CN104341425A - 氘代乙炔衍生物、其药物组合物及应用 - Google Patents

氘代乙炔衍生物、其药物组合物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类氘代乙炔衍生物、其药物组合物及应用。该药物组合物，包含治疗有效量的氘代乙炔衍生物（I）、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物和其药物前体中的一种或多种，及至少一种药学上可接受的辅料。本发明还提供了该氘代乙炔衍生物（I）、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或其药物前体，或该药物组合物制备一种或多种蛋白激酶抑制剂的应用，以及在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用。本发明的氘代乙炔衍生物（I）可有效抑制一种以上的蛋白激酶活性和肿瘤细胞的生长，并表现出优异的药代动力学性质以及体内外药效。

Description

氘代乙炔衍生物、其药物组合物及应用
技术领域
本发明涉及化学医药领域，具体涉及一类氘代乙炔衍生物、其药物组合物及应用。
背景技术
目前，二芳基取代乙炔类化合物作为一类蛋白激酶抑制剂用于治疗伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病已经被广泛接受，如AP24534和GDZ824等，它们具有类似的能够抑制一种或者多种与肿瘤的发生发展密切相关的蛋白激酶活性和/或抑制肿瘤细胞的生长活性。AP24534，即Ponatinib，由美国Ariad制药公司研制的一种强效蛋白激酶抑制剂，已经于2012年12月被美国FDA批准上市，用于治疗费城染色体阳性的耐药的慢性粒细胞白血病。然而，该类药物仍然有一些不可避免的缺点，如由于多靶点作用导致的毒副作用大，或者由于药代性质不佳影响临床用药等特点，因此仍有必要寻找和发现具有更高体内外药效、更好的药代动力学性质的药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有技术中二芳基取代乙炔类药物的毒副作用大、药代性质不佳影响临床用药等缺陷，而提供了一种氘代乙炔衍生物、其药物组合物及应用。本发明的氘代乙炔衍生物（I）是发明人花费了大量的精力和汗水，经过不懈努力而摸索出来的，凝结了发明人的创造性劳动。本发明的氘代乙炔衍生物（I）可有效抑制一种以上的蛋白激酶活性（特别是野生型和突变型的Bcr-Abl，c-Src，EGFR，PDGFR及FGFR等蛋白激酶）和抑制肿瘤细胞的生长，并且表现出优异的药代动力学性质以及体内外药效。
本发明提供了一种氘代乙炔衍生物（I）、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或其药物前体，
（I）
其中，环A选自6～10元芳环（优选苯环）或6～10元杂芳环（优选吡啶环）；
m为环A上取代基Ra的数目，且m为0、1、2、3或4，优选为0、1或2，更优选为1；
Ra选自C1～4烷基，所述C1～4烷基任选被一个或多个选自卤素原子（包括：氟、氯、溴和碘）和/或氘原子的基团所取代；优选Ra为C1～4烷基，所述C1～4烷基任选被一个或多个选自氟原子和/或氘原子的基团所取代；进一步优选Ra为甲基，所述甲基任选被一个或多个选自氟原子和/或氘原子的基团所取代；更优选Ra为-CH3、
环T为至少含有1个氮原子的7～12元杂芳环，M=CH或N；优选为至少含有1个氮原子的7～10元的稠合杂芳环，M=CH或N；进一步优选为含有2～3个氮原子的9元的稠合杂芳环，M=CH或N；更优选为
p为环T上取代基Rt的数目，且p为0、1、2、3或4，优选为0，1或2，更优选为0或1；
Rt选自氘原子或卤素，优选为氘原子或氯；
环B为6～10元芳环，优选为苯环；
n为环B上取代基Rb的数目，且n为1、2或3，优选为1或2，更优选为1；
Rb选自C1～4烷基，所述C1～4烷基任选被一个或多个卤素原子（包括：氟、氯、溴和碘）取代；优选Rb为C1～4烷基，所述C1～4烷基任选被一个或多个氟原子取代；进一步优选Rb为甲基，所述甲基任选被一个或多个氟原子取代；更优选Rb为三氟甲基；
其中羰基端与环A相连，其中羰基端与环B相连；优选其中羰基端与环A相连；
R1、R2各自独立地为H或氘原子；
R3为H、氘原子、R4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NH2、-NHR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4或-N(R5)C(O)R4，其中R4、R5各自独立地为C1～4烷基，所述C1～4烷基任选被一个或多个氘原子取代；优选R3为H、氘原子、R4或-C(O)OR4，其中R4为C1～4烷基，所述C1～4烷基任选被一个或多个氘原子取代；进一步优选R3为H、氘原子、甲基或-C(O)OtBu，其中甲基任选被一个或多个氘原子取代；更优选R3为H、
并且，式（I）所示的化合物至少含有一个氘原子。
环A上的m个Ra可以相同，部分相同，也可以互不相同。
环T上的p个Rt可以相同，部分相同，也可以互不相同。
环B上的n个Rb可以相同，部分相同，也可以互不相同。
本发明中，较佳地，当环A为苯环且m为1时，与-(Ra)m在环A上呈邻位取代，-L-与-(Ra)m在环A上呈对位取代。
本发明中，较佳地，当环A为吡啶环且m为1时，与-(Ra)m在环A上呈邻位取代，-L-与-(Ra)m在环A上呈对位取代，且-(Ra)m位于吡啶环上氮原子的邻位。
本发明中，较佳地，当环B为苯环且n为1时，-(Rb)n与在环B上呈邻位取代，-L-与在环B上呈对位取代。
本发明中，所述氘代乙炔衍生物（I）、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或其药物前体中，各结构片段优选如下：
在通式化合物（I）中，优选
在通式化合物（I）中，优选
在通式化合物（I）中，优选
在通式化合物（I）中，优选
本发明中，所述的氘代乙炔衍生物（I）优选如下任一化合物：
本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的氘代乙炔衍生物（I）、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物和其药物前体中的一种或多种，以及至少一种药学上可接受的辅料。
所述的药物组合物中，所述的药学上可接受的辅料可为本领域常用的药学上可接受辅料，一般包含药物载体和/或助剂等。
所述的药物载体可为本领域常规的药物载体，是指在药物释放系统中，用以负载药物并实现药物传递和控制释放等目的的材料。
所述的助剂是指，生产药品和调配处方时所用的赋形剂和/或附加剂，即除了主要药物活性成分以外一切物料的总称，是药物制剂的重要组成成分。本发明中，所述的助剂包括赋形剂。
所述的赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物，也可称为辅料。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；中药丸剂中的酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂。
本发明所述的药物组合物包括但不限于口服剂型、胃肠外给药剂型、外用剂型和直肠给药剂型，优选口服剂型。
在一些实施方式中，所述的药物组合物的口服剂型包括片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液和悬浮液等；胃肠外给药剂型包括无菌溶液、悬浮液或乳液；外用剂型包括软膏、油剂、乳液、凝胶、悬浮液、溶液、洗剂或乳膏；直肠给药剂型包括栓剂、滴剂。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的辅料。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的辅料，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的辅料，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后（最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等），制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
本发明中，所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊可口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液（如葡萄糖溶液及氨基酸溶液）混合进行静脉注射；栓剂为直肠给药。
在一些实施方式中，所述的药物组合物为适合单次施予精确剂量的单位剂型。在其它实施方式中，式I化合物的量在约0.001mg/kg体重/天～约1000mg/kg体重/天的范围内。在其它实施方式中，式I化合物的量的范围为约0.5mg/kg体重/天～约50mg/kg体重/天。
在一些实施方式中，式I化合物的量为约0.001g/天～约7g/天。在其它实施方式中，式I化合物的量为约0.002g/天～约6g/天。在其它实施方式中，式I化合物的量为约0.005g/天～约5g/天。
在其它实施方式中，式I化合物的量为约0.01g/天～约5g/天。在其它实施方式中，式I化合物的量为约0.02g/天～约5g/天。
在其它实施方式中，式I化合物的量为约0.05g/天～约2.5g/天。
在其它实施方式中，式I化合物的量为约0.1g/天～约1g/天。
在其它实施方式中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。
在其它实施方式中，可能需要高于上述范围上限的剂量水平。
在一些实施方式中，以单剂量施用式I化合物，每天一次。
在其它实施方式中，以多剂量施用式I化合物，每天不只一次。
在一些实施方式中，每天施用两次式I化合物。
在其它实施方式中，每天施用三次式I化合物。
在其它实施方式中，每天施用四次式I化合物。
在其它实施方式中，每天施用四次以上的式I化合物。
在一些实施方式中，所述的药物组合物施用于哺乳动物。
在其它实施方式中，所述的哺乳动物是人。
本发明还提供了氘代乙炔衍生物（I）、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或其药物前体在制备蛋白激酶抑制剂中的应用。
本发明还提供了上述药物组合物在制备蛋白激酶抑制剂中的应用。
所述的蛋白激酶选自EGFR，VEGFR，HER-2，HER-3，HER-4，Bcr-Abl，c-Src，JAK3，PDGFR，c-Kit，LCK，LYNA，FGR，EphB，ECK，FYN，MAP4K，SIK，MST1，YES，ARG，BTK，HCK，BLK，ALK，PKC，NEK，MARK，FLT3，RET，FGFR，PDK和Syk中的一种或多种，优选野生型或突变型的Bcr-Abl，c-Src，EGFR，PDGFR及FGFR等蛋白激酶中的一种或多种。所述突变型是指，生物体的性状出现突变的个体、细胞或病毒粒子。所述野生型是指，基因或生物体在自然界中常见的或非突变型的形式。
本发明还提供了氘代乙炔衍生物（I）、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或其药物前体在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用。
本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用。
所述的肿瘤优选为白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌等中的任一种。
本发明还提供了一种调节蛋白激活酶活性的方法，其包括将所述蛋白激酶与所述的氘代乙炔衍生物（I）、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物和其药物前体中的一种或多种，或与所述的药物组合物接触。
所述的调节蛋白激活酶活性的方法可以用于体内，也可用于体外。
所述的蛋白激酶选自EGFR，VEGFR，HER-2，HER-3，HER-4，Bcr-Abl，c-Src，JAK3，PDGFR，c-Kit，LCK，LYNA，FGR，EphB，ECK，FYN，MAP4K，SIK，MST1，YES，ARG，BTK，HCK，BLK，ALK，PKC，NEK，MARK，FLT3，RET，FGFR，PDK和Syk中一种或多种，优选野生型或突变型的Bcr-Abl，c-Src，EGFR，PDGFR及FGFR等蛋白激酶中的一种或多种。
除非另有定义，否则本申请所有科技术语具有的涵义与所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本申请全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg″ADVANCED ORGANICCHEMISTRY4TH ED.”Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York）中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本申请在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。本申请在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施所述的技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
术语“任选”、“可任选”、“任意”或“可任意”是指随后描述的事件或情况，可能发生也可能不发生。例如，“C1～4烷基任选被一个或多个选自卤素原子（包括：氟、氯、溴和碘）或氘原子的基团所取代”是指，所述的C1～4烷基可以被一个或多个选自卤素原子（包括：氟、氯、溴和碘）或氘原子的基团所取代，也可以不被取代；其包括“C1～4烷基被一个或多个卤素原子（包括：氟、氯、溴和碘）或氘原子所取代”，以及“C1～4烷基不被取代”这两种情况。
本申请中，所用C1～4包括C1～2、C1～3。举例而言，所述“C1～4”基团是指该部分中具有1～4个碳原子，即基团包含1个碳原子，2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子。因此，举例而言“C1～4烷基”是指具有1～4个碳原子的烷基，即所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
本申请中，“6～10元”是指其所定义的闭合环系基团（如芳环、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳环等）中围成该闭合环骨架本身的原子数目为6、7、8、9或10。可根据闭合环系基团的环数、饱和度以及构成该环的原子性质等而取不同的数目。由此可推知其他以类似方式描述的术语的含义，如“7～10元”等。
本申请单独或组合使用的术语“芳环”或“芳基”是指任选取代的环状共轭芳香烃基，其具有6～18个成环碳原子，可包括单环、双环、三环或更多环。单环芳基的非限定性实例包括6至约10个成环碳原子的单环芳基，例如苯基。化合物分子的其余部分可通过单键与芳基环上的碳原子相连接。当芳基被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上进行取代。就本发明的目的而言，优选6～10元单环或双环体系的芳基。
本申请单独或组合使用的术语“杂芳环”、“芳香杂环”或“杂芳基”是指，任选取代的由碳原子和杂原子共同组成的共轭芳香性环系基团，其包含约5至约12个骨架成环原子，其中一个或多个（如1～6个、1～4个、1～3个、1～2个）成环原子为杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡中的杂原子，但不限于此。任何在杂芳环里的成环氮原子可以被氧化而形成氮氧成分。在环中出现两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。化合物分子的其余部分可通过单键与杂芳环上的碳原子或杂原子相连接。因此，举例而言，咪唑可通过其任意的碳原子(咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)或氮原子(咪唑-1-基或咪唑-3-基)与母体分子相连。类似地，可通过其任意或全部碳原子，和/或任意或全部杂原子进一步取代杂芳环基团。杂芳环包括单环和多环（例如有2、3或4个环相互稠合）的体系。当杂芳环被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上进行取代。就本发明的目的而言，优选6～12元且含有1～3个选自N、S和O的杂原子的单环杂芳环或稠合杂芳环，其中稠合杂芳环优选7～10元的双环体系，并且两个环之间可以共用的原子包括杂原子。
本申请单独或组合使用的术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
本申请单独或组合使用的术语“氨基”指-NH2。
本申请所用的“受试者”、“患者”或“个体”是指患有疾病、病症或病况等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。本申请提供的一个有关方法和组合物的实施方式中，所述哺乳动物为人。
本申请所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，此外，该术语包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物。
本申请所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本申请所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、外用和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本申请所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,The PharmacologicalBasis of Therapeutics,current ed.;Pergamon;and Remington's,PharmaceuticalSciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方式中，本申请讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本申请针对制剂、组合物或成分所用术语“可接受的”是指对接受治疗的受试者的一般健康情况没有长期的有害影响。
本申请所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体、赋形剂和/或助剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
本申请所用术语“药物组合物”是指任选地混合有至少一种药学上可接受的化学成分的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分包括但不限于载体、赋形剂和/或助剂，如稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂等。
本申请所用术语“载体”是指相对无毒的化学化合物或试剂，其有助于将化合物引入到细胞或组织中。
本申请所用术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。本发明化合物还包括药学上可以接受的盐。药学上可接受的盐是指把母体化合物中的碱基基团转换成盐的形式。药学上可接受的盐包括，但不仅限于，碱基基团例如胺（氨）基的无机或有机酸盐类。本发明药学上可接受的盐可以由母体化合物合成，即母体化合物中的碱性基团与1-4当量的酸在一个溶剂系统中反应。合适的盐列举在Remingtong’s Pharmaceutical Scicences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418和Journal ofPharmaceutical Science,66,2(1977)中。药学上可接受的酸加成盐可以由无机和有机酸制备。由衍生酸加成盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。由衍生酸加成盐的有机酸包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
本申请所用术语“溶剂化物”是指通过溶剂化作用形成的本发明化合物与溶剂分子的组合。在某些情况下，溶剂化物指水合物，即溶剂分子为水分子。
本申请所用术语“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明所述的式I化合物涵盖各种可能的旋光异构体、顺反异构体及其混合物。
本申请所用术语“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明所述的式I化合物涵盖各种可能的互变异构体及其混合物。
本申请所用术语“多晶型物”或“多晶形”是指以不同的晶格形式存在的本发明化合物。
本申请所使用术语“药物前体或前药”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本发明的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用于患者时可以提高本发明化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物器官或作用位点(例如脑部或淋巴系统)递送的那些化合物。本申请所述化合物的前体药物包括但不限于酯、碳酸盐、硫代碳酸盐、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵化衍生物、N-曼尼奇碱(N-Mannichbases)、锡夫氏碱(Schiff base)、氨基酸结合物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。各种前药形式是本领域技术人员所熟知的，参见，例如Design of Prodrugs,Bundgaard,A.Ed.,Elseview,1985and Method in Enzymology,Widder,K.et al.,Ed.;Academic,1985,vol.42,p.309-396;Bundgaard,H."Design andApplication of Prodrugs"in A Textbook of Drug Design and Development,Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard,Ed.,1991,第五章，113-191页；以及Bundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review,1992,8,1-38，以上文献通过引用并入本文。本申请所述药物前体包括但不限于以下组中的物质和这些物质的组合：胺衍生的前药；羟基前药，包括但不限于酰氧基烷基酯、烷氧羰基氧烷基酯、烷基酯、芳基酯和含有二硫化键的酯。
本申请所使用术语“药物组合”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂，其中此类施用在患者体内提供有效水平的两种或多种化合物。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
本申请所用术语“联合施用”、“与……组合施用”和其同义词等是指向同一患者施用所选的治疗剂，并旨在涵盖通过相同或不同的给药途径或相同或不同的给药次数来施用药剂的治疗策略。在一些实施方式中，将本申请所述的化合物与其它药剂联合施用。这些术语涵盖向动物施用两种或更多药剂以使动物体内同时存在所述药剂和/或其代谢物。这些术语包括同时施用不同的组合物，不同时间施用不同的组合物和/或施用含有不同活性成分的一种组合物。因此，在一些实施方式中，将本发明的化合物和其它药剂混合在一种组合物中施用。
本申请所用术语“代谢物或代谢产物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的衍生物。
本申请所用术语“代谢”是指生物体转化特定物质的所有过程(包括但不限于水解反应和酶催化反应)。因此，酶可使化合物产生特异的结构变化。例如，细胞色素P450催化多种氧化还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基基团的转移。关于代谢的更多信息可参见The Pharmacological Basis ofTherapeutics,9th Edition,McGraw-Hill(1996)。
本发明中，所述的室温为10～30℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料除特殊说明外，均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的氘代乙炔衍生物（I）可有效抑制一种以上的蛋白激酶（特别是野生型或突变型的Bcr-Abl,c-Src,EGFR,PDGFR及FGFR等蛋白激酶）活性和抑制肿瘤细胞的生长，并且表现出优异的药代动力学性质以及体内外药效。
具体实施方式
通过参考以下具体实施例可更好地理解本发明的特征和优点。
尽管本申请描述了本发明的优选实施方式，但是这些实施方式仅作为示例提供。本领域普通技术人员应理解本发明实施方式的变体也可用于实施本发明，本发明的多种简单变体、变化和替换仍然落入本发明的保护范围。
本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
本发明的原料可以从商业来源获得，或者使用本领域技术人员熟知的方法制备。
方程式一：
     I-1                  I-2                                式I化合物
如方程式一所示，式I所示的化合物可以芳香乙炔（I-1）和芳基卤化物（I-2，其中X表示卤素原子，其他基团如发明内容中所述）为原料，采用Sonogashira金属偶联反应制得。
方程式二：
如方程式二所示，中间体芳香乙炔（I-1）可以由杂芳基卤代物（I-3，其中X表示卤素原子，其他基团如发明内容中所述））和三甲基硅基乙炔通过Sonogashira偶联反应制得，再用碱（如氢氧化钾或四丁基氟化铵等）在溶剂（如甲醇或四氢呋喃等）中脱除三甲基硅基保护基即得；
方程式三：
如方程式三所示，中间体芳基卤化物（I-2）可以由市售或自行制备的酰基化合物（I-4，其中X表示卤素原子，LG表示离去基团，-C(O)LG可以是羧基、酰氯或活化酯等基团，其他基团如发明内容中所述）和含取代哌嗪环的胺（I-5，其取代基情况如发明内容中所述）在碱（如三乙胺等）催化条件下进行酰胺化反应制备得到；或者以含哌嗪环的酰胺（I-6，其取代基情况如发明内容中所述）为原料，在适当的有机溶剂（如DMF,DMA,DMSO等）中和R3-LG（其中LG表示离去基团，R3-LG可以是卤代烃，磺酸酯等）进行取代反应获得；或者以含哌嗪环的酰胺（I-6，其取代基情况如发明内容中所述）为原料，在甲醇，二氯甲烷等溶剂中与醛或酮，或者含氘的醛或酮，发生还原氨化反应制得，还原剂可以为硼氢化钠，硼氢化钾，乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠或者硼氘化钠等。
本发明化合物中，氘原子的引入可采用如下所述的方法：
在T环上引入氘原子，可以采用如下两种方法：1）以含肼基的T环为原料，在氧化剂（如硝酸铈铵等）氧化下与氘代试剂（如氘代甲醇，重水等）发生取代反应，形成含氘原子的T环中间体；2）以含卤素（如氯、溴等）原子的T环为原料，在钯催化剂条件下与氘气发生置换反应得到含氘原子的T环中间体。
在A环或者B环上引入氘原子，可以采用如下方法：1）以烷基取代的A环或者B环为原料，在强碱性（如叔丁醇钾，叔丁醇钠，氘代氢氧化钠，氢化钠等）条件下与氘代试剂（如重水，氘代DMSO等）进行置换反应得到氘代烷基取代的A环或者B环；2）以酰基或者卤素取代的A环或者B环为原料，与不同的还原试剂（如氘代锂铝氢，硼氘化钠等）反生反应制得含氘原子的A环或者B环。
在哌嗪环上引入氘原子，可以采用如下方法：1）以含有一个游离N原子的哌嗪环中间体为起始原料，与醛或酮，或者含氘的醛或酮，在甲醇或者二氯甲烷等溶剂中发生还原氨化反应制得，还原剂可以为硼氢化钠，硼氢化钾，乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠或者硼氘化钠等；2）以含有一个游离N原子的哌嗪环中间体为起始原料，在碱性（如碳酸钾，碳酸氢钠，三乙胺等无机碱或者有机碱）条件下和含有氘原子的卤代烃，磺酸酯或者乙酸酯等发生取代反应得到氘原子取代的哌嗪环中间体；3）以哌嗪酮或者哌嗪酰胺等中间体为原料，用含氘的还原试剂（如氘代锂铝氢、氘代硼烷等）进行还原得到氘取代的哌嗪环中间体。
本发明涉及化合物的结构是通过核磁共振（1H-NMR）和/或液相色谱-质谱联用仪（LC-MS）来确定的。1H-NMR位移（δ）以百万分之一（ppm）的单位给出。1H-NMR的测定是用Bruker Avance-400MHz或Varian-300MHz核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇（CD3OD）、氘代氯仿（CDCl3）、六氘代二甲基亚砜（DMSO-d6），内标为四甲基硅烷（TMS）；LC-MS测定是用Agilent公司的6110SQ液质联用仪（SB，C1850mmX4.6mm色谱柱）。
硅胶柱层析分离纯化采用Biotage公司的快速分离仪器(Isolera One，SNAP Catridge KP-Sil,10g-100g)，薄层层析制备板纯化采用青岛海洋化工的GF254（0.4mm-0.5mm）。柱层析采用的洗脱剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：乙酸乙酯和石油醚体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而调节，也可以加入少量的氨水或者冰醋酸等试剂进行调节。
本发明所涉及的起始原料可以采用文献方法或按照本领域已知的方法来合成，或者可以从Acros Organics,J&K Chemicals,TCI,Sigma-Aldrich,Adamas等试剂品牌供应商处购买。本发明中如无特殊说明，反应均指在氮气或氩气保护下进行。
参考实施例1
中间体1：3-乙炔基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶
第一步：三甲基硅基-丙酸-N'-吡啶-2-基-酰肼
将N-甲基吗啉(0.27mL,2.5mmol)缓慢加入至三甲基硅基丙炔酸(0.39g,2.75mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液，冰浴冷却，再向上述溶液中缓慢滴加氯甲酸异丙酯(2.0M甲苯溶液,1.25mL,2.5mmol)，滴加完毕后继续搅拌2小时。反应完毕，向反应液中加入冰水(20mL)淬灭反应，分出有机相。有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到黄色油状物(混酐)。将此油状物溶于无水四氢呋喃(30mL)中，搅拌下加入2-肼基吡啶(0.24g,2.25mmol)，继续搅拌1小时。减压浓缩除去溶剂，剩余物直接用硅胶柱层析分离纯化得到三甲基硅基丙炔酰基-N'-吡啶基-2-酰肼(黄色固体，0.5g)，收率88%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.15(s,1H),7.53-7.57(m,1H),6.80-6.83(m,1H),6.74(s,1H),0.21(s,9H)。MS m/z(ESI):234.1[M+H]。
第二步：3-三甲基硅基乙炔基-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
将三甲基硅基-丙酸-N'-吡啶-2-基-酰肼(0.5g,2.1mmol)溶于三氯氧磷(5mL)中。将混合物在60℃下加热搅拌18小时。反应完毕，将反应液冷却至室温，减压浓缩除去过量三氯氧磷，剩余物用二氯甲烷(50mL)溶解，用饱和碳酸氢钠溶液中和至碱性，分出有机相。有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物直接用于下一步反应。
第三步：3-乙炔基-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
将上述浓缩物溶解于四氢呋喃(8mL)中，然后滴加四丁基氟化铵水溶液(809mg四丁基氟化铵溶于0.5mL水配成的溶液)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，加入水(2mL)和二氯甲烷(15mL)萃取，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析分离纯化得到中间体3-乙炔基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶(黄色固体,242mg)，收率85%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.48(d,J=6.6Hz,1H),7.91(d,J=9.3Hz，1H),7.51(t,J=8.1Hz,1H),7.15(t,J=6.6Hz,1H),5.34(s,1H)。MS m/z(ESI):144.1[M+H]。
参考实施例2
中间体2：3-乙炔基-咪唑[1,2-a]吡啶
第一步：3-碘-咪唑[1,2-a]吡啶
将咪唑[1,2-a]吡啶(1.18g,0.1mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,冰浴冷却下分批加入N-碘代丁二酰亚胺(2.7g,0.12mol)，加完继续在室温搅拌过夜。反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，继续搅拌1小时，析出黄色固体，减压过滤收集固体，固体用蒸馏水洗涤，干燥，得到中间体3-碘-咪唑[1,2-a]吡啶(黄色固体，1.85g)，收率76%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,J=5.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.62(d,J=6.9Hz,1H),7.36(t,J=5.4Hz,1H),7.09(d,J=5.4Hz,1H)。MS m/z(ESI):244.9[M+H]。
第二步:3-三甲基硅基乙炔基-咪唑[1,2-a]吡啶
将3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(3.6g，15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，向其中加入乙炔基三甲基硅烷(2.16mL，19.5mmol)和二异丙基乙胺(3.72mL，22.5mmol)，上述混合物用氮气鼓泡5分钟置于封管中，继续加入四三苯基膦钯(867mg，0.75mmol)和碘化亚铜(214mg，1.125mmol)，氮气保护下加热至60℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相。有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到棕色油状物，未经纯化直接投入下一反应。
第三步：3-乙炔基-咪唑[1,2-a]吡啶
将上述油状物溶解于四氢呋喃(20mL)中，然后滴加四丁基氟化铵水溶液(809mg四丁基氟化铵溶于0.5mL水配成的溶液)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，加入水(2mL)和二氯甲烷(15mL)萃取，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析分离纯化得到中间体3-乙炔基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶(黄色固体，242mg)，收率85%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.29(d,J=5.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.67(d,J=6.9Hz,1H),7.28(m,1H),6.94(d,J=5.4Hz,1H),3.81(s,1H)。MS m/z(ESI):143.1[M+H]。
参考实施例3
中间体3、3-乙炔基-咪唑[1,2-b]哒嗪
参照文献（J.Med.Chem.2010,53,4701–4719）方法合成得到中间体3-乙炔基-咪唑[1,2-b]哒嗪（黄色固体，2.5g）。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.67(dd,J=1.5,4.5Hz,1H),8.21(d,J=8.7Hz,1H),8.12(s,1H),7.33(dd,J=4.5,8.7Hz,1H),4.89(s,1H)。ESI m/z144.2[M+H]。
参考实施例4
中间体4：3-乙炔基-6-氘代-咪唑[1,2-b]哒嗪
第一步：咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基-肼
将6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪（1g，6.5mmol）溶于水合肼（7mL）中，加热回流1h。TLC检测反应结束后，冷却至室温，析出固体，过滤，用少量水洗涤，干燥后用乙醇重结晶，得白色固体，750mg。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.93(1H,s),7.81(1H,s),7.69(1H,d,J=9.6Hz),7.39(1H,s),6.66(1H,d,J=10.0Hz),4.15(2H,s)。ESI m/z150.1[M+H]。
第二步：6-氘代-咪唑[1,2-b]哒嗪
将硝酸铈铵（15.35g，28mmol）溶于CD3OD（35mL），向其中分批缓慢加入6-肼基咪唑并[1,2-b]哒嗪（1.405g，9.43mmol），室温反应40min。反应结束后，蒸干溶剂，加入水及饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸干溶剂，残余物硅胶柱层析纯化得白色固体，300mg。1H-NMR(400MHz,d-DMSO):δ8.29(1H,s),8.12(1H,d,J=9.2Hz),7.79(1H,d,J=0.8Hz),7.21(1H,d,J=9.2Hz)。ESI m/z121.1[M+H]。
第三步：3-溴-6-氘代-咪唑[1,2-b]哒嗪
将6-氘代咪唑并[1,2-b]哒嗪（300mg，2.5mmol）溶于冰醋酸（12mL），向其中缓慢滴加溴水（0.2mL，3.75mmol），室温反应1h。反应结束后，向其中加入4N氢氧化钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸干溶剂，得黄色固体，119mg。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(1H,d,J=9.2Hz),7.80(1H,s),7.11(1H,d,J=9.2Hz)。ESI m/z198.9[M+H]。
第四步：3-乙炔基-6-氘代-咪唑[1,2-b]哒嗪
以6-氘代咪唑并[1,2-b]哒嗪为原料，参照中间体2第二、第三步方法合成得到3-乙炔基-6-氘代-咪唑[1,2-b]哒嗪（黄色固体，52mg）。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99-8.02(2H,m),7.13(1H,d,J=9.2Hz),3.80(1H,s)。ESIm/z145.1[M+H]。
参考实施例5
中间体5：6-氯-3-乙炔基-咪唑[1,2-b]哒嗪
以6-氯-哒嗪-3-基胺为起始原料，采用中间体2相同的方法合成得到中间体6-氯-3-乙炔基-咪唑[1,2-b]哒嗪（黄色固体，150mg）。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.75(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.42(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),3.87(s,1H)。ESI m/z178.1[M+H]。
参考实施例6
中间体6：5-乙炔基-3a,7a-二氢-1H-吡唑[3,4-b]吡啶
参照文献（J.Med.Chem.,2013,56(3),879–894）方法合成得到中间体5-乙炔基-3a,7a-二氢-1H-吡唑[3,4-b]吡啶（白色固体，60mg）。ESI m/z146.1[M+H]。
参考实施例7
中间体7：3-乙炔基-咪唑[1,2-a]吡嗪
第一步：咪唑[1,2-a]吡嗪
将2-氨基吡嗪（500mg，5.26mmol）溶于乙醇（25mL）中，向其中加入溴乙醛二甲基缩醛（0.93mL，7.89mmol）及40%氢溴酸（3mL），此混合物加热回流过夜。反应结束后，冷却至室温，向其中加入1N氢氧化钠水溶液（20mL），用20%异丙醇/二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，残余物硅胶柱层析纯化得白色固体420mg。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.11(1H,s),8.08(1H,dd,J=4.8,1.6Hz),7.87(1H,d,J=4.8Hz),7.82(1H,s),7.70(1H,s)。ESI m/z120.1[M+H]。
第二步：3-溴-咪唑[1,2-a]吡嗪
将咪唑并[1,2-a]吡嗪（420mg，3.53mmol）溶于乙腈（10mL），向其中加入N-溴代丁二酰亚胺（691mg，3.88mmol），室温反应过夜。反应结束后，向其中加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸干溶剂，残余物硅胶柱层析纯化得黄色固体，619mg。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.07(1H,s),8.02-8.07(2H,m),7.80(1H,s)。ESI m/z198.0[M+H]。
第三步：3-乙炔基-咪唑[1,2-a]吡嗪
将3-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪（610mg，3.08mmol）溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺（2mL），氩气保护下加入三甲基硅基乙炔（0.68mL，6.16mmol）及N,N-二异丙基乙胺（1mL，6.16mmol），后加入四三苯基膦钯(356mg，10mol%)及碘化亚铜（117mg，20mmol%），此混合物加热至60℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，干燥有机相，过滤，蒸干溶剂，残余物溶于四氢呋喃（10mL）中，向其中加入三水合四正丁基氟化铵（1.262g，4mmol），此混合物室温反应1h，后加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸干溶剂，残余物硅胶柱层析纯化得黄色固体，151mg。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.14(1H,d,J=1.6Hz),8.23(1H,dd,J=4.4,1.2Hz),8.04(1H,d,J=4.4Hz),8.00(1H,s),3.85(1H,s)。ESI m/z144.0[M+H]。
参考实施例8
中间体8：N-[4-(4-二氘代甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-碘-4-甲基-苯甲酰胺
将3-碘-4-甲基-N-[4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]苯酰胺（500mg,0.868mmol）溶于甲醇（10mL），向其中加入20%氘代甲醛（834mg,5.207mmol）及几滴冰醋酸，室温反应1h，后向其中缓慢加入硼氢化钠（98mg,2.603mmol），混合物室温反应过夜。反应结束后，蒸干溶剂，残余物溶于饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸干溶剂，残余物硅胶柱层析纯化得黄色固体，338mg。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(1H,d,J=1.6Hz),8.07(1H,s),7.84-7.85(2H,m),7.73-7.76(2H,m),7.31(1H,d,J=8.0Hz),3.62(2H,s),2.48-2.50(11H,m),2.27(1H,s)。ESI m/z519.7[M+H]。
参考实施例9
中间体9：N-[4-(4-一氘代甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-碘-4-甲基-苯甲酰胺
将3-碘-4-甲基-N-[4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]苯酰胺（500mg,0.868mmol）溶于甲醇（10mL），向其中加入20%甲醛水溶液（830mg,5.207mmol）及几滴冰醋酸，室温反应1h，后向其中缓慢加入硼氘化钠（109mg,2.603mmol），混合物室温反应过夜。反应结束后，蒸干溶剂，残余物溶于饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸干溶剂，残余物硅胶柱层析纯化得黄色固体，300mg。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ11.06（s,1H）,8.43(s,1H),8.18(s,1H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),3.57(s,2H),3.35(s,3H),2.40-2.51(m,8H),2.18(s,2H)。ESI m/z517.7[M+H]。
参考实施例10
中间体10：N-[4-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-碘-4-甲基-苯甲酰胺
将3-碘-4-甲基-N-[4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]苯酰胺（500mg,0.868mmol）溶于甲醇（10mL），向其中加入20%氘甲醛（834mg,5.207mmol）及几滴冰醋酸，室温反应1h，后向其中缓慢加入硼氘化钠（109mg,2.603mmol），混合物室温反应过夜。反应结束后，蒸干溶剂，残余物溶于饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸干溶剂，残余物硅胶柱层析纯化得黄色固体，300mg。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(1H,d,J=1.6Hz),8.02(1H,s),7.84-7.87(2H,m),7.73-7.76(2H,m),7.32(1H,d,J=8.0Hz),3.63(2H,s),2.49(11H,m)。ESI m/z521.2[M+H]。
参考实施例11
中间体11：4-[4-(3-碘-4-三氘代甲基-苯甲酰胺)-2-三氟甲基-苄基]-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯
第一步：3-碘-4-三氘代甲基-苯甲酸
将3-碘-4-甲基苯甲酸（2.096g，8mmol）溶于DMSO-d6（16mL），向其中加入氢化钠（417mg,10.4mmol），加热至140℃反应过夜，TLC检测反应结束后，冷却至室温，向其中加入水稀释后用2N HCl调pH至3-4，固体过滤，用少量水洗涤，干燥得黄色固体，1.789g。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(1H,d,J=1.6Hz),7.97(1H,dd,J=7.6,1.6Hz),7.33(1H,d,J=8.0Hz)。ESI m/z265.80[M+H]。
第二步：4-[4-(3-碘-4-三氘代甲基-苯甲酰胺)-2-三氟甲基-苄基]-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯
将3-碘-4-三氘代甲基-苯甲酸（1.3g,5mmol）和4-(4-氨基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯（1.8g,5mmol）溶于二氯甲烷（20mL）中，冰浴冷却下加入2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（2.28g,6mmol）和N,N-二异丙基乙基胺（1.05mL,6mmol），室温搅拌过夜。反应结束，加入二氯甲烷和水稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得到黄色固体，1.2g。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.40(1H,d,J=2.0Hz),8.12(1H,d,J=2.4Hz),7.91-7.94(1H,m),7.85-7.91(1H,m),7.79(1H,d,J=8.4Hz),7.43(1H,d,J=8.0Hz),3.65(2H,s),3.44(4H,s),2.42(4H,t,J=4.8Hz),1.46(9H,s)。ESI m/z606.7[M+H]。
参考实施例12
中间体12：4-{4-[4-(氘代-氟代-甲基)-3-碘-苯甲酰胺]-2-三氟甲基-苄基}-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯
第一步：4-(氘代-羟基-甲基)-3-碘-苯甲酸甲酯
将4-甲酰基-3-碘-苯甲酸甲酯（0.696g，2.4mmol）溶于甲醇（10mL），向其中分批加入硼氘化钠（0.2g，4.8mmol），室温反应0.5h。TLC检测反应结束后，蒸干溶剂，残余物溶于饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，残余物硅胶柱层析纯化得白色固体，0.708g。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.46(1H,d,J=1.6Hz),8.03(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.56(1H,d,J=8.0Hz),4.69(1H,s),3.91(3H,s)。ESI m/z293.8[M+H]。
第二步：4-(氘代-氟代-甲基)-3-碘-苯甲酸甲酯
将4-[氘代(羟基)甲基]-3-碘-苯甲酸甲酯（1.191g，4.065mmol）溶于二氯甲烷（20mL），冰浴冷却至0℃，向其中加入二乙胺三氟化硫（0.6mL，4.878mmol），后室温反应过夜。反应结束后，向反应液中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液焠灭反应，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，残余物硅胶柱层析纯化得白色固体，0.73g。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.48(1H,m),8.06(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.50(1H,d,J=8.0Hz),5.38(1H,d,J=46.8Hz),3.93(3H,s)。ESI m/z295.0[M+H]。
第三步：4-(氘代-氟代-甲基)-3-碘-苯甲酸
将4-[氘代(氟)甲基]-3-碘-苯甲酸甲酯（730mg，2.475mmol）溶于甲醇（5mL），向其中加入4N的氢氧化钠水溶液（2.5mL），后加热回流过夜。反应结束后，冷却至室温，用2N的盐酸调pH到3-4，生成的固体过滤，少量水洗涤，干燥得白色固体，666mg。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.36(1H,s),8.00(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.58(1H,d,J=8.4Hz),5.45(1H,d,J=46.8Hz).。ESI m/z281.9[M+H]。
第四步：4-{4-[4-(氘代-氟代-甲基)-3-碘-苯甲酰胺]-2-三氟甲基-苄基}-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯
以4-(氘代-氟代-甲基)-3-碘-苯甲酸和4-(4-氨基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯为原料，采用中间体11第二步相同的方法合得到4-{4-[4-(氘代-氟代-甲基)-3-碘-苯甲酰胺]-2-三氟甲基-苄基}-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯（黄色固体，680mg）。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.45(1H,m),8.13(1H,d,J=2.4Hz),8.01(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.94(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),7.80(1H,d,J=8.4Hz),7.59(1H,d,J=8.0Hz),5.44(1H,d,J=47.2Hz),3.67(2H,s),3.45(4H,s),2.44(4H,t,J=4.8Hz),1.46(9H,s)。ESI m/z623.1[M+H]。
参考实施例13
中间体13：6-氟代甲基-5-碘代-N-[4-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-烟酰胺
第一步：3-碘-4-溴甲基烟酸乙酯
将3-碘-4-甲基烟酸乙酯（200mg，0.7mmol）溶于四氯化碳（5mL），依次加入N-溴代丁二酰亚胺（180mg，1.0mmol）和过氧化苯甲酰（17.5mg，0.07mmol），100℃搅拌反应24h。反应结束后蒸除溶剂，残留物用饱和碳酸氢钠溶液调至pH为9，乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，水洗、饱和食盐水洗、干燥，减压浓缩得到红棕色油状物粗品，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
第二步：3-碘-4-羟甲基烟酸乙酯
将上述3-碘-4-溴甲基烟酸乙酯粗品（300mg）溶于乙醇（14mL）和水（3.6mL）的混合溶剂，加入甲酸钠固体（220mg，2.1mmol），90℃搅拌反应5h。反应结束后蒸除大部分溶剂，用乙酸乙酯萃取，柱层析纯化得到3-碘-4-羟甲基烟酸乙酯（白色固体，130mg）。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.94(s,3H),4.73(s,2H),7.58-7.60(m,1H),8.05-8.07(m,1H),8.49-8.50(m,1H)。MSm/z(ESI):292.7[M+H]。
第三步：3-碘-4-氟甲基烟酸乙酯
将3-碘-4-羟甲基烟酸乙酯（300mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（10mL），冰浴冷却，氩气保护下缓慢加入二乙胺基三氟化硫DAST（0.25mL，2.0mmol），滴完撤去冰浴室温搅拌反应24h。反应结束后蒸除溶剂，残留物加入水，乙酸乙酯萃取，柱层析纯化得到3-碘-4-氟甲基苯甲酸甲酯（白色固体，197mg）。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.95(s,3H),5.37(s,1H),5.48(s,1H),7.52-7.54(m,1H),8.07-8.09(m,1H),8.51(s,1H)。MS m/z(ESI):294.7[M+H]。
第四步：3-碘-4-氟甲基烟酸
将3-碘-4-氟甲基烟酸甲酯（280mg，0.95mmol）溶于甲醇（10mL），加入4N氢氧化钠溶液（0.88mL，3.5mmol），75℃搅拌反应2.5h。反应结束后蒸除溶剂，残留物用2N盐酸调至pH为3，乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，蒸除溶剂得到3-碘-4-氟甲基苯甲酸（白色固体，245mg）。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ5.42(s,1H),5.54(s,1H),7.58-7.60(m,1H),8.00-8.02(m,1H),8.37(s,1H)。MS m/z(ESI):280.7[M+Na]。
第五步：1-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-4-三氘代甲基-哌嗪
以1-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪为原料，采用中间体10相同的方法合成得到1-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-4-三氘代甲基-哌嗪（黄色固体,2.081g）。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.50(1H,d,J=2.0Hz),8.37(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.10(1H,d,J=8.8Hz),3.74(2H,s),2.53(8H,s)。MS m/z(ESI):306.9[M+H]。
第六步：4-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺
将1-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-4-三氘代甲基-哌嗪（2g,6.5mmol）溶于甲醇（25mL），加入还原铁粉（1.8g,32.5mmol）和氯化铵水溶液（3.4g氯化铵溶于5mL水中），混合物加热回流2小时，趁热过滤，浓缩。浓缩物用硅胶柱层析分离纯化得到4-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺（白色固体,1.33g）。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(1H,d,J=8.4Hz),6.91(1H,d,J=2.0Hz),6.79(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),3.76(2H,s),3.52(2H,s),2.46(8H,s)。MS m/z(ESI):277.0[M+H]。
第七步：6-氟代甲基-5-碘代-N-[4-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-烟酰胺
以3-碘-4-氟甲基烟酸和4-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺为原料，采用中间体11第二步相同的方法合成得到6-氟代甲基-5-碘代-N-[4-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-烟酰胺（黄色固体,145mg）。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ9.08(1H,d,J=1.6Hz),8.82(1H,d,J=0.8Hz),8.15(1H,s),7.99(1H,d,J=8.0Hz),7.79(1H,d,J=8.4Hz),5.63(2H,d,J=47.2Hz),3.76(2H,s),3.18(4H,s),2.71(4H,s)。MS m/z(ESI):544.1[M+H]。
参考实施例14
中间体14：6-二氟代甲基-5-碘代-N-[4-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-烟酰胺
第一步：4-甲酰基-3-碘-烟酸乙酯
将3-碘-4-羟甲基烟酸乙酯（1g，3.4mmol）溶于二氯甲烷（20mL），加入Dess-Martin试剂（2.18g，5.1mmol）和固体碳酸氢钠粉末（863mg，10.3mmol），室温搅拌反应5h。反应结束后过滤，蒸除溶剂，残留物用饱和碳酸氢钠洗涤，乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，干燥浓缩得到4-甲酰基-3-碘-烟酸乙酯（黄色油状物，920mg）。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.98(s,3H),5.54(s,1H),7.93-7.95(m,1H),8.11-8.12(m,1H),8.63(s,1H),10.14(s,1H)。MSm/z(ESI):291.8[M+H]。
第二步：3-碘-4-二氟甲基烟酸乙酯
将4-甲酰基-3-碘-烟酸乙酯（920mg，3.1mmol）溶于二氯甲烷（10mL），冰浴冷却，氩气保护下缓慢加入二乙胺三氟化硫（777μL，6.3mmol），滴加完毕撤去冰浴，室温搅拌反应24h。反应结束后蒸除溶剂，残留物加入水，乙酸乙酯萃取，柱层析纯化得到3-碘-4-二氟甲基烟酸乙酯（白色固体，900mg）。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ3.97(s,3H),6.80(t,1H,J=56Hz),7.70-7.72(m,1H),8.12-8.14(m,1H),8.56(s,1H)。MS m/z(ESI):312.7[M+H]。
第三步：3-碘-4-二氟甲基烟酸
将3-碘-4-二氟甲基烟酸乙酯（900mg，2.88mmol）溶于甲醇（10mL），加入4N氢氧化钠水溶液（2.6mL，10.4mmol），在75℃下搅拌反应2.5h。反应结束后蒸除溶剂，残留物用2N盐酸调至pH约为3，乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，蒸除溶剂得到3-碘-4-二氟甲基苯甲酸（白色固体，860mg）。1H-NMR(CDCl3,400MHz):6.82(t,1H,J=56Hz),7.74-7.76(m,1H),8.18-8.21(m,1H),8.63(s,1H)。MS m/z(ESI):298.7[M+H]。
第四步：6-二氟代甲基-5-碘代-N-[4-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-烟酰胺
以3-碘-4-二氟甲基烟酸和4-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺为原料，采用中间体11第二步相同的方法合成得到6-二氟代甲基-5-碘代-N-[4-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-烟酰胺（黄色固体,223mg）。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ9.12(1H,d,J=1.6Hz),8.90(1H,d,J=1.2Hz),8.13(1H,d,J=1.2Hz),7.95(1H,d,J=8.4Hz),7.79(1H,d,J=8.4Hz),7.00(1H,t,J=53.6Hz),3.68(2H,s),2.58(8H,s)。MS m/z(ESI):558.1[M+H]。
参考实施例15
中间体15：4-{4-[(5-碘-6-三氘代甲基-吡啶-3-酰基)-氨基]-2-三氟甲基-苄基}-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯
第一步：5-溴代-6-三氘代甲基-烟酸
将乙基5-溴-6-甲基-吡啶-3-羧酸酯（1g，4.1mmol）溶于重水（10mL）中，向其中加入氘代氢氧化钠（1.51g，14.75mmol），反应液加热至140℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，用2N的HCl水溶液调节pH值为3-4，析出的固体过滤，少量水洗涤，干燥，得白色固体784mg。1H-NMR(400MHz,d-DMSO):δ13.64(1H,s),8.89(1H,d,J=1.6Hz),8.33(1H,d,J=2.0Hz)。MS m/z(ESI):218.8[M+H]。
第二步：4-{4-[(5-溴代-6-三氘代甲基-吡啶-3-酰基)-氨基]-2-三氟甲基-苄基}-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯
以5-溴代-6-三氘代甲基-烟酸和4-(4-氨基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯为原料，采用中间体11第二步相同的方法合得到4-{4-[(5-溴代-6-三氘代甲基-吡啶-3-酰基)-氨基]-2-三氟甲基-苄基}-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯（黄色固体，1.2g）。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(1H,d,J=2.0Hz),8.86(1H,d,J=2.4Hz),8.35(1H,d,J=2.0Hz),7.92(1H,d,J=8.4Hz),7.87(1H,d,J=2.0Hz),7.76(1H,d,J=8.4Hz),3.61(2H,s),3.41(4H,s),2.38(4H,s),1.45(9H,s)。MS m/z(ESI):559.7[M+H]。
第三步：4-{4-[(5-碘代-6-三氘代甲基-吡啶-3-酰基)-氨基]-2-三氟甲基-苄基}-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯
将4-{4-[(5-溴代-6-三氘代甲基-吡啶-3-酰基)-氨基]-2-三氟甲基-苄基}-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯（950mg,1.7mmol）溶于1,4-二氧六环（10mL）中，氩气保护下加入碘化亚铜（30mg,0.17mmol）,碘化钾（560mg,3.4mmol）及N,N'-二甲基乙基-1,2-二胺（0.04mL,0.34mmol），此混合物加热至110℃搅拌16h。TLC检测反应结束后，冷却至室温，向其中加入水，后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸干溶剂，残余物硅胶柱层析纯化得到4-{4-[(5-碘代-6-三氘代甲基-吡啶-3-酰基)-氨基]-2-三氟甲基-苄基}-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯（黄色固体，620mg）。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.91(1H,d,J=2.4Hz),8.55(1H,d,J=2.4Hz),8.12(1H,s),7.86-7.88(2H,m),7.80(1H,d,J=8.0Hz),3.63(2H,s),3.43(4H,t,J=4.8Hz),2.40(4H,t,J=4.4Hz),1.46(9H,s)。MS m/z(ESI)：607.7[M+H]。
参考实施例16
中间体16：3-碘-4-三氘代甲基-N-[4-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺
以4-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺和3-碘-4-三氘代甲基-苯甲酸为原料，采用中间体11第二步相同的方法合成得到3-碘-4-三氘代甲基-N-[4-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺（黄色固体,512mg）。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(1H,d,J=1.6Hz),7.95(1H,s),7.85-7.87(2H,m),7.74-7.76(2H,m),7.33(1H,d,J=8.0Hz),3.64(2H,s),2.56(8H,s)。MS m/z(ESI):523.8[M+H]。
参考实施例17
中间体17：4-{氘代-[4-(3-碘-4-三氘代甲基-苯甲酰胺)-2-三氟甲基-苯基]-甲基}-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯
第一步：二氘代-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-甲醇
将4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸（2.351g，10mmol）溶于无水四氢呋喃（40mL），向其中分批加入硼氘化钠（1.255g，30mmol）。加完后反应液冷却至0℃，向其中缓慢滴加三氟化硼乙醚溶液（5.748g，40.5mmol），后室温反应过夜。TLC检测反应结束后，反应液用冰浴冷却至0℃，加入1M的氢氧化钠水溶液搅拌，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸干溶剂得黄色固体，2.251g。1H-NMR(400MHz,d-DMSO):δ8.55(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),8.39(1H,s),8.08(1H,d,J=8.8Hz),5.81(1H,s)。MS m/z(ESI):224.1[M+H]。
第二步：1-(二氘代-氯代-甲基)-4-硝基-2-三氟甲基-苯
将二氘代-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-甲醇（2.23g,0.01mol）溶于干燥二氯甲烷（10mL）中，冰浴下加入氯化亚砜（6g,0.05mol），室温搅拌2小时。反应结束后，减压除去溶剂，剩余物用二氯甲烷稀释，有机相用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到一黄色油状物，2.15，直接用于下一步反应。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(1H,d,J=2.0Hz),8.45(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),7.92(1H,d,J=8.4Hz)。
第三步：4-[二氘代-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-甲基]-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯
将1-(二氘代-氯代-甲基)-4-硝基-2-三氟甲基-苯（2g,8.3mmol）和N,N-二异丙基乙胺（2.2mL,12.4mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，加入N-叔丁氧羰基保护的哌嗪（1.7g,9.1mmol），50℃搅拌过夜。反应结束，加入水稀释，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得到4-[二氘代-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-甲基]-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯（黄色固体，2.6g）。 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(1H,d,J=2.4Hz),8.39(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),8.11(1H,d,J=8.8Hz),3.47(4H,t,J=4.8Hz),2.45(4H,t,J=4.4Hz),1.47(9H,s)。MS m/z(ESI):392.1[M+H]。
第四步：4-[(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-二氘代-甲基]-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯
以4-[二氘代-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-甲基]-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯为原料，采用中间体13第六步相同的方法合成得到4-[(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-二氘代-甲基]-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯（黄色固体，1.84g）。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(1H,d,J=8.0Hz),6.91(1H,d,J=1.6Hz),6.79(1H,d,J=8.0Hz),3.79(2H,s)，3.41(4H,s),2.38(4H,s),1.45(9H,s)。MS m/z(ESI):362.1[M+H]。
第五步：4-{二氘代-[4-(3-碘-4-三氘代甲基-苯甲酰胺)-2-三氟甲基-苯基]-甲基}-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯
以3-碘-4-三氘代甲基-苯甲酸和4-[(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-二氘代-甲基]-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯为原料，采用中间体11第二步相同的方法合成得到4-{二氘代-[4-(3-碘-4-三氘代甲基-苯甲酰胺)-2-三氟甲基-苯基]-甲基}-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯（白色固体，508mg）。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.30(1H,d,J=1.6Hz),7.86-7.88(3H,m),7.74-7.79(2H,m),7.35(1H,d,J=7.6Hz),3.44(4H,t,J=4.8Hz),2.41(4H,t,J=4.8Hz),1.46(9H,s)。MS m/z(ESI):608.9[M+H]。
本发明的氘代乙炔衍生物（I）、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或其药物前体可由下述三种通用方法制得：
以下三个通用方法为合成实施例化合物时可能用到的共同的方法，现将不同的实施例化合物合成过程中操作完全相同的步骤提出来概括于此，下面描述具体合成操作过程时有用到该步骤之处就以“采用通用方法×”这样参见的方式来表示。
通用方法一：
将芳基乙炔中间体(1.1eq)、溴代或碘代-苯甲酰胺中间体(1eq.)、N,N-二异丙基乙胺(2eq.)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺中，氮气鼓泡10分钟后，向上述溶液中快速加入四三苯基膦钯(5mol%)以及碘化亚铜(7.5mmol%)。反应液在60℃加热搅拌18小时，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯等有机溶剂萃取，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。浓缩液用硅胶柱层析分离纯化得到目标化合物。
通用方法二：
将带有Boc保护基的原料（1eq.）溶解在二氯甲烷中，冰浴冷却下向其中滴加4N的氯化氢的二氧六环溶液（4eq.）。滴加完毕，室温搅拌至反应完全，减压浓缩除去过量溶剂，得到目标产物。
通用方法三：
将哌嗪衍生物（1eq.）溶于甲醇（10mL），向其中加入甲醛水溶液或者氘代甲醛溶液（5eq.）及2滴冰醋酸，室温反应1h，后向其中缓慢加入硼氢化钠或者硼氘化钠固体（5eq.），混合物室温反应过夜。反应结束后，蒸干溶剂，残余物溶于饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸干溶剂，残余物硅胶柱层析纯化得到黄色固体。
实施例1：4-二氟甲基-3-咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基-N-[4-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺
第一步:3-碘-4-溴甲基苯甲酸甲酯
将3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯（200mg，0.7mmol）溶于四氯化碳（5mL），依次加入N-溴代丁二酰亚胺（180mg，1.0mmol）和过氧化苯甲酰（17.5mg，0.07mmol），100℃搅拌反应24h。反应结束后蒸除溶剂，残留物用饱和碳酸氢钠溶液调至pH为9，乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，水洗、饱和食盐水洗、干燥，减压浓缩得到红棕色油状物粗品，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
第二步:3-碘-4-羟甲基苯甲酸甲酯
将上述3-碘-4-溴甲基苯甲酸甲酯粗品（300mg）溶于乙醇（14mL）和水（3.6mL）的混合溶剂，加入甲酸钠固体（220mg，2.1mmol），90℃搅拌反应5h。反应结束后蒸除大部分溶剂，用乙酸乙酯萃取，柱层析纯化得到3-碘-4-羟甲基苯甲酸甲酯（白色固体，130mg）。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ3.94(s,3H),4.73(s,2H),7.58-7.60(m,1H),8.05-8.07(m,1H),8.49-8.50(m,1H)。MS m/z(ESI):292.7[M+H]。
第三步：4-甲酰基-3-碘-苯甲酸酯
将3-碘-4-羟甲基苯甲酸甲酯（1g，3.4mmol）溶于二氯甲烷（20mL），加入Dess-Martin试剂（2.18g，5.1mmol）和固体碳酸氢钠粉末（863mg，10.3mmol），室温搅拌反应5h。反应结束后过滤，蒸除溶剂，残留物用饱和碳酸氢钠洗涤，乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，干燥浓缩得到4-甲酰基-3-碘-苯甲酸甲酯（黄色油状物，920mg）。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ3.98(s,3H),5.54(s,1H),7.93-7.95(m,1H),8.11-8.12(m,1H),8.63(s,1H),10.14(s,1H)。MS m/z(ESI):291.8[M+H]。
第四步：3-碘-4-二氟甲基苯甲酸甲酯
将3-碘-4-氧代苯甲酸甲酯（920mg，3.1mmol）溶于二氯甲烷（10mL），冰浴冷却，氩气保护下缓慢加入二乙胺基三氟化硫试剂（777μL，6.3mmol），滴加完毕撤去冰浴，室温搅拌反应24h。反应结束后蒸除溶剂，残留物加入水，乙酸乙酯萃取，柱层析纯化得到3-碘-4-二氟甲基苯甲酸甲酯（白色固体，900mg）。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ3.97(s,3H),6.80(t,1H,J=56Hz),7.70-7.72(m,1H),8.12-8.14(m,1H),8.56(s,1H)。MS m/z(ESI):312.7[M+H]。
第五步：3-碘-4-二氟甲基苯甲酸
将3-碘-4-二氟甲基苯甲酸甲酯（900mg，2.88mmol）溶于甲醇（10mL），加入4N氢氧化钠水溶液（2.6mL，10.4mmol），在75℃下搅拌反应2.5h。反应结束后蒸除溶剂，残留物用2N盐酸调至pH约为3，乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，蒸除溶剂得到3-碘-4-二氟甲基苯甲酸（白色固体，860mg）。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ6.82(t,1H,J=56Hz),7.74-7.76(m,1H),8.18-8.21(m,1H),8.63(s,1H)。MS m/z(ESI):298.7[M+H]。
第六步：4-[4-(4-二氟甲基-3-碘代-苯甲酰胺)-2-三氟甲基-苄基]-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯
将3-碘-4-二氟甲基苯甲酸（1.5g,5mmol）和4-(4-氨基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯(1.8g,5mmol)溶于二氯甲烷（15mL）中，冰浴冷却下，依次加入溶于二氯甲烷（20mL）中，冰浴冷却下加入2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（2.28g,6mmol）和N,N-二异丙基乙基胺（1.05mL,6mmol），室温搅拌过夜。反应结束，加入二氯甲烷和水稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得到黄色固体，1.3g。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.50(1H,d,J=1.2Hz),8.13(1H,d,J=2.0Hz),8.06(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.94(1H,dd,J=8.8,1.6Hz),7.80(1H,d,J=8.8Hz),7.74(1H,d,J=8.0Hz),6.92(1H,t,J=54.8Hz),3.66(2H,s),3.44(4H,s),2.43(4H,t,J=4.8Hz),1.46(9H,s)。MS m/z(ESI):640.1[M+H]。
第七步：4-[4-(4-二氟甲基-3-咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基-苯甲酰胺)-2-三氟甲基-苄基]-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯
以4-[4-(4-二氟甲基-3-碘代-苯甲酰胺)-2-三氟甲基-苄基]-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯和3-Ethynyl-imidazo[1,2-b]pyridazine为原料，采用通用方法一合成得到4-[4-(4-二氟甲基-3-咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基-苯甲酰胺)-2-三氟甲基-苄基]-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯（黄色固体，519mg）。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.94(1H,s),8.49(1H,dd,J=4.4,1.6Hz),8.11-8.12(2H,d),7.97-8.01(3H,m),7.91(1H,dd,J=8.8,1.2Hz),7.78-7.81(2H,m),7.23(1H,t,J=54.8Hz),7.15(1H,q,J=4.4Hz),3.63(2H,s),3.43(4H,t,J=4.8Hz),2.41(4H,t,J=4.8Hz),1.46(9H,s)。MS m/z(ESI):655.2[M+H]。
第八步：4-二氟甲基-3-咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基-N-(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
以上一步产物为原料，采用通用方法二合成得到4-二氟甲基-3-咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基-N-(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺（黄色固体，355mg）。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(1H,s),8.50(1H,dd,J=4.4,1.6Hz),8.13(1H,s),8.10(1H,s),7.99(1H,dd,J=8.0,1.2Hz),7.91-7.95(3H,m),7.81-7.84(2H,m),7.24(1H,t,J=54.8Hz),7.15(1H,q,J=4.8Hz),3.62(2H,s),2.90(4H,t,J=4.8Hz),2.45(4H,s)。MS m/z(ESI):555.2[M+H]。
第九步：4-二氟甲基-3-咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基-N-[4-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺
将4-二氟甲基-3-咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基-N-(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺（55mg,0.1mmol）溶于甲醇（10mL），向其中加入20%氘甲醛（80mg,0.5mmol）及2滴冰醋酸，室温反应1h，后向其中缓慢加入硼氘化钠（11mg,0.25mmol），混合物室温反应过夜。反应结束后，蒸干溶剂，残余物溶于饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸干溶剂，残余物硅胶柱层析纯化得目标化合物（黄色固体，34mg）。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.66(1H,m),8.27(1H,s),8.16(1H,s),8.08-8.13(3H,m),7.99(1H,d,J=8.4Hz),7.87(1H,d,J=7.6Hz),7.78(1H,d,J=8.4Hz),7.39(1H,q,J=4.4Hz),7.36(1H,t,J=51.2Hz),3.72(2H,s),2.91(4H,s),2.65(4H,s)。MS m/z(ESI):572.2[M+H]。
实施例2～实施例19
采用不同的芳基卤化物和芳基乙炔为原料，采用通用方法一合成得到实施例化合物2～实施例化合物19，具体化学结构鉴定数据见表一。
表一、实施例化合物2～实施例化合物19的化学结构鉴定数据
实施例20～实施例25
以表一中的实施例化合物5、6、10、11、12和19为原料，采用通用方法二合成得到实施例化合物20～实施例化合物25，具体化学结构鉴定数据见表二。
表二、实施例化合物20～实施例化合物25的化学结构鉴定数据
实施例26～实施例36
以表二中的实施例化合物20～25为原料，采用通用方法三合成得到实施例化合物26～实施例化合物36，具体化学结构鉴定数据见表三。
表三、实施例化合物26～实施例化合物36的化学结构鉴定数据
效果实施例1激酶抑制测试
本效果实施例所描述的激酶抑制活性测定试验，是用来测定本发明化合物对c-Src、Bcr-Abl、EGFR等激酶的体外抑制活性的，受试化合物对激酶酶活力的抑制活性用半抑制浓度：IC50值来表示。
该类试验采用均相时间分辨荧光（HTRF）技术进行测定，方法如下：将一系列浓度梯度的受试化合物，在室温条件下与特定浓度的酶溶液共同孵育5分钟；之后加入适量的酶反应底物：ATP，启动酶反应过程；30分钟后，向酶反应体系中加入适量的反应终止液和检测液；孵育1小时后，在Molecular device公司的Flexstation III多功能酶标仪上，测定特定化合物浓度下的酶活力，并计算不同浓度的化合物对酶活力的抑制活性；之后根据四参数方程，对不同浓度化合物下酶活力的抑制活性进行拟合，计算出IC50值。
本效果实施例所采用的激酶c-Src、Bcr-Abl购自Carna生物科技有限公司，在HTRF测定中所使用的是检测试剂盒HTRF KinEASE-TK（购自CisbioBioassays公司），ATP购自Sigma Aldrich公司。
本发明化合物对Abl和AblT315I等蛋白激酶的抑制活性用IC50值表示，除了实施例5，6，10，11，12和19外的化合物IC50值均小于50nM，表明本发明实施例化合物对Abl和AblT315I等蛋白激酶具有较高的抑制活性，可以用作对于此类激酶活性异常引起的疾病治疗。
效果实施例2细胞抑制测试
本效果实施例所描述的细胞增殖抑制活性实验，是用来测定本发明化合物对于如EGFR,Bcr-Abl等高表达的细胞株的增殖抑制活性，受试化合物对细胞增殖的抑制活性用半数抑制浓度：IC50来表示。
该类试验的试验方案如下：选择不同细胞，如K-562细胞、A431细胞、A549、DU145、H1650、H1975等（细胞购于中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库/中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心），以适宜的细胞浓度（eg.25000个细胞/ml培养基）将细胞接种于白色不透明的384孔培养板上；之后将细胞放置于37℃，5%CO2的环境中进行培养；24小时后，向培养的细胞培养基中加入一系列浓度梯度的药物，一般选择10个浓度；之后将细胞放回原培养环境中继续培养48小时，之后按照CellTiter-GloLuminescent Cell Viability Assay的方法，测定受试化合物对不同细胞增殖的影响，并计算不同浓度的化合物对细胞增殖的抑制活性。（CellTiter-GloLuminescent Cell Viability Assay检测试剂购自Promega）；之后对不同浓度的化合物下细胞增殖抑制活性进行四参数拟合，计算出IC50数据。
本发明化合物具有对K562细胞增殖抑制的活性，除了实施例5，6，10，11，12和19外的化合物IC50值均小于10nM，大部分实施例化合物对K562细胞增殖抑制的活性IC50值小于1nM。结果表明本发明实施例化合物对K562细胞增殖生长具有较高的抑制活性，可以用作由此类细胞增殖异常引起的疾病治疗。
效果实施例3药代动力学评价
本发明化合物的药代动力学测试：以大鼠或小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠或小鼠分别灌胃和静注给予实施例化合物后不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在大鼠或小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
实验方案：试验动物为健康成年雄性SD大鼠或BALB/c小鼠，由上海西普尔必凯实验动物有限公司提供；给药方式及样品采集：分别给于SD大鼠或BALB/c小鼠静脉注射（3mg/kg，1mg/mL受试化合物的混悬液）和灌胃给药（10mg/kg，1mg/mL受试化合物的混悬液），分别于给药前和给药后2、5、15、30、60、90、120、240、360、480、1440min于大鼠或小鼠眼底静脉丛取血0.4mL；取血浆样品50μL，分别加入200μL含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，涡旋10min，6000转/分离心10min；取200μL上清6000转/分再次离心10min；再取75μL上清液，加梯度初始流动相稀释，6000转/分离心10min；最终取上清液70μL于96孔板中进样，进样量5μL，进行LC-MS-MS分析。
经过本发明研究人员的不懈努力，本发明实施例化合物的体外代谢酶抑制活性，以及体内（小鼠或大鼠）药代动力学性质均有较大的改善。例如，本发明实施例化合物对CYP3A4,2D6,2C9,1A2等代谢酶的直接抑制活性和机制性抑制活性均未显示明显异常，实施例化合物在10uM浓度下对代谢酶的抑制率小于65%。
此外，以本发明的部分实施例化合物为例，表四中列出了在相同剂量和给药方式（3mg/kg，静脉注射）下小鼠体内的药代动力学性质参数：
表四实施例化合物在小鼠体内药代动力学参数
上述表四中的数据显示了，与阳性化合物Ponatinib(AP24534)（由Adamas Technology购得）相比，本发明实施例化合物在血药浓度、半衰期、清除率等性质上均具有明显的优异性。

Claims (11)

1.一种氘代乙炔衍生物（I）、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或其药物前体，
其中，环A选自6～10元芳环或6～10元杂芳环；
m为0、1、2、3或4；
Ra选自C1～4烷基，所述C1～4烷基任选被一个或多个选自卤素原子（包括：氟、氯、溴和碘）和/或氘原子的基团所取代；
环T为至少含有1个氮原子的7～12元杂芳环，M=CH或N；
p为0、1、2、3或4；
Rt选自氘原子或卤素；
环B为6～10元芳环；
n为1、2或3；
Rb选自C1～4烷基，所述C1～4烷基任选被一个或多个卤素原子（包括：氟、氯、溴和碘）取代；
L为其中羰基端与环A相连；或者L为其中羰基端与环B相连；
R1、R2各自独立地为H或氘原子；
R3为H、氘原子、R4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NH2、-NHR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4或-N(R5)C(O)R4，其中R4、R5各自独立地为C1～4烷基，所述C1～4烷基任选被一个或多个氘原子取代；
式（I）所示的化合物至少含有一个氘原子。
2.如权利要求1所述的氘代乙炔衍生物（I）、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或其药物前体，其特征在于：
环A中，所述的6～10元芳环为苯环，所述的6～10元杂芳环为吡啶环；
m为0，1或2；
所述的Ra为C1～4烷基，所述C1～4烷基任选被一个或多个选自氟原子和/或氘原子的基团所取代；
所述的环T为至少含有1个氮原子的7～10元的稠合杂芳环，M=CH或N；
p为0，1或2；
所述的Rt为氘原子或氯；
所述的环B中，所述的6～10元芳环为苯环；
n为1或2；
所述的Rb为C1～4烷基，所述C1～4烷基任选被一个或多个氟原子取代；
L为其中羰基端与环A相连；
所述的R3为H、氘原子、R4或-C(O)OR4，其中R4为C1～4烷基，所述C1～4烷基任选被一个或多个氘原子取代；
式（I）所示的化合物至少含有一个氘原子。
3.如权利要求2所述的氘代乙炔衍生物（I）、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或其药物前体，其特征在于：
m为1；
所述的Ra为甲基，所述甲基任选被一个或多个选自氟原子和/或氘原子的基团所取代；
所述的环T为含有2～3个氮原子的9元的稠合杂芳环，M=CH或N；
p为0或1；
n为1；
所述的Rb为甲基，所述甲基任选被一个或多个氟原子取代；
所述的R3为H、氘原子、甲基或-C(O)OtBu，其中甲基任选被一个或多个氘原子取代；
式（I）所示的化合物至少含有一个氘原子。
4.如权利要求3所述的氘代乙炔衍生物（I）、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或其药物前体，其特征在于：
所述的Ra为-CH3、或
所述的环T为或
所述的Rb为三氟甲基；
所述的R3为H、或
式（I）所示的化合物至少含有一个氘原子。
5.如权利要求1或2所述的氘代乙炔衍生物（I）、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或其药物前体，其特征在于：
当环A为苯环且m为1时，与-(Ra)m在环A上呈邻位取代，-L-与-(Ra)m在环A上呈对位取代；
当环A为吡啶环且m为1时，与-(Ra)m在环A上呈邻位取代，-L-与-(Ra)m在环A上呈对位取代，且-(Ra)m位于吡啶环上氮原子的邻位；
当环B为苯环且n为1时，-(Rb)n与在环B上呈邻位取代，-L-与在环B上呈对位取代。
6.如权利要求1所述的氘代乙炔衍生物（I）、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或其药物前体，其特征在于：
在通式化合物（I）中，为 或
在通式化合物（I）中，为 或
在通式化合物（I）中，为
在通式化合物（I）中，为 或
7.如权利要求1所述的氘代乙炔衍生物（I）、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或其药物前体，其特征在于：
所述的氘代乙炔衍生物（I）为如下任一化合物：
8.一种药物组合物，其特征在于：包含治疗有效量的如权利要求1～7任一项所述的氘代乙炔衍生物（I）、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物和其药物前体中的一种或多种，以及至少一种药学上可接受的辅料。
9.如权利要求1～7任一项所述的氘代乙炔衍生物（I）、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或其药物前体在制备蛋白激酶抑制剂中的应用；
或者，如权利要求8所述的药物组合物在制备蛋白激酶抑制剂中的应用；
所述的蛋白激酶选自EGFR，VEGFR，HER-2，HER-3，HER-4，Bcr-Abl，c-Src，JAK3，PDGFR，c-Kit，LCK，LYNA，FGR，EphB，ECK，FYN，MAP4K，SIK，MST1，YES，ARG，BTK，HCK，BLK，ALK，PKC，NEK，MARK，FLT3，RET，FGFR，PDK和Syk中的一种或多种。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的蛋白激酶为野生型或突变型的Bcr-Abl，c-Src，EGFR，PDGFR及FGFR蛋白激酶中的一种或多种。
11.如权利要求1～7任一项所述的氘代乙炔衍生物（I）、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或其药物前体在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用；
或者，如权利要求8所述的药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用；
所述的肿瘤为白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌和口腔癌中的任一种。
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