DE2735854A1

DE2735854A1 - 2-oxoazetidin-derivate

Info

Publication number: DE2735854A1
Application number: DE19772735854
Authority: DE
Inventors: Yoshio Hamashima; Wataru Nagata; Masayuki Narisada; Yasuhiro Nishitani; Hiroshi Onoue; Teruji Tsuji; Mitsuru Yoshioka
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1976-08-09
Filing date: 1977-08-09
Publication date: 1978-02-16
Also published as: JPS5325551A; IE45650L; FR2370730A1; IL52685A; NL7708790A; NL190374B; NL190374C; CA1076125A; FR2361365A1; IE45650B1; CH641183A5; IL52685A0; FR2361365B1; JPS6041669B2; US4592865A; FR2370729A1; FR2370730B1; FR2370729B1

Description

u.Z.: M 318
Case: F 3109 TV

SHIONOGI & CO., LTD.,
Osaka, Japan

" 2-0xoazetldln-Derlvate "

Die Erfindung betrifft die in den vorstehenden Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände. Die Erfindung umfaßt auch Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine beliebige Alkylidengruppe darstellt, ausgenommen eine Isopropylidengruppe. Diese Verbindungsklasse ist im Gegensatz zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I aus Penicillinen nicht herstellbar.

Die substituierte Aminogruppe A in der 3-Stellung kann sich von bekannten Seitenkettensäuren natürlicher oder synthetischer Penicilline oder Cephalosporine ableiten. Beispiele für diese Substituenten sind Acylreste, Kohlenwasserstoffreste, Kohlenwasserstoffylidenreste, organische Silyl- oder Sulfenylgruppen oder ähnliche Substituenten der Aminogruppe, wie sie in der Penicillin- und Cephalosporin-Chemie üblich sind. Die Art des Restes A. ist praktisch nicht beschränkt, da er im allgemeinen in keiner unmittelbaren Beziehung zur Änderung der Substituenten in der 1- oder 4-Stellung steht.

Typische Substituenten der Aminogruppe A sind folgende Acylreste:

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1) C_1-10-Alkanoylreste;

2) Cge-Halogenalkanoylreste;

3) Die Azidoacetyl- oder Cyanacetylgruppe;

4) Acylreste der allgemeinen Formel

Ar-CQQ'-CO-ln der Q und Q* Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten und Ar eine Phenyl- oder Olhydrophenylgruppe oder eine ■onocyclische heterocyclische aromatische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatomen darstellt, und wobei diese Reste gegebenenfalls Inert substituiert sind, beispielsweise durch einen C₁ ,-Alkylrest, eine Trifluormethyl-, Cyan- oder Aminomethylgruppe, eine gegebenenfalls geschützte Carboxymethylthiogruppe, eine Hydroxygruppe, einen C₁ ,-Alkoxy- oder C_1-10-Acyloxyrest, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Nitrogruppe;

5) Die 2-Sydnon-3-acetyl- oder (4-Pyridon-1-yl)-acetylgruppe;

6) Acylreste der allgemeinen Formel

Ar-G-CQQ¹-CO-in der G eine Einfachbindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und Ar, Q und Q* die vorstehende Bedeutung haben;

7) Acylreste der allgemeinen Formel

Ar-CH-CO-

' I

in der Ar die vorstehende Bedeutung hat und T entweder

(a) eine Hydroxygruppe oder einen C_1a>1Q-Acyloxyrest,

(b) eine Carboxylgruppe, einen C₂_y-Alkoxycarbonylrest, einen monocyclischen oder dicyclischen carbocyclischen oder heterocyclischen Aralkoxycarbonylrest, einschließlich einer Indanyloxycarbonylgruppe, einen

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monocyclischen oder dicyclischen carbocyclischen oder heterocyclischen Aryloxycarbonylrest, einen Cj^-Alka-UOyIoXy-C₁_,-alkoxycarbonylrest, eine Cyan- oder Carbamoylgruppe oder

(c) eine Sulfogruppe oder einen Cj^-Alkoxysulfonylrest darstellt;

8) Acylreste der allgemeinen Formel

Ar-CH-CO-

V-N-W

in der W und W Wasserstoff atome oder Substituenten der Aminogruppe darstellen. Beispiele für diese Substituenten sind C₂_y-Alkoxycarbonylreste, C, ^-Cycloalkyl-Cg^-alkoxycarbonylreste, C,- g-Cycloalkoxycarbonylreste, C_1-^-Alkylsulf onyl-C,_^-alkoxycarbonylreste, Halogen-^,-alkoxycarbonylreste, monocyclische oder dicyclische carbocyclische oder heterocyclische Aralkoxycarbonylreste, einschließlich der Carbobenzyloxy- und Diphenylmethoxycarbonylgruppe, C^^-Alkanoylreste, monocyclische oder dicyclische carbocyclische oder heterocyclische aromatische Acylreste, die gegebenenfalls inert substituiert sind, beispielsweise durch eine Hydroxylgruppe, einen Cj^Q-Alkanoyloxyrest, ein Halogenatom, einen C₁ ,-Alkylrest, einen C₁ ,-Hydroxyalkylrest oder eine Trifluormethylgruppe, die Pyroncarbonyl-, Thiopyroncarbonyl-, Pyridoncarbonyl-, Carbamoyl- oder Guanidinocarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte- Ureidocarbonylgruppe, beispielsweise eine 3-Methyl-2-oxoimidazolidin-1-ylcarbonyl- oder 3-Nethansulfonyl-2-oxoimidazolidin-i-ylcarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Amlnoxalylcarbamoylgruppe, beispielsweise eine A-Methyl-Z^-dioxopiperazin-i-ylcarbonyl- oder 4-Äthyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylgruppe, oder die entsprechenden, gegebenenfalls substituierten Thioureidocarbony!verbindungen der vorstehenden

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Ureidocarbonylgruppen, oder die Reste W und W¹ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthalimide- oder Maleinimidogruppe oder eine Enaminogruppe, die sich von einer enolysierbaren Carbonylverbindung ableitet, beispielsweise einem Cc -jQ-Acetessigsäureester, einem C^__1Q-Acetamid, Acetylaceton, Acetonitril, oc-Acetylbutyrolacton oder 1,3-Cyclopentandion. Ar hat die vorstehend angegebene Bedeutung;

9) Acylreste der allgemeinen Formel

Ar-C-Cb-

Il

NOE

in der E ein Wasserstoffatom oder einen C₁ --Alkylrest darstellt und Ar die vorstehende Bedeutung hat;

10) Die 5-Aminoadipoylgruppe, eine an der Aminogruppe geschützte 5-Aminoadipoylgruppe, beispielsweise geschützt durch einen C_1-10-Alkanoylrest, einen monocyclischen oder dicyclischen carbocyclischen oder heterocyclischen Aroyl- oder Aralkanoylrest, einen C₁ c-Halogenalkanoyl- oder C₂_₁₀-Alkoxycarbonylrest, oder eine 5-Aminoadipoylgruppe, die an der Carboxylgruppe geschützt ist, beispielsweise durch einen C₁_c-Alkylrest oder einen monocyclischen oder dicyclischen carbocyclischen oder heterocyclischen Aryl- oder Aralkylrest, wobei diese Reste gegebenenfalls durch einen C_1-C-Alkyl- oder C₁ --Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituiert sind;

11) Acylreste der allgemeinen Formel

L-O-CO-

in der L einen leicht abspaltbaren, gegebenenfalls substituierten C₁ ^₁ ^Kohlenwasserstoff rest bedeutet, beispielsweise eine tert.-Butyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, Cyclopropylmethyl-, 1-Methylcyclohexyl-, Isobornyl-, 2-Alkoxytert.-butyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Benzyl-, Naphthyl-, p-Methoxybenzyl- oder Pyridylmethylgruppe.

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Der Substituent der Aminogruppe im Rest A kann auch ein Diacylrest sein, der sich von einer mehrbasischen C^_^-Carbonsäure ableitet.

Beispiele für andere Substituenten der Aminogruppe A sind gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen,wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert.-Butyl-, Trityl-, Methyliden-, Benzyliden-, 1-Halogen-2-phenyläthyliden-, 1-Alkoxy-2-phenyläthyliden-, 3,5-Di-tert.-butyl-A-hydroxybenzyliden- oder o-Hydroxybenzylidengruppe, und organische Silylreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie die Trimethylsilylgruppe.

Der Rest A bedeutet auch eine in eine Amino- oder Amidogruppe Uberf Uhrbare Gruppe, beispielsweise eine Azido-, Isocyanato- oder Isocyanogruppe.

Wenn die Aminogruppe durch zwei Reste substituiert ist, können diese auch miteinander einen Ring bilden.

Wenn die Gruppe A eine Acylaminogruppe bedeutet, sind folgende Acylreste bevorzugt: die

Phenylacetyl-, Phenoxyacetyl-, Benzoyl-, Methylbenzoyl-, Dimethylbenzoyl-, 2-Thienylacetyl-, 3-Thienylacetyl-, O-Formylmandeloyl-, N-tert.-Butoxycarbonyl-a-phenylglycyl-, N-2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-a-phenylglycyl-, N-Diphenylmethoxycarbonyl-a-p-hydroxyphenylglycyl-, N-tert. -Butoxycarbonyl-a-p- (p-methoxybenzyloxy) -phenylglycyl-, a-Phenylmalonyl-, α-tert. -Butoxycarbonyl-oc-phenylacetyl-, α-(S-IndanylJ-oxycarbonyl-a-phenylacetyl-, a-Benzyloxycarbonyl-a-phenylacetyl-, a-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-a-phenylacetyl-, a-Diphenylmethoxycarbonyl-ccphenylacetyl-, α-tert.-Butoxycarbonyl-a-p-hydroxyphenylacetyl-, α-(5-Indanyl)-oxycarbonyl-a-p-hydroxyphenylacetyl-, a-Diphenylmethoxycarbonyl-a-p-hydroxyphenylacetyl-, a-Diphenylmethoxycarbonyl-a- (3,4-dihydroxyphenyl) -acetyl-,

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α-tert.-Butoxycarbonyl-a-p-acetoxyphenylacetyl-, a-Acetoxymethoxycarbonyl-a-p-propionyloxyphenylacetyl-, a-Diphenylmethoxycarbonyl-a-p-butyryloxyphenylacetyl-, a-tert.-Butoxycarbonyl-a-p-(p-methoxybenzyloxy)-phenylacetyl-, a-Benzyloxycarbonyl-a-p-(p-nitrobenzyloxy)-phenylacetyl-, a-Diphenylmethoxycarbonyl-a-p- (p-methoxybenzyloxy) -phenylacetyl- , a-(p-Methoxybenzyloxy)-carbonyl-a-p-(p-methoxybenzyloxy) -phenylacetyl- , α-tert.-Butoxycarbonyl-a-(4-p-benzyloxy-2-fluorphenyl)-acetyl-, α-tert.-Butoxycarbonyl-a-(2-thienyl)-acetyl-, a-Phenoxycarbonyl-a-(2-thienyl)-acetyl-, a-Oiphenylmethoxycarbonyl-a-(2-thienyl)-acetyl-, α-tert.-Butoxycarbonyl-a-(3-thienyl)-acetyl-, a-(5-Indanyl)-oxycarbonyl-a-(3-thienyl)-acetyl-, a-Benzyloxycarbonyl-a-3-thienyl)-acetyl-, a-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-a-(3-thienyl)-acetyl-, a-Diphenylmethoxycarbonyl-a-(3-thienyl)-acetyl-, N-(4-0xothiopyran-3-carbonyl)-a-hydroxyphenylglycyl-, N-(A-Äthyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)-carbonyl-a-phenylglycyl-, N-(3-Methansulfonyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-carbonyl-aphenylglycyl-, N-Amidinoaminocarbamoyl-a-phenylglycyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Cyclopropyloethoxycarbonyl-, Methansulfonyläthoxycarbonyl-, Isobornyloxycarbonyl- und Carbobenzyloxygruppe.

In einer bevorzugten Klasse der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 bedeutet A eine Amino-, Phenylacetamido-, Phenoxyacetamide-, 2-Thienylacetamido-, 3-Thienylacetamido-, O-Formylmandelamido-, eine N-geschUtzte a-Phenylglycinamido-, eine an der Carboxylgruppe geschützte α-Phenylmalonamido-, eine an der Carboxylgruppe geschützte a-(p-Hydroxyphenyl)-malonamido-, eine an der Carboxylgruppe und der Hydroxylgruppe geschützte α-(p-Hydroxyphenyl)-malonamido-, eine an der Carboxylgruppe geschützte a-(2-Thienyl)-malonamido-, eine an der Carboxylgruppe geschützte (3-Thienyl)-malonamido-, eine N-(4-Oxothiopyran-3-carboxyl)-α-phenylglycinamido-, N-(4-Äthyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)-carbonyl-a-

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I nachgcreichtI

Shionogi & Co., Ltd. ' *—' —— -J

phenylglycinamido-, N-(3-Methansulfonyl-2-oxoimidazolidin-iylJ-carbonyl-a-phenylglycinamido-, a-Guanidinocarbonyl-, α-Phenylglycinamido- oder Carbonylacylaminogruppe.

Die Gruppe B ist eine Hydroxygruppe, wenn die Gruppe COB eine Carboxylgruppe darstellt.

Die Gruppe B kann auch eine Carboxylschutzgruppe sein. Beispielsweise kann die Gruppe B eine Sauerstoffuktion sein, beispielsweise ein C^^-Alkoxyrest, wie die Methoxy-, Äthoxy- oder tert.-Butoxygruppe, ein monocyclischer oder dicyclischer carbocyclischer oder heterocyclischer Aralkoxyrest, wie die Benzyloxy-, Methoxybenzyloxy-, Nitrobenzyloxy-, Diphenylmethoxy- oder Trityloxygruppe, ein monocyclischer oder dicyclischer carbocyclischer oder heterocyclischer Aryloxyrest, wie die Phenoxy- oder Naphthyloxygruppe, eine Organometalloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie die Trimethylstannyloxy-, Dimethylchlorsilyloxy- oder Trimethylsilyloxygruppe, ein organischer oder anorganischer Acyloxyrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Metalloxygruppe eines Metalls der I., II. oder III. Gruppe des Periodensystems, wie eine Natriumoxy-, Kaliumoxy- oder Magnesiumoxygruppe, oder eine Ammoniumoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Schwefelfunktion, beispielsweise ein Thiolester oder eine Thiocarboxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Stickstoffunktion, beispielsweise ein Amid, wie ein N-(C₁ e)-Alkylamid, ein N,N-Di-(C_1-5)-Alkylamid, oder ein Amid mit Imidazol oder Phthalimid, ein Hydrazid oder Azid. Die Gruppe B

kann auch eine andere in der Penicillin- und Cephalosporinchenie gebräuchliche Carboxylschutzgruppe darstellen.

Derartige Gruppen können, sofern dies möglich ist, in ihrem Kohlenstoff Skelett mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- und/ oder Stickstoffatom als Heteroatom enthalten, sie können ungesättigt sein oder substituiert sein, beispielsweise durch Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel-, Kohlenstoff- oder Phosphorfunktionen, oder durch Halogenatome. Typische Beispiele für Carboxylschutzgruppen sind folgende Verbindungen:

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C₁ c-Halogenalkylester, C₂_₁₀-Acylalkylester, C₂_₁₀-Alkoxyalkylester, C^Q-Aminoalkylester, Phenylester, carbocyclische oder heterocyclische monocyclische oder dicyclische Aralkylester, C_1-10-Ester von Oximen, C₁ e-N-Alkoxyamide, Imide mit zweibasischen Carbonsäuren, N,N»-Diisobutylhydrazid, Alkali- oder Erdalkalimetallsalze» C₁ c-Alkylaminsalze oder Äquivalente dieser Gruppen.

Die in den vorstehenden drei Absätzen im Zusammenhang mit bestimmten Gruppen angegebene Zahl der Kohlenstoffatome bezieht sich auf die Gesamtgruppe B.

Bevorzugte Carboxylschutzgruppen B sind diejenigen Gruppen, die Acyloxymethylester, Phenacylester, Benzaldoximester, N, N-Dimethylaminoäthylester, Methansulfonyläthylester, Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze und Äquivalente dieser Gruppen bilden. Spezielle Beispiele für Carboxylschutzgruppen B sind die Methoxy-, tert.-Butoxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Methansulfonyläthoxy-, Pivaloyloxymethoxy-, Phenacyloxy-, Benzyloxy-, p-Methoxybenzyloxy-, p-Nitrobenzyloxy-, Benzhydryloxy- und Indanyloxygruppe sowie Alkali- und Erdalkalimetalloxygruppen.

Als Halogenatome Hai kommen Chlor-, Brom- und Jodatome, vorzugsweise Chlor- und Bromatome in Frage.

Die Bedeutung des Restes R ist nicht kritisch, da dieser Rest bei der Cyclisation der Verbindungen der Erfindung zu den entsprechenden 1-Dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen abgespalten wird. Beispiele für die Arylreste R sind carbocyclische und heterocyclische monocyclische oder dicyclische aromatische Reste, wie die Phenylgruppe, die gegebenenfalls inert substituiert sind, beispielsweise durch Halogenatome, C_1-^-Alkyl- oder Alkoxyreste oder Nitrogruppen. Beispiele für die Alkylreste R² sind C_1-10-Alkylreste, die gegebenenfalls inert substituiert sind, beispielsweise durch Halogenatome, C₁ e-Alkoxyreste oder Cyangruppen.

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Beispiele für die nucleophilen Reste Nu sind Sauerstofffunktionen, wie Hydroxygruppen, Acyloxyreste von Cj_-^-Carbonsäuren oder anorganischen Säuren, wie Carbonsäuren, Sulfensäuren, Phosphonsäuren und Mineralsäuren, C_1-1Q-Alkoxyreste, monocyclische oder dicyclische carbocyclische oder heterocyclische Aralkoxyreste und monocyclische carbocyclische und heterocyclische Aryloxyreste, die gegebenenfalls durch C₁ c-Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome, Nitrogruppen, C-_c-Acyloxyreste, Cp c-Alkoxycarbonyl-, C₁ c-Acylamino-, Amino-, Hydroxy- oder gegebenenfalls an der Carboxylgruppe geschützte Carboxy-Cj,-alkylreste substituiert sind; Schwefelfunktionen, wie Mercaptogruppen, Acylthioreste, die sich von C_1-^-organischen oder anorganischen Säuren ableiten, wie Carbonsäuren, Sulfonsäuren, Phosphonsäuren, Carbaminsäuren oder Mineralsäuren, C₁_₁Q-Alkylthioreste, monocyclische oder dicyclische carbocyclische oder heterocyclische Aralkylthioreste und monocyclische oder dicyclische carbocyclische oder heterocyclische Arylthioreste, die gegebenenfalls beispielsweise durch C₁ c-Alkylreste, monocyclische, carbocyclische oder heterocyclische Arylreste, C_1-C-Alkoxyreste, Halogenatome, Nitrogruppen, C₁ c-Acyloxyreste, C₂_c-Alkoxycarbonylreste, gegebenenfalls substituierte Carboxy-C₁*-alkylreste, C_1-1Q-Alkoxycarbonyl-^ _-C-alkylreste, monocyclische oder dicyclische carbocyclische oder heterocyclische Aralkoxycarbonyl-Cj c-alkylreste, monocyclische oder dicyclische carbocyclische oder heterocyclische Aralkoxycarbonyl-C₁_e-alkylreste, C₁ c-Acylamino-, Amino- oder Hydroxygruppen substituiert sind;

Stickstoffunktionen, wie Amino-, Azido-, Hydrazo- oder Acylaminogruppen, die sich von C₁ ^«-organischen oder anorganischen Säuren ableiten, C_{1 -C}-Alkylaminogruppen, monocyclische oder dicyclische carbocyclische oder heterocyclische Aralkylamine- oder Arylaminogruppen, die beispielsweise durch Hydroxygruppen, C₁_₅-Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome, Nitrogruppen, C₂ c-Alkoxycarbonyl-, C_1-C-Acylamino- oder Aminogruppen substituiert sind; und

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Halogenatome, wie Chlor-, Brom- und Jodatome.

Die bevorzugten Sauerstoffunktionen sind Hydroxygruppen, C₁ a-Acyloxyreste und C₁ c-Alkoxyreste. Bevorzugte Schwefelfunktionen sind C^y-Acylthioreste, C₁ e-Alkylthioreste, die Benzylthio- und Phenylthiogruppe sowie heterocyclische Arylthioreste mit 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatomen, die gegebenenfalls durch C₁ c-Alkylreste, monocyclische carbocyclische oder heterocyclische Arylreste, C₁_^-Alkoxycarbonyl-C₁_,-alkylreste, monocyclische oder dicyclische carbocyclische oder heterocyclische Aralkoxycarbonyl-C₁_^-alkylreste oder Halogenatome substituiert sind. Bevorzugte Stickstoffunktionen sind die Azido- und Pyridiniumgruppe. Bevorzugte Halogenatome sind Chlor- und Bromatome.

Spezielle Beispiele für bevorzugte nucleophile Reste Nu sind die Hydroxy-, Acetoxy-, Acetyloxy-, Propionyloxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Butoxy-, Mercapto-, Acetylthio-, Propionylthio-, Amidinothio-, Methylthio-, Benzylthio-, Phenylthio-, Tetrazolylthio-, Methyltetrazolylthio-, Butyltetrazolylthio-, Pentyltetrazolylthio- und Phenyltetrazolylthiogruppe, eine gegebenenfalls geschützte Carboxymethyltetrazolylthiogruppe, wie die tert.-Butoxycarbonylmethyltetrazolylthiogruppe, die Thiadiazolylthio-, Methylthiadiazolylthio-, Diphenylmethoxycarbonylmethylthiadiazolylthio-, Triazolylthio-, Alkyldihydroxytriazinylthio- und Azidogruppe, das Chlor- und Bromatom.

Wenn einer oder mehrere der Reste A, B, Z und Nu reaktionsfähige funktioneile Gruppen aufweist, können diese Gruppen für und während der Reaktionen zur Herstellung der Cephalosporin-Analoga geschützt werden. Nach beendeter Umsetzung können die Schutzgruppen nach üblichen Methoden wieder abgespalten werden.

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Zahlreiche der Verbindungen der allgemeinen Formel I können in mehrstufigen Verfahren hergestellt werden, die durch folgendes Reaktionsschema erläutert werden:

O O (Q

ü cn

CVCM

5 S pa O Il O

CVJ r-H

° B-8

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Verbindung (²O

■»r^

.,CSV, _K

.CH-^H,

, «χ COB

(13) (14)

CHOH
COB

_?H

Y OH

(15)

Verbindung ρ ^Α' (12) ^ ο

(16)

COB

dung

(17) cob

CH₂Nu

COB

H Avl—r-OR R

¹ ' α

OCH₃

(19)

COB

(I-a)

(20)

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1 P

A, COB, Hal, Nu, R, R₁ R und Y haben die vorstehende Bedeutung.

Jedes der vorstehend beschriebenen Verfahren ist nachstehend in den Beispielen A bis R, ausgenommen Beispiel 0, beschrieben. Es werden eine allgemeine Erläuterung, einige Beispiele, gegebenenfalls eine Aufzählung der Reaktionsbedingungen und Tabellen gegeben, die die physikalischen Konstanten der Verbindungen der Erfindung wiedergeben. Es können auch andere Kombinationen der Verfahren zur Herstellung der Endprodukte der allgemeinen Formeln (17) oder (18) angewendet werden. In diesem Fall können Schutzgruppen eingeführt und die Reaktionsbedingungen angepaßt werden, um empfindliche Gruppen zu schlitzen. Anschließend werden die Schutzgruppen wieder abgespalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (18) können durch Acy* lierung in an sich bekannter Weise in die Verbindungen der allgemeinen Formel (17) überführt werden, in der A eine in der Penicillin- und Cephalosporin-Chemie übliche Acylaminogruppe darstellt. Diese Verbindungen sind Antibiotika mit antibakterieller Wirkung gegenüber gram-positiven und gramnegativen Keimen. Vorzugsweise weist der Rest A die ß-Konfiguration und der Rest Y die α-Konfiguration auf und die Gruppe COB ist eine Carboxylgruppe. Andere Stereoisomere in der 3-Stellung sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Antibiotika.

A. Spaltung des Penam-Gerüstes

Penicilline werden unter der Einwirkung von Halogen zu a-(A-Halogen-3-acylamino-2-oxoazetidin-1-yl)-a-isopropylidenacetaten gespalten. Zu diesem Zweck kann ein Halogen, wie Chlor, mit einer Lösung eines Penicillins oder dessen Esters in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff versetzt und 20 Minuten bis 3 Stunden bei Temperaturen von -30 bis O⁰C unter Rühren umgesetzt werden.

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Beispiel A

Eine Suspension von 2,18 g 2,2-Dimethyl-6a-phenylacetamidopenam-3a-carbonsäurediphenylmethyiester in 20 ml Chloroform wird bei -20 bis -30°C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 9»5 ml (17,5 mMol) Chlor in Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach etwa 30 Minuten wird eine klare gelbe Lösung erhalten. Diese Lösung wird mit eiskalter wäßriger Katriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft« Es werden 2,4 g a-(4^-Chlor-3a-phenylacetamido-2-oxoazetidin-1-yl)-oc-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester in gelben Kristallen erhalten.

NMR: 6^CDC13 1_f97s3H, 2,25s3H, 3,47s2H, 4,89dd(1;7Hz)1H,

5,78d(1Hz)1H, 6,55brd(7Hz)1H, 6,83s1H, 7,2m15H.

In gleicher Weise wird durch 40miniitige Umsetzung bei Raumtemperatur von 182 mg ea-Phthalimidopenicillansäurebenzylester mit einer Lösung von 1,68 mMol Chlor in Tetrachlorkohlenstoff der a-(4ß-Chlor-3a-phthalimido-2-oxoazetidin-1-yl)-aisopropylidenessigsäurebenzylester erhalten.

NMR: 6^CDC13 2,20s3H, 2,47s3H, 5,40s2H, 5,63d(2Hz)1H, 6,30d(2Hz)1H, 7,36s1H, 7,46s5H, 7,74-8,15m4H).

B. Verätherung

Bei diesem Verfahren werden 4-Halogen-3-acylamino-2-oxoacetidin-1-essigsauren mit Propargylalkohol, der gegebenenfalls am Acetylen-Kohlenstoffatom durch ein Halogenatom substituiert ist, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffacceptors, wie Silberchlorat oder Silbertetrafluoborat, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels und vorzugsweise bei -30 bis +30⁰C während 30 Minuten bis 5 Stunden umgesetzt.

Beispiel B

Eine Lösung von 537 mg a-(4ß-Chlor-3a-phenylacetamido-2-oxoa zetidin-1-yl)-a-isopropylidenessigsäurediphenylaethylester in 3 ml Propargylalkohol wird bei -23⁰C unter Rühren mit

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500 mg Silbertetrafluoborat versetzt. Nach 1stündiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Benzol und wäßriger Natriumbicarbonatlösung versetzt, kurze Zeit gerührt und sodann filtriert. Die Benzollösung wird in üblicher Weise aufgearbeitet. Es wird der a-(4ß-Propargyloxy-3a-phenylacetamido-2-oxoazetidin-1-yl)-a-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester erhalten.

In ähnlicher Weise werden durch Umsetzung von 35 mg α-(Aß-Chlor- 3a-phthalimido-2-oxoazetidin-1-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylester mit 60 mg Zinkchlorid, 0,2 ml Propargylalkohol und 16 uLiter N-Methylmorpholin bei Raumtemperatur während 2 Stunden 25 mg a-(4ß-Propargyloxy-3<x-phthalimido-2-oxoa zetidin-1-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylester erhalten;
NMR: 6^CDC13 5,38d (4Hz) 1H, 5,56d(4Hz) 1H.

Ferner wird der a-(4ß-Propargyloxy-3ß-phenylacetamido-3amethoxy-2-oxoa zetidin-1-yl)-a-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester (NMR: ^d_{3 1;98s3H}, ₂,l6s3H, 3,^s2H,

3_r63brs3H, i»_f01d(2Hz)2H, 5,33slH, 6_;83brslH, 6,98slH, 7,32ml5Il)

aus der entsprechenden 4ß-Chlorverbindung mit Zinkchlorid, Propargylalkohol und N-Methylmorpholin hergestellt.

C. Hydrierung mit Lindlar-Katalvsator

Die Hydrierung besteht in einer selektiven Hydrierung der Dreifachbindung zur Zweifachbindung. Beispielsweise wird die Hydrierung in Wasserstoffatmosphäre und in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, Ester oder einem wasserhaltigen Lösungsmittel, bei Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck in Gegenwart eines Katalysators zur selektiven Hydrierung, wie Palladium auf einem Träger oder einem Nickel-Katalysator, die gegebenenfalls durch ein Schwermetallsalz, beispielsweise einem Acetat oder Nitrat von Blei, Wismut oder .Kupfer desaktiviert sind, oder die mit Aceton, Pyridin, Chinolin oder

einem Mercaptan desaktiviert sind, durchgeführt. Die Hydrierung

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geführt,
wird so lange durch/ bis etwa 1 Mol Wasserstoff verbraucht 1st. Die Reduktion kann auch in anderer Weise bewirkt werden, beispielsweise elektrolytisch, mit einem Diazin oder durch das System Metall und Protonen.

Beispiel C

Eine Lösung von 1,0 g oc-/4ß-(2-Propinyl)-oxy-3a-phenylacetamido-^-oxoazetidin-i-ylZ-a-isopropylidenessigsaurediphenylmethylester in 10 ml Methanol wird in Wasserstoff atmosphäre in Gegenwart von 0,25 g eines 5prozentigen Palladium-auf-Calciumcarbonat-Katalysators hydriert. Das Produkt wird in üblicher Weise aufgearbeitet. Es werden 0,88 g (88 % d. Th.) o-(AB-Allyloxy-3a-phenylacetamido-2-oxoacetidin-1-yl)-a-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester vom F. 110 bis 112°C erhalten.

In ähnlicher Weise werden aus 12,1 g a-(4ß-Propargyloxy-3ßphenylacetamido-2-oxoacetidin-1-yl)-a-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester in 50 ml Methanol und 500 ml Wasserstoff in Gegenwart eines 5prozentigen Palladium-auf-Calciumcarbonat-Katalysator bei 1stundiger Hydrierung bei Raumtemperatur 11,8 g a-(4ß-Allyloxy-3ß-phenylacetamido-2-oxoazetidin-1-yl)-a-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester erhalten;

^IR-^: V^ 3430, 1776, 1720, 1679, 1632, 1504 cm"¹

In ähnlicher Weise wird aus 26,5 g oc-(4ß-Propargyloxy-3ßcarbobenzyloxyamino-2-oxoazetidin-1-yl)-α-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester in 100 ml Methanol und 1180 ml Wasserstoff in Gegenwart von 6,6 g 5prozentigem Palladium-auf-Calciumcarbonat bei Raumtemperatur während 50 Minuten der α-(4ß-Allyloxy-3ß-carbobenzyloxyamino-2-oxoa zetidin-1-yl)-aisopropylidenessigsäurediphenylmethylester erhalten;

IR: v^¹3 34A0, 1772, 1720, 1628, 1505 cm"¹

In ähnlicher Weise wird der <x-(4ß-Allyloxy-3ß-phenylacetamido-3a-methoxy-2-oxoazetidin-1-yl)-a-isopropylidenessigsäuredi-

809807/07S3 ^J

NACHQE^EICHT j

phenylmethylester (IR: v^¹3 17Θ0, 1725, 1700, 1495 cm"¹)

vom F. 76 bis 77°C aus der entsprechenden 4ß-Propargylazetidlnon-Verbindung In Gegenwart von Wasserstoff und Palladiumauf-Calciumcarbonat in Methanol hergestellt.

D. Epoxidation

Die Epoxidation wird in an sich bekannter Weise mit Oxidationsmitteln durchgeführt, die aus Olefinen Epoxide bilden. Beispiele für Oxidationsmittel sind organische und anorganische Oxidationsmittel mit einem Redoxpotential von mindestens +1,5 V. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise organische und anorganische Persäuren, Salze von organischen und anorganischen Persäuren, Wasserstoffperoxid, Metallperoxide und Gemische von Wasserstoffperoxid mit einer Säure mit einer Dissociationskonstante von mindestens 10" , wie Essigsäure, Ameisensäure, Perchlorsäure, Trifluoressigsäure oder Wolframsäure. Bevorzugte organische Persäuren sind Percarbonsäuren und Persulfonsäuren, wie Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Monoperbernsteinsäure, Perkampfersäure, Monoperphthalsäure, Trifluorperessigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, m-Nitroperbenzoesäure und p-Toluolpersulfonsäure. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 40°C und während eines Zeitraumes von 1 bis 10 Stunden durchgeführt. Die bevorzugten anorganischen Persäuren sind Perjodsäure und Perschwefelsäure. Die Epoxidation kann auch durch Umsetzung eines Halogenhydrine mit einer Base durchgeführt werden. Das Halogenhydrin, dessen Herstellung unter dem Titel Halogenhydrin-Bildung beschrieben ist, wird mit beispielsweise einer organischen oder anorganischen Base vorzugsweise bei 0 bis 30⁰C während eines Zeitraumes von 10 bis 60 Minuten umgesetzt.

Beispiel D
(1) Direkte Epoxidation

Eine Lösung von 0,88 g oc-(4ß-Allyloxy-3a-phenylacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl) -a-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester in 9 ml Chloroform wird mit 0,54 g m-Chlorperbenzoesäu-

809807/0753

re versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch nacheinander mit wäßriger Natriumbisulfitlösung, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 20 Volumenteilen Kieselgel Chromatograph!ert und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (4:1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 475 mg (51,7 % d.Th.) α-/4ß-(2,3-Epoxypropoxy)-3a-phenylacetamido-2-oxoa zetidin-1-ylZ-a-isopropylidenessigsaurediphenylmethylester erhalten. Ferner werden 147 mg (etwa 17 % d. Th.) rohe Ausgangsverbindung vom F. 110 bis 112⁰C wiedergewonnen.

(2) Herstellung des Epoxids über das Bromhvdrin

Eine Lösung von 148 mg a-(3a-Phenylacetamido-4ß-allyloxy-2-oxoazetidin-1-yl)-oc-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester in 2,0 ml Dimethylsulfoxid und 0,1 ml Wasser wird unter Eiskühlung mit 60 mg N-Bromacetamid versetzt. Sodann wird das Gemisch 90 Hinuten bei Raumtemperatur gerührt und hierauf im Eisbad abgekühlt. Danach wird das Gemisch mit 80 mg Kaliumtert.-butylat versetzt und bei der gleichen Temperatur 20 Minuten gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat/wird in üblicher Weise aufgearbeitet. Es werden 120 mg <x-/3a-Phenylacetamido-4ß-(2,3-epoxypropoxy)-2-oxoazetidin-1-yl7-aisopropylidenessigsäurediphenylmethylester vom F. 114 bis 115°C erhalten;

IR: v^CHC13 3toO, 1775, 1720, 1680 cm'¹, max

Andere Umsetzungen sind in Tabelle D angegeben. E, Spaltung des Epoxids

Das Epoxid wird mit einem nucleophilen Reagens der allgemeinen Formel H-Nu oder dessen reaktionsfähigem Derivat unter Ringöffnung umgesetzt. Nu ist ein nucleophiler Rest. Es wird ein sekundärer Alkohol erhalten, der in α-Stellung durch den

809807/0753 -«

Rest Nu substituiert ist.

Beispiele für verwendbare nucleophile Verbindungen sind Stickstoffwasserstoffsäure, Thioharnstoffe, Thioamide, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol oder Benzylalkohol, Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Phenylessigsäure und Benzoesäure, Mercaptane, wie Methanthiol, Äthanthiol, Dimethylaminoäthanthiol, Thiolphenol, Oinitrothiophenol, Phenylmethanthiol, Methylimidazolthiol, Dihydroimidazolthiol, Pyridinthiol, Tetrazolthiol, Methyltetrazolthiol, Butyltetrazolthiol, Phenyltetrazolthiol, Triazolthiol, Thiadiazolthiol, Methylthiadiazolthiol, Indolthiol, Thiazolthiol, Benzothiazolthiol, Thienylthiol, Oxadiazolthiol, Carboxymethylthiadiazolthiol, Aminomethylthiadiazolthiol, Aminothiadiazolthiol, Carbalkoxymethyltetrazolthiol, tert.-Butoxycarbonylmethyltetrazolthiol, Diphenylmethoxycarbonylmethyltetrazolthiol oder Nitrophenyltetrazolthiol, Amine, wie Oiäthylamin, Anilin oder Nitrotoluidin, und aromatische, stickstoffhaltige Verbindungen, wie Triazol, Pyridin oder Pyridazin, und Wasser. Beispiele für reaktionsfähige Derivate der nucleophilen Verbindungen sind die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, wie die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze, sowie die Salze mit organischen Basen, wie Trimethylamin, N-Methylmorpholin und Tetramethylammoniumhydroxid.

Diese Reagentien werden mit dem Epoxid vorzugsweise bei Temperaturen von -10 bis +100⁰C während 10 Minuten bis 2 Stunden in einem Lösungsmittel umgesetzt. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Ba;
führt werden.

wart einer Base oder eines Ions Nu® und einer Säure durchge-

Beispiel E

Eine Lösung von 3,7 g a-/&ß-(2,3-Epoxypropoxy)-3a-phenylacetamido-2-oxoa zetidin-1 -ylZ-a-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester in 100 ml Chloroform wird mit 10 ml Bromwasserstoff versetzt und 15 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

809807/07C3 ^Λ

Es werden 4,9 g roher <x-Aß-(3-Brom-2-hydroxypropoxy)-3aphenylacetamido-2-oxoazetidin-1-y^-a-isopropylidenessigsäu rediphenylmethylester erhalten.

IR: v^CHC13 3400, 1760, 1720, 167Ο cm"¹.

Andere Umsetzungen sind in Tabelle E angegeben. F. Bildung des Halogenhydrine

Die olefinische Doppelbindung kann durch Umsetzung mit einer eine unterhalogenige Säure liefernden Verbindung, beispielsweise einem N-Halogensuccinimid, N-Halogenacetamid oder einen Hypohalogenit, in Gegenwart von Wasser in das entsprechende Halogenhydrin Überführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise 20 Minuten bis 3 Stunden bei Temperaturen von bis 40⁰C und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt.

Beispiel F

Eine Lösung von 688 mg a-(3a-Methoxy-3ß-phenylacetamido-4ßallyloxy-2-oxoazetidin-1-yl)-a-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester in 7 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid und 55/iLiter Wasser wird bei 15 bis 20°C in kleinen Anteilen mit 336 mg N-Bromsuccinimid versetzt. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt, sodann mit Eiswasser versetzt und mit Äthylacetat erschöpfend extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gründlich gewaschen,getrocknet und eingedampft. Es werden 740 mg <x-/3a-Methoxy-3ßphenylacetamido-4ß-(2-hydroxy-3-brompropyl)-oxy-2-oxoazetidin-1 -ylZ-a-isopropylidenessigsaurediphenylmethylester als farbloser Schaum erhalten.

PHP 1 1

IR: V^ 3 3600-3200, 1775, 1720, 1690, 1060 cm .

In ähnlicher Weise werden 116 mg a-Aß-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-3a-phenylacetamido-2-oxoazetidin-1-yl)-a-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester (IR: v^?^ 3400, 1775, 1720, 1680 cm" ) aus 108 mg der entsprechenden 46-Allyloxy-

809807/0763

j NACHQERgCHT!

azetidinon-Verbindung, N-Chlorsuccinimid, Wasser und Dimethylsulfoxid durch 30mlnUtige Umsetzung bei Raumtemperatur hergestellt. In gleicher Weise wird der a-/Aß-(3-Brom-2-hydroxypropoxy)-3a-phenylacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-a-

CHCT

lsopropylidenessigsäurediphenylmethylester (IR: V_n^ 3 3400, 176O₁ 1720, 1670 cm" ) aus 1,05 g der entsprechenden 4B-Allyloxyazetidinon-Verbindung, 10 ml Dimethylsulfoxid, 90 uLiter^uluf 537 mg N-Bromsuccinimid durch einstündige Umsetzung bei Raumtemperatur hergestellt.

G. Halogenierung des Acetvlens

Die Einführung eines Halogenatoms in das Acetylen kann durch Umsetzung der Acetylenverbindung mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise einem Pyridin-halogeniumsalz, und vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid, durch 1 bis 5-stündige Umsetzung bei Temperaturen von 10 bis 70⁰C erreicht werden.

Beispiel G

Eine eisgekühlte Lösung von Pyridin-jodiumnitrat in Chloroform wird unter Rühren mit 2,09 g a-Z^a-Phenylacetamido-AB-(2-propinyl )-oxy-2-oxoazetidin-1 -ylT-a-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester versetzt. Nach 5 Minuten wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt, 2 Stunden gerührt und sodann in kalte, verdünnte Salzsäure gegossen. Die Chloroformphase wird in üblicher Weise aufgearbeitet. Es werden 2,0 g a-ZSa-Phenylacetamido-Aß- (3- jod-2-propinyl )-oxy-2-oxoazetidin-1 -ylZ-a-isopropylidenessigsaurediphenylmethylester vom F. 134 bis 137°C erhalten.

IR: v^CHC13 3^25, 2187, 1777, 1726, 1686, 1631, 1094 cm"¹. . max

In ähnlicher Weise werden der a-/38-Phenylacetamido-4B-(3-brompropargyl )-oxy-2-oxoazetidin-1 -y^-a-isopropylidenessigeäurediphenylmethylester sowie der a-/3a-Phenylacetanido-43-

809807/0753

(3-brompropargyl )-oxy-2-oxoazetidin-1 -ylZ-a-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester erhalten; IjRi y^P-3 3410, 2218, 1777, 1722, 1693, 1632, 1603, 1587 cm"¹

Diese Verbindungen können auch gemäß Reaktion B mit Brompropargylalkohol hergestellt werden.

H. Hydratation

Bei diesem Verfahren wird die Acetylenverblndung mit Wasser In Gegenwart eines Katalysators, wie Quecksilber(H)-sulfat, -Chlorid oder -acetat, in einem wasserhaltigen Lösungsmittel, wie wäßriger verdünnter Schwefelsäure,umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise 15 Minuten bis 3 Stunden bei Temperaturen von -10 bis +100⁰C durchgeführt.

Beispiel H

Eine Lösung von 601 mg a-/3a-Phenylacetamido-4ß-(3-brom-2-propinyl)-oxy-2-oxoazetidln-1-yl/'a-isopropylidenessigsäuredlphenylmethylester in 95prozentigem wasserhaltigem Methanol wird mit 7,7 ml einer 0,13 Mol Quecksilber(II)-sulfat enthaltenden lOprozentigen Schwefelsäurelösung versetzt und 1 Stunde unter RUckfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Eiswasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird in üblicher Weise aufgearbeitet. Ss werden 603 mg a-/3a-Phenylacetamido-4ß-(3-brom-2-oxopropyl)-oxy-2-oxoazetidin-1-yl/'a-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester erhalten.

v2^DS¹3 3^00, 1770, 1720, 1675 cm'¹.

Andere Reaktionen sind in Tabelle H angegeben. I· Oxidation des sekundären Alkohols

Bei diesem Verfahren wird der sekundäre Alkohol mit einem Oxidationsmittel zum entsprechenden Keton oxidiert. '

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273585A

Beispiele für verwendbare Oxidationsmittel sind Chromate, Manganate, Hypohalogenide, Halogene, N-Halogenamide, N-Halogenimide, Sauerstoff, Dialkylsulfoxid mit einem Säureanhydrid, Kobaltionen, Vanadium(V)-Verbindungen, Cerverbindungen, Aluminiumalkoholate, Persulfate und Distickstofftetroxid. Die Umsetzung kann in Lösungsmitteln durchgeführt werden, wie Estern, Äthern, Ketonen, Kalogenkohlenwasserstoffen oder Kohlenwasserstoffen oder deren Gemischen. Besonders bevorzugt ist Chromtrioxid, insbesondere Jones-Reagens, d.h. ein Gemisch von Chromtrioxid in 6 bis 10 η Schwefelsäure. Vorzugsweise wird die Oxidation bei Temperaturen von 0 bis 10⁰C während 5 Minuten bis 2 Stunden in einem Keton, wie Aceton, oder einem Äther, wie Dioxan, durchgeführt.

Beispiel I

Eine Lösung von 4,9 g a-/4ß-(3-Brom-2-hydroxypropoxy)-3aphenylacetamido^-oxoazetidin-i-ylZ-a-isopropylidenessigsaurediphenylmethylester in 50 ml Aceton wird unter Eiskühlung mit 5 ml Jones Reagens versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0⁰C und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird tfberschüssiges Jones-Reagens durch Zusatz von Isopropanol reduziert. Unlösliche Substanzen werden abfiltriert. Das Filtrat wird in üblicher Weise aufgearbeitet. Es werden 4,75 g roher a-/4ß- (3-Brom-2-oxopropoxy)-3ct-phenylacetamido-2-oxoazetidin-i-ylZ-a-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester erhalten.

"¹

3 3400, 1770, 1720, 1675 cm Andere Umsetzungen sind in Tabelle I angegeben.

J. Ozonspaltung

Die ungesättigte Verbindung wird mit einem Oxidationsmittel zur entsprechenden Oxoverbindung oxidiert. Beispiele für verwendbare Oxidationsmittel sind Chrom(VI)-verbindungen, eine Kombination eines Glykol-bildenden und eines Glykol-spaltenden Reagens. Besonders geeignet ist Ozon. Als Zwischenprodukt wird ein Ozonid erhalten, das mit einem Reduktionsmit-

809807/07B3 -

tel, beispielsweise einem anorganischen Reduktionsmittel, Wasserstoff und einem Katalysator, einem Amalgam eines reduzierenden Metalls, einem reduzierenden Metall und Säure oder einer reduzierend wirkenden organischen Verbindung, wie Formaldehyd, einem Alkylsulfid, Phosphin oder Phosphit, behandelt wird.

Die Umsetzung mit Ozon wird in üblicher Weise durchgeführt. Vorzugsweise wird Ozon in eine Lösung der Ausgangsverbindung in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Halogenalkan, einer aliphatischen Carbonsäure oder einem Ester, bei Temperaturen von -80 bis -5°C eingeleitet, bis das Gemisch die blaue Farbe des Ozons angenommen hat oder die Umsetzung befriedigend abgelaufen ist, was beispielsweise durch DUnnschichtchromatographie festgestellt werden kann. Sodann wird ein Reduktionsmittel zugesetzt, wie Zink oder Zinn und Essigsäure oder ein niederes Alkylsulfid, um das entstandene Ozonid zur Oxo -Verbindung reduktiv zu spalten.

Beispiel J

In eine Lösung von 3,67 g α-/4ß-/B-(1-Methyltetrazol-5-yl)-thio^-oxopropylZ-oxy-Ja-phenylacetamido^-oxoazetidin-1 -ylj— ot-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester in 56,4 ml Methylenchlorid wird bei -60⁰C Ozon eingeleitet, bis die Lösung eine blaue Farbe angenommen hat. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 423 ml Dimethylsulfid bei der gleichen Temperatur versetzt, 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 3,45 g α-/4ß-/3-(1-Methyltetrazol-5-yl)-thio-a-oxopropylZ-oxy^a-phenylacetamido^-oxoazetidin-i -yl} * a-oxoessigsäurediphenylmethylester als Schaum erhalten.

IR: v^CHC13 3400, 1823, 1748, 17Ο8 cm"¹, max

Andere Umsetzungen sind in Tabelle J angegeben.

809807/O7S3

K. Reduktion der Oxogruppe

Die Oxogruppe wird in Üblicher Weise zum entsprechenden sekundären Alkohol reduziert. Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise Borhydride, wie Diboran, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid in Frage, ferner kann Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium oder Platin, ein Alkalimetallalkoxyaluminiumhydrid oder vorzugsweise ein Metall, wie Zink, Zinn, Eisen, Aluminium oder Magnesium, und eine Protonen liefernde Verbindung, wie eine Mineralsäure, eine organische Säure, wie Ameisensäure oder Essigsäure, ein Alkohol oder Wasser, verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise mit Zink und Essigsäure während 15 Minuten bis 2 Stunden bei -30 bis +100⁰C in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.

Beispiel K

Eine Lösung von 3»45 g cc-f4ß-/3- (1 -Methyltetrazol-5-yl)-thio-2-oxopropyl/-oxy-3a-phenylacetamido-2-oxoazetidin-1 -ylj -<xoxoessigsäurediphenylmethylester in 15 ml Methylenchlorid wird mit 15 ml Essigsäure versetzt. Sodann wird das Gemisch mit 5,4 g aktiviertem Zinkstaub 35 Minuten unter EiskUhlung gerührt. Sodann werden weitere 2,0 g Zinkstaub zugegeben, und das Gemisch wird 20 Minuten bei 13°C gerührt. Hierauf wird nicht verbrauchter Zinkstaub abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 3,30 g a-^4ß/3-(1-Methyltetrazol-5-yl)-thio^-oxopropylZ-oxy^a-phenylacetamido^-oxoazetidin-i -yl} a-hydroxyessigsäurediphenylmethylester erhalten.

CHCl
^{IR: v}max ³ 3550-3200, 1786, 1750, 1678, 1100 cm"¹.

Andere Umsetzungen sind in Tabelle K angegeben. L. Halogenierung oder Sulfonvlierung

In dieser Stufe wird eine Hydroxyverbindung mit einem üblichen Halogenierungsmittel umgesetzt, das eine Hydroxylgruppe

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273585A

durch ein Halogenatom ersetzen kann. Beispiele für verwendbare Halogen!erdungsmittel sind Phosphortrihalogenide, Phosphorpentahalogenide oder Phosphoroxyhalogenide, Thionylhalogenide, Oxalylhalogenide und unterhalogenige Säure oder ihre Salze. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureacceptors während 15 Minuten bis 3 Stunden bei Temperaturen von -10 bis 40⁰C durchgeführt.

Sine Hydroxyverbindung kann auch mit einem Sulfonsäureacylierungsmittel, beispielsweise einem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid, in Gegenwart eines Säureacceptors, durch 15minütige bis 3-stUndige Umsetzung bei -20 bis 40⁰C zur entsprechenden Sulfonyloxyverbindung umgesetzt werden.

Beispiel L

Sine Lösung von 3,30 g a-{4ß-/3-(1-Methyltetrazol-5-yl)-thio-Z-oxopropylZ-oxy^ct-phenylacetamido-Z-oxoazetidin-i-ylJ-a-hydroxyessigsäurediphenylmethylester in 35 ml Methylenchlorid wird unter EiskUhlung und Rühren mit 0,48 ml Thionylchlorid und 0,45 ml Pyridin versetzt. Das Gemisch wird 30 Hinuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ss werden 3,37 g oc-/4ß-/3-(1-Methyltetrazol-5-yl)-thio-2-oxopropylZ-oxy^oc-phenylacetamido^-oxoazetidin-i-ylJ-a-chloressigsäurediphenylmethylester als Schaum erhalten.

IRi ν???3 3420, 1800, 1760, 1680 cm"¹.

Andere Umsetzungen sind in Tabelle L angegeben. M. Einführung einer Phosphoranvlidengruppe

Dieses Verfahren ist Teil einer Wittig-Reaktion. Eine Halogenverbindung wird mit einem Phosphin der allgemeinen Formel

2 2

PR j, in der R einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-

oder Arylrest darstellt, zur entsprechenden Phosphoranylidenverbindung umgesetzt.

809807/0753

Beispiele für verwendbare Phosphine sind Bis-(2-cyanäthyl)-phenylphosphin, Tri-(chlorphenyl)-phosphin, Tricyclohexylphosphin, Methyl-diphenylphosphin, Tri-n-butylphosphin, Triäthylphosphin, Tri-n-octylphosphin, Triphenylphosphin, Tritolylphosphin und Trimethoxyäthylphosphin. Besonders geeignet ist Triphenylphosphin, da diese Gruppe auf einer späteren Stufe wieder abgespalten wird, und keine komplizierte Struktur erforderlich ist. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Dioxan,und vorzugsweise bei Temperaturen von 30 bis 120⁰C während 1 bis 10 Stunden durchgeführt werden.

Beispiel N

Eine Lösung von 3,37 g <x-/4ß-/3-(1-Methyltetrazol-5-yl)-thio-2-oxopropyl/-oxy-3a-phenylacetamido-2-oxoazetidin-1-yl}-achloressigsäurediphenylmethylester in 35 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit A,41 g Triphenylphosphin versetzt und 4 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch von 100 ml Eiswasser und 10 ml 5prozentige wäßrige Natriumbicarbonatlösung eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Es werden 2,09 g <x-f4ß-/3-(1 -Methyltetrazol-5-yl)-thio-2-oxopropylZ-oxy^a-phenylacetamido^-oxoazetidin-i-ylj'-a-triphenylphosphoranylidenessigsäurediphenylmethylester erhalten.

Andere Umsetzungen sind in Tabelle M angegeben. N. Nucleophile Substitution

Ein reaktionsfähiges Nucleophil kann durch ein stabileres Nucleophil durch Umsetzung mit einem Salz des stabileren Nucleophils hergestellt werden. Beispielsweise wird eine Verbindung, in der Nu ein Halogenatom darstellt, mit einem Alkalimetallsalz eines heteroaromatischen Mercaptans zur entsprechenden Verbindung umgesetzt, in der Nu einen heteroaroma-

809807/0753

tischen Thiorest darstellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei -10 bis 40°C während 10 Minuten bis 3 Stunden durchgeführt.

BeispielN

Eine Lösung von 603 mg a-/3a-Phenylacetamido-4ß-(3-brom-2-oxopropyl)-oxy-2-oxoazetidin-1-y^Z-a-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester und 124 mg 5-Mercapto-1-methyltetrazol in 6 ml Aceton wird unter Eiskühlung mit 135 ^iLiter Triäthylamin versetzt und 30 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird in üblicher Weise aufgearbeitet. Es werden 161 mg a-/3a-Phenylacetamido-4ß-/^ 3-(1 -methyl tetrazol-5-yl) -thio^-oxopropylZ-oxy^-oxoazetidin-1-yl] -a-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester erhalten.

Weitere Umsetzungen sind in Tabelle N angegeben. P. Cyclisation

Dieses Verfahren stellt einen weiteren Teil einer intramolekularen Wittig-Reaktion dar.

Die Umsetzung kann durch Erwärmen einer Phosphoranylidenverbindung mit einer Oxo-Gruppe in geeigneter Stellung in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Dichlormethan, auf Temperaturen von 50 bis 100°C während 5 bis 20 Stunden durchgeführt werden.

Beispiel P

Eine Lösung von 2,09 g a-/4ß-/3-O-Methyltetrazol-5-yl)-thio-2-oxopropy^7-oxy-3α-phenylacetamido-2-oxoazetidin-1-ylJ.-o-triphenylphosphoranylidenessigsäurediphenylmethylester in 20 nl Dioxan wird 17 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Es werden 0,688 g 3-(1-Me-

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[NApHQI

thyltetrazol-5-yl J-thiomethyl-ya-phenylacetamido-i-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester vom F. 100 bis 105⁰C erhalten.

CiIC 1 —1

IR: ν 3 3400, 1790, 1718, 1685 cm . max

Andere Umsetzungen sind in Tabelle P angegeben. Q. Entacvlierung

Der Acylrest der Acylamino-i-dethio-i-oxa^-cephem^-carbonsäuren läßt sich nach herkömmlichen Methoden abspalten. Besonders bevorzugt sind folgende Methoden:

1) Die Ausgangsverbindung wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform gelöst, und mit einem Halogen!erungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, bei niedrigen Temperaturen, beispielsweise -50 bis O⁰C,während 30 Minuten bis zu 5 Stunden gerührt; _Menge

Z) Sodann wird das Reaktionsgemisch mit einer Überschüssigen/ eines Alkohols, wie Methanol, Äthanol oder Isobutanol,verdünnt und 30 Minuten bis 5 Stunden bei 0 bis 40⁰C stehengelassen;

3) Hierauf wird das Reaktionsgemisch 5 bis 60 Minuten bei Raumtemperatur mit Wasser behandelt. Die letzte Stufe kann entfallen, wenn beim Aufarbeiten Wasser eingesetzt wird.

Beispiel Q

Eine Lösung von 500 mg 1-Dethia-1-oxa-3-(1-methyltetrazol-5-yl )-thiomethyl-7a-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäuredi'· phenylmethylester in 12 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird bei -20°C mit 0,136 ml Pyridin und 0,349 g Phosphorpentachlorid versetzt und bei der gleichen Temperatur 30 Minuten sowie weitere 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch bei -20°C mit 6 ml wasserfreiem Methanol versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Mach Zugabe von 2,67 ml Wasser wird das Gemisch in 15 ml 5pro-

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zentige wäßrige Natriumbicarbonatlösung und 50 ml Eiswasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Es werden 333 mg 1-Oxadethia-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-7a-amino-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester als Schaum erhalten.

³³⁸°» ¹785, 1720 cm"¹.. Weitere Umsetzungen sind in Tabelle Q angegeben.

R. Einführung einer Methoxvgruppe.

Die Methoxylierung einer <x-(3-Acylamino-4-0R-2-oxoazetidin-1-yl)-α-substituierten Essigsäure und ihrer Derivaten kann nach verschiedenen Methoden erfolgen. Besonders zweckmäßig ist es, das Amid-Stickstoffatom mit 1 bis 2 Moläquivalenten eines Derivats einer unterhalogenigen Säure,wie tert.-Butylhypochlorit, bei niedrigen Temperaturen, beispielsweise -50 bis 0°C_fzu halogenieren und sodann mit 1 bis 2 Moläquivalenten eines Alkalimetallmethoxids, wie Lithiummethoxid, in Methanol bei der gleichen Temperatur umzusetzen. Es wird die 3a-Methoxyverbindung in hoher Ausbeute erhalten.

Beispiel R

Eine Lösung von 139 mg <x-(3a-Phenylacetamido-4ß-propargyloxy-2-oxoazetidin-1-yl)-a-isopropylidenessigsäurediphenyl-■ethylester in 2,7 ml Methylenchlorid wird bei -40⁰C mit 48^iLiter tert.-Butylhypochlorit und sodann mit einer Lösung von Lithiummethoxid in Methanol (2 Mol/Liter) versetzt. Das Gemisch wird etwa 40 Minuten gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit etwa 20 jiLiter Essigsäure schwach angesäuert, mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung, wäßriger Natriumsulfitlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Hier-

809807/0753

auf wird die Lösung getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 144 mg a-(3a-Methoxy-3ß-phenylacetamido-4ß-propargyloxy-2-oxoazetidin-1 -yl )-<x-isopropylidenes sigsäurediphenylmethylester erhalten.

NMR: 6^CDC13 l,98s3H, 2_;l6s3H+lH,

4,Old(2H_z)2H, 5_r33slH. 6_f8₃brslH, 6,98slH, 7,32ml5H.

Weitere Umsetzungen sind In Tabelle R angegeben.

Zur Herstellung der antlblotisch aktiven 1-0xadethiacephalosporlne der allgemeinen Formel (17) 1st In den Zwischenprodukten die 4ß-0R-Konfiguratlon von entscheidender Bedeutung. Zu Beginn der Untersuchungen wurden als Ausgangsverbindungen Verbindungen eingesetzt, in denen der Rest A in der 3'-Konfiguration, der Rest Y ein Wasserstoffatorn in der 3a-Konfiguration und in der 4-Stellung ein Halogenatom vorlag. Diese Verbindungen ergeben in der 4-Stellung ein Epimerengemisch einer Zusammensetzung von etwa 1 : 1. Es wurde angenommen, daß die Einführung des Restes OR bevorzugt in trans-Stellung zur Gruppe A erfolgt. Diese Annahme wurde bestätigt, weil gezeigt werden konnte, daß die Gruppe OR die 4ß-Konfiguration aufweist, wenn A die 3a-Konflguration besitzt. Die Produkte eigneten sich gut als 3ß-A-Isomere als Ausgangsverbindungen fUr eine Anzahl von Verfahren der vorstehend beschriebenen Art, da sie wesentlich bessere Gesamtausbeuten aus den Verbindungen (1) bis (17) ergeben, im Vergleich zur 3ß-A-Reihe. Eine Inversion des Substituenten in der 3-Stellung läßt sich erreichen zur Herstellung der antibiotisch bevorzugten Verbindungen der 3ß-A-Reihe. Diese Verfahren in der 3<x-A-Reihe sind ein Merkmal der Erfindung.

Die Einführung eines nucleophllen Restes der allgemeinen Formel Nu ist bisher in Einzelheiten nicht beschrieben. Gegenstand einer älteren Patentanmeldung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Oxadethiacephalosporinen der allgemeinen

809807/0753

Formel (17), in der Nu ein Wasserstoffatom bedeutet. Itaich dem erfindungsgemäßen Verfahren gelingt es, aus bisher nicht bekannten Zwischenprodukten Verbindungen der allgemeinen Formel (17) zu schaffen, die verschiedenartige Reste Nu enthalten. Die Einführung des Restes Nu und die nachfolgende Behandlung zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (17) ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung.

Die Einführung einer Methoxygruppe T in die 3a-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (19) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (20) ist überraschenderweise ebenso möglich, wie im Falle der Penicilline und Cephalosporine, obwohl den Verbindungen der weitere 5- oder 6-gliedrige Ring fehlt, wie er in den Penicillinen und Cephalosporinen vorliegt. Die Einführung der Methoxygruppe ist somit ein weiterer Gegenstand der Erfindung.

Eine weitere Reihe von Reaktionen, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel (20) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (17) ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung.

In den nachstehenden Tabellen sind spezielle Beispiele für die erfindungsgemäßen Verfahren angegeben. Sie erläutern die allgemeine Anwendbarkeit der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. In den Tabellen werden folgende Abkürzungen verwendet.

Θ09807/Ο753

	- 46 -	Acetyl
Ac	Aceton
An	Benzamido
B	Diphenylmethoxycarbonyl
BH	Butyl
Bu	Benzyloxycarbonyl
BZ	Benzyloxycarbonylanino
Cbz -	B-Chlorperbenzoesäure
■-CPBA *	Dioxan
Oi	Dimethylsulfoxid
DMSO	Äthyl
Et	Phenylacetamido
Q	Stunde
h	Methyl
Me	Minute
■In	N-Bromsuccinimid
NBS	Phenyl
Ph -	Rückflußtemperatur
RUt	Raumtemperatur
Rt	Ausgangsverbindung
Av	1,3,4-Thiadiazolring
TDAZ	Tetrazolring
TETR »	Temperatur
Temp. *	Tetrahydrofuran
THF	Lösungsmittel
Lern. ■	Reduktionsmittel
Reduktm.«	Katalysator.
Kat.

273585*

80S807/0753

Tabelle D - Epoxidation

CH₂CH=CH₂

(CH₃)

COB

job

Beisp. A T COB·

Av.

sm.

ml)

Reagens
(g)

Temp. Zeit
(⁰C) (min)

Temp. Zeit (OC) (hr)

Ausbeute (g)

(1) Direkte Epoxidation

CO	1	ßG	αΗ	BH	5,77	4,90
CO O	2	β Cb ζ	It	η	25,6	14_r8
	3	<xG	ßH	tt	0,88	0.148
O	(2)	über	das		Bromhydrin
64	4	ßG	ccMeO	η
	5	. ocB	ßH	It
	6	<xG	It	It

CHCl₃(OO) m-CPBA(2_r85)
" (260) " (15₇3)

» (9) » (0,54)

uni

Rt

•I Il
" »I

Epoxidation

Halogenhvdrin-Bn,
DMS0(20) NBS(2,4) H₂0(l_f0) i

" (130) "(1Ο₇4) '· (6,5) 20 60 " (5_A31)2O
(2)· "(0_;06) ·· (O₇I) Rt 90 " (0,08) Ö

48 48 13

1 O,

4_;54

21_;25

Ö_;475

0.12 13,0 0_;12

TABELLE E (Spaltung des Epoxide)

A

T

COB

Nu

-Cl

[C=C (CB

^[3>2

HNu
"(KV

Cl

0^1 NC=C (CH₃) ₂
COB

.336) H₂O (0.01)

Temp.
(⁰Cl

Zeil;
(nun

.Ausbeute

<xG

βΗ

BH

-Br

COB

35#H

10

Katalysator
(ml)

.97NBuLi (0.64)

Rt

30

0.116

Beisp.

Il

•ι

-S-5-TETR-l-Me

Av
(ε)

Lsm.
(ml)

HBr (

1

(0.3 ml)

H₂SO₄(O. 5)

Il

15

4.9

1

Il

•ι

-OAc

0.108

CHCl₃O)

ml)

BuLi (2 mMole)

•1

—_

10.35

2

•I

Il

•ι

-Br

3.7

¹¹ (100)

•

.97NBuLi(1.54)

(7.22)

•I

30

1.38

3

ßG

OcMeO

Il

-S-5-TETR-l-Me

8.22

THF (40)

NBS

BP₃Et₂O(0.05)

H₂SO₄(O.2) _%

•I

60

0.74

4

•1

Il

•ι

-S-5-TETR

1.08

HOAc(IO) .

(0

BuLiO.32 mMole)

•I

180

3.82 I

5

•I

αΗ

Il

-S-5-TETR-l-isoBu

0.688

DMSO (7)

3.63

1

H₂SO₄ (0.2).

0

240

21.05 °°

6

Il

•ι

η

-S-5-TETR-l-Ph

3.287

THP(20)

1.74

NaOAc (1.2 g)

Rt

360

7.10 *

7

Il

•ι

-Β-δ-ΐΕΠΙ-ΚΗ,αΧΑΙ ·

16.22

" (200)

2.14

35#HC1 (4 ml)

Il

150

4.45

β

η

•ι

η

-S-5-TDAZ-2-Me

5.40

¹¹ (50)

6.8

30ί HC 1O₄ ( 27)'

0

120

28.97

9

η

•ι

-OMe

5.41

" (80)

0.44

" (66)

Rt

60

1.89

10

η

•ι

η

-OAc

19.13

¹¹ (250)

1.97BuLi (2)

,0

15;

2.99

11

Il

•ι

-Cl

1.50

¹¹ (20)

1.6NBuLi (2.75)

*Rt
55 60

2.61

12

•ι

η

•ι

-OH

3.06

MeOH (20)

Rt

is

0.46

13

η

•ι -

Il

2.50

HOAc (17)

18

Il

150

8.5

14

η

Il

η

-S-5-TETR-l-Me

0.70

CHCl₃ (16)

44

It

180

20.6

15

Il

•ι

-S-5-TETR-l-Me

8.87

An (90)

2.8

Il

360

13.1

16

βΒ

OcMeO

BZ

21.25

¹¹ (220)

3.05

20

240

12.25

. 17

10.8

THP(IOO)

18

10.50

THP (95)

Tabelle H - Hydratation

OCH₂COCH₂Nu

OB

ΒβΙβμΑ .? COB

1 aG- ßH- BH -H

2 w w * _Br

oMeO ^M -Br

Ay -. Lsm. Hg-salz (ml)

Temp. Zeit Ausbeute (min ) (g)

O₇5 H₂O(I) ?^BnJ55⁵²⁾ 0_r601 95JfMeOH 0,13M HgSO₄

RUt

loo 97JtMeOH 0.13M HgSO. r¹^ (20) ⁴

14	0,	176
60	0,	603
70	o_r	327
	⁰T	176

OH

TaDexxe	χ -	• A	T	.-Alkohols	CH CHCW Mn	Nu	-Cl	-Br -Cl*	Av (β)	2	An (ml)	AvJL-,	•0CH_oC^H Nu	COB	It	²	3 2	Ausbeute (κ)
	au	ßH		η Ι ου λ	-Br -S-5-TETR-l-Me	0_T116	5		2	Temp. (⁰CIi	20	Zeit (min )	0_;112
Oxidation des sek	Il ti ■	Il Il	COB	COB	-OAc	1_Τ274 9_;8	10 100	^> O^—^]	Rt	0 Rt	60	1_;226 9,19
	Il	Il	BH	-Br*	1_?38	25	Jones- Reagens (mn	0	180 12Ov 120^;	0,525
Beisp	η	Il	•1 Il	,-S^S-TETR-I-Me	1,17	20	0,15	Rt	60	0,95*
1	βΟ	GcMeO	Il	-Br*	3,82	35	1 13	Il	90	2,975
2 3	Il	Il	Il	-S-5-TETR	0,444	4	¹Z²	Il	60	°/⁴³⁴* it
4	Il	aH	•I	-S-5-TETR-2-Me	21,05	200		0	150	11,07 ^
5+	η	Il	Il	-S-5-TETR-I-isoBu	2,03	20	5	Rt	90	2,02 ⁽
6	η	•I	Il	-S-5-TETR-l-Ph	7,10	75	0_;4	Il	90	6,1
7	It	Il	It	-8-5-TETR-I-CH₂COOH	4,45	50	25	Il	90	3,92
8	ti	•1	•t	-S-S-TETR-I-CH₂COOt-BUv -S- 5-TETR- 2-CH₂COOt-Bu' -S-5-TDAZ-2-Me	15,9	190	1,8	Il	90	2,6
9	•ι	tt •I It	•I	-OMe	5,5 1,89	40 15	6,5	Il	180	,0,78* ^vl,92'
10	•ι	Il	•1	-OAc	2,98	30	4,5	•1 Il	90 1180	T CjO '
11	ti	Il	•1 It Il	-Cl	2,60	50	16	Il	120	2,0 ⁴^
12	ti	ti	•1	-S-5-TETR-l-Me	0,40	7	5	Il	120	0,3 cn
13 14	•ι	Il	ti	•1	14,1	150	3,0	4 Äquivalente "	220	12,4·^
15	βΒ	aMeO	•I	12,2	210	2,0	13	90	11,24
16	Il RG	Il aH	It	3,53 0.15	^L3	12,6	60	3,24 0,14*
17	wird		BZ		Triphenylphosphoranylidenessigsäure anstelle	2,82 0,05	60 60	umgesetzt.
18·			It BH	von Isopropylidenessigsäure
19
20 21
♦) Es

Tabelle J - Ozonolyse (Teil 1)

A*1_^O CH₂COCH₂Nu iC=C(
COB

- 51 -

₂C0CH₂Nu

=0
COB

Beisp* γ

COB

Nu

AV CH₂Cl₂ (tt) (mir

Zeit Reduktm. Temp. Zeit Äusbeu-(minL (ml) (⁰C) (min-)te *.e

	1	CtG	βΗ	BH	-OAc
09	2	•I	•ι	Il	Il
to	3	Il	•ι	•ι	-S- 5-TETR-I-Me
OD	4	Il	•ι	•ι	Il
-α	5	η	Il	Il	•ι
O «4	6	ßG	αΜθΟ	H	•ι
	7	··	αΗ	•ι	-S-5-TETR
	8	N	•ι	•ι	-S- 5-TETR- 2-Me
	9	η	η	η	-S-5-TETR-I-isoBu
	10	η	η	η	-S-5-TETR-l-Ph
	11	η	η	η	_rS-5-TETR-I-CH₂BH
	12	η	N	η	-S-5-TETR-I-CH₂CO
	13	W	η	η	-S-5-TETR-2-CH₂CO
	14	η	Il	•ι	-S-5-TDAZ-2-Me

0,60

12

0,380

3_;67

56 20 65 0,397

1,63 1,21

5,50 2,02 5,83 3,92

2_;60 0,76

2,11 1,17

50 50 117 50

70 20

40 30

Me₂S(I)

" (1,6)

" (4,2)

<?"i«v^g)

/Zn(I 2 g)v
^HOAc(I) '

Me₂S (5)
" (2·; 5)

-To

^[ Rt
Rt

-15
-20
-10

/-78
< Rt
/-78
⁽Rt
/-78

Il
•I

/-78
* Rt

Rt
_r78
¹Rt
/-78

-78
Rt

30. 30' 45

60 25 35 30

30.

30'

30.

30^;

90.

60'

20 30

30, 30' 30, 30'

0,617 0, 395** 3_;45

(1,62)

(0,352)

5,56 2,00 6,60

) 0,71 cn

1,93 1,10

Tabelle J - Teil 1 - Fortsetzung

♦) Die Werte in Klammern bedeuten die Ausbeuten an Glykolestern, die durch gleichzeitige Reduktion gebildet werden (Verfahren K).

♦♦) Av enthält H₂OGruppe anstelle einer Oxo-Gruppe im Substituenten in der 4-Stellung.

*♦♦) A enthält MeOOCCH=Gruppe anstelle einer Oxo-Gruppe im Substituenten in der 4-Stellung. Die Umsetzung wird in Gegenwart von 3,5 ml Methanol durchgeführt.

Tabelle J - Ozonolyse (Teil 2)

S Beisp.A Y co

COB

CH2CI2 Temp, zeit . Reduktm. (ml) (⁰C) (min ) (τηΐΛ

Temp.	Zeit -	Ausbeu
( ⁰C)	(min )	t· * (
/-78 ^κ Rt	30.	1,96
/-78 I Rt	30. 30'	1,80
/-78 ^{ Rt	ZZ >	4,99
/-78 ⁽ Rt	30. in'	1,51

15 ßG αΗ

16 " »

17 " "

18 ^Μ "

2_T00

BH -OMe

" -OAc . 2,00

"■ -S-5-TETR-I-Me 5,20

¹¹ 4-Substituent=2,3-epoxy-, -_Q

propoxy ^T

19 βΒ ocMeO BZ -S-TETR-I-Me 11 _τ 2

20 " " " 4-Substituent=2,3-epoxy-ll_T5

propoxy

-78 15 Me₂S(3)

-60
-70

Zn/HOAc Zn/HOAc

-60 bis Rt (10,2) 0 80 (10,36)

Tabelle K - Reduktion der Oxo-Gruppe (Teil 1)

Beiap.

1
2

10

11

12

13

14
15

•I

ι «·
Il
•I

ßG

Il
II'
It
•I
N

Avi—.OR 0-J-NC=O

COB Q₅J-NCHOH
COB

COB

Av

(ff)

CH₂Cl₂ (ml)

Zn (ff) HOAc
(ml)

emp. ^βιτ Ausbeute ⁰C) (min ) (ρ?)

aG ßH

Il Il •I

aMeO aH

Il Il •I •I Il

•I

BH -CH₂CH-JH₂

Il

•1

-CH₂CCH₂S- 5-TETR-1-Me CHCOOMe

-CH₂COCH₂S-5-TETR-1-Me

-CH₂COCH₂OAc

-CH₂COCH₂S-S-TETR-I-Me

-CH₂COCH₂S-S-TETiI

-CH₂COCH₂S- 5-TETR- 2-Me

-CH₂COCH₂S-S-TETR-I-ISoBu

-CH₂COCH₂S-S-TETR-I-Ph

-CH₂COCH₂S-S-TETR-I-CH₂COOt-Bu

-CH₂COCH₂S- 5-TETR- 2-CH₂COOt-Bu

-CH₂COCH₂S-5-TDAZ-2-Me -CH₂COCH₂OMe

(0_;324) 7,5 (1,21)

(1,63) 3_;45

0,617

(0,397) 5,56 2,0 6,60 3,87 0,71 1,87

0,83 1,96

20

15

80

15

24

15

1,5 -15λ/-10 30

-25λ/_17 35

15

80

15

11,1 24
7,7 15

3
8

3,5
8

-15^-10 30 0^13 55

-10

Il

¹Rt
0

Rt
0
Rt

30 60 30 180 120 435 120

180 6Ov ' 2Ov > 3Ov 210'

0,306

1,113»*

1,62

3,30

7,9

0,576

0,352

5,16

1,71

0_;69 1,75

0_;80

TO

CO

cr

OO

cn

Tabelle K - Teil 1 - Fortsetzung

♦) Die Werte in den Klammern gelten für die Isopropylidenessigsäuren, die der Reaktion J unterworfen werden und die Aus gangs verbindungen geben, die ohne sie zu isolieren mit dem entsprechenden Reagens behandelt werden.

♦♦) Im Produkt bedeutet R die Gruppe -CH₂COCH₂S-S-TETR-I-Me; die «CHCOOMe-Gruppe wird während der Ozonolyse abgespalten. Es hinterfcleibt die Oxogruppe.

Tabelle K - Reduktion der Oxo-Gruppe (Teil 2)

BeiSp.A T

COB

Av . (a)	CH₉Cl₅ (ml)²	Zn	HOAc (ml)	Temp. (⁰Cl	Zeit (min	Ausbeute ) (β)
l_r80	10	5	10	Rt	30	1_;85
0,42	1	0,6	1	⁽ Rt	30v 60'	0,40
2,05	8	3	8	0	80	2,05
(11,2)	149	33,	6 30	0	—	10_;2
(11,5)	240		160	0	80	10,36

16 ßG ccH

17 " "

18 " "

BH -CH₂COCH₂OAc " -^CH2^CH^^H2

It

19 ßB aMeO BZ

-CH₂COCH₂S-5-TETR-l-Me

Il

-CH₂CH-CH₂

Tabelle L	Αλ«	Halogenierung υβΊ	ccG	T	COB	j^OR	•	ti t-Bu	Av (ff)	1	V	^R	Base Temp, (ml) («cT	Zeit (min	45	55 -
	Sulfonylierung	•I	ßH	BH	Ιτ/ιτΤΛΤΤ		₂cocr "·.	3₇3O		NCHHaI COB	C₅H₅N(0,45) 0	30	25
Beisp.A	Il	Il	•I	— ^ Num/n COB	Hai	₂coo_s f	7,9		SOHaIo (mn*	¹¹ (1,1) "	20	20
1	•t	It	Il	R	Cl	t-Bu„	0,5		0,48	¹¹ (0,21) "	25	77	Ausbeute ) («)
2	M '	•1	ti	-CH₂COCH₂S-S-TETR-I-Me	Il	Il		CHoCl a	2_;5	MeNJpU,65) ··	30	3_;37
3	ßG	Il	tt	-CH₂COCH₂OAc	Br	ti	0,3	35	0,2	C₅H₅N(O_;O91)"	15	8,3
4	It	oMeO	η	_ Il	It	Il	O_;35	80	!;2	" (O,O73)-15	10	0,54 ,
5	Il	aH		-CH₂CH-CH₂	Cl	It	5,16	5	0,143	¹¹ (0,67) 0	60	3,0
6	Il	Il	It	ti	It	It	1,71	80	0,073	" (0,22) ··	20	0,35»
7	Il	Il	tt	-CH₂COCH^S-5-TETR-1-Me	Il	Bi¹	5,30	5	O₇ 61	■' (0,86) (°_Rt	240» 210^;	0,35
8	•1	•I	Il	-CH₂COCH₂S-5-TETR	Il	MeSO₃	3,91	3	0,24	« (0,45) 0	20	5,14
9	tt	•1	•1	-CH₂COCH₂S-5-TETR-2-Me	-CH₂COCH₂S-S-TETR-I-ISoBu ·'		0_;69	30	1,25	" (0,076)"	30	1,66
10	ti	Il	It		-CH₂COCH₂S-S-TETR-I-Ph		1,75	10	0,49	" (0,22) "	30	5,40
11	Il	tt	It	-CH₂COCH₂S-S-TETR-I-Ch		0,90	53	0,082	" (0,11) "	120	3,92
12·	•1	Il	ti	-CH₂COCH₂S-5-TETR-2-CH	1,81	30	0,21	¹¹ (O₇ 27) "	30	0,70
13	tt	Il	Il	-CH₂COCH₂S-S-TDAZ-2-Me	0,90	6	0,30	" (0,13) ··	90	1,85
14	η	Il	tt	-CH₀COCH₂OMe	1,03	30	0,72		" (0,48) (-30 ISy	0,90
15	ßB	It	ti	-CH₂COCH₂OAc	3,8	10	0,34		" (0,49) 0	1,88
16	It	CtMeO	BZ	^CH₂CJI-CH₂	7,25	10	0,43		Et₃N(l_;34) 25	0,85
17	<xG	Il	tt	-CH₂COCH₂S-5-TETR-1-Me	7,97	10	0,66	MelQ)(2_;89) 0	1,0
18	ßH	BH	-CH₂COCH₂S-S-TETR-I-Me	0,5	5	1,36	Et₃N(O,36) »	3,9 !3
19	Λττ pll PIJ	35	2,04	Ca» /11
20	-CH₂COCH₂OAc	75	₂ci ² 0.21	OO
	140
₅ MeSO

Die Epoxygruppe wird während der Umsetzung in das Halogenhydrin UberfUhrt. TatoellL» W - EinifCEhrong der PhosphoraAylidwi-Graptfe

A-vJ ->0R

C C

OB

ob

Β·1βρ.Α Y

„ , Av CH₂CIi Ph-,Ρ Temp. Zelt ^Hal ie) ImIΓ («Υ (ocVimin

Ausbeute ) (a)'

	1	ccG	ßH	BH	-CH₂COCH₂S-5-TETR-I-Me	Cl	3,37	35'¹	4,41	RUt	240	2,09 ·	I
	2	•I	ti	Il	-CH₂COCH₂OAc	Il	8,3	80	9,0	(I	240	3,6
OB	3	•1	•1	Il	■ ··	Il	0,58	6	0,79	Il	240	0,257	I
O	4	η	Il	Il	-^CH2^C'^H~5^2	M	0,34	A	0,47	Il	150	0,201-
IO OO	5	•t	Il	ii	Il	Br	3,0	80	3,9	•I	90	(1,17)*
O «α	6	ßO	CtMeO	tt	-CH₂COCH₂S-5-TETR-l-Me	Cl	0,35	4	0,47	•1	300	0,768
·** «·%	7	It	ccH	It	-CH₂COCH₂S-S-TETR	•1	5,14	40	5,00	It	180	1₇9O
%■# -α	• 8	•t	It	. It	-CH₂COCH₂S- 5-TETR- 2-Me	•1	1,66	20	2,4	It	. 180	1,15
σι u>	9	It	ti	ti	-CH₂COCH₂S-5-TETR-1-isoBu	Il ■	5,40	50	5,0	Il	280	2,06
	10	Il	.ti	It	-CH₂COCH₂S-5-TETR-l-Ph	Il	3,92	40	V.	Il	300	4,10
	11	It	η .	It	-CH COCH₂S-5-TETR-I-CH₂COOt-Bu	Il	0,70	10	1,0	Il	180	0,62	co I
	12 13	•1 It	H . H	tt ti	-CH₂COCH₂S-S-TETR-^CH₂COOt-Bu -CH₂COCH₂S-S-TDAZ-^Me	•I Il	1,85 0,90	20 10	1,6 0,9	•I Il	240 240	1,20 0,32	• er · OO cn
	14	.11	. It	It	-CH₃COCH₂OMe	Il	1,88	10	1,0	Il	240	1,77
	15	It	ti	•t	-CH₂COCH₂OAc	Il	0,85	7	0/9.	•I	150	0,65
	16	ti	It	. Il	-CH₂CHOH-CH₂Cl	It	1,0	10	1,0	•1	120	0,62
	17 18 19	It ßB It	It OtMeO It	It BZ •I	-CH₂COCH₂ S-5-TETR-l-Me -CH₂CH^CH₂	•I •1 Br	4,95 .** #*	40 75 140	6,0 9,97 5,05	Il Il	180 180 60	5,03 6,52 (8,91)*

Tabelle M - Fortsetzung

♦) Öle Bpoxygruppe wird während der Umsetzung geöffnet. Die Umsetzung wird In Gegenwart von 1,9 ml Dlmethylanilln durchgeführt.

♦♦) Fortsetzung der Reaktion gemäß Tabelle L, Beispiel 18 und 19.

Tabelle N - nucleophlle Substitution

CH₂COCH₂HaI

COB

OCH₂COCH₂Nu C=C(CH₃)₂ COB

Belsp. A Y COB Hai

Nu

AV

(ff)

HNu (ff)

-Jsat.

(ml)

Temp. Zelt Auspeuxi (⁰O (min ) (ff)

1	aß	•1	BH
2	ti	aMeO	Il
3	ßG	aH	Il
4	η	Il	BZ
5	Il	OtMeO aH	Il
6 7	Ii	BZ BH

Br -S-5-TETR-l-Me Oj603 0,124 Et₃N(Of13) An(6) 0

I " 0,327 0,063 " (0_;075) "(10) " Br » 0,176 0,035 ·· (0,038) "(1.8) ··

" . " 0,206 0,080Na-salz "(4) Rt

^II -OAc 3,100 0,730 " HC0NMe₂(16) "

Br -S-5-TETR-l-Me 3,24 0,631 Cl -S-S-TDAZ-2-Me 0,14 26

« ti (49) ο

Et3N(0,028) An(I) "

30 35 45 10 120

70 30

0_;161 0,192 0,088 0,229 3_;40

3.382 0;049

Tabelle P - Cyclisation

=PPh.

Job A^-r-O-v,

-CH₂Nu

COB

Beiep. A T COB

^D1ffi?·

rer 'ffi

1 2 3 4 5 6 7 8 9

10 11 12 13 14

CtG ßH BH

Il Il Il

ßG ocMeO " aH

•I

•ι η ti

Il ι· η η

Il

ι· •ι •ι ti •ι

Il

M Il

ι· •ι •ι ι· •ι •ι

βΒ aMeOBZ

-CH₂COCH₂S-S-TETR-I-Me

-CH₂COCH₂OAc

-CH₂COCH₂S-S-TETR-I-Me

-CH₂COCH₂S-S-TETR

-CH₂COCH₂S-S-TETR-^Me

-CH₂COCH₂S-S-TETR-ISoBu

-CH₂COCH₂S-S-TETR-I-Ph

-CH₂COCH₂S-S-TETR-I-CH₂COOt-Bu

-CH₂COCH₂S- 5-TETR- 2-CH₂COOt-Bu

-CH₂COCH₂S- 5-TDAZ- 2-Me

-CH₂COCH₂OMe

-CH₂COCH₂OAc

-CH₂COCH₂S-S-TETR-I-Me

2_;09	20	RUjr	17	0_;688	I	to
3,31	70	- Il	20	1,79	OO
0_?768	8	Il	5; 5	0,151	t
l_;90	20	•1	15	0,33
1,12	18	Il	18	0,56
1,31	36	Il	15	0,70
4,10	40	Il	15	2,31
0,62	10	M.	18	0,30
1,20	30	Il	^% 20	0_r47
0,32	5	Il	■* 18	0,14
1,77	20	Il	40	0,87
0,63	9	Il	20	0,40
5,03	50	ti	15,5	2,27
9,00	—	•1		3,44

cn

OrH

-H

•Ρ C

■Η Ή

• E

φΟ

γλ r^· ·-·

ΓΛ ί- O

	CO	OV	ο
O	Ol	OO
Ol	CM	(H

t
CM

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CM \Ο

I O O r-4

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νθ

ΙΙΙΟΟΟΟΟΟΟΟΟ |||Γ-ίΓΛΓΛΓΛΓΛΓΛΓΛΟΙΓΛ

ΙΛ VO »Λ

O O CM~ ΙΛ~ O
CM

ο·τ>ο

ΓΛ CMr^

I O O O

«ί-

νθ ΟΟΙ|ΓΛ tO t OOO

O O

Z 1-1

CM ,H

in H H

φ O

O
CM

ο
υ

ιΐΛΟΟΟ I O O CO OOOOOOOOOOOOOO O t CM CM xi" OV I ΓΛ ΓΛ Ο*ΓΛ ΓΛΓΛ ΓΛ ΓΛ ΓΛ x^ ΓΛ ΓΛ ΓΛ ΓΛ ι-Η νθ ΓΛ ΓΛ Ov

νθ
rH
O

Ov
O

CM

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(Tk ITk
(Tk O

O O

ITk

νθ OO
CM O

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CM O

CM r-t

ITk
O

ΓΛ
ΓΛ

j Οί ι« ι Οί ι Οί ι Oi

| Oi CM

ITk OO

r-t ΓΛ

•ν »^

O O

ΓΛ νθ

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O O

O «Η
O O

OO

OO
CM

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O νθ χφ OO »Ο ΓΛ ·-* νθ OO

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ιη ir»

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γΗ O IO O γΗ

υ irk

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O CO

I I

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I I

ITk ITk

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I I

Eh Eh irk »η

I I O
O
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O
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O
O
O

OO
ΓΛ

ITk

ITk ITk

νθ ν\ t-

CM Ov O

»Α

CO

EH
ITk
CO

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4

ο
ι

Ch

ο .A

3 CO
I I

SSS

B S
αα

ti

ti ti

ο s s ss ca

ν co τ- cm

809807/0763

Tabelle Q - Fortsetzung - 60 -

♦) Isoliert als p-Toluolsulfonat
**) Anstelle von Methylenchlorid wurde Benzol verwendet. *

Tabelle R - Methoxylierung

H OCH-A-i ^QR A-i <"0R

JJ^¹

S COB COB ®N

ί ζΖ7~2 Γ Z TZZ Z β* Av^ CH₂Cl₂ t-BuOCl LiOCH-,/MeOH Temp. Zeit Ausb.< ^V

O Beisp. A Y COB R ^R (g) (ml)^ (ml) (mlf (⁰C) (hr) ' "

(ft)

1	OtG	ßH	BH	-CH₂C=CH
2	Il	Il	Il	-CH₂CH=CH
3	•I ■	•1	Il	-CH₂Cf£cH
4	Il	Il	Il	-CH₂CsCBr
5	Il	If	Il	It
6	ßB	OtMeO	BZ	-CH₂CIi-CH

0,139	2_f7	0,048	2M(—)	-40	40	O₇ 144	TO	if ! ~ Ii''
0_;265	5	0,07	2M	-30	15	0,185	CO cn co cn
1,679	30	0,56	2M(1_;87)	-30	20	^796
7,44	74	V	2M(7,42)		10	⁶J⁷⁰
0,273	TIIP (60)	0,06	2M(0,88)	-8ΟΛ--5Ο	V₆	O_;195
1O₇ 41	146	3_;90	2M(23_;1)	-30	40	10,55

OCII₂CH-^₁₄₂

OD

COB

max

(cn"¹)

ßG-	αΗ-	βΗ-	BH	=C(CH₃)₂
pCbz "	M	Il	η
oG-	H	Il	η
n	η	It	=0
η	aMeO	η	<8^Η
N	CiMeO	It	^ΝΗ
PG-	βΗ-	Il	=C(CH₃)₂
βΒ-	BZ	M
αΒ-	η	η

<S^H 3433,1778,1724,1680,1632,1506.

3445,1778,1724,1632,1508.

3410,1775,1720,1680.

3425,1824,1752,1710,1680.

3600-3200,1780,1750,1670.

3425,1795,1754,1682,1185,1130.

NMR: 6^CDCl3 2,07s3H,2.22s3H,2,2-3,3m3H, 3₁45brs3H,4. 2382H₁O^ObFsIH, 6. SObrslH, 6_r98slH,7,34ml5H.

1780,1725,1690. 1775,1720,1665. 1780,1750,1685.

809807/0763 /

273585/»

NC=O COB

COB

Nu

OtG- pH- BH linn

pG- CtMeO " " oH »

NNN N Μ Il

H HN

N Il Ν

H H H

Il N N

NHH. NNN N H N

"H Il N

-S-5-TETR-l-Me

-S-5-TETR

-S-5-TETR-2-Me

-S-5-TETR-1-isoBu

-S-5-TETR-l-Ph

-S-S-TETR-I-CH₂BH

-S-S-TETR-I-CH₂COOtBu

-S-5-TETR-2-CH₂COOtBu

-S-5-TDAZ-2-Me

-OMe

.0Ac 3400,1823,1748,1708.
3430,1830,1740,1710,1680.

3415,1830,1750,1718,1695.

3413,1823,1745,1708,1687,1602.

3425,1830,1750,1714,1690.

1830,1755,1710,169Osh.

3420,1830,1755,1715,1690.

3430,1830,1755,1715,1690.

3440,1832,1755,1715,1690.

3430,1830,1750,1715,1690.

3430,1830,1750,1715.

3425,1824,1752,1710,1682.

809807/0763

I COB

Nu

CIlCl-

ccG- ßH- BH -Cl	3400,1775,1720,1680.
« · " -Br	3400,1760,1720,1670.
• « « -S-5-TETR-I-Me
■ · ■· -OAc	NMR: 2,OOs311,2,O5s3H,2,25s3H.
ßG- aMeO " -Br « « η „s-5-TETR-I-Me "OH-" -S-5-TETR	3600-3200,1775,1720,1690,1060. NMR: 1,98s3H,2.28s3H,3,47s3H, 3,86β3!Ι. 3425,3300,1781,1734,1672.
« « « -S-5-TETR-2-Me
« « « -S-5-TETR-isoRu	3423,1773,1722,1677.
« « " -S- 5- TETR-I-Ph	3425,3350,1777,1727,1678.
• · "■· -8-5-TETR-I-CH₂CoOII	1780,1735,1710sh,1670.
« « " -S-5-TDAZ-2-Me	3425,3320,1774,1722,1675.
• ■ ■· -OMe	3425,3320,1774,1722,1675.
« " " -OAc	3425,1780,1730,1680.
« « « -Cl	3440,1780,1727,1682.
" " " -OH	3420,1774,1720,1670,1504.
« « » -OH	3600,3445,1778,1725,1632,1508.
pB aMeO BZ -S-5-TETR-l-Me	3*00,1775,1725,1680.
N H il „B_r	NMR: 6^CDC13 2,O3s3H,2,25s3H, 3,O-^_rOm6H,4,93d(6Hz)lH, 5_f 20s2H,7,2-7,9mllH.

809807/0753

con

COB

«G-	ßH-	BH	-Cl
N	It	N	-Br
η	H	H	-S-5-TETR-1
N	N	H	-OAc
N	N	«	-Br
PG-	aMcO		-S-5-TETR-1
It	all-	N	-S-5-TETR
N	N	H	-S-5-TETR-2
H	H	H	-S-5-TETR-1
H	H	N	-S-5-TETR-1
N	H	N	-S-5-TETR-I
N	H	N	-S-5-TETR-I
N	•1	H	-S-5-TETR-2
N	N	H	-S-5-TDAZ-2
N	N	H	-OMc
H	N	N	-OAc
N	N	N	-Cl
Ν	η	BZ	-OAc
It	η	η	-S-5-TETR-1
»Β	ocMeO	BZ	It

3410,1780,1725,1680. . 3400,1770,1720,1675.

-Me

1771,1750,1720,1680,1601,1181 Me 3410,1778,1720,1695.

3425,1780,1730,1680.

Me

isoBu 3423,1777,1726,1680.

Fh 3430,1792,1730,1680.

CH₂BH 1780,1725,1685.

CII₂COOtBu 1783,1755,1690.
CH₂COOtDu 1782,1760,1730,1690. He 3430,1779,1725,1680.

NMR: 1,978311,2, 23s3H,3, 28s3H.

3440,1780,1740.

3430,1780,1722,1680.

3^30,1700,17^5,1725.1690, 16^0,1500.

Me. 3^20,17S0,1725 ,168Ο. 1775,1730,1680.

809807/0753

AyJ .^OCH₂COCH₂Nu

_nJ NCHOH

. COB (10)

COB Nu IR: ν™⁰.¹3 (cm"¹)

max

ccG ßH BH -S-5-TETR-I-Me 3550,3200,1786,1750,1678,1100,

-OAc 3420,1790,1745,1680.

ßG oMeO " -S-5-TETR-I-Me ' 3600-3200,1790,1750,1696,

1490,1140.

« αΗ ·· -S-5-TETR . 3325,1794,1750,1680.

" " « -S-5-TETR-2-Me 3400,3360,1785,1750,1680,1605.

" ti « -S-5-TETR-I-is oBu 3411,3320,1784,1743,1678.

» " « _S-5-TETR-l-Ph 3425,3330,1790,1748,1680.

» « tt -8-5-TETR-I-CH₂COOt-Bu 1795,1758,1685.

« ■ " -S-5-TETR-2-CH₂C00t-Bu 3410,1783,1754,1680.

" " w -S-5-TDAZ-2-Me 3400-3300,1790,1745,1678.

« " " -OMe 3425,3350,1790,1746,1680.

" ■ " -OAc 3430,1790,1745,1680.

0CrB»imer_/a NMR:6^CDC13 4.05d(4Hz) 2H, (_b „ _:6CDCl3 ₃J₈7s2H.

ßB aMeO BZ -S-5-TETR-l-Me 1785,1745,1680.

■-)

809807/0753

NCHIIaI

ϊ" COB Nu Hal IR: ν^*³ (cm"¹)

ecG-	βΗ- BH	-S-5-TETR-I-Me
N	n η	-OAc
M M	•f N η η	η 'Χ
η	ν η	η
βθ-	CcMeO ^Μ	-S-5-TETR-I-Mc
■	αΗ— "	-S-TETR
	H H	-S-5-TETR-2-Me
•	η ν	-S- 5-TETR-1- i soBu
N	μ η	-S-5-TETR-l-Ph

Cl 3420,1800,1760,1680. " 3420,1790,1740,1675. Br 3420,1795,1745,1780. ₂) ·· 3425,1795,1754,1682,1185,113O. MsO 3420,1795,1750,1680,1375,1175. Cl 1800,1760,1695,1495,1170. ·· 1800,1757,1680.
··

^Μ 3386,1792,1752,1670. » 3430,1800,1754,1682.

-S-5-TETR-l-Cn_oCOO

« hm »S-5-TETR-2-CH COO «

t-Bu

« « « -S-5-TDAZ-2-Me » 3420,1792,1750,1678.

■ ■ ■ -OMe " 3425,1795,1750,1680.

■ « " -OAc _QH "

• " " (.4-SUbSt^OCH₂CHCH₂Cl]" 3425,1790,1752,1676.

809807/0753

AvJ ^-₂

_ft:SL-ftc=prh

COB

A T

COB Nu IR: v™^iJ (cm""¹)

BH -S-5-TETR-l-Me

·· -OAc 3410,1765,1745,1675. βG CtMeO '» -S-5-TETR-l-Me

« -S-5-TETR- 1780,1680,1610.

" -S- 5-T ETR- 2-Me

w -S-5-TETR-l-isoBu 3410,1772,1670,1626.

» -S-5-TETR-l-Ph 3430,1780,1745,1680,1634.

« -S-S-TETR-I-CH₂COOt-Bu 3430,1780,1758,1680.

« -S-5-TETR-2-CH₂COOt-Bu

» -S-5-TDAZ-2-Me 3420,1770,1740,1672,1628.

" -OMe 3425,1770,1736,1672,1628.

^M -OAc 3420,1770,1750,1670.

^M -Cl 1772,1740,1678,1628.

CtMeO BZ -S-5-TETR-l-Me 3430,1770,1740,1680,1630,1625.

aG.ßH it η

■ oH

N N

N It

ν η

ti ti

It ti

η η

M It

Η It

M It

oG pH p6 aH

BH 4-Sibstituent CH

OH

=-O-CH₂-CH-CH₂Cl O

3425,1778,1680,1632,1118. 3385,1768,1667,1628.

809807/0753

CH₂Nu

COB (17)

A Ϊ COB

Nu CIICl

^(cm

-1

aG- β II- BH

'mn ν

PG- aMeO «

" αΗ " ' ν ν n MNN ■ NNH NNN NNN NNN NNN NNN

βΒ aMeO BZ

-S-5-TETR-l-Me

-OAc

-S-5-TETR-l-Me

-S-5-TETR

-S-5-TETR-2-Me

-S-5-TETR-1-isoBu

-S-5-TETR-l-Ph

-S- 5- TETR- 1-CII₂COO tBu

- S- 5-TETR- 2-CH₂COO tBu

-S-5-TDAZ-2-Me

-OMe

-OAc

-S-5-TETR-l-Me 3400,1790,1718,1685.

3420,1790,1740,1685.

3400,1780,1710,1690.

3420,1800,1722,1680.

NMR:3_;58s2H,3_/66s2H,4_/lOs3H.

3420,1800,1715,1683,1635.

3425,1797,1717,1685.

3425,1800,1750,1722,1680.

3420,1796,1725,1682.

3430,1798,1720,1680.

3430,1798,1723,1680.

3440,1800,1740,1680.

1603,158*». F. 85⁰C

809807/0753

COB (18)

COB

Nu CHCl

-1,

α pll- BH HMM

P CtMeO " HNH

HUM NNN HNM HNN HMN HMN NMN MMM

■ CtMeO BZ

-S-5-TETR-l-Me

-OAc

-S-5-TETR-l-Me

-OAc

-S-5-TETR

-S-5-TETR-2-Me

-S-5-TETR-1-isoBu

-S-5-TETR-l-Ph

-S-S-TETR-I-CH₂COOtBu

-S-5-TETR-2-CII₂COO tBu

-S-5-TDAZ-2-Me

-OMe

-OAc

-S-5-TETR-l-Me 3380,1785,1720.
3400,1800,1735,1630. 3400,3300,1785,1720,1625,1600. 1785,1735,1680,1640.

NMR: l_/74brs2H,4,17s3H,4_/6Os2H.

3562,3412,1789,1715,1630.

3425,3355,1793,1722.

1795,1753,1722.

1793,1758,1733,1633.

3420,3350,1794,1723.

3420,3350,1785,1722.

NMR: 6^CDC13 2_/2Obrs2H,3,45s3H, 3.83s3H,It .27s2H.it, 63brs2H, 5,3Os2H,7,23-7,5Om5H,4,83slH.

809807/0753

ORIGINAL INSPECTED

Claims

VOSSIUS · VOSSI U ΓΒ -,JILTL

PATENTANWÄLTE;

SIEBERTSTRASSE 4 8OOO MÜNCHEN ββ - PHONE: (Οββ) 47 4Ο 76 fc /O0Ö3H

CABLE: BENZOtPATENT MÜNCHEN ■ TELEX 8 ag403 VOPAT D

'■ t < ii ■

U.Z.: M 318 (Vo/kä) ⁹· August 1977

Case: F 3109 TW

SHIONÖGI & CO., LTD.,
Osaka, Japan

" 2-Oxoazetidin-Derivate "

Priorität: 9- 8. 1976, GroBbritannien, Nr. 33 109/76 30. 6. 1977, Großbritannien, Nr 27 511/77

Patentansprüche 1. 2-Oxoazetidin-Derivate der allgemeinen Formel I

OB

in der A eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe,

COB eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe,

X ein Halogenatom oder die Gruppe OR, wobei R eine Gruppe der

Formel

-CH₂C=CH, -CH₂C-CNu, -CH₂CH=CH₂, -CH₂COCH₃, -^CH ₂jj^CH2^Nu

CH₀ '

-CH₂CCH₂Nu _ch CH-CH -CH₀CHCH₀Nu

CHCOOMe' ^χ0^κ *. * JL ^{2 oder} -CH₀COCH₀Nu

ist und Nu eine nucleophile Gruppe darstellt,

809807/0753

ORIGINAL INSPECTED

eine Gruppe der Formel

J₂, =0, <{*_H, ^₁ oder =PR² ₃

ist, wobei Hal ein Halogenatom oder eine Alkylsulfonyloxygruppe und R einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Arylrest darstellt und

Y ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, mit der Maßgabe, wenn der Rest R eine Propargyl- oder -CH₂COCH₂-gruppe und R

^H' ^HaI ^{oder =PR}

darstellt, der Rest

A in der 3a-Stellung und Y ein Wasserstoff atorn in der 3ß-Stellung oder

A in der 3ß-Stellung und Y eine Methoxygruppe in der 3a-Stellung ist.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

AvJ-r-<

OB

in der A, Y, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
3· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

T

AvJ ^CH₂CH-CH₂

Qä/i—-NC=R¹ COB

in der A, Y, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

809807/0753
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

I ,^OCH^C

X)B

in der A, Y, Nu, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
5· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

OB

in der A, Y, Nu, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

OR OB

^Nl

• in der A, Y, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

OB

in der A, Y, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

809807/0763
8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

AvJ j^OR

Q₅J NCIHIaI

COB

in der A, Y, R, Hai und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
9· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

in der A, Y, R, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

CII₂C=CNu

OB

in der A, Y, Nu, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
11. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9, wobei A ein Acylaminorest einer Seitenkettensäure von Penicillinen oder Cephalosporinen ist.
12 Verbindung nach Anspruch 1 bis 9, wobei COB eine Carboxylgruppe oder eine in der Penicillin- und Cephalosporin-Chemie Übliche geschützte Carboxylgruppe ist.

809807/0753
13· Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9, wobei Y eine Methoxygruppe ist und A in der 3ß-Stellung steht.
14. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9» wobei A in der 3<x-Stellung steht.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

COD

in der A eine gegebenenfalls schützte Aminogruppe, Y ein Wassers toff a torn oder eine Methoxygruppe, Hai ein Halogenatom und COB eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Penicillin der allgemeinen Formel

in der A, Y und COB die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Halogen in einem inerten Lösungsmittel behandelt.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

C=K¹ ⁰ COB ^i0B

in der A, Y, R , COB und Hai die in Anspruch 15 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

809807/07E3

J-

=11 OB

in der A, Y, Hal, R und COB die in Anspruch 15 angegebene Bedeutung haben, mit Propargylalkohol, der gegebenenfalls am endständigen Kohlenstoffatom durch ein Halogenatom substituiert ist, zur Umsetzung bringt.
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

OB

in der A, Y, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

OB

in der A, Y, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, hydriert.
18« Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

AvJ—^0CH₀CH-CH₀ J kr R¹ ⁰^

COB

in der A, Y, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

809807/0753

"⁷" 273S854

COB

in der A, Y, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, epoxidiert.
19· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

₂CHCH

OB

in der A, Y, R , Nu und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

COB

in der A, Y, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H-Nu
in der Nu die vorstehende Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt.
20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

T PH

l—-^OCH₂CHCH₂

A<₂₂

COB

in der A, Y, Nu, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung d.r ^^^ _/0763

COB

in der A, Y, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer eine unterhalogenige Säure liefernden Verbindung behandelt.
21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

AvI ^0CH₂C=CHaI

J MP-R

O^— T

COB

in der A, Y, Hal, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Αλ4 ^OCH₂C=CH

UOB

in der A, Y, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogen!erungsmittel behandelt.
22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

COB

in der A, Y, Nu, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man an eine Verbindung der allgemeinen Formel

809807/0753

In der A, Y, Nu, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, Wasser anlagert.
23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

OCH₂COCH₂Nu

COB

in der A, Y, Nu, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

9^H

CIICH

C=R¹
COB

in der A, Y, Nu, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oxidiert.
24. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel γ

C0 COB

in der A, Y, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

-OR

COB

809807/0753

-to- 273585A

in der A, Y, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, der Ozonolyse unterwirft.
25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

CHO COB

in der A, Y, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
allgemeinen Formel

C=O

V I

COB

in der A, Y, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, reduziert.
26. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Y

AvJ—,-OR

iCHHal

COB

in der A, Y, R, Hai und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

AvJ—p-OR

COB

in der A, Y, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, halogeniert oder sulfonyliert.

809807/0763

- 11 - £735854
27. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

C=PlT₃

• COB

In der A, Y, R, R und COB die In Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CHHaI COB

in der A, Y, R, Hai und COB die In Anspruch 1 angegebene Be deutung haben, mit einem Phosphin der allgemeinen Formel

PR² ₃

2
In der R einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder

Arylrest darstellt, zur Umsetzung bringt.
28. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

C=R¹ COB

in der A, Y, Nu, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Be deutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ανώ ^-OCH₀COCII₀HaI

COB

809807/0753

In der A, Y, Hal, R und COB die In Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, mit einem Salz einer stabileren nucleophilen Verbindung der allgemeinen Formel H-Nu umsetzt.
29. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemei nen Formel

CH₂Nu

COB

in der A, Y, Nu und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

COB

in der A, Y, Nu, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, erhitzt.
30. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

OClI₁

OB

in der A, R, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

H
A-I ^QR

COB

in der A, R, R und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, methoxyllert.

809807/0763

31· 1-Oxacephalosporine der allgemeinen Formel

COB

in der A, Y, Nu und COB die In Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

809607/0763