DE69723864T2

DE69723864T2 - Ethyliden-derivate tricyclyscher carbapenems

Info

Publication number: DE69723864T2
Application number: DE69723864T
Authority: DE
Inventors: Anton Copar; Tomaz Solmajer; Borut Anzic; Tadeja Kuzman; Tomaz Mesar; Darko Kocjan
Original assignee: Lek Pharmaceuticals dd
Current assignee: Lek Pharmaceuticals dd
Priority date: 1996-12-18
Filing date: 1997-12-18
Publication date: 2004-04-22
Anticipated expiration: 2017-12-19
Also published as: JP2001506258A; WO1998027094A1; SI9600371A; US6489318B1; SI9600371B; DE69723864D1; ATE246192T1; EP0946558B1; JP4252628B2; AU5237598A; EP0946558A1

Description

Die Erfindung gehört in den Bereich der pharmazeutischen Industrie und betrifft neue Ethyliden-Derivate tricyclischer Carbapeneme in Form reiner Diastereoisomere und in Form reiner geometrischer Isomere, Verfahren zu deren Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen sowie deren Verwendung in Human- und Veterinärmedizin. Neue Ethyliden-Derivate tricyclischer Carbapeneme werden als Inhibitoren der β-Lactamase-Wirkung und/oder als Antibiotika verwendet.
Wegen des Auftretens von Resistenz gegen verschiedene Antibiotika und synthetische Chemotherapeutika besteht ein ständiger Bedarf, neue wirksame Antiinfektionsmittel herzustellen. Es besteht auch ein ständiger Bedarf, neue Inhibitoren von für die Resistenz gegen β-Lactamantibiotika verantwortlichen Enzymen β-Lactamasen herzustellen. Neue Ethyliden-Derivate tricyclischer Carbapeneme sind chemische Verbindungen, die Inhibitoren der Enzyme β-Lactamasen und/oder Antibiotika sind.
Im Stand der Technik sind Carbapenemverbindungen als wirksame antibakterielle Mittel bekannt. Eine neue Untergruppe von Carbapenemverbindungen sind tricyclische Carbapeneme (zuerst im EP-A-416953 und EP-A-422596 offenbart), die neue antibakterielle Mittel in einem breiten Spektrum von pathogenen gramnegativen und grampositiven Bakterien als Inhibitoren des Enzyms D,D-Peptidase (A. Perboni et al. in Recent Advances in the Chemistry of Antiinfective Agents, Bentley, H. H., Ponsford, R. Eds., The Royal Society of Chemistry, T. Graham House, Cambridge, 1992, S. 21, und S. Hannesian et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, (1995) 2535) sind.
Tricyclische Carbapenemverbindungen mit antibakterieller Wirkung sind auch in US 5459260 , EP-A-502464, EP-A-502465, EP-A-502468, EP-A-517065, PCT-WO-94/05666, US 5372993, US 5374630, PCT-WO-94/21637, PCT-WO-94/21638, PCT- WO-95/03700, PCT-WO-95/13278, PCT-WO-95/23149, JP 06,166688 und JP 08,53459 offenbart.
Die Verbindung 4S,8S-4-Methoxy-(9R,10S,12R)-10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en (GV 104326 oder Sanfetrinem) ist ein biologisch wirksames Molekül mit einer Wirkung auf das Enzym D,D-Peptidase, das für die Bildung der Zellwand im Prozess bakterieller Vermehrung (E. di Modugno et al., Antimicrob. Agents Chemother. 38 (1994) 2362) wesentlich ist.
Bicyclische Carbapenemverbindungen mit antibakterieller Wirkung werden in EP-A-0005349 und US 4,235,922 beschrieben. Dort sind keine Angaben über die Wirkung dieser Verbindungen als Inhibitoren des Enzyms β-Lactamase enthalten.
In allen bisher offenbarten tricyclischen Carbapenemverbindungen liegen keine Angaben über irgendeine Inhibitionswirkung auf Enzyme der β-Lactamasespezies vor. So sind der Gegenstand der vorligenden Erfindung neue Ethyliden-Derivate tricyclischer Carbapenemverbindungen mit einer ganz neuen Struktur und mit der Eigenschaft der Inhibierung des Enzyms β-Lactamase. Diese Eigenschaft vermindert nicht die Möglichkeit deren möglicher antibakterieller Wirksamheit.
Die Erfindung betrifft neue Ethyliden-Derivate tricyclischer Carbapeneme der Formel I
worin
Y für S steht und R für Wasserstoff steht oder Y für CH₂ steht und R für Wasserstoff,
(C₁-C₄)-Alkoxy oder (C₁-C₄)-Alkyloxymethyl stehen kann und
worin X folgende Bedeutungen haben kann:

i. ein Wasserstoffatom,
ii. ein Alkalimetall,
iii. ein Erdalkalimetall,
iv. ein Ammoniumion oder eine protonierte Form eines mono-, di- oder trisubstituierten acyclischen oder cyclischen aliphatischen Amins oder eine protonierte Form einer anderen Stickstoffbase,
v. ein quaternisiertes Ammoniumion,
vi. ein Rest R⁴, der
a) aus der Gruppe, die (C₁-C₂₀)-Alkyl, (C₁-C₂₀)-Alkenyl, substituiertes Alkyl, substituiertes Silyl, Phthalidyl umfasst, ausgewählt werden kann,
b) für einen Rest, der in der folgenden Form dargestellt werden kann,
worin R⁵ Wasserstoff und (C₁-C₄)-Niederalkyl und R⁶ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Cycloalkylalkyl, Alkenyloxy, Phenyl bedeuten, stehen kann.

Die Erfindung betrifft neue Ethyliden-Derivate tricyclischer Carbapeneme der allgemeinen Formel I in Form reiner Diastereoisomere und in Form reiner geometrischer Isomere. Die Verbindungen der Formel I umfassen mindestens zwei reine geometrische Isomere, wenn die Methylgruppe im Ethylidensubstituenten in 6-Stelle des Carbapenemrings der Verbindung der Formel I um eine Doppelbindung als (Z) oder als (E) konfiguriert, und mindestens zwei reine Diastereoisomere, da ein neues chirales Zentrum in 4-Stelle, das im Berührungspunkt mit dem neuen Ring gebildet wird, als (R) oder als (S) konfiguriert werden kann. Im Schema 1 und in allen weiteren Schemen stellt die Bindung in Fettdruck die Stelle über dem Papierblattspiegel und die Strichlinie die Stelle unter dem Papierblattspiegel dar. Das Zeichen (R) oder (S) hängt von der Art des Ringes, als C bezeichnet, und von den an den als C bezeichneten Ring gebundenen Substituenten ab und wird gemäß Cahn-Ingold-Prelog-Regel (Cahn et al., Experientia 12, (1956) 81) bestimmt.
Die Konfiguration in 5-Stelle im Berührungspunkt des Vier- oder Fünf-Rings der Verbindung der allgemeinen Formel I ist immer dieselbe und liegt immer unter dem Papierblattspiegel und das Zeichen (R) oder (S) wird gemäß der oben gennanten Cahn-Ingold-Prelog-Regel bestimmt.
Schema 1: Neue Ethyliden-Derivate tricyclischer Carbapeneme in Form reiner geometrischer Isomere und in Form reiner Diastereoisomere
Die folgenden Verbindungen der Formel I sind besonders wichtig als Inhibitoren der Wirkung von Enzymen β-Lactamasen und/oder als Antibiotika:

– (8S,9R)-10-((E)-Ethyliden)-11-oxo-1-azatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carbonsäure, deren pharmazeutisch annehmbares Salz oder Ester,
– (8R,9R)-10-((E)-Ethyliden)-11-oxo-1-azatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carbonsäure, deren pharmazeutisch annehmbares Salz oder Ester,
– (8S,9R)-10-((E)-Ethyliden)-11-oxo-1-aza-6-thiatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carbonsäure, deren pharmazeutisch annehmbares Salz oder Ester,
– (8R,9R)-10-((E)-Ethyliden)-11-oxo-1-aza-6-thiatricyclo(7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carbonsäure, deren pharmazeutisch annehmbares Salz oder Ester,
– (4S,8S,9R)-4-Methoxy-10-((E)-ethyliden)-11-oxo-1-azatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carbonsäure, deren pharmazeutisch annehmbares Salz oder Ester,
– (4R,8R,9R)-4-Methoxy-10-((E)-ethyliden)-11-oxo-1-azatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carbonsäure, deren pharmazeutisch annehmbares Salz oder Ester,
– (4S,8S,9R)-4-Methoxymethyl-10-((E)-ethyliden)-11-oxo-1-azatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carbonsäure, deren pharmazeutisch annehmbares Salz oder Ester,
– (4R,8R,9R)-4-Methoxymethyl-10-((E)-ethyliden)-11-oxo-1-azatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carbonsäure, deren pharmazeutisch annehmbares Salz oder Ester.

Die Verbindungen der Formel I in Säureform und in Form deren pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Ester werden als antibakterielle Mittel mit bakteriostatischer und bakterizider Wirkung gegen grampositive und/oder gramnegative Bakterien oder gegen andere Infektionen verwendet und werden zur Vorbeugung und Behandlung von Infektionskrankheiten bei Menschen und Tieren verwendet. Ein Gegenstand der Erfindung ist somit auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Ester zur Behandlung von bakteriellen, durch gramnegative und/oder grampositive Bakterien und andere Mikroorganismen verursachten Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die Verbindungen der Formel I in Säureform und in Form deren pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Ester werden auch und insbesondere als Inhibitoren der Enzyme β-Lactamasen in einer pharmazeutischen Zubereitung oder in einer pharmazeutischen Zubereitung in Kombination mit anderen β-Lactamantibiotika wie Penicillinen und Cephalosporinen verwendet. So kann eine effektive antibakterielle Wirkung auch auf gegen β-Lactamantibiotika resistente Mikroorganismen erreicht werden. Der Mechanismus der Wirkung von Enzymen β-Lactamasen ist bereits gut erforscht (J. Knowles, Acc. Chem. Res. 18, (1985) 97) und kann kurz als eine Hydrolyse der Amidbindung des β-Lactamantibiotikums, das dadurch seine, die Voraussetzung zur antibiotischen Wirkung eines β-Lactamantibiotikums darstellende Fähigkeit, das Enzym D,D-Peptidase zu inhibieren, verliert, beschrieben werden. Der Vorgang der Inhibierung vom Enzym β-Lactamase erfolgt in zwei Stufen. Die erste Stufe ist Acylierung, bei der ein Tetraederkomplex zwischen einem β-Lactaminhibitor in Ser70-Stelle in der Proteinsequenz gebildet wird, was eine Blockierung der aktiven Stelle des für die Wirkung auf ein Antibiotikum verantwortlichen Enzyms verursacht. Die zweite Stufe ist Deacylierung, die über die Wirkung des Wassers und der Aminosäurerückstande der aktiven Stelle des Enzyms β-Lactamase auf einen kovalent gebundenen Inhibitor-Enzym-Komplex erfolgt. Der ganze Inhibitionsvorgang ist einem Vorgang, worin dasselbe Enzym β-Lactamantibiotika zersetzt (wesentliche Unterschiede liegen nur in der Kinetik der ersten und der zweiten Vorgansgsstufe), ähnlich und dadurch sind die Strukturen der β-Lactamantibiotika und der Inhibitoren des Enzyms β-Lactamase ähnlich.
Es ist charakteristisch für die meisten Antibiotika des Penam-, Carbapenem-, Cefem- und Carbacefem-Typs, dass sie auf 6-Stellen (Pename) bzw. 7-Stellen (Cefeme) durch Acylaminogruppen oder 1-Hydroxyethylgruppen substituiert sind, jedoch zeigen diese Verbindungen eine relativ schwache inhibitorische Wirkung auf das Enzym β-Lactamase. Auch für analog substituierte Verbindungen aus dem Bereich tricyclischer Carbapeneme (wie in EP-A-0422596 offenbart) war bisher nur eine antibiotische Wirkung bekannt. Es hat sich gezeigt, dass die 6-Stelle dieser Systeme zur Inhibitionswirkung auf β-Lactamase anders substituiert werden sollte. Es wurde gefunden, dass 6-Ethyliden-substituierte Carbapeneme zur Verfügung stehen, da sie aus Zwischenverbindungen, die auch in der Synthese von Carbapenemantibiotka verwendet werden, erhalten werden können. Obwohl bisher für keine Verbindung darunter eine Inhibitionswirkung auf das Enzym β-Lactamase bisher bekannt war, wurde mittels der Methode der molekularen Modellierung. d. h. durch Berechnungen und Vergleich der elektronischen Dichten von Inhibitoren des Enzyms β-Lactamase in klinischem Gebrauch und von Substraten der β-Lactamasen des Penem- und Cefem-Typs (D. Kocjan und T. Solmajer, QSAR and Molecular Modeling, Ed. F. Senz, J. Ginaldo und F. Monant, Computational Tools and Biological Applications, Prous Science Publishers, Barcelona 1995, S. 335–337) gefunden, dass die berechnete Verteilung von elektronischer Dichte der Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Ester zu inhibitorischer Wirkung auf das Enzym β-Lactamase geeignet werden könnte. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als Inhibitoren des Enzyms β-Lactamase wirksam sind und sich dadurch von bekannten, in der Literatur beschriebenen Carbapenemantibiotika unterscheiden. Die Ergebnisse des Testens der inhibitorischen Wirkung der Verbindungen der Formel I bestätigen auch ihre inhibitorische Wirkung auf das Enzym β-Lactamase.
Bestimmung von inhibitorischer Wirkung der Verbindungen der Formel I auf das Enzym β-Lactamase
Die inhibitorische Wirkung der Verbindungen der Formel I wurde gemäß Standardmethodologie (Bush, K. and Sykes, R. B. Methods of Enzymatic Analysis, Third Edition, Vol. 4, S. 280, Verlag Chemie GmbH, Weinheim, 1984) bestimmt. Die Methode umfasst eine spektrophotometrisch quantitative (Band bei 495 nm) Messung katalytischer Wirkung des Enzyms β-Lactamase aus dem Stamm E. coli EC 3.5.2.6. Als Substrat wurde Nitrocefin ((7R)-3-((E)-2,4-Dinitrostiryl)-7-(2-thienylacetamido)-3-cefem-4-carbonsäure), das das breiteste Spektrum von Suszeptibilität und Empfindlichkeit aufweist, verwendet. Es wurde die Hydrolyse von Nitrocefin in Anwesenheit eines Inhibitors des Enzyms β-Lactamase bestimmt.
Hydrolyse von Nitrocefin mit β-Lactamase von Escherichia coli 3.5.2.6 in Anwesenheit von Inhibitoren
Versuchsangaben:
Die Konzentration des Substrats (Nitrocefin) war 190 μMol/l.
Die Standardkonzentration des Testinhibitors war 100 μMol/l. Bei Verminderung der Inhibition des Enzyms um mehr als 50% wurden Teste auch bei niedrigeren Konzentrationen des Testinhibitors, d. h. bei 10,0 μMol/l, 1,0 μMol/1 und 0,1 μMol/l durchgeführt. Die Konzentrationen der Vergleichsinhibitoren Sulbactam und Clavulansäure glichen den Konzentrationen der Testinhibitoren.
Tabelle 1: Veminderung der hydrolytischen Wirkung des Enzyms (3-Lactamase E. coli EC 3.5.2.6 auf das Substrat Nitrocefin bei verschiedenen Konzentrationen des Inhibitors (in %)
Ein Gegenstand der Erfindung ist somit auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I, deren pharmazeutisch annehmbarer Salze oder deren Ester als Inhibitoren des Enzyms β-Lactamase in Human- und Veterinärmedizin.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Infektionen bei Menschen und Tieren, die als Wirkstoff eine therapeutisch aktive Menge einer Verbindung der Formel I in Säureform oder in Form deren pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters, gegebenenfalls in Kombination mit einem (3-Lactamantibiotikum, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern und anderen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen für orale, parenterale, rektale, topische, ophthalmische, nasale oder genital-urinäre Verwendung in Human- und Veterinärmedizin enthält.
Parenterale pharmazeutische Zubereitungen gemäß der Erfindung werden in Ampullen in Form von Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in öligen Trägern oder in Wasser zusammen mit Hilfsstoffen wie Suspendierungsmitteln, Stabilisierungsmitteln, Dispergierungsmitteln und/oder Konservierungsmitteln, oder in Behältern mit Deckel, gegebenenfalls zusammen mit einem zugegegebenen Konservierungsmittel in Staubform aufbewahrt und der Inhalt wird vor Gebrauch in einem Lösungsmittel, am häufigsten in pyrogenfreiem Wasser gelöst. Parenterale pharmazeutische Zubereitungen gemäß der Erfindung werden intravenös oder intramuskulär verabreicht.
Pharmazeutische Zubereitungen gemäß der Erfindung können oral in Form von festen Zubereitungen wie Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pillen, Granulat, Pulvern, zusammen mit Bindemitteln wie Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbitol, Tragacanth und Polyvinylpyrrolidon, mit Füllern wie Lactose, Saccharose, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitol, Glycin, mit Gleitmitteln wie Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol, Siliciumdioxid, mit Sprengmitteln wie Kartoffelstärke, und Netzmitteln wie Natriumlaurylsulfat, verwendet werden. Tabletten und Granulate können auch mit einem geeigneten Film gemäß bekannten Verfahren beschichtet werden. Orale pharmazeutische Zubereitungen gemäß der Erfindung können auch in flüssigen Formen wie öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, zusammen mit Antioxidantien, Konservierungsmitteln, Bindemitteln, Netzmitteln, Gleitmitteln, Verdickungsmitteln, Geschmackstoffen und Aromas verwendet werden. Feste und flüssige Zubereitungen können gemäß allgemein bekannten, zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen anwendbaren Methoden hergestellt werden.
Pharmazeutische Zubereitungen gemäß der Erfindung können auch in Form von übliche Träger und andere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe zur Anwendung in Human- und Veterinärmedizin enthaltenden Suppositorien verwendet werden.
Geeignete Antibiotika, die gegebenenfalls in einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß der Erfindung verwendet werden, sind nicht nur jene Antibiotika, die für eine Zersetzung mittels β-Lactamase suszeptibel sind, sondern auch Antibiotika, die einen hohen Grad von Resistenz gegen einige β-Lactamasen aufweisen. Als Penicilline können Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Ampicillin, Amoxycillin, Carbencillin usw. und als Cefalosporine können Cefalexin, Cefaclor, Cefadroxyl, Cefpyramid, Ceftriaxon, Cefixim usw. verwendet werden. Wenn die Verbindungen der Formel I in Form einer Säure oder deren pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Ester mit einem anderen Antibiotikum in der pharmazeutischen Zubereitung kombiniert werden, liegt das Gewichtsverhältnis zwischen der Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch annehmbarem Salz oder Ester und dem Antibiotikum im Bereich von 10 : 1 bis 1 : 20 und in einer Menge von 0,1 mg zu 1000 mg.
Die Menge der Verbindung der Formel I in Form einer Säure oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters in pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung liegt im Bereich zwischen 0,05 und 100 mg des Wirkstoffes per kg Körpergewichts oder Tiergewicht, vorzugsweise zwischen 0,1 und 40 mg des Wirkstoffes per kg Körpergewicht oder Tiergewicht. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß der Erfindung können, in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg und Gesundheitszustand des Patienten, 1- bis 4-mal täglich verabreicht werden.
Die Erfindung betrifft auch neue Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I.
Verbindungen der Formel I können so hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel II
worin R⁷ eine leicht abspaltbare Esterschutzgruppe wie Alkyl-, Benzyl-, 4-Nitrobenzyl-, tert.-Butylgruppe darstellt, und Y und R die in der Verbindung der Formel I angegebene Bedeutung haben, in drei Stufen gemäß neuen, bisher noch nicht in der Literatur für tricyclische Carbapeneme offenbarten Verfahren zu einer Verbindung der Formel I umgewandelt wird.
Stufe 1
In der ersten Stufe wird die Hydroxygruppe der Verbindung der Formel II zu einer leichter austretenden und zur Elimination besser geeigneten Gruppe derart umgewandelt, dass eine Verbindung der Formel III gebildet wird, worin der Rest R⁸

– ein Alkylrest aus einer aliphatischen Säure, üblicherweise einer aliphatischer Säure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sein kann und vorzugsweise R⁸ einen Acetylrest bedeutet,
– ein Alkansulfonylrest aus einer Alkansulfonsäure sein kann und üblicherweise R⁸ Alkansulfonyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, das einmal oder mehrmals an Kohlenstoffatomen substituiert werden kann, vorzugsweise mit Halogen wie Fluor, bedeuten kann und vorzugsweise R⁸ Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Fluormethansulfonyl, Trifluormethansulfonyl bedeutet,
– ein Arensulfonylrest aus Arensulfonsäure sein kann und üblicherweise R⁸ Benzensulfonyl, das einmal oder mehrmals, vorzugsweise in para-Stellung (als p-Toluolsulfonyl) substituiert werden kann, oder Naphthalensulfonyl bedeuten kann,
– Heteroarensulfonylrest aus Heteroarensulfonsäure sein kann und vorzugsweise R⁸ Chinotin-8-sulfonyl bedeutet.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel II zu einer Verbindung der Formel III kann am besten auf zwei Weisen, die jedoch andere, in der Literatur bekannte Weisen nicht ausschließen, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von –78°C bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen –20°C und Raumtemperatur, durchgeführt und die Reaktanten werden am häufigsten zum Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von –20°C bis 0°C zugegeben, wonach die Temperatur bis zu Raumtemperatur steigen kann. Die Umsetzung kann sofort nach Zugabe des letzten Reaktanten, spätestens in 24 Stunden, üblicherweise nach 10 bis 120 Minuten, abgeschlossen werden.
Gemäß der ersten Methode wird die Umsetzung der Verbindung der Formel II zu einer Verbindung der Formel III mittels eines reaktiven Säurederivats in Anwesenheit einer Base in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als das reaktive Säurederivat können reaktive Derivate von Carbon- oder Sulfonsäuren wie Säurehalogenide R⁸X', worin X' Halogen, vorzugsweise Chlor, darstellt, verwendet werden, und bevorzugte Reaktanten sind Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, Säureanhydride (R⁸)₂O, vorzugsweise Essigsäureanydrid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid. Als Basen können organische Stickstoffbasen wie mono-, di- oder trisubstituierte Alkylamine, vorzugsweise Triethylamin, Diethylisopropylamin, N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin, oder Amidine wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, oder aromatische Basen wie Pyridin, Imidazol, 4-Dimethylaminopyridin verwendet werden. Als inerte organische Lösungsmittel können inerte Lösungsmittel wie Ether, vorzugsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Heterocyclen wie Pyridin, Acetonitril verwendet werden, und vorzugsweise werden als inerte organische Lösungsmittel chlorierte Lösungsmittel, bevorzugt Dichlormethan, verwendet. Als das inerte Lösungsmittel kann auch eine Verbindung, die gleichzeitig in der Umsetzung auch in der Funktion eines reaktiven Säurederivats teilnimmt, wie Verbindungen N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid, verwendet werden.
Gemäß der zweiten Methode wird die Umsetzung einer Verbindung der Formel II zu einer Verbindung der Formel III mittels der Säure R⁸OH, die mit Kondensationsmitteln (Reaktanten zur Entfernung von Wasser) zur Hydroxygruppe in 4-Stelle der Verbindung der Formel III gebunden wird, vorzugsweise in denselben organischen Lösungsmitteln wie in der ersten Methode beschrieben, durchgeführt. Als Kondensationsmittel können N,N'-Carbonylimidazol, Diphenylphosphorylazid, Diphenylphosphorylcyanid, Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid, N-Ethyl-N'(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, Diazacarboxylate in Anwesenheit von Phosphinen (Umsetzung gemäß Mitsunobu, 0. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1), vorzugsweise Diethyldiazadicarboxylat in Anwesenheit von Triphenylphosphin, verwendet werden. Neben dieser Methode können auch andere zur Entfernung von Wasser geeignete Methoden verwendet werden.
Stufe 2
In der zweiten Stufe der Umwandlung der Verbindung der Formel II zu einer Verbindung der Formel I wird ein Substituent R⁸ von einer Verbindung der Formel III mittels base-katalysierter Elimination abgespalten, um eine Verbindung der Formel IV zu erhalten. In der Umsetzung können als die Base anorganische Basen (wie Alkalimetallcarbonate), organische Basen wie Alkalimetallsalze der Alkohole (wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid) und der Amide (wie Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid), Alkylmetalle (wie Butyllithium), Arylmetalle (wie Phenyllithium), organische Amine (wie Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tetramethylethylendiamin), Amidine (wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en) verwendet werden, vorzugsweise werden Basen von Amidintyp als starke nicht-nukleophile, in aprotischen organischen Lösungsmitteln lösliche Basen in der Umsetzung verwendet. Als Lösungsmittel wird eine inertes organisches Lösungsmittel wie Alkohole (wie Methanol, Ethanol, tert.-Butanol, jedoch nicht, wenn Amide, Alkylmetalle und Arylmetalle als Basen verwendet werden), Kohlenwasserstoffe wie aromatische Kohlenwasserstoffe (wie Benzol, Toluol), Ketone (wie Aceton), Ester (wie Ethylacetat), Acetonitril, Amide (wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid), Dimethylsulfoxid, vorzugsweise Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, und chlorierte Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan verwendet. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von –78°C bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen –20°C und Raumtemperatur durchgeführt. Die Umsetzung kann innerhalb von 5 Minuten bis 48 Stunden, meist 1 bis 6 Stunden, durchgeführt werden.
Die Umsetzung aus der Verbindung der Formel II zu einer Verbindung der Formel IV kann unmittelbar, ohne Isolation einer Verbindung der Formel III erfolgen. In diesen Fällen wird die R⁸O-Gruppe spontan aus der Verbindung der Formel III auf folgende Weisen abgespalten:

– während der Umwandlung der Verbindung der Formel II zur Verbindung der Formel III unter dem Einfluss einer in der Umsetzung mit reaktiven Säurederivaten verwendeten Base,
– thermisch während der Umwandlung der Verbindung der Formel II zur Verbindung der Formel III mit einem reaktiven Säurederivat oder während des Verfahrens der Isolation der Verbindung der Formel III (Entfernung erfolgt hier ohne Anwesenheit einer Base),
– unter dem Einfluss des chromatographischen Trägers (wie Silikagel) während der chromatographischen Reinigung der Verbindung der Formel III.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel II zu einer Verbindung der Formel IV kann auch unmittelbar ohne Synthetisierung einer Verbindung der Formel III durchgeführt werden. In diesem Fall wird Wasser von der Stelle der Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel II abgespalten. Wasser wird unter Mitsunobu-Bedingungen (0. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1) mit Diazacarboxylaten, vorzugsweise mit Diethyldiazadicarboxylat, in Anwesenheit von Phosphin, vorzugsweise Triphenylphosphin, abgespalten. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von –78 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen –20°C und 30°C durchgeführt. Die Umsetzung kann sofort nach Zusatz des letzten Reaktanten, spätestens in 24 Stunden, üblicherweise nach 10 bis 120 Minuten, abgeschlossen werden. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Die R⁸O-Gruppe aus einer Verbindung der Formel III oder Wasser aus einer Verbindung der Formel II werden so abgespalten, dass die Methylgruppe im Ethylidensubstituenten in 6-Stelle vom Carbapenemring einer Verbindung der Formel IV um die Doppelbindung als (Z) oder (E) konfiguriert wird, und in meisten Fällen ist das (E)-Isomer vorherrschend.
Im Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV werden auch zwei Diastereomere 4-(R) und 4-(S) gebildet, da in 4-Stellung des Carbapenemrings der Verbindung der Formel IV, die einen Berührungspunkt mit dem als C bezeichneten Ring darstellt, ein neues Chiralzentrum gebildet wird. Einzelne Diastereoisomere können durch chromatographische Reinigung auf einem chromatographischen Träger getrennt werden.
Beide Diastereoisomere können bereits bei der Verbindung der Formel II so getrennt werden, dass das Syntheseverfahren aus der Verbindung der Formel II über die Verbindung der Formel III zur Verbindung der Formel IV mit bereits getrennten Isomeren durchgeführt wird. Wenn aus bestimmten Gründen (wie schwache Trennung) Diastereomere der Verbindung der Formel II nicht getrennt werden können, können einzelne Diastereoisomere aus diastereoisomeren Gemischen der Verbindungen der Formel III oder IV auch in späteren Stufen auf die oben beschriebene Weise erhalten werden.
Beide geometrische Isomere werden mittels chromatographischer Reinigung des isomeren Gemisches der Verbindung der Formel IV auf Silikagel isoliert.
Die zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV offenbarten Synthesewisen schließen die Verwendung anderer, aus der Literatur bekannter Methoden nicht aus.
Stufe 3
In der letzten Stufe der Umwandlung einer Verbindung der Formel II zu einer Verbindung der Formel I wird aus einer Verbindung der Formel IV eine Esterschutzgruppe R⁷ aus dem Substituenten COOR⁷ in 2-Stelle von Carbapenemring der Verbindung der Formel IV gemäß allgemein bekannten Methoden zur Entfernung einer bestimmten Schutzgruppe entfernt. So wird die Allylgruppe vorzugsweise mit Pd(0)-Katalysatoren (vorzugsweise Tetrakis(triphenylphosphinpalladium (0)) in Anwesenheit von Phosphin (vorzugsweise Tripenylphosphin) und unter Zusatz eines Alkalimetallkations (vorzugsweise Alkalimetallsalz von 2-Ethylhexansäure) entfernt. Die Benzyl- und 4-Nitrobenzylgruppe werden durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit eines Alkalimetallkation-Donators (T. W. Green in Protective Groups in Organic Synthesis, John Willey & Sons, New York 1981, S. 191) entfernt und als Katalysator wird vorzugsweise Palladium auf einem Träger (wie 10% Palladium auf Aktivkohle) und als Alkalimetallkation-Donator wird vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat verwendet, wobei das Produkt beider Arten von Umwandlungen eine Verbindung der Formel I, worin X ein Alkalimetall darstellt, ist. Wenn die Schutzgruppe ohne Anwesenheit eines Kations entfernt wird, wird eine Verbindung der Formel I in Säureform (in diesem Fall steht X für Wasserstoff) isoliert und ihr Salz wird durch Neutralisierung oder Umfällung gemäß den aus der Literatur bekannten Methoden hergestellt. Die Schutzgruppe R⁷ kann auch in Anwesenheit einer Stickstoffase wie Ammoniak, Amine (wie Trimethylamin, Triethylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, 2-Piperidinyl), Amidine (wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 3,3,6,9,9-Penta dimethyl-2,10-diazabicyclo[4.4.0]dec-1-en, Guanidine (wie Guanidin, Cyanoguanidin) oder anderer Stickstoffbasen (wie 4-Dimethylaminopyridin, Imidazol) entfernt werden, so dass X in der erhaltenen Verbindung der Formel I stellt die oben angegebenen protovierten Stickstoffhasen darstellt.
Wenn im als C bezeichneten Ring der Verbindung der Formel IV die Substituenten durch bekannte Schutzgruppen geschützt sind, sollten diese Substituenten vor der Stufe 3 zuerst durch bekannte Entschützungsmethoden entfernt werden, außer in Fällen, wenn diese Schutzgruppen durch die in der Beschreibung der Stufe 3 angegebenen Reaktanten entfernt werden.
Die Verbindungen der Formel I in Säure- oder Salzform (X stellt ein Alkalimetall dar) können durch im Stand der Technik bekannte Methoden zu biologisch annehmbaren Estern der Formel I (in diesem Fall steht X für einen organischen Alkylrest, am häufigsten vom Typ CHR⁵OCOR⁶ dar) umgewandelt werden.
Die offenbarten Synthesewege zur Umwandlung der Verbindung der Formel IV zur Verbindung der Formel I schließen die Verwendung von anderen, in der Literatur beschriebenen Methoden nicht aus.
Die Ausgangsverbindung der Formel II wird aus (3R,4R)-4-Acetoxy-3-((R)-1-(tert.butyldimethylsilyloxy)ethyl)azetidin-2-on, handelsüblich als Azetidon^® – Kaneka (Japan) erhältlich, gemäß bekannten, in der Literatur offenbarten Verfahren hergestellt: T. Murayama et al., Tetrahedron Lett. 35, (1994) 2271; J. Tsuji, Tetrahedron 42, (1986) 4401; P. J. Reider et al., Tetrahedron Lett. 23, (1982) 379; A. Yoshida et al., Tetrahedron Lett. 25, (1984) 2793; I. Ernest et al., J. Am. Chem. Soc. 101, (1979) 6310; A. Afonso et al., J. Am. Chem. Soc. 104, (1982) 6139; R. Di Fabio et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, (1995) 1235; F. A. Corey and R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry Second Edition, Plenum Press New York and London, 1983, Annual Reports in Organic Synthesis 1975–1989, Academic Press Inc., San Diego; T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Willey & Sons, New York 1981, S. 45.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele, die keinesfalls als deren Einschränkung betrachtet werden sollen, näher erläutert. Der Silikagel der Firma Merck, Warenzeichen Kieselgel 60, Teilchengrösse 0,063–0,200, wurde in einer 50- bis 100-fachen Menge des Einsatzstoffes zur Säulenchromatographie verwendet und der Reaktionsvorgang und der der Vorgang der präparativen Chromatographie wurden durch Dünnschichtchromatographie auf Glasplatten der Firma Merck, Warenzeichen Kieselgel 60 GF₂₅₄ verfolgt.
Beispiel 1
Diallyl-3,3'-thiodipropionat
Zu einer Lösung von Triethylamin (159,6 ml; 0,15 Mol) in Allylalkohol (945 ml) wurde langsam 3,3'-Thiodipropionylchlorid (44,2 g; 0,2 Mol) zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde Allylalkohol auf Rotavapor abgedampft. Der erhaltene Eindampfungsrückstand wurde mit Diethylether (800 ml) und 1 M Salzsäure (400 ml) versetzt, die Lösung wurde gerührt und die organische und die wässrige Phase wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether (2 × 400 ml) extrahiert, die vereinigten Etherphasen wurden mit Wasser (2 × 200 ml) gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat auf Rotavapor abgedampft. Das rohe Produkt wurde bei einem Druck von 0,8 mbar destilliert, wobei die Titelverbindung (43,5 g; 82%) in Form eines farblosen Öls mit Destillationstemperaturintervall von 143–135°C erhalten wurde.
IR (Film): ν_max (cm^–1): 2934, 1738, 1373, 1343, 1243, 1172, 1154, 990.
MS (M⁺): 258.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 2,65 (4H, t, J = 7,3 Hz), 2,82 (4H, t, J = 7,3 Hz), 4,60 (4H, dt, J = 4,3 Hz, 1,4 Hz), 5,24 (2H, dq, J = 9,1 Hz, 1,3 Hz), 5,32 (2H, dq, J = 17,2 Hz, 1,5 Hz), 5,8–6,0 (2H, m).
Beispiel 2a
Allyl-4-chlorbutyrat
Ein Gemisch von 4-Chlorbuttersäure (48 ml; 0,48 Mol), Allylalkohol (200 ml) und Hexan (1,2 l) wurde mit p-Toluolsulfonsäure (16,0 g; 0,08 Mol) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden bei Rückflusstemperatur derart erhitzt, dass Wasser mittels einer Dean-Stark-Apparatur (Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, Fourth Ed., Longman, London, 1978, S. 411) gleichzeitig entfernt wurde. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit einer 7%-igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 500 ml) geschüttelt. Die erhaltene Lösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und Hexan wurde nach der Filtration des Trocknungsmittels abgedampft. Der rohe Rückstand wurde unter vermindertem Druck von 10 mbar bei der Temperatur von 95°C destilliert und es wurde die Titelverbindung (61,2 g; 79%) in Form eines farblosen Öls erhalten.
IR (Film): ν_max (cm^–1): 2964, 1738, 1733, 1198, 1176, 1146, 909.
MS (M⁺): 162.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 2,10 (2H, m), 2,54 (2H, t, J = 8 Hz), 3,61 (2H, t, J = 8 Hz), 4,58 (2H, dt, J = 4 Hz, 1,4 Hz), 5,26 (1H, dq, J = 10 Hz, 1,4 Hz), 5,33 (1H, dq, J = 17 Hz, 1,4 Hz), 5,91 (1H, m).
Beispiel 2b
Allyl-3-chlorpropionat
Es wurde wie im Beispiel 2a vorgegangen. Es wurde 3-Chlorpropionsäure (108,5 g; 1,0 Mol) genommen und die anderen Reaktanten wurden in denselben Molverhältnissen wie im Beispiel 2a verwendet. Die Titelverbindung (121,8 g; 82%) wurde in Form einer farblosen Flüssigkeit mit einem Destillationspunkt von 88–91°C beim Druck von 15 mbar erhalten.
IR (Film): ν_max (cm^–1): 2976, 1750, 1653, 1419, 1387, 1209, 935.
MS (M⁺): 148.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 2,82 (2H, t, J = 6,65 Hz), 3,77 (2H, t, J = 6,65 Hz), 4,63 (2H, m), 5,30 (2H, m), 5,93 (1H, m).
Beispiel 3
Allyl-4-(ethoxycarbonylmethylthio)butyrat
Natrium (9,06 g; 0,39 Mol) wurde in Allylalkohol (380 ml) zersetzt. Zur erhaltenen Lösung wurden bei der Temperatur von 0°C zuerst Ethylmercaptoacetat (42,7 ml; 0,39 Mol) und dann Allyl-4-chlorbutyrat (58,3 g; 0,36 Mol), hergestellt gemäß dem im Beispiel 2a offenbarten Verfahren, zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch Eindampfung konzentriert und zu einem Gemisch von Diethylether (200 ml) und einem Eis/Wasser-Gemisch (100 g) gegossen. Die erhaltene Lösung wurde mit 1 M Salzsäurelösung angesäuert, so dass der pH-Wert des Mediums zwischen 3 und 6 eingestellt wurde. Die Etherphase wurde abgetrennt und die erhaltene wässrige Phase wurde mit Diethylether (200 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherfraktionen wurden mit Wasser (200 ml) und einer 4%-igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Enfernung des Trocknungsmittels und dem Abdampfen des Ethers wurde die Titelverbindung (78,1 g; 84%) erhalten, die in der Rohform in der weiteren Umsetzung verwendet wurde.
IR (Film): ν_max (cm^–1): 2941, 1735, 1276, 1170, 1143, 991.
MS(M⁺): 258.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,95 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,69 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,21 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,58 (1H, dq, J = 5,6 Hz, 1,4 Hz), 5,26 (1H, dq, J = 10,4 Hz, 1,3 Hz), 5,32 (1H, dq, J = 17,2 Hz, 1,5 Hz), 5,90 (1H, m).
Beispiel 4
Gemisch von Ethyl-(2-(allyloxycarbonyl)ethyl)thioacetat und Allyl-(2-(allyloxycarbonyl)ethyl)thioacetat
Natrium (19,7 g; 0,86 Mol) wurde in Allylalkohol (850 ml) zersetzt. Zur erhaltenen Lösung wurden bei der Temperatur von 0°C zuerst Ethylmercaptoacetat (106,2 ml; 0,86 Mol) und dann Allyl-3-chlorpropionat (119,3 g; 0,81 Mol), hergestellt gemäß dem im Beispiel 2b offenbarten Verfahren, zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach der beendeten Umsetzung wurde Allylalkohol abgedampft und zum erhaltenen Eindampfungsrückstand wurden Diethylether (400 ml) und Wasser (200 ml) zugesetzt. Die erhaltenen Phasen wurden getrennt und die gewonnene wässrige Phase wurde wieder mit Diethylether (200 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit einer 5%-igen wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen und die Etherphase und die wässrige Phase wurden wieder getrennt. Diethylether wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Vakuum bei einem Druck von 4 mbar umdestilliert. Das Produkt (158,5 g; 84%) wurde als ein Gemisch vom Ethylester und Allylester der Titelverbindung in einem Molverhältnis von 7 : 3 in Form eines farblosen Öls als eine Fraktion mit dem Temperaturdestillationsintervall von 155- 158°C erhalten. Das Gemisch brauchte zur weiteren Umsetzung nicht getrennt zu werden.
IR (Film): ν_max (cm^–1): 2950, 1726, 1410, 1362, 1271, 1145, 1027, 932.
MS(M⁺): 232, 244.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): Ethylester δ: 1,29 (3H, t, J = 7,1, Hz), 2,68 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,94 (2H, t, J = 7,30 Hz), 3,25 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,61 (2H, m), 5,28 (2H, m), 5,92 (1H, m); Allylester: δ: 2,68 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,94 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,28 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,28 (2H, m), 5,92 (1H, m); Verhältnis 7 : 3.
Beispiel 5a
Allyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-thiopyran-3-carboxylat
Zu einem Gemisch von Natriumsand (23 g; 1,0 Mol) (Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, Fourth Ed., Longman, London, 1978, S. 313) und wasserfreiem Diethyiether (3,4 1) wurde langsam Allylalkohol (65,8 ml) zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde langsam Diallyl-3,3'-thiodipropionat (129,0 g: 0,5 Mol), hergestellt gemäß dem im Beispiel 1 offenbarten Verfahren, zugetropft. Das Gemisch wurde noch einen Tag bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden zuerst absolutes Ethanol (10 ml) und dann Wasser (400 ml) und konzentrierte Salzsäure (455 ml) unter Eiskühlung zugegeben und bis zum vollständigen Auflösen gerührt. Die Phasen wurden getrennt. Die erhaltene organische Phase wurde mit Wasser (400 ml), einer 7%-igen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 400 ml) und nochmals mit Wasser (200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat gewaschen, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, das Filtrat wurde eingedampft und getrocknet. Die Titelverbindung (42,4 g; 42%) wurde als ein rohes Produkt in Form eines gelblichen Öls erhalten.
IR (Film): ν_max (cm^–1): 2932, 1738, 1646, 1306, 1251, 1224, 1197, 1060.
MS(M⁺): 200.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 2,6 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 7 Hz), 4,34 (2H, s), 4,68 (1H, dt, J = 4 Hz, 1,0 Hz), 5,28 (2H, dq, J = 9 Hz, 1,3 Hz), 5,33 (2H, dq, 17 Hz, 1,5 Hz), 5,85 (1H, s), 6,05 (1H, m).
Beispiel 5b
Allyl-3-hydroxy-5,6-dihydro-4H-thiopyran-2-carboxylat
Es wurde auf dieselbe Weise wie im Beispiel 5a vorgegangen. Es wurde Allyl-4-(ethoxycarbonylmethylthio)butyrat (73,8 g: 0,29 Mol), hergestellt gemäß dem im Beispiel 3 offenbarten Verfahren, genommen und die anderen Reaktanten wurden in denselben Molverhältnissen wie im Beispiel 5a verwendet. Die Titelverbindung (26,1 g; 46%) wurde in Form eines gelblichen Öls erhalten. Die Titelverbindung in Rohform wurde in der weiteren Umsetzung verwendet.
IR (Film): ν_max (cm^–1): 2956, 2930, 2857, 1769, 1713, 1258, 1141, 836.
MS(M⁺): 200.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 2,12 (2H, m), 2,41 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,69 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,71 (1H, dd, 5,1 Hz, < 1 Hz), 5,28 (1H, dt, 10,2 Hz, < 1 Hz), 5,3 8 (1H, dt, 16,2 Hz, 1,4 Hz), 5,85–6,05 (1H, m), 12,15 (1H, s).
Beispiel 5c
Allyl-3-hydroxy-4,5-dihydrothiophen-2-carboxylat
Es wurde auf dieselbe Weise wie im Beispiel 5a vorgegangen. Es wurde ein Gemisch (79,0 g) von Ethylester und Allylester des (2-(Allyloxycarbonyl)ethyl)thioacetats, hergestellt gemäß dem im Beispiel 4 offenbarten Verfahren, genommen und die anderen Reaktanten wurden in denselben Molverhältnissen wie im Beispiel 5a verwendet. Die Titelverbindung (47,5 g; 46%) wurde in Form eines gelblichen Öls erhalten. Die Verbindung brauchte zum weiteren Verfahren nicht gereinigt zu werden.
IR (Film): ν_max (cm^–1): 2920, 1718, 1656, 1320, 1271, 1222, 1143, 778.
MS(M⁺): 186.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl3): δ: 3,35 (2H, m), 3,80 (2H, m), 4,68 (2H, m), 5,30 (2H, m), 5,92 (1H, m), 10,95 (1H, s).
Beispiel 6a
(3S,4S)-3-((R)-(1-(tert.-Butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-((3RS)-allyloxycarbonyl-4-oxotetrahydro-4H-thiopyran-3-yl)azetidin-2-on
Zu einem Gemisch von 60%-gem Natriumhydrid (3,84 g; 0,96 Mol) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (125 ml) wurde eine Lösung von Allyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-2Hthiopyran-3-carboxylat (19,22 g; 0,096 Mol), hergestellt gemäß dem im Beispiel 5a offenbarten Verfahren, in wasserfreiem Tetrahydrofuran (80 ml) 10 Minuten unter Eiskühlung zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurde unter heftigem Schütteln (3R,4R)-4-Acetoxy-3-((R)(1-tert.-butyl-dimethylsilyl)oxy)ethyl)azetidin-2-on (27,8 g; 0,096 Mol) (Azetidon^® – Kaneka (Japan)) in einer Portion zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Ether (400 ml) und Wasser (400 ml) versetzt und das erhaltene Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure zu einem pH-Wert des Mediums von 3 bis 6 angesäuert. Die erhaltenen Phasen wurden getrennt und die erhaltene wässrige Phase wurde mit Diethylether (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden dann mit einer 7%-igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel, Diethylether/Petrolether 1 : 1 (V/V)) gereinigt, wobei ein diastereoisomeres Gemisch (15,91 g; 39%) der Titelverbindung erhalten wurde. Die Isomeren hätten durch Säulenchromatographie getrennt und isoliert werden können, was jedoch für das weitere Verfahren nicht nötig war. Für das weitere Verfahren wurde das Gemisch beider Diastereoisomere verwendet.
Erste Fraktion bei chromatographischer Trennung:
Das Diastereoisomer war in Form eines viskösen Öls.
IR (Film): ν_max (cm^–1): 2956, 2930, 2857, 1769, 1713, 1258, 1141, 836.
MS(M⁺): 427.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 0,06 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,88 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 7 Hz), 2,72 (1H, d, J = 14 Hz), 2,8–3,0 (4H, m), 3,26 (2H, dd, J = 14 Hz, 3 Hz), 3,29 (1H, dd, J = 5,2 Hz, 2,2 Hz), 3,95 (1H, dt, J = 2,2 Hz, < 1 Hz), 4,10–4,25 (1H, m), 4,71 (2H, dt, J = 6,0 Hz, 1,2 Hz), 5,29 (1H, ddd, J = 10,3 Hz, 2,2 Hz, 1,0 Hz), 5,35 (1H, dd, J = 17,2 Hz, 2,8 Hz, 1,4 Hz), 5,8–5,95 (1H, m), 6,01 (1H, s).
Zweite Fraktion bei chromatographischer Trennung:
Das Diastereoisomer war in Form von weißen Kristallen mit Smp. 117–119°C (Cyclohexan).
IR (KBr): ν_max (cm^–1): 3378, 2956, 2931, 2857, 1771, 1710, 1375, 1279, 1096.
MS(M⁺): 427.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 0,06 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,84 (9H, s), 0,96 (6H, d, J = 7 Hz), 2,7–2,9 (4H, m), 3,11 (1H, d, J = 15 Hz), 3,13 (1H, t, J = 2,5 Hz), 3,22 (2H, dd, J = 15 Hz, 3 Hz), 4,17–4,21 (1H, m), 4,31 (2H, d, J = 2,5 Hz), 4,6–4,72 (1H, m), 5,25 (2H, ddd, J = 10,5 Hz, 1 Hz, < 0,8 Hz), 5,32 (2H, ddd, J = 19 Hz, 1 Hz, < 0,8 Hz), 5,8–5,95 (1H, m), 5,93 (1H, s).
Beispiel 6b
(3S,4S)-3-((R)-(1-(tert.-Butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-((2RS)-allyloxycarbonyl-3-oxotetrahydrothiopyran-2-yl)azetidin-2-on
Es wurde auf dieselbe Weise wie im Beispiel 6a bis zur Isolation der Titelverbindung in Rohform vorgegangen. Es wurde Allyl-3-hydroxy-5,6-dihydro-4H-thiopyran-2-carboxylat (24,4 g; 1,22 Mol), hergestellt gemäß dem im Beispiel 5b offenbarten Verfahren, genommen und die anderen Reaktanten wurden in denselben Molverhältnissen wie im Beispiel 6a verwendet. Das rohe Produkt wurde dann durch Säulenchromatographie (Silikagel, Diethylether/Petrolether 2 : 1 (V/V) mit Gradienten bis Diethylether) gereinigt, so dass ein diastereoisomeres Gemisch (32,1 g; 62%) der Titelverbindung erhalten wurde. Das Gemisch beider Diastereoisomere wurde für das weitere Verfahren verwendet.
Erste Fraktion bei chromatographischer Trennung:
Das Diastereoisomer war in Form weißer Kristalle mit Smp. 87–91°C (Cyclohexan).
IR (KBr): ν_max (cm^–1): 2954, 2933, 2859, 1760, 1703, 1232, 836.
MS(M⁺): 427.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 0,02 (6H, s, s), 0,83 (9H, s), 1,19 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,2–2,5 (2H, m), 2,54–2,64 (3H, m), 2,87 (1H, ddd, J = 14,4 Hz, 12,2 Hz, 3,0 Hz), 3,20 (1H, t, J = 1,9 Hz), 4,07 (1H, d, J = 1,9 Hz), 4,1–4,2 (1H, m), 4,68 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,15 (1H, m, J = 10,2 Hz), 5,31 (1H, dd, J = 17,1 Hz, 1,2 Hz), 5,8–6,0 (2H, m).
Zweite Fraktion bei chromatographischer Trennung:
Das Diastereoisomer war in Form weißer Kristalle mit Smp. 109–113°C (Hexan).
IR (KBr): ν_max (cm^–1): 3415, 3402, 2956, 2931, 2858, 1767, 1709, 1220, 1193, 838, 777.
MS(M⁺): 427.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 0,1 (6H, s), 0,83 (9H, s), 0,95 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,2–2,7 (5H, m), 2,94 (1H, ddd, J = 14,7 Hz, 11,8 Hz, 2,9 Hz), 3,19 (1H, m, 2,2 Hz), 3,26 (1H, m), 4,1–4,2 (H, m), 4,36 (1H, d, J = 1,7 Hz), 4,6–4,7 (2H, m), 5,28 (2H, dd, J = 10,3 Hz, 0,8 Hz), 5,35 (1H, ddd, J = 17,1 Hz, 1,2 Hz, 0,5 Hz), 5,80 (1H, s), 5,85–6,1 (2H, m).
Beispiel 6c
(3S,4S)-3-((R)-(1-(tert.-Butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-((2RS)-allyloxycarbonyl-3-oxotetrahydrothien-2-yl)azetidin-2-on
Es wurde auf dieselbe Weise wie im Beispiel 6a bis zur Isolation der Titelverbindung in roher Form vorgegangen. Es wurde Allyl-3-hydroxy-4,5-dihydrothiophen-2-carboxylat (40,0 g; 0,21 Mol), hergestellt gemäß dem im Beispiel 5c offenbarten Verfahren, genommen und die anderen Reaktanten wurden in denselben Molverhältnissen wie im Beispiel 6a verwendet. Das rohe Produkt wurde dann durch Säulenchromatographie (Silikagel, Diethylether/Petrolether 1 : 1 (V/V)) gereinigt, so dass ein diastereoisomeres Gemisch (36,1 g; 41%) der Titelverbindung erhalten wurde. Das Gemisch beider Diastereoisomere wurde für das weitere Verfahren verwendet.
Erste Fraktion bei chromatographischer Trennung:
Das Diastereoisomer war in Form weißer Kristalle mit Smp. 114–116°C (Hexan).
IR (KBr): ν_max (cm^–1): 3174, 2935, 1760, 1726, 1218, 1138, 828, 776.
MS(M⁺): 413.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 0,04 (6H, s), 0,84 (9H, s), 1,09 (3H, d, J = 6,48 Hz), 2,68 (1H, m), 2,95 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,28 (1H, m), 4,20 (1H, dd, J = 6,40 Hz), 4,24 (1H, d, J = 1,95 Hz), 4,65 (2H, m), 5,28 (2H, dt), 5,85 (1H, m), 6,11 (1H, s).
Zweite Fraktion bei chromatographischer Trennung:
Das Diastereoisomer war in Form weißer Kristalle mit Smp. 79–80°C (Hexan).
IR (KBr): ν_max (cm^–1): 3165, 2920, 1757, 1735, 1220, 832.
MS(M⁺): 413.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 0,03 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,22 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,71 (1H, m), 2,93 (1H, m, J = 5,6 Hz), 2,95 (2H, m), 3,15 (1H, m), 4,25 (1H, m), 4,63 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,65 (2H, m), 5,28 (2H, dt), 5,85 (1H, m), 5,83 (1H, s).
Beispiel 7a
(3S,4S)-3-((R)-(1-(tert.-Butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-((3RS)-4-oxotetrahydro-4Hthiopyran-3-yl)azetidin-2-on
(3S,4S)-3-((R)-(1-(tert.-Butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-((3RS)-allyloxycarbonyl-4-oxo-tetrahydro-4H-thiopyran-3-yl)azetidin-2-on (15,9 g; 0,037 Mol), hergestellt gemäß dem im Beispiel 6a offenbarten Verfahren, wurde in 0,67 M Triethylammoniumformiatlösung (112 ml) in Dichlormetan gelöst. Zur erhaltenen Lösung wurden Triphenylphosphin (1,01 g; 3,9 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (0) (1,16 g; 1,0 mMol), hergestellt gemäß dem in D. R. Coulson, Inorganic Synthesis 13, 121 (1972) offenbarten Verfahren, zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Dichlormethan (170 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit 1 M Salzsäurelösung (80 ml) geschüttelt. Die erhaltenen Phasen wurden getrennt und die erhaltene wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (80 ml) gewaschen, dann mit einer 7%-igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (80 ml) gewaschen, anschließend mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Filtrat wurde nach Abfiltrierung des Trocknungsmittels eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel, Ether/Petrolether 3 : 1 (V/V)) gereinigt. Es wurden getrennte Diastereoisomere mit einer gemeinsamen Ausbeute von 75% erhalten.
(3S,4S)-3-((R)-(1-(tert.-Butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-((3R)-4-oxotetrahydro-4Hthiopyran-3-yl)azetidin-2-on
Es wurde die Titelverbindung (1,21 g; 9%) in Form weißer Kristalle mit Smp. 148-151°C (Hexan) gebildet.
IR (KBr): ν_max (cm^–1): 3240, 2957, 2928, 2857, 1757, 1718, 1105, 963.
MS(M⁺): 343.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 0,04 (6H, d, J = 3,7 Hz), 0,84 (9H, s), 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,68–2,76 (2H, m), 2,84–3,0 (6H, m), 4,14–4,24 (2H, m), 5,86 (1H, s).
(3S,4S)-3-((R)-(1-(tert.-Butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-((3S)-4-oxotetrahydro-4Hthiopyran-3-yl)azetidin-2-on
Es wurde die Titelverbindung (8,48 g; 66%) in Form weißer Kristalle mit Smp. 142-144°C (Hexan) gebildet.
IR (KBr): ν_max (cm^–1): 2950, 2928, 2855, 1758, 1733, 1703, 1371, 1060, 964.
MS(M⁺): 343.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl3): δ: 0,04 (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,23 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,6–2,8 (5H, m), 2,9–3,0 (3H, m), 3,62 (1H, dd, J = 2,15 Hz, 9,5 Hz), 4,14 (1H, m), 6,05 (1H, s).
Beispiel 7b
(3S,4S)-3-((R)-(1-(tert.-Butyldimethylsilyi)oxy)ethyl)-4-((3RS)-3-oxotetrahydrothiopyran-2-yl)azetidin-2-on
Es wurde auf dieselbe Weise wie im Beispiel 7a bis zur Isolation der Titelverbindung in Rohform vorgegangen. Es wurde ein diastereoisomeres Gemisch (5,16 g; 0,012 Mol) von (3S,4S)-3-((R)-(1-(tert.-Butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-((2RS)-allyloxycarbonyl-3-oxotetrahydrothiopyran-2-yl)azetidin-2-on, hergestellt gemäß dem im Beispiel 6b offenbarten Verfahren, genommen und die anderen Reaktanten wurden in denselben Molverhältnissen wie im Beispiel 7a verwendet. Das rohe Produkt wurde dann durch Säulenchromatographie (Silikagel, Diethylether) gereinigt, so dass getrennte Diastereoisomere mit einer gemeinsamen Ausbeute von 48% erhalten wurden.
(3S,4S)-3-((R)-(1-(tert.-Butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-((3R)-3-oxotetrahydrothiopyran-2-yl)azetidin-2-on
Die Titelverbindung (0,61 g; 15%) wurde in Form eines gelben Öls erhalten.
IR (Film): ν_max (cm^–1): 2959, 2933, 2859, 1760, 1710.
MS(M⁺): 343.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 0,02 (6H, s), 0,82 (9H, s), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,3–2,45 (2H, m), 2,47–2,56 (2H, m), 2,72–2,83 (1H, m), 2,76–2,96 (1H, m), 3,07 (1H, dd, J = 5,3 Hz, 2,2 Hz), 3,62 (1H, d, J = 4,7 Hz), 4,11 (1H, dd, J = 4,7 Hz, 2,2 Hz), 4,16 (1H, m), 6,05 (1H, s).
(3S,4S)-3-((R)-(1-(tert.-Butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-((3S)-3-oxotetrahydrothiopyran-2-yl)azetidin-2-on
Die Titelverbindung (1,36 g; 33%) wurde in Form eines gelben Öls erhalten.
IR (Film): ν_max (cm^–1): 2960, 2858, 1755, 1709.
MS(M⁺): 343.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 0,0 (1H, s), 0,81 (9H, s), 1,14 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,2–2,4 (2H, m), 2,4–2,6 (2H, m), 2,6–2,72 (1H, m), 2,82–2,86 (1H, m), 2,9–3,0 (1H, m), 3,48 (1H, d, J = 10,0 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 10,0 Hz, 2 Hz), 4,13 (1H, m), 6,3 (1H, m).
Beispiel 7c
(3S,4S)-3-((R)-(1-(tert.-Butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-((2RS)-3-oxotetrahydrothien-2-yl)azetidin-2-on
Es wurde auf dieselbe Weise wie im Beispiel 7a bis zur Isolation der Titelverbindung in Rohform vorgegangen. Es wurde ein diastereoisomeres Gemisch (30,0 g; 0,073 Mol) von (3S,4S)-3-((R)-(1-(tert.-Butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-((2RS)-allyloxycarbonyl-3-oxotetrahydrothienyl-2-yl)azetidin-2-on, hergestellt gemäß dem im Beispiel 6a offenbarten Verfahren, genommen und die anderen Reaktanten wurden in denselben Molverhältnissen wie im Beispiel 7a verwendet. Das rohe Produkt wurde dann durch Säulenchromatographie (Silikagel, Diethylether/Petrolether 2 : 1 (V/V)) gereinigt, so dass ein diastereomeres Gemisch (6,34 g; 26%) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle mit Smp. des Gemisches 105–108°C (Petrolether) erhalten wurde. Diastereoisomere konnten durch diese chromatographische Methode nicht getrennt werden, was jedoch für das weitere Verfahren gar nicht nötig war.
IR (KBr): ν_max (cm^–1): 3221, 2915, 1715, 1137, 926, 833.
MS(M⁺): 329.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃).
A: δ: 0,05 (6H, s), 0,84 (9H, s), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,68 (2H, m), 2,98 (2H, m), 3,05 (1H, dd, J = 2,25 Hz), 3,59 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,09 (1H, dd, J = 5,6 und 2,2 Hz), 4,20 (1H, m), 5,74 (1H, s);
B: δ: 0,05 (6H, s), 0,84 (9H, s), 1,21 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,68 (2H, m), 2,98 (2H, m), 3,05 (1H, dd, J = 2,2 Hz), 3,49 (1H, d, J = 8,3 Hz); 3,81 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,2 Hz), 4,20 (1H, m), 6,25 (1H, s);
Verhältnis A : B = 3 : 7.
Beispiel 8
(3S,4R)-3-((R)-(1-(tert.-Butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-((1RS)-2-oxocyclohexyl)azetidin-2-on
Zu einer Lösung von Cyclohexanon (6,2 ml; 60 mMol) in Dichlormethan (60 ml) wurden Trimethylsilylchlorid (8,4 ml; 66 mMol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (10,8 ml; 72 mMol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei der Temperatur von 40°C 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann mit Hexan (40 ml) verdünnt und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (40 ml) und Wasser (40 ml) gewaschen. Die Lösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Trocknungsmittel abfiltriert und das Lösungsmittel wurde auf Rotavapor aus dem erhaltenen Filtrat abgedampft. Das rohe Trimethylsilyloxycyclohexen wurde ohne Reinigung in der weiteren Synthesestufe verwendet, indem es mit Dichlormethan (15 ml) verdünnt wurde und die erhaltene Lösung zu einer Lösung von (3R,4R)-4-Acetoxy-3-((R)-1-(tert.-butyldimethylsilyloxy)ethyl)azetidin-2-on (8,63 g; 30 mMol) in Dichloromethan (10 ml) zugesetzt wurde. Dann wurde Zinkjodid (9,57 g, 30 mMol), in Dichlormethan (15 ml) suspendiert, zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Zum Gemisch wurden Wasser (30 ml) und Natriumhydrogencarbonat (2,55 g; 30 mMol) zugegeben und es wurde 5 Minuten gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 10 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Trocknungsmittel abfiltriert und das Filtrat wurde bis zu einem öligen Rückstand eingedampft. Ein rohes Produkt (65%) wurde erhalten und weiter durch Säulenchromatographie (Silikagel, Dichlormethan/Ethylacetat 5 : 1, (V/V)) zu beiden Diastereoisomeren getrennt:
(3S,4R)-3-((R)-(1-(tert.-Butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-((1R)-2-oxocyclohexyl)azetidin-2-on
Die Titelverbindung (2,94 g; 30%) in Form weißer Kristalle mit Smp. 108–110°C (Ethylacetat) wurde erhalten.
IR (KBr): ν_max (cm^–1): 3283, 2948, 2857, 1755, 1716.
MS(M⁺): 325.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 0,03 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,2 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,5–2,16 (6H, m), 2,26–2,44 (2H, m), 2,48–2,58 (1H, m), 2,80–2,86 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 4,02–4,07 (1H, m), 4,12–4,20 (1H, dq, J = 6,3 Hz), 5,82 (1H, rs).
(3S,4R)-3-((R)-(1-(tert.-Butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-((1S)-2-oxocyclohexyl)azetidin-2-on
Die Titelverbindung (3,44 g; 35%) in Form weißer Kristalle mit Smp. 99–101°C (Ethylacetat) wurde erhalten.
IR (KBr): ν_max (cm 1): 3174, 2857, 2857, 1761, 1711.
MS(M⁺): 325.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 0,03 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,19 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,3–2,0 (6H, m), 2,12 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,66 (1H, dt, J = 4,5 Hz und 1 Hz), 3,59 (1H, m), 4,13 (1H, dq, J = 6,3 Hz), δ,10 (1H, rs).
Beispiel 9a
Allyl-(8S,9R,10S)-10-((R)-(1-(tert.-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-11-oxo-1-azatricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat
Zu einer Lösung von (3S,4R)-3-((R)-(1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-oxy)ethyl)-4-((1R)-2-oxocyclohexyl)azetidin-2-on (0,8 g; 2,46 mMol), hergestellt gemäß dem im Beispiel 8 offenbarten Verfahren, in Dichlormethan (25 ml) wurde Triethylamin (0,99 ml, 0,72 g, 7,07 mMol) zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde auf einem Eisbad abgekühlt. Zur erhaltenen abgekühlten Lösung wurde Allyloxalylchlorid (0,56 ml; 0,77 g, 5,23 mMol) 2 Minuten zugetropft und es wurde noch 15 Minuten bei 0°C gerührt. Dann wurde die Lösung mit einer 5%-igen wässrigen Salzsäurelösung (30 ml), mit einer 5%-igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) und mit Wasser (30 ml) gewaschen. Die erhaltene Lösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Trocknungsmittel abfiltriert und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat abgedampft. Das rohe Allyl-(3S,4R)-2-oxo-3-((R)-(1-(tert.butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-((1R)-2-oxocyclohexyl)azetidin-1-yl)glyoxylat (1,03 g (95%)) wurde als gelbliches Öl erhalten.
Die erhaltene rohe Zwischenverbindung (1,03 g; 2,35 Mol) wurde in Toluol (40 ml) gelöst, Hydrochinon (25 g) wurde zugegeben und die erhaltene Lösung wurde zu einer Temperatur von 90°C erhitzt. Triethylphosphit (2,04 ml; 1,95 g, 11,75 mMol) wurde unter heftigem Rühren 5 Minuten zur Lösung zugetropft und es wurde bei derselben Temperatur (90°C) noch 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 10 Stunden bei der Temperatur von 120°C erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel aus dem Gemisch abgedampft und der ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel, Toluol/Diethylether 4 : 1 (V/V)) gereinigt. Die Titelverbindung (578 mg; 61%) wurde in Form eines gelblichen viskösen Öls erhalten.
IR (KBr): ν_max (cm^–1): 2952, 2858, 1778, 1718.
MS(M⁺): 405.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 0,05 (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,22 (3H, d, J = 6 Hz), 1,2–2,2 (7H, m), 2,7–2,9 (1H, m), 3,16 (1H, dd, J = 3,2 Hz und 6,8 Hz), 3,4–3,5 (1H, m), 4,08 (1H, dd, J = 3,2 und 10,2 Hz), 4,18 (1H, dq, J = 6,8 Hz und 6,0 Hz), 4,67 (1H, ddt, J = 5,5 Hz, 13,6 Hz und 1,4 Hz), 4,80 (1H, ddt, J = 5,5 Hz, 13,6 Hz und 1,4 Hz), 5,25 (1H, dq, J = 10,4 Hz und 1,4 Hz), 5,43 (1H, dq, J = 17,2 Hz und 1,4 Hz), 5,97 (1H, ddt, J = 10,4 Hz, 17,2 Hz und 5,5 Hz).
Beispiel 9b
Allyl-(8R,9R,10S)-10-((R)-(1-(tert.-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-11-oxo-1-azatricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat
Es wurde auf dieselbe Weise wie im Beispiel 9a vorgegangen. Es wurde (3S,4R)-3-((R)-(1-(tert-Butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-((1S)-2-oxocyclohexyl)azetidin-2-on (1,5 g; 4,62 mMol), hergestellt gemäß dem im Beispiel 8 offenbarten Verfahren, genommen und die anderen Reaktanten wurden in denselben Molverhältnissen wie im Beispiel 9a verwendet. Die Titelverbindung (1,09 g; 64%) wurde in Form eines gelblichen Öls erhalten.
IR (Film): ν_max (cm^–1): 2930, 2860, 1780, 1715.
MS(M⁺): 405.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 0,05 (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,27 (3H, d, J = 6 Hz), 1,3–2,2 (7H, m), 2,8–2,9 (1H, m), 3,08 (1H, dd, J = 2,8 und 7,6 Hz), 3,4–3,5 (1H, m), 3,60 (1H, dd, J = 2,8 und 7,6 Hz), 4,15 (1H, dq, J = 7,6 und 6,2 Hz), 4,66 (1H, ddt, J = 5,5, 13,6 und 1,4 Hz), 4,80 (1H, ddt, J = 5,5, 13,6 und 1,4 Hz), 5,25 (1H, dq, J = 10,4 und 1,4 Hz), 5,43 (1H, dq, J = 17,2 und 1,4 Hz), 5,97 (1H, ddt, J = 10,4, 17,2 und 5,5 Hz).
Beispiel 10a
Allyl-(8S,9S,10S)-10-((R)-(1-(tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-11-oxo-1-aza-6-thiatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat
(3S,4S)-3-((R)-(1-(tert-Butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-((3R)-4-oxotetrahydro-4Hthiopyran-3-yl)azetidin-2-on (1,50 g; 4,37 mMol), hergestellt gemäß dem im Beispiel 7a offenbarten Verfahren, wurde in wasserfreiem Dichlormethan (20 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf die Temperatur von –20°C abgekühlt und mit Allylchlorglyoxylat (1,95 g; 13,1 mMol) versetzt. Dann wurde zum Gemisch eine Lösung von Ethyldiisopropylamin (3,38 g; 26,2 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) 15 Minuten unter Rühren bei der Temperatur von –20°C zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde bei derselben Temperatur noch 30 Minuten und dann 1 Stunde bei der Temperatur von 0°C gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde wieder auf die Temperatur von –20°C abgekühlt und anschließend wurde eine Lösung von Allylchlorglyoxylat (1,95 g) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) 15 Minuten zugetropft. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei der Temperatur von 0 °C und dann noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde schnell mit 1 M Salzsäurelösung (20 ml) gewaschen, die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (20 ml) umextrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit wurden mit einer 7%-igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die erhaltene Lösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat zu einem Rückstand eingedampft, der rohes Allyl(3S,4S)-3-((R)-(1-(tert-butyl-dimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-((3R)-4-oxotetrahydrothiopyran-3-yl)azetidin-2-on-1-glyoxylat war. Der erhaltene Eindampfungsrückstand wurde in wasserfreiem Toluol (250 ml) gelöst und zur erhaltenen Lösung wurde Hydrochinon (60 mg; 0,5 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde in einer Stickstoffatmosphäre bis zur Rückflusstemperatur erhitzt, dann wurde eine Lösung von Triethylphosphit (3,62 g; 21,8 mMol) in wasserfreiem Toluol (20 ml) langsam zur Lösung zugetropft, die in einer Stickstoffatmosphäre bei der Rückflusstemperatur noch 6 Stunden weiter erhitzt wurde. Das Lösungsmittel wurde auf Rotavapor abgedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel, Diethylether/Petrolether 1 : 5 (V/V)) gereinigt. Die Titelverbindung (170 mg; 9%) wurde in Form eines Öls erhalten.
IR (Film): ν_max (cm^–1): 1780, 1722, 1657, 1204, 1148, 1110, 982.
MS(M⁺): 423.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 0,03 (6H, s), 0,84 (9H, s), 1,2 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,34–2,72 (5H, m), 3,1–3,15 (2H, m), 3,78 (1H, dt, J = 13 Hz, 3 Hz), 3,9–4,02 (1H, m), 4,1–4,2 (2H, m), 4,62–4,8 (2H, m), 5,26 (1H, dq, J = 10,4 Hz, 1,4 Hz), 5,43 (1H, dq, J = 17,2 Hz, 1,4 Hz), 5,95 (1H, ddt, J = 10,4 Hz, 17,2 Hz, 5,4 Hz).
Beispiel 10b
Allyl-(8R,9S,10S)-10-((R)-(1-(tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-11-oxo-1-aza-6-thiatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat
Es wurde auf dieselbe Weise wie im Beispiel 10a vorgegangen. Es wurde (3S,4S)-3-((R)-(1-(tert-Butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-((3S)-4-oxotetrahydro-4H-thiopyran-3-yl)-azetidin-2-on (1,5 g; 4,37 mMol), hergestellt gemäß dem im Beispiel 7a offenbarten Verfahren, genommen und die anderen Reaktanten wurden in denselben Molverhältnissen wie im Beispiel 10a verwendet. Die Titelverbindung (250 mg; 13,5%) wurde in Form eines Öls erhalten.
IR (Film): ν_max (cm^–1): 1777, 1722, 1289, 1273, 1202, 1133, 984, 940.
MS(M⁺): 423
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 0,05 (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,22 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,3–2,9 (5H, m), 3,13 (1H, dd, J = 7,0 Hz, 2,8 Hz), 3,2–3,35 (1H, m), 3,64 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 2,8 Hz), 3,74–3,86 (1H, m), 4,16 (1H, dq, J = 7,0 Hz, 6,2 Hz), 4,6–4,8 (2H, m), 5,26 (1H, dq, J = 10,4 Hz, 1,4 Hz), 5,39 (1H, dq, J = 11,8 Hz, 1,4 Hz), 5,97 (1H, ddt, J = 10,4 Hz, 11,8 Hz, 5,4 Hz).
Beispiel 10c
Allyl-(8R,9S,10S)-10-((R)-(1-(tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-11-oxo-1-aza-7-thia-tricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat
Es wurde auf dieselbe Weise wie im Beispiel 10a vorgegangen. Es wurde (3S,4S)-3-((R)-(1-(tert-Butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-((3S)-3-oxotetrahydrothio-pyran-2- yl)azetidin-2-on (1,5 g; 4,37 mMol), hergestellt gemäß dem im Beispiel 7b offenbarten Verfahren, genommen und die anderen Reaktanten wurden in denselben Molverhältnissen wie im Beispiel 10a verwendet. Die Titelverbindung (125 mg; 6%) wurde in Form eines gelben Öls erhalten.
IR (Film): ν_max (cm^–1): 2990, 1790, 1711.
MS(M⁺): 423.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 0,1 (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,32 (6H, d), 1,8–2,7 (4H, m), 2,8–2,9 (1H, m), 3,22 (1H, dd, J = 6,6 Hz, 3,1 Hz), 3,6–3,7 (1H, m), 3,75–3,83 (2H, m), 4,1–4,2 (1H, m), 4,75 (2H, dd, J = 5,3 Hz, 1 Hz), 5,30 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 1,1 Hz), 5,38–5,46 (1H, m), 5,85–6,05 (1H, m).
Beispiel 10d
Allyl-(7S,8S,9S)-9-((R)-(1-(tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-10-oxo-1-aza-3,76-thiatricyclo[6.2.0.0]dec-2-en-2-carboxylat
Es wurde auf dieselbe Weise wie im Beispiel 10a bis zur Isolierung der Titelverbindung vorgegangen. Es wurde das diastereoisomere Gemisch (4,0 g; 12,1 mMol) von (3S,4S)-3-((R)-(1-(tert.-Butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-((2RS)-3-oxotetrahydro-thien-2-yl)-azetidin-2-on, hergestellt gemäß dem im Beispiel 7c offenbarten Verfahren, genommen und die anderen Reaktanten wurden in denselben Molverhältnissen wie im Beispiel 10a verwendet. Die Titelverbindung wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (Diethylether/Petrolether 1 : 1 (V/V)) isoliert. Die Titelverbindung (0,81 g; 16%) wurde in Form weißer Kristalle mit Smp. 88–94 (Hexan) erhalten.
IR (KBr): ν_max (cm^–1): 2940, 1717, 1257, 1095, 805.
MS(M⁺): 409.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 0,06 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,88 (9H, s), 1,27 (3H, d), 2,55 (1H, m), 3,16 (1H, dd, J = 2,8 und 6,4 Hz), 3,28 (3H, m), 4,17 (2H, m), 4,75 (3H, m), 5,35 (2H, m), 5,95 (1H, m).
Beispiel 11a Allyl-(8S,9R)-10-((E)-ethyliden)-11-oxo-1-azatricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat
Zu einer Lösung von Allyl-(8S,9R,lOS)-10-((R)-(1-(tert-butyldimethylsilyl)oxy)-ethyl)-11-oxo-1-azatricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat (405 mg; 1 mMol), hergestellt gemäß im Beispiel 9a offenbarten Verfahren, in Tetrahydrofuran (10 ml) wurden 1 M Tetrabutylammoniumfluoridlösung (3 ml; 3 mMol) in Tetrahydrofuran und Essigsäure (0,23 ml; 4 mMol) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) geschüttelt und das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Natriumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat abgedampft. (8S,9R,10S)-10-((R)-(1-Hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat (267 mg; 92%) wurde als rohes Produkt in Form eines gelblichen viskösen Öls erhalten.
IR (KBr): ν_max (cm^–1): 2935, 2858, 1770, 1716.
MS(M⁺): 291.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 1,33 (3H, d, J = 6,2 Hz, 1,2–2,2 (7H, m), 1,74 (1H, d, J = 4,8 Hz), 2,8–2,9 (1H, m), 3,21 (1H, dd, J = 3 Hz und 6,6 Hz), 3,4–3,5 (1H, m), 4,18 (1H, dd, J = 3 Hz, 10,2 Hz), 4,24 (1H, ddq, J = 4,8 Hz), 6,6 Hz, 6,2 Hz), 4,68 (1H, ddt, J = 5,5 Hz, 13,4 Hz, 1,5 Hz), 4,81 (1H, ddt, J = 5,5 Hz, 13,4 Hz, 1,5 Hz), 5,26 (1H, dq, J = 10,4 Hz, 1,5 Hz), 5,42 (1H, dq, J = 17,2 Hz, 1,5 Hz), 5,98 (1H, ddt, J = 10,4 Hz, 17,2 Hz und 5,5 Hz).
Allyl-(8S,9R,10S)-10-((R)-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat (267 mg; 0,92 mMol), hergestellt gemäß dem wie oben offenbarten Verfahren, wurde in Dichlormethan (18 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf einem Eisbad gekühlt und mit Triphenylphosphin (239 mg; 0,92 mMol) und Diethylazodicarboxylat (0,14 ml; 0,92 mMol) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 15 Minuten gerührt, dann wurde die Lösung wieder auf einem Eisbad gekühlt und mit Triphenylphosphin (239 mg; 0,92 mMol) und Diethylazodicarboxylat (0,14 ml; 0,92 mMol) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde wieder 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und das Produkt wurde auf einer chromatographischen Säule (Petrolether/Ethylacetat 2 : 1) gereinigt. Die Titelverbindung (180 mg; 72%) wurde in Form eines leicht gelblichen Öls erhalten.
IR (KBr): ν_max (cm^–1): 2918, 2840, 1745, 1705.
MS(M⁺): 273.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 1,12–1,48 (4H, m), 1,80 (3H, dd, J = 7,1 Hz, 1 Hz), 1,82–1,92 (2H, m), 1,99–2,11 (1H, td, J = 13 und 4,4 Hz), 2,80–2,91 (1H, dt, J = 10,5 Hz, 5,1 Hz), 3,38–3,47 (1H, m), 4,63–4,83 (3H, m), 5,20–5,26 (1H, dddd, J = 10,5 Hz, 1,5 Hz), 5,36–5,45 (1H, dddd, J = 17,3 Hz, 1,5 Hz), 5,88–6,03 (1H, m), 6,41–6,50 (1H, dq, J = 7,1 Hz, 1,7 Hz).
Beispiel 11b Allyl-(8R,9R)-10-((E)-ethyliden)-11-oxo-1-azatricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat
Es wurde wie im ersten Teil des Beispiels 11a vorgegangen. Es wurde Allyl(8R,9S,10S)-10-((R)-(1-(tert.-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-11-oxo-1-aza-6-thiatricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat (643 mg; 1,6 mMol), hergestellt gemäß dem im Beispiel 10b offenbarten Verfahren, genommen und die anderen Reaktanten wurden in denselben Molverhältnissen wie im Beispiel 11 a verwendet. Rohes Allyl-(8R,9R,10S)-10-((R)-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat (44δ mg; 96,5%) wurde in Form eines gelblichen Öls erhalten.
IR (KBr): ν_max (cm^–1): 2930, 2850, 1765, 1720.
MS(M⁺): 291.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 1,33 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,2–2,3 (7H, m), 1,76 (1H, d, J = 4,8 Hz), 2,8–3,0 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 6,6 Hz), 3,4–3,5 (1H, m), 3,71 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 7,6 Hz), 4,22 (1H, ddq, J = 4,8 Hz, 6,6 Hz, 6,2 Hz), 4,68 (1H, ddt, J = 5,5 Hz, 13,4 Hz, 1,5 Hz), 4,81 (1H, ddt, J = 5,5 Hz, 13,4 Hz, 1,5 Hz), 5,26 (1H, dq, J = 10,4 Hz, 1,5 Hz), 5,42 (1H, dq, J = 17,2 Hz, 1,5 Hz), 5,98 (1H, ddt, J = 10,4 Hz, 17,2 Hz, 5,5 Hz).
Der Vorgang wurde wie im zweiten Teil des Beispiels 11 a fortgesetzt. Es wurde das rohe Allyl-(8R,9R,10S)-10-((R)-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat (446 mg; 1,53 mMol) verwendet. Ein rohes Produkt wurde erhalten, das auf einer chromatographischen Säule (Silikagel, Petrolether/Ethylacetat 2 : 1 (V/V)) gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung (333 mg; 76%) in Form eines leicht gelblichen Öls erhalten wurde.
IR (KBr): ν_max (cm^–1): 2910, 2840, 1750, 1705.
MS(M⁺): 273.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 1,10–1,50 (4H, m), 1,82 (3H, dd, J = 7,1 Hz, 1 Hz), 1,82–1,92 (2H, m), 1,99–2,11 (1H, td, J = 13 Hz, 4,4 Hz), 2,80–2,91 (1H, dt, J = 10,5 Hz, 5,1 Hz), 3,40–3,46 (1H, m), 4,63–4,83 (3H, m), 5,20–5,26 (1H, dddd, J = 10,5 Hz, 1,5 Hz), 5,36–5,45 (1H, dddd, J = 17,3 Hz, 1,5 Hz), 5,88–6,03 (1H, m), 6,41–6,50 (1H, dq, J = 7,1 Hz, 1,7 Hz).
Beispiel 11c Allyl-(8S,9R)-10-((E)-ethyliden)-11-oxo-1-aza-6-thiatricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat
Bis zur Isolation wurde auf dieselbe Weise wie im Beispiel 11 a vorgegangen. Es wurde Allyl-(8S,9S,10S)-10-((R)-(1-(tert.-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-11-oxo-1-aza-6-thiatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat (424 mg), hergestellt gemäß dem im Beispiel 10a offenbarten Verfahren, genommen und die anderen Reaktanten wurden in denselben Molverhältnissen wie im Beispiel 11 a verwendet. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel, Diethylether/Petrolether 2 : 1 (V/V)) gereinigt, wobei die Titelverbindung (85 mg; 29%) in Form eines viskösen Öls erhalten wurde.
IR (Film): ν_max (cm^–1): 1760, 1717, 1373, 1266, 1182, 1146, 1097.
MS(M⁺): 291.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 1,86 (3H, dd, J = 7,3 Hz, 0,98 Hz), 2,4–2,72 (5H, m), 3,25 (1H, ddt, J = 5,4 Hz, 10,8 Hz, 0,98 Hz), 3,82 (1H, dt, J = 13,2 Hz, 2,9 Hz), 4,67–4,86 (3H, m), 5,25–5,3 (2H, m), 5,44 (1H, dq, J = 17,2 Hz, 1,4 Hz), 5,98 (1H, ddt, J = 10,4 Hz, 17,2 Hz, 1,4 Hz), 6,55 (1H, dq, J = 7,2 Hz, 1,8 Hz).
Beispiel 11d Allyl-(4S,8S,9R)-4-methoxy-10-((E)-ethyliden)-11-oxo-1-aza-6-tricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat
Es wurde wie im ersten Teil des Beispiels 11a vorgegangen. Es wurde Allyl(4S,8S,9R,10S)-4-methoxy-10-((R)-(1-tert.-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-11-oxo-1-azatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat (110 mg; 0,252 mMol), hergestellt gemäß dem in der Literatur (C. Ghiron et al., Tetrahedron Lett. 37, (1996) 3891) offenbarten Verfahren, genommen und die anderen Reaktanten wurden in denselben Molverhältnissen wie im Beispiel 11a verwendet. Es wurde das rohe Produkt erhalten und durch Säulenchromatographie (Silikagel, Diethylether/Petrolether 1: 3 (V/V)) gereinigt, wobei die Titelverbindung (40 mg; 52%) in Form eines viskösen Öls erhalten wurde.
IR (KBr): ν_max (cm^–1): 2931, 2857, 1716, 1642, 1261, 1087, 804.
MS(M⁺): 303.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 1,3–1,8 (5H, m), 1,84 (1H, d), 1,95–2,04 (1H, m), 3,1–3,3 (1H, m), 3,26 (3H, s), 4,65–4,9 (3H, m), 4,97 (1H, t, J = 2,9 Hz), 5,28 (1H, dd, J = 10,3 Hz, < 1 Hz), 5,45 (1H, dd, J = 17,3 Hz, 1,4 Hz), 5,88–6,08 (1H, m), 6,52 (1H, qd, J = 7,1 Hz, 1,7 Hz).
Beispiel 11e Allyl-(4R,8R,9R)-4-methoxy-10-((E)-ethyliden)-11-oxo-1-aza-6-tricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat
Es wurde auf dieselbe Weise wie im ersten Teil des Beispiels 11a vorgegangen. Es wurde Allyl-(4R,8R,9R,10S)-4-methoxy-10-((R)-(1-tert.-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-11-oxo-1-azatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat (280 mg; 0,643 mMol), hergestellt gemäß dem in der Literatur (C. Ghiron et al., Tetrahedron Lett. 37, (1996) 3 891) offenbarten Verfahren, genommen und die anderen Reaktanten wurden in denselben Molverhältnissen wie im Beispiel 11a verwendet. Es wurde das rohe Produkt erhalten und durch Säulenchromatographie (Silikagel, Diethylether/Petrolether 1 : 3 (V/V)) gereinigt, wobei die Titelverbindung (120 mg; 64%) in Form eines viskösen Öls erhalten wurde.
IR (KBr): ν_max (cm^–1): 2980, 2938, 1778, 1741, 1659, 1212, 1127, 803.
MS(M⁺): 303
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 1,40–1,62 (5H, m), 1,89 (1H, dd, J = 7,1 Hz, J = 1,0 Hz), 2,02–2,12 (1H, m), 3,15–3,30 (1H, m), 3,27 (3H, s), 4,30 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,70–4,85 (2H, m), 4,88 (1H, t, 2,7 Hz), 5,29 (1H, ddd, J = 10,5 Hz, 2,7 Hz, 1,2 Hz), 5,46 (1H, ddd, J = 17,3 Hz, 3,0 Hz, 1,6 Hz), 5,93–6,06 (1H, m), 6,41 (1H, qd, J = 7,1 Hz, 1,7 Hz).
Beispiel 12 Allyl-(8R,9S,10S)-10-((R)-(1-(methansulfonyl)oxy)ethyl)-11-oxo-1-aza-6-thiatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat
Allyl-(8R,9S,10S)-10-((R)-(1-(tert.-butyldimethylsilyi)oxy)ethyl)-11-oxo-1-aza-6-thia-tricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat (652 mg; 1,54 mMol), hergestellt gemäß im Beispiel 10b offenbarten Verfahren, wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (8 ml) gelöst. Zur erhaltenen Lösung wurde ein Gemisch von 1 M Tetrabutylammoniumfluoridlösung (4,62 ml; 4,62 mMol) in Tetrahydrofuran und Essigsäure (0,37 g; 6,2 mMol) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch mit Ethylacetat (36 ml) und Wasser (18 ml) versetzt. Die erhaltenen Phasen wurden getrennt und die erhaltene wässrige Phase mit Ethylacetat (18 ml) umextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer 7%-igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Trocknungsmittel abfiltriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat abgedampft. Der Eindampfungsrückstand wurde in wasserfreiem Dichlormethan (40 ml) gelöst und die Lösung wurde bei der Temperatur von 0°C zuerst mit Triethylamin (615 mg; 6,1 mMol) und dann mit Methansulfonylchlorid (353 mg; 3,1 mMol) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde noch 30 Minuten auf einem Eisbad gerührt. Das Lösungsmittel wurde auf Rotavapor abgedampft und der Eindampfungsrückstand wurde durch Schnellelution-Säulenchromatographie (Silikagel, Diethylether/ Petrolether 3 : 1 (V/V)) gereinigt. Die Titelverbindung (130 mg; 22%) wurde in Form eines viskösen Öls erhalten.
IR (Film): ν_max (cm^–1): 1771, 1716, 1316, 1173, 1145, 903.
MS(M⁺): 387.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 1,32 (3H, d, J = 6,30 Hz), 1,56 (3H, d, J = 6,36 Hz), 2,30–2,90 (5H, m), 3,10 (1H, dd, J = 7,0 Hz, 2,8 Hz), 3,28–3,42 (1H, m), 3,64 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 2,8 Hz), 3,76–3,82 (1H, m), 4,26 (1H, dq, J = 7,0 Hz, 6,2 Hz), 4,70–4,82 (2H, m), 5,26 (1H, dq, J = 10,4 Hz, 1,4 Hz), 5,40 (1H, dq, J = 17,2 Hz, 1,4 Hz), 5,96 (1H, ddt, J = 10,4 Hz, 17,2 Hz, 5,4 Hz).
Beispiel 13 Allyl-(8R,9R)-10-((E)-ethyliden)-11-oxo-1-aza-6-thiatricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat
Allyl-(8R,9S,10S)-10-((R)-(1-(methansulfonyl)oxy)ethyl)-11-oxo-1-aza-6-thia-tri-cyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat (55 mg; 0,14 mMol), hergestellt gemäß im Beispiel 12 offenbarten Verfahren, wurde in wasserfreiem Dichlormethan (20 ml) gelöst. Das erhaltene Gemisch wurde auf die Temperatur von –20°C gekühlt und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (21,4 mg; 0,14 mMol) wurde zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei der Temperatur von –20°C und dann 2 Stunden bei der Temperatur zwischen –20°C und 0°C und noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel aus der Lösung in Vakuum entfernt und das abgetrennte Produkt durch Säulenchromatographie (Silikagel, Diethylether/Petrolether 3 : 1 (V/V)) gereinigt. Die Titelverbindung (30 mg; 72%) wurde in Form eines viskösen Öls erhalten.
IR (Film): ν_max (cm^–1): 1768, 1716, 1502, 1367, 1269, 1196, 1152, 871.
MS(M⁺): 291.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl₃): δ: 1,83 (3H, dd, J = 0,74 Hz, 7,4 Hz), 2,29 (1H, ddt, J = 5,12 Hz, 13,60 Hz, 3,16 Hz), 2,54–2,78 (3H, m), 2,90–2,98 (1H, m), 3,18–3,28 (1H, m), 3,82 (1H, dd, J = 2,94 Hz, 14,98 Hz), 4,22–4,28 (1H, m), 4,66–4,84 (2H, m), 5,26 (1H, dq, J = 10,4 Hz, 1,4 Hz), 5,42 (1H, dq, J = 11,8 Hz, 1,4 Hz), 6,00 (1H, ddt, J = 10,4 Hz, 11,8 Hz, 5,4 Hz), 6,38 (3H, dq, J = 7,0 Hz, 1,4 Hz).
Beispiel 14 Allyl-(8R,9R)-10-((E)-ethyliden)-11-oxo-1-aza-6-thiatricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat
Es wurde auf dieselbe Weise wie im Beispiel 12 vorgegangen. Es wurde Allyl(8R,9S,10S)-10-((R)-(1-(tert.-butyldimethylsilyi)oxy)ethyl)-11-oxo-1-aza-6-thiatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat (650 mg; 1,53 mMol), hergestellt gemäß dem im Beispiel 10b offenbarten Verfahren, genommen und die anderen Reaktanten wurden in denselben Molverhältnissen wie im Beispiel 12 verwendet. Das rohe Produkt wurde langsam durch eine Silikagelsäule mit Diethylether/Petrolether-Gemisch 3 : 1 eluiert, wobei es zu einer spontanen Entfernung von Methansulfonsäure und Isolierung der Titelverbindung kam. Die Titelverbindung (152 mg; 34%) wurde erhalten und sie war identisch mit der gemäß dem im Beispiel 13 offenbarten Verfahren hergestellten Verbindung.
Beispiel 15a Natrium-(8S,9R)-10-((E)-ethyliden)-11-oxo-1-azatricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat
Allyl-(8S,9R)-10-((E)-ethyliden)-11-oxo-1-azatricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat (73 mg; 0,267 mMol), hergestellt gemäß im Beispiel 11a offenbarten Verfahren, wurde in einem Gemisch (0,5 ml) von Tetrahydrofuran/Dichlormethan 1 : 1 (V/V) gelöst. Das erhaltene Gemisch wurde zuerst mit einer Lösung von Triphenylphosphin (24 mg; 0,08 mMol) und anschließend mit einer Lösung von Natrium-2-ethylhexanoat (46,8 mg; 0,28 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (32 mg; 0,024 mMol) (hergestellt gemäß dem in D. R.Coulson, Inorganic Synthesis 13, 121 (1972) offenbarten Verfahren) in einem Gemisch (2 ml) von Tetrahydrofuran/Dichlormethan (1 : 1) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zum erhaltenen Gemisch wurde Diethylether (4 ml) zugegeben und es wurde auf die Temperatur von 0°C gekühlt. Das abgetrennte Produkt wurde abfiltriert, mit einem wasserfreien Gemisch von Diethylether/Tetrahydrofuran gewaschen und in Vakuum getrocknet. Die Titelverbindung (32 mg; 47%) wurde in Form bräunlicher Kristalle und mit Smp. 222–225°C mit Zersetzung (DMF – Diethylether) erhalten.
IR (KBr): ν_max (cm^–1): 2933, 2858, 1740, 1592
MS(M-23⁺): 232.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-d₆): δ: 1,10–2,05 (7H, m), 1,77 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,65–2,80 (1H, dt, J = 10,3 Hz, 5,1 Hz), 3,54–3,64 (1H, m), 4,53–4,61 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 1,3 Hz), 6,21–6,30 (1H, dq, J = 7,1 Hz, 1,3 Hz).
Beispiel 15b Natrium-(8R,9R)-10-((E)-ethyliden)-11-oxo-1-azatricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat
Es wurde auf dieselbe Weise wie im Beispiel 15a vorgegangen. Es wurde Allyl-(8R,9R)-10-((E)-ethyliden)-11-oxo-1-azatricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat (100 mg; 0,37 mMol), hergestellt gemäß im Beispiel 11b offenbarten Verfahren, genommen und die anderen Reaktanten wurden in denselben Molverhältnissen wie im Beispiel 15a verwendet. Das rohe Produkt (48 mg, 51%) wurde in Form bräunlicher Kristalle und mit Smp. 215–219°C mit Zersetzung (DMF – Diethylether) erhalten.
IR (KBr): ν_max (cm^–1): 2930, 2865, 1745, 1594
MS(M-23⁺): 232.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-d₆): δ: 1,05–2,10 (7H, m), 1,75 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,65–2,80 (1H, dt, J = 10,3 Hz, 5,1 Hz), 3,37–3,43 (1H, m), 4,53–4,61 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 1,3 Hz), 6,21–6,30 (1H, dq, J = 7,1 Hz, 1,3 Hz).
Beispiel 15c Natrium-(8S,9R)-10-((E)-ethyliden)-11-oxo-1-aza-6-thiatricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat
Es wurde auf dieselbe Weise wie im Beispiel 15a vorgegangen. Es wurde Allyl-(8S,9R)-10-((E)-ethyliden)-11-oxo-1-aza-6-thiatricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat (100 mg; 0,35 mMol), hergestellt gemäß im Beispiel 11c offenbarten Verfahren, genommen und die anderen Reaktanten wurden in denselben Molverhältnissen wie im Beispiel 15a verwendet. Das rohe Produkt (78 mg, 83%) wurde in Form weißer Kristalle und mit Smp. 195–225°C mit Zersetzung (DMF – Ether) erhalten.
IR (KBr): ν_max (cm^–1): 3375, 1757, 1606, 1403, 1159, 1100, 975, 893.
MS(M-23⁺): 250
¹H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-d₆): δ: 1,80 (3H, dd, J = 7,08 Hz, 0,98 Hz), 2,34-2,64 (5H, m), 3,04 (1H, ddt, J = 5,2 Hz, 10,6 Hz, 0,98 Hz), 3,98 (1H, dt, J = 12,6 Hz, 2,6 Hz), 4,66 (1H, d, J = 10,0 Hz), 6,34 (1H, dq, J = 7,08 Hz, 1,8 Hz).
Beispiel 15d Natrium-(8R,9R)-((E)-10-ethyliden)-11-oxo-1-aza-6-thiatricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat
Es wurde auf dieselbe Weise wie im Beispiel 15a vorgegangen. Es wurde Allyl-(8R,9R)-10-((E)-ethyliden)-11-oxo-1-aza-6-thiatricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat (100 mg; 0,35 mMol), hergestellt gemäß im Beispiel 14 offenbarten Verfahren, genommen und die anderen Reaktanten wurden in denselben Molverhältnissen wie im Beispiel 15a verwendet. Das rohe Produkt (38 mg, 40%) wurde in Form weißer Kristalle und mit Smp. 223–233°C mit Zersetzung (DMF – Ether) erhalten.
IR (KBr): ν_max (cm^–1): 3427, 1752, 1594, 1399, 1297, 1235, 1099. MS(M-23⁺): 250.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-d₆): δ: 1,76 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,86–1,98 (1H, m), 2,41 (1H, dt, J = 12,9 Hz, 2,92 Hz), 2,48–2,66 (2H, m), 2,70–3,20 (1H, m), 3,15–3,25 (1H, m), 3,96 (1H, dd, J = 14,65 Hz, 2,8 Hz), 4,08–4,12 (1H, m), 6,18 (1H, dq, J = 7,0 Hz, 1,5 Hz).
Beispiel 15e Natrium-(4S,8S,9R)-4-methoxy-10-((E)-ethyliden)-11-oxo-1-azatricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat
Es wurde auf dieselbe Weise wie im Beispiel 15a vorgegangen. Es wurde Allyl(4S,8S,9R)-4-methoxy-10-((E)-ethyliden)-11-oxo-1-aza-6-tricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat (33 mg; 0,109 mMol), hergestellt gemäß im Beispiel 11 d offenbarten Verfahren, genommen und die anderen Reaktanten wurden in denselben Molverhältnissen wie im Beispiel 15a verwendet. Das rohe Produkt (13 mg, 43%) wurde in Form weißer Kristalle und mit Smp. 195–225°C mit Zersetzung (DMF – Ether) erhalten.
IR (KBr): ν_max (cm^–1): 2936, 2862, 1750, 1588, 1397, 1087, 1080. MS(M-23⁺): 262.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-d₆): δ: 1,0–1,8 (6H, m), 1,77 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,95–3,04 (1H, m), 3,11 (3H, s), 4,58 (1H, dd, J = 10,2 Hz, < 1 Hz), 5,12 (1H, t, J = 2,7 Hz), 6,29 (1H, qd, J = 7,1 Hz, 1,2 Hz).
Beispiel 15f Natrium-(4R,8R,9R)-4-methoxy-10-((E)-ethyliden)-11-oxo-1-azatricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat
Es wurde auf dieselbe Weise wie im Beispiel 15a vorgegangen. Es wurde Allyl-(4R,8R,9R)-4-methoxy-10-((E)-ethyliden)-11-oxo-1-aza-6-tricyclo-[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylat (70 mg; 0,231 mMol), hergestellt gemäß im Beispiel 11 e offenbarten Verfahren, genommen und die anderen Reaktanten wurden in denselben Molverhältnissen wie im Beispiel 15a verwendet. Das rohe Produkt (46 mg; 69%) wurde in Form weißer Kristalle und mit Smp. 195–225°C mit Zersetzung (DMF – Ether) erhalten.
IR (KBr): ν_max (cm^–1): 2935, 2862, 1752, 1592, 1395, 1230, 1082.
MS(M-23⁺): 262.
¹H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-d₆): δ: 1,20–1,84 (5H, m), 1,74 (3H, d, 7,1 Hz), 2,02–2,12 (1H, m), 2,8–2,9 (1H, m), 3,10 (3H, s), 4,13 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,04 (1H, s), 6,19 (1H, q, J = 7,1 Hz).

Claims

Ethyliden-Derivate tricyclischer Carbapeneme der Formel I
worin Y für S steht und R für Wasserstoff steht oder Y für CH₂ steht und R für Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkoxy oder (C₁-C₄)-Alkyloxymethyl stehen kann und worin X folgende Bedeutungen haben kann: i. ein Wasserstoffatom, ii. ein Alkalimetall, iii. ein Erdalkalimetall, iv. ein Ammoniumion oder eine protovierte Form eines mono-, di- oder trisubstituierten acyclischen oder cyclischen aliphatischen Amins oder eine protovierte Form einer anderen Stickstoffbase, v. ein quaternisiertes Ammoniumion, vi. ein Rest R⁴, der a) aus der Gruppe, die (C₁-C₂₀)-Alkyl, (C₁-C₂₀)-Alkenyl, substituiertes Alkyl, substituiertes Silyl, Phthalidyl umfasst, ausgewählt werden kann, b) für einen Rest, der in der folgenden Form dargestellt werden kann,
worin R⁵ Wasserstoff und (C₁-C₄)-Niederalkyl und R⁶ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Cycloalkylalkyl, Alkenyloxy, Phenyl bedeuten, stehen kann.
Ethyliden-Derivate nach Anspruch 1 in der Form von reinen Diastereoisomeren.
Ethyliden-Derivate nach Anspruch 1 in der Form von reinen geometrischen Isomeren.
Ethyliden-Derivate nach Anspruch 1, die (8S,9R)-10-((E)-Ethyliden)-11-oxo-1-azatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carbonsäure, (8R,9R)-10-((E)-Ethyliden)-11-oxo-1-azatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carbonsäure, (8S,9R)-10-((E)-Ethyliden)-11-oxo-1-aza-6-thiatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carbonsäure, (8R,9R)-10-((E)-Ethyliden)-11-oxo-1-aza-6-thiatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carbonsäure, (4S,8S,9R)-4-Methoxy-10-((E)-ehyliden)-11-oxo-1-azatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carbonsäure, (4R,8R,9R)-4-Methoxy-10-((E)-ethyliden)-11-oxo-1-azatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carbonsäure, (4S,8S,9R)-4-Methoxymethyl-10-((E)-ethyliden)-11-oxo-1-azatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carbonsäure oder (4R,8R,9R)-4-Methoxymethyl-10-((E)-ethyliden)-11-oxo-1-azatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carbonsäure oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder Ester sind.
Verfahren zur Herstellung von Ethyliden-Derivaten tricyclischer Carbapeneme nach Anspruch 1 der Formel I
worin Y, R und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass i. eine Verbindung der Formel II
worin R⁷ eine leicht abspaltbare Ester-Schutzgruppe bedeutet und Y und R die Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, bei einer Temperatur von –78°C bis zur Rückflusstemperatur mit einem reaktiven Säurederivat in Gegenwart einer Base in einem inerten organischen Lösungsmittel oder mit einer Säure R⁸OH, worin R⁸ eine unten angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel III
worin R⁷, Y und R die obigen Bedeutungen haben und R⁸ – ein Derivat einer aliphatischen Säure, – ein Alkansulfonsäurederivat, – ein Arensulfonsäurederivat, – ein Heteroarensulfonsäurederivat sein kann, umgesetzt wird; ii. eine Verbindung der Formel III
worin R⁷, R⁸, Y und R die obigen Bedeutungen haben, mittels base-katalysierter Entfernung bei einer Temperatur von –78°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel IV
worin R⁷, Y und R die obigen Bedeutungen haben, umgewandelt wird; iii. eine Verbindung der Formel IV
worin R⁷, Y und R die obigen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel I
worin Y, R und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, gemäß üblichen Methoden zur Entfernung einer Schutzgruppe umgewandelt wird.
Verfahren zur Herstellung von Ethyliden-Derivaten tricyclischer Carbapeneme nach Anspruch 1 der Formel I
worin Y, R und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass i. eine Verbindung der Formel II
worin R⁷ eine leicht abspaltbare Ester-Schutzgruppe bedeutet und Y und R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, bei einer Temperatur von –78°C bis zur Rückflusstemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Diazacarboxylaten in Gegenwart von Phosphin zu einer Verbindung der Formel IV
worin R⁷, Y und R die obigen Bedeutungen haben, umgesetzt wird; ii. eine Verbindung der Formel IV
worin R⁷, Y und R die obigen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel I
worin Y, R und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, gemäß üblichen Methoden zur Entfernung einer Schutzgruppe umgewandelt wird.
Pharmazeutische Zubereitung, die eine therapeutisch wirksame Menge eines Ethyliden-Derivats nach irgendeinem der Ansprüche von 1 bis 4 in der Form einer Säure, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters als Wirkstoff sowie übliche pharmazeutisch annehmbare Träger und Hilfsstoffe enthält.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7, die weiter eine therapeutisch wirksame Menge eines β-Lactamantibiotikums als Wirkstoff enthält.
Verwendung eines Ethyliden-Derivats nach irgendeinem der Ansprüche von 1 bis 4 in der Form einer Säure, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Menschen und Tieren.
Verwendung eines Ethyliden-Derivats nach irgendeinem der Ansprüche von 1 bis 4 in der Form einer Säure, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Inhibierung des Enzyms β-Lactamase in Human- und Veterinärmedizin.