CN112237579A

CN112237579A - 药物组合及其用途

Info

Publication number: CN112237579A
Application number: CN202010684014.5A
Authority: CN
Inventors: 翟一帆; 杨大俊; 方东; 唐秋琼
Original assignee: Yasheng Pharmaceutical Group Hong Kong Co ltd; Suzhou Yasheng Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: HEALTHQUEST PHARMA Inc.; Suzhou Yasheng Pharmaceutical Co.,Ltd.; Yasheng Pharmaceutical Group (Hong Kong) Co.,Ltd.
Priority date: 2019-07-19
Filing date: 2020-07-16
Publication date: 2021-01-19
Anticipated expiration: 2040-07-16
Also published as: EP3999056A1; CN112237579B; WO2021013028A1; US20220142975A1; TW202116301A; EP3999056A4

Abstract

本发明披露了新颖的药物组合及其用途。所述药物组合包含具有式(I)的化合物、及其药学上可接受的盐或溶剂化物；和具有式(II)的化合物、及其药学上可接受的盐或溶剂化物。所述药物组合可用于治疗癌症。

Description

药物组合及其用途

技术领域

本发明涉及药物组合物及其用途。本发明还涉及包含MDM2抑制剂和FLT3抑制剂的组合疗法，用于治疗患有癌症(特别是具有FLT3基因的内部串联重复的癌症)的患者。

背景技术

靶向MDM2,恢复AML细胞中至关重要的p53肿瘤抑制功能是治疗AML的新颖方法(Kojima K,Konopleva M,Samudio IJ,等人.Blood[血液]2005,106(9):3150-3159)。急性髓细胞性白血病(AML)是成人白血病中最常见的类型之一。过去十年见证了我们对AML的生物异质性理解的重要进展。

已在AML中发现FLT3(Fms样酪氨酸激酶3)基因的内部串联重复(ITD)(Kiyoi,H.等人,Internal tandem duplication(ITD)of FLT3 gene is a novel modality ofelongation mutation which causes constitutive activation of the product[FLT3基因的内部串联重复(ITD)是引起产物组成型激活的延伸突变的新颖模式]，Leukemia[白血病](1998)12,1333-1337)。在FLT3基因的内部串联重复中，JM结构域-编码序列的片段(主要由外显子11组成，但有时包括内含子11和外显子12)排列成直接头对尾序列。将近20％的急性髓细胞性白血病(AML)中有FLT3基因的内部串联重复，并且它们的预后差，特别是在不健康、难治或复发的患者中，因此突出了对新颖治疗方法的需求。酪氨酸激酶结构域(TKD)内的突变是AML中第二常见的FLT3突变类型(在多达14％患有AML的成年患者中发生)。TKD内的突变主要是位于TKD2的激活环内的点突变(例如，残基D835、I836和Y842)，并且在较小程度上是位于TKD1内的点突变(例如，残基N676和F691)。还已经在TKD和其他结构域(例如，细胞外结构域和近膜结构域)中鉴定了其他点突变和较小的插入/缺失(在约2％患有AML的患者中发生)。FLT3-TKD突变在总AML群体中的预后意义以及FLT3-TKD等位基因比率的影响仍是有争议的，并且可以取决于另外的突变以及细胞遗传学背景(Patnaik等人,The importance of FLT3 mutational analysis in acute myeloid leukemia[急性髓细胞性白血病中FLT3突变分析的重要性],Leukemia&Lymphoma[白血病与淋巴瘤](2018)59,2273-2286)。FLT3激酶是称为受体酪氨酸激酶(RTK)的蛋白质家族的一部分。WO2012000304A1(还公开为EP 2594567A1、US 2013196985A1等)披露了一系列蛋白质酪氨酸激酶的杂环苯化合物，所述化合物已进入临床试验，并且其中一些已被批准用于临床使用并取得了优异的治疗效果。然而，响应于癌症疗法的指示仍然是一个挑战。存在对开发用于癌症治疗的抑制剂的持续需求。

发明内容

本发明涉及新颖的药物组合及其用途。

在一方面，本发明提供了药物组合，所述药物组合包含：

物质M，其中所述物质M是具有式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物；和

物质N，其中所述物质N是具有式(II)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物；

其中，

选自由以下各项组成的组：

环B是C_4-7碳环；

R₁是H、取代或未取代的C_1-4烷基、取代或未取代的C_3-8环烷基、取代或未取代的4元至12元杂环烷基、OR^a或NR^aR^b；所述杂环烷基的杂原子独立地选自由以下各项组成的组：氮、氧和硫，所述杂原子的数目是1个至4个；

n是0、1或2；

R₂、R₃、R₄、R₅、R₇、R₈、R₉和R₁₀独立地选自由H、F、Cl、CH3和CF3组成的组；

R₆是

每个R^a独立地是H、或取代或未取代的C_1-4烷基；

每个R^b独立地是H、或取代或未取代的C_1-4烷基；

R^c和R^d是环B的一个碳原子上的取代基，其中

R^c是H、C_1-3烷基、C_1-3亚烷基-OR^a、OR^a或卤素；

R^d是H、C_1-3烷基、C_1-3亚烷基-OR^a、OR^a或卤素；

或，R^c和R^d与它们所连接的碳一起形成4元至6元螺取代基，所述螺取代基任选地含有氧原子；

R^e是-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^b或-C(＝O)NHSO₂CH₃；

其中Z是CH或N；

L¹是NH、-N＝或CH；

L²是-CONH-或-NHCO-；

R₁₅是H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、被一个或两个羟基取代的C_1-5烷基、或苯基；

或，R₁₅连同L¹、L¹所连接的碳、Z和环A形成具有结构

的部分，其中L¹是NH、-N＝或CH；X、Y和Z独立地是N或CH；环D是含有1至3个氮原子的芳香族杂环；

R₂₀是H、卤素(例如，F、Cl或Br)、C_1-5烷基、C_3-6环烷基或被一个或多个F取代的C_1-5烷基；

R₃₀是H、卤素(例如，F、Cl或Br)、C_1-4烷基、C_3-6环烷基或被一个或多个F取代的C_1-4烷基；

R₅₀是H，条件是R₄₀是H、(CH₂)_mNR₆₀R₇₀或(CH₂)_mHet¹；

R₄₀是H，条件是R₅₀是H或(CH₂)_mHet²；

每个m独立地是0或1；

Het¹是含有1至3个氮原子的非芳香族杂环；Het²是含1-3个杂原子N、O、S的五元至六元芳香族杂环；其中Het¹和Het²的任何碳原子或氮原子任选地被烷基、一个或多个羟基取代的烷基、环烷基或NR₆₀R₇₀取代；

R₆₀和R₇₀分别独立地是H、C_1-3烷基、被一个或多个F取代的C_1-3烷基、或C_3-6环烷基；

或，R₆₀和R₇₀可以通过C、O、N、S原子进一步形成五-、六-、七-或八-原子环状结构(例如，R₆₀和R₇₀连同它们所连接的氮原子一起形成五-、六-、七-或八-元环(例如，所述环是杂环烷基)，其中所述五-、六-、七-或八-原子环任选地进一步含有氧原子或硫原子)。

在一些实施例中，

是

在一些实施例中，环B是

在一些实施例中，环B、R^c连同R^d一起形成

在一些实施例中，R^c和R^d独立地是H、卤素、OH、CH₃、CH₂CH₃或CH₂OH。在一些实施例中，R^c和R^d是F和F；H和H；OH和CH₃；OH和H；CH₃和CH₃；CH₃和OH；H和OH；CH₂CH₃和CH₂CH₃；或CH₂OH和CH₂OH。

在一些实施例中，R^c和R^d连同环B一起形成选自由以下各项组成的组的螺部分：

在一些实施例中，R^c和R^d连同环B一起形成

在一些实施例中，R^a和R^b独立地是H、CH₃或CH₂CH₃。

在一些实施例中，R⁶是

在一些实施例中，n是0或1。

在一些实施例中，R₁是H或CH₃。

在一些实施例中，

是H、CH₃或CH₂CH₃。

在一些实施例中，R₂是H。

在一些实施例中，R₄是H。

在一些实施例中，R₅是H。

在一些实施例中，R₃是卤素，优选Cl。

在一些实施例中，R₄和R₅是H。

在一些实施例中，R₇是F。

在一些实施例中，R₈、R₉和R₁₀中的每一个是H。

在一些实施例中，R^e是-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂或-C(＝O)NHSO₂CH₃。

在一些实施例中，具有式(I)的化合物选自由以下各项组成的组：

在一些实施例中，具有式(I)的化合物是化合物C。

在一些实施例中，Z是N，L¹是NH，R₁₅是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

在一些实施例中，R₁₅连同L¹、L¹所连接的碳、Z和环A一起形成具有结构

的部分，所述结构选自由以下各项组成的组：

在一些实施例中，R₂₀是H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、F、Cl、Br或CF₃。

在一些实施例中，所述部分

是

其中R₃₀、R₆₀、R₇₀和Het¹是如本文所定义的，Het²是取代的咪唑、取代的噁唑、取代的三唑、取代的噁唑烷或取代的噻唑。

在一些实施例中，R₃₀是H、F、Cl、CF₃或叔丁基。

在一些实施例中，R₄₀是

在一些实施例中，R₅₀是

在一些实施例中，具有式(II)的化合物具有选自由以下各项组成的组的结构：

其中，X、Y和Z独立地是N或CH；

D环含有1至3个氮原子；

所述部分

是

R₁₅、R₂₀、R₃₀、R₆₀、R₇₀、m、L¹、L²、Het¹和Het²是如本文所定义的。

在一些实施例中，具有式(II)的化合物选自由以下各项组成的组：

3-(2-(2-(环丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物1)；

N-(3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(2-(环丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物2)；

4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(2-(甲基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯甲酰胺(化合物3)；

3-(2-(2-(乙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物4)；

4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯甲酰胺(化合物5)；

3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物6)；

3-(2-(2-(环丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物7)；

3-(2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物8)；

4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺(化合物9)；

3-(2-(2-(环己基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物10)；

4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(2-(苯基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯甲酰胺(化合物11)；

3-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物12)；

3-(2-(2-(2-羟乙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物13)；

N-(3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺(化合物14)；

4-甲基-N-(3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺(化合物15)；

3-(2-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物16)；

3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物17)；

N-(3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物18)；

3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物19)；

3-(2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物20)；

4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺(化合物21)；

3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物22)；

3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物23)；

3-(2-(2-((S)-2,3-二羟丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物24)；

3-(2-(2-(二乙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物25)；

3-(2-(2-(叔丁基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物26)；

3-(2-(2-(异丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物27)；

3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物28)；

4-甲基-N-(4-(吗啉代甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺(化合物29)；

N-(4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺(化合物30)；

(S)-N-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺(化合物31)；

N-(3-叔丁基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲基-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺(化合物32)；

3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)苯甲酰胺(化合物33)；

3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(3-叔丁基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物34)；

3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(3-氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物35)；

3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(3-氯-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物36)；

(R)-N-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺(化合物37)；

(S)-3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物38)；

(R)-3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物39)；和，

3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物40)。

在一些实施例中，具有式(II)的化合物的药学上可接受的盐通过具有式(II)的化合物与甲磺酸或盐酸形成，例如，具有式(II)的化合物的甲磺酸盐、二甲磺酸盐、三甲磺酸盐、盐酸盐、二盐酸盐或三盐酸盐。

在一些实施例中，具有式(II)的化合物是化合物23。

在一些实施例中，具有式(II)的化合物的药学上可接受的盐选自由以下各项组成的组：

3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺二甲磺酸盐(化合物41)；

3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物42)；

甲基-N-(3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺甲磺酸盐(化合物43)；

N-(3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺甲磺酸盐(化合物44)；

3-(2-(2-(环丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺三甲磺酸盐(化合物45)；

3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺甲磺酸盐(化合物46)；

3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(3-叔丁基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺甲磺酸盐(化合物47)；和，

4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺二甲磺酸盐(化合物48)。

在一些实施例中，具有式(II)的化合物的药学上可接受的盐是化合物41或化合物42。

在一些实施例中，所述物质M是化合物C、其药学上可接受的盐或其溶剂化物。

在一些实施例中，所述物质N是化合物23、其药学上可接受的盐或其溶剂化物。

在一些实施例中，所述物质M是化合物C、其药学上可接受的盐或其溶剂化物；并且，

所述物质N是化合物23、其药学上可接受的盐或其溶剂化物。

所述物质N是化合物41或其溶剂化物。

所述物质N是化合物42或其溶剂化物。

在药物组合中，所述物质M和所述物质N可以存在于一个单一药物组合物中，或所述物质M和所述物质N分别存在于不同的单一药物组合物中。当所述物质M和所述物质N必须通过不同的施用途径或以不同的施用频率进行施用时，优选所述物质M和所述物质N分别存在于不同的单一药物组合物中。

在另一方面，本发明还提供了单一药物组合物，所述单一药物组合物包含：

物质M，其中所述物质M是具有式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物；

物质N，其中所述物质N是具有式(II)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物；和，

药物赋形剂，

其中，所述物质M、所述物质N、所述具有式(I)的化合物和所述具有式(II)的化合物是如上定义的。

在另一方面，本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含：

含有物质M和药物赋形剂的第一单一药物组合物，其中所述物质M是具有式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物；和，

含有物质N和药物赋形剂的第二单一药物组合物，其中所述物质N是具有式(II)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物；

在另一方面，本发明还提供了试剂盒，所述试剂盒包含：

含有如上定义的第一单一药物组合物的第一容器；和，

含有如上定义的第二单一药物组合物的第二容器。

在另一方面，本发明还提供了如上定义的组合、单一药物组合物或药物组合物在制造用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。

在另一方面，本发明还提供了物质M在制造用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途，其中将所述物质M与物质N组合使用；

所述物质M是具有式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物；

所述物质N是具有式(II)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物；

在另一方面，本发明还提供了物质N在制造用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途，其中将所述物质N与物质M组合使用；

在另一方面，本发明提供了用于预防和/或治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者(例如，人或小鼠)施用治疗有效量的物质M和物质N；

对于以上提及的本发明的所有方面，所述癌症包括但不限于肾上腺皮质癌、晚期癌症、肛门癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移癌、成人脑/中枢神经系统肿瘤(CNS Tumors)、儿童脑/中枢神经系统肿瘤(CNS Tumors)、乳腺癌、男性乳腺癌、儿童癌症、原发灶不明癌症、卡斯尔曼病、宫颈癌、结肠/直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏家族肿瘤(Ewing family of tumors)、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠滋养层疾病、霍奇金病、卡波西肉瘤、肾癌、喉和下咽癌、成年急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、儿童白血病、肝癌、肺癌非小细胞癌、肺癌小细胞癌、肺类癌肿瘤、皮肤淋巴瘤、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、脂肪肉瘤(例如，分化良好型脂肪肉瘤或去分化型脂肪肉瘤)、平滑肌肉瘤、腺泡状和胚胎型横纹肌肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤成人软组织癌、皮肤癌-基底细胞癌和鳞状细胞癌、皮肤癌-黑素瘤、小肠癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、华氏巨球蛋白血症以及肾母细胞瘤。

在一些实施例中，所述癌症是急性髓细胞性白血病。

在一些实施例中，所述癌症是具有野生型FLT3基因或突变型FLT3基因的急性髓细胞性白血病。

在一些实施例中，所述癌症是具有突变型FLT3基因的急性髓细胞性白血病，所述突变型基因包含选自由以下各项组成的组的突变：ITD突变、D835H突变、D835Y突变、K663Q突变、N841I突变和R834Q突变。

在一些实施例中，所述癌症是具有包含ITD突变的突变型FLT3基因的急性髓细胞性白血病。

在一些实施例中，所述癌症是具有野生型TP53(肿瘤蛋白p53)基因的急性髓细胞性白血病。

在一些实施例中，所述癌症是具有包含ITD突变的突变型FLT3基因和野生型TP53基因的急性髓细胞性白血病。

对于如上提及的本发明的所有方面，所述物质M和所述物质N的施用可以如下所述。

可以将所述物质M和所述物质N同时施用或分开施用。

术语“同时施用”意指在相同时间点进行施用，例如，施用包含所述物质M和所述物质N两者的单一药物组合物；或在相同时间点施用“包含所述物质M的单一药物组合物”和“包含所述物质N的单一药物组合物”。

术语“分开施用”意指在不同时间点进行施用，例如，在不同时间点分开施用“包含所述物质M的单一药物组合物”和“包含所述物质N的单一药物组合物”；或例如，先施用“包含所述物质M的单一药物组合物”和“包含所述物质N的单一药物组合物”中的一种，并且随后施用另一种。分开施用可以在时间上接近或在时间上远离，但是确保所述物质M和所述物质N可以一起作用以提供所希望的治疗效果。例如，可以在向有需要的受试者施用所述物质N之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)施用所述物质M。在一些实施例中，将所述物质M和所述物质N相隔1分钟、相隔10分钟、相隔30分钟、相隔少于1小时、相隔1小时、相隔1小时至2小时、相隔2小时至3小时、相隔3小时至4小时、相隔4小时至5小时、相隔5小时至6小时、相隔6小时至7小时、相隔7小时至8小时、相隔8小时至9小时、相隔9小时至10小时、相隔10小时至11小时、相隔11小时至12小时、相隔不超过24小时或相隔不超过48小时施用。

无论所述物质M和所述物质N是同时施用还是分开施用，所述物质M和所述物质N的施用方案(例如，施用的途径、剂量和间隔)可以相同或不同，所述施用方案可以由本领域技术人员进行调整以便于根据需要提供最佳的治疗效果。

用于所述物质M和所述物质N的适合的施用途径包括胃肠施用(例如，口服施用)和肠胃外施用(例如，注射，如静脉注射、皮下注射或肌内注射)。

口服施用可能涉及吞咽，使化合物进入胃肠道；和/或可能涉及经颊、舌或舌下施用，其使化合物直接从口进入血流。适合于口服施用的配制品包括固体、半固体和液体系统，例如片剂；含有多微粒或纳米微粒、液体或粉末的软或硬胶囊；锭剂(包括液体填充的锭剂)；咀嚼物；凝胶；快速分散剂型；膜；栓剂；喷雾剂和经颊/粘膜粘附贴剂。此外，本发明的化合物或盐可以作为喷雾干燥的分散体施用。可以将用于口服施用的固体配制品配制为立即释放和/或调节释放。调节释放配制品包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序释放。液体配制品包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。此类配制品可以用作软或硬胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中的填充剂，并且典型地包含载体(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油)以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体配制品还可以通过例如从小袋中重构固体来制备。

用于肠胃外施用的适合方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下施用。用于肠胃外施用的适合的装置包括针头(包括微针头)注射器、无针头注射器和输注技术。肠胃外配制品典型地是水性溶液，所述水性溶液可以含有赋形剂，例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选3至9的pH)，但对于一些应用，它们可能更适合配制为无菌非水性溶液或有待于与适合的媒介物(例如，无菌无热原水)结合使用的干燥形式。可以将用于肠胃外施用的配制品配制为立即释放和/或调节释放。调节释放配制品包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序释放。因此，可以将本发明的化合物配制成悬浮液或固体、半固体或触变性液体，用于作为提供活性化合物的调节释放的植入贮库(depot)进行施用。此类配制品的实例包括药物涂层支架和包含负载药物的聚(dl-乳酸-聚乙醇酸)(PGLA)微球的半固体和悬浮液。

在一些实施例中，将所述物质M(例如，化合物C)口服施用。

在一些实施例中，将所述物质N(例如，化合物23、化合物41或化合物42)口服施用。

在一些实施例中，将所述物质M(例如，化合物C)口服施用。

可以基于受试者的体重，按剂量施用(例如，口服施用或通过注射施用)所述物质M，所述剂量(是指用于施用一次的量)的非限制性实例可以在从0.01至50mg/kg的范围内，例如，0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg。在一些实施例中，所述物质M的剂量是1-30mg/kg，例如，20-30mg/kg，例如，20mg/kg或30mg/kg。

可以将以上剂量的所述物质M以QD(一天一次)、BID(一天两次)、TID(一天三次)、Q2D(每两天一次)、QW(一周一次)、BIW(一周两次)或Q2W(每两周一次)的频率向受试者施用。在一些实施例中，将以上剂量的物质M以Q2D进行施用。

在一些实施例中，将所述物质M(例如，化合物C)按20mg/kg的剂量，以Q2D向受试者(例如，人或小鼠)施用(例如，口服施用或通过注射施用)。

在一些实施例中，将所述物质M(例如，化合物C)按30mg/kg的剂量，以Q2D向受试者(例如，人或小鼠)施用(例如，口服施用或通过注射施用)。

在一些实施例中，将所述物质M(例如，化合物C)按20mg/kg的剂量，以Q2D向受试者(例如，人或小鼠)口服施用。

在一些实施例中，将所述物质M(例如，化合物C)按30mg/kg的剂量，以Q2D向受试者(例如，人或小鼠)口服施用。

还可以将所述物质M以固定剂量(即，针对受试者的固定剂量或预定剂量)向受试者施用(例如，口服施用或通过注射施用)。所述固定剂量(是指用于施用一次的量)的非限制性实例可以在从0.1-1000mg的范围内，例如，0.1、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500mg。

可以将以上固定剂量的物质M以QD(一天一次)、BID(一天两次)、TID(一天三次)、Q2D(每两天一次)、QW(一周一次)、BIW(一周两次)或Q2W(每两周一次)的频率向受试者施用。在一些实施例中，将以上固定剂量的物质M以Q2D进行施用。

可以基于受试者的体重，按剂量施用(例如，口服施用或通过注射施用)所述物质N，所述剂量(是指用于施用一次的量)的非限制性实例可以在从0.01至50mg/kg的范围内，例如，0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg。在一些实施例中，所述物质N的剂量是1-20mg/kg(例如，10mg/kg)。

可以将以上剂量的物质N以QD(一天一次)、BID(一天两次)、TID(一天三次)、Q2D(每两天一次)、QW(一周一次)、BIW(一周两次)或Q2W(每两周一次)的频率向受试者施用。在一些实施例中，将以上剂量的物质N以Q2D进行施用。

在一些实施例中，将所述物质N(例如，化合物23、化合物41或化合物42)按10mg/kg的剂量，以Q2D向受试者(例如，人或小鼠)施用。

在一些实施例中，将所述物质N(例如，化合物23、化合物41或化合物42)按10mg/kg的剂量，以Q2D向受试者(例如，人或小鼠)口服施用。

还可以将所述物质N以固定剂量(即，针对受试者的固定剂量或预定剂量)向受试者施用(例如，口服施用或通过注射施用)。所述固定剂量(是指用于施用一次的量)的非限制性实例可以在从0.1-1000mg的范围内，例如，0.1、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500mg。

可以将以上固定剂量的物质N以QD(一天一次)、BID(一天两次)、TID(一天三次)、Q2D(每两天一次)、QW(一周一次)、BIW(一周两次)或Q2W(每两周一次)的频率向受试者施用。在一些实施例中，将以上固定剂量的物质N以Q2D进行施用。

在一些实施例中，可以将所述物质M(例如，化合物C)和所述物质N(例如，化合物23、化合物41或化合物42)按50:1至1:50，例如50:1、45:1、40:1、35:1、30:1、25:1、20:1、15:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45或1:50的重量比率(是指用于施用一次的量)向受试者施用(例如，口服施用或通过注射施用)。

在一些实施例中，将所述物质M(例如，化合物C)按20mg/kg的剂量，以Q2D向受试者口服施用；并且，

将所述物质N(例如，化合物23、化合物41或化合物42)按10mg/kg的剂量，以Q2D向受试者口服施用。

在一些实施例中，将所述物质M(例如，化合物C)按30mg/kg的剂量，以Q2D向受试者口服施用；并且，

在另一方面，本发明提供了用于体外抑制FLT3激酶活性的方法，所述方法包括使物质N与FLT3激酶接触；

其中，所述物质N和所述具有式(II)的化合物是如上定义的。

在一些实施例中，所述FLT3激酶是由野生型FLT3基因或突变型FLT3基因编码的FLT3激酶。

在一些实施例中，所述FLT3激酶是由突变型FLT3基因编码的FLT3激酶，所述突变型FLT3基因包含选自由以下各项组成的组的突变：ITD突变、D835H突变、D835Y突变、K663Q突变、N841I突变和R834Q突变。

在一些实施例中，所述FLT3激酶是由包含ITD突变的突变型FLT3基因编码的FLT3激酶。

在另一方面，本发明提供了用于抑制FLT3激酶活性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的物质N；

其中，所述物质N和所述具有式(II)的化合物是如上定义的。

所述物质N和所述FLT3激酶的施用可以是如上定义的。

在另一方面，本发明提供了用于治疗急性髓细胞性白血病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的物质N；

其中，所述物质N和所述具有式(II)的化合物是如上定义的。

所述物质N的施用可以是如上定义的。

在一些实施例中，所述急性髓细胞性白血病是具有野生型FLT3基因或突变型FLT3基因的急性髓细胞性白血病。

在一些实施例中，所述急性髓细胞性白血病是具有突变型FLT3基因的急性髓细胞性白血病，所述突变型FLT3基因包含选自由以下各项组成的组的突变：ITD突变、D835H突变、D835Y突变、K663Q突变、N841I突变和R834Q突变。

在一些实施例中，所述急性髓细胞性白血病是具有包含ITD突变的突变型FLT3基因的急性髓细胞性白血病。

在另一方面，本发明还提供了物质N在制造FLT3激酶抑制剂中的用途，其中所述物质N是具有式(II)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物；

其中，所述物质N和所述具有式(II)的化合物是如上定义的。所述FLT3激酶可以是如上定义的。

在另一方面，本发明还提供了物质N在制造用于预防和/或治疗急性髓细胞性白血病的药物中的用途，其中所述物质N是具有式(II)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物；

其中，所述物质N和所述具有式(II)的化合物是如上定义的。

所述物质N的施用和急性髓细胞性白血病可以是如上定义的。

如本文所用，术语“烷基”是指具有指定数目的碳原子的直链或支链饱和的烃基基团，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基以及2-乙基丁基。术语C_m-n意指具有“m”至“n”个碳原子的烷基基团。术语“亚烷基”是指具有取代基的烷基基团。当指示烷基基团被指定取代基取代(例如，取代的烷基、被取代的烷基)时，所述烷基基团可以被所指定的取代基取代。烷基可以被一个或多个(例如，一个至三个)基团取代，所述基团独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、烷基氨基和氨基基团。

如本文所用，术语“卤素”被定义为氟、氯、溴和碘。

如本文所用，术语“羟基”被定义为-OH。

如本文所用，术语“氧基”被定义为-OR，其中R是烷基。

如本文所用，术语“氨基”被定义为-NH₂，并且术语“烷基氨基”被定义为-N(R)₂，其中至少一个R是烷基，并且第二个R是烷基或氢。

如本文所用，术语“氨基甲酰基”被定义为-C(＝O)N(R)₂。

如本文所用，术语“羧基”被定义为-C(＝O)OH或其盐。

如本文所用，术语“硝基”被定义为-NO₂。

如本文所用，术语“氰基”被定义为-CN。

如本文所用，术语“三氟甲基”被定义为-CF₃。

如本文所用，术语“三氟甲氧基”被定义为-OCF₃。

如本文所用，术语“芳基”是指单环或多环芳香族基团，优选单环或二环芳香族基团。芳基基团的实例包括但不限于，苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、芘基、联苯基和三联苯基。芳基还指二环和三环碳环，其中一个环是芳香族的，并且其他环是饱和的、部分不饱和的或芳香族的，例如，二氢化萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(四氢化萘基)。除非另外说明，否则芳基基团可以是未取代的或被一个或多个(并且特别是一个至四个)基团取代，所述基团独立地选自例如，卤素、烷基、烯基、-OCF₃、-NO₂、-CN、-NC、-OH、烷氧基、氨基、烷基氨基、-CO₂H、-CO₂烷基、-OCO烷基、芳基和杂芳基。

如本文所用，术语“杂环”是指杂芳基和杂环烷基环系统。

如本文所用，术语“杂芳基”是指含有一个或两个芳香族环，并且在芳香族环中含有至少一个氮、氧或硫原子的单环或二环系统。杂芳基基团的每个环可以含有一个或两个O原子、一个或两个S原子和/或一个至四个N原子，条件是每个环中杂原子的总数是四个或更少，并且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施例中，杂芳基基团具有从5至20、从5至15或从5至10个环原子。单环杂芳基基团的实例包括但不限于，呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。二环杂芳基基团的实例包括但不限于，苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。除非另外说明，否则杂芳基基团可以是未取代的或被一个或多个(并且特别是一个至四个)基团取代，所述基团独立地选自例如，卤素、烷基、烯基、-OCF₃、-NO₂、-CN、-NC、-OH、烷氧基、氨基、烷基氨基、-CO₂H、-CO₂烷基、-OCO烷基、芳基和杂芳基。

在某些实施例中，所述杂芳基是具有多达六个原子的稳定的单环；或每个环(其中至少一个环是具有独立地选自由氮、氧和硫组成的组的1至4个杂原子的芳香族环)中含有多达六个原子的稳定的二环。含氮原子的杂芳基的任何N-氧化衍生物还包括在杂芳基的定义中。当杂芳基基团作为取代基是二环，并且两个环中的一个是非芳香族的或无杂原子时，此二环通过芳香族环或含杂原子的环稠合。

如本文所用，术语“环烷基”是指具有指定数目(例如，3至8个)环碳原子的单环或二环、饱和或部分不饱和的环状烃基基团，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基基团可以任选地被一个或多个(例如，1至3个)基团取代，所述基团独立地选自：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、烷基氨基和氨基基团。

如本文所用，术语“杂环烷基”是指具有指定数目(例如，4至12个)环原子的单环或二环、饱和或部分不饱和的环系统，所述环原子中指定数目(例如，1至5个)的环原子是独立地选自由以下各项组成的组的杂原子：氮、氧和硫，并且剩余环原子是碳。杂环烷基基团的非限制性实例是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氢吡咯基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢吡啶基、氧杂环庚基、二氧杂环庚基、硫杂环庚基、二氮杂环庚基，各自任选地被一个或多个(并且典型地一个至三个)基团取代，所述基团独立地选自：在环的原子上的卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、氨基、氨基甲酰基、硝基、羧基、C_2-7烯基、C_2-7炔基等。杂环烷基可以经由碳原子或杂原子连接至分子的其他部分。杂环烷基基团可以被一个或多个(例如，1至3个)基团取代，所述基团独立地选自：在环的原子上的卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、氨基、氨基甲酰基、硝基、羧基、C_2-7烯基、C_2-7炔基等。

如本文所用，术语“杂环”是指含有1至4个杂原子的5元至6元芳香族或非芳香族的环，所述杂原子独立地选自由以下各项组成的组：氮、氧和硫。“杂环”包括如上提及的杂芳基；它还包括杂芳基的二氢和四氢类似物。“杂环”包括但不限于，咪唑基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、1,4-二噁烷基、吡咯烷基、二氢-咪唑基、二氢-异噁唑基、二氢-异噻唑基、二氢-噁二唑基、二氢-噁唑基、二氢-吡嗪基、二氢-吡唑基、二氢-吡啶基、二氢-嘧啶基、二氢-吡咯基、二氢-四唑基、二氢-噻二唑基、二氢-噻唑基、二氢-噻吩基、二氢-三唑基、亚甲基二氧基-二苯甲酮酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和它们的N-氧化物等。杂环取代基的键联可以通过碳原子或杂原子实现。在一些实施例中，杂环是咪唑基、吡啶基、1-吡咯烷酮、2-哌啶酮、2-嘧啶酮、2-吡咯烷酮、噻吩基、噁唑基、三唑基、异噁唑基等。

除非特别说明，否则烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团可以是取代或未取代的。例如，C₁-C₆烷基基团可以被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：OH、卤素、烷氧基、二烷基氨基或杂环，如吗啉基、哌啶基基团。

在一些实施例中，Het可以形成4元至7元单环或二环，其中每个环是通过N原子连接Het的4元至7元的，并且Het任选地含有独立地选自由以下各项组成的组的1或2个杂原子：氮、氧和硫。Het还可以任选地被一个或多个选自R₂₀的取代基取代。Het包括但不限于以下杂环，所述杂环中的每一个可以任选地被一个或多个(优选一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基选自R₂₀：

当任何变量(例如，R)在化合物的组成或结构中出现不止一次时，在每次出现时变量的定义都是独立的。因此，例如，如果基团被0-2个R取代，则所述基团可以任选地被多达两个R取代，其中在每次出现时R的定义是独立的。此外，仅当取代基和/或其变体的组合产生稳定化合物时才允许它们进行组合。

当指示基团被取代但未提供取代基的数目时，则意指取代基的数目为一个或多个(例如，1-4个，如1、2、3或4个)。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指由化合物和相对无毒性的且药学上可接受的酸或碱形成的盐。当化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过在纯溶液或在适合的惰性溶剂中使足量的药学上可接受的碱与中性形式的化合物接触而获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括但不限于，锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐和二乙醇胺盐。当化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯溶液或在适合的惰性溶剂中使中性形式的化合物与足量的药学上可接受的酸接触而获得酸加成盐。药学上可接受的酸的实例包括无机酸，其中所述无机酸包括但不限于，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、碳酸氢盐、磷酸、亚磷酸、硫酸等。药学上可接受的酸的实例包括有机酸，其中所述有机酸包括但不限于，乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸性柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、甲酸、乙磺酸、棕榈酸(即，4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当化合物含有相对碱性的官能团和相对酸性的官能团两者时，它可以被转化为碱加成盐或酸加成盐。药学上可接受的盐可以参照Berge等人,“Pharmaceutical Salts[药物盐]”,Journalof Pharmaceutical Science[药物科学杂志]66:1-19(1977)或Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use[药物盐手册：特性、选择和用途](P.Heinrich Stahl和Camille G.Wermuth编辑,Wiley-VCH[威利-VCH出版公司],2002)。

如本文所用，术语“溶剂化物”是指由化合物与化学计量的或非化学计量的溶剂的组合而形成的复合物。溶剂化物中的一个或多个溶剂分子可以按有序排列或无序排列存在。溶剂的实例包括但不限于，水、甲醇、乙醇等。

如本文所述的化合物(例如，具有式(I)或(II)的化合物、其药学上可接受的盐等)能以无定形形式或结晶形式存在。术语“无定形形式”意指其中的离子或分子处于无序分布，即在离子和分子之间不存在周期性排列。术语“结晶形式”意指其中的离子或分子在三维空间中以严格周期性的方式排列，并具有间隔一定距离的规则模式。由于以上提及的周期性排列的差异，可能存在多种晶型，即多态性。

如本文所述的化合物(例如，具有式(I)或(II)的化合物、其药学上可接受的盐等)，如果作为一种或多种立体异构体存在，则所述一种或多种立体异构体可以作为单一立体异构体或其混合物(例如，外消旋体)存在。术语“立体异构体”是指顺式-反式异构体或光学异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成或手性分离方法(包括但不限于薄层色谱法、旋转色谱法、柱色谱法、气相色谱法、高压液相色谱法)进行分离、纯化和富集，或这些立体异构体可以通过手性分离(通过使化合物与另一种手性化合物键合(例如，化学键)或盐化(例如，物理键))而获得。术语“单一立体异构体”是指在化合物中某种立体异构体的质量含量不少于95％。典型的单一立体异构体是例如具有纯度大于98.5％的L-谷氨酸。

如本文所述的化合物(例如，具有式(I)或(II)的化合物、其药学上可接受的盐等)如果作为互变异构体存在，所述互变异构体可以作为单一互变异构体或其混合物存在，优选主要以互变异构体形式存在。例如，丙酮和1-丙烯-2-醇是各自典型的互变异构体。

在如本文所述的化合物(例如，具有式(I)或(II)的化合物，其药学上可接受的盐等)中含有的原子能以它们的自然丰度或非自然丰度存在。以氢原子作为实例，它的自然丰度意指约99.985％是氕和约0.015％是氘；它的非自然丰度意指约95％是氘。换言之，化合物中含有的一个或多个原子能以非自然丰度存在。可替代地，化合物中含有的所有原子能以自然丰度存在。

当施用到体内时可以转化(例如，通过水解裂解)为本发明的化合物的某些衍生物也在本发明的范围内。此类衍生物被称为‘前药’。关于前药的用途的另外的信息可见于：‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems[作为新颖递送系统的前药],第14卷,ACSSymposium Series[ACS讨论会系列](T Higuchi和W Stella)和‘Bioreversible Carriersin Drug Design[药物设计中的生物可逆性载体]’,Pergamon Press[培格曼出版公司],1987(E B Roche编辑,American Pharmaceutical Association[美国药学会])。

如例如在H Bundgaard的“Design of Prodrugs[前药的设计]”(Elsevier(爱思唯尔)，1985)中所述的，可以例如通过用本领域技术人员已知为“前体部分”的某些部分代替存在于本发明的化合物中的适当官能团来产生前药。

此类前药的一些实例包括：

(i)当化合物含有醇官能团(-OH)时，其醚，例如用(C₁-C₆)烷酰基氧基甲基代替氢；

(ii)当化合物含有仲氨基官能团时，其酰胺，例如用(C₁-C₁₀)烷酰基代替氢。

如本文所用的术语“药物赋形剂”是指在进行药物生产或配制品配制中使用的赋形剂和/或添加剂，所述赋形剂和/或添加剂包括除活性成分之外在药物制剂中含有的所有物质。药物赋形剂的实例可以参照Pharmacopoeia of the People's Republic of China[中华人民共和国药典](第IV卷，2015版)或Handbook of Pharmaceutical Excipients[药物赋形剂手册](Raymond C Rowe，2009年第六版)。

化合物或组合物的“治疗有效量”是指足以治愈、减轻或部分阻止给定疾病或障碍及其并发症的临床表现的量。对于特定治疗目的有效的量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重和总体状态。将理解的是，可以使用常规实验，通过构建值的矩阵并测试所述矩阵中的不同点来实现对适当剂量的确定，所有这些都在受过训练的医师或临床科学家的普通技能之内。应当理解，在每个剂型的单个剂量中所含的每种活性剂的单位含量本身不需要构成有效量，因为可以通过施用多个剂量单位来达到必要的有效量。

如本文所用，术语“药学上可接受的”是指通常对于患者是无毒、安全且适合的酸或碱(在盐的制备中使用)、溶剂、赋形剂等。术语“患者”优选是哺乳动物，更优选是人。

术语“预防”是指对健康患者进行预防性施用以预防本文所提及的病症的发展。此外，术语“预防”意指对处于待治疗病症的早期阶段的患者进行预防性施用。

如本文所用，术语“治疗”是指治疗性疗法。当提及特定病症时，治疗是指：(1)减轻疾病或病症的一种或多种生物学表现；(2)干扰(a)导致病症的生物学级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现；(3)改善与病症相关的一种或多种症状、作用或副作用，或改善与病症或其治疗相关的一种或多种症状、作用或副作用；或(4)减缓障碍或病症的一种或多种生物学表现的进展。

如本文所用，术语“受试者”是指被待施用或已经被施用根据本发明实施例的化合物或组合物的任何动物，优选哺乳动物，更优选人。如本文所用，术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猴子和人。优选的受试者是人。

如本文所用，术语“FLT3激酶抑制剂”是指可以直接或间接降低、或部分或完全抑制FLT3激酶活性的物质。

如本文所用，术语“容器”是指适合于储存、运输、分配和/或处置药物产品的任何容器。

使用缩写“p.o”(即，口服)、“q.d”或“QD”(即，每天)，“q2d”或“Q2D”(即，每两天一次)等以它们的一般含义来描述施用途径或给药方案。

除非另外说明，否则在描述本发明的上下文中(尤其是在权利要求的上下文中)，术语“一个”、“一种”、“所述”和类似指称对象的使用被解释为同时涵盖单数和复数。除非另外要求，否则本文提供的任何和所有实例或示例性语言(包括“例如”和“如”)的使用旨在更好地说明本发明，而不是对本发明范围的限制。说明书中的任何语言都不应被解释为指示任何未要求保护的要素对于实施本发明必不可少。

具有式(I)的化合物及其衍生物(例如，药学上可接受的盐或溶剂化物)可以根据WO 2015161032A1(还公开为US 2015299211A1、EP 3131544A1等，将其全部通过引用以其全文并入)和本领域的常识合成。

具有式(II)的化合物及其衍生物(例如，药学上可接受的盐或溶剂化物)可以根据WO 2012000304A1(还公开为EP 2594567A1，US 2013196985A1等，将其全部通过引用以其全文并入)和本领域的常识合成。

在不违背本领域的常识的情况下，上述优选条件可任意组合，即获得本发明优选的实施例。

本发明中使用的试剂和原材料是可商购的。

已经出人意料地发现，在人MOLM-13AML小鼠异种移植模型中，所述物质M和所述物质N的组合比单独的所述物质M和所述物质N实现更好的治疗效果。

附图说明

图1示出了实施例5中的小鼠的存活百分比。

图2示出了实施例6中的肿瘤生长曲线。

图3示出了实施例6中第22天的肿瘤重量。

具体实施方式

以下实例进一步说明了本发明，但本发明不限于此。

实施例1.化合物C的合成

根据WO 2015161032A1合成化合物C。

实施例2.化合物23，3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的合成

根据WO 2012000304A1的实施例23合成化合物23。

实施例3.化合物41，3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺二甲磺酸盐的合成

根据WO 2012000304A1的实施例41合成化合物41。

实施例4.化合物23对不同类型FLT3激酶的活性的评价

使用KINOMEscan^TM进行激酶测定。

使激酶标记的T7噬菌体菌株在来源于BL21菌株的大肠杆菌宿主中在24孔板中平行生长。大肠杆菌生长至对数期，并且将其用来自冷冻储液的T7噬菌体感染(感染复数＝0.4)，并在32℃振荡孵育直至细胞裂解(90-150分钟)。将裂解物离心(6,000x g)并过滤(0.2μm)以去除细胞碎片。剩余激酶在HEK-293细胞中产生，并随后用DNA标记以进行qPCR检测。在室温，将链霉亲和素包被的磁珠用生物素化的小分子配体处理30分钟，以生成用于激酶测定的亲和树脂。将配体珠用过量的生物素封闭，并用封闭缓冲液(SeaBlock(皮尔斯公司(Pierce))、1％BSA、0.05％Tween 20、1mM DTT)洗涤，以去除未结合的配体并减少非特异性噬菌体结合。通过将1x结合缓冲液(20％SeaBlock、0.17x PBS、0.05％Tween 20、6mMDTT)中的激酶、配体处理的亲和珠和测试化合物(化合物23)进行组合来装配结合反应。测试化合物制备成100％DMSO中40x的储液，并直接稀释至测定中。所有反应均在聚丙烯384孔板中以最终体积0.04ml进行。将测定板在室温振荡孵育1小时，并用洗涤缓冲液(1x PBS，0.05％Tween 20)洗涤亲和珠。然后将珠重悬于洗脱缓冲液(1x PBS、0.05％Tween20、0.5μM非生物素化的亲和配体)中，并在室温振荡孵育30分钟。通过qPCR测量洗脱液中的激酶浓度。结果显示在表1中。

表1.化合物23以纳摩尔效力抑制FLT3激酶

注意：结合的初始筛选结果由“％对照”指示。较低的％对照值指示化合物与蛋白质的更强结合。

％对照值＝[(测试化合物信号-阳性对照信号)/(阴性对照信号-阳性对照信号)]×100。阴性对照＝DMSO(100％对照)；阳性对照＝对照化合物(0％对照)。

实施例5.在人MOLM-13AML小鼠异种移植模型上，对化合物C和化合物23的组合的研究

1.1.测试化合物溶液的制备

使用研钵，在0.2％HPMC中将化合物C的配制品制备成均质悬浮液。将药物悬浮液每三天或每周一次进行制备，并在不使用时置于4℃下。在使用之前，将药物悬浮液置于室温下，并振荡以充分混合。将化合物C的配制品经由p.o.以10mL/kg的体积向小鼠施用。

在研钵中，在0.2％HPMC中制备化合物23的配制品以生成均质悬浮液。将药物悬浮液每隔一天制备一次，并在不使用时置于4℃下。在使用之前，将药物悬浮液置于室温下，并充分振荡。将化合物23的配制品经由p.o.以10mL/kg的体积向小鼠施用。

1.2.细胞系

将MOLM-13细胞系(人AML细胞系MOLM-13(FLT3-ITD阳性和野生型TP53基因))维持在RPMI-1640(目录号C11875500BT，吉博科公司(GIBCO))中，其含有10％胎牛血清(目录号10099-141，吉博科公司(GIBCO))、1％L-谷氨酰胺、100U/mL青霉素G和100μg/mL链霉素(目录号GNM15140，杭州吉诺生物医药科技有限公司(Hangzhou Geno Biomedical TechnologyCo.,Ltd))。将细胞在37℃在含5％CO₂的加湿培养箱中进行孵育。

1.3.动物

使用六至八周龄、雌性、NOD SCID和BALB/c裸鼠。从维通利华实验室(Vital RiverLaboratories)(VRL，北京，中国，许可证号SCXK(J)2012-0001和SCXK(J)2016-0006)获得动物。体重是17-24g。

1.4.动物饲养和护理

将动物饲养在苏州基因制药有限公司(Suzhou GenePharma Co.,Ltd)实验动物中心的SPF动物实验室中。动物的日常护理由基因制药公司的实验动物中心(ExperimentalAnimal Center of GenePharma)的专职员工进行。亚盛公司(Ascentage)的员工负责进行实验。

1.5.动物标识

每个笼子都用带有研究名称、研究编号、研究组、种类和性别的笼牌标识。通过耳标来标识单只小鼠。

1.6.随机化

基于体重，将动物随机化。然而，每个治疗组中包括超过5只动物，以使动物之间的差异最小化。

1.7.操作和管理规范

在进行之前，基因制药公司(GenePharma)的机构动物护理和使用委员会(IACUC)已审核并批准了涉及本研究中动物的护理和使用的研究方案和一个或多个任何修正案或程序。在研究期间，动物的护理和使用按照国际实验动物评估和认可委员会(AAALAC)的规定进行。

1.8.饲养条件

饲养：将动物按每笼不超过5只小鼠饲养在笼中。

日温度的范围：20℃-26℃。

日湿度的范围：40％-70％。

光照：12小时光照和12小时黑暗。

饮食和水

在研究期间，可随意提供经辐射灭菌的干颗粒食物。可从水瓶中自由获得高压灭菌的二级渗透水。反渗透(RO)水在使用前进行高压灭菌。动物可以自由获取无菌饮用水。

垫料

将木屑用作动物垫料，使用木屑前需对其进行高压灭菌。每周更换一次垫料。

适应

到达后，在开始研究之前，使小鼠适应环境至少三天。

1.9.实验程序

在无菌条件下，通过将肿瘤细胞注射入尾静脉(10×10⁶个细胞/小鼠)，建立MOLM-13全身肿瘤模型。为建立MOLM-13全身模型，在接种MOLM-13细胞之前，连续两天对所有动物腹膜内注射(i.p.)环磷酰胺(150mg/kg)。在细胞接种后第三天，将动物随机分成10只小鼠/组，并根据表2开始治疗(第1天)。

表2.分组和给药方案

当实验动物具有以下症状时，对动物实施安乐死：例如，体重减轻和体重减轻大于20％、肢体瘫痪、肿瘤向眼部转移引起眼球突出、肿瘤向腹腔转移引起腹部肿胀。这些严重的健康问题被认为与由肿瘤生长引起的动物死亡等同，并且将受影响的动物立即处死。

1.10.结果

将最后一只小鼠死亡的日期(最后一次测量)用于分析中位总体存活和生成卡普兰-梅尔(Kaplan-Meier)生存曲线。使用对数秩检验与邦弗朗尼多重检验(Bonferroni’smultiple test)，对不同治疗组的存活曲线进行比较。在SPSS版本18.0(IBM公司，阿蒙克，纽约，美国(Armonk,NY,U.S.A.))中对所有数据进行分析。将Prism版本6(图形软件公司(GraphPad Software Inc.)，圣地亚哥，加利福尼亚州，美国(San Diego，CA，U.S.A.))用于图形显示。

结果示于图1(*意指P<0.05)和表3中。

表3.每个组的小鼠的中位生存时间

组	媒介物	化合物C	化合物23	组合
					小鼠的中位生存时间(天)	19	25.5	29	35
小鼠的延长存活时间(天)	-	6.5	10	16

媒介物组中的小鼠在治疗开始后第17天(即，细胞接种后19天)开始死亡，并且所有小鼠在治疗开始后第20天(即，细胞接种后22天)死亡，显示中位生存时间为19天。化合物C组的小鼠的中位生存时间为25.5天(与媒介物对照组相比，P<0.05)，显示出优异的治疗效果。化合物23作为单一药物同样显著延长了小鼠的存活时间，显示中位生存时间为29天(与媒介物组相比，P<0.05)。化合物C和化合物23的组合进一步延长了小鼠的存活时间，中位生存时间达到35天(与媒介物组相比、与化合物C组相比或与化合物23组相比，P<0.05)。

实施例6.在人MV-4-11AML小鼠异种移植模型上，对化合物C和化合物23的组合的研究

1.1.测试化合物溶液的制备

在研钵中，在0.2％HPMC中制备化合物23的配制品以制备均质悬浮液。将药物悬浮液每隔一天制备一次，并在不使用时置于4℃下。在使用之前，将药物悬浮液置于室温下，并充分振荡。将化合物23的配制品经由p.o.以10mL/kg的体积向小鼠施用。

1.2.细胞系

将MV-4-11细胞(人AML细胞系MV-4-11(FLT3-ITD阳性和野生型TP53基因))维持在IMDM(目录号C12440500BT，吉博科公司(GIBCO))中，其含有10％胎牛血清(目录号10099-141，吉博科公司(GIBCO))、1％L-谷氨酰胺、100U/mL青霉素G和100μg/mL链霉素(目录号GNM15140，杭州吉诺生物医药科技有限公司(Hangzhou Geno Biomedical TechnologyCo.,Ltd))。将细胞在37℃、5％CO₂的加湿培养箱中进行培养。

1.3.动物

1.4.动物饲养和护理

将动物饲养在苏州基因制药有限公司(Suzhou GenePharma Co.,Ltd)实验动物中心的SPF动物实验室中。动物的日常护理由基因制药公司的实验动物中心(ExperimentalAnimal Center of GenePharma)的专职员工进行。

1.5.动物标识

1.6.随机化

当异种移植肿瘤的大小达到100-150mm³时，进行随机化。基于肿瘤的大小和体重，将动物随机分配至实验组。每个组的平均肿瘤体积与所有测试动物的平均肿瘤体积之间的差异不超过±10％。

1.7.操作和管理规范

本研究中所有实验方案的修改或操作均通过吉玛基因股份有限公司(GenePharma)实验动物福利和使用委员会(IACUC)的审核和批准。在研究期间，动物的护理和使用按照国际实验动物评估和认可委员会(AAALAC)的规定进行。

1.8.饲养条件

饲养：将动物按每笼不超过5只小鼠饲养在笼中。

日温度的范围：20℃-26℃。

日湿度的范围：40％-70％。

光照：12小时光照和12小时黑暗。

饮食和水

垫料

适应

到达后，在开始研究之前，使小鼠适应环境至少三天。

1.9.实验程序

在无菌条件下，通过将肿瘤细胞(1×10⁷个细胞(50％Matrigel)/小鼠)皮下注射进小鼠的右胁，建立MV-4-11皮下异种移植瘤模型。当肿瘤达到合适的大小(100-200mm³)时，将小鼠随机化为6只小鼠/组，并且根据表4开始治疗(第1天)。

表4.分组和给药方案

将肿瘤大小和动物体重一周测量两次。如下根据对单个肿瘤的两个直径的测量来估计肿瘤体积：

肿瘤体积(mm³)＝(a×b²)/2

根据以下计算相对肿瘤体积(RTV)：

RTV＝V_t/V₁

其中V₁和V_t分别是在治疗第一天(第1天)的平均肿瘤体积和在某个时间点(第T天)的平均肿瘤体积。

使用标准NCI程序计算肿瘤参数(Teicher,B.A.(2011).“Tumor Models inCancer Research.[癌症研究中的肿瘤模型]”第二版,Human Press[人民出版社])。将肿瘤生长抑制百分比(％T/C)计算为经治疗的肿瘤(T)的平均RTV除以对照肿瘤(C)的平均RTV×100％。百分比T/C值是抗肿瘤效果的指示：通过NCI，T/C的值<42％被认为具有显著的抗肿瘤活性。T/C值<10％被认为是非常显著的抗肿瘤活性，并且在满足毒性和某些其他要求的情况下，是NCI用于证明临床试验的水平(被称为DN-2水平活性)。体重下降(组平均值)超过20％的或出现超过20％药物导致的死亡被视为严重毒性剂量。

使用在Clarke R.Issues in experimental design and endpoint analysis inthe study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and othermodels[在乳腺癌和其他模型中，在体内实验性细胞毒性剂研究中在实验设计和终点分析方面的问题][J].Breast Cancer Research&Treatment[乳腺癌研究与治疗],1997,46(2-3):255-278(将其通过引用以其全文并入)中所述的以下公式进行协同分析：期望值＝(A/C)×(B/C)；实际值＝(AB)/C；A：药物A的RTV；B：药物B的RTV；C＝媒介物对照组的RTV；AB＝组合组的RTV。比率＝期望值/实际值。比率>1表示两种药物具有协同作用。比率＝1表示两种药物具有累加作用。比率<1表示两种药物具有拮抗作用。

根据更早的出版物(Gao,H.,等人.(2015).“High-throughput screening usingpatient-derived tumor xenografts to predict clinical trial drug response[使用源自患者的肿瘤异种移植物进行高通量筛选以预测临床试验药物响应]”Nat Med[自然医学]21:1318.)，另外的缓解测量(包括稳定的疾病(SD)、部分肿瘤消退(PR)和完全消退(CR))通过将第t天的肿瘤体积变化与其基线进行比较来确定：肿瘤体积变化(％)＝(Vt-V1)/V1。最佳缓解率指当t≥10天时肿瘤体积变化百分比的最小值。对于每个时间点，计算从第1天至第t天肿瘤体积变化的平均值。最佳平均缓解率被定义为t≥10天时平均值的最小值。缓解标准(mRECIST)根据RECIST标准(Gao,H.,等人.(2015).“High-throughputscreening using patient-derived tumor xenografts to predict clinical trialdrug response[使用源自患者的肿瘤异种移植物进行高通量筛选以预测临床试验药物响应]”Nat Med[自然医学]21:1318.；Therasse,P.等人.(2000).“New Guidelines toEvaluate the Response to Treatment in Solid Tumors[评估对实体瘤治疗响应的新指南]”J Natl Cancer Inst[美国国立癌症研究所杂志]92(3):205-216.)修改，并作如下定义：mCR是最佳响应<-95％和最佳响应<-40％；mPR是最佳响应<-50％和最佳响应<-20％；mSD是最佳响应<35％和最佳响应<30％；mPD，未另行分类。SD、PR和CR被视为应答者，并用于计算应答率(％)。同时监测动物的体重。基于给药第一天(第1天)的动物重量计算体重变化。肿瘤体积和体重变化(％)被表示为平均值±平均值的标准差(SEM)。

1.10.结果

采用单因素方差分析，然后用盖姆斯-豪威尔事后测验(Games-Howell’s post-test)，以评估多个治疗组之间差异的统计学显著性。在SPSS版本18.0(IBM公司，阿蒙克，纽约，美国(Armonk,NY,U.S.A.))中对所有数据进行分析。将Prism版本6(图形软件公司(GraphPad Software Inc.)，圣地亚哥，加利福尼亚州，美国(San Diego，CA，U.S.A.))用于图形显示。

用在X轴上的治疗持续时间(即，天)和对应的在Y轴上的肿瘤体积(几何平均值)，绘制肿瘤生长曲线，其示于图2中。

第22天的肿瘤重量示于表5和图3中。

表5.第22天的肿瘤重量

第22天的RTV、T/C(％)值、协同得分和缓解率的结果示于表6中。

表6.第22天的RTV、T/C(％)值、协同因子和缓解率

在化合物23 10mg/kg+化合物C 30mg/kg的治疗组中，由于协同因子大于1，化合物C和化合物23之间的协同作用得以证明。

应当理解，对优选实施例的上述描述仅旨在说明本发明的原理，而不是对其穷举，并且变化和改变对本领域技术人员来说是显而易见的，并且除了在以下权利要求中明确提出之外，本发明不受限制。

Claims

1.一种药物组合，所述药物组合包含：

其中，

选自由以下各项组成的组：

环B是C_4-7碳环；

n是0、1或2；

R₂、R₃、R₄、R₅、R₇、R₈、R₉和R₁₀独立地选自由H、F、Cl、CH₃和CF₃组成的组；

R₆是

每个R^a独立地是H、或取代或未取代的C_1-4烷基；

每个R^b独立地是H、或取代或未取代的C_1-4烷基；

R^c和R^d是环B的一个碳原子上的取代基，其中

R^c是H、C_1-3烷基、C_1-3亚烷基-OR^a、OR^a或卤素；

R^d是H、C_1-3烷基、C_1-3亚烷基-OR^a、OR^a或卤素；

R^e是-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^b或-C(＝O)NHSO₂CH₃；

其中Z是CH或N；

L¹是NH、-N＝或CH；

L²是-CONH-或-NHCO-；

或，R₁₅连同L¹、L¹所连接的碳、Z和环A形成具有结构

R₂₀是H、卤素、C_1-5烷基、C_3-6环烷基、或被一个或多个F取代的C_1-5烷基；

R₃₀是H、卤素、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、或被一个或多个F取代的C_1-4烷基；

R₄₀是H，条件是R₅₀是H或(CH₂)_mHet²；

每个m独立地是0或1；

或，R₆₀和R₇₀可以通过C、O、N、S原子进一步形成五-、六-、七-或八-元环状结构。

2.如权利要求1所述的药物组合，其中，

是

和/或，环B是

和/或，R^c和R^d独立地是H、卤素、OH、CH₃、CH₂CH₃或CH₂OH；

和/或，n是0或1；

和/或，R₁是H或CH₃；

和/或，R₂是H；

和/或，R₃是卤素；

和/或，R₄是H；

和/或，R₅是H；

和/或，R₇是F；

和/或，R₈、R₉和R₁₀中的每一个是H；

和/或，R^e是-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂或-C(＝O)NHSO₂CH₃；

和/或，Z是N，L¹是NH，R₁₅是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

和/或，R₁₅连同L¹、L¹所连接的碳、Z和环A一起形成具有结构

的部分，所述结构选自由以下各项组成的组：

和/或，R₂₀是H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、F、Cl、Br或CF₃；

和/或，所述部分

是

其中R₃₀、R₆₀、R₇₀和Het¹是如权利要求1所定义的，Het²是取代的咪唑、取代的噁唑、取代的三唑、取代的噁唑烷或取代的噻唑。

3.如权利要求1或2所述的药物组合，其中，

环B、R^c连同R^d一起形成

和/或，R^c和R^d是F和F；H和H；OH和CH₃；OH和H；CH₃和CH₃；CH₃和OH；H和OH；CH₂CH₃和CH₂CH₃；或CH₂OH和CH₂OH；

和/或，

是H、CH₃或CH₂CH₃；

和/或，R₃是Cl；

和/或，R⁶是

和/或，R₃₀是H、F、Cl、CF₃或叔丁基；

和/或，R₄₀是

和/或，R₅₀是

4.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合，其中，

R^c和R^d连同环B一起形成

或，R^c和R^d连同环B一起形成选自由以下各项组成的组的螺部分：

5.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合，其中，所述具有式(II)的化合物具有选自由以下各项组成的组的结构：

其中，X、Y和Z独立地是N或CH；

D环含有1至3个氮原子；

所述部分

是

6.如权利要求1-5中任一项所述的药物组合，其中，

所述具有式(I)的化合物选自由以下各项组成的组：

和/或，所述具有式(II)的化合物选自由以下各项组成的组：

3-(2-(2-(环丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；

N-(3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(2-(环丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺；

4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(2-(甲基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯甲酰胺；

3-(2-(2-(乙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；

4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯甲酰胺；

3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；

3-(2-(2-(环丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；

3-(2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；

4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺；

3-(2-(2-(环己基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；

4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(2-(苯基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯甲酰胺；

3-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；

3-(2-(2-(2-羟乙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；

N-(3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺；

4-甲基-N-(3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺；

3-(2-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；

3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；

N-(3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺；

3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；

3-(2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；

4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺；

3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；

3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；

3-(2-(2-((S)-2,3-二羟丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；

3-(2-(2-(二乙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；

3-(2-(2-(叔丁基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；

3-(2-(2-(异丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；

3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；

4-甲基-N-(4-(吗啉代甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺；

N-(4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺；

(S)-N-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺；

N-(3-叔丁基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲基-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺；

3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)苯甲酰胺；

3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(3-叔丁基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；

3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(3-氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；

3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(3-氯-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；

(R)-N-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺；

(S)-3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；

(R)-3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；和

3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺。

7.如权利要求1-6中任一项所述的药物组合，其中，所述具有式(II)的化合物的药学上可接受的盐由所述具有式(II)的化合物与甲磺酸或盐酸形成。

8.如权利要求1-7中任一项所述的药物组合，其中，所述物质M是

其药学上可接受的盐或其溶剂化物；

和/或，物质N是

其药学上可接受的盐或其溶剂化物。

9.如权利要求1-8中任一项所述的药物组合，其中，所述物质N是

3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺二甲磺酸盐；

3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐；

甲基-N-(3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺甲磺酸盐；

N-(3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺甲磺酸盐；

3-(2-(2-(环丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺三甲磺酸盐；

3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺甲磺酸盐；

3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(3-叔丁基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺甲磺酸盐；

4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺二甲磺酸盐；

或其溶剂化物。

10.如权利要求1-9中任一项所述的药物组合，其中，所述物质M是

其药学上可接受的盐或其溶剂化物；

和/或，所述物质N是

或其溶剂化物。

11.如权利要求1-10中任一项所述的药物组合，其中，所述物质M和所述物质N存在于一个单一药物组合物中，或所述物质M和所述物质N分别存在于不同的单一药物组合物中。

12.一种单一药物组合物，所述单一药物组合物包含：

药物赋形剂，

其中，所述物质M、所述物质N、所述具有式(I)的化合物和所述具有式(II)的化合物是如权利要求1-10中任一项所定义的。

13.一种药物组合物，所述药物组合物包含：

14.一种试剂盒，所述试剂盒包含：

含有如权利要求13所定义的第一单一药物组合物的第一容器；和，

含有如权利要求13所定义的第二单一药物组合物的第二容器。

15.一种如权利要求1-11中任一项所述的组合、如权利要求12所述的单一药物组合物、或如权利要求13所述的药物组合物在制造用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。

16.一种物质M在制造用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途，其中将所述物质M与物质N组合使用；

17.一种物质N在制造用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途，其中将所述物质N与物质M组合使用；所述物质M是具有式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物；

18.如权利要求15-17中任一项所述的用途，其中，所述癌症选自肾上腺皮质癌、晚期癌症、肛门癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移癌、成人脑/中枢神经系统肿瘤、儿童脑/中枢神经系统肿瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、儿童癌症、原发灶不明癌症、卡斯尔曼病、宫颈癌、结肠/直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏家族肿瘤、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤、妊娠滋养层疾病、霍奇金病、卡波西肉瘤、肾癌、喉和下咽癌、成人急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性粒单核细胞白血病、儿童白血病、肝癌、肺癌非小细胞癌、肺癌小细胞癌、肺类癌肿瘤、皮肤淋巴瘤、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、腺泡状和胚胎型横纹肌肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤成人软组织癌、皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌、皮肤癌-黑素瘤、小肠癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、华氏巨球蛋白血症以及肾母细胞瘤；例如，所述癌症是具有野生型FLT3基因或突变型FLT3基因的急性髓细胞性白血病；例如，所述癌症是具有突变型FLT3基因的急性髓细胞性白血病，所述突变型FLT3基因包含选自由以下各项组成的组的突变：ITD突变、D835H突变、D835Y突变、K663Q突变、N841I突变和R834Q突变；例如，所述癌症是具有包含ITD突变的突变型FLT3基因和野生型TP53基因的急性髓细胞性白血病；

和/或，将所述物质M和所述物质N同时施用或分开施用；

和/或，将所述物质M口服施用或通过注射施用，例如通过静脉注射、皮下注射或肌内注射施用；

和/或，将所述物质N口服施用或通过注射施用，例如通过静脉注射、皮下注射或肌内注射施用。

19.如权利要求15-18中任一项所述的用途，其中，基于受试者的体重，按剂量施用所述物质M，其中所述剂量是0.01至50mg/kg，例如，0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg；其中可以将所述剂量的所述物质M以QD、BID、TID、Q2D、QW、BIW或Q2W的频率向该受试者施用；

或，以针对受试者的固定剂量向该受试者施用所述物质M，其中所述固定剂量是0.1-1000mg，例如，0.1、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500mg；其中可以将所述固定剂量的所述物质M以QD、BID、TID、Q2D、QW、BIW或Q2W的频率向该受试者施用。

20.如权利要求15-19中任一项所述的用途，其中，基于受试者的体重，按剂量施用所述物质N，其中所述剂量是0.01至50mg/kg，例如，0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg；其中可以将所述剂量的所述物质N以QD、BID、TID、Q2D、QW、BIW或Q2W的频率向该受试者施用；

或，以固定剂量向受试者施用所述物质N，其中所述固定剂量是0.1-1000mg，例如，0.1、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500mg；其中可以将所述固定剂量的所述物质N以QD、BID、TID、Q2D、QW、BIW或Q2W的频率向该受试者施用。

21.如权利要求15-20中任一项所述的用途，其中，将所述物质M和所述物质N以50:1至1:50，例如50:1、45:1、40:1、35:1、30:1、25:1、20:1、15:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45或1:50的重量比率施用。

22.一种用于体外抑制FLT3激酶活性的方法，所述方法包括使物质N与所述FLT3激酶接触；

其中，所述物质N和所述具有式(II)的化合物是如权利要求1-10中任一项所定义的。

23.如权利要求22所述的方法，其中所述FLT3激酶是由野生型FLT3基因或突变型FLT3基因编码的FLT3激酶；例如，所述FLT3激酶是由突变型FLT3基因编码的FLT3激酶，所述突变型FLT3基因包含选自由以下各项组成的组的突变：ITD突变、D835H突变、D835Y突变、K663Q突变、N841I突变和R834Q突变；例如，所述FLT3激酶是由包含ITD突变的突变型FLT3基因编码的FLT3激酶。

24.一种物质N在制造FLT3激酶抑制剂中的用途，其中所述物质N是具有式(II)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物；

其中，所述物质N和所述具有式(II)的化合物是如权利要求1-10中任一项所定义的；

所述FLT3激酶是如权利要求22或23所定义的。

25.一种物质N在制造用于预防和/或治疗急性髓细胞性白血病的药物中的用途，其中所述物质N是具有式(II)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物；

所述急性髓细胞性白血病可以是具有野生型FLT3基因或突变型FLT3基因的急性髓细胞性白血病，例如，所述急性髓细胞性白血病是具有突变型FLT3基因的急性髓细胞性白血病，所述突变型FLT3基因包含选自由以下各项组成的组的突变：ITD突变、D835H突变、D835Y突变、K663Q突变、N841I突变和R834Q突变；例如，所述急性髓细胞性白血病是具有包含ITD突变的突变型FLT3基因的急性髓细胞性白血病。