DE2639397A1

DE2639397A1 - 7-oxo-1,3-diazabicyclo eckige klammer auf 3.2.o eckige klammer zu heptan-2-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte

Info

Publication number: DE2639397A1
Application number: DE19762639397
Authority: DE
Inventors: John Gerald Gleason; Kenneth George Holden; William Francis Huffman
Original assignee: SmithKline Corp
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC
Priority date: 1975-09-03
Filing date: 1976-09-01
Publication date: 1977-03-10
Also published as: FR2344534B1; IE44230B1; GB1566261A; FR2361885B1; IE44230L; FR2344534A1; JPS6055507B2; CH633290A5; JPS5239695A; FR2361885A1; NL7609838A; GB1566262A

Description

u.Z.: L 842 (Vo/ko)

Case: GLEASON-HOLDEN-HUFFMAN CASE 2/4

SMITHKLINS CORPORATION
Philadelphia, Pa., V.St.A,

" 7-Oxo~l,3-diazabicyclo£3. 2.0_7heptan-2-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Zwischenprodukte "

Priorität:· 3. 9. 1975, V.St.A., Nr. 610 517 19. 5. 1976, V.St.A., Nr. 687 805

Die Grundstruktur der Penicilline ist ein 4-Thia-l-azabicyclol3·2.Q7heptan-7-on-Ringsystem folgender Struktur

⁰ 1 2

Verbindungen mit dieser Struktur waren in den letzten 20 Jahren Gegenstand intensiver Forschung, die sich in zahlreichen wissenschaftlichen Veröffentlichungen und Patenten wiederspiegelt.

Seit einigen Jahren sind Bemühungen im Gange, Verbindungen mit

7n.qfiin/iiftfl

ORIGINAL INSPECTED

analogen Ringsystemen herzustellen. Beispiele für diese Penicillinanalogen sind die l-Azabicyclo/3. 2,0_7heptan-7-on-Verbindungen

(B) (vgl. Moll u. Mitarb., Z. Natur for sch./, Bd. 24 (I969), S. 942, EarIe u. Mitarb., J. Chem. Soc. (C), 1969, S. 2093 und Lowe u. Mitarb., J. Chem, Soc. Chem. Comm., .1973, S. 328), 4-0xa-l-azabicycloß,2,Q.7heptan-7-on-Verbindungen (vgl. Deshpande u. Mitarb., J. Chem. Soc. (C), 1966, S. 1241, Wolfe u. Mitarb., Can. J. Chem., Bd. 50 (1972), S. 2902, Golding u. Mitarb., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1973, S. 293, DT-OSen 22 19 601, 23 56 862 und 24 11 856, JA-OS 90 07 263 und NL-OS 73.13 896), l,4-Diazabicyclo/3.2.07heptan-7-on-Verbindungen (vgl. Böse u. Mitarb., J. Org. Chem., Bd. 38 (1973), S. 3437 und DT-OS 22 19 601) sowie 3-Thia-l-azabicyclo-Z~3«2iO_7heptan-7-on-Verbindungen (vgl. Böse u. Mitarb., J, Chem. Soc. (C), 1971, S. 188.

Die Erfindung betrifft 7-Oxo-l,3-diazabicyclo£3.2.Q7heptan-2-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I

,HHH R-N =

COOR³

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formel 0

Il

R²-C- .

p
darstellt, wobei R. eine gegebenenfalls durch einen C^jj

oder C_1-^-AIkOXyTeSt, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe, eine Phenoxy-

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methyίgruppe oder eine gegebenenfalls am Benzolkern durch einen C₁__li-Alkyl- oder C^^-Alkoxyrest, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Benzylgruppe, eine o< -Aminobenzyl-, tf-Hydroxybenzyl- oder OC-Carboxybenzylgruppe bedeutet, R·^ ein Wasserstoffatom oder eine leicht abspalt-

4
bare Carboxylschutzgruppe und R einen C.r-Alkanoylrest, einen C2_(r"Alkoxycarbonylrest, einen Halogenacetyl- oder Dihalogenacetylrest, eine gegebenenfalls durch einen C. ^-Alkyl- oder C^jj-Alkoxyrest, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Benzoylgruppe', eine gegebenenfalls am Benzolkern durch einen C^^-Alkyl- oder C .^-Alkoxy rest, eine Trifluormethyl gruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenylacetylgruppe,

Methansulfonyl—,
• eine/Xthansulfonyl-, Benzolsulfonyl-, iX-Toluolsulfonyl- oder p-

Toluolsulfonylgruppe bedeutet.

Wenn der Rest R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, können die Verbindungen auch in Form von Salzen, beispielsweise als Alkalimetallbalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalze, oder als Ammoniumsalze, vorliegen. Bevorzugt sind die pharmakologisch verträglichen Salze.

Der Ausdruck "leicht abspaltbare Garboxylschutzgruppe" hat in der Chemie der Penicilline, Cephalosporine und Peptide eine bestimmte Bedeutung. Es sind zahlreiche derartige Gruppen bekannt, die zum Schutz der Carboxylgruppe während nachfolgender chemischer Umsetzungen verwendet werden, und die auf einer späteren Stufe nach üblichen Methoden unter Bildung der freien Carbonsäuren wieder abgespalten, werden. Beispiele für derartige bekannte Carboxyl-

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γ ι

-H-

schutzgruppen sind die 2,2,2-Trichloräthylgruppe, C₁, g-tert,-Alkylreste, C₁- „-tert. -Alkenylreste, C^. „-tert. -Alkinylreste, C._g-Alkanoylmethylreste, die N-Phthalimidomethyl-, Benzoy!methyl-, Naphthoylmethyl-, Puroylmethyl-, Thienoylmethyl-, Nitrobenzoylmethyl-, Halogenbenzoylmethyl-, Methylbenzoylmethyl-, Methansulf onylbenzoy !methyl-, Phenylbenzoylmethyl-, Benzyl-, Nitrobenzyl-, Methoxybenzyl-, Benzyloxymethyl-, Nitxophenyl-, Methoxyphenyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Trimethylsilyl- und Triäthylsilylgruppe, Die Art der verwendeten Carboxylschutzgruppe hängt beispielsweise von der Art der sich anschließenden Reaktionen ab, denen die Schutzgruppe widerstehen muß, sowie von den Bedingungen, unter denen die Schutzgruppe abgespalten werden soll. Die Art der verwendeten Schutzgruppe ist für die Erfindung von untergeordneter Bedeutung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf die nachstehend im Reaktionsschema A erläuterte Weise hergestellt wer-

2 4

den. Die Reste R und R haben die vorstehend angegebene Bedeutung, R ist eine leichtabspaltbare Aminoschutzgruppe, X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, und R eine leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe.

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Reaktionsschema A

H H

1!

DMB

DMB «2,4- Dünethoxybenzyl

CF,

H H

ExCO₂CH₃

RkSH

!^H₂(H

•■

'JMB

II

IV

H H

R^zCONH-f

f--CH₂N₃ H H

-CH₂N₃

,5

H H

-N.

VII

VI-xi

VI

O^ \

V-a'

R²CONHH

OHCCO2R³ -^ ^S

-N

R²CONH ? ^H

W ^CO₀R

VII-a N-

CO₂R'

N-R^H

Der Ausdruck "leicht abspaltbare Aminoschutzgruppe" ist ein ebenfalls der Chemie der Penicilline, Cephalosporine und Peptide be-

kannter Ausdruck. Beispiele für diese Gruppen sind die Trityl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Trichloräthoxyc.arbonyl- und Benzyloxycarbonylgruppe, sowie das Enamin von Acetessigsäuremethylester, Zweiwertige Aminoschutzgruppen sind die Phthaloyl- und Iminogruppe. Die Art der verwendeten Aminoschutzgruppe hängt ebenfalls von den sich anschließenden chemischen Reaktionen und den zur Abspaltung der Aminoschutzgruppe angewendeten Reaktionsbedingungen ab. Die Art der Aminoschutzgruppe ist für die Erfindung ebenfalls von untergeordneter Bedeutung.

' Nach dem Reaktionsschema A wird Glyoxylsäuremethylester mit 2,4-Dimethoxybenzylamin kondensiert und das Produkt mit dem gemischten Anhydrid von Azidoessigsäure zum Azetidinon der allgemeinen Formel II umgesetzt. Die Hydrierung dieser Verbindung liefert die entsprechende Aminoverbindung, die in an sich bekannter Weise an der Aminogruppe geschützt wird. Es wird die Verbindung der allgemeinen Formel III erhalten. Bei der Umsetzung dieser Verbindung mit Kaliumpersulfat wird die Dimethoxybenzylgruppe abgespalten. Es wird die Verbindung der allgemeinen Formel IV erhalten, die beispielsweise mit Natriumborhydrid zur Verbindung der allgemeinen Formel V reduziert wird. Die Umsetzung des Tosylats der allgemeinen Formel V-a mit eineta Azid, wie Natriumazid, liefert die entsprechende Azidomethylverbindung der allgemeinen Formel VI. Sodann wird die Aminoschutzgruppe beispielsweise durch-Behandlung mit Trifluoressigsäure abgespalten und die erhaltene Aminoverbindung der allgemeinen Formel VI-a in

L J

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an sich bekannter Weise zur Verbindung der allgemeinen Formel VII acyliert. Die Reduktion dieser Verbindung und die anschließende Umsetzung der erhaltenen Aminomethylverbindung der allgemeinen Formel VII-a mit einem Glyoxylsäurederivat (die Carboxylgruppe wird durch eine leicht abspaltba-re Schutzgruppe geschützt) liefert die Verbindung der allgemeinen Formel VIII, Die Umsetzung dieser Verbindung mit einem Acylhalogenid (R -X) liefert die 1,3-Diazabicycloverbindungen der allgemeinen Formel I, in der R

2 "5 eine Gruppe der allgemeinen Formel R CO- und R eine leicht ab-

1} spaltbare Carboxylschutzgruppe darstellt. Wenn der Rest R eine Formylgruppe bedeutet, können die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Gruppe der allgemeinen

2 3

Formel R -CO- und R eine leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, auch durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII mit Formylimidazol in Gegenwart einer katalytischen Menge Imidazol-hydrochlorid hergestellt werden. Die Abspaltung der Carboxylschutzgruppe liefert die Verbindungen der

allgemeinen Formel I, in der R eine Gruppe der allgemeinen For-

2 3

mel R CO- und R^ ein Wasserstoffatom bedeutet.

Bei Verwendung von Aminoschutzgruppen, die auch im Endproduktals Substituent in der 6-Stellung vorliegen sollen, d. h. Gruppen

2 2

der allgemeinen Formel R CO-, in der R die vorstehende Bedeutung hat, sind die Stufen der Abspaltung der Aminoschutzgruppe und die anschließende Acylierung gemäß Reaktionsschema A nicht erforderlich.

• Wenn der Rest R ein Wasserstoffatom bedeutet, werden die ent-

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sprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I vorzugsweise durch Abspaltung der Amino- und Carboxylschutzgruppe aus einem 3-substituierten 6ß-Benzyloxycarbonylamino-7-oxo-l,3-diazabicycloZ3·2.07heptan-2-carbonsäurebenzylester beispielsweise durch Hydrogenolyse abgespalten. Die eingesetzten 3-substituierten 6ß-Benzyloxycarbonylamino-7-oxo-l ,3-diazabicycloZ~3t 2, Q7heptan-2-carbonsäurebenzy!ester werden nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.

Die 3-Azidoazetidinone der allgemeinen Formel II können durch Abspaltung der 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und anschließende Reduktion der Esterfunktion, Umwandlung der erhaltenen Hydroxymethylverbindung in das Tosylat und Reduktion der Azidogruppe in die entsprechenden 3-Amino-2-tosylmethyl-Derivate überführt v/erden. Das erhaltene 3-Aminoazetidinon kann sodann acyliert oder geschützt und in die 1 ^-Diazabicyclo/^. 2.07heptan-Verbindung überführt werden.

Die Azetidinone der allgemeinen Formel VI, VI-a, VII und VII-a,

2 ^
in denen R und R die vorstehende Bedeutung haben, können durch

die allgemeine Formel IX

H	H ]	, ::	i	- CH₉-Y
I —
N^ _		^H

0^/

(IX)

wiedergegeben werden, in der R ein Wasserstoffatom, eine Gruppe

ρ n ς 2

der allgemeinen Formel R -C- oder R^ darstellt, wobei R eine

L -J

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gegebenenfalls durch einen C,^-Alkyl- oder C. ^-Alkoxyrest, eint Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe, eine Phenoxyaiethylgruppe, eine gegebenenfalls durch einen C₁_2|-Alkyl- oder C.^-Alkoxyrest, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituierte

Benzylgruppe, eine c< -Aminobenzyl-, oc-Hydroxybenzyl- oder i< -Carboxybenzylgruppe darstellt, R eine leicht abspaltbare Aminoschutzgruppe und Y eine Azido- oder Aminogruppe bedeutet. Diese Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Sie sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. - - ■

Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind cis-2-Azidomethyl-ⁱl-oxo-3-phenoxyacetylaminoazetidin_J cis-2-Azidomethyl-3-mandeloylamino—ⁱJ-oxoazetidin, cis-2-Aminomethyl-Jj-oxo-3-phenoxymethylaminoazetidin, cis-2-Aminomethyl-3-mandeloylamino-4-oxoazetidin und cis-3-Amino-2-azidomethyl-ⁱl-oxoazetidin.

Die zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung eingesetzten Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder werden nach bekannten Methoden oder auf die nachstehend beschriebene Weise hergestellt.

Aufgrund der asymmetrischen Kohlenstoffatome sowohl im bicyclischen ß-Lactamringsystem und in einigen der Acylreste der Seitenkettensäuren können die Verbindungen auch in Stereoisomeren (Epimeren). vorkommen. Die Erfindung umfaßt sämtliche Isomeren

L _J

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- 10 und Isonierengemische« . ■_

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Γ sind wertvolle Antibiotika, In vitro Versuche haben ergeben, daß beispielsweise die 3-Acetyl-7-oxo-6ß-phenoxyacetylamino-l₁3-diazabicyclo/~3. 2,0]-

heptan-2-carbonsäure antibiotische Aktivität gegenüber Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis und anderen Bakterien entfaltet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R~ ein Wasserstoffatom darstellt, sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung neuer bicyclischer ß-Lactame mit antibiotischer Aktivität.

Zur Herstellung von Arzneimitteln können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form üblicher Darreichungsformeη oral oder parenteral, beispielsweise subcutan, intramuskulär oder intravenös, verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. In den Versuchen wird die Herstellung von Ausgangsverbindungen erläutert.

Versuch A

cis-3-Azido-l-(2_t4-dimethoxybenzyl)-^fJ-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester

Ein Gemisch von 16,82 g (0,101 Mol) 2,4-Dimethoxybenzylamin und wasserfreiem Magnesiumsulfat in 150 ml Methylenchlorid wird bei 25°C mit einer Lösung von 10,05 g (0,114 Mol) Glyoxylsäuremethy!ester in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird

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-il

ls Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann filtriert und das Jiltrat, unter vermindertem Druck eingedampft, Es hinterbleibt das Imin als dunkelorange-farbene Schmiere,

Eine Lösung von 15,1 g (0,1*19 Mo-I) Azidoessigsäure in 130 ml wasserfreiem Methylchlorid wird bei O⁰C im Eisbad tropfenweise mit 21,0 ml (0,15 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Minuten bei 0⁰C gerührt und hierauf tropfenweise mit 20,8 ml (0,15 Mol) Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird-weitere 45 Minuten gerührt und sodann unter Argon in einen Tropftrichter überführt, der von außen mit Trockeneis gekühlt wird. Der Tropftrichter wird auf einen Kolben aufgesetzt, der das vorstehend beschriebene Imin, 200 ml wasserfreies Methylenchlorid und 20,8 ml (0,15 Mol) Triäthylamin enthält. Sodann wird die Lösung des gemischten Anhydrids tropfenweise aus dem Tropftrichter bei 0 C in die Lösung des Imins gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei O⁰C gerührt. Sodann wird das dunkelgefärbte Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter überführt, mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an 300 g Kieselgel (60 bis 210 p) chromatographiert. Es wird ein weißlicher Peststoff erhalten, der mit Diäthyläther digeriert wird. Hierbei fällt die Titelverbindung als weißer Peststoff an, der nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan bei 82 bis 84⁰C schmilzt. Die Verbindung hat bei der Dünnschichtchromatographie im System Benzol-Äthylacetat (1 : 1) an Kieselgel GP einen R~~

L Wert von 0,64. _

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Versuch B
eis-4-Oxo-3-phenoxy ace tylaininoazetidin-2-carbonsäur eraet hy lest er

Ein Gemisch von 1O₁O g (0,0312 Mol) cis-3-Azido-l-(2,4~dimethoxybenzyl)-4~oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester, 1,0 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator und 200 ml Äthanol wird in Wasserstoffatomosphäre bei einem Druck von Ί,2 at 2 Stunden bei HO bis 4 5⁰C hydriert. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 25°C abgekühlt und durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das rohe Amin als klare gelbe Schmiere. Das Produkt wird in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung in einem Eisbad auf 0 C abgekühlt. Sodann wird die Lösung mit *l,32 ml (0,0312 Mol) Triäthylamin und danach langsam mit einer Lösung von 5,32 g (0,0312 Mol) Phenoxyacetylchlorid in 4o ml Methylenchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 1 Stunde bei 0⁰C gerührt und sodann nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt ein gelber Feststoff, der in Diäthyläther teilweise in Lösung geht. Die Lösung wird auf -25°C abgekühlt und filtriert. Es wird der cis-l-(2,ⁱl-Dimethoxybenzyl)-ⁱJ-oxo-3"-phenoxyacetylaminoazetidin-2-carbonsäuremethylester als weißer Feststoff erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan schmilzt die Verbindung bei 115,5 bis 116,0⁰C. Bei der Dünnschichtchromatographie im System Benzol-Äthylacetat (1 : 1) an Kieselgel hat die Verbindung einen R^-Wert von 0,38. _j

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900 ml mit Argon sorgfältig entgastes Acetonitril werden mit 30,0 g (0,070 Mol) cls-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-4-oxo-3-phenoxyacetylaminoazetidin-2-carbonsäuremethylester versetzt. Die Kristalle werden in das Reaktionsgefäß mit weiteren 50 ml entgastem Acetonitril gespült, Sodann wird, die Lösung unter Argon auf 78⁰C erhitzt und mit einer entgasten Lösung von 75,6 g (0,28 Mol) Kaliumpersulfat und 37,5 g (0,14 Mol) Natriummonohydrogenphosphat in I¹JOO ml Wasser versetzt. Die Zugabe der wäßrigen Lösung erfolgt in Anteilen von 250 ml über einen Zeitraum von einer Stunde, wobei di.e Außentemperatur auf 78 bis 82°C eingestellt wird, Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das Acetonitril abdestilliert. Das konzentrierte Reaktionsgemisch wird mit Kochsalz versetzt und viermal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verminderem Druck auf etwa 100 bis 200 ml eingedampft. Nach Zusatz von etwa 300 ml Diäthyläther und Abkühlen auf -25°C kristallisiert die Titelverbindung aus. Die Verbindung wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert j P. I¹IO bis I¹H⁰C. Die Verbindung hat bei der DünnschichtChromatographie an Kieselgel GF im System Äthylacetat einen R_f-wert von 0,4¹J und im System Äthylacetat-Benzol (1:1) einen R^-Wert von 0,21.

Versuch C cis^-Hydroxymethyl^-oxo^-phenoxyacetylaminoazetidin

Eine Lösung von ±3,5 g (0,049 Mol) cis-4-Oxo-3-phenoxyacetylaminoazetidin-2-carbonsäuremethylester in 975 ml Tetrahydro-L _l

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furan und 100 ml Wasser wird bei 0⁰C Im Eisbad innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten mit einer kalten Lösung von 3,75 g (0,099 Mol) Natriumborhydrid in 250 ml Wasser versetzt. Danach wird die Lösung 40 Minuten bei O⁰C gerührt und hierauf mit Eisessig versetzt, bis die Wasserstoffentwicklung abklingt« Sodann wird das Reaktionsgemisch mit festem Natriumbicarbonat und Kochsalz versetzt und fünfmal mit jeweils 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und mit Aktivkohle behandelt, Danach wird die Lösung zur Auskristallisation der Titelverbindung stehengelassen. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat schmilzt die Verbindung bei 153 bis 154°C. Im Dünnschi cht ehr omatogramm an Kieselgel GP mit Äthylacetat als Laufmittel hat die Verbindung einen R„-Wert von 0,10,

Versuch D cis-2-Azidomethyl-4-oxo-3-phenoxyacetylaminoazetidin

Eine Lösung von 4,30 g (0,022 Mol) von 98prozentig reinem p-Toluolsulfonylchlorid in 24 ml wasserfreiem Pyridin wird bei 0⁰C im Eisbad mit 2,64 g (0,011 Mol) cis-2-Hydroxymethyl-4-oxo-3-phenoxyacetylaminoazetidin auf einmal versetzt. Die Lösung wird 3 Stunden bei 0⁰C gerührt und sodann 15 Stunden bei -25 C stehengelassen. Danach wird die Lösung auf 0⁰C erwärmt, mit 1,0 ml 85prozentiger Milchsäure versetzt und eine weitere Stunde gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Äthylacetat gegossen und nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und L J

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über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein gelbgefärbter fester Rückstand, der in 375 ml heißem Äthylacetat gelöst, mit Aktivkohle geklärt und mit 200 ml Hexan versetzt wird. Die ausgefällte Verbindung wird abfiltriert und um-

kristallisiert. Es wird das cis-^l-Oxo-^-phenoxyacetylamino^-ptoluolsulfonyloxymethylazetidin vom F, 136°C (Zers.) erhalten. Bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel GF mit Äthylacetat als Laufmittel hat die Verbindung einen R_f-Wert von 0,47.

Ein Gemisch von .1,131 g (2,8 raMol) cis-4-Oxo-3-phenoxyacetylamino-2-p-toluolsulfonyloxymethylazetidin, 0,961 g (14,8 mMol) ■ Natriumazid und 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Argon als Schutzgas 6 Stunden auf 40⁰C und weitere 24 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Äthylacetat gegossen und mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt und einmal mit Äthylacetat extrahiert. Sodann werden die Äthylacetatextrakte vereinigt und mit wäßriger Kochsalzlösung extrahiert. Danach wird die Äthylacetatlösung über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein gelbgefärbter halbkristalliner Rückstand. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgeschlämmt und an 25 g Kieselgel (60 bis 210 u) chromatographiert« Als Laufmittel wird ein Gemisch von Äthylacetat und Methylenchlorid (1 : 1) verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung, die nach Umkristallisation aus einem Gemisch von. Äthylacetat und Hexan bei 142 bis l43°C unter Zersetzung, schmilzt. Bei der Dünnschichtchromatographie an Kiesel-

L J

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gel GP mit Äthylacetat als Laufmittel hat die Verbindung einen R^-Wert von 0,38, *

Versuch E
cis^-Azidomethyl^-tert.-butoxycarbonylamino-^-oxoazetidin

Ein Gemisch von 10,0 g (0,0312 Mol) cis-3-Azido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester, 1,0 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator und

stoff 200 ml Äthanol wird bei einem Wassei?aruck von 4,2 at 2 Stunden bei 40 bis 45 C hydriert. Danach wird das Reakt ions gemisch auf 25°C abgekühlt und durch eine Filtrierhilfe filtriert. Das FiI-■ trat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt der cis-3-Amino-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-ⁱl-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester.

Eine Lösung von 5»5 g (18,8 mMol) des erhaltenen Methylesters in 100 ml wasserfreiem Toluol wird auf -78°C abgekühlt, mit 2,5 ml (18,8 mMol) Triäthylamin versetzt und anschließend rasch mit 35 ml (42 mMol) einer 12prozentigen Lösung von Phosgen in Benzol versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei -78°C, 3 Stunden bei -45⁰C in einem Gemisch von Acetonitril und Trockeneis als Kühlmittel gerührt, sodann auf Raumtemperatur erwärmt und unter vermindertem Druck- auf die Hälfte seines Volumens eingedampft. Sodann wird die Lösung mit 50 ml tert.-Butanol versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden die Lösungsmittel unter- vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird mit Äthylacetat verdünnt und filtriert. Das FiI-

L _l

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trat wird in einen Scheidetrichter überführt und mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 5p*Ozentiger Salzsäure und wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das kristalline Rohprodukt wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Es wird der cis-3-tert,-Butoxycarbonylamino-l-(2,4~dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester vom P. 134 bis 135°C erhalten.

Eine Lösung von 10,5 g (26,7 mMol) des erhaltenen Methylesters in 500 ml Acetonitril wird mit Argon entgast und auf 80°C erwärmt. Sodann wird innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde in 5 Anteilen eine entgaste Lösung von 15 g (55,5 mMol) Kaliumpersulfat • und 7,5 g (28 mMol) Natriummonohydrogenphosphat in 150 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 bis 3 Stunden unter Argon als Schutzgas auf 80 bis 85⁰C erwärmt und gerührt, bis die Umsetzung vollständig abgelaufen ist. Dies wird dünnschichtchromatographisch bestimmt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, unter vermindertem Druck eingedampft und mit einem Gemisch von Ä'thylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1 : 1) als Laufmittel chromatographiert. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan wird der reine cis-3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester vom P. l40 bis l44°C erhalten.

ORlGiNAL 709810/1 1 80

Die Reduktion des erhaltenen Methylesters gemäß Versuch C mit Natriumborhydrid und die anschließende Umsetzung des erhaltenen 2-Hydroxymethylazetidins in das entsprechende p-Toluolsulfonat (F. l60 bis 162 C Zers.) und die Umsetzung dieser Verbindung mit Natriumazid gemäß Versuch D liefert die Titelverbindung.

Versuch P
cis-3-Amino-2-azidomethyl-4-oxoazetidin

1 g cis-2-Az.idomethyl-3-tert. -butoxycarbonylamino-4-oxoazetidin wird in 2 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird auf O⁰C abgekühlt und 30 Minuten bei O⁰C mit 0,5 ml Trifluoressigsäure behandelt. Danach wird die Lösung mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wird neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

Versuch G
cis^-^flino—tt-oxo^-p-toluolsulfonyloxymethylazetidin

Eine entgaste Lösung von 3,8 g (0,012 Mol) cis-3-Azido-l~(2,4-dimethoxybenzyl)-ⁱ<-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester wird mit Kailumpersulfat und Natriummonohydrogenphosphat gemäß Versuch B behandelt. Es wird der cis-S-Azido-^-oxoazetidin^- carbonsäuremethylester erhalten, der durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat als Laufmittel gereinigt wird.
L _l

709810/1180

γ -ι

Der cis-3-Azido-ⁱl-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester wird mit Natriumborhydrid gemäß Versuch C reduziert. Das Produkt wird an Kieselgel mit Äthylacetat als Laufmittel chromatogräphisch gereinigt. Es wird das cis-3-Azido-2-hydroxymethyl—ⁱl-oxoazetidin erhalten.

Aus dem cis-3-Azido-2-hydroxymethyl-¹<-oxoazetidin wird gemäß Versuch D das cis-3-Azido-ⁱl-oxo-2-p-toluolsulfonyloxymethylazetidin hergestellt.

Eine Lösung von 5,0 g (0,011 Mol) cis-3-Azido-4-oxo-2-p-toluolsulfonyloxymethylazetidin in 50 ml 50prozentiger wäßriger Essigsäure wird langsam und unter Kühlen mit 2,0 g (0,03 Mol) Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt und filtriert. Der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit Schwefelwasserstoff gesättigt, filtriert und fast bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Äthylacetat und Wasser gelöst und der pH-Wert mit Natriumcarbonat und Natronlauge auf 8,0 eingestellt. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Phase wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.·

Versuch H cis-2-Aminomethyl-^-oxo-3-niandeloylaminoazetidln

-ci3-3-Amino-^-oxo-2-p-toluolsulfonyloxymethylazetidin wird mit L _l

7 0 9 8 10/1180'

O-Benzylmandeloylchlorid gemäß Versuch B umgesetzt. Das erhaltene Produkt wird sodann zur entsprechenden 2-Azidomethylverbindung umgesetzt, die mit Zink und Essigsäure gemäß Beispiel 2 reduziert wird. Es wird das cis-2-Aminomethyl-3-(Of-benzyloxyphenylacetylainino)-4~oxoazetidin erhalten.

Eine Suspension von 14 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator und·0,06 Mol cis-2-Aminomethyl-3-(c( benzyloxyphenylacetylamino)-4-oxoazetidin in 2 ml wasserfreiem Äthylacetat wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und das FiI-trat zur Trockene eingedampft, Es hinterbleibt die Titelverbin-• dung,

Versuch I

cis^-Amino-^-oxo^-p-toluolsulfonyloxymethylazetidin wird mit einem Säurehalogenid der nachstehend aufgeführten, gegebenenfalls geschützten Carbonsäuren umgesetzt:

Benzoesäure,

p-Toluylsäure, 4-Äthylbenzoesäure, 4-tert t-Butylbenzoesäure, m-Methoxybenzoesäure, 4-n-Butoxyben zoe säure, 2-Chlorbenzoesäure, 4-Brombenzoesäure, 4-Hydroxybenzo.esäure, 3-Trifluormethylbenzoesäure, Phenylessigsäure,

709810/1 180

& -Aminophenylessigsäure, of -Carboxyphenylessigsäure, 4-Fluorphenylessigsäure, 3-Hydroxyphenylessigsäure. und ^-Trifluormethylphenylessigsaure.

Die Umsetzung erfolgt gemäß Versuch B. Sodann wird das erhaltene Produkt gemäß Versuch D zur 2-Azidomethylverbindung umgesetzt. Nach Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen werden folgende Verbindungen erhalten: cis-2-Azidomethyl-3-benzoylamino-ⁱl-oxoazetidin, cis-2-Azidomethyl-ⁱl-oxo-3-(p-tolylamino)-azetidin, cis-2-Azidomethyl-3-(4-äthylbenzoylamino)-4-oxoazetidin, cis-2-Azidomethyl-3-(^-tert.-butylbenzoylamino)-4-oxoazetidin_> cis-3-(m-Methoxybenzoylamino)-2-azidomethyl-²l-oxoazetidin, cis-2-Azidomethyl-3-(^-n-butoxybenzoylamino)-ⁱl-oxoazetidin_J cis-2-Azidomethyl-3-(2-chlorbenzoylamino)-¹l-oxoazetidin, eis-2-Azidornethyl-3-(4-brombenzoylamino)-H-oxoazetidin, eis -2-Azidomethyl-3-( ²^ -hydro xybenzoylamino)-*l-oxoazetidin, cis-2-Azidomethyl-ⁱl-oxo-3- (3-trif luormethylbehzoylamino) azetidin,

cis-2-Azidomethyl-¹l-oxo-3-phenylacetylaminoazetidin, cis-3-( w -Aminophenylacetylamino)-2-azidomethyl-ⁱl-oxoazetidin_> cis-2-Azidomethyl-3-( (X -carboxy pheny lace ty lamino) -k -oxoazet idin, cis-2-Azidome thy 1-3-(²J-f-luorphenylacetylamino)-^-oxoazet idin, cis-2-Azidomethy 1-3- (3-hydroxyphenylacety lamino )-^}-oxoazetidin und

cis-2-Azidomethyl-¹l-oxo-3-(¹l-trifluormethylpheriylacetylamino)-azetidin. .

709810/1180

Versuch K eis-2~Aminomethyl-^-oxo-3-phenoxyacetylaminoazetidin

Eine Suspension von 0,499 g (l,8l mMol) cis^-Azidomethyl-¹!- oxo-3-phenoxyacetylaminoazetidin, und 0,189 g lOprozentigera Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator in 25 ml wasserfreiem Äthanol wird bei Atmosphärendruck 1 Stunde bei 40°C hydriert. Danach wird das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung als farblose Schmiere.

Versuch L

Die Reduktion der in Versuch I aufgeführten 2-Azidomethyl-3-substituierten-4-oxoazetidine gemäß Versuch H oder K liefert folgende 2-Aminomethylverbindungen:
cis-2-Aminoiaethyl-3-benzoylamino-ⁱl-oxoazetidin, cis-2-Aminomethyl-ⁱi-oxo-3-(p-tolylamino)-azetidin, cis-2-Aminomethyl-3-(ⁱJ-äthylbenzoylamino)-4-oxoazetidin, cis-2-Aminomethyl-3-(4-tert.-butylbenzoylamino)-ⁱi-oxoazetidin, cis-2-Aminomethyl-3-(m-methoxybenzoylamino)-ⁱl-oxoazetidin, cis-2-Aminomethyl-3-(ⁱ<-n-butoxybenzoylamino)-4-oxoazetidin_> cis-2-Aminomethyl-3-(2-chlorbenzoylamino)-4-oxoazetidin, _r eis-2-Aminomethyl-3-(^-brombenzoylamino)-k-oxoazetidin,. cis-2-Aminomethyl-3-(ⁱJ-hydroxybenzoylamino)-ⁱl-oxoazetidin, cis-2-Aminomethyl-4-oxo-3-(3-trifluormethylbenzoylamino)-· azetidin,

cis-2-Aminomethylⁱ-4-oxo-3-phenylacetylaminoazetidin_> cis-2-Aminomethyl-3-( 0f-aminophenylacetylamino)-4-oxazetidin,

7 0 9 8 1 0 / 1 1 8 Ö

cis-2-Aminomethyl-3-( (X -carboxyphenylacetylamino)-Jj-oxoazetidin, cis-2-Aminomethyl-3-(^-fluorphenylacetylamino)-ⁱl-oxoazetidin_l cis-2-Aminomethyl-3-(3-hydroxyphenylacetylamino)-i|-oxoazetidin

und

eis-2-Aminomethyl-ⁱl-oxo-3-(4-trif luorme thylphenylacetylamino)-

azetidin.

Versuch M

eis-2-Azidomethy 1-3-(¹Ii 5-diphenyl-2-oxo-¹l-oxazolin-3-yl)-¹I-oxoazetidin·

Ein Gemisch von l6,82 g (0,101 Mol) 2,¹1-Dimethoxybenzylamin und wasserfreiem Magnesiumsulfat in 150 ml Methylenchlorid wird bei 25°C mit einer Lösung von 10,05 g (0,11¹I Mol) Glyoxylsäuremethylester in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, Es hinterbleibt der N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-iminoessig-

säuremethylester als dunkelorange-gefärbte Schmiere. )

Ein Gemisch von 2,1 g (7,1 mMol) ¹l,5-Diphenyl-2-oxo-ⁱl-oxazolin-3-ylessigsäure (vgl, J. Org. Chem., Bd. 38 (1973), S. 303¹O, ' 5 ml Thionylchlorid und 20 ml Methylenchlorid wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtempera-. ' tür wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, Der ölige Rückstand kristallisiert beim Stehen. Das Produkt wird mit einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan digeriert. Es wird das ⁱl,5-Dlphenyl-2-oxo-¹l-oxazolin-3-ylessigsäure-.L J

709810/118 0

Chlorid vom F. 1θ4 bis 112°C erhalten.

1,^3 g N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-iminoessigsäuremethylester werden in 13 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, mit 1 ml Triäthylamin versetzt und in einem Eisbad abgekühlt. Innerhalb 10 Minuten wird eine Lösung von 2,0 g (6,4 mMol) 4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-ylessigsäurechlorid in 10 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach 1 Stunde wird das Gemisch mit Wasser und 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, sodann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein rotgefärbtes öl, das an Kieselgel Chromatographiert wird. Es wird der cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-(4,5-diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-' 3-yl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester erhalten.

Der Carbonsäuremethylester wird mit Kallumpersulfat und Natriummonohydrogenphosphat gemäß Versuch E umgesetzt, Es wird der cis-3-(4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-yl)-4-oxoazetidin-2-carbon-* säuremethylester erhalten.

Der Methylester wird gemäß Versuch C mit Natriumborhydrid reduziert, die erhaltene 2-Hydroxymethylazetidinverbindung in das p-Toluolsulfonat überführt und mit Natriumazid gemäß Versuch D zur Titelverbindung umgesetzt.

Versuch N

Bei Verwendung von p-Methoxybenzylalkohol, Isoborneol, Benzylalkohol oder 2,2,2-Trichloräthanol anstelle von tert.-Butanol in Versuch-E wird der cis-l-(2_>4-Dimethoxybenzyl)-3-(p-methoxy-L -I

7098 1 Q/11 80 ^0Wqw*l ws

benzy loxy carbony lamino)-4-oxoaze.tidin^-carbonsäuremethylester, cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-isobornyloxycarbonylamino-ⁱl-oxoazetidin-2-carbonsäuremethy!ester, cis-3-Benzyloxycarbonylaminol-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester bzw. der cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-4-oxo-3-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-azetidin-2-earbonsäuremethy!ester erhalten.

Der 3-1 sobornyloxycarbonylamino-1-(2,4-dlmethoxybenzy 1) -4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester kann auch durch Umsetzung der 3-AmInoverbindung mit Isobornyloxycarbonylchlorid in Gegenwart einer Base nach dem in Chem. Pharm. Bull., Bd. 20 (1972), S. 1017» beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Umsetzung der vorgenannten Methylester mit Kaliumpersulfat und Natriummonohydrogenphosphat gemäß Versuch H liefert folgende Verbindungen:

eis-3-(p-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester,

eis -3-Isoborny loxy carbony lamino-*! -o xoazetidin-2-carbonsäuremethylester,

_ci_s-3-Benzyloxycarbonylamino-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester und

eis-4-0x0-3-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-azetidin-2-carbonsäuremethylester, -

Die Reduktion der vorgenannten Methylester mit Natriumborhydrid gemäß Versuch C, die-Umwandlung der erhaltenen 2-Hydroxymethyl-. azetidine in die entsprechenden p-Toluolsulfonate und die Um-

709810/1180

-26- 2639337

setzung dieser Verbindungen mit Natriumazid gemäß "Versuch D liefert folgende Azidomethylverbindungen:

cis-2-Azidomethyl-3-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)-4-oxoazetidin,

cis-2-Azidomethyl-3-isobornyloxycarbonylamino-4-oxoazetidin, eis^-Azidomethyl-^-benzyloxycarbonylamino-4-oxoazetidin und eis-2-Azidomethy1-4-oxo-3-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-azetidin.

Beispiel 1

3-Acetyl-7-oxo-6ß-phenoxyacetylamino-l₁3-diazabicycloZ3»2.Q7-heptan-2-carbonsäure

Eine Suspension von 0,499 g (1,81 mMol) cis-2-Azidomethyl-4-oxo-3-phenoxyacetylaminoazetidin und 0,189 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff in 25 ml wasserfreiem Äthanol wird 1 Stunde bei Atmosphärendruck und 40°C hydriert. Danach wird das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt eine farblose Schmiere, die in 15 ml Methylenchlorid gelöst wird. ' Die Lösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und sodann mit einer Lösung von 0,314 g (1,91 mMol) Glyoxylsäurebenzy!ester in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird unter Argon als Schutzgas 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann 15 Stunden bei 0 C stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der halbkristalline Rückstand wird aus einem L -J

709810/1180 original inspected

Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Es wird der N-(cis-²l-Oxo-3-phenoxyacetylamino-2-azetidinylinethyl)-iminoessigsäurebenzylester als farbloser Feststoff erhalten.

Eine Lösung von 50 mg (0,13 mMol) des Benzylesters in 1,8 ml wasserfreiem'Methylenchlorid wird bei OC unter Argon als Schutzgas mit 16 pLiter (0,20 mMol) wasserfreiem Pyridin und hierauf mit 14 uLiter (0,20 mMol) Acetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0⁰C gerührt, sodann mit Äthylacetat versetzt und durch eine Glasfilternutsche, die mit 1,0 g Kieselgel bedeckt ist, rasch filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Die erhaltene halbkristalline gelbe Schmie-" re wird aus einem Gemisch von Diäthylather und Methanol umkristallisiert. Es wird der 3-Acetyl-7-oxo-6ß-phenoxyacetylaminol,3-diazabicyclo/~3.2,0_7heptan-2-earbonsäurebenzylester als ein Gemisch der C-2 Epimeren erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 148 bis 150⁰C, Bei der DünnschichtChromatographie an Kieselgel GP mit Äthylacetat als Laufmittel beträgt der R_f-Wert 0,55.

Eine Suspension von 14 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff und 28 mg (0,064 mMol) 3-Acetyl-7-oxo-6ß-phenoxyacetylamino-ljS-diazabicyclo^^.Ojheptan^-carbonsäurebenzylesterin 2 ml wasserfreiem Äthylacetat wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 1 Stunde hydriert. Danach wird das Reaktionsgemisch durch Diatomeenerde filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft, Es hinterbleibt die Titelverbindung, die bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel GP mit einem Gemisch von Methylenchlorid, Methanol und Essigsäure

L -J

7 0 9 8 10/11 80 jorsgsmal inspected

(90 : 8 : 2) einen R--Wert voa 0,31 besitzt.

Beispiel 2

3-Acetyl-6ß-amino-7-oxo-l_>3-diazabicycloZ~3.2.0_7heptan-2-carbonsäure

Gemäß Versuch B wird cis-3-Amino-ⁱ}-oxo-2-p-toluolsulfonyloxymethylazetidin mit Chlorameisensäurebenzylester umgesetzt. Es wird das cis-3-Benzyloxycarbonylamino-4-oxo-2-p-toluolsulfonyl· oxymethylacetidin erhalten.

Gemäß "Versuch D wird das cis-^-Benzyloxycarbonylamino-Ji-oxo-^- p-toluolsulfonyloxymethylazetidin zum cis-2-Azidomethyl-3-benzyloxycarbonylamino-^-oxoazetidin umgesetzt.

Gemäß Versuch G wird das. cis-2-Azidomethyl-3-benzyloxycarbonylamino-JJ-oxoazetidin mit Zinkstaub in 50prozentiger wäßriger Essigsäure reduziert. Die Umsetzung des erhaltenen Rohprodukts mit Glyoxylsäurebenzylester in Methylenchlorid gemäß Beispiel 1 liefert den N-(eis-3-Benzyloxycarbonylamino - 4-oxo-2-azetidinylmethyD-iminoessigsäurebenzylester, der gemäß Beispiel 1 mit Acetylchlorid zum S-Acetyl-oß-benzyloxycarbonylamino-7-oxo-l_>3-diazabicycloZ3..2.07heptan-2-carbonsäurebenzylester umgesetzt wird.

Gemäß Beispiel 1 wird der erhaltene Benzylester durch Hydrogenolyse zur Titelverbindung umgesetzt.

709810/1180

.B ei s ρ i e 13·.

3-Acetyl-6ß-mandeloylamino -7-oxo -I₁3-diazabicy clo C5.2. 07-heptan-2-carbonsäure

Auf die vorstehend beschriebene .Weise wird cis-2-Aminome.thyl-3-(CX -benzyloxyphenylacetylaminoJ-Jj-oxoazetidin mit Glyoxylsäurebenzylester umgesetzt und das erhaltene Produkt mit Acetylch.lorid acetyliert. Es wird■der 3-Acetyl-6ß-( (X-benzyloxyphenylacetylamino)-7-oxo-l,3-dlazabiGy.elo/3.2,0/heptan-2-carb.önsäurebenzylester erhalten, der nach der Hydrogenolyse die Titelverbindung ergibt.

Beispiel H · .

Gemäß Beispiel 1 wird N-(cis-'ⁱl-Oxo-3-phenoxyacetylamino-2-azetidinylmethyl)-iminoessigsäurebenzylester mit Propionylchlorid umgesetzt. Es wird der 7-Oxo-6ß-phenoxyacetylamino-3-propionyl-1,3-diazabicy clo Z3.2, Q7heptan-2-carb.onsäurebenzylester erhalten.

Absorptionsspektrum: 5»57 ρ (ß-Lactamgruppe),■5»7 U (Estergruppe), 6,00 u (Amidgruppen). . , .

Nach Abspaltung der Benzylester-Schu.tzgruppe auf die vorstehend beschriebene Weise wird die 7*-Oxo:-6ß-phenoxyacetylaminO""3-pro~ piony1-1,3-diazabicyclo/3·2.Q7heptan-2-carbonsäure erhalten.

In gleicher Welse werden die 3-Proplonyl-, 3-Butyryl- und 3-Valery!derivate der 7-Oxo-l,3-diaz'abicyclop.2.Oj7heptan-2-car~ bonsäure hergestellt.

7098 10/1180

Beispiel 5

Gemäß Beispiel 1 wird N-(cis-4-Oxo-3-phenoxyacetylaminor2-azetidiny!methyl)-iminoessigsäurebenzylester mit Chlorameisensäureäthylester umgesetzt· Es wird der 3-Äthoxycarbonyl-7-oxo-6ßphenoxyaeetylaraino-l_i3-diazabicy<ilo/3· 2,Q7heptan-2-carbonsäurebenzylester erhalten·

IR-Absorptionsspektrum: 5,56 u (ß-Lactamgruppe), 5,66 u (Estergruppe), 5_f85 und 5,90 ρ (Amidgruppen und Carbonatgruppe).

Nach Abspaltung der Benzylester-Schutzgruppe auf die vorstehend beschriebene Weise wird die 3-Äthoxycarbönyl-7-oxo-6ß-phenoxyacetylamino-1,3-diazabieyclo/3· 2,0.7heptan-2-carbonsäure erhalten.

In gleicher Weise werden die 3-Alkoxycarbonylderivate anderer vorstehend beschriebener 7-Oxo-l,3-diazabicyclo/f3»2.0_7heptan-2-carbonsäuren hergestellt.

Beispiel6

Gemäß Beispiel 1 wird N-(cis-4-Oxo-3-phenoxyacetylamino-2-azetidinylmethyD-iminoessigsäurebenzylester mit p-Toluylsäurechlorid oder p-Anisoylchlorid umgesetzt. Es werden folgende Verbindungen erhalten:

7-0xo-6ß-phenoxyacetylamino-3-(p-tolyl)-l_J3-diazabicycloZ3.2.07-heptan-2-carbonsäurebenzylester.

IR-Absorptionsspektrum: 5,58 u (ß-Lactamgruppe), 5,70 u (Estergruppe), 5,90, 5,96 und 6,10 u (Amidgruppen)·

L -J

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3-(p-Anisoyl)-7-oxo-6ß-phenoxyacetylamino-l,3-diazabicyelo/3.2.CL7 heptan-2-carbonsäurebenzylester; P. l48 bis 150°C.

Nach Abspaltung der Benzylester-Schutzgruppe auf die vorstehend beschriebene Weise oder nach anderen üblichen Verfahren werden folgende Verbindungen erhalten:

7-Oxo-6ß-phenoxyacetylamino-3-(p-tolyl)-1,3-diazabicycloZ3.2.07-heptan-2-carbonsäure und

3-(p-Anisoyl)-7-oxo-6ß-phenoxyacetylamino-l,3-diazabicyclo-/3.2.07heptan-2-carbonsäure.

In gleicher Weise können andere vorstehend beschriebene 7-0xol_l3-diazabicyclo/3.2,07heptan-2-carbonsäureester mit dem Säurechlorid einer Benzoesäure acyliert werden. Es werden die entsprechenden Verbindungen der Erfindung erhalten.

B.eispiel 7

Gemäß Beispiel 1 wird Methansulfonylchlorid mit N-(CiS-¹I-OxO-3-phenoxyacetylamino-2-azetidinylmethyl)-iminoessigsäurebenzylester umgesetzt. Es wird der 3-Methansulfonyl-7-oxo-6ß-phenoxyacetylamino-l^-diazabicycloZj^.Ojheptan^-carbonsäurebenzylester vom F, 117 bis 120⁰C erhalten.

Nach Abspaltung der Benzylester-Schutzgruppe auf die vorstehend beschriebene Weise oder nach anderen üblichen Verfahren wird die 3-Methansulfonyl-7-oxp-6ß-phenoxyacetylamino-l,3-diazabicyclo- £3.2.07heptan-2-carbonsäure erhalten.

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In gleicher Weise können die 3-substituierten Sulfonylderivate der anderen vorstehend beschriebenen 7-Oxo-l,3-diazabicyclo/3·2.Q7-

heptan-2-carbonsäuren hergestellt werden.

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Claims

1J 7-Oxo-l,3-diazabicyclo/~3. 2,Q7heptan-2-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I

(I)

"Ν-

C Λ ^

coQir

in der R ein. Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formel R -O- darstellt, wobei R eine gegebenenfalls durch einen C₁^₂J-Alkyl- oder CL^-Alkoxyrest, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe, eine Phenoxymethyl- oder eine gegebenenfalls am Benzolkern durch einen C. ^-Alkyl- oder C^ jj-Alkoxyrest, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Benzylgruppe, eine Oc-Aminobenzyl-, ix -Hydroxybenzyl- oder ü-'-Carboxybenzylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine leicht

η abspaltbare Carboxylschutzgruppe und R einen C^,--Alkanoylrest, einen Cp_-1--Alkoxycarbonylrest, einen Halogenacetyl- oder Dihalogenacetylrest, eine gegebenenfalls durch einen C.^-Alkyl- oder C₁ ^"Alkoxyrest, eine Trifluormethyl gruppe oder ein Halogenatom substituierte Benzoylgruppe, eine gegebenenfalls am Benzolkern durch einen C_1-2J-A¹Ky¹- oder C^jj-Alkoxyrest, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenylacetylgruppe, eine Methansulfonyl-, Äthansulfonyl-, Benzolsulfonyl-, Ο=-Toluolsulfonyl- oder p-Toluolsulfonylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit Basen.

L J

709810/1180 ORIGINAL INSPECTED

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der V? eine 2,2,2-Trichloräthyl-, C^_g-tert.-Alkyl-, C_x- „'-tert.-Alkenyl-, Cj- ₇-tert.-Alkinyl-, C., g-Alkanoylmethyl-, N-Phthalimidomethyl-, Benzoylmethyl-, Naphthoylmethyl-, Furoylmethyl-, Thienoylmethyl-, Mitrobenzoylmethyl-, Halogenbenzoylmethyl-,
Methylbenzoylmethyl-, Methansulfonylbenzoylmethyl-, Phenylbenzoyl methyl-, Benzyl-, Nitrobenzyl-, ,Methoxybenzyl-, Benzyloxymethyl-, Nitrophenyl-, Methoxyphenyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Trimethylsilyl- oder Triäthylsilylgruppe bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der Ir eine 2,2,2-Trichloräthyl-, tert.-Butyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Benzyloxymethyl-, p-Nitrophenyl-, p-Methoxyphenyl-, p Nitrobenzyl- oder p-Methoxybenzylgruppe bedeutet. .

iJ. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der R eine Acetyl-, Propionyl-, Äthoxycarbonyl-, p-Anisoyl-, p-Tolyl- oder Methansulfonylgruppe bedeutet.

5, Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in

2
der R eine Phenoxymethylgruppe bedeutet.

6. 3-Acetyl-7-oxo~6ß-phenoxyacetylamino-l,3-diazabicyclo-Z3.2,Q7heptan-2-carbonsäurebenzylester.

7, 3~Acetyl-6ß-ämino-7-oxo-l,3-diazabicyclo/3.2.Q7heptan-2
carbonsäure. .

709810/1180

ORIGINAL !NSPECTEP

8. S-Acetyl-T-oxo-öß-phenoxyacetylamino-ljJ-diazablcyclo-/3.2,07heptan-2-carbonsäure.

9. cIs-2-Azidomethyl- und cis-2-Aminomethyl-ⁱl-oxo-3-amino azetidin-Derivate der allgemeine^ Formel IX

(IX)

in der R ein Wasserstoffatom, einen Rest der allgemeinen Formel R -C- oder den Rest R darstellt, wobei R eine gegebenenfalls durch einen C^._ j, -Alkyl- oder C₁ h-Alkoxyrest, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe, eine Phenoxymethy!gruppe, eine gegebenenfalls durch einen C₁ ι,-Alkyl- oder C₁ ι,-Alkoxyrest, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Benzylgruppe, eine oc-Aminobenzyl-, «-Hydroxybenzyl- oder (X-Carboxybenzylgruppe bedeutet, R eine leicht abspaltbare Aminoschutzgruppe und Y eine Azido- oder Aminogruppe darstellt,

10, Verbindungen nach Anspruch 9 der allgemeinen Formel IX,· in der R eine Gruppe der allgemeinen Formel R -6- und Y eine Aminogruppe bedeutet,

11, Verbindungen nach Anspruch 9 der allgemeinen Formel IX, in der R'' eine Trityl-; tert.-Butoxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbohyl-,· Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-,

L_ Isobornyloxycarbonyl- oder J

709810/1180

Phthaloylgruppe, das Addukt mit Acetessigsauremethylester oder ein Imin darstellt.

12, cis-2-Azidomethyl-ⁱl-oxo-3-phenoxyacetylaminoazetidin.

13» cis^-Azidomethyl^-mandeloylamino-JJ-oxoazetidin.

1*}. cis-2-Aminomethyl—f-oxo^-phenoxyacetylaminoazetidin.

15« cis-2-rAminomethyl-3-mandeloylamino-4-oxoazetidin,

16, cis-2-Azidomethyl-3-tert.-butoxycarbonylamino-^-oxoazetidin.

17« Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

R²CONH 1 J^"

N₁ (VIII)

2 3

in der R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben oder der Rest R -C- eine Aminoschutzgruppe darstellt, mit einem Acylhaiogenid der allgemeinen Formel

4
in der R -die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die Aminoschutzgruppe und die Carboxylschutz- ,

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gruppe in an sich bekannter Weise abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene freie Säure mit einer Base in ein Salz überführt.

18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 9|

dadurch gekennzeichnet, daß man .

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel V-a

R. NTT _ — —— _—GHqQSOq \ —/ CiIo

^{L L} ^J · (V-a)

in der R die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung hat, oder eine äquivalente Verbindung mit einem Azid umsetzt,

(b) aus der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IX,

5
in der R den Rest R und Y eine Azidogruppe bedeutet, die Amino-

schutzgruppe abspaltet,

(c) die erhaltene 3-Aminoverbindung mit einer Verbindung der

allgemeinen Formel

.0

I!

R²-C-X ·

ρ
in der R die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung hat, zu einer

-'- ■ ■ ο

Verbindung umsetzt, in der R den Rest R und Y eine Azidogruppe

darstellt und

(d) die erhaltene Azidoverbindung zu einer Verbindung reduziert,

in der R den Rest R und Y eine Aminogruppe darstellt oder

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(e) die nach (a) erhaltene Azidoverbindung zu einer Verbindung reduziert, in der R den Rest R und Y eine Aminogruppe darstellt oder

(f) die nach (b) erhaltene Azidoverbindung zu einer Verbindung reduziert, in der R ein Wasserstoffatom und Y eine Aminogruppe darstellt,

19. Arzneimittel mit antibiotischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 8.

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