CH641183A5 - Synthese von oxacephalosporinen. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Synthese von Oxacephalosporinen, ausgehend von entsprechend sub- worin W und W' Wasserstoff oder einen Aminosubstituenten stituierten Penicillinen. darstellen (z.B. C2-C7-Alkoxycarbonyl, C3-CI0-Cycloalkyl-
Gegenstand der Erfindung sind die in den Ansprüchen 35 C2-C3-alkoxycarbonyl, Cr C8-Cycloalkoxycarbonyl, C,-C4-1-5 beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindun- Alkylsulfonyl-C]-C4-alkoxycarbonyl, Halogen-C|-C3-alko-gen der Formel (17) xycarbonyl, mono- oder dicyclisches carbo- oder heterocycli sches Aralkyloxycarbonyl, inklusive Carbobenzoxy und Di-phenylmethoxycarbonyl, Ci-C|0-Alkanoyl, mono- oder di-40 cyclisches carbo- oder heterocyclisches aromatisches Acyl, ~ wahlweise substituiert durch eine inerte Gruppe (z.B. Hydr-^ ' oxy, C,-C|0-Alkanoyloxy, Halogen, C,-C3-Alkyl, C,-Cr
Hydroxyalkyl oder Trifluormethyl), Pyroncarbonyl, Thiopy-2 roncarbonyl, Pyridoncarbonyl, Carbamoyl, Guanidincarbo-
COB 45 nyl, wahlweise substituiertes Ureidocarbonyl (z.B. 3-Methyl-
2-oxoimidazolidin-l-ylcarbonyl oder 3-Methansulfonyl-2-worin A Amino oder substituiertes Amino, Y Wasserstoff oxo-imidazolidin-1 -ylcarbonyl), wahlweise substituiertes oder Methoxy, COB Carboxy oder geschütztes Carboxy und Aminoxalylcarbamoyl (z.B. 4-Methyl-2,3-dioxopiperazin-l-Nu eine nukleophile Gruppe bedeutet. ylcarbonyl oder 4-Äthyl-2,3-dioxopiperazin-l-ylcarbonyl),
Der (die) Amino-Substituent(en) ist in der substituierten 50 0der wahlweise substituiertes Thioureidocarbonyläquivalent Aminogruppe die durch A dargestellt werden kann und kann der genannten Ureidocarbonylgruppen) darstellen; oder irgend eine bekannte Seitenkette von natürlichen oder synthe- |
tischen Penicillinen oder Cephalosporinen oder ihren Äquiva- W-N—VV' zusammen Phthalimido, Maleimido oder Enamino lenten sein wie z.B. Acyl, Hydrocarbyl, Hydrocarbyliden, or- deriviert von einer enolizierbaren Carbonylverbindung (z. B. ganisches Silyl oder Sulfenyl oder ähnliche Aminosubstituen- 55 C5 C i0-Acetoacetat, C4-Ci0-Acetacetamid, Acetylaceton, ten, wie sie in der Chemie von Cephalosporin oder Penicillin Acetoacetonitril, a-Acetylbutyrolacton oder 1,3-Cyclopen-üblich sind. tandion) bedeuten;
Representative Acylgruppen als Aminosubstituenten in 9) Acylgruppen der Formel den Gruppen A sind die folgenden: . n nn
1)C,-CI0-Alkanoyl eo li
2) C2-C5-Halogenalkanoyl NOE
3) Azidoacetyl oder Cyanoacetyl
4) Acylgruppen der Formel worin E Wasserstoff oder C]-C5-Alkyl darstellt;
10) 5-Aminoadipoyl; 5-Aminoadipoyl, geschützt in der Ar-CQQ'-CO- « Aminogruppe (z.B. mit Q-Qo-Alkanoyl, mono- oder dicyc lisches carbo- oder heterocyclisches Aroyl oder Aralkanoyl, worin Q und Q' Wasserstoff oder Methyl bedeuten und Ar Ci-C5-Halogenalkanoyl, oder C2-C i0-Alkoxycarbonyl); oder Phenyl, Dihydrophenyl oder eine monocyclische aromatische 5-Aminoadipoyl, geschützt in der Carboxygruppe (z.B. mit
641183
C]-C5-Alkyl oder mono- oder dicyclisches carbo- oder heterocyclisches Aryl oder Aralkyl); wobei jedes wahlweise durch Q-Q-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, Halogen oder Nitro substituiert sein kann; und
11) Acylgruppen der Formel
L-O-CO-
worin L eine leicht abspaltbare, wahlweise substituierte Cy-CI0-Hydrogencarbylgruppe bedeutet (z.B. t-Butyl, 1,1-Di-methylpropyl, Cyclopropylmethyl, 1-Methylcyclohexyl, Iso-bornyl, 2-Alkoxy-t-butyl, 2,2,2-Trichloräthyl, Benzyl, Naph-thyl, p-Methoxybenzyl oder Pyridylmethyl).
Der Aminosubstituent in der Gruppe A kann andererseits auch eine Diacylgruppe, deriviert aus einer C4-Cio-polybasi-schen Carbonsäure sein.
Weitere mögliche Amino-Substituenten in der substituierten Aminogruppe, dargestellt durch A sind Ci-C2o-wahlweise substituierte Hydrogencàrbyl (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, tert.-Butyl, Trityl, Methyliden, Benzyliden, l-Halogen-2-phe-nyläthyliden, l-Alkoxy-2-phenyläthyliden, 3,5-di-t-Butyl-4-hydroxybenzyliden oder o-Hydroxybenzyliden) und C2-C]0-organisches Silyl (z.B. Trimethylsilyl).
Gruppen, die in Amino oder Amido überführbar sind (z.B. Azido, Isocyanato oder Isocyano) werden auch durch die Bedeutung von A umfasst.
Zwei Substituenten in der Aminogruppe (wenn die Gruppe A substituiertes Amino ist) können zusammen eine Ringstruktur bilden.
Bevorzugte Acylsubstituenten in der Gruppe A, wenn diese Acylamino darstellt, sind:
Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Benzoyl, Methylbenzoyl, Dimethylbenzoyl, 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl, O-For-mylmandeloyl, N-t-Butoxycarbonyl-a-phenylglycyl, N-2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-a-phenylglycyl, N-Diphenylmeth-oxycarbonyl-a-p-hydroxyphenylglycyl, N-t-Butoxycarbonyl-a-p-(p-methoxybenzyloxy)-phenylglycyl, a-Phenylmalonyl, a-t-Butoxycarbonyl-a-phenylacetyl, a-(5-Indanyl)-oxycarbo-nyl-a-phenylacetyl, a-Benzyloxycarbonyl-a-phenylacetyl, a-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-a-phenylacetyl, a-Diphenyl-methoxycarbonyl-a-phenylacetyl, a-tert.-Butoxycarbonyl-a-p-hydroxyphenylacetyl, a-(5-Indanyl)-oxycarbonyl-a-p-hydr-oxyphenylacetyl, a-Diphenylmethoxycarbonyl-a-p-hydroxy-phenylacetyl, a-Diphenylmethoxycarbonyl-a-(3,4-dihydroxy-phenyl)-acetyl, a-t-Butoxycarbonyl-a-p-acetoxyphenylacetyl, a-Acetoxymethoxycarbonyl-a-p-propionyloxyphenylacetyl, a-Diphenylmethoxycarbonyl-a-p-butyryloxyphenylacetyl, a-t-Butoxycarbonyl-a-p-(p-methoxybenzyloxy)-phenylacetyl, a-Benzyloxycarbonyl-a-p-(p-nitrobenzyloxy)-phenylacetyl, a-Diphenylmethoxycarbonyl-a-p-(p-methoxybenzyloxy)-phenylacetyl, a-(p-Methoxybenzyloxy)-carbonyl-a-p-(p-methoxybenzyloxy)-phenylacetyl, a-t-Butoxycarbonyl-a-(4-p-benzyloxy-2-fluorphenyl)-acetyl, a-t-Butoxycarbonyl-a-(2-thienyl)-acetyl, a-Phenoxycarbonyl-a-(2-thienyl)-acetyl, a-Di-phenylmethoxycarbonyl-a-(2-thienyl)-acetyl, a-t-Butoxy-carbonyl-a-(3-thienyl)-acetyl, a-(5-Indanyl)-oxycarbonyl-a-(3-thienyl)-acetyl, a-Benzyloxycarbonyl-a-(3-thienyl)-acetyl, a-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-a-(3-thienyl)-acetyl, a-Di-phenylmethoxycarbonyl-a-(3-thienyl)-acetyl, N-(4-Oxothio-pyran-3-carbonyl)-a-hydroxyphenylglycyl,N-(4-Äthyl-2,3-di-oxopiperazin-1 -yl)-carbonyl-a-phenylglycyl, N-(3-Methan-sulfonyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)-carbonyl-a-phenylglycyl, N-Amidinoaminocarbamoyl-a-phenylglycyl, t-Butoxyxarbo-nyl, Cyxlohexyloxycarbonyl, Cyclopropylmethoxyxarbonyl, Methansulfonyläthoxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl und Carbobenzoxy.
Vorzugsweise hat A die Bedeutung von Amino, Phenyl-acetamido, Phenoxyacetamido, 2-Thienylacetamido, 3-Thie-
nylacetamido, O-Fomylmandelamido, N-geschütztes a-Phe-nylglycinamido, Carboxy-geschütztes-a-phenylmalonamido, Carboxy-geschütztes-a-(p-Hydroxyphenyl)-malonamido, Carboxy- und Hydroxy-geschütztes-a-(p-Hydroxyphenyl)-5 malonamido, Carboxy-geschütztes a-(2-Thienyl)-malon-amido, Carboxy-geschütztes (3-Thienyl)-malonamido, N-(4-Oxothiopyran-3-carboxyl)-a-phenylglycinamido, N-(4-Äthyl-2,3-dioxopiperazin-1 -yl)-carbonyl-a-phenylglycina-mido, N-(3-Methansulfonyl-2-oxoimidazolidin-1 -yl)-carbo-io nyl-a-phenylglycinamido, a-Guanidincarbonyl, a-Phenyl-glycinamido oder Carbonacylamino.
COB bedeutet Carboxy oder geschütztes Carboxy, somit stellt B entweder Hydroxy oder eine Carboxyschutzgruppe 15 dar.
Deshalb kann diese genannte Gruppe B z.B. eine Sauerstoff-Funktion [z.B. Q-Qß-Alkoxy, z.B. Methoxy, Äthoxy oder t-Butoxy; mono- oder dicyclische carbo- oder heterocy-clische Aralkoxy (z.B. Benzyloxy, Methoxybenzyloxy, 20 Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy oder Trityloxy); mono-oder dicyclische carbo oder heterocyclische Aryloxy (z.B. Phenoxy oder Naphthyloxy); Ci-C10-Organometaloxy (z.B. Trimethylstannyloxy, Dimethylchlorsilyloxy oder Trimethylsilyloxy); Q-Qo organische oder anorganische 25 Acyloxy; Metaloxy eines Metalls der Gruppe I, II oder III (z.B. Natriumoxy, Kaliumoxy oder Magnesiumoxy); oder Ci-C!2-Ammoniumoxy]; eine Schwefelfunktion [z.B. einen Cj-Cio-Thiolester oder Thiocarboxy bildend], oder eine Stickstofffunktion sein [z.B. Amid bildend (z.B. N-Q-C5-AI-30 kylamid, N,N-di-Ci-C5-Alkylamid oder Amid mit Imidazol oder Phthalimid); Hydrazid oder Azid] oder kann irgend eine andere Carboxy-Schutzgruppe sein.
Die genannten Gruppen können, wo dies möglich ist, ein Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff in 35 ihrem Kohlenstoffskelett enthalten oder sie können ungesättigt oder substituiert sein (z.B. durch Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel-, Kohlenstoff- oder Phosphor-Funktionen oder durch Halogen).
Unter den Carboxy-Schutzgruppen sind typische Bei-4o spiele diejenigen, die Cj-Cj-Halogenalkylester bilden, C2-C10-Acylalkylester oder C2-C10-Alkoxyalkylester, C,-C10-Aminoalkylester, Phenylester, carbo- oder heterocyclische mono- oder dicyclische Aralkylester, Ester mit CI-JC10-Oxim, Q-Cr-N-Alkoxyamid, Imide mit einer dibasischen Säure, 45 N,N'-Diisobutylhydrazid, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, C]-C5-Alkylaminsalze oder äquivalente Gruppen.
Die in den letztgenannten drei Abschnitten spezifizierten Zahlen Kohlenstoffatome der einzelnen Gruppen gelten für die ganze Gruppe B.
50 Auf Grund ihrer antibakteriellen Wirksamkeit bevorzugte Carboxy-Schutzgruppen B sind diejenigen, die Acyloxyme-thylester, Phenacylester, Benzaldoximester, N,N-Diemethyl-aminoäthylester, Methansulfonyläthylester, Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze und andere äquivalente Gruppen 55 bilden.
Bevorzugte Carboxy-Schutzgruppen B sind Methoxy, t-Butoxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, Methansulfonyläthoxy, Pival-oyloxymethoxy, Phenacyloxy, Benzyloxy, p-Methoxybenzyl-oxy, p-Nitrobenzyloxy, Benzhydryloxy, Indanyloxy und Also kali- oder Erdalkalimetalloxy.
Das durch Hai dargestellte Halogen kann Chlor, Brom oder Jod sein, wobei Chlor und Brom bevorzugt sind.
Die Gruppe R2 des Phosphins PR23 oder der Verbindung (12) kann die verschiedensten Bedeutungen im Rahmen der 65 im Anspruch 1 angegebenen Definition haben, da sie nach der Reaktion zur Bildung des bicyclischen Endprodukts abgespalten wird. Die Aryl- oder Heteroarylgruppen R2 können z.B. carbo- oder heterocyclische mono- oder dicyclische aro-
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matische Gruppen (z.B. Phenyl) sein, gegebenenfalls substituiert durch eine inerte Gruppe wie z.B. Halogen, Q-Q-Al-kyl, Q-Q-Alkoxy oder Nitro. Alkylgruppen R2 sind z.B. Q-C10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine inerte Gruppe (z.B. Halogen, Q-Cs-AIkoxy oder Cyano).
Nukleophile Gruppen, dargestellt durch Nu sind z.B. Sauerstoff-Funktionen [z.B. Hydroxy, Acyloxy, deriviert von C,-C 10-organischen Säuren oder anorganischen Säuren (z.B. Carbon-, Sulfon-, Phosphorsäuren oder Mineralsäuren), Q-C10-Alkoxy, mono- oder dicyclisches carbo- oder heterocyclisches Aralkoxy und monocyclisches carbo- oder heterocyclisches Aryloxy; jedes gegebenenfalls substituiert (z.B. durch C]-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, Halogen, Nitro, Q-Cs-Acyl-oxy, c2- cj-Alkoxycarbonyl, Q-Q-Acylamino, Amino, Hydroxy oder Carboxy-Ci-C3-alkyl, gegebenenfalls geschützt in der Carboxygruppe]; Schwefelfunktionen (z.B. Mercapto, Acylthio, deriviert von Q-Qo-organischen Säuren oder anorganischen Säuren (z.B. Carbon-, Sulfon-, Phosphor-, Carbamin- oder Mineralsäuren), Q-Cjo-Alkylthio, mono- oder dicyclisches carbo- oder heterocyclisches Aralkyl-thio und mono- oder dicyclisches carbo- oder heterocyclisches Arylthio; gegebenenfalls substituiert (z.B. durch Q- C5-Al-kyl, monocyclisches carbo- oder heterocyclisches Aryl, Q-C5 -Alkoxy, Halogen, Nitro, Ci-C5-Acyloxy, C2-C5-Alkoxycar-bonyl, gegebenenfalls substituiertes Carboxy-Ci-C3-alkyl, C1-CI0-Alkoxycarbonyl-C,-C5-alkyl, mono- oder dicyclisches carbo- oder heterocyclisches Aralkoxycarbonyl-Cj-C5-Alkyl, mono-oder dicyclisches carbo- oder heterocyclisches Aralkoxycarbonyl-Q-Cs-alkyl, Q-Cs-Acylamino, Amino oder Hydroxy];
Stickstoff-Funktionen [z.B. Amino, Azido, Hydrazo, Acylamino, deriviert von Q-C^-organischen oder anorganischen Säuren, Q- C5-Alkylamino, mono- oder dicyclisches carbo- oder heterocyclisches Aralkylamino oder Arylamino;
gegebenenfalls substituiert (z.B. durch Hydroxy, Q-C5-AI-kyl, Q-Cs-Alkoxy, Halogen, Nitro, C2-C5-Alkoxycarbonyl, C]-C5-Acylamino oder Amino]; und Halogen (z.B. Chlor, Brom und Jod).
5 Bevorzugte Sauerstoff-Funktionen sind Hydroxy, Ci-C8-organisches Acyloxy, und Q- C5-Alkoxy. Bevorzugte Schwefelfunktionen sind CrC7-organisches Acylthio, C1-C5-Alkyl-thio, Benzylthio, Phenylthio, und heterocyclisches Arylthio, enthaltend 1-4 Heteroatome wie Sauerstoff, Stickstoff und/ 10 oder Schwefel, jedes gegebenenfalls substituiert durch C,-C5-Alkyl, monocyclisches carbo- oder heterocyclisches Aryl, C,-C5-Alkoxycarbonyl-C1-C3-alkyl, mono- oder dicyclisches carbo- oder heterocyclisches Aralkoxycarbonyl-Q-Q-alkyl oder Halogen. Bevorzugte Stickstoff-Funktionen sind Azido 15 und Pyridin. Bevorzugte Halogene sind Chlor und Brom.
Besonders bevorzugte nukleophile Gruppen Nu sind Hydroxy, Acetoxy, Acetyloxy, Propionyloxy, Methoxy, Äth-oxy, Butoxy, Mercapto, Acetylthio, Propionylthio, Amidi-20 nothio, Methylthio, Benzylthio, Phenylthio, Tetrazolylthio, Methyltetrazolylthio, Butyltetrazolylthio, Pentyltetrazolyl-thio, Phenyltetrazolylthio, vorzugsweise geschütztes Carb-oxymethyltetrazolylthio (z.B. t-Butoxycarbonylmethyl-tetra-zolylthio), Thiadiazolylthio, Methylthiadiazolylthio, Diphe-25 nylmethoxycarbonylmethylthiadiazolylthio, Triazolylthio, Alkyl-dihydroxytriazinylthio, Azido, Chlor und Brom.
Wenn eine oder mehrere der Gruppen A, B, Z und Nu eine reaktive funktionelle Gruppe enthalten, können solche reaktiven Gruppen während dem Verfahren zur Herstellung 30 der Cephalosporinanaloge geschützt werden. Anschliessend können diese Schutzgruppen in herkömmlicher Weise wieder abgespalten werden.
Das nachfolgende Reaktionsschema stellt einen Überblick über die erfindungsgemässen Verfahren dar:
(1)
y
O
0^ (7)
.ch,
ch]
cob
-och,
,0.
CÎH—ÒH,
(4)
Y
~"2 d nç=c(ch3)2
cob
_^OCH2chch2NU .nc=c(ch3)2
cob
Verbindung (8)
( "Hai N<j)=C(CH3) cob
C
p^0CH2CH=CH2
os._nc=c(ch3)2
^0CH2C0CH2NU
y OCH2C=CHal nc=c(ch3)2
n ävi j^ch coffl Hai
£ nJH3ç=c(ch_)
och2coch2nu k
Y
a-A
3 2
OCH2coch2NU
0 (10)
nchoh ioB
1
a-v4
0
(11)
0 ch 0 co ch 0nu
NCHHal k
:ob
M
0CHoC0CHoNu
* pr23
(12) C0B
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Verbindung 3 (h)
l /(X-
Aa4—r^O CH CH-CH,
Oî
(13)
_NC=0
è
OB
^och2CH
NCHOH
I
COB
'V
OH
I
CH CHCH liai
NCHHal ioB
Y A-w'
Olì
I
^-0CH20HCH?Hal
M
0 (l6)
;LZ3(j3=PR2
COB
1 Verbin-
=?■
dung (12)
Verbindung (12)
CH2Nu
Q
CH2Nu
A'H
H
1
0^ (19)
_^0R JNCjtR1 COB
R
OCH,
A—J p-~OR
oX-^f r1
(20) Ì0B
Jedes einzelne der Verfahren des oben stehenden Reaktionsschemas wird in den nachfolgenden Abschnitten A bis Q näher erläutert, wobei eine allgemeine Erklärung, einige Beispiele, je nachdem eine Liste der Reaktionsbedingungen und Tabellen mit physikalischen Konstanten der Produkte enthalten sind. Andere Kombinationen von Einzelverfahren können angewandt werden, um die Verbindungen (17) oder (18) herzustellen. In diesem Fall können Schutzgruppen eingeführt werden und andere Reaktionsbedingungen gewählt werden, zum besseren Schutz von empfindlichen Gruppen.
A. Penam-Abspaltung 45 Penicilline werden gespalten durch die Wirkung von Halogen, wobei a-(4-Halogen-3-acylamino-2-oxoazetidin-l-yl)-a-isopropylidenacetate erhalten werden.
Das Verfahren kann durchgeführt werden durch Mischen mit Halogen (z.B. Chlor) mit einer Lösung von Penicillinen so oder Estern davon in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff) und Rühren bei — 30 bis 0 °C während 20 min bis 3 h.
Die Verbindung (18) kann in herkömmlicher Weise zur Verbindung (17) reacyliert werden, worin A Acylamino bedeutet, wobei diese Verbindung ein starkes antibakteriell wirksames Mittel gegen gram-positive und -negative Bakterien ist. Für diesen Zweck steht A vorzugsweise in der ß-Stel-lung und Y in der a-Stellung und besonders bevorzugt ist COB eine Carboxylgruppe. Andere Stereoisomere in der 3-Stellung sind nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung der genannten antibakteriell wirksamen Mittel.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können als aktive Komponenten in pharmazeutischen oder für den Veterinären Gebrauch bestimmten Zusammensetzungen mit antibakterieller Wirksamkeit verwendet werden.
Beispiel A
55 Zu einer Suspension von 2,18 g Diphenylmethyl-2,2-di-methyl-6a-phenylacetamidopenam-3a-carboxylat in 20 ml Chloroform wurden tropfenweise 9,5 ml (17,5 mMol) einer Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff bei — 20 bis — 30 °C unter Umrühren zugegeben. Nach ca. 30 min ent-6o stand eine klare gelbe Lösung. Diese Lösung wurde mit wäss -rigem Natriumhydrogencarbonatund gesättigter Salzlösung unter Abkühlen mit Eis gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 2,4 g Diphenylmethyl-a- (4ß-chlor-3a-phenylacetamido-2-oxoazetidin-l-yl)-a-isopropyli-65 denacetat als gelber Feststoff erhalten wurde.
NMR: 5CDC13 l,97s3H, 2,25s3H, 3,47s2H, 4,89dd (l;7Hz)lH, 5,78d(lHz)lH, 6,55brd(7Hz)lH, 6,83slH, 7,2ml5H.
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In gleicher Weise hergestellt wurde Benzyl-a-(4ß-chlor-3a-phthalimido-2-oxoazetidin-1 -yl)-a-isopropylidenacetat (NMR: 5CDC13 2,20s3H, 2,47s3H, 5,40s2H, 5,63d(2Hz)lH, 6,30d-(2Hz)lH, 7,36slH, 7,46s5H, 7,74-8,15m4H) durch Behandeln von 182 mg Benzyl-6ß-phthalimido-penicillanat mit 1,68 M Chlor in Tetrachlorkohlenstoff bei Zimmertemperatur während 40 min.
B. Veräthern
Dieses Verfahren besteht in der Behandlung von 4-Halo-gen-3-acylamino-2-oxoazetidin-l-essigsäuren mit Propargylalkohol, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogen am terminalen Acetylenkohlenstoff in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors (z.B. Silberchlorat, Silbertetrafluorborat) in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise bei — 30 bis 30 °C während 0,5 bis 5 h.
Beispiel B
Zu einer Lösung von 537 mg Diphenylmethyl-a-(4ß-chlor-3a-phenylacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl)-a-isopropyli-denacetat in 3 ml Propargylalkohol wurden 500 mg Silbertetrafluorborat bei — 23 °C unter Umrühren zugegeben. Nach 1 h wurden Benzol und wässrige Natriumhydrogencarbonat-lösung zugegeben und das Gemisch wurde eine Zeitlang gerührt und anschliessend filtriert. Die Benzolphase wurde aufgearbeitet in herkömmlicher Weise, wobei Diphenylmethyl--a-(4ß-propargyloxy-3a-phenylacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl)-a-isopropylidenacetat erhalten wurde.
In gleicher Weise hergestellt wurden 25 mg Benzyl-a(4ß-propargyloxy-3a-phthalimido-2-oxoazetidin-l-yl)-a-isopro-pylidenacetat (NMR: 5CDC13 5,38d(4Hz)lH, 5,56d(4Hz)lH aus 35 mg Benzyl-a-(4ß-chlor-3a-phthalimido-2-oxoazetidin-l-yl)-a-isopropylidenacetat, 60 mg Zinkchlorid, 0,2 ml Propargylalkohol und 16 (0.1 N-Methylmorpholin bei Zimmertemperatur während 2 h und Diphenylmethyl-a-(4ß-propar-gyloxy-3 ß-phenylacetamido-3a-methoxy-2-oxoazetidin-1 -yl)-a-isopropylidenacetat (NMR: 8CDC13 l,93s3H, 2,16s3H, 3,44s2H, 3,63brs3H, 4,01d(2Hz)2H, 5,33slH, 6,83brslH, 6,98slH, 7,32ml5H) der entsprechenden 4ß-Chlorverbin-dung, Zinkchlorid, Propargylalkohol, und N-Methylmor-pholin.
C.Lindlar-Hydrierung
Diese Reduktion ist eine konventionelle selektive Reduktion einer Dreifachbindung zu einer Zweifachbindung. Sie erfolgt z.B. unter Wasserstoffatmopshäre in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. einem Alkohol, Ester oder wässrigen Lösungsmittel) unter Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck mit einem Katalysator, geeignet für die selektive Hydrierung (z.B. Palladium auf den verschiedensten Trägermaterialien oder einem Nickelkatalysator, gegebenenfalls deaktiviert mit Schwermetallsalzen, z.B. Acetat oder Nitrat von Blei, Wis-muth oder Kupfer oder deaktiviert mit Aceton, Pyridin, Chi-nolin, oder Mercaptan) bis ca. 1 Mol Wasserstoff verbraucht ist.Andere Typen von Reduktionen (z.B. Elektro-Reduktion, Diazin- oder Metallproton-Reduktion) können ebenfalls angewandt werden.
Beispiel C
Eine Lösung von 1,0 g Diphenylmethyl- a-[4ß-(2-propy-nyl)-oxy-3a-phenylacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-isopro-pylidenacetat in 10 ml Methanol wird in Wasserstoffatmosphäre kataly tisch hydriert mit 0,25 g 5% Palladium-Cal-ciumcarbonat-Katalysator. Das Produkt wird in herkömmlicher Weise aufgearbeitet, wobei 0,88 g Diphenylmethyl-a-[4ß- allyl oxy- 3a- phenylacetamido-2- oxoazetidin-1- yl]-a-isopropylidenacetat (88% Ausbeute) vom Smp. 110-112 °C erhalten wurden.
In gleicher Weise hergestellt wurden 11,8 g Diphenylme-thyl-a-(4ß-allyloxy-3 ß- phenylacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl)-
CHC13
a-isopropylidenacetat(IR: v max
3430,1776,1720,
5 1679,1632,1504 cm') aus 12,1 g Diphenylmethyl-a-(4ß-pro-parglyoxy-3ß-phenylacetamido-2-oxoazetidin-l-yl)-a-isopro-pylidenacetat in 50 ml Methanol und 500 ml Wasserstoff in Gegenwart von 5% Palladium auf Calciumcarbonat bei Zimmertemperatur während 1 h; Diphenyl-methyl-a-(4ß-allyl-io oxy-3ß-carbobenzoxyamino-2-oxoazetidin-l-yl)-a-isopropy-lidenacetat aus 26,5 g Diphenylmethyl-a-(4ß-propargyloxy-3 ß-carbobenzoxyamino-2-oxoazetidin-1 -yl)-a-isopropyli-CHC13
denacetat (IR: v max
3440,1772,1720,1628,
i51505 cm'1) in 100 ml Methanol undl 180 ml Wasserstoff in Gegenwart von 6,6 g 5% Palladium auf Calciumcarbonat bei Zimmertemperatur während 50 min; und Diphenylmethyl-a-(4ß-allyloxy-3ß-phenylacetamido-3a-methoxy-2-oxoazetidin-
l-yl)-a-isopropylidenacetat (IR: v 1780,1725,
1700,1495 cm ') vom Smp. 76-77 °C aus der entsprechenden 4ß-Propargylazetidinon-Verbindung, Wasserstoff, und Palladium auf Calciumcarbonat in Methanol.
25
D. Epoxidierung
Diese Oxidation erfolgt durch ein Oxidationsmittel, das aus Äthylenverbindungen Epoxide bildet. Geeignete Oxidationsmittel für diesen Zweck sind organische oder anorgani-30 sehe Oxidationsmittel mit Oxido-Reduktionspotentialen von mindestens +1,5 Volt. Geeignete Reagenzien dieser Art sind z.B. organische oder anorganische Perazide, Salze von organischen oder anorganischen Peraziden, Wasserstoffperoxid, Metallperoxid und Mischungen von Wasserstoffperoxid und 35 einer Säure mit Dissoziationskonstante von mindestens 10 5 (z.B. Essigsäure, Ameisensäure, Perchlorsäure, Trifluoressig-säure, Wolframate). Bevorzugte organische Perazide sind Percarbonsäuren und Persulfonsäuren (z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Monoperbernsteinsäure, 40 Perkampfersäure, Monoperphthalsäure, Trifluorperessig-säure, Perbenzoesäure, m-Chlor-perbenzoesäure, m-Nitro-perbenzoesäure und Toluol-p-sulfonsäure) vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei 0-40 °C während 1-10 h. Bevorzugte anorganische Perazide sind Perjodsäure und Per-45 schwefelsaure. Andererseits kann die Epoxidierung auch durch Behandeln eines Halohydrins mit einer Base erfolgen. Ein Halohydrin wie erwähnt unter «Halohydrin-Bildung» wird mit einer Base behandelt (z.B. eine organische Base oder eine anorganische Base) vorzugsweise bei 0-30 °C während so 10-60 min zur Bildung des Epoxids.
Beispiel D
(1) Direkte Epoxidierung 55 Zu einer Lösung von 0,88 g Diphenylmethyl-a-(4ß-allyl-oxy-3a -phenylacetamido-2- oxoazetidin-1-yl)-a -isopropyli-denacetat in 9 ml Chloroform wurden 0,54 g m-Chlorper-benzoesäure gegeben und über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer wässrigen Lösung von 6o schwefliger Säure, einer wässrigen Natriumhydrogencarbo-natlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf 20 Volumenteilen Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (4:1) eluiert, wobei 475 mg Diphenyl-65 methyl-a-[4ß-(2,3-epoxypropoxy)-3a-phenylacetamido-2-oxoazetidin-1 - yl]-a-isopropylidenacetat in 51,7%iger Ausbeute erhalten wurden. Daneben wurden 147 mg (ca. 17%) rohes Ausgangsprodukt vom Smp. 110-112 °C erhalten.
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(2) Über Bromhydrin
Zu einer Lösung von 148 mg Diphenylmethyl-a- (3a-phe-nylacetamido- 4ß-allyloxy- 2-oxoazetidin-l-yl)-a isopropyli-denacetat in 2,0 mlDimethylsulfoxid und 0,1 ml Wasser wurden 60 mg N-Bromacetamid unter Abkühlen mit Eis gegeben und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1,5 h gerührt und anschliessend mit Eis abgekühlt. Zum Gemisch wurden 80 mg Kalium-t-butoxid gegeben und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur während 20 min gerührt, mit Wasser gemischt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in herkömmlicher Weise aufgearbeitet, wobei 120 mgDiphenylmethyl-a-[3a-phenylacetamido-4ß-(2,3-epoxypropoxy)-2-oxoazetidin-l-yl]-a-isopropylidenace-tat erhalten wurden.
TD CHC13 IR: v J max
3410,1776,1720,1680 cnr
Smp.: 114-115 °C.
Weitere Reaktionen sind in Tabelle D genannt.
E. Epoxid-Spaltung
Diese Spaltungsreaktion besteht in Reaktion eines Epo-xids mit einem nukleophilen Reagens der Formel HNu (worin Nu eine nukleophile Gruppe darstellt) oder einem reaktiven Derivat davon, wobei ein sekundärer Alkohol entsteht, substituiert durch Nu in entsprechender Stellung.
Die nukleophilen Reagenzien sind Wasserstoffazid, Thio-harnstoffe, Thioamide, Alkohole (z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol oder Benzylalkohol), Carbonsäuren (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure), Thiole (z.B. Methanthiol, Äthanthiol, Dimethylami-noäthanthiol, Thiophenol, Dinitrothiophenol, Phenylme-thanthiol, Methylimidazolthiol, Dihydroimidazolthiol, Pyri-dinthiol, Tetrazolthiol, Methyltetrazolthiol, Butyltetrazol-thiol, Phenyltetrazolthiol, Triazolthiol, Thiadiazolthiol, Me-thylthiodiazolthiol, Indolthiol, Thiazolthiol, Benzothiazol-thiol, Thienylthiol, Oxadiazolthiol, Carboxymethylthiadia-zolthiol, Aminomethylthiadiazolthiol, Aminothiadiazolthiol, Carbalkoxymethyltetrazolthiol, t-Butoxycarbonylmethylte-trazolthiol, Diphenylmethoxycarbonylmethyltetrazolthiol oder Nitrophenyltetrazolthiol), Amine (z.B. Diäthylamin, Anilin oder Nitrotoluidin), und aromatische Verbindungen, enthaltend Stickstoff (z.B. Triazol, Pyridin oder Pyridazin) und Wasser. Geeignete reaktive Derivate der nukleophilen Reagenzien sind Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze (z.B. Lithium, Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium-salze) und organische basische Salze (z.B. Trimethylamin, N-Methylmorpholin oder Tetramethylammoniumhydroxid).
Diese Reagenzien können mit dem Epoxid vorzugsweise bei ca. - 10 bis 100 °C während 10 min bis 2 h in einem Lösungsmittel in Kontakt gebracht werden, wobei das gewünschte Halohydrin in herkömmlicher Weise erhalten wird. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base oder einer ionischen Species Nu und Säure effektiver gestaltet werden.
Beispiel E
Zu einer Lösung von 3,7 g Diphenylmethyl-a-[4ß-(2,3-epoxypropoxy)-3a-phenylacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-cc-isopropylidenacetat in 100 ml Chloroform wurden 10 ml Brom Wasserstoff gegeben und das Gemisch während 15 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 4,9 g rohes Diphenyl-methyl-a-[4ß-(3-brom-2-hydroxypropoxy)-3a-phenylacetami-do-2-oxoazetidin-1 -yl]-a-isopropylidenacetat erhalten wurden.
IR: v CHCl3 3400,1760,1720, 1670 cm '.
max
Weitere Reaktionen sind in Tabelle E genannt.
F. Halohydrin-Bildung.
Die Äthylengruppe kann zu den gewünschten Halohydri-nen durch die Wirkung von hypohalogeniger Säure übergeführt werden (z.B. N-Halogensuccinimid, N-Halogenacet-5 amid oder Hypohalogenite) in Gegenwart von Wasser, vorzugsweise bei 10 °C bis 40 °C während 20 min bis 3h, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels.
Beispiel F 10 Zu einer Lösung von 688 mg Diphenylmethyl-a-(3a~methoxy-3ß-phenylacetamido- 4ß-al-lyloxy-2-oxoazetidin-l-yl)-<x-isopropylidenacetat in 7 ml trockenem Dimethylsulfoxid, dem 55 jj.1 Wasser zugefügt wurden, wurden 336 mg N-Bromsuccinimid in kleinen Poris tionen bei 15-20 °C zugegeben und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur während 1 h gerührt. Anschliessend wurde Eiswasser zugegeben und das Gemisch wurde mit einem grossen Anteil Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, 20 wobei 740 mgDiphenylmethyl-a-[3a-methoxy-3ß-phenyl-acetamido-4ß-(2-hydroxy-3-brompropyl)- oxy-2-oxoazetidin-l-yl]-a-isopropylidenacetat als farbloses schaumförmiges Material erhalten wurden.
25 IR: v ^Cl3 3600-3200,1775, 1720, 1690, 1060 cm-'.
In gleicher Weise hergestellt wurden 116 mg Diphenylmethyl-a- [4ß-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)-3a-phenylacet-amido-2-oxoazetidin-1 -yl]-a-isopropylidenacetat (IR:
30 CHCI3 3400 1775 1720 1680 cm-i\ aus 108 mgdes ent_ max ' ' &
sprechenden 4ß-Allyloxyazetidinons, N-Chlorsuccinimid, Wasser und Dimethylsulfoxid während 30 min bei Zimmertemperatur; und Diphenylmethyl-a-[4ß-(3-brom-2-hydroxy-35 propoxy)-3a-phenylacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-isopro-
pylidenacetat (IR: v ^p3 3400,1760, 1720,1670 cnr1)
aus 1,05 g des entsprechenden 4ß-Allyloxyazetidinons, 10 ml Dimethylsulfoxid, 90 )il Wasser, und 537 mg N-Bromsuccini-40 mid bei Zimmertemperatur während 1 h.
G. Acetylen-Halogenierung
Dieses Verfahren zur Einführung eines Halogens im Ace-45 tylenkohlenstoff kann durch Behandeln einer Acetylenver-bindungmit einem Halogenierungsmittel (z.B. Pyridinhalo-gensalze) vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform oder Methylenchlorid bei 10-70 °C während 1-5 h erfolgen.
50
Beispiel G
Zu einer eisgekühlten und gerührten Lösung von Pyridin-jodnitrat in Chloroform wurden 2,09 g Diphenylmethyl-a-[3a-phenylacetamido-4ß-(2-propynyl)-oxy-2-oxoazetidin-1 -55 yl]-a-isopropylidenacetat gegeben. Nach 5 min wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmt, während 2 h gerührt und in abgekühlte verdünnte Salzsäure gegossen. Die Chloroformphase wurde in herkömmlicher Weise aufgearbeitet, wobei 2,00 g Diphenylmethyl-a-[3a-phenylacetamido-4ß-(3-jod-60 2-propynyl)-oxy-2-oxoazetidin- l-yl]-a-isopropylidenacetat, Smp. 134-137 °C, erhalten wurden.
IR: v ™Cl3 3425> 2187> 1777,1726,1686,1631,
max
1094 cm-1.
65 In gleicher Weise hergestellt wurde Diphenylmethyl-a-[3a-phenylacetamido-4ß-(3-brompropargyl)-oxy-2-oxoazetidin-l-yl]-a-isopropylidenacetat und Diphenylmethyl-a-[3a-phe-nylacetamido-4ß-(3-brompropargyl)-oxy-2-oxoazetidin-1 -yl]-
641183 10
a-isopropylidenacetat(IR:vCHCl3 3410,2218,1777,1722, J-Ozon-Spaltung
^ ^ K max Dieses Verfahren erfolgt durch Behandeln einer ungesat-
1693, 1632,1603,1587 cm1). tigten Verbindung mit einem geeigneten Oxidationsmittel,
Diese Verbindungen können auch nach Reaktion B, unter wobei die entsprechende Oxoverbindung erhalten wird. ReVerwendung von Brompropargylalkohol als Reagens herge- 5 presentative Oxidationsmittel sind hexavalentes Chrom, eine stellt werden. Kombination von Glykol bildendem und Glykol spaltendem
Reagens. Am meisten geeignet ist Ozon zur Bildung eines
H. Hydriatisierung Oxidationsprodukts, genannt Ozonid in Verbindung mit Dieses Verfahren wird durchgeführt durch Behandeln ei- nachfolgender Behandlung mit einem Reduktionsmittel wie ner Acetylenverbindung mit Wasser in Gegenwart eines Ka- io anorganische reduzierende Salze, Wasserstoff und Katalysa-talysators (z.B. Quecksilbersulfat, Quecksilberchlorid, toren, Amalgam von reduzierenden Metallen, reduzierende
Quecksiberacetat) in einem wässrigen Lösungsmittel (z.B. Metalle und Säuren oder reduzierende organische Substanzen wässrige verdünnte Schwefelsäure) vorzugsweise bei —10 bis inklusive Formaldehyd, Alkylsulfide, Phosphine oder 100 °C während 15 min bis 3 h. Phosphite.
15 Die Reaktion kann in herkömmlicher Weise erfolgen, Beispiel H vorzugsweise durch Durchleiten von Ozon in eine Lösung des
Zu einer Lösung von 601 mg Diphenylmethyl-a-[3a-phe- Ausgangsprodukts in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Ha-nylacetamido-4ß-(3-brom-2-propynyl)-oxy-2aoxoazetidin-l- logenalkan, Alkansäure oder Alkanoat) bei — 80 bis — 5 °C, yI]-a-isopropylidenacetat in 95%igem wässigem Methanol bis blaue Färbung von Ozon erscheint oder bis die Beendi-wurden 7,7 ml 10%iger Schwefelsäurelösung von 0,13 Mol 20 gung der Reaktion gefunden wird z.B. durch Dünnschicht-Quecksilbersulfat gegeben und das Gemisch während 1 h Chromatographie, worauf ein Reduktionsmittel zugegeben rückflussiert, bei vermindertem Druck eingeengt, mit Eiswas- wird (z.B. Zink oder Zinn und Essigsäure oder ein niedriges ser vermischt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Ex- Alkylsulfid) zur reduktiven Spaltung des gebildeten Ozonids, trakt wurde in herkömmlicher Weise aufgearbeitet wobei wobei die gewünschte Oxoverbindung erhalten wird. 603 mg Diphenylmethyl-a-[3a-phenylacetamido-4ß-(3-brom-25 2-oxopropyl)-oxy-2-oxoazetidin-l-yl]-a-isopropylidenacetat erhalten wurden. Beispiel J
In einer Lösung von 3,67 g Diphenylmethyl-a-[3 ß-[3-( 1 -IR: v CHC13 3400,1770, 1720,1675 cm-'. methyItetrazol-5-yI)-thio-2-oxopropyl]-oxy-3cc-phenylaceta-
max ,0 mido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-isopropylidenacetat in 56,4 ml
Weitere Reaktionen sind m Tabelle H gegeben. Methylenchlorid wurde bei — 60 °C Ozon eingeleitet, bis die
Farbe der Lösung blau war. Das Gemisch wurde anschlies-
I. Oxidation des sekundären Alkohols _ send mit 423 ml Dimethylsulfid bei derselben Temperatur
Dieses Verfahren kann durch Behandeln eines sekundären vermischt, bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt, mit Alkohols mit einem Oxidationsmittel erfolgen, wobei das ent- 35 Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, sprechende Keton erhalten wird. wobei 3,45 g biphenylmethyl-a-[4ß-[3-(l-methyltetrazol-5-yl)-
Als Oxidationsmittel kommen m Frage Chromat, Man- thio-2-oxopropyl]-oxy-3a-phenylacetamido-2-oxoazetidin-l-ganat, Hypohalogenid, Halogen, N-Halogenamid, N-Halo- yl]-a-oxoacetat als schaumartiger Feststoff erhalten wurden, genimid, Sauerstoff, Dialkylsulfoxid mit einem Sàureanhy- CHC1
drid, Kobaltionen, pentavalentes Vanadium, Cer, Alumini- 40 IR:v max 3 3400, 1823,1748,1708 cm1.
umalkoxid, Persulfat oder Distickstoff-tetraoxid und die ver- Weitere Reaktionen sind in Tabelle J gegeben, schiedensten Lösungsmittel können verwendet werden wie z.B. Ester, Äther, Keton, Halogenkohlenwasserstoffe, oder K Re(iuktìon der Oxogruppe
Kohlenwasserstoffe oder Gemische der genannten Lösungs- " Dieses Verfahren ist eine konventionelle Reduktion einer mittel. Chromtnoxid insbesondere das sogenannte Jones-Re- 45 Qxogruppe zum entsprechenden sekundären Alkohol. Die agens, bestehend aus Chromtnoxid in 6-10 N Schwefelsaure Reduktion kann erfolgen durch die Wirkung eines Reduk-ist eines der am besten geeigneten Lösungsmittel fur diesen tionsmittels, das geeignet ist, zur Reduktion einer Oxogruppe Zweck, wobei vorzugsweise bei 0-10 C wahrend 5 mm bis zu ejner sekundären Hydroxylgruppe. Das Reduktionsre-2 h in Keton wie z.B. Aceton oder Äther wie z.B. Dioxan ge- agens kann z.B. ein Borhydrid-Reduktionsmittel (z.B. Boran, arbeitet wird. 50 Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Natriumcyano-
borhydrid) sein, Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Palladium oder Platinkatalysatoren), ein Alkalimetallal-Beispiel I koxyaluminiumhydrid oder, am meisten bevorzugt ein Metall
Zu einer Lösung von 4,9 g Diphenylmethyl-a-[4ß-(3- (z.B. Zink, Zinn, Eisen, Aluminium oder Magnesium) und brom-2-hydroxypropoxy)-3a-phenylacetamido-2-oxoazeti- 55 eine protische Substanz (z.B. Mineralsäure, organische Säure din-l-yl]-a-isopropylidenacetat in 50 ml Aceton wurden 5 ml inklusive Ameisensäure und Essigsäure, Alkohol oder Was-Jones-Reagens unter Abkühlen mit Eis gegeben und das Ge- ser) sein.
misch bei 0 °C während 30 min gerührt und anschliessend bei Die Reaktion erfolgt in herkömmlicher Weise in einem inZimmertemperatur während weiterer 30 min gerührt. Der erten Lösungsmittel, vorzugsweise mit Zink und Essigsäure Überschuss des Reagens wurde anschliessend durch die Zu- 60 bei — 30 bis 100 °C während 15 min bis 2 h.
gäbe von Isopropanol zersetzt und die unlöslichen Feststoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde in herkömmlicher Weise Beispiel K
aufgearbeitet, wobei 4,75 g rohes Diphenylmethyl-a-[4ß-(3- Zu einer Lösung von 3,45 g Diphenylmethyl-a-[4ß-[3-(l-
brom-2-oxopropoxy)-3a-phenylacetamido-2-oxoazetidin-1 - methyltetrazol-5-yl)-thio-2-oxopropyl]-oxy-3a-ph nylacet-
yl]-a-isopropylidenacetat erhalten wurden. IR: v CHCl3 3400," amido^-oxoazetMin-l-ylJ-a-oxoacetatin 15 mlMethylen-J J max chlond wurden 15 ml Eissgsaure gegeben. Das Gemisch
1770,1720,1675 cnr '. wurde mit 5,4 g aktiviertem Zinkpulver unter Abkühlen mit
Weitere Reaktionen sind in Tabelle I gegeben. Eis während 35 min gerührt und anschliessend mit weiteren
11
641183
2,0 g Zinkpulver bei 13 °C während 20 min gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat wurde anschleissend mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem eingeengt, wobei 3,30 g Diphenylmethyl-a-[4ß-[3-(l-methyltetra-zol-5-yl)-thio-2-oxopropyl]-oxy-3a- phenylacetamido-2-oxo-
azetidin-l-yl]-a-hydroxy-acetat erhalten wurden. IR:
v CHC13 3550-3200,1786,1750,1678,1100 cm max
Weitere Reaktionen sind in Tabelle K gegeben.
L. Halogenierung oder Sulfonylierung
Dieses Verfahren erfolgt durch Kontaktieren einer Hydr-oxyverbindung mit einem herkömmlichen Halogenierungs-mittel, das geeignet ist zur Substitution einer Hydroxylgruppe mit einem Halogenatom (z.B. ein Phosphorsäuretrihalogenid, Pentahalogenid, oder Oxyhalogenid, ein Thionylhalogenid, ein Oxalylhalogenid oder eine Hypohalogensäure oder ihre Salze) vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säurerezeptors bei - 10 bis 40 °C während 15 min bis 3 h, wobei die gewünschte Halogenverbindung erhalten wird.
Andererseits kann die Hydroxyverbindung mit einem Sul-fonacylierungsreagens (z.B. einem Alkyl- oder Arlylsulfonyl-halogenid) in Gegenwart eines Säurerezeptors bei - 20 bis 40 °C während 15 min bis 3 h behandelt werden, wobei die gewünschte Sulfonyloxyverbindung erhalten wird.
Beispiel L
Zu einer Lösung von 3,30 DiphenyImethyl-a-[4ß-[3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thio-2-oxopropyl]-oxy-3a-ph nylacet-amido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-hydroxyacetat in 35 ml Methylenchlorid wurden 0,48 ml Thionylchlorid und 0,45 ml Pyridin unter Umrühren und Abkühlen mit Eis gegeben und das Gemisch wurde während 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 3,37 g Diphe-nylmethyl-a-[4ß-[3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thio-2-oxopropyl]-oxy-3a-phenylacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-chloracetat als schaumartiger Feststoff erhalten wurden.
IR: v i^vC1-1 3420, 1800, 1760, 1680 cm nicix
Weitere Reaktionen sind in Tabelle L gegeben. M. Phosphoranyliden-Einfuhrung
Dieses Verfahren ist Teil einer Wittig-Reaktion. Eine Halogenverbindung wird mit einem Phosphin der Formel PR23 (worin R2 ein wahlweise substituiertes Alkyl oder Aryl ist) behandelt zur Bildung der entsprechenden Phosphoranyliden-verbindung.
Das Phosphin kann z.B. sein bis-(2-Cyanoäthyl)-phenyl-phosphin, Tri-(Chlorphenyl)-phosphin, Tricyclohexylphos-phin, Bisdiphcnylphosphinylmethan, Tri-n-butylphosphin, Triäthylphosphin, Tri-n-octylphosphin, Triphenylphosphin, Tritolylphosphin oder Trimethoxyäthylphosphin. Triphenylphosphin ist das am meisten bevorzugte Reagens für diesen Zweck, da diese Gruppe in einem späteren Stadium der Synthese abgespalten wird und keine komplexe Struktur aufweist.
Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Toluol, Benzol, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Dioxan erfolgen und vorzugsweise bei 30-120 °C während 1-10 h.
Beispiel M
Zu einer Lösung von 3,37 g Diphenylmethyl-a-[4ß-[3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thio-2-oxopropyl]-oxy-3a-ph nylacet-amido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-chloracetat in 35 ml trockenem
Methylenchlorid wurden 4,41 g Triphenylphosphin gegeben und das Gemisch wurde unter Stickstoff während 4 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend in ein Gemisch von 100 ml Eiswasser und 10 ml 5%iger Natriumhydrogen-s carbonatlösung gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chro-matographiert, wobei 2,09 gDiphenylmethyl-a-[4ß-[3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thio-2-oxopropyl]-oxy-3a-phnylacet-lo amido-2-oxoazetidin-1 -yl]-a-triphenylphosphoranylidenace-tat erhalten wurden.
Weitere Reaktionen sind in Tabelle M gegeben.
N. Nukleophiler Austausch i5 Dieses Verfahren kann erfolgen durch Ersetzen eines reaktiven Nukleophils mit einem stabileren Nukleophil durch Behandlung mit einem Salz des genannten stabileren Nukleophils, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird. So kann z.B. eine Verbindung, worin Nu Halogen ist durch Be-2o handeln mit einem Alkalimetall-heteroaromatischen Thiolat zur entsprechenden Verbindung übergeführt werden, worin Nu eine heteroaromatische Thiogruppe ist. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei ca. — 10 bis 40 °C während 10 min bis 3 h.
25
Beispiel N
Zu einer Lösung von 603 mg Diphenylmethyl-a-[3a-phe-nylacetamido-4ß-(3-brom-2-oxopropyl)-oxy-2-oxoazetidin-1 -yl]-cc-isopropylidenacetat und 124 mg 5-Mercapto-I-methyl-30 tetrazol in 6 ml Aceton wurden 135 |il Triäthylamin unter AJbkühlen mit Eis gegeben und das Gemisch während 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend mit Eiswasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde in herkömmlicher Weise aufgearbeitet, wobei 35 161 mg Diphenylmethyl-a-[3a-phenylacetamido-4ß(3-(l-me-thyltetrazol-5-yl)-thio-2-oxopropyl)-oxy-2-oxoazetidin-l-yl]-a-isopropylidenacetat erhalten wurden.
Weitere Reaktionen sind in Tabelle N gegeben.
40 P. Cyclisierung
Dieses Verfahren ist ein weiterer Teil einer intramolekularen Wittig-Reaktion.
Die Reaktion erfolgt durch Erwärmen einer Phosphor-anylidenverbindung mit einer Oxogruppe in geeigneter Stel-45 lung in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Dichlormethan) bei 50-100 °C während 5-20 h.
Beispiel P
so Eine Lösung von 2,09 g Diphenylmethyl-a-{4ß-[3-(l-me-thyltetrazol-5-yl)-thio-2-oxopropyl]-oxy-3a-phenylacetami-do-2-oxoazetidin-l-yl}-a-triphenylphosphoranylidenacetat in 20 ml Dioxan wurde während 17 h unter Stickstoff rück-flussicrt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und 55 der Rückstand wurde durch Chromatographieren auf Silicagel gereinigt, wobei 0,688 g Diphenylmethyl-3-(l-methylte-trazol-5-yl)-thiomethyl-7a-phenylacetamido-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carboxylat als Kristalle vom Smp. 100-105 °C erhalten wurden. IR: v CHC13 3400 1790, 1718, 1685 cm'. 60 max
Weitere Reaktion sind in Tabelle P gegeben.
Q. Deacylierung
Die Acylgruppe von Acylamino-l-dethia-l-oxa-3-ce-65 phem-4-carbonsäuren kann in herkömmlicher Weise abgespalten werden.
Am meisten bevorzugt ist ein Verfahren, das darin be-- steht, dass 1) das Ausgangsprodukt in einem inerten Lösungs-
641183 12
mittel gelöst wird (z.B. Methylenchlorid oder Chloroform) bis (17), beim Vergleich mit 3ß-A-Verbindungen. Die Inver-und mit einem Iminohalogenierungsreagens (z.B. Phosphor- sion des Substituenten in der 3-Stellung kann durchgeführt pentachlorid) in Gegenwart einer Base (z.B. Pyridin) bei nied- werden, wobei die antibakteriell bevorzugten 3ß-A-Produkte rigen Temperaturen (z.B. — 50 bis 0 °C) während 0,5 bis 5 h, erhalten werden. Diese Verfahren der 3a-A-Produkte werden gerührt wird; 2) dass mit einem überschüssigen Anteil eines 5 durch die vorliegende Erfinding umfasst.
Alkohols (z.B. Methanol, Äthanol, oder Isobutanol) ver- Die Einführung einer Nu-Gruppe wurde bisher nie im De dünnt wird und bei 0-40 °C während 0,5-5 h stehen gelassen tail beschrieben. Es wurde von uns ein Patent angemeldet, wird und dass 3) mit Wasser während 5-60 min bei Zimmer- dass die Herstellung von 1-Oxadethia-cephalosporinen, ent-temperatur behandelt wird. Der letztgenannte Schritt kann sprechend Verbindungen (17) beschreibt, vorausgesetzt, dass weggelassen werden, wenn die nachfolgende Aufarbeitung i0 Nu Wasserstoff ist, es brauchte jedoch viel Zeit, um das geunter Verwendung von Wasser erfolgt. wählte Konzept in die Praxis umzusetzen, da die Methoden und die Zwischenprodukte des Verfahrens unbekannt waren.
Beispiel Q Nun wurde die Gruppe Nu auf verschiedene Weise wie oben
Zu einer Lösung von 500 mg Diphenylmethyl-1 -dethia-1 - beschrieben eingeführt, zur Herstellung besser wirksamer oxa-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-7a-phenylacetami- 15 1-Oxadethiacephalosporine (17). Diese Einführung von Nu do-3-cephem-4-carboxylat in 12 ml trockenem Methylenchlo- und nachfolgende Behandlung zur Bildung der gewünschten rid wurden 0,136 ml Pyridin und 0,394 g Phosphorpen tachlo- Verbindungen ( 17) wird von der vorliegenden Erfindung rid bei — 20 °C gegeben und das Gemisch wurde bei derselben umfasst.
Temperatur während 30 min und anschliessend bei Zimmer- Die Einführung von Methoxy als Y in der 3a-Stellung zur temperato während 25 min gerührt. Das Reaktionsgemisch 20 Bildung von Verbindungen (20) aus (19) konnte in gleicher wurde mit 6,0 ml wasserfreiem Methanol bei - 20 °C und bei Weise erfolgen, wie bei Penicillinen und Cephalosporinen, Zimmertemperatur während 1 h gerührt. Anschliessend wur- obwohl der zusätzliche 5- oder 6-gliedrige Ring bei diesen Anden 2,67 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wurde in tibiotika fehlte.
15 ml 5%ige Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und Die folgenden Tabellen erläutern einige Varianten der mit 50 ml Eiswasser versetzt und anschliessend mit Methy- 25 vorgängig genannten Beispiele. Sie zeigen die allgemeine An-lenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewa- wendbarkeit der erfindungsgemässen Verfahren.
sehen, getrocknet und zur Trockene eingeengt im Vakuum. In diesen Tabellen sind viele Abkürzungen verwendet, de-
Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei ren Bedeutung in der nachfolgenden Liste genannt ist und die 333 mg Diphenylmethyl-l-oxadethia-3-(l-methyltetrazol-5- in der Literatur allgemein üblich sind. yl)-thiomethyl-7a-amino-3-cephem-4-carboxylat als Schaum 30
erhalten wurden. IR: v CHCI3 1735 1720 cm'1.
Ac
=
Acci y!
max
An
=
Aceton
Weitere Reaktionen sind in Tabelle Q genannt.
B
=
Benzamido
BH
=
Diphenylmethoxycarbonyl
R. Methoxylierung
35 Bu
=
Butyl
Die Methoxylierung einer a-(3-Acylamino-4-OR-2-oxo-
BZ
=
Benzyloxycarbonyl azetidin-l-yl)-a-substituierten Essigsäure und ihrer Derivate
Cbz
=
Benzyloxycarbonylamino kann nach verschiedenen Methoden erfolgen. Am meisten ge m-CPBA
=
m-Chlorperbenzoesäure eignet ist die Halogenierung im Amidostickstoff mit 1-2 Mol
Di
=
Dioxan
äquivalenten von hypohalogenigem Halogenierungsmittel
40 DMSO
=
Dimethylsulfoxid
(z.B. t-Butylhypochlorit) bei niedrigen Temperaturen (z.B.
Et
=
Äthyl
— 50 bis 0 °C) und anschliessend mit 1-2 Moläquivalenten ei
Gr
=
Pehnylacetamido nes Alkalimetallmethoxids (z.B. Lithiummethoxid) in Metha hr
=
Stunden nol bei derselben Temperatur, wobei das gewünschte 3a-
Me
=
Methyl
Methoxy-Produkt in hoher Ausbeute erhalten wird.
45 min.
=
Minuten
Für die Herstellung von antibakteriell wirksamen 1-Oxa-
NBS
=
N-Bromsuccinimid dethia-cephalosporinen (17), sind die Substituenten in 4ß-
Ph
=
Phenyl
Stellung in den Zwischenprodukten von essentieller Bedeu refi.
=
Rückflusstemperatur tung. Zuerst wurde eine Verbindung mit 3ß-A, 3a-Wasser-
rt
=
Zimmertemperatur stoffals Y und 4-Hal als Ausgangsprodukt in einem epimeren so S.M.
=
Ausgangsprodukt
Gemisch (bis zu ca. 1:1) in der 4-Stellung verwendet. Die Er
TDAZ
=
1,3,4-Thiadiazol-Ring finder nehmen an, dass die Einführung von OR ( = Rest des
TETR
=
Tetrazol-Ring
Propargylalkohols) vorwiegend von der trans-Sei te der
Temp.
Temperatur
Gruppe A erfolgt und konnten diese Annahme beweisen
THF
Tetrahydrofuran durch die Einführung von 4ß-OR, wenn A in 3cc-Stellung war. 55
Die Produkte dienten so gut wie 3ß-A-Isomere als Ausgangs- Anschliessend folgen Tabellen von physikalischen Kon produkte, für die Reihe der oben beschriebenen Verfahrens- " stanten der Produkte. Einige der Produkte haben keine Da-schritte in weit besserer Totalausbeute aus Verbindungen (1) ten, sie wurden jedoch nach weiteren Verfahren identifiziert.
Tabelle D (Epoxidierung)
Ex. No.
COB S.M.
(g)
(1) Direkte Epoxidierung
ßG
ßCbz aG
aH aH ßH
BH do. do.
(2) über Bromhydrin
4 ßG aMeO do.
5 aB ßH do.
6 aG ßH do.
5.77 25.6 0.88
4.90 14.8
y
A.
ch2ch=ch2
0^__nc=c(ch3)
Lösungsmittel Reagens (ml) (g)
CHC13(60)
CHC13(260)
CHC13(9)
DMSO(20) DMSO(130)
0.148 DMSO(2)
m-CPBA(2.85) m-CPBA(15.3) m-CPBA(0.54)
Halohydrin-Bildung NBS(2.4) H20(1.0) NBS(10.4) H20(6.5) NBS(0.06) H20(0.1)
Tabelle E (Epoxidspaltung)
A
ch2ch-ch2 ìt(j!=c (ch3) 2 cob
Ex.
A
Y
COB
Nu
S.M.
No.
(g)
1
aG
ßH
BH
-Cl
0.108
2
do.
do.
do.
-Br
3.7
3
do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-Me
8.22
4
do.
do.
do.
-OAc
1.08
5
ßG
aMeO
do.
-Br
0.688
6
do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-Me
3.287
7
do.
aH
do.
-S-5-TETR
16.22
8
do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-iso Bu
5.40
9
do.
do.
do.
-S-5- TETR-l-Ph
5.41
10
do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-CH2COOH
19.13
11
do.
do.
do.
-S-5-TDAZ-2-Me
1.50
12
do.
do.
do.
-OMe
3.06
13
do.
do.
do.
-OAc
2.50
14
do.
do.
do.
-CI
0.70
15
do.
do.
do.
-OH
8.87
Temp. Zeit ( °C) (min.)
y
A^l
0^
Temp. (°C)
N<
•och9ch-ch~ f-C(0H3)a
;ob
Zeit Ausbeute (hr) (g)
rt
48
4.54
rt
48
21.25
rt
13
0.475
rt 90 20 60 rt 90
Expoxidierung t-BuOK(-)rt t-(5.31)20 t-(0.08) 0
0.3 0.12 1 13.0 0.3 0.12
A-vv
-i>
0^
Lösungsmittel HNu
(ml)
CHC13(3)
do.(100)
THF (40)
HOAc(lO)
DMSO (7)
THF(20)
do.(200)
do.(50)
do.(80)
do.(250)
do.(20)
MeOH (20)
HOAc (17) CHC13 (16) An (90)
(g)
oh I
och2chch2nu
-f ,
_nc=c(ch )
ioB
Katalysator (ml)
35%HC1(0.3 ml) HBr(10 ml)
NBS
3.63
1.74
2.14
6.8
0.44
18
1.97NBuLi(1.54) BF3Et20(0.05) (0.336) H20 (0.01) 1.97NBuLi (0.64) H2S04(0.5)
BuLi (2 mMol) do.(7.22) H2S04(0.2) BuLi(3.32 mMol)
H2S04 (0.2)
NaOAc(1.2 g) 35%HC1 (4 ml) 30%HC104(27)
Temp.
Zeit
Ausbeute
(°C)
(min.)
(g)
rt
30
0.116
do.
15
4.9
do.
-
10.35
do.
30
1.38
do.
60
0.74
do.
180
3.82
O
240
21.05
rt
360
7.10
do.
150
4.45
0
120
28.97
rt
60
1.89
'0
15 \
2.99
>rt
60 )
55 60
300
2.61
rt
15
0.46
do.
150
8.5
(Fortsetzung) Tabelle E (Epoxidspaltung)
A
CH2CH-CH2 <f=c(ch3)2 cob
A<w
r
OH I
0CHnCHCH„Nu
NC=C(CH3) 2
COB
Ex.
A
Y
COB
Nu
S.M.
Lösungsmittel HNu
Katalysator
Temp.
Zeit
Ausbeute
No.
(g)
(mi)
(g)
(ml)
(•C)
(min.)
(g)
16
do.
do.
do.
do.
21.25
do.(220)
44
do.(66)
do.
180
20.6
17
do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-Me
10.8
THF(IOO)
2.8
1.97BuLi (2)
do.
360
13.1
18
ßB
aMeO
BZ
-S-5-TETR-l-Me
10.50
THF (95)
3.05
1.6NBuLi (2.75)
20
240
12.25
Tabelle H (Hydratisierung)
A-vJ^-OCHgCsCNu Q^^__NC=C (CH3) 2
->
è
0~B
0ch^c0chonu
NC=C(CH-,)o Ì0B
Ex.
A
Y
COB
Nu
S.M.
Lösungsm.
Hg-Salz
Temp.
Zeit
Ausbeute
No.
(g)
(ml)
(ml)
CC)
(min.)
(g)
1
aG-
ßH-
BH
-H
10.5
H20(1)
HgS04(0.52)
rt
14
0.176
-
C5H„N(5)
2
do.
do.
do.
-Br
0.601
95%Me0H
0.13M HgS04
refi.
60
0.603
3
do.
do.
do.
-I
0.324
90%MeOH
0.13M HgS04
do.
70
0.327
(30)
4
ßG-
aMeO
do
-Br
0.192
97%Me0H
0.13M HgS04
do.
50
0.176
20
Tabelle I (Oxidation des sekundären Alkohols)
Y
?K
_p-OCH2CHCH;
—nc=c(ch3) 2'
.cob
S—.
,Nu
Aw,
y
-0ch2C0ch2nu
.nc=c(ch3)2
cob
Ex.
A
Y
COB
Nu
S.M.
An
Jones Reagens
Temp.
Zeit
Ausbeute
No.
(g)
(ml)
(ml)
CC)
(min.)
(g)
1
aG
ßH
BH
-Cl
0.116
5
0.15
rt
60
0.112
2
do.
do.
do.
-Br
1.274
10
1
0
180
1.226
3
do.
do.
do.
-S- 5-TETR-l-Me
9.8
100
13
(°
Vrt
120\ 120 J
9.19
4
do.
do.
do.
-OAc
1.38
25
1.2
rt
60
0.525
5
do.
do.
do.
-Br*
1.17
20
1.5
do.
90
0.95*
(Fortsetzung) Tabelle / (Oxidation des sekundären Alkohols) y '
Î
h
A^l—l^OCH2ÒHCH2NU
0^Lnc=c(ch3)2
-cob
-MaJ-
-p^0CH2C0CH2Nu
.nc=c(ch3)2
cob
Ex.
A
Y
COB
Nu
S.M.
An
Jones Reagens
Temp.
Zeit
Ausi
No.
(g)
(mi)
(mi)
(°C)
(min.)
(g)
6
ßG
aMeO
do.
-S-5-TET R-1 -M e
3.82
35
5
do.
60
2.975
7
do.
do.
do.
-Br*
0.444
4
0.4
0
150
0.434*
8
do.
aH
do.
-S-5-RETR
21.05
200
25
rt
90
11.07
9
do.
do.
do.
-S-5-TETR-2-Me
2.03
20
1.8
do.
90
2.02
10
do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-isoBu
7.10
75
6.5
do.
90
6.1
11
do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-Ph
4.45
50
4.5
do.
90
3.92
12
do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-CH2COOH
15.9
190
16
do.
180
2.6
13
/do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-CH2COOt- Bu n
Af\
C
on /
10.78\
1
\do.
do.
do.
-S-5-TETR-2-CH2COOt-Bu )
0,0
J
UO.
yu (
<■ 1.92'
14
do.
do.
do.
-S-5-TDAZ-2-Me
1.89
15
1.5
do.
1180
1.17
15
do.
do.
do.
-OMe
2.98
30
3.0
do.
120
2.0
16
do.
do.
do.
-OAc
2.60
50
2.0
do.
120
2.0
17
do.
do.
do.
-CI
0.40
7
4 équivalents do.
220
0.3
18
do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-Me
14.1
150
13
do.
90
12.4
19
ßB
aMeO
BZ
do.
12.2
210
12.6
20
60
11.24
20
do.
do.
do.
-Br
3.53
141 '
2.82
0
60
3.24
21
ßG
aH
BH
-CI*
0.15
3
0.05
rt
60
0.14*
*) Die Reaktionen sind für Triphenylphosphoranylidenessigsäure anstelle von Isopropylidenessigsäure.
Tabelle J {Ozon- Abspaltung) (Teil I)
-^OCH^OCHgNu nç=c(ch3)2
cob
0CH2C0CH2Nu
Ex.
A
Y
COB
Nu
S.M.
CH,C12
Temp.
Zeit
Reduktions-
Temp.
Zeit
Ausbeute
No.
(g)
(mi)
(°C)
(min.)
mittel(ml)
(°C)
(min.)
(g)
1
aG
ßH
BH
-OAc
0.60
12
-78
-
Me2S(l)
(-78 Vrt
30 \ 30/
0.617
2
do.
do.
do.
do.
0.380
10
do.
—
do.(1.6)
rt
45
0.395**
3
do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-Me
3.67
56
-60
-
do.(4.2)
do.
60
3.45
4
do.
do.
do.
do.
1.63
20
-78
30
(Zn(4.8gK
Vun A ~fA\ )
-15
25
(1.62)
(Fortsetzung) Tabelle J (Ozon-Abspaltung) (Teil I)
o-
CH2C0CH2Nu r-0
.NC=C(CH3)2 COB
Ex. A
COB Nu
S.M.
0
CH2C12 Temp. Zeit x:
0CH2C0CH2Nu
0 COB
Reduktions-
Temp. Zeit Ausbeute
No.
(g)
(mi)
(°C)
(min.)
mittel(ml)
(°C)
(min.)
(g)
5 do.
6 ßDG
do.
aMeO
do. do.
do. do.
1.21 0.397
65 4
do. do.
30
/ Zn(3.6 g) \ *HOAc(14)' (Zn(1.2g) ^ 'HOAc(l) /
-20 -10
35 30
(1.113)*** (0.352)
7 do.
aH
do.
-S-5-TETR
5.50
50
do.
30
Me2S(5)
(-78
Vrt
30 \ 301
5.56
8 do.
do.
do.
-S-5-TETR-2-Me
2.02
50
do.
15
do.(2.5)
(-78
Vrt
3°)
30'
2.00
9 do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-isoBu
5.83
117
do.
20
do.(6)
(-78 ' rt
90 \
60 J
6.60
10 do.
11 do.
do. do.
do. do.
-S-5-TETR-l-Ph -S-5-TETR-l-CH2BH
3.92 2.60
50 70
do. do.
25 15
do.(5) do.(5)
/*—78
\rt rt
30\ 30 ) 20
3.87 2.50
12 do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-CH2COOt-Bu
0.76
. 20
do.
-
do.(iy
,-78 Vrt
30^
0.71
13 do.
do.
do.
-S-5-TETR-2-CH2COOt-Bu
2.11
40
do.
-
do.(2)
f- 78
Ut
30^ 30 J
1.93
14 do.
do.
do.
-S-5-TDAZ-2-Me
1.17
30
do.
10
do.(2)
/-78 \ rt
30-N
30 J
1.10
*) Die Werte in Klammern bedeuten Ausbeuten von Glycolaten hergestellt in einer simultanen Reduktion (Verfahren K).
**) Das Ausgangsmaterial hat eine H2C-Gruppe anstelle von Oxo im Substituent in 4-Stellung.
***) Das Ausgangsmaterial hat eine MeOOCCH-Gruppe anstelle von Oxo im Substituent in 4-Stellung. Die Reaktion wird in Gegenwart von 3,5 ml Methanol durchgeführt.
Tabelle J (Ozon-Abspaltung) (Teil 2)
Ex. A No.
Y
COB
Nu
S.M.
(g)
CH2C1, (mi)
Temp. (°C)
Zeit (min.)
Reduktionsmittel (ml)
Temp. (°C)
Zeit (min.)
Ausbeute (g)
15 ßG
aH
BH
-OMe
2.00
40
-78
15
Me2S(3)
,-78
\rt
30A 30/
1.96
16 do.
do.
do.
-OAc
2.00
30
do.
-
do.
(-78
Vrt
30") 30/
1.80
17 do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-Me
5.20
80
do.
-
do.(6)
(-78
\ rt
:ì
4.99
(Fortsetzung) Tabelle J (Ozon-Abspaltung) (Teil 2)
Ex. A No.
18 do.
19
20
ßB do.
Y COB Nu do. do. 4-substituent = 2,3-epoxypropoxy ciMeO BZ -S-TETR-l-Me do. do. 4-substituent = 2,3-epoxypropoxy
S.M.
CH2C1,
Temp.
Zeit
Reduktions
Temp.
Zeit
(g)
(ml)
(°C)
(min.)
mittel (ml)
rc)
(min.)
1.50
40
do.
17
do.(3)
/-78
30 \
Vrt
30 J
11.2
112
-60
-
Zn/HOAc
-60
to rt
11.5 •
160
-70
-
Zn/HOAc .
0
80
Ausbeute (g)
1.51
(10.2) (10.36)
Tabelle K (Reduktion der Oxogruppe) (Teil 1)
A
-OR
NÇJTOH
CO.B
COB
Ex.
A
Y
COB
R
S.M.*
CH2C12
ZN
HOAc
Temp.
Zeit
Ausbeute
No.
(g)
(mi)
(g)
(mi)
(°C)
(min.)
(g)
1
aG
ßH
BH
-CH2CH-CH
r\
(0.324)
7.5
1
1.5
' -15—10
30
0.306
2
do.
do.
do.
U
-CH2CCH2S-5-TETR-l-Me
| |
(1.21)
65
3.6
14
-25—17
35
1.113**
CHCOOMe
3
do.
do.
do.
-CH2COCH2S-5-TETR-l-Me
(1.63)
20
4.8
4
-15-10
30
1.62
4
do.
do.
do.
do.
3.45
15
7.4
15
0~ 13
55
3.30
5
do.
do.
do.
-CH2COCH2OAc
7.4
80
8
80
0
30
7.9
6
do.
do.
do.
do.
0.617
6
1.2
6
0
60
0.576
7
ßG
aMeO
do.
-CH2COCH2S-5-TETR-l-Me
(0.397)
5
1.2
1
-10
30
0.352
8
do.
aH
do.
-CH2COCH2S-5-TETR
5.56
15
15
15
0
180
5.16
9
do.
do.
do.
-CH2COCH2S-5-TETR-2-Me
2.0
7
4
7
do.
120
1.71
10
do.
do.
do.
-CH2COCH2S-5-TETR-l-isoBu
6.60
24
11.1
24
do.
435
5.3
11
do.
do.
do.
-CH2COCH2S-5- TETR-1 N-Ph
3.87
15
7.7
15
do.
120
3.91
12
do.
do.
do.
-CH2COCH2S-5-TETR-l-CH2COOt-Bu
0.71
3
3
3
do.
180
0.69
13
do.
do.
do.
-CH2COCH2S-5-TETR-2-CH2COOt-Bu
1.87
8
7
8
(°
Vrt
601 7 /
1.75
14
do.
do.
do.
-CH2COCH2S-5-TDAZ-2- Me
0.83
3.5
3
3.5
(°
Vrt
20-v
30/
0.80
15
do.
do.
do.
-CH 2COCH2OMe
1.96
8
3
8
(°
30 \
1.81
Vrt
210/
*) Die Werte in Klammern sind diejenigen von Isopropylidenessigsäuren, die der Reaktion J unterworfen werden, um das Ausgangsprodukt dieser Reaktion zu erhalten, worauf dieses ohne Isolieren durch das benötigte Reagens für diese Reaktion behandelt wird.
**) Im Produkt ist R -CH2COCH2S-5-TETR-l-Me und die = CHCOOMe-Gruppe wird während der Ozonisierung abgespalten, wobei eine Oxogruppe zurückbleibt.
Tabelle K (Reduktion der Oxogruppe) (Teil 2) '
Ex.
A
Y
COB
No.
16
ßG
aH
BH
17
do.
do.
do.
18
do.
do.
do.
19
ßB
aMeO
BZ
20
do.
do.
do.
R S.M.
(g)
-CH2COCH2OAc 1.80
-CH2CH-CH2 0.42
-CH2COCH2S -5-TETR-l-Me 2.05
do. (11.2)
-CH2ÇH-CH2 (11.5)
Nd-"
Tabelle L (Halogenierung und Sulfonylierung) Y
A^J , .--OR
NC HO H
COB
Ex.
A
Y
COB
R
Hai
S.M.
No.
(g)
1
aG
ßH
BH
-CH2 COCH2S-5-TETR-l-Me
Cl
3.30
2
do.
do.
do.
-CH2COCH2OAc,
do.
7.9
3
do.
do.
do.
-do.
Br
0.5
4
do.
do.
do.
-CH2CH-CH2 Y)-"'
do.
2.7
5
do.
do.
do.
U
do.
Cl
0.3
6
ßG
aMeO
do.
-CH,COCH2S- 5-TETR-l-Me do.
0.35
7
do.
aH
do.
-CH2COCH2S-5-TETR
do.
5.16
8
do.
do.
do.
-CH2COCH2S-5-TET R-2-Me do.
1.71
9
do.
do.
do.
-CH2COCH2S-5-TETR-l- isoBu do.
5.30
10
do.
do.
do.
-CH2COCH2S-5-TETR-l-Ph do.
3.91
t-Bu
11
do.
do.
do.
-CH2COCH2S-5-TETR-l- CH,COO/
do.
0.69
12
do.
do.
do.
-CH2COCH2S-5-TETR-2-CH2COOv do.
1.75
t-Bu
13
do.
do.
do.
-CH,COCH2S-5-TDAZ-2 -Me do.
0.90
14
do.
do.
do.
-CH 2COCH2OMe do.
1.81
15
do.
do.
do.
-CH,COCH,OAc do.
0.90
16
do.
do.
do.
-CH2C,H-CH2
do.
1.03
17
do.
do.
do.
-CH, COCH2S-5-TETR-l-Me do.
3.8
18
ßB
aMeO
BZ
-CH,COCH,S-5-TETR-l-Me do.
7.25
19
do.
do.
do.
-CH,CH-CH2
Br
7.97
CH2C12
Zn
I [OAc
Temp.
Zeit
Ausbeute
(ml)
(g)
(ml)
( °C)
(min.)
(g)
10
5
10
rt
30
1.85
1
0.6
1
(°
1°)
0.40
Vrt
60 y
8
3
8
0
80
2.05
149
33.6
30
0
-
10.2
240
160
0
80
10.36
CHHal
COB
CH2C1, (ml)
SOHal2 (ml)
Base (ml)
Temp.Zeit (•C)
Ausbeute (min.) (g)
35 80 5
80
0.48 2.5 0.2 1.2
C5H5N(0.45) do. (1.1) do.(0.21) MeNQ0(1.65)
0
do. do. do.
30 20 25 30
3.37 8.3 8.3 3.0
5 3
30 10
0.143 0.073 0.61 0.24
C5H5N (0.091) do.(0.073) do.(0.67) do.(0.22)
do. -15 0
do.
15 10 60 20
0.35* 0.35 5.14 1.66
53 30
L25 0.49
do.(0.86) do.(0.45)
f°
\rt 0
240 \ 210/ 20
5.40 3.92
6
30
0.082 0.21
do.(0.076) do. (0.22)
do. do.
30 30
0.70 1.85
10 10 10
0.30 0.72 0.34
do.(0.11) do.(0.27) do.(0.13)
do. do. do.
120
30
90
0.90 1.88 0.85
5
35 75 140
0.43
0.66 1.36 2.04
do. (0.48)
do.(0.49) Et^N( 1.34) MeNQ0(2.89)
(-30
\o
0
25
0
15i
15/
45 25 20
1.0 3.9
(Fortsetzung) Tabelle L (Halogenierung und Sulfonylierung)
Y
Ex. A No.
20 aG
ßH
COB R
BH -CH,COCH2OAc
-OR CHOH
ioB
Hai S.M.
(g)
MeS03 0.5
*) Epoxy-Ring gespalten während der Reaktion, wobei Halohydrin entsteht.
CHUC12 (ml)
SOHaI2 Base (ml) (ml)
5MeS02C10.21 Et3N(0.36)
Temp.Zeit Ausbeute
(min.) (g)
CO
do.
77
0.54
Tabelle M (Phosphoranyliden-Einführung)
A-v\J
0
-OR
.NCHHal ioB
Ex.
A
Y
COB
R
Hai
S.M.
CH2C12
Ph3P
Temp.
Zeit
Ausbeute
No.
(g)
(mi)
(g)
CO
(min.)
(g)
1
aG
ßH
BH
-CH,COCH,S-5-TETR-l-Me
Ci
3.37
35
4.41
refi.
240
2.09
2
do.
do.
do.
-CH2COCH2OAc do.
8.3
80
9.0
do.
240
3.6
3
do.
do.
do.
do.
do.
0.58
6
0.79
do.
240
0.257
4
' do.
do.
do.
-CH,CH-CH do.
do.
0.34
4
0.47
do.
150
0.201
5
do.
do.
do.
Br
3.0
80
3.9
do.
90
(1.17)*
6
ßG
aMeO
do.
-CH, COCH,S-5-TETR-l-Me
CI
0.35
4
0.47
do.
300
0.768
7
do.
aH
do.
-CH,COCH2S-5-TETR
do.
5.14
40
5.00
do.
180
1.90
8
do.
do.
do.
-CH2COCH2S-5-TETR-2-Me do.
1.66
20
2.4
do.
180
1.15
9
do.
do.
do.
-CH2COCH,S-5-TETR-l-isoBu do.
5.40
50
5.0
do.
280
2.06
10
do.
do.
do.
-CH,COCH2S-5-TETR-l-Ph do.
3.92
40
2.5
do.
300
4.10
11
do.
do.
do.
-CH2COCH2S-5-TETR-l -CH2COOt-Bu do.
0.70
10
1.0
do.
180
0.62
12
do.
do.
do.
-CH2COCH2S-5-TETR-2-CH2COOt-Bu do.
1.85
20
1.6
do.
240
1.20
13
do.
do.
do.
-CH,COCH2S-5-TDAZ-2-Me do.
0.90
10
0.9
do.
240
0.32
14
do.
do.
do.
-CH,COCH2OMe do.
1.88
10
1.0
do.
240
1.77
15
do.
do.
do.
-CH2COCH2OAc do.
0.85
7
0.9
do.
150
0.65
16
do.
do.
do.
-CH2CH0H-CH2C1
do.
1.0
10
1.0
do.
120
0.62
17
do.
do.
do.
-CH2COCH S-5-TETR-l-Me do.
4.95
40
6.0
do.
180
5.03
18
ßB
aMeO
BZ
do.
do.
_* *
75
9.97
do.
180
6.52
19
do.
do.
do.
-CH2ÇH-CH2
Br
_**
140
5.05
rt
60
(8.91)*
*) Epoxy-Ring gespalten während der Reaktion. Die Reaktion wird in Gegenwart von 1,9 ml Dimethylanilin durchgeführt.
**) Kontinuierliche Reaktion von Reaktion L, Beispiele Nr. 18 und 19.
Tabelle N (Nukleophiler Austausch)
0ch9c0ch2Hal n^c(ch3)2
c.ob
-ir
0CH2c0ch2nu n(j)=c(ch3) 2 cob
Ex.
A
Y
COB
Hai
Nu
S.M.
HNu
Katalysator
Lösungsm.
Temp.
Zeit
Ausbeute
No.
(g)
(g)
(ml)
(ml)
CQ
(min.)
(g)
1
aG
ßH
BH
Br
-S-5-TETR-l-Me
0.603
0.124
Et3N (0.13)
An(6)
0
30
0.161
2
do.
do.
do.
I
do.
0.327
0.063
do. (0.075)
do. (10)
do.
35
0.192
3
ßG
aMeO
do.
Br do.
0.176
0.035
do. (0.038)
do. (1.8)
do.
45
0.088
4
do.
aH
BZ
do.
do.
0.206
0.080
Na sait do (4)
rt
10
0.229
5
do.
do.
do.
do.
-OAc
3.100
0.730
do.
HCONMe2(16)
do.
120
3.40
6
ßB
aMeO
BZ
Br
-S-5-TETR-l-Me
3.24
0.631
do.
do. (49)
0
70
3.382
7
ßG
aH
BH
Cl
-S-5-TDAZ-2-Me
0.14
26
Et3N(0.028)
An(l)
do.
30
0.049
Tabelle P (Cyclisierung)
Y
Avi
)R
.^Q\ -NC=-PPh. cob
Y
Arx-J_ 0^~
-R
rCH2Nu
Ex.
A
Y
COB
R
S.M.
Dioxan
Temp.
Zeit
Ausbeute
No.
(g)
(mi)
(°C)
(hr)
(g)
1
aG
ßH
BH
-CH2 COCH->S-5-TETR-l-Me
2.09
20
refi.
17
0.688
2
do.
do.
do.
-CH 2COCH2OAc
3.31
70
do.
20
1.79
3
ßG
aMeO
do.
-CH, COCH2S-5-TETR-l-Me
0.768
8
do.
5.5
0.151
4
do.
aH
do.
-CH,COCH,S-5-TETR
1.90
20
do.
15
0.33
5
do.
do.
do.
-CH, COCH,S-5-TETR-2-Me
1.12
18
do.
18
0.56
6
do.
do.
do.
-CH2COCH,S-5-TETR-isoBu
1.31
36
do.
15
0.70
7
do.
do.
do.
-CH,COCH,S-5-TETR-l-Ph
4.10
40
do.
15
2.31
8
do.
do.
do.
-CH,COCH,S-5-TETR-l-CH COOt-Bu
0.62
10
do.
18
0.30
9
do.
do.
do.
-CH,COCH,S-5-TETR-2-CH COOt-Bu
1.20
30
do.
20
0.47
10
do.
do.
do.
-CH,COCH,S-5-TDAZ-2-Me
0.32
5
do.
18
0.14
11
do.
do.
do.
-CH,COCH,OMe
1.77
20
do.
40
0.87
12
do.
do.
do.
-CH,COCH,OAc
0.63
9
do.
20
0.40
13
do.
do.
do.
-CH,COCH,S-5-TETR-1 -Me
5.03
50
do.
15.5
2.27
14
ßB
aMeO
BZ
do.
9.00
-
do.
2.5
3.44
Tabelle Q (Deacylierung)
Acyl-Î
0
ï
Acyl-NHv] j--0\
N. /I
^^CH2Nu
COB
Ex.
A
Y
COB
Nu
S.M.
CH2C12
PC15
C5H5N
No.
(g)
(mi)
(g)
(mi)
1
aG
ßH
BH
-S-5-TETR-l-Me
0.50
12
0.394
0.136
2
do.
do.
d-.
-OAc
1.224
50
1.26
0.55
3
ßG
aMeO
do.
-S-5-TETR-l-Me
0.101 '
2
0.085
0.05
4
do.
aH
do.
-S-5-TETR
-
-
-
-
5
do.
do.
do.
-S-5-TETR-2-Me
0.564
10
0.393
0.15
6
do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-isoBu
0.589
-
0.393
0.15
7
do.
do.
do.
-S-5-TETR- 1-Ph
1.575
25
0.996
0.385
8
do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-CH2COO\
0.300
10
0.180
0.07
t-Bu
9
do.
do. .
do.
-S -5-TETR-2-CH2COO\ .
0.470
10
0.282
0.11
t-Bu
10
do.
do.
do.
-S-5- TDAZ-2-Me
0.382
8
0.259
0.10
11
do.
do.
do.
-OMe
0.705
10
0.573
0.22
12
do.
do.
do.
-OAc
0.265
10**
0.180
0.09
13
do.
do.
do.
-S-5-TETR- 1-Me
0.955
24
0.666
0.26
14
ßB
aMeO
BZ
do.
1.07
5
0.834
0.49
*) Isoliert als Toluol-p-sulfonat.
**) Benzol wurde verwendet anstelle von Methylenchlorid als Lösungsmittel für die Reaktion.
)•
ii2Nvv5—^0"
> 0^ N-^-^CH2Nu cob
Temp. Zeit CH3OH Temp. Zeit H2OZeit Ausbeute
( °C) (min.) (ml) ( °C) (min.) (ml) (min.)
/-20 30"\ 6 rt 60 2.67
Vrt 25/
(—20 20 \ ]n /0 30 x
V0 140/ 10 *rt 25 J
-20 90 2 rt 30 - -
ù° h 3" » 3_»
(rf ») 4 do. 3»
t? 30 ) '<> 3«
Gf ») 4 *>• »
Cf 2) '» d°- »
(«° 3o) 8 d0- 30
(? S) '» 3»
(« ä) 5 20
(f 2) » * 30
25 90 11 10 150
2.0
10
2.0
30
5.0
30
2.0
30
4.0
30
4.0
30
5.0
30
10.0
20
6.0
30
Tabelle R (Methoxylierung) H
A—j .-""OR
0^J NCj=R^
COB
Ex.
A
Y
COB R
R1
S.M.
CH2C12
t-BuOCl
No.
(g)
(ml)
(ml)
1
aG
ß
BH -CH2C=CH
= CMe2
0.139
2.7
0.048
2
do.
do.
do. -CH2CH = CH
do.
0.265
5
0.07
3
do.
do.
do.
-CH2CH-CH2
do.
1.679
30
0.56
4
do.
do.
do.
-CH2C=CBr do.
7.44
74
1.7
5
do.
do.
do.
do.
do.
0.273
THF(60)
0.06
/0\
6
ßB
aMeO
BZ
-CH2CH-CH2
do.
10.41
146
3.90
OCH, A—j jî-'OR
> 0;J NC^R1
COB
LiOCH3/MeOH
Temp.
Zeit
Ausbeute
(ml)
(°C)
(hr)
(g)
2M (-)
-40
40
0.144
2M
-30
15
0.185
2M(1.87)
-30
20
1.796
2M(7.42)
-
10
6.70
2M(0.88)
-80—50
1/6
0.195
2M(23.1)
-30
40
10.55
23
641183
A
COB = Ra ociuch-ch.
.-(4) (13) (14)
lD CHC13, „ v max (cm )
ßG-
(xH-
BH
= C(CH3)2
ßCbz do.
do.
do.
<xG-
ßH
do.
do.
do.
do.
do.
= 0
do.
do.
do.
/OH SH
do.
do. .
do.
<Br
H
ßG-
aMeO
do.
= C(CH3)2
ßB-
aMeO
BZ
do.
aB-
ßH-
do.
do.
do.
do.
do.
/OH, H
3433,1778,1724,1680,1632,1506. 3445,1778,1724,1632,1508.
3410, 1775, 1720, 1680.
3425, 1824, 1752, 1710,'1680.
3600-3200, 1780, 1750, 1670.
3425, 1795, 1754, 1682, 1185, 1130.
NMR: 5CDCl3 2.07s3H, 2.22s3H, 2.2-3.3m3H,
3.45brs3H, 4.23s2H, 6.06brslH, 6.80brslH,
6.98slH, 7.34ml5H.
1780, 1725, 1690.
1775, 1720, 1665.
1780, 1750, 1685.
COB Nu
üch;coch„nu
IR: v
(9) (13)
CHCI3
max aaG-
ßH-
do.
do.
do.
do.
ßG-
aMeO
do.
do.
aH
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-Me -OAc
-S-5-TETR-l-Me
-S-5-TETR
-S-5-TETR-2- Me
-S-5-T ETR-1 -isoBu
-S-5-TETR-l-Ph
-S-5-TETR-l-CH2BH
-S-5-TETR-l-CH2COOtBu
-S-5-TETR-2-CH2COOtBu
-S-5-TDAZ-2-Me
-OMe
-OAc
(4-subst. = OCH2CH-CH2)
3400,1823, 1748, 1708.
3430, 1830, 1740, 1710, 1680.
3415, 1830, 1750, 1718, 1695.
3413, 1823, 1745, 1708, 1687, 1602.
3425, 1830, 1750, 1714, 1690.
1830, 1755, 1710, 1690sh.
3420, 1830, 1755, 1715, 1690.
3430, 1830, 1755, 1715, 1690.
3440, 1832, 1755, 1715, 1690.
3430, 1830, 1750, 1715, 1690.
3430, 1830, 1750, 1715.
3425, 1824, 1752, 1719, 1682.
COB NU
OH
och26HCH2Nu nc=c(ch~)
COB
3 2
m
IR:vchc13 max aG-
ßH-
BH
-Cl
3400, 1775, 1720, 1680.
do.
do.
do.
-Br
3400, 1760, 1720, 1670.
do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-Me
do.
do.
do.
-OAc
NMR: 2.00s3H, 2.05s3H, 2.25s3H.
ßG-
aMeO
do.
-Br
3600-3200, 1775, 1720, 1690, 1060.
641.183
24
Y *
0
on
T—-OCIÏ ?ÌHCH0NU 1 . **
nc--c (cii_)
cob
A
Y
COB
NU
ßG-
uMcO
BH
-S-5-TETR-l-Me do.
a li do.
-S-5-TETR
do.
do.
do.
-S-5 -TETR-2-Me do.
do.
do.
-S-5-TETR-isoBu do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-Ph do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-CH2COOH
do.
do.
do.
-S-5-TDAZ-2-Me do.
do.
do.
-OMe do.
do.
do.
-OAc do.
do.
do.
. -Cl do.
do.
do.
-OH
do.
do.
do.
-OH
ßB
aMeO
BZ
-S-5-TETR-l-Me do.
do.
do.
-Br
3 2
IR: v
(T)-
chc13
max
NMR: 1.98s3H, 2.28s3H, 3.47s3H, 3.86s3H. 3425, 3300, 1781, 1734, 1672.
3423, 1773, 1722, 1677.
3425, 3350, 1777, 1727, 1678.
1780, 1735, 1710sh, 1670.
3425, 3320, 1774, 1722, 1675.
3425, 3320, 1774, 1722, 1675.
3425, 1780, 1730, 1680.
3440, 1780, 1727, 1682.
3420, 1774, 1720, 1670, 1504.
3600, 3445, 1778, 1725, 1632, 1508. 3430, 1775, 1725, 1680.
NMR: 5CDC13 2.03s3H, 2.25s3H, 3.0-4.0m6H, 4.93d(6Hz)lH,
5.20s2H, 7.2-7.9mllH.
Y.
AiJ p-OCH2COCH2Nu
0J_nc.C(CH3)2
I
COB
COB Nu
(8)
IR: v
CHC13 (cm -) max v '
aG—
ßH-
BH
-Cl
3410, 1780, 1725, 1680.
do.
do.
do.
-Br
3400, 1770, 1720, 1675.
do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-Me
-
do.
do.
do.
-OAc
do.
do.
do.
-Br
1771, 1750, 1720, 1680, 1601, 1181.
ßG-
aMeO
do.
-S-5-TETR- 1-Me
3410, 1778, 1720, 1695.
do.
aH-
do.
-S-5-TETR
3425, 1780, 1730, 1680.
do.
do.
do.
-S-5 -TETR-2-Me
-
do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-isoBu
3423, 1777, 1726, 1680.
do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-Ph
3430, 1792, 1730, 1680.
do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-CH2BH
1780, 1725, 1685.
do!
do.
do.
-S-5-TETR-l-CH2COOtBu
1783, 1755, 1690.
do.
do.
do.
-S-5- TETR-2-CH2COOtBu
1782, 1760, 1730, 1690.
do.
do.
do.
-S-5-TDAZ-2-Me
3430, 1779, 1725, 1680.
do.
do.
do.
-OMe
NMR: 1.97s3H, 2.23s3H, 3.28s3H.
do.
do.
do.
-OAc
3440, 1780, 1740.
do.
do.
do.
-Cl
3430, 1780, 1722, 1680.
do.
do.
BZ
-OAc
3430, 1780, 1745, 1725, 1690, 1640, 1500.
do.
do.
do.
-S-5 -TETR-l-Me
3420, 1780, 1725, 1680.
ßB
aMeO
BZ
do.
1775, 1739, 1680.
•0CHoC0CH„Nu
NCH0H I
COB
Y
COB NU
(10)
IR: v CHC1;, (cm ') max v '
aG
ßH
BH
do.
do.
do.
ßG
aMeO
do.
-S-5-TETR-1 -Me -OAc
-S-5-TETR- 1-Me
3550, 3200, 1786, 1750, 1678, 1100.
3420, 1790, 1745, 1680.
3600-3200, 1790, 1750, 1696, 1490, 1140.
25
641183
^ 0CH2C0CH2NU NC HO H COB (10)
A
Y
COB
ßG
aMeO
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
do.
ßB
aMeO
BZ
NU
-S-5-TETR
-S-5-TETR-2-Me
-S-5-TETR-l-isoBu
-S-5-TETR-l-Ph
-S-5-TETR- l-CH2COOt-Bu
-S-5-TETR-2-CH2COOt-Bu
-S-5-TDAZ-2-Me
-OMe
-OAc
4-epitìer
-S-5-TETR-l-Me
X
A^l—
0^—
1D CHC1, , „ IR:v (cm1)
max v '
3325, 1794, 1750, 1680.
3400, 3360, 1785, 1750, 1680, 1605. 3411, 3320, 1784, 1743, 1678. 3425, 3330, 1790, 1748, 1680. 1795, 1758, 1685.
3410, 1783, 1754, 1680.
3400-3300, 1790, 1745, 1678. 3425, 3350, 1790, 1746, 1680. 3430, 1790, 1745, 1680. fa NMR:5CDC13 4.05d (4Hz)2H, do.:6CDCl3 3.87s2H.
1785, 1745, 1680.
I^och2coch2nu
NCHHal COB
(11)(15)
COB Nu
Hai
TD CHC13 r IR: v m J (cm ') max v '
aG-
ßH-
BH
-S-5-TETR-l-Me
Cl
3420, 1800, 1760, 1680.
do.
do.
do.
-OAc do.
3420, 1790, 1740.1675.
do.
do.
do.
do.
/ON
(4-subst.-OCH2CH-CH2)
Br
3420, 1795, 1745, 1780.
do.
do.
do.
do.
3425, 1795, 1754, 1682,
do.
do.
do.
do.
MsO
3420, 1795, 1750, 1680,
ßG-
aMeO
do.
-S-5-TETR-1 -Me
Cl
1800, 1760, 1695, 1495,
do.
aH-
do.
-S-TETR
do.
1800, 1757, 1680.
do.
do.
do.
-S-5-TET R-2-Me do.
do.
do. •
do.
-S-5-TETR-1 -isoBu do.
3386, 1792, 1752, 1670.
do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-Ph do.
3430, 1800, 1754, 1682.
do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-CH2COON t-Bu
do.
do.
do.
-S-5-TETR-2-CH COON t-Bu
do.
do.
do.
-S-5-TDAZ-2-Me do.
3420, 1792, 1678.
do.
do.
do.
-OMe do.
3425, 1795, 1750, 1680.
do.
do.
do.
-OAc
OH
do.
do.
do.
do.
j
(4-subst.-OCH2C HCH,C1)
do.
3425, 1752, 1676.
J
0^~
A
Y
COB
NU
aG
ßH
BH
-S-5-TETR- 1-Me do.
do.
do.
-OAc
ßG
aMeO
do.
-S-5-TETR-l-Me do.
aH
do.
-S-5-TETR-
do.
do.
do.
-S-5-TETR-2-Me
-0CH2C0CH2Nu ?=PPh0
COB
(12)
TD CHC13 , _h IR v J (cm ') max v '
3410,1765,1745, 1675.
1780,1680,1610.
5
641183
26
,,C0CHoNu 2 t-
(12)
A
Y
COB
NU
ti3 Lnv. h / i\ I R: v (cm 1 )
max
ßG
uH
BH
-S-5-TETR-l-isoBu
3410,1772,1670,1626.
do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-Ph
3430,1780,1745,1680,1634.
do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-CH2COOt-Bu
3430,1780,1758,1680.
do.
do.
do.
-S-5- TETR-2-CH2COOt-Bu
_
do.
do.
do.
-S-5-TDAZ-2-Me
3420, 1770,1740,1672,1628.
do.
do.
do.
-OMe
3425,1770,1736,1672,1628.
do.
do.
do.
-OAc
3420,1770,1750,1670.
do.
do.
do.
-Cl
1772,1740,1678,1628.
ßB
aMeO
BZ
-S-5-TETR-l-Me
3430,1770,1740,1680,1630,1625.
ctG
ßH
BH
4-substituent
=-CH2CHCH2Cl
I
3425,1778, 1680,1632,1118.
OH
ßG
aH
do.
do.
3385,1768,1667,1628.
COB
COB Nu
CH2Nu
(17)
IR: v
CHC1 3 (cm-l) max v '
aG-
ßH-
BH
-S-5-TETR-l-Me
3400, 1790,1718,1685.
do.
do.
do.
-OAc
3420,1790,1740,1685.
ßG-
aMeO
do.
-S-5-TETR-l-Me
3400,1780,1710,1690.
do.
aH
do.
-S-5-TETR
3420,1800,1722,1680.
do.
do.
do.
-S-5-TETR-2-Me
NMR: 3.58s2H, 3.66s2H, 4.10s3H.
do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-isoBu
3420,1800,1715, 1683,1635.
do.
do.
do.
-S-5-TETR-l-Ph
3425,1797, 1717, 1685.
do.
do.
do.
-S-5 -l~CH2COOtBu
3425, 1800,1750,1722,1680.
do.
do.
do.
-S-5- TETR-2-CH2COOtBu
3420, 1796,1725, 1682.
do.
do.
do.
-S-5-TDAZ- 2-Me
3430,1798,1720,1680.
do.
do.
do.
-OMe
3430,1798, 1723,1680.
do.
do.
do.
-OAc
3440,1800,1740,1680.
ßB
aMeO
Bz
-S-5-TETR—1-Me
3440,1789,1723,1691,1640,1603,1584, mp.85 °C
H,N
COB Nu
2Ku
COB
(18)
IR: v
CHC13 (cm-') max v '
a do.
ß
ßH- BH do. do. aMeO do.
-S-5-TETR-l-Me -OAc
-S-5-TETR-l-Me
3380, 1785,1720.
3400,1800,1735,1630.
3400,3300,1785,1720,1625,1600.
27
641183
r
h2k,ì—rn
o
-CH Ju
COB
(18)
H,N
Y
COB
Nu
IR:vCHC1>(cm>) max
|î
u.WcO
[HI
-OAc
1785,1735,1680,1640.
do.
aH
do.
-S-5-TETR
-74brs 2H.4.17s3H,
do.
do.
do.
S-5TETR-2-Me
NMR: 1.74brs2H, 4.17s3H,4.60s2H.
do.
do.
do.
-S -5-TETR-l- isoBu
3562,3412,1789,1715, 1630,
do.
do.
do.
-S -5-TETR-l-Ph
3425,3355,1793,1722.
do.
do.
do.
-S-5-TETR-1- CH2COOtBu
1795,1753,1722.
do.
do.
do.
-S-5-TETR-2-CH2 COOtBu
1793,1758,1733,1633.
do.
do.
do.
- S-5 TDAZ-2-Me
3420,3350,1794,1723.
do.
do.
do.
-OMe
3420,3350,1785,1722.
do.
do.
do.
-OAc
-
do.
aMeO
Bz
-S-5-TETR-l-Me
NMR: 5 CDCI3 2.20brs2H, 3.45s3H
3.83s3H, 4.27s2H, 4.63brs2H, 5.30s2H, 7.23-7.50m5H, 4.83slH.
Claims (10)
- 641183 2PATENTANSPRÜCHE epoxydiert, worauf diese Verbindung mit einer Verbindung1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der der Formel HNu zu einer Verbindung der FormelFormel y • OHAvi OtìÌhCH Nu.1 1 ,2 , 2 (7)0^_NC=C(CH )CH2Nu (17) io i0Bcob umgesetzt wird, worauf diese Verbindung zur Verbindung der Formel worin A Amino oder substituiertes Amino, Y Wasserstoff oder Methoxy, COB Carboxy oder geschütztes Carboxy und 15 yNu eine nukleophile Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeich- Snet, dass man eine Verbindung der Formel Au^—^-^OCH COCH Nu3 2in a/\sv CH0J^AC=C{cr3) (8)rö\/uw 3 20 0BCU (1) oxydiert wird, worauf diese Verbindung durch Ozonspaltung3 in die Verbindung der Formel cob-OCH COCH Nu mit einem Halogen in einem inerten Lösungsmittel zur Ver- «d bindung der Formel n.—n >oJ—tlcr umgesetzt wird, worauf diese Verbindung durch Reduktion a 1 der Oxogruppe in eine Verbindung der Formel=c(ch3)(Job(2)35y2COCH2NU(10)/ ock worin Hai Halogen darstellt, umsetzt, diese mit einemPropar- J N C H OH gylalkohol zur Verbindung der Formel t" 0 COBJ übergeführt wird, worauf diese durch Halogenierung in die j^-OCHpC=CH Verbindung der Formel jlSf. C(CH3)2 <3\S YCOB %A«vJ ✓OCH,COCH,Nu umsetzt, worauf diese Verbindung hydriert wird zur Verbin- l À q j)dung der Formel so - 1 NCHHal v O COB.^-0 CH CH=CH übergeführt wird, worauf diese mit einem Phosphin PR23 zur. I 2 v 2 Verbindung der Formel0^L_N<J=C(CH3)2 (5) »COB Yp OCH COCH 13x1worauf man diese Verbindung zur Verbindung der Formel 6Q A/vuf~~—j 2 2 (12)Y (f-Nï"PR 3\ yO U COB Avj_rOCH Œ-ÔH1 l/\ (4) 65 worin R2 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl oder Hete-NÇ= C l CH_ ) 2 roaryl bedeutet, umgesetzt wird, worauf diese Verbindung i durch Cyclisieren in die Verbindung der Fromel (7) überge-ou-° führt wird.
- 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel ( 17), worin A, Y, COB und Nu die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel ( 1 ) mit einem Halogen in einem inerten Lösungsmittel zur Verbindung der Formel (2) umsetzt, diese mit einem Propargylalkohol, der am terminalen C-Atom durch Halogen substituiert ist, zur Verbindung der FormelAiS sOCH2C=CHal0JHc-c(ch3)2 COB(6)umsetzt, worauf man diese Verbindung durch Hydratisieren in die Verbindung der FormelOCH2COCH2Hal3 641 183umsetzt, worauf diese Verbindung zur entsprechenden Verbindung der Formel (8) oxidiert wird, worauf diese Verbindung durch Ozonspaltung in die entsprechende Verbindung der Formel (9) umgesetzt wird, worauf diese Verbindung 5 durch Reduktion der Oxogruppe in eine entsprechende Verbindung der Formel (10) übergeführt wird, worauf diese durch halogenieren in die entsprechende Verbindung (11) übergeführt wird, worauf diese mit einem Phosphin PR23 zur entsprechenden Verbindung der Formel (12), worin R2 gege-io benenfalls substituiertes Alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, umgesetzt wird, worauf diese Verbindung durch cyclisie-ren in eine entsprechende Verbindung der Formel (17) übergeführt wird.
- 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel i5 (17), worin A, Y, COB und Nu die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (1) mit einem Halogen in einem inerten Lösungsmittel zur Verbindung der Formel (2) umsetzt, diese mit einem Propargylalkohol zur Verbindung der 2o Formel (3) umsetzt, worauf diese Verbindung hydriert wird zur Verbindung der Formel (5), worauf diese Verbindung zur Verbindung der Formel (4) epoxydiert, diese zur Verbindung der FormelNÇ=C(CH3)2 COB(8')überführt, worauf diese durch nukleophilen Austausch in die Verbindung der Formel (8) umgesetzt wird, und worauf diese durch Ozonspaltung in die Verbindung (9) umgesetzt wird und worauf diese Verbindung durch Reduktion in eine Verbindung der Formel (10) übergeführt wird, worauf diese durch Halogenierung in die Verbindung der Formel (11) überführt wird, worauf diese mit einem Phosphin PR23 zur Verbindung der Formel ( 12) umgesetzt wird, worauf diese Verbindung durch cyclisieren in die Verbindung der Formel ( 17) übergeführt wird.
- 3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (17), worin A, Y, COB und Nu die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (1) mit einem Halogen in einem inerten Lösungsmittel zur Verbindung der Formel (2) umsetzt, diese mit einem Propargylalkohol zur Verbindung der Formel (3) umsetzt, diese durch Umsetzen mit einem Haloge-nierungsmittel zur Verbindung der Formel (6) umsetzt, worauf man diese Verbindung durch Hydratisieren in die Verbindung der Formel (8') überführt, worauf diese durch nukleophilen Austausch in die Verbindung der Formel (8) umgesetzt wird, worauf diese Verbindung durch Ozonspaltung in die Verbindung der Formel (9) umgesetzt wird, worauf diese Verbindung durch Reduktion der Oxogruppe in eine Verbindung der Formel (10) übergeführt wird, worauf diese durch Halogenierung in die Verbindung der Formel (11) übergeführt wird, worauf diese mit einem Phosphin PR23 zur Verbindung der Formel (12) umgesetzt wird, worauf diese Verbindung durch cyclisieren in die Verbindung der Formel( 17) übergeführt wird.
- 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (17), worin A, Y und COB die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Nu Halogen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (1) mit einem Halogen in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel (2), worin Hai Halogen bedeutet, umsetzt, diese zur Verbindung der Formel (3) umsetzt, worauf diese Verbindung zur Verbindung der Formel (5) hydriert wird, diese durch Behandeln mit unterhalogeniger Säure in die Verbindung der Formel (7), worin Nu Halogen bedeutet,ÏAa/J i -*Q CH _ CH—CH#oPr 'COB(13)oxydiert, worauf diese Verbindung zur Verbindung der FormelOCH„CH-C!H.(14)reduziert wird, worauf diese Verbindung zur Verbindung der Formel45 Y OHr--0CH2CHCH2Hal—NÇHHal50 ICOB(15)halogeniert wird, worauf diese Verbindung mit einem Phosphin der Formel PR23 zur Formel55OH I^OCH2CHCH2Hal 3(16)NC=PR2COBumgesetzt wird, worauf diese zur Verbindung der Formel (12) 65 oxydiert wird, worauf die erhaltene Verbindung durch cyclisieren in die Verbindung der Formel (17) übergeführt wird.
- 6. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel641183 4Y Gruppe, enthaltend 1-4 Heteroatome wie Stickstoff, Sauer-5 stoff und/oder Schwefel, bedeuten und wobei jede wahlweise j* 0 ^ durch eine inerte Gruppe (z.B. Q-Q-Alkyl, Trifluormethyl,(18) Cyano, Aminomethyl, wahlweise geschütztes Carboxyme-s thylthio, Hydroxy, Q-Q-Alkoxy, C^l^-Acyloxy, Chlor, ■ Brom, Jod, Fluor oder Nitro),COB ' 5) 2-Sydnon-3-acetyl oder (4-Pyridon-l-yl)-acetyl)6) Acylgruppen der Formel dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel (17) mit acylsubstituierter Aminogruppe Ade- io Ar-G-CQQ'-CO-acyliert.
- 7. Verfahren gemäss Patentanspruch 2 zur Herstellung ei- worin G einfach gebundenen Sauerstoff oder Schwefel bener Verbindung der Formel (18), dadurch gekennzeichnet, deutet dass man eine erhaltene Verbindung der Formel (17) mit acyl- 7) Acylgruppen der Formel substituierter Aminogruppe A deacyliert. 1S
- 8. Verfahren gemäss Patentanspruch 3 zur Herstellung ei- Ar-CH-CO-ner Verbindung der Formel (18), dadurch gekennzeichnet, Idass man eine erhaltene Verbindung der Formel (17) mit acyl- Tsubstituierter Aminogruppe A deacyliert.
- 9. Verfahren gemäss Patentanspruch 4 zur Herstellung ei- 20 worin T i) Hydroxy oder Q-Qo-Acyloxy; ii) Carboxy, C2-ner Verbindung der Formel (18), dadurch gekennzeichnet, C7-Alkoxycarbonyl, mono- oder dicyclisches carbo- oder he-dass man eine erhaltene Verbindung der Formel (17) mit acyl- terocyclisches Aralkoxycarbonyl inklusive Indanyloxycarbo-substituierter Aminogruppe A, worin Nu Halogen bedeutet, nyl, mono- oder di-cyclisches carbo- oder heterocyclisches deacyliert. Aryloxycarbonyl, Ci-C7-Alkanoyloxy-Ci~C3-alkoxycarbo-
- 10. Verfahren gemäss Patentanspruch 5 zur Herstellung 25 nyl, Cyano oder Carbamoyl; oder iii) Sulfo oder C]-C7-Alk-einer Verbindung der Formel (18), dadurch gekennzeichnet, oxysulfonyl bedeutet;dass man eine erhaltene Verbindung der Formel (17) mit acyl- 8) Acylgruppen der Formel substituierter Aminogruppe A deacyliert.Ar-CH-CO-30 IW-N-W'
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