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药物组合物包含(a)α‑同种型特异性PI3K抑制剂alpelisib(BYL719)和(b)AKT抑制剂,优选MK‑2206,afuresertib或uprosertib及其在治疗/预防癌症中的应用 Download PDF

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Abstract

本公开涉及药物组合，包括(a)α‑同种型特异性PI3K抑制剂和(b)AKT抑制剂；其联合制剂和药物组合物；这类组合在治疗或预防癌症中的应用；以及在需要的对象中治疗或预防癌症的方法，包括施用治疗有效量的这类组合。

Description

药物组合物包含(a)α-同种型特异性PI3K抑制剂alpelisib (BYL719)和(b)AKT抑制剂,优选MK-2206,afuresertib或 uprosertib及其在治疗/预防癌症中的应用
技术领域
本公开涉及药物组合，包括(a)α-同种型特异性PI3K抑制剂和(b)AKT抑制剂；含有其的药物组合物；以及使用这类组合和组合物治疗或预防癌症的方法。
背景技术
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)包括脂质激酶家族，其催化磷酸转移到肌醇脂质的D-3'位以生成磷脂酰肌醇-3-磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸(PIP2)和磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)，其进而作为信号级联的第二信使作用，这是通过使含普列克底物蛋白同源区、FYVE、Phox和其它磷脂结合域的蛋白停靠到通常位于质膜上的多种信号转导复合体内(Vanhaesebroeck等,Annu.Rev.Biochem 70:535(2001)；Katso等,Annu.Rev.CellDev.Biol.17:615(2001))。在2个1类PI3K中，1A类PI3K是异二聚体，其由催化p110亚基(α,β,δ同种型)与调节亚基组成型连接构成，调节亚基可以是p85α,p55α,p50α,p85β或p55γ。1B类亚类有一个家族成员，即由催化p110γ亚基与2个调节亚基p101或p84中的其中一个相连构成的异二聚体(Fruman等,Annu Rev.Biochem.67:481(1998)；Suire等,Curr.Biol.15:566(2005))。p85/55/50亚基的模块结构域包括Src同源(SH2)结构域，其通过特定序列结合活化受体和胞质酪氨酸激酶上的磷酸酪氨酸残基，引起1A类PI3K活化和定位。1B类PI3K通过G蛋白偶联受体直接活化，该受体结合肽与非肽配体的多样性库(Stephens等,Cell 89:105(1997)；Katso等,Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17:615-675(2001))。因此，所得的I类PI3K磷脂产物连接具有下游细胞活性的上游受体，所述下游细胞活性包括增殖、存活、趋化性、细胞运输、运动性、代谢、炎症和过敏反应、转录和翻译(Cantley等,Cell 64:281(1991)；Escobedo和Williams,Nature 335:85(1988)；Fantl等,Cell 69:413(1992))。
许多情况下，PIP2和PIP3招募Akt到质膜，在该处其用作对生长和存活重要的许多胞内信号通路的节点，Akt是病毒癌基因v-Akt的人同源物产物(Fantl等,Cell 69:413-423(1992)；Bader等,Nature Rev.Cancer 5:921(2005)；Vivanco和Sawyer,NatureRev.Cancer 2:489(2002))。PI3K异常调节通常经Akt活化增加存活，是人类癌症的最普遍事件之一且显示在多个水平出现。肿瘤抑制基因PTEN使磷酸肌醇在肌醇环的3'位脱磷酸并因而拮抗PI3K活性，在多个肿瘤中功能性缺失。另一些肿瘤中，p110α同种型PIK3CA和Akt的基因扩增，并已在数个人类癌症中证明其基因产物的蛋白表达增加。
此外，使得上调的p85α的突变和易位已在人类癌症中得到描述。最终，PIK3CA的体细胞错义突变以显著频率在多种人类癌症中描述，该突变激活下游信号通路(Kang等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:802(2005)；Samuels等,Science 304:554(2004)；Samuels等,Cancer Cell 7:561-573(2005))。这些观察显示磷脂酰肌醇3-激酶以及此信号通路的上游和下游组分的失调是与人类癌症和增生性疾病相关的最常见失调之一(Parsons等,Nature 436:792(2005)；Hennessey等,Nature Rev.Drug Disc.4:988-1004(2005))。
已发现下面给出的式(I)的2-甲酰胺环氨基尿素衍生物具有有利的药理性质，并抑制例如PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)。具体地，相对于β和/或δ和/或γ亚型，这些化合物优选显示对PI3Kα的选择性提高。因此，式(I)化合物适合例如用于治疗依赖于PI3激酶的疾病(尤其是PI3Kα，如那些显示PI3Kα过表达或扩增或者PIK3CA体细胞突变的)，特别是增生性疾病如肿瘤疾病和白血病。
此外，这些化合物优选显示代谢稳定性提高并因而清除率降低，产生改善的药代动力学。
许多癌症，尤其是那些携带AKT1突变、AKT2突变、AKT1过表达、AKT2过表达、PIK3CA突变和PIK3CA过表达，适合用例如AKT抑制剂治疗。然而，某些情况下，所述癌症获得对于选定疗法的抗性并最终变得难于治疗。
尽管就癌症患者而言有许多治疗选择，仍需要有效和安全的治疗剂以及需要其优先用于联合疗法。具体地，需要有效的治疗或预防癌症方法，特别是对当前疗法而言有抗性和/或难治的那些癌症。
发明内容
本文提供药物组合，包括α-同种型特异性磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂和AKT抑制剂。
一方面，本文提供药物组合，包括：
(a)具有式(I)结构的化合物
(本文也称为“化合物(I)”、“化合物A”或“BYL719”)
或其药学上可接受盐，和
(b)AKT抑制剂。
具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受盐与AKT抑制剂的组合在本文也称为“本发明组合”。
在本发明组合的一个实施方式中，所述AKT抑制剂选自下组：
具有式(II)结构的化合物
具有式(III)结构的化合物
具有式(IV)结构的化合物
以及其药学上可接受盐。
在本发明组合的另一个实施方式中，所述AKT抑制剂是具有式(II)结构的化合物或其药学上可接受盐。
在本发明组合的另一个实施方式中，所述AKT抑制剂选自下组：具有式(III)结构的化合物、具有式(IV)结构的化合物，和其药学上可接受盐。
在本发明组合的一个实施方式中，所述具有式(I)结构的化合物和AKT抑制剂在同一制剂中。
在本发明组合的另一个实施方式中，所述具有式(I)结构的化合物和AKT抑制剂在分开的制剂中。
在另一个实施方式中，本发明组合用于同时或依序给药。
一方面，本文提供在需要的对象中治疗或预防癌症的方法，包括向对象给予治疗有效量的本发明药物组合。
在一个实施方式中，所述癌症是实体瘤。
在另一个实施方式中，所述癌症选自以下良性或恶性肿瘤的组：肺(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、支气管、前列腺、乳腺(包括散发性乳腺癌和考登病患者)、胰腺、胃肠道、结肠、直肠、结肠癌、结直肠、甲状腺、肝、胆道、肝内胆管、肝细胞、肾上腺、胃、胃部、胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤、子宫内膜、肾、肾盂、膀胱、子宫、宫颈、阴道、卵巢、睾丸、多发性骨髓瘤、食管、颈或头、脑、口腔和咽、喉、小肠、骨、黑素瘤、结肠绒毛腺瘤、肉瘤(包括尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤)、瘤形成、上皮特征性肿瘤、乳腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性白血病和骨髓性白血病)、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤)、髓样化生性骨髓纤维化、瓦尔登斯特伦氏病、Bannayan-Zonana综合症、小脑发育不良性节细胞瘤、肾母细胞瘤、间皮瘤、唾液腺和GIST(胃肠道间质瘤)。
在另一个实施方式中，所述癌症是卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌或结直肠癌。
在另一个实施方式中，所述癌症表征是BRAF突变、KRAS突变、AKT1突变、AKT2突变、AKT1过表达、AKT2过表达、PIK3CA突变和PIK3CA过表达中的一个或多个。
在本文所提供方法的另一个实施方式中，所述癌症对AKT抑制剂治疗有抗性或难治。
在一个实施方式中，本发明的药物组合用于治疗或预防癌症。
在另一个实施方式中，本发明的药物组合用于制备治疗或预防癌症的药物。
一方面，本文提供本发明组合在制造治疗或预防癌症药物中的应用。
另一方面，本文提供本发明组合在治疗或预防癌症中的应用。
另一方面，本文提供药物组合物，包括：
(a)具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受盐，和
(b)AKT抑制剂。
在药物组合物的一个实施方式中，所述AKT抑制剂选自下组：具有式(II)结构的化合物、具有式(III)结构的化合物、具有式(IV)结构的化合物和其药学上可接受盐。
在药物组合物的另一个实施方式中，所述AKT抑制剂是具有式(II)结构的化合物或其药学上可接受盐。
在药物组合物的另一个实施方式中，所述AKT抑制剂选自下组：具有式(III)结构的化合物、具有式(IV)结构的化合物和其药学上可接受盐。
在一个实施方式中，所述药物组合物包括一种或多种赋形剂。
另一方面，本文提供药物组合，包括：(a)具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受盐，和(b)具有式(III)或式(IV)结构的化合物或其药学上可接受盐，用于治疗或预防乳腺癌。
附图简要说明
图1显示化合物A(也称为BYL719)和化合物B(也称为MK-2206)以及化合物A与化合物B的组合在23个结直肠癌细胞系中的剂量-反应曲线。x轴表示治疗稀释的log10；y轴表示相对于DMSO的治疗后细胞计数。强虚线表示治疗开始前的细胞计数(‘基线’)。
图2显示化合物A和化合物B及化合物A与化合物B的组合在23个结直肠癌细胞系中以及24小时、48小时和72小时后的最大半胱天冬酶3/7诱导(不同灰度)。x轴表示治疗；y轴表示各治疗所见的最大半胱天冬酶3/7诱导(％细胞)。
图3显示化合物A对PIK3CA突变系的选择性。在化合物A治疗下的各剂量比较PIK3CA突变和PIK3CA野生型之间的标准化细胞计数，使用单尾t检验(*p<0.05,**p<0.01)。
发明详述
本文提供药物组合，包括α-同种型特异性磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂和AKT抑制剂。特别地，本文提供药物组合，包括：
(a)具有式(I)结构的化合物
(本文也称为“化合物(I)”、“化合物A”或“BYL719”)
或其药学上可接受盐，和
(b)AKT抑制剂。
本文提供的药物组合特别用于治疗癌症。
本文使用的某些术语如下所述。本发明的化合物用标准命名法描述。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解相同的意义。
本文所用的术语“组合”、“治疗组合”或“药物组合”指采用一个剂量单位形式的固定组合，或非固定组合，或联合给药的成套药盒(其中2种或更多治疗剂可同时或在一定时间间隔内分开地独立给药，尤其是当这些时间间隔使得组合伴侣显示协作如协同效应)。
术语“联合疗法”指给予2种或更多治疗剂以治疗本公开所述治疗病症或疾病。这类给药涵盖以基本同时的方式共给予这些治疗剂，如在活性成分比例固定的单一制剂或各活性成分的分开制剂中(如胶囊和/或静脉内制剂)。另外，这类给药也涵盖在大致同时或不同时间以依序或分开方式使用各类治疗剂。无论活性成分是作为单一制剂或分开制剂给予，所述药物作为同一治疗进程的一部分给予相同患者。任何情况下，治疗方案会提供治疗本文所述病症或疾病的有益效果。
本文所用的术语“α-同种型特异性磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂”、“α-同种型特异性PI3K抑制剂”、“α-同种型选择性磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂”和“α-同种型选择性PI3K抑制剂”指相对于β和/或δ和/或γ亚型，选择性靶向、减少或抑制α-同种型PI3K的至少一种活性的化合物。示范性α-同种型特异性PI3K抑制剂公开于国际PCT申请WO2010/029082，该申请通过引用全文纳入本文。
本文所用的术语“AKT抑制剂”指选择性靶向、减少或抑制AKT至少一种活性的化合物。
本文定义的术语“药物组合物”指含至少一种治疗剂的混合物或溶液，所述治疗剂待给予对象如哺乳动物或人，以预防或治疗影响哺乳动物的特定疾病或病症。
本文所用的术语“药学上可接受”指在合理医学判断范围内，适于接触温血动物如哺乳动物或人组织的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，而没有过度毒性、刺激、过敏反应和其它问题或并发症，并具有合理的效益/风险比。
本文所用的术语“固定组合”、“固定剂量”和“单一制剂”指配制成以一定量递送2种治疗剂给患者的单一载体或载剂或剂型，所述量对于治疗或预防癌症是共同治疗有效的。单一载剂设计成递送一定量的各药剂以及任何药学上可接受载体或赋形剂。在一些实施方式中，所述载剂是片剂、胶囊、药丸或贴片。在其它实施方式中，所述载剂是溶液或悬液。
术语“非固定组合”、“成套药盒”和“分开的制剂”都指活性成分，即化合物(I)和AKT抑制剂作为单独实体同时、同步或无特定时间限制地依序给予患者，其中这类给药在需要其的患者体内提供治疗有效水平的2种化合物。
本文所用的术语“单位剂量”指向所治疗患者同时给予采用一个剂型的2种药剂。在一些实施方式中，所述单位剂量是单一制剂。在某些实施方式中，所述单位剂量包括一个或多个载剂，从而各载剂包括有效量的至少一种药剂以及药学上可接受载体和赋形剂。在一些实施方式中，所述单位剂量是同时给予患者的一个或多个片剂、胶囊、药丸、注射剂、输液、贴片等。
“口服剂型”包括处方或预期用于口服给药的单位剂型。
本文所用的术语“治疗”或“处理”包括减缓、减轻或缓解对象中至少一种症状或者实现疾病发展延迟的治疗。例如，治疗可以是减少一种或多种疾病症状或者完全消除疾病，如癌症。在本公开意义内，术语“治疗”也指阻滞、延迟疾病发生(即疾病临床表征前的阶段)和/或降低疾病发展或恶化的风险。本文所用的术语“保护”指在对象(如哺乳动物或人)中预防、延迟或治疗(或者适当时指全部)疾病发展、持续或加剧。本文所用的术语“预防”、“防止”或“阻止”包括预防至少一种症状，该症状与所预防的状态、疾病或紊乱相关或由其导致。
术语“药物有效量”、“治疗有效量”或“临床有效量”的治疗剂组合是相比所述组合治疗疾病的基线临床可观察征兆和症状，足以提供可观察或临床显著改善的量。
本文所用的术语“联合治疗活性”或“联合治疗效果”指治疗剂能(以按时间顺序交叉方式尤其是顺序特异方式)在待治疗温血动物特别是人中以其优选的时间间隔分开给予，仍显示(优选协同的)相互作用(联合治疗效果)。是否如此能通过跟踪化合物的血液水平来测定，所述血液水平显示2种化合物至少在某些时间间隔中都存在于待治疗人的血液。
本文所用的术语“对象”或“患者”意在包括动物，其能患有癌症或直接或间接涉及癌症的任何疾病，或者受其影响。对象示例包括哺乳动物，如人、猿、猴、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠以及转基因非人动物。在一实施方式中，对象为人，如患有、有风险患有、或潜在能患有癌症的人。
术语“包含”和“包括”在本文中以其开放和非限制性意义使用，除非另有说明。
术语“一个”和“一种”和“所述”以及描述本发明上下文中的类似提法(特别是下列权利要求的上下文中)应解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。复数形式用于化合物、盐等时，其也可指单一化合物、盐等。
术语“约”或“大致”一般为知晓相关主题领域的人理解，但某些情况下，可指给定值或范围的20％以内、10％以内或5％以内。或者，特别是生物系统中，术语“约”指给定值的大致一个log(即一个数量级)内或2倍内。
本文所用的PI3K抑制剂是(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，是潜在地选择性靶向alpha(α)-同种型IA类PI3K的特定2-甲酰胺环氨基尿素衍生物并具有以下化学结构：
具有式(I)结构的化合物在本领域也称为alpelisib，本文中称为“化合物(I)”、“化合物A”或“BYL719”。为方便起见，具有式(I)结构的化合物以及其可能盐和溶剂合物的组统称为化合物(I)，意味着提及化合物(I)也指可替代的任何化合物或其药学上可接受盐。
化合物(I)和其药学上可接受盐描述于PCT申请号WO2010/029082，所述申请通过引用全文纳入本文，其制备方法描述于例如其中的实施例15。化合物(I)的制备也描述于本文的实施例1。优选地，化合物(I)采用游离碱形式。化合物(I)的盐优选是药学上可接受盐；合适的反离子形成的药学上可接受盐为本领域已知。
化合物(I)可以约1-6.5mg/kg的有效日剂量在成年人或儿童中口服给药。化合物(I)可以约70mg-455mg日剂量口服给予70kg体重的成年人，如约200-400mg，或约240mg-400mg，或约300mg-400mg，或约350mg-400mg，采用单一剂量或分开的剂量，多至每日4次。优选地，化合物(I)以约350mg-约400mg日剂量给予70kg体重的成年人。
本领域技术人员已知数种AKT抑制剂，并在本发明组合范围内。
在一个实施方式中，所述AKT抑制剂是8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基-1,2,4-三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-3(2H)-酮(MK-2206,CAS 1032349-93-1)，该化合物由式(II)结构表示：
为方便起见，具有式(II)结构的化合物以及其可能盐和溶剂合物的组统称为“化合物(II)”，意味着提及化合物(II)则指可替代的任何化合物或其药学上可接受盐。化合物(II)在本文中也称为“化合物B”或“MK-2206”。
化合物(II)可以有效口服剂量口服给予成年人，约多至隔日约60mg的量，或多至一周进程中约200mg的量。
在另一个实施方式中，所述AKT抑制剂是N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1-H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐，该化合物由式(III)结构表示：
为方便起见，具有式(III)结构的化合物以及其可能盐和溶剂合物的组统称为“化合物(III)”，意味着提及化合物(III)则指可替代的任何化合物或其药学上可接受盐。
国际提交日为2008年2月7日的国际申请号PCT/US2008/053269，国际公开日为2008年8月14日的国际公开号WO 2008/098104公开了化合物(III)以及药学上可接受盐并要求权利，其可用作AKT活性抑制剂，尤其是治疗癌症；这些专利的完整公开内容通过引用纳入本文，化合物(III)是实施例96的化合物。化合物(III)能如国际申请号PCT/US2008/053269所述制备。
在某些实施方式中，化合物(III)采用盐酸盐形式。所述盐形式能由本领域技术人员根据2009年1月30日提交的美国临时申请号61/148490的描述制备。
化合物(III)可口服给药。化合物III可以约75mg-约125mg的有效日剂量口服给予成年人，采用每日单一剂量或分开的剂量。优选地，化合物III以约100mg-约125mg日剂量给予70kg体重成年人。
在另一个实施方式中，所述AKT抑制剂是N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受盐，该化合物由式(IV)结构表示：
为方便起见，具有式(IV)结构的化合物以及其可能盐和溶剂合物的组统称为“化合物(IV)”，意味着提及化合物(IV)则指替代的任何化合物或其药学上可接受盐。
国际提交日为2008年2月7日的国际申请号PCT/US2008/053269，国际公开日为2008年8月14日的国际公开号WO 2008/098104公开了化合物(IV)以及药学上可接受盐并要求权利，其可用作AKT活性抑制剂，尤其是治疗癌症；所述专利的完整公开内容通过引用纳入本文，化合物(IV)是实施例224的化合物。化合物(IV)能如国际申请号PCT/US2008/053269所述制备。
化合物(IV)可口服给药。化合物IV可以约50mg–约75mg的有效日剂量口服给予成年人，采用每日单一剂量或分开的剂量。优选地，化合物(IV)以约50mg–约75mg日剂量给予70kg体重成年人。
化合物(I)或AKT抑制剂(如化合物(II)、化合物(III)或化合物(IV))或两者，可以游离形式或药学上可接受盐形式给药。除非另有说明，本文所用的“药学上可接受盐”包括本发明化合物中可存在的酸性和碱性基团的盐。性质为碱性的本发明化合物能与多种无机和有机酸形成多种盐。能用于制备本发明这类碱性化合物的药学上可接受酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些，即含有药学上可接受阴离子的盐，如乙酸、苯甲酸、溴化物、氯化物、柠檬酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、碘化物、乳酸、马来酸、扁桃酸、硝酸、草酸、水杨酸、琥珀酸、和酒石酸盐。
除非另有规定或由文本明确说明，提及用于本文所提供药物组合的治疗剂包括化合物的游离碱，以及化合物的所有药学上可接受盐。
本文提供联合疗法，包括α-同种型选择性PI3K抑制剂(化合物(I)或其药学上可接受盐)和AKT抑制剂(例如化合物(II)、化合物(III)或化合物(IV)，包括其药学上可接受盐)。给予组合包括给予采用单一制剂或单位剂型的组合，同步但分开给予组合单独药剂，或通过任何适当途径依序给予组合单独药剂。组合单独药剂的剂量可能需要相较组合中其它一种药剂更频繁给予一种药剂。因此，为允许适当给药，包装的药物产品能包括含药剂组合的一种或多种剂型，和含药剂组合之一但没有组合中其它药剂的一种或多种剂型。
本发明特定涉及本发明组合以治疗或预防癌症。在一个实施方式中，本发明组合用于治疗或预防癌症，包括向对象给予联合疗法，包括有效量的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受盐以及有效量的AKT抑制剂。优选地，这些化合物以治疗有效剂量给予，其在组合时可提供有益效果。给药可以是分开、同时或依序。在一个实施方式中，所述给药是同时或依序。
因此，在一个实施方式中，本发明组合用于治疗或预防癌症。在一个实施方式中，所述组合用于治疗癌症。
本文还提供本发明组合在治疗或预防癌症中的应用。在一个实施方式中，所述组合的应用是用于治疗癌症。
在一个实施方式中，所述癌症是实体瘤。术语“实体瘤”特别指黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、和一般胃肠道癌、宫颈癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、头颈癌、膀胱癌或前列腺癌。本发明组合抑制实体瘤以及液体瘤的生长。此外，取决于肿瘤类型和所用特定组合，能获得肿瘤体积减少。本文公开的本发明组合也适合预防肿瘤转移性扩散和微转移的生长或发展。本文公开的本发明组合适合治疗不良预后患者，特别是有卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌或结直肠癌的这类不良预后患者。本文公开的本发明组合也适合治疗如下表征的癌症：BRAF突变、KRAS突变、AKT1突变、AKT2突变、AKT1过表达、AKT2过表达、PIK3CA突变和PIK3CA过表达中的一个或多个。
在本文所提供任何药物组合的另一实施方式中，所述癌症选自以下的良性或恶性肿瘤：肺(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、支气管、前列腺、乳腺(包括散发性乳腺癌和考登病患者)、胰腺、胃肠道、结肠、直肠、结肠癌、结直肠、甲状腺、肝、胆道、肝内胆管、肝细胞、肾上腺、胃、胃部、胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤、子宫内膜、肾、肾盂、膀胱、子宫、宫颈、阴道、卵巢、睾丸、多发性骨髓瘤、食管、颈或头、脑、口腔和咽、喉、小肠、骨、黑素瘤、结肠绒毛腺瘤、肉瘤(包括尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤)、瘤形成、上皮特征性肿瘤、乳腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性白血病和骨髓性白血病)、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤)、髓样化生性骨髓纤维化、瓦尔登斯特伦氏病、Bannayan-Zonana综合症、小脑发育不良性节细胞瘤、肾母细胞瘤、间皮瘤、唾液腺和GIST(胃肠道间质瘤)。
在另一个实施方式中，所述癌症是卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、或结直肠癌。
在另一个实施方式中，所述癌症的表征为BRAF突变、KRAS突变、AKT1突变、AKT2突变、AKT1过表达、AKT2过表达、PIK3CA突变和PIK3CA过表达中的一个或多个。
在另一个实施方式中，所述癌症对AKT抑制剂治疗有抗性或难治。
另一方面，本文提供药物组合，包括(a)化合物(I)和(b)化合物(III)或化合物(IV)，用于治疗或预防乳腺癌。在一个实施方式中，含(a)化合物(I)和(b)化合物(III)或化合物(IV)的所述药物组合用于治疗乳腺癌。
癌性质是多因子的。某些情况下，作用机制不同的药物可组合。然而，仅考虑具有不同作用模式的任何治疗剂组合不必定产生具有利效果的组合。
给予本发明的药物组合可能不仅产生有益效果如协同治疗效果，例如涉及缓解、延迟症状发展或抑制症状，而且产生进一步意外的有益效果，如相较仅施用本发明组合所用药物治疗剂之一的单一疗法，副作用更少、反应更持久、生活质量改善或发病率降低。
另一益处是能使用更低剂量的本发明组合治疗剂，例如剂量不仅通常更小，而且可不太频繁施用，或能用于减少单独用组合伴侣之一时观察到的副作用发生率。这与待治疗患者的期望和需求一致。
已建立的测试模型能显示，本发明组合产生本文之前所述的有益效果。本领域技术人员完全能选择相关测试模型以证明这类有益效果。例如，本发明组合的药理活性可在临床研究或动物模型中证明。
在确定一种或多种组分之间的协同相互作用时，效果的最优范围和就效果而言的各组分绝对剂量范围可如下明确测量：以不同w/w比例范围和剂量向需要治疗的患者给予组分。对于人，完成人临床研究的复杂性和成本可使得应用此种测试类型作为协同作用初级模型不切实际。然而，在某些实验中(参见例如实施例2)观察协同作用能预测物种中的效果，存在的动物模型可用于进一步定量协同效应。这些研究的结果也能用于预测有效剂量比范围以及绝对剂量和血浆浓度。
在一个实施方式中，本文提供的所述组合或组合物或两者展示出协同效应。本文所用的术语“协同效应”指2种药剂如化合物(I)或其药学上可接受盐和AKT抑制剂(例如化合物(II)、化合物(III)或化合物(IV))作用以产生效果，例如减缓癌症或其症状的症状进展，其大于所给予各药物自身的简单叠加效果。例如，协同效应能用合适方法计算，如Sigmoid-Emax方程(Holford,N.H.G.和Scheiner,L.B.,Clin.Pharmacokinet.6:429-453(1981))、Loewe相加性方程(Loewe,S.和Muischnek,H.,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114:313-326(1926))和中效方程(Chou,T.C.和Talalay,P.,Adv.Enzyme Regul.22:27-55(1984))。上面所指的各方程能应用于实验数据以产生对应图，从而协助评价药物组合效果。与上面所指方程相关的对应图分别是浓度-效应曲线、等效应图曲线和联合指数曲线。显示协同效应的额外方法是最高单一药剂模型(HSA)作为零假设(Berenbaum 1989)。超过HAS模型则预测受抑制靶标之间的功能联系(Lehar,Zimmermann等.2007,Lehar,Krueger等.2009)。此方法产生组合强度指标zc(参见例如实施例2，包括表2中本发明组合某些实施方式的zc得分)。
在另一个实施方式中，本发明提供给予人的协同组合(包括本发明组合)，其中各组分的剂量范围对应于合适肿瘤模型或临床研究中表明的协同范围。
另一方面，本文提供药物组合物，如联合制剂或含以下的药物组合物：(a)化合物(I)或其药学上可接受盐和(b)AKT抑制剂。
在一个实施方式中，所述AKT抑制剂选自化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)和其药学上可接受盐。
在一个实施方式中，所述药物组合物包括(a)化合物(I)或其药学上可接受盐和(b)化合物(II)或其药学上可接受盐。
在另一个实施方式中，所述药物组合物包括(a)化合物(I)或其药学上可接受盐和(b)选自化合物(III)、化合物(IV)的化合物和其药学上可接受盐。
在本文所提供任何药物组合物的一个实施方式中，所述组合物还包括一种或多种赋形剂。在另一个实施方式中，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受赋形剂。
本文所用的术语“药学上可接受赋形剂”或“药学上可接受载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂层、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等以及其组合，如本领域技术人员已知的(参见例如《雷明顿药物科学》(Remington'sPharmaceutical Sciences),第18版,麦克出版公司(Mack Printing Company),1990,第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则考虑其在治疗或药物组合物中的应用。
用于以固定组合给予的药物组合物即含本发明组合的单一草药(galenical)组合物，可以本身已知的方式制备且是适合肠部(如口服或直肠)和胃肠外给予包括人在内的哺乳动物(温血动物)的那些，包括治疗有效量的至少一种药理学活性组合伴侣，单独(例如上面所示)或与一种或多种药学上可接受载体联合，尤其适合肠部或胃肠外施用。
所述药物组合物可包含约0.1％-约99.9％，优选约1％-约60％的治疗剂。就肠部或胃肠外给药而言，用于联合疗法的合适药物组合物是例如采用单位剂型的那些，如包糖衣片剂、片剂、胶囊或栓剂或安瓶。除非另有说明，这些以本身已知的方式制备，例如通过本领域技术人员显而易见的多种常规混合、粉碎、直接压片、制粒、包糖衣、溶解、冻干工艺、熔融造粒或加工技术。应理解各剂型单独剂量所含组合伴侣的单位内容本身不需构成有效量，因为必要的有效量可通过给予多个剂量单位来实现。
一方面，本文提供本发明组合在制造治疗或预防癌症药物中的应用。在一个实施方式中，药物组合的应用是用于制造治疗癌症的药物。
本文也提供本发明组合，用于制备治疗或预防癌症的药物。在一个实施方式中，所述组合用于制备治疗癌症的药物。
治疗有效量的本发明组合中各组合伴侣可同时或依序或以任何顺序给予，所述组分可作为相同制剂或分开的制剂给予。
本发明组合所用各组合伴侣的有效剂量可根据所用特定化合物或药物组合物、给药模式、所治疗病症和所治疗病症严重度而变化。因此，本发明组合的剂量方案根据多种因素选择，包括给药途径以及患者的肾和肝功能。
产生功效而无毒性的本发明组合最优比例、个体和组合剂量、组合伴侣(如化合物(I)或其药学上可接受盐以及化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)之一和其任何药学上可接受盐)的浓度是基于治疗剂对靶位点可及性的动力学，并用本领域技术人员已知的方法测定。
各组合伴侣的有效剂量可能需要相较组合的一种或多种其它化合物，更频繁给予一种或多种化合物。因此，为允许适当给药，包装的药物产品能包括含化合物组合的一种或多种剂型，和含化合物组合之一但没有组合中其它化合物的一种或多种剂型。
用于本发明组合的组合伴侣以市售单一药物形式施用时，其剂量和给药模式能按照各市售药物包装说明书提供的信息，除非本文另有提及。
用于治疗或预防癌症的各组合伴侣的最优剂量能用已知方法就各个体凭经验确定，并取决于多种因素，包括但不限于：疾病进展程度；个体的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；给药时间和途径；和个体服用的其它药物。最优剂量可用常规测试和本领域熟知的程序确立。
可联合载体材料以产生单一剂型的各组合伴侣的量会根据所治疗个体和特定给药模式而变化。在一些实施方式中，含本文所述药剂组合的单位剂型包含通常在药剂单独给药时给予的量的组合各药剂。
剂量频率可根据所用化合物和待治疗或预防的特定病症而变化。通常使用本领域普通技术人员熟悉的适合所治疗或预防病症的试验，可监测患者的疗效。
本发明还提供商业包装，包括作为治疗剂的本发明组合以及其同时、分开或依序给药的说明书以用于延迟癌症进展或治疗癌症。
治疗方法
本文提供在需要的对象中治疗或预防癌症的方法，包括向对象给予治疗有效量的本发明药物组合，即含以下的药物组合：(a)化合物(I)或其药学上可接受盐和(b)AKT抑制剂。
在一个实施方式中，所述AKT抑制剂选自：化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)和其药学上可接受盐。
在另一个实施方式中，所述AKT抑制剂是化合物(II)或其药学上可接受盐。
在另一个实施方式中，所述AKT抑制剂选自化合物(III)、化合物(IV)和其药学上可接受盐。
在一个实施方式中，本文提供在需要的对象中治疗癌症的方法，包括向对象给予治疗有效量的本发明药物组合。
在本文所提供任何方法的一个实施方式中，所述癌症是实体瘤。术语“实体瘤”特别指黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、和一般胃肠道癌、宫颈癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、头颈癌、膀胱癌或前列腺癌。本组合抑制实体瘤以及液体瘤的生长。此外，取决于肿瘤类型和所用特定组合，能获得肿瘤体积减少。本文公开的本发明组合也适合预防肿瘤转移性扩散和微转移的生长或发展。本文公开的本发明组合适合治疗不良预后患者，特别是有卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌或结直肠癌的这类不良预后患者。本文公开的本发明组合也适合治疗如下表征的癌症：BRAF突变、KRAS突变、AKT1突变、AKT2突变、AKT1过表达、AKT2过表达、PIK3CA突变和PIK3CA过表达中的一个或多个。
在本文所提供任何方法的另一个实施方式中，所述癌症选自以下的良性或恶性肿瘤：肺(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、支气管、前列腺、乳腺(包括散发性乳腺癌和考登病患者)、胰腺、胃肠道、结肠、直肠、结肠癌、结直肠、甲状腺、肝、胆道、肝内胆管、肝细胞、肾上腺、胃、胃部、胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤、子宫内膜、肾、肾盂、膀胱、子宫、宫颈、阴道、卵巢、睾丸、多发性骨髓瘤、食管、颈或头、脑、口腔和咽、喉、小肠、骨、黑素瘤、结肠绒毛腺瘤、肉瘤(包括尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤)、瘤形成、上皮特征性肿瘤、乳腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性白血病和骨髓性白血病)、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤)、髓样化生性骨髓纤维化、瓦尔登斯特伦氏病、Bannayan-Zonana综合症、小脑发育不良性节细胞瘤、肾母细胞瘤、间皮瘤、唾液腺和GIST(胃肠道间质瘤)。
在另一个实施方式中，所述癌症是癌症是卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、或结直肠癌。
在另一个实施方式中，所述癌症的表征是BRAF突变、KRAS突变、AKT1突变、AKT2突变、AKT1过表达、AKT2过表达、PIK3CA突变和PIK3CA过表达中的一个或多个。
在另一个实施方式种，所述癌症对AKT抑制剂治疗有抗性或难治。
另一方面，本文提供在需要的对象中治疗或预防乳腺癌的方法，包括向对象给予治疗有效量的药物组合物，所述组合物包括(a)化合物(I)或其药学上可接受盐和(b)化合物(III)或其药学上可接受盐或者化合物(IV)或其药学上可接受盐。
另一方面，本文提供在需要的对象中治疗乳腺癌的方法，包括向对象给予治疗有效量的药物组合物，所述组合物包括(a)化合物(I)或其药学上可接受盐和(b)化合物(III)或其药学上可接受盐或者化合物(IV)或其药学上可接受盐。
本发明所书治疗癌症的方法可包括(i)给予采用游离或药学上可接受盐形式的药剂(a)和(ii)给予采用游离或药学上可接受盐形式的药剂(b)，同时或以任何顺序依序，采用联合治疗有效量，优选协同有效量，如对应本文所述量的每日或间歇性剂量。本发明组合的个体组合伴侣可在治疗进程中不同时间单独给药或者以分开或单一组合形式同步给药。因此，本发明应理解为涵盖所有这类同时或交替治疗方案，且术语“给药”也相应解释。
以下实施例阐明上述发明；然而其不意在以任何方式限制本发明范围。本发明药物组合的有益效果也能通过相关领域技术人员已知的其它测试模型确定。
实施例
实施例1：
I.合成(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
在氩气氛下将Et3N(1.54mL,11.1mmol,3eq)加入溶于DMF(25mL)的咪唑-1-羧酸[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(步骤1.1)(1.26g,3.7mmol)和L-脯氨酰胺(0.548g,4.8mmol,1.3eq)溶液。反应混合物室温搅拌14小时，通过加入饱和NaHCO3溶液来淬灭，EtOAc提取。有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，(Na2SO4)干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH,1:0→94:6)纯化，然后是Et2O中研磨以提供1.22g类白色固体的标题化合物：ESI-MS:388.1[M+H]+；tR＝2.35min(系统1)；TLC:Rf＝0.36(DCM/MeOH,9:1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.32(s,9H)1.75-1.95(m,3H)1.97-2.13(m,1H)2.39(s,3H)3.38-3.50(m,1H)3.52-3.65(m.,1H)4.10-4.40(m,1H)6.94(br.s.,1H)7.22(d,1H)7.30-7.48(m,2H)8.49(d,1H)10.87(br.s.,1H).
步骤1.1:咪唑-1-羧酸[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
溶于DCM(50mL)的5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(步骤1.2)(1g,4.05mmol)和1,1’-羰二咪唑(0.984g,6.07mmol,1.5eq)混合物回流搅拌4小时并允许冷却。所得沉淀物经过滤收集以提供1.26g白色固体的标题化合物：ESI-MS:340.2[M-H]-；tR＝2.85min(系统1).
步骤1.2:5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺
N-[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(步骤1.3)(2g,7mmol)、6N HCl水溶液(10mL)和EtOH(50mL)的混合物在85℃搅拌2小时，允许冷却，通过加入饱和NaHCO3溶液来淬灭，DCM/MeOH(9:1,v/v)提取。有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，(Na2SO4)干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH,1:0→96:4)纯化以提供1.21g黄色固体的标题化合物：ESI-MS:248.1[M+H]+；TLC:Rf＝0.36(DCM/MeOH,9:1).
步骤1.3:N-[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺
溶于DMF(50mL)的2-乙酰胺基-4-甲基噻唑(1.2g,7.7mmol,1.1eq)、碳酸铯(4.55g,14mmol,2eq),三-叔丁基膦四氟硼酸盐(0.406g,1.4mmol,0.2eq),乙酸钯(II)(0.15g,0.7mmol,0.1eq)和4-溴-2-叔丁基-吡啶(步骤1.4)(1.5g,7mmol)混合物在氩气氛下于90℃搅拌1.5小时，允许冷却，通过加入饱和NaHCO3溶液来淬灭，并经硅藻土垫过滤。滤液用EtOAc提取。有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，(Na2SO4)干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH,1:0→97:3)纯化以2.02g黄色固体的标题化合物：ESI-MS:290.1[M+H]+；TLC:Rf＝0.35(DCM/MeOH,9:1).
步骤1.4:4-溴-2-叔丁基-吡啶
2-叔丁基-1H-吡啶-4-酮(步骤1.5)(4.25g,28mmol)和POBr3(8.88g,31mmol,1.1eq)的混合物加热至120℃，搅拌15分钟，允许冷却，通过加入饱和NaHCO3溶液来淬灭，DCM/MeOH(9:1,v/v)提取。有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，(Na2SO4)干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(Hex/EtOAc,95:5)纯化以提供5.18g作为黄色油的标题化合物：ESI-MS:214.0/216.0[M+H]+；tR＝2.49min(系统1)；TLC:Rf＝0.35(Hex/EtOAc,1:1).
步骤1.5:2-叔丁基-1H-吡啶-4-酮
2-叔丁基-吡喃-4-酮(步骤1.6)(5.74g,37.7mmol)和30％氢氧化铵水溶液(100mL)的混合物回流搅拌1小时，允许冷却并浓缩。残留物用MeOH(200mL)研磨并过滤。浓缩滤液，残留物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3aq,94:5:1→92:7:1)纯化以提供4.46g黄色固体的标题化合物：ESI-MS:152.0[M+H]+；tR＝1.45min(系统1)；TLC:Rf＝0.11(DCM/MeOH,9:1).
步骤1.6:2-叔丁基-吡喃-4-酮
溶于苯(250mL)的5-羟基-1-甲氧基-6,6-二甲基-庚-1,4-二烯-3-酮(步骤1.7)(6.8g,36.9mmol)和TFA(5.65mL,74mmol,2eq)混合物室温搅拌14小时并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(Hex/EtOAc,1:0→75:25)纯化以提供5.74作为黄色油的标题化合物：ESI-MS:153.1[M+H]+；tR＝3.21min(系统1)；TLC:Rf＝0.22(Hex/EtOAc,1:1).
步骤1.7:5-羟基-1-甲氧基-6,6-二甲基-庚-1,4-二烯-3-酮
将LiHMDS(THF中1M,100mL,2eq)逐滴加入溶于THF(400mL)的4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(10mL,100mmol,2eq)冷(-78℃)溶液。-78℃搅拌30分钟后，加入溶于THF(100mL)的特戊酰氯(6.12mL,50mmol)。允许所得混合物加热2小时至室温并通过加入饱和NH4Cl溶液来淬灭。真空移除THF。浓缩的混合物用Et2O提取。有机相用卤水洗涤，(Na2SO4)干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(Hex/EtOAc,1:0→85:15)纯化以提供6.83g作为黄色油的标题化合物：ESI-MS:185.1[M+H]+；TLC:Rf＝0.87(Hex/EtOAc,1:1)
II.合成(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(化合物(I)或化合物A或BYL719)：
标题化合物以与上述程序类似的方式制备，但有下列修改。步骤1.1中，反应混合物回流搅拌14小时。步骤1.2中，反应混合物在85℃搅拌1小时，淬灭后用EtOAc提取。步骤1.3中，反应混合物在120℃搅拌2.5小时。步骤1.4中，反应混合物在83℃搅拌1小时，淬灭后用EtOAc提取。步骤1.5中，反应混合物在65℃搅拌1小时，不进行MeOH中的研磨。步骤1.6中，粗产物未纯化。步骤1.7中，使用3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙酰氯。
标题化合物：ESI-MS:442.0[M+H]+；tR＝3.02min(系统1)；TLC:Rf＝0.35(DCM/MeOH,9:1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.60(s,6H)1.70-1.95(m,3H)1.99-2.16(m,1H)2.40(s,3H)3.38-3.51(m,1H)3.51-3.69(m,1H)4.10-4.40(m,1H)6.95(br.s.,1H)7.39(d,2H)7.53(s,1H)8.58(d,1H)10.93(br.s.,1H)
在替代程序中，标题化合物以与上述程序类似的方式制备，但有下列修改：使用N,N-二甲基乙酰胺替代DMF，混合物在65℃搅拌2小时。步骤1.1中，使用氯甲酸苯酯(缓慢添加)替代1,1’-羰二咪唑，反应在N,N-二乙基-异丙胺存在下于THF中室温完成(1.5小时)。步骤1.2中，反应混合物在(回流)下搅拌加热5小时，淬灭后用EtOAc提取。步骤1.3中，反应混合物在100℃搅拌2小时。步骤1.4中，反应在甲苯中运行，使用1.1当量POBr3和1.1当量三丙胺，混合物在80℃搅拌2小时且淬灭后用EtOAc提取。步骤1.5中，反应混合物在65℃搅拌1小时，不进行MeOH中的研磨。步骤1.6中，使用甲苯替代苯，粗产物未纯化。步骤1.7中，使用3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙酰氯。
实施例2：联合PIK3CA(或PI3K)抑制剂化合物(I)(化合物A,BYL719)与AKT抑制剂化合物(II)(化合物B,MK-2206)对结直肠癌细胞系中增殖的体外效果
化合物A和化合物B以20mM浓度溶于100％DMSO(西格玛(Sigma)，产品目录号D2650)，-20℃保存待用。化合物排列在药物主模板(葛莱娜(Greiner)，产品目录号788876)中并以2000X浓度3倍连续稀释(7步)。
从商业公司ATCC、CellBank澳大利亚、DSMZ、ECACC、HSRRB和RIKEN获得用于此研究的结直肠癌细胞系，培养并处理(表1)。所有细胞系培养基补充有10％FBS(海克隆(HyClone),产品目录号SH30071.03)。LIM2405和LIM2551培养基额外补充有0.6μg/mL胰岛素(西格玛，产品目录号I9278)、1μg/mL氢化可的松(西格玛，产品目录号H0135)和10μM 1-硫代甘油(西格玛，产品目录号M6145)。
表1.细胞系信息
细胞系在37℃和5％CO2培养箱中培养，在T-75培养瓶中扩增。所有情况下，细胞从冷冻储液中解冻，用1:3稀释通过≥1次传代来扩增，用ViCell计数器(贝克曼库尔特(Beckman-Coulter))计数并评价活力，然后铺板。为分离并扩增细胞系，细胞用0.25％胰蛋白酶-EDTA(GIBCO，产品目录号25200)从培养瓶中移出。通过Idexx Radil(美国密苏里州哥伦比亚)进行的PCR检测方法确定并通过检测SNP组来正确鉴定以确定所有细胞系没有支原体污染。
为测试化合物A与化合物B的组合对细胞增殖的效果，细胞铺板于有清底的黑色384孔微量板(Matrix/赛默科技(Thermo Scientific)，产品目录号4332)中的50μL培养基/每孔，细胞密度为500-1250细胞/孔(表1)，并允许在37度,5％CO2孵育24小时。24小时后，各细胞系制备一384孔板以通过显微镜检查(见下)进行细胞计数，而不接受治疗(＝‘基线)。其它细胞板如下处理：用ATS声学液体分配器从药物靠模板转移25nL 2000X化合物，产生最终1X浓度。化合物A在13nM-10μM的终浓度范围中使用，化合物B在13nM-10μM的终浓度范围中使用(7个1:3稀释步骤)。对于化合物A与化合物B的组合，单一药剂在各稀释度以1:1固定比例合并，产生7种组合治疗。另外，负对照(DMSO＝‘载剂’)和正对照(星孢菌素＝杀死细胞,7点1:2稀释系列用于16nM-1μM剂量范围)作为治疗对照转移，在所测试细胞系中无功效的化合物与化合物A和化合物B联用作为组合对照(不超过更有效单一药剂功效的组合＝‘非相互作用’组合)。化合物添加后，用HP D300数字分配器(帝肯(Tecan))将50nL 2mMCellEvent半胱天冬酶-3/7绿色检测试剂(赛默飞世尔(ThermoFisher)，产品目录号C10423)加入三个重复之一。半胱天冬酶3/7诱导作为治疗诱导的细胞凋亡替代物测量。细胞根据其倍增时间处理72小时-96小时(表1)，使用装有4X物镜和FITC激发/发射滤光片的InCell分析仪2000(通用电气医疗集团(GE Healthcare))每24小时通过显微镜检查测量半胱天冬酶3/7活化。处理结束时，制备细胞以通过显微镜检查进行细胞计数。细胞在4％PFA(EMS(Electron Microscopy Sciences)，产品目录号15714)、溶于PBS(波士顿生物产品公司(Boston Bioproducts)，产品目录号BM-220)的0.12％TX-100(EMS，产品目录号22140)中固定并透化45分钟。细胞用PBS洗3次后，其DNA用终浓度为4μg/ml的Hoechst 33342(赛默飞世尔，产品目录号H3570)染色30分钟。细胞用PBS洗3次，然后板用带铝密封件(安捷伦科技(Agilent Technologies)，产品目录号06644-001)的PlateLoc(安捷伦科技)热密封，4℃保存直至成像。，使用装有4X物镜和DAPI激发/发射滤光片的InCell分析仪2000(通用电气医疗集团)来通过荧光显微镜在单一图像中捕获每孔所有细胞/治疗。
适应前述方法(Horn,Sandmann等.2011,Nat.Methods 8(4):341-346)和使用R中的分析线性模型(Bioconductor)包EBImage(Pau,Fuchs等.2010,Bioinformatics 26(7):979-981)后，分析图像。2个通道即DAPI(用于Hoechst/DNA)和FITC(用于半胱天冬酶3/7)中的对象通过自适应阈值化单独分段并计数。比较负对照(DMSO)和正对照(星孢菌素)后，手动确定每细胞系的半胱天冬酶3/7阳性对象阈值。通过分析DNA通道中的17个额外对象/核特征(形状和强度特征)，鉴定碎片/片段化核。为此，手动比较各细胞系正对照(星孢菌素)与负对照(DMSO)之间的额外特征分布。能在条件之间区分的特征(如比较DMSO与星孢菌素的特征测量分布的变化)用于确定‘碎片’群与‘活’核群。从原始核计数中减去碎片计数。所得核数目用作细胞增殖量度(‘细胞计数’)。
化合物对细胞增殖的作用计算自相较负对照(DMSO)的细胞计数的治疗的细胞计数，图1中表示为y轴上的‘标准化细胞计数’(＝‘xnorm’)。协同组合用最高单一药剂模型(HSA)为零假设(Berenbaum 1989)鉴定。超过HAS模型则预测受抑制靶标之间的功能联系(Lehar,Zimmermann等.2007,Lehar,Krueger等.2009)。模型输入是各药物剂量的抑制值。
I＝1-xnorm
I:抑制
xnorm:标准化细胞计数(3个重复的中值)
在组合治疗的各剂量点，计算组合的抑制与2种单一药剂中更强者的抑制之间的差异(＝模型残差)。为有利于高抑制下的组合效果，残差用同一剂量点观察到的抑制加权。药物组合的总体组合得分C是所有浓度中加权残的总和：
C＝ΣConc(I数据*(I数据–I模型))
I数据:测量的抑制
I模型:根据HSA零假设的抑制
稳健组合z计分(zC)计算为治疗组合得分C与非相互作用组合中位绝对差(mad)之比。
zC＝C/mad(Czero)
Czero:非相互作用组合的组合得分
zC是组合强度指标:
zC≥3:协同作用
3>zC≥2:弱协同作用
zC<2:无协同作用
IC50是相对于DMSO产生50％细胞计数的化合物浓度。使用R中的DRC包(Ritz和Streibig 2005年1月,Journal of Statistical Software,“使用R的生物测定分析(Bioassay analysis using R)”,12:5:1-22)并拟合四参数log-逻辑函数至数据来完成IC50计算(见表2)。
化合物对细胞凋亡的作用如下确定：相对于原始细胞计数(减去碎片前)，计算各治疗和时间点有活化半胱天冬酶3/7的细胞百分数(图2的y轴)。未经实验测量的各时间点细胞计数如下通过回归分析获得：对第0天和治疗结束时(假设指数细胞生长)对数变换的细胞计数来拟合线性模型。
此实验中，在总共23个结直肠癌细胞系突变体中对PIK3CA抑制剂(化合物(I)、化合物A)和AKT抑制剂(化合物(II)、化合物B)的功效进行单独以及联合评价，所述突变体是就KRAS,BRAF,PIK3CA,KRAS和PIK3CA,BRAF和PIK3CA,或MEK1而言(表1)。3个细胞系在任何3个基因(HT-55,COLO-320,CW-2)中没有突变。相较PIK3CA野生型的细胞系，作为单一药剂的化合物A显著更强烈地抑制有PIK3CA突变的细胞系生长(图3)，采用微摩尔IC50值(图1和表2)。作为单一药剂的化合物B显示混合反应且主要以微摩尔IC50值抑制细胞系生长(图1和表2)。组合治疗在18/23细胞系中引起协同抑制(根据HSA模型)，在3/23细胞系中测试到额外弱协同抑制(表2)，指示来自双重抑制PI3K-AKT通路的益处。组合的抑制和协同作用都对BRAF突变细胞有选择性，相较KRAS突变细胞(分别为p＝0.028和p＝0.002，单尾t检验)。当比较组合与单一药剂时，组合也在所测细胞模型中诱导不同程度的细胞调亡(通过测量半胱天冬酶3/7诱导来评价)(图2)，在LIM2551和LS411N中发现最强诱导。在BRAF突变结直肠癌中联合抑制PIK3CA和AKT可提供相较各单一药剂能够改善反应的有效治疗模式，并产生临床更持久的反应。
表2.各化合物的单一药剂IC50值以及化合物A与化合物B组合的协同作用z计分测量。

Claims (33)

1.一种药物组合，所述组合包括：
(a)具有式(I)结构的化合物
或其药学上可接受盐，和
(b)AKT抑制剂。
2.如权利要求1所述的药物组合，其中所述AKT抑制剂选自下组：
具有式(II)结构的化合物
具有式(III)结构的化合物
具有式(IV)结构的化合物
和其药学上可接受盐。
3.如权利要求1所述的药物组合，其中所述AKT抑制剂是具有式(II)结构的化合物
或其药学上可接受盐。
4.如权利要求1所述的药物组合，其中所述AKT抑制剂选自下组：
具有式(III)结构的化合物
具有式(IV)结构的化合物
和其药学上可接受盐。
5.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合，其中所述具有式(I)结构的化合物和AKT抑制剂处于同一制剂中。
6.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合，其中所述具有式(I)结构的化合物和AKT抑制剂处于分开的制剂中。
7.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合，其中所述组合用于同时或依序给药。
8.一种在需要的对象中治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向对象给予治疗有效量的权利要求1-7中任一项所述药物组合。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述癌症选自以下的良性或恶性肿瘤的组：肺(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、支气管、前列腺、乳腺(包括散发性乳腺癌和考登病患者)、胰腺、胃肠道、结肠、直肠、结肠癌、结直肠、甲状腺、肝、胆道、肝内胆管、肝细胞、肾上腺、胃、胃部、胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤、子宫内膜、肾、肾盂、膀胱、子宫、宫颈、阴道、卵巢、睾丸、多发性骨髓瘤、食管、颈或头、脑、口腔和咽、喉、小肠、骨、黑素瘤、结肠绒毛腺瘤、肉瘤(包括尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤)、瘤形成、上皮特征性肿瘤、乳腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性白血病和骨髓性白血病)、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤)、髓样化生性骨髓纤维化、瓦尔登斯特伦氏病、Bannayan-Zonana综合症、小脑发育不良性节细胞瘤、肾母细胞瘤、间皮瘤、唾液腺和GIST(胃肠道间质瘤)。
11.如权利要求8所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌或结直肠癌。
12.如权利要求8-11中任一项所述的方法，其中所述癌症表征为BRAF突变、KRAS突变、AKT1突变、AKT2突变、AKT1过表达、AKT2过表达、PIK3CA突变和PIK3CA过表达中的一个或多个。
13.如权利要求8-12中任一项所述的方法，其中所述癌症对AKT抑制剂治疗有抗性或难治。
14.如权利要求1-7中任一项所述的药物组合，其中所述组合用于治疗或预防癌症。
15.如权利要求1-7中任一项所述的药物组合，其中所述组合用于制备治疗或预防癌症的药物。
16.如权利要求14或15所述的药物组合，其中所述癌症是实体瘤。
17.如权利要求14或15所述的药物组合，其中所述癌症选自以下的良性或恶性肿瘤的组：肺(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、支气管、前列腺、乳腺(包括散发性乳腺癌和考登病患者)、胰腺、胃肠道、结肠、直肠、结肠癌、结直肠、甲状腺、肝、胆道、肝内胆管、肝细胞、肾上腺、胃、胃部、胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤、子宫内膜、肾、肾盂、膀胱、子宫、宫颈、阴道、卵巢、睾丸、多发性骨髓瘤、食管、颈或头、脑、口腔和咽、喉、小肠、骨、黑素瘤、结肠绒毛腺瘤、肉瘤(包括尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤)、瘤形成、上皮特征性肿瘤、乳腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性白血病和骨髓性白血病)、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤)、髓样化生性骨髓纤维化、瓦尔登斯特伦氏病、Bannayan-Zonana综合症、小脑发育不良性节细胞瘤、肾母细胞瘤、间皮瘤、唾液腺和GIST(胃肠道间质瘤)。
18.如权利要求14或15所述的药物组合，其中所述癌症是卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌或结直肠癌。
19.如权利要求14-18中任一项所述的药物组合，其中所述癌症表征BRAF突变、KRAS突变、AKT1突变、AKT2突变、AKT1过表达、AKT2过表达、PIK3CA突变和PIK3CA过表达中的一个或多个。
20.如权利要求14-19中任一项所述的药物组合，其中所述癌症对AKT抑制剂治疗有抗性或难治。
21.如权利要求1-7中任一项所述的药物组合在制造治疗或预防癌症药物中的应用。
22.如权利要求1-7中任一项所述的药物组合在治疗或预防癌症中的应用。
23.如权利要求21或22所述的应用，其中所述癌症是实体瘤。
24.如权利要求21或22所述的应用，其中所述癌症选自下组：以下的良性或恶性肿瘤：肺(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、支气管、前列腺、乳腺(包括散发性乳腺癌和考登病患者)、胰腺、胃肠道、结肠、直肠、结肠癌、结直肠、甲状腺、肝、胆道、肝内胆管、肝细胞、肾上腺、胃、胃部、胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤、子宫内膜、肾、肾盂、膀胱、子宫、宫颈、阴道、卵巢、睾丸、多发性骨髓瘤、食管、颈或头、脑、口腔和咽、喉、小肠、骨、黑素瘤、结肠绒毛腺瘤、肉瘤(包括尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤)、瘤形成、上皮特征性肿瘤、乳腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性白血病和骨髓性白血病)、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤)、髓样化生性骨髓纤维化、瓦尔登斯特伦氏病、Bannayan-Zonana综合症、小脑发育不良性节细胞瘤、肾母细胞瘤、间皮瘤、唾液腺和GIST(胃肠道间质瘤)。
25.如权利要求21或22所述的应用，其中所述癌症是卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌或结直肠癌。
26.如权利要求21-25中任一项所述的应用，其中所述癌症表征为BRAF突变、KRAS突变、AKT1突变、AKT2突变、AKT1过表达、AKT2过表达、PIK3CA突变和PIK3CA过表达中的一个或多个。
27.如权利要求21-26中任一项所述的应用，其中所述癌症对AKT抑制剂治疗有抗性或难治。
28.一种药物组合物，所述组合物包括：
(a)具有式(I)结构的化合物
或其药学上可接受盐，和
(b)AKT抑制剂。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其中所述AKT抑制剂选自下组：
具有式(II)结构的化合物
具有式(III)结构的化合物
具有式(IV)结构的化合物
和其药学上可接受盐。
30.如权利要求28所述的药物组合物，其中所述AKT抑制剂是具有式(II)结构的化合物
或其药学上可接受盐。
31.如权利要求28所述的药物组合物，其中所述AKT抑制剂选自下组：
具有式(III)结构的化合物
具有式(IV)结构的化合物
和其药学上可接受盐。
32.如权利要求28-31中任一项所述的药物组合，其中所述组合还包括一种或多种赋形剂。
33.一种药物组合，所述组合包括：
(a)具有式(I)结构的化合物
或其药学上可接受盐，和
(b)具有式(III)、式(IV)结构的化合物
或其药学上可接受盐，
用于治疗或预防乳腺癌。
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