CN116057045A

CN116057045A - 成纤维细胞生长因子受体激酶抑制剂

Info

Publication number: CN116057045A
Application number: CN202180057232.9A
Authority: CN
Inventors: 史蒂芬·W·卡尔多; 约翰·泰霍纳斯; 埃里克·A·墨菲; 陶菲克·卡努尼; 李·D·阿诺德; 罗伯特·卡尼亚; 詹森·M·考克斯
Original assignee: Jinnaite Biopharmaceutical Co
Current assignee: Jinnaite Biopharmaceutical Co
Priority date: 2020-06-05
Filing date: 2021-06-04
Publication date: 2023-05-02
Also published as: IL298760A; CL2022003427A1; KR20230035031A; BR112022024729A2; US20230078839A1; US11345681B1; AU2021282596A1; CO2022018806A2; MX2022015410A; WO2021247969A1; TW202210472A; CA3181162A1; EP4161656A1; JP2023529867A

Abstract

本文提供了成纤维细胞生长因子受体激酶的杂芳基抑制剂、包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物治疗疾病的方法。

Description

成纤维细胞生长因子受体激酶抑制剂

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年10月28日提交的美国专利申请第63/106,812号和于2020年6月5日提交的美国专利申请第63/035,155号的权益，这两个专利申请均通过引用以其整体并入本文。

背景技术

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是受体酪氨酸激酶(RTK)的亚家族，其结合成纤维细胞生长因子蛋白家族的成员。成纤维细胞生长因子/FGF受体网络的失调在肿瘤中频繁发生。因此，需要靶向异常FGFR激酶活性的疗法用于治疗癌症和其他病症。

发明内容

本文提供了成纤维细胞生长因子受体(FGFR)激酶的抑制剂、包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物治疗疾病的方法。

一个实施方案提供了一种具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中，

Z选自具有以下结构的基团：

t为1或2；

R¹、R²和R³各自独立地选自氢、氟、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；

R⁴为任选取代的含氮9或10原子杂芳基；

R选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C7碳环基、任选取代的C3-C7碳环基烷基、任选取代的C3-C7杂环基、任选取代的C3-C7杂环基烷基、任选取代的C2-C7烯基、-CO₂R⁵、-CONHR⁵或–CON(R⁵)₂；R⁵各自独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C7碳环基、任选取代的C3-C7碳环基烷基、任选取代的C3-C7杂环基或任选取代的C3-C7杂环基烷基；以及

R⁶为任选取代的烷基、任选取代的碳环基烷基或任选取代的杂环基烷基。

一个实施方案提供了一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

一个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的疾病或病症的方法，该方法包括向患者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。另一个实施方案提供了所述方法，其中所述疾病或病症是癌症。

援引并入

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文，用于本文确定的具体目的。

具体实施方式

如本文和所附权利要求中使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一种(a/an)”和“所述(the)”包括复数指示物。因此，例如，提及“一种药剂”包括多种这样的药剂，提及“所述细胞”包括提及一种或多种细胞(或提及多个细胞)及其本领域技术人员已知的等价物，等等。当范围在本文中用于物理性质(例如分子量)或化学性质(例如化学式)时，意图包括范围和其中的具体实施方案的所有组合和子组合。当提及数字或数值范围时，术语“约”意指所提及的数字或数值范围是在实验可变性内(或在统计实验误差内)的近似值，并且因此在某些情况下，数字或数值范围将在该数字或数值范围的1％与15％之间变化。术语“包含(comprising)”(和相关术语如“包含(comprise/comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)不旨在排除在其他某些实施方案中，例如，本文所述的任何物质组合物、组合物、方法或过程等的实施方案“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。

定义

如在说明书和所附权利要求中所使用的，除非有相反的说明，否则以下术语具有以下指示的含义。

“氨基”是指–NH₂基团。

“氰基”是指-CN基团。

“硝基”是指-NO₂基团。

“氧杂”是指-O-基团。

“氧代”是指＝O基团。

“硫代”是指＝S基团。

“亚氨基”是指＝N-H基团。

“肟基”是指＝N-OH基团。

“肼基”是指＝N-NH₂基团。

“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，不包含不饱和度，具有1至15个碳原子(例如，C₁-C₁₅烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1至13个碳原子(例如，C₁-C₁₃烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1至8个碳原子(例如，C₁-C₈烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至5个碳原子(例如，C₁-C₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至4个碳原子(例如，C₁-C₄烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至3个碳原子(例如，C₁-C₃烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至2个碳原子(例如，C₁-C₂烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1个碳原子(例如，C₁烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至15个碳原子(例如，C₅-C₁₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至8个碳原子(例如，C₅-C₈烷基)。在其他实施方案中，烷基包含2至5个碳原子(例如，C₂-C₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包含3至5个碳原子(例如，C₃-C₅烷基)。在其他实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键与分子的其余部分连接。除非在说明书中另有具体说明，否则烷基任选地被一个或多个以下取代基取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^a(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中R^a各自独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟代烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“烷氧基”是指通过氧原子键合的式–O-烷基的基团，其中烷基是如上定义的烷基链。

“烯基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其含有至少一个碳-碳双键且具有2至12个碳原子。在某些实施方案中，烯基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2至4个碳原子。烯基通过单键与分子的其余部分连接，例如乙烯基(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基(allyl))、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另有具体说明，否则烯基任选地被一个或多个以下取代基取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^a(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中R^a各自独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟代烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“炔基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其含有至少一个碳-碳三键且具有2至12个碳原子。在某些实施方案中，炔基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含2至6个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含2至4个碳原子。炔基通过单键与分子的其余部分连接，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有具体说明，否则炔基任选地被一个或多个以下取代基取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^a(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中R^a各自独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟代烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分连接到仅由碳和氢组成的不含不饱和度的基团上的直链或支链二价烃链，具有1至12个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接并通过单键与基团连接。亚烷基链与分子的其余部分和与基团的连接点是通过亚烷基链中的一个碳或通过链中的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含1至8个碳原子(例如，C₁-C₈亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至5个碳原子(例如，C₁-C₅亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至4个碳原子(例如，C₁-C₄亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至3个碳原子(例如，C₁-C₃亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至2个碳原子(例如，C₁-C₂亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1个碳原子(例如，C₁亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含5至8个碳原子(例如，C₅-C₈亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含2至5个碳原子(例如，C₂-C₅亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含3至5个碳原子(例如，C₃-C₅亚烷基)。除非在说明书中另有具体说明，否则亚烷基链任选地被一个或多个以下取代基取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^a(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中R^a各自独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟代烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“亚烯基”或“亚烯基链”是指将分子的其余部分连接到仅由碳和氢组成的基团的直链或支链二价烃链，其含有至少一个碳-碳双键，并且具有1至12个碳原子。亚烯基链通过单键与分子的其余部分连接并通过单键与基团连接。在某些实施方案中，亚烯基包含2至8个碳原子(例如，C₂-C₈亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含2至5个碳原子(例如，C₂-C₅亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含2至4个碳原子(例如，C₂-C₄亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含2至3个碳原子(例如，C₂-C₃亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含2个碳原子(例如，C₂亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含5至8个碳原子(例如，C₅-C₈亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含3至5个碳原子(例如，C₃-C₅亚烯基)。除非在说明书中另有具体说明，否则亚烯基链任选地被一个或多个以下取代基取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^a(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中R^a各自独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟代烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“亚炔基”或“亚炔基链”是指将分子的其余部分连接到仅由碳和氢组成的基团的直链或支链二价烃链，其含有至少一个碳-碳三键，并且具有1至12个碳原子。亚炔基链通过单键与分子的其余部分连接并通过单键与基团连接。在某些实施方案中，亚炔基包含2至8个碳原子(例如，C₂-C₈亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2至5个碳原子(例如，C₂-C₅亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2至4个碳原子(例如，C₂-C₄亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2至3个碳原子(例如，C₂-C₃亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个碳原子(例如，C₂亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含5至8个碳原子(例如，C₅-C₈亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含3至5个碳原子(例如，C₃-C₅亚炔基)。除非在说明书中另有具体说明，否则亚炔基链任选地被一个或多个以下取代基取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^a(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中R^a各自独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟代烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“芳基”是指通过从环碳原子除去氢原子而衍生自芳族单环或多环烃环体系的基团。芳族单环或多环烃环体系仅含有氢和5至18个碳原子的碳，其中环体系中的至少一个环是完全不饱和的，即，根据休克尔理论(Hückel theory)，其含有环状、离域的(4n+2)π–电子体系。衍生出芳基的环体系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、萘满和萘的基团。除非在说明书中另有具体说明，否则术语“芳基”或前缀“芳-”(如在“芳烷基”中)意在包括任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的芳基：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中R^a各自独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，R^b各自独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且R^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另有说明，否则上述取代基中的每一个是未取代的。

“芳烷基”是指式-R^c-芳基的基团，其中R^c为如上定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分任选地被如上所述的亚烷基链取代。芳烷基的芳基部分任选地被如上所述的芳基取代。

“芳烯基”是指式–R^d-芳基的基团，其中R^d是如上定义的亚烯基链。芳烯基基团的芳基部分任选地被如上所述的芳基取代。芳烯基基团的亚烯基链部分任选地被如上所述的亚烯基取代。

“芳炔基”是指式-R^e-芳基的基团，其中R^e是如上定义的亚炔基链。芳炔基基团的芳基部分任选地被如上所述的芳基取代。芳炔基基团的亚炔基链部分任选地被如上所述的亚炔基链取代。

“芳烷氧基”是指通过氧原子键合的式-O-R^c-芳基的基团，其中R^c为如上定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分任选地被如上所述的亚烷基链取代。芳烷基的芳基部分任选地被如上所述的芳基取代。

“碳环基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基，其包括稠环或桥环体系，具有3至15个碳原子。在某些实施方案中，碳环基包含3至10个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含5至7个碳原子。碳环基通过单键与分子的其余部分连接。碳环基是饱和的(即，仅含有单个C-C键)或不饱和的(即，含有一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基也称为“环烷基”。单环环烷基的实例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和碳环基也称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基基团包括例如金刚烷基、降冰片基(即双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另有具体说明，否则术语“碳环基”意在包括任选地被一个或多个取代基取代的碳环基基团，该取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中R^a各自独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，R^b各自独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且R^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另有说明，否则上述取代基中的每一个是未取代的。

“碳环基烷基”是指式–R^c-碳环基的基团，其中R^c为如上文所定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基基团如上文所定义任选地被取代。

“碳环基炔基”是指式–R^c-碳环基的基团，其中R^c为如上文所定义的亚炔基链。亚炔基链和碳环基基团如上文所定义任选地被取代。

“碳环基烷氧基”是指通过氧原子键合的式–O-R^c-碳环基的基团，其中R^c为如上文所定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基基团如上文所定义任选地被取代。

如本文所用，“羧酸生物电子等排体”是指表现出与羧酸部分类似的物理、生物和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于：

等。

“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘取代基。

“氟代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤代基团取代的如上定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在一些实施方案中，氟代烷基基团的烷基部分如上文对烷基基团所定义的那样任选地被取代。

“杂环基”是指包含2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3-18元非芳香族环基。除非说明书中另有具体说明，否则杂环基为单环、双环、三环或四环环系，其任选地包括稠环或桥环体系。杂环基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在，一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂环基基团是部分或完全饱和的。杂环基通过环的任何原子与分子的其余部分连接。此类杂环基基团的实例包括但不限于二氧戊环基(dioxolanyl)、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非说明书中另有具体说明，否则术语“杂环基”意在包括如上定义的杂环基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中R^a各自独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，R^b各自独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且R^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另有说明，否则上述取代基中的每一个是未取代的。

“N-杂环基”或“N-连接的杂环基”是指含有至少一个氮的如上文所定义的杂环基，并且其中杂环基与分子其余部分的连接点是通过杂环基中的氮原子。N-杂环基基团如上文关于杂环基基团所述任选地被取代。这种N-杂环基的实例包括但不限于1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。

“C-杂环基”或“C-连接的杂环基”是指含有至少一个杂原子的如上所定义的杂环基，并且其中杂环基与分子其余部分的连接点是通过杂环基中的碳原子。C杂环基基团如上文关于杂环基基团所述任选地被取代。这种C-杂环基的实例包括但不限于2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯烷基等。

“杂环基烷基”是指式–R^c-杂环基的基团，其中R^c为如上所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处连接至烷基。杂环基烷基的亚烷基链如上文关于亚烷基链所述任选地被取代。杂环基烷基的杂环基部分如上文关于杂环基所述任选地被取代。

“杂环基烷氧基”是指通过氧原子键合的式–O-R^c-杂环基的基团，其中R^c为如上所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处连接至烷基。杂环基烷氧基的亚烷基链如上文关于亚烷基链所述任选地被取代。杂环基烷氧基的杂环基部分如上文关于杂环基所述任选地被取代。

“杂芳基”是指衍生自包含2至17个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的3-18元芳族环基团的基团。如本文所用，杂芳基为单环、双环、三环或四环环系，其中环体系中的至少一个环是完全不饱和的，即，根据休克尔理论，其含有环状、离域的(4n+2)–电子体系。杂芳基包括稠环或桥环体系。杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在，一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂芳基通过环的任何原子与分子的其余部分连接。杂芳基的实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二氧杂环乙烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊二烯并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异唑基、5,8-桥亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代吖庚因基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、酚噁嗪(phenoxazinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和苯硫基(即，噻吩基)。除非说明书中另有具体说明，否则术语“杂芳基”意在包括如上定义的杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中R^a各自独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，R^b各自独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且R^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另有说明，否则上述取代基中的每一个是未取代的。

“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂芳基，其中杂芳基与分子其余部分的连接点是通过杂芳基中的氮原子。N-杂芳基如上文关于杂芳基所述任选地被取代。

“C-杂芳基”是指如上所定义的杂芳基，其中杂芳基与分子其余部分的连接点是通过杂芳基中的碳原子。C-杂芳基如上文关于杂芳基所述任选地被取代。

“杂芳基烷基”是指式–R^c-杂芳基的基团，其中R^c是如上定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处连接至烷基。杂芳基烷基的亚烷基链任选地被如上所定义的亚烷基链取代。杂芳基烷基的杂芳基部分任选地被如上所定义的杂芳基取代。

“杂芳基烷氧基”是指通过氧原子键合的式–O-R^c-杂芳基的基团，其中R^c为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处连接至烷基。杂芳基烷氧基的亚烷基链任选地被如上所定义的亚烷基链取代。杂芳基烷氧基的杂芳基部分任选地被如上所定义的杂芳基取代。

在一些实施方案中，本文公开的化合物含有一个或多个不对称中心，因此产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，其根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)。除非另有说明，本文公开的化合物的所有立体异构形式都被本公开考虑。当本文所述的化合物含有烯烃双键时，并且除非另外指明，否则本公开旨在包括E和Z几何异构体(例如，顺式或反式)。同样，所有可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式以及所有互变异构形式也包括在内。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，例如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。

“互变异构体”是指其中质子可以从分子的一个原子移动到同一分子的另一个原子的分子。在某些实施方案中，本文提供的化合物作为互变异构体存在。在可能互变异构化的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：

在一些实施方案中，本文公开的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如富集²H、³H、¹¹C、¹³C和/或¹⁴C的含量。在一个具体实施方案中，化合物在至少一个位置被氘化。此类氘化形式可通过美国专利第5,846,514号和第6,334,997号中所述的方法制备。如美国专利第5,846,514号和第6,334,997号中所述，氘化可改善代谢稳定性和/或功效，从而增加药物作用的持续时间。

除非另有说明，否则本文所述的结构旨在包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或碳被¹³C-或¹⁴C-富集的碳替代之外具有本发明结构的化合物在本公开的范围内。

本公开的化合物任选地在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用同位素标记，例如氘(²H)、氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)。用²H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵C、¹²N、¹³N、¹⁵N、¹⁶N、¹⁶O、¹⁷O、¹⁴F、¹⁵F、¹⁶F、¹⁷F、¹⁸F、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、³⁵Cl、³⁷Cl、⁷⁹Br、⁸¹Br、¹²⁵I的同位素取代都是预期的。在一些实施方案中，预期¹⁸F的同位素取代。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，都包括在本发明的范围内。

在某些实施方案中，本文公开的化合物的一些或全部¹H原子被²H原子替代。含氘化合物的合成方法是本领域已知的，并且仅作为非限制性实例包括以下合成方法。

氘取代的化合物使用各种方法合成，例如描述于：Dean,Dennis C.；编著RecentAdvances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for DrugDiscovery and Development.[Curr.,Pharm.Des.,2000；6(10)]2000,第110页；GeorgeW.；Varma,Rajender S.The Synthesis of Radiolabeled Compounds viaOrganometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；以及Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。

氘化原料容易获得，并且进行本文所述的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量含氘试剂和结构单元可商购自化学供应商，例如奥德里奇化学公司(Aldrich ChemicalCo.)。

适用于亲核取代反应的氘转移试剂如碘甲烷-d₃(CD₃I)是容易获得的，并且可以用于在亲核取代反应条件下将氘取代的碳原子转移至反应底物。CD₃I的使用仅作为实例在以下反应方案中说明。

氘转移试剂如氘化铝锂(LiAlD₄)用于在还原条件下将氘转移至反应底物。在下面的反应方案中仅以举例的方式说明了LiAlD₄的使用。

使用氘气和钯催化剂来还原不饱和碳-碳键并进行芳基碳-卤素键的还原取代，如以下反应方案中仅以举例的方式所示。

在一个实施方案中，本文公开的化合物含有1个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物含有2个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物含有3个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物含有4个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物含有五个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物含有5个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物含有多于6个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物完全被氘原子取代并且不包含不可交换的¹H氢原子。在一个实施方案中，氘掺入水平通过其中使用氘代合成结构单元作为原料的合成方法测定。

“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。本文所述的任何一种成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂化合物的药学上可接受的盐旨在涵盖任何和所有药学上合适的盐形式。本文所述的化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其不是生物学上或其他方面不期望的，并且其与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等形成。还包括与有机酸形成的盐，所述有机酸例如脂肪族单羧酸和脂肪族二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸，链烷二酸、芳族酸、脂肪族磺酸和芳族磺酸等，包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还考虑了氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见例如Berge S.M.等人,"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。在一些实施方案中，根据本领域技术人员熟悉的方法和技术，通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐来制备碱性化合物的酸加成盐。

“药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其不是生物学上或其他方面不期望的。这些盐通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐与金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、乙二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge等人，同上。

“药学上可接受的溶剂化物”是指一种呈溶剂加成形式的物质组合物。在一些实施方案中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等制备的过程中形成。当溶剂是水时形成水合物或者当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物在本文所述的方法中方便地制备或形成。本文提供的化合物以非溶剂化形式以及溶剂化形式任意存在。

术语“对象(subject)”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人、非人灵长类如黑猩猩和其他猿和猴物种；农场动物如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜如兔、狗和猫；实验室动物包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一个实施方案中，哺乳动物是人。

如本文所用，“治疗(treatment/treating)”或“减轻(palliating)”或“改善(ameliorating)”可互换使用。这些术语是指获得有益或期望结果的方法，包括但不限于治疗益处和/或预防益处。“治疗益处”是指根除或改善所治疗的潜在病症。此外，通过根除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状实现治疗益处，使得在患者中观察到改善，尽管患者仍然患有潜在病症。在一些实施方案中，为了预防益处，将组合物施用于处于发展特定疾病的风险中的患者，或施用于报告疾病的一种或多种生理症状的患者，即使尚未作出该疾病的诊断。

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是受体酪氨酸激酶(RTK)的亚家族，其结合成纤维细胞生长因子蛋白家族的成员。FGFR基因通常含有18个外显子，具有相似的外显子-内含子结构，并且随机分布在整个基因组中，与FGF基因位置没有明显的连接。FGFR在整个发育和成年期以组织特异性方式差异表达，并且包含细胞外配体结合结构域、单跨膜结构域和分裂的细胞内激酶结构域。胞外区含有2-3个参与FGF结合的免疫球蛋白(Ig)样结构域。这些Ig样结构域调节配体亲和力和配体特异性。胞内区具有负责FGFR酪氨酸激酶活性的功能结构域，以及在受体分子的蛋白结合和磷酸化或自磷酸化中起作用的额外位点。Porta等人(Criticial Reviews in Oncology/Hematology 113(2017)256-67)以及Babina和Turner(Nature Review-Cancer 2017doi:10.1038/nrc.2017.8)。

FGFR家族包含四个家族成员-FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，但这四个成员能够通过初级转录物的可变剪接产生多种受体同种型。最近基于与FGFR结合配体(称为成纤维细胞生长因子(FGF))的相互作用发现了缺乏FGF信号酪氨酸激酶结构域的密切相关的受体FGFR5(也称为FGFRL1)(Trueb B.Biology of FGFRL1,the fifth fibroblast growthfactor receptor.Cell Mol Life Sci.2011；68(6):951–964)。总之，FGFR信号传导与多个细胞级联的活化和应答(如细胞生长、增殖、分化和存活)相关(ThisseB等人，Functionsand regulations of fibroblast growth factor signaling during embryonicdevelopment.Dev Biol.2005；287(2):390-402；Wesche等人，Fibroblast growth factorsand their receptors in cancer.Biochem J.2011；437(2):199–213；Haugsten EM等人，Roles of fibroblast growth factor receptors in carcinogenesis.Mol CancerRes.2010；8(11):1439-1452)。

许多人类病理学病症与FGFR信号传导的失调相关。异常的FGFR信号传导主要归因于几种潜在的机制，包括基因扩增、功能获得性编码突变(gain-of-function codingmutation)、基因融合、单核苷酸多态性(SNP)、配体可用性和FGF介导的信号传导中受损的终止程序(Tiong KH等人，Functional roles of fibroblast growth factor receptors(FGFRs)signaling in human cancers.Apoptosis.2013；18(12):1447-68)。此外，由于FGFR经受选择性剪接，在不同情况下产生可促进或抑制肿瘤发生的多种同种型，因此增加了另一层复杂性。

FGFR融合体

人类癌症中的FGFR融合体分为由血液恶性肿瘤中的染色体易位引起的1型融合体和由实体瘤中的染色体重排引起的2型融合体(FGFR inhibitors:Effects on cancercells,tumor microenvironment and whole-body homeostasis(Review).Int J MolMed.2016；38(1):3-15)。通过从用于非配体依赖性二聚化(ligand-independentdimerization)和/或募集异常底物的融合配偶体获得蛋白-蛋白相互作用模块，两种类型的FGFR融合蛋白被赋予致癌潜能。人FGFR融合蛋白通常由两个主要片段组成—前段是来自配偶体基因的二聚化结构域，后段是酪氨酸激酶结构域(Garcia-Closas M等人，Heterogeneity of breast cancer associations with five susceptibility loci byclinical and pathological characteristics.PLoS Genet.2008；4(4):e1000054)。与野生型受体不同，突变体FGFR在细胞内表达并保留在细胞溶质中，因此它们逃脱典型的受体降解过程，进一步延长活化信号。

成纤维细胞生长因子(FGF)/FGF受体(FGFR)网络的失调在肿瘤中频繁发生，导致FGF/FGFR靶向疗法的发展成为若干基础、临床前和临床研究的焦点。

杂芳族FGFR抑制性化合物

在一个方面，本文提供了一种杂芳族FGFR抑制性化合物。

其中，

Z选自具有以下结构的基团：

t为1或2；

R⁴为任选取代的含氮9或10原子杂芳基；

另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为

另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²为氢。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³为氢或氟。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²和R³为氢。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹为氢。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹为任选取代的C1-C4烷基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹为任选取代的C1-C2烷基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹为任选取代的C1烷基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中任选取代的烷基被任选取代的氨基取代。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中任选取代的氨基是二甲氨基。

另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴选自任选取代的含氮9或10原子杂芳基，其选自任选取代的苯并咪唑、任选取代的1H-吲唑、任选取代的2H-吲唑、任选取代的苯并三唑、任选取代的苯并噁唑、任选取代的咪唑并[4,5-c]吡啶或任选取代的咪唑并[4,5-b]吡啶。另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴选自任选取代的含氮9或10原子杂芳基，其选自喹啉、喹喔啉、吡唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪或吡唑并[1,5-a]吡啶。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为任选取代的苯并咪唑。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为任选取代的1H-吲唑。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为任选取代的2H-吲唑。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为任选取代的苯并噁唑、任选取代的咪唑并[4,5-c]吡啶或任选取代的咪唑并[4,5-b]吡啶。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中任选取代的含氮9或10原子杂芳基任选地被烷基、环烷基或卤素取代。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中任选取代的苯并咪唑任选地被烷基、环烷基或卤素取代。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中任选取代的1H-吲唑任选地被烷基、环烷基或卤素取代。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中任选取代的2H-吲唑被烷基、环烷基或卤素任选取代。

另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为氢。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为任选取代的C1-C6烷基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为任选取代的C3-C7碳环基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为任选取代的C3-C7碳环基烷基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为任选取代的C3-C7杂环基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为任选取代的C3-C7杂环基烷基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为-CO₂R⁵。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为-CONHR⁵或–CON(R⁵)₂。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中任选取代的C1-C6烷基为被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基。

另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为任选取代的烷基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为任选取代的C1-C4烷基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为任选取代的C1-C3烷基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为任选取代的C1-C2烷基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为任选取代的C1烷基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为CH₃。

另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为任选取代的碳环基烷基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为任选取代的碳环基甲基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为任选取代的(C3-C6碳环基)甲基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为任选取代的环丙基甲基。另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为任选取代的杂环基烷基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为任选取代的杂环基乙基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为任选取代的杂环基乙基并且杂环基为哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基。

另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为任选取代的苯并咪唑，其进一步被环烷基和至少一个卤素取代。

另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为任选取代的苯并咪唑，其进一步被环烷基和至少一个卤素取代；R为-CH₂OCH₃基团；且R⁶为甲基。

另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为任选取代的苯并咪唑，其进一步被环烷基和至少一个卤素取代；R为氢；且R⁶为甲基。

一个实施方案提供一种具有式(II)结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中，

n为0或1；

Z选自具有以下结构的基团：

t为1或2；

R⁴为任选取代的含氮9或10原子杂芳基；

R选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C7碳环基、任选取代的C3-C7碳环基烷基、任选取代的C3-C7杂环基、任选取代的C3-C7杂环基烷基、任选取代的C2-C7烯基、-CO₂R⁵、-CONHR⁵或–CON(R⁵)₂；

R⁵各自独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C7碳环基、任选取代的C3-C7碳环基烷基、任选取代的C3-C7杂环基或任选取代的C3-C7杂环基烷基；以及

R⁶为氢、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基或任选取代的杂环基烷基。

另一个实施方案提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0。

另一个实施方案提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1。另一个实施方案提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1并且吡咯烷环的立体化学是顺式的。另一个实施方案提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1并且吡咯烷环的立体化学是反式的。

另一个实施方案提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为

另一个实施方案提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴选自任选取代的含氮9或10原子杂芳基，其选自任选取代的苯并咪唑、任选取代的1H-吲唑、任选取代的2H-吲唑、任选取代的苯并三唑、任选取代的苯并噁唑、任选取代的咪唑并[4,5-c]吡啶或任选取代的咪唑并[4,5-b]吡啶。另一个实施方案提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴选自任选取代的含氮9或10原子杂芳基，其选自喹啉、喹喔啉、吡唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪或吡唑并[1,5-a]吡啶。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为任选取代的苯并咪唑。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为任选取代的1H-吲唑。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为任选取代的2H-吲唑。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为任选取代的苯并噁唑、任选取代的咪唑并[4,5-c]吡啶或任选取代的咪唑并[4,5-b]吡啶。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中任选取代的含氮9或10原子杂芳基任选地被烷基、环烷基或卤素取代。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中任选取代的苯并咪唑任选地被烷基、环烷基或卤素取代。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中任选取代的1H-吲唑任选地被烷基、环烷基或卤素取代。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中任选取代的2H-吲唑被烷基、环烷基或卤素任选取代。

另一个实施方案提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为氢。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为任选取代的C1-C6烷基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为任选取代的C3-C7碳环基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为任选取代的C3-C7碳环基烷基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为任选取代的C3-C7杂环基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为任选取代的C3-C7杂环基烷基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为-CO₂R⁵。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为-CONHR⁵或–CON(R⁵)₂。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中任选取代的C1-C6烷基为被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基。

另一个实施方案提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为氢。

另一个实施方案提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为任选取代的烷基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为任选取代的C1-C4烷基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为任选取代的C1-C3烷基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为任选取代的C1-C2烷基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为任选取代的C1烷基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为CH₃。

另一个实施方案提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为任选取代的碳环基烷基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为任选取代的碳环基甲基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为任选取代的(C3-C6碳环基)甲基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为任选取代的环丙基甲基。另一个实施方案提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为任选取代的杂环基烷基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为任选取代的杂环基乙基。另一个实施方案提供了该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为任选取代的杂环基乙基并且杂环基为哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基。

另一个实施方案提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为任选取代的苯并咪唑，其进一步被环烷基和至少一个卤素取代。

另一个实施方案提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为任选取代的苯并咪唑，其进一步被环烷基和至少一个卤素取代；R为-CH₂OCH₃基团；且R⁶为甲基。

另一个实施方案提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为任选取代的苯并咪唑，其进一步被环烷基和至少一个卤素取代；R为氢；且R⁶为甲基。

在一些实施方案中，本文公开的杂芳族FGFR激酶抑制性化合物具有表1中提供的结构。

表1

在一些实施方案中，本文公开的杂芳族FGFR激酶抑制性化合物具有表2中提供的结构。

表2

化合物的制备

本文所述的反应中使用的化合物根据本领域技术人员已知的有机合成技术，由可商购的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始制备。“市售化学品”获自标准商业来源，包括Acros Organics(Pittsburgh,PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI，包括SigmaChemical and Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park，UK)、Avocado Research(Lancashire，U.K.)、BDH Inc.(Toronto，Canada)、Bionet(Cornwall，U.K.)、ChemserviceInc.(West Chester，PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge，NY)、Eastman OrganicChemicals、Eastman Kodak Company(Rochester，NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh，PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire，UK)、Frontier Scientific(Logan，UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa，CA)、Key Organics(Cornwall，U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham，NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall，U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem，UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury，CN)、Polyorganix(Houston，TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford，IL)、Riedel de Haen AG(Hanover，Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(New Brunswick，NJ)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville，MD)和Wako Chemicals USA,Inc.(Richmond，VA)。

详述可用于制备本文所述化合物的反应物的合成或提供对描述所述制备的文章的参考的合适参考书和论文包括例如，"Synthetic Organic Chemistry",John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,"Organic Functional Group Preparations,"第2版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,"Modern Synthetic Reactions",第2版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"HeterocyclicChemistry",第2版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,"Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms and Structure",第4版.,Wiley-Interscience,NewYork,1992。详述可用于制备本文所述化合物的反应物的合成或提供对描述所述制备的文章的参考的其他合适参考书和论文包括例如Fuhrhop,J.and Penzlin G."OrganicSynthesis:Concepts,Methods,Starting Materials",第二修订增补版(1994)JohnWiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."Organic Chemistry,An IntermediateText"(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional GroupPreparations"第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure"第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编著)"Modern Carbonyl Chemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's 1992Guide to the Chemistry ofFunctional Groups"(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry"第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry"第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"Industrial Organic Chemicals:Starting Materials andIntermediates:An Ullmann's Encyclopedia"(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,8卷；"Organic Reactions"(1942-2000)John Wiley&Sons,超过55卷；和“Chemistry of Functional Groups"John Wiley&Sons,超过73卷。

具体的和类似的反应物任选地通过由美国化学学会的化学文摘服务处制备的已知化学品的索引来鉴定，其可在大多数公共和大学图书馆以及通过在线数据库(联系华盛顿特区美国化学学会以获得更多细节)获得。目录中已知但不可商购的化学品任选地由定制化学合成机构制备，其中许多标准化学品供应机构(例如，上文列出的那些)提供定制合成服务。用于本文所述化合物的药用盐的制备和选择的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth"Handbook of Pharmaceutical Salts",Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002。

药物组合物

在某些实施方案中，本文所述的杂芳族FGFR激酶抑制性化合物作为纯化学品施用。在其他实施方案中，本文所述的杂芳族FGFR激酶抑制性化合物与药学上合适的或可接受的载体(本文也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，该载体基于例如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中所述的所选择的施用途径和标准药学实践而选择。

本文提供了包含至少一种本文所述的杂芳族FGFR激酶抑制性化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以及一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。如果载体与组合物的其他成分相容并且对组合物的接受者(即对象或患者)无害，则载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。

一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

一个实施方案提供了一种制备药物组合物的方法，该方法包括将式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的载体混合。

在某些实施方案中，如式(I)所述的杂芳族FGFR激酶抑制性化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是基本上纯的，因为其含有小于约5％、或小于约1％、或小于约0.1％的其他有机小分子，例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的未反应的中间体或合成副产物。

一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

一个实施方案提供了一种制备药物组合物的方法，该方法包括将式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的载体混合。

在某些实施方案中，如式(II)所述的杂芳族FGFR激酶抑制性化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是基本上纯的，因为其含有小于约5％、或小于约1％、或小于约0.1％的其他有机小分子，例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的未反应的中间体或合成副产物。

合适的口服剂型包括例如硬或软明胶、甲基纤维素或其他容易溶解在消化道中的合适材料的片剂、丸剂、小药囊或胶囊。在一些实施方案中，使用合适的无毒固体载体，其包括例如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。(参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中所述的所选择的施用途径和标准药学实践而选择。

在一些实施方案中，将式(I)或(II)所述的杂芳族FGFR激酶抑制性化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物配制用于通过注射施用。在一些情况下，注射制剂是水性制剂。在一些情况下，注射制剂是非水性制剂。在一些情况下，注射剂制是油基制剂，例如芝麻油等。

包含至少一种如本文所述的杂芳族FGFR激酶抑制化合物的组合物的剂量取决于受试者或患者(例如，人)的病状而不同。在一些实施方案中，这些因素包括一般健康状况、年龄和其他因素。

药物组合物以适于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。合适的剂量和合适的施用持续时间和频率将由诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重性、活性成分的具体形式和施用方法等因素决定。通常，合适的剂量和治疗方案提供了足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，例如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无病和/或总体存活，或减轻症状严重性)的量的组合物。最佳剂量通常使用实验模型和/或临床试验来确定。最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。

口服剂量通常为约1.0mg至约1000mg，每天一至四次或更多次。

治疗方法

一个实施方案提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗人或动物体的方法中。

一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗癌症或肿瘤性疾病的方法中。

一个实施方案提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗癌症或肿瘤性疾病的药物中的用途。

在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括向患者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括向患者施用包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

一个实施方案提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗人或动物体的方法中。

一个实施方案提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗癌症或肿瘤性疾病的方法中。

一个实施方案提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗癌症或肿瘤性疾病的药物中的用途。

本文提供了其中口服施用药物组合物的方法。本文提供了其中通过注射施用药物组合物的方法。

根据本公开，其他实施方案和使用对于本领域技术人员来说是显而易见的。提供以下实施例仅作为各种实施方案的说明，并且不应解释为以任何方式限制本发明。

实施例

I.化学合成

在一些实施方案中，本文公开的杂芳族FGFR激酶抑制性化合物根据以下实施例合成。如下文和本发明的整个描述中所用，除非另外指明，否则以下缩写应理解为具有以下含义：

℃ 摄氏度

δ_H 四甲基硅烷低磁场的化学位移(百万分率)

DCM 二氯甲烷(CH₂Cl₂)

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

EA 乙酸乙酯

ESI 电喷雾电离

Et 乙基

g 克

h 小时

HPLC 高效液相色谱

Hz 赫兹

J (NMR光谱测定法中)偶合常数

LCMS 液相色谱质谱

μ 微

m 多重峰(光谱)；米；毫

M 摩尔

M⁺ 母体分子离子

Me 甲基

MHz 兆赫

min 分钟

mol 摩尔；分子量(以分子量计)

mL 毫升

MS 质谱

nm纳米

NMR 核磁共振

pH 氢的电势；水溶液的酸度或碱度的测量溶液

PE 石油醚

RT 室温

s 单峰(光谱)

t 三重峰(光谱)

T 温度

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

中间体1：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-溴-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

(2R,4R)-2-(甲氧基甲基)-4-(对甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(2R,4R)-4-羟基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(15.20g，65.72mmol)、TEA(18.27mL，131.44mmol)和DMAP(1.21g，9.86mmol)的DCM(150.00mL)搅拌溶液中加入TsCl(18.79g，98.58mmol)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌16h。将所得混合物用水(80mL)稀释并用DCM(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用33％的EA/PE洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色油状的(2R,4R)-2-(甲氧基甲基)-4-(对甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(18.5g，73％)。C18H27NO6S[M+H]+的MS ESI计算值386.16，实测值386.10。

(2R,4S)-4-(5-氨基-3-溴-4-氰基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向3-氨基-5-溴-2H-吡唑-4-甲腈(7.20g，38.50mmol)和Cs2CO3(25.09g，77.01mmol)的ACN(190.00mL)混合物中加入(2R,4R)-2-(甲氧基甲基)-4-(对甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(17.81g，46.20mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌4h。使反应混合物冷却至室温并过滤。用DCM(3×70mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用46％的EA/PE洗脱，得到约6.2g产物，将其通过反相快速色谱法进一步纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相，ACN/水，30min内5％至46％梯度；检测器，UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(2R,4S)-4-(5-氨基-3-溴-4-氰基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5g，32％)。C15H22BrN5O3[M+H]+的MS ESI计算值400.09，402.09；实测值：400.15，402.15。

(2R,4S)-4-(3-溴-4-氰基-5-甲酰胺基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向(2R,4S)-4-(5-氨基-3-溴-4-氰基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.50g，8.74mmol)的(二乙氧基甲氧基)乙烷(70.00mL)混合物中加入苯磺酸(0.23g，1.22mmol)。将反应混合物在150℃和氮气气氛下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物分散在水(50mL)中。将所得混合物用EA(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到呈黄色油状的(2R,4S)-4-(3-溴-4-氰基-5-甲酰胺基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.75g，粗产物)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C16H22BrN5O4[M-H]-的MS ESI计算值426.09，428.09；实测值：426.15，428.15。

(2R,4S)-4-(3-溴-4-氰基-5-(甲氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃和氮气气氛下向(2R,4S)-4-(3-溴-4-氰基-5-甲酰胺基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.75g，8.76mmol)的EtOH(200.00mL)搅拌溶液中加入NaBH4(1.56g，41.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将所得混合物在0℃下用盐水淬灭。将所得混合物用EA(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(70mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用62％的EA/PE洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(2R,4S)-4-(3-溴-4-氰基-5-(甲氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.3g，91％)。C16H24BrN5O3[M-H]-的MS ESI计算值412.11，414.11；实测值：412.20，414.20。

(2R,4S)-4-(3-溴-5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室温和氮气气氛下向(2R,4S)-4-[3-溴-4-氰基-5-(甲氨基)吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.74g，4.20mmol)的DCM(40.00mL)搅拌溶液中加入Et3N(1.75mL，12.61mmol)、Boc2O(2.22g，8.40mmol)的DCM(2.00mL)和DMAP(51.31mg，0.42mmol)溶液。将反应混合物在室温搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用39％的EA/PE洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(2R,4S)-4-(3-溴-5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.12g，98％)。C21H32BrN5O5[M+H-56]+的MS ESI计算值458.16，实测值458.10。

(2R,4S)-4-(3-溴-5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氨甲酰基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(2R,4S)-4-(3-溴-5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.17g，6.16mmol)的EtOH(23.50mL)和DMSO(4.70mL)搅拌溶液中加入0.5M NaOH(8.14mL，7.08mmol)和H2O2(30％)(1.69mL，14.77mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min并在室温下搅拌1.5h。将所得混合物用EA(3×90mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用60％的EA/PE洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(2R,4S)-4-(3-溴-5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氨甲酰基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.09g，94％)。C21H34BrN5O6[M+H-156]+的MS ESI计算值376.17，实测值376.00。

3-溴-1-((3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐

在0℃和氮气气氛下向(2R,4S)-4-(3-溴-5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氨甲酰基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.68g，3.16mmol)的EA(8.5mL)搅拌溶液中滴加2M氯化氢的EA(17mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌1h。通过过滤收集沉淀的固体并用EA(3×30mL)洗涤。将滤饼干燥，得到呈灰白色固体状的3-溴-1-((3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐(1.3g，粗产物)。C11H18BrN5O2[M+H]+的MS ESI计算值332.06，实测值332.15

1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-溴-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

在0℃下向3-溴-1-((3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐(1.20g，2.96mmol)的THF(24.00mL)搅拌混合物中加入2.5M K2CO3水溶液(14.40mL，36mmol)和丙烯酰氯(0.23g，2.96mmol)的THF(6.00mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌10min。将所得混合物用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(10:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-溴-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.89g，78％)。C14H20BrN5O3[M+H]+的MS ESI计算值386.07，实测值386.05

实施例1：1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-3-[2-(2-甲基-3H-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.10g，0.26mmol)、5-乙炔基-2-甲基-3H-1,3-苯并二唑(60.66mg，0.39mmol)、CuI(9.86mg，0.05mmol)的DMF(2.50mL)混合物中加入Pd(PPh3)2Cl2(18.17mg，0.03mmol)和TEA(0.11mL，1.07mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在90℃下搅拌16h。将所得混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：SunFire Prep C18 OBD Column柱，19×150mm 5um 10nm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：20ml/min；梯度：4.3min内20B至50B。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-3-[2-(2-甲基-3H-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(35.8mg，29％)。C24H27N7O3[M+H]+的MS ESI计算值462.22，实测值462.15。H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O):δ7.70(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.32(m,1H),6.73-6.55(m,1H),6.19-6.14(m,1H),5.71-5.67(m,1H),5.23-5.10(m,1H),4.59-4.35(m,1H),3.90-3.85(m,1H),3.76-3.61(m,1H),3.59-3.31(m,2H),3.30(d,J＝5.2Hz,3H),2.93(d,J＝4.4Hz,3H),2.56(s,3H),2.51-2.33(m,1H),2.31-2.27(m,1H).

实施例2：(S)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：(S)-3-(3-溴-5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室温和氮气气氛下向(3S)-3-[3-溴-4-氰基-5-(甲氨基)吡唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.35mmol)的DCM(10.00mL)搅拌溶液中加入TEA(0.56mL，4.03mmol)、Boc2O(0.56g，2.70mmol)的DCM(3.00mL)溶液和DMAP(16.50mg，0.14mmol)。将反应混合物搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用31％的EA/PE洗脱。将含有所需产物的级分浓缩，得到呈灰白色固体状的(S)-3-(3-溴-5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.6g，94％)。C19H28BrN5O4[M+H-112]+的MS ESI计算值470.13，实测值358.10。

步骤2：(S)-3-(3-溴-5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氨甲酰基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(S)-3-(3-溴-5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.06mmol)的EtOH(4.00mL)和DMSO(0.80mL)搅拌溶液中加入0.5M NaOH(2.44mL，1.22mmol)和H2O2(30％)(0.29mL，3.73mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1h。将所得混合物用水(5mL)稀释，用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用60％的EA/PE洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(S)-3-(3-溴-5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氨甲酰基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.56g，97％)。C19H30BrN5O5[M+H-156]+的MS ESI计算值488.13，实测值332.05。

步骤3：(S)-3-溴-5-(甲氨基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐

在0℃和氮气气氛下向(S)-3-(3-溴-5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氨甲酰基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.51mmol)的DCM(1.50mL)搅拌溶液中滴加4M氯化氢的EA(3mL)溶液。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌1h。通过过滤收集沉淀的固体并用DCM(3×10mL)洗涤。将固体减压干燥，得到呈灰白色固体状的(S)-3-溴-5-(甲氨基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐(0.20g，粗产物)。C9H14BrN5O[M+H]+的MS ESI计算值288.04，实测值288.10。

步骤4：(S)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-3-溴-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

在0℃下向(S)-3-溴-5-(甲氨基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐(0.16g，0.44mmol)的DCM(5.00mL)搅拌溶液中滴加丙烯酰氯(36.10mg，0.40mmol)和DIEA(0.32mL，1.84mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10min。将所得混合物减压浓缩。将残余物用水(5mL)稀释，用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(10:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(S)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-3-溴-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.12g，75％)。C12H18BrN5O2[M+H]+的MS ESI计算值342.05，实测值342.00。

步骤5：(S)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向(S)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-3-溴-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(90.00mg，0.26mmol)、5-乙炔基-2-甲基-3H-1,3-苯并二唑(61.62mg，0.40mmol)、CuI(10.02mg，0.05mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(18.46mg，0.03mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.09mL，0.89mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm 5um；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：10分钟内35B至70B；210/254nm；RT1:9.75。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(S)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(22mg，20％)。C22H23N7O2[M+H]+的MS ESI计算值418.19，实测值418.10。H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.51-7.48(m,1H),7.38-7.26(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(s,1H),6.66-6.31(m,3H),5.77-5.66(m,1H),5.48(s,1H),5.04-4.99(m,1H),4.16-3.94(m,3H),3.82-3.62(m,1H),2.99(t,J＝6.1Hz,3H),2.65(s,4H),2.40(m,2H).

实施例3：3-[2-(1-乙基-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：4-溴-N-乙基-2-硝基苯胺

将4-溴-1-氟-2-硝基苯(5.00g，22.73mmol)及乙胺盐酸盐(9.27g，113.64mmol)的Et3N(13.80g，136.38mmol)溶液在80℃下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。在室温下用饱和NH4HCO3(水溶液)淬灭残余物。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈红色固体状的4-溴-N-乙基-2-硝基苯胺(5g，89％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C8H9BrN2O2[M+H]+的MS ESI计算值244.98，246.98，实测值245.05，247.05。

步骤2：4-溴-N1-乙基苯-1,2-二胺

向Fe(2.73g，48.96mmol)的EtOH(66.00mL)混合物中加入AcOH(3.30mL，54.90mmol)。将所得混合物在70℃和氮气气氛下搅拌30min。向上述混合物中加入4-溴-N-乙基-2-硝基苯胺(3.00g，12.24mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16h。将所得混合物过滤，用THF洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。在室温下加入饱和NH4HCO3(水溶液)(50mL)淬灭残余物。将所得混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈棕色固体状的4-溴-N1-乙基苯-1,2-二胺(2g，75％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C8H11BrN2[M+H]+的MS ESI计算值215.01，217.01，实测值215.10，217.10。

步骤3：5-溴-1-乙基-2-甲基-1,3-苯并二唑

向4-溴-N1-乙基苯-1,2-二胺(1.30g，6.04mmol)的MeOH(13.00mL)搅拌溶液中加入1,1,1-三甲氧基乙烷(1.09g，0.01mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(12:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的5-溴-1-乙基-2-甲基-1,3-苯并二唑(1.00g，69％)。C10H11BrN2[M+H]+的MS ESI计算值239.01，241.01，实测值238.90，240.90。

步骤4：1-乙基-2-甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑

向5-溴-1-乙基-2-甲基-1,3-苯并二唑(1.50g，6.27mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(1.85g，0.02mmol)、CuI(0.24g，1.26mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.88g，1.25mmol)的DMF(15.00mL)搅拌混合物中加入TEA(12.70g，0.13mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在80℃下搅拌16h。将所得混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(12:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的1-乙基-2-甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑(0.5g，31％)。C15H20N2Si[M+H]+的MS ESI计算值257.14，实测值257.15。

步骤5：1-乙基-5-乙炔基-2-甲基-1,3-苯并二唑

在0℃和氮气气氛下向1-乙基-2-甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑(0.5g，1.95mol)的THF(5.00mL)溶液中加入TBAF(0.76g，2.92mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(12:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的1-乙基-5-乙炔基-2-甲基-1,3-苯并二唑(0.30g，83％)。C12H12N2[M+H]+的MS ESI计算值185.10，实测值185.10。

步骤6：3-[2-(1-乙基-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.20g，0.52mmol)、1-乙基-5-乙炔基-2-甲基-1,3-苯并二唑(0.14g，0.78mmol)、CuI(19.72mg，0.10mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(36.34mg，0.05mmol)的DMF(3mL)搅拌混合物中加入TEA(0.16g，1.55mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌3h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18OBD柱，19×150mm 5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：4.3min内50B至80B；210/254nm；RT1:4.02。将含有所需产物的级分浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(1-乙基-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(50mg，19％)。C26H31N7O3[M+H]+的MS ESI计算值490.25，实测值490.25。H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),6.98(s,1H),6.98-6.77(m,2H),6.54-6.37(m,2H),5.70(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),5.58-5.26(m,2H),4.56(d,J＝9.0Hz,1H),4.26-3.85(m,5H),3.54-3.34(m,4H),3.05-3.01(m,3H),2.79-2.53(m,4H),2.33-2.29(m,1H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).

实施例4：1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-3-[2-(1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：5-溴-1-甲基-1,3-苯并二唑

向4-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺(1.10g，5.47mmol)的MeOH(11.00mL)搅拌溶液中加入原甲酸三甲酯(0.87g，8.21mmol)。将反应混合物在70℃和氮气气氛下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用4％的MeOH/DCM洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的5-溴-1-甲基-1,3-苯并二唑(1.02g，79％)。C8H7BrN2[M+H]+的MS ESI计算值210.98，实测值210.95。

步骤2：1-甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑

向5-溴-1-甲基-1,3-苯并二唑(1.00g，4.74mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(2.01mL，20.45mmol)、CuI(0.18g，0.95mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.33g，0.47mmol)的DMF(20.00mL)混合物中加入TEA(13.17mL，130.16mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在80℃下搅拌16h。将所得混合物用水(60mL)稀释并用EA(3×70mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用8％的MeOH/DCM洗脱。将粗产物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相，NH4HCO3/水，30min内30％至70％梯度；检测器，UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅棕色固体状的1-甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑(0.51g，42％)。C13H16N2Si[M+H]+的MS ESI计算值229.11，实测值229.20。

步骤3：5-乙炔基-1-甲基吲唑

在0℃和氮气气氛下向1-甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吲唑(0.51g，2.25mmol)的THF(5.00mL)搅拌溶液中滴加TBAF(1MTHF溶液)(3.38mL，3.37mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将所得混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(20:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的5-乙炔基-1-甲基吲唑(0.32g，81％)。C10H8N2[M+H]+的MS ESI计算值157.07，实测值157.10。

步骤4：1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-3-[2-(1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温下向3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.23g，0.59mmol)、5-乙炔基-1-甲基-1,3-苯并二唑(0.14g，0.89mmol)、CuI(22.68mg，0.12mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(41.80mg，0.06mmol)的DMF(4.00mL)搅拌混合物中滴加TEA(0.25mL，2.45mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌5h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相，NH4HCO3/水，30min内20％至55％梯度；检测器，UV 254nm。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：SunFire Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm 10nm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：4.3min内35B至70B；210/254nm；RT1：4.12min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-3-[2-(1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.11g，37％)。C24H27N7O3[M+H]+的MS ESI计算值462.22，实测值462.10。H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.75(brs,1H),8.33-8.30(m,1H),8.15-8.13(m,1H),7.92-7.86(m,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.34(m,1H),6.83-6.76(m,1H),6.73-6.54(m,1H),6.19-6.14(m,1H),5.71-5.67(m,1H),5.27-5.25(m,1H),4.59-4.35(m,1H),4.03-4.02(m,1H),3.93-3.91(m,4H),3.86-3.71(m,1H),3.45-3.30(m,3H),2.95(t,J＝5.1Hz,3H),2.61-2.51(m,1H),2.33-2.24(m,1H).

实施例5：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：5-溴-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑

向4-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺(4.00g，19.89mmol)的MeOH(40.00mL)搅拌溶液中加入1,1,1-三甲氧基乙烷(3.59g，29.84mmol)。将反应混合物在70℃和氮气气氛下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用6％的MeOH/DCM洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的5-溴-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑(3.91g，78％)。C9H9BrN2[M+H]+的MS ESI计算值：224.99，226.99；实测值：225.00，227.00。

步骤2：1,2-二甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑

向5-溴-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑(2.53g，11.24mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(4.77mL，48.52mmol)、CuI(428.13mg，2.25mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(788.94mg，1.12mmol)的DMF(50.00mL)搅拌混合物中加入TEA(31.25mL，308.79mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在80℃下搅拌16h。将所得混合物用水(200mL)稀释并用EA(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用8％的MeOH/DCM洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相，NH₄HCO₃/水，35min内30％至70％梯度；检测器，UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的1,2-二甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑(0.52g，17％)。C₁₄H₁₈N₂Si[M+H]⁺的MS ESI计算值243.12，实测值243.00。

步骤3：5-乙炔基-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑

在0℃和氮气气氛下，向1,2-二甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑(1.06g，4.37mmol)的THF(20.00mL)搅拌溶液中滴加TBAF(6.56mL，6.56mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物用水(100mL)稀释，用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的5-乙炔基-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑(0.68g，81％)。C₁₁H₁₀N₂[M+H]⁺的MS ESI计算值171.08，实测值171.15。

步骤4：3-[2-(1,2-二甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.27g，0.70mmol)、5-乙炔基-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑(0.18g，1.05mmol)、CuI(26.63mg，0.14mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(49.06mg，0.07mmol)的DMF(4.50mL)搅拌混合物中加入TEA(0.29mL，2.88mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌5h。将所得混合物用水(30mL)稀释并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相，NH₄HCO₃/水，25min内25％至40％梯度；检测器，UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridgePrep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：4.3min内35B至70B；210/254nm；RT1:4.02。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(1,2-二甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.16g，46％)。C₂₅H₂₉N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值476.23，实测值476.25。H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.76(s,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),6.76-6.59(m,3H),6.19(d,J＝16.5Hz,1H),5.71(d,J＝10.2Hz,1H),5.27-5.21(m,1H),4.48-4.35(m,1H),4.11-3.82(m,1H),3.77-3.71(m,4H),3.67-3.38(m,2H),3.34(d,J＝1.1Hz,3H),2.96(t,J＝4.5Hz,3H),2.66 -2.50(m,4H),2.29-2.21(m,1H).

实施例6：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：5-溴-1-甲基-1,3-苯并二唑

向4-溴-N1-乙基苯-1,2-二胺(1.08g，5.02mmol)的MeOH(10.00mL)搅拌溶液中加入原甲酸三甲酯(0.80g，7.53mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(12:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的5-溴-1-乙基-1,3-苯并二唑(1g，88％)。C₉H₉BrN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值：224.99，226.99；实测值：225.00，227.00。

步骤2：1-乙基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑

向5-溴-1-乙基-1,3-苯并二唑(1.00g，4.44mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(1.31g，13.33mmol)、CuI(0.17g，0.89mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.62g，0.89mmol)的DMF(10.00mL)搅拌混合物中加入TEA(8.99g，88.85mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在80℃下搅拌16h。将所得混合物用水(60mL)稀释并用EtOAc(3×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(15:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的1-乙基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑(0.80g，74％)。C₁₄H₁₈N₂Si[M+H]⁺的MSESI计算值243.12；实测值243.20。

步骤3：1-乙基-5-乙炔基-1,3-苯并二唑

在0℃和氮气气氛下向1-乙基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑(0.80g，3.30mmol)的THF(8.00mL)溶液中加入TBAF(1M的THF溶液，4.95mL，4.95mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/PE(15:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的1-乙基-5-乙炔基-1,3-苯并二唑(0.40g，71％)。C₁₁H₁₀N₂[M+H]⁺的MS ESI计算值171.08；实测值171.15。

步骤4：3-[2-(1-乙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺甲酸

向3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.20g，0.52mmol)、1-乙基-5-乙炔基-1,3-苯并二唑(0.13g，0.78mmol)、CuI(19.72mg，0.10mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(36.34mg，0.05mmol)的DMF(3mL)搅拌混合物中加入TEA(0.16g，1.55mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌℃下搅拌3h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：Atlantis Prep T3OBD柱，19*250mm 10μm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内25B至60B；210/254nm；RT1:5.88。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的3-[2-(1-乙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺甲酸(50.6mg，18％)。C₂₆H₃₁N₇O₅[M+H-FA]⁺的MS ESI计算值476.23，实测值476.15。¹H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ8.38(s,1H),7.90(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.31(m,2H),6.85-6.54(m,3H),6.19-6.15(m,1H),5.71-5.67(m,1H),5.24(dd,J＝16.9,7.5Hz,1H),4.57-4.37(m,1H),4.31(q,J＝7.3Hz,2H),4.07-3.70(m,2H),3.64-3.43(m,2H),3.30(s,3H),2.95(t,J＝5.2Hz,3H),2.67-2.53(m,1H),2.36-2.25(m,1H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).

实施例7：(S)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-3-((1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向3-溴-5-(甲氨基)-1-[1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.2g，0.58mmol)、5-乙炔基-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑(0.15g，0.88mmol)、CuI(22.26mg，0.12mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(41.02mg，0.06mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.24mL，2.41mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1.5h。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：4.3min内20B至50B；210/254nm；RT1:4.02。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(1,2-二甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(89mg，35％)。C₂₃H₂₅N₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值431.21，实测值431.20。H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.60(s,2H),7.39-7.37(d,J＝8.3Hz,2H),6.81(s,1H),6.68-6.56(m,2H),6.19-6.13(m,1H),5.72-5.66(m,1H),5.18-5.09(m,1H),3.89-3.79(m,2H),3.78-3.70(m,4H),3.73(m,1H),3.32(s,3H),2.97-2.90(m,2H),2.51-2.49(m,1H),2.41-2.36(m,1H),2.32-2.26(m,1H).

实施例8：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.20g，0.52mmol)、5-乙炔基-1-甲基吲唑(0.12g，0.78mmol)、CuI(19.72mg，0.10mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(36.34mg，0.05mmol)的DMF(2.50mL)搅拌混合物中加入TEA(0.16g，1.55mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌3h。将反应混合物减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：4.3min内30B至60B；254/210nm；RT1:4.350。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-[2-(1-甲基吲唑-5-基)乙炔基]吡唑-4-甲酰胺(80.0mg，33％)。C₂₄H₂₇N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值462.22，实测值462.05。¹H-NMR(300MHz,d₆-DMSO)δ8.10(d,J＝21.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.36(s,1H),6.89-6.52(m,3H),6.18(d,J＝16.6Hz,1H),5.71(d,J＝10.3Hz,1H),5.27(dd,J＝13.6,6.9Hz,1H),4.48(d,J＝39.4Hz,1H),4.14-4.00(m,4H),3.96-3.84(m,1H),3.81-3.57(m,1H),3.50-3.48(m,1H),3.37-3.29(m,4H),2.96(t,J＝4.5Hz,3H),2.33-2.30(m,1H).

实施例9：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((2-甲基-2H-吲唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.30g，0.78mmol)的DMF(5.00mL)搅拌溶液中加入5-乙炔基-2-甲基吲唑(0.18g，1.17mmol)、氯化钯；双(三苯基膦)(54.52mg，0.08mmol)、碘化铜(I)(29.58mg，0.16mmol)和TEA(0.24g，2.33mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1.5h。将所得混合物通过反相色谱法直接纯化，条件如下：柱：Spherical C18，20-40μm,80g；流动相A：水(10mM NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：40mL/min；梯度(B％)：0％保持5min，20min内0％-23％，23％保持5min，15min内23％-31％，31％保持6min，5min内31％-95％，95％保持3min；检测器：UV 254&220nm；RT：45min。将所需产物的级分合并并减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进一步纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mM NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：4.3min内20％B至50％B；检测器：UV210&254nm；RT：4.02min。将含有所需产物的级分合并并减压浓缩，得到呈白色固体状的1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-[2-(2-甲基吲唑-5-基)乙炔基]吡唑-4-甲酰胺(74.0mg，20％)。C₂₄H₂₇N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值462.22，实测值462.10。H-NMR(300MHz,d₆-DMSO)δ8.44(s,1H),8.02(s,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),7.33(brs,1H),7.31(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),6.80(brs,1H),6.76-6.54(m,2H),6.20-6.13(m,1H),5.71-5.66(m,1H),5.31-5.17(m,1H),4.56-4.38(m,1H),4.19(s,3H),4.05-3.70(m,2H),3.63-3.43(m,2H),3.29(s,3H),2.94-2.92(m,3H),2.66-2.56(m,0.5H),2.47-2.42(m,0.5H),2.33-2.25(m,1H).

实施例10：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.86g，2.23mmol)、5-乙炔基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1,3-苯并二唑(1.00g，4.45mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.16g，0.22mmol)和CuI(84.81mg，0.45mmol)的DMF(9.00mL)混合物中加入TEA(0.93mL，9.17mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在90℃下搅拌4h。将所得混合物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相，NH₄HCO₃/水，25min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridge Prep OBD C18柱，19*250mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内30B至50B；210/254nm；RT1:5.58。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-3-[2-[1-甲基-2-(三氟甲基)-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.37g，30％)。C₂₅H₂₆F₃N₇O₃[M+H]⁺的MSESI计算值530.20；实测值530.15。H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.09(d,J＝1.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.35(s,1H),6.88-6.47(m,3H),6.23-6.18(m,1H),5.71-5.68(m,1H),5.27-5.24(m,1H),4.52-4.41(m,1H),4.02-4.00(m,4H),3.93-3.82(m,1H),3.63-3.42(m,2H),3.31(d,J＝5.4Hz,3H),2.94(t,J＝5.1Hz,3H),2.63-260(m,1H),2.34-2.24(m,1H).

实施例11：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((4,6-二氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：4,6-二氟-5-碘-1H-1,3-苯并二唑

在室温下向3,5-二氟-4-碘苯-1,2-二胺(5.00g，18.51mmol)的MeOH(50.00mL)溶液中加入原甲酸三甲酯(2.94g，27.70mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将所得混合物用EtOAc(50.00mL)稀释。将残余物用水(3×40.00mL)洗涤。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(0-60％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的4,6-二氟-5-碘-1H-1,3-苯并二唑(4.9g，94％)。C₇H₃F₂IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值280.93，实测值280.95。

步骤2：4,6-二氟-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑

在0℃和氮气气氛下向4,6-二氟-5-碘-1H-1,3-苯并二唑(0.30g，1.07mmol)的DMF(12.00mL)溶液中加入NaH(0.13g，3.21mmol，60％)。将反应混合物在环境温度搅拌30min。在0℃和氮气气氛下滴加碘甲烷(0.23g，1.60mmol)。将所得混合物在室温下搅拌10min。将所得混合物在0℃下用水(1.00mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc(20.00mL)稀释。将残余物用水(3×10.00mL)洗涤。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过反相色谱法纯化，条件如下：柱：Spherical C18，20-40μm,40g；流动相A：水(10mM NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度(B％)：5％保持5min，25min内5％-29％；29％保持8min，5min内29％～95％，95％保持5min；检测器：UV 254&220nm；RT：48min。将含有所需产物的级分合并并减压浓缩，得到呈黄色固体状的4,6-二氟-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑(0.18g，57％)和呈浅黄色固体状的5,7-二氟-6-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑(0.15g，47％)。C₈H₅F₂IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值294.95，实测值295.00。

步骤3：4,6-二氟-1-甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑

在室温下，向50mL小瓶中加入4,6-二氟-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑(1.60g，5.44mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(1.60g，16.32mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.38g，0.54mmol)、CuI(0.21g，1.09mmol)和TEA(1.65g，16.32mmol)的DMF(20.00mL)溶液。将反应混合物用氩气脱气三次并在80℃下搅拌2h。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:9)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的4,6-二氟-1-甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑4,6-二氟-1-甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑(1.2g，83％)。C₁₃H₁₄F₂N₂Si[M+H]⁺的MS ESI计算值264.08，实测值265.35。

步骤4：5-乙炔基-4,6-二氟-1-甲基-1,3-苯并二唑

在室温下向4,6-二氟-1-甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑(1.30g，4.92mmol)的THF(10.00mL)搅拌溶液中滴加TBAF(1.93g，7.38mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。用EtOAc(3×200mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:9)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的5-乙炔基-4,6-二氟-1-甲基-1,3-苯并二唑(0.90g，95％)。C₁₀H₆F₂N₂[M+H]⁺的MS ESI计算值192.04，实测值193.16。

步骤5：3-[2-(4,6-二氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温向50mL小瓶中加入3-碘-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.70g，1.62mmol)、5-乙炔基-4,6-二氟-1-甲基-1,3-苯并二唑(0.37g，1.94mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.11g，0.16mmol)、CuI(61.54mg，0.32mmol)和TEA(0.49g，4.85mmol)的DMF(10.00mL)溶液。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(0-6％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：Spherical C18，20-40μm,330g；流动相A：水(加3.2gNH₄HCO₃)；流动相B：ACN；流速：90mL/min；梯度：5％-5％B，10min，20min内25％B-50％B梯度；检测器:254nm。以44％B收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(4,6-二氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.51g，62％)。C₂₄H₂₅F₂N₇O₃[M+H]⁺的MSESI计算值497.19；实测值498.50。1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.37(s,1H),7.70-7.48(m,2H),6.87-6.53(m,3H),6.13-6.19(m,1H),5.71-5.68(m,1H),5.28-5.25(m,1H),4.46(dd,J＝56.9,4.3Hz,1H),4.07-3.71(m,5H),3.65-3.42(m,2H),3.31(d,J＝5.5Hz,3H),2.97(t,J＝5.4Hz,3H),2.65-2.62(m,1H),2.32-2.29(m,1H).

实施例12：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：N-环丙基-4-碘-2-硝基苯胺

在室温下向1-氟-4-碘-2-硝基苯(10.00g，37.453mmol)的Et₃N(29.15mL，288.10mmol)搅拌混合物中加入氨基环丙烷(10.69g，187.27mmol)。将反应混合物在80℃和氮气气氛下搅拌16h。使混合物冷却至室温。将所得混合物加入饱和NaHCO₃(水溶液)(300mL)稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈棕色固体状的N-环丙基-4-碘-2-硝基苯胺(10g，87％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₉H₉IN₂O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值304.00，实测值305.00。

步骤2：N1-环丙基-4-碘苯-1,2-二胺

在室温向N-环丙基-4-碘-2-硝基苯胺(5.20g，17.10mmol)的THF(1.00mL)搅拌混合物中加入Zn(11.19g，171.00mmol)和HCl(2.60mL，71.25mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌2h，然后在室温搅拌16h。将所得混合物过滤，用EtOAc(3×300mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩并干燥，得到呈棕色固体状的N1-环丙基-4-碘苯-1,2-二胺(5g，粗产物)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₉H₁₁IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值274.95，实测值274.95；

步骤3：1-环丙基-5-碘-2-甲基-1,3-苯并二唑

在室温下向N1-环丙基-4-碘苯-1,2-二胺(0.20g，0.73mmol)的甲醇(2.00mL)搅拌混合物中加入1,1,1-三甲氧基乙烷(0.13g，1.09mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16h。使所得混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/(EtOAc/EtOH(3:1))(1:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的1-环丙基-5-碘-2-甲基-1,3-苯并二唑(1.4g，51％)。C₁₁H₁₁IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值298.95，实测值298.95；

步骤4：1-环丙基-2-甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑

向1-环丙基-5-碘-2-甲基-1,3-苯并二唑(0.70g，2.35mmol)和CuI(89.44mg，0.47mmol)的DMF(7.00mL)搅拌混合物中加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.16g，0.24mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(98.84mg，1.01mmol)和TEA(6.53mL，64.51mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在80℃下搅拌16h。使混合物冷却至室温。将所得混合物在室温下加入水(50mL)淬灭，用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/(EtOAc/EtOH(3:1))(1:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的1-环丙基-2-甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑(0.50g，79％)。C₁₆H₂₀N₂Si[M+H]⁺的MS ESI计算值269.10，实测值269.10。

步骤5：1-环丙基-5-乙炔基-2-甲基-1,3-苯并二唑

在0℃下向1-环丙基-2-甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑(0.50g，1.86mmol)的THF(5.00mL)搅拌溶液中加入TBAF(2.79mL，2.79mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将所得混合物在室温下加入水(50mL)淬灭，用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:4)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的1-环丙基-5-乙炔基-2-甲基-1,3-苯并二唑(0.28g，76％)。C₁₃H₁₂N₂[M+H]⁺的MS ESI计算值197.05，实测值197.05。

步骤6：3-[2-(1-环丙基-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温向3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.17g，0.44mmol)和1-环丙基-5-乙炔基-2-甲基-1,3-苯并二唑(0.13g，0.66mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入CuI(16.76mg，0.09mmol)、TEA(0.18mL，1.81mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(30.89mg，0.04mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌16h。使混合物冷却至室温。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相，ACN/水(0.1％NH₄HCO₃)，20min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到粗产物。然后将粗产物通过Prep-HPLC进一步纯化：条件如下：柱：XBridge PrepC18OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mM NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：4.3min内40B至80B；210/254nm；RT1:4.02。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(1-环丙基-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(72.5mg，32％)。C₂₇H₃₁N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值501.15，实测值502.1；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.76(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),6.91-6.58(m,2H),6.21-6.18(m,1H),5.69(dd,J＝10.3,2.7Hz,1H),5.29-5.18(m,1H),4.56-4.36(m,1H),4.10-4.01(m,1H),3.91-3.83(m,1H),3.61-3.58(m,1H),3.51-3.43(m,2H),3.12-3.02(m,3H),2.94(s,3H),2.62(s,3H),2.48-2.43(m,1H),2.36-2.27(s,2H),1.25-1.14(m,2H),1.13-0.97(m,2H).

实施例13：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：1-环丙基-5-碘-1,3-苯并二唑

在室温下向N¹-环丙基-4-碘苯-1,2-二胺(2.50g，9.12mmol)的甲醇(30.00mL)搅拌混合物中加入原甲酸三甲酯(1.45g，13.68mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16h。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/(EtOAc/EtOH(3:1))(1:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的1-环丙基-5-碘-1,3-苯并二唑(1.2g，46％)。C₁₀H₉IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值284.95，实测值284.95；

步骤2：1-环丙基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑

在室温下向1-环丙基-5-碘-1,3-苯并二唑(0.70g，2.46mmol)和CuI(93.85mg，0.49mmol)的DMF(7.00mL)搅拌混合物中加入Pd(PPh3)2Cl2(0.17g，0.25mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.10g，1.06mmol)和TEA(6.85mL，67.69mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在80℃下搅拌16h。将反应在室温下加入水(50mL)淬灭，用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/(EtOAc/EtOH(3:1))(1:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色油状的1-环丙基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑(0.58g，92％)。C₁₅H₁₈N₂Si[M+H]⁺的MS ESI计算值255.15，实测值255.15。

步骤3：1-环丙基-5-乙炔基-1,3-苯并二唑

在0℃下向1-环丙基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑(0.60g，2.36mmol)的THF(6.00mL)搅拌溶液中加入TBAF(3.54mL，3.54mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将所得混合物在室温下加入水(70mL)淬灭，用EtOAc(3×70mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:4)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色油状的1-环丙基-5-乙炔基-1,3-苯并二唑(0.26g，60％)。C₁₀H₁₂N₂[M+H]⁺的MS ESI计算值183.05，实测值183.05。

步骤4：3-[2-(1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温向3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.17g，0.44mmol)和1-环丙基-5-乙炔基-1,3-苯并二唑(0.12g，0.66mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入CuI(16.76mg，0.09mmol)、TEA(0.18mL，1.81mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(30.89mg，0.04mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌16h。使所得混合物冷却至室温。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相，ACN/水(0.1％NH₄HCO₃)，20min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：XBridgePrep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：4.3min内40B至80B；210/254nm；RT1:4.02。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(74.2mg，34％)。C₂₆H₂₉N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值488.10，实测值488.10。H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.36(s,1H),7.90(s,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.37(s,1H),6.85-6.52(m,2H),6.17(dd,J＝16.6,2.6Hz,1H),5.69(dd,J＝10.2,2.6Hz,1H),5.33-5.18(m,1H),4.42-4.38(m,1H),4.07-3.98(m,1H),3.92-3.83(m,1H),3.65-3.51(m,2H),3.49-3.42-3.38(m,1H),3.31-3.30(m,3H),2.94(t,J＝5.1Hz,3H),2.53-2.48(m,2H),2.35-2.31(m,1H),1.16-1.01(m,4H).

实施例14：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.18g，0.47mmol)、1-乙基-5-乙炔基吲唑(0.12g，0.70mmol)、CuI(17.75mg，0.10mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(32.71mg，0.05mmol)的DMF(3.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.19mL，1.92mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在90℃下搅拌16h。将所得混合物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相，NH₄HCO₃/水，25min内25％至40％梯度；检测器，UV 254nm。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge PrepC18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：4.3min内40B至60B；210/254nm；RT1:4.12。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(1-乙基吲唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(57.5mg，25％)。C₂₅H₂₉N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值476.23，实测值476.25。H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.15-8.10(m,2H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.59-7.50(m,1H),7.36(s,1H),6.90-6.49(m,3H),6.18(d,J＝16.6Hz,1H),5.71(d,J＝10.4Hz,1H),5.26(s,1H),4.52-4.45(m,3H),4.09-3.68(m,2H),3.65-3.37(m,2H),3.33-3.31(m,3H),2.96(t,J＝4.5Hz,3H),2.55-2.53(m,1H),2.34-2.32(m,1H),1.45-1.41(m,3H).

实施例15：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((2-乙基-2H-吲唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.25g，0.65mmol)、2-乙基-5-乙炔基吲唑(0.16g，0.97mmol)、CuI(24.65mg，0.13mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(45.43mg，0.06mmol)的DMF(2.50mL)搅拌混合物中加入TEA(0.27mL，2.67mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在90℃下搅拌16h。将所得混合物用水(40mL)稀释并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相，NH₄HCO₃/水，25min内25％至40％梯度；检测器，UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：Xselect CSH OBD柱30*150mm5μm，n；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：30mL/min；梯度：在8min内20B至60B；210/254nm；RT1:7.78。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(2-乙基吲唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(71.4mg，23％)。C₂₅H₂₉N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值476.23，实测值476.20。H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):8.50(s,1H),8.03(s,1H),7.70-7.62(m,1H),7.32(dd,J＝8.9,1.6Hz,2H),6.88-6.47(m,3H),6.19-6.17(m,1H),5.71-5.68(m,1H),5.27-5.23(m,1H),4.52-4.48(m,3H),4.06-3.41(m,4H),3.30(d,J＝5.4Hz,3H),2.95(t,J＝5.3Hz,3H),2.64-2.61(m,1H),2.35-2.31(m,1H),1.55-1.52(m,3H).

实施例16：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-乙基-4,6-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：1-乙基-4,6-二氟-5-碘-2-甲基-1,3-苯并二唑

在室温下向4,6-二氟-5-碘-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑(3.00g，10.20mmol)和KOH(2.86g，51.01mmol)的THF(45.00mL)搅拌溶液中滴加乙基碘(2.39g，15.30mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。用EtOAc(3×500mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/EtOAc(50-89％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的1-乙基-4,6-二氟-5-碘-2-甲基-1,3-苯并二唑(1.20g，36％)和呈黄色固体状的1-乙基-5,7-二氟-6-碘-2-甲基-1,3-苯并二唑(1.00g，30％)。C₁₀H₉F₂IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值322.97，实测值323.09。

步骤2：1-乙基-4,6-二氟-2-甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑

在室温下，向50mL小瓶中加入1-乙基-4,6-二氟-5-碘-2-甲基-1,3-苯并二唑(1.23g，3.82mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(1.13g，11.46mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.27g，0.38mmol)、CuI(0.15g，0.76mmol)和TEA(1.16g，11.46mmol)的DMF(10.00mL)溶液。将反应混合物用氩气脱气三次并在80℃下搅拌2h。使所得混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(0-75％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的1-乙基-4,6-二氟-2-甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑(1.1g，98％)。C₁₅H₁₈F₂N₂Si[M+H]⁺的MS ESI计算值293.12，实测值293.40。

步骤3：1-乙基-5-乙炔基-4,6-二氟-2-甲基-1,3-苯并二唑

在室温向1-乙基-4,6-二氟-2-甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑(1.20g，4.10mmol)的THF(10.00mL)搅拌溶液中分批加入TBAF(1.61g，6.16mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物用水(150mL)稀释，用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用水(3×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(20-60％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的1-乙基-5-乙炔基-4,6-二氟-2-甲基-1,3-苯并二唑(0.67g，74％)。C₁₅H₁₈F₂N₂Si[M+H]⁺的MS ESI计算值221.08，实测值221.22。

步骤4：3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温下向25mL小瓶中加入3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.20g，0.52mmol)、1-乙基-5-乙炔基-4,6-二氟-2-甲基-1,3-苯并二唑(0.14g，0.62mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(36.34mg，0.05mmol)和CuI(19.72mg，0.10mmol)的DMF(4.00mL)溶液，加入TEA(0.16g，1.55mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1.5h。使混合物冷却至室温。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(0-6％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物(160mg)通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：4.3min内23B至43B；210/254nm；RT1:4.02。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(85.7mg，31％)。C₂₆H₂₉F₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值512.21；实测值526.56。1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.60(t,J＝11.4Hz,2H),6.83-6.50(m,3H),6.19-6.16(m,1H),5.71-5.68(m,1H),5.29-5.25(m,1H),4.46(d,J＝54.4Hz,1H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),4.07-3.71(m,2H),3.66-3.41(m,2H),3.30(d,J＝5.6Hz,3H),2.96(t,J＝5.5Hz,3H),2.70-2.60(m,1H),2.57(s,3H),2.37-2.25(m,1H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).

实施例17：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((4,6-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：4,6-二氟-2-甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1H-1,3-苯并二唑

向4,6-二氟-5-碘-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑(0.60g，2.04mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.60g，6.12mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.14g，0.20mmol)和CuI(77.72mg，0.41mmol)的DMF(10.00mL)搅拌混合物中加入TEA(4.13g，40.81mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在80℃下搅拌2h。将所得混合物用水(50mL)稀释。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:4)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色半固体状的4,6-二氟-2-甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1H-1,3-苯并二唑(0.40g，74％)。C₁₃H₁₄F₂N₂Si[M+H]⁺的MS ESI计算值265.09，实测值265.10。

步骤2：5-乙炔基-4,6-二氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑

在0℃下向25mL圆底烧瓶中加入4,6-二氟-2-甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1H-1,3-苯并二唑(0.40g，1.51mmol)、TBAF(2.27mL，2.27mmol)和THF(4.00mL)。将反应混合物在室温搅拌1.5h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的5-乙炔基-4,6-二氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑(0.22g，75％)。C₁₀H₆F₂N₂[M+H]⁺的MS ESI计算值193.05，实测值193.15。

步骤3：3-[2-(4,6-二氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.20g，0.52mmol)和5-乙炔基-4,6-二氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑(0.15g，0.78mmol)的DMF(4.00mL)混合物中加入CuI(19.72mg，0.10mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(36.34mg，0.05mmol)和TEA(1.05g，10.34mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物过滤，用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相，ACN/水(10mM NH₄HCO₃)，30min内5％至35％梯度；检测器，UV 220nm。将粗产物(150mg)通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：SunFirePrep C18 OBD柱，19×150mm 5μm 10nm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：4.3min内40B至80B；210/254nm；RT1:4.03。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(4,6-二氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(43.3mg，16％)。C₂₄H₂₅F₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值498.20；实测值498.20。H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.59(s,1H),7.37(d,J＝9.1Hz,1H),6.81-6.67(m,2H),6.63-6.60(m,1H),6.18-6.16(m,1H),5.69-5.65(m,1H),5.35-5.21(m,1H),4.53-4.51(m,1H),4.41-4.39(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.90-3.87(m,1H),3.77-3.75(m,,1H),3.63-3.59(m,1H),3.49-3.45(m,3H),3.30(d,J＝5.6Hz,3H),2.96(t,J＝5.5Hz,3H),2.69-2.65(m,1H),2.36-2.23(m,1H).

实施例18：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((4,6-二氟-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

在室温下向3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.30g，0.78mmol)的DMF(5.00mL)搅拌混合物中加入5-乙炔基-4,6-二氟-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑(0.19g，0.93mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(54.52mg，0.08mmol)、CuI(29.58mg，0.16mmol)和TEA(0.24g，2.33mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。使混合物冷却至室温。将所得混合物过滤；用DMF(3×3mL)洗涤滤饼。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：Spherical C18，20-40μm,180g；流动相A：水(NH₄HCO₃ 0.1mM)；流动相B：ACN；流速：90mL/min；梯度：5％-5％B，10min，20min内25％B-60％B梯度；检测器:254nm。以30％B收集含有所需产物的级分并减压浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(4,6-二氟-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(83.7mg，21％)。C₂₅H₂₇F₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值512.21；实测值512.53。1H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.58(d,J＝9.3Hz,2H),6.88-6.51(m,3H),6.23-6.11(m,1H),5.73-5.69(m,1H),5.29-5.26(m,1H),4.48(d,J＝41.7Hz,1H),4.10-3.83(m,2H),3.76(s,3H),3.68-3.43(m,2H),3.35-3.32(m,3H),3.00-2.95(m,3H),2.69-2.63(m,1H),2.56(s,3H),2.39-2.24(m,1H).

实施例19：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.39mmol)、5-乙炔基-4,6-二氟-1-甲基吲唑(0.11g，0.58mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(27.26mg，0.04mmol)和CuI(14.79mg，0.08mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.12g，1.17mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相ACN，0.01mmol NH₄HCO₃/水，20min内25％至40％梯度；检测器，UV 254nm。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：Atlantis Prep T3OBD柱，19*250mm 10u；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内25B至50B；210/254nm；RT1:5.56。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(4,6-二氟-1-甲基吲唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(27.5mg，14％)。C₂₄H₂₅F₂N₇O₃[M+H]+的ESI计算值498.2；实测值498.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.33(s,1H),7.72(d,J＝9.5Hz,1H),7.57(s,1H),6.91-6.53(m,3H),6.17-5.92(m,1H),5.69-5.45(m,1H),5.41-5.18(m,1H),4.54-4.34(m,1H),4.06(s,3H),3.88-3.65(m,1H),3.63-3.59(m,1H),3.55-3.39(m,2H),3.31(s,3H),2.98-2.94(m,3H),2.62-2.43(m,1H),2.30-1.96(m,1H).

实施例20：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((4-氟-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：3-氟-4-碘-2-硝基苯胺

在室温和氮气气氛下向3-氟-2-硝基苯胺(14.50g，92.88mmol)和NaOAc(8.69g，105.93mmol)的AcOH(250.00mL)搅拌溶液中滴加ICl(17.19g，105.88mmol)的AcOH(50.00mL)溶液。将反应混合物在90℃下再搅拌5h，然后在室温下搅拌1h。在室温下向上述混合物中加入水(300.00mL)，并搅拌16h。将所得混合物过滤，用水(3×80mL)洗涤滤饼。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(4:1)洗脱，将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈橙色固体状的3-氟-4-碘-2-硝基苯胺(13.1g，50％)。

步骤2：3-氟-4-碘苯-1,2-二胺

将Fe(10.66g，190.92mmol)和CH₃COOH(13.84mL，241.53mmol)的EtOH(150.00mL)和水(50.00mL)混合物在70℃下搅拌0.5h。在70℃下向上述混合物中分批加入3-氟-4-碘-2-硝基苯胺(13.10g，46.45mmol)。将所得混合物在70℃再搅拌2h。将混合物冷却。将所得混合物过滤，用EA(2×150mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。向残余物中加入水(70mL)且用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(2×70mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将残余物浓缩，得到呈棕色固体状的3-氟-4-碘苯-1,2-二胺(11.2g，95.7％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。

步骤3：4-氟-5-碘-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑

在室温和氮气气氛下向3-氟-4-碘苯-1,2-二胺(5.00g，19.84mmol)的MeOH(50.00mL)搅拌溶液中滴加1,1,1-三甲氧基乙烷(3.58g，29.79mmol)。将反应混合物在70℃和氮气气氛下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:4)洗脱，将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的4-氟-5-碘-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(5.15g，94％)。C₈H₆FIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值276.96，实测值276.95；

步骤4：4-氟-5-碘-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑

在室温和氮气气氛下向4-氟-5-碘-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(2.35g，8.51mmol)和KOH(2.87g，51.15mmol)的丙酮(25.00mL)搅拌溶液中滴加MeI(0.74mL，5.23mmol)。将反应混合物搅拌40min。将所得混合物用EtOAc(3×60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱，将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的4-氟-5-碘-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑(1.13g，45％)。C₉H₈FIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值290.97，实测值290.95；

步骤5：4-氟-1,2-二甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑

向4-氟-5-碘-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑(1.13g，3.89mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(1.15g，11.71mmol)、CuI(0.15g，0.78mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.27g，0.39mmol)的DMF(12.00mL)混合物中加入TEA(10.83mL，77.92mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在80℃下搅拌16h。将所得混合物用EtOAc(3×80mL)萃取。将合并的有机层用水(3×60mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:2)洗脱，将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的4-氟-1,2-二甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑(0.94g，92％)。C₁₄H₁₇FN₂Si[M+H]⁺的MS ESI计算值261.11，实测值261.15。

步骤6：5-乙炔基-4-氟-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑在0℃和氮气气氛下向4-氟-1,2-二甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑(0.84g，3.23mmol)的THF(10.00mL)搅拌溶液中滴加TBAF(4.84mL，4.84mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:2)洗脱，将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的5-乙炔基-4-氟-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑(0.67g，99％)。C₁₁H₉FN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值189.07，实测值189.20；

步骤7：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((4-氟-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.2g，0.52mmol)、5-乙炔基-4-氟-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑(0.19g，1.04mmol)、CuI(19.72mg，0.10mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(36.34mg，0.05mmol)的DMF(2.00mL)混合物中加入TEA(0.22mL，1.58mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridge Prep OBD C18柱，19*250mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内25B至60B；210/254nm；RT1：5.55，将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((4-氟-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.10g，39％)。C₂₅H₂₈FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值494.22，实测值494.20。H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.43-7.38(m,3H),6.76-6.56(m,3H),6.19-6.14(m,1H),5.70-5.67(m,1H),5.28-5.26(m,1H),4.53-4.39(m,1H),3.79-3.75(m,5H),3.62-3.44(m,2H),3.32(s,3H),2.97-2.94(t,J＝5.2Hz,3H),2.58-2.52(m,4H),2.32-2.27(m,1H).

实施例21：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-乙基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：1-乙基-4-氟-5-碘-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑

在室温和氮气气氛下，向4-氟-5-碘-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑(2.35g，8.51mmol)和KOH(2.87g，51.08mmol)的丙酮(25.00mL)搅拌溶液中滴加乙基碘(1.86g，11.93mmol)。将所得混合物在室温和氮气气氛下搅拌2h。用EtOAc(3×60mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/EtOAc(1:1)洗脱，将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-乙基-4-氟-5-碘-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1.46g，56.4％)。C₁₀H₁₀FIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值304.99，实测值304.95；

步骤2：1-乙基-4-氟-2-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑

向1-乙基-4-氟-5-碘-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1.46g，4.80mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(1.41g，14.36mmol)、CuI(0.18g，0.96mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.34g，0.48mmol)的DMF(15.00mL)混合物中加入TEA(13.35mL，96.04mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在80℃下搅拌16h。将所得混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(3×60mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:2)洗脱，将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的1-乙基-4-氟-2-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑(1.0g，75％)。C₁₅H₁₉FN₂Si[M+H]⁺的MS ESI计算值275.13，实测值275.15。

步骤3：1-乙基-5-乙炔基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑

在0℃和氮气气氛下向1-乙基-4-氟-2-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑(0.91g，3.32mmol)的THF(10.00mL)搅拌溶液中滴加TBAF(4.97mL，4.97mmol)。将所得混合物在室温和氮气气氛下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:2)洗脱，将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-乙基-5-乙炔基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(0.68g，96％)。C₁₂H₁₁FN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值203.09，实测值203.20；

步骤4：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-乙基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.2g，0.52mmol)、1-乙基-5-乙炔基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(0.21g，1.04mmol)、CuI(19.72mg，0.10mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(36.34mg，0.05mmol)的DMF(2.00mL)混合物中加入TEA(0.22mL，2.13mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridgePrep OBD C18柱，19*250mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内25B至60B；210/254nm；RT1：5.56，将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-乙基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.11g，41％)。C₂₆H₃₀FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值508.24，实测值508.25。H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.48-7.38(m,3H),6.79-6.56(m,3H),6.19-6.14(m,1H),5.70-5.67(m,1H),5.30-5.24(m,1H),4.53-4.40(m,1H),4.28-4.23(m,2H),4.08-3.72(m,2H),3.66-3.41(m,2H),3.32-3.29(m,3H),2.96(t,J＝5.2Hz,3H),2.60-2.56(m,4H),2.33-2.29(m,1H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).

实施例22：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((3-乙基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：N-乙基-5-碘-3-硝基吡啶-2-胺

在室温和空气气氛下向2-氯-5-碘-3-硝基吡啶(3.10g，10.90mmol)和乙胺(0.98g，21.8mmol)的EtOH(30.00mL)搅拌混合物中加入TEA(3.31g，32.69mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物用水(300mL)稀释，用EA(3×250mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(500mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将残余物浓缩，得到呈橙色固体状的N-乙基-5-碘-3-硝基吡啶-2-胺(3.5g，99％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₇H₈IN₃O₂[M+H]⁺的ESI计算值293.9；实测值294。

步骤2：N2-乙基-5-碘吡啶-2,3-二胺

在室温下向N-乙基-5-碘-3-硝基吡啶-2-胺(3.00g，10.24mmol)和NH₄Cl(2.74g，51.18mmol)的EtOH(52.00mL)和水(8mL)搅拌混合物中加入Fe(2.29g，40.95mmol)。将反应混合物在75℃和空气气氛下搅拌16h。将所得混合物过滤，用EA(2×150mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将残余物用水(200mL)稀释并用EA(3×200mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(500mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将所得混合物浓缩，得到呈黑色固体状的N2-乙基-5-碘吡啶-2,3-二胺(2.6g，96％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₇H₁₀IN₃[M+H]⁺的MS ESI计算值263.9；实测值264.05。

步骤3：3-乙基-6-碘-2-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶

在室温和空气气氛下向N₂-乙基-5-碘吡啶-2,3-二胺(2.20g，8.36mmol)的CH₃COOH(22.00mL)搅拌混合物中加入1,1,1-三甲氧基乙烷(2.01g，16.73mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将滤液用EtOAc(100mL)稀释。将混合物用饱和NaHCO₃(水溶液)碱化至pH 8。用EtOAc(3×150mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的3-乙基-6-碘-2-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶(1.7g，70％)。C₉H₁₀IN₃[M+H]⁺的MS ESI计算值287.99；实测值287.95。

步骤4：3-乙基-2-甲基-6-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[4,5-b]吡啶

向3-乙基-6-碘-2-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶(1.50g，5.23mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(1.54g，15.67mmol)、Pd(PPh3)₂Cl₂(0.37g，0.52mmol)和CuI(0.2g，1.05mmol)的DMF(14.00mL)搅拌混合物中加入TEA(10.57g，104.49mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在80℃下搅拌2h。将残余物用水(150mL)稀释，用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的3-乙基-2-甲基-6-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[4,5-b]吡啶(1.1g，81％)。C₁₄H₁₉N₃Si[M+H]⁺的MS ESI计算值258.13；实测值258.05。

步骤5：3-乙基-6-乙炔基-2-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶

在室温和空气气氛下向3-乙基-2-甲基-6-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[4,5-b]吡啶(1.00g，3.89mmol)的THF(10.00mL)搅拌混合物中加入TBAF(1.52g，5.83mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物用水(100mL)稀释，用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的3-乙基-6-乙炔基-2-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶(0.28g，38％)。C₁₁H₁₁N₃[M+H]⁺的MS ESI计算值186.1；实测值186.15。

步骤6：3-(2-[3-乙基-2-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温下向3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.2g，0.52mmol)、3-乙基-6-乙炔基-2-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶(0.14g，0.78mmol)、Pd(PPh3)₂Cl₂(36.34mg，0.05mmol)和CuI(19.72mg，0.1mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中滴加TEA(0.16g，1.55mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相ACN，0.01mmol NH₄HCO₃/水，20min内20％至40％梯度；检测器，UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内25B至55B；210/254nm；RT1:5.53。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的3-(2-[3-乙基-2-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(59mg，23％)。C₂₅H₃₀N₈O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值491.24；实测值491.15。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.49(d,J＝1.9Hz,1H),8.19-8.15(m,1H),7.31(s,1H),6.94-6.71(m,1H),6.69-6.47(m,2H),6.17-5.96(m,1H),5.69-5.43(m,1H),5.23-5.03(m,1H),4.49-4.45(m,1H),4.29(q,J＝7.3Hz,2H),4.11-3.71(m,2H),3.68-3.41(m,2H),3.31(d,J＝5.4Hz,3H),3.06-2.89(m,3H),2.65-2.60(m,4H),2.38-2.25(m,1H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H).

实施例23：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：5-碘-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺

在室温和空气气氛下向2-氯-5-碘-3-硝基吡啶(3.00g，10.55mmol)和甲胺(0.65g，21.09mmol)的EtOH(30.00mL)搅拌混合物中加入TEA(3.20g，31.64mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物用水(300mL)稀释，用EA(3×150mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(500mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液浓缩并干燥，得到呈橙色固体状的5-碘-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(2.9g，98％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₆H₆IN₃O₂[M+H]⁺的ESI计算值279.95；实测值279.95。

步骤2：5-碘-N2-甲基吡啶-2,3-二胺

在室温和空气气氛下向5-碘-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(3.00g，10.75mmol)和NH₄Cl(2.88g，53.75mmol)的EtOH(52.00mL)/H₂O(7.00mL)搅拌混合物中加入Fe(2.40g，43.00mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌16h。将所得混合物过滤，用EA(2×150mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将残余物用水(200mL)稀释并用EA(3×200mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(500mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。合并滤液并浓缩，得到呈黑色固体状的5-碘－N2-甲基吡啶-2,3-二胺(1.7g，63％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₆H₈IN₃[M+H]⁺的MS ESI计算值249.98；实测值250.0。

步骤3：6-碘-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶

在室温和空气气氛下向5-碘－N2-甲基吡啶-2,3-二胺(1.30g，5.22mmol)的CH₃COOH(13.00mL)搅拌混合物中加入原甲酸三甲酯(1.11g，0.01mmol)。将反应混合物在70℃和空气气氛下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将滤液用EtOAc(100mL)稀释。将混合物用饱和NaHCO₃(水溶液)碱化至pH 8。用EtOAc(3×150mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的6-碘-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶(0.85g，62％)。C₇H₆IN₃[M+H]⁺的MS ESI计算值258.96；实测值259.85。

步骤4：3-甲基-6-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[4,5-b]吡啶

在室温下向6-碘-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶(0.8g，3.08mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.9g，9.26mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.22g，0.31mmol)和CuI(0.12g，0.62mmol)的DMF(8.00mL)搅拌混合物中滴加TEA(6.25g，61.76mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在80℃下搅拌2h。将残余物用水(150mL)稀释，用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(10:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的3-甲基-6-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[4,5-b]吡啶(0.70g，98％)。C12H15N3Si[M+H]+的MS ESI计算值230.1；实测值230.0。

步骤5：6-乙炔基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶

在室温和空气气氛下向3-甲基-6-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[4,5-b]吡啶(0.56g，2.44mmol)的THF(6.00mL)搅拌混合物中加入TBAF(0.96g，3.66mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物用水(100mL)稀释，用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(10:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的6-乙炔基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶(0.30g，78％)。C9H7N3[M+H]+的MS ESI计算值158.06；实测值158.10。

步骤6：1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-(2-[3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]乙炔基)吡唑-4-甲酰胺

在室温下向3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.2g，0.52mmol)、6-乙炔基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶(0.12g，0.78mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(36.34mg，0.05mmol)和CuI(19.72mg，0.11mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中滴加TEA(0.16g，1.55mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相ACN，0.01mmol NH₄HCO₃/水，20min内20％至40％梯度；检测器，UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：SunFire Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm 10nm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：MeOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：6min内30B至50B；210/254nm；RT1:5.68。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-(2-[3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]乙炔基)吡唑-4-甲酰胺(22.5mg，9％)。C₂₃H₂₆N₈O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值463.21；实测值463.15。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.64-8.57(m,2H),8.35(d,J＝1.8Hz,1H),7.28(s,1H),6.65-6.43(m,2H),6.15-5.96(m,1H),5.68-5.43(m,1H),5.23-5.01(m,1H),4.60-4.47(m,1H),4.44-4.34(m,1H),4.05-4.00(m,1H),3.89-3.85(m,4H),3.65-3.42(m,2H),3.31-3.27(m,3H),2.95-2.90(m,3H),2.79-2.55(m,1H),2.39-2.19(m,1H).

实施例24：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氰基-1-乙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：3-(乙氨基)-4-硝基苯甲腈

在室温和氮气气氛下向3-氟-4-硝基苯甲腈(10.00g，60.20mmol)和乙胺(5.43g，120.40mmol)的EtOH(90.00mL)搅拌混合物中加入TEA(25.10mL，248.08mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将滤液用NaHCO3(300mL)稀释。用EtOAc(3×200mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物干燥，得到3-(乙氨基)-4-硝基苯甲腈(11.5g，89％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。H-NMR(400MHz,氯仿-d):δ8.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.98(s,1H),7.17(d,J＝1.7Hz,1H),6.88(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),3.41-3.38(m,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).

步骤2：5-(乙氨基)-2-碘-4-硝基苯甲腈

在室温和氮气气氛下，向3-(乙氨基)-4-硝基苯甲腈(12.50g，65.38mmol)的AcOH(120.00mL)搅拌溶液中分批加入NIS(16.18g，71.92mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌6h。将所得混合物减压浓缩。将滤液用EtOAc(100mL)稀释。将所得混合物用饱和NaHCO₃(水溶液)碱化至pH 8并用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。通过用CH₂Cl₂/MeOH(50:1)(500mL)研磨来纯化残余物。将收集沉淀的固体过滤并干燥，得到呈红棕色固体状的5-(乙氨基)-2-碘-4-硝基苯甲腈(13.9g，60％)。C₉H₈IN₃O₂[M-H]^-的MS ESI计算值315.97，实测值315.90。

步骤3：4-氨基-5-(乙氨基)-2-碘苄腈

向5-(乙氨基)-2-碘-4-硝基苯甲腈(3.00g，9.46mmol)和NH₄Cl(2.53g，47.31mmol)的EtOH(30.00mL)和H₂O(4.50mL)搅拌混合物中加入Fe(2.11g，37.85mmol)。将反应混合物在75℃和氮气气氛下搅拌4h。将所得混合物过滤，用EtOH(6×300mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将残余物用水(300mL)稀释，用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。粗产物4-氨基-5-(乙氨基)-2-碘苄腈(2.4g，79％)直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₉H₁₀IN₃[M-H]^-的MS ESI计算值285.99，实测值286.00；

步骤4：3-乙基-6-碘-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-甲腈

在室温和氮气气氛下，向4-氨基-5-(乙氨基)-2-碘苄腈(3.50g，12.19mmol)的AcOH(35.00mL)搅拌溶液中加入1,1,1-三甲氧基乙烷(2.93g，24.38mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌5h。将所得混合物减压浓缩。将滤液用EtOAc(100mL)稀释。将混合物用饱和NaHCO₃(水溶液)碱化至pH 8。用EtOAc(3×150mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-乙基-6-碘-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-甲腈(2.18g，54％)。C₁₁H₁₀IN₃[M+H]⁺的MS ESI计算值311.99，实测值312.05；

步骤5：3-乙基-2-甲基-6-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑-5-甲腈

向3-乙基-6-碘-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-甲腈(2.18g，7.01mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(2.97mL，30.25mmol)、CuI(0.27g，1.40mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.49g，0.70mmol)的DMF(22.00mL)搅拌混合物中加入TEA(19.48mL，192.50mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在80℃下搅拌2h。将所得混合物用水(100mL)稀释并用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(25:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的3-乙基-2-甲基-6-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑-5-甲腈(2g，94％)。C₁₆H₁₉N₃Si[M+H]⁺的MS ESI计算值282.13，实测值282.15。

步骤6：3-乙基-6-乙炔基-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-甲腈

在0℃和氮气气氛下向3-乙基-2-甲基-6-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑-5-甲腈(1.00g，3.55mmol)的THF(10.00mL)搅拌溶液中滴加TBAF(5.33mL，5.33mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将所得混合物用水(80mL)稀释，用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(25:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的3-乙基-6-乙炔基-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-甲腈(0.70g，84％)。C₁₃H₁₁N₃[M+H]⁺的MS ESI计算值210.10，实测值210.20。

步骤7：3-[2-(6-氰基-1-乙基-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.20g，0.52mmol)、3-乙基-6-乙炔基-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-甲腈(0.16g，0.78mmol)、CuI(19.72mg，0.10mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(36.34mg，0.05mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.22mL，2.13mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相：NH₄HCO₃(10mmol/L)/水，25min内10％-50％梯度；检测器，UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge PrepOBD C18柱，19×250mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内25B至60B；210/254nm；RT1:5.52。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(6-氰基-1-乙基-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(49.9mg，18％)。C₂₇H₃₀N₈O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值515.24，实测值515.30。H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.34(d,J＝1.3Hz,1H),7.98(d,J＝0.5Hz,1H),7.43(s,1H),6.78-6.53(m,3H),6.19-6.17(m,1H),5.73-5.61(m,1H),5.33-5.28(m,1H),4.50-4.45(m,1H),4.35-4.30(m,2H),4.07-3.70(m,2H),3.63-3.43(m,2H),3.30(s,3H),2.96-2.92(m,3H),2.63(s,3H),2.50-2.47(m,1H),2.36-2.27(m,1H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).

实施例25：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((2-环丙基-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：N-[2-(乙氨基)-5-碘苯基]环丙烷甲酰胺

在室温下向环丙烷羧酸(0.16g，1.91mmol)和HATU(1.09g，2.86mmol)的DMF(5.00mL)搅拌混合物中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.74g，5.72mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10min。在室温下向上述混合物中加入N1-乙基-4-碘苯-1,2-二胺(0.50g，1.91mmol)。将所得混合物再搅拌1h。将反应用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈深灰色固体状的N-[2-(乙氨基)-5-碘苯基]环丙烷甲酰胺(0.50g，79％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₁₂H₁₅IN₂O[M+H]⁺的ESI计算值331.02；实测值331.05。

步骤2：2-环丙基-1-乙基-5-碘-1,3-苯并二唑

将N-[2-(乙氨基)-5-碘苯基]环丙烷甲酰胺(0.90g，2.73mmol)的乙酸(9.00mL)混合物在80℃下搅拌1h。使所得混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃(水溶液)中和至pH＝7并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色半固体状的2-环丙基-1-乙基-5-碘-1,3-苯并二唑(0.61g，71％)。C₁₂H₁₃IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值313.01；实测值312.95。

步骤3：2-环丙基-1-乙基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑

在室温向2-环丙基-1-乙基-5-碘-1,3-苯并二唑(0.61g，1.95mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(0.58g，5.86mmol)的DMF(6.00mL)混合物中加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.14g，0.19mmol)、CuI(74.43mg，0.39mmol)和TEA(3.95g，39.08mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在80℃下搅拌5h。使混合物冷却至室温。将所得混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈浅棕色半固体状的2-环丙基-1-乙基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑(0.54g，97％)。C₁₇H₂₂N₂Si[M+H]⁺的MS ESI计算值283.16；实测值283.25。

步骤4：2-环丙基-1-乙基-5-乙炔基-1,3-苯并二唑

向2-环丙基-1-乙基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑(0.54g，1.91mmol)的THF(6.00mL)搅拌溶液中加入TBAF(0.75g，2.88mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h。将反应在室温下加入水(5mL)淬灭。用EtOAc(3×10mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱。将含有所需产物的级分并合并浓缩，得到呈粉红色半固体状的2-环丙基-1-乙基-5-乙炔基-1,3-苯并二唑(0.35g，87％)。C₁₄H₁₄N₂[M+H]⁺的MS ESI计算值211.12；实测值211.05。

步骤5：3-[2-(2-环丙基-1-乙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温向2-环丙基-1-乙基-5-乙炔基-1,3-苯并二唑(0.16g，0.76mmol)和3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.35g，0.91mmol)的DMF(2.00mL)混合物中加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(53.41mg，0.07mmol)、CuI(28.98mg，0.15mmol)和TEA(0.23g，2.28mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。使所得混合物冷却至室温。用EtOAc(3×10mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱。将粗产物(150mg)通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：4.3min内15B至60B；254nm；RT1:4.02。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(2-环丙基-1-乙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(75.8mg，19％)。C₂₈H₃₃N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值516.26；实测值516.15。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.69(d,J＝1.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),6.85-6.48(m,3H),6.16(d,J＝16.6Hz,1H),5.68(d,J＝10.3Hz,1H),5.31-5.13(m,1H),4.41-4.34(m,3H),3.87-3.84(m,1H),3.79-3.66(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.50-3.37(m,2H),3.30-3.24(m,3H),2.95-2.90(m,3H),2.44-2.16(m,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.10-1.05(m,4H).

实施例26：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-(苯并[d]异噁唑-6-基乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：6-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,2-苯并噁唑

向6-溴-1,2-苯并噁唑(2.00g，10.10mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(1.49g，15.15mmol)、CuI(0.38g，2.02mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.71g，1.01mmol)的DMF(8.00mL)混合物中加入TEA(20.44g，202.00mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌16h。将所得混合物用水(100mL)稀释。用EtOAc(3×150mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(3×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色半固体状的6-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,2-苯并噁唑(0.80g，36％)。C₁₂H₁₃NOSi[M-H]^-的MS ESI计算值214.09，实测值214.15。

步骤2：6-乙炔基-1,2-苯并噁唑

在0℃和空气气氛下向6-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,2-苯并噁唑(0.80g，3.72mmol)的THF(8.00mL)搅拌溶液中滴加TBAF(5.57mL，5.57mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅棕色固体状的6-乙炔基-1,2-苯并噁唑(0.29g，54％)。C₉H₅NO[M-H]^-的MS ESI计算值142.04，实测值142.10。

步骤3：3-[2-(1,2-苯并噁唑-6-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.20g，0.52mmol)和6-乙炔基-1,2-苯并噁唑(0.12g，0.78mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入CuI(19.72mg，0.10mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(36.34mg，0.05mmol)和TEA(0.16g，1.55mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱，C18硅胶；流动相，ACN/水(10mM NH₄HCO₃)，30min内5％至35％梯度；检测器，UV 220nm。将粗产物(150mg)通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep OBD C18柱，19*250mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内30B至60B；210/254nm；RT1:5.65。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(1,2-苯并噁唑-6-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(37.00mg，16％)。C₂₃H₂₄N₆O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值449.19，实测值449.25。H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(m,1H),7.08(d,J＝13.3Hz,2H),6.71(s,1H),6.58(m,J＝16.8,10.3Hz,1H),6.52(d,J＝5.7Hz,1H),6.17(d,J＝16.6Hz,1H),5.69(d,J＝10.0Hz,1H),5.30-5.14(m,1H),4.52(s,1H),4.39(s,1H),4.06-3.97(m,1H),3.89-3.79(m,1H),3.77-3.73(m,1H),3.61-3.58(m,1H),3.48-3.45(m,3H),2.94(s,3H),2.53-2.49(m,1H),2.36-2.32(m,1H).

实施例27：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-乙基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：1-乙基-5-碘-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑

将N¹-乙基-4-碘苯-1,2-二胺(2.00g，7.63mmol)的CF₃COOH溶液在70℃和氮气气氛下搅拌0.5h。将所得混合物减压浓缩。将残余物用EA(50mL)稀释，在室温下加入饱和NH₃HCO₃(水溶液)淬灭。用EtOAc(3×150mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(5:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-乙基-5-碘-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(2.5g，96％)。C₁₀H₈F₃IN₂[M+H]⁺的ESI计算值340.97；实测值340.80。

步骤2：3-乙基-2-(三氟甲基)-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-3H-吲哚

向1-乙基-5-碘-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(1.25g，3.68mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.26g，0.37mmol)、CuI(0.14g，0.74mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(1.08g，11.03mmol)的DMF搅拌混合物中加入TEA(7.44g，73.51mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在80℃下搅拌2h。将所得混合物用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(5:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-乙基-2-(三氟甲基)-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-3H-吲哚(1.2g，96％)。C₁₆H₁₈F₃NSi[M+H]⁺的MS ESI计算值310.12；实测值310.25。

步骤3：1-乙基-5-乙炔基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑

在0℃和氮气气氛下向3-乙基-2-(三氟甲基)-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-3H-吲哚(1.10g，3.54mmol)的THF搅拌溶液中滴加TBAF(1.39g，5.32mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(5:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的1-乙基-5-乙炔基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(0.83g，98％)。C₁₂H₉F₃N₂[M+H]⁺的MS ESI计算值239.07；实测值239.15。

步骤4：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-乙基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向1-乙基-5-乙炔基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(0.17g，0.70mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(32.71mg，0.05mmol)、CuI(17.75mg，0.09mmol)和1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-溴-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.18g，0.47mmol)的DMF搅拌混合物中加入TEA(0.14g，1.40mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相，NH₄HCO₃/水，10min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：Xselect CSH OBD柱，30*150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)；流动相B：ACN；流速：30mL/min；梯度：6min内20B至60B；210/254nm；RT：5.59。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-乙基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(97.3mg，38％)。C₂₆H₂₈F₃N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值544.22；实测值544.25。H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.11(s,1H),7.93(d,J＝8.6Hz,1H),7.75-7.55(m,1H),7.35(s,1H),6.98-6.51(m,3H),6.18(d,J＝16.6Hz,1H),5.70(d,J＝10.4Hz,1H),5.26(s,1H),4.35-4.60(m,3H),4.14-3.66(m,2H),3.65-3.39(m,2H),3.31-3.27(m,3H),2.95(t,J＝4.4Hz,3H),2.50-2.46(m,1H),2.25-2.58(m,1H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H).

实施例28：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氟-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：5-氟-4-碘-2-硝基苯胺

向5-氟-2-硝基苯胺(15.00g，96.08mmol)的AcOH(120.00mL)混合物中加入NIS(22.70g，100.88mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌4h。将所得混合物减压浓缩。将滤液用EtOAc(50mL)稀释。将混合物用饱和NaHCO₃(水溶液)碱化至pH 8。用EtOAc(3×200mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(9:1)洗脱。将所需产物的级分并浓缩，得到呈黄色固体状的5-氟-4-碘-2-硝基苯胺(24g，79％)。C₆H₄FIN₂O₂[M-H]^-的MS ESI计算值280.93；实测值281.00。

步骤2：4-氟-5-碘苯-1,2-二胺

向5-氟-4-碘-2-硝基苯胺(10.00g，35.46mmol)和NH₄Cl(9.48g，177.29mmol)的EtOH(100.00mL)和H₂O(15.00mL)搅拌混合物中加入Fe(8.12g，145.38mmol)。将反应混合物在75℃和氮气气氛下搅拌16h。将所得混合物过滤，用乙醇(3×500mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将滤液用水(200mL)稀释。用EtOAc(3×200mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩并干燥，得到呈黑色固体状的4-氟-5-碘苯-1,2-二胺(10g，89％)，将其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₆H₆FIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值252.96，实测值253.00；

步骤3：5-氟-6-碘-2-甲基-3H-1,3-苯并二唑

向4-氟-5-碘苯-1,2-二胺(3.17g，12.58mmol)和MeOH(30mL)溶液中加入1,1,1-三甲氧基乙烷(2.27g，18.87mmol)。将反应混合物在70℃和氮气气氛下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的5-氟-6-碘-2-甲基-3H-1,3-苯并二唑(2.9g，83％)。C₈H₆FIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值276.96，实测值277.00；

步骤4：6-氟-5-碘-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑

在0℃和氮气气氛下，向5-氟-6-碘-2-甲基-3H-1,3-苯并二唑(1g，3.62mmol)和KOH(1.01g，18.00mmol)的丙酮搅拌混合物中滴加碘甲烷(0.36mL)。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得混合物过滤，用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将残余物通过Prep-SFC进行纯化，条件如下：柱：CHIRALPAK IF，5*25cm，5um；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH(0.1％2M NH₃-MEOH)；流速：180mL/min；梯度：40％B；220nm；RT1:5.22；RT2:6.2。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的6-氟-5-碘-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑(0.47g，44％)。C₉H₈FIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值476.23，实测值476.25；

步骤5：3-[2-(6-氟-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.45mmol)、6-氟-5-碘-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑(0.16g，0.54mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(31.77mg，0.05mmol)和CuI(17.24mg，0.09mmol)的DMF(1.50mL，20.52mmol)搅拌混合物中加入TEA(0.19mL，1.86mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridge PrepOBD C18柱，19*250mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：4.3min内50B至80B；210/254nm；RT1:4.03。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物(70mg)通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：4.3min内25B至50B；210/254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(6-氟-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(58mg，25％)。C₂₅H₂₈FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值494.22，实测值494.30。H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.78(dd,J＝6.3,1.2Hz,1H),7.61(d,J＝9.9Hz,1H),7.49(s,1H),6.79-6.52(m,3H),6.18-6.16(m,1H),5.72-5.67(m,1H),5.28-5.25(m,1H),4.55-4.42(m,1H),4.06-3.56(m,5H),3.52-3.42(m,2H),3.35-3.28(m,3H),2.99-2.93(m,3H),2.53(s,3H),2.49-2.43(m,1H),2.35-2.27(m,1H).

实施例29：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-乙基-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：1-乙基-4,6-二氟-5-碘-1,3-苯并二唑

在0℃下向4,6-二氟-5-碘-1H-1,3-苯并二唑(1.00g，0.004mmol)的DMF中的溶液中加入氢化钠(60％油溶液，0.26g)。将混合物搅拌15min。向上述混合物中加入乙基碘(1.67g，0.01mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将所得混合物用水淬灭并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/EtOAc(5:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-乙基-4,6-二氟-5-碘-1,3-苯并二唑(0.4g，36％)。C₉H₇F₂IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值308.96，实测值308.90。

步骤2：1-乙基-4,6-二氟-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑

向1-乙基-4,6-二氟-5-碘-1,3-苯并二唑(0.40g，1.29mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.38g，3.90mmol)、CuI(49.46mg，0.26mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(91.14mg，0.13mmol)的DMF(4.00mL)混合物中加入TEA(2.63g，25.97mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(3×30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色油状的1-乙基-4,6-二氟-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑(0.30g，83％)。C₁₀H₆F₂N₂[M+H]⁺的MS ESI计算值279.11，实测值279.25。

步骤3：1-乙基-5-乙炔基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑

在0℃和空气气氛下向1-乙基-4,6-二氟-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑(0.30g，1.08mmol)的THF(3.00mL)搅拌溶液中滴加TBAF(1.62mL，1.62mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的1-乙基-5-乙炔基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑(0.18g，81％)。C₁₁H₈F₂N₂[M+H]⁺的MS ESI计算值207.07，实测值207.05。

步骤4：3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-碘-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.35mmol)、1-乙基-5-乙炔基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑(0.14g，0.692mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(24.30mg，0.04mmol)和CuI(13.19mg，0.069mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.11g，1.04mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相，ACN/水(10mMNH₄HCO₃)，30min内5％至35％梯度；检测器，UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物(130mg)通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep OBD C18柱，19*250mm5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内30B至60B；210/254nm；RT1:5.56。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(91mg，51％)。C₂₅H₂₇F₂N₇O₃[M+H]⁺的MSESI计算值512.21；实测值512.20。H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.46(s,1H),7.73-7.70(m,1H),7.58(s,1H),6.78-6.55(m,3H),6.18-6.25(m,1H),5.71-5.68(m,1H),5.29-5.26(m,1H),4.60-4.36(m,1H),4.30(q,J＝7.3Hz,2H),4.08-3.69(m,2H),3.65-3.41(m,2H),3.35-3.30(m,3H),2.97(t,J＝5.3Hz,3H),2.71-2.58(m,1H),2.33-2.30(m,1H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).

实施例30：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-(二氟甲基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：1-(二氟甲基)-4,6-二氟-5-碘-1,3-苯并二唑

在室温下向4,6-二氟-5-碘-1H-1,3-苯并二唑(1.00g，3.57mmol)的EA(8.00mL)搅拌溶液中加入二氟(磺基)乙酸(0.76g，4.28mmol)和K₂CO₃(1.48g，10.71mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭。分离有机层并用EA(3×45mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(2×45mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/DCM溶液(0-50％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物通过Prep-非手性SFC进一步分离，条件如下：柱：BEH 2-乙基吡啶，30*150mm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH(0.1％2M NH₃-MeOH)；流速：45mL/min；梯度：10％B；检测器：UV 254nm)。将含有所需产物的较快级分(RT：2.93min)合并并减压浓缩，得到呈白色固体状的1-(二氟甲基)-4,6-二氟-5-碘-1,3-苯并二唑(0.45g，37％)。将含有所需产物的较慢级分(RT：3.50min)合并并减压浓缩，得到呈白色固体状的1-(二氟甲基)-5,7-二氟-6-碘-1,3-苯并二唑(0.15g，12％)。C₈H₃F₄IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值330.93，实测值330.95。

步骤2：3-[2-[1-(二氟甲基)-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向1-(二氟甲基)-4,6-二氟-5-碘-1,3-苯并二唑(0.18g，0.54mmol)和3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.45mmol)的DMF(4.00mL)搅拌混合物中加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(44.29mg，0.05mmol)、CuI(20.66mg，0.11mmol)和TEA(0.16g，1.63mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1.5h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-4.8％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC进一步纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mM NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：4.3min内30％B至60％B；检测器：UV 210&254nm；RT；4.02min。将含有所需产物的级分合并并减压浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-[1-(二氟甲基)-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(44.8mg，15％)。C₂₄H₂₃F₄N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值534.18；实测值534.25。H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ8.79(s,1H),8.11(t,J＝58.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(brs,1H),6.71-6.55(m,3H),6.17(d,J＝16.9Hz,1H),5.69(d,J＝10.3Hz,1H),5.28(s,1H),4.53-4.39(m,1H),4.02-3.72(m,2H),3.60-3.45(m,2H),3.32(s,3H),2.96(s,3H),2.67-2.61(m,1H),2.33-2.30(m,1H).

实施例31：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-(二氟甲基)-4,6-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：1-(二氟甲基)-4,6-二氟-5-碘-2-甲基-1,3-苯并二唑

在0℃下向4,6-二氟-5-碘-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑(0.20g，0.68mmol)和K₂CO₃(0.19g，1.36mmol)的EA(3.00mL)搅拌溶液中滴加二氟(磺基)乙酸(0.15g，0.82mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1h。将所得混合物用水(10mL)稀释并用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(10-35％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的1-(二氟甲基)-4,6-二氟-5-碘-2-甲基-1,3-苯并二唑(80mg，34％)。C₉H₅F₄IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值344.95，实测值345.00。

步骤2：1-(二氟甲基)-4,6-二氟-2-甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑

向1-(二氟甲基)-4,6-二氟-5-碘-2-甲基-1,3-苯并二唑(0.61g，1.77mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.52g，5.32mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(0.12g，0.18mmol)和CuI(67.53mg，0.36mmol)的DMF(8.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.36g，3.55mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。冷却至环境温度后，将所得混合物用水(20mL)稀释并用EA(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(20-50％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并减压浓缩，得到呈黄色固体状的1-(二氟甲基)-4,6-二氟-2-甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑(0.5g，89％)。C₁₄H₁₄F₂N₂Si[M+H]⁺的MS ESI计算值315.09，实测值315.15。

步骤3：1-(二氟甲基)-5-乙炔基-4,6-二氟-2-甲基-1,3-苯并二唑

在0℃下向1-(二氟甲基)-4,6-二氟-2-甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑(0.50g，1.59mmol)的THF(5.00mL)搅拌溶液中滴加TBAF(1.0M的THF溶液，2.40mL，2.40mmol)。将反应混合物在环境温度在氩气气氛下搅拌2h。将所得混合物用水(20mL)稀释并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(50-90％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并减压浓缩，得到呈黄色固体状的1-(二氟甲基)-5-乙炔基-4,6-二氟-2-甲基-1,3-苯并二唑(0.33g，85％)。C₁₁H₆F₄N₂[M+H]⁺的MS ESI计算值243.05，实测值242.85。

步骤4：3-[2-[1-(二氟甲基)-4,6-二氟-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-碘-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.13g，0.30mmol)、1-(二氟甲基)-5-乙炔基-4,6-二氟-2-甲基-1,3-苯并二唑(87.20mg，0.36mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(21.06mg，0.03mmol)和CuI(11.43mg，0.06mmol)的DMF(2.00mL)混合物中加入TEA(60.73mg，0.60mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1.5h。冷却至环境温度后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM溶液(0-5.0％)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过Prep-HPLC进一步纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mM NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：4.3min内25％B至50％B；检测器：UV 210&254nm；RT：4.02min。将含有所需产物的级分合并并减压浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-[1-(二氟甲基)-4,6-二氟-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(86mg，52％)。C₂₅H₂₅F₄N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值548.20；实测值548.05。H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ8.11(t,J＝57.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(brs,1H),6.75-6.56(m,3H),6.18-6.15(m,1H),5.71-5.68(m,1H),5.32-5.20(m,1H),4.55-4.36(m,1H),4.05-3.71(m,2H),3.62-3.44(m,2H),3.30(d,J＝5.7Hz,3H),2.96(t,J＝5.5Hz,3H),2.69(s,3H),2.67-2.46(m,1H),2.34-2.27(m,1H).

实施例32：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-乙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：5-氟-6-碘-3H-1,3-苯并二唑

向4-氟-5-碘苯-1,2-二胺(3.17g，12.58mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入原甲酸三甲酯(2.00g，18.85mmol)。将反应混合物在70℃和氮气气氛下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅棕色固体状的5-氟-6-碘-3H-1,3-苯并二唑(2.9g，88％)。C₇H₄FIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值262.94；实测值262.95。

步骤2：1-乙基-6-氟-5-碘-1,3-苯并二唑

在0℃和氮气气氛下，向5-氟-6-碘-3H-1,3-苯并二唑(1.10g，4.20mmol)和KOH(1.18g，20.99mmol)的丙酮(16.50mL)搅拌溶液中滴加碘乙烷(0.50mL，3.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将所得混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(15:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到1.4g粗产物。将粗产物通过Prep-非手性SFC纯化，条件如下：柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，3*25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH(0.1％2M NH₃-MeOH)；流速：100mL/min；梯度：20％B；220nm；RT1:3.7；RT2:4.3；进样体积：2ml；运行次数：20；)。将含有所需产物的级分合并(最后的峰RT2：4.3)并浓缩，得到呈浅棕色固体状的1-乙基-6-氟-5-碘-1,3-苯并二唑(0.44g，32％)。

步骤3：3-[2-(1-乙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.18g，0.54mmol)、1-乙基-6-氟-5-碘-1,3-苯并二唑(0.19g，0.65mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(38.13mg，0.05mmol)和CuI(20.69mg，0.11mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.23mL，2.24mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用6％的MeOH/DCM洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物(200mg)通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：4.3min内25B至55B；210/254nm；RT1:4.02。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(1-乙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(62.9mg，23％)。C₂₅H₂₈FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值494.22，实测值494.25。H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.41(s,1H),7.95(d,J＝6.2Hz,1H),7.76(d,J＝9.7Hz,1H),7.49(s,1H),6.87-6.49(m,3H),6.19-6.17(m,1H),5.75-5.65(m,1H),5.29-5.25(m,1H),4.50-4.45(m,1H),4.28(q,J＝7.3Hz,2H),4.07-3.44(m,3H),3.35-3.29(m,3H),2.96(t,J＝5.2Hz,3H),2.47(t,J＝7.1Hz,1H),2.45-2.44(m,1H),2.35-2.24(m,1H),1.41(t,J＝7.3Hz,3H).

实施例33：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氯-1-乙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：5-氯-4-碘-2-硝基苯胺

向5-氯-2-硝基苯胺(5.00g，28.97mmol)的AcOH(50.00mL)混合物中加入NIS(6.52g，28.98mmol)。将反应混合物在50℃和氩气气氛下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。在室温下加入饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭残余物。用EtOAc(2×300mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(2×150mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(6:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的5-氯-4-碘-2-硝基苯胺(7.6g，87％)。H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.36(s,1H),7.60(s,2H),7.27(s,1H).

步骤2：4-氯-5-碘苯-1,2-二胺

向Fe(5.61g，100.46mmol)和5-氯-4-碘-2-硝基苯胺(7.50g，25.13mmol)的EtOH(100.00mL)和H₂O(25.00mL)混合物中加入NH₄Cl(6.72g，125.63mmol，5.00当量)。将反应混合物在75℃和氩气气氛下搅拌1h。将所得混合物过滤，用MeOH(3×100mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将所得混合物用EA(2×200mL)萃取。将合并的有机层用EtOAc(2×200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈黄色固体状的4-氯-5-碘苯-1,2-二胺(6.6g，97.83％)，将其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₆H₆ClIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值268.93，实测值268.85。

步骤3：5-氯-6-碘-2-甲基-3H-1,3-苯并二唑

向4-氯-5-碘苯-1,2-二胺(3.50g，13.04mmol)的AcOH(40.00mL)溶液中加入1,1,1-三甲氧基乙烷(3.33mL，26.05mmol)。将反应混合物在75℃和氩气气氛下搅拌3h。将残余物用饱和NaHCO₃(水溶液)中和至pH 7。用EtOAc(2×200mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(2×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(20/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的5-氯-6-碘-2-甲基-3H-1,3-苯并二唑(3.2g，83％)。C₈H₆ClIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值292.93，实测值292.95。

步骤4：6-氯-1-乙基-5-碘-2-甲基-1,3-苯并二唑

向5-氯-6-碘-2-甲基-3H-1,3-苯并二唑(3.20g，10.94mmol)和KOH(3.68g，65.59mmol)的丙酮(40.00mL)混合物中加入碘乙烷(1.28mL，8.19mmol)。将反应混合物在室温和氩气气氛下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物用EtOAc(2×300mL)萃取。将合并的有机层用水(3×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到3.8g混合物。将粗产物(2g)通过Prep-SFC纯化，条件如下：柱：CHIRALPAK IG,5*25cm,10um；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH(0.1％2M NH₃-MEOH)；流速：200mL/min；梯度：50％B；220nm；RT1:5.99；RT2:7.74；进样体积：3ml；运行次数：17。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的6-氯-1-乙基-5-碘-2-甲基-1,3-苯并二唑(0.80g，22％)。C₁₀H₁₀ClIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值320.96，实测值320.95。

步骤5：3-[2-(6-氯-1-乙基-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.45mmol)、6-氯-1-乙基-5-碘-2-甲基-1,3-苯并二唑(0.17g，0.54mmol)、CuI(17.24mg，0.09mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(31.77mg，0.05mmol)的DMF(1.50mL)混合物中加入TEA(0.19mL，1.87mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridgePrep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：4.3min内25B至50B；210/254nm；RT1:4.23。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(6-氯-1-乙基-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(44.4mg，18.72％)。C₂₆H₃₀ClN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值292.93，实测值292.95；H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.92-7.84(m,2H),7.51(s,1H),6.86(s,1H),6.77–6.55(m,2H),6.22-6.13(m,1H),5.73-5.65(m,1H),5.33-5.21(m,1H),4.58-4.36(m,1H),4.30-4.20(m,2H),4.08-3.70(m,2H),3.65-3.42(m,2H),3.33(s,1H),3.31(d,J＝5.4Hz,3H),3.00-2.93(m,3H),2.56(s,3H),2.31(m,1H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).

实施例34：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((4,6-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：4,6-二氟-5-碘-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-苯并二唑

在室温下向4,6-二氟-5-碘-1H-1,3-苯并二唑(0.80g，2.86mmol)和三氟(三氟甲磺酰基甲氧基)甲烷(0.99g，4.28mmol)的DMSO(8.00mL)搅拌混合物中加入Cs₂CO₃(2.79g，8.57mmol)。将反应混合物搅拌24h。在室温下通过加入水(10mL)淬灭反应。用EtOAc(3×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过SFC纯化，得到呈浅黄色固体状的4,6-二氟-5-碘-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-苯并二唑(0.32g，30％)。C₉H₄F₅IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值363.04，实测值363.00。

步骤2：3-[2-[4,6-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.45mmol)、4,6-二氟-5-碘-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-苯并二唑(0.20g，0.54mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(31.77mg，0.05mmol)和CuI(17.24mg，0.09mmol)的DMF(1.50mL)搅拌混合物中加入TEA(0.14g，1.36mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1.5h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化柱：XBridgePrep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：4.3min内25B至55B；210/254nm；RT1:4.12。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-[4,6-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.10g，39％)。C₂₅H₂₄F₅N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值566.19；实测值566.20。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ8.51(s,1H),7.81(d,J＝9.1Hz,1H),7.56(s,1H),6.75-6.56(m,3H),6.17(d,J＝16.6Hz,1H),5.69(d,J＝9.5Hz,1H),5.43-5.27(m,3H),4.57-4.37(m,1H),4.08-3.83(m,2H),3.79-3.53(m,2H),3.52-3.34(m,3H),2.98-2.94(m,3H),2.51(m,1H),2.33-2.29(m,1H).

实施例35：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((4,6-二氟-2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：2-(1,1-二氟乙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯

在室温向4,6-二氟-5-碘-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑(1.00g，3.40mmol)的DMSO(10.00mL)搅拌溶液中分批加入三氟(三氟甲磺酰基甲氧基)甲烷(1.18g，5.10mmol)和Cs₂CO₃(3.32g，0.01mmol)。将反应混合物在室温搅拌24h。将反应在室温下加入水(10mL)淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过SFC柱纯化：DAICEL DCpak P4VP(02),30*250mm,5um；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH(0.1％2M NH₃-MeOH)；流速：60mL/min；梯度：18％B；254nm；RT2:6.21；进样体积：0.8ml；运行次数：15。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的4,6-二氟-5-碘-2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-苯并二唑(0.42g，32％)。C₁₀H₆F₅IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值376.95，实测值377.00。

步骤2：3-[2-[4,6-二氟-2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.45mmol)、4,6-二氟-5-碘-2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-苯并二唑(0.20g，0.54mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(31.77mg，0.05mmol)和CuI(17.24mg，0.09mmol)的DMF(1.50mL)搅拌混合物中加入TEA(0.14g，1.36mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1.5h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：4.3min内25B至60B；210/254nm；RT1:4.02。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-[4,6-二氟-2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.10g，37％)。C₂₆H₂₆F₅N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值580.20；实测值580.25。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.70(d,J＝9.1Hz,1H),7.55(s,1H),6.86-6.49(m,3H),6.19-6.14(m,1H),5.71-5.67(m,1H),5.42-5.19(m,3H),4.62-4.35(m,1H),4.08-3.70(m,2H),3.65-3.42(m,2H),3.33-3.27(m,3H),2.96(t,J＝5.5Hz,3H),2.60(s,3H),2.52-2.48(m,1H),2.37-2.25(m,1H).

实施例36：3-[2-(3-乙基-4-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：1-乙基-4-氟-5-碘-1,3-苯并二唑和1-乙基-7-氟-6-碘-1,3-苯并二唑

在室温和空气气氛下向4-氟-5-碘-1H-1,3-苯并二唑(2.00g，7.63mmol)和KOH(2.57g，45.80mmol)的丙酮(20.00mL)搅拌混合物中加入碘乙烷(1.67g，10.69mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将所得混合物用水(50mL)稀释并用EA(3×70mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相，ACN/水(1g/NH₄HCO₃)，30min内25％至55％梯度；检测器，UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的1-乙基-4-氟-5-碘-1,3-苯并二唑(0.80g，36％)和呈黄色固体状的1-乙基-7-氟-6-碘-1,3-苯并二唑(0.78g，35％)。PH-FNT-KIN-03-1434-1：C₉H₈FIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值290.97，实测值290.99。PH-FNT-KIN-03-1300-1：C₉H₈FIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值290.97，实测值290.95。

步骤2：3-[2-(3-乙基-4-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.18g，0.54mmol)、1-乙基-7-氟-6-碘-1,3-苯并二唑(0.19g，0.65mmol)、CuI(20.69mg，0.11mmol)和Pd(pph₃)Cl₂(44.36mg，0.05mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.23mL，2.24mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridgePrep OBD C18柱，19*250mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内25B至60B；210/254nm；RT1:5.57。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(3-乙基-4-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(85mg，31％)。C₂₅H₂₈FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值494.22，实测值494.25。H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.42(s,1H),7.64-7.29(m,3H),6.93-6.46(m,3H),6.17(d,J＝16.4Hz,1H),5.74-5.65(m,1H),5.33-5.20(m,1H),4.62-4.30(m,3H),4.07-3.71(m,2H),3.65-3.41(m,2H),3.32-3.28(m,1H),3.03-2.92(m,3H),2.51(s,3H),2.35-2.30(m,1H),1.47-1.44(m,3H).

实施例37：3-[2-(1-乙基-6-氟-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：1-乙基-6-氟-5-碘-2-甲基-1,3-苯并二唑

在0℃和氮气气氛下，向5-氟-6-碘-2-甲基-3H-1,3-苯并二唑(1.1g，3.98mmol)和KOH(1.12g，19.92mmol)的丙酮(16.50mL)搅拌溶液中滴加碘乙烷(0.48mL，3.07mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将所得混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(15:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到1.29g粗产物。将粗产物通过Prep-非手性SFC纯化，条件如下：柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，3*25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH(0.1％2M NH₃-MeOH)；流速：100mL/min；梯度：20％B；220nm；RT1:3.7；RT2:4.3；进样体积：2ml；运行次数：20。将含有所需产物的级分(较慢的峰RT2：4.3)合并并浓缩，得到呈浅棕色固体状的1-乙基-6-氟-5-碘-2-甲基-1,3-苯并二唑(0.48g，35％)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.02(d,J＝5.6Hz,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),4.11(q,J＝7.3Hz,2H),2.60(s,3H),1.40(t,J＝7.3Hz,3H)

步骤2：3-[2-(1-乙基-6-氟-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.10g，0.31mmol)、1-乙基-6-氟-5-碘-2-甲基-1,3-苯并二唑(0.14g，0.45mmol)、Pd(PPh3)₂Cl₂(21.18mg，0.03mmol)和CuI(11.49mg，0.06mmol)的DMF(1.00mL)搅拌溶液中加入TEA(91.61mg，0.91mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相ACN，0.01mmol NH₄HCO₃/水，20min内25％至40％梯度；检测器，UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：Atlantis Prep T3OBD柱，19*250mm 10u；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：MeOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：6min内15B至50B；210/254nm；RT1:5.56。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的3-[2-(1-乙基-6-氟-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(32.8mg，21％)。C₂₆H₃₀FN₇O₃[M+H]⁺的ESI计算值508.23；实测值508.25。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.78(d,J＝6.3Hz,1H),7.64(d,J＝9.9Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),6.93-6.51(m,3H),6.16-5.88(m,1H),5.68-5.42(m,1H),5.25-5.01(m,1H),4.47-4.43(m,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),4.10-3.73(m,2H),3.64-3.43(m,2H),3.37-3.26(m,3H),2.95(d,J＝4.3Hz,3H),2.54(s,4H),2.33-2.28(m,1H),1.30-1.25(m,3H).

实施例38：3-[2-(4-氯-1-乙基-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：3-氯-4-碘-2-硝基苯胺

在室温下向3-氯-2-硝基苯胺(5.00g，28.97mmol)的AcOH(50.00mL)搅拌溶液中加入NIS(6.84g，30.40mmol)。将所得反应物在室温下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物溶解于水(50mL)中。将混合物用EA(3×100mL)萃取并将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到呈橙色固体状的3-氯-4-碘-2-硝基苯胺(8.50g，98％)，将其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₆H₄ClIN₂O₂[M-H]^-的MS ESI计算值：296.89，297.90；实测值：297.00，299.00。

步骤2：3-氯-4-碘苯-1,2-二胺

在室温下，向3-氯-4-碘-2-硝基苯胺(1.00g，3.35mmol)的EtOH(12.00mL)和H₂O(3.00mL)搅拌混合物中加入Fe(0.75g，13.43mmol)和NH₄Cl(0.90g，16.75mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌2h。使所得混合物冷却至室温。将所得混合物过滤，用EtOH(3×10mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将残余物溶解于水(20mL)中，用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈棕色固体状的3-氯-4-碘苯-1,2-二胺(0.79g，87％)，将其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₆H₆ClIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值：268.93，270.93；实测值：268.85，270.85。

步骤3：3-氯-4-碘苯-1,2-二胺

在室温下，向3-氯-4-碘苯-1,2-二胺(0.79g，2.94mmol)的MeOH(10.00mL)搅拌溶液中加入1,1,1-三甲氧基乙烷(0.53g，4.41mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌2h。使所得混合物冷却至室温。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(0-70％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的4-氯-5-碘-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑(0.67g，77％)。C₈H₆ClIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值：292.93，294.93；实测值：292.80，294.80。

步骤4：4-氯-1-乙基-5-碘-2-甲基-1,3-苯并二唑

在室温下，向4-氯-5-碘-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑(0.52g，1.77mmol)的丙酮(6.00mL)搅拌溶液中加入碘乙烷(0.42g，2.66mmol)和KOH(0.50g，8.88mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用3％的MeOH/DCM洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的4-氯-1-乙基-5-碘-2-甲基-1,3-苯并二唑(0.23g，40％)。还用4％的MeOH/DCM洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的7-氯-1-乙基-6-碘-2-甲基-1,3-苯并二唑(0.11mg，19％)。C₁₀H₁₀ClIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值：320.96，322.96；实测值：320.85，322.85。

步骤5：3-[2-(4-氯-1-乙基-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.13g，0.39mmol)和4-氯-1-乙基-5-碘-2-甲基-1,3-苯并二唑(0.15g，0.47mmol)的DMF(3.00mL)搅拌混合物中加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(27.54mg，0.03mmol)、CuI(14.94mg，0.07mmol)和TEA(0.12g，1.17mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-6.0％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物(0.15g)通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：SunFire Prep C18OBD柱，19×150mm 5μm 10nm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：4.3min内20B至50B；210/254nm；RT1:4.02min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(4-氯-1-乙基-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(49.30mg，23％)。C₂₆H₃₀ClN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值：524.22，526.21；实测值：524.15.526.15。H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.81-7.41(m,3H),6.88(s,1H),6.65(d,J＝12.3Hz,1H),6.57(d,J＝12.8Hz,1H),6.16(d,J＝16.6Hz,1H),5.68(d,J＝10.4Hz,1H),5.29-5.25(m,1H),4.61-4.21(m,3H),3.98-3.94(m,4H),3.29(d,J＝3.8Hz,3H),2.95(d,J＝3.1Hz,3H),2.63-2.59(m,4H),2.33-.2.30(m,1H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).

实施例39：3-(2-[1-乙基-2-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：5-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶

向6-溴吡啶-2,3-二胺(2.70g，14.36mmol)的AcOH(30.00mL)溶液中加入1,1,1-三甲氧基乙烷(3.78mL，31.47mmol)。将反应混合物在100℃和氩气气氛下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃(水溶液)中和至pH 7。用EtOAc(2×200mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(2×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(20/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈橙色固体状的5-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(2.4g，78％)。C₇H₆BrN₃[M+H]⁺的MS ESI计算值211.97，实测值211.90。

步骤2：5-溴-1-乙基-2-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶

向5-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(2.40g，11.32mmol)和KOH(3.81g，67.91mmol)的丙酮(25.00mL)搅拌混合物中加入碘乙烷(1.27mL，8.13mmol)。将反应混合物在室温和氩气气氛下搅拌2h。将所得混合物用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/EtOAc(1:2)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的5-溴-1-乙基-2-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶(0.77g，28％)。C₉H₁₀BrN₃[M+H]⁺的MS ESI计算值240.01，实测值240.05。

步骤3：1-乙基-2-甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[4,5-b]吡啶

向5-溴-1-乙基-2-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶(0.72g，3.00mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.86mL，8.78mmol)、CuI(0.11g，0.60mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.21g，0.30mmol)的DMF(10.00mL)混合物中加入TEA(1.30mL，12.81mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的1-乙基-2-甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[4,5-b]吡啶(0.70g，90％)。C₁₄H₁₉N₃Si[M+H]⁺的MS ESI计算值258.13，实测值258.20。

步骤4：1-乙基-5-乙炔基-2-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶

在0℃和氩气气氛下向1-乙基-2-甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[4,5-b]吡啶(0.70g，2.71mmol)的THF(10.00mL)搅拌溶液中滴加TBAF(4.06mL，4.06mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的1-乙基-5-乙炔基-2-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶(0.34g，67％)。C₁₁H₁₁N₃[M+H]⁺的MS ESI计算值186.10，实测值186.25。

步骤5：3-(2-[1-乙基-2-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-碘-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.35mmol)、1-乙基-5-乙炔基-2-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶(0.13g，0.69mmol)、CuI(13.19mg，0.07mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(24.30mg，0.04mmol)的DMF(1.50mL)混合物中加入TEA(0.14mL，1.01mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridgePrep OBD C18柱，19*250mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内35B至60B；210/254nm；RT1:5.56。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-(2-[1-乙基-2-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(43.7mg，25％)。C₂₅H₃₀N₈O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值491.24，实测值491.25。H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),6.90-6.52(m,3H),6.17(d,J＝16.4Hz,1H),5.69(d,J＝10.4Hz,1H),5.29-5.25(m,1H),4.60-4.32(m,1H),4.33-4.24(m,2H),4.09-3.70(m,2H),3.66-3.40(m,2H),3.32-3.27(m,1H),2.99-2.94(m,3H),2.63(s,3H),2.55-2.52(m,3H),2.34-2.30(m,1H),1.42-1.18(m,3H).

实施例40：3-[2-(6-氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：6-氟-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑

在0℃和氮气气氛下向5-氟-6-碘-3H-1,3-苯并二唑(0.1g，0.38mmol)和KOH(0.11g，1.91mmol)的丙酮搅拌混合物中滴加甲基碘(0.04mL)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌20min。将所得混合物过滤，用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过Prep-SFC纯化，条件如下：柱：CHIRALPAK IF,30*250mm，5um；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH(0.5％2M NH₃-MeOH)-HPLC；流速：80mL/min；梯度：40％B；220nm；RT1:3.8；RT2:4.59；进样体积：1ml；运行次数：40。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的6-氟-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑(0.44g，41％)。C₈H₆FIN₂[M+H]⁺的ESI计算值277；实测值277。

步骤2：3-[2-(6-氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.45mmol)、6-氟-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑(0.15g，0.54mmol)、Pd(PPh3)₂Cl₂(31.77mg，0.04mmol)和CuI(17.24mg，0.09mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.14g，1.36mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：4.3min内20B至50B；210/254nm；RT1:4.23。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(6-氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(43.6mg，20％)。C₂₄H₂₆FN₇O₃[M+H]⁺的ESI计算值480.21；实测值480.15。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.30(s,1H),7.93(d,J＝6.2Hz,1H),7.68(d,J＝9.8Hz,1H),7.45(s,1H),6.84-6.50(m,3H),6.16(d,J＝16.9Hz,1H),5.73-5.63(m,1H),5.27-5.23(m,1H),4.49-4.42(m,1H),4.16-3.92(m,1H),3.86-3.80(m,6H),3.65-3.36(m,3H),2.95-2.73(m,4H),2.41-2.15(m,1H).

实施例41：3-[2-(4-氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：4-氟-5-碘-1H-1,3-苯并二唑

在室温和氮气气氛下向3-氟-4-碘苯-1,2-二胺(5.00g，19.84mmol)的MeOH(50.00mL)搅拌溶液中滴加原甲酸三甲酯(3.16g，29.78mmol)。将反应混合物在70℃在氮气气氛下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的4-氟-5-碘-1H-1,3-苯并二唑(4.6g，88％)。C₇H₄FIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值262.94，实测值263.00。

步骤2：4-氟-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑和7-氟-6-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑

在室温下向4-氟-5-碘-1H-1,3-苯并二唑(3.50g，13.36mmol)和KOH(4.50g，80.21mmol)的丙酮(35.00mL)搅拌混合物中滴加CH₃I(1.16mL，8.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌40min。将所得混合物用水(40mL)稀释并用EA(3×70mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相，ACN/水(NH₄HCO₃ 1g/L)，30min内20％至50％梯度；检测器，UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体的4-氟-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑(1.6g，43％)和呈灰白色固体的7-氟-6-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑(1.57g，42％)。C₈H₆FIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值276.96，实测值277.00；

步骤3：3-[2-(4-氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.45mmol)和4-氟-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑(0.16g，0.54mmol)、CuI(17.24mg，0.09mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(31.77mg，0.045mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(137.41mg，1.36mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。使混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(20:1)洗脱，得到～110mg产物，将其通过Prep-HPLC进一步纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内30B至60B；210/254nm；RT1:5.56。将含有所需产物的级分浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(4-氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(54.7mg，25％)。C₂₄H₂₆FN₇O₃的MS ESI计算值479.21，实测值480.10。H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.32(s,1H),7.53-7.36(m,3H),6.76-6.56(m,3H),6.20-6.14(m,1H),5.71-5.67(m,1H),5.31-5.20(m,1H),4.54-4.30(m,1H),4.04-3.59(m,5H),3.50-3.45(m,2H),3.27(d,J＝2.8Hz,3H),2.96(t,J＝5.2Hz,3H),2.52-2.47(m,1H),2.34-2.36(m,1H).

实施例42：3-[2-(2-环丙基-1H-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：5-溴-2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑

向4-溴苯-1,2-二胺(1.00g，5.35mmol)的HCl(3.00M H₂O溶液，10.00mL)混合物中加入环丙烷羧酸(3.22g，37.43mmol)。将反应混合物在90℃在氮气气氛下搅拌16h。将所得混合物用NaOH中和至pH 7。将混合物用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(3×20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(3:2)洗脱。将含有所需产物的级分合并并减压浓缩，得到呈黄色固体状的5-溴-2-环丙基-1H-1,3-苯并二唑(1.28g，100％)。C₁₀H₉BrN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值236.99，238.99，实测值236.90，238.90。

步骤2：2-环丙基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑

在室温向5-溴-2-环丙基-1H-1,3-苯并二唑(1.32g，5.57mmol)的DMF(10.00mL)搅拌溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(1.64g，16.71mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.39g，0.56mmol)、CuI(0.21g，1.11mmol)和TEA(1.69g，16.70mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在85℃下搅拌2h。将所得混合物用水(100mL)稀释，用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×80mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(5:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并减压浓缩，得到呈黄色固体状的2-环丙基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1H-1,3-苯并二唑(1.05g，74％)。C₁₅H₁₈N₂Si[M+H]⁺的MS ESI计算值255.12；实测值255.15。

步骤3：2-环丙基-5-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑

向2-环丙基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1H-1,3-苯并二唑(1.05g，4.13mmol)的THF(10.00mL)混合物中加入TBAF(1.62g，6.19mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(5:1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并减压浓缩，得到呈棕色固体状的2-环丙基-5-乙炔基-1H-1,3-苯并二唑(0.60g，79％)。C₁₂H₁₀N₂[M+H]⁺的MS ESI计算值183.08；实测值183.00。

步骤4：3-[2-(2-环丙基-1H-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温向3-碘-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.25g，0.58mmol)和2-环丙基-5-乙炔基-1H-1,3-苯并二唑(0.11g，0.58mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(40.50mg，0.06mmol)、CuI(21.98mg，0.12mmol)和TEA(0.18g，1.73mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内25B至65B；210/254nm；RT1:5.56min。将含有所需产物的级分合并并减压浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(2-环丙基-1H-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(44.20mg，15％)。C₂₆H₂₉N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值488.23，实测值488.15。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.50(s,1H),7.85-7.14(m,4H),6.94-6.43(m,3H),6.17(d,J＝16.6Hz,1H),5.69(d,J＝10.2Hz,1H),5.27-5.24(m,1H),4.49-4.45(m,1H),4.03-4.00(m,1H),3.89-3.82(m,1H),3.69-5.65(m,1H),3.50-3.46(m,1H),3.32-3.28(m,3H),2.96-2.90(m,3H),2.63-2.57(m,1H),2.31-2.30(m,1H),2.13-2.09(m,1H),1.12-0.90(m,4H).

实施例43：3-[2-(2-环丙基-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：2-环丙基-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑

向HATU(4.60g，12.09mmol)和DIEA(3.13g，24.18mmol)的DMF(10.00mL)搅拌混合物中加入环丙烷羧酸(0.76g，8.86mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。向上述混合物中加入4-碘-N1-甲基苯-1,2-二胺(2.00g，8.06mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。向最终反应混合物中加入50ml H₂O。将所得混合物用5×30mL EtOAc洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。向残余物中加入AcOH(20.00mL)。将所得混合物在80℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物用饱和NaHCO3碱化至pH 8，用EA(4×150mL)萃取，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(0-50％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到2-环丙基-5-碘-1H-1,3-苯并二唑(2.1g，87％)。C₁₂H₁₂IN[M+H]⁺的MS ESI计算值299.00，实测值298.90；

步骤2：3-[2-(2-环丙基-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向2-环丙基-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑(0.11g，0.36mmol)和3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.10g，0.30mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入CuI(11.49mg，0.06mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(21.18mg，0.03mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在80℃下搅拌2h。将所得混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(0-10％)洗脱，得到粗粗产物。将粗产物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：SunFire Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm 10nm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内20B至30B；210/254nm；RT1:5.58。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到3-[2-(2-环丙基-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(47.4mg，31％)。C₂₇H₃₁N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值501.25，实测值502.15。H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.74(d,J＝1.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.26(m,2H),6.77(s,1H),6.71-6.46(m,2H),6.17(d,J＝16.5Hz,1H),5.70(d,J＝10.3Hz,1H),5.39-5.12(m,1H),4.47-4.39(m,1H),4.13-3.95(m,1H),3.93-3.85(m,4H),3.77-3.72(m,1H),3.57-3.52(m,2H),3.33-3.28(m,3H),2.97-2.92(m,3H),2.35-2.32(m,2H),1.21-1.02(m,4H).

实施例44：1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-3-[2-(3-甲基-1,2-苯并噁唑-6-基)乙炔基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.23g，0.69mmol)、6-溴-3-甲基-1,2-苯并噁唑(0.22g，1.04mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(48.72mg，0.07mmol)和CuI(26.44mg，0.14mmol)的DMF(2.50mL)搅拌混合物中加入TEA(0.29mL，2.86mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用6％的MeOH/DCM洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物(150mg)通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内30B至60B；210/254nm；RT1:5.56。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-3-[2-(3-甲基-1,2-苯并噁唑-6-基)乙炔基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(44.9mg，13％)。C₂₄H₂₆N₆O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值463.20，实测值463.20。H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.04-7.90(m,2H),7.56(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),6.94-6.42(m,3H),6.19-6.25(m,1H),5.71-5.67(m,1H),5.26-5.23(m,1H),4.56-4.33(m,1H),4.06-3.67(m,2H),3.64-3.39(m,2H),3.32(s,3H),2.97-2.90(m,3H),2.58(s,3H),2.45-2.41(m,1H),2.35-2.26(m,1H).

实施例45：3-[2-(2-环丙基-1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：2-环丙基-1-乙基-4,6-二氟-5-碘-1,3-苯并二唑和2-环丙基-1-乙基-5,7-二氟-6-碘-1,3-苯并二唑

在室温向2-环丙基-4,6-二氟-5-碘-1H-1,3-苯并二唑(1.50g，4.69mmol)和碘乙烷(1.46g，9.37mmol)的DMF(15.00mL)溶液中滴加Cs₂CO₃(4.58g，14.06mmol)。将反应混合物在室温下搅拌45min。将所得混合物过滤，将滤液减压浓缩。将残余物通过反相色谱法纯化，条件如下：柱：Spherical C18，20-40μm,300g；流动相A：水(10mM NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度(B％)：40min内5％～45％，检测器：UV 254&220nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体的2-环丙基-1-乙基-4,6-二氟-5-碘-1,3-苯并二唑(0.50g，31％)和呈浅黄色固体的2-环丙基-1-乙基-5,7-二氟-6-碘-1,3-苯并二唑(0.37g，23％)。C₉H₉N₃O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值348.99，实测值348.85。

步骤2：3-[2-(2-环丙基-1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向2-环丙基-1-乙基-4,6-二氟-5-碘-1,3-苯并二唑(0.21g，0.60mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.14g，0.45mmol)、CuI(22.98mg，0.12mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(42.34mg，0.06mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.18g，1.81mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1.5h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相色谱法纯化，条件如下：柱：Spherical C18，20-40μm,40g；流动相A：水(10mM NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：40mL/min；梯度(B％)：45min内5％-45％，检测器：UV 254&220nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(2-环丙基-1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(84.1mg，25％)。C₂₈H₃₁F₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值552.25；实测值552.25。¹H NMR(300MHz,d₆-DMSO)δ7.66-7.52(m,2H),6.83-6.52(m,3H),6.19-6.15(m,1H),5.71-5.68(m,1H),5.30-5.27(m,1H),4.58-4.32(m,3H),3.90(d,J＝7.5Hz,2H),3.66-3.41(m,2H),3.34-3.26(m,4H),2.99-2.95(m,3H),2.30-2.25(m,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H),1.16-1.03(m,4H).

实施例46：3-[2-[4,6-二氟-2-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：4,6-二氟-5-碘-2-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑

将3,5-二氟-4-碘苯-1,2-二胺(5.50g，20.37mmol)的三氟乙酸(55mL)溶液在50℃下搅拌30min。在0℃下将反应液体与饱和NaHCO₃混合成碱性溶液。将所得混合物倒入硫代硫酸钠(550.0mL)中并用EA(3×500.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：Spherical C18，20-40μm,40g；流动相A：水(10mM NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：40mL/min；梯度(B％)：0％保持5min，40min内5％-60％；60％保持5min，20min内60％～95％，95％保持5min；检测器：UV 254&210nm；RT：45min)。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的4,6-二氟-5-碘-2-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑(1.3g，18％)。C₈H₂F₅IN₂[M+H]⁺的ESI计算值348.92；实测值348.95。

步骤2：4,6-二氟-2-(三氟甲基)-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1H-1,3-苯并二唑

向4,6-二氟-5-碘-2-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑(1.00g，2.87mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)搅拌溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.85g，8.62mmol)、氯化钯；双(三苯基膦)(0.20g，0.28mmol)、碘化铜(I)(0.11g，0.57mmol)和TEA(0.87g，8.62mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。冷却至环境温度后，将所得混合物倒入水(100mL)中并用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用18％的EA/PE洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的4,6-二氟-2-(三氟甲基)-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1H-1,3-苯并二唑(0.40g，44％)。C₁₃H₁₁F₅N₂Si[M+H]⁺的MS ESI计算值319.06；实测值318.95。

步骤3：5-乙炔基-4,6-二氟-2-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑

在0℃下向4,6-二氟-2-(三氟甲基)-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1H-1,3-苯并二唑(0.38mg，1.19mmol)的四氢呋喃(5mL)搅拌溶液中滴加TBAF(1.0M THF溶液，1.80mL，1.80mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将所得混合物倒入硫代硫酸钠(10mL)中并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过C18凝胶柱色谱法纯化，用ACN/H₂O(0～34％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的5-乙炔基-4,6-二氟-2-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑(0.21g，71％)。C₁₀H₃F₅N₂[M+H]⁺的MS ESI计算值247.02；实测值247.14。

步骤4：3-[2-[4,6-二氟-2-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向5-乙炔基-4,6-二氟-2-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑(88.66mg)和3-碘-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.13g)的DMF(1.3mL)搅拌混合物中加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(21.06mg)、CuI(11.4mg)和TEA(91mg)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1.5h。将所得混合物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱，C18硅胶；流动相，ACN/水，30min内5％至30％梯度；检测器，UV210nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：4.3min内30B至60B；210/254nm；RT1:4.23。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-[4,6-二氟-2-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(72mg，43％)。C₂₄H₂₂F₅N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值552.17；实测值552.48。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ14.88(s,1H),7.58(brs,2H),6.76-6.59(m,3H),6.19-6.14(m,1H),5.71-5.66(m,1H),5.30-5.25(m,1H),4.48-4.44(m,1H),3.99-3.96(m,2H),3.59-3.44(m,2H),3.31(s,3H),2.96(s,3H),2.67-2.60(m,1H),2.32-2.28(m,1H).

实施例47：3-[2-[1-(二氟甲基)-4,6-二氟-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：N-环丙基-4-碘-2-硝基苯胺

在室温下向1-氟-4-碘-2-硝基苯(5.00g，18.72mmol)的Et₃N(14.58mL，144.05mmol)搅拌混合物中加入氨基环丙烷(5.35g，93.63mmol)。将反应混合物在80℃在氮气气氛下搅拌4h。将所得混合物冷却。将所得混合物用饱和NaHCO₃(30mL)淬并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将含有所需产物的级分合并并减压浓缩，得到呈棕色固体状的N-环丙基-4-碘-2-硝基苯胺(5.80g，粗物质)。C₉H₉IN₂O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值304.97，实测值304.90；

步骤2：N1-环丙基-4-碘苯-1,2-二胺

在70℃下向铁(5.51g，98.65mmol)和AcOH(5.65mL，94.14mmol)的EtOH(50.00mL)和H₂O(10.00mL)搅拌混合物中加入N-环丙基-4-碘-2-硝基苯胺(6.00g，19.73mmol)。将所得反应在70℃下搅拌3h。将所得混合物冷却。然后将混合物过滤，用EA(2×100mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。向所得混合物中加入水(50mL)并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(20-50％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并减压浓缩，得到呈棕色固体状的N1-环丙基-4-碘苯-1,2-二胺(3.90g，72％)。C₉H₁₁IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值275.11，实测值275.05。

步骤3：1-环丙基-5-碘-2-(三氟甲基)-1,3-苯并二唑

将N1-环丙基-4-碘苯-1,2-二胺(2.00g，7.29mmol)的TFA(15.00mL)溶液在70℃下搅拌3h。将所得溶液冷却并减压浓缩。将残余物用EA(30mL)淬灭并用饱和NaHCO₃水溶液碱化至pH>7。将混合物用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(0-20％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的1-环丙基-5-碘-2-(三氟甲基)-1,3-苯并二唑(0.60g，23％)。C₁₁H₈F₃IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值352.97，实测值352.95。

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.45mmol)的DMF(3.00mL)混合物中加入1-环丙基-5-碘-2-(三氟甲基)-1,3-苯并二唑(0.16g，0.45mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(31.77mg，0.04mmol)、CuI(17.24mg，0.09mmol)和TEA(137.41mg，1.35mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM溶液(0-5％)洗脱，得到粗产物。然后将粗产物通过Prep-HPLC进一步纯化：条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mM NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内35％B至70％B；210/254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-[1-环丙基-2-(三氟甲基)-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(51mg，22％)。C₂₇H₂₈F₃N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值556.22；实测值556.20。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ8.09(s,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.66-7.64(m,1H),7.38(brs,1H),6.92-6.96(m,3H),6.17-6.14(m,1H),5.69-5.67(m,1H),5.30-5.19(m,1H),4.57-4.52(m,1H),3.91-3.83(m,1H),3.78-3.72(m,1H),3.67-3.58(m,2H),3.53-3.41(m,1H),3.32-3.28(m,3H),2.98-2.92(m,3H),2.49-2.45(m,1H),2.36-2.24(m,1H),1.31-1.12(m,4H).

实施例48：3-(2-[3-乙基-2-甲基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：6-溴-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶

向6-溴吡啶-3,4-二胺(1.00g，5.32mmol)的AcOH(10.00mL)搅拌溶液中加入1,1,1-三甲氧基乙烷(1.36mL，10.64mmol)。将反应混合物在70℃和氩气气氛下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃(水溶液)中和至pH 7。用EtOAc(2×200mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(2×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(20/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的6-溴-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.86g，75％)。C₇H₆BrN₃[M+H]⁺的MS ESI计算值211.97，实测值212.00。

步骤2：6-溴-3-乙基-2-甲基咪唑并[4,5-c]吡啶

在0℃下向6-溴-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.85g，4.01mmol)和KOH(1.35g，24.06mmol)的丙酮(20.00mL)搅拌混合物中滴加碘乙烷(0.45mL，5.63mmol)。将所得混合物在室温和氩气气氛下搅拌2h。用EtOAc(2×200mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(2×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的6-溴-3-乙基-2-甲基咪唑并[4,5-c]吡啶(0.32g，33％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.50(d,J＝0.8Hz,1H),7.78(d,J＝0.8Hz,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),2.68(s,3H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H).

步骤3：3-(2-[3-乙基-2-甲基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.18g，0.54mmol)、6-溴-3-乙基-2-甲基咪唑并[4,5-c]吡啶(0.16g，0.65mmol)、CuI(20.69mg，0.11mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(38.13mg，0.05mmol)的DMF(1.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.24mL，1.73mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：SunFirePrep C18 OBD柱，19×150mm 5μm 10nm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：MeOH；流速：20mL/min；梯度：6min内42B至56B；210/254nm；RT：5.56min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-(2-[3-乙基-2-甲基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(55.3mg，20％)。C₂₅H₃₀N₈O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值491.24，实测值491.15；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.00(s,1H),7.93(s,1H),7.47(s,1H),7.01-6.46(m,3H),6.17(d,J＝16.8Hz,1H),5.69(d,J＝10.4Hz,1H),5.34-5.20(m,1H),4.65-4.25(m,3H),4.09-3.47(m,5H),3.48-3.42(m,3H),2.96(d,J＝4.8Hz,3H),2.64(s,3H),2.37-2.25(m,1H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).

实施例49：3-[2-(2-氨基-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑-2-胺

向4-碘-N1-甲基苯-1,2-二胺(0.60g，2.42mmol)的MeOH(6.00mL)和H2O(6.00mL)搅拌溶液中加入溴化氰(0.60g，5.66mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物用水(10mL)稀释并用NaHCO3固体碱化至pH 8。将水层用EA(3×15mL)萃取并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-5％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并减压浓缩，得到5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑-2-胺(0.25g，38％)。C8H8IN3[M+H]+的MS ESI计算值273.98，实测值274.00。

步骤2：3-[2-(2-氨基-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺；甲酸

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.13g，0.39mmol)、5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑-2-胺(0.13g，0.47mmol)、PdCl2(PPh3)2(27.54mg，0.04mmol)和CuI(14.94mg，0.08mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.12g，1.18mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1.5h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM溶液(0-5.0％)洗脱得到粗产物。然后将粗产物通过Prep-HPLC进一步纯化：条件如下：柱：SunFirePrep C18 OBD柱，19×150mm 5μm 10nm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：MeOH；流速：20mL/min；梯度：6min内30％B至50％B；210/254nm；RT：5.56min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(2-氨基-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺；甲酸(30.7mg，15％)。C24H28N8O3[M+H-FA]+的MS ESI计算值477.24，实测值477.25；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(brs.1H),7.41-7.21(m,2H),7.18-7.09(m,1H),6.72(m,2H),6.66-6.56(m,2H),6.19-6.15(m,1H),5.70-5.68(m,1H),5.26-5.20(m,1H),4.56-4.36(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.63-3.42(m,5H),3.31-3.27(m,3H),2.96-2.93(m,3H),2.34-2.28(m,1H),2.50-2.45(m,1H).

实施例50：3-[2-(2-环丙基-4,6-二氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：2-环丙基-4,6-二氟-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑

在0℃下向2-环丙基-4,6-二氟-5-碘-1H-1,3-苯并二唑(1.20g，3.75mmol)和KOH(1.05g，18.75mmol)的丙酮(60.00mL)搅拌混合物中滴加MeI(1.06g，7.50mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得混合物在室温下用水(30mL)淬灭，用EtOAc(3×60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速谱法纯化，条件如下：柱：Spherical C18，20-35μm,330g；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：85mL/min；梯度：45min内0％-45％，检测器：UV254&220nm；RT：45min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的2-环丙基-4,6-二氟-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑(0.33g，26％)。C11H9F2IN2[M+H]+的MS ESI计算值334.98，实测值335.00。

步骤2：3-[2-(2-环丙基-4,6-二氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向2-环丙基-4,6-二氟-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑(0.14g，0.40mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.10g，0.30mmol)、CuI(15.39mg，0.08mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(28.36mg，0.04mmol)和TEA(0.12g，1.21mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相色谱法纯化，条件如下：柱：Spherical C18，20-40μm,40g；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：40mL/min；梯度：40min内20％～50％；检测器：254/220nm；RT：30min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(2-环丙基-4,6-二氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(61.3mg，28％)。C27H29F2N7O3[M+H]+的MS ESI计算值538.23，实测值538.30；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.57(d,J＝9.2Hz,2H),6.84-6.54(m,3H),6.18-6.17(m,1H),5.69-5.65(m,1H),5.28-5.26(m,1H),4.58-4.30(m,1H),4.04-4.02(m,1H),3.91-3.57(m,5H),3.49-3.45(m,1H),3.31(d,J＝4.0Hz,3H),2.97-2.94(m,3H),2.68-2.58(m,1H),2.31-2.24(m,2H),1.23-1.02(m,4H).

实施例51：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((2-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：N-(6-氨基-2-氟-3-碘苯基)环丙烷甲酰胺

在室温和氮气气氛下向3-氟-4-碘苯-1,2-二胺(1.00g，3.97mmol)和HATU(2.26g，5.95mmol)、DIEA(2.07mL，11.88mmol)的DMF(7.00mL)搅拌溶液中滴加环丙烷羧酸(0.17g，1.98mmol)的DMF(3.00mL)溶液。将反应混合物搅拌16h。将所得混合物用水(80mL)稀释，用EtOAc(3×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(2/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的N-(6-氨基-2-氟-3-碘苯基)环丙烷甲酰胺(0.63g，50％)。C10H10FIN2O[M+H]+的MS ESI计算值320.98，实测值321.05。

步骤2：2-环丙基-4-氟-5-碘-1H-苯并[d]咪唑

将N-(6-氨基-2-氟-3-碘苯基)环丙烷甲酰胺(0.63g，1.97mmol)的AcOH(6.00mL)溶液在70℃和氮气气氛下搅拌5h。将所得混合物减压浓缩。将残余物用饱和NaHCO3(水溶液)中和至pH 8。用EtOAc(3×40mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的2-环丙基-4-氟-5-碘-1H-苯并[d]咪唑(0.41g，69％)。C10H8FIN2[M+H]+的MS ESI计算值302.97，实测值302.95。

步骤3：2-环丙基-4-氟-5-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑

在0℃和氮气气氛下向2-环丙基-4-氟-5-碘-1H-苯并[d]咪唑(0.38g，1.26mmol)和KOH(0.42g，7.55mmol)的丙酮(5.00mL)搅拌混合物中滴加碘甲烷(0.25g，1.76mmol)。将反应混合物在室温下搅拌40min。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；梯度：20min内30B至60B；检测器，UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的2-环丙基-4-氟-5-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(0.14g，35％)。C11H10FIN2[M+H]+的MS ESI计算值316.99，实测值316.95。

步骤4：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((2-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.13g，0.39mmol)、2-环丙基-4-氟-5-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(0.12g，0.38mmol)、CuI(14.83mg，0.08mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(27.32mg，0.04mmol)的DMF(1.50mL)搅拌混合物中加入TEA(0.16mL，1.15mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内30B至60B；210/254nm；RT：5.56min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((2-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(39.4mg，20％)。C27H30FN7O3[M+H]+的MS ESI计算值520.58，实测值520.25；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.38(m,3H),6.84-6.71(m,3H),6.19-6.15(m,1H),5.70-5.68(m,1H),5.29-5.21(m,1H),4.53(d,J＝54.3Hz,1H),4.07-3.98(m,1H),3.91-3.87(m,4H),3.66-3.40(m,2H),3.32-3.30(m,3H),2.97(t,J＝5.2Hz,3H),2.33-2.28(m,3H),1.17-1.11(m,4H).

实施例52：1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-[2-(喹啉-7-基)乙炔基]吡唑-4-甲酰胺

向7-碘喹啉(0.1g，0.39mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.13g，0.39mmol)、CuI(14.93mg，0.07mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(27.52mg，0.04mmol)的DMF(2.00mL)混合物中加入TEA(0.12g，1.17mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相色谱法纯化，条件如下：柱：Spherical C18，20-40μm,40g；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：40mL/min；梯度：30min内15％-40％，检测器：UV 254/220nm；RT：30min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-[2-(喹啉-7-基)乙炔基]吡唑-4-甲酰胺(0.10g，47％)。C25H26N6O3[M+H]+的MS ESI计算值459.21，实测值459.20；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.98(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.46-8.37(m,1H),8.24(s,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.60(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.37(s,1H),6.92(s,1H),6.80-6.48(m,2H),6.18-6.15(m,1H),5.73-5.68(m,1H),5.30-5.21(m,1H),4.49-4.45(m 1H),4.09-3.70(m,2H),3.66-3.41(m,2H),3.32(d,J＝3.6Hz,3H),2.95-2.93(m,3H),2.67-2.53(m,1H),2.38-2.26(m,1H).

实施例53：1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-(2-[吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]乙炔基)吡唑-4-甲酰胺

在室温向5-氨基-3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.47mmol)和5-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.12g，0.61mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入CuI(18.00mg，0.10mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(33.18mg，0.05mmol)和TEA(0.14g，1.42mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(0％-5％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内35B至55B；210/254nm。将含有所需产物的级分并合并浓缩，得到呈黄色固体状的1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-(2-[吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]乙炔基)吡唑-4-甲酰胺(69.6mg，32％)。C22H24N8O3的MS ESI计算值448.20，实测值448.48；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(dd,J＝7.3,1.0Hz,1H),8.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.22(dd,J＝7.3,3.6Hz,1H),6.91-6.78(m,2H),6.64-6.46(m,2H),6.18-6.16(m,1H),5.71-5.68(m,1H),5.24-5.22(m,1H),4.23-4.21(m,1H),3.92-3.82(m,2H),3.74-3.72(m,1H),3.62-3.59(m,1H),3.53-3.42(m,3H),2.94(t,J＝5.3Hz,3H),2.62-2.59(m,1H),2.46-2.43(m,1H).

实施例54：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.13g，0.39mmol)、7-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(0.12g，0.47mmol)、CuI(14.94mg，0.08mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(27.54mg，0.04mmol)的DMF(1.50mL)搅拌混合物中加入TEA(0.16mL，1.15mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物用水(20mL)稀释，用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内30B至60B；210/254nm；RT：5.56min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅粉色固体状的1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(67.0mg，38％)。C23H25N7O3[M+H]+的MS ESI计算值448.20，实测值448.20；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.17-7.88(m,3H),7.32(s,1H),7.09-6.45(m,4H),6.19-6.14(m,1H),5.71-5.67(m,1H),5.27-5.19(m,1H),4.54-4.39(m,1H),4.07-3.68(m,2H),3.64-3.38(m,2H),3.32(s,3H),2.94(t,J＝5.1Hz,3H),2.63-2.56(m,1H),2.34-2.24(m,1H).

实施例55：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.13g，0.39mmol)、6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(0.11g，0.47mmol)、CuI(14.94mg，0.08mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(27.54mg，0.04mmol)的DMF(1.50mL)搅拌混合物中加入TEA(0.16mL，1.15mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物用水(20mL)稀释，用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内25B至55B；210/254nm；RT：5.52min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(82.8mg，47％)。C23H25N7O3[M+H]+的MS ESI计算值448.20，实测值448.10；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.41-7.39(m,3H),7.35(s,2H),7.02-6.42(m,3H),6.19-6.13(m,1H),5.71-5.67(m,1H),5.29-5.17(m,1H),4.54-4.39(m,1H),4.13-3.65(m,2H),3.64-3.40(m,2H),3.30(s,3H),2.94(t,J＝5.2Hz,3H),2.69-2.54(m,1H),2.36-2.23(m,1H).

实施例56：1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-(2-[吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]乙炔基)吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.18g，0.54mmol)、5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(0.16g，0.82mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(38.13mg，0.05mmol)和CuI(20.69mg，0.11mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.23mL，2.24mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌40min。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridgePrep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内25B至55B；210/254nm；RT：5.56min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-(2-[吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]乙炔基)吡唑-4-甲酰胺(66.6mg，27％)。C23H25N7O3[M+H]+的MS ESI计算值448.20，实测值448.15；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.74(d,J＝7.3Hz,1H),8.13-7.97(m,2H),7.34-7.32(m,1H),6.99-6.45(m,5H),6.17(d,J＝16.5Hz,1H),5.76-5.62(m,1H),5.26-5.23(m,1H),4.49-4.39(m,1H),4.09-3.67(m,2H),3.63-3.38(m,2H),3.31(d,J＝4.1Hz,3H),2.95(d,J＝4.7Hz,3H),2.65-2.61(m,1H),2.39-2.24(m,1H).

实施例57：3-(2-[咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温下向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.13g，0.39mmol)、6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶(93.22mg，0.47mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(27.54mg，0.04mmol)和CuI(14.94mg，0.08mmol)的DMF(1.50mL)搅拌混合物中加入TEA(0.12g，1.18mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内30B至60B；210/254nm；RT：5.56min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-(2-[咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(36.7mg，20％)。C22H24N8O3[M+H]+的MS ESI计算值449.20，实测值449.15；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37-9.36(m,1H),8.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(d,J＝1.4Hz,1H),7.91-7.76(m,1H),7.48-6.80(m,2H),6.77-6.47(m,2H),6.17-5.96(m,1H),5.69-5.43(m,1H),5.25-5.23(m,1H),4.63-4.34(m,1H),4.11-3.71(m,2H),3.67-3.38(m,2H),3.30(s,3H),2.96-2.93(m,3H),2.71-2.54(m,1H),2.44-2.24(m,1H).

实施例58：3-(2-[咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温下向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.13g，0.39mmol)和7-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶(77.69mg，0.39mmol)的DMF(2.50mL)搅拌混合物中加入CuI(14.94mg，0.07mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(27.54mg，0.03mmol)和TEA(0.12g，1.17mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌40min。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-7％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：30mL/min；梯度：6min内15B至50B；210/254nm；RT：5.58min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的3-(2-[咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(62.1mg，34％)。C22H24N8O3[M+H]+的MS ESI计算值449.20，实测值449.10；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝7.0Hz,1H),8.00(d,J＝1.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.60-7.11(m,2H),7.08-6.32(m,3H),6.28-6.07(m,1H),5.68(d,J＝10.1Hz,1H),5.23-5.20(m,1H),4.54(s,1H),4.08-3.66(m,2H),3.25(s,3H),3.65-3.40(m,2H),2.93-2.91(m,3H),2.75-2.56(m,1H),2.38-2.22(m,1H).

实施例59：3-[2-(1-叔丁基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：N-叔丁基-4-碘-2-硝基苯胺

在室温下向1-氟-4-碘-2-硝基苯(2.00g，7.49mmol)的Et3N(4.55g，44.94mmol)搅拌溶液中加入叔丁胺(2.74g，37.46mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。将所得混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物溶解于水(30mL)中，用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈灰白色固体状的N-叔丁基-4-碘-2-硝基苯胺(2.3g，95％)，将其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C10H13IN2O2[M+H]+的MS ESI计算值321.00，实测值321.10。

步骤2：N1-叔丁基-4-碘苯-1,2-二胺

在室温下，向N-叔丁基-4-碘-2-硝基苯胺(2.30g，7.18mmol)的EtOH(28.00mL)和H2O(7.00mL)搅拌混合物中加入Fe(1.60g，28.65mmol)和NH4Cl(1.92g，35.92mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌2h。将所得混合物过滤，用EtOH(3×70mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将残余物溶解于水(50mL)中。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈深绿色固体状的N1-叔丁基-4-碘苯-1,2-二胺(2.1g，粗产物)，将其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C10H15IN2[M+H]+的MS ESI计算值291.03，实测值291.05。

步骤3：1-叔丁基-5-碘-1,3-苯并二唑

将N1-叔丁基-4-碘苯-1,2-二胺(1.90g，6.54mmol)的原甲酸三甲酯(20.00mL)溶液在100℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(0-53％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的1－叔丁基-5-碘-1,3-苯并二唑(1.5g，76％)。C11H13IN2[M+H]+的MS ESI计算值301.01，实测值300.90。

步骤4：3-[2-(1-叔丁基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.13g，0.39mmol)和1－叔丁基-5-碘-1,3-苯并二唑(0.14g，0.47mmol)的DMF(2.50mL)搅拌混合物中加入Pd(PPh3)2Cl2(27.54mg，0.03mmol)、CuI(14.94mg，0.08mmol)和TEA(0.12g，1.17mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌40min。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-6％)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相，NH4HCO3/水，10min内10％至32％梯度；检测器，UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(1-叔丁基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(86.8mg，43％)。C27H33N7O3[M+H]+的MS ESI计算值504.26，实测值504.15；1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.45(s,1H),δ7.93-7.90(m,2H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.01-6.47(m,3H),6.16(d,J＝16.7Hz,1H),5.68(d,J＝10.4Hz,1H),δ5.25(s,1H),4.52-4.38(m,1H),4.13-3.68(m,2H),3.66-3.41(m,2H),3.25(s,3H),2.93-2.91(m,3H),2.60(m,1H),2.29-2.26(m,1H),1.71(s,J＝3.4Hz,9H).

实施例60：3-[2-[2-(二甲氨基)-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：5-碘-N,N,1-三甲基-1,3-苯并二唑-2-胺

在室温向5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑-2-胺(0.50g，1.83mmol)的DMF(5.00mL，64.60mmol)搅拌溶液中分批加入NaH(0.18g，7.32mmol)。在室温下向上述混合物中滴加甲基碘(1.30g，9.15mmol)。将反应混合物搅拌1h。向所得混合物中加入H2O(100mL)。用EtOAc(5×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(0-50％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的5-碘-N,N,1-三甲基-1,3-苯并二唑-2-胺(0.40g，72％)。C10H12IN3[M+H]+的MS ESI计算值302.01，实测值301.95。

步骤2：3-[2-[2-(二甲氨基)-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.13g，0.39mmol)和5-碘-N,N,1-三甲基-1,3-苯并二唑-2-胺(0.14g，0.47mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入CuI(15.00mg，0.08mmol)、Pd(PPh₃)₂(27.50mg，0.04mmol)和TEA(0.12g)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1.5h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(0-10％)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过反相色谱法纯化，条件如下：柱：Spherical C18，20-40μm,40g；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)；流动相B：ACN；流速：40mL/min；60min内5％-60％，检测器：UV254&220nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-[2-(二甲氨基)-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(41.3mg，20％)。C₂₆H₃₂N₈O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值505.26，实测值505.15；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.54(d,J＝1.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),6.85-6.50(m,3H),6.18(d,J＝16.7Hz,1H),5.70(d,J＝10.5Hz,1H),5.26(d,J＝7.9Hz,1H),4.53-4.38(m,1H),4.10-3.69(m,2H),3.66(s,3H),3.54-3.41(m,2H),3.33-3.30(m,3H),2.97(s,9H),2.60-2.58(m,1H),2.30-2.28(m,1H).

实施例61：3-[2-(2-环丙基-4,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：N-(6-氨基-2,4-二氟-3-碘苯基)环丙烷甲酰胺和N-(2-氨基-3,5-二氟-4-碘苯基)环丙烷甲酰胺

在室温下向环丙烷羧酸(1.91g，22.22mmol)的DMF(30.00mL)溶液中加入HATU(10.56g，27.77mmol)和DIEA(7.18g，55.55mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。向上述混合物中加入3,5-二氟-4-碘苯-1,2-二胺(5.00g，18.51mmol)的DMF(20.00mL)溶液。将所得混合物在室温下搅拌16h。将所得混合物用EA(100mL)稀释，用水(3×50mL)洗涤。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(0-20％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的N-(6-氨基-2,4-二氟-3-碘苯基)环丙烷甲酰胺和N-(2-氨基-3,5-二氟-4-碘苯基)环丙烷甲酰胺的混合物(4.0g，63％)。C₁₀H₉F₂IN₂O[M+H]⁺的MS ESI计算值338.97，实测值339.00。

步骤2：2-环丙基-4,6-二氟-5-碘-1H-1,3-苯并二唑

将N-(6-氨基-2,4-二氟-3-碘苯基)环丙烷甲酰胺和N-(2-氨基-3,5-二氟-4-碘苯基)环丙烷甲酰胺(5.00g，14.78mmol)的AcOH(60.00mL)溶液在70℃下搅拌24h。将所得混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物用饱和NaHCO3(水溶液)碱化至PH 8。将所得混合物用水(50mL)稀释，用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(0-52％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的2-环丙基-4,6-二氟-5-碘-1H-1,3-苯并二唑(2.2g，46％)。C10H7F2IN2[M+H]+的MS ESI计算值320.96，实测值320.85.

步骤3：3-[2-(2-环丙基-4,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温向2-环丙基-4,6-二氟-5-碘-1H-1,3-苯并二唑(0.12g，0.38mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.12g，0.38mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(26.31mg，0.04mmol)和CuI(14.28mg，0.08mmol)的DMF(4.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.13g，1.13mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用MeOH/CH₂Cl₂(0-5％)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过反相快速谱法纯化，条件如下：柱：Spherical C18，20～40μm,330g；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：65mL/min；梯度：30％～40％，20min；检测器：254nm。RT：20min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(2-环丙基-4,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.11g，55％)。C₂₆H₂₇F₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值524.22；实测值524.15；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.57(s,1H),7.28(d,J＝9.2Hz,1H),6.76-6.56(m,2H),6.19-6.12(m,1H),5.70-5.64(m,1H),5.27-5.25(m,1H),4.45-4.40(m,1H),4.05-4.02(m,1H),3.93-3.81(m,1H),3.76-3.73(m,1H),3.62-3.59(m,1H),3.48-3.45(m,3H),2.95(t,J＝3.0Hz,4H),2.31-2.30(m,1H),2.29-2.27(m,1H),2.14-2.12(m,1H),1.08-1.04(m,4H).

实施例62：3-[2-(2-环丙基-6-氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：N-(2-氨基-4-氟-5-碘苯基)环丙烷甲酰胺

向4-氟-5-碘苯-1,2-二胺(2.00g，7.94mmol)、环丙烷羧酸(0.34g，3.97mmol)和HATU(4.53g，11.90mmol)的DMF(20.00mL)搅拌混合物中加入DIEA(3.30mL)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌16h。将所得混合物用水(80mL)稀释，用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(5/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的N-(2-氨基-4-氟-5-碘苯基)环丙烷甲酰胺(1.3g，51％)。C10H10FIN2O[M+H]+的MS ESI计算值320.98，实测值321.00。

步骤2：2-环丙基-6-氟-5-碘-1H-苯并[d]咪唑

将N-(2-氨基-4-氟-5-碘苯基)环丙烷甲酰胺(1.10g)的AcOH(20mL)混合物在70℃和氮气气氛下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。用饱和NaHCO3将残余物碱化至pH 8。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的2-环丙基-6-氟-5-碘-1H-苯并[d]咪唑。C10H8FIN2[M+H]+的MS ESI计算值302.97，实测值303.05。

步骤3：2-环丙基-6-氟-5-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑

在0℃和氮气气氛下向2-环丙基-6-氟-5-碘-1H-苯并[d]咪唑(0.67g，2.22mmol)和KOH(0.62g，11.09mmol)的丙酮(10.00mL)搅拌混合物中滴加CH3I(0.63g，4.44mmol)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌2h。将所得混合物用水(150mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将残余物通过Prep-非手性HPLC进行纯化，条件如下：柱：EnantioPak A1-5，2.12×25cm 5μm；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.5％2M NH3-MeOH)；流速：40mL/min；梯度：35％B；254nm；RT1：4.45min；RT2：5.09min；进样体积：1mL；运行次数：28。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的2-环丙基-6-氟-5-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(0.54g，32％)。C11H10FIN2[M+H]+的MS ESI计算值316.99，实测值316.95。

步骤4：3-[2-(2-环丙基-6-氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温下向2-环丙基-6-氟-5-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(47.70mg，0.15mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(50mg，0.15mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(27.54mg，0.039mmol)和CuI(5.75mg，0.03mmol)的DMF(1.50mL)搅拌混合物中滴加TEA(0.06mL，0.62mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌40min。将所得混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(5×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18OBD柱，19×150mm5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内30B至70B；210/254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内30B至70B；210/254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(2-环丙基-6-氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(9.1mg，11％)。C27H30FN7O3[M+H]+的MS ESI计算值520.24，实测值520.25；1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.73(d,J＝6.3Hz,1H),7.61(d,J＝9.8Hz,1H),7.50(s,1H),6.88-6.48(m,2H),6.17(d,J＝16.6Hz,1H),5.90-5.58(m,1H),5.27(s,1H),4.49-4.46(m,1H),4.03-4.01(m,1H),3.91-3.70(m,4H),3.63-3.59(m,1H),3.52-3.38(m,2H),3.31(s,3H),3.00-2.86(m,3H),2.69-2.67(m,1H),2.29-2.25(m,2H),1.26-0.95(m,5H).

实施例63：3-(2-[2-环丙基-3-甲基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：N-(5-氨基-2-溴吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺

在室温下向6-溴吡啶-3,4-二胺(1.00g，5.31mmol)和HATU(3.03g，7.98mmol)的DMF(10.00mL)搅拌混合物中滴加DIEA(2.06g，15.96mmol)。将反应混合物搅拌0.5h。在3min内向上述混合物中滴加环丙烷羧酸(0.46g，5.32mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌1h。将所得混合物在室温下加入水(10mL)淬灭，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的N-(5-氨基-2-溴吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺(0.96g，70％)。C9H10BrN3O[M+H]+的MS ESI计算值256.00，258.00，实测值256.05，258.05。

步骤2：6-溴-2-环丙基-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶

在室温下向N-(5-氨基-2-溴吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺(1.20g，4.69mmol)和TEA(0.47g，4.69mmol)的甲苯(12.00mL)搅拌溶液中滴加磷酰氯(0.72g，4.69mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌5h。将所得混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1/3)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的6-溴-2-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.71g，63％)。C9H8BrN3[M+H]+的MS ESI计算值237.99，239.99，实测值238.05，240.05。

步骤3：6-溴-2-环丙基-3-甲基咪唑并[4,5-c]吡啶

在室温下向的6-溴-2-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.71g，2.98mmol)和Cs2CO3(2.91g，8.94mmol)的DMF(7.00mL)搅拌混合物中滴加甲基碘(0.63g，4.47mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将所得混合物过滤，用DMF(2mL)洗涤滤饼。将滤液通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相，ACN/水，30min内5％至70％梯度；检测器，UV254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的6-溴-2-环丙基-3-甲基咪唑并[4,5-c]吡啶(0.13g，17％)。C10H10BrN3[M+H]+的MS ESI计算值252.01，254.00，实测值252.10，254.10。

步骤4：3-(2-[2-环丙基-3-甲基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温下向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.43mmol)、6-溴-2-环丙基-3-甲基咪唑并[4,5-c]吡啶(0.11g，0.44mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(30.71mg，0.04mmol)和CuI(16.67mg，0.08mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.13g，1.31mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1.5h。将所得混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，将残余物通过Prep-HPLC进行纯化：条件如下：柱：SunFire Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm 10nm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：MeOH；流速：20mL/min；梯度：6min内15B至35B；210/254nm；RT：5.56min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-(2-[2-环丙基-3-甲基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(49.8mg，22％)。C26H30N8O3[M+H]+的MS ESI计算值503.24，实测值503.20；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝1.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.46(s,1H),6.86-6.52(m,3H),6.17(d,J＝16.6Hz,1H),5.70(d,J＝10.4Hz,1H),5.27(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),4.40-4.05(m,1H),3.98-3.96(m,4H),3.92-3.82(m,1H),3.79-3.56(m,1H),3.53-3.41(m,2H),3.31(s,3H),2.98-2.95(m,3H),2.36-2.29(m,2H),1.27-1.01(m,4H).

实施例64：1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-[2-(喹喔啉-6-基)乙炔基]吡唑-4-甲酰胺

向6-碘喹喔啉(0.12g，0.47mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.13g，0.39mmol)、CuI(14.94mg，0.08mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(27.54mg，0.04mmol)的DMF(2.00mL)混合物中加入TEA(0.12g，1.18mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相色谱法纯化，条件如下：柱：Spherical C18，20-40μm,40g；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：40mL/min；梯度：40min内20％-40％，检测器：UV 254/220nm；RT：30min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-[2-(喹喔啉-6-基)乙炔基]吡唑-4-甲酰胺(91.4mg，51％)。C₂₄H₂₅N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值460.20，实测值460.15；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.04-8.98(m,2H),8.34(d,J＝1.7Hz,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.98(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.99-6.93(m,2H),6.79-6.47(m,2H),6.21-6.18(m,1H),5.73-5.68(m,1H),5.32-5.20(m,1H),4.51-4.48(m,1H),4.09-3.70(m,2H),3.64-3.44(m,2H),3.31(s,3H),2.95-2.92(m,3H),2.67-2.58(m,1H),2.39-2.23(m,1H).

实施例65：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(甲氨基)-3-((3-甲基喹啉-7-基)乙炔基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向5-氨基-3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.13g，0.41mmol)、7-溴-3-甲基喹啉(0.11g，0.49mmol)、CuI(15.60mg，0.08mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(28.75mg，0.04mmol)的DMF(1.50mL)搅拌混合物中加入TEA(0.17mL，1.22mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物用水(20mL)稀释，用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：SunFire PrepC18 OBD柱，19×150mm 5μm 10nm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：MeOH；流速：20mL/min；梯度：6min内50B至60B；210/254nm；RT：5.56min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(甲氨基)-3-((3-甲基喹啉-7-基)乙炔基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(30.3mg，16％)。C₂₆H₂₈N₆O₃[M+H]⁺的MSESI计算值473.22，实测值473.35；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.87(s,1H),8.23-8.19(m,2H),7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(s,1H),6.90(s,1H),6.76-6.69(m,1H),6.63-6.56(m,1H),6.20-6.14(m,1H),5.72-5.68(m,1H),5.30-5.19(m,1H),4.66-4.30(m,1H),4.13-3.80(m,2H),3.76-3.68(m,1H),3.62-3.58(m,1H),3.52-3.47(m,3H),3.30(s,3H),2.94(s,3H),2.70-2.52(m,1H),2.34-2.25(m,1H).

实施例66：3-(2-[咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基]乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：7-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪

在室温和氩气气氛下，向5-溴哒嗪-3-胺(0.5g，2.87mmol)的i-PrOH(5.50mL)搅拌溶液中滴加氯乙醛(2.37mL，12.07mmol，40％)。将反应混合物在90℃和氩气气氛下搅拌16h。将所得混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的7-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.44g，78％)。C₆H₄BrN₃[M+H]⁺的MS ESI计算值197.96，实测值198.00。

步骤2：3-(2-[咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基]乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.17g，0.51mmol)、7-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.15g，0.77mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(36.01mg，0.05mmol)和CuI(19.54mg，0.10mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.21mL，2.11mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：Atlantis Prep T3OBD柱，19×250mm10μ；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内25B至55B；210/254nm；RT：5.56min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的3-(2-[咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基]乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(37.7mg，16％)。C₂₂H₂₄N₈O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值449.20，实测值449.20；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.52-8.33(m,2H),7.92(d,J＝1.2Hz,1H),7.30(s,1H),6.90(s,1H),6.82-6.45(m,2H),6.17-5.96(m,1H),5.69-5.43(m,1H),5.25-5.23(m,1H),4.63-4.32(m,1H),4.17-3.70(m,2H),3.68-3.41(m,2H),3.30(d,J＝5.5Hz,3H),2.94-2.76(m,3H),2.65-2.60(m,1H),2.41-2.20(m,1H).

实施例67：1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-(2-[吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙炔基)吡唑-4-甲酰胺

向5-氨基-3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.11g，0.35mmol)、6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(0.10g，0.52mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(24.33mg，0.03mmol)和CuI(13.20mg，0.07mmol)的DMF(1.50mL)搅拌混合物中加入TEA(0.14mL，1.01mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌40min。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用6％的MeOH/DCM洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内25B至55B；210/254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-(2-[吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙炔基)吡唑-4-甲酰胺(31.9mg，20％)。C₂₃H₂₅N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值448.20，实测值448.20；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.14(s,1H),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.78-7.70(m,1H),7.30(dd,J＝9.2,1.5Hz,2H),6.88-6.48(m,4H),6.22-6.13(m,1H),5.73-5.68(m,1H),5.26-5.22(m,1H),4.55-4.38(m,1H),4.10-3.68(m,2H),3.64-3.39(m,2H),3.33-3.30(m,3H),2.95-2.94(m,3H),2.53-2.51(m,1H),2.39-2.35(m,1H).

实施例68：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-乙基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

在室温下向4-氟-5-碘-1H-1,3-苯并二唑(2.00g，7.63mmol)和KOH(2.57g，45.80mmol)的丙酮(20.00mL)搅拌混合物中加入碘乙烷(1.67g，10.69mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将所得混合物用水(50mL)稀释并用EA(3×70mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相，ACN/水(10mmol/L NH₄HCO₃)，30min内25％至55％梯度；检测器，UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的1-乙基-4-氟-5-碘-1,3-苯并二唑(0.80g，36％)。C₉H₈FIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值290.97，实测值290.99；以及还得到呈黄色固体状的1-乙基-7-氟-6-碘-1,3-苯并二唑(0.78g，35％)。C₉H₈FIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值290.97，实测值290.95；

步骤2：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-乙基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.2g，0.60mmol)、1-乙基-4-氟-5-碘-1,3-苯并二唑(0.21g，0.72mmol)、CuI(22.99mg，0.12mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(42.36mg，0.06mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.25mL，1.80mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：AtlantisPrep T3OBD柱，19×250mm 10μ；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内30B至50B；210/254nm；RT：5.58min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅粉色固体状的1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-乙基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(60.0mg，20％)。C₂₅H₂₈FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值494.22，实测值494.20；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.56(s,1H),7.56-7.44(m,3H),6.99-6.43(m,2H),6.19-6.14(m,1H),5.70-5.67(m,2H),5.30-5.22(m,1H),4.57-4.38(m,3H),4.07-3.88(m,2H),3.81-3.65(m,2H),3.32(s,3H),2.98(s,3H),2.66-2.54(m,1H),2.34-2.27(m,1H),1.59-1.54(m,3H).

实施例69：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(甲氨基)-3-((2-甲基喹喔啉-6-基)乙炔基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.16g，0.48mmol)、6-溴-2-甲基喹喔啉(96.94mg，0.44mmol)、CuI(18.39mg，0.10mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(33.89mg，0.05mmol)的DMF(1.60mL)搅拌混合物中加入TEA(0.20mL，1.99mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：Atlantis Prep T3OBD柱，19×250mm 10μ；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内25B至45B；210/254nm；RT：5.56min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(甲氨基)-3-((2-甲基喹喔啉-6-基)乙炔基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(39.1mg，17％)。C₂₅H₂₇N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值474.22，实测值474.15；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.89(s,1H),8.21(s,1H),8.10(d,J＝8.6Hz,1H),7.89(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.06-6.36(m,2H),6.20-6.14(m,1H),5.78-5.65(m,1H),5.28-5.18(m,1H),4.64-4.25(m,1H),4.12-3.67(m,2H),3.64-3.41(m,2H),3.30(s,4H),2.98-2.92(m,3H),2.72(s,2H),2.54(s,1H),2.31-2.28(m,1H).

实施例70：3-[2-[1-(二氟甲基)-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：5-碘-1H-1,3-苯并二唑

在室温和氮气气氛下向4-碘苯-1,2-二胺(5.00g，21.36mmol)的MeOH(50.00mL)搅拌溶液中滴加原甲酸三甲酯(6.80g，0.06mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌2h。将所得混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(0～50％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈深黄色固体状的5-碘-1H-1,3-苯并二唑(5.5g，94％)。C₇H₅IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值244.95，实测值245.00。

步骤2：1-(二氟甲基)-5-碘-1,3-苯并二唑和1-(二氟甲基)-6-碘-1,3-苯并二唑

在室温和氮气气氛下向5-碘-1H-1,3-苯并二唑(5.00g，20.49mmol)和K₂CO₃(5.66g，0.04mmol)的EtOAc(50.00mL)搅拌混合物中滴加1,1-二氟-2-氧代丙烷-1-磺酰氟(4.33g，0.03mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得混合物过滤。用MeOH(3×100mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(0～50％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物通过Prep-SFC纯化，条件如下：柱：Chiralpakif,30×250mm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH(0.1％2M NH₃-MeOH)；流速：50mL/min；梯度：45％B；220nm；RT1：6.2min；RT2：7.8min；进样体积：0.5mL；运行次数：60。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄绿色固体的1-(二氟甲基)-5-碘-1,3-苯并二唑(1.78g，29％，假定的)和呈黄绿色固体的1-(二氟甲基)-6-碘-1,3-苯并二唑(2.13g，35％，假定的)。C₈H₅F₂IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值295.04，实测值295.00。

步骤3：3-[2-[1-(二氟甲基)-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温向1-(二氟甲基)-5-碘-1,3-苯并二唑(0.13g，0.45mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.45mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(31.80mg，0.05mmol)和CuI(17.25mg，0.09mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.14g，1.36mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱，将含有所需产物的级分合并并浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相，ACN/水，30min内5％至70％梯度；检测器，UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-[1-(二氟甲基)-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(80.2mg，33％)。C₂₄H₂₅F₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值498.51；实测值498.20；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.71(s,1H),8.29-7.93(m,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.35(s,1H),6.85-6.57(m,3H),6.19-6.15(m,1H),5.69-5.66(m,1H),5.27-5.24(m,1H),4.58-4.36(m,1H),4.04-3.70(m,2H),3.63-3.42(m,2H),3.30(d,J＝5.2Hz,3H),2.94(t,J＝5.1Hz,3H),2.68-2.42(m,1H),2.32-2.28(m,1H).

实施例71：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：4-氟-5-碘-1H-1,3-苯并二唑

在室温和氮气气氛下向3-氟-4-碘苯-1,2-二胺(5.00g，19.84mmol)的MeOH(50.00mL)搅拌溶液中滴加原甲酸三甲酯(3.16g，29.78mmol)。将反应混合物在70℃在氮气气氛下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的4-氟-5-碘-1H-1,3-苯并二唑(4.6g，88％)。C₇H₄FIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值262.94，实测值263.00。

向4-氟-5-碘-1H-1,3-苯并二唑(3.50g，13.36mmol)和KOH(4.50g，80.21mmol)的丙酮(35.00mL)搅拌混合物中滴加CH₃I(1.16mL，8.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌40min。将所得混合物用水(40mL)稀释并用EA(3×70mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相，ACN/水(10mmol/LNH₄HCO₃)，30min内20％至50％梯度；检测器，UV254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的4-氟-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑(1.6g，43％)。C₈H₆FIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值276.96，实测值277.00。以及还得到呈灰白色固体状的7-氟-6-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑(1.57g，42％)。C₈H₆FIN₂[M+H]⁺的MSESI计算值276.96，实测值277.00。

步骤3：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.2g，0.61mmol)、4-氟-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑(0.2g，0.72mmol)、CuI(22.99mg，0.12mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(42.36mg，0.06mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.25mL，2.49mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18OBD柱，19×150mm5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内35B至60B；210/254nm；RT：5.56min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(45.3mg，15％)。C₂₄H₂₆FN₇O₃[M+H]⁺的MSESI计算值480.53，实测值480.20。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.35(s,1H),7.56-7.44(m,3H),6.99-6.43(m,3H),6.19-6.14(m,1H),5.70-5.67(m,1H),5.30-5.22(m,1H),4.53-4.40(m,1H),4.07-3.98(m,1H),3.91-3.85(m,4H),3.77-3.72(m,1H),3.63-3.59(m,1H),3.51-3.42(m,3H),2.97-2.94(m,3H),2.46-2.44(m,1H),2.34-2.27(m,1H).

实施例72：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(甲氨基)-3-((3-甲基喹喔啉-6-基)乙炔基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：7-溴-2-甲基喹喔啉和6-溴-2-甲基喹喔啉

在室温和氩气气氛下向4-溴苯-1,2-二胺(1.00g，5.35mmol)的EtOH(10.00mL)搅拌溶液中加入2-氧代丙醛(4mL，40％)。将反应混合物搅拌10min。将所得混合物用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过Prep-SFC进行纯化，条件如下：柱：Chiralpak if，30×250mm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：IPA(0.5％2M NH₃-MeOH)；流速：50mL/min；梯度：20％B；220nm；RT1：8.75min；RT2：10.62min；进样体积：0.8mL；运行次数：35。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅棕色固体状的7-溴-2-甲基喹喔啉(0.39g，33％)。C₉H₇BrN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值222.98，实测值222.95。以及还得到呈浅棕色固体状的6-溴-2-甲基喹喔啉(0.32g，27％)。C₉H₇BrN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值222.98，实测值223.00。

步骤2：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(甲氨基)-3-((3-甲基喹喔啉-6-基)乙炔基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.16g，0.48mmol)、7-溴-2-甲基喹喔啉(96.94mg，0.44mmol)、CuI(18.39mg，0.10mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(33.89mg，0.05mmol)的DMF(1.60mL)搅拌混合物中加入TEA(0.20mL，1.44mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：Atlantis Prep T3OBD柱，19×250mm 10μ；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内25B至55B；210/254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(甲氨基)-3-((3-甲基喹喔啉-6-基)乙炔基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(52.2mg，23％)。C₂₅H₂₇N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值474.22，实测值474.20；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.89(s,1H),8.21(s,1H),8.10(d,J＝8.6Hz,1H),7.89-7.86(m,1H),7.34(s,1H),7.06-6.36(m,2H),6.20-6.14(m,1H),5.78-5.65(m,1H),5.28-5.18(m,1H),4.64-4.25(m,1H),4.12-3.67(m,2H),3.64-3.41(m,2H),3.30(s,4H),2.98-2.92(m,3H),2.72(s,2H),2.54(s,1H),2.31-2.28(m,1H).

实施例73：3-[2-[3-(二氟甲基)-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温向1-(二氟甲基)-6-碘-1,3-苯并二唑(0.13g，0.45mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.45mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(31.77mg，0.05mmol)和CuI(17.24mg，0.09mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.14g，1.36mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相，ACN/水，30min内5％至70％梯度；检测器，UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-[3-(二氟甲基)-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(88.3mg)。C₂₄H₂₅F₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值498.51；实测值498.20。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.73(s,1H),8.30-7.94(m,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.36(s,1H),6.85(s,1H),6.77-6.49(m,2H),6.19-6.15(m,1H),5.71-5.68(m,1H),5.25-5.23(m,1H),4.57-4.37(m,1H),4.08-3.67(m,2H),3.61-3.41(m,2H),3.30(d,J＝5.3Hz,3H),2.94(t,J＝5.2Hz,3H),2.66-2.41(m,1H),2.33-2.98(m,1H).

实施例74：1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-[2-(4-甲基喹啉-7-基)乙炔基]吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.20g，0.60mmol)、7-溴-4-甲基喹啉(0.16g，0.72mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(42.36mg，0.06mmol)和CuI(22.99mg，0.12mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.25mL，2.49mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物用水(20mL)稀释，用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用6％的MeOH/DCM洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：SunFire Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm 10nm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内35B至60B；210/254nm；RT：5.57min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-[2-(4-甲基喹啉-7-基)乙炔基]吡唑-4-甲酰胺(41.8mg，14％)。C₂₆H₂₈N₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值473.22，实测值473.30；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.82(d,J＝4.4Hz,1H),8.26-8.07(m,2H),7.74(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.44(d,J＝4.4Hz,2H),6.91(s,1H),6.78-6.47(m,2H),6.19-6.15(m,1H),5.72-5.68(m,1H),5.26-5.24(m,1H),4.50-4.45(m,1H),4.08-3.68(m,2H),3.64-3.40(m,2H),3.31(d,J＝5.3Hz,3H),2.95(t,J＝5.2Hz,3H),2.75-2.54(m,4H),2.35-2.25(m,1H).

实施例75：1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-(2-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]乙炔基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：2-氯丙醛

在0℃下向丙醛(2.50g，43.04mmol)的CHCl₃(25.00mL)搅拌溶液中加入NCS(6.32g，47.35mmol)和DL-樟脑磺酸(2.00g，8.61mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。通过过滤收集沉淀的固体并用丙酮(50mL)洗涤。将粗产物2-氯丙醛(0.85g)干燥并直接用于下一步骤而无需进一步纯化。

步骤2：7-碘-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶

向2-氯丙醛(0.85g，粗产物)的丙酮(50.00mL)和CHCl₃(25.00mL)搅拌溶液中加入4-碘吡啶-2-胺(2.02g，9.19mmol)。将反应混合物在70℃和空气气氛下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的7-碘-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(80mg，1.43％)。C₈H₇IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值258.97，实测值259.05；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04(s,1H),7.65(d,J＝7.1Hz,1H),7.38(s,1H),7.10-7.07(m,1H),2.47(s,3H)

步骤3：1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-(2-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]乙炔基)吡唑-4-甲酰胺

向7-碘-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.10g，0.39mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.13g，0.39mmol)、CuI(14.76mg，0.08mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(27.20mg，0.04mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(23.53mg，0.23mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌1h。将所得混合物用水(20mL)稀释并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相色谱法纯化，条件如下：柱：Spherical C18，20-40μm,40g；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：40mL/min；梯度：30min内5％-40％，检测器：UV 254/220nm；RT：30min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-(2-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]乙炔基)吡唑-4-甲酰胺(67.4mg，37％)。C₂₄H₂₇N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值462.22，实测值462.15；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.38(s,1H),7.69-7.29(m,3H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),6.90-6.48(m,3H),6.28-6.17(m,1H),5.79-5.61(m,1H),5.35-5.12(m,1H),4.52-4.35(m,1H),4.11-3.68(m,2H),3.62-3.42(m,2H),3.31(s,3H),2.94(t,J＝5.2Hz,3H),2.68-2.55(m,1H),2.52-2.48(m,3H),2.36-2.21(m,1H).

实施例76：3-[2-[3-(二氟甲基)-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温向1-(二氟甲基)-5-氟-6-碘-1,3-苯并二唑(0.10g，0.32mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.11g，0.32mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(22.49mg，0.03mmol)和CuI(12.21mg，0.06mmol)的DMF(4.00mL)搅拌溶液中滴加TEA(0.97g，0.96mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌40min。将所得混合物冷却并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM溶液(0-5％)洗脱，得到粗产物。然后将粗产物通过Prep-HPLC纯化：条件如下：柱：Sun-Fire Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm 10nm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内30B至60B；210/254nm；RT：5.55min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-[3-(二氟甲基)-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺；甲酸(0.79g，44％)。C₂₄H₂₄F₃N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值516.19；实测值516.15；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.31(s,1H),7.91-7.88(m,1H),7.62(d,J＝9.4Hz,1H),7.43(t,J＝60.0Hz,1H),7.08(brs,1H),6.53-6.40(m,2H),5.75-5.72(m,1H),5.57-5.27(m,1H),4.62-4.41(m,1H),4.13-4.02(m,2H),3.92-3.90(m,1H),3.53-3.42(m,1H),3.39(s,3H),3.09-3.03(m,4H),2.75-2.68(m,1H),2.36-2.31(m,1H).

实施例77：3-[2-[1-(二氟甲基)-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：1-(二氟甲基)-6-氟-5-碘-1,3-苯并二唑

在室温下向5-氟-6-碘-3H-1,3-苯并二唑(30.00g，114.49mmol)和K₂CO₃(47.47g，343.48mmol)的EA(300.00mL)搅拌混合物中滴加2-(氟磺酰基)乙酸(30.58g，171.74mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(20-80％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将残余物通过Prep-SFC进行纯化，条件如下：柱：Chiralpak ig，5×25cm，10μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH(0.1％2MNH₃-MeOH)；流速：200mL/min；梯度：30％B；220nm；RT1：4.68min；RT2：6.32min；进样体积：6mL；运行次数：33。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的1-(二氟甲基)-6-氟-5-碘-1,3-苯并二唑(9.9g，26％)。C₈H₄F₃IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值312.94，实测值312.90；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.24(d,J＝5.5Hz,1H),8.10(s,1H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(t,J＝60.0Hz,1H).

步骤2：3-[2-[1-(二氟甲基)-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温下向1-(二氟甲基)-6-氟-5-碘-1,3-苯并二唑(2.82g，9.05mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(3.00g，9.05mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.64g，0.90mmol)和CuI(0.34g，1.81mmol)的DMF(60.00mL)搅拌混合物中滴加TEA(2.75g，27.16mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌40min。将所得混合物冷却并减压浓缩。将残余物用水(200mL)稀释并用EA(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-5％)洗脱。然后将粗产物通过Prep-HPLC纯化：条件如下：柱：Sun-Fire Prep C18 OBD柱，19×150mm5μm 10nm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：100mL/min；梯度：30min内25B至40B；220/254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-[1-(二氟甲基)-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(1.85g，39％)。C₂₄H₂₄F₃N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值516.19；实测值516.10；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.28(brs,1H),8.10(brs,1H),7.47-7.40(m,1H),7.34(s,1H),7.05-6.69(m,1H),6.31-6.33(m,2H),5.73-5.69(m,1H),5.63-5.25(m,2H),4.51-4.42(m,1H),4.23-3.84(m,3H),3.63-3.41(m,1H),3.37(s,3H),3.07-2.98(m,4H),2.76-2.68(m,1H),2.42-2.30(m,1H).

实施例78：3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：(2R,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-(叔丁基)2-甲酯

在0℃下于30min内向(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸1-(叔丁酯)2-甲酯(8.00g，32.62mmol)和咪唑(4.44g，65.23mmol)的DMF(80.00mL)搅拌溶液中加入叔丁基(氯)二苯基硅烷(13.45g，48.93mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将所得混合物用水(400mL)稀释并用EA(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5×500mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(6/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈无色油状的(2R,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-(叔丁基)2-甲酯(14.20g，90％)。C₂₇H₃₇NO₅Si[M+H]⁺的MSESI计算值484.24，实测值484.25。

步骤2：(2R,4R)-4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃和氮气气氛下向(2R,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-(叔丁基)2-甲酯(30.00g，62.02mmol)的THF(300.00mL)搅拌溶液中分批加入LiBH4(6.08g，0.28mol)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌16h。在0℃下用HCl(1M)将所得混合物酸化至pH 5，然后用饱和NaHCO₃(水溶液)碱化至pH 8。将所得混合物用EA(4×500mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(5/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色油状的(2R,4R)-4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(24.00g，85％)。C₂₆H₃₇NO₄Si[M+H]⁺的MS ESI计算值456.25，实测值456.30。

步骤3：(2R,4R)-4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃和氮气气氛下向NaH(0.20g，8.33mmol)的THF(18mL)悬浮液中缓慢加入(2R,4R)-4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.50g，5.49mmol)的THF(64.00mL)溶液。在0℃下搅拌1h后，在0℃下向上述混合物中滴加CH₃I(1.17g，8.23mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌3h。将所得混合物用水(60mL)稀释，然后用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈浅黄色固体状的(2R,4R)-4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.30g，89％)。C₂₇H₃₉NO₄Si[M+H]⁺的MS ESI计算值470.26，实测值470.30。

步骤4：(2R,4R)-4-羟基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(2R,4R)-4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(46.30g，98.57mmol)的THF(375.00mL)搅拌溶液中加入四正丁基氟化铵(1MTHF溶液)(146.70mL，0.14mol)。将反应混合物在室温搅拌3h。将所得混合物用水(1L)稀释并用EA(3×500mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(3/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈淡黄色油状的(2R,4R)-4-羟基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(16.60g，73％)。C₁₁H₂₁NO₄[M+H]⁺的MS ESI计算值232.15，实测值232.20。

步骤5：(2R)-4-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃和氩气气氛下向3,5-二溴-1H-吡唑-4-甲腈(2.00g，7.97mmol)、(2R,4R)-4-羟基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.84g，7.97mmol)和三苯基膦(3.14g，11.95mmol)的THF(40.00mL)搅拌溶液中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(2.42g，11.95mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将所得混合物用水(300mL)稀释。用EtOAc(3×200mL)萃取所得混合物。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(5/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈深黄色固体状的(2R)-4-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.50g，94％)。C₁₅H₂₀Br₂N₄O₃[M+H-100]⁺的MS ESI计算值361.99，363.99，365.99；实测值362.10，364.10，366.10。

步骤6：(2S,4R)-4-[3-溴-4-氰基-5-(甲氨基)吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室温和氮气气氛下向(2R)-4-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.15mmol)的NMP(10.00mL)搅拌溶液中加入CH₃NH₂(2.98mL，5.96mmol)。将反应混合物在50℃和氮气气氛下搅拌16h。将所得混合物用水(30mL)稀释并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(3/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(2S,4R)-4-[3-溴-4-氰基-5-(甲氨基)吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.67g，35％)。C₁₆H₂₄BrN₅O₃[M+H-100]⁺的MS ESI计算值314.11，316.11；实测值314.10，316.10。

步骤7：(2R,4S)-4-[3-溴-5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃和氮气气氛下向(2R,4S)-4-[3-溴-4-氰基-5-(甲氨基)吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20.30g，49.00mmol)的DCM(300.00mL)搅拌溶液中加入Boc₂O(20.97mL，98.01mmol)、DMAP(0.60g，4.90mmol)和Et₃N(20.43mL，0.14mol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得混合物用水(3×200mL)稀释并用DCM(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(2R,4S)-4-[3-溴-5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(24.00g，95％)。C₂₁H₃₂BrN₅O₅[M+H]⁺的MS ESI计算值514.16，516.16；实测值514.15，516.15；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.94-4.90(m,1H),4.23-4.19(m,1H),3.75-3.66(m,3H),3.44-3.40(m,1H),3.36(s,3H),3.25(s,3H),2.62-2.58(m,1H),2.41-2.19(m,1H),1.48(s,18H).

步骤8：(2R,4S)-4-[5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向(2R,4S)-4-[3-溴-5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(24.00g，46.65mmol)、CuI(1.78g，9.33mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl(3.27g，4.67mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(19.78mL，0.20mol)的DMF(240.00mL)搅拌混合物中加入TEA(19.45mL，0.19mol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物用水(500mL)稀释并用EA(4×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×500mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的(2R,4S)-4-[5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(24.00g，96％)。C₂₆H₄₁N₅O₅Si[M+H]⁺的MSESI计算值532.29，实测值532.40；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.93-4.89(m,1H),4.23-4.17(m,1H),3.68-3.52(m,3H),3.42-3.37(m,1H),3.35-3.33(m,3H),3.25-3.20(m,3H),2.63-2.58(m,1H),2.33-2.13(m,1H),1.46(s,18H),0.27(s,9H).

步骤9：(2R,4S)-4-[5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-乙炔基吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(2R,4S)-4-[5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(24.00g，45.14mmol)的THF(200.00mL)搅拌溶液中加入TBAF(67.70mL，67.70mmol，1M THF溶液)。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物用水(500mL)稀释并用EA(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×500mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(2R,4S)-4-[5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-乙炔基吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(17.40g，83％)。C₂₃H₃₃N₅O₅[M+H]⁺的MSESI计算值460.25，实测值460.40；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.93-4.89(m,1H),4.22-4.18(m,1H),3.84-3.46(m,3H),3.42-3.37(m,1H),3.37-3.31(m,4H),3.24(s,3H),2.62-2.59(m,1H),2.28-2.24(m,1H),1.46(s,18H).

步骤10：(2R,4S)-4-[5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氨甲酰基-3-乙炔基吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(2R,4S)-4-[5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-乙炔基吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(17.40g，37.86mmol)的DMSO(30.00mL)和EtOH(150.00mL)搅拌溶液中加入0.5M NaOH(87.09mL，43.54mmol)和H₂O₂(10.26mL，0.13mol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h。然后将反应混合物温热至室温并在室温下再搅拌0.5h。将所得混合物用水(500mL)稀释并用EA(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/2)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(2R,4S)-4-[5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氨甲酰基-3-乙炔基吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(17.20g，95％)。C₂₃H₃₅N₅O₆[M+H]⁺的MS ESI计算值478.26，实测值478.25；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)6.80-6.74(m,1H),5.69-5.62(m,1H),5.04-5.00(m,1H),4.23-4.19(m,1H),3.75-3.67(m,3H),3.49-3.42(m,1H),3.39-3.32(m,3H),3.14(s,3H),2.72-2.60(m,1H),2.32-2.21(m,1H),1.62-1.31(m,18H).

步骤11：3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐

向(2R,4S)-4-[5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氨甲酰基-3-乙炔基吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(17.20g，36.02mmol)的DCM(170.00mL)搅拌混合物中加入HCl(180.08mL，0.72mol，4M EA溶液)。将反应混合物在室温和氩气气氛下搅拌1h。将得到的混合物浓缩并干燥，得到呈灰白色固体状的3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐(12.50g，粗产物)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₁₃H₂₁Cl₂N₅O₂[M+H-2HCl]⁺的MS ESI计算值278.15；实测值278.05。

步骤12：3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在0℃和氩气气氛下向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐(12.50g，35.69mmol)和K₂CO₃(172mL，0.43mol，2.5M)的THF(250.00mL)搅拌混合物中滴加丙烯酰氯(2.89g，32.15mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10min。将所得混合物用水(500mL)稀释并用EA(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(11.10g，84％)。C₁₆H₂₁N₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值332.16，实测值332.20；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.76(s,1H),6.60-6.36(m,2H),5.74-5.68(m,1H),5.50-5.20(m,2H),4.55-4.39(m,1H),4.06-3.83(m,3H),3.53-3.40(m,2H),3.36-3.35(m,3H),3.03-2.99(m,3H),2.68-2.60(m,1H),2.37-2.23(m,1H).

步骤13：N-环丙基-3,5-二氟-2-硝基苯胺

在0℃和氮气气氛下向1,3,5-三氟-2-硝基苯(4.50g，25.41mmol)的EtOH(45.00mL)搅拌溶液中滴加氨基环丙烷(2.90g，50.82mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将所得混合物用水(100mL)稀释并用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的N-环丙基-3,5-二氟-2-硝基苯胺(4.11g，85％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(s,1H),6.80-6.74(m,1H),6.30-6.27(m,1H),2.59-2.54(m,1H),1.01-0.83(m,2H),0.76-0.61(m,2H).

步骤14：N-环丙基-3,5-二氟-4-碘-2-硝基苯胺

在0℃下向N-环丙基-3,5-二氟-2-硝基苯胺(4.11g，19.19mmol)的甲磺酸(45.00mL)搅拌混合物中分批加入NIS(4.53g，20.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将所得混合物在0℃下用冰/水(100mL)淬灭。将所得混合物用饱和NaOH碱化至pH 8，并用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的N-环丙基-3,5-二氟-4-碘-2-硝基苯胺(4.50g，69％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.53(s,1H),6.90-6.88(m,1H),2.57-2.54(m,1H),1.07-0.85(m,2H),0.83-0.58(m,2H).

步骤15：N1-环丙基-3,5-二氟-4-碘苯-1,2-二胺

向N-环丙基-3,5-二氟-4-碘-2-硝基苯胺(4.40g，12.94mmol)和NH₄Cl(2.77g，51.76mmol)的EtOH(44.00mL)和H₂O(8.80mL)搅拌混合物中加入Fe(2.89g，51.76mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌6h。将所得混合物用水(150mL)稀释并用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈棕色油状的N¹-环丙基-3,5-二氟-4-碘苯-1,2-二胺(3.30g，粗产物)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₉H₉F₂IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值310.98，实测值311.00；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.68-6.61(m,1H),2.50-2.41(m,1H),0.89-0.73(m,2H),0.78-0.51(m,2H).

步骤16：1-环丙基-4,6-二氟-5-碘-1,3-苯并二唑

在室温和氮气气氛下向N1-环丙基-3,5-二氟-4-碘苯-1,2-二胺(3.30g，10.64mmol)的MeOH(33.00mL)搅拌溶液中加入原甲酸三甲酯(3.39g，31.92mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16h。将所得混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/2)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的1-环丙基-4,6-二氟-5-碘-1,3-苯并二唑(1.70g，50％)。C₁₀H₇F₂IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值320.96，实测值321.00；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.91(s,1H),7.22-7.18(m,1H),3.41-3.36(m,1H),1.31-1.02(m,4H).

步骤17：3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温下向1-环丙基-4,6-二氟-5-碘-1,3-苯并二唑(0.97g，3.02mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(1.00g，3.02mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.21g，0.30mmol)和CuI(0.11g，0.60mmol)的DMF(15.00mL)搅拌溶液中滴加TEA(0.92g，9.05mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌40min。将所得混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10/1)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过反向快速色谱法进一步纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相：ACN/水(10mmol/L NH₃HCO₃)，30min内10％至50％梯度；检测器：UV254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.51g，33％)。C₂₆H₂₇F₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值524.21；实测值524.35；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.99(s,1H),7.30-7.12(m,2H),6.83(brs,1H),6.67-6.32(m,2H),5.84-5.73(m,1H),5.64-5.12(m,2H),4.71-4.38(m,1H),4.25-3.84(m,3H),3.60-3.33(m,5H),3.20-3.08(m,3H),2.86-2.70(m,1H),2.37-2.31(m,1H),1.40-0.89(m,4H).

实施例79：3-[2-(6-氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S,5R)-1-(丙-2-烯酰基)-5-[(三氟甲氧基)甲基]吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-5-(甲氨基)-1-[(3S,5R)-1-(丙-2-烯酰基)-5-[(三氟甲氧基)甲基]吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(2.50g，6.49mmol)、6-氟-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑(1.79g，6.49mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.46g，0.65mmol)和CuI(0.25g，1.29mmol)的DMF(25.00mL)搅拌混合物中加入TEA(2.71mL，19.46mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌1h。将所得混合物用水(200mL)稀释并用EA(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用5％的MeOH/DCM洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC纯化：条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：100mL/min；梯度：30min内15B至45B；210/254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(6-氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S,5R)-1-(丙-2-烯酰基)-5-[(三氟甲氧基)甲基]吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(1.54g，44％)。C₂₄H₂₃F₄N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值534.18，实测值534.15；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.35(s,1H),7.96(s,1H),7.71(d,J＝9.7Hz,1H),7.49(s,1H),6.81-6.55(m,3H),6.20(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),5.78-5.68(m,1H),5.31-5.21(m,1H),4.83-4.37(m,2H),4.28-4.24(m,1H),4.03-3.98(m,2H),3.85(s,3H),3.02-2.94(m,3H),2.76-2.54(m,1H),2.38-2.31(m,1H).

实施例80：3-[2-(1-乙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S,5R)-1-(丙-2-烯酰基)-5-[(三氟甲氧基)甲基]吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

在氩气气氛下，在10min内向3-乙炔基-5-(甲氨基)-1-[(3S,5R)-1-(丙-2-烯酰基)-5-[(三氟甲氧基)甲基]吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(2.40g，6.22mmol)和1-乙基-6-氟-5-碘-1,3-苯并二唑(1.81g，6.24mmol)的DMF(48.00mL)搅拌混合物中滴加Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.44g，0.62mmol)、CuI(0.24g，1.24mmol)和TEA(1.89g，18.68mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌40min。将所得混合物用水(300mL)稀释并用EA(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-3％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相：NH₄HCO₃(10mmol/L)/水，30min内5％-41％梯度；检测器，UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(1-乙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S,5R)-1-(丙-2-烯酰基)-5-[(三氟甲氧基)甲基]吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(1.50g，43％)。C₂₅H₂₅F₄N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值548.20；实测值548.10；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.41(s,1H),7.96(d,J＝6.3Hz,1H),7.76(d,J＝9.8Hz,1H),7.50(s,1H),6.97-6.53(m,3H),6.33-6.10(m,1H),5.74(d,J＝10.2Hz,1H),5.25(d,J＝6.7Hz,1H),4.87-4.42(m,2H),4.29-4.25(m,3H),4.11-3.76(m,2H),3.14-2.89(m,3H),2.81-2.58(m,1H),2.44-2.27(m,1H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).

实施例81：3-[2-[1-(二氟甲基)-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S,5R)-1-(丙-2-烯酰基)-5-[(三氟甲氧基)甲基]吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

向1-[(3S,5R)-5-[(1,1-二氟乙氧基)甲基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-3-乙炔基-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.30g，0.78mmol)、1-(二氟甲基)-6-氟-5-碘-1,3-苯并二唑(0.25g，0.78mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(57.32mg，0.08mmol)和CuI(31.11mg，0.16mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.25g，2.45mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌40min。将所得混合物用水(20mL)稀释并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-5％)洗脱，将含有所需产物的级分合并并浓缩。然后将粗产物通过Prep-HPLC纯化：条件如下：柱：Sun-Fire Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm 10nm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：30min内25B至40B；220/254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-[1-(二氟甲基)-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S,5R)-1-(丙-2-烯酰基)-5-[(三氟甲氧基)甲基]吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.33g，75％)。C₂₄H₂₁F₆N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值570.16；实测值570.05；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.73(s,1H),8.18-7.82(m,2H),7.81-7.80(m,1H),7.48(s,1H),6.76-6.38(m,3H),6.21-6.16(m,1H),5.83-5.61(m,1H),5.27-5.22(m,1H),4.78-4.50(m,1H),4.44-4.40(m,1H),4.30-4.20(m,1H),4.06-3.93(m,2H),2.97-2.96(m,3H),2.72-2.63(m,1H),2.38-2.33(m,1H).

实施例82：3-[2-(6-氯-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：5-氯-N-甲基-2-硝基苯胺

在0℃和N2气氛下向4-氯-2-氟-1-硝基苯(35.00g，199.38mmol)的EtOH(350.00mL)搅拌溶液中滴加甲胺(61.92g，598.15mmol，30％乙醇溶液)。将反应混合物在0℃下搅拌3h。在0℃下用水(300mL)淬灭所得混合物。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3×300mL)洗涤。将滤饼干燥，得到呈黄色固体状的5-氯-N-甲基-2-硝基苯胺(36g，96％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₇H₇ClN₂O₂[M-H]^-的MS ESI计算值185.02，187.02，实测值185.00，187.00；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12-8.07(m,2H),6.83(d,J＝2.2Hz,1H),6.61(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),3.02(d,J＝5.1Hz,3H).

步骤2：5-氯-4-碘-N-甲基-2-硝基苯胺

在室温下向5-氯-N-甲基-2-硝基苯胺(42.00g，225.08mmol)的CH₃COOH(420.00mL)搅拌混合物中加入NIS(50.64g，225.08mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌3h。将所得混合物冷却并减压浓缩。将残余物用水(400mL)稀释并用EA(3×500mL)萃取。将合并的有机层用水(2×300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(0-40％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈橙色固体状的5-氯-4-碘-N-甲基-2-硝基苯胺(70g，99％)。C₇H₆ClIN₂O₂[M-H]^-的MS ESI计算值310.92，312.92，实测值310.85，312.85；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.74-8.52(m,1H),7.99(brs,1H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),3.03(d,J＝4.7Hz,3H).

步骤3：5-氯-4-碘-N1-甲基苯-1,2-二胺

向5-氯-4-碘-N-甲基-2-硝基苯胺(65.00g，208.01mmol)和NH₄Cl(55.63g，1040.03mmol)的EtOH(650.00mL)和H₂O(130.00mL)搅拌混合物中加入Fe(46.46g，832.02mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌2h。将所得混合物冷却并过滤，用EA(2×100mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将残余物用水(500mL)稀释并用EA(3×600mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×400mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液浓缩并干燥，得到呈棕色固体状的5-氯-4-碘-N¹-甲基苯-1,2-二胺(60g，粗产物)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₇H₈ClIN₂[M-H]^-的MS ESI计算值280.94，282.94，实测值281.00，283.00；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.11(s,1H),6.70(s,1H),3.25(brs,3H),2.84(s,3H).

步骤4：6-氯-5-碘-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑

向5-氯-4-碘-N¹-甲基苯-1,2-二胺(27.80g，98.40mmol)的MeOH(280.00mL)搅拌溶液中加入1,1,1-三甲氧基乙烷(18.87mL，147.61mmol)。将反应混合物在70℃和氩气气氛下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的6-氯-5-碘-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑(28.1g，93％)。C₉H₈ClIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值306.94，实测值307.30；¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.06(s,1H),7.87(s,1H),3.71(s,3H),2.52(s,3H)

步骤5：3-[2-(6-氯-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温下向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(2.00g，6.03mmol)、6-氯-5-碘-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑(1.85g，6.04mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.42g，0.60mmol)和CuI(0.23g，1.21mmol)的DMF(20.00mL)搅拌混合物中滴加TEA(2.52mL，24.87mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相A:ACN，B：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，30min内10％至40％梯度；检测器，UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(6-氯-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(1.79g，58％)。C₂₅H₂₈ClN₇O₃[M+H]⁺的ESI计算值510.19，实测值510.15；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.85(d,J＝1.5Hz,2H),7.51(s,1H),6.86(s,1H),6.78-6.54(m,2H),6.17-5.96(m,1H),5.69-5.45(m,1H),5.27-5.03(m,1H),4.52-4.41(m,1H),4.04-3.95(m,1H),3.89-3.65(m,1H),3.75(s,3H),3.61-3.56(m,1H),3.52-3.42(m,1H),3.33-3.30(m,3H),3.00-2.93(m,3H),2.64-2.58(m,1H),2.54(s,3H),2.29-2.12(m,1H).

实施例83：1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-[2-(2-甲基喹啉-7-基)乙炔基]吡唑-4-甲酰胺

在室温下向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.30g，0.9mmol)、7-溴-2-甲基喹啉(0.20g，0.91mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(63.54mg，0.09mmol)和CuI(34.48mg，0.18mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中滴加TEA(0.27g，2.72mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相ACN，水(10mmol/L NH₄HCO₃)，30min内10％至40％梯度；检测器，UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-[2-(2-甲基喹啉-7-基)乙炔基]吡唑-4-甲酰胺(0.15g，35％)。C₂₆H₂₈N₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值473.20，实测值473.25；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.28(d,J＝8.5Hz,1H),8.10(s,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(s,1H),6.86(s,1H),6.72-6.67(m,1H),6.64-6.52(m,1H),6.16(d,J＝16.6Hz,1H),5.68(d,J＝10.2Hz,1H),5.25(d,J＝7.5Hz,1H),4.47(d,J＝39.4Hz,1H),4.02-3.96(m,1H),3.86(d,J＝6.7Hz,1H),3.64-3.55(m,1H),3.53-3.40(m,1H),3.30(d,J＝5.2Hz,3H),2.94-2.75(m,3H),2.69-2.65(m,4H),2.33-2.30(m,1H).

实施例84：3-[2-(4,6-二氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S,5R)-1-(丙-2-烯酰基)-5-[(三氟甲氧基)甲基]吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

在室温向4,6-二氟-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑(0.23g，0.78mmol)、3-乙炔基-5-(甲氨基)-1-[(3S,5R)-1-(丙-2-烯酰基)-5-[(三氟甲氧基)甲基]吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.30g，0.78mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(54.90mg，0.08mmol)、CuI(29.79mg，0.16mmol)的DMF(3.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.24g，2.34mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌40min。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM溶液(0-4％)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge PrepC18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6.0min内30B至60B；210/254nm；RT：5.58。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(4,6-二氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S,5R)-1-(丙-2-烯酰基)-5-[(三氟甲氧基)甲基]吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(53.0mg，12％)。C₂₄H₂₂F₅N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值552.17；实测值551.90；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.90(s,1H),7.10-6.94(m,2H),6.84(s,1H),6.42(d,J＝6.1Hz,2H),5.75(t,J＝6.1Hz,1H),5.38-5.35(m,2H),4.74-4.58(m,2H),4.23-4.01(m,3H),3.85(s,3H),3.03(s,3H),2.89-2.87(m,1H),2.37-2.34(m,1H).

实施例85：3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S,5R)-1-(丙-2-烯酰基)-5-[(三氟甲氧基)甲基]吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

在室温向1-乙基-4,6-二氟-5-碘-1,3-苯并二唑(96.00mg，0.31mmol)和3-乙炔基-5-(甲氨基)-1-[(3S,5R)-1-(丙-2-烯酰基)-5-[(三氟甲氧基)甲基]吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.12g，0.31mmol)的DMF(3.00mL)搅拌溶液中加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(21.87mg，0.03mmol)、CuI(11.87mg，0.06mmol)和TEA(94.60mg，0.94mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物冷却并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相，NH₄HCO₃/水，30min内5％至70％梯度；检测器，UV254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S,5R)-1-(丙-2-烯酰基)-5-[(三氟甲氧基)甲基]吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(64mg，36％)。C₂₅H₂₄F₅N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值566.19；实测值566.15；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10(s,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,2H),6.52-6.42(m,2H),5.77(t,J＝6.1Hz,1H),5.53-5.16(m,2H),4.71-4.58(m,2H),4.30-4.03(m,5H),3.05(s,3H),2.90-2.85(m,1H),2.39-2.35(m,1H),1.59(t,J＝7.3Hz,3H).

实施例86：3-[2-(6-氟-1H-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S,5R)-1-(丙-2-烯酰基)-5-[(三氟甲氧基)甲基]吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

在室温向3-乙炔基-5-(甲氨基)-1-[(3S,5R)-1-(丙-2-烯酰基)-5-[(三氟甲氧基)甲基]吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.39mmol)、5-氟-6-碘-3H-1,3-苯并二唑(0.10g，0.39mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(27.32mg，0.04mmol)、CuI(14.83mg，0.08mmol)的DMF(4.5mL)搅拌混合物中加入TEA(0.12g，1.17mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌40min。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM溶液(0-10％)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：Atlantis HILICOBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内35B至70B；210/254nm；RT：5.58min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(6-氟-1H-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S,5R)-1-(丙-2-烯酰基)-5-[(三氟甲氧基)甲基]吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(33.3mg，16％)。C₂₃H₂₁F₄N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值520.16；实测值520.10；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.15(s,1H),7.82(s,1H),7.42(s,1H),7.12(s,1H),6.86(d,J＝6.1Hz,1H),6.53-6.33(m,2H),5.76(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),5.40-5.32(m,2H),4.71-4.55(m,2H),4.19-3.92(m,3H),3.03(d,J＝5.9Hz,3H),2.97-2.73(m,1H),2.39-2.35(m,1H).

实施例87：3-[2-(6-氯-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S,5R)-1-(丙-2-烯酰基)-5-[(三氟甲氧基)甲基]吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-5-(甲氨基)-1-[(3S,5R)-1-(丙-2-烯酰基)-5-[(三氟甲氧基)甲基]吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.39mmol)、5-氯-6-碘-2-甲基-3H-1,3-苯并二唑(0.11g，0.39mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(27.32mg，0.04mmol)和CuI(14.83mg，0.08mmol)的DMF(1.50mL，19.38mmol)搅拌混合物中加入TEA(0.16mL，1.17mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌40min。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用4％的MeOH/DCM洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内40B至60B；210/254nm；RT：5.56min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(6-氯-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S,5R)-1-(丙-2-烯酰基)-5-[(三氟甲氧基)甲基]吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(77.5mg，35％)。C₂₄H₂₃ClF₃N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值550.15；实测值550.10；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.72(d,J＝37.9Hz,2H),6.88-6.84(m,1H),6.51-6.36(m,2H),5.78-5.76(m,1H),5.42-5.37(m,2H),4.80 -4.51(m,2H),4.22-3.97(m,3H),3.05(d,J＝5.9Hz,4H),2.94-2.76(m,1H),2.66(brs,3H),2.40-2.35(m,1H).

实施例88：3-[2-(6-氯-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：5-氯-N-甲基-2-硝基苯胺

在0℃和N₂气氛下向4-氯-2-氟-1-硝基苯(35.00g，199.38mmol)的EtOH(350.00mL)搅拌溶液中滴加甲胺的乙醇溶液(61.92g，598.15mmol，30％乙醇溶液)。将反应混合物搅拌3h。在0℃下用水(300mL)淬灭所得混合物。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3×300mL)洗涤。将滤饼干燥，得到呈黄色固体状的5-氯-N-甲基-2-硝基苯胺(36.00g，96％)。C₇H₇ClN₂O₂[M-H]^-的MS ESI计算值185.02，实测值185.00；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12-8.07(m,2H),6.83(d,J＝2.2Hz,1H),6.61(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),3.02(d,J＝5.1Hz,3H).

步骤2：5-氯-4-碘-N-甲基-2-硝基苯胺

在室温下向5-氯-N-甲基-2-硝基苯胺(42.00g，225.08mmol)的CH₃COOH(420.00mL)搅拌混合物中加入NIS(50.64g，225.08mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌3h。将所得混合物冷却并减压浓缩。将残余物用水(400mL)稀释并用EA(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(0-40％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈橙色固体状的5-氯-4-碘-N-甲基-2-硝基苯胺(70g，99％)。C₇H₆ClIN₂O₂[M-H]^-的MS ESI计算值310.92，实测值310.85；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.74-8.52(m,1H),7.99(brs,1H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),3.03(d,J＝4.7Hz,3H).

步骤3：5-氯-4-碘-N1-甲基苯-1,2-二胺

向5-氯-4-碘-N-甲基-2-硝基苯胺(65.00g，208.01mmol)和NH₄Cl(55.63g，1040.03mmol)的EtOH(650.00mL)和H₂O(130.00mL)搅拌混合物中加入Fe(46.46g，832.02mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌2h。将所得混合物冷却并过滤，用EA(2×100mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将残余物用水(500mL)稀释并用EA(3×600mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×400mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液浓缩并干燥，得到呈棕色固体状的5-氯-4-碘-N1-甲基苯-1,2-二胺(60g，99％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₇H₈ClIN₂[M-H]^-的MS ESI计算值280.94，实测值281.00；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.11(s,1H),6.70(s,1H),3.25(brs,3H),2.84(s,3H).

步骤4：6-氯-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑

向5-氯-4-碘-N¹-甲基苯-1,2-二胺(60.00g，212.38mmol)的MeOH(600.00mL)搅拌溶液中加入原甲酸三甲酯(33.81g，318.57mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌3h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(50-100％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的6-氯-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑(65g，90％)。C₈H₆ClIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值292.93，实测值292.95；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.29(s,1H),7.83(s,1H),7.54(s,1H),3.81(s,3H).

步骤5：3-[2-(6-氯-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温下向6-氯-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑(0.33g，1.12mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.37g，1.12mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(78.37mg，0.11mmol)和CuI(42.53mg，0.22mmol)的DMF(5.00mL)搅拌混合物中滴加TEA(0.34g，3.35mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌40min。将所得混合物冷却并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM溶液(0-5％)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridgePrep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内35B至50B；210/254nm；RT：5.58min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(6-氯-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.21g，38％)。C₂₄H₂₆ClN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值496.18，实测值496.05；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10(brs,1H),7.98(brs,1H),7.51(brs,1H),7.18(brs,1H),6.81(brs,1H),6.57-6.35(m,2H),5.79-5.21(m,3H),4.60-4.37(m,1H),4.18-3.77(m,6H),3.57-3.26(m,4H),3.08-3.01(m,3H),2.2.76-71(m,1H),2.34-2.27(m,1H).

实施例89：3-[2-(6-氯-1-乙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：(2R,4R)-2-(甲氧基甲基)-4-(对甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(2R,4R)-4-羟基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(15.20g，65.72mmol)、TEA(18.27mL，131.44mmol)和DMAP(1.21g，9.86mmol)的DCM(150.00mL)搅拌溶液中加入TsCl(18.79g，98.58mmol)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌16h。将所得混合物用水(80mL)稀释并用DCM(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×80mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用33％的EA/PE洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色油状的(2R,4R)-2-(甲氧基甲基)-4-(对甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(18.5g，73％)。C₁₈H₂₇NO₆S[M+H]⁺的MS ESI计算值386.16，实测值386.10；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.88-7.72(m,2H),7.38-7.35(m,2H),5.04-5.48(m,1H),3.99-3.95(m,1H),3.65-3.61(m,2H),3.39-3.26(m,5H),2.46(s,3H),2.25-2.23(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.44(s,9H).

步骤2：(2R,4S)-4-(5-氨基-3-溴-4-氰基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向3-氨基-5-溴-2H-吡唑-4-甲腈(7.20g，38.50mmol)和Cs₂CO₃(25.09g，77.01mmol)的ACN(190.00mL)混合物中加入(2R,4R)-2-(甲氧基甲基)-4-(对甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(17.81g，46.20mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌4h。将所得混合物冷却至室温并过滤。用DCM(3×70mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用46％的EA/PE洗脱。将含有所需产物的级分浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相，ACN/水(10mmol/L NH₄HCO₃)，30min内5％至46％梯度；检测器，UV254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(2R,4S)-4-(5-氨基-3-溴-4-氰基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5g，32％)。C₁₅H₂₂BrN₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值400.09，402.09，实测值400.15，402.15；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.76-4.73(m,1H),4.53-4.49(m,2H),4.22-4.15(m,1H),3.74-3.69(m,3H),3.41-3.38(m,1H),3.37(s,3H),2.62-2.59(m,1H),2.25-2.21(m,1H),1.46(s,9H).

步骤3：(2R,4S)-4-(3-溴-4-氰基-5-甲酰胺基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向(2R,4S)-4-(5-氨基-3-溴-4-氰基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.50g，8.74mmol)的(二乙氧基甲氧基)乙烷(70.00mL)混合物中加入苯磺酸(0.23g，1.22mmol)。将反应混合物在150℃和氮气气氛下搅拌2h。将所得混合物冷却并减压浓缩。将滤液用水(50mL)稀释。将所得混合物用EA(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液浓缩并干燥，得到呈黄色油状的(2R,4S)-4-(3-溴-4-氰基-5-甲酰胺基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.75g，粗产物)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₁₆H₂₂BrN₅O₄[M-H]^-的MS ESI计算值426.09，428.09，实测值426.15，428.15；

步骤4：(2R,4S)-4-(3-溴-4-氰基-5-(甲氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃和氮气气氛下向(2R,4S)-4-(3-溴-4-氰基-5-甲酰胺基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.75g，8.76mmol)的EtOH(200.00mL)搅拌溶液中加入NaBH₄(1.56g，41.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。在0℃下用盐水淬灭所得混合物并用EA(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(70mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用62％的EA/PE洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(2R,4S)-4-(3-溴-4-氰基-5-(甲氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.3g，91％)。C₁₆H₂₄BrN₅O₃[M-H]^-的MS ESI计算值412.11，414.11；实测值412.20，414.20；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):4.64-4.61(m,1H),4.43-4.20(m,2H),3.71-3.63(m,3H),3.40-3.37(m,1H),3.36(s,3H),3.21(s,3H),2.62-2.58(m,1H),2.22-2.17(m,1H),1.46(s,9H).

步骤5：(2R,4S)-4-[3-溴-5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃和氮气气氛下向(2R,4S)-4-[3-溴-4-氰基-5-(甲氨基)吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20.30g，49.00mmol)的DCM(300.00mL)搅拌溶液中加入Boc₂O(20.97mL，98.01mmol)、DMAP(0.60g，4.90mmol)和Et₃N(20.43mL，146.98mol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将所得混合物用水(3×200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用39％的EA/PE洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(2R,4S)-4-[3-溴-5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(24.0g，95％)。C₂₁H₃₂BrN₅O₅[M+H]⁺的MS ESI计算值516.16，实测值516.15；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.94-4.90(m,1H),4.23-4.19(m,1H),3.75-3.66(m,3H),3.44-3.40(m,1H),3.36(s,3H),3.25(s,3H),2.62-2.58(m,1H),2.41-2.19(m,1H),1.48(s,18H).

步骤6：(2R,4S)-4-[5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室温下向(2R,4S)-4-[3-溴-5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(24.00g，46.65mmol)、CuI(1.78g，9.33mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(3.27g，4.67mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(19.78mL，201.39mmol)的DMF(240mL)搅拌混合物中加入TEA(19.45mL，192.26mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物用水(500mL)稀释并用EA(4×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×500mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用25％的EA/PE洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的(2R,4S)-4-[5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(24g，96％)。C₂₆H₄₁N₅O₅Si[M+H]⁺的MS ESI计算值532.29，实测值532.40；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.93-4.89(m,1H),4.23-4.17(m,1H),3.68-3.52(m,3H),3.42-3.37(m,1H),3.35-3.33(m,3H),3.25-3.20(m,3H),2.63-2.58(m,1H),2.33-2.13(m,1H),1.46(s,18H),0.27(s,9H).

步骤7：(2R,4S)-4-[5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-乙炔基吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(2R,4S)-4-[5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(24.00g，45.14mmol)的THF(200.00mL)搅拌溶液中加入TBAF(67.70mL，67.70mmol，1M THF溶液)。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物用水(500mL)稀释并用EA(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×500mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用30％的EA/PE洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(2R,4S)-4-[5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-乙炔基吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(17.4g，83％)。C₂₃H₃₃N₅O₅[M+H]⁺的MSESI计算值460.25，实测值460.40；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.93-4.89(m,1H),4.22-4.18(m,1H),3.84-3.46(m,3H),3.42-3.37(m,1H),3.37-3.31(m,4H),3.24(s,3H),2.62-2.59(m,1H),2.28-2.24(m,1H),1.46(s,18H).

步骤8：(2R,4S)-4-[5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氨甲酰基-3-乙炔基吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(2R,4S)-4-[5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-乙炔基吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(17.4g，37.86mmol)的DMSO(30.00mL)和EtOH(150.00mL)搅拌溶液中加入0.5M NaOH(87.09mL，43.54mmol)和H₂O₂(10.26mL，132.14mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h并在室温下搅拌0.5h。将所得混合物用水(500mL)稀释并用EA(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用65％的EA/PE洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(2R,4S)-4-[5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氨甲酰基-3-乙炔基吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(17.2g，95％)。C₂₃H₃₅N₅O₆[M+H]⁺的MS ESI计算值478.26，实测值478.25；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)6.80(brs,1H),5.67(brs,1H),5.04-5.00(m,1H),4.23-4.19(m,1H),3.75-3.67(m,3H),3.49-3.42(m,1H),3.39-3.32(m,3H),3.14(s,3H),2.72-2.60(m,1H),2.32-2.21(m,1H),1.62-1.31(m,18H).

步骤9：3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐

向(2R,4S)-4-[5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氨甲酰基-3-乙炔基吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(17.2g，36.02mmol)的DCM(170.00mL)搅拌混合物中加入HCl(180.08mL，720.32mol，4M EA溶液)。将反应混合物在室温和氩气气氛下搅拌1h。将得到的混合物浓缩并干燥，得到呈灰白色固体状的3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐(12.5g，99％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₁₃H₂₁Cl₂N₅O₂[M+H–2HCl]⁺的MS ESI计算值278.15；实测值278.05。

步骤10：3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在0℃和氩气气氛下向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐(12.50g，35.69mmol)和K₂CO₃(172mL，430mmol，2.5M)的THF(250.00mL)搅拌混合物中滴加丙烯酰氯(2.91mL，32.15mmol)的THF(15.00mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌10min。将所得混合物用水(500mL)稀释并用EA(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用5％的DCM/MeOH洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(11.1g，84％)。C₁₆H₂₁N₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值332.16，实测值332.20；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.76(s,1H),6.60-6.36(m,2H),5.74-5.68(m,1H),5.50-5.20(m,2H),4.55-4.39(m,1H),4.06-3.83(m,3H),3.53-3.40(m,2H),3.36-3.35(m,3H),3.03-2.99(m,3H),2.68-2.60(m,1H),2.37-2.23(m,1H).

步骤11：3-[2-(6-氯-1-乙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.45g，1.36mmol)和6-氯-1-乙基-5-碘-1,3-苯并二唑(0.50g，1.63mmol)的DMF(5.00mL)搅拌混合物中滴加CuI(51.73mg，0.27mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(95.32mg，0.14mmol)和TEA(0.41g，4.07mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在80℃下搅拌40min。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(0-10％)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：XBridge PrepC18 OBD柱，5×25cm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：40mL/min；梯度：60min内5B至55B；210/254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(6-氯-1-乙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.35g，50％)。C₂₅H₂₈ClN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值510.19，实测值510.10；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.02-7.96(m,2H),7.21(s,1H),6.83(d,J＝6.2Hz,1H),6.47-6.37(m,2H),5.72(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),5.62-5.31(m,2H),4.60-4.56(m,1H),4.28-4.24(m,2H),4.19-4.02(m,2H),3.94-3.89(m,1H),3.42-3.36(m,4H),3.10-3.04(m,3H),2.76-2.73(m,1H),2.46-2.26(m,1H),1.59-1.55(m,3H).

实施例90：3-[2-(6-氟-1H-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温下向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.20g，0.60mmol)、5-氟-6-碘-3H-1,3-苯并二唑(0.19g，0.72mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(42.36mg，0.06mmol)、CuI(22.99mg，0.12mmol)的DMF(4.00mL)搅拌混合物中滴加TEA(0.18g，1.81mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌40min。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM溶液(0-5％)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内5B至50B；210/254nm；RT：5.75min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(6-氟-1H-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(69.60mg，24％)。C₂₃H₂₄FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值466.19，实测值466.05；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.35(d,J＝184.5Hz,1H),8.17(s,1H),7.69(d,J＝73.3Hz,1H),7.17(s,1H),6.88-6.70(m,1H),6.57-6.25(m,2H),5.74(d,J＝10.9Hz,1H),5.66-5.15(m,2H),4.70-4.38(m,1H),4.15-4.07(m,2H),3.90(d,J＝9.2Hz,1H),3.60-3.17(m,5H),3.06-3.01(m,3H),2.76-2.68(m,1H),2.35-2.07(m,1H).

实施例91：3-[2-(6-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：5-氟-6-碘-2-甲基-3H-1,3-苯并二唑

在室温下向4-氟-5-碘苯-1,2-二胺(5.00g，19.84mmol)的MeOH(50.00mL)搅拌溶液中加入1,1,1-三甲氧基乙烷(3.58g，29.76mmol)。将反应混合物在70℃和氩气气氛下搅拌3h。将所得混合物冷却并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(0-80％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色半固体状的5-氟-6-碘-2-甲基-3H-1,3-苯并二唑(4.96g，90％)。C₈H₆FN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值276.96，实测值276.85；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.89(d,J＝5.3Hz,1H),7.30(s,1H),2.64(s,3H).

步骤2：3-[2-(6-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温和氩气气氛下向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.20g，0.60mmol)、5-氟-6-碘-2-甲基-3H-1,3-苯并二唑(0.18g，0.66mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(42.36mg，0.06mmol)和CuI(22.99mg，0.12mmol)的DMF(6.00mL)搅拌溶液中加入TEA(0.18g，1.81mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌40min。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内5B至50B；210/254nm；RT：5.58min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(6-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.12g，40％)。C₂₄H₂₆FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值480.22，实测值480.10；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.67-7.58(m,1H),7.27(d,J＝23.5Hz,1H),7.18(s,1H),6.83-6.81(m,1H),6.62-6.35(m,2H),5.78-5.72(m,1H),5.55-5.26(m,2H),4.58-4.45(m,1H),4.18-4.10(m,1H),4.08-3.95(m,1H),3.90-3.85(m,1H),3.45-3.42(m,1H),3.39-3.35(m,3H),3.04-3.01(m,3H),2.79-2.62(m,1H),2.65(s,3H),2.45-2.29(m,1H).

实施例92：3-[2-(6-氯-1H-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：4-氯-5-碘苯-1,2-二胺

在室温下向5-氯-4-碘-2-硝基苯胺(3.00g，10.05mmol)和Fe(0.22g，4.01mmol)的EtOH(10.50mL)和H₂O(1.50mL)搅拌混合物中加入NH₄Cl(0.27g，5.01mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌2h。将所得混合物过滤，用EtOH(3×200mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将残余物用水(300mL)稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50％PE/EA洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的4-氯-5-碘苯-1,2-二胺(1.13g，41％)。C₆H₆ClIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值268.93，实测值268.90；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.11(s,1H),6.80(s,1H).

步骤2：5-氯-6-碘-3H-1,3-苯并二唑

向4-氯-5-碘苯-1,2-二胺(1.00g，3.73mmol)的MeOH(15.00mL)搅拌混合物中加入原甲酸三甲酯(0.59g，5.59mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用5％的MeOH/DCM洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅棕色固体状的5-氯-6-碘-3H-1,3-苯并二唑(0.66g，63％)。C₇H₄C_lIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值278.91，实测值278.95。

步骤3：3-[2-(6-氯-1H-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.24g，0.72mmol)、5-氯-6-碘-3H-1,3-苯并二唑(0.20g，0.72mmol)、CuI(27.20mg，0.14mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(50.41mg，0.07mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.40mL，2.88mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用6％的MeOH/DCM洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：X BridgePrep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内35B至70B；210/254nm。RT：5.58min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的3-[2-(6-氯-1H-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.20g，57％)。C₂₃H₂₄ClN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值482.16，实测值482.05；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.84(s,1H),8.41(s,1H),7.91(d,J＝37.6Hz,2H),7.52(s,1H),7.04-6.49(m,3H),6.18(d,J＝16.6Hz,1H),5.87-5.62(m,1H),5.39-5.19(m,1H),4.49-4.45(m,1H),4.07-3.56(m,4H),3.34-3.29(m,3H),2.97-2.94(m,3H),2.56-2.54(m,1H),2.33-2.29(m,1H).

实施例93：3-[2-[6-氯-3-(二氟甲基)-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：5-氯-1-(二氟甲基)-6-碘-1,3-苯并二唑和6-氯-1-(二氟甲基)-5-碘-1,3-苯并二唑

在0℃和氮气气氛下向5-氯-6-碘-3H-1,3-苯并二唑(3.20g，11.49mmol)和K₂CO₃(4.76g，34.47mmol)的EA(32.00mL)搅拌混合物中滴加二氟(磺基)乙酸(2.46g，13.79mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用39％的EA/PE洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物通过Prep-SFC纯化，条件如下：柱：Chiralpak AD-H，5×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH(0.1％2M NH₃-MeOH)；流速：200mL/min；梯度：50％B，220nm；RT1：4.98min；RT2：6.49min；进样体积：2.5mL；运行次数：20。将含有所需产物的较快的峰合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的5-氯-1-(二氟甲基)-6-碘-1,3-苯并二唑(0.97g，24％)。C₈H₄ClF₂IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值328.91，实测值328.95；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14(s,1H),8.09(s,1H),7.96(s,1H),7.28(t,J＝60.1Hz,1H).

将含有所需产物的较慢的峰合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的6-氯-1-(二氟甲基)-5-碘-1,3-苯并二唑(0.99g，24％)。C₈H₄ClF₂IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值328.91，实测值328.95；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.35(s,1H),8.08(s,1H),7.78(s,1H),7.29(t,J＝60.1Hz,1H).

步骤2：3-[2-[6-氯-3-(二氟甲基)-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向5-氯-1-(二氟甲基)-6-碘-1,3-苯并二唑(0.3g，0.91mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.33g，1.01mmol)、CuI(34.79mg，0.18mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(64.10mg，0.09mmol)的DMF(6.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.38mL，3.76mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌1h。将所得混合物用EtOAc(300mL)稀释，用水(3×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内35B至70B；210nm；RT：5.58min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-[6-氯-3-(二氟甲基)-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.30g，62％)。C₂₄H₂₄ClF₂N₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值532.16，实测值532.20；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.22(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.16(s,1H),6.59-6.36(m,2H),5.78-5.70(m,1H),5.61-5.26(m,2H),4.65-4.35(m,1H),4.15-3.96(m,2H),3.94-3.83(m,1H),3.55-3.42(m,1H),3.39(d,J＝5.6Hz,3H),3.05(d,J＝14.2Hz,3H),2.78-2.66(m,1H),2.45-2.29(m,1H).

实施例94：3-[2-[6-氯-1-(二氟甲基)-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向6-氯-1-(二氟甲基)-5-碘-1,3-苯并二唑(0.3g，0.91mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.33g，1.01mmol)、CuI(34.79mg，0.18mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(64.10mg，0.09mmol)的DMF(6.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.38mL，3.76mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌1h。将所得混合物用EtOAc(300mL)稀释，用水(3×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：Atlantis HILIC OBD柱，19×150mm5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内35B至70B；210/254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-[6-氯-1-(二氟甲基)-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.23g，47％)。C₂₄H₂₄ClF₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值532.16，实测值532.20；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.33-8.09(m,2H),7.79(s,1H),7.50-7.31(m,1H),7.23-7.06(m,1H),6.57-6.38(m,2H),5.77-5.70(m,1H),5.61-5.25(m,2H),4.63-4.39(m,1H),4.17-4.00(m,2H),3.95-3.85(m,1H),3.55-3.43(m,1H),3.40-3.39(m,3H),3.07-3.04(m,3H),2.79-2.67(m,1H),2.45-2.28(m,1H).

实施例95：3-[2-[6-氯-3-(二氟甲基)-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：5-氯-1-(二氟甲基)-6-碘-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑和6-氯-1-(二氟甲基)-5-碘-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑

在0℃下向5-氯-6-碘-2-甲基-3H-1,3-苯并二唑(0.30g，1.03mmol)和K₂CO₃(0.28g，2.05mmol)的EtOAc(5.00mL)搅拌混合物中加入二氟(磺基)乙酸(0.22g，1.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱，得到粗产物。将粗产物(1.8g)通过Prep-SFC纯化，条件如下：柱：Chiralpak IG,5×25cm,10μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH(0.1％2M NH₃-MeOH)；流速：200mL/min；梯度：50％B；220nm；RT1：4.1min；RT2：9.07min；进样体积：4.8mL；运行次数：10。将含有所需产物的较快的峰合并并浓缩，得到呈白色固体状的6-氯-1-(二氟甲基)-5-碘-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(0.82g，35％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.19(s,1H),7.72(s,1H),7.48-7.00(m,1H),2.71(s,3H).

将含有所需产物的较慢的峰合并并浓缩，得到呈白色固体状的5-氯-1-(二氟甲基)-6-碘-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(0.85g，36％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.07(s,1H),7.82(s,1H),7.45-6.95(m,1H),2.71(s,3H).

步骤2：3-[2-[6-氯-3-(二氟甲基)-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向5-氯-1-(二氟甲基)-6-碘-2-甲基-1,3-苯并二唑(0.3g，0.88mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.32g，0.96mmol)、CuI(33.36mg，0.18mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(61.48mg，0.09mmol)的DMF(6.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.37mL，3.61mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌1h。将所得混合物用EtOAc(300mL)稀释，用水(3×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridge PrepC18 OBD柱，19×150mm×5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内25B至60B；210nm；RT：5.58min；将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-[6-氯-3-(二氟甲基)-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.27g，56％)。C₂₅H₂₆ClF₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值546.18，实测值546.25；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝1.6Hz,1H),7.16(d,J＝17.2Hz,1H),6.59-6.36(m,2H),5.78-5.70(m,1H),5.60-5.20(m,2H),4.62-4.38(m,1H),4.15-3.96(m,2H),3.94-3.86(m,1H),3.55-3.42(m,1H),3.39(d,J＝5.2Hz,3H),3.05(d,J＝14.4Hz,3H),2.75(s,3H),2.78-2.66(m,1H),2.45-2.28(m,1H).

实施例96：3-[2-[6-氯-1-(二氟甲基)-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向6-氯-1-(二氟甲基)-5-碘-2-甲基-1,3-苯并二唑(0.3g，0.88mmol)，3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.32g，0.96mmol)、CuI(33.36mg，0.18mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(61.48mg，0.09mmol)的DMF(6.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.37mL，3.61mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌1h。将所得混合物用EtOAc(300mL)稀释，用水(3×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridge PrepC18 OBD柱，19×150mm×5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内25B至60B；210/254nm；RT：5.58min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-[6-氯-1-(二氟甲基)-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.25g，52％)。C₂₅H₂₆ClF₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值546.18，实测值546.25；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.99(d,J＝5.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.14(s,1H),6.59-6.36(m,2H),5.77-5.69(m,1H),5.59-5.26(m,2H),4.63-4.36(m,1H),4.17-3.99(m,2H),3.95-3.85(m,1H),3.55-3.42(m,1H),3.39(d,J＝5.2Hz,3H),3.05(d,J＝15.2Hz,3H),2.74(s,3H),2.74-2.66(m,1H),2.44-2.28(m,1H).

实施例97：3-[2-(4,6-二氟-1-甲基-1,2,3-苯并三唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：4,6-二氟-5-碘-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑

在0℃下向3,5-二氟-4-碘-N¹-甲基苯-1,2-二胺(0.54g，1.90mmol)的浓HCl(1.58mL，19.01mmol)和H₂O(6.32mL)搅拌溶液中滴加NaNO₂(0.16g，2.39mmol)的水(2mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌3h。将所得混合物用饱和KOH(0.5M)中和至pH 7。将所得混合物用水(3×5mL)洗涤。通过过滤收集沉淀的固体，用水(3×10mL)洗涤并干燥，得到呈棕色固体状的4,6-二氟-5-碘-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(0.36g，64％)。C₇H₄F₂IN₃[M+H]⁺的MS ESI计算值295.94，实测值296.00；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.11(s,1H),4.31(s,3H).

步骤2：3-[2-(4,6-二氟-1-甲基-1,2,3-苯并三唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温下向4,6-二氟-5-碘-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(0.2g，0.67mmol)和3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.18g，0.56mmol)的DMF(2.00mL，25.84mmol)搅拌溶液中滴加Pd(PPh₃)₂Cl₂(47.58mg，0.07mmol)、CuI(25.82mg，0.13mmol)和TEA(0.20g，2.03mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌40min。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(0-10％)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：40mL/min；梯度：30min内5B至35B；210/254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(4,6-二氟-1-甲基-1,2,3-苯并三唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(55.5mg，16％)。C₂₃H₂₄F₂N₈O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值499.19，实测值499.10；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.13(d,J＝7.4Hz,1H),6.45(d,J＝8.8Hz,2H),5.73(m,1H),5.59-5.22(m,2H),4.58-4.45(m,1H),4.32(s,3H),4.11-4.09(m,2H),3.92-3.89(m,1H),3.50-3.48(m,1H),3.39(d,J＝3.9Hz,3H),3.06(d,J＝11.3Hz,3H),2.72-3.69(m,1H),2.33-2.30(m,1H).

实施例98：3-[2-(6-氯-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.45mmol)、5-氯-6-碘-2-甲基-3H-1,3-苯并二唑(0.13g，0.45mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(31.77mg，0.05mmol)和CuI(17.24mg，0.09mmol)的DMF(0.50mL)搅拌溶液中滴加TEA(0.14g，1.36mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内30B至60B；210/254nm；RT：5.8min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(6-氯-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.11g，50％)。C₂₄H₂₆ClN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值496.20，实测值496.10；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.67(s,1H),7.82(s,1H),7.70(s,1H),7.53(s,1H),6.86(s,1H),6.76-6.46(m,2H),6.17-5.86(m,1H),5.70-5.46(m,1H),5.28-4.96(m,1H),4.59-4.34(m,1H),4.06-3.74(m,2H),3.65-3.40(m,2H),3.31(s,3H),2.96(t,J＝5.1Hz,3H),2.66-2.57(m,1H),2.51(s,3H),2.36-2.27(m,1H).

实施例99：3-[2-(6-氯-1-乙基-4-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：5-氯-N-乙基-3-氟-2-硝基苯胺

在0℃和氩气气氛下向5-氯-1,3-二氟-2-硝基苯(4.50g，23.25mmol)的EtOH(90.00mL)搅拌溶液中滴加乙胺的EtOH溶液(13.27mL，294.33mmol，30％)。将反应混合物在0℃下再搅拌1h。将所得混合物用水(100mL)稀释并过滤，用水(3×100mL)洗涤滤饼。将滤饼干燥，得到呈红色固体状的5-氯-N-乙基-3-氟-2-硝基苯胺(5.0g，98％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₈H₈ClFN₂O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值219.03，实测值219.10。

步骤2：5-氯-N-乙基-3-氟-4-碘-2-硝基苯胺

向5-氯-N-乙基-3-氟-2-硝基苯胺(5.00g，22.87mmol)的AcOH(100.00mL)搅拌溶液中加入NIS(5.40g，24.00mmol)。将反应混合物在70℃和氩气气氛下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃(水溶液)中和至pH 7。用EtOAc(3×500mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(3×200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用15％的EA/PE洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈红色固体状的5-氯-N-乙基-3-氟-4-碘-2-硝基苯胺(7.5g，95％)。C₈H₇ClFIN₂O₂[M-H]^-的MS ESI计算值342.92，实测值342.90；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.12(s,1H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),3.35-3.23(m,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).

步骤3：5-氯-N1-乙基-3-氟-4-碘苯-1,2-二胺

向5-氯-N-乙基-3-氟-4-碘-2-硝基苯胺(7.30g，21.19mmol)和NH₄Cl(5.67g，106.00mmol)的EtOH(80.00mL)和H₂O(20.00mL)搅拌混合物中加入Fe(4.73g，84.70mmol)。将反应混合物在70℃和氩气气氛下搅拌1h。将所得混合物过滤，用EtOAc(3×400mL)洗涤滤饼。将合并的有机层用水(4×200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈红色油状的5-氯-N¹-乙基-3-氟-4-碘苯-1,2-二胺(6.8g，96％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₈H₉ClFIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值314.95，实测值314.90。

步骤4：6-氯-1-乙基-4-氟-5-碘-1,3-苯并二唑

向5-氯-N¹-乙基-3-氟-4-碘苯-1,2-二胺(3.00g，9.54mmol)的MeOH(60.00mL)搅拌溶液中加入原甲酸三甲酯(3.13mL，28.61mmol)。将反应混合物在70℃和氩气气氛下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1/2)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈绿色固体状的6-氯-1-乙基-4-氟-5-碘-1,3-苯并二唑(2.3g，74％)。C₉H₇ClFIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值324.93，实测值324.95；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.91(s,1H),7.44(d,J＝1.2Hz,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),1.57(t,J＝7.2Hz,3H).

步骤5：3-[2-(6-氯-1-乙基-4-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向6-氯-1-乙基-4-氟-5-碘-1,3-苯并二唑(0.3g，0.92mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.34g，1.02mmol)、CuI(35.21mg，0.19mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(64.89mg，0.09mmol)的DMF(6.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.39mL，3.81mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌1h。将所得混合物用EtOAc(300mL)稀释，用水(3×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内15B至50B；210/254nm；RT：5.75min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(6-氯-1-乙基-4-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.20g，42％)。C₂₅H₂₇ClFN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值528.18，实测值528.25；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.98(s,1H),7.35(s,1H),7.14(s,1H),6.57-6.36(m,2H),5.82-5.67(m,1H),5.56-5.25(m,2H),4.63-4.39(m,1H),4.31-4.19(m,2H),4.19-4.07(m,1H),4.07-3.97(m,1H),4.00-3.87(m,1H),3.55-3.42(m,1H),3.39(d,J＝5.2Hz,3H),3.04(d,J＝15.6Hz,3H),2.79-2.67(m,1H),2.43-2.26(m,1H),1.58(t,J＝7.2Hz,3H).

实施例100：3-[2-(6-氯-4-氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向6-氯-4-氟-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑(0.5g，1.13mmol，70％)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.41g，1.24mmol)、CuI(42.94mg，0.23mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(79.12mg，0.11mmol)的DMF(5.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.50mL，4.94mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌1h。将所得混合物用EtOAc(300mL)稀释，用水(3×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：SunFire Prep C18OBD柱，19×150mm×5μm 10nm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：8min内25B至45B；254/210nm；RT：6.5min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(6-氯-4-氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.20g，34％)。C₂₄H₂₅ClFN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值514.17，实测值514.20；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.07(s,1H),7.43(s,1H),7.11(s,1H),6.80(s,1H),6.46(d,J＝11.2Hz,2H),5.73(d,J＝9.2Hz,1H),5.61-5.19(m,2H),4.66-4.37(m,1H),4.20-3.99(m,2H),3.92(s,4H),3.55-3.43(m,1H),3.39(d,J＝4.8Hz,3H),3.06(d,J-15.6Hz,3H),2.77-2.67(m,1H),2.39-2.30(m,1H).

实施例101：3-[2-(6,7-二氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：2,3-二氟-N-甲基-6-硝基苯胺

在室温下向1,2,3-三氟-4-硝基苯(3.00g，16.94mmol)的ACN(30.00mL)搅拌混合物中加入CH₃NH₂HCl(1.20g，17.78mmol)和DIEA(14.75mL)。将反应混合物在70℃和氮气气氛下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物用水(100mL)稀释并用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×150mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈浅黄色固体状的2,3-二氟-N-甲基-6-硝基苯胺(3g，94％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.99-7.95(m,1H),6.46-6.44(m,1H),3.29(d,J＝7.5Hz,3H).

步骤2：2,3-二氟-4-碘-N-甲基-6-硝基苯胺

向2,3-二氟-N-甲基-6-硝基苯胺(3.23g，17.16mmol)的AcOH(30.00mL)搅拌混合物中加入NIS(4.06g，18.04mmol)。将反应混合物在70℃和氮气气氛下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃(水溶液)中和至pH 7。将所得混合物用水(150mL)稀释并用EA(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×150mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用25％的DCM/PE洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的2,3-二氟-4-碘-N-甲基-6-硝基苯胺(3.66g，67％)。C₇H₅F₂IN₂O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值315.03，实测值315.00；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.38(dd,J＝6.3,2.4Hz,1H),7.98(s,1H),3.29(dd,J＝7.5,5.5Hz,3H).

步骤3：5,6-二氟-4-碘-N1-甲基苯-1,2-二胺

向2,3-二氟-4-碘-N-甲基-6-硝基苯胺(0.50g，1.59mmol)和NH₄Cl(0.43g，7.96mmol)的EtOH(8.75ml)和水(1.25ml)搅拌混合物中加入Fe(0.36g，6.36mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌16h。将所得混合物冷却并过滤，用EtOH(3×150mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将残余物用水(100mL)稀释并用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈黄色固体状的5,6-二氟-4-碘-N¹-甲基苯-1,2-二胺(0.22g，48％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₇H₇F₂IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值284.96，实测值285.00。

步骤4：6,7-二氟-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑

向5,6-二氟-4-碘-N¹-甲基苯-1,2-二胺(0.22g，0.77mmol)的MeOH(2.20mL)搅拌溶液中加入原甲酸三甲酯(0.12g，1.16mmol)。将反应混合物在70℃和氩气气氛下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用8％的MeOH/DCM洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅棕色固体状的6,7-二氟-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑(0.20g，87％)。C₈H₅F₂IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值295.04，实测值294.95；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.44(s,1H),8.11-8.04(m,1H),4.14(s,3H).

步骤5：3-[2-(6,7-二氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.45mmol)、6,7-二氟-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑(0.13g，0.45mmol)、CuI(17.24mg，0.09mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(31.77mg，0.04mmol)的DMF(1.50mL)搅拌混合物中加入TEA(0.19mL，1.86mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用8％的MeOH/DCM洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内10B至50B，254nm；RT：5.85min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(6,7-二氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(75.0mg，33％)。C₂₄H₂₅F₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值498.20，实测值498.15；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.33(s,1H),7.80(d,J＝5.2Hz,1H),7.45(s,1H),6.81-6.49(m,3H),6.16(d,J＝16.5Hz,1H),5.82-5.53(m,1H),5.25-5.20(m,1H),4.46-4.32(m,1H),3.99-3.95(m,4H),3.92-3.75(m,1H),3.47-3.42(m,2H),3.31(s,3H),2.95-2.91(m,3H),2.46-2.43(m,1H),2.31-2.29(m,1H).

实施例102：3-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向2-碘-1,3-苯并噻唑(0.3g，1.15mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.42g，1.26mmol)、CuI(43.77mg，0.23mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(80.65mg，0.12mmol)的DMF(6.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.48mL，4.74mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌1h。将所得混合物用EtOAc(300mL)稀释，用水(3×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相，ACN/水，40min内15％至45％梯度；检测器，UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的3-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.30g，56％)。C₂₃H₂₄N₆O₃S[M+H]⁺的MS ESI计算值465.16，实测值465.25；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.15-8.08(m,1H),7.95-7.88(m,1H),7.62-7.46(m,2H),6.91-6.82(m,1H),6.76(s,1H),6.60-6.38(m,2H),5.82-5.73(m,1H),5.61-5.21(m,2H),4.64-4.40(m,1H),4.16-3.98(m,2H),3.95-3.89(m,1H),3.55-3.44(m,1H),3.39(d,J＝4.8Hz,3H),3.06(m,3H),2.77-2.63(m,1H),2.46-2.30(m,1H).

实施例103：3-[2-(1,3-苯并噻唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温下向5-溴-1,3-苯并噻唑(64.60mg，0.30mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.10g，0.30mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(21.18mg，0.03mmol)和CuI(11.49mg，0.06mmol)的DMF(3.00mL)搅拌混合物中加入TEA(91.61mg，0.91mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在氩气气氛和70℃下搅拌1h。将所得混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内10B至50B；210/254nm；RT：5.59min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(1,3-苯并噻唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.05g，32％)。C₂₃H₂₄N₆O₃S[M+H]⁺的MS ESI计算值465.16，实测值465.05；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.09(s,1H),8.34(s,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(s,2H),6.49-6.40(m,2H),5.73(dd,J＝8.2,4.4Hz,1H),5.53(s,2H),4.58-4.45(m,1H),4.08-4.05(m,2H),3.92-3.89(m,1H),3.56-3.42(m,1H),3.39-3.36(m,3H),3.06-3.03(m,3H),2.73-2.70(m,1H),2.33-2.30(m,1H).

实施例104：3-(2-[咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.30g，0.90mmol)、2-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.18g，0.91mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(63.54mg，0.09mmol)和CuI(34.48mg，0.18mmol)的DMF(4.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.27g，2.72mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌40min。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM溶液(0-5％)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：SunFire Prep C18 OBD柱，19×150mm5μm 10nm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内5B至50B；210/254nm；RT：5.58min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈橙色固体状的3-(2-[咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(17.90mg，4％)。C₂₃H₂₅N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值448.20，实测值448.10；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(d,J＝6.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.62(d,J＝9.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(s,1H),6.89(d,J＝6.8Hz,1H),6.82-6.64(m,1H),6.59-6.36(m,2H),5.73-5.70(m,1H),5.57-5.24(m,2H),4.65-4.38(m,1H),4.17-3.97(m,2H),3.92-3.88(m,1H),3.53-3.44(m,1H),3.39(d,J＝4.1Hz,3H),3.06-3.01(m,3H),2.72-2.66(m,1H),2.34-2.29(m,1H).

实施例105：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：2-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶

在室温和氮气气氛下向2-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(1.60g，8.12mmol)的ACN(16.00mL)搅拌溶液中分批加入NIS(1.92g，8.53mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱，将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的2-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(2.3g，87％)。C₇H₄BrIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值322.86，324.86；实测值322.85，324.85；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10-8.07(m,1H),7.61-7.52(m,1H),7.31-7.23(m,1H),6.98-6.96(m,1H).

步骤2：2-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈

在室温和氮气气氛下向2-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(1.00g，3.09mmol)的NMP(10mL)搅拌溶液中分批加入氰化亚铜(0.31g，3.46mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌24h。将所得混合物在室温下加入乙二胺四乙酸二钠盐二水合物(120.00mL，0.32mol)淬灭，并用EtOAc(150mL)稀释。将所得混合物在室温下再搅拌2h。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×80mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的2-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(0.14g，20％)。C₈H₄BrN₃[M+H]⁺的MS ESI计算值221.96，223.96，实测值222.00，224.00；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.33-8.30(m,1H),7.75-7.71(m,1H),7.53-7.48(m,1H),7.18-7.15(m,1H).

步骤3：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.19g，0.57mmol)、2-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(0.13g，0.57mmol)、CuI(0.02g，0.12mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.04g，0.05mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.24mL，1.72mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物用水(20mL)稀释，用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内25B至50B；210/254nm；RT：5.58min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(87.8mg，32％)。C₂₄H₂₄N₈O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值473.20，实测值473.15；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.68-8.65(m,1H),7.86-7.82(m,1H),7.69-7.64(m,1H),7.49(s,1H),7.33-7.29(m,1H),6.97-6.40(m,3H),6.18-7.15(m,1H),5.69-5.66(m,1H),5.28-5.23(m,1H),4.48-4.44(m,1H),4.13-3.67(m,2H),3.66-3.41(m,2H),3.31(s,3H),2.94(t,J＝5.6Hz,3H),2.64-2.61(m,1H),2.34-2.25(m,1H).

实施例106：1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-(2-[[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙炔基)吡唑-4-甲酰胺

向6-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.15g，0.61mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.22g，0.67mmol)、CuI(23.32mg，0.12mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(42.97mg，0.06mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.26mL，2.52mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌1h。将所得混合物用EtOAc(300mL)稀释，用水(3×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内15B至50B；210/254nm。RT：5.8min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-(2-[[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙炔基)吡唑-4-甲酰胺(0.11g，40％)。C₂₂H₂₄N₈O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值449.20，实测值449.30；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.86(s,1H),8.44(s,1H),7.85-7.78(m,1H),7.65(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),6.64(s,1H),6.59-6.37(m,2H),5.80-5.69(m,1H),5.61-5.23(m,2H),4.66-4.35(m,1H),4.14-3.95(m,2H),3.95-3.89(m,1H),3.55-3.42(m,1H),3.39(d,J＝5.2Hz,3H),3.06(d,J＝14.6Hz,3H),2.76-2.64(m,1H),2.46-2.29(m,1H).

实施例107：1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-(2-[[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]乙炔基)吡唑-4-甲酰胺

向7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.15g，0.76mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.27g，0.83mmol)、CuI(28.85mg，0.15mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(53.17mg，0.08mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.32mL，3.12mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物用EtOAc(300mL)稀释，用水(3×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：Atlantis HILIC OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内15B至50B；210/254nm；RT：5.8min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-(2-[[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]乙炔基)吡唑-4-甲酰胺(0.14g，40％)。C₂₂H₂₄N₈O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值449.20，实测值449.10；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.62(d,J＝7.2Hz,1H),8.44(s,1H),7.98(s,1H),7.16(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),6.88-6.57(m,1H),6.53-6.38(m,2H),5.78-5.69(m,1H),5.62-5.22(m,2H),4.68-4.36(m,1H),4.14-4.03(m,2H),4.02-3.88(m,1H),3.57-3.43(m,1H),3.39(d,J＝5.2Hz,3H),3.06(d,J＝14.4Hz,3H),2.76-2.64(m,1H),2.46-2.29(m,1H).

实施例108：3-[2-(1,3-苯并噁唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温下向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.12g，0.36mmol)、5-溴-1,3-苯并噁唑(0.14g，0.72mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(25.42mg，0.04mmol)和CuI(13.79mg，0.07mmol)的DMF(0.50mL)搅拌溶液中滴加TEA(0.11g，1.08mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌40min。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内35B至55B；210/254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(1,3-苯并噁唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(14.50mg，9％)。C₂₃H₂₄N₆O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值449.20，实测值449.15；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.16(s,1H),7.99(s,1H),7.60(d,J＝1.2Hz,2H),6.78(d,J＝6.3Hz,2H),6.57-6.26(m,2H),5.70-5.51(m,1H),5.49-4.45(m,2H),4.56-4.45(m,1H),4.15-3.96(m,2H),3.90-3.67(m,1H),3.59-3.28(m,4H),3.04-2.87(m,3H),2.78-2.59(m,1H),2.34-2.12(m,1H).

实施例109：5-[(环丙基甲基)氨基]-3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

步骤1：(2R,4S)-4-[3-溴-4-氰基-5-[(环丙基甲基)氨基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向(2R,4S)-4-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.15mmol)的NMP(10.00mL)搅拌混合物中加入1-环丙基甲胺(0.46g，6.46mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h。将所得混合物倒入水(50mL)中并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(4×30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈黄色油状的的(2R,4S)-4-[3-溴-4-氰基-5-[(环丙基甲基)氨基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，99％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₁₉H₂₈BrN₅O₃[M+H-56]⁺的MS ESI计算值398.14，400.14，实测值398.20，400.20；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.40(s,1H),4.99-4.93(m,1H),4.72(s,1H),4.26-4.14(m,2H),3.78-3.56(m,4H),3.47-3.30(m,2H),2.59(s,1H),2.25(s,1H),2.06(s,1H),1.28(m,9H),1.20-1.09(m,1H),0.72-0.58(m,2H),0.32(m,2H).

步骤2：(2R,4S)-4-[3-溴-4-氨甲酰基-5-[(环丙基甲基)氨基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(2R,4S)-4-[3-溴-4-氰基-5-[(环丙基甲基)氨基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.20mmol)的EtOH(10.00mL)和DMSO(2.00mL)搅拌溶液中滴加NaOH(0.5M水溶液)(0.10mL，2.53mmol)和H₂O₂(1.71mL，22.01mmol，30％)。将反应混合物在0℃下搅拌30min并在室温搅拌16h。将所得混合物用水(20mL)稀释并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(20-70％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的(2R,4S)-4-[3-溴-4-氨甲酰基-5-[(环丙基甲基)氨基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.80g，77％)。C₁₉H₃₀BrN₅O₄[M+H]⁺的MSESI计算值472.15，474.15；实测值472.10，474.10；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.69(d,J＝100.4Hz,2H),6.06-5.29(m,1H),5.13(brs,1H),4.24-4.04(m,1H),3.79-3.62(m,3H),3.48-3.28(m,3H),3.05-3.02(m,2H),2.59-2.56(m,1H),2.32-1.98(m,1H),1.59-1.38(m,9H),1.37-1.01(m,2H),0.58-0.52(m,2H),0.29-0.25(m,2H).

步骤3：3-溴-5-[(环丙基甲基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺盐酸盐

在0℃下向(2R,4S)-4-[3-溴-4-氨甲酰基-5-[(环丙基甲基)氨基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.80g，1.69mmol)的DCM(8.00mL)搅拌溶液中滴加HCl(4M的EA溶液)(4.00mL)。将反应混合物在室温搅拌1h。将得到的混合物减压浓缩，得到呈黄色固体状的3-溴-5-[(环丙基甲基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.70g，99％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₁₄H₂₂BrN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值372.10，374.10；实测值372.15，374.15；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ5.51-5.32(m,1H),4.36-4.25(m,2H),3.81-3.68(m,3H),3.67-3.55(m,1H),3.47(s,3H),3.18-3.05(m,2H),2.41-2.39(m,2H),2.04(s,2H),1.20-1.18(m,1H),1.16-1.02(m,1H),0.63-0.52(m,2H),0.32-0.24(m,2H).

步骤4：1-[(2R,4S)-4-[4-(1-氨基乙烯基)-3-溴-5-[(环丙基甲基)氨基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮

在0℃和N₂气氛下向3-溴-5-[(环丙基甲基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.35g，0.86mmol)和DIEA(0.33g，2.57mmol)的DCM(4.00mL)搅拌溶液中滴加丙烯酰氯(69.75mg，0.77mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10min。将所得混合物用水(8mL)淬灭并用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的1-[(2R,4S)-4-[4-(1-氨基乙烯基)-3-溴-5-[(环丙基甲基)氨基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮(0.20g，55％)。C₁₇H₂₄BrN₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值426.11，428.11；实测值426.20，428.20；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.57(s,1H),6.42-6.41(m,2H),5.73-5.71(m,1H),5.43-5.30(m,1H),4.54-4.50(m,1H),3.98(d,J＝8.2Hz,2H),3.95-3.80(m,1H),3.52-3.40(m,1H),3.18-3.08(m,4H),3.12-2.98(m,2H),2.62-2.20(m,2H),1.27-1.12(m,2H),0.68-0.54(m,2H),0.36-0.24(m,2H).

步骤5：5-[(环丙基甲基)氨基]-3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

向3-溴-5-[(环丙基甲基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.35mmol)、1-乙基-5-乙炔基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑(0.15g，0.70mmol)、CuI(13.40mg，0.07mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(24.70mg，0.04mmol)的DMF(4.00mL)搅拌溶液中加入TEA(0.11g，1.06mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物冷却并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM溶液(0-5％)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：X-Brid ge PrepC18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内10B至50B；210/254nm。RT：5.58min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的5-[(环丙基甲基)氨基]-3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(43.4mg，22％)。C₂₈H₃₁F₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值552.25，实测值552.20；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.05(s,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,2H),6.66-6.34(m,2H),5.72-5.69(m,1H),5.54-5.17(m,2H),4.64-4.36(m,1H),4.25-4.24(m,2H),4.09-4.06(m,2H),3.92-3.91(m,1H),3.58-3.44(m,1H),3.39(d,J＝5.0Hz,3H),3.22-2.90(m,2H),2.84-2.63(m,1H),2.41-2.30(m,1H),1.71-1.59(m,4H),1.25-1.06(m,1H),0.65-0.61(m,2H),0.33-0.29(m,2H).

实施例110：3-[2-[1-(二氟甲基)-4,6-二氟-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：(2R,4S)-4-(3-溴-4-氰基-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向(2R,4S)-4-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.15mmol)的NMP(10.00mL)搅拌混合物中加入N-氨乙基吗啉(0.84g，6.46mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h。将所得混合物倒入水(100mL)中并用EA(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈黄色油状的的(2R,4S)-4-(3-溴-4-氰基-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g，99％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₂₁H₃₃BrN₆O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值513.17，515.17；实测值513.25，515.25；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.37(s,1H),5.32(s,1H),5.02-5.00(m,1H),4.73(s,1H),4.16(d,J＝7.2Hz,1H),3.83-3.56(m,7H),3.52-3.40(m,2H),2.89-2.83(m,3H),2.79-2.50(m,2H),2.40-2.38(m,3H),2.33-2.19(m,1H),2.10-1.99(m,1H),1.32-1.29(m,9H).

步骤2：(2R,4S)-4-(3-溴-4-甲酰基-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(2R,4S)-4-(3-溴-4-甲基-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.95g，1.89mmol)的EtOH(10.00mL)和DMSO(2.00mL)搅拌溶液中滴加NaOH(0.5M水溶液)(86.97mg，2.17mmol)和H₂O₂(1.47mL，43.17mmol，30％)。将反应混合物在0℃下搅拌30min并在室温搅拌16h。将所得混合物用水(200mL)稀释并用EA(3×150mL)萃取。将合并的有机层用水(2×200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(50-100％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的(2R,4S)-4-(3-溴-4-甲酰基-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.65g，66％)。C₂₁H₃₅BrN₆O₅[M+H]⁺的MS ESI计算值531.19，533.19；实测值531.20，533.20；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.09-6.96(m,1H),6.59(s,1H),5.48(s,1H),5.25-5.03(m,1H),4.16(s,1H),3.78-2.75(m,5H),3.56(s,1H),3.50(s,2H),3.45-3.37(m,1H),3.38-3.34(m,3H),3.31(d,J＝8.1Hz,2H),2.64-2.60(m,2H),2.70-2.50(m,3H),2.24-2.21(m,1H),1.79-1.75(m,1H),1.46-1.48(m,9H).

步骤3：3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]吡唑-4-甲酰胺盐酸盐

在0℃下向(2R,4S)-4-(3-溴-4-氨甲酰基-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.65g，1.22mmol)的DCM(6.00mL)搅拌混合物中滴加HCl(4M的EA溶液)(3.00mL)。将反应混合物在室温搅拌1h。将得到的混合物减压浓缩，得到呈黄色固体状的3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.60g，99％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₁₆H₂₇BrN₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值431.13，433.13；实测值431.15，433.15；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ5.51(s,1H),5.42(s,1H),4.35-4.32m,1H),4.08(d,J＝13.0Hz,2H),4.00-3.90(m,2H),3.84-3.81(m,1H),3.77-3.71(m,2H),3.69-3.58(m,4H),3.61-3.53(m,2H),3.47(s,3H),3.41-3.34(m,2H),3.26-3.22(m,2H),2.52-2.34(m,2H),2.04-2.02(m,1H),1.34-1.16(m,1H).

在0℃和N₂气氛下向3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.60g，1.28mmol)和DIEA(0.67mL，5.18mmol)的DCM(6.00mL)搅拌混合物中滴加丙烯酰氯(0.11g，1.15mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10min。将所得混合物用水(8mL)淬灭并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-5％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]吡唑-4-甲酰胺(0.37g，59％)。C₁₉H₂₉BrN₆O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值485.14，487.14；实测值485.20，487.20；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.10(s,1H),6.60-6.38(m,2H),5.75-5.72(m,1H),5.39-5.35(m,1H),4.55(d,J＝9.2Hz,1H),3.99(d,J＝8.3Hz,2H),3.95-3.81(m,1H),3.78-3.74(m,4H),3.49-3.45(m,1H),3.46-3.27(m,5H),2.66-2.64(m,2H),2.70-2.54(m,1H),2.54-2.51(m,4H),2.32-2.19(m,1H),1.30-1.28(m,1H).

步骤5：3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]吡唑-4-甲酰胺

在室温向3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]吡唑-4-甲酰胺(0.19g，0.39mmol)、1-乙基-5-乙炔基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑(0.16g，0.78mmol)、CuI(14.91mg，0.08mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(27.48mg，0.04mmol)的DMF(4.00mL)搅拌溶液中滴加TEA(0.12g，1.17mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物冷却并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM溶液(0-5％)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：X-Brid ge Prep C18OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内25B至50B；210/254nm。RT：5.58min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]吡唑-4-甲酰胺(84.6mg，35％)。C₃₀H₃₆F₂N₈O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值611.28，实测值611.25；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.94(s,1H),7.15-6.96(m,2H),6.81(d,J＝45.9Hz,1H),6.57-6.37(m,2H),5.71-5.68(m,1H),5.50-5.19(m,2H),4.64-4.38(m,1H),4.20-4.16(m,2H),4.15-3.84(m,3H),3.79-3.74(m,4H),3.50-3.47(m,1H),3.37-3.32(m,5H),2.79-2.58(m,3H),2.55-2.51(m,4H),2.43-2.21(m,1H),1.60-1.54(m,3H).

实施例111：3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]吡唑-4-甲酰胺

步骤1：(2R,4S)-4-(3-溴-4-氰基-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室温下向(2R,4S)-4-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.15mmol)的NMP(10.00mL)搅拌混合物中滴加4-吗啉丙胺(0.93g，6.46mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h。将所得混合物倒入水(100mL)中并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na₂SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状的(2R,4S)-4-(3-溴-4-氰基-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，88％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₂₂H₃₅BrN₆O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值526.19，实测值527.25；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.50(s,1H),3.75-3.70(m,5H),3.63-3.58(m,5H),3.38-3.34(m,5H),2.40-2.35(m,8H),2.00-1.75(m,2H),1.46(s,9H).

步骤2：(2R,4S)-4-(3-溴-4-氨甲酰基-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(2R,4S)-4-(3-溴-4-氰基-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，1.90mmol)的EtOH(10.00mL)和DMSO(2.00mL)搅拌溶液中滴加NaOH(0.5M水溶液)(4.36mL，2.18mmol)和H₂O₂(0.64g，18.96mmol，30％)。将反应混合物在0℃下搅拌30min并在室温下搅拌16h。将所得混合物用水(100mL)稀释并用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-5％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的(2R,4S)-4-(3-溴-4-氨甲酰基-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1g，97％)。C₂₂H₃₇BrN₆O₅[M+H]⁺的MS ESI计算值545.20，547.20，实测值545.25，547.25；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.74(s,1H),6.59(s,1H),6.44(s,1H),4.18(d,J＝18.4Hz,1H),3.73-3.69(m,5H),3.49(s,1H),3.42-3.34(m,1H),3.37(s,3H),3.29-3.25(m,2H),2.86-2.82(m,2H),2.47-2.43(m,5H),2.39-2.31(m,1H),2.25-2.18(m,1H),2.08-1.96(m,1H),1.84-1.76(m,2H),1.47(s,9H).

步骤3：3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]吡唑-4-甲酰胺盐酸盐

在0℃下向(2R,4S)-4-(3-溴-4-氨甲酰基-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，1.83mmol)的DCM(10.00mL)搅拌溶液中滴加HCl(4M EA溶液)(5.00mL)。将反应混合物在室温搅拌1h。将得到的混合物减压浓缩，得到呈黄色固体状的3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.8g，91％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₁₇H₂₉BrN₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值445.15，447.15；实测值445.20，447.20；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.37(s,1H),5.57(s,3H),5.30(s,1H),4.99-4.95(m,1H),4.12-4.09(m,1H),3.45-3.42(m,2H),2.90-2.85(m,2H),2.56-2.51(m,1H),2.08-2.05(m,1H),2.07-2.02(m,5H),1.27-1.21(m,10H).

步骤4：3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]吡唑-4-甲酰胺

在0℃和N2气氛下向3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.80g，1.66mmol)和DIEA(0.64g，4.98mmol)的DCM(10.00mL)搅拌混合物中滴加丙烯酰氯(5.97mL，1.45mmol，0.25M DCM溶液)。将反应混合物在0℃下搅拌10min。将所得混合物用水(50mL)稀释并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]吡唑-4-甲酰胺(0.25g，30％)。C₂₀H₃₁BrN₆O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值499.16，实测值499.30；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.83-6.81(m,2H),6.71(s,1H),5.39-5.26(m,2H),5.15-5.12(m,1H),4.53-4.50(m,2H),4.39(s,1H),3.97-3.92(m,4H),3.95-3.78(m,3H),3.66-3.62(m,1H),3.51-3.39(m,3H),3.10-3.08(m,1H),2.25-2.22(m,2H),1.85-1.82(m,4H),1.43-1.41(m,2H),1.25-1.22(m,2H).

步骤5：3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]吡唑-4-甲酰胺

在室温向3-溴-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.30mmol)、1-乙基-5-乙炔基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑(0.12g，0.60mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(21.08mg，0.03mmol)和CuI(11.44mg，0.06mmol)的DMF(5.00mL)搅拌溶液中滴加TEA(91.18mg，0.90mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物冷却并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM溶液(0-10％)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：X-Brid ge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内20B至50B；210/254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]吡唑-4-甲酰胺(68mg，36％)。C₃₁H₃₈F₂N₈O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值625.30，实测值625.25；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.94(s,1H),7.13-6.93(m,2H),6.63-6.60(m,1H),6.50-6.30(m,2H),5.71-5.68(m,1H),5.50-5.12(m,2H),4.62-4.35(m,1H),4.20-4.18(m,2H),4.10-3.94(m,2H),3.89-3.85(m,1H),3.71-3.68(m,4H),3.53-3.40(m,1H),3.38-3.17(m,5H),3.01-2.63(m,1H),2.46(d,J＝6.5Hz,6H),2.30-2.25(m,1H),1.84-1.80(m,2H),1.67(s,3H).

实施例112：3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

步骤1：(3S)-3-(3-溴-4-氰基-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室温下向(3S)-3-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.380mmol)的NMP(10.00mL)搅拌混合物中滴加N-氨乙基吗啉(0.93g，7.14mmol)。将反应混合物在50℃和氩气气氛下搅拌16h。将所得混合物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(5×30mL)萃取，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈浅黄色油状的(3S)-3-(3-溴-4-氰基-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1g，78％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₁₉H₂₉BrN₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值469.15，实测值469.15；

步骤2：(3S)-3-(3-溴-4-氨甲酰基-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(2R,4S)-4-[3-溴-4-氰基-5-[(环丙基甲基)氨基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.20mmol)的EtOH(10.00mL)和DMSO(2.00mL)搅拌溶液中滴加NaOH(0.5M水溶液)(0.11mL，2.70mmol)和H₂O₂(1.82mL，53.50mmol，30％)。将反应混合物在0℃下搅拌30min并在室温搅拌16h。将所得混合物用水(20mL)稀释并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(20-70％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的(3S)-3-(3-溴-4-氨甲酰基-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.37g，32％)。C₂₁H₃₅BrN₆O₅[M+H]⁺的MS ESI计算值487.16，489.16；实测值487.15，489.15；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.92(s,1H),6.55(d,J＝45.4Hz,1H),5.49(s,1H),5.09-4.81(m,1H),3.92-3.67(m,8H),3.56-3.41(m,1H),3.29-3.27(m,2H),3.00(s,1H),2.59-2.54(m,7H),2.28-2.25(m,1H),1.50-1.47(m,9H),1.29-1.25(m,2H).

步骤3：3-溴-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺盐酸盐

在0℃下向(3S)-3-(3-溴-4-氨甲酰基-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.36g，0.74mmol)的DCM(4.00mL)搅拌溶液中滴加HCl(4M的EA溶液)(2.00mL)。将反应混合物在室温搅拌1h。将得到的混合物减压浓缩，得到呈浅黄色固体状的3-溴-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.32g，99％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₁₄H₂₃BrN₆O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值387.16，389.16；实测值387.15，389.15；¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ5.51(s,2H),5.45-5.39(m,1H),4.17-3.89(m,3H),3.86-3.69(m,2H),3.73-3.65(m,1H),3.65(d,J＝1.9Hz,1H),3.65-3.57(m,1H),3.61-3.54(m,1H),3.57-3.48(m,1H),3.41-3.36(m,2H),3.30-3.18(m,2H),2.70-2.65(m,1H),2.59-2.56(m,1H),2.37-2.31(m,1H),2.06-2.03(m,1H),1.64-1.61(m,1H),1.33-1.16(m,1H).

步骤4：3-溴-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

在0℃和N₂气氛下向3-溴-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.32g，0.75mmol)和DIEA(0.39mL，3.05mmol)的DCM(4.00mL)搅拌溶液中滴加丙烯酰氯(61.52mg，0.68mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10min。将所得混合物用水(10mL)稀释并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的3-溴-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.20g，60％)。C₁₇H₂₅BrN₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值441.12，443.12；实测值441.25，443.25；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.96(d,J＝6.1Hz,1H),6.58-6.41(m,1H),6.45-6.36(m,1H),5.79-5.67(m,1H),5.46(s,1H),5.04-4.93(m,1H),4.11-3.83(m,3H),3.88-3.51(s,1H),3.31(d,J＝6.0Hz,2H),2.68-2.65(m,2H),2.64-2.62(m,1H),2.55-2.52(m,4H),2.52-2.28(m,1H),1.60-1.57(m,1H),1.49-1.46(m,1H),1.28-1.27(m,1H),1.26-1.24(m,1H),0.93-0.82(m,1H).

步骤5：3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

在室温下向3-溴-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.10g，0.23mmol)、1-乙基-5-乙炔基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑(93.44mg，0.45mmol)、CuI(4.32mg，0.02mmol)，X-Phos Pd G3(19.18mg，0.02mmol)和X-Phos(10.80mg，0.02mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中滴加TEA(68.79mg，0.68mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物冷却并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM溶液(0-5％)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：X-Brid ge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内15B至50B。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(30.4mg，23％)。C₂₈H₃₂F₂N₈O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值567.26；实测值567.25；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.96(s,1H),7.21-6.95(m,2H),6.76(d,J＝7.0Hz,1H),6.62-6.33(m,2H),5.79-5.65(m,1H),5.44(s,1H),5.10-5.07(m,1H),4.25-4.20(m,2H),4.17-3.86(m,3H),3.78-3.76(m,5H),3.31-3.27(m,2H),2.83-2.27(m,8H),1.60-1.56(m,2H),1.33-1.27(m,1H).

实施例113：3-[2-(6-氯-7-氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.45mmol)、6-氯-7-氟-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑(0.14g，0.45mmol)、CuI(17.24mg，0.09mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(31.77mg，0.04mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.14g，1.36mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物冷却并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM溶液(0-5％)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：X-Brid gePrep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内20B至50B。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(6-氯-7-氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(70.1mg，30％)。C₂₄H₂₅ClFN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值514.17，实测值514.15；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.89(d,J＝10.6Hz,2H),7.11(s,1H),6.83(d,J＝6.1Hz,1H),6.56-6.35(m,2H),5.72(m,1H),5.61-5.46(m,2H),4.60-4.57(m,1H),4.18-3.88(m,6H),3.41-3.58(m,1H),3.56-3.45(m,3H),3.02-2.98(m,3H),2.81-2.64(m,1H),2.41-2.35(m,1H).

实施例114：3-[2-(1,3-苯并噁唑-2-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：2-碘-1,3-苯并噁唑

在室温下向苯并噁唑(1g，8.40mmol)的DMF(42.00mL)搅拌溶液中加入1,1,1,2,2,3,3,4,4-九氟-4-碘丁烷(1.59mL，9.24mmol)和2-甲基丙-2-醇钠(0.40g，4.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20min。将所得混合物倒入水中并用EA(3×70mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用8％的EA/PE洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的2-碘-1,3-苯并噁唑(1.88g，91％)。C₇H₄INO[M+H]⁺的MS ESI计算值245.93，实测值245.95；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.74-7.68(m,1H),7.57-7.52(m,1H),7.35-7.28(m,2H).

步骤2：3-[2-(1,3-苯并噁唑-2-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向2-碘-1,3-苯并噁唑(0.11g，0.45mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.45mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(31.51mg，0.05mmol)和CuI(17.10mg，0.09mmol)的DMF(1mL)搅拌混合物中加入TEA(0.19mL，1.85mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌1h。将所得混合物用水(15mL)稀释并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5×20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内15B至50B；210/254nm；RT：5.75min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(1,3-苯并噁唑-2-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.07g，36％)。C₂₃H₂₄N₆O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值448.47，实测值448.19；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.81-7.79(m,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),6.86(s,1H),6.68-6.44(m,2H),5.76-5.72(m,1H),5.56-5.52(m,2H),4.60-4.58(m,1H),4.41-3.91(m,3H),3.54-3.39(m,4H),3.07(d,J＝15.2Hz,3H),2.98-2..65(m,1H),2.37-2.32(m,1H).

实施例115：3-[2-(6-氟-1,3-苯并噁唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：5-溴-6-氟-1,3-苯并噁唑

将2-氨基-4-溴-5-氟苯酚(1.70g，8.25mmol)的原甲酸三甲酯(17.00mL)溶液在150℃下搅拌4h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用8％的EA/PE洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅粉色固体状的5-溴-6-氟-1,3-苯并噁唑(1.4g，78％)。C₇H₃BrFNO[M+H]⁺的MS ESI计算值215.94，实测值215.95；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10(s,1H),8.00(d,J＝6.3Hz,1H),7.41(d,J＝7.4Hz,1H).

步骤2：3-[2-(6-氟-1,3-苯并噁唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温下向5-溴-6-氟-1,3-苯并噁唑(0.05g，0.23mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.08g，0.23mmol)、XPhos Pd G₃(39.20mg，0.05mmol)，XPhos(22mg，0.05mmol)和CuI(2.20mg，0.01mmol)的DMF(0.50mL)搅拌混合物中滴加TEA(0.10mL，0.95mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物用水(15mL)稀释并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(5×20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内15B至50B；210/254nm；RT：5.75min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(6-氟-1,3-苯并噁唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.07g，31％)。C₂₃H₂₃FN₆O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值466.47，实测值466.18；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16(s,1H),8.01(t,J＝16Hz,1H),7.42(d,J＝8Hz,1H),7.00(s,1H),6.53-6.40(m,2H),5.75-5.71(m,1H),5.57-5.51(m,1H),5.40-5.31(m,1H),4.59-4.57(m,1H),4.13-4.01(m,2H),3.93-3.90(m,1H),3.53-3.44(m,1H),3.40(d,J＝4Hz,3H),3.07-3.03(m,3H),2.76-2.68(m,1H),2.35-2.30(m,1H).

实施例116：3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-[(2-羟基乙基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

步骤1：(2R,4S)-4-[3-溴-4-氰基-5-[(2-羟基乙基)氨基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向(2R,4S)-4-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.15mmol)的NMP(10.00mL，0.10mol)搅拌溶液中加入乙醇胺(0.39g，6.46mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h。将所得混合物用水(300mL)稀释，用EtOAc(3×300mL)萃取，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到(2R,4S)-4-[3-溴-4-氰基-5-[(2-羟基乙基)氨基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.95g，粗产物)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₁₇H₂₈BrN₅O₅[M+H]⁺的MS ESI计算值444.12，实测值444.20。

步骤2：(2R,4S)-4-[3-溴-4-氨甲酰基-5-[(2-羟基乙基)氨基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(2R,4S)-4-[3-溴-4-氰基-5-[(2-羟基乙基)氨基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.95g，2.15mmol)的DMSO(2.00mL，28.15mmol)和EtOH(10.00mL，0.17mol)搅拌溶液中滴加H₂O₂(1.67mL，71.68mmol，30％)和NaOH(4.95mL，2.47mmol，0.5M)。将反应混合物在0℃下搅拌30min并在室温下搅拌16h。将所得混合物用水(300mL)稀释，用EtOAc(3×300mL)萃取，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(0-50％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色油状的(2R,4S)-4-[3-溴-4-氨甲酰基-5-[(2-羟基乙基)氨基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.65g，65％)。C₁₇H₂₈BrN₅O₅[M+H]⁺的MS ESI计算值462.13，实测值462.15。

步骤3：3-溴-5-[(2-羟基乙基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

在0℃下向(2R,4S)-4-[3-溴-4-氨甲酰基-5-[(2-羟基乙基)氨基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.65g，1.40mmol)的DCM(7.00mL)搅拌溶液中滴加HCl(4M的EA溶液)(7.73mL，30.93mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将得到的混合物减压浓缩，得到3-溴-5-[(2-羟基乙基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.5g，粗产物)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₁₂H₂₀BrN₅O₃[M+H-HCl]⁺的MS ESI计算值362.07，实测值362.10。

步骤4：3-溴-5-[(2-羟基乙基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

在0℃下向3-溴-5-[(2-羟基乙基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.5g，1.38mmol)和DIEA(0.60mL，4.65mmol)的DCM(5.00mL)搅拌混合物中滴加丙烯酰氯(5.02mL，1.25mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得混合物用H₂O(1mL)淬灭并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(0-10％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色油状的3-溴-5-[(2-羟基乙基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.55g，95％)。C₁₅H₂₂BrN₅O₄[M+H]的MS ESI计算值416.09，实测值416.15；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.73(s,1H),6.57-6.33(m,2H),5.71-5.68(m,1H),5.31(s,2H),4.03-3.81(m,2H),3.68-3.62(m,5H),3.42-3.31(m,4H),3.11-3.08(m,3H).

步骤5：3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-[(2-羟基乙基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

在室温向3-溴-5-[(2-羟基乙基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.19g，0.45mmol)、1-乙基-5-乙炔基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑(0.56g，2.73mmol)、CuI(17.39mg，0.09mmol)和Pd(dppf)Cl₂CH₂Cl₂(37.18mg，0.05mmol)的DMF(6.00mL)搅拌混合物中滴加TEA(0.14g，1.36mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在80℃下搅拌4h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(0-10％)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内5B至40B；210/254nm；RT：5.58min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-[(2-羟基乙基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(62.2mg，25％)。C₂₆H₂₉F₂N₇O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值542.22，实测值542.20；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.46(s,1H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.59(s,1H),6.81-6.51(m,3H),6.18(d,J＝16.8Hz,1H),5.70-5.65(m,1H),5.34-5.23(m,1H),4.90-4.88(m,1H),4.48(d,J＝41.8Hz,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),4.04-4.01(m,1H),3.86(m,2H),3.61-3.43(m,4H),2.46-2.41(m,1H),2.33-2.30(m,1H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).

实施例117：3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

步骤1：(2R,4S)-4-[3-溴-4-氰基-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向(2R,4S)-4-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.15mmol)的NMP(10.00mL)搅拌溶液中加入2-甲氧基乙胺(0.57g，7.58mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌16h。将所得混合物冷却，用水(30mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈黄色油状的的(2R,4S)-4-[3-溴-4-氰基-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.98g，99％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₁₈H₂₈BrN₅O₄[M+H-56]⁺的MS ESI计算值402.13，404.13；实测值401.95，403.95；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.37(s,1H),4.99-4.96(m,1H),4.14-4.12(m,1H),3.78-3.66(m,4H),3.62-3.59(m,2H),3.45-3.59(m,7H),2.66-2.63(m,1H),2.19-2.15(m,1H),1.29(s,9H).

步骤2：(2R,4S)-4-[3-溴-4-氨甲酰基-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(2R,4S)-4-[3-溴-4-氰基-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.98g，2.13mmol)和NaOH(98.34mg，2.45mmol，0.5M)的EtOH(10.00mL)和DMSO(2.00mL)搅拌溶液中滴加H₂O₂(0.72g，21.38mmol，30％)。将反应混合物在0℃下搅拌30min并在室温搅拌16h。将所得混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(0-64％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(2R,4S)-4-[3-溴-4-氨甲酰基-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.72g，70％)。C₁₈H₃₀BrN₅O₅[M+H]⁺的MS ESI计算值420.15，422.15；实测值419.95，421.95；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.57(s,1H),5.17(s,1H),4.15(s,1H),3.87-3.45(m,5H),3.40-3.35(m,8H),2.62-2.59(m,1H),2.23-2.21(m,1H),1.66-1.10(m,9H).

步骤3：3-溴-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺盐酸盐

在0℃下向(2R,4S)-4-[3-溴-4-氨甲酰基-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.72g，1.51mmol)的DCM(8.00mL)搅拌溶液中滴加HCl(气体)的1,4-二氧杂环乙烷(8.00mL，140.14mmol，4M)。将反应混合物在室温搅拌1h。将得到的混合物减压浓缩，得到呈灰白色固体状的3-溴-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.61g，98％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₁₃H₂₂BrN₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值376.10，378.10；实测值376.10，378.10。

步骤4：3-溴-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺4-氯-1-乙基-5-碘-2-甲基-1,3-苯并二唑

在0℃和氮气气氛下向3-溴-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.51g，1.23mmol)的DCM(6.00mL)搅拌溶液中滴加DIEA(0.63g，4.94mmol)和丙烯酰氯(4.45mL，1.11mmol)。将反应混合物用水(30mL)稀释并用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-4％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-溴-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.47g，88％)。C₁₆H₂₄BrN₅O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值430.11，432.11；实测值430.20，432.20；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.92(s,1H),6.56-6.33(m,2H),5.72-5.69(m,1H),5.55-5.11(m,2H),4.69-4.29(m,1H),4.06-3.77(m,3H),3.57(q,J＝5.6Hz,2H),3.51-3.28(m,9H),2.72-2.50(m,1H),2.46-2.14(m,1H).

步骤5：3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

在室温下向3-溴-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.34mmol)和1-乙基-5-乙炔基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑(0.14g，0.69mmol)的DMF(2.50mL)搅拌溶液中滴加XPhos Pd G₃(29.51mg，0.04mmol)、X-Phos(16.62mg，0.03mmol)、CuI(3.32mg，0.01mmol)和TEA(0.10g，1.04mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物冷却并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-4％)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep Phenyl OBD柱，19×150mm 5μm 13nm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内25B至50B；210/254nm。RT：5.58min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(99.4mg，50％)。C₂₇H₃₁F₂N₇O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值556.25，实测值556.20；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.96(s,1H),7.06-7.02(m,2H),6.76(s,1H),6.62-6.33(m,2H),5.72(dd,J＝7.9,4.5Hz,1H),5.62-5.24(m,2H),4.66-4.38(m,1H),4.22(q,J＝7.3Hz,2H),4.08-4.42(m,2H),3.89-3.85(m,1H),3.61(q,J＝5.8Hz,2H),3.54-3.29(m,9H),3.01-2.61(m,1H),2.33-2.30(m,1H),1.57(t,J＝7.3Hz,3H).

实施例118：5-[(环丙基甲基)氨基]-3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

步骤1：(3S)-3-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃和氮气气氛下向3,5-二溴-1H-吡唑-4-甲腈(6.90g，27.50mmol)和(3R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.15g，27.50mmol)的THF(120.00mL)搅拌溶液中滴加PPh₃(8.66g，33.00mmol)和DIAD(6.67g，33.00mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(0-21％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(3S)-3-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(11.4g，98％)。C₁₃H₁₆Br₂N₄O₂[M+H-56]⁺的MS ESI计算值362.96，364.96；实测值362.90，364.90；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.37-6.35(m,1H),50.5-4.92(m,1H),3.78-3.73(m,2H),3.52-3.49(m,1H),2.70-2.16(m,1H),1.69-1.68(m,1H),1.48-1.26(m,9H).

步骤2：(3S)-3-[3-溴-4-氰基-5-[(环丙基甲基)氨基]吡唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室温下向(3S)-3-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50.00mg，0.12mmol)的NMP(0.5mL)搅拌混合物中滴加1-环丙基甲胺(16.93mg，0.24mmol)。将反应混合物在50℃和氩气气氛下搅拌16h。将所得混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(8×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈黄色油状的(3S)-3-[3-溴-4-氰基-5-[(环丙基甲基)氨基]吡唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.90g，92％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₁₇H₂₄BrN₅O₂[M-H]^-的MS ESI计算值408.11，实测值408.00。

步骤3：(3S)-3-[3-溴-4-氨甲酰基-5-[(环丙基甲基)氨基]吡唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃和氮气气氛下向(3S)-3-[3-溴-4-氰基-5-[(环丙基甲基)氨基]吡唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.85g，2.07mmol)的EtOH(7.00mL)和DMSO(1.40mL)搅拌混合物中滴加NaOH(0.10g，2.38mmol，0.5M)和H₂O₂(2.35g，20.72mmol，30％)。将反应混合物在氮气气氛和0℃下搅拌0.5h并在室温搅拌100h。将所得混合物在0℃加入水(10mL)淬灭，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1/2)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相：MeCN/水(10mmol/L NH₄HCO₃)，30min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色半固体状的(3S)-3-[3-溴-4-氨甲酰基-5-[(环丙基甲基)氨基]吡唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.18g，20％)。C₁₇H₂₆BrN₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值428.13，实测值428.15；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.76(s,1H),6.61(s,1H),4.83(d,J＝7.8Hz,1H),3.69-3.65(m,1H),3.47-3.45(m,1H),3.05(t,J＝6.6Hz,2H),2.52(s,1H),2.19-2.07(m,1H),1.64(s,2H),1.49(s,9H),1.28-1.26(m,1H),1.09(s,1H),0.64-0.57(m,2H),0.27-0.25(m,2H).

步骤4：3-溴-5-[(环丙基甲基)氨基]-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺盐酸盐

在0℃下向(3S)-3-[3-溴-4-氨甲酰基-5-[(环丙基甲基)氨基]吡唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.18g，0.42mmol)的DCM(2.00mL)搅拌混合物中滴加HCl(4M EtOAc溶液)(2.00mL)。将反应混合物在室温搅拌1h。将得到的混合物减压浓缩，得到呈灰白色固体状的3-溴-5-[(环丙基甲基)氨基]-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.20g，99％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₁₂H₁₈BrN₅O[M+H]⁺的MS ESI计算值328.07，330.07；实测值328.00，330.00。

步骤5：3-溴-5-[(环丙基甲基)氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

在0℃下向3-溴-5-[(环丙基甲基)氨基]-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.18g，0.49mmol)和DIEA(28.35mg，0.22mmol)的DCM(4.50mL)搅拌混合物中滴加丙烯酰氯(1.82mL，0.45mmol)。将反应混合物在0℃和氮气气氛下搅拌10min。将所得混合物在0℃用水(10mL)淬灭并用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的3-溴-5-[(环丙基甲基)氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.15g，79％)。C₁₅H₂₀BrN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值382.09，实测值382.00。

步骤6：5-[(环丙基甲基)氨基]-3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

在室温下向3-溴-5-[(环丙基甲基)氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.39mmol)和1-乙基-5-乙炔基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑(0.16mg，0.78mmol)的DMF(4.00mL)搅拌混合物中滴加X-Phos(18.71mg，0.04mmol)、XPhosPd G3(33.21mg，0.04mmol)、CuI(7.47mg，0.04mmol)和TEA(0.12g，1.18mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物冷却并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：SunFire Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm 10nm；流动相A：水(0.05％FA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内25B至50B；210/254nm；RT：5.58min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的5-[(环丙基甲基)氨基]-3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(80.6mg，39％)。C₂₆H₂₇F₂N₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值508.32；实测值508.30；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.97(s,1H),7.23-6.98(m,2H),6.61-6.37(m,3H),5.80-5.68(m,1H),5.45(s,1H),5.01(dd,J＝13.2,6.8Hz,1H),4.32-3.83(m,5H),3.75-3.68(m,1H),3.05(q,J＝6.9Hz,2H),2.84-2.50(m,1H),2.37(s,1H),1.58(t,J＝7.3Hz,3H),1.12(s,1H),0.67-0.57(m,2H),0.29-0.27(m,2H).

实施例119：3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

步骤1：(3S)-3-[3-溴-4-氰基-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向(3S)-3-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.38mmol)的NMP(10.00mL)搅拌溶液中加入2-甲氧基乙-1-胺(0.63g，8.38mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌16h。将所得混合物冷却，用水(30mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈黄色油状的(3S)-3-[3-溴-4-氰基-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.98g，99％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₁₆H₂₄BrN₅O₃[M+H-56]⁺的MS ESI计算值358.11，360.11；实测值357.95，359.95；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.41(s,1H),4.99-4.95(m,1H),4.78-4.05(m,2H),3.86-3.57(m,5H),3.43(s,3H),2.62-1.98(m,2H),1.29(s,9H).

步骤2：(3S)-3-[3-溴-4-氨甲酰基-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(3S)-3-[3-溴-4-氰基-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.98g，2.36mmol)和NaOH(0.11g，2.72mmol，0.5M)的EtOH(10.00mL)和DMSO(2.00mL)搅拌溶液中滴加H₂O₂(0.80g，23.65mmol，30％)。将反应混合物在0℃下搅拌30min并在室温搅拌16h。将所得混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(0-82％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(3S)-3-[3-溴-4-氨甲酰基-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.55g，53％)。C₁₆H₂₆BrN₅O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值432.12，434.12，实测值432.15，434.15；

步骤3：3-溴-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺盐酸盐

在0℃下向(3S)-3-[3-溴-4-氨甲酰基-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.55g，1.27mmol)的DCM(6.00mL)搅拌溶液中滴加HCl(气体)的1,4-二氧杂环乙烷(6.00mL，105.10mmol)溶液。将反应混合物在室温搅拌1h。将得到的混合物减压浓缩，得到呈灰白色固体状的3-溴-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.47g，99％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₁₁H₁₈BrN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值332.07，334.07；实测值332.00，334.00；

步骤4：3-溴-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

在0℃和氮气气氛下向3-溴-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.41g，1.11mmol)的DCM(6.00mL)搅拌溶液中滴加DIEA(0.57g，4.44mmol)和丙烯酰氯(4.00mL，1.00mmol)。将反应混合物用水(30mL)稀释并用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-4％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-溴-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.37g，86％)。C₁₄H₂₀BrN₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值386.08，388.08；实测值386.10，388.10；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.61(s,1H),6.54-6.32(m,2H),5.79-5.69(m,1H),5.51(s,1H),5.21-4.93(m,1H),4.13-3.84(m,3H),3.79-3.50(m,3H),3.48-3.15(m,5H),2.68-2.48(m,1H),2.45-2.25(m,1H).

步骤5：3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

在室温下向3-溴-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.38mmol)和1-乙基-5-乙炔基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑(0.16g，0.77mmol)的DMF(2.50mL)搅拌溶液中滴加XPhos Pd G₃(32.87mg，0.03mmol)、X-Phos(18.51mg，0.03mmol)、CuI(3.70mg，0.01mmol)和TEA(0.11g，1.16mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物冷却并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-5％)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep Phenyl OBD柱，19×150mm 5μm 13nm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内25B至50B；210/254nm。RT：5.58min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(86.3mg，43％)。C₂₅H₂₇F₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值512.21，实测值512.15；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.97(s,1H),7.23-6.97(m,2H),6.65-6.26(m,2H),5.86-5.66(m,1H),5.47(s,1H),5.27-4.98(m,1H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),4.16-3.86(m,3H),3.84-3.65(m,1H),3.65-3.53(m,2H),3.48-3.24(m,5H),2.77-2.51(m,1H),2.40-2.35(m,1H),1.58(t,J＝7.3Hz,3H).

实施例120：3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

步骤1：(3S)-3-(3-溴-4-氰基-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室温下向(3S)-3-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.38mmol)的NMP(10.00mL)搅拌混合物中滴加4-吗啉丙胺(1.03g，7.14mmol)。将反应混合物在50℃和氩气气氛下搅拌16h。将所得混合物倒入水(100mL)中并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈淡黄色油状的(3S)-3-(3-溴-4-氰基-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，87％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₂₀H₃₁BrN₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值483.16，实测值483.30。

步骤2：(3S)-3-(3-溴-4-氨甲酰基-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(3S)-3-(3-溴-4-氰基-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.75g，1.55mmol)和NaOH(0.5M的水溶液)(3.57mL，1.78mmol)的DMSO(1.60mL)和EtOH(8.00mL)搅拌溶液中滴加H₂O₂(1.20mL，51.51mmol，30％)。将反应混合物在0℃下搅拌30min并在室温下搅拌16h。将所得混合物用水(100mL)稀释并用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-5％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色油状的(3S)-3-(3-溴-4-氨甲酰基-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.48g，62％)。C₂₀H₃₃BrN₆O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值501.17，实测值501.25。

步骤3：3-溴-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺盐酸盐

在0℃和氮气气氛下向(3S)-3-(3-溴-4-氨甲酰基-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.48mg，0.96mmol)的DCM(5.00mL)搅拌溶液中滴加HCl(4M的EA溶液)(5.00mL)。将反应混合物在室温搅拌1h。将得到的混合物减压浓缩，得到呈黄色固体状的3-溴-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.4g，95％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₁₅H₂₆BrClN₆O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值401.12，实测值401.15；¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ5.49(s,1H),5.37(d,J＝6.5Hz,2H),4.09-4.05(m,1H),3.88-3.72(m,4H),3.74-3.71(m,2H),3.68-3.63(m,1H),3.62-3.59(m,2H),3.49-3.45(m,1H),3.42-3.33(m,4H),3.17-3.15(m,2H),2.66-2.55(m,1H),2.34-2.26(m,1H),2.10-2.08(m,2H),2.02-2.19(m,1H).

步骤4：3-溴-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

在0℃下向3-溴-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.40g，0.91mmol)和DIEA(0.35g，2.741mmol)的DCM(4.00mL)搅拌溶液中滴加丙烯酰氯(3.29mL，0.82mmol，0.25M的DCM溶液)。将反应混合物在0℃和氩气气氛下搅拌10min。将所得混合物用水(20mL)稀释并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-溴-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.2g，48％)。C₁₈H₂₇BrN₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值457.13，实测值457.15；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.64(s,2H),6.43-6.35(m,1H),5.76-5.66(m,1H),5.45(s,1H),4.99(m,1H),4.04(d,J＝6.9Hz,1H),4.03-3.98(m,1H),3.98-3.95(m,1H),3.96-3.85(m,1H),3.85-3.81(m,4H),3.69-3.66(m,3H),1.93(s,3H),1.56-1.46(m,4H),1.26-1.23(m,2H),0.90-0.81(m,1H).

步骤5：3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

在室温下向3-溴-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.33mmol)、1-乙基-5-乙炔基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑(0.14g，0.66mmol)、X-Phos(15.70mg，0.03mmol)、XPhos Pd G3(27.88mg，0.03mmol)和CuI(6.27mg，0.03mmol)的DMF(4.00mL)搅拌混合物中滴加TEA(0.10g，0.99mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物冷却并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM溶液(0-10％)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：X-Brid ge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内15B至50B；210/254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(30.2mg，16％)。C₂₉H₃₄F₂N₈O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值581.27，实测值581.30；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.94(s,1H),7.20-6.93(m,2H),6.58-6.31(m,3H),5.83-5.65(m,1H),5.41(s,1H),5.05-5.00(m,1H),4.26-4.21(m,2H),4.12-3.87(m,3H),3.72-3.69(m,5H),3.26-3.24(m,2H),2.78-2.57(m,1H),2.46-2.44(m,7H),1.85-1.75(m,2H),1.66(s,3H).

实施例121：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((7-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：2-氟-N-甲基-6-硝基苯胺

向1,2-二氟-3-硝基苯(1.00g，6.28mmol)的ACN(9.00mL)搅拌混合物中加入CH₃NH₂HCl(0.45g，6.66mmol)和DIEA(5.47mL，42.35mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌2h。将所得混合物冷却并减压浓缩。将残余物用水(20mL)稀释并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈黄色固体状的2-氟-N-甲基-6-硝基苯胺(0.98g，粗产物)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.94-7.83(m,2H),7.21-7.14(m,1H),6.59-6.52(m,1H),3.27-3.23(m,3H).

步骤2：2-氟-4-碘-N-甲基-6-硝基苯胺

在70℃下向2-氟-N-甲基-6-硝基苯胺(0.96g，5.6mmol)的AcOH(9.60mL)搅拌溶液中加入入NIS(1.33g，5.92mmol)。将反应混合物在70℃和氮气气氛下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物用水(100mL)稀释，用NaHCO₃调节至pH 8并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用17％的DCM/PE洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的2-氟-4-碘-N-甲基-6-硝基苯胺(1.48g，88％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.26(s,1H),7.87(s,1H),7.44-7.39(m,1H),3.25-3.23(m,3H)

步骤3：6-氟-4-碘-N1-甲基苯-1,2-二胺

向2-氟-4-碘-N-甲基-6-硝基苯胺(0.80g，2.70mmol)和Fe(0.60g，10.80mmol)的EtOH(14.00mL)和水(2.00mL)搅拌混合物中加入NH₄Cl(0.72g，13.51mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌16h。将所得混合物冷却并过滤，用EtOH(3×50mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈棕色固体状的6-氟-4-碘-N¹-甲基苯-1,2-二胺(0.69g，粗产物)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₇H₈FIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值266.98，实测值266.95。

步骤4：7-氟-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑

向6-氟-4-碘-N¹-甲基苯-1,2-二胺(0.69g，2.60mmol)的MeOH(7.00mL)搅拌混合物中加入原甲酸三甲酯(0.41g，3.90mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用8％的MeOH/DCM洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅棕色固体状的7-氟-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑(0.20g，87％)。C₈H₆FIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值276.96，实测值277.00；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.92(d,J＝1.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.34-7.21(m,1H),4.00(s,3H).

步骤5：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((7-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

在室温下向7-氟-5-碘-1-甲基-1,3-苯并二唑(0.12g，0.45mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.45mmol)、CuI(17.24mg，0.09mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(31.77mg，0.04mmol)的DMF(1.2mL)搅拌混合物中加入TEA(0.19mL，1.86mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用8％的MeOH/DCM洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内20B至50B；210/254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((7-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(79.6mg，36％)。C₂₄H₂₆FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值480.21，实测值480.30；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.36(s,1H),7.75(d,J＝1.2Hz,1H),7.39-7.18(m,2H),6.65-6.61(m,2H),6.21-6.11(m,1H),5.68-5.65(m,1H),5.32-5.15(m,1H),4.46-4.32(m,1H),4.00-3.97(m,3H),3.92-3.46(m,4H),3.29(m,3H),2.94(d,J＝3.1Hz,3H),2.43-2.41(m,1H),2.31-2.27(m,1H).

实施例122：3-(2-[7-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：(E)-N'-(5-溴-4-氟吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲亚胺酰胺

在室温下向5-溴-4-氟吡啶-2-胺(3.00g，15.70mmol)的DMF(10.00mL)搅拌溶液中加入DMF-DMA(9.36g，78.53mmol)。将反应混合物在130℃和氩气气氛下搅拌3h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的(E)-N'-(5-溴-4-氟吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲亚胺酰胺(dimethylmethanimidamide)(3g，77％)。C₈H₉BrFN₃[M+H]⁺的MS ESI计算值246.00，实测值246.05；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.44(s,1H),8.27(d,J＝9.7Hz,1H),6.70(d,J＝10.1Hz,1H),3.11-2.95(m,6H).

步骤2：6-溴-7-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

在0℃下向(E)-N'-(5-溴-4-氟吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲亚胺酰胺(3.00g，12.19mmol)的MeOH(60.00mL)和吡啶(4.82g，60.95mmol)搅拌溶液中加入氨基氧基磺酸(5.51g，48.76mmol)。将反应混合物在30℃和氮气气氛下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的6-溴-7-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.47g，17％)。C₆H₃BrFN₃[M+H]⁺的MS ESI计算值215.95，217.95；实测值216.00，218.00；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.61-9.23(m,1H),8.55(s,1H),8.02(d,J＝8.9Hz,1H).

步骤3：3-(2-[7-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温下向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.2g，0.60mmol)、6-溴-7-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.13g，0.60mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(42.36mg，0.06mmol)和CuI(22.99mg，0.12mmol)的DMF(2.00mL)搅拌溶液中滴加TEA(0.18g，1.81mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌40min。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内35B至55B；210/254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-(2-[7-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(89.4mg，31％)。C₂₂H₂₃FN₃O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值467.20，实测值467.20；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.87(d,J＝6.1Hz,1H),8.41(s,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.12-6.52(m,1H),6.50-6.35(m,2H),5.85-5.65(m,1H),5.61-5.25(m,2H),4.65-4.34(m,1H),4.23-3.85(m,3H),3.55-3.42(m,1H),3.39(d,J＝5.5Hz,3H),3.06(d,J＝14.2Hz,3H),2.96-2.61(m,1H),2.38-2.13(m,1H).

实施例123：3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-[(2-羟基乙基)氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

步骤1：(3S)-3-[3-溴-4-氰基-5-[(2-羟基乙基)氨基]吡唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向(3S)-3-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.00g，7.14mmol)的NMP(30.00mL)搅拌溶液中滴加乙醇胺(1.32g，21.64mmol)。将反应混合物在50℃和氩气气氛下搅拌16h。将所得混合物冷却并减压浓缩。将残余物用水(200mL)稀释并用EA(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(400mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈浅黄色油状的(3S)-3-[3-溴-4-氰基-5-[(2-羟基乙基)氨基]吡唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.03g，粗产物)，其直接用于下一步骤而无需纯化。C₁₅H₂₂BrN₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值400.09，实测值400.10；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.44(s,1H),5.03-4.99(m,2H),4.31-3.39(m,5H),2.66-2.20(m,2H),2.07(s,1H),1.48(s,2H)1.28(d,J＝6.2Hz,9H).

步骤2：(3S)-3-[3-溴-4-氨甲酰基-5-[(2-羟基乙基)氨基]吡唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(3S)-3-[3-溴-4-氰基-5-[(2-羟基乙基)氨基]吡唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.50g，3.75mmol)的EtOH(15.00mL)和DMSO(3.00mL)搅拌溶液中加入NaOH(8.61mL，4.31mmol，0.5M)和H₂O₂(0.90mL，13.31mmol，30％)。将反应混合物在0℃下搅拌30min并在室温下搅拌16h。将所得混合物用水(100mL)稀释并用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/(EA:EtOH(3:1))洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的(3S)-3-[3-溴-4-氨甲酰基-5-[(2-羟基乙基)氨基]吡唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.58g，37％)。C₁₅H₂₄BrN₅O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值416.10，实测值416.15；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.77(s,1H),5.68(s,1H),4.90(t,J＝7.4Hz,1H),4.18-3.59(m,5H),3.52-3.18(m,3H),2.55-2.16(m,2H),2.06(d,J＝10.9Hz,1H),1.47(s,9H),1.26(t,J＝7.2Hz,1H).

步骤3：3-溴-5-[(2-羟基乙基)氨基]-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐

在0℃下向(3S)-3-[3-溴-4-氨甲酰基-5-[(2-羟基乙基)氨基]吡唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.58g，1.38mmol)的DCM(10mL)搅拌溶液中加入HCl(6mL，4M的EA溶液)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将得到的混合物减压浓缩，得到3-溴-5-[(2-羟基乙基)氨基]-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐(0.72g，粗产物)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₁₀H₁₆BrN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值318.18，实测值318.15。

步骤4：3-溴-5-[(2-羟基乙基)氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(EB2000269-024)

在0℃和氩气气氛下向3-溴-5-[(2-羟基乙基)氨基]-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐(0.54g，1.38mmol)和K₂CO₃(2.28g，16.54mmol)的THF(5.50mL)搅拌混合物中滴加丙烯酰氯(6.66mL，16.66mmol，2.5M)的THF(10.00mL)溶液。将反应混合物在0℃和氩气气氛下搅拌10min。将所得混合物用水(80mL)稀释并用DCM(3×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用8％的MeOH/DCM洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-溴-5-[(2-羟基乙基)氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.32g，62％)。C₁₃H₁₈BrN₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值372.22，实测值372.10；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.78(s,1H),6.58-6.37(m,2H),5.81-5.58(m,2H),5.04(dd,J＝14.7,7.3Hz,1H),4.13-3.56(m,7H),3.29(d,J＝4.7Hz,2H),2.72-2.34(m,3H).

步骤5：3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-[(2-羟基乙基)氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

向3-溴-5-[(2-羟基乙基)氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.18g，0.47mmol)、1-乙基-5-乙炔基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑(0.19g，0.94mmol)、CuI(4.48mg，0.02mmol)、X-Phos(22.41mg，0.05mmol)和XPhos Pd G3(39.80mg，0.05mmol)的DMF(1.75mL)搅拌混合物中加入TEA(0.20mL，1.94mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用8％的MeOH/DCM洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：X Brid ge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内35B至70B；210/254nm。RT：5.58min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-[(2-羟基乙基)氨基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(79.6mg，34％)。C₂₄H₂₅F₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值498.20，实测值498.25；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.45(s,1H),7.76-7.42(m,2H),6.87-6.52(m,3H),6.17-6.15(m,1H),5.70-5.68(m,1H),5.28-5.07(m,1H),4.87-4.82(m,1H),4.30(q,J＝7.3Hz,2H),3.86-3.81(m,2H),3.79-3.63(m,2H),3.56-3.51(m,2H),3.33-3.27(m,2H),2.36-2.31(m,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).

实施例124：3-[2-(6-氯-1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：5-氯-N-环丙基-2-硝基苯胺

在0℃下向4-氯-2-氟-1-硝基苯(10.00g，56.97mmol)的EtOH(100.00mL)搅拌溶液中滴加氨基环丙烷(9.76g，170.90mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1h。将所得混合物过滤，用水(3×100mL)洗涤滤饼并干燥，得到呈黄色固体状的5-氯-N-环丙基-2-硝基苯胺(12g，99％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₉H₉ClN₂O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值213.04，215.04；实测值213.10，215.10；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13(s,1H),8.12(d,J＝9.1Hz,1H),7.32(d,J＝2.2Hz,1H),6.68(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),2.62-2.56(m,1H),1.04-0.93(m,2H),0.74-0.66(m,2H).

步骤2：5-氯-N-环丙基-4-碘-2-硝基苯胺

在0℃下向5-氯-N-环丙基-2-硝基苯胺(12.00g，56.44mmol)的甲磺酸(60mL)搅拌混合物中分批加入NIS(13.33g，59.26mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。在0℃下将所得混合物用冰/水(100mL)淬灭，用NaOH调节至pH 8并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈橙色固体状的5-氯-N-环丙基-4-碘-2-硝基苯胺(10g，52％)。C₉H₈ClN₂O₂[M-H]^-的MS ESI计算值336.93，338.93；实测值336.90，338.85；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.60(s,1H),8.03(s,1H),7.47(s,1H),2.62-2.51(m,1H),1.07-0.87(m,2H),0.81-0.64(m,2H).

步骤3：5-氯-N1-环丙基-4-碘苯-1,2-二胺

在0℃下向5-氯-N-环丙基-4-碘-2-硝基苯胺(9.00g，26.59mmol)和(24.42g，212.68mmol)的THF(60.00mL)搅拌混合物中滴加浓盐酸(11.08mL，132.96mmol)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌3h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅棕色固体状的5-氯-N¹-环丙基-4-碘苯-1,2-二胺(3g，36％)。C₉H₁₀ClIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值308.96，310.96；实测值308.95，310.95。

步骤4：6-氯-1-环丙基-5-碘-1,3-苯并二唑

向5-氯-N¹-环丙基-4-碘苯-1,2-二胺(3.00g，9.72mmol)的MeOH(30.00mL)搅拌溶液中加入原甲酸三甲酯(1.55g，14.58mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16h。将所得混合物冷却并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅棕色固体状的6-氯-1-环丙基-5-碘-1,3-苯并二唑(0.90g，29％)。C₁₀H₈ClN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值318.95，320.95；实测值318.95，320.95；¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.30(s,1H),7.92(s,1H),7.74(s,1H),3.39-3.33(m,1H),1.24-1.18(m,2H),1.10-1.01(m,2H).

步骤5：3-[2-(6-氯-1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向6-氯-1-环丙基-5-碘-1,3-苯并二唑(50.00mg，0.16mmol)和3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(57.22mg，0.17mmol)的DMF(1.50mL)搅拌混合物中加入XPhos Pd G3(13.29mg，0.02mmol)、XPhos Pd G3(13.29mg，0.02mmol)、CuI(2.99mg，0.02mmol)和TEA(47.65mg，0.47mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌1h。将所得混合物冷却并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：SunFire Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm 10nm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内25B至50B；210/254nm；RT：5.58min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(6-氯-1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(41.5mg，50％)。C₂₆H₂₈ClN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值522.19，实测值522.25；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.07(d,J＝5.9Hz,2H),7.68(s,1H),7.20(s,1H),6.82(s,1H),6.59-6.36(m,2H),5.73-5.70(m,1H),5.57-5.40(m,2H),4.59-4.45(m,1H),4.17-3.95(m,2H),3.93-3.89(m,1H),3.50-3.36(m,5H),3.06(s,3H),2.79-2.67(m,1H),2.34-2.31(m,1H),1.28-1.17(m,2H),1.19-1.05(m,2H).

实施例125：3-[2-(1-乙基-6,7-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：N-乙基-2,3-二氟-6-硝基苯胺

向1,2,3-三氟-4-硝基苯(5g，28.23mmol)的EtOH(40mL)溶液中加入乙胺(3.82g，84.70mmol)。将反应混合物0℃下搅拌1h。过滤收集沉淀的固体，用水(4×100mL)洗涤，干燥，得到呈黄色固体状的N-乙基-2,3-二氟-6-硝基苯胺(5.3g，92％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₂₅H₂₄ClN₇O₂[M-H]^-的MS ESI计算值201.06，实测值201.05；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.00-7.92(m,J＝9.8,5.6,2.3Hz,2H),6.53-6.39(m,1H),3.71-3.62(m,4.7Hz,2H),1.36-1.24(m,0.9Hz,3H).

步骤2：N-乙基-2,3-二氟-4-碘-6-硝基苯胺

向N-乙基-2,3-二氟-6-硝基苯胺(5.30g，26.21mmol)的AcOH(53mL)搅拌混合物中加入NIS(6.20g，103.24mmol)。将反应混合物在70℃和氮气气氛下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)碱化至pH 8。用EtOAc(2×300mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(2×150mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/PE(6/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的N-乙基-2,3-二氟-4-碘-6-硝基苯胺(7.3g，84％)。C₈H₇F₂IN₂O₂[M-H]^-的MS ESI计算值326.95，实测值326.70；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.39(dd,J＝6.3,2.4Hz,1H),7.92(s,1H),3.74-3.59(m,2H),1.39-1.22(m,3H).

步骤3：N1-乙基-5,6-二氟-4-碘苯-1,2-二胺

向N-乙基-2,3-二氟-4-碘-6-硝基苯胺(2.00g，6.09mmol)和NH₄Cl(1.63g，30.47mmol)的EtOH(20.00mL)和水(4.00mL)搅拌混合物中加入Fe(1.36g，24.35mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌16h。将所得混合物过滤，用EtOAc(3×100mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将残余物溶解于水(200mL)中，用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈深灰色半固体状的N¹-乙基-5,6-二氟-4-碘苯-1,2-二胺(1.7g，93％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₈H₉F₂IN₂[M-H]^-的MS ESI计算值296.98，实测值296.95。

步骤4：1-乙基-6,7-二氟-5-碘-1,3-苯并二唑

在室温下向N¹-乙基-5,6-二氟-4-碘苯-1,2-二胺(1.70g，5.70mmol)的MeOH(17.00mL)搅拌溶液中加入原甲酸三甲酯(0.91g，8.55mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕黄色固体状的1-乙基-6,7-二氟-5-碘-1,3-苯并二唑(1.3g，73％)。C₉H₇F₂IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值308.96，实测值309.00；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95(dd,J＝4.5,1.7Hz,1H),7.88(s,1H),4.38(q,J＝7.3Hz,2H),1.58(t,J＝7.3Hz,3H).

步骤5：3-[2-(1-乙基-6,7-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温下向1-乙基-6,7-二氟-5-碘-1,3-苯并二唑(0.13g，0.45mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.45mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(31.77mg，0.04mmol)和CuI(17.24mg，0.09mmol)的DMF(3mL)搅拌混合物中滴加TEA(0.13g，1.35mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内20B至50B；210/254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(1-乙基-6,7-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.12g，53％)。C₂₅H₂₇F₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值512.21，实测值512.20；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.92(d,J＝82.3Hz,2H),6.83-6.81(m,2H),6.54-6.36(m,2H),5.70-5.69(m,1H),5.52-5.49(m,1H),5.42-5.40(m,1H),4.56(d,J＝9.0Hz,1H),4.39-4.33(m,2H),4.10(t,J＝9.1Hz,1H),4.06-3.96(m,1H),3.90-3.88(m,1H),3.53-3.40(m,1H),3.37-3.35(m,3H),3.03-3.01(m,3H),2.76-2.64(m,1H),2.30-2.28(m,1H),1.5-1.55(m,3H).

实施例126：3-[2-(6-氯-1-乙基-7-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：3-氯-N-乙基-2-氟-6-硝基苯胺

在0℃和氮气气氛下向1-氯-2,3-二氟-4-硝基苯(3.30g，17.05mmol)的EtOH(25.00mL)搅拌溶液中滴加乙胺的EtOH溶液(7.69g，51.15mmol，30％)。将反应混合物在0℃和氮气气氛下搅拌1h。将所得混合物过滤，用水(3×50mL)洗涤滤饼。将滤饼干燥，得到呈黄色固体状的3-氯-N-乙基-2-氟-6-硝基苯胺(3.4g，91％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₈H₈ClFN₂O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值219.03，实测值219.05；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.93(dd,J＝9.4,2.0Hz,1H),6.64(dd,J＝9.4,6.5Hz,1H),3.72-3.61(m,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).

步骤2：3-氯-N-乙基-2-氟-4-碘-6-硝基苯胺

在室温和氮气气氛下，向3-氯-N-乙基-2-氟-6-硝基苯胺(3.40g，15.55mmol)的AcOH(34.00mL)搅拌溶液中分批加入NIS(4.02g，17.88mmol)。将反应混合物在70℃和氮气气氛下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将滤液用EtOAc(100mL)稀释。将所得混合物用饱和NaHCO₃(水溶液)碱化至pH 8并用EtOAc(2×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/DCM(4/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的3-氯-N-乙基-2-氟-4-碘-6-硝基苯胺(5g，93％)。C₈H₇ClFIN₂O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值345.51，实测值345.00；¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.45(d,J＝2.1Hz,1H),7.84(s,1H),3.65(s,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).

步骤3：5-氯-N1-乙基-6-氟-4-碘苯-1,2-二胺

在室温向5-氯-N-乙基-3-氟-4-碘-2-硝基苯胺(5.00g，14.51mmol)和NH₄Cl(3.88g，72.56mmol)的EtOH(50.00mL)和水(10.00mL)搅拌混合物中分批加入Fe(3.24g，58.05mmol)。将反应混合物在75℃和氮气气氛下搅拌16h。将所得混合物过滤，用EtOAc(3×150mL)洗涤滤饼。将滤液用水(100mL)稀释。用EtOAc(3×200mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×80mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈棕色固体状的5-氯-N¹-乙基-6-氟-4-碘苯-1,2-二胺(4.5g，98％)，将其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₈H₉ClFIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值314.95，实测值315.00。

步骤4：6-氯-1-乙基-7-氟-5-碘-1H-苯并[d]咪唑

在室温和氮气气氛下向5-氯-N¹-乙基-6-氟-4-碘苯-1,2-二胺(4.50g，14.31mmol)的MeOH(45.00mL)搅拌溶液中滴加原甲酸三甲酯(2.28g，21.46mmol)。将反应混合物在70℃和氮气气氛下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的6-氯-1-乙基-7-氟-5-碘-1H-苯并[d]咪唑(4g，86％)。C₉H₇ClFIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值324.93，实测值325.00；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11(d,J＝1.2Hz,1H),7.84(s,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),1.57-1.54(m,3H).

步骤5：3-[2-(6-氯-1-乙基-7-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温向6-氯-1-乙基-7-氟-5-碘-1,3-苯并二唑(0.15g，0.45mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.45mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(31.75mg，0.05mmol)和CuI(17.23mg，0.09mmol)的DMF(1.50mL)搅拌溶液中滴加TEA(0.19mL，1.86mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌1h。将所得混合物用水(150mL)稀释并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(5×30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内15B至50B；210/254nm；RT：5.75min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(6-氯-1-乙基-7-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.1g，43％)。C₂₅H₂₇ClFN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值528.18，实测值528.30；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95(d,J＝12Hz,2H),7.29-6.53(m,1H),6.51-6.43(m,2H),5.75-5.71(m,1H),5.56-5.41(m,2H),4.60-4.37(m,3H),4.16-3.90(m,3H),3.53-3.39(m,4H),3.05(d,J＝16Hz,3H),2.78-2.29(m,2H),1.62-1.57(m,4H).

实施例127：3-[2-(6,7-二氟-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：6,7-二氟-5-碘-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑

在室温下向5,6-二氟-4-碘-N¹-甲基苯-1,2-二胺(1.64g，5.77mmol)的MeOH(18.00mL)搅拌溶液中加入1,1,1-三甲氧基乙烷(1.04g，8.66mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的6,7-二氟-5-碘-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑(1.88g，82％)。C₉H₇F₂IN₂[M+H]⁺的ESI计算值308.96，实测值309.10。

步骤2：3-[2-(6,7-二氟-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温向6,7-二氟-5-碘-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑(0.15g，0.49mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.16g，0.49mmol)、PPd(PPh₃)₂Cl₂(34.18mg，0.05mmol)和CuI(18.55mg，0.10mmol)的DMF(1.50mL)搅拌溶液中滴加TEA(0.20mL，2.01mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌1h。将所得混合物用EA(100mL)稀释，用水(3×30mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内15B至50B；210/254nm；RT：5.75min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(6,7-二氟-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(58.5mg，23％)。C₂₅H₂₇F₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值511.53，实测值511.21；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.66(d,J＝4Hz,1H),7.02(s,1H),6.85(s,1H),6.53-6.43(m,2H),5.74-5.71(m,1H),5.55-5.50(m,1H),5.38-5.3(m,1H),4.57-4.45(m,1H),4.14-3.97(m,2H),3.93(s,3H),3.92-3.90(m,1H),3.53-3.44(m,1H),3.39-3.35(m,3H),3.07-3.03(m,3H),2.76-2.68(m,1H),2.64(s,3H),2.34-2.31(m,1H).

实施例128：3-[2-(6-氯-7-氟-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：6-氯-7-氟-5-碘-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑

在室温下向5-氯-6-氟-4-碘-N¹-甲基苯-1,2-二胺(1.50g，4.99mmol)的MeOH(60.00mL)溶液中加入1,1,1-三甲氧基乙烷(1.80g，14.98mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌3h。将所得混合物减压浓缩。将残余物用EA(50mL)稀释，用水(2×25mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(40-100％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的6-氯-7-氟-5-碘-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑(0.24g，15％)。C₉H₇ClFIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值324.93，实测值324.95；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.96(d,J＝1.2Hz,1H),3.92-3.85(m,3H),2.59(s,3H).

步骤2：3-[2-(6-氯-7-氟-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温向6-氯-7-氟-5-碘-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑(0.15g，0.45mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.45mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(31.77mg，0.05mmol)和CuI(17.24mg，0.09mmol)的DMF(4.00mL)搅拌溶液中滴加TEA(0.14g，1.36mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物冷却并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM溶液(0-5％)洗脱，得到粗产物。然后将粗产物通过Prep-HPLC纯化：条件如下：柱：SunFirePrep C18 OBD柱，19×150mm 5μm 10nm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：5.8min内25B至50B。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(6-氯-7-氟-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(50.1mg，21％)。C₂₅H₂₇ClFN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值528.18，实测值528.20；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78(s,1H),7.19-6.61(m,2H),6.63-6.29(m,2H),5.80-5.54(m,1H),4.57-4.51(m,1H),4.24-3.83(m,6H),3.57-3.32(m,4H),3.11-2.96(m,3H),2.81-2.58(m,4H),2.41-2.21(m,1H).

实施例129：3-[2-(6-氯-1-乙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-1-(2-氟丙-2-烯酰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在0℃下向3-[2-(6-氯-1-乙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(90.00mg，0.20mmol)、2-氟丙-2-烯酸(20.62mg，0.23mmol)、HOBT(37.34mg，0.28mmol)和EDCI(52.98mg，0.28mmol)的DCM(2.00mL)搅拌混合物中滴加DIEA(0.11g，0.83mmol)。将反应混合物在室温和氩气气氛下搅拌1h。将所得混合物用水(40mL)稀释并用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC进行纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内14B至55B；210/254nm；RT：5.8min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(6-氯-1-乙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-1-(2-氟丙-2-烯酰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(50.1mg，47％)。C₂₅H₂₇ClFN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值528.18，实测值528.20；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.52(s,1H),8.02(d,J＝5.3Hz,2H),7.49(s,1H),6.86(s,1H),5.54-5.15(m,3H),4.53-4.42(m,1H),4.32-4.29(m,2H),4.00-3.89(m,2H),3.54-3.49(m,2H),3.30(s,3H),2.95(s,3H),2.45-2.41(m,1H),2.34-2.31(m,1H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).

实施例130：3-(2-[6-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：(E)-N-(5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲亚胺酰胺

在室温和氮气气氛下向5-氟-4-碘吡啶-2-胺(2.4g，10.25mmol)的DMF(24.40mL)搅拌溶液中加入DMF-DMA(6.8mL，51.08mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌3h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色油状的(E)-N-(5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲亚胺酰胺(2.86g，95％)。C₈H₉FIN₃[M+H]⁺的MS ESI计算值293.99，实测值294.35；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.36(s,1H),7.98(s,1H),7.45(d,J＝4.5Hz,1H),3.12(d,J＝3.8Hz,6H).

步骤2：6-氟-7-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

在0℃和氮气气氛下向(E)-N-(5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲亚胺酰胺(2.86g，9.76mmol)和氨基氧基磺酸(4.41g，39.03mmol)的MeOH(28.60mL)搅拌溶液中滴加吡啶(3.93mL，49.65mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过Prep-TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10/1)纯化。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的6-氟-7-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.30g，11％)。C₆H₃FIN₃[M+H]⁺的MSESI计算值263.94，实测值264.00；¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.30(d,J＝5.7Hz,1H).

步骤3：3-(2-[6-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温下向1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-乙炔基-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.45mmol)、6-氟-7-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.12g，0.45mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(31.59mg，0.05mmol)和CuI(17.14mg，0.09mmol)的DMF(2.00mL)搅拌溶液中加入TEA(0.14g，1.35mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌1h。将所得混合物冷却并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18球形柱，20-35μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：40mL/min；梯度：20min内5B至50B。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-(2-[6-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(39.6mg，44％)。C₂₂H₂₃FN₈O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值467.19，实测值467.15；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.66(s,1H),8.45(s,1H),8.02(s,1H),6.79-6.70(m,2H),6.55-6.38(m,2H),5.80-5.69(m,1H),5.60-5.44(m,2H),4.63-4.55(m,1H),4.18-3.87(m,3H),3.55-3.34(m,4H),3.12-3.03(m,3H),2.76-2.63(m,1H),2.39-2.29(m,1H).

实施例131：3-[2-(6-氟-1,3-苯并噻唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：5-溴-6-氟-3H-1,3-苯并噻唑-2-硫酮

在室温下向5-溴-2,4-二氟苯胺(0.50g，2.404mmol)的NMP(5.00mL)溶液中加入乙氧基(磺酰胺钾)甲硫酮(ethoxy(potassiosulfanyl)methanethione)(0.46g，2.885mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌18h。将所得混合物用EtOAc(10.00mL)稀释，残余物用水(3×10mL)洗涤。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈粉红色固体状的5-溴-6-氟-3H-1,3-苯并噻唑-2-硫酮(0.5g，78％)。C₇H₃BrFNS₂[M-H]^-的MS ESI计算值261.89，263.89；实测值262.00，264.00；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ11.41(s,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,2H).

步骤2：5-溴-6-氟-1,3-苯并噻唑

在室温和氩气气氛下向5-溴-6-氟-3H-1,3-苯并噻唑-2-硫酮(2.60g，9.84mmol)、Zn(3.22g，49.22mmol)和NiCl₂·6H₂O(2.46g，10.34mmol)的MeOH(26.00mL)溶液中滴加浓HCl(20.00mL)。将反应混合物在70℃和氩气气氛下搅拌2h。将所得混合物过滤，用EtOAc(200.00mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将残余物用水(200.00mL)稀释并用饱和NaHCO₃(水溶液)碱化至pH 9。用EtOAc(3×200mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(0-50％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的5-溴-6-氟-1,3-苯并噻唑(0.41g，17％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.90(s,1H),8.27(d,J＝6.1Hz,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H).

步骤3：3-[2-(6-氟-1,3-苯并噻唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温下向5-溴-6-氟-1,3-苯并噻唑(0.15g，0.64mmol)、XPhos Pd G3(54.71mg，0.07mmol)、X-Phos(30.81mg，0.06mmol)、CuI(6.15mg，0.03mmol)和3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.26g，0.77mmol)的DMF(4.50mL)溶液中滴加TEA(0.20g，1.94mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM溶液(0-10％)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过反相快速谱法纯化，条件如下：柱：Spherical C18，20-40μm,40g；流动相A：水(10mmol/mL NH₄HCO₃)；流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：30min内5％-35％；检测器：UV 254/220nm。RT：48min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(6-氟-1,3-苯并噻唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(95.2mg，30％)。C₂₃H₂₃FN₆O₃S[M+H]⁺的MS ESI计算值483.15；实测值483.10；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.05(s,1H),8.34(d,J＝6.1Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(s,1H),6.59-6.36(m,2H),5.75-5.71(m,1H),5.63-5.24(m,2H),4.69-4.37(m,1H),4.19-3.91(m,3H),3.53-3.44(m,1H),3.39(d,J＝3.6Hz,3H),3.06(d,J＝11.2Hz,3H),2.77-2.62(m,1H),2.36-2.30(m,1H).

实施例132：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：6-氟-7-碘咪唑并[1,2-a]吡啶

在0℃下向5-氟-4-碘吡啶-2-胺(0.10g，0.42mmol)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(0.17g，0.84mmol)的EtOH(0.50mL)搅拌混合物中滴加HBr(0.05mL)。将所得混合物在80℃下搅拌16h。将所得混合物冷却至室温。将所得混合物用NaHCO₃(水溶液)淬灭并用EtOAc(3×60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/(EtOAc:EtOH(3:1))(1/3)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的6-氟-7-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(1.78g，81％)。C₇H₄FIN₂[M+H]⁺的ESI计算值262.94，实测值262.90；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(dd,J＝10.0,4.4Hz,2H),7.69(s,1H),7.62(s,1H).

步骤2：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

在室温下向6-氟-7-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(0.12g，0.45mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.45mmol)、CuI(17.24mg，0.09mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(31.77mg，0.05mmol)的DMF(1.5mL)搅拌混合物中滴加TEA(0.14g，1.36mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：SunFire Prep C18 OBD柱，19×150mm5μm10nm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内25B至50B；210/254nm；RT：5.58min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.15g，73％)。C₂₃H₂₄FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值466.19，实测值466.30；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.29-8.15(m,1H),7.99(d,J＝6.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.73(d,J＝6.6Hz,1H),6.89-6.70(m,2H),6.55-6.36(m,2H),5.73(dd,J＝8.0,4.3Hz,1H),5.61-5.22(m,2H),4.65-4.35(m,1H),4.20-3.81(m,3H),3.60-3.30(m,4H),3.06(d,J＝10.6Hz,3H),2.61-2.78(m,1H),2.35-2.30(m,1H).

实施例133：3-[2-(6-氯-4-氟-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温下向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.20g，0.60mmol)、CuI(22.99mg，0.12mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(42.36mg，0.06mmol)和6-氯-4-氟-5-碘-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑(0.22g，0.66mmol)的DMF(2mL)搅拌混合物中滴加TEA(0.25mL，1.81mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1.5h。将所得混合物用水(150mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内20B至50B；210/254nm；RT：5.58min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(6-氯-4-氟-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(60.0mg，18％)。C₂₅H₂₇ClFN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值528.18；实测值528.30；¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.80(s,1H),7.58(s,1H),6.95-6.49(m,3H),6.18(d,J＝16.6Hz,1H),5.70(d,J＝10.2Hz,1H),5.50-5.00(m,1H),4.47-4.35(m,1H),4.13-3.98(m,1H),3.97-3.82(m,1H),3.77-3.74(m,3H),3.62(m,1H),3.47-3.42(m,1H),3.38-3.27(m,3H),2.98-2.95(m,3H),2.57(d,J＝1.2Hz,3H),2.53-2.49(m,1H),2.33-2.29(m,1H).

实施例134：3-[2-(6-氯-1,3-苯并噻唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：5-溴-4-氯-2-氟苯胺

在室温向1-溴-2-氯-4-氟-5-硝基苯(1.00g，3.93mmol)的EtOH(10.00mL)和H2O(2mL)溶液中加入Fe(1.10g，19.65mmol)和NH₄Cl(1.05g，19.65mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌2h。过滤所得混合物，用EA(3×150mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将滤液用水(200mL)稀释。用EtOAc(3×150mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈浅黄色固体状的5-溴-4-氯-2-氟苯胺(0.7g，79％)，将其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₆H₄BrClFN[M+H]⁺的MS ESI计算值：223.92，225.92；实测值：223.95，225.95；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.12(d,J＝10.5Hz,1H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H).

步骤2：5-溴-6-氯-3H-1,3-苯并噻唑-2-硫酮

在室温下向5-溴-4-氯-2-氟苯胺(0.7g，3.12mmol)的NMP(10.00mL)溶液中加入乙氧基(磺酰胺钾)甲硫酮(0.60g，3.74mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌18h。将所得混合物用EtOAc(150mL)稀释并用水(3×100mL)洗涤。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(0-100％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的5-溴-6-氯-3H-1,3-苯并噻唑-2-硫酮(0.8g，91％)。C₇H₃BrClNS₂[M-H]^-的MS ESI计算值：277.86，279.86；实测值：277.95，279.95；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ17.81(s,1H),8.05(s,1H),7.54(s,1H).

步骤3：5-溴-6-氯-1,3-苯并噻唑

在室温下向5-溴-6-氯-3H-1,3-苯并噻唑-2-硫酮(0.5g，1.78mmol)的AcOH(20.00mL)溶液中加入Fe(1.00g，17.82mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌3h。将所得混合物过滤；用EA(150.00mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃(水溶液)碱化至pH 9。用EtOAc(3×150mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(0-80％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的5-溴-6-氯-1,3-苯并噻唑(0.28g，64％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.02(s,1H),8.43(s,1H),8.09(s,1H).

步骤4：3-[2-(6-氯-1,3-苯并噻唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温下向5-溴-6-氯-1,3-苯并噻唑(0.15g，0.60mmol)和3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.24g，0.73mmol)的DMF(4.5mL)溶液中滴加X-Phos(28.77mg，0.06mmol)、XPhos Pd G3(51.09mg，0.06mmol)、CuI(5.75mg，0.03mmol)和TEA(0.18g，1.81mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM溶液(0-5％)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过Prep-HPLC纯化：条件如下：柱：SphericalC18，20-40μm，40g流动相A：水(10mmol/mL NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：30min内5％-34％；检测器：UV 254/220nm。RT：50min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(6-氯-1,3-苯并噻唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(72.30mg，23％)。C₂₃H₂₃ClN₆O₃S[M+H]⁺的MS ESI计算值：499.12，501.12；实测值：499.10，501.10；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.06(d,J＝1.6Hz,1H),8.41(d,J＝5.5Hz,1H),8.06(d,J＝2.3Hz,1H),7.12(s,1H),6.88-6.70(m,1H),6.54-6.32(m,2H),5.74-5.50(m,1H),5.59-5.24(m,2H),4.59-4.57(m,1H),4.15-3.99(m,2H),3.93-3.90(m,1H),3.56-3.44(m,1H),3.39-3.36(m,3H),3.07-3.02(m,3H),2.74-2.68(m,1H),2.35-2.30(m,1H).

实施例135：3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：N-环丙基-5-氟-2-硝基苯胺

在0℃下向2,4-二氟-1-硝基苯(20g，125.71mmol)的EtOH(200.00mL)搅拌溶液中滴加氨基环丙烷(21.53g，377.14mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将所得混合物用H2O(400mL)稀释并过滤。用H2O(3×200mL)洗涤滤饼。将滤饼减压干燥，得到呈黄色固体状的N-环丙基-5-氟-2-硝基苯胺(25.5g，粗产物)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C9H9FN2O2[M+H]+的MS ESI计算值197.06，实测值196.95。

步骤2：N-环丙基-5-氟-4-碘-2-硝基苯胺

在0℃下向N-环丙基-5-氟-2-硝基苯胺(25.5g，129.98mmol)的甲磺酸(100mL)搅拌溶液中加入NIS(30.71g，136.48mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将所得混合物用水(500mL)稀释并用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(0-10％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黑色固体状的N-环丙基-5-氟-4-碘-2-硝基苯胺(27g，64％)。C9H8FIN2O2[M+H]+的MS ESI计算值322.96，实测值322.95。

步骤3：N1-环丙基-5-氟-4-碘苯-1,2-二胺

在室温下，向N-环丙基-5-氟-4-碘-2-硝基苯胺(27.0g，83.83mmol)和NH4Cl(22.42g，419.16mmol)的EtOH(150mL)和H2O(150mL)搅拌混合物中加入Fe(23.41g，419.16mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将所得混合物过滤。用MeOH(3×100mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩，得到呈浅棕色固体状的N1-环丙基-5-氟-4-碘苯-1,2-二胺(23g，粗产物)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C9H10FIN2[M+H]+的MS ESI计算值292.99，实测值292.95。

步骤4：1-环丙基-6-氟-5-碘-1,3-苯并二唑

在室温和氩气气氛下，向N1-环丙基-5-氟-4-碘苯-1,2-二胺(23g，78.74mmol)的MeOH(230mL)搅拌溶液中加入原甲酸三甲酯(25.07mL，236.22mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌3h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(50％-100％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的1-环丙基-6-氟-5-碘-1,3-苯并二唑(8g，34％)。C10H8FIN2[M+H]+的MS ESI计算值302.97，实测值302.85。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝5.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),3.36-3.31(m,1H),1.26-1.13(m,2H),1.15-1.01(m,2H).

步骤5：3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温和氮气气氛下向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.77g，2.32mmol)和1-环丙基-6-氟-5-碘-1,3-苯并二唑(0.70g，2.32mmol)的DMF(20mL)搅拌溶液中加入XPhos(0.11g，0.23mmol)、X-PhosPd G3(0.20g，0.23mmol)、CuI(44.13mg，0.23mmol)。在室温下于1min内向上述混合物中滴加TEA(0.10g，0.99mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物冷却至室温。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(10/1)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过反向快速色谱法进一步纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相，ACN/水，30min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.63g，52％)。C26H28FN7O3[M+H]+的MS ESI计算值506.23；实测值506.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.97(d,J＝6.3Hz,1H),7.66(d,J＝9.5Hz,1H),7.50(s,1H),6.92-6.45(m,3H),6.24-6.13(m,1H),5.70(dd,J＝10.2,2.7Hz,1H),5.30-5.26(m,1H),4.48-4.42(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.91-3.87(m,1H),3.66-3.43(m,3H),3.32(d,J＝3.9Hz,3H),2.98-2.91(m,3H),2.68-2.62(m,1H),2.33-2.28(m,1H),1.13-1.03(m,4H).

实施例136：3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

步骤1：(3S)-3-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃和氩气气氛下向3,5-二溴-1H-吡唑-4-甲腈(5g，19.93mmol)和(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.48g，23.91mmol)的THF(100mL)搅拌溶液中滴加PPh3(7.84g，29.89mmol)和DIAD(6.04g，29.89mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在室温下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的(3S)-3-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8g，95％)。C13H16Br2N4O2[M+H-56]+的MS ESI计算值362.96，364.96，366.96；实测值362.95，364.95，366.95；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.90-3.31(m,4H),2.52-2.26(m,2H),2.09-2.00(m,1H),1.46(s,9H).

步骤2：(3S)-3-[3-溴-4-氰基-5-(甲氨基)吡唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室温下向(3S)-3-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(9g，21.42mmol)的NMP(90mL)搅拌溶液中加入CH3NH2的THF溶液(2.46g，79.26mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相：MeCN/水(NH4HCO3)，30min内30％至60％梯度；检测器，UV254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的(3S)-3-[3-溴-4-氰基-5-(甲氨基)吡唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.7g，34％)。C14H20BrN5O2[M-H]-的MS ESI计算值368.08，370.08；实测值368.10，370.10；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),4.53-4.33(m,1H),3.76-3.60(m,2H),3.58(d,J＝9.9Hz,1H),3.51-3.36(m,1H),3.18(s,3H),2.49-2.45(m,1H),2.24-1.96(m,1H),1.46(s,9H).

步骤3：(3S)-3-{3-溴-5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基吡唑-1-基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室温下向(3S)-3-[3-溴-4-氰基-5-(甲氨基)吡唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.3g，17.01mmol)和TEA(2.58g，25.52mmol)的DCM(60mL)搅拌溶液中滴加DMAP(0.21g，1.70mmol)和Boc2O(7.43g，34.03mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的(3S)-3-{3-溴-5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基吡唑-1-基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7.60g，94％)。C19H28BrN5O4[M+H]+的MS ESI计算值470.13，472.13；实测值470.25，472.25；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.72-3.62(m,3H),3.52-3.26(m,2H),3.21(s,3H),2.47-2.16(m,2H),1.44(s,18H).

步骤4：(3S)-3-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡唑-1-基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室温下向(3S)-3-{3-溴-5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基吡唑-1-基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7g，14.88mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.04g，1.48mmol)和CuI(0.57g，2.97mmol)的DMF(70mL)搅拌溶液中滴加TEA(6.21mL，44.64mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(4.39g，44.64mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的(3S)-3-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡唑-1-基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7g，96％)。C24H37N5O4Si[M+H]+的MS ESI计算值488.26，实测值488.35；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.68-3.33(m,4H),3.22-2.96(m,3H),2.64-1.90(m,3H),1.44(s,18H),0.27(s,9H).

步骤5：(3S)-3-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-乙炔基吡唑-1-基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室温下向(3S)-3-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡唑-1-基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7.00g，14.35mmol)的THF(70mL)搅拌溶液中加入TBAF(21.53mL，21.53mmol，1M的THF溶液)。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(3/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的(3S)-3-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-乙炔基吡唑-1-基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.30g，72％)。C21H29N5O4[M+H]+的MS ESI计算值416.22；实测值416.30；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.77-3.73(m,2H),3.60-3.50(m,1H),3.51-3.47(m,2H),3.38(s,1H),3.23(s,3H),2.43-2.39(m,1H),2.32-2.28(m,1H),1.46(s,18H).

步骤6：(3S)-3-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氨甲酰基-3-乙炔基吡唑-1-基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(3S)-3-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-乙炔基吡唑-1-基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.70g，8.90mmol)和NaOH(20.48mL，10.24mmol，0.5M)的EtOH(30mL)和DMSO(6mL)搅拌溶液中滴加H2O2(0.73mL，31.16mmol，30％)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后在室温搅拌40min。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的(3S)-3-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氨甲酰基-3-乙炔基吡唑-1-基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.30g，85％)。C21H31N5O5[M+H]+的MS ESI计算值434.24；实测值434.50；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.81(brs,1H),6.16(brs,1H),4.86-4.82(m,1H),3.74-3.69(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.45-3.40(m,1H),3.12(s,3H),2.98-2.93(m,2H),2.27-2.22(m,1H),1.53-1.29(m,18H)

步骤7：3-乙炔基-5-(甲氨基)-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐

在室温下向(3S)-3-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氨甲酰基-3-乙炔基吡唑-1-基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.00g，6.92mmol)的DCM(30mL)搅拌混合物中滴加HCl(气体)的1,4-二氧杂环乙烷(15mL)溶液。将所得混合物在室温下搅拌1h。将所得混合物过滤。将滤饼用DCM(3×20mL)洗涤并干燥，得到呈灰白色固体状的3-乙炔基-5-(甲氨基)-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐(2.30g，粗产物)。C11H17Cl2N5O[M+H]+的MSESI计算值306.08，实测值306.60。

步骤8：3-乙炔基-5-(甲氨基)-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

在0℃下向3-乙炔基-5-(甲氨基)-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐(2.20g，7.18mmol)和K2CO3(34.49mL，86.22mmol，2.5M)的THF(22mL)搅拌溶液中滴加丙烯酰氯(0.59g，6.46mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10min。将所得混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-乙炔基-5-(甲氨基)-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(1.20g，58％)。C14H17N5O2[M+H]+的MS ESI计算值288.14；实测值288.05；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.69-6.47(m,2H),6.15-5.96(m,1H),5.68-5.42(m,1H),5.24-5.01(m,1H),4.57-4.21(m,1H),3.88-3.65(m,3H),3.62-3.50(m,1H),2.52-2.48(m,4H),2.41-2.20(m,2H).

步骤9：3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

在室温和氩气气氛下向3-乙炔基-5-(甲氨基)-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.13g，0.45mmol)、1-环丙基-6-氟-5-碘-1,3-苯并二唑(0.13g，0.45mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(31.76mg，0.04mmol)和CuI(17.23mg，0.09mmol)的DMF(1.5mL)搅拌混合物中滴加TEA(0.13g，1.35mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在70℃下搅拌40min。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(10/1)洗脱，得到粗产物，将其通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：6min内20B至50B；210/254nm；RT：5.58min；将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.10g，50％)。C24H24FN7O2[M+H]+的MS ESI计算值462.20；实测值462.15；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.98-7.75(m,1H),7.65-7.51(m,1H),7.49(s,1H),6.92-6.51(m,3H),6.25-6.11(m,1H),5.70-5.42(m,1H),5.19-4.96(m,1H),4.14-3.44(m,5H),2.97-2.54(m,3H),2.36-1.96(m,2H),1.18-1.00(m,4H).

实施例137：1-[(3S,5R)-1-(丁-2-炔酰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

1-[(3S,5R)-1-(丁-2-炔酰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-3-[2-(1-乙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₇F₂N₇O₃[M+H]⁺的MSESI计算值524.21；实测值524.35；¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ8.33(s,1H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),5.48-5.34(m,1H),4.64-4.49(m,1H),4.35-4.30(m,2H),4.12-3.68(m,3H),3.68-3.58(m,1H),3.43-3.40(m,1H),3.42-3.39(m,3H),3.04-3.01(m,3H),2.84-2.61(m,1H),2.47-2.43(m,1H),2.06-2.03(m,3H),1.53(t,J＝7.3Hz,3H).

实施例138：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-((甲氧基-d3)甲基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氯-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-((甲氧基-d₃)甲基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氯-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₅D₃ClN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值531.21，实测值531.25；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10(d,J＝5.1Hz,1H),8.00(s,1H),7.51(s,1H),6.82(s,1H),6.57-6.36(m,2H),5.72(dd,J＝8.6,3.6Hz,1H),5.59-5.25(m,2H),4.57-4.45(m,1H),4.29-3.87(m,4H),3.55-3.42(m,1H),3.09-2.95(m,3H),2.73-2.69(m,1H),2.36-2.31(m,1H),1.58-1.50(m,3H).

实施例139：3-[2-(6-氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(6-氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺C₂₂H₂₂FN₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值436.20，实测值436.20；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.31(s,1H),7.96-7.73(m,1H),7.68(d,J＝9.7Hz,1H),7.48(s,1H),6.80(s,1H),6.68(d,J＝6.1,4.6Hz,1H),6.68-6.54(m,1H),6.17-5.89(m,1H),5.69-5.43(m,2.4Hz,1H),5.25-5.08(m,1H),4.10-3.99(m,1H),3.92-3.83(m,1H),3.84(s,3H),3.82-3.71(m,1H),3.73-3.50(m,1H),2.96-2.73(m,3H),2.40-2.35(m,1H),2.29-2.10(m,1H).

实施例140：3-[2-(1-乙基-6,7-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-乙基-6,7-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₃H₂₃F₂N₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值468.20，实测值468.10；¹H NMR(300MHz,DMSO)δ8.44(s,1H),7.85(d,J＝5.3Hz,1H),7.47(s,1H),6.92-6.55(m,3H),6.25-6.12(m,1H),5.71-5.62(m,1H),5.18-5.12(m,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),4.12-3.60(m,4H),2.97-2.92(m,3H),2.42-2.24(m,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H).

实施例141：3-[2-(6-氯-1-乙基-7-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(6-氯-1-乙基-7-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₃H₂₃ClFN₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值484.20，实测值484.05；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.46(d,J＝1.2Hz,1H),7.93(d,J＝1.6Hz,1H),7.49(s,1H),6.85(s,1H),6.71-6.55(m,2H),6.17-5.96(m,1H),5.70-5.46(m,1H),5.25-5.08(m,1H),4.39-4.12(m,2H),3.92-3.50(m,4H),2.96-2.64(m,3H),2.41-2.21(m,1H),2.34-2.26(m,1H),1.45(m,3H).

实施例142：3-[2-(6-氯-7-氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(6-氯-7-氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₂H₂₁ClFN₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值470.14，实测值470.10；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.38(s,1H),7.92(s,1H),7.48(s,1H),6.85(s,1H),6.69-6.57(m,2H),6.20-6.14(m,1H),5.73-5.67(m,1H),5.22-5.10(m,1H),4.06-3.83(m,5H),3.76-3.33(m,2H),2.97(s,3H),2.43-2.38(m,1H),2.32-2.30(m,1H).

实施例143：3-[2-(1-乙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-乙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₃H₂₄FN₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值450.20，实测值450.15；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.41(s,1H),7.97-7.77(m,1H),7.76-7.56(m,1H),7.49(s,1H),6.81(s,1H),6.70(s,1H),6.74-6.54(m,1H),6.25-6.11(m,1H),5.71-5.43(m,1H),5.18-4.96(m,1H),4.29(q,J＝7.3Hz,2H),4.12-3.51(m,4H),2.97-2.69(m,3H),2.45-2.27(m,2H),1.42-1.23(m,3H).

实施例144：3-[2-(6-氯-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(6-氯-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₂H₂₂ClN₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值452.16，实测值452.15；¹H NMR(300MHz,DMSO)δ8.36(s,1H),8.04(s,1H),7.95(s,1H),7.51(s,1H),6.88(s,1H),6.78-6.54(m,2H),6.18-6.13(m,1H),5.70-5.65(m,1H),5.18-5.13(m,1H),3.87-3.81(m,4H),3.85-3.49(m,3H),2.97-2.93(m,3H),2.38-2.32(m,2H).

实施例145：3-[2-(6,7-二氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(6,7-二氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₂H₂₁F₂N₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值454.17，实测值454.15；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.35(s,1H),7.83(d,J＝5.2Hz,1H),7.47(s,1H),6.71-6.57(m,3H),6.21-6.14(m,1H),5.74-5.67(m,1H),5.22-5.13(m,1H),4.07(s,3H),3.91-3.58(m,4H),2.97-2.92(m,3H),2.52-2.28(m,2H).

实施例147：3-[2-(6-氯-1-环丙基-7-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(6-氯-1-环丙基-7-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₇ClFN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值540.18，实测值540.30；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.01(brs,1H),7.12(brs,1H),6.83(brs,1H),6.67-6.33(m,2H),5.77-5.71(m,1H),5.65-5.21(m,2H),4.66-4.38(m,1H),4.26-3.83(m,2H),3.73-3.28(m,6H),3.05-3.01(m,3H),2.89-2.57(m,1H),2.36-2.31(m,1H),1.44-0.97(m,4H).

实施例148：3-[2-(6-氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(氟甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(6-氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(氟甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₃H₂₃F₂N₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值468.19，实测值468.25；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.98(d,J＝6.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.14(d,J＝9.0Hz,2H),6.80-6.78(m,1H),6.43(d,J＝2.1Hz,1H),6.41(s,1H),5.76-5.72(m,1H),5.43-5.40(m,1H),5.37-5.29(m,1H),5.05-4.85(m,1H),4.68-4.40(m,2H),4.17-4.04(m,2H),3.84(s,3H),3.03(d,J＝6.0Hz,3H),2.89-2.78(m,1H),2.43-2.46(m,1H).

实施例149：1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-[2-(4,6,7-三氟-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]吡唑-4-甲酰胺

1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-[2-(4,6,7-三氟-1,2-二甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₆F₃N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值530.20，实测值530.20；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.05-6.98(m,1H),6.89-6.82(m,1H),6.49-6.41(m,2H),5.78-5.72(m,1H),5.56-5.32(m,2H),4.58-4.32(m,1H),4.18-4.01(m,2H),3.98-3.91(m,4H),3.54-3.45(m,1H),3.38(s,3H),3.09-2.99(m,3H),2.79-2.71(m,1H),2.61(s,3H),2.39-2.31(m,1H).

实施例150：3-[2-(1-环丙基-6-氟-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-6-氟-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₇H₃₀FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值520.25，实测值520.30；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.87(s,1H),7.16(s,1H),6.83(d,J＝6.0Hz,1H),6.58-6.35(m,2H),5.72-5.68(m,1H),5.58-5.22(m,2H),4.56(d,J＝8.9Hz,1H),4.12-4.03(m,2H),3.91-3.85(m,1H),3.54-3.41(m,1H),3.38(d,J＝4.4Hz,3H),3.20-3.15(m,1H),3.05-3.01(m,3H),2.80-2.48(m,3H),2.31-2.26(m,1H),1.29-1.27(m,2H),1.11-1.02(m,2H).

实施例151：3-[2-(1-环丙基-6,7-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-6,7-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₇F₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值524.21；实测值524.30；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.94(s,1H),7.75(d,J＝5.0Hz,1H),7.05-6.95(m,1H),6.85-6.82(m,1H),6.55-6.39(m,2H),5.72-5.68(m,1H),5.53-5.45(m,1H),5.41-5.26(m,1H),4.58(d,J＝9.1Hz,1H),4.16-3.87(m,3H),3.73-3.52(m,1H),3.55-3.42(m,1H),3.39(d,J＝4.6Hz,3H),3.05(d,J＝15.5Hz,3H),2.83-2.62(m,1H),2.45-2.26(m,1H),1.28-1.08(m,4H).

实施例152：1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-[2-(4,6,7-三氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]吡唑-4-甲酰胺

1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-[2-(4,6,7-三氟-1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₄H₂₄F₃N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值516.19；实测值516.10；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.86(s,1H),6.99(s,1H),6.57-6.39(m,2H),5.74-5.71(m,1H),5.54-5.42(m,2H),4.59-4.56(m,1H),4.15-4.02(m,6H),3.53-3.44(m,1H),3.39(d,J＝4Hz,3H),3.05(d,J＝12Hz,3H),2.76-2.68(m,1H),2.42-2.30(m,1H).

实施例153：3-[2-(1-环丙基-4,6,7-三氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-4,6,7-三氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₆F₃N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值542.20，实测值542.20；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.92(s,1H),6.99(s,1H),6.50-6.41(m,2H),5.72-5.69(m,1H),5.55-5.48(m,1H),5.48-5.24(m,1H),4.61-4.39(m,1H),4.08-4.01(m,2H),3.99-3.39(m,1H),3.62-3.60(m,1H),3.54-3.42(m,1H),3.39(d,J＝5.0Hz,3H),3.05(d,J＝15.8Hz,3H),2.81-2.63(m,1H),2.39-2.26(m,1H),1.32-1.23(m,2H),1.22-1.12(m,2H).

实施例154：1-[(3S,5R)-5-[(二氟甲氧基)甲基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-3-[2-(1-乙基-6,7-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

1-[(3S,5R)-5-[(二氟甲氧基)甲基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-3-[2-(1-乙基-6,7-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₅F₄N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值548.20，实测值548.15；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.91(s,1H),7.76-7.45(m,1H),7.02(s,1H),6.82-6.43(m,1H),6.52-6.34(m,3H),5.80-5.70(m,1H),5.51-5.28(m,2H),4.68-4.61(m,1H),4.46-4.33(m,3H),4.09-3.98(m,2H),3.94-3.74(m,1H),3.04-2.96(m,3H),2.83-2.63(m,1H),2.41-2.32(m,1H),1.57-1.32(m,3H).

实施例155：3-[2-(1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(二氟甲氧基)甲基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(二氟甲氧基)甲基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₇F₂N₇O₃[M+H]⁺的MSESI计算值524.21，实测值524.20；¹H NMR(400MHz,CDCL₃)δ8.04(d,J＝96.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),6.94-6.92(m,1H),6.77(d,J＝6.2Hz,1H),6.56-5.97(m,3H),5.79-5.69(m,1H),5.40-5.38(m,1H),4.68-4.60(m,1H),4.41(dd,J＝10.3,3.1Hz,1H),4.13-4.12(m,1H),4.04-4.01(m,1H),3.93-3.92(m,1H),3.40(s,1H),3.03-2.98(m,3H),2.83-2.37(m,1H),2.41-2.31(m,1H),1.20-1.18(m,2H),1.07-1.05(m,2H).

实施例156：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₅F₄N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值560.20；实测值560.15；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95(s,1H),7.27(s,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.88-6.00(m,3H),5.74-5.71(m,1H),5.56-5.01(m,2H),4.63(d,J＝9.2Hz,1H),4.42(d,J＝10.3,3.2Hz,1H),4.14(d,J＝9.8,8.0Hz,1H),4.04(d,J＝9.9,8.1Hz,1H),3.94(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),3.38-3.35(m,1H),3.03(s,3H),2.84-2.81(m,1H),2.37-2.35(m,1H),1.28-1.14(m,2H),1.11-1.03(m,2H).

实施例157：3-[2-(1-乙基-4,6,7-三氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-乙基-4,6,7-三氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₆F₃N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值530.20，实测值530.25；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.92(s,1H),6.99(s,1H),6.63-6.32(m,2H),5.80-5.70(m,1H),5.57-5.25(m,2H),4.57(d,J＝9.0Hz,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),4.12(d,J＝8.7Hz,1H),4.07-3.97(m,1H),3.93-3.90(m,1H),3.56-3.41(m,1H),3.39(d,J＝5.1Hz,3H),3.05(d,J＝15.7Hz,3H),2.77-2.66(m,1H),2.34-2.29(m,1H),1.60(t,J＝7.3Hz,3H).

实施例158：3-[2-(1-环丙基-6,7-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5S)-5-甲基-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-6,7-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5S)-5-甲基-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₅F₂N₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值494.50，实测值494.20；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95(s,1H),7.74(s,1H),7.02(s,1H),6.59-6.40(m,1H),6.40-6.29(m,1H),5.80-5.59(m,1H),5.40(s,1H),5.13-4.96(m,1H),4.52-4.32(m,1H),4.16-3.93(m,2H),3.61-3.46(m,1H),3.01-2.96(m,3H),2.87-2.66(m,1H),2.07-1.85(m,1H),1.35-1.27(m,3H),1.26-1.21(m,2H),1.18-1.12(m,2H).

实施例159：3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5S)-5-甲基-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5S)-5-甲基-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₅F₂N₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值494.20，实测值494.25；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.97(s,1H),7.17(d,J＝4Hz,1H),7.09(s,1H),6.58-6.40(m,2H),5.76-5.69(m,1H),5.43(s,1H),5.18-5.10(m,1H),4.58-4.49(m,1H),4.15-4.00(m,2H),3.43-3.35(m,1H),3.07-3.02(m,3H),2.87-2.79(m,1H),2.80-2.03(m,1H),1.37(d,J＝4Hz,3H),1.28-1.21(m,2H),1.11-1.06(m,2H).

实施例161：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₆F₃N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值542.20，实测值542.20；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.99(s,2H),7.33(d,J＝9.1Hz,1H),7.13(s,1H),6.83(d,J＝6.3Hz,1H),6.53-6.40(m,2H),6.23(s,1H),5.82-5.71(m,1H),5.57-5.33(m,2H),4.66(d,J＝9.1Hz,1H),4.44(dd,J＝10.4,3.1Hz,1H),4.24-3.81(m,3H),3.39-3.34(m,1H),3.05(d,J＝5.8Hz,3H),2.85(dt,J＝12.7,9.6Hz,1H),2.38(dd,J＝13.1,7.2Hz,1H),1.22(q,J＝6.5,5.9Hz,2H),1.09-1.01(m,2H).

实施例162：3-[2-(6-氯-1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(二氟甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(6-氯-1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(二氟甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₄ClF₂N₇O₂[M+H]⁺的MSESI计算值528.16，实测值528.20；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.06(d,J＝22.6Hz,2H),7.68(s,1H),7.20(s,1H),6.81(s,1H),6.53-6.37(m,2H),6.32-6.28(m,1H),5.80-5.75(m,1H),5.41-5.28(m,2H),4.70-4.65(m,1H),4.20-4.15(m,1H),4.06-4.02(m,1H),3.40-3.32(m,1H),3.05(s,3H),2.82-2.69(m,1H),2.64-2.58(m,1H),1.30-1.19(m,2H),1.15-1.05(m,2H).

实施例163：3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(二氟甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(二氟甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₃F₄N₇O₂[M+H]⁺的MSESI计算值530.18，实测值530.25；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.97(s,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.07(s,1H),6.52-6.37(m,2H),6.34-6.13(m,1H),5.80(dd,J＝8.6,3.6Hz,1H),5.45(s,1H),5.32-5.31(m,1H),4.70(dd,J＝28.9,9.0Hz,1H),4.20-4.17(m,1H),4.06-4.03(m,1H),3.41-3.37(m,1H),3.05-3.02(m,3H),2.75-2.70(m,1H),2.63-2.60(m,1H),1.29-1.17(m,2H),1.17-1.05(m,2H).

实施例164：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-甲基吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：(2R,4S)-4-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向3,5-二溴-1H-吡唑-4-甲腈(21.19g，84.47mmol)、(2R,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(17g，84.47mmol)和PPh3(33.23g，0.12mol)的THF(170.00mL)搅拌溶液中滴加DIAD(22.20g，0.11mol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在室温下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(4/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(2R,4S)-4-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(42.70g，87％)。C14H18Br2N4O2[M+H-56]+的MS ESI计算值376.98，378.98，380.98；实测值376.80，378.80，380.80；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.06-4.80(m,2H),4.07(d,J＝51.2Hz,1H),3.88-3.47(m,1H),2.64-2.53(m,1H),2.28(s,1H),1.44-1.33(m,3H),1.29(s,9H).

步骤2：(2S,4S)-4-[3-溴-4-氰基-5-(甲氨基)吡唑-1-基]-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向(2R,4S)-4-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(44.65g，0.10mol)的NMP(10.00mL)搅拌溶液中加入CH3NH2(0.19L，0.39mol，2M的THF溶液)。将反应混合物在50℃和氮气气氛下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相色谱法纯化，条件如下：柱：Spherical C18，20-40μm,330g；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度(B％)：30min内30％～60％；检测器：UV254/210nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(2S,4S)-4-[3-溴-4-氰基-5-(甲氨基)吡唑-1-基]-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(24.30g，58％)。C15H22BrN5O2[M+H-56]+的MS ESI计算值328.10，330.09；实测值328.00，330.00；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.89(s,1H),4.37-4.24(m,1H),3.98-3.88(m,1H),3.91-3.80(m,1H),3.40-3.35(m,1H),3.18(d,J＝5.1Hz,3H),2.44-2.39(m,1H),2.37-2.24(m,1H),1.46(s,9H),1.35(d,J＝6.2Hz,3H).

步骤3：(2R,4S)-4-{3-溴-5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基吡唑-1-基}-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃和氮气气氛下向(2R,4S)-4-[3-溴-4-氰基-5-(甲氨基)吡唑-1-基]-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(24.30g，63.24mmol)和DMAP(0.77g，6.32mmol)的DCM(243.00mL)搅拌溶液中滴加TEA(35.16mL，0.25mol)和Boc2O(41.40g，0.19mol)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(4/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(2R,4S)-4-{3-溴-5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基吡唑-1-基}-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(26.80g，78％)。C20H30BrN5O4[M+H-56]+的MS ESI计算值428.15，430.15；实测值428.10，430.10；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.53-4.45(m,1H),3.96(s,2H),3.56-3.48(m,1H),3.23(s,3H),2.51-2.44(m,1H),2.23(s,1H),1.47(s,18H),1.42-1.36(m,3H).

步骤4：(2R,4S)-4-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡唑-1-基}-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室温和氮气气氛下向(2R,4S)-4-{3-溴-5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基吡唑-1-基}-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(26.80g，55.33mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(3.88g，5.53mmol)和CuI(2.11g，11.07mmol)的DMF(268.00mL)搅拌混合物中加入TEA(23.07mL，0.16mol)和三甲基甲硅烷基乙炔(23.46mL，0.16mol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用23％的EA/PE洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的(2R,4S)-4-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡唑-1-基}-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(22.30g，72％)。C25H39N5O4Si[M+H]+的MS ESI计算值502.28；实测值502.35；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.53-4.46(m,1H),3.98-3.92(m,2H),3.68-3.41(m,1H),3.24(d,J＝4.4Hz,3H),2.49(s,1H),2.30-2.25(m,1H),1.48-1.45(m,18H),1.41(d,J＝5.9Hz,3H),0.30(s,9H).

步骤5：(2R,4S)-4-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-乙炔基吡唑-1-基}-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃和氮气气氛下向(2R,4S)-4-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡唑-1-基}-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(22.30g，44.45mmol)的THF(223.00mL)搅拌溶液中加入1M TBAF的THF溶液(66.67mL，66.67mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用25％的EA/PE洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(2R,4S)-4-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-乙炔基吡唑-1-基}-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(14.30g，67％)。C22H31N5O4[M+H–112]+的MS ESI计算值318.24，实测值318.05；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.56-4.51(m,1H),3.99-3.95(m,2H),3.74-3.44(m,1H),3.39-3.32(m,1H),3.25(s,3H),2.63-2.39(m,1H),2.38-2.14(m,1H),1.54-1.49(m,18H),1.40(d,J＝7.0Hz,3H).

步骤6：(2R,4S)-4-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氨甲酰基-3-乙炔基吡唑-1-基}-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(2R,4S)-4-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-乙炔基吡唑-1-基}-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(14.30g，33.29mmol)的EtOH(235.00mL)和DMSO(47.00mL)搅拌溶液中加入0.5M的LiOH(79.90mL，39.95mmol)和H2O2(30％，9.05mL，0.11mol)。将反应混合物在5-10℃下搅拌1.5h。将所得混合物在0℃下用饱和Na2SO3(水溶液)(2.5M)淬灭。将所得混合物用水(500mL)稀释并用EA(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5×300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用63％的EA/PE洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的(2R,4S)-4-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氨甲酰基-3-乙炔基吡唑-1-基}-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(16.50g，88％)。C22H33N5O5[M+H-156]+的MS ESI计算值292.25，实测值292.25；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.84(s,1H),5.68(s,1H),4.77-4.68(m,1H),4.07-3.37(m,4H),3.08-3.02(m,6H),2.48-2.42(m,1H),1.87(s,1H),1.58-1.32(m,18H).

步骤7：3-乙炔基-5-(甲氨基)-1-[(3S,5R)-5-甲基吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐

向(2R,4S)-4-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氨甲酰基-3-乙炔基吡唑-1-基}-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(16.50g，36.87mmol)的DCM(165.00mL)搅拌混合物中加入4M的HCl/EA溶液(165.00mL，0.66mol)。将反应混合物在室温搅拌1h。通过过滤收集沉淀的固体并用CH2Cl2(3×50mL)洗涤。将滤饼干燥，得到呈浅黄色固体状的3-乙炔基-5-(甲氨基)-1-[(3S,5R)-5-甲基吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐(9.50g，68％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C12H19Cl2N5O[M+H–2HCl]+的MS ESI计算值248.14；实测值248.05。

步骤8：3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-甲基-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在0℃和氮气气氛下向3-乙炔基-5-(甲氨基)-1-[(3S,5R)-5-甲基吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐(2.50g，7.81mmol)和丙烯酰氯(0.71g，7.81mmol)的THF(25.00mL)搅拌混合物中滴加2.5M的K2CO3(37.47mL，93.68mmol)。将所得混合物在0℃和氮气气氛下搅拌10min。将所得混合物用3×50mL水洗涤。将所得混合物用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(20/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-甲基-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(2.40g，96％)。C15H19N5O2[M+H]+的MS ESI计算值302.15；实测值302.10；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.81(s,1H),6.54-6.42(m,1H),6.41-6.30(m,1H),5.84-5.64(m,1H),5.42(s,1H),4.86-4.81(m,1H),4.50-3.76(m,3H),3.48(d,J＝4.2Hz,1H),2.98(s,3H),2.74-2.54(m,1H),2.52-2.28(m,1H),1.45(d,J＝6.2Hz,3H).

步骤9：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-甲基吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-甲基-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.25g，0.83mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(58.23mg，0.08mmol)、1-环丙基-6-氟-5-碘-1,3-苯并二唑(0.25g，0.83mmol)和CuI(31.60mg，0.17mmol)的DMF(5.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.35mL，2.49mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物用3×20mL水洗涤。将所得混合物用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(10/1)洗脱，得到粗产物，将其通过反向快速色谱法进一步纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相:ACN/水(10mmol/LNH4HCO3)，20min内40％至60％梯度；检测器：UV254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-甲基吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.14g，36％)。C25H26FN7O2[M+H]+的MS ESI计算值476.21；实测值476.20；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08-7.86(m,2H),7.42-7.24(m,1H),7.15(s,1H),6.68(s,1H),6.59-6.27(m,2H),5.83-5.64(m,1H),5.50(s,1H),4.83(q,J＝8.5Hz,1H),4.57-3.80(m,3H),3.39-3.32(m,1H),2.99(d,J＝5.6Hz,3H),2.77-2.26(m,2H),1.48(d,J＝6.2Hz,3H),1.29-1.16(m,2H),1.14-0.98(m,2H).

实施例165：3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-甲基-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-甲基-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.30g，0.99mmol)、1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑(0.19g，0.99mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(69.88mg，0.10mmol)和CuI(37.92mg，0.20mmol)的DMF(5.00mL)搅拌溶液中加入TEA(0.42mL，2.98mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌40min。将所得混合物冷却并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10/1)洗脱，得到粗产物，将其通过反相快速色谱法进一步纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；梯度：30min内20B至50B；210/254nm。将含有所需产物的级分合并并减压浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-甲基-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.10g，21％)。C25H25F2N7O2[M+H]+的MS ESI计算值494.20；实测值494.10；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.26-6.99(m,2H),6.68(s,1H),6.58-6.29(m,2H),5.82-5.61(m,1H),5.43(s,1H),4.92-4.77(m,1H),4.56-4.09(m,2H),4.09-3.80(m,1H),3.48-3.36(m,1H),3.00(d,J＝5.5Hz,3H),2.83-2.29(m,2H),1.49(d,J＝6.2Hz,3H),1.32-1.25(m,2H),1.19-1.05(m,2H).

实施例166：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-甲基吡咯烷-3-基)-3-((6-氯-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-甲基吡咯烷-3-基)-3-((6-氯-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₆ClN₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值492.18，实测值492.25；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10(s,1H),8.02(s,1H),7.68(s,1H),7.22(s,1H),6.67(s,1H),6.54-6.36(m,2H),5.81-5.67(m,1H),5.45(s,1H),4.84(p,J＝8.6,7.9Hz,1H),4.57-4.10(m,2H),4.09-3.79(m,1H),3.46-3.40(m,1H),3.00(s,3H),2.76-2.30(m,2H),1.49(d,J＝6.2Hz,3H),1.31-1.19(m,2H),1.13-1.04(m,2H).

实施例167：5-氨基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

步骤1：(2R,4S)-4-(3-溴-4-氰基-5-((4-甲氧基苄基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室温和氮气气氛下向(2R,4S)-4-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.15mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(1.48g，10.77mmol)的NMP(10.00mL)搅拌溶液中。将所得混合物在50℃和氮气气氛下搅拌16h。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相:MeOH/水(10mmol/LNH4HCO3)，10min内10％至50％梯度；检测器：UV 210nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(2R,4S)-4-(3-溴-4-氰基-5-((4-甲氧基苄基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.70g，62％)。C23H30BrN5O4[M+H]+的MS ESI计算值520.15，522.15；实测值520.15，522.15；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.10(d,J＝1.8Hz,1H),6.90-6.86(m,1H),3.80-3.78(s,1H),3.39-3.34(m,6H),2.82-2.80(d,J＝0.8Hz,9H),2.34-2.31(t,J＝8.1Hz,6H),2.05-1.96(m,6H).

步骤2：(2R,4S)-4-{4-氰基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}吡唑-1-基}-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向(2R,4S)-4-(3-溴-4-氰基-5-((4-甲氧基苄基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，1.92mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.13g，0.19mmol)、K2CO3(0.80g，5.76mmol)、CuI(73.19mg，0.38mmol)和TBAI(1.06g，2.88mmol)的DMF(10.00mL)搅拌混合物中加入1-环丙基-5-乙炔基-6-氟-1,3-苯并二唑(0.46g，2.30mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在100℃下搅拌2h。将所得混合物冷却并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并减压浓缩，得到呈黄色固体状的(2R,4S)-4-{4-氰基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}吡唑-1-基}-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.60g，48％)。C35H38FN7O4[M+H]+的MS ESI计算值640.30，实测值640.55。

步骤3：5-氨基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

将(2R,4S)-4-{4-氰基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}吡唑-1-基}-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.60g，0.94mmol)的H3PO4(2.00mL)溶液在130℃下搅拌2h。将反应混合物用冰水(20mL)稀释。将所得混合物用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(15/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并减压浓缩，得到呈黄色固体状的5-氨基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.26g，63％)。C22H24FN7O2[M+H]+的MS ESI计算值438.20，实测值438.25。步骤4：5-氨基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

在0℃下向5-氨基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.26g，0.59mmol)的DCM(4.00mL)和DIEA(0.31mL，1.78mmol)搅拌溶液中滴加丙烯酰氯(48.41mg，0.53mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min。将所得混合物冷却并真空浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相:ACN/水(10mmol/L NH4HCO3)，30min内10％至50％梯度；检测器：UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并减压浓缩，得到呈白色固体状的5-氨基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.13g，44％)。C25H26FN7O3[M+H]+的MS ESI计算值492.21；实测值492.15；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(brs,2H),7.33(d,J＝9.1Hz,1H),7.09(s,1H),6.61-6.29(m,2H),5.83-5.37(m,4H),5.23-4.83(m,1H),4.65-4.29(m,1H),4.13-3.81(m,3H),3.61-3.29(m,5H),3.09-2.61(m,1H),2.38-2.36(m,1H),1.32-1.00(m,4H).

实施例168：5-氨基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

步骤1：(3S)-3-(3-溴-4-氰基-5-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室温下向(3S)-3-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.00g，11.90mmol)的NMP(50.00mL)搅拌溶液中加入(4-甲氧基苯基)甲胺(8.16g，59.51mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h。将所得混合物用EA(50.00mL)稀释。将残余物用水(3×30mL)洗涤。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用35％的EA/PE洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色油状的(3S)-3-(3-溴-4-氰基-5-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.80g，84％)。C13H16Br2N4O2[M+H-100]+的MS ESI计算值376.12，实测值376.15；

步骤2：(3S)-3-{4-氰基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}吡唑-1-基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向(3S)-3-(3-溴-4-氰基-5-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.00g，4.19mmol)和1-环丙基-6-氟-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑(1.37g，5.04mmol)的DMF(20.00mL)搅拌溶液中加入2.5M的K2CO3(1.74g，12.59mmol)、TBAI(2.33g，6.29mmol)、CuI(0.16g，0.84mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.29g，0.42mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在100℃下搅拌3h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用4％的MeOH/DCM洗脱，得到粗产物，将其通过反相快速色谱法进一步纯化，条件如下：柱：Spherical C18，20-40μm，40g；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度(B％)：35min内0％至46％；检测器：UV 254/220nm。将级分合并，减压浓缩，得到呈浅黄色固体状的(3S)-3-{4-氰基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}吡唑-1-基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.36g，54％)。C33H34FN7O3[M+H]+的MS ESI计算值596.27；实测值596.35；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96-7.93(m,2H),7.38-7.30(m,3H),6.90(d,J＝8.2Hz,2H),4.71(s,1H),3.82(s,3H),3.78-3.61(m,3H),3.49-3.32(m,2H),3.26(s,2H),2.49-2.19(m,1H),1.46(s,9H),1.22-1.19(m,2H),1.09-1.05(m,2H),1.03-0.98(m,2H).

步骤3：(S)-5-氨基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

将(3S)-3-{4-氰基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}吡唑-1-基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.55g，0.92mmol)的H3PO4(5.50mL)溶液在130℃下搅拌1h。将残余物用NaOH(水溶液)碱化至pH 8。将残余物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱：Spherical C18，20-40μm，40g；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度(B％)：0％保持5min，10min内5％至22％，22％保持5min，20min内22％至45％，45％保持3min，2min内45％至95％，95％保持5min；检测器：UV254/210nm。将级分合并，减压浓缩，得到呈浅绿色固体状的(S)-5-氨基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.27g，73％)。C20H20FN7O[M+H]+的MS ESI计算值394.17；实测值394.10；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.01(m,1H),8.00-7.89(m,2H),7.31(d,J＝8.9Hz,1H),6.83(d,J＝9.4Hz,1H),5.30(s,1H),4.89(s,1H),3.39-3.36(m,1H),2.98(s,1H),2.90(s,1H),2.14(s,1H),1.69(s,2H),1.46(s,1H),1.32-1.13(m,2H),1.11-0.99(m,4H).

步骤4：5-氨基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

在0℃和氮气气氛下向(S)-5-氨基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.27g，0.68mmol)和DIEA(0.35g，2.72mmol)的DCM(10.00mL)搅拌溶液中滴加丙烯酰氯(2.50mL，0.62mmol)。将反应混合物在0℃和氮气气氛下搅拌10min。在0℃下用水(10mL)淬灭反应。将所得混合物用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用6％的MeOH/DCM洗脱，得到粗产物，将其通过反相色谱法进一步纯化,条件如下：柱：Spherical C18，20-40μm，40g；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度(B％)：30min内5％至35％；检测器：UV 254/210nm。将收集的级分合并并减压浓缩，得到呈白色固体状的5-氨基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(64.30mg，21％)。C23H22FN7O2[M+H]+的MS ESI计算值448.18；实测值448.30；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝6.6Hz,2H),7.32(d,J＝9.0Hz,1H),7.10(s,1H),6.55-6.34(m,2H),5.81-5.58(m,3H),5.43(s,1H),4.76-4.72(m,1H),4.11 -3.90(m,3H),3.84-3.60(m,1H),3.39-3.35(m,1H),2.85-2.53(m,1H),2.47-2.28(m,1H),1.24-1.19(m,2H),1.13-1.01(m,2H).

实施例169：1-((3S,5S)-1-丙烯酰基-5-甲基吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

1-((3S,5S)-1-丙烯酰基-5-甲基吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₆FN₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值476.21，实测值476.25；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.36(s,1H),7.95(d,J＝6.2Hz,1H),7.63(d,J＝9.4Hz,1H),7.47(s,1H),6.81(s,1H),6.72-6.50(m,2H),6.19-6.16(m,1H),5.70-5.67(m,1H),5.24-5.21(m,1H),4.53-4.27(m,1H),3.99-3.96(m,1H),3.82(d,J＝6.8Hz,1H),3.57-3.47(m,1H),2.96(dd,J＝5.7,1.2Hz,3H),2.76-2.54(m,1H),2.24-1.94(m,1H),1.26(dd,J＝6.5,2.3Hz,3H),1.15-1.00(m,4H).

实施例170：3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(二氟甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(二氟甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₄F₃N₇O₂[M+H]⁺的MSESI计算值512.19，实测值512.05；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01(s,1H),7.98(d,J＝6.0Hz,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.13(s,1H),6.82(s,1H),6.50-6.17(m,3H),5.82-5.79(m,1H),5.42-5.30(m,2H),4.75-4.65(m,1H),4.21-4.17(m,1H),4.09-4.04(m,1H),3.41-3.37(m,1H),3.05(s,3H),2.79-2.71(m,1H),2.66-2.63(m,1H),1.25-1.20(m,2H),1.10-1.06(m,2H).

实施例171：3-[2-(1-环丙基-6,7-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-6,7-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₄H₂₃F₂N₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值480.19，实测值480.25；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.93(d,J＝1.6Hz,1H),7.78-7.72(m,1H),7.04(s,1H),6.74-6.68(m,1H),6.58-6.35(m,2H),5.77-5.68(m,1H),5.50(s,1H),5.13-4.97(m,1H),4.14-4.04(m,3H),3.83-3.53(m,2H),3.02(t,J＝5.6Hz,3H),2.80-2.55(m,1H),2.45-2.40(m,1H),1.26-1.23(m,2H),1.17-1.13(m,2H).

实施例172：3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1-(1-(2-氟丙烯酰基)氮杂环丁烷-3-基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1-(1-(2-氟丙烯酰基)氮杂环丁-3-基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。C₂₃H₂₁F₂N₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值466.17，实测值466.05；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.98(d,J＝4.7Hz,2H),7.31(d,J＝9.1Hz,1H),7.13(s,1H),6.71(q,J＝6.0Hz,1H),5.76-5.50(m,2H),5.29-5.21(m,1H),5.16-5.00(m,2H),4.79(s,1H),4.65(dd,J＝11.4,5.8Hz,1H),4.53(t,J＝9.7Hz,1H),3.39-3.35(m,1H),2.95(d,J＝5.8Hz,3H),1.20(d,J＝7.2Hz,2H),1.06(s,2H).

实施例173：3-((1-环丙基-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1-(1-(2-氟丙烯酰基)氮杂环丁烷-3-基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：3-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]吡唑-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在室温和氮气气氛下向3-{3-溴-5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基吡唑-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.50g，3.29mmol)和1-环丙基-4,6-二氟-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑(1.15g，3.94mmol)的DMF(20.00mL)搅拌溶液中加入K2CO3(1.36g，9.86mmol)、TBAI(1.82g，4.93mmol)、CuI(0.13g，0.65mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.23g，0.32mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在100℃下搅拌3h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用58％的EA/PE洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的3-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]吡唑-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.20g，61％)。C30H33F2N7O4[M+H]+的MS ESI计算值594.26，实测值594.34；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),4.91(s,1H),4.54(s,1H),4.32(t,J＝7.8Hz,3H),3.43-3.39(m,1H),3.29(s,3H),1.48(s,18H),1.29-1.23(m,2H),1.13-1.06(m,2H).

步骤2：3-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氨甲酰基-3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]吡唑-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃和氮气气氛下向3-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]吡唑-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.60g，1.01mmol)和30％H2O2(0.36mL，3.53mmol)的EtOH(10.00mL)和DMSO(2.00mL)搅拌溶液中滴加LiOH(2.32mL，1.16mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min并在室温和氮气气氛下搅拌40min。将所得混合物用EA(10.00mL)稀释。将残余物用水(3×5mL)洗涤。将合并的有机层用盐水(2×5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-3％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的3-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氨甲酰基-3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]吡唑-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.49g，78％)。C30H35F2N7O5[M+H]+的MS ESI计算值612.27，实测值612.35。

步骤3：1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐

在0℃和氮气气氛下向3-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氨甲酰基-3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]吡唑-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.46g，0.79mmol)的DCM(10.00mL)搅拌溶液中滴加HCl(4M的EA溶液)(10.00mL)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌1h。将得到的混合物减压浓缩，得到呈浅黄色固体状的1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.32g，粗产物)。C20H20ClF2N7O[M+H-HCl]+的MS ESI计算值412.16，实测值412.10。

步骤4：3-((1-环丙基-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1-(1-(2-氟丙烯酰基)氮杂环丁-3-基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺在0℃下向1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.33g，0.67mmol)和2-氟丙-2-烯酸(85.38mg，0.94mmol)的DCM(6.00mL)搅拌溶液中滴加HOBT(0.14g，1.02mmol)、EDCI(0.20g，1.02mmol)和DIEA(0.43g，3.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20min。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM溶液(0-4％)洗脱，得到粗产物，将其通过反相快速色谱进一步纯化，条件如下：柱：Spherical C18，20-40μm，40g；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：30min内5B至35B；检测器：UV 254/210nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-((1-环丙基-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1-(1-(2-氟丙烯酰基)氮杂环丁烷-3-基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(84.80mg，25％)。C23H20F3N7O2[M+H]+的MS ESI计算值484.16；实测值484.15；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.10(s,1H),6.72(s,1H),5.74(d,J＝3.1Hz,1H),5.67-5.40(m,1H),5.33-5.26(m,1H),5.17-4.98(m,2H),4.81(s,1H),4.68-4.66(m,1H),4.55(t,J＝9.6Hz,1H),3.40-3.36(m,1H),2.96(s,3H),1.30-1.20(m,2H),1.15-1.06(m,2H).

实施例174：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₆FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值492.21，实测值492.10；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.37(s,1H),7.96-7.76(m,1H),7.65(d,J＝9.4Hz,1H),7.50(s,1H),6.77(d,J＝18.5Hz,1H),6.73-6.53(m,2H),6.17-5.95(m,1H),5.69-5.36(m,1H),5.30-5.08(m,1H),5.04-4.83(m,1H),4.34-4.19(m,1H),4.09-3.74(m,2H),3.71-3.44(m,3H),2.96-2.72(m,3H),2.63-2.57(m,1H),2.40-2.26(m,1H),1.14-1.08(m,2H),1.08-1.02(m,2H).

实施例175：3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺叔丁酯

在0℃下向1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.18g，0.42mmol)和DIEA(0.13g，1.05mmol)的THF(1.80mL)搅拌混合物中滴加丙烯酰氯(34.30mg，0.37mmol)。将反应混合物在0℃和氮气气氛下搅拌10min。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10/1)洗脱，得到粗产物，将其通过反相快速色谱法进一步纯化，条件如下：柱：YMC-ActusTriart C18E×RS,30mm×150mm,5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内25B至45B，254nm；RT1：8min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(19.90mg，10％)。C23H22FN7O2[M+H]+的MS ESI计算值448.18；实测值448.05；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝5.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.9Hz,1H),6.44-6.35(m,1H),6.25-6.21(m,1H),5.76-5.71(m,1H),5.29(s,1H),4.98(s,1H),4.67-4.46(m,3H),3.44-3.36(m,1H),2.97(d,J＝5.2Hz,3H),2.03(s,1H),1.33-1.15(m,3H),1.09(s,2H).

实施例176：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(氟甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(氟甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₅F₂N₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值494.20，实测值494.45；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.56(s,1H),7.72(t,J＝102.6Hz,3H),7.14-6.42(m,3H),6.23-6.14(m,1H),5.71-5.64(m,1H),5.26-5.18(m,1H),4.89-4.34(m,3H),4.17-3.67(m,2H),3.51(s,1H),2.96(d,J＝5.2Hz,3H),2.79-2.64(m,1H),2.39-2.37(m,1H),1.20-0.95(m,4H).

实施例177：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。C₂₃H₂₃F₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值484.18，实测值484.30；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.07(s,1H)8.41(s,1H),7.66-7.30(m,2H),6.86-6.41(m,3H),6.17-6.02(m,1H),5.69-.5.56(m,1H),5.28-5.16(m,1H),4.58-4.35(m,1H),4.09-3.71(m,2H),3.66-3.43(m,2H),3.38-3.25(m,3H),2.97-3.20(m,3H),2.63-2.51(m,1H),2.37-2.25(m,1H).

实施例178：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(氟甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(氟甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₆FN₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值476.21，实测值476.15；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11(s,2H),7.52(d,J＝4Hz,1H),6.96(s,1H),6.78(s,1H),6.47-6.44(m,2H),5.79-5.74(m,1H),5.39-5.34(m,2H),5.05-4.91(m,1H),4.69-4.44(m,2H),4.20-4.07(m,2H),3.44(s,1H),3.08-1.82(m,3H),1.44-1.39(m,1H),1.37-1.25(m,1H),1.24(d,J＝4Hz,2H),1.10(s,2H).

实施例179：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(氟甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(氟甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₄F₃N₇O₂[M+H]⁺的MSESI计算值512.19，实测值512.35；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(s,1H),7.19-7.08(m,2H),6.50-6.41(m,2H),5.86-5.74(m,1H),5.41-5.19(m,2H),5.06-4.90(dd,J＝4,4Hz,1H),4.68-4.44(m,2H),4.19-4.14(m,1H),4.14-4.06(m,1H),3.43-3.73(m,1H),3.06(s,3H),2.90-2.82(m,1H),2.44-2.39(m,1H),1.27-1.23(m,2H),1.12-1.07(m,2H).

实施例180：3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5S)-5-(氟甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：(2S,4R)-4-(苄氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-(叔丁基)2-甲酯

在0℃和氮气气氛下向(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸1-(叔丁基)2-甲酯(30.00g，0.12mol)和BnBr(23.01g，0.13mol)的DMF(300.00mL)搅拌溶液中分批加入NaH(60％的矿油溶液)(6.36g，0.16mol)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌16h。将所得混合物在0℃用水(100mL)稀释并用EA(3×300mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到呈黄色油状的(2S,4R)-4-(苄氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-(叔丁基)2-甲酯(40.00g，97％)。C18H25NO5[M+H]+的MS ESI计算值336.17，实测值336.20。

步骤2：(2S,4R)-4-(苄氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃和氮气气氛下向(2S,4R)-4-(苄氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-(叔丁基)2-甲酯(40.00g，0.12mol)的THF(400.00mL)搅拌溶液中分批加入LiBH4(11.69g，0.53mol)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌16h。向所得混合物中加入水(200mL)并在0℃下用NH4Cl(400mL)淬灭。用EA(3×500mL)萃取水层。将合并的有机层用水(2×400mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(50-100％)洗脱。将含有所需产物的级分合并，减压浓缩，得到呈黄色油状的(2S,4R)-4-(苄基氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(23.00g，62％)。C17H25NO4[M+H-100]+的MSESI计算值208.18，实测值208.05；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62-7.19(m,5H),4.72-4.56(m,1H),4.46(d,J＝4.3Hz,2H),4.32-4.09(m,2H),3.39-3.10(m,4H),2.04(d,J＝19.8Hz,2H),1.40(s,9H).

步骤3：(2S,4R)-4-(苄氧基)-2-[(甲磺酰基氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃和氮气气氛下向(2S,4R)-4-(苄氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(22.00g，71.57mmol)和TEA(29.84mL，0.21mol)的DCM(220.00mL)搅拌溶液中滴加MsCl(8.31mL，0.11mol)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌1.5h。将所得混合物在0℃用水(100mL)稀释。将水层用DCM(3×300mL)萃取。将合并的有机层用水(2×200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到呈黄色油状的(2S,4R)-4-(苄基氧基)-2-[(甲磺酰基氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(27.00g，97％)。C18H27NO6S[M+H-100]+的MS ESI计算值286.16，实测值286.05。

步骤4：(2S,4R)-4-(苄氧基)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室温向(2S,4R)-4-(苄基氧基)-2-[(甲磺酰基氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(27.00g，70.04mmol)的THF(270.00mL)搅拌溶液中滴加TBAF(54.94g，0.21mol)。将反应混合物在70℃下搅拌16h。将所得混合物冷却并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(0-50％)洗脱。将含有所需产物的级分合并，减压浓缩，得到呈白色固体状的(2S,4R)-4-(苄氧基)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(18.00g，83％)。C17H24FNO3[M+H-100]+的MS ESI计算值210.17，实测值210.20；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.35(m,1H),7.35-7.28(m,4H),4.70-4.65(m,3H),4.48-4.33(m,1H),4.16(d,J＝33.1Hz,2H),3.67-3.39(m,2H),2.28-2.12(m,2H),1.49(s,9H).

步骤5：(2S,4R)-2-(氟甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室温下向(2S,4R)-4-(苄氧基)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(18.00g，58.18mmol)和Pd/C(10％wt水溶液)(3.71g，3.49mmol)的MeOH(180.00mL)搅拌溶液中滴加4M HCl/EA(1.80mL，31.53mmol)。将反应混合物在室温和氢气氛下搅拌16h。将所得混合物过滤，用MeOH(2×100mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(30-80％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并减压浓缩，得到呈灰白色油状的(2S,4R)-2-(氟甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(12.00g，94％)。C10H18FNO3[M+H-56]+的MS ESI计算值164.13，实测值164.05；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.75-4.35(m,3H),4.13(d,J＝17.8Hz,1H),3.48(d,J＝10.9Hz,2H),2.25-2.00(m,3H),1.49(s,9H).

步骤6：(2S,4S)-4-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室温和氮气气氛下向3,5-二溴-1H-吡唑-4-甲腈(11.44g，45.61mmol)和(2S,4R)-2-(氟甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10.00g，45.60mmol)的THF(100.00mL)搅拌溶液中加入PPh3(14.36g，54.73mmol)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌30min。在0℃下向以上混合物中滴加DIAD(11.99g，59.29mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌2h。将所得混合物在0℃用水(100mL)稀释并用EA(3×300mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到呈灰白色油状的(2S,4S)-4-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20.00g，97％)。C14H17Br2FN4O2[M+H-56]+的MS ESI计算值394.97，396.97，398.97；实测值394.90，396.90，398.90；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.50-6.45(m,1H),5.15-4.87(m,2H),4.78-4.65(m,1H),4.27-3.94(m,1H),3.63(s,1H),2.72-2.65(m,1H),1.29(s,9H).

步骤7：(2S,4S)-4-[3-溴-4-氰基-5-(甲氨基)吡唑-1-基]-2-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向(2S,4S)-4-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20.00g，44.23mmol，)的NMP(100.00mL)搅拌混合物中加入CH3NH2(1M的THF溶液)(84.05mL，0.17mol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相A：10mmol/L NH4HCO3的水溶液，流动相B：ACN，30min内20B至80B梯度；检测器：UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的(2S,4S)-4-[3-溴-4-氰基-5-(甲氨基)吡唑-1-基]-2-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(15.00g，84％)。C15H21BrFN5O2[M+H]+的MS ESI计算值402.09，404.09；实测值402.15，404.15；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.95-4.85(m,1H),4.78-4.65(m,1H),4.58-4.35(m,2H),4.15-3.96(m,2H),3.43(d,J＝14.1Hz,1H),3.42-3.25(m,3H),2.89-2.51(m,1H),2.65-2.36(m,1H),1.47(s,9H).

步骤8：(2S,4S)-4-{3-溴-5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基吡唑-1-基}-2-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃和氮气气氛下向(2S,4S)-4-[3-溴-4-氰基-5-(甲氨基)吡唑-1-基]-2-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(15.00g，37.29mmol)、Et3N(15.55mL，0.11mol)和DMAP(0.46g，3.73mmol)的DCM(150.00mL)搅拌溶液中滴加Boc2O(16.28g，74.58mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。向所得混合物中加入水(100mL)并用DCM(3×300mL)萃取。将合并的有机层用水(2×200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到呈白色固体状的(2S,4S)-4-{3-溴-5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基吡唑-1-基}-2-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(16.00g，85％)。C20H29BrFN5O4[M+H-112]+的MS ESI计算值390.14，392.14；实测值389.95，391.95；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.87-4.45(m,3H),4.28-4.16(m,2H),3.62-3.56(m,1H),3.33-3.21(m,3H),2.67-2.56(m,2H),1.54(s,18H).

步骤9：(2S,4S)-4-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡唑-1-基}-2-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向(2S,4S)-4-{3-溴-5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基吡唑-1-基}-2-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8.00g，15.92mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(4.69g，47.77mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.12g，1.59mmol)和CuI(0.61g，3.18mmol)的DMF(80.00mL)搅拌溶液中加入TEA(6.64mL，47.77mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物冷却并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(10-50％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的(2S,4S)-4-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡唑-1-基}-2-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7.40g，89％)。C25H38FN5O4Si[M+H]+的MS ESI计算值520.27；实测值520.45；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.74-4.51(m,3H),4.42-4.91(m,2H),3.61-3.49(m,1H),3.24(s,3H),2.53(d,J＝36.9Hz,2H),1.47(s,18H),0.30(s,9H).

步骤10：(2S,4S)-4-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-乙炔基吡唑-1-基}-2-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(2S,4S)-4-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡唑-1-基}-2-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7.40g，14.24mmol)的THF(74.00mL)搅拌溶液中滴加TBAF(5.58mL，21.36mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(20-90％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的(2S,4S)-4-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-乙炔基吡唑-1-基}-2-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.70g，73％)。C22H30FN5O[M+H]+的MSESI计算值448.23，实测值448.20。

步骤11：(2S,4S)-4-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氨甲酰基-3-乙炔基吡唑-1-基}-2-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(2S,4S)-4-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基-3-乙炔基吡唑-1-基}-2-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.50g，5.58mmol)和NaOH(1M水溶液)(6.42mL，6.42mmol)的DMSO(2.50mL)和EtOH(25.00mL)搅拌溶液中滴加H2O2(30％水溶液)(0.46mL，19.55mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将所得混合物用水(25mL)稀释并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE溶液(50-100％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的(2S,4S)-4-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氨甲酰基-3-乙炔基吡唑-1-基}-2-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.40g，92％)。C22H32FN5O5[M+H]+的MS ESI计算值466.24，实测值466.20。

步骤12：3-乙炔基-1-[(3S,5S)-5-(氟甲基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐

在0℃下向(2S,4S)-4-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氨甲酰基-3-乙炔基吡唑-1-基}-2-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.30g，4.94mmol)的DCM(10.00mL)搅拌溶液中滴加HCl(4M的EA溶液)(10.00mL，0.17mol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将得到的混合物减压浓缩，得到呈黄色固体状的3-乙炔基-1-[(3S,5S)-5-(氟甲基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐(1.48g，粗产物)。C12H16FN5O[M+H-2HCl]+的MS ESI计算值266.13，实测值266.15。

步骤13：3-乙炔基-1-[(3S,5S)-5-(氟甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在0℃和氮气气氛下向3-乙炔基-1-[(3S,5S)-5-(氟甲基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐(1.48g，4.90mmol)和DIEA(2.56mL，14.71mmol)的DCM(23.00mL)搅拌溶液中滴加丙烯酰氯(0.40g，4.42mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10min。向所得混合物中加入水(20mL)并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-5％)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的3-乙炔基-1-[(3S,5S)-5-(氟甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(1.30g，83％)。C15H18FN5O2[M+H]+的MS ESI计算值320.14，实测值320.10。

步骤14：3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5S)-5-(氟甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5S)-5-(氟甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.30g，0.94mmol)、1-环丙基-6-氟-5-碘-1,3-苯并二唑(0.29g，0.94mmol)、CuI(35.78mg，0.18mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(65.94mg，0.09mmol)的DMF(9.30mL)搅拌混合物中加入TEA(0.28g，2.77mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得溶液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(10/1)洗脱，得到粗产物，将其通过反向快速色谱法进一步纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相:ACN/水(10mmol/LNH4HCO3)，30min内5％至70％梯度；检测器：UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5S)-5-(氟甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(95.90mg，20％)。C25H25F2N7O2[M+H]+的MS ESI计算值494.21；实测值494.35；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝6.7Hz,2H),7.34(d,J＝8.9Hz,1H),7.15(s,1H),6.68(s,1H),6.43(d,J＝8.4Hz,2H),5.77(m,1H),5.39(s,1H),4.96-4.87(m,1H),4.82(d,J＝23.0Hz,1H),4.77-4.60(m,1H),4.51(s,1H),4.21-4.07(m,1H),3.43-3.37(m,1H),3.01(s,3H),2.81(q,J＝10.3Hz,1H),2.59(s,1H),1.30-1.16(m,2H),1.09(q,J＝3.9,3.4Hz,2H).

实施例181：3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5S)-5-(氟甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5S)-5-(氟甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.25g，0.78mmol)、1-环丙基-4,6-二氟-5-碘-1,3-苯并二唑(0.25g，0.78mmol)、CuI(29.82mg，0.16mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(54.95mg，0.08mmol)的DMF(2.50mL，32.30mmol)搅拌溶液中加入TEA(0.24g，2.35mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10/1)洗脱，得到粗产物，将其通过反向快速色谱法进一步纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相：ACN/水，40min内5％至35％梯度；检测器：UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5S)-5-(氟甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(91.70mg，22％)。C25H24F3N7O2[M+H]+的MS ESI计算值512.19；实测值512.10；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(s,1H),6.65-6.36(m,2H),5.79-5.73(m,1H),5.43(s,1H),5.00-4.59(m,3H),4.58-4.44(m,1H),4.12-4.07(m,1H),3.42-3.38(m,1H),3.01(s,3H),2.87-2.44(m,2H),1.30-1.21(m,2H),1.21-1.05(m,2H).

实施例182：3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1-((3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：(2R,4S)-4-(5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氨甲酰基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向(2R,4S)-4-{5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氨甲酰基-3-乙炔基吡唑-1-基}-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.00g，4.18mmol)、CuI(0.16g，0.83mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.29g，0.41mmol)和1-环丙基-6-氟-5-碘-1,3-苯并二唑(1.27g，4.18mmol)的DMF(20.00mL)搅拌混合物中加入TEA(1.75mL，12.56mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在90℃下搅拌1h。使所得混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(2R,4S)-4-(5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氨甲酰基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.20g，80％)。C₃₃H₄₂FN₇O₆[M+H]⁺的MS ESI计算值652.32，实测值652.85；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.42(s,1H),8.11-7.91(m,2H),7.33(d,J＝8.9Hz,1H),5.52(s,1H),5.07(s,1H),4.23(s,1H),3.90-3.50(m,3H),3.38(s,1H),3.19-3.12(m,6H),2.66(s,1H),2.29(s,1H),1.82(s,1H),1.48(t,J＝7.4Hz,18H),1.28-1.17(m,2H),1.11-0.79(m,2H).

步骤2：3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1-((3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐

在0℃和氮气气氛下向(2R,4S)-4-(5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氨甲酰基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.20g，3.37mmol)的DCM(11.00mL)搅拌混合物中滴加4M的HCl/EA(22.00mL)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌1h。通过过滤收集沉淀的固体并用DCM(3×20mL)洗涤。呈灰白色固体状的粗产物3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1-((3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(1.60g，粗产物)直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₂₃H₂₇ClFN₇O₂[M+H-HCl]⁺的MS ESI计算值：452.21，实测值：452.30。

步骤3：3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1-((3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

在0℃和氮气气氛下向3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1-((3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.30g，0.61mmol)和HATU(0.35g，0.92mmol)的DMF(3.00mL)搅拌混合物中滴加DIEA(0.43mL，2.46mmol)和丙炔酸(50.85mg，0.73mmol)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10/1)洗脱，得到粗产物，将其通过反向快速色谱法进一步纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相:ACN/水(10mmol/L NH₄HCO₃)，30min内10％至50％梯度；检测器：UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1-((3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(71.50mg，23％)。C₂₆H₂₆FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值504.21，实测值504.20；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01(s,2H),7.36(s,1H),7.11(s,1H),6.80(s,1H),5.50-5.32(m,2H),4.51-4.47(m,1H),4.25-4.06(m,1H),4.05-3.84(m,1H),3.69-3.63(m,1H),3.44-3.35(m,5H),3.10-2.99(m,4H),2.97-2.69(m,1H),2.39-2.35(m,1H),1.21-1.19(m,2H),1.06(s,2H).

实施例183：1-((3S,5R)-1-(丁-2-炔酰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

1-((3S,5R)-1-(丁-2-炔酰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。C₂₇H₂₈FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值518.22，实测值518.30；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02-7.93(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.11(s,1H),6.80(s,1H),5.49-5.31(m,2H),4.49-4.43(m,1H),4.21-4.02(m,1H),4.02-3.81(m,1H),3.65-3.62(m,1H),3.43-3.32(m,5H),3.02(d,J＝16.6Hz,3H),2.93-2.66(m,1H),2.36-2.33(m,1H),2.02(s,1H),1.98(s,2H),1.21-1.18(m,2H),1.15-1.02(m,2H).

实施例184：3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-炔酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-炔酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₅F₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值522.20，实测值522.35；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.96(d,J＝4Hz,1H),7.19-7.16(m,1H),7.08(s,1H),6.85-6.73(m,1H),5.49-5.35(m,2H),4.59-4.48(m,1H),4.26-4.21(m,1H),4.07-4.02(m,1H),3.80-3.78(m,1H),3.60-3.57(m,1H),3.44-3.36(m,4H),3.09-3.01(m,4H),2.98-2.76(m,1H),2.42-2.33(m,1H),1.28-1.22(m,2H),1.11-1.07(m,2H).

实施例185：1-[(3S,5R)-1-(丁-2-炔酰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在0℃和氮气气氛下向3-((1-环丙基-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1-((3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.43g，0.93mmol)的DMF(4.37mL)搅拌溶液中滴加2-丁炔酸(78.25mg，0.93mmol)、HATU(0.53g，1.39mmol)和DIEA(0.62mL，3.55mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10/1)洗脱，得到粗产物，将其通过Prep-HPLC进一步纯化，条件如下：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内28％B至45％B；254/210nm；RT1：6.65min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的1-[(3S,5R)-1-(丁-2-炔酰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.14g，28％)。C₂₇H₂₇F₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值536.21，实测值536.15；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.97(s,1H),7.19-7.16(m,1H),7.08(s,1H),5.49-5.32(m,2H),4.55-4.45(m,1H),4.20-3.99(m,1H),3.93-3.86(m,1H),3.77-3.56(m,1H),3.43-3.40(m,2H),3.37(s,3H),3.06(s,3H),2.96-2.74(m,1H),2.39-2.30(m,1H).2.00(s,3H),1.27-1.22(m,2H),1.11-1.07(m,2H).

实施例186：3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₄H₂₃F₂N₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值480.49，实测值480.35；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.41-8.39(s,1H),7.58-7.50(d,J＝8.8Hz,2H),6.80-6.54(m,3H),6.17-6.10(m,1H),5.77-5.65(m,1H),5.24-5.09(m,1H),4.09-3.80(m,2H),3.78-3.69(m,1H),3.68-3.49(m,2H),2.97-2.90(m,3H),2.42-2.40(m,1H),2.32-2.30(m,1H),1.17-1.04(m,4H).

实施例187：3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₅F₂N₇O₃[M+H]⁺的MSESI计算值510.20，实测值510.15；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.42(s,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),6.80-6.54(m,3H),6.17-6.05(m,,1H),5.68(m,1H),5.31-5.24(m,1H),5.02-4.93(m,1H),4.34-4.22(m,1H),4.09-4.05(m,1H),3.94-3.73(m,1H),3.68-3.54(m,1H),3.59-3.47(m,2H),3.29-2.96(m,3H),2.68-2.53(m,1H),2.48-2.25(m,1H),1.22-1.01(m,4H).

实施例188：3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[1-(丙-2-炔酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[1-(丙-2-炔酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₄H₂₂FN₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值460.18，实测值460.15；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.28(d,J＝12.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(s,1H),5.43(s,1H),5.07(s,1H),4.21-4.01(m,2H),3.81(d,J＝90.7Hz,2H),3.45(s,1H),3.10(d,J＝15.7Hz,1H),3.02(d,J＝11.0Hz,3H),2.68(s,1H),2.42(s,1H),1.29-1.24(m,2H),1.14(s,2H).

实施例189：5-氨基-3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

5-氨基-3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₅F₂N₇O₃[M+H]⁺的MSESI计算值510.20，实测值510.10；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.42(s,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(s,1H),6.78-6.65(m,2H),6.57-6.48(m,1H),6.16-6.07(m,1H),5.69-5.61(m,1H),5.12(q,J＝8.6,7.9Hz,1H),4.56-4.34(m,1H),4.00-3.65(m,2H),3.57-3.48(m,2H),3.42(d,J＝5.7Hz,1H),3.37-3.32(m,3H),2.51-2.42(m,1H),2.31-2.22(m,1H),1.17-1.03(m,4H).

实施例190：5-氨基-3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

5-氨基-3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₃H₂₁F₂N₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值466.17，实测值466.35；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.42(s,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.45(s,1H),6.72-6.53(m,4H),6.19-6.14(m,1H),5.72-5.66(m,1H),4.05-4.93(m,1H),4.09-3.74(m,2H),3.71-3.48(m,3H),2.45-2.33(m,1H),2.28-2.25(m,1H),1.16-1.02(m,4H).

实施例191：3-[2-(6-氯-1-乙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(6-氯-1-乙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₄H₂₆ClN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值496.18，实测值496.35；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.43(s,1H),8.01(d,J＝4Hz,2H),7.49(s,1H),6.86(s,1H),6.75-6.57(m,2H),6.20-6.14(m,1H),5.71-5.67(m,1H),5.38-5.24(m,1H),5.10(t,J＝12Hz,1H),4.95(t,J＝12.6Hz,3H),4.38(d,J＝4Hz,2H),4.33-4.28(m,2H),3.92-3.76(m,3H),3.71-3.66(m,1H),3.55-3.49(m,1H),1.41(t,J＝12Hz,3H).

实施例192：3-[2-(6-氯-1-乙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

步骤1：3-(5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氰基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在室温下向3-{3-溴-5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氰基吡唑-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.80g，6.13mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.43g，0.61mmol)和CuI(0.23g，1.21mmol)的DMF(28.00mL)搅拌混合物中加入TEA(2.56mL，18.42mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(1.81g，18.41mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在80℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的3-(5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氰基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.90g，94％)。C₂₃H₃₅N₅O₄Si[M+H-112]⁺的MS ESI计算值362.25，实测值362.00；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.85(s,1H),4.47(s,1H),4.28(d,J＝7.9Hz,3H),3.23(s,3H),1.46(d,J＝3.0Hz,18H),0.29(s,9H).

步骤2：3-(5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氰基-3-乙炔基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在室温和氮气气氛下向3-(5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氰基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.84g，5.99mmol)的THF(19.88mL)搅拌溶液中滴加TBAF(8.99mL，8.99mmol)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌1h。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-(5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氰基-3-乙炔基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.00g，83％)。C₂₀H₂₇N₅O₄[M+H-56]⁺的MS ESI计算值346.21，实测值346.10；

步骤3：3-(5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氨甲酰基-3-乙炔基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃和氮气气氛下向3-(5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氰基-3-乙炔基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2g，4.98mmol)的EtOH(20.00mL)和DMSO(4.0mL)搅拌溶液中滴加H₂O₂(30％)(1.35mL，17.43mmol)和0.5M NaOH(11.46mL，5.73mmol)。然后将反应混合物在0℃下搅拌1h。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/EA(2/1)洗脱，将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-(5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氨甲酰基-3-乙炔基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.00g，95％)。C₂₀H₂₉N₅O₅[M+H]⁺的MS ESI计算值420.22，实测值420.20。

步骤4：1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-乙炔基-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐

在0℃和氮气气氛下向3-(5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氨甲酰基-3-乙炔基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.10g，4.51mmol)的DCM(10.00mL)搅拌溶液中滴加4M的HCl/EA溶液(20.00mL)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌1h。通过过滤收集沉淀的固体并用DCM(3×50mL)洗涤。粗产物1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-乙炔基-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐(0.77g，粗产物)直接用于下一步骤而无需进一步纯化。C₁₀H₁₅Cl₂N₅O[M+H–2HCl]⁺的MS ESI计算值220.07，实测值220.25。

步骤5：3-乙炔基-5-(甲氨基)-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

在0℃和氮气气氛下向1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-乙炔基-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐(0.77g，1.85mmol)的DCM(10.00mL)搅拌溶液中滴加丙烯酰氯(5.90mL，1.48mmol)和DIEA(1.29mL，7.38mmol)。将反应混合物在0℃和氮气气氛下搅拌10min。将所得混合物用水(30.00mL)稀释并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-乙炔基-5-(甲氨基)-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.30g，60％)。C₁₃H₁₅N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值274.12，实测值274.10；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.80(s,2H),6.45-6.29(m,1H),6.34-6.17(m,2H),6.14-6.02(m,1H),4.56(s,3H),4.03-3.88(m,1H),3.85-3.65(m,1H),3.50(d,J＝2.7Hz,1H),2.95(s,3H).

步骤6：3-[2-(6-氯-1-乙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-5-(甲氨基)-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(80.00mg，0.29mmol)、6-氯-1-乙基-5-碘-1,3-苯并二唑(89.73mg，0.29mmol)、CuI(11.15mg，0.06mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(20.55mg，0.03mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.12mL，0.88mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物用水(20.00mL)稀释。将所得混合物用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱，得到粗产物，将其通过Prep-HPLC进一步纯化，条件如下：柱：Column:Xselect CSH OBD柱30×150mm 5μm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内20％B至30％B；波长：220nm；RT1：6.62min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(6-氯-1-乙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(28.10mg，21％)。C₂₂H₂₂ClN₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值452.15，实测值452.35；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.43(s,1H),8.06(s,1H),8.01(s,1H),7.52(s,1H),6.87(s,1H),6.83-6.67(m,1H),6.45-6.29(m,1H),6.24-6.09(m,1H),5.80-5.68(m,1H),5.51-5.39(m,1H),4.73-4.52(m,2H),4.47-4.22(m,4H),2.91(d,J＝5.7Hz,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).

实施例193：3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₃H₂₁F₂N₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值466.17，实测值466.40；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.43(s,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,2H),6.76(q,J＝6.8,6.2Hz,2H),6.46-6.23(m,1H),6.24-6.07(m,1H),5.79-5.65(m,1H),5.51-5.34(m,1H),4.72-4.56(m,2H),4.39(t,J＝9.2Hz,1H),4.37-4.23(m,1H),3.61-3.46(m,1H),2.91(d,J＝5.7Hz,3H),1.17-1.03(m,4H).

实施例194：5-氨基-3-[2-(6-氯-1-乙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

在-20℃下向5-氨基-3-[2-(6-氯-1-乙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.44g，0.89mmol)的DCM(22.00mL)溶液中滴加BBr₃(1.11g，4.44mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌2h。将所得混合物用NaHCO₃(水溶液)淬灭。并减压浓缩。将残余物产物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：C18硅胶；流动相：ACN/水(10mmol/L NH₄HCO₃)，30min内5％至70％梯度；检测器：UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的5-氨基-3-[2-(6-氯-1-乙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.18g，42％)。C₂₃H₂₄ClN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值482.17，实测值482.30；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.43(s,1H),8.01(d,J＝6.2Hz,2H),7.35(s,1H),6.96-6.46(m,4H),6.22-6.12(m,1H),5.69-5.67(m,1H),5.14-5.05(m,1H),4.89-4.88(m,1H),4.33-4.27(m,3H),4.01-3.66(m,2H),3.58-3.55(m,1H),3.55-3.45(m,1H),2.48-2.11(m,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).

实施例195：3-[2-(6-氯-1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(6-氯-1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₆ClN₇O₃[M+H]⁺的MSESI计算值508.18，实测值508.10；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.08(d,J＝13.3Hz,2H),7.68(s,1H),7.20(s,1H),6.57-6.40(m,2H),5.78-5.66(m,1H),5.52-5.21(m,2H),4.55(d,J＝73.4Hz,1H),4.23-4.12(m,1H),4.10-3.94(m,2H),3.73-3.62(m,1H),3.41-3.28(m,1H),3.03(s,3H),2.81-2.66(m,1H),2.21-2.13(m,1H),1.29-1.18(m,2H),1.18-1.06(m,2H).

实施例196：5-氨基-3-[2-(6-氯-1-乙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

5-氨基-3-[2-(6-氯-1-乙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₄H₂₆ClN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值496.19，实测值496.15；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10(d,J＝4.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.51(s,1H),7.16(s,1H),6.46-6.42(m,2H),5.73-5.70(m,1H),5.64(s,2H),5.46(s,1H),5.08-5.03(m,1H),4.59(d,J＝9.1Hz,1H),4.25-4.20(m,2H),4.09-3.83(m,3H),3.51-3.46(m,1H),3.39(s,3H),2.69(m,1H),2.36-2.31(m,1H),1.58(t,J＝7.3Hz,3H).

实施例197：3-[2-(6-氯-1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(6-氯-1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₃H₂₂ClN₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值464.15，实测值464.35；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.23(s,1H),7.88(s,1H),7.23-7.09(m,1H),6.72(s,1H),6.48-6.27(m,1H),6.30-6.13(m,1H),5.75-5.72(m,1H),5.42(s,1H),5.33-5.20(m,1H),4.99(d,J＝8.1Hz,1H),4.63-4.52(m,3H),3.41(s,1H),2.97(s,3H),1.26(t,J＝7.4Hz,2H),1.11(s,2H).

实施例198：3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)-1-(丙-2-炔酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

呈灰白色固体状的3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)-1-(丙-2-炔酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(19.30mg，19％)。C₂₅H₂₄FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值490.20，实测值490.20；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.36(s,1H),7.96(d,J＝2.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.47(s,1H),6.72-6.65(m,2H),5.16-5.13(m,1H),4.98-4.96(m,1H),4.39(s,1H),4.24(s,1H),3.89-3.82(m,1H),3.76-3.70(m,2H),3.52-3.49(m,2H),2.95(d,J＝1.5Hz,3H),2.63-2.59(m,1H),2.42-2.33(m,1H),1.10-1.06(m,4H).

实施例199：5-氨基-3-[2-(6-氯-1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

5-氨基-3-[2-(6-氯-1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₄H₂₄ClN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值494.16，实测值494.15；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.39(s,1H),8.02(s,1H),7.88(s,1H),7.35(s,1H),6.84-6.45(m,4H),6.18-6.14(m,1H),5.69-5.67(m,1H),5.20-4.85(m,2H),4.38-4.28(m,1H),4.03-3.66(m,2H),3.56-3.51(m,2H),3.48(d,J＝5.2Hz,1H),2.44-2.27(m,2H),1.17-1.02(m,4H).

实施例200：5-氨基-3-[2-(6-氯-1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

5-氨基-3-[2-(6-氯-1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₆ClN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值508.19，实测值508.35；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.05(d,J＝27.4Hz,2H),7.67(s,1H),7.16(s,1H),6.51-6.36(m,2H),5.75-5.72(m,1H),5.60(s,2H),5.44(s,1H),5.09-5.05(m,1H),4.60(d,J＝8.9Hz,1H),4.06(d,J＝8.2Hz,2H),3.99-3.86(m,1H),3.54-3.50(m,1H),3.39(s,4H),2.72-2.65(m,1H),2.47-2.29(m,1H),1.25-1.20(m,2H),1.10-1.06(m,2H).

实施例201：5-氨基-3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

5-氨基-3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₄H₂₃F₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值496.19，实测值496.15；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.43(s,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(s,1H),6.70(s,3H),6.59-6.53(m,1H),6.17(d,J＝16.6Hz,1H),5.69(d,J＝10.4Hz,1H),5.13(s,2H),4.32(d,J＝15.6Hz,1H),3.98-3.71(m,2H),3.59-3.40(m,3H),2.43(d,J＝57.7Hz,2H),1.11(t,J＝7.7Hz,4H).

实施例202：5-氨基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

5-氨基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₂H₂₀FN₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值434.17，实测值434.14；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.38(s,1H),8.01(d,J＝6.4Hz,1H),7.66(d,J＝9.5Hz,1H),7.40(s,1H),6.66(s,3H),6.43-6.39(m,1H),6.23-6.11(m,1H),5.79-5.67(m,1H),5.29(s,1H),4.65(t,J＝8.6Hz,1H),4.52(d,J＝7.7Hz,1H),4.35(t,J＝9.3Hz,1H),4.21(t,J＝7.5Hz,1H),3.54(d,J＝6.3Hz,1H),1.16-1.00(m,4H).

实施例203：3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1-((3S,5R)-1-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔酰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

呈白色固体状的3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1-((3S,5R)-1-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔酰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(44.40mg，30％)。C₂₉H₃₂FN₇O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值562.25，实测值562.45；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02(d,J＝50.8Hz,2H),7.33(s,1H),7.11(s,1H),6.79(s,1H),5.63-5.24(m,1H),4.62-4.39(m,2H),4.22-3.98(m,2H),3.88(d,J＝9.6Hz,1H),3.70-3.50(m,1H),3.40(d,J＝13.5Hz,5H),3.03(d,J＝10.3Hz,3H),2.94-2.70(m,1H),2.40-2.25(m,1H),1.60(d,J＝12.3Hz,6H),1.35-0.97(m,4H).

实施例204：3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-{1-[(2E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环丁烷-3-基}-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-{1-[(2E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环丁-3-基}-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₉FN₈O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值505.24，实测值505.40；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.98(d,J＝4.8Hz,2H),7.26(s,1H),7.12(s,1H),6.92-6.85(m,1H),6.75-6.67(m,1H),6.46(s,1H),5.36(s,1H),5.33-5.22(m,1H),4.95(t,J＝7.4Hz,1H),4.72(t,J＝8.5Hz,1H),4.61(t,J＝8.3Hz,1H),4.51(t,J＝9.4Hz,1H),3.50(s,2H),3.37-3.32(m,1H),2.95(d,J＝5.9Hz,3H),2.61(s,6H),1.28-1.16(m,2H),1.10-1.02(m,2H).

实施例205：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(乙氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：(2R,4S)-4-[3-溴-4-氰基-5-(乙氨基)吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室温和氮气气氛下向(2R,4S)-4-(3,5-二溴-4-氰基吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.00g，10.77mmol)的NMP(10.00mL)搅拌溶液中滴加2.0M乙胺的THF溶液(19.98mL，39.96mmol)。将反应混合物在50℃和氮气气氛下搅拌16h。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相：ACN/水(10mmol/LNH₄HCO₃)，20min内25％至40％梯度；检测器：UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色油状的(2R,4S)-4-[3-溴-4-氰基-5-(乙氨基)吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.80g，82％)。C₁₇H₂₆BrN₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值428.12，430.12；实测值428.20，430.20。

步骤2：(2R,4S)-4-{3-溴-5-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]-4-氰基吡唑-1-基}-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃和氮气气氛下向(2R,4S)-4-[3-溴-4-氰基-5-(乙氨基)吡唑-1-基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.69g，8.61mmol)和TEA(2.62g，25.84mmol)的DCM(37.00mL)搅拌溶液中分批加入Boc₂O(3.76g，17.23mmol)和DMAP(0.11g，0.86mmol)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/2)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色油状的(2R,4S)-4-{3-溴-5-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]-4-氰基吡唑-1-基}-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.30g，50％)。C₂₂H₃₄BrN₅O₅[M+H]⁺的MS ESI计算值528.17，530.17；实测值528.20，530.20。

步骤3：(2R,4S)-4-(5-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-4-氰基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向(2R,4S)-4-{3-溴-5-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]-4-氰基吡唑-1-基}-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.07g，3.91mmol)、1-环丙基-6-氟-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1,3-苯并二唑(1.28g，4.70mmol)、CuI(0.15g，0.78mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.27g，0.39mmol)和K₂CO₃(1.62g，11.75mmol)的DMF(20.00mL)搅拌混合物中加入TBAI(2.17g，5.87mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物用水(30mL)稀释并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用4％的MeOH/DCM洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈深黄色固体状的(2R,4S)-4-(5-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-4-氰基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.70g，67％)。C₃₄H₄₂FN₇O₅[M+H]⁺的MS ESI计算值648.32，实测值648.70；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02(s,1H),7.67-7.63(m,1H),7.55-7.52(m,1H),7.46-7.41(m,1H),5.00(s,1H),4.22(s,1H),3.70-3.69(m,1H),3.35(d,J＝8.8Hz,4H),2.95(s,1H),2.88(s,1H),2.71(s,1H),2.62(s,1H),2.32(s,1H),2.21(s,1H),1.47(d,J＝4.3Hz,21H),1.19(d,J＝2.3Hz,2H),1.14-1.01(m,2H).

步骤4：(2R,4S)-4-(5-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-4--氨甲酰基--3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(2R,4S)-4-(5-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-4-氰基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.53g，2.36mmol)的DMSO(2.60mL)和EtOH(12.70mL)搅拌溶液中加入NaOH(0.11g，2.71mmol)和H₂O₂(30％)(0.32g，9.44mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。然后将反应混合物温热至25℃。并在室温下再搅拌0.5h。将所得混合物用水(10mL)稀释并用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5×10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用65％的EtOH/DCM洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈深黄色固体状的(2R,4S)-4-(5-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-4-氨甲酰基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.96g，61％)。C₃₄H₄₄FN₇O₆[M+H-100]⁺的MS ESI计算值566.33，实测值566.35；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04(s,1H),7.99(s,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,1H),7.19(s,1H),5.62(s,1H),5.20(s,2H),4.23(s,1H),4.04-4.01(m,1H),3.72(d,J＝9.0Hz,2H),3.49(s,1H),2.85(s,1H),2.62(s,3H),2.58(s,1H),2.30(s,1H),2.22(s,1H),1.59-1.41(m,13H),1.37(d,J＝3.3Hz,8H),1.15-1.03(m,2H),0.92-0.81(m,2H).

步骤5：3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(乙氨基)-1-((3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐

将(2R,4S)-4-(5-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-4-氨甲酰基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.50g，0.75mmol)和DCM(5.00mL)的4MHCl(g)/EA(4.17mL，16.68mmol)搅拌溶液在室温和氩气气氛下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过用DCM/PE(1/5，500mL)研磨进行纯化，得到呈浅黄色固体状的3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(乙氨基)-1-((3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.61g，粗产物)。C₂₄H₂₈FN₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值466.23，实测值466.35。

步骤6：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(乙氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

在0℃下向3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(乙氨基)-1-((3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.20g，0.43mmol)和2.5M K₂CO₃(0.71mL，5.13mmol)的搅拌混合物中滴加丙烯酰氯(38.88mg，0.43mmol)的THF(0.40mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌10min。将所得混合物用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×5mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(乙氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(74.50mg，33％)。C₂₇H₃₀FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值520.24，实测值520.20；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10-7.84(m,2H),7.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.11(s,1H),6.85-6.07(m,3H),5.76-5.66(m,1H),5.87-4.90(m,2H),4.56(d,J＝9.1Hz,1H),4.04(m,3H),3.52-3.40(m,1H),3.37(d,J＝3.9Hz,4H),3.35-3.21(m,2H),2.70-2.30(m,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H),1.21-1.02(m,4H).

实施例206：5-氨基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

5-氨基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₈FN₇[M+H]⁺的MSESI计算值506.55，实测值506.40；¹H NMR(400MHz,CDCL₃)δ7.90-7.85(m,1H),7.40-7.32(m,1H),7.10-7.07(s,1H),6.61-6.35(m,2H),5.80-5.74(m,1H),5.50(m,3H),5.10-4.88(m,1H),4.65-4.42(m,1H),4.10-3.93(m,2H),3.90-3.89(m,1H),3.56-3.45(m,1H),3.40-3.35(m,3H),3.32-3.30(s,1H),3.02-2.75(m,3H),2.68-2.58(m,1H),2.40-2.39(m,1H),1.42-1.23(m,2H),1.20-1.13(s,2H).

实施例207：5-氨基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

呈灰白色固体状的5-氨基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(79.60mg，45％)。C₂₄H₂₄FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值478.20，实测值478.35；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.36(s,1H),7.96(d,J＝6.5Hz,1H),7.65(d,J＝9.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.05-6.37(m,4H),6.18-6.14(m,1H),5.69-5.67(m,1H),5.13-5.11(m,1H),5.06-4.88(m,1H),4.32(d,J＝19.2Hz,1H),4.05-3.84(m,2H),3.75-3.50(m,3H),2.39(s,2H),1.12-1.09(m,2H),1.06(t,J＝4.4Hz,2H).

实施例208：5-氨基-3-[2-(6-氯-1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

呈灰白色固体状的5-氨基-3-[2-(6-氯-1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(64.20mg，55％)。C₂₂H₂₀ClN₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值450.14，实测值450.30；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.40(s,1H),8.07(s,1H),7.89(s,1H),7.39(s,1H),6.74(s,1H),6.64(s,2H),6.43-6.39(m,1H),6.16-6.10(m,1H),5.72-5.68(m,1H),5.32-5.21(m,1H),4.65(t,J＝8.6Hz,1H),4.51(t,J＝7.2Hz,1H),4.35(t,J＝9.3Hz,1H),4.23-4.12(m,1H),3.68-3.54(m,1H),1.13-0.99(m,4H).

实施例209：5-氨基-3-[2-(6-氯-1-乙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

5-氨基-3-[2-(6-氯-1-乙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₁H₂₀ClN₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值438.14，实测值438.05；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.43(s,1H),8.06(s,1H),8.01(s,1H),7.38(s,1H),6.75(s,1H),6.64(s,2H),6.42-6.33(m,1H),6.22-6.16(m,1H),5.65-5.72(m,1H),5.28(q,J＝7.6,6.6Hz,1H),4.63(d,J＝8.5Hz,1H),4.53-4.46(m,1H),4.31(q,J＝7.3Hz,3H),4.22(d,J＝5.6Hz,1H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).

实施例210：5-氨基-3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

5-氨基-3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₂H₁₉F₂N₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值452.16，实测值452.35；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.42(s,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(s,1H),6.67(s,3H),6.43-6.38(m,1H),6.16-6.12(m,1H),5.74-5.71(m,1H),5.32-5.25(m,1H),4.64(m,1H),4.56-4.52(m,1H),4.35(t,J＝9.2Hz,1H),4.27-4.21(m,1H),3.57-3.52(m,1H),1.19-1.02(m,4H).

实施例211：5-氨基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(二氟甲氧基)甲基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

5-氨基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(二氟甲氧基)甲基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₄F₃N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值528.19，实测值528.40；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.08(s,2H),7.48(s,1H),7.07(s,1H),6.60-5.98(m,3H),5.76(t,J＝6.1Hz,1H),5.48(d,J＝58.1Hz,3H),4.96(q,J＝8.0Hz,1H),4.68(d,J＝9.2Hz,1H),4.53-4.36(m,1H),4.09-4.06(m,2H),3.98(d,J＝9.9Hz,1H),3.41(s,1H),2.84-2.72(m,1H),2.49-2.31(m,J＝13.0,7.1Hz,1H),1.24(d,J＝6.7Hz,2H),1.09(s,2H).

实施例212：5-氨基-3-[2-(1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(二氟甲氧基)甲基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

5-氨基-3-[2-(1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(二氟甲氧基)甲基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₅F₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值510.20，实测值510.35；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11(s,1H),8.03(s,1H),7.63-7.51(m,2H),6.90(s,1H),6.54-6.40(m,2H),6.26(s,1H),5.75(t,J＝6.1Hz,1H),5.48(d,J＝51.1Hz,3H),5.02-4.93(m,1H),4.68(d,J＝9.0Hz,1H),4.51-4.36(m,1H),4.14-3.84(m,3H),3.52-3.34(m,1H),2.84-2.72(m,1H),2.51-2.31(m,1H),1.29-1.17(m,2H),1.20-1.07(m,2H).

实施例213：3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-{[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(甲氨基)-1-{[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}吡唑-4-甲酰胺。C₂₄H₂₄FN₇O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值462.20，实测值462.30；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01-7.96(m,2H),7.33(d,J＝8Hz,1H),7.12(s,1H),6.76(s,1H),6.39-6.34(m,1H),6.24-6.16(m,1H),5.71-5.68(m,1H),5.36(s,1H),4.40-4.34(m,3H),4.28-4.23(m,1H),4.19-4.15(m,1H),3.93-3.89(m,1H),3.42-3.37(m,1H),3.33-3.29(m,1H),3.02(s,3H),1.25-1.18(m,2H),1.11-1.07(m,2H).

实施例214：5-氨基-3-[2-(6-氯-1-环丙基-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

5-氨基-3-[2-(6-氯-1-环丙基-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₈ClN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值522.19，实测值522.15；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.92(d,J＝5.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.20(s,1H),6.58-6.35(m,2H),5.76-5.62(m,3H),5.55(s,1H),5.17-4.88(m,1H),4.62-4.37(m,1H),4.11-3.94(m,2H),3.89-3.80(m,1H),3.47-3.39(m,1H),3.38(d,J＝2.0Hz,3H),3.22-3.14(m,1H),2.68(s,4H),2.37-2.28(m,1H),1.29-1.20(m,2H),1.11-1.03(m,2H).

实施例215：5-氨基-3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(二氟甲氧基)甲基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

5-氨基-3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(二氟甲氧基)甲基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₃F₄N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值546.18，实测值546.15；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.97-7.80(s,1H),7.19-7.18(m,1H),7.10-6.90(m,1H),6.44-6.40(m,2H),6.30-6.10(m,1H),5.83-5.70(m,1H),5.60-5.49(m,3H),4.95-4.90(m,1H),4.70-4.68(m,1H),4.42-4.40(m,1H),4.17-3.93(m,3H),3.39-3.30(m,1H),2.85-2.71(m,1H),2.39-2.35(m,1H),1.25-1.20(m,2H),1.10-1.05(m,2H).

实施例216：3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(环丙基氨基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-(环丙基氨基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₉H₃₀FN₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值532.24，实测值532.45；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.97(d,J＝5.8Hz,2H),7.40(d,J＝2.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.10(s,1H),6.56-6.39(m,2H),6.15-5.84(m,1H),5.76-5.69(m,1H),5.34(s,1H),4.59-4.57(m,1H),4.13-3.99(m,2H),3.91-3.87(m,1H),3.54-3.44(m,1H),3.36(d,J＝10.4Hz,4H),3.01-2.74(m,2H),2.35-2.32(m,1H),1.24-1.16(m,2H),1.09-1.05(m,2H),0.94-0.83(m,2H),0.81-0.73(m,2H).

实施例217：3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₇H₃₀FN₇O₃[M+H]⁺的MSESI计算值520.24，实测值520.20；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.36(s,1H),7.95(d,J＝4.6Hz,1H),7.64(d,J＝4.9Hz,1H),7.47(s,1H),6.72-6.59(m,3H),6.18-6.13(m,1H),5.71-5.68(m,1H),5.41-5.35(m,1H),4.96(s,1H),4.40-4.31(m,1H),4.19-4.15(m,3H),4.09-3.49(m,3H),2.48-2.35(m,2H),1.17-1.03(m,10H).

实施例218：3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(1R)-1-羟基乙基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(1R)-1-羟基乙基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₈FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值506.22，实测值506.45；¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.36(s,1H),7.95-7.91(m,1H),7.64(d,J＝9.4Hz,1H),7.49(s,1H),6.76(s,1H),6.74-6.64(m,1H),6.67-6.54(m,1H),6.22-6.10(m,1H),5.68-5.60(m,1H),5.33-5.30(m,1H),4.90(d,J＝4.5Hz,1H),4.16(d,J＝7.5Hz,1H),4.03-4.01(m,1H),3.92-3.73(m,2H),3.52-3.50(m,1H),2.95(t,J＝5.7Hz,3H),2.47-2.20(m,2H),1.17-1.01(m,7H).

实施例219：3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(1S)-1-羟基乙基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(1S)-1-羟基乙基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₈FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值506.22，实测值506.40；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.36(s,1H),7.95-7.90(m,1H),7.64(d,J＝9.4Hz,1H),7.48(s,1H),6.88-6.50(m,3H),6.14-6.10(m,1H),5.66-5.62(m,1H),5.33-5.18(m,1H),4.99(d,J＝19.8Hz,1H),4.50-4.17(m,1H),3.99-3.96(m,2H),3.70-3.69(m,1H),3.52-3.50(m,1H),2.98-2.92(m,3H),2.44-2.24(m,2H),1.15-0.98(m,7H).

实施例220：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氯-1-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氯-1-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。C₂₇H₃₀ClN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值536.21，实测值536.35；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.86(s,1H),7.71(s,1H),7.53(s,1H),6.94-6.78(m,1H),6.77-6.53(m,2H),6.20-6.08(m,1H),5.73-5.65(m,1H),5.44-5.28(m,1H),5.06-5.00(m,1H),4.36-3.66(m,3H),3.33(s,2H),2.95(m,3H),2.60(s,3H),2.54-2.18(m,2H),1.28-1.16(m,2H),1.09-1.04(m,5H).

实施例221：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氯-1-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

将外消旋产物(0.30g)通过Prep-SFC纯化，条件如下：柱：CHIRAL ART Cellulose-SC，2×25cm，5mm；流动相A：Hex:DCM＝1:1(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH；流速：20mL/min；梯度：在12min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT2：10.04min；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1；进样体积：0.3mL；RT2：10.04min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氯-1-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.12g，35％)。C₂₇H₃₀ClN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值536.21，实测值536.45；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.85(s,1H),7.71(s,1H),7.51(s,1H),6.99-6.50(m,3H),6.20-6.13(m,1H),5.70-5.62(m,1H),5.31-5.19(m,1H),5.03-4.95(m,1H),4.50-4.20(m,1H),4.06-3.95(m,2H),3.75-3.66(m,1H),3.40-3.34(m,1H),3.02-2.95(m,3H),2.60(s,3H),2.37-2.30(m,2H),1.25-1.18(m,2H),1.11-0.99(m,5H).

实施例222：3-[2-(6-氯-1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(1R)-1-羟基乙基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(6-氯-1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(1R)-1-羟基乙基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₈ClN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值522.19，实测值522.15；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.39(s,1H),8.02(s,1H),7.88(s,1H),7.49(s,1H),6.84(s,1H),6.72-6.57(m,2H),6.21-6.13(m,1H),5.71-5.66(m,1H),5.39-5.32(m,1H),5.09-4.89(m,1H),4.27-4.16(m,1H),3.92-3.76(m,2H),3.57-3.52(m,1H),2.96(t,J＝12Hz,3H),2.39-2.09(m,3H),1.15-1.04(m,7H).

实施例223：3-[2-(6-氯-1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(1S)-1-羟基乙基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(6-氯-1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(1S)-1-羟基乙基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₈ClN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值522.19，实测值522.20；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.41(s,1H),8.03(s,1H),7.89(s,1H),7.52(s,1H),6.87-6.57(m,3H),6.15(d,J＝10Hz,1H),5.71-5.64(m,1H),5.28(s,1H),5.04-4.97(m,1H),4.43-4.30(m,1H),4.05-3.97(m,2H),3.74-3.68(m,1H),3.55(s,1H),2.97-2.95(m,3H),2.51(s,1H),2.35(s,1H),1.13-1.01(m,7H).

实施例224：3-[2-(1-环丙基-6-氟-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(1R)-1-羟基乙基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-6-氟-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(1R)-1-羟基乙基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₇H₃₀FN₇O₃.[M+H]⁺的MS ESI计算值520.24，实测值520.25；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.79(d,J＝6.4Hz,1H),7.50(d,J＝9.6Hz,2H),6.78-6.54(m,3H),6.23-6.11(m,1H),5.73-5.61(m,1H),5.41-5.29(m,1H),5.06-4.89(m,1H),4.33-3.70(m,4H),2.95(t,J＝5.7Hz,3H),2.59(s,3H),2.46(s,3H),1.25-1.11(m,2H),1.11-1.02(m,5H).

实施例225：3-[2-(1-环丙基-6-氟-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(1S)-1-羟基乙基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-6-氟-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(1S)-1-羟基乙基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₇H₃₀FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值520.24，实测值520.60；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.78(d,J＝6.3Hz,1H),7.49(d,J＝9.7Hz,2H),6.83-6.54(m,3H),6.15(d,J＝17.0Hz,1H),5.72-5.61(m,1H),5.31-5.20(m,1H),5.01-4.94(m,1H),4.48-4.24(m,1H),4.06-3.90(m,2H),3.79-3.68(m,1H),3.01-2.89(m,3H),2.59(s,3H),2.49(s,1H),2.40-2.29(m,1H),1.25-1.12(m,2H),1.12-1.05(m,2H),1.03(s,3H).

实施例226：3-[2-(6-氯-1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-1-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔酰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(6-氯-1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-1-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔酰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₉H₃₂ClN₇O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值578.22，实测值578.30；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.17-8.06(m,2H),7.69(s,1H),7.19(s,1H),6.84(s,1H),5.56-5.29(m,2H),4.48(d,J＝8.7Hz,1H),4.18(d,J＝10.6,8.1Hz,1H),4.06(d,J＝17.8,7.3Hz,1H),3.94-3.85(m,1H),3.79-3.53(m,1H),3.47-3.36(m,3H),3.04(d,J＝14.9Hz,3H),2.86-2.74(m,1H),2.17(s,2H),1.60(d,J＝13.1Hz,6H),1.30-1.21(m,2H),1.15-1.07(m,2H).

实施例227：3-[2-(1-环丙基-6-氟-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-1-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔酰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-6-氟-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-1-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔酰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₃₀H₃₄FN₇O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值576.27，实测值576.30；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.82(t,J＝7.4Hz,1H),7.13(s,1H),6.82(d,J＝5.9Hz,1H),5.50-5.30(m,2H),4.47(d,J＝8.8Hz,1H),4.21-4.12(m,1H),4.12-4.01(m,1H),3.92-3.83(m,1H),3.73-3.59(m,1H),3.40(d,J＝13.0Hz,3H),3.29(s,1H),3.09-2.96(m,3H),2.75(d,J＝4.2Hz,3H),2.43-2.28(m,2H),1.60(d,J＝14.8Hz,6H),1.35-1.25(m,2H),1.10(s,2H).

实施例228：3-[2-(6-氯-1-环丙基-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-1-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔酰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(6-氯-1-环丙基-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-1-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔酰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₃₀H₃₄ClN₇O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值592.24，实测值592.30；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.93(s,1H),7.57(s,1H),7.28(s,1H),6.83(s,1H),5.48-5.35(m,2H),4.52-4.43(m,1H),4.18-4.13(m,2H),3.77-3.74(m,1H),3.70-3.54(m,1H),3.42-3.38(m,1H),3.23(s,2H),3.06-3.01(m,1H),2.69(s,4H),2.46(s,3H),2.40-2.30(m,2H),1.61-1.58(m,6H),1.31-1.29(m,2H),1.08(s,2H).

实施例230：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。C₂₇H₃₀FN₇O₃[M+H]⁺的MSESI计算值520.24，实测值520.25；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13(d,J＝25.1Hz,1H),8.00(d,J＝5.9Hz,1H),7.17(d,J＝9.4Hz,2H),6.81(s,1H),6.61-6.32(m,2H),5.75-5.68(m,1H),5.61(s,1H),5.57-5.22(m,1H),4.85-6.78(m,1H),4.64-4.37(m,1H),4.15-4.09(m,1H),4.06-4.00(m,1H),3.94-3.87(m,1H),3.56-3.42(m,1H),3.38(d,J＝4.4Hz,3H),3.04(d,J＝15.5Hz,3H),2.79-2.62(m,3H),2.58-2.50(m,2H),2.38-2.30(m,1H),2.09-2.01(m,2H).

实施例231：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-环丁基-6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-环丁基-6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。C₂₈H₃₂FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值534.26，实测值534.40；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.88(d,J＝6.2Hz,1H),7.34(d,J＝10.3Hz,1H),7.13(s,1H),6.84(d,J＝6.3Hz,1H),6.44(d,J＝7.9Hz,2H),5.78-5.67(m,1H),5.59-5.46(m,1H),5.33(d,J＝26.1Hz,1H),4.89-4.82(m,1H),4.57(d,J＝8.9Hz,1H),4.15-4.10(m,1H),4.06-4.00(m,1H),3.92(d,J＝9.8Hz,1H),3.57-3.43(m,1H),3.39(d,J＝3.9Hz,3H),3.13-2.98(m,3H),2.92-2.70(m,3H),2.65(s,5H),2.44-2.25(m,1H),2.09-2.01(m,2H).

实施例232：3-[2-(6-氯-1-环丁基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(6-氯-1-环丁基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₇H₃₀ClN₇O₃[M+H]⁺的MSESI计算值536.21，实测值536.15；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10(s,2H),7.72-7.67(m,1H),7.21(s,1H),6.83(s,1H),6.57-6.39(m,2H),5.73-5.70(m,1H),5.56-5.48(m,1H),5.36-5.28(m,1H),4.85-4.77(m,1H),4.57(d,J＝12Hz,1H),4.15-3.96(m,2H),3.93-3.90(m,1H),3.52-3.38(m,4H),3.07-2.97(m,3H),2.77-2.66(m,3H),2.61-2.51(m,2H),2.41-2.29(m,1H),2.11-2.02(m,2H).

实施例233：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氯-1-环丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氯-1-环丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。C₂₈H₃₂ClN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值550.23，实测值550.30；¹HNMR(400MHz,Methanol-d₄)δ7.93-7.90(s,1H),7.86-7.70(m,1H),6.71-6.70(m,1H),6.32-6.20(m,1H),5.78-5.70(m,1H),5.44-5.30(m,1H),5.07-5.01(m,1H),4.69-4.52(m,1H),4.16-4.04(m,2H),3.95-3.78(m,1H),3.56-3.50(m,1H),3.41-3.40(m.3H),3.04-3.01(m,3H),2.84-2.80(m,2H),2.75-2.57(m,6H),2.46-2.40(m,1H),2.15-1.98(m,2H).

实施例234：3-{2-[6-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基}-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-{2-[6-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基}-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₈FN₇O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值522.22，实测值522.25；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13(s,1H),8.04(s,1H),7.57(d,J＝8.40Hz,1H),7.10(s,1H),6.83(s,1H),6.55-6.35(m,2H),5.74-5.70(m,1H),5.54-5.50(m,2H),5.48-5.26(m,3H),5.10-5.07(m,2H),4.56(d,J＝8.40Hz,1H),4.14-4.10(m,1H),4.09-4.02(m,1H),3.93-3.90(m,1H),3.53-3.40(m,1H),3.37(d,J＝4.40Hz,3H),3.04(d,J＝14.40Hz,3H),2.70-2.68(m,1H),2.42-2.25(m,1H).

实施例235：3-{2-[6-氟-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基}-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-{2-[6-氟-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基}-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₇H₃₀FN₇O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值536.23，实测值536.65；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.93-7.88(m,2H),7.09(s,1H),6.83(s,1H),6.58-6.33(m,2H),5.75-5.70(m,1H),5.54-5.50(m,2H),5.31-5.27(m,3H),5.19-5.11(m,2H),4.60-4.37(m,1H),4.15-4.10(m,1H),4.06-4.02(m,1H),3.94-3.90(m,1H),3.53-3.41(m,1H),3.40-3.38(m,3H),3.08-2.95(m,3H),2.78-2.57(m,4H),2.43-2.26(m,1H).

实施例236：3-[2-(6-氟-3-甲基喹啉-7-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(6-氟-3-甲基喹啉-7-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₇FN₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值491.21，实测值491.30；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.78(s,1H),8.36(d,J＝6.7Hz,1H),7.90(s,1H),7.43(d,J＝9.5Hz,1H),7.16-6.98(m,1H),6.84(s,1H),6.56-6.36(m,2H),5.71-5.68(m,1H),5.58-5.45(m,1H),5.41(s,1H),4.56(d,J＝9.0Hz,1H),4.11(t,J＝9.1Hz,1H),4.09-3.96(m,1H),4.00-3.87(m,1H),3.58-3.42(m,1H),3.37(d,J＝4.8Hz,3H),3.08-3.00(m,3H),2.77-2.65(m,1H),2.55(s,3H),2.44-2.27(m,1H).

实施例237：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氟-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氟-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₃₀FN₇O₃[M+H]⁺的MSESI计算值508.60，实测值508.40；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09(d,J＝42.0Hz,2H),7.18(d,J＝40.0Hz,2H),6.78(d,J＝46.0Hz,1H),6.54-6.39(m,2H),5.72(dd,J＝8.5,3.8Hz,1H),5.53-5.24(m,2H),4.60(dd,J＝16.4,8.4Hz,2H),4.18-4.09(m,2H),3.92(dd,J＝9.7,2.9Hz,1H),3.53-3.37(m,4H),3.05(d,J＝15.5Hz,3H),2.78-2.66(m,1H),2.38-2.34(m,1H),1.66(d,J＝6.7Hz,6H).

实施例238：3-{2-[6-氟-1-(1-甲基环丙基)-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基}-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-{2-[6-氟-1-(1-甲基环丙基)-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基}-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₇H₃₀FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值520.24，实测值520.35；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.43-8.41(s,1H),7.96-7.95(m,1H),7.74-7.59(m,1H),7.52-7.50(m,1H),6.87-6.53(m,3H),6.17-6.16(m,1H),5.69-5.67(m,1H),5.28-5.20(m,1H),4.59-4.35(m,1H),4.06-3.74(m,2H),3.68-3.43(m,2H),3.31-3.30(m,3H),2.96-2.94(m,3H),2.63-2.62(m,1H),2.30-2.28(m,1H),1.55-1.52(s,3H),1.19-1.17(m,2H),1.11-1.00(m,2H).

实施例239：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-(1-氰基环丙基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-(1-氰基环丙基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。C₂₇H₂₇FN₈O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值531.22，实测值531.30；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.02(s,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝16.9Hz,1H),6.76(dd,J＝45.9,6.1Hz,1H),6.57-6.35(m,2H),5.70(dd,J＝8.4,3.9Hz,1H),5.60-5.14(m,2H),4.48(d,J＝54.9Hz,1H),4.12-3.99(m,2H),3.90(dd,J＝9.6,2.9Hz,1H),3.52-3.31(m,4H),3.03(dd,J＝15.3,5.9Hz,3H),2.76-2.64(m,1H),2.40-2.28(m,1H),2.05-1.92(m,2H),1.84-1.72(m,2H).

实施例240：5-氨基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(1R)-1-羟基乙基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

5-氨基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(1R)-1-羟基乙基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₆FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值492.21，实测值492.35；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.38(s,1H),8.00-7.93(m,1H),7.65(d,J＝9.20Hz,1H),7.37(s,1H),6.77-6.49(m,4H),6.18-6.10(m,1H),5.69-5.84(m,1H),5.14-4.66(m,2H),4.32-4.11(m,1H),3.97-3.77(m,2H),3.67-3.62(m,1H),3.53-3.49(m,1H),2.41-2.36(m,1H),2.29-2.22(m,1H),1.10-1.03(m,7H).

实施例241：5-氨基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(1S)-1-羟基乙基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

将外消旋产物1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-5-氨基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.10g)通过Prep-CHIRAL-HPLC纯化，条件如下：柱：CHIRAL ART Cellulose-SC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)-HPLC，流动相B：MeOH:EtOH＝1:1-HPLC；流速：20mL/min；梯度：25min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT2：22.72min；样品溶剂：MeOH:DCM＝1:1；进样体积：0.4mL；将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的5-氨基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(1S)-1-羟基乙基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺(47.60mg，18％)。C₂₅H₂₆FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值492.21，实测值492.30；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.36(s,1H),7.96(d,J＝6.40Hz,1H),7.64(d,J＝10.40Hz,1H),7.37(s,1H),6.85-6.51(m,4H),6.20-6.06(m,1H),5.72-5.59(m,1H),5.14-4.87(m,2H),4.46-4.18(m,1H),4.11-3.77(m,2H),3.72-3.58(m,1H),3.54-3.48(m,1H),2.48-2.38(m,1H),2.30(s,1H),1.15-0.99(m,7H).

实施例242：5-氨基-3-[2-(6-氯-1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(1R)-1-羟基乙基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

5-氨基-3-[2-(6-氯-1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(1R)-1-羟基乙基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₆ClN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值508.18，实测值508.40；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.40(s,1H),8.00(s,1H),7.90(s,1H),6.71-6.51(m,1H),6.19-6.11(m,1H),5.72-5.57(m,1H),5.03(s,1H),4.27-4.14(m,1H),3.90-3.64(m,3H),3.54-3.50(m,1H),2.41-2.26(m,2H),1.13-1.03(m,7H).

实施例243：5-氨基-3-[2-(6-氯-1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(1S)-1-羟基乙基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

5-氨基-3-[2-(6-氯-1-环丙基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(1S)-1-羟基乙基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₆ClN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值508.18，实测值508.40；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.40(s,1H),8.01(s,1H),7.90(s,1H),6.80-6.51(m,1H),6.16-6.10(m,1H),5.71-5.63(m,1H),5.05(s,1H),4.41(s,1H),4.05-3.84(m,2H),3.55-3.50(m,1H),2.67-2.47(m,1H),2.45-2.25(m,2H),1.14-1.08(m,4H),1.06-1.01(m,3H).

实施例244：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-5-氨基-3-((6-氯-1-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-5-氨基-3-((6-氯-1-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₈ClN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值522.19，实测值522.25；¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.91(s,1H),7.55(s,1H),7.14(s,1H),6.56-6.27(m,2H),5.94-5.49(m,3H),5.11(s,1H),4.52-3.86(m,4H),3.36-3.06(m,1H),2.69-2.65(m,3H),2.56(d,J＝11.6Hz,1H),2.38(t,J＝9.7Hz,1H),1.31-1.18(m,6H),1.07(s,2H).

实施例245：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-5-氨基-3-((6-氯-1-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-5-氨基-3-((6-氯-1-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₈ClN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值522.19，实测值522.20；¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.86(s,1H),7.72(s,1H),7.38(s,1H),6.87-6.48(m,4H),6.17-6.10(m,1H),5.69-5.62(m,1H),5.18-4.86(m,2H),4.52-4.17(m,1H),4.06-3.98(m,1H),3.91-3.85(m,1H),3.69-3.62(m,1H),3.35(dd,J＝7.1,3.8Hz,1H),2.60(s,3H),2.48-2.27(m,2H),1.26-1.15(m,2H),1.14-0.96(m,5H).

实施例246：5-氨基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(1R)-1-羟基乙基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

5-氨基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(1R)-1-羟基乙基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₈FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值506.22，实测值506.35；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.83(d,J＝4Hz,1H),7.25(s,1H),7.09(s,1H),6.50-6.38(m,2H),5.75-5.72(m,3H),5.68(s,1H),5.53(s,1H),4.47-4.38(m,2H),4.15-4.04(m,2H),2.39(s,1H),2.71(s,3H),2.63-2.55(m,1H),2.39(s,1H),2.30-2.26(m,2H),2.24-2.21(m,3H),1.08(s,2H).

实施例247：5-氨基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(1S)-1-羟基乙基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

5-氨基-3-[2-(1-环丙基-6-氟-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-[(1S)-1-羟基乙基]-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₈FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值506.22，实测值506.35；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.82(d,J＝4Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),7.11(s,1H),6.45-6.40(m,2H),5.79-5.73(m,1H),5.73(s,2H),5.68(s,1H),5.50(s,1H),4.86-4.68(m,1H),4.52-4.45(m,1H),4.15-4.12(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.28-3.21(m,1H),2.76-2.69(m,4H),2.31-2.15(m,1H),1.32-1.21(m,4H),1.09-1.05(m,2H).

实施例248：3-{2-[6-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基}-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-{2-[6-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基}-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₈ClN₇O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值538.19，实测值538.25；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(d,J＝5.1Hz,2H),7.88(d,J＝4.6Hz,1H),7.20-7.15(m,1H),6.83(s,1H),6.55-6.35(m,2H),5.76-5.67(m,1H),5.51-5.48(m,2H),5.45(s,1H),5.27(t,J＝7.6Hz,2H),5.08-5.01(m,2H),4.56(d,J＝9.0Hz,1H),4.11(t,J＝9.1Hz,1H),4.06-3.94(m,1H),3.90-3.87(m,1H),3.57-3.41(m,1H),3.37(d,J＝5.2Hz,3H),3.03(d,J＝15.6Hz,3H),2.78-2.65(m,1H),2.34-2.31(m,1H).

实施例249：3-{2-[6-氯-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基}-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-{2-[6-氯-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基}-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₇H₃₀ClN₇O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值552.20，实测值552.25；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(d,J＝3.0Hz,1H),7.99(d,J＝5.8Hz,1H),7.22(s,1H),6.83(d,J＝6.0Hz,1H),6.55-6.35(m,2H),5.71-5.65(m,1H),5.58-5.44(m,2H),5.26(t,J＝7.7Hz,2H),5.17-5.10(m,2H),4.56(d,J＝9.1Hz,1H),4.10-4.05(m,1H),4.03(t,J＝9.3Hz,1H),3.90-3.84(m,1H),3.55-3.40(m,1H),3.37(d,J＝5.0Hz,3H),3.03-2.94(m,3H),2.78-2.65(m,1H),2.60(s,3H),2.34-2.28(m,1H).

实施例250：3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-[(2-羟基乙基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-[(2-羟基乙基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₇H₃₀FN₇O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值536.24，实测值536.50；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02-7.94(m,2H),7.32(d,J＝9.20Hz,2H),6.53-6.37(m,2H),5.88-5.21(m,4H),4.58(d,J＝9.20Hz,1H),4.07-3.81(m,3H),3.71-3.41(m,4H),3.39-3.22(m,6H),2.73-2.61(m,1H),2.40-2.24(m,1H),1.21-1.07(m,2H),1.06(d,J＝7.20Hz,2H).

实施例251：3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-[(2-羟基乙基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-4,6-二氟-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-[(2-羟基乙基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₇H₂₉F₂N₇O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值554.22，实测值554.25；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.99(s,1H),7.17(d,J＝8.00Hz,1H),6.56-6.38(m,2H),5.76-5.67(m,2H),5.48-5.39(m,1H),4.62-4.39(m,1H),4.03(d,J＝8.10Hz,2H),3.88-3.85(m,1H),3.67(s,2H),3.52-3.42(m,1H),3.38(d,J＝3.20Hz,4H),3.32(s,2H),2.96-2.60(m,1H),2.39-2.25(m,1H),1.25-1.20(m,2H),1.08(s,2H).

实施例252：3-[2-(1-环丙基-6-氟-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-[(2-羟基乙基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-6-氟-2-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-5-[(2-羟基乙基)氨基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₈H₃₂FN₇O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值550.25，实测值550.40；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.79(d,J＝4Hz,1H),7.50(s,2H),6.79-6.58(m,3H),6.23-6.15(m,1H),5.71-5.68(m,1H),5.67-5.25(m,1H),4.90-4.86(m,1H),4.50-4.45(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.90-3.73(m,1H),3.62-3.56(m,3H),3.49-3.44(m,2H),3.36-3.27(m,5H),2.75-2.59(m,3H),2.44(d,J＝4Hz,1H),2.30-2.26(m,1H),1.22-1.17(m,2H),1.06-1.02(m,2H).

实施例253：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氯-1-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-((2-羟基乙基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氯-1-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-5-((2-羟基乙基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。C₂₈H₃₂ClN₇O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值566.22，实测值566.35；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.93(d,J＝5.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.44(s,1H),6.44-6.42(m,2H),5.86-5.70(m,2H),5.60(s,1H),5.48-5.44(m,1H),4.61-4.58(m,1H),4.06-3.95(m,2H),3.87(dd,J＝9.8,3.2Hz,1H),3.66(s,2H),3.47-3.42(m,1H),3.38(d,J＝2.5Hz,3H),3.31(s,2H),3.21-3.16(m,1H),2.95-2.68(m,4H),2.32-2.30(m,1H),1.29-1.25(m,2H),1.10-1.02(m,2H).

实施例254：3-[2-(6-氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(6-氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₃H₂₄FN₅O₅[M+H]⁺的MS ESI计算值470.18，实测值470.20；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.91(d,J＝5.8Hz,1H),6.80(d,J＝6.2Hz,1H),6.64(d,J＝8.7Hz,1H),6.52-6.34(m,2H),6.03(s,2H),5.70-5.68(m,1H),5.48-5.46(m,1H),5.29(s,1H),4.55(d,J＝9.0Hz,1H),4.07(t,J＝8.9Hz,1H),4.00(t,J＝9.1Hz,1H),3.89-3.85(m,1H),3.52-3.40(m,1H),3.36(d,J＝4.6Hz,3H),3.01-2.98(m,3H),2.69-2.62(m,1H),2.29-2.21(m,1H),1.26(s,1H).

实施例256：3-[2-(3-氯-6-氟喹啉-7-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(3-氯-6-氟喹啉-7-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₄ClFN₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值511.16，实测值511.15；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82(d,J＝2.3Hz,1H),8.32(t,J＝5.5Hz,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(d,J＝9.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.84(s,1H),6.58-6.36(m,2H),5.72-5.70(m,1H),5.58-5.45(m,1H),5.39(s,1H),4.57(d,J＝9.0Hz,1H),4.10(t,J＝8.9Hz,1H),4.09-3.97(m,1H),4.00-3.87(m,1H),3.54-3.41(m,1H),3.37(d,J＝5.0Hz,3H),3.04(d,J＝15.2Hz,3H),2.70-2.68(m,1H),2.35-2.31(m,1H).

实施例257：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。C₂₄H₂₆FN₇O₃[M+H]⁺的MSESI计算值480.21，实测值480.55；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.92-6.85(m,2H),6.42(d,J＝8.2Hz,2H),5.71(s,1H),5.51(s,1H),5.30(s,1H),4.62-4.35(m,1H),4.16-3.96(m,2H),3.90(d,J＝9.5Hz,1H),3.51(s,1H),3.45(s,1H),3.43(s,1H),3.37(d,J＝4.6Hz,4H),3.09-3.00(m,3H),2.70(d,J＝10.8Hz,1H),2.32(s,1H).

实施例258：3-[2-(6-氯-3-甲基喹啉-7-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(6-氯-3-甲基喹啉-7-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₇ClN₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值507.18，实测值507.50；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.86(d,J＝2.1Hz,1H),8.31(s,1H),8.20(s,1H),8.14(s,1H),7.54(s,1H),6.90(s,1H),6.78-6.55(m,2H),6.17-6.13(m,1H),5.70-5.60(m,1H),5.28-5.18(m,1H),4.64-4.31(m,1H),4.09-3.67(m,2H),3.63 -3.42(m,2H),3.31(s,3H),2.96-2.86(m,3H),2.62-2.52(m,1H),2.50-2.40(m,3H),2.34-2.25(m,1H).

实施例259：3-[2-(1-环丙基-6-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(1-环丙基-6-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₇H₃₁N₇O₃[M+H]⁺的MSESI计算值502.25，实测值502.30；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.25(s,1H),7.83(s,1H),7.58(s,1H),7.38(s,1H),6.81-6.59(m,3H),6.20-6.15(m,1H),5.71-5.67(m,1H),5.29-5.21(m,1H),4.54-4.40(m,1H),4.05-3.72(m,2H),3.63-3.45(m,3H),3.20(s,3H),2.95(t,J＝12Hz,3H),2.65-2.45(m,3H),2.32-2.26(m,1H),1.13-1.07(m,2H),1.05-1.01(m,2H).

实施例260：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((7-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((7-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₈FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值506.22，实测值506.40；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.81(s,1H),7.58-7.47(m,2H),6.78-6.56(m,3H),6.20-6.14(m,1H),5.71-5.67(m,1H),5.32-5.21(m,1H),4.55-4.40(m,1H),4.14-4.11(m,2H),4.06-3.72(m,2H),3.63-3.60(m,2H),3.50-3.45(m,3H),2.96(t,J＝12Hz,5H),2.66-2.60(m,2H),2.46(d,J＝8Hz,1H),2.33-2.29(m,1H).

实施例261：3-(2-{6-氯-3-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：7-溴-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶

将4-溴-5-氯吡啶-2-胺(3.00g，14.46mmol)和氯乙醛(4.26g，21.69mmol)的EtOH(30.00mL)溶液在80℃和氮气气氛下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的7-溴-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶(2.50g，74％)。C₇H₄BrClN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值231.48，233.48；实测值231.00，233.00。

步骤2：7-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶

在室温和氮气气氛下向7-溴-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶(2.10g，9.07mmol)的DCM(21.00mL)搅拌溶液中分批加入NIS(6.12g，27.21mmol)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌16h。将所得混合物用水(70mL)稀释并用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(5/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的7-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(1.80g，55％)。C₇H₃BrClIN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值356.82，358.82；实测值356.90，358.70。

步骤3：7-溴-6-氯-3-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶

向7-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(0.76g，2.12mmol)和1-(三氟-λ4-硼烷基)环丙烷-1-碘化钾(potassium 1-(trifluoro-lambda4-boranyl)cyclopropan-1-ide)(0.37g，2.55mmol)的甲苯(7.00mL)和水(0.70mL)搅拌溶液中加入Cs₂CO₃(2.08g，6.38mmol)和Pd(dppf)Cl₂(0.15g，0.21mmol)。将反应混合物在110℃用微波辐射照射16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(5/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的7-溴-6-氯-3-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(35.00mg，6％)。C₁₀H₈BrClN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值270.96，272.95；实测值270.90，272.90。

步骤4：3-(2-{6-氯-3-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向7-溴-6-氯-3-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(35.00mg，0.12mmol)和3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(64.07mg，0.19mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(9.05mg，0.01mmol)和CuI(4.91mg，0.02mmol)的DMF(0.50mL)搅拌溶液中加入TEA(39.13mg，0.38mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(5/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到粗产物，将其通过反向快速色谱法进一步纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相：ACN/水(10mmol/L NH₄HCO₃)，10min内10％至50％梯度；检测器：UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-(2-{6-氯-3-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(32.40mg，48％)。C₂₆H₂₈ClN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值522.19，实测值522.25；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.90-8.12(s,1H),7.10-6.90(m,2H),6.60-6.44(m,2H),5.80-5.73(s,1H),5.63-5.53(s,1H),5.41-5.31(s,1H),4.67-4.42(m,1H),4.19-3.87(m,3H),3.60-3.44(m,1H),3.40-3.39(m,3H),3.17-3.06(m,4H),2.80-2.72(m,1H),2.49-2.24(m,1H),1.22-1.20(s,2H),0.85-0.78(s,2H).

实施例262：3-(2-{3-氰基-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-(2-{3-氰基-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₄H₂₃FN₈O₃[M+H]⁺的MSESI计算值491.19，实测值491.35；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.15(s,1H),8.57(s,1H),8.31-8.29(m,1H),7.52(s,1H),6.65-6.55(m,3H),6.19(d,J＝16.4Hz,1H),5.70(d,J＝2.4Hz,1H),5.28-5.26(m,1H),4.41-4.03(m,1H),3.90-3.58(m,2H),3.60-3.58(m,2H),3.31(s,3H),2.96(s,3H),2.59(m,1H),2.20-2.39(m,1H).

实施例263：3-(2-{3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-(2-{3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₄H₂₄N₈O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值473.20，实测值473.25；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.43(s,1H),8.76(s,1H),8.00(dd,J＝9.1,1.0Hz,1H),7.73(dd,J＝9.1,1.5Hz,1H),7.32(s,1H),6.87(s,1H),6.73(dd,J＝16.7,10.3Hz,2H),6.20-6.14(m,1H),5.76-5.70(m,1H),5.29-5.23(m,1H),4.54(s,1H),4.03-3.60(m,2H),3.42-3.53(m,2H),3.32(s,3H),2.95-2.89(m,3H),2.52-2.45(m,1H),2.32(s,1H).

实施例264：3-[2-(3,6-二氟喹啉-7-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(3,6-二氟喹啉-7-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₄F₂N₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值495.19，实测值495.30。¹H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ8.84(d,J＝2.7Hz,1H),8.38(d,J＝6.6Hz,1H),7.75(d,J＝2.7Hz,1H),7.50(d,J＝9.6Hz,1H),6.86(d,J＝6.1Hz,2H),6.49-6.41(m,2H),5.73-5.64(m,1H),5.60-5.37(m,2H),4.59(d,J＝9.0Hz,1H),4.14-4.02(m,2H),3.92-3.62(m,1H),3.50-3.44(m,1H),3.39(d,J＝5.0Hz,3H),3.08(d,J＝5.8Hz,3H),2.79-2.68(m,1H),2.45-2.31(m,1H).

实施例265：3-[2-(3,6-二甲基喹啉-7-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(3,6-二甲基喹啉-7-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₇H₃₀N₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值487.24，实测值487.30；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.28(d,J＝3.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.60(s,1H),7.03-6.72(m,2H),6.60-6.43(m,2H),5.78-5.70(m,1H),5.57-5.46(m,1H),5.35(d,J＝27.2Hz,1H),4.67-4.42(m,1H),4.13-4.10(m,1H),4.08-3.98(m,1H),3.92-3.58(m,1H),3.50-3.42(m,1H),3.39(d,J＝4.6Hz,3H),3.07(d,J＝5.8Hz,3H),2.80-2.69(m,1H),2.67(d,J＝3.7Hz,3H),2.54(s,3H),2.33-2.28(m,1H).

实施例266：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氟-4-甲基噌啉-7-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氟-4-甲基噌啉-7-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₆FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值492.21，实测值492.35；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.28(s,1H),8.82(dd,J＝7.0,2.6Hz,1H),8.12(d,J＝10.3Hz,1H),7.49(s,1H),6.90(s,1H),6.79-6.54(m,2H),6.20-6.15(m,1H),5.72-5.69(m,1H),5.32-5.23(m,1H),4.65-4.33(m,1H),4.11-3.70(m,2H),3.61(dd,J＝9.4,5.2Hz,1H),3.55-3.41(m,2H),3.30(s,3H),2.96(t,J＝5.1Hz,3H),2.66(s,3H),2.38-2.27(m,1H).

实施例267：3-[2-(6-氯-3-氟喹啉-7-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(6-氯-3-氟喹啉-7-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₅H₂₄ClFN₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值511.16，实测值511.20；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.84(d,J＝2.8Hz,1H),8.41(d,J＝6.3Hz,1H),7.87(d,J＝2.1Hz,1H),7.69-7.56(m,1H),7.06(s,1H),6.83(d,J＝6.1Hz,1H),6.54-6.40(m,1H),6.44-6.35(m,1H),5.76-5.67(m,1H),5.57-5.51(m,1H),5.40(s,1H),4.57(d,J＝9.0Hz,1H),4.16-3.97(m,2H),4.00-3.87(m,1H),3.54-3.41(m,1H),3.37(d,J＝5.2Hz,3H),3.04-2.91(m,3H),2.71-2.65(m,1H),2.35-2.28(m,1H).

实施例268：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氯-4-甲基噌啉-7-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：5-溴-4-氯-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺

在0℃和氮气气氛下向甲基三苯基溴化磷鎓(2.16g，6.04mmol)的THF(10.00mL)搅拌混合物中分批加入t-BuOK(0.68g，6.04mmol)。在室温下搅拌30min后，在0℃和氮气气氛下滴加1-(2-氨基-4-溴-5-氯苯基)乙酮(1.00g，4.02mmol)的THF(5.00mL)溶液。将反应混合物在-40℃下搅拌45min。将所得混合物在-40℃用水淬灭并用EA(3×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/DCM(4/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色油状的5-溴-4-氯-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺(0.10g，10％)。C9H9BrClN[M+H]+的MS ESI计算值245.96，247.96，实测值246.05，248.05。

步骤2：7-溴-6-氯-4-甲基喹啉

在室温下向5-溴-4-氯-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺(0.10g，0.43mmol)和浓HCl(0.46mL，5.54mmol)的水(0.46mL)搅拌混合物中滴加NaNO2(0.36mL，2M)。将反应混合物在室温搅拌16h。将所得混合物用水(10mL)稀释并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的7-溴-6-氯-4-甲基噌啉(90.00mg，82％)。C9H6BrClN2[M+H]+的MS ESI计算值256.94，258.94；实测值257.00，259.00；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),8.86(s,1H),8.12(s,1H),2.68(s,3H).

步骤3：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氯-4-甲基噌啉-7-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

在室温下向7-溴-6-氯-4-甲基噌啉(80.00mg，0.31mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.10g，0.31mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(21.80mg，0.03mmol)和CuI(11.83mg，0.06mmol)的DMF(1.00mL)搅拌混合物中加入TEA(94.31mg，0.93mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(10/1)洗脱，得到粗产物。将粗产物(120mg)通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内25％B至35％B；波长：254nm；RT：8min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氯-4-甲基噌啉-7-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(76.50mg，48％)。C25H26ClN7O3[M+H]+的MS ESI计算值508.18；实测值508.20；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.81(s,1H),8.46(s,1H),7.50(s,1H),6.94(s,1H),6.78-6.50(m,2H),6.23-6.15(m,1H),5.74-5.67(m,1H),5.30-5.24(m,1H),4.63-4.33(m,1H),4.05(dd,J＝10.6,7.4Hz,1H),3.97-3.83(m,1H),3.81-3.57(m,1H),3.47(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),3.32(s,3H),2.96(t,J＝5.1Hz,3H),2.69(s,3H),2.62(t,J＝10.5Hz,1H),2.33(d,J＝4.5Hz,1H).

实施例269：3-(2-{3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-(2-{3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₄H₂₄N₈O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值473.20，实测值473.05；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.50(s,1H),8.01(s,1H),7.23(d,J＝6.9Hz,1H),6.77(d,J＝47.9Hz,1H),6.64-6.37(m,2H),5.75-5.71(m,1H),5.57-5.28(m,2H),4.62-4.40(m,1H),4.09-4.04(m,2H),3.93-3.90(m,1H),3.56-3.43(m,1H),3.39(d,J＝5.3Hz,3H),3.12-3.03(m,3H),2.76-2.64(m,1H),2.44 -2.32(m,1H).

实施例270：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。C₂₂H₂₉FN₄O₅[M+H]⁺的MS ESI计算值503.21，实测值503.35；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(d,J＝1.1Hz,1H),8.24(s,1H),6.83(s,1H),6.75(d,J＝1.1Hz,1H),6.56-6.37(m,2H),5.73(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),5.52(m,2H),4.59(d,J＝8.9Hz,1H),4.07(s,5H),4.02-3.87(m,1H),3.55-3.33(m,4H),3.09(d,J＝5.7Hz,3H),2.69(m,1H),2.37(m,1H).

实施例271：3-(2-{1-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向(S)-1-(2,2-二氟环丙基)-6-氟-5-碘-1H-苯并[d]咪唑(80mg，0.23mmol)和3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(78.42mg，0.23mmol)的DMF(0.50mL)搅拌混合物中加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(16.61mg，0.02mmol)、CuI(9.01mg，0.04mmol)和TEA(71.84mg，0.71mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱，得到粗产物，将其通过Prep-HPLC进一步纯化，条件如下：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内28％B至38％B，38％B；波长：254nm；RT1：7.17min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-(2-{1-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(立体化学任意指定)(71.20mg，55％)。C₂₆H₂₆F₃N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值542.50，实测值542.55；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04(s,2H),7.26(d,J＝10.0Hz,2H),6.59-6.36(m,2H),5.77-5.68(m,1H),5.59-5.46(m,1H),5.41-5.28(m,1H),4.58(d,J＝8.9Hz,1H),4.08-4.02(m,2H),3.97-3.92(m,2H),3.55-3.42(m,1H),3.39(d,J＝4.5Hz,3H),3.05(d,J＝15.2Hz,3H),2.79-2.66(m,1H),2.44-2.25(m,2H),2.09-2.04(m,1H).

实施例272：3-{2-[1-((R)-2,2-二氟环丙基)-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基}-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：4-甲基苯磺酸乙烯酯

将n-BuLi(13.00mL，32.77mmol)的THF(40.00mL)溶液在35℃和氮气气氛下搅拌4h。然后在-78℃下于30min内向上述混合物中滴加对甲苯磺酰氯(5.00g，26.23mmol)的THF(13.00mL)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1h并在室温下再搅拌1h。通过加入水(50mL)淬灭所得混合物并用MTBE(3×50mL)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈无色油状的4-甲基苯磺酸乙烯酯(vinyl 4-methylbenzenesulfonate)(3.40g，65％)。C₉H₁₀O₃S[M-H]^-的MS ESI计算值197.04，实测值196.90；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.89-7.74(m,2H),7.43-7.33(m,2H),6.62(dd,J＝13.6,5.9Hz,1H),4.90(dd,J＝13.5,2.5Hz,1H),4.70(dd,J＝5.9,2.5Hz,1H).

步骤2：2,2-二氟环丙基4-甲基苯磺酸酯

在室温和氮气气氛下向NaF(59.31mg，1.41mmol)和4-甲基苯磺酸乙烯酯(2.80g，14.12mmol)的搅拌混合物中滴加三甲基甲硅烷基2,2-二氟-2-磺基乙酸酯(21.21g，84.74mmol)。将反应混合物在105℃和氮气气氛下搅拌10min。将所得混合物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(12/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的2,2-二氟环丙基4-甲基苯磺酸酯(1.70g，48％)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.89-7.80(m,2H),7.45-7.37(m,2H),4.30-4.24(m,1H),2.50(s,3H),1.82-1.58(m,2H).

步骤3：1-(2,2-二氟环丙基)-6-氟-5-碘-1,3-苯并二唑&1-(2,2-二氟环丙基)-5-氟-6-碘-1,3-苯并二唑

在室温向2,2-二氟环丙基4-甲基苯磺酸酯(0.42g，1.68mmol)和Cs₂CO₃(1.49g，4.58mmol)的DMF(5.00mL)搅拌溶液中加入5-氟-6-碘-3H-1,3-苯并二唑(0.40g，1.53mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将所得混合物过滤，用DMF(2×20mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相，ACN/水(NH₄HCO₃，10mmol/L)，40min内10％至50％梯度；检测器：UV 254nm，得到粗产物(360mg)，将其通过Prep-HPLC进一步纯化，条件如下：柱：CHIRALPAK ID，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)-HPLC，流动相B：MeOH:EtOH＝1:1-HPLC；流速：20mL/min；梯度：15min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1：7.08min；RT2：11.51min；样品溶剂：MeOH:DCM＝1:1。将较快的峰(RT1：7.08min)合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的1-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-6-氟-5-碘-1,3-苯并二唑(80.00mg，15％)。C₁₀H₆F₃IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值338.85，实测值338.85；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20(d,J＝5.5Hz,1H),7.95(d,J＝1.7Hz,1H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),3.95-3.88(m,1H),2.34-2.25(m,1H),2.09-1.96(m,1H).将较慢的峰(RT1：11.51min)合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的1-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-6-氟-5-碘-1,3-苯并二唑(90.00mg，17％)。C₁₀H₆F₃IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值338.85，实测值338.85；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.21(d,J＝5.5Hz,1H),7.97(t,J＝1.7Hz,1H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),3.95-3.88(m,1H),2.34-3.25(m,1H),2.07-1.99(m,1H).

步骤4：3-{2-[1-((R)-2,2-二氟环丙基)-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基}-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

在室温下向1-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-6-氟-5-碘-1,3-苯并二唑(80.00mg，0.24mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(78.42mg，0.24mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(16.61mg，0.02mmol)和CuI(4.51mg，0.02mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中滴加TEA(71.84mg，0.71mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱，得到粗产物(100mg)，将其通过反向快速色谱法进一步纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相：ACN/水(10mmol/L NH₄HCO₃)，40min内5％至70％梯度；检测器：UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-{2-[1-((R)-(2,2-二氟环丙基)-6-氟-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基}-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(立体化学任意指定)(45.30mg，35％)。C₂₆H₂₆F₃N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值542.21，实测值542.30；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04(s,2H),7.29(s,1H),7.09(s,1H),6.86-6.67(m,1H),6.57-6.37(m,2H),5.72(dd,J＝8.5,4.0Hz,1H),5.59-5.08(m,1H),4.61-4.36(m,1H),4.09-4.01(m,2H),3.96-3.90(m,2H),3.55-3.42(m,1H),3.39(d,J＝4.4Hz,3H),3.05(dd,J＝15.4,5.8Hz,3H),2.76-2.71(m,1H),2.32(dd,J＝12.4,7.0Hz,2H),2.05(d,J＝14.0Hz,1H).

实施例273：3-{2-[3-(二氟甲基)-6-氟喹啉-7-基]乙炔基}-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-{2-[3-(二氟甲基)-6-氟喹啉-7-基]乙炔基}-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₅F₃N₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值527.19，实测值527.35；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.08-9.04(m,1H),8.43(d,J＝6.4Hz,1H),8.27(s,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.02(d,J＝23.0Hz,1H),6.94-6.78(m,2H),6.52-6.34(m,2H),5.74-5.65(m,1H),5.54-5.51(m,1H),5.48-5.29(m,1H),4.65-4.41(m,1H),4.17-3.98(m,2H),3.93-3.54(m,1H),3.47-3.44(m,1H),3.40(d,J＝5.1Hz,3H),3.07-2.84(m,3H),2.78-2.67(m,1H),2.34-2.29(m,1H).

实施例274：3-[2-(6-氟-4-甲基喹啉-7-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(6-氟-4-甲基喹啉-7-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₇FN₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值491.21，实测值491.25；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.81(d,J＝4.4Hz,1H),8.33(d,J＝6.3Hz,1H),8.01(d,J＝10.9Hz,1H),7.47(d,J＝4.4Hz,2H),6.86(s,1H),6.77-6.53(m,2H),6.17(dd,J＝16.7,2.5Hz,1H),5.69(dd,J＝10.4,2.8Hz,1H),5.29-5.24(m,1H),4.63-4.31(m,1H),4.10-3.68(m,2H),3.61(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),3.53-3.41(m,1H),3.31(d,J＝4.7Hz,3H),2.96(t,J＝5.2Hz,3H),2.67(s,3H),2.32(s,1H).

实施例275：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)-3-[2-(1-甲基吲唑-4-基)乙炔基]吡唑-4-甲酰胺。C₂₄H₂₇N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值462.50，实测值462.20；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14(d,J＝1.0Hz,1H),7.53-7.45(m,3H),7.41-7.38(m,2H),6.75(dd,J＝47.1,6.1Hz,2H),6.60-6.37(m,1H),5.79-5.72(m,1H),5.58-5.52(m,1H),5.41-5.22(m,1H),4.62-4.03(m,5H),4.03-3.88(m,1H),3.55-3.43(m,1H),3.40(d,J＝4.2Hz,3H),3.06(dd,J＝15.5,5.9Hz,3H),2.80-2.67(m,1H),2.45 -2.29(m,1H).

实施例276：3-[2-(1-环丙基吲唑-4-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：4-溴-1-环丙基吲唑

在室温和空气气氛下向4-溴-1H-吲唑(2.00g，10.15mmol)、环丙基硼酸(1.74g，20.30mmol)、2,2'-联吡啶(1.59g，10.15mmol)的DCE(100.00mL)搅拌混合物中加入Cu(OAc)₂(3.69g，20.30mmol)。将反应混合物在70℃和空气气氛下搅拌16h。将所得混合物用水(50mL)稀释并用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(4/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈无色油状的4-溴-1-环丙基吲唑(0.80g，33％)。C₁₀H₉BrN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值236.99，238.99；实测值237.00，239.00；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.94(d,J＝0.9Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.34-7.18(m,2H),3.64-3.55(m,1H),1.30-1.12(m,4H).

步骤2：3-[2-(1-环丙基吲唑-4-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向4-溴-1-环丙基吲唑(0.10g，0.42mmol)和3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.16g，0.50mmol)的DMF(1.00mL)搅拌混合物中加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(29.60mg，0.04mmol)、CuI(16.06mg，0.08mmol)和TEA(0.12g，1.26mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(20/1)洗脱，得到粗产物，将其通过Prep-HPLC进一步纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18 OBD柱，19×250mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：DCM:EtOH＝9:1--HPLC；流速：25mL/min；梯度：20min内57％B至57％B，57％B；波长：254nm；RT1：15.2min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-[2-(1-环丙基吲唑-4-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(36.50mg，17％)。C₂₆H₂₉N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值488.23，实测值488.25；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.07(d,J＝1.0Hz,1H),7.71-7.63(m,1H),7.43-7.34(m,2H),6.79(d,J＝6.1Hz,1H),6.57-6.34(m,2H),5.70-5.67(m,1H),5.51-5.46(m,1H),5.34(s,1H),4.56(d,J＝9.1Hz,1H),4.11-4.09(m,1H),4.09-3.96(m,1H),4.00-3.86(m,1H),3.61-3.59(m,1H),3.53-3.40(m,1H),3.37(d,J＝4.2Hz,3H),3.03-2.96(m,3H),2.77-2.65(m,1H),2.35-2.31(m,1H),1.29-1.14(m,5H).

实施例277：3-(2-{咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.15g，0.45mmol)和8-溴咪唑并[1,5-a]吡啶(98.11mg，0.49mmol)的DMF(1.50mL)搅拌溶液中加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(31.77mg，0.04mmol)和CuI(17.24mg，0.09mmol)和TEA(0.14g，1.35mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(5/1)洗脱，得到粗产物。将粗产物(150mg)通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge Shield RP18OBD柱，19×250mm10μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：MeOH--HPLC；流速：25mL/min；梯度：8min内50％B至55％B，55％B；波长：254nm；RT1：6.7min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅黄色固体状的3-(2-{咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(60.90mg，30％)。C₂₃H₂₅N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值448.49，实测值448.25；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.61-8.37(m,2H),7.48-7.45(s,2H),7.14-7.40(m,1H),6.92-6.90(s,1H),6.78-6.55(m,2H),6.51-6.38(m,1H),6.17-6.16(m,1H),5.69-6.68(m,1H),5.23-5.22(m,1H),4.60-4.36(m,1H),4.08-3.70(m,2H),3.65-3.40(m,2H),3.35-3.33(m,3H),2.93-2.92(m,3H),2.69-2.54(m,1H),2.31-2.30(m,1H).

实施例278：3-(2-{咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-(2-{咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₃H₂₅N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值448.20，实测值448.15；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.75-8.63(s,1H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.15(s,2H),7.13-7.12(m,1H),6.87-6.84(m,1H),6.62-6.55(m,1H),6.19-6.13(m,2H),5.70(d,J＝4.0Hz,1H),5.23-5.21(m,1H),4.01(m,1H),3.86-3.81(m,2H),3.57-3.55(m,1H),3.51-3.50(m,1H),3.44(s,3H),2.89(s,3H),2.55-2.53(m,1H),2.33-2.30(m,1H).

实施例279：3-(2-{6-氯-1-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-1,3-苯并二唑-5-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

步骤1：(R)-5-氯-1-(2,2-二氟环丙基)-6-碘-1H-苯并[d]咪唑&(S)-5-氯-1-(2,2-二氟环丙基)-6-碘-1H-苯并[d]咪唑&(R)-6-氯-1-(2,2-二氟环丙基)-5-碘-1H-苯并[d]咪唑&(S)-6-氯-1-(2,2-二氟环丙基)-5-碘-1H-苯并[d]咪唑

在室温和氮气气氛下向5-氯-6-碘-3H-1,3-苯并二唑(0.45g，1.61mmol)和2,2-二氟环丙基4-甲基苯磺酸酯(0.44g，1.77mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中分批加入Cs₂CO₃(1.58g，4.84mmol)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌3h。将所得混合物过滤，将滤液通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱，C18硅胶；流动相，ACN/水(10mmol/L NH₄HCO₃)，30min内10％至50％梯度；检测器：UV 254nm，得到6-氯-1-(2,2-二氟环丙基)-5-碘-1,3-苯并二唑(320mg)。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，条件如下：柱：CHIRALPAK I G，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：MeOH:EtOH＝1:1--HPLC；流速：20mL/min；梯度：17min15％B至15％B；波长：220/254nm；RT1：11.40min，RT2：13.65min；样品溶剂：MeOH:DCM＝1:1；进样体积：0.3mL。将含有所需产物的较快的峰合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(R)-5-氯-1-(2,2-二氟环丙基)-6-碘-1H-苯并[d]咪唑(30.20mg，6％)，C₁₀H₆ClF₂IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值355.50，实测值354.80；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.96(s,1H),7.92(d,J＝1.4Hz,2H),3.90-3.82(m,1H),2.29-2.24(m,1H),2.12-2.03(m,1H).和呈灰白色固体状的(S)-5-氯-1-(2,2-二氟环丙基)-6-碘-1H-苯并[d]咪唑(40.10mg，7％)，C₁₀H₆ClF₂IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值355.50，实测值354.80；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.97(s,1H),7.93(s,2H),3.96-3.85(m,1H),2.29-2.23(m,1H),2.02-1.98(m,1H).

将含有所需产物的较慢的峰合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的(R)-6-氯-1-(2,2-二氟环丙基)-5-碘-1H-苯并[d]咪唑(39.89mg，7％)，C₁₀H₆ClF₂IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值355.50，实测值，354.80；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.35-8.29(m,1H),7.96-7.72(m,1H),7.65-7.60(m,1H),3.93-3.89(m,1H),2.36-2.22(m,1H),2.02(ddt,J＝14.4,10.0,5.3Hz,1H).和呈灰白色固体状的(S)-6-氯-1-(2,2-二氟环丙基)-5-碘-1H-苯并[d]咪唑(39.62mg，7％)。C₁₀H₆ClF₂IN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值355.50，实测值354.80；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.29(s,1H),7.91(d,J＝1.7Hz,1H),7.60(s,1H),3.94-3.90(m,1H),2.29-2.26(m,1H),2.08-1.95(m,1H).

步骤2：3-(2-{6-氯-1-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-1,3-苯并二唑-5-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向(R)-6-氯-1-(2,2-二氟环丙基)-5-碘-1H-苯并[d]咪唑(40mg，0.11mmol)和3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(37.39mg，0.11mmol)的DMF(0.40mL)搅拌溶液中加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(7.92mg，0.01mmol)和TEA(34.25mg，0.34mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱，得到粗产物，将其通过Prep-HPLC进一步纯化，条件如下：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内28％B至38％B，38％B；波长：254nm；RT1：7min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的3-(2-{6-氯-1-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-1,3-苯并二唑-5-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(立体化学任意指定)(20.40mg，32％)。C₂₆H₂₆ClF₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值558.18，实测值558.20；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(d,J＝4.9Hz,2H),7.59(s,1H),6.60-6.36(m,2H),5.73(dd,J＝8.7,3.6Hz,1H),5.59-5.46(m,1H),5.43-5.28(m,2H),4.58(d,J＝8.9Hz,1H),4.17-3.88(m,4H),3.55-3.43(m,1H),3.39(d,J＝4.8Hz,3H),3.05(d,J＝15.2Hz,3H),2.79-2.67(m,1H),2.39-2.34(m,2H),2.08-2.03(m,1H).

实施例280：3-(2-{6-氯-1-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-1,3-苯并二唑-5-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

向6-氯-1-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-5-碘-1,3-苯并二唑(48.00mg，0.13mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(44.87mg，0.13mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(9.50mg，0.01mmol)和CuI(5.16mg，0.03mmol)的DMF(1.00mL)搅拌溶液中加入TEA(41.10mg，0.41mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10/1)洗脱，得到粗产物，将其通过反相快速色谱法进一步纯化，条件如下：柱：XBridgePrep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内30％B至35％B，波长：254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的3-(2-{6-氯-1-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-1,3-苯并二唑-5-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(立体化学任意指定)(10.70mg，14％)。C₂₆H₂₆ClF₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值558.18，实测值558.25；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13(s,1H),8.03(s,1H),7.59(s,1H),7.17(s,1H),6.83(d,J＝6.7Hz,1H),6.44(d,J＝9.0Hz,2H),5.73-5.71(m,1H),5.57-5.48(m,1H),5.36(s,1H),4.58(d,J＝9.0Hz,1H),4.15-4.04(m,2H),3.93(s,2H),3.60-3.31(m,4H),3.07-3.02(m,3H),2.77-2.72(m,1H),2.34(s,2H),2.04(t,J＝6.8Hz,1H).

实施例281：3-[2-(6-氯-4-甲基喹啉-7-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-[2-(6-氯-4-甲基喹啉-7-基)乙炔基]-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₇ClN₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值507.18，实测值507.25；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.84(s,1H),8.44(s,1H),8.09(s,1H),7.32(s,1H),7.12(s,1H),6.85(s,1H),6.48-6.40(m,2H),5.85-5.73(m,1H),5.57-5.32(m,2H),4.59(d,J＝9.0Hz,1H),4.22-4.10(m,2H),3.93(d,J＝8.5Hz,1H),3.47(d,J＝9.6Hz,1H),3.40(d,J＝4.6Hz,3H),3.20-3.06(m,3H),2.71(s,4H),2.50-2.34(m,1H).

实施例282：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氟-3,4-二甲基喹啉-7-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：1-[4-溴-5-氟-2-(丙-2-烯-1-基氨基)苯基]乙酮

在室温下氮气气氛下，向N-(2-乙酰基-5-溴-4-氟苯基)-N-烯丙基-4-甲基苯磺酰胺(0.50g，1.17mmol)的HBr(5.00mL)搅拌混合物中加入苯酚(1.10g，11.73mmol)。将反应混合物在50℃在氮气气氛下搅拌1h。将所得混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(5/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的1-[4-溴-5-氟-2-(丙-2-烯-1-基氨基)苯基]乙酮(0.24g，75％)。C₁₁H₁₁BrFNO[M+H]⁺的MS ESI计算值272.00，274.00；实测值271.90，273.90；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.85(s,1H),7.49(d,J＝9.6Hz,1H),6.88(d,J＝5.7Hz,1H),5.93(m,1H),5.35-5.15(m,2H),3.86(m,2H),2.57(s,3H).

步骤2：7-溴-6-氟-3,4-二甲基喹啉

在室温和氮气气氛下向1-[4-溴-5-氟-2-(丙-2-烯-1-基氨基)苯基]乙酮(0.20g，0.74mmol)的DMF(7.00mL)搅拌混合物中分批加入t-BuOK(0.17g，1.47mmol)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌16h。将残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相：ACN/水(10mmol/L NH₄HCO₃)，25min内30％至70％梯度；检测器：UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈黄色固体状的7-溴-6-氟-3,4-二甲基喹啉(63.00mg，34％)。C₁₁H₉BrFN[M+H]⁺的MS ESI计算值253.99，255.99；实测值253.65，255.65。

步骤3.1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氟-3,4-二甲基喹啉-7-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

在室温和氮气气氛下向7-溴-6-氟-3,4-二甲基喹啉(50.00mg，0.20mmol)和1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-乙炔基-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.13g，0.40mmol)的DMF(0.50mL)搅拌混合物中加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(13.81mg，0.02mmol)、CuI(7.50mg，0.04mmol)和TEA(59.73mg，0.59mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在90℃下搅拌2h。将所得混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10/1)洗脱，得到粗产物，将其通过Prep-HPLC进一步纯化，条件如下：柱：XBridgeShield RP18 OBD柱，30×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：10min内34％B至44％B，44％B；波长：220nm；RT1：9min。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((6-氟-3,4-二甲基喹啉-7-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(25.50mg，25％)。C₂₇H₂₉FN₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值505.23，实测值505.35；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.71(s,1H),8.30(d,J＝7.1Hz,1H),7.67(d,J＝11.1Hz,1H),7.07(s,1H),6.86(d,J＝6.0Hz,1H),6.60-6.37(m,2H),5.73(m,1H),5.62-5.20(m,2H),4.58(d,J＝9.0Hz,1H),4.18-3.88(m,3H),3.56-3.43(m,1H),3.39(d,J＝4.7Hz,3H),3.06(dd,J＝15.7,5.9Hz,3H),2.80-2.67(m,1H),2.58(s,3H),2.50(s,3H),2.37(m,1H).

实施例283：3-(2-{3-环丙基-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-(2-{3-环丙基-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₆H₂₈FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值506.22，实测值506.25；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.88-6.70(m,2H),6.44(d,J＝8.6Hz,2H),5.85-5.73(m,1H),5.52(d,J＝9.6Hz,1H),5.33(s,1H),4.60-4.43(m,1H),4.20-4.06(m,2H),3.93(d,J＝9.7Hz,1H),3.50(d,J＝22.2Hz,1H),3.39(s,3H),3.05(d,J＝15.1Hz,3H),2.75-2.65(m,1H),2.45-2.33(m,1H),1.96(s,1H),1.14(d,J＝7.5Hz,2H),0.77(s,2H).

实施例284：3-(2-{3-环丙基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-(2-{3-环丙基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₇H₃₁N₇O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值518.24，实测值518.40；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.30(s,1H),7.55(s,1H),6.75(s,1H),6.57-6.40(m,2H),6.35(s,1H),5.72-5.64(m,1H),5.55-5.28(m,2H),4.58(d,J＝8.9Hz,1H),4.16-3.90(m,6H),3.50-3.41(m,1H),3.39(d,J＝4.5Hz,3H),3.06(d,J＝14.2Hz,3H),2.71-2.48(m,1H),2.44-2.30(m,2H),1.01-0.95(m,2H),0.73-0.63(m,2H).

实施例285：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((7-氯-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：1-(5-氯-2-硝基苯基)吡咯烷

在0℃下向4-氯-2-氟-1-硝基苯(3.30g，18.80mmol)的EtOH(30mL)搅拌溶液中加入吡咯烷(4.01g，56.40mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将所得混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到呈橙色固体状的1-(5-氯-2-硝基苯基)吡咯烷(3.60g，粗产物)。C₁₀H₁₁ClN₂O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值227.05，实测值226.95；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.70(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(d,J＝2.1Hz,1H),6.69(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),3.30-3.19(m,4H),2.09-1.95(m,4H).

步骤2：1-(4-溴-5-氯-2-硝基苯基)吡咯烷

在0℃下向1-(5-氯-2-硝基苯基)吡咯烷(1.80g，7.94mmol)的AcOH(20.00mL)搅拌溶液中分批加入NBS(1.48g，8.34mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(12/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈橙色固体状的1-(4-溴-5-氯-2-硝基苯基)吡咯烷(2.50g，97％)。C₁₀H₁₀BrClN₂O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值304.97，306.97；实测值305.05，307.05。

步骤3：5-溴-4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯胺

在室温下向1-(4-溴-5-氯-2-硝基苯基)吡咯烷(2.50g，8.18mmol)和NH₄Cl(4.38g，81.82mmol)的EtOH(20.00mL)和H₂O(5.00mL)搅拌溶液中分批加入Fe(4.57g，81.82mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将所得混合物过滤，用EtOAc(5×50mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(12/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈深红色固体5-溴-4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯胺(1.80g，79％)。C₁₀H₁₂BrClN₂[M+H]⁺的MS ESI计算值274.99，276.99；实测值275.10，277.10。

步骤4：6-溴-7-氯-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑

在室温下向5-溴-4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯胺(1.80g，6.53mmol)的EtOAc(20.00mL)搅拌溶液中滴加H₂O₂(14.81g，0.13mol，30％)。将反应混合物在75℃下搅拌16h。将所得混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(5×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(12/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈棕色固体状的6-溴-7-氯-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(1.20g，60％)。C₁₀H₈BrClN₂[M+H]⁺的MSESI计算值270.96，272.96；实测值270.90，272.90；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95(s,1H),7.44(s,1H),4.18-4.07(m,2H),3.09(dd,J＝8.3,7.1Hz,2H),2.83-2.71(m,2H).

步骤5：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((7-氯-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

在室温下向6-溴-7-氯-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(0.16g，0.60mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.20g，0.60mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(42.36mg，0.06mmol)和CuI(22.99mg，0.12mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中滴加TEA(0.18g，1.81mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱，得到粗产物，将其通过反向快速色谱法进一步纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相：ACN/水(10mmol/L NH₄HCO₃)，40min内5％至70％梯度；检测器：UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体状的1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((7-氯-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(26.20mg，8％)。C₂₆H₂₈ClN₇O₃[M+H]⁺的MSESI计算值522.20，实测值522.35；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03(s,1H),7.48(s,1H),7.19(s,1H),6.83(s,1H),6.56-6.40(m,2H),5.76-5.69(m,1H),5.56-5.47(m,1H),5.37(s,1H),4.61-4.54(m,1H),4.21-4.10(m,3H),4.04(t,J＝9.1Hz,1H),3.92(d,J＝9.6Hz,1H),3.56-3.43(m,1H),3.39(d,J＝4.4Hz,3H),3.15(s,2H),3.05(d,J＝15.3Hz,3H),2.83-2.62(m,3H),2.33(s,1H).

实施例287：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-5-氟-1H-吲唑-4-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1：4-溴-1-环丙基-5-氟-1H-吲唑

向4-溴-5-氟-1H-吲唑(0.50g，2.33mmol)、环丙基硼酸(0.40g，4.65mmol)和2-(吡啶-2-基)吡啶(0.36g，2.33mmol)的DCE(10.00mL)搅拌混合物中加入Cu(OAc)₂(0.84g，4.65mmol)。将反应混合物在50℃和氧气氛下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅橙色固体状的4-溴-1-环丙基-5-氟-1H-吲唑(0.16g，27％)。的MS ESI计算值254.99，256.99；实测值254.95，256.95；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.95(s,1H),7.51(dd,J＝9.0,3.7Hz,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,1H),3.66-3.56(m,1H),1.25-1.19(m,4H).

步骤2：1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-5-氟-1H-吲唑-4-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

在室温下向4-溴-1-环丙基-5-氟-1H-吲唑(0.16g，0.63mmol)、3-乙炔基-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(0.21g，0.63mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(44.03mg，0.06mmol)和CuI(23.89mg，0.13mmol)的DMF(2.00mL)搅拌混合物中加入TEA(0.19g，1.88mmol)。将反应混合物用氮气脱气三次并在90℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱，得到粗产物。将粗产物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相：ACN/水(10mmol/LNH₄HCO₃)，30min内10％至50％梯度；检测器：UV 254nm。将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈白色固体状的1-((3S,5R)-1-丙烯酰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-3-((1-环丙基-5-氟-1H-吲唑-4-基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(47.40mg，15％)。C₂₆H₂₈FN₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值506.22，实测值506.30；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.09(d,J＝3.4Hz,1H),7.87(dd,J＝9.3,4.0Hz,1H),7.68-7.39(m,2H),6.91(s,1H),6.80-6.43(m,2H),6.17(dd,J＝16.7,2.4Hz,1H),5.69(dd,J＝10.3,2.4Hz,1H),5.36-5.14(m,1H),4.47(d,J＝57.4Hz,1H),4.09-3.98(m,1H),3.95-3.69(m,2H),3.68-3.42(m,2H),3.31(d,J＝4.8Hz,3H),2.94(t,J＝5.3Hz,3H),2.72-2.55(m,1H),2.38-2.23(m,1H),1.23-1.04(m,4H).

实施例288：3-(2-{6-氯-3-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-1,3-苯并二唑-5-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-(2-{6-氯-3-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-1,3-苯并二唑-5-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(立体化学任意指定)。C₂₆H₂₆ClF₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值558.20，实测值558.25；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.07(s,1H),7.91(s,1H),7.84(s,1H),7.29(s,2H),6.45(dd,J＝12.4,7.3Hz,2H),5.73(dd,J＝8.2,4.4Hz,1H),5.58-5.30(m,2H),4.60(d,J＝9.0Hz,1H),4.08(dt,J＝19.2,9.2Hz,2H),3.92(d,J＝13.5Hz,1H),3.50(dd,J＝22.8,6.7Hz,2H),3.40(d,J＝5.0Hz,3H),3.06(d,J＝13.2Hz,3H),2.76-2.71(m,1H),2.35(dd,J＝12.7,7.2Hz,2H),2.04(s,1H).

实施例289：3-(2-{6-氯-3-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-1,3-苯并二唑-5-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-(2-{6-氯-3-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-1,3-苯并二唑-5-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺(立体化学任意指定)。C₂₆H₂₆ClF₂N₇O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值558.18，实测值558.25；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14(s,1H),7.89(d,J＝25.4Hz,2H),7.21(s,1H),6.57-6.35(m,2H),5.74-5.71(m,1H),5.55-5.51(m,1H),5.44-5.26(m,1H),4.62-4.35(m,1H),4.13-4.05(m,2H),4.01-3.85(m,2H),3.55-3.39(m,4H),3.06(d,J＝13.0Hz,3H),2.76-2.71(m,1H),2.42-2.28(m,2H),2.09-2.02(m,1H).

实施例290：3-(2-{3-氯-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺

3-(2-{3-氯-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}乙炔基)-1-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-5-(甲氨基)吡唑-4-甲酰胺。C₂₃H₂₃ClFN₇O₃[M+H]⁺的MSESI计算值500.15，实测值500.10；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10(d,J＝4.2Hz,1H),7.90(d,J＝6.3Hz,1H),7.73(s,1H),6.85(s,1H),6.56-6.40(m,2H),5.84-5.73(m,1H),5.60-5.27(m,2H),4.59(d,J＝9.0Hz,1H),4.15-3.99(m,2H),4.10-3.93(m,1H),3.54-3.37(m,4H),3.06(d,J＝14.9Hz,3H),2.71-2.69(m,1H),2.50-2.37(m,1H).

II.生物学评价

实施例1：FGFR2激酶测定

使用基于荧光的微流体迁移率变动测定(fluorescence-based microfluidicmobility shift assay)评价FGFR2激酶活性的小分子抑制。FGFR2在磷酰基转移至底物肽FLPeptide30(5-FAM-KKKKEEIYFFF-CONH2)(Perkin Elmer,760430)期间催化从ATP产生ADP。迁移率变动测定在激酶反应后电泳分离荧光标记的肽(底物和磷酸化产物)。通过LabChip EZ酶标仪(Perkin Elmer)测量底物和产物两者并且使用这些值的比率来产生底物到产物的％转化。在含有50nM HEPES、1mM EGTA、0.01％Brij-35、0.05％BSA和2mM DTT的缓冲液中，用1.5M底物、10mM MgCl和100M ATP制备0.06nM的野生型FGFR2(CarnaBioscience,08-134)，然后加入化合物的DMSO溶液，并在室温下孵育80min。通过加入0.5MEDTA终止反应。使用Dotmatics知识解决方案研究曲线拟合(Dotmatics,BishopsStortford,UK,CM23)，使用转化率的抑制来计算IC₅₀值，示于表3中。

表3

注：生物化学测定IC₅₀数据指定在以下范围内：

A:≤0.10μM C:>1.0μM至≤10μM

B:>0.10μM至≤1.0μM D:>10μM至30μM

III.药物剂型的制备

实施例1：口服胶囊

活性成分是表1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。通过将1-1000mg活性成分与淀粉或其他合适的粉末混合物混合来制备口服施用的胶囊。将混合物掺入适于口服施用的口服剂量单位如硬明胶胶囊中。

实施例2：注射用溶液

活性成分是表1的化合物或其药学上可接受的盐，并且以50mg-eq/mL的浓度配制为芝麻油溶液。

本文描述的实施例和实施方案仅用于说明的目的，并且本领域技术人员建议的各种修改或改变将包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。

Claims

1.一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(I)的结构：

其中，

Z选自具有以下结构的基团：

t为1或2；

R⁴为任选取代的含氮9或10原子杂芳基；

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为

3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²为氢。

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³为氢或氟。

5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²和R³为氢。

6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹为氢。

7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹为任选取代的C1-C4烷基。

8.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹为任选取代的C1-C2烷基。

9.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹为任选取代的C1烷基。

10.如权利要求7、8或9所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选取代的烷基被任选取代的氨基取代。

11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选取代的氨基为二甲氨基。

12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴选自任选取代的苯并咪唑、任选取代的1H-吲唑、任选取代的2H-吲唑、任选取代的苯并三唑、任选取代的苯并噁唑、任选取代的咪唑并[4,5-c]吡啶或任选取代的咪唑并[4,5-b]吡啶。

13.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴选自任选取代的含氮9或10原子杂芳基，其选自喹啉、喹喔啉、吡唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪或吡唑并[1,5-a]吡啶。

14.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为任选取代的苯并咪唑。

15.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为任选取代的1H-吲唑。

16.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为任选取代的2H-吲唑。

17.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为任选取代的苯并噁唑、任选取代的咪唑并[4,5-c]吡啶或任选取代的咪唑并[4,5-b]吡啶。

18.如权利要求12或13所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中任选取代的含氮9或10原子杂芳基任选地被烷基、环烷基或卤素取代。

19.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选取代的苯并咪唑任选地被烷基、环烷基或卤素取代。

20.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选取代的1H-吲唑任选地被烷基、环烷基或卤素取代。

21.如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选取代的2H-吲唑任选地被烷基、环烷基或卤素取代。

22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为氢。

23.如权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为任选取代的C1-C6烷基。

24.如权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为任选取代的C3-C7碳环基。

25.如权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为任选取代的C3-C7碳环基烷基。

26.如权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为任选取代的C3-C7杂环基。

27.如权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为任选取代的C3-C7杂环基烷基。

28.如权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为-CO₂R⁵。

29.如权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为-CONHR⁵或–CON(R⁵)₂。

30.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选取代的C1-C6烷基为被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基。

31.如权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为任选取代的苯并咪唑，其进一步被环烷基和至少一个卤素取代。

32.如权利要求5或6所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为任选取代的苯并咪唑，其进一步被环烷基和至少一个卤素取代；R为-CH₂OCH₃基团；且R⁶为甲基。

33.如权利要求5或6所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为任选取代的苯并咪唑，其进一步被环烷基和至少一个卤素取代；R为氢；且R⁶为甲基。

34.一种药物组合物，其包含如权利要求1-33中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

35.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的载体混合。

36.如权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗人或动物体的方法中。

37.如权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗癌症或肿瘤性疾病的方法中。

38.如权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗癌症或肿瘤性疾病的药物中的用途。

39.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用如权利要求1-33中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

40.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用包含如权利要求1-33中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。