. e-Ä-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäuretrimethylsilylester.

8. ö-Ä-NonafluorbutylsuIfonyloxypenicillansäurebenzhydrylester.

9. Verfahren zur Herstellung eines 6-λ- oder 6-/?-substituierten Penicillansäure-Derivats gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine 6-Λ- oder 6-0-Hydroxypenicillansäure oder ein Ester der allgemeinen Formel

(H)

40

"CH₃

CO₂R

worin R H oder eine herkömmliche Penicillin-Carboxyschutzgnippe oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, in an sich bekannter Weise mit einem Perhalogenalkylsulfonylchlorid oder -anhydrid umgesetzt und, wenn gewünscht, die Carboxylschutzgruppe abgespalten oder die Verbin- ^r>o dung der allgemeinen Formel (I), in der R H ist, mit einer herkömmlichen Penicillincarboxyschutzgruppe geschützt wird.

10. Verfahren zur Herstellung eines 6-/J-substituierten Penicillansäurederivats der allgemeinen For- mel

(III)

60

UO₂R⁷

worin X Brom, Chlor, |od oder Azid und R² es Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine 6-a-substituierte Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Metallbromid, -joüid, -chlorid oder -azid umgesetzt und für R in der Bedeutung einer Carboxylschutzgruppe diese abgespalten und die Verbindung der allgemeinen Formel (III) nach üblichen Methoden isoliert wird.

Die Erfindung bezieht sich auf 6-PerhaIogenalkylsulfonyloxy-penicillansäure-Derivate, die wertvolle Zwischenstufen bei der Herstellung biologisch aktiver, 6-substituierter Penicillansäuren sind, sowie auf ein Verfahren zu deren Herstellung.

Eine Reihe von 6-/?-substituierten Penicillansäure-Derivaten sind als Antibiotika und als /J-Lactamase-Inhibitoren von Interesse. Beispielsweise werden in der DE-OS 30 08 316 6-0-Halogen-penicillansäL/sn und deren biolabile Ester als starke ß-Lactamase-Inhibitoren vorgeschlagen.

6-ß-BrompeniciIlansäure und ihre /?-Lactamase-inhibierende Wirkung war aus Biochem. J. 177 (1979) 365-367 bekannt

Es wurde nun gefunden, daß e-Ä-Pchalogenalkylsulfonyloxypenicillansäureester eine nukleophile Substitution am C-6 zu dem 6-0-substituierten Derivat eingehen. Solche Sn2-Verdrängungsreaktionen am C-6 des Penicillins haben sich den Bemühungen von Chemikern für mehr als ein Jahrzehnt entzogen, wobei die engsten Vorläufer die Herstellungen einer sehr begrenzten Gruppe von 6-substituierten Verbindungen über 6-Diazopenicilline waren. Solche Verbindungen sind deshalb wertvolle Zwischenstufen einer Herstellung einsr Vielzahl der obengenannten 6-/?-substituierten Penicillinderivate. Die entsprechenden 6-0-PerhalogenaIkylsulfonyloxypenicillansäuren können auch dazu verwendet werden, 6-a-substituierte Penicillansäurederivate zu liefern.

So liefert die Erfindung 6-λ- und 6-j3-substituierte Penicillansäurederivate der allgemeinen Formel

R¹ —SO₃O

(I)

CH₃

CO₂R

worin R H oder eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest und R¹ eine Perhalogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, worin die Halogenatome Fluor oder Chlor sind.

Mit dem Ausdruck »in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest« ist eine nicht toxische Estergruppe gemeint, die nach Verabreichung an ein Tier oder ein menschliches Wesen entweder im Magen, im Blut oder in den Geweben zu der freien Säure rasch gespalten wird. Beispiele für solche Gruppen R sind wohl bekannt und dem Fachmann geläufig, zu ihnen gehören die Nieder alkänöylöxymelhyl-, 1 -(Niederalkanöyloxy)-äthyl-, 1 -Methyl-1 -(niederalkanoyloxy)äthyl-, Niederalkoxycarbonyloxymethyl-, 1 -(Niederalkoxycarbonyloxy)-äthyl- und 1 -Methyl- !-(niederalkoxycarbonyloxy)äthyl-Gruppen. Besondere Beispiele sind die Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, 1-Äthoxycarbonyloxyäthyl-, 3-Phthalidyl-, 4-Crotonolactonyl- und y-Butyrolacton-4-yl-Gruppe.

Herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppen umfassen solche Gruppen, wie sie als zum Schutz der Carboxylgruppe in Penicillinen von Wert bekannt sind und unter milden Bedingungen ohne Beeinträchtigung des Penicillinkerns eingeführt und abgespalten werden können. Typische Carboxyl-Schutzgruppen sind Benzyl und substituiertes Benzyl (z.B. p-Methoxybenzyl und p-Nitrobenzyl), Benzhydryl, Trimethylsilyl, Tetrahydropyranyl, Trichloräthyl, Phenacyl und TrimethylsilyläthyL

Die Perhalogenalkyl-Gruppe R¹ kann Fluor- oder Chloratome oder ein Gemisch von Fluor- und Chloratomen enthalten. Beispiele für Perhalogenalkyl-Gruppen umfassen die Trifluormethyl-, Trichlormethyl- und Nonafluorbutyl-Gruppe; die Trifluormethyl- und Nonafluorbutyl-Gruppe werden im allgemeinen bevorzugt

Der Begriff »nieder«, wie er bei einer Alkyl-, Alkoxy- oder AJkanoylgruppe hier verwendet wird, bedeutet, daß die Gruppe bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält Selche Gruppen können geradkettig oder verzweigtkettig sein.

In den Formeln bedeutet eine unterbrochene Linie, daß der Substituent unter der Ebene des Acyclischen Kerns steht Ein solcher Substituent wird als in der «-Konfiguration stehend bezeichnet Umgekehrt gibt eine Keilverknüpfung eines Substituenten an, daß dieser über der Ebene des Kerns uc-i damit in der /^-Konfiguration steht

die 6-«- und 6-^-Perhalogenalkylsulfonyloxypenicillansäure-Derivate der Formel (I) können aus einer 6-HydroxypenicilIansäure oder einem Ester der Formel

(H)

CH₃

CO₂R

worin R wie zuvor definiert ist, durch Umsetzen mit einem Perhalogenalkylsulfonylchlorid oder Anhydrid und gegebenenfalls, wenn gewünscht, Entfernen der Carboxylschutzgruppe oder durch Schützen der Verbindung der Formel (II), worin R Wasserstoff ist, mit einer herkömmlichen Penicillincarboxy-Schutzgruppe hergestellt werden.

Die Umsetzung erfolgt nach an sich bekannten Methoden, im allgemeinen durch Zugabe des Sulfonylchlorids oder Anhydrids zu einer Lösung der Verbindung der Formel (II), in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform oder Äthylacetat. Ein geringer, z. B. 10%iger Überschuß des Sulfonylchlorids oder Anhydrids wird im allgemeinen angewandt, und es wird bequemerweise als Lösung im gleichen Lösungsmittel wie für die Verbindung der Formel (II) zugesetzt Trifluormethansulfonylchlorid ist ein bevorzugtes Sulfonylchlorid. Eine organische Base, z. B. Triäthylamin, wird vorteilhaft zugesetzt, um die Reaktion zu unterstützen und die freigesetzte Säure zu neutralisieren. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von — 20⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden, erfolgt aber bevorzugt unter Kühlung bei O⁰C, um die Bildung von Nebenprodukten zu verhindern. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 15 bis 30 min unter diesen Bedingungen beendet, und das Produkt wird dann in herkömmlicher Weise aufgearbeitet, z. B. durch Verdünnen mit Wasser, Solvens-Extraktion und Verdampfen des Lösungsmittels, Das Produkt kann, wenn gewünscht, nach herkömmlichen Methoden weiter gereinigt werden, z. B. säulenchromatographisch an Siliciumdioxid.

Die Abspaltung der Esterschutzgruppe vom Produkt

zu den Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff ist, erfolgt unter Anwendung von Methoden, die sich für die besondere gewählte Schutzgruppe eignen, und solche Methoden und Bedingungen für ihre Durchführung sind dem Fachmann wohl bekannt

ίο Das verwendete Medium kann wasserfrei oder wäßrig und in besonderen Fällen sauer oder basisch in verschiedener Stärke sein. So kann für R in der Bedeutung einer 2£2-Trichloräthylgruppe diese durch Behandeln mit Zink in Essigsäure oder, wenn R die 4-Methoxybenzylgruppe ist, diese durch Reaktion mit Trniuoressigsäure abgespalten werden. In jedem Falle wird die freie Säure isoliert und, wenn gewünscht, unter Anwendung herkömmlicher Techniken, z. B. säulenchromatographisch an Siliciumdioxid, weiter gereinigt Die freie Säure kann gewünschtenfalls auch weiter verestert werden. Beispielsweise kann der Trimethylsiiyiester durch Umsetzen der freien Säure mit einem Trimethylsilylierungsmittel, z. B. Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, hergestellt werden, und das Produkt kann isoliert oder in situ, wie nachfolgend beschrieben, zu 6-substituierten Derivaten umgesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel (II) sind in manchen Fällen bekannte Verbindungen oder können nach analogen Verfahren hergestellt werden. So beschreibt

J. C. Sheehan et aL, J. Org. Chem, 1974, 39, 1444, die Herstellung einer Reihe von 6-a-Hydroxypenicillansäureestern, einschließlich der Benzhydrylester (wenngleich diese Verbindung inkorrekt als 6-/J-Hydroxyester bezeichnet wird).

Die Verbindungen der Formel (II), bei denen R eine Ester- oder Carboxylschutzgruppe ist, können auch nach herkömmlichen Veresterungsmethoden unter Verwendung der bekannten 6-«-Hydroxypenicillansäure hergestellt werden (D. Hauser und H. P. Sigg, HeIv.

Chim.Acta, 1967,50,1327).

Die 6-ß-PerhalogenalkyIsulfonyloxypenicillansäure-Derivate können in genau analoger Weise hergestellt werden, natürlich aber ausgehend von der entsprechenden 6-p-Hydroxypenicillansäure oder deren Ester. Ester der 6-/J-Hydroxypenicillansäure sind wiederum in einigen Fällen bekannt oder können nach analogen Methoden hergestellt werden. Zum Beispiel kann der 6-/?-HydroxypeniciIlansäurepivaloyloxymethylester aus dem bekannten 6-Aminopenicillansäureester (W. V.

Daehne et al, J. Med. Chem, 1970, 13, 607) Durch Diazotierung und anschließende Umsetzung mit Triphenylphosphin und salpetriger Säure zu dem 6-Oxo-penicillanat, das mit Natriumborhydrid reduziert wird, hergestellt werden. Ähnlich kann der 6-/?-Hydroxypeni cillansäure-2,2,2-trichloräthyIester durch Reduktion des bekannten 6-Oxoesters (J. C. Sheehan et al, J. Org. Chem, 1977, 42, 4045) mit Natriumborhydrid erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel (I) erfahren Verdrän-

gungsreaktionen mit einer Vielzahl von Nukleophilen zu 6-substituierten Penicillansäurederivaten mit Konfigurationsumkehr am C-6. Geeignete Nukleophile sind z. B. das Halogenidion, das Azidion und Schwefel-Nukleophile, z. B. aromatische, heterocyclische oder aliphatische Thiole, das von Thiosäuren stammende Anion oder das Thiocyanation. Analoge Selen-Nukleophile können auch verwendet werden, z. B. Phenylselenid.

In manchen Fällen (insbesondere mit Schwefel- und Selennukleophilen) kann ein Überschuß des Nukleophils und eine längere Reaktionszeit eine Epimerisierung des zunächst gebildeten ^-Produkts zu dem thermodynamisch stabileren «-Isomeren auslösen. Im allgemeinen kann jedoch das reine ^-Derivat erhalten werden, wenn etwas weniger als die stöchiometrische Menge des nukleophilen Reagens verwendet wird.

Ein besonders wertvolles Verfahren gemäß diesem Aspekt der Erfindung ist die Verdrängungsreaktion eines 6-a-PerhalogeiialkylsuIfonyloxy-Derivats der Formel (I) mit dem Jodid-, Chlorid-, Bromid- oder Azidion zu dem entsprechenden 6-/?-substituierten Derivat

So führt die Erfindung auch zu einem Verfahren zur Herstellung von 6-0-substituierten Penicillansäurederivaten der Formel

(HI)

20

¹CH₃

CO₂R²

30

X Brom, Chlor, Jod oder Azid und

R² Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist bei dem eine 6-ix-substituierte Verbindung der Formel (I) mit einem Metallbromid, -chlorid, -jodid oder -azid umgesetzt und für R in der Bedeutung einer Carboxylschuizgruppe diese Schutzgruppe abespalten und die Verbindung der Formel (III) isoliert wird.

35

Das Verfahren wird im allgemeinen so durchgeführt, daß die Verbindung der Formel (I) in einem gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Aceton, Tetrahydrofuran oder Ν,Ν-Dimethylformamid, gelöst und das Metallhalogenid oder -azid, ζ B. Natriumjodid, im Überschuß zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird am besten bei Raumtemperatur ein oder zwei Tage gerührt, und wenn die Umsetzung praktisch vollständig ist (wie durch Dünnschichtchromatographie angezeigt), kann das Reaktionsgemisch in herkömmlicher Weise aufgearbeitet werden, z. B. durch Verdünnen mit Wasser, durch Solvensextraktion und Verdampfen des Lösungsmittels. Das Produkt kann, wenn gewünscht weiter gereinigt werden, insbesondere, wenn eine Verbindung der Formel (I), worin R ein in so vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist verwendet wird, um eine Verbindung der Formel (III) zu liefern, worin R² der gleiche in vivo leicht hydrolysierbare esterbildende Rest ist, als das gewünschte Produkt; sonst kann das Produkt direkt in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt werden.

Das Abspalten der Esterschutzgruppe von dem aus der Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), worin R eine herkömmliche Penicillincarboxyschutzgruppe ist stammenden Prcxlukt erfoigt unter Anwendung von eo Methoden, die füF die spezielle Schutzgruppe geeignet sind, wie zuvor beschrieben. Besonders bevorzugte Schutzgruppen für die Verbindung der Formel (I) sind die Benzhydryl- und die 4-Methoxybenzylgruppe, die unter sauren Bedingungen, z. B. mit Trifluoressigsäure, abgespalten werde.ι können. So wird in diesen Fällen das Produkt der ers»p,n Verfahrensstufe nach der Umsetzung mit dem Metallhalogenid oder -azid in einem gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, gelöst und Trifluoressigsäure zugesetzt 30 min bei Raumtemperatur sind gewöhnlich ausreichend, um vollständige Schutzgruppenabspaltung zu gewährleisten, und das Produkt wird dann im allgemeinen durch Entfernen der Lösungsmittel isoliert und kann, wenn gewünscht unter Anwendung herkömmlicher Techniken, z. B. der Säulenchiomatographie an Siliciumdioxid, weiter gereinigt werden.

Weitere bevorzugte Schutzgruppen für dieses Verfahren sind der Trimethylsilylester, der bei Berührung mit Wasser beseitigt wird und somit im allgemeinen beim wäßrigen Aufarbeiten verloren geht ohne daß eine besondere Schutzgruppenabspaltungsstufe erforderlich ist, und der 4-Nitrobenzylester, der durch Behandeln mit Natriumdithionit beseitigt wird.

Ein besonders wertvolles Verfahren gemäß diesem Aspekt der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (III), worin X Jod und R² Wasserstoff ist Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ Trifluormc ^;>.ylsulfonyl und R Benzhydryl, 4-Methoxybenzyi, 4-Nitrobcnzyi oder Trimethylsilyl ist mit einem Metalljodid ist in dieser Hinsicht besonders brauchbar.

Die Erfindung wird durch die. folgenden Beispiele weiter veranschaulicht von denen die Beispiele 1 bis 7, 15 und 16 Beispiele für die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) und die Beispiele 8 bis 14 Beispiele für deren Verwendung in dem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Foitne! (III) sind. Die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien der Formel (II) ist in den Herstellungsbeispielen 1 bis 5 wiedergegeben.

Beispiel 1

6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäurebenzhydrylester

Eine Lösung von 190 mg Trifluormetharisulfouylchlorid in 2 ml Chloroform wurde zu einem Gemisch von 383 mg 6-a-HydroxypenicilIansäure-benzhydrylester und 125 mg Triäthylamin in 13 ml Chloroform bei 0⁰C gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 min gerührt Die Lösung wurde auf 10 g Eisbruch gegossen und wiederholt mit Chloroform extrahiert Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, (über MgSO₄) getrocknet und das Lösungsmittel verdampft um ein blaßgelbes Harz zu liefern, das an Siliciumdioxid unter Eluieren mit einem 1 :9-Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther (Sdp. 60-80⁰C) Chromatographien wurde. Eindampfen der richtigen Fraktionen lieferte 422 mg (82%) 6-«-TrifIuormethyl· sulfonyloxypenicillansäure-benzhydrylester als blaßgelbes I "larz.

NMR (CDCl₃)*):

1,25 (s, 3 H); 1,53 (s, 3 H), 4,65 (s,l HJ

5,53 (2 H), 7,00 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 OH).
IR: 1795,1740 cm-'
DC: (Siliciumdioxid/Äthylacetat): Rf 0,8.

Beispiel 2

ö-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-4'-methoxybenzylester

Eine Lösung von 0,70 g Trifluormethansulfonylchlorid in 2 ml Chloroform wurde zu einer gerührten, eiskalten Lösung von 0,93 g 6-a-Hydroxypenicillansäu-

re-4'-methoxybenzylester und 0,55 g Triäthylamin in 50 ml Chloroform getropft. Nach 15 min wurde die Lösung mit 50 ml Wasser gewaschen, (über MgSO«) getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Pentan, das zunehmenden Anteil an Methylenchlorid enthielt, Chromatographien.

Eindampfen der entsprechenden Fraktionen lieferte 0,70 g 6-<x-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäiire-4'-methoxybenzylester. Sdp. 69 — 7 Γ C.

Analyse. %:
gef.:

C 43,59, H 3,81, N 2,62
ber. für Ci₇Hi₈NO₇S₂Fj:
C 43^0, H 3,84, N 2,99.

NMR(CDCh)₁(J:

!36{s, 3 H),!.53(s, 3 H), 3,80(s, 3 H)

4,52(s, 1 Η)Λ12(₅!2Η)Λ48(2Η),'

7,08 (q, 4 H).
DC: (Siliciumdioxid/Methylenchlorid): Rf 0,3.

Beispiel 3

6-^-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-2',2',2'-trichloräthylester

0,24 g 2',2',2'-Trichloräthyl-6-/?-hydroxypenicillanat in 10 ml Methylenchlorid wurden auf O⁰C gekühlt und gerührt, wobei0,16 gTrifluormethansulfonylchlorid und dann 0,085 g Triäthylamin in ImI Dichlormethan zugetropft wurden. Es wurde weiten; 1,25 h bei 0"C gerührt und die Lösung wurde dann mit Wasser gewaschen, (über MgSÖ4) getrocknet und das Lösungsmittel verdampft um 0,29 g 6-0-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-2'_2',2'-trichloräthylester als blaßgelbes öl zu ergeben.

NMR(CDCl₃)O:

l,62(s,3 H), 1.75(s, 3 H),4,74(s, 1 H),

5,70 (d, IH,]= 4.0 Hz). 5,94 (d, 1 H,

J = 4,0 Hz).
IR(FiIm): 1815,1760 cm-'.

Beispiel 4

6-/?-Trifluormethyi:suIfony|oxypenicil!ansäurepivaloyloxymethylester

Diese Verbindung wurde nach der allgemeinen Methode des Beispiels 3, aber ausgehend von Pivaloyloxymethyl-6-^-hydroxy;".enicilIanat hergestellt.

NMR(CDCl₃)O:

U2(s,9 H), 1,48(s,.3 H), i,60(s,3 H),
5,65 (d, 1 H, J = 4,0 Hz) und 5,90 (d, 1 H,
I = 4,0 Hz), 5,85 (AB-System, 2 H)

IR(FiIm): 1815,1770 cm-¹.

Beispiel 5
6-^-TrifIuormethylsulfonyIoxypenicillansäure

200 mg 2,2_r2-TrichIorä,thyl-6-/?-trifluormethansulfonyloxypenicillanat wurden in 90%iger wäßriger Essigsäure gelöst und 65 mg aktiviertes Zink wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt dann wurden weitere 30 mg Zink zugesetzt und das Gemisch 1 h weiter gerührt Es wurde filtriert, das Fiitrat zur Trockne eingeengt der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert und das Lösungsmittel abgedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit mit 5%iger Essigsäure in Äthylacetat zu 23 mg 6-,9-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure gereinigt.

NMR(CDC!,)(5:

1,61 (s, 3 H), 1,70 (s, 3 H), 4,60 (s, I H),
hi 5,64 (d. J =4.0 Hz, 1 H), 5,91 (d, J =4,0

Hz. 1 H)
IR(FiIm): 1815cm ' (/M.actam-Carbonyl).

Beispiel 6
6-rt-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure

100 mg 4'-Methoxybenzyl-6-a-trifhiormethylsulfonyloxypenicillanat wurden in I ml Trifluoressigsäure gelöst lind nach 15 S /ur Trock^np fingppngt Säulpnrhrnmatn-

-' graphic des Rückstands an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Petroläther mit steigenden Mengen Äthylacetat lieferte 62 mg unreines Produkt, das mit Diisopropyläther verrieben und durch präparative Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid mit 5% Essigsäure in

:"> Äthylacetat gereinigt wurde, um 17 mg reine 6-<x-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure zu ergeben.

DC: Rf 0,45 (5^ Essipsäure/Äthylacetat an SiO₂)

NMR(CDCIj)O:
i" 1,57 (s, 3 H), 1,61 (S, 3 H)

4.56 (s, 1 H),5.51(s,2H).
9,07 (bs, HO-Gruppe)
IR(FiIm) leiScm-'i/S-Lactam-Carbonyl).

r> B e i s ρ i e I 7

6-A-Nonafluorbutylsulfonyloxypenicillansaurebenzhydrylester

1,91g Bcn-ihydryl-6-«-hydroxypenicilIanat in 19 ml 4" Chloroform wurden nacheinander mit 505 mg Triäthylamin und 1,5 g Nonafluorbutylsulfonylfluorid behandelt. Die Umsetzung war nach 20 min beendet, und es wurde durch Verdampfen des Lösungsmittels und Chromatographieren an Siliciumdioxid aufgearbeitet, wozu mit ^J"> Petroläther mit steigenden Mengen Methylenchlorid eluiert wurde, um 1,8 g 6-iX-Nonafluorbutylsulfonyloxypenicillansäure-benzhydrylester, Schmp. 74 —76⁰C, zu ergeben.

in Analyse,%:
gef.:

C 45.04, H 2.82. N 2,20
ber. für C₂₅H₁₉F₉NO₆S:
C 45,11, H 3,00, N 2.11.

NMR(CDCl₃)(J:

136 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 4,69 (s, 1 H),
538 (bs, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 737 (bs, 1 OH).
IR (KBr) 1793 cm-'f^-Lactam-Carbonyl)
1738 cm -' (Ester-Carbonyi).

Beispiel 8
6-0-Jodpenicillansäure

(A) Ein Gemisch aus 5 g 6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure^'-methoxybenzylester, 123 g Natriumjodid und 100 ml Aceton wurde bei Taumtemperatur 46 h gerührt Das erhaltene Gemisch wurde auf 10 ml

konzentriert, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 200 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über MgSO« getrocknet und eingeengt, um 4,8 g b-ß-]oapen\- cillarisäure-4-Tiethoxyberizylester als öl zu ergeben.

(B) 2 ml Trifluoressigsätirc wurden zu einer Lösung von 0,38 g des Produkts aus A in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Die Lösung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Vakuum eingeengt, der Ruckstand an einer Siliciumdioxidsäule unter Eluieren mit einem I : 3-Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther (Sdp. 60 — 80°C) Chromatographien. Die passenden, produkthaltigen Fraktionen wurden kombiniert und auf ein geringes Volumen eingeengt. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mil einem 1 : 1-Gemisch aus Methylenchlorid und Pentan gewaschen und zu 27 mg 6-ji-)odpenicillansäure. Schmp. 120° (Zers.) getrocknet.

Das Produkt war spektroskopisch und chromatographisch identisch mit einer Vergleichsprobe.

NMR(CDCI₃)O:

l,57(s,3H), 1.74(s,3H),

4,57 (s, 1 H + 1 H),

5,39 (d, 1 H, J =4,0 Hz),

5,65 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 9,0 (bs, 1 H).

Beispiel 9

(A) Die Arbeitsweise des Beispiels 8 (A) wurde unter Verwendung von 6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-benzhydrylester befolgt, um 6-j3-Jodpenicillansäure-benzhydrylester zu ergeben.

NMR:(CDC1₃)<5:

1,24 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H)

4,62 (s, 1 H),5,36(d,1 H), 5,56 (d,'

6,95 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 OH).

H),

(B) 80 mg 6-0-JodpenicilIansäure-benzhydrylester wurden in 1 ml Methylenchlorid gelöst und 0,5 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt und dann zur Trockne eingeengt, um 76 mg Produkt zu ergeben, identifiziert durch Dünnschichtchromatographie, IR-Spektrum und NMR-Spektrum als o-zS-Jodpenicillansaure, verunreinigt mit etwas Benzhydryl-Nebenprodukt.

Beispiel 10
6-jS-Brompenicillansäure

(A) 68 mg Lithiumbromid wurden zu 400 mg 6-«-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-benzhydrylester in 3 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 17 h gerührt Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand unter Eluieren mit Hexan mit steigenden Mengen Methylenchlorid an Siliciumdioxid Chromatographien, um 73 mg Benzhydryl-6-^-brompenicillanat zu ergeben.

NMR(CDCI₃)O:

l,26(s,3 H)₁ l,65(s,3 H),4,61 (s, 1 H),
530 (d, J=4,0 Hz, 1 H), 5,67 (d, J=4,0 Hz,
1 H), 635 (s, 1 H), 735 (bs, 1 OH).

IR(FiIm): 1795 cm-' (0-Lactam-Carbonyl)

(B) Behandeln von Benzhydryl-6-^-brompenicilIanat mit Trifluoressigsäure. wie in Beispiel 9 (B) beschrieben, lieferte 6-^-Brompenicillansäure, identisch mit einer Vergleichsprobe.

Beispiel 11
6-^-Azidopenicillansäure

(A) 50 mg Lithiumazid wurden zu einer Lösung von 485 mg e-Ä-Triflourmethylsulfonyloxypenicillansäure-V-nitrobcnzylester in 5 ml N.NDimethylformamid gegeben und das Gemisch 2 Wochen bei Raumtemperatur gehalten. Das Gemisch wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt und eingeengt und der Rückstand an Siliciumdioxid unter Eluiren mit Methylenchlorid enthaltendem Benzin Chromatographien, um 160 mg 4'-Nitrobenzyl-6-/)-azidopenicillanat zu ergeben.

NMR(CDCl₃)O:

1.43 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 4,52 (s, 1 H),
4.96 (d, J = 4,0 Hz, 1 H) 5,28 (s, 2 H),
5,47 (d, J = 4,0 Hz, 1 H),
7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2 H),

8.25 (d, J =8,5 Hz, 2 H).

IR(Film)2130 cm-'(N₃): 1790 cm-'(0-Lactam-C = O)
1760 cm-'(Ester).

(U) Fine Lösung von 150 mg 4'-Nitrobenzyl-6-j9-azi-

:> dopenicillanat in 10 ml Acetonitril wurde :nit 5 ml Wasser und 150 mg Natriumdithionit behandelt Das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt

und dann zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt Die wäßrige Phase wurde auf pH 2,5 angesäuert und die

!" organische Phase abgetrennt und verdampft. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid unter Eluieren zuerst mit Pentan und dann mit Äthylacetat mit 5% Äthanol Chromatographien, um 22 mg 6-/?-Azidopeni-

cillansäure als Öl zu ergeben, das beim Stehen langsam

r> fest wurde.

NMR(CD₃COCD₃)O:

1,56 (s, 3 H), 1,68 (s, 3 H), 4,41 (s, 1 H),

5.26 (d, J = 4,0 Hz, 1 H),
5,55 (d, J =4,0 Hz, 1 H).

IR(Film)2120cm-'(N₃),1785cm-¹(ß-Uctam-C = O>

Beispiel 12
₄_ 6-0-Azidopenicillansäure

(A) 2 g ö-ix-Nonafluorbutylensulfonyloxypenicillansäure-benzhydrylester wurden mit Lithiumazid behandelt, wie in Beispiel 11 (A) beschrieben, um 03 g Benzhydryl-6-^-azidopenicillanat zu ergeben.

NMR(CDCI₃)O:

1,25 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H), 4,55 (s, 1 H),

4,86 (d, J = 4,5 Hz, IH),

5,44(dJ=4,5Hz,l H),

633 (s, IH), 732 (s, 1OH).
IR(FiIm)2112 cm-¹ (N₃), 1789 cm-' (0-Lactarn-C

(B) Aus dem Produkt aus (A) wird unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 9 (B) die Schutzgruppe abgespalten, um die mit dem Produkt des Beispiels 11 (B) identische 6-0-Azidopenicillansäure zu ergeben.

Beispiel 13
Natrium-6-/?-jodpenicillanat

(A) 3,19 g (157mMoI) Bis(trimethylsilyl)acetamid wurden zu einer Lösung von 5 g (143 mMof) 6-«-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure in 50 ml Aceton

gegeben und die Lösung 30 min bei 35 bis 4O⁰C gerührt. 2,35 g (157 mMol) Natriumjodid wurden zu der erhaltenen Lösung des 6-«-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-trimethylsilylesters gegeben und das Gemisch 30 min bei 60 bis 65°C gerührt. Das Lösungsmittel > wurde unter Vakuum abgezogen, was 6-fl-Jodpenicillansäuretrimethylsilylester als dickes rotes Ol ergab.

(B) Das Produkt ?'is (A) wurde mit 50 ml Athylacetat und 50 ml Wasser gerührt, die organische Schicht wurde abgetrennt, mit (2 χ 25 ml) Wasser gewaschen und über ι» wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Lösung von 3,57 g (215 mMol) Natrium-2-äthylhexanoat wurde zu der Acetonlösung der Säure gegeben und das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtrieren gesam- ι > melt, mit Athylacetat und Äther gewaschen und zu 3,3 g (66%) Natrium-6-^-jodpenicillanat getrocknet, das mit einer Vergleichsprobe identisch war.

Beispiel 14
6-/?-Chlorpenicillansäure

(A) 50 mg Lithiumchlorid wurden zu einer Lösung von 550 mg e-a-Trifluormethylsulfonylpenicillansäure- -'"> benzhydrylester in 2 ml N.N-Dimethylformamid gegeben und das Gemisch 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Pentan mit steigenden Mengen Methylenchlorid chromatogra- ·><> phiert, um 162 mg Benzhydryl-6-^-chlorpenicillanat. Rf 0,35 (CH₂Cl₂ZSiO₂) als weißen Schaum zu ergeben.

NMR(CDCI₃)O:

1,25 (s, 3 H), 1,61 (s, 13 H), 4,56 (s, 1 H), r>

5,16 (d, J =4,0 Hz, 1 H),

5,66 (d, J = 4,0 Hz, 1 H),

6,92 (s,l H), 7,33 (bs, 1 OH).
IR(FiIm) 1795 cm-' (ß-Lactam-Carbonyl).

40

(B) Behandeln von Benzhydryl-6-^-chlorpenicillanat mit Trifluoressigsäure, wie in Beispiel 9 (B) beschrieben, liefert 6-0-ChlorpenicilIansäure.

Beispiel 15

e-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäurebenzhydrylester

2,63 g Triäthylamin und 8,0 g Trifluormethansulfonsäureanhydrid wurden zu einer Lösung von 10,0 g 6-a-Hydroxypenicillansäure-benzhydrylester in 100 ml Chloroform bei 0⁰C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit (2 χ 100 ml) Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und zu einem dunklen Harz eingeengt Kieselgelchromatographie unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Methylenchlorid lieferte 4 g Produkt, das mit dem Produkt des Beispiels 2 identisch war.

Beispiel 16

e-Ä-TrifluormethylsuIfonyloxypenicillansäure-4'-tiitrobenzylester

1,9 g 6-«-Hydroxypenicillansäure-4'-nitrobenzyIfcster wurden mit Trifluormethansulfonylchlorid behandelt wie in Beispiel 2 beschrieben. Das Produkt wurde wie in Beispiel 2 beschriebe · Chromatographien und lieferte 1,3 g 6-«-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-4'-nitrobenzylester als retes Öl.

NMR(CDCl₃)O:

1,38 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 4,58 (s, 1 H),
5,20(s,2H),5,48(s,2H),
7,45(d,]=8Hz,2H),
8,16(d,]=8Hz,2H).

Herstellung von Ausgangsstoffen
1. 6-«-Hydroxypenicillansäure-benzhydrylester

1 g Diphenyldiazomethan wurde zu einer Lösung von 1 g 6-«-Hydroxypenicillansäure in einem Gemisch aus 13 ml Methylenchlorid und 4 ml Methanol gegeben. Weitere Anteile Diphenyldiazomethan wurden nach 4 h (0,5 g) und nach 6 h (0,25 g) zugesetzt. Das Gemisch konnte über Nacht bei Raumtemperatur stehen, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde an .^iüciumdioxid unter Eluieren mit einem 1 :3-Gemisch aus Athylacetat und Petroläther (Sdp. 60 bis 8O⁰C) Chromatographien. Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt und zu 0,6 g 6-«-Hydroxypenicillansäure-benzhydrylester als gelber Schaum eingeengt. NMR- und IR-Daten stimmten mit der Literatur überein (J. C. Sheehan, Y. S. Lo, J. Loliger und C. Podewell, J. Org. Chem. 39.1444 [1974]).

2.6-«-Hydroxypenicillansäure-4'-methoxybenzyIester

50,6 g Anisylchlorid wurden zu einer gerührten Lösung von 71 g 6-a-Hydroxypenicillansäure in 540 ml N.N-Dimethylformamid mit 57 g Triäthylamin gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 17 h gerührt und dann zwischen 1 I Wasser und 1 I Athylacetat verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, wiederholt mit Wasser (2 χ 500 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (500 ml) und Salzlösung (500 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte ein Öl, uas an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Petroläther (Sdp. 60—80⁰C) Chromatographien wurde, um 15 g (13%) 6-«-Hydroxypenicillansäure-4'-methoxybenzylester als öl zu ergeben.

NMR(CDCl₃)O:

1,35 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H).

3,78 (s, 3 H), 4,42 (s, 1 H), 4,77 (d, 1 H),

5,10 (s, 2 H), 5,22 (d. 1 H), 7,05 (q, 4 H).

3. e-^-Hydroxypenicillansäure^'^'^'-trichloräthylester

Eine Lösung von 0,23 g Natriumborhydrid in 350 ml 50%igem wäßrigem Äthanol wurde unter Rühren zu einer Lösung von 2,8 g 6-OxopeniciIlansäure-2',2\2'-trichloräthylester in 250 ml 50%igem wäßrigem Äthanol bei 0⁰C gegeben. Nach 2 min wurde das Reaktionsgemisch mit 20%iger Phosphorsäure (90 ml) auf pH 2 angesäuert und mit (2 χ 100 ml) Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser gewaschen, (über Na₂SO₄) getrocknet und zu einem orange-farbenen öl eingeengt Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mii mcihylenchlorid mit zunehmendem Anteil an Diathyläther ergab 0,54 g 6-j3-Hydroxypenicillansäure-2',2',2'-trichloräthylester.

NMR(CDCl₃)O:

1,59(s,3 H), 1,70 (s, 3 H), 4.61 (s, 1 H), 4,81 (s, 2 H), 5,21 (bs, veränderte sich zu d.

J-4 Hz durch D₂0,1 H),

5,58 (d, J =4 Hz, 1 H),

auch OH bei 3,53 (bd.l H).
IR(FiIm): 1760-1780 cm-¹.

4. ö-jä-Hydroxypenicillansäure-pivaloyloxymethylester

Eine Lösung von 4,0 g des p-Toluolsulfonsäuresalzes des e-Aminopenicillansäure-pivaloyloxymethylesters in 40 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren zu einer gekühlten Lösung von 2,0 g p-Toiuolsulfonsäure und 8,8 g Natriumnitrit in einem Gemisch aus 360 ml Methylenchlorid und 400 ml Wasser getropft. Das Gemisch wurde 30 min bei O⁰C und eine weitere h bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt,(über Na₂SO₄) getrocknet und auf ein Volumen von 150 ml konzentriert.

gerührt, wobei 2,17 g Triphenylphosphin zugesetzt und dann eine Lösung von 2,71 g Natriumnitrit in 3,25 ml Trifluoressigsäure und 110 ml Dimethylsulfoxid zugetropft wurden. Das Gemisch wurde weitere 2 h bei 0⁰C gerührt und dann wiederum mit Wasser, 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wurde (über Na₂SO₄) getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Das 6-Oxo-Rohprodukt wurde unmittelbar in ein Gemisch aus 62.5 ml Methanol und 62,5 ml Äthanol aufgenommen und die Lösung in einem Eisbad gekühlt und gerührt, während eine Lösung von 0,17 g Natriumborhydrid in einem Gemisch aus 62,5 ml Wasser und 62,5 ml Äthanol zugesetzt wurde. Nach 2,5 min wurde das Gemisch mit 20%iger Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert und mit (2 χ 100 ml) Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und (über Na₂SO₄) getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen, um das Rohprodukt zu ergeben, das chromatographisch an "' Siliciumdioxid unter Eluieren mit Methylenchlorid mit zunehmendem Anteil an Diälhyläther eereinigt wurde, um 0,95 g ö-^-Hydroxypenicillansäure-pivaloyloxymethylester zu ergeben.

κι NMR(CDCI₃)O:

1,20 (s, 9 H), 1,52 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H),

4.46 (s, 1 H). 5,22 (m, oder nach

D₂O-Austausch d, J = 4 Hz, 1 H),

5.69 (d, J = 4 Hz, 2 H), 583 (d, J = 6 Hz. 1 H),
;-· 5.87 (d, J =6 Hz, 1 H).

IR (Film) 1800 cm -' (0-Lactam-Carbonyl).

5.6-«-Hydroxypenicillansäure-<i'-nitrobenzylester

or,,,,IU-

itnor norührtc

Lösung von 5,0 g 6-«-Hydroxypenicillansäure und 23 g Triäthyiamin in 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und 100 ml Wasser und 100 ml

:> Äthylacetat zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, abwechselnd mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und zu einem roten Harz eingeengt. Kieselgelchromatographie unter Eluieren

in mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Methylenchlorid lieferte 2,52 g Produkt.

NMR(CDCh)O:

1,41 (s,3 H), 1,55(s,3 H),4,52(s, 1 H),
r. 4,80 (bs, 1 H), 5,20-5,32 (m,3 H),
7,54(d,]=8,5Hz,2H),
8,19(d.]=8,5Hz,2H).

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 6-a- und 6-J-substituierte Penicillansäure-Derivate der allgemeinen Formel

(D

:o

CO₂R