CN107207474A - 被取代的杂环作为溴结构域抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及被取代的杂环式I化合物和其药物组合物，其适用于通过结合到溴结构域来抑制BET蛋白质功能(式I)。

Description

被取代的杂环作为溴结构域抑制剂
本申请要求2015年12月11日提交的美国临时专利申请第62/090,853号的优先权，所述申请以全文引用的方式并入本文中。
本发明提供新颖化合物、含有这类化合物的药物组合物以及其在预防和治疗与溴结构域和额外终端域(BET)蛋白质有关的疾病和病况中的用途。
真核细胞中基因表达和染色质组织的调节涉及组蛋白的翻译后修饰(PTM)。在特定赖氨酸残基处的组蛋白乙酰化就是由组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和脱乙酰基酶(HDAC)调节的PTM。Peserico，A.和C.Simone，“物理和功能性HAT/HDAC相互作用调节蛋白质乙酰化平衡(Physical and functional HAT/HDAC interplay regulates protein acetylationbalance)”，《生物医学和生物技术杂志(J Biomed Biotechnol)》，2011：371832(2011)。正在研究HDAC和HAT的小分子抑制剂作为癌症疗法。Hoshino，I.和H.Matsubara，“组蛋白脱乙酰基酶靶向癌症疗法的最新进展(Recent advances in histone deacetylase targetedcancer therapy)”《今日外科学(Surg Today)》40(9)：809-15(2010)；Vernarecci，S.，F.Tosi和P.Filetici，“用HAT抑制剂调整乙酰化染色质：一种新型治疗工具(Tuningacetylated chromatin with HAT inhibitors：a novel tool for therapy)”《实验胚胎学(Epigenetics)》5(2)：105-11(2010)；Bandyopadhyay，K.等人，“基于亚精胺CoA的HAT抑制剂阻断DNA修复并提供癌症特异性化疗增敏和放射增敏(Spermidinyl-CoA-based HATinhibitors block DNA repair and provide cancer-specific chemo-andradiosensitization)”，《细胞周期(Cell Cycle)》8(17)：2779-88(2009)；Arif，M.等人，“蛋白质赖氨酸乙酰化的细胞功能和其在癌症表现中的作用(Protein lysineacetylation in cellular function and its role in cancer manifestation)”，《生物化学与生物物理学报(Biochim Biophys Acta)》1799(10-12)：702-16(2010)。组蛋白乙酰化通过募集通过溴结构域直接结合到乙酰化赖氨酸的蛋白质复合物来控制基因表达。Sanchez，R.和M.M.Zhou，“人类溴结构域在染色质生物学和基因转录中的作用(The roleof human bromodomains in chromatin biology and gene transcription)”，《药物发现和开发新见(Curr Opin Drug Discov Devel)》12(5)：659-65(2009)。一个此类家族溴结构域和额外终端域(BET)蛋白质包含Brd2、Brd3、Brd4和BrdT，其各自含有两个串联的可以独立地结合到乙酰化赖氨酸的溴结构域，如Wu，S.Y.和C.M.Chiang，“含双溴结构域的染色质接合体Brd4和转录调节(The double bromodomain-containing chromatin adaptorBrd4and transcriptional regulation)”，《生物化学杂志(J Biol Chem)》282(18)：13141-5(2007)中所综述。
通过抑制溴结构域干扰BET蛋白质相互作用可以调整常常与疾病有关的转录程序，所述疾病的特征在于细胞周期控制、炎性细胞因子表达、病毒转录、造血分化、胰岛素转录以及脂肪生成调节异常。Belkina，A.C.和G.V.Denis，“肥胖、炎症和癌症中的BET结构域辅助调节因子(BET domain co-regulators in obesity，inflammation and cancer)”，《自然·癌症综述(Nat Rev Cancer)》12(7)：465-77(2012)。认为BET抑制剂适用于治疗与全身性或组织炎症、对感染或缺氧的炎症反应、细胞活化和增殖、脂质代谢、纤维化相关的疾病或病况，并且适用于预防和治疗病毒感染。Belkina，A.C.和G.V.Denis，“肥胖、炎症和癌症中的BET结构域辅助调节因子”，《自然·癌症综述》12(7)：465-77(2012)；Prinjha，R.K.，J.Witherington和K.Lee，“放好你的BET：溴结构域的治疗潜能(Place your BETs：the therapeutic potential of bromodomains)”，《药物科学趋势(Trends PharmacolSci)》33(3)：146-53(2012)。
自身免疫疾病常常是慢性的并且使人虚弱，是免疫反应失调的结果，免疫反应失调导致身体攻击其自身的细胞、组织和器官。促炎性细胞因子包括IL-1β、TNF-α、IL-6、MCP-1和IL-17，在自身免疫疾病中过表达。IL-17表达界定了称为Th17细胞的T细胞亚群，其部分地由IL-6分化，并且推动了自身免疫疾病的致病性后果中的很多。因此，IL-6/Th17轴代表着自身免疫疾病疗法中的重要的潜在的制药靶点。Kimura，A.和T.Kishimoto，“IL-6：Treg/Th17平衡的调节因子(IL-6：regulator ofTreg/Th17 balance)”，《欧洲免疫学杂志(Eur JImmunol)》40(7)：1830-5(2010)。预期BET抑制剂具有消炎和免疫调节性质。Belkina，A.C.和G.V.Denis，“肥胖、炎症和癌症中的BET结构域辅助调节因子”，《自然·癌症综述》12(7)：465-77(2012)；Prinjha，R.K.，J.Witherington和K.Lee，“放好你的BET：溴结构域的治疗潜能”，《药物科学趋势》33(3)：146-53(2012)。BET抑制剂已显示具有广谱体外消炎作用，包括降低如IL-1β、MCP-1、TNF-α和IL-6等促炎性细胞因子在已激活的免疫细胞中的表达的能力。Mirguet，O.等人，“从ApoA1上调到BET家族溴结构域抑制：I-BET151的发现(From ApoA1upregulation to BET family bromodomain inhibition：discovery of I-BET151)”，《生物有机化学与医药化学通讯(Bioorg Med Chem Lett)》22(8)：2963-7(2012)；Nicodeme，E.等人，“通过合成的组蛋白模拟物抑制炎症(Suppression of inflammation by asynthetic histone mimic)”，《自然(Nature)》468(7327)：1119-23(2010)；Seal，J.等人，“鉴别BET家族溴结构域抑制剂的新颖系列：I-BET151(GSK1210151A)的结合模式和概况(Identification ofa novel series of BET family bromodomain inhibitors：bindingmode and profile of I-BET151(GSK1210151A))”，《生物有机化学与医药化学通讯》22(8)：2968-72(2012)。这些消炎作用的机制可以涉及BET抑制剂破坏NF-κB调节的促炎性细胞因子的Brd4共激活和/或BET蛋白质自细胞因子启动子(包括IL-6)的移动。Nicodeme，E.等人，“通过合成的组蛋白模拟物抑制炎症”，《自然》468(7327)：1119-23(2010)；Zhang，G.等人，“在HIV相关的肾病中通过BRD4抑制下调NF-κB转录活性(Down-regulation of NF-kappaB Transcriptional Activity in HIVassociated Kidney Disease by BRD4Inhibition)”，《生物化学杂志》，287(34)：8840-51(2012)；Zhou，M.等人，“溴结构域蛋白质Brd4通过在苏氨酸29处磷酸化CDK9来调节人类免疫缺陷病毒转录(Bromodomain proteinBrd4 regulates human immunodeficiency virus transcription throughphosphorylation of CDK9 at threonine 29)”，《病毒学杂志(J Virol)》83(2)：1036-44(2009)。另外，因为Brd4参与了T细胞谱系分化，所以BET抑制剂可以适用于以T细胞分化的特定程序为特征的炎症性病症。Zhang，W.S.等人，“含溴结构域的蛋白质4(BRD4)调节人类CD4+T细胞中的RNA聚合酶II丝氨酸2磷酸化(Bromodomain-Containing-Protein 4(BRD4)Regulates RNA Polymerase II Serine 2Phosphorylation in Human CD4+T Cells)”，《生物化学杂志》(2012)。
BET抑制的消炎和免疫调节作用也已在体内得到证实。在小鼠中，BET抑制剂防止了内毒素或细菌性败血症诱发的死亡和盲肠结扎穿孔诱发的死亡，表明了BET抑制剂在败血症和急性炎症性病症方面的效用。Nicodeme，E.等人，“通过合成的组蛋白模拟物抑制炎症”，《自然》468(7327)：1119-23(2010)。已显示，在HIV相关肾病的动物模型HIV-1转基因小鼠中，BET抑制剂部分地通过抑制Brd4与NF-κB的相互作用改善了炎症和肾脏损伤。Zhang，G.等人，“通过BRD4抑制下调HIV相关肾病中的NF-κB转录活性(Down-regulation of NF-kappaB Transcriptional Activity in HIV associated Kidney Disease by BRD4Inhibition)”，《生物化学杂志》287(34)：8840-51(2012)。在小鼠多发性硬化症模型中证明了BET抑制在自身免疫疾病中的效用，其中BET抑制部分地通过抑制IL-6和IL-17而引起疾病的临床征象消除。R.Jahagirdar，S.M.等人，“在小鼠多发性硬化症模型中，经口生物可用的小分子RVX-297显著减少了疾病(An Orallv Bioavailable Small Molecule RVX-297Significantly Decreases Disease in a Mouse Model of Multiple Sclerosis)”，《世界炎症会议(World Congress of Inflammation)》，法国巴黎(Paris，France)(2011)。这些结果得到了类似小鼠模型的支持，在类似小鼠模型中显示，用BET抑制剂处理抑制了T细胞体外分化成促自身免疫性Th1和Th17亚群，并且进一步消除了由促炎性Th1细胞诱发的疾病。Bandukwala，H.S.等人，“通过BET蛋白质和c-Myc抑制剂选择性抑制CD4+T细胞细胞因子产生和自身免疫性(Selective inhibition of CD4+T-cell cytokine production andautoimmunity by BET protein and c-Myc inhibitors)”，《美国国家科学院院刊(ProcNatl Acad Sci USA)》109(36)：14532-7(2012)。
BET抑制剂可以适用于治疗各种慢性自身免疫性炎症性病况。因此，本发明的一个方面提供用于治疗自身免疫性和/或炎症性疾病的化合物、组合物和方法，所述方法是通过投与一种或多种本发明化合物或包含那些化合物中的一个或多个的药物组合物。可以使用本发明的化合物和方法治疗的自身免疫性和炎症性疾病、病症和综合征的实例包括(但不限于)盆腔炎症性疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎(Zhang，G.等人，“通过BRD4抑制下调HIV相关肾病中的NF-κB转录活性”，《生物化学杂志》287(34)：8840-51(2012))；骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、齿龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、无丙种球蛋白血症、牛皮癣、过敏、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、结肠易激综合征、溃疡性结肠炎(Prinjha，R.K.，J.Witherington和K.Lee，“放好你的BET：溴结构域的治疗潜能”，《药物科学趋势》33(3)：146-53(2012))；合格伦综合征(Sjogren′s disease)、组织移植排斥反应、移植器官的超急性排斥反应、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自身免疫性多腺体病(也称为自身免疫性多腺体综合征)、自身免疫性秃发、恶性贫血、肾小球性肾炎、皮肌炎、多发性硬化症(Bandukwala，H.S.等人，“通过BET蛋白质和c-Myc抑制剂选择性抑制CD4+T细胞细胞因子产生和自身免疫性”，《美国国家科学院院刊》109(36)：14532-7(2012))；硬皮病、血管炎、自身免疫性溶血性和血小板减少性状态、古德帕斯彻氏综合症(Goodpasture′s syndrome)、动脉粥样硬化、爱迪生氏病(Addison′s disease)、帕金森病(Parkinson′s disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、I型糖尿病(Belkina，A.C.和G.V.Denis，“肥胖、炎症和癌症中的BET结构域辅助调节因子”，《自然·癌症综述》12(7)：465-77(2012))；败血性休克(Zhang，G.等人，“通过BRD4抑制下调HIV相关肾病中的NF-κB转录活性”，《生物化学杂志》287(34)：8840-51(2012))；全身性红斑狼疮(SLE)(Prinjha，R.K.，J.Witherington和K.Lee，“放好你的BET：溴结构域的治疗潜能”，《药物科学趋势》33(3)：146-53(2012))；类风湿性关节炎(Denis，G.V.，“癌症、肥胖、2型糖尿病和炎症中的溴结构域共活化因子(Bromodomain coactivators in cancer，obesity，type2diabetes，and inflammation)”，《药物发现(Discov Med)》10(55)：489-99(2010))；牛皮癣性关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto′sthyroiditis)、异位性皮炎、退行性关节病、白癜风、自身免疫性垂体机能减退、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome)、白塞病(Behcet′s disease)、葡萄膜炎、干眼病、硬皮病、蕈样真菌病以及格雷夫斯病(Graves′disease)。
BET抑制剂可以适用于治疗各种急性炎症性病况。因此，本发明的一个方面提供用于治疗炎症性病况的化合物、组合物和方法，所述炎症性病况包括(但不限于)急性痛风、肾炎、包括狼疮肾炎、有器官参与的血管炎，如肾小球性肾炎、血管炎、包括巨细胞动脉炎、韦格纳肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)、结节性多动脉炎、白塞病、川崎病(Kawasakidisease)以及高安动脉炎(Takayasu′s arteritis)。
BET抑制剂可以适用于预防和治疗涉及针对细菌、病毒、真菌、寄生虫和其毒素感染的炎症反应的疾病或病况，例如(但不限于)败血症、败血症综合征、败血性休克(Nicodeme，E.等人，“通过合成的组蛋白模拟物抑制炎症”，《自然》468(7327)：1119-23(2010))、全身性炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能不全综合征、中毒性休克综合征、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肾衰竭、暴发性肝炎、烧伤、术后综合征、类肉瘤病、赫氏反应(Herxheimer reaction)、脑炎、脊髓炎、脑膜炎、疟疾以及与病毒感染有关的SIRS，如流感、带状疱疹、单纯性疱疹和冠状病毒。Belkina，A.C.和G.V.Denis，“肥胖、炎症和癌症中的BET结构域辅助调节因子”，《自然·癌症综述》12(7)：465-77(2012)。因此，本发明的一个方面提供用于治疗本文所述的针对细菌、病毒、真菌、寄生虫和其毒素感染的这些炎症反应的化合物、组合物和方法。
癌症是由失调的细胞增殖引起的一组疾病。治疗途径旨在通过抑制细胞复制或通过诱导癌细胞分化或死亡来减少癌细胞的数量，但是还远未满足对更有效的治疗剂的医疗需求。癌细胞累积了遗传和表观遗传变化，这些变化改变了细胞生长和代谢，促进了细胞增殖并且提高了对程序性细胞死亡或细胞凋亡的抗性。这些变化中的一些包括肿瘤抑制基因的失活、致癌基因的活化以及染色质结构调节的改变，包括组蛋白PTM的失调。Watson，J.D.，“治愈‘不可治愈的’癌症(Curing‘incurable’cancer)”，《癌症发现(CancerDiscov)》1(6)：477-80(2011)；Morin，R.D.等人，“非霍奇金氏淋巴瘤中的组蛋白修饰基因的频繁突变(Frequent mutation of histone-modifying genes in non-Hodgkinlymphoma)”《自然》476(7360)：298-303(2011)。
本发明的一个方面提供用于治疗人类癌症的化合物、组合物和方法，所述癌症包括(但不限于)由BET蛋白质的异常易位或过表达引起的癌症(例如NUT中线癌(NMC)(French，C.A.，“NUT中线癌(NUT midline carcinoma)”，《癌症遗传学与细胞遗传学(Cancer Genet Cytogenet)》203(1)：16-20(2010))和B细胞淋巴瘤(Greenwald，R.J.等人，“E mu-BRD2转基因小鼠发展B细胞淋巴瘤和白血病(E mu-BRD2transgenic mice developB-cell lymphoma and leukemia)”，《血液(Blood)》103(4)：1475-84(2004)))。Brd4或Brd3基因易位到nutlin 1基因驱动了NMC肿瘤细胞生长。Filippakopoulos，P.等人，“选择性抑制BET溴结构域(Selective inhibition of BET bromodomains)”，《自然》468(7327)：1067-73(2010)。BET抑制已在NMC的鼠类异种移植模型中证明了强效抗肿瘤活性，NMC是一种罕见的，但致死形式的癌症。本发明提供一种用于治疗人类癌症的方法，所述癌症包括(但不限于)取决于肿瘤蛋白的myc家族成员而定的癌症，所述成员包括c-myc、MYCN和L-myc。Vita，M.和M.Henriksson，“Myc癌蛋白作为人类癌症的治疗靶点(The Myconcoprotein as a therapeutic target for human cancer)”，《癌症生物学研讨会(Semin Cancer Biol)》16(4)：318-30(2006)。这些癌症包括伯基特氏淋巴瘤(Burkitt′slymphoma)、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤和侵袭性人类成神经管细胞瘤。Vita，M.和M.Henriksson，“Myc癌蛋白作为人类癌症的治疗靶点”，《癌症生物学研讨会》16(4)：318-30(2006)。c-myc过表达的癌症尤其容易受到BET蛋白质抑制的影响；已经证明，用BET抑制剂治疗c-myc活化的肿瘤通过使c-myc转录失活而引起肿瘤消退。Dawson，M.A.等人，“抑制BET募集染色质作为MLL-融合白血病的有效治疗(Inhibition of BET recruitment tochromatin as an effective treatment for MLL-fusion leukaemia)”，《自然》478(7370)：529-33(2011)；Delmore，J.E.等人，“BET溴结构域抑制作为靶向c-Myc的治疗策略(BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc)”，《细胞(Cell)》146(6)：904-17(2010)；Mertz，J.A.等人，“通过抑制BET溴结构域靶向癌症中的MYC依赖性(Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BET bromodomains)”，《美国国家科学院院刊》108(40)：16669-74(2011)；Ott，C.J.等人，“BET溴结构域抑制靶向高风险急性成淋巴细胞性白血病中的c-Myc和IL7R(BET bromodomain inhibitiontargets both c-Myc and IL7R in highrisk acute lymphoblastic leukemia)”，《血液》120(14)：2843-52(2012)；Zuber，J.等人，“RNAi筛选鉴别Brd4作为急性骨髓性白血病中的治疗靶点(RNAi screen identifies Brd4as a therapeutic target in acute myeloidleukaemia)”，《自然》478(7370)：524-8(2011)。
本发明的实施例包括用于治疗以下的方法：依赖于BET蛋白质和pTEFb(Cdk9/细胞周期蛋白T)来调节致癌基因的人类癌症(Wang，S.和P.M.Fischer，“细胞周期蛋白依赖性激酶9：肿瘤学、病毒学和心脏病学中的关键转录调节因子和潜在药物靶点(Cyclin-dependent kinase 9：a key transcriptional regulator and potential drug targetin oncology，virology and cardiology)”，《药物科学趋势》29(6)：302-13(2008))，和可以通过抑制Bcl2、细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)(Dawson，M.A.等人，“抑制BET募集染色质作为MLL-融合白血病的有效治疗”，《自然》478(7370)：529-33(2011))，或人类端粒酶逆转录酶(hTERT)(Delmore，J.E.等人，“BET溴结构域抑制作为靶向c-Myc的治疗策略”，《细胞》146(6)：904-17(2010)；Ruden，M.和N.Puri，“靶向端粒酶的新颖抗癌疗法(Novelanticancer therapeutics targeting telomerase)”，《癌症治疗综述(Cancer TreatRev)》39(5)：444-456(2012))来诱导细胞凋亡或衰老而治疗的癌症。
抑制BET蛋白质还可以引起已知驱动与若干人类疾病病因学有关的转录程序的增强子和/或超级增强子的抑制(Hnisz，D.等人“控制细胞身份和疾病的超级增强子(Super-enhancers in the control of cell identity and disease)”，《细胞》155：934-947(2013)；Loven，J.等人“通过破坏超级增强子选择性抑制肿瘤致癌基因(Selectiveinhibition of tumor oncogenes by disruption of super-enhancers.)”《细胞》153：320-334(2013)；Whyte，W.A.等人“主转录因子和介体在关键细胞身份基因处建立超级增强子(Master transcription factors and mediator establish super-enhancers at keycell identity genes)”，《细胞》153：307-319(2013))。MYC致癌基因是与由BET-溴结构域抑制剂破坏的超级增强子有关的基因的实例。参见例如Loven(2013)。因此，本发明的一个方面提供用于治疗此类疾病和病症的化合物、组合物和方法，所述疾病和病症包括与可以用BET抑制剂破坏的超级增强子或增强子有关的癌症。
BET抑制剂可以适用于治疗癌症，所述癌症包括(但不限于)肾上腺癌、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端雀斑样痣性黑素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性红白血病、急性成淋巴细胞性白血病(参见例如Loven(2013))、急性成巨核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病(Dawson，M.A.等人，“抑制BET募集染色质作为MLL-融合白血病的有效治疗”，《自然》478(7370)：529-33(2011)；Mertz，J.A.等人，“通过抑制BET溴结构域靶向癌症中的MYC依赖性(Targeting MYC dependence in cancer byinhibiting BET bromodomains)”，《美国国家科学院院刊》108(40)：16669-74(2011)；Zuber，J.等人，“RNAi筛选鉴别Brd4作为急性骨髓性白血病中的治疗靶点”，《自然》478(7370)：524-8(2011))、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、牙源性腺样肿瘤、腺鳞癌、脂肪组织赘瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤(Wu，X.等人“溴结构域和额外终端域(BET)蛋白质抑制通过抑制核因子κB(NF-κB)信号传导遏制了人类T细胞白血病病毒1(HTLV-1)Tax蛋白质介导的肿瘤形成(Bromodomain and extraterminal(BET)protein inhibitionsuppresses human T cell leukemia virus 1(HTLV-1)Tax protein-mediatedtumorigenesis by inhibiting nuclear factor kappaB(NF-kappaB)signaling)”，《生物化学杂志》288：36094-36105(2013))、侵袭性NK细胞白血病、AIDS相关淋巴瘤、腺泡状横纹肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、间变性大细胞淋巴瘤、未分化甲状腺癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(Knoechel，B.等人“T细胞急性成淋巴细胞性白血病中对靶向疗法的抗性的表观遗传机制(An epigenetic mechanism of resistance to targetedtherapy in T cell acute lymphoblastic leukemia)”，《自然·遗传学(Nat Genet)》46：364-370(2014)；Loosveld，M.等人“治疗性靶向T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)中的c-Myc(Therapeutic Targeting of c-Myc in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia(T-ALL))”，《肿瘤靶点(Oncotarget)》5(10)：3168-72(2014)；Reynolds，C.等人“在高风险T细胞急性成淋巴细胞性白血病中，BIM的抑制通过MYC和AKT介导存活信号传导(Repressionof BIM mediates survival signaling by MYC and AKT in high-risk T-cell acutelymphoblastic leukemia)”，《白血病(Leukemia)》28(9)：1819-27(2014)；Roderick，J.E.等人“c-Myc抑制阻止了在小鼠中引发白血病并且削弱了复发性和诱发失败儿科T-ALL细胞的生长(c-Myc inhibition prevents leukemia initiation in mice and impairs thegrowth of relapsed and induction failure pediatric T-ALL cells)”，《血液》123：1040-1050(2014))、血管肌脂瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎样横纹肌样肿瘤、B细胞急性成淋巴细胞性白血病(Ott，C.J.等人，“BET溴结构域抑制靶向高风险急性成淋巴细胞性白血病中的c-Myc和IL7R(BET bromodomain inhibition targets both c-Myc andIL7R in highrisk acute lymphoblastic leukemia)”，《血液》120(14)：2843-52(2012))、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤(Greenwald，R.J.等人，“E mu-BRD2转基因小鼠发展B细胞淋巴瘤和白血病(E mu-BRD2 transgenic micedevelop B-cell lymphoma and leukemia)”，《血液》103(4)：1475-84(2004))、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌(Lamoureux，F.等人“选择性抑制BET溴结构域表观遗传信号传导干扰骨相关的肿瘤恶性循环(Selective inhibition of BET bromodomainepigenetic signalling interferes with the bone-associated tumour viciouscycle)”，《自然·通讯(Nature Comm)》5：3511(2014))、布伦纳瘤(Brenner tumor)、棕色瘤、伯基特氏淋巴瘤(Mertz，J.A.等人，“通过抑制BET溴结构域靶向癌症中的MYC依赖性(Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BET bromodomains)”，《美国国家科学院院刊》108(40)：16669-74(2011))、乳腺癌(Feng，Q.等人“用于他莫昔芬抗性乳腺癌的疗法的表观基因组途径(An epigenomic approach to therapy for tamoxifen-resistant breast cancer)”，《细胞研究(Cell Res)》24：809-819(2014)；Nagarajan，S.等人”溴结构域蛋白质BRD4为雌激素受体依赖性增强子活化和基因转录所需(BromodomainProtein BRD4 Is Required for Estrogen Receptor-Dependent Enhancer Activationand Gene Transcription)”，《细胞报告(Cell Rep)》8：460-469(2014)；Shi，J.等人“破坏BRD4与二乙酰化扭转的相互作用抑制了基底样乳腺癌中的肿瘤形成(Disrupting theInteraction of BRD4 with Diacetylated Twist Suppresses Tumorigenesis inBasal-like Breast Cancer)”，《癌细胞(Cancer Cell)》25：210-225(2014))、脑癌、癌瘤、原位癌、癌肉瘤、软骨肿瘤、牙骨质瘤、髓系肉瘤、软骨瘤、脊索瘤、绒膜癌、脉络丛乳头状瘤、肾透明细胞肉瘤、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、宫颈癌、结肠直肠癌、德戈斯病(Degosdisease)、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(Chapuy，B.等人“弥漫性大B细胞淋巴瘤中超级增强子相关的依赖性的发现和表征(Discovery andcharacterization of super-enhancer-associated dependencies in diffuse large Bcell lymphoma)”，《癌细胞》24：777-790(2013)；Trabucco，S.E.等人“抑制溴结构域蛋白质以治疗人类弥漫性大B细胞淋巴瘤(Inhibition of bromodomain proteins for thetreatment of human diffuse large B-cell lymphoma)”，《临床癌症研究(Clin CanRes)》21(1)：113-122(2015)；Ceribelli，M.等人“通过溴结构域和额外终端域蛋白质抑制剂封锁弥漫性大B细胞淋巴瘤中的致癌性IκB激酶活性(Blockade of oncogenic IkappaBkinase activity in diffuse large B-cell lymphoma by bromodomain andextraterminal domain protein inhibitors)”，PNAS 111：11365-11370(2014))、胚胎发育不良性神经上皮瘤、无性细胞瘤、胚胎性癌、内分泌腺赘瘤、内胚窦瘤、肠病相关性T细胞淋巴瘤、食管癌、胎中胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性甲状腺癌、神经节瘤、胃肠癌、生殖细胞肿瘤、妊娠性绒膜癌、巨细胞性成纤维细胞瘤、骨巨细胞瘤、神经胶质肿瘤、多形性成胶质细胞瘤(Cheng，Z等人“BET溴结构域的抑制靶向基因多样化成胶质细胞瘤(Inhibition of BET bromodomain targets genetically diverse glioblastoma)”，《临床癌症研究》19：1748-1759(2013)；Pastori，C.等人“BET溴结构域蛋白质为成胶质细胞瘤细胞增殖所需(BET bromodomain proteins are required for glioblastoma cellproliferation)”，《实验胚胎学》9：611-620(2014))、神经胶质瘤、大脑胶质瘤病、胰高血糖素瘤、性腺胚细胞瘤、粒层细胞瘤、两性母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、毛细胞白血病、成血管细胞瘤、头颈癌、血管外皮细胞瘤、血液恶性病、肝胚细胞瘤、肝脾性T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(Lwin，T.等人“非霍奇金B细胞淋巴瘤中的微环境介导的c-Myc/miR-548m/HDAC6扩增回路(A microenvironment-mediated c-Myc/miR-548m/HDAC6amplification loop in non-Hodgkin B cell lymphomas)”，《临床研究杂志(J ClinInvest)》123：4612-4626(2013))、侵袭性小叶癌、肠癌、肾癌、喉癌、恶性雀斑样痣、致死性中线癌、白血病、莱迪希细胞肿瘤(Leydig cell tumor)、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(Mertz，J.A.等人，“通过抑制BET溴结构域靶向癌症中的MYC依赖性(Targeting MYC dependence in cancerby inhibiting BET bromodomains)”，《美国国家科学院院刊》108(40)：16669-74(2011))、慢性淋巴细胞性白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(Lockwood，W.W.等人“人类肺腺癌细胞系对BET表观遗传信号传导蛋白质的靶向抑制的敏感性(Sensitivity of humanlung adenocarcinoma cell lines to targeted inhibition of BET epigeneticsignaling proteins)”，PNAS 109：19408-19413(2012)；Shimamura，T.等人“BET溴结构域抑制在Kras突变性非小细胞肺癌中的功效(Efficacy of BET bromodomain inhibitionin Kras-mutant non-small cell lung cancer)”，《临床癌症研究》19：6183-6192(2013))、MALT淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性外周神经鞘膜瘤(Baude，A.等人“PRC2丢失放大了癌症中的Ras信号传导(PRC2 loss amplifies Ras signaling in cancer)”，《自然·遗传学》46：1154-1155(2014)；Patel，A.J.等人“BET溴结构域抑制通过Bim诱导触发了NF1相关的恶性周边神经鞘肿瘤的细胞凋亡(BET bromodomain inhibition triggersapoptosis of NF1-associated malignant peripheral nerve sheath tumors throughBim induction)”，《细胞报告》6：81-92(2014))、恶性蝾螈瘤、套细胞淋巴瘤(Moros，A.等人“来那度胺与BET溴结构域抑制剂CPI203在硼替佐米抗性套细胞淋巴瘤中的协同抗肿瘤活性(Synergistic antitumor activity of lenalidomide with the BET bromodomaininhibitor CPI203 in bortezomib-resistant mantle cell lymphoma)”，《白血病》28：2049-2059(2014))、边缘区B细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔生殖细胞肿瘤、乳腺髓样癌、甲状腺髓样癌、成神经管细胞瘤(Bandopadhayay，P.等人“MYC扩增的成神经管细胞瘤的BET溴结构域抑制(BET bromodomain inhibition of MYC-amplifiedmedulloblastoma)”，《临床癌症研究》20：912-925(2014)；Henssen，A.G.等人“BET溴结构域蛋白质抑制是成神经管细胞瘤的治疗选择(BET bromodomain protein inhibition is atherapeutic option for medulloblastoma)”《肿瘤靶点》4(11)：2080-2089(2013)；Long，J.等人“BET溴结构域抑制剂I-BET151在平滑下游起作用以消除刺猬驱动癌症的生长(TheBET bromodomain inhibitor I-BET151acts downstream of Smoothened to abrogatethe growth of Hedgehog driven cancers)”，《生物化学杂志》289(51)：35494-35502(2014)；Tang，Y.等人“通过BET溴结构域抑制表观遗传靶向刺猬路径转录输出(Epigenetictargeting of Hedgehog pathway transcriptional output through BETbromodomaininhibition)”，《自然·医学(Nat Med)》20(7)：732-40(2014)；Venataraman，S.等人“BRD4的抑制减弱了肿瘤细胞自我更新并抑制了MYC驱动的成神经管细胞瘤中的干细胞信号传导(Inhibition of BRD4 attenuates tumor cell self-renewal andsuppresses stem cell signaling in MYC driven medulloblastoma)”，《肿瘤靶点》5(9)：2355-71(2014))、黑素瘤(Segura等人，“BRD4是黑素瘤中的新颖治疗靶点(BRD4is anovel therapeutic target in melanoma)”，《癌症研究》72(8)：增刊1(2012))、脑膜瘤、梅克尔细胞癌(Merkel cell cancer)、间皮瘤、转移性尿路上皮癌、苗勒型混合瘤(mixedMullerian tumor)、混合系白血病(Dawson，M.A.等人，“抑制BET募集染色质作为MLL-融合白血病的有效治疗”，《自然》478(7370)：529-33(2011))、粘液性肿瘤、多发性骨髓瘤(Delmore，J.E.等人，“BET溴结构域抑制作为靶向c-Myc的治疗策略”，《细胞》146(6)：904-17(2010))、肌肉组织赘瘤、蕈样真菌病、粘液样脂肪肉瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、鼻咽癌、神经鞘瘤、成神经细胞瘤(Puissant，A.等人“通过BET溴结构域抑制靶向成神经细胞瘤中的MYCN(Targeting MYCN in neuroblastoma by BET bromodomain inhibition)”，《癌症发现》3：308-323(2013)；Wyce，A.等人“在成神经细胞瘤肿瘤模型中，BET抑制使MYCN和BCL2的表达沉默并诱导出细胞毒性(BET inhibition silences expression of MYCN and BCL2 andinduces cytotoxicity in neuroblastoma tumor models)”，《公共科学图书馆·综合(PLoS One)》8：e72967(2014))、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑素瘤、NUT中线癌(Filippakopoulos，P.等人，“选择性抑制BET溴结构域(Selective inhibition of BETbromodomains)”，《自然》468(7327)：1067-73(2010))、眼癌、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、大嗜酸粒细胞瘤、视神经鞘脑膜瘤、视神经肿瘤、口腔癌、骨肉瘤(Lamoureux，F.等人“选择性抑制BET溴结构域表观遗传信号传导干扰骨相关的肿瘤恶性循环”《自然·通讯》5：3511(2014)；Lee，D.H.等人“用于治疗人类骨肉瘤的JQ1和雷帕霉素的协同效应(Synergistic effect of JQ1 and rapamycin for treatment of humanosteosarcoma)”，《国际癌症杂志(Int J Cancer)》136(9)：2055-2064(2014))、卵巢癌、潘科斯特瘤(Pancoast tumor)、乳头状甲状腺癌、副神经节瘤、成松果体细胞瘤、松果体细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤、多胚瘤、前体T成淋巴细胞性淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤(Tolani，B.等人“用BET溴结构域抑制剂靶向KSHV相关的原发性渗出性淋巴瘤中的Myc(Targeting Myc in KSHV-associated primaryeffusion lymphoma with BET bromodomain inhibitors)”，《致癌基因(Oncogene)》33：2928-2937(2014))、原发性腹膜癌、前列腺癌(Asangani，I.A.等人“治疗靶向去势抗性前列腺癌中的BET溴结构域蛋白质(Therapeutic targeting of BET bromodomain proteinsin castration-resistant prostate cancer)，”《自然》510：278-282(2014)；Cho，H.等人“用于转移性前列腺癌分析和疗法的新颖GEM模型RapidCaP披露了myc作为Pten突变体转移的推动者(RapidCaP，a novel GEM model for metastatic prostate cancer analysisand therapy，reveals myc as a driver of Pten-mutant metastasis)”，《癌症发现》4：318-333(2014)；Gao，L.等人“雄激素受体通过c-Myc上调促进配体独立的前列腺癌进程(Androgen receptor promotes ligand-independent prostate cancer progressionthrough c-Myc upregulation)”，《公共科学图书馆·综合》8：e63563(2013)；Wyce，A.等人“BET溴结构域蛋白质的抑制作为前列腺癌的治疗途径(Inhibition of BET bromodomainproteins as a therapeutic approach in prostate cancer)”，《肿瘤靶点》4：2419-2429(2013))、胰腺癌(Sahai，V.等人“BET溴结构域抑制剂阻断三维胶原蛋白中的胰腺癌细胞的生长(BET bromodomain inhibitors block growth of pancreatic cancer cells inthree-dimensional collagen)”，《分子癌症治疗学(Mol Cancer Ther)》13：1907-1917(2014))、咽癌、腹膜假粘液瘤、肾细胞癌、肾髓质癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、李希特变换(Richter′s transformation)、直肠癌、肉瘤、许旺细胞瘤病(Schwannomatosis)、精原细胞瘤、塞尔托利细胞肿瘤(Sertoli cell tumor)、性索-性腺间质肿瘤、印戒细胞癌、皮肤癌、小蓝圆细胞肿瘤、小细胞癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、煤烟疣、脊髓肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、西泽里病(Sezary′s disease)、小肠癌、鳞状癌、胃癌、睾丸癌、卵泡膜细胞瘤、甲状腺癌、移行细胞癌、喉癌、脐尿管癌、泌尿生殖系统癌症、尿路上皮癌、葡萄膜黑素瘤、子宫癌、疣状癌、视通路神经胶质瘤、外阴癌、阴道癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、沃辛瘤(Warthin′s tumor)以及维尔姆斯瘤(Wilms′tumor)。因此，本发明的一个方面提供用于治疗此类癌症的化合物、组合物和方法。
本发明的BET抑制剂可以适用于治疗对当前的和未来的癌症治疗具有抗性的癌症，因为BET蛋白质参与了若干抗癌治疗的抗性机制，包括化学疗法(Feng，Q.等人“用于他莫昔芬抗性乳腺癌的疗法的表观基因组途径”《细胞研究》24：809-819(2014))、免疫疗法(Emadali，A.等人“鉴别新颖的BET溴结构域抑制剂：控制侵袭性淋巴癌中的利妥昔单抗反应和肿瘤生长的灵敏的基因调节回路(Identification of a novel BET bromodomaininhibitor-sensitive，gene regulatory circuit that controls Rituximab responseand tumour growth in aggressive lymphoid cancers)”，《欧洲分子生物学组织分子医学(EMBO Mol Med)》5：1180-1195(2013))、激素剥夺疗法(Asangani，I.A.等人“治疗性靶向去势抗性前列腺癌中的BET溴结构域蛋白质(Therapeutic targeting of BETbromodomain proteins in castration-resistant prostate cancer)”，《自然》510：278-282(2014))或其他分子(Knoechel，B.等人“T细胞急性成淋巴细胞性白血病中对靶向疗法的抗性的表观遗传机制(An epigenetic mechanism of resistance to targetedtherapy in T cell acute lymphoblastic leukemia)”，《自然·遗传学》46：364-370(2014))。在这些情况下，BET蛋白质参与了癌症疗法的抗性机制，并且用BET抑制剂处理单独地或与其它疗法组合可以恢复对治疗的敏感性，抑制增殖或诱导细胞死亡或衰老(Moros，A.等人“来那度胺与BET溴结构域抑制剂CPI203在硼替佐米抗性套细胞淋巴瘤中的协同抗肿瘤活性(Synergistic antitumor activity of lenalidomide with the BETbromodomain inhibitor CPI203in bortezomib-resistant mantle cell lymphoma)”，《白血病》28：2049-2059(2014))。
BET抑制剂可以适用于治疗良性增生性和纤维化病症，包括良性软组织肿瘤、骨肿瘤、脑和脊髓肿瘤、眼睑和眼眶肿瘤、肉芽肿、脂肪瘤、脑膜瘤、多发性内分泌瘤形成、鼻息肉、垂体肿瘤、泌乳素瘤、假性脑瘤、脂溢性角化病、胃息肉、甲状腺结节、胰腺囊性赘瘤、血管瘤、声带小结、息肉和囊肿、卡斯尔曼病、慢性藏毛病、皮肤纤维瘤、毛发囊肿、化脓性肉芽肿、幼年性息肉病综合征、特发性肺纤维化、肾纤维化、术后狭窄、瘢痕疙瘩形成、硬皮病以及心脏纤维化。Tang，X.等人，“评定特发性肺纤维化肺成纤维细胞中和肺纤维化体内模型中的Brd4抑制(Assessment of Brd4Inhibition in Idiopathic Pulmonary FibrosisLung Fibroblasts and in Vivo Models of Lung Fibrosis)”，《美国病理学杂志(Am JPathology)》183(2)：470-479(2013)。因此，本发明的一个方面提供用于治疗此类良性增生性和纤维化病症的化合物、组合物和方法。
在美国，心血管疾病(CVD)是死亡率和发病率的主要原因。Roger，V.L.等人，“心脏病和中风统计资料--2012年更新：来自美国心脏协会的报告(Heart disease andstrokestatistics--2012update：a report from the American Heart Association)”，《循环(Circulation)》125(1)：e2-e220(2012)。CVD的潜在病因动脉粥样硬化是以血脂异常和炎症为特征的多因素疾病。因为前述消炎作用以及增加HDL的主要组分ApoA-I的转录的能力，所以预期BET抑制剂在动脉粥样硬化和相关病况中是有效的。Mirguet，O.等人，“从ApoA1上调到BET家族溴结构域抑制：I-BET151的发现(From ApoA1 upregulation to BET familybromodomain inhibition：discovery of I-BET151)”，《生物有机化学与医药化学通讯》22(8)：2963-7(2012)；Chung，C.W.等人，“BET家族溴结构域的小分子抑制剂的发现和表征(Discovery and characterization of small molecule inhibitors of the BETfamily bromodomains)”，《药物化学杂志(J Med Chem)》54(11)：3827-38(2011)。因此，本发明的一个方面提供用于治疗心血管疾病的化合物、组合物和方法，所述心血管疾病包括(但不限于)动脉粥样硬化。
上调ApoA-I被视为治疗动脉粥样硬化和CVD的有用策略。Degoma，E.M.和D.J.Rader，“新颖的HDL定向的药物治疗策略(Novel HDL-directed pharmacotherapeuticstrategies)”，《自然综述·心脏病学(Nat Rev Cardiol)》8(5)：266-77(2011)。已显示，BET抑制剂提高了ApoA-I转录和蛋白质表达。Mirguet，O.等人，“从ApoA1上调到BET家族溴结构域抑制：I-BET151的发现”，《生物有机化学与医药化学通讯》22(8)：2963-7(2012)；Chung，C.W.等人，“BET家族溴结构域的小分子抑制剂的发现和表征”，《药物化学杂志》54(11)：3827-38(2011)。还显示，BET抑制剂直接结合到BET蛋白质并且抑制BET蛋白质结合到ApoA-1启动子处的乙酰化组蛋白，表明在ApoA-1启动子上存在BET蛋白质抑制复合物，其功能可以被BET抑制剂破坏。由此得出，BET抑制剂可以适用于通过调节ApoA-I和HDL来治疗脂质代谢病症，如高胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化(Degoma，E.M.和D.J.Rader，“新颖的HDL定向的药物治疗策略”，《自然综述·心脏病学》8(5)：266-77(2011))，以及阿尔茨海默病和其它神经病症。Elliott，D.A.等人，“脑中的载脂蛋白：神经病症和精神病病症的暗示(Apolipoproteins in the brain：implications for neurological and psychiatricdisorders)”，《临床血脂学(Clin Lipidol)》51(4)：555-573(2010)。因此，本发明的一个方面提供用于通过上调ApoA-1来治疗心血管病症的化合物、组合物和方法。
BET抑制剂可以适用于预防和治疗与缺血再灌注性损伤有关的病况，例如(但不限于)心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症(Prinjha，R.K.，J.Witherington和K.Lee，“放好你的BET：溴结构域的治疗潜能”，《药物科学趋势》33(3)：146-53(2012))、肾再灌注性损伤、器官移植、冠状动脉旁路移植、心肺旁路程序、高血压、肺、肾、肝、胃-肠或末梢肢体栓塞。因此，本发明的一个方面提供用于预防和治疗本文所述的与缺血再灌注性损伤有关的病况的化合物、组合物和方法。
肥胖相关炎症是II型糖尿病、胰岛素抗性和其它代谢失调的标志。Belkina，A.C.和G.V.Denis，“肥胖、炎症和癌症中的BET结构域辅助调节因子”，《自然·癌症综述》12(7)：465-77(2012)；Denis，G.V.，“癌症、肥胖、2型糖尿病和炎症中的溴结构域共活化因子”，《药物发现》10(55)：489-99(2010)。与BET抑制剂抑制炎症的能力一致，在小鼠中，Brd2的基因破坏消除了炎症并使动物免于肥胖诱发的胰岛素抗性。Wang，F.等人，“小鼠中Brd2破坏在无2型糖尿病的情况下造成重度肥胖(Brd2 disruption in mice causes severe obesitywithout Type 2diabetes)”，《生物化学杂志(Biochem J)》425(1)：71-83(2010)。已经显示，Brd2与PPARγ相互作用并对抗其转录功能。体外敲弱Brd2促进了PPARγ调节的网状物的转录，包括控制脂肪生成的那些网状物。Denis，G.V.等人，“含溴结构域的蛋白质在脂肪生成的染色质调节和转录控制中的新兴作用(An emerging role for bromodomain-containing proteins in chromatin regulation and transcriptional control ofadipogenesis)”，《欧洲生物化学学会联合会快报(FEBS Lett)》584(15)：3260-8(2010)。此外，Brd2在胰腺β细胞中高度表达并且调节增殖和胰岛素转录。Wang，F.等人，“小鼠中Brd2破坏在无2型糖尿病的情况下造成重度肥胖”，《生物化学杂志》425(1)：71-83(2010)。总的来说，BET抑制剂对炎症和代谢的组合作用降低了胰岛素抗性并且可以适用于治疗前期糖尿病和II型糖尿病个体以及具有其它代谢并发症的患者。Belkina，A.C.和G.V.Denis，“肥胖、炎症和癌症中的BET结构域辅助调节因子”，《自然·癌症综述》12(7)：465-77(2012)。因此，本发明的一个方面提供用于治疗和预防代谢失调的化合物、组合物和方法，所述代谢失调包括(但不限于)肥胖相关炎症、II型糖尿病和胰岛素抗性。
BET抑制剂可以适用于预防和治疗基于游离基因的DNA病毒，包括(但不限于)人类乳头状瘤病毒、疱疹病毒、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr Virus)、人类免疫缺陷病毒(Belkina，A.C.和G.V.Denis，“肥胖、炎症和癌症中的BET结构域辅助调节因子”，《自然·癌症综述》12(7)：465-77(2012))、腺病毒、痘病毒、B型肝炎病毒和C型肝炎病毒。已显示，由宿主编码的BET蛋白质对病毒启动子的转录活化和抑制很重要。Brd4与人类乳头瘤病毒(HPV)的E2蛋白质相互作用，实现E2-靶基因的E2介导的转录。Gagnon，D.等人，“乳头状瘤病毒E2蛋白质的蛋白酶体降解受到含溴结构域的蛋白质4的过表达的抑制(Proteasomaldegradation of the papillomavirus E2 protein is inhibited by overexpressionof bromodomain-containing protein 4)”，《病毒学杂志(J Virol)》83(9)：4127-39(2009)。类似地，Brd2、Brd3和Brd4全部结合到由卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)相关的疱疹病毒(KSHV)编码的潜伏期核抗原1(LANA1)，促进KSHV感染细胞的LANA1依赖性增殖。You，J.等人，“卡波西氏肉瘤相关的疱疹病毒潜伏期相关核抗原与宿主有丝分裂染色体上的溴结构域蛋白质Brd4相互作用(Kaposi′s sarcoma-associated herpesvirus 1atency-associated nuclear antigen interacts with bromodomain protein Brd4 on hostmitotic chromosomes)”，《病毒学杂志》80(18)：8909-19(2006)。已显示，BET抑制剂抑制Brd4介导募集转录延伸复合物pTEFb到埃-巴二氏病毒(EBV)病毒C启动子，表明对EBV相关恶性病的治疗价值。Palermo，R.D.等人，“RNA聚合酶II停滞促进了核小体闭塞和pTEFb募集以通过埃-巴二氏病毒驱动永生化(RNA polymerase II stalling promotes nucleosomeocclusion and pTEFb recruitment to drive immortalization by Epstein-Barrvirus)”，《公共科学图书馆·病原体(PLoS Pathog)》7(10)：e1002334(2011)。此外，在潜在T细胞感染和潜在单核细胞感染模型中，BET抑制剂再活化了HIV，潜在地允许通过互补抗逆转录病毒疗法根除病毒。Zhu，J.等人，“通过抑制BRD4使潜在HIV-1再活化(Reactivationof Latent HIV-1 by Inhibition of BRD4)”，《细胞报告》2(4)：807-816(2012)；Banerjee，C.等人，“BET溴结构域抑制作为HIV-1再活化的新颖策略(BET bromodomaininhibition as a novel strategy for reactivation of HIV-1)”，《白细胞生物学杂志(J Leukoc Biol)》92(6)：1147-1154(2012)；Bartholomeeusen，K.等人，“BET溴结构域抑制通过从7SK snRNP短暂性释放P-TEFb活化转录(BET bromodomain inhibition activatestranscription via a transient release of P-TEFb from 7SK snRNP)”，《生物化学杂志》287(43)：36609-36616(2012)；Li，Z.等人，“BET溴结构域抑制剂JQ1通过拮抗Tat转活化的Brd4抑制而活化潜伏的HIV(The BET bromodomain inhibitor JQ1 activates HIVlatency through antagonizing Brd4 inhibition of Tat-transactivation)”，《核酸研究(Nucleic Acids Res)》(2012)。因此，本发明还提供了用于治疗和预防基于游离基因的DNA病毒感染的化合物、组合物和方法。具体来说，本发明的一个方面提供用于治疗和/或预防病毒感染或与所述感染有关的恶性病的化合物、组合物和方法，所述病毒感染包括(但不限于)被HPV、KSHV、EBV、HIV、HBV、HCV、腺病毒、痘病毒、疱疹病毒感染。
一些中枢神经系统(CNS)疾病的特征是表观遗传过程中的病症。已将Brd2单倍型不足与神经元缺陷和癫痫症联系起来。Velisek，L.等人，“GABA能神经元缺陷作为特发性全身性癫痫症机制：BRD2单倍剂量不足在青少年肌阵挛癫痫中的作用(GABAergic neurondeficit as an idiopathic generalized epilepsy mechanism：the role ofBRD2haploinsufficiency in juvenile myoclonic epilepsy)”，《公共科学图书馆·综合(PLoS One)》6(8)：e23656(2011)。还将各种含溴结构域的蛋白质中的SNP与精神障碍联系起来，所述精神障碍包括精神分裂症和躁郁症。Prinjha，R.K.，J.Witherington和K.Lee，“放好你的BET：溴结构域的治疗潜能”，《药物科学趋势》33(3)：146-53(2012)。另外，考虑到所提出的增加的ApoA-I与阿尔茨海默病和其它神经病症之间的关系，BET抑制剂增加ApoA-I转录的能力可以使得BET抑制剂适用于阿尔茨海默病疗法中。Elliott，D.A.等人，“脑中的载脂蛋白：神经病症和精神病病症的暗示”，《临床血脂学》51(4)：555-573(2010)。因此，本发明的一个方面提供用于治疗此类CNS疾病和病症的化合物、组合物和方法。
BRDT是BET蛋白质家族的睾丸特异性成员，其对精子形成期间的染色质重塑至关重要。Gaucher，J.等人，“通过Brdt进行溴结构域依赖性阶段特异性男性基因组编程(Bromodomain-dependent stage-specific male genome programming by Brdt)”，《欧洲分子生物学杂志(EMBO J)》31(19)：3809-20(2012)；Shang，E.等人，“含双溴结构域的蛋白质的BET亚家族的睾丸特异性成员Brdt的第一溴结构域对男性生殖细胞分化至关重要(Thefirst bromodomain of Brdt，a testis-specific member of the BET sub-family ofdouble-bromodomain-containing proteins，is essential for male germ celldifferentiation)”，《发育(Development)》134(19)：3507-15(2007)。BRDT的遗传耗竭或通过BET抑制剂抑制BRDT与乙酰化组蛋白的相互作用在小鼠中产生了避孕效果，当使用小分子BET抑制剂时，这种效果是可逆的。Matzuk，M.M.等人，“小分子抑制BRDT以便男性避孕(Small-Molecule Inhibition of BRDT for Male Contraception)”，《细胞》150(4)：673-684(2012)；Berkovits，B.D.等人，“含双溴结构域的睾丸特异性蛋白质BRDT与多重剪接体组分形成复合物并且为圆形精细胞中的mRNA剪接和3′-UTR截短所需(The testis-specific double bromodomain-containing protein BRDT forms a complex withmultiple spliceosome components and is required for mRNA splicing and 3′-UTRtruncation in round spermatids)”，《核酸研究》40(15)：7162-75(2012)。这些数据表明了BET抑制剂作为新颖并有效的男性避孕途径的潜在效用。因此，本发明的另一方面提供用于男性避孕的化合物、组合物和方法。
单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1、CCL2)在心血管疾病中起重要作用。Niu，J.和P.E.Kolattukudy，“MCP-1在心血管疾病中的作用：分子机制和临床意义(Role of MCP-1incardiovascular disease：molecular mechanisms and clinical implications)”，《临床科学(Clin Sci)》(伦敦)117(3)：95-109(2009)。MCP-1通过其趋化活性调节单核细胞从动脉腔到内皮下间隙的募集，在内皮下间隙中，单核细胞发展成巨噬泡沫细胞，并且引发脂肪条纹的形成，脂肪条纹可以发展成动脉粥样硬化斑块。Dawson，J.等人，“靶向疾病中的单核细胞趋化蛋白-1信号传导(Targeting monocyte chemoattractant protein-1signallingin disease)”，《治疗靶点专家意见(Expert Opin Ther Targets)》7(1)：35-48(2003)。已在各种转基因和基因敲除小鼠模型中在高脂血症背景下检查了MCP-1(和其同源受体CCR2)在动脉粥样硬化的发展过程中的关键作用。Boring，L.等人，“CCR2-/-小鼠中病变形成减少揭示了趋化因子在引发动脉粥样硬化方面的作用(Decreased lesion formation inCCR2-/-mice reveals a role for chemokines in the initiation ofatherosclerosis)”，《自然》394(6696)：894-7(1998)；Gosling，J.等人，“缺乏MCP-1降低了过表达人类载脂蛋白B的小鼠对动脉粥样硬化的易感性(MCP-1deficiency reducessusceptibility to atherosclerosis in mice that overexpress humanapolipoprotein B)”，《临床研究杂志》103(6)：773-8(1999)；Gu，L.等人，“单核细胞趋化蛋白-1的缺乏减少了低密度脂蛋白受体缺陷小鼠的动脉粥样硬化(Absence of monocytechemoattractant protein-1reduces atherosclerosis in low density lipoproteinreceptor-deficient mice)”，《分子细胞(Mol Cell)》2(2)：275-81(1998)；Aiello，R.J.等人，“单核细胞趋化蛋白-1加速载脂蛋白E缺陷小鼠的动脉粥样硬化(Monocytechemoattractant protein-1accelerates atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice)”，《动脉硬化、血栓形成与血管生物学(ArteriosclerThromb VascBiol)》19(6)：1518-25(1999)。这些报导证明，消除MCP-1信号传导引起对动脉壁的巨噬细胞浸润减少并且动脉粥样硬化病变发展减弱。
在人类中，MCP-1与心血管疾病之间的相关性已得到确认。Niu，J.和P.E.Kolattukudy，“MCP-1在心血管疾病中的作用：分子机制和临床意义”，《临床科学》(伦敦)117(3)：95-109(2009)。在人类动脉粥样硬化斑块中，内皮细胞、平滑肌细胞和浸润性单核细胞/巨噬细胞过表达MCP-1和其受体。Nelken，N.A.等人，“人类动脉粥样硬化斑块中的单核细胞趋化蛋白-1(Monocyte chemoattractant protein-1in human atheromatousplaques)”，《临床研究杂志》88(4)：1121-7(1991)。此外，MCP-1的升高的循环含量与大部分心血管危险因素、冠状动脉粥样硬化负荷的测量值以及冠心病(CHD)的发病率呈正相关。Deo，R.等人，“血浆单核细胞趋化蛋白-1含量、传统心血管危险因素以及亚临床动脉粥样硬化之间的相关性(Association among plasma levels of monocyte chemoattractantprotein-1，traditional cardiovascular risk factors，and subclinicalatherosclerosis)”，《美国心脏病学会杂志(J Am Coll Cardiol)》44(9)：1812-8(2004)。MCP-1含量最高的CHD患者是患有急性冠状动脉综合征(ACS)的患者。de Lemos，J.A.等人，“患有急性冠状动脉综合征的患者的血浆单核细胞趋化蛋白-1含量与长期临床结果之间的相关性(Association between plasma levels of monocyte chemoattractant protein-1 and long-term clinical outcomes in patients with acute coronarysyndromes)”，《循环》107(5)：690-5(2003)。除了在与CHD有关的潜在炎症中起作用之外，MCP-1还显示参与了斑块破裂、缺血性/再灌注性损伤、再狭窄以及心脏移植排斥反应。Niu，J.和P.E.Kolattukudy，“MCP-1在心血管疾病中的作用：分子机制和临床意义”，《临床科学》(伦敦)117(3)：95-109(2009)。
MCP-1还促进了与自身免疫疾病有关的组织炎症，包括类风湿性关节炎(RA)和多发性硬化症(MS)。MCP-1在RA中在巨噬细胞和淋巴细胞浸润到关节中的过程中起作用，并且在RA患者的滑液中过表达。Koch，A.E.等人，“增强在类风湿性关节炎中产生单核细胞趋化蛋白-1(Enhanced production of monocyte chemoattractant protein-1in rheumatoidarthritis)”，《临床研究杂志》90(3)：772-9(1992)。在RA的动物模型中封锁MCP-1和MCP-1信号传导也显示出MCP-1对与RA有关的巨噬细胞累积和促炎性细胞因子表达的重要性。Brodmerkel，C.M.等人，“新颖啮齿动物有效的CCR2拮抗剂INCB3344的发现和药理学表征(Discovery and pharmacological characterization of a novel rodent-activeCCR2antagonist，INCB3344)”，《免疫学杂志(J Immunol)》175(8)：5370-8(2005)；Bruhl，H.等人，“CCR2在胶原蛋白诱发的关节炎的引发和进展期间的双重作用：用于调节CCR2+T细胞的活性的证据(Dual role of CCR2 during initiation and progression of collagen-induced arthritis：evidence for regulatory activity of CCR2+T cells)”，《免疫学杂志》172(2)：890-8(2004)；Gong，J.H.等人，“在MRL-lpr小鼠模型中，单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)的拮抗剂抑制关节炎(An antagonist of monocyte chemoattractant protein 1(MCP-1)inhibits arthritis in the MRL-lpr mouse model)”，《实验医学杂志(J ExpMed)》186(1)：131-7(1997)；65。Gong，J.H.等人，“使用组合趋化因子拮抗剂疗法发作后抑制鼠类关节炎(Post-onset inhibition of murine arthritis using combinedchemokine antagonist therapy)”，《风湿病学(Rheumatology)》(牛津43(1)：39-42(2004)。
在人类中，MCP-1在脑、脑脊髓液(CSF)和血液中的过表达也与慢性和急性MS有关。Mahad，D.J.和R.M.Ransohoff，“MCP-1(CCL2)和CCR2在多发性硬化症和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中的作用(The role of MCP-1(CCL2)and CCR2in multiple sclerosisand experimental autoimmune encephalomyelitis(EAE))”，《免疫学研讨文辑(SeminImmunol)》15(1)：23-32(2003)。MCP-1在疾病进展期间被脑中的各种细胞类型过表达并且促成了巨噬细胞和淋巴细胞的浸润，所述浸润介导与MS有关的组织损伤。在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型(类似于人类MS的模型)中，MCP-1或CCR2的遗传耗竭产生对疾病的抗性，主要是因为对CNS的巨噬细胞浸润减少了。Fife，B.T.等人，“CC趋化因子受体2对实验性自身免疫性脑脊髓炎的诱发至关重要(CC chemokine receptor 2is critical forinduction of experimental autoimmune encephalomyelitis)”，《实验医学杂志》192(6)：899-905(2000)；Huang，D.R.等人，“在小鼠中缺乏单核细胞趋化蛋白1导致实验性自身免疫性脑脊髓炎中的局部巨噬细胞募集和抗原特异性T辅助细胞1型免疫反应减少(Absence of monocyte chemoattractant protein 1in mice leads to decreasedlocal macrophage recruitment and antigen-specific T helper cell type 1immuneresponse in experimental autoimmune encephalomyelitis)”，《实验医学杂志》193(6)：713-26(2001)。
临床前数据已经表明，MCP-1和CCR2的小分子和大分子抑制剂具有作为炎症性和自身免疫性适应症的治疗剂的潜能。因此，本发明的一个方面提供用于治疗与MCP-1和CCR2有关的心血管、炎症性和自身免疫性病况的化合物、组合物和方法。
因此，本发明提供适用于通过结合到溴结构域来抑制BET蛋白质功能的化合物、包含那些化合物中的一个或多个的药物组合物以及这些化合物或组合物在治疗和预防疾病和病况方面的用途，所述疾病和病况包括(但不限于)癌症、自身免疫病和心血管疾病。
本发明的一个实施例提供式I化合物和向有需要的哺乳动物(例如，人类)投与治疗有效量的那些化合物的方法：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物，
其中：
X选自CH和N；
Y选自-NH、-NR1b和氧；
Z选自N和-CH-；
R1a和R1b独立地选自任选地被1到3个选自R4的基团取代的烷基(C1-C6)、碳环(C3-C10)、杂环(C2-C10)；
R2选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的芳基(C5-C10)和杂芳基(C5-C10)；
R3选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的碳环(C3-C10)和杂环(C2-C10)；
每个R4独立地选自氚、烷基(C1-C6)(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基)、环烷基(C3-C8)(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、烷氧基(C1-C6)(如甲氧基、乙氧基、异丙氧基)、氨基(如-NH2、-NHMe、-NHEt、-NHiPr、-NHBu、-NMe2、NMeEt、-NEt2、-NEtBu)、-NHC(O)NH-烷基(C1-C6)、卤素(如F、Cl)、酰胺(如-NHC(O)Me、-NHC(O)Et、-C(O)NHMe、-C(O)NEt2、-C(O)NiPr)、-CF3、-CN、-N3、酮(如乙酰基、-C(O)Et、-C(O)Pr)、-S(O)-烷基(C1-C4)(如-S(O)Me、-S(O)Et)、-SO2-烷基(C1-C6)(如-SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr)、硫烷基(C1-C6)(如-SMe、-SEt、-SPr、-SBu)、-COOH以及酯(如-C(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)OBu)，其各自可以任选地被氢、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-OMe、-SMe、氧代和/或硫代-氧代取代；并且
每个R5独立地选自氘、烷基(C1-C6)(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基)、烷氧基(C1-C6)(如甲氧基、乙氧基、异丙氧基)、氨基(如-NH2、-NHMe、-NHEt、-NHiPr、-NHBu、-NMe2、NMeEt、-NEt2、-NEtBu)、-NHC(O)NH-烷基(C1-C6)、卤素(如F、Cl)、酰胺(如-NHC(O)Me、-NHC(O)Et、-C(O)NHMe、-C(O)NEt2、-C(O)NiPr)、-CF3、-CN、-N3、酮(如乙酰基、-C(O)Et、-C(O)Pr)、-S(O)-烷基(C1-C4)(如-S(O)Me、-S(O)Et)、-SO2-烷基(C1-C6)(如-SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr)、硫烷基(C1-C6)(如-SMe、-SEt、-SPr、-SBu)、-COOH以及酯(如-C(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)OBu)，其各自可以任选地被氢、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-OMe、-SMe、氧代和/或硫代-氧代取代。
在本发明的另一个方面，提供一种药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
在本发明的另一个方面，提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其适用于疗法，尤其是治疗溴结构域抑制剂所适用的疾病或病况。
在本发明的另一个方面，提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于制造供治疗溴结构域抑制剂所适用的疾病或病况用的药物。
定义
如本说明书中所用，以下词语、短语和符号一般打算具有如下文所阐述的含义，但使用它们的上下文中另有指示的情况除外。以下缩写和术语通篇具有所指示的含义。
如本文所用，“心血管疾病”是指由BET抑制介导的心脏和循环系统的疾病、病症和病况。包括胆固醇或脂质相关病症的例示性心血管疾病包括(但不限于)急性冠状动脉综合征、心绞痛、动脉硬化、动脉粥样硬化、颈动脉动脉粥样硬化、脑血管疾病、脑梗塞、充血性心力衰竭、先天性心脏病、冠心病、冠状动脉疾病、冠状动脉斑块稳定化作用、血脂异常、异常脂蛋白血症、内皮功能障碍、家族性高胆固醇血症、家族性混合型高脂血症、低α-脂蛋白血症、高三酸甘油脂血症、高β-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高血压、高脂血症、间歇性跛行、缺血、缺血性再灌注性损伤、缺血性心脏病、心脏缺血、代谢综合征、多发梗塞性痴呆、心肌梗塞、肥胖、周围性血管疾病、再灌注性损伤、再狭窄、肾动脉动脉粥样硬化、风湿性心脏病、中风、血栓性病症、短暂缺血性发作、以及与阿尔茨海默病有关的脂蛋白异常、肥胖、糖尿病、X综合征、阳萎、多发性硬化症、帕金森病以及炎症性疾病。
如本文所用，“炎症性疾病”是指由BET抑制介导的疾病、病症和病况。例示性炎症性疾病包括(但不限于)关节炎、哮喘、皮炎、牛皮癣、囊肿性纤维化、移植后晚期和慢性实体器官排斥反应、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、炎症性肠病、自身免疫性糖尿病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病变、糖尿病性血管病变、眼部炎症、葡萄膜炎、鼻炎、缺血再灌注性损伤、血管成形术后再狭窄、慢性阻塞性肺病(COPD)、肾小球性肾炎、格雷夫斯病、胃肠道过敏、结膜炎、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心绞痛以及小动脉疾病。
如本文所用，“癌症”是指由BET抑制介导的疾病、病症和病况。例示性癌症包括(但不限于)慢性淋巴细胞性白血病和多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤、具有生发中心表现型的弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和激活的间变性大细胞淋巴瘤、成神经细胞瘤和原发性神经外胚层肿瘤、横纹肌肉瘤、前列腺癌、乳腺癌、NMC(NUT中线癌)、急性骨髓性白血病(AML)、急性B成淋巴细胞性白血病(B-ALL)、伯基特氏淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、黑素瘤、混合系白血病、多发性骨髓瘤、前髓细胞性白血病(PML)、非霍奇金氏淋巴瘤、成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤、肺癌(NSCLC、SCLC)以及结肠癌。
“受试者”是指作为或将成为治疗、观察或实验的对象的动物，如哺乳动物。本文中所描述的方法可以适用于人类疗法和兽医应用两者。在一个实施例中，受试者是人类。
如本文所用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指疾病或病症、或其至少一种可辨别的症状的改善。在另一个实施例中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指至少一个可测量的、但不一定可由患者辨别的物理参数的改善。在又另一个实施例中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指从物理上抑制疾病或病症的进展，例如可辨别的症状的稳定；或从生理学上抑制疾病或病症的进展，例如物理参数的稳定；或两者皆有。在又另一个实施例中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指延迟疾病或病症的发作。举例来说，治疗胆固醇病症可以包含降低血液胆固醇水平。
如本文所用，“预防(prevention)”或“预防(preventing)”是指降低得指定疾病或病症的风险。
不在两个字母或符号之间的短划(“-”)用于表示取代基的连接点。举例来说，-CONH2通过碳原子连接。
“任选的”或“任选地”意指随后所述的事件或情形可以发生或可以不发生，并且所述说明包括事件或情形发生的情况和不发生的情况。举例来说，“任选地被取代的芳基”涵盖“芳基”和“被取代的芳基”，如下文所定义。本领域的普通技术人员应了解，关于任何含有一个或多个取代基的基团，这些基团并不打算引入任何在空间上不切实际、在合成上不可行和/或本身不稳定的取代或取代模式。
如本文所用，术语“水合物”是指有化学计量或非化学计量的水并入到晶体结构中的晶体形式。
如本文所用，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃，如2-8个碳原子的直链或支链基团，本文称为(C2-C8)烯基。例示性烯基包括(但不限于)乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基以及4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。
如本文所用，术语“烷氧基”是指与氧连接的烷基(-O-烷基-)。“烷氧基”还包括与氧连接的烯基(“烯氧基”)或与氧连接的炔基(“炔氧基”)。例示性烷氧基包括(但不限于)含1-8个碳原子的烷基、烯基或炔基的基团，本文称为(C1-C8)烷氧基。例示性烷氧基包括(但不限于)甲氧基和乙氧基。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和直链或支链烃，如1-8个碳原子的直链或支链基团，本文称为(C1-C8)烷基。例示性烷基包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基以及辛基。
如本文所用，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和直链或支链烃，如2-8个碳原子的直链或支链基团，本文称为(C2-C8)炔基。例示性炔基包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基以及4-丁基-2-己炔基。
如本文所用，术语“酰胺”是指形式-NRaC(O)(Rb)-或-C(O)NRbRc，其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤烷基、杂芳基、杂环基以及氢。酰胺可以通过碳、氮、Rb或Rc连接到另一个基团。酰胺也可以是环状的，举例来说，Rb和Rc可以连接形成3到8元环，如5或6元环。术语“酰胺”涵盖以下基团：如磺酰胺、脲、脲基、氨基甲酸酯、氨基甲酸以及其环状形式。术语“酰胺”还涵盖与羧基连接的酰胺基，例如-酰胺-COOH或盐，如-酰胺-COONa；与羧基连接的氨基(例如，-氨基-COOH或盐，如-氨基-COONa)。
如本文所用，术语“胺”或“氨基”是指形式-NRdRe或-N(Rd)Re-，其中Rd和Re独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、氨基甲酸酯、环烷基、卤烷基、杂芳基、杂环以及氢。氨基可以通过氮连接到母体分子基团。氨基也可以是环状的，举例来说，Rd和Re中的任何两个可以连接在一起或与N连接在一起，形成3到12元环(例如，吗啉基或哌啶基)。术语氨基还包括任何氨基的对应季铵盐。例示性氨基包括烷氨基，其中Rd或Re中的至少一个是烷基。在一些实施例中，Rd和Re可以各自任选地被羟基、卤素、烷氧基、酯或氨基取代。
如本文所用，术语“芳基”是指单碳环、二碳环或其它多碳环芳香族环系统。芳基可以任选地与一个或多个选自芳基、环烷基和杂环基的环稠合。本发明的芳基可以被选自以下的基团取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺以及硫酮。例示性芳基包括(但不限于)苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基，以及苯并稠合的碳环部分，如5，6，7，8-四氢萘基。例示性芳基还包括(但不限于)单环芳香族环系统，其中环包含6个碳原子，本文称为“(C6)芳基”。
如本文所用，术语“芳烷基”是指具有至少一个芳基取代基的烷基(例如，-芳基-烷基-)。例示性芳烷基包括(但不限于)具有单环芳香族环系统的芳烷基，其中环包含6个碳原子，本文称为“(C6)芳烷基”。
如本文所用，术语“氨基甲酸酯”是指形式-RgOC(O)N(Rh)-、-RgOC(O)N(Rh)Ri-或-OC(O)NRhRi，其中Rg、Rh和Ri各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤烷基、杂芳基、杂环基以及氢。例示性氨基甲酸酯包括(但不限于)芳基氨基甲酸酯或杂芳基氨基甲酸酯(例如，其中Rg、Rh和Ri中的至少一个独立地选自芳基或杂芳基，如吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪)。
如本文所用，术语“碳环”是指芳基或环烷基。
如本文所用，术语“羧基”是指-COOH或其相应的羧酸盐(例如，-COONa)。术语羧基还包括“羧基羰基”，例如与羰基连接的羧基，例如-C(O)-COOH或盐，如-C(O)-COONa。
如本文所用，术语“氰基”是指-CN。
如本文所用，术语“环烷氧基”是指与氧连接的环烷基。
如本文所用，术语“环烷基”是指3-12个碳或3-8个碳的饱和或不饱和环状、双环或桥连双环烃基，本文称为衍生自环烷烃的“(C3-C8)环烷基”。例示性环烷基包括(但不限于)环己烷、环己烯、环戊烷和环戊烯。环烷基可以用以下取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺以及硫酮。环烷基可以与其它环烷基饱和或不饱和芳基或杂环基稠合。
如本文所用，术语“二羧酸”是指含有至少两个羧酸基的基团，如饱和和不饱和烃二羧酸和其盐。例示性二羧酸包括烷基二羧酸。二羧酸可以用以下取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺以及硫酮。二羧酸包括(但不限于)丁二酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、顺丁烯二酸、邻苯二甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、丙二酸、反丁烯二酸、(+)/(-)-苹果酸、(+)/(-)酒石酸、间苯二甲酸以及对苯二甲酸。二羧酸进一步包括其羧酸衍生物，如酸酐、酰亚胺、酰肼(例如，丁二酸酐和丁二酰亚胺)。
术语“酯”是指结构-C(O)O-、-C(O)O-Rj-、-RkC(O)O-Rj-或-RkC(O)O-，其中O不键结到氢，并且Rj和Rk可以独立地选自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳烷基、环烷基、醚、卤烷基、杂芳基以及杂环基。Rk可以是氢原子，但是Rj不能是氢原子。酯可以是环状的，举例来说，碳原子和Rj、氧原子和Rk、或Rj和Rk可以连接形成3到12元环。例示性酯包括(但不限于)烷基酯，其中Rj或Rk中的至少一个是烷基，如-O-C(O)-烷基、-C(O)-O-烷基-以及-烷基-C(O)-O-烷基-。例示性酯还包括芳基或杂芳基酯，例如其中Rj或Rk中的至少一个是杂芳基，如吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪，如烟酸酯。例示性酯还包括具有结构-RkC(O)O-的反酯，其中氧键结到母体分子。例示性反酯包括丁二酸酯、D-精氨酸酯、L-精氨酸酯、L-赖氨酸酯和D-赖氨酸酯。酯还包括羧酸酐和酰卤。
如本文所用，术语“卤基”或“卤素”是指F、C1、Br或I。
如本文所用，术语“卤烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基。“卤烷基”还涵盖被一个或多个卤素原子取代的烯基或炔基。
如本文所用，术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子的单环、双环或多环芳香族环系统，例如含有1-3个杂原子，如氮、氧和硫。杂芳基可以用一个或多个取代基取代，这一个或多个取代基包括烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺以及硫酮。杂芳基也可以与非芳香族环稠合。杂芳基的说明性实例包括(但不限于)吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、苯基、异噁唑基以及噁唑基。例示性杂芳基包括(但不限于)单环芳香族环，其中环包含2-5个碳原子和1-3个杂原子，本文称为“(C2-C5)杂芳基”。
如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”是指含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和3、4、5、6或7元环。杂环可以是芳香族的(杂芳基)或非芳香族的。杂环可以用一个或多个取代基取代，这一个或多个取代基包括烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺以及硫酮。杂环还包括双环、三环和四环基团，其中以上杂环中的任一个与一个或两个独立地选自芳基、环烷基和杂环的环稠合。例示性杂环包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、生物素基、噌啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二噻唑基、呋喃基、高哌啶基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异恶唑烷基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡嗪基、吡唑基、呲唑啉基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、呲咯烷基、吡咯烷-2-酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫代吗啉基、硫代呲喃基以及三唑基。
如本文所用，术语“羟基(hydroxy)”和“羟基(hydroxyl)”是指-OH。
如本文所用，术语“羟烷基”是指与烷基连接的羟基。
如本文所用，术语“羟基芳基”是指与芳基连接的羟基。
如本文所用，术语“酮”是指结构-C(O)-Rn(如乙酰基-C(O)CH3)或-Rn-C(O)-Ro-。酮可以通过Rn或Ro连接到另一个基团。Rn或Ro可以是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或芳基，或者Rn或Ro可以连接形成3到12元环。
如本文所用，术语“单酯”是指二羧酸的类似物，其中一个羧酸被官能化为酯并且另一个羧酸是游离羧酸或羧酸盐。单酯的实例包括(但不限于)丁二酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、草酸和顺丁烯二酸的单酯。
如本文所用，术语“苯基”是指6元碳环芳香族环。苯基也可以与环己烷或环戊烷环稠合。苯基可以用一个或多个取代基取代，这一个或多个取代基包括烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺以及硫酮。
如本文所用，术语“硫烷基”是指与硫连接的烷基(-S-烷基-)。
“烷基”、“烯基”、“炔基”、“烷氧基”、“氨基”以及“酰胺”基团可以任选地被至少一个选自以下的基团取代或间杂或分支：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳烷基、氨基甲酸酯、羰基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺、硫酮、脲基以及N。取代基可以分支形成被取代或未被取代的杂环或环烷基。
如本文所用，任选地被取代的取代基上的合适取代是指不会消除本发明化合物的合成或药物效用的基团或适用于制备本发明化合物的中间体。合适取代的实例包括(但不限于)：C1-8烷基、烯基或炔基；C1-6芳基、C2-5杂芳基；C37环烷基；C1-8烷氧基；C6芳氧基；-CN；-OH；氧代；卤基、羧基；氨基，如-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、-NH((C6)芳基)或-N((C6)芳基)2；甲酰基；酮，如-CO(C1-8烷基)；-CO((C6芳基)酯，如-CO2(C1-8烷基)和-CO2(C6芳基)。本领域的技术人员可以基于本发明化合物的稳定性以及药理活性和合成活性而容易地选择合适取代。
如本文所用，术语“药学上可接受的载剂”是指任何和所有的与药物投与相容的溶剂、分散介质、涂料、等张剂以及吸收延迟剂等。这些介质和药剂于药学上活性物质的使用是本领域中众所周知的。组合物还可以含有其它活性化合物，提供补充性、额外的或增强的治疗功能。
如本文所用，术语“药学上可接受的组合物”是指包含至少一种如本文中所披露的与一种或多种药学上可接受的载剂一起配制的化合物的组合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的前药”表示在合理的医疗判断范围内，适用于与人类和低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应，与合理的效益/风险比相称，并且于既定用途有效的本发明化合物的前药，以及在可能的情况下，本发明化合物的两性离子形式。Higuchi等人，“作为新颖传递系统的前药(Prodrugs as Novel DeliverySystems)”，《会议系列丛书(ACS Symposium Series)》，第14卷和Roche，E.B.编《药物设计的生物可逆载剂(Bioreversible Carriers in Drug Design)》，美国药学会(AmericanPharmaceutical Association)和培格曼出版社(Pergamon Press)，1987中提供了讨论，两者以引用的方式并入本文中。
术语“药学上可接受的盐”是指可以存在于本发明组合物中所用的化合物中的酸性或碱性基团的盐。本发明组合物中所包括的性质是碱性的化合物能够与各种无机和有机酸形成各种盐。可以用于制备这类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒的酸加成盐的那些，即含有药学上可接受的阴离子的盐，包括(但不限于)硫酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。除了以上所提到的酸之外，本发明组合物中所包括的含有氨基部分的化合物还可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。本发明组合物中所包括的性质是酸性的化合物能够与各种药学上可接受的阳离子形成碱盐。这类盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，并且尤其是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。
本发明化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，并且因此以立体异构体形式存在，如几何异构体、对映异构体或非对映异构体。术语“立体异构体”在本文中使用时由所有几何异构体、对映异构体或非对映异构体组成。取决于围绕立体碳原子的取代基的构型，这些化合物可以用符号“R”或“S”表示。本发明涵盖这些化合物的各种立体异构体和其混合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。对映异构体或非对映异构体的混合物在命名时可以用“(±)”表示，但是本领域技术人员将认识到，结构可以隐含地指示手性中心。
本发明化合物的个别立体异构体可以按合成方式由含有不对称或立体对称中心的市售起始物质制备，或通过制备外消旋混合物，然后通过本领域普通技术人员众所周知的拆分方法来制备。这些拆分方法举例如下：(1)将对映异构体混合物连接到手性助剂，通过再结晶或色谱分离所得非对映异构体混合物并从助剂释放光学纯产物；(2)采用光学活性拆分剂形成盐；或(3)直接在手性色谱柱上分离光学对映异构体的混合物。还可以通过众所周知的方法将立体异构混合物拆分成其组分立体异构体，如手性气相色谱、手性高效液相色谱、使化合物结晶为手性盐络合物或使化合物在手性溶剂中结晶。还可以通过众所周知的不对称合成方法从立体异构纯中间体、试剂和催化剂获得立体异构体。
还可以在本发明化合物中存在几何异构体。本发明涵盖由围绕碳-碳双键的取代基的排列或围绕碳环的取代基的排列产生的各种几何异构体和其混合物。围绕碳-碳双键的取代基用“Z”或“E”构型表示，其中术语“Z”和“E”根据IUPAC标准使用。除非另外说明，否则描绘了双键的结构涵盖E和Z异构体两者。
围绕碳-碳双键的取代基或者可以称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在双键的同一侧并且“反式”表示取代基在双键的相对侧。围绕碳环的取代基的排列用“顺式”或“反式”表示。术语“顺式”表示取代基在环平面的同一侧并且术语“反式”表示取代基在环平面的相对侧。取代基安置在环平面的同一侧和相对侧的化合物的混合物用“顺式/反式”表示。
本文中所披露的化合物可以按互变异构体形式存在并且打算在本发明范围中涵盖两种互变异构形式，即使只描绘了一种互变异构结构。
本发明的例示性实施例
本发明的某些实施例提供式I化合物，其包括式Ia化合物；含有这类化合物的组合物和配制品；以及这类化合物的使用和制造方法。
一些实施例涉及一种根据式I的化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物，
其中：
X选自CH和N；
Y选自-NH、-N-R1b和氧；
Z选自N和-CH-；
R1a和R1b独立地选自任选地被1到3个选自R4的基团取代的烷基(C1-C6)、碳环(C3-C10)和杂环(C2-C10)；
R2选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的芳基(C5-C10)和杂芳基(C5-C10)；
R3选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的碳环(C3-C10)和杂环(C2-C10)；
每个R4独立地选自氘、烷基(C1-C6)(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基)、环烷基(C3-C8)(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、烷氧基(C1-C6)(如甲氧基、乙氧基、异丙氧基)、氨基(如-NH2、-NHMe、-NHEt、-NHiPr、-NHBu、-NMe2、NMeEt、-NEt2、-NEtBu)、-NHC(O)NH-烷基(C1-C6)、卤素(如F、C1)、酰胺(如-NHC(O)Me、-NHC(O)Et、-C(O)NHMe、-C(O)NEt2、-C(O)NiPr)、-CF3、-CN、-N3、酮(如乙酰基、-C(O)Et、-C(O)Pr)、-S(O)-烷基(C1-C4)(如-S(O)Me、-S(O)Et)、-SO2-烷基(C1-C6)(如-SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr)、硫烷基(C1-C6)(如-SMe、-SEt、-SPr、-SBu)、-COOH以及酯(如-C(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)OBu)，其各自可以任选地被氢、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-OMe、-SMe、氧代和/或硫代-氧代取代；并且
每个R5独立地选自氘、烷基(C1-C6)(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基)、烷氧基(C1-C6)(如甲氧基、乙氧基、异丙氧基)、氨基(如-NH2、-NHMe、-NHEt、-NHiPr、-NHBu-NMe2、NMeEt、-NEt2、-NEtBu)、-NHC(O)NH-烷基(C1-C6)、卤素(如F、Cl)、酰胺(如-NHC(O)Me、-NHC(O)Et、-C(O)NHMe、-C(O)NEt2、-C(O)NiPr)、-CF3、-CN、-N3、酮(如乙酰基、-C(O)Et、-C(O)Pr)、-S(O)-烷基(C1-C4)(如-S(O)Me、-S(O)Et)、-SO2-烷基(C1-C6)(如-SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr)、硫烷基(C1-C6)(如-SMe、-SEt、-SPr、-SBu)、-COOH以及酯(如-C(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)OBu)，其各自可以任选地被氢、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-OMe、-SMe、氧代和/或硫代-氧代取代。
一些实施例提供式Ia化合物，这是式I化合物的亚群；含有这类化合物的组合物和配制品；以及这类化合物的使用和制造方法：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物，其中：
R1a选自任选地被1到3个选自R4的基团取代的烷基(C1-C6)、碳环(C3-C10)和杂环(C2-C10)；
R2选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的芳基(C5-C10)和杂芳基(C5-C10)；
R3选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的碳环(C3-C10)和杂环(C2-C10)；
每个R4独立地选自氘、烷基(C1-C6)(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基)、环烷基(C3-C8)(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、烷氧基(C1-C6)(如甲氧基、乙氧基、异丙氧基)、氨基(如-NH2、-NHMe、-NHEt、-NHiPr、-NHBu、-NMe2、NMeEt、-NEt2、-NEtBu)、-NHC(O)NH-烷基(C1-C6)、卤素(如F、Cl)、酰胺(如-NHC(O)Me、-NHC(O)Et、-C(O)NHMe、-C(O)NEt2、-C(O)NiPr)、-CF3、-CN、-N3、酮(如乙酰基、-C(O)Et、-C(O)Pr)、-S(O)-烷基(C1-C4)(如-S(O)Me、-S(O)Et)、-SO2-烷基(C1-C6)(如-SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr)、硫烷基(C1-C6)(如-SMe、-SEt、-SPr、-SBu)、-COOH以及酯(如-C(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)OBu)，其各自可以任选地被氢、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-OMe、-SMe、氧代和/或硫代-氧代取代；并且
每个R5独立地选自氚、烷基(C1-C6)(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基)、烷氧基(C1-C6)(如甲氧基、乙氧基、异丙氧基)、氨基(如-NH2、-NHMe、-NHEt、-NHiPr、-NHBu-NMe2、NMeEt、-NEt2、-NEtBu)、-NHC(O)NH-烷基(C1-C6)、卤素(如F、Cl)、酰胺(如-NHC(O)Me、-NHC(O)Et、-C(O)NHMe、-C(O)NEt2、-C(O)NiPr)、-CF3、-CN、-N3、酮(C1-C6)(如乙酰基、-C(O)Et、-C(O)Pr)、-S(O)-烷基(C1-C4)(如-S(O)Me、-S(O)Et)、-SO2-烷基(C1-C6)(如-SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr)、硫烷基(C1-C6)(如-SMe、-SEt、-SPr、-SBu)、-COOH以及酯(如-C(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)OBu)，其各自可以任选地被氢、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-OMe、-SMe、氧代和/或硫代-氧代取代。
在一些实施例中，式I或式Ia中的每个R4独立地选自氚、烷基(C1-C6)(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基)、烷氧基(C1-C6)(如甲氧基、乙氧基、异丙氧基)、氨基(如-NH2、-NHMe、-NHEt、-NHiPr、-NHBu、-NMe2、NMeEt、-NEt2、-NEtBu)、-NHC(O)NH-烷基(C1-C6)、卤素(如F、Cl)、酰胺(如-NHC(O)Me、-NHC(O)Et、-C(O)NHMe、-C(O)NEt2、-C(O)NiPr)、-CF3、-CN、-N3、酮(如乙酰基、-C(O)Et、-C(O)Pr)、-S(O)-烷基(C1-C4)(如-S(O)Me、-S(O)Et)、-SO2-烷基(C1-C6)(如-SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr)、硫烷基(C1-C6)(如-SMe、-SEt、-SPr、-SBu)、-COOH以及酯(如-C(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)OBu)，其各自可以任选地被氢、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-OMe、-SMe、氧代和/或硫代-氧代取代；并且X、Y、Z、R1a、R1b、R2、R3和R5如段落83或84中所定义。
在根据式I的一些实施例中，，X是N；并且Y、Z、R1a、R1b、R2、R3、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I的一些实施例中，X是CH；并且Y、Z、R1a、R1b、R2、R3、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I的一些实施例中，Y是-NR1b；并且X、Z、R1a、R1b、R2、R3、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I的一些实施例中，Y是-NH；并且X、Z、R1a、R1b、R2、R3、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I的一些实施例中，Y是氧；并且X、Z、R1a、R1b、R2、R3、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I的一些实施例中，Z是N；并且X、Y、R1a、R1b、R2、R3、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I的一些实施例中，Z是CH；并且X、Y、R1a、R1b、R2、R3、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，R1a选自任选地被1到3个选自R4的基团取代的烷基(C1-C6)、碳环(C3-C6)、杂环(C2-C5)；并且X、Y、Z、R1b、R2、R3、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，R1a选自任选地被1到3个选自R4的基团取代的烷基(C1-C6)和碳环(C3-C6)；并且X、Y、Z、R1b、R2、R3、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，R1a选自(但不限于)以下结构，其可以任选地被1到3个选自R4的基团取代：
并且X、Y、Z、R1b、R2、R3、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I的式Ia的一些实施例中，R1a选自(但不限于)以下结构，其可以任选地被1到3个选自R4的基团取代：
并且X、Y、Z、R1b、R2、R3、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，R1a是其可以任选地被1到3个选自R4的基团取代；并且X、Y、Z、R1b、R2、R3、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，R1a是并且X、Y、Z、R1b、R2、R3、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，R1a选自(但不限于)以下结构，其可以任选地被1到3个选自R4的基团取代：
并且X、Y、Z、R1b、R2、R3、R4和R5如本文段落83到156中的任一个或组合中所定义。
在一些根据式I的实施例中，R1b选自烷基(C1-C6)；并且X、Y、Z、R1a、R2、R3、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I的一些实施例中，R1b选自甲基和乙基；并且X、Y、Z、R1a、R2、R3、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I的一些实施例中，R1b是甲基；并且X、Y、Z、R1a、R2、R3、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，R2选自任选地被取代的双环芳基和双环杂芳基；并且X、Y、Z、R1a、R1b、R3、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，R2选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的芳基(C5-C10)；并且X、Y、Z、R1a、R1b、R3、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，R2选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的杂芳基(C5-C10)；并且X、Y、Z、R1a、R1b、R3、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，R2选自(但不限于)以下结构，其可以任选地被1到5个选自R5的基团取代：
并且X、Y、Z、R1a、R1b、R3、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，R2选自(但不限于)以下结构，其可以任选地被1到5个选自R5的基团取代：
并且X、Y、Z、R1a、R1b、R3、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，R2选自(但不限于)以下结构：
其可以任选地被1到2个选自烷基(C1-C6)、卤素、酮、酰胺和酯的基团取代；并且X、Y、Z、R1a、R1b、R3、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，R2选自(但不限于)以下结构：
其可以任选地被1到2个选自烷基(C1-C6)、卤素、酮、酰胺和酯的基团取代；并且X、Y、Z、R1a、R1b、R3、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，R2选自(但不限于)以下结构：
并且X、Y、Z、R1a、R1b、R3、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，R2是并且X、Y、Z、R1a、R1b、R3和R4如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，R3选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的碳环(C3-C10)；并且X、Y、Z、R1a、R1b、R2、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，R3选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的芳基(C5-C10)；并且X、Y、Z、R1a、R1b、R2、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，R3选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的杂环(C2-C10)；并且X、Y、Z、R1a、R1b、R2、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，R3选自(但不限于)以下结构，其可以任选地被1到5个选自R5的基团取代：
并且X、Y、Z、R1a、R1b、R2、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，R3选自(但不限于)以下结构，其可以任选地被1到5个选自R5的基团取代：
并且X、Y、Z、R1a、R1b、R2、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，R3选自(但不限于)以下结构：
其可以任选地被烷基(C1-C6)取代；并且X、Y、Z、R1a、R1b、R2、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，R3选自(但不限于)以下结构：
并且X、Y、Z、R1a、R1b、R2、R4和R5如本文段落83到156中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，R3选自可以任选地被1到5个选自R5的基团取代的苯基；并且X、Y、Z、R1a、R1b、R2、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，R3是未被取代的苯基；并且X、Y、Z、R1a、Rib、R2、R4和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，每个R4独立地选自氘、烷基(C1-C6)(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基)、烷氧基(C1-C6)(如甲氧基、乙氧基、异丙氧基)、氨基(如-NH2、-NHMe、-NHEt、-NHiPr、-NHBu、-NMe2、NMeEt、-NEt2、-NEtBu)、-NHC(O)NH-烷基(C1-C6)、卤素(如F、C1)、酰胺(如-NHC(O)Me、-NHC(O)Et、-C(O)NHMe、-C(O)NEt2、-C(O)NiPr)、-CF3、-CN、-N3、酮(如乙酰基、-C(O)Et、-C(O)Pr)、-S(O)-烷基(C1-C4)(如-S(O)Me、-S(O)Et)、-SO2-烷基(C1-C6)(如-SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr)以及硫烷基(C1-C6)(如-SMe、-SEt、-SPr、-SBu)；并且X、Y、Z、R1a、R1b、R2、R3和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，每个R4独立地选自氘、烷基(C1-C3)(如甲基、乙基、丙基)、烷氧基(C1-C3)(如甲氧基、乙氧基)以及卤素(如F、Cl)；并且X、Y、Z、R1a、R1b、R2、R3和R5如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，每个R4独立地选自环烷基(C3-C8)(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)；并且X、Y、Z、R1a、R1b、R2、R3和R4如本文段落83到124中的任一个或组合中所定义。
在根据式I或式Ia的一些实施例中，每个R5独立地选自氘、烷基(C1-C6)(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基)、烷氧基(C1-C6)(如甲氧基、乙氧基、异丙氧基)、氨基(如-NH2、-NHMe、-NHEt、-NHiPr、-NHBu、-NMe2、NMeEt、-NEt2、-NEtBu)、-NHC(O)NH-烷基(C1-C6)、卤素(如F、Cl)、酰胺(如-NHC(O)Me、-NHC(O)Et、-C(O)NHMe、-C(O)NEt2、-C(O)NiPr)、-CF3、-CN、-N3、酮(如乙酰基、-C(O)Et、-C(O)Pr)、-S(O)-烷基(C1-C4)(如-S(O)Me、-S(O)Et)、-SO2-烷基(C1-C6)(如-SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr)、硫烷基(C1-C6)(如-SMe、-SEt、-SPr、-SBu)、-COOH以及酯(如-C(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)OBu)；并且X、Y、Z、R1a、R1b、R2、R3和R4如本文段落83到123中的任一个或组合中所定义。
在某些实施例中，式I或式Ia化合物选自：
3-(5-(3-乙酰基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
3-(4-(4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯；
3-(4-(4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)-N-甲基苯甲酰胺；
3-(4-(4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰胺；
4-环丙基-3-(5-(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(2-苯基-5-(3-丙酰基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
3-(5-(3-乙酰基-4-氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
3-(5-(3-乙酰基-5-氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
3-(5-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
3-(5-(5-乙酰基吡啶-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮甲酸盐；
4-环丙基-3-(5-(1，3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-(环丙基甲基)-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-异丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-(叔丁基)-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环戊基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮：
4-环丁基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮：
4-环己基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮：
4-异丁基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-IH-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-新戊基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-1-乙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-1-(环丙基甲基)-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
3-(2-(1H-吲哚-6-基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
以及其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物。
在某些实施例中，式I化合物是4-环丙基-1-甲基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物。
在某些实施例中，式I化合物的药学上可接受的盐选自盐酸盐或二盐酸盐。
在某些实施例中，式I或式Ia化合物的药学上可接受的盐选自：
3-(5-(3-乙酰基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
3-(4-(4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐：
3-(4-(4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐；
3-(4-(4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰胺盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
4-环丙基-3-(2-苯基-5-(3-丙酰基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
3-(5-(3-乙酰基-4-氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
3-(5-(3-乙酰基-5-氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
3-(5-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(1，3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮二盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮二盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；以及
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；以及
其立体异构体、互变异构体或水合物。
在某些实施例中，式I化合物的药学上可接受的盐是4-环丙基-1-甲基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐。
本发明的另一方面提供一种通过结合到溴结构域来抑制BET蛋白质功能的方法，和其在治疗和预防哺乳动物(例如，人类)的疾病和病况方面的用途，包含投与治疗有效量的式I或式Ia化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物。
在一个实施例中，因为体外BET抑制剂对IL-6和IL-17转录的强有力的影响，所以BET抑制剂式I或式Ia化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物可以作为针对疾病中已经涉及到IL-6和/或IL-17的炎症性病症的疗法而使用。以下自身免疫疾病适合于通过投与式I或式Ia化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物，因为其对IL-6和/或IL-17的显著作用而达成BET抑制的治疗用途：急性播散性脑脊髓炎(T.Ishizu等人，“急性播散性脑脊髓炎中的CSF细胞因子和趋化因子概况(CSFcytokine and chemokine profiles in acute disseminated encephalomyelitis)”，《神经免疫学杂志(J Neuroimmunol)》175(1-2)：52-8(2006))、无丙种球蛋白血症(M.Gonzalez-Serrano等人，”在患有X连锁无丙种球蛋白血症的患者进行脂多糖刺激之后，促炎性细胞因子产生增加(Increased Pro-inflammatory Cytokine Production AfterLipopolysaccharide Stimulation in Patients with X-linkedAgammaglobulihemia)”，《临床免疫学杂志(J Clin Immuno)》32(5)：967-74(2012))、过敏性疾病(L.McKinley等人，“TH17细胞介导小鼠类固醇抗性气道炎症和气道高反应(TH17cells mediate steroid-resistant airway inflammation and airwayhyperresponsiveness in mice)”，《免疫学杂志》181(6)：4089-97(2008))、僵直性脊椎炎(A.Taylan等人，“评估僵直性脊椎炎中的T辅助细胞17轴(Evaluation of the T helper17axis in ankylosing spondylitis)”，《国际风湿病学(Rheumatol 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NeurologicalDisability in Neuromyelitis Optica Patients)”，《临床免疫学杂志》(2012))、脑炎(D.Kyburz和M.Corr，“在缺乏TGF-β的情况下产生的Th17细胞基于过继转移诱发实验性过敏性脑炎(Th17 cells generated in the absence of TGF-beta induce experimentalallergic encephalitis upon adoptive transfer)”，《临床免疫学专家综述(Expert RevClin Immunol)》7(3)：283-5(2011))、嗜酸性食管炎(P.Dias和G.Banerjee，“Th17/IL-17对嗜酸性粒细胞炎症的作用(The Role of Th17/IL-17 on Eosinophilic Inflammation)”，《自体免疫力杂志(J Autoimmun)》(2012))、嗜酸性筋膜炎(P.Dias和G.Banerjee，《自体免疫力杂志》(2012))、结节性红斑(I.Kahawita和D.Lockwood，“对麻疯结节性红斑的病理学的理解(Towards understanding the pathology of erythema nodosum leprosum)”，《皇家热带医学与卫生学会会报(Trans R Soc Trop Med Hyg)》102(4)：329-37(2008))、巨细胞动脉炎(J.Deng等人，“巨细胞动脉炎中的Th17和Th1 T细胞反应(Th17 and Th1 T-cellresponses in giant cell arteritis)”，《循环》121(7)：906-15(2010))、肾小球性肾炎(J.Ooi等人，“综述：T辅助17细胞：其在肾小球性肾炎中的作用(Review：T helper17cells：their role in glomerulonephritis)”，《肾脏学(Nephrology)》(卡尔顿(Carlton))15(5)：513-21(2010))、古德帕斯彻综合征(Goodpasture′s 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Hematol)》(2012))、亨-舍二氏紫癜(H.Jen等人，“患有急性亨-舍二氏紫癜的儿童中的血清白介素-17和末梢Th17细胞增加(Increasedserum interleukin-17and peripheral Th 17cells in children with acute Henoch-Schonlein purpura)”，《小儿过敏与免疫学(Pediatr Allergy Immunol)》22(8)：862-8(2011))、IgA肾病(F.Lin等人，“IgA肾病中调节T细胞与Th17细胞的不平衡(Imbalance ofregulatory T cells to Th17 cells in IgA nephropathy)”，《斯堪的纳维亚临床实验室调查杂志(Scand J Clin Lab Invest)》72(3)：221-9(2012))、包涵体肌炎(P.Baron等人，“通过用Aβ刺激的人类成肌细胞产生IL-6：IBM的发病机制中的相关性(Production of IL-6by human myoblasts stimulated with Abeta：relevance in the pathogenesis ofIBM)”，《神经病学(Neurology)》57(9)：1561-5(2001))、I型糖尿病(A.Belkina和G.Denis，《自然·癌症综述》12(7)：465-77(2012))、间质性膀胱炎(L.Lamale等人，“白介素-6、组胺和甲基组胺作为间质性膀胱炎的诊断标记物(Interleukin-6，histamine，andmethylhistamine as diagnostic markers for interstitial cystitis)”，《泌尿学(Urology)》68(4)：702-6(2006))、川崎病(S.Jia等人，“川崎病患者体内的T辅助型17/调节T细胞不平衡(The T helper type 17/regulatory T cell imbalance in patients withacute Kawasaki disease)”，《临床实验免疫学》162(1)：131-7(2010))、白细胞破碎性血管炎(Min，C.K.等人，“骨髓瘤患者中在硼替佐米疗法后的皮肤白细胞破碎性血管炎(LV)；与促炎性细胞因子的相关性(Cutaneous leucoclastic vasculitis(LV)followingbortezomib therapy in a myeloma patient；association with pro-inflammatorycytokines)”，《欧洲血液病学杂志(Eur J Haematol)》76(3)：265-8(2006))、扁平苔癣(N.Rhodus等人，“在用地塞米松治疗(侵蚀性)口腔扁平苔癣之前和之后唾液中的促炎性细胞因子含量(Proinflammatory cytokine levels in saliva before and aftertreatment of (erosive)oral lichen planus with dexamethasone)”，《口腔疾病(OralDis)》12(2)：112-6(2006))、狼疮(SLE)(M.Mok等人，“全身性红斑狼疮中白介素17(IL-17)和IL-23与Th1/Th2细胞因子和疾病活动性的关系(The relation of interleukin 17(IL-17)and IL-23to Th1/Th2 cytokines and disease activity in systemic lupuserythematosus)”，《风湿病学杂志(J Rheumatol)》37(10)：2046-52(2010))、显微镜下多血管炎(A.Muller Kobold等人，“在韦格纳氏肉牙肿病和显微镜下多血管炎中通过自身抗体实现的E-选择素的体外上调和内皮细胞中的白介素-6的诱导(In vitro up-regulationof E-selectin and induction of interleukin-6 in endothelial cells byautoantibodies in Wegener′s granulomatosis and microscopic polyangiitis)”，《临床与实验风湿病学(Clin Exp Rheumatol)》17(4)：433-40(1999))、多发性硬化症(F.Jadidi-Niaragh和A.Mirshafiey，“Th17细胞：多发性硬化症中神经发炎过程的新选手(Th17 cell，the new player of neuroinflammatory process in multiplesclerosis)”，《斯堪的纳维亚免疫学杂志(Scand J Immunol)》74(1)：1-13(2011))、重症肌无力(R.Aricha等人，“阻断IL-6抑制实验性自身免疫性重症肌无力(Blocking of IL-6suppresses experimental autoimmune myasthenia gravis)”，《自体免疫力杂志》36(2)：135-41(2011))、肌炎(G.Chevrel等人，“白介素-17增加了IL-1β对肌细胞的影响：肌炎发病机制中T细胞作用的论据(Interleukin-17 increases the effects of IL-1beta onmuscle cells：arguments for the role of T cells in the pathogenesis ofmyositis)”，《神经免疫学杂志》137(1-2)：125-33(2003))、视神经炎(S.Icoz等人，“在水通道蛋白-4抗体阳性视神经脊髓炎患者中IL-6产生增强(Enhanced IL-6 production inaquaporin-4antibody positive neuromyelitis optica patients)”，《国际神经科学杂志(Int J Neurosci)》120(1)：71-5(2010))、天疱疮(E.Lopez-Robles等人，“TNFα和IL-6是天疱疮的起泡过程中的介体(TNFalpha and IL-6are mediators in the blisteringprocess of pemphigus)”，《国际皮肤病学杂志(Int J Dermatol)》40(3)：185-8(2001))、POEMS综合征(K.Kallen等人，“IL-6依赖性生物学和疗法中的新发展：我们处于何种位置并且意见是什么？(New developments in IL-6 dependent biology and therapy：where dowe stand and what are the options？)”《试验药专家意见(Expert Opin InvestigDrugs)》8(9)：1327-49(1999))、结节性多动脉炎(T.Kawakami等人，“皮肤结节性多动脉炎患者体内白介素-6的血清含量(Serum levels of interleukin-6in patients withcutaneous polyarteritis nodosa)”，《皮肤性病学报(Acta Derm Venereol)》92(3)：322-3(2012))、原发性胆汁性肝硬化(K.Harada等人，“导管周白介素-17产生联合胆汁先天性免疫力促成了原发性胆汁性肝硬化中胆管病的发病机制(Periductal interleukin-17production in association with biliary innate immunity contributes to thepathogenesis of cholangiopathy in primary biliary cirrhosis)”，《临床实验免疫学》157(2)：261-70(2009))、牛皮癣(S.Fujishima等人，“IL-17F通过诱导IL-6而参与到牛皮癣中(Involvement of IL-17F via the induction of IL-6 in psoriasis)”，《皮肤病症相关档案研究(Arch Dermatol Res)》302(7)：499-505(2010))、牛皮癣性关节炎(S.Raychaudhuri等人，IL-17受体和其在牛皮癣性关节炎中的功能意义(IL-17receptorand its functional significance in psoriatic arthritis)”，《分子与细胞生物化学(Mol Cell Biochem)》359(1-2)：419-29(2012))、坏疽性脓皮病(T.Kawakami等人，“通过粒细胞和单核细胞吸附分离减少坏疽性脓皮病和溃疡性结肠炎患者体内的白介素-6、白介素-8和抗磷脂酰丝氨酸-凝血酶原复合抗体(Reduction of interleukin-6，interleukin-8，and anti-phosphatidylserine-prothrombin complex antibody by granulocyte andmonocyte adsorption apheresis in a patient with pyoderma gangrenosum andulcerative colitis)”，《美国胃肠病学杂志(Am J Gastroenterol)》104(9)：2363-4(2009))、复发性多软骨炎(M.Kawai等人，“两名难治性复发性多软骨炎患者体内针对抗白介素-6受体抗体托珠单抗的持久反应(Sustained response to tocilizumab，anti-interleukin-6 receptor antibody，in two patients with refractory relapsingpolychondritis)”，《风湿病学》(牛津)48(3)：318-9(2009))、类风湿性关节炎(Z.Ash和P.Emery，“托珠单抗在管理类风湿性关节炎中的作用(The role of tocilizumab in themanagement of rheumatoid arthritis)”，《生物疗法专家意见(Expert Opin BiolTher)》，12(9)：1277-89(2012))、类肉瘤病(F.Belli等人，“在诊断和分级肺肉芽肿性疾病中外周血和支气管肺泡灌洗术中的细胞因子分析(Cytokines assay in peripheralblood and bronchoalveolar lavage in the diagnosis and staging of pulmonarygranulomatous diseases)”，《国际免疫病理学和药理学杂志(Int J ImmunopatholPharmacol)》13(2)：61-67(2000))、硬皮病(T.Radstake等人，“全身性硬化症(SSc)中显著的Th17概况以及TGFβ和IFNγ的细胞内表达区分SSc表现型(The pronounced Th17profilein systemic sclerosis(SSc)together with intracellular expression of TGFbetaand IFNgamma distinguishes SSc phenotypes)”，《公共科学图书馆·综合》，4(6)：e5903(2009))、合格伦综合征(G.Katsifis等人，“与舍格伦综合征免疫发病机理有关的全身性和局部白介素-17和相关细胞因子(Systemic and local interleukin-17and linkedcytokines associated with Sjogren′s syndrome immunopathogenesis)”，《美国病理学杂志》175(3)：1167-77(2009))、高安动脉炎(Y.Sun等人，“MMP-9和IL-6是高安动脉炎中的疾病活动性的潜在生物标记(MMP-9and IL-6are potential biomarkers for diseaseactivity in Takayasu′s arteritis)”，《国际心脏病学杂志(Int J Cardiol)》156(2)：236-8(2012))、横贯性脊髓炎(J.Graber等人，“横贯性脊髓炎和多发性硬化症中的白介素-17(Interleukin-17in transverse myelitis and multiple sclerosis)”，《神经免疫学杂志》196(1-2)：124-32(2008))、溃疡性结肠炎(J.Mudter和M.Neurath，“炎症性肠病中的Il-6信号传导：病理生理学作用和临床相关性(Il-6signaling in inflammatory boweldisease：pathophysiologicai role and clinical relevance)”，《炎症性肠病》13(8)：1016-23(2007))、葡萄膜炎(H.Haruta等人，“阻断白介素-6信号传导不仅抑制了th17，而且通过促进实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎中的调节T细胞，抑制了光受体间类视黄素结合蛋白特异性Th1(Blockade of interleukin-6signaling suppresses not onlyth17but also interphotoreceptor retinoid binding protein-specific Th1 bypromoting regulatory T cells in experimental autoimmune uveoretinitis)”，《眼科研究与视力学(Invest Ophthalmol Vis Sci)》52(6)：3264-71(2011))以及白癜风(D.Bassiouny和O.Shaker，“白介素-17在白癜风的发病机制中的作用(Role ofinterleukin-17in the pathogenesis of vitiligo)”，《临床与实验皮肤病学(Clin ExpDermatol)》36(3)：292-7115.(2011))。因此，本发明包括式I或式Ia化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物；包含那些化合物中的一个或多个的药物组合物；以及使用那些化合物或组合物来治疗这些疾病的方法。
以促炎性细胞因子的表达增加为特征的急性和慢性(非自身免疫性)炎症性疾病也适合于治疗性BET抑制，促炎性细胞因子包括IL-6、MCP-1和IL-17。这些疾病包括(但不限于)鼻窦炎(D.Bradley和S.Kountakis，“介白素和转化生长因子β在慢性鼻窦炎和鼻息肉病中的作用(Role of interleukins and transforming growth factor-beta in chronicrhinosinusitis and nasal polyposis)”，《喉镜(Laryngoscope)》115(4)：684-6(2005))、肺炎(Besnard，A.G.等人，“过敏性肺炎中的炎性体-IL-1-Th17反应(Inflammasome-IL-1-Th17 response in allergic lung inflammation)”《分子细胞生物学杂志(J Mol CellBiol)》4(1)：3-10(2012))、骨髓炎(T.Yoshii等人，“因为金黄色酿脓葡萄球菌所致的鼠类骨髓炎实验模型中白介素-1β、白介素-4、白介素-6和肿瘤坏死因子α的局部含量(Locallevels of interleukin-1beta，-4，-6and tumor necrosis factor alpha in anexperimental model of murine osteomyelitis due to staphylococcus aureus)”，《细胞因子(Cytokine)》19(2)：59-652002))、胃炎(T.Bayraktaroglu等人，“在患有幽门螺旋杆菌相关的胃炎的消化不良的患者中，肿瘤坏死因子-α、白介素-6和白介素-8的血清含量不增加(Serum levels of tumor necrosis factor-alpha，interleukin-6 andinterleukin-8are not increased in dyspeptic patients with Helicobacterpylori-associated gastritis)”，《炎症介体(Mediators Inflamm)》13(1)：25-8(2004))、肠炎(K.Mitsuyama等人，“通过白介素6跨信号转导活化STAT3促成了SAMP1/Yit小鼠中的回肠炎(STAT3activation via interleukin 6trans-signalling contributes to ileitisin SAMP1/Yit mice)”，《肠道(Gut)》55(9)：1263-9.(2006))、齿龈炎(R.Johnson等人，“白介素-11和IL-17以及牙周病的发病机制(Interleukin-11and IL-17and thepathogenesis of periodontal disease)”，《牙周病学杂志(J Periodontol)》75(1)：37-43(2004))、阑尾炎(S.Latifi等人，“在腹内败血症中血清白介素-6持久升高鉴别住院时间较长的那些(Persistent elevation of serum interleukin-6in intraabdominalsepsis identifies those with prolonged length of stay)”，《小儿外科杂志(JPediatr Surg)》39(10)：1548-52(2004))、结肠易激综合征(M.Ortiz-Lucas等人，“结肠易激综合征免疫假设.第二部分：细胞因子的作用(Irritable bowel syndrome immunehypothesis.Part two：the role of cytokines)”，《胃肠病学评论(Rev Esp EnfermDig)》102(12)：711-7(2010))、组织移植排斥反应(L.Kappel等人，“IL-17促成CD4介导的移植物抗宿主疾病(IL-17contributes to CD4-mediated graft-versus-host disease)”，《血液》113(4)：945-52(2009))、慢性阻塞性肺病(COPD)(S.Traves和L.Donnelly，“气道疾病中的Th17细胞(Th17cells in airway diseases)”，《当今分子医学(Curr Mol Med)》8(5)：416-26(2008))、败血性休克(毒性休克综合征、SIRS、细菌败血症等)(E.Nicodeme等人，《自然》468(7327)：1119-23(2010))、骨关节炎(L.Chen等人，“在鼠类骨关节炎模型中，IL-17RA适体介导抑制IL-6可抑制滑膜炎症(IL-17RA aptamer-mediated repression ofIL-6inhibits synovium inflammation in a murine model of osteoarthritis)”，《骨关节炎与软骨(Osteoarthritis Cartilage)》19(6)：711-8(2011))、急性痛风(W.Urano等人，“在急性痛风性关节炎期间，血清尿酸浓度降低机制中的炎症性过程(Theinflammatory process in the mechanism of decreased serum uric acidconcentrations during acute gouty arthritis)”，《风湿病学杂志》29(9)：1950-3(2002))、急性肺损伤(S.Traves和L.Donnelly，“气道疾病中的Th17细胞”，《当今分子医学》8(5)：416-26(2008))、急性肾衰竭(E.Simmons等人，“血浆细胞因子含量预测急性肾衰竭患者的死亡率(Plasma cytokine levels predict mortality in patients with acuterenal failure)”，《国际肾脏学(Kidney Int)》65(4)：1357-65(2004))、烧伤(P.Paquet和G.Pierard，“白介素-6和皮肤(Interleukin-6and the skin)”，《国际过敏与免疫学档案(Int Arch Allergy Immunol)》109(4)：308-17(1996))、赫氏反应(G.Kaplanski等人，“雅-赫二氏反应使慢性Q热性心内膜炎的治疗变复杂：升高的TNFα和IL-6血清含量(Jarisch-Herxheimer reaction complicating the treatment of chronic Q feverendocarditis：elevated TNFalpha and IL-6serum levels)”，《传染病杂志(J Infect)》37(1)：83-4(1998)以及与病毒感染有关的SIRS(A.Belkina和G.Denis，《自然·癌症综述》12(7)：465-77(2012))。因此，本发明包括式I或式Ia化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物；包含那些化合物中的一个或多个的药物组合物；以及使用那些化合物或组合物来治疗这些疾病的方法。
在一个实施例中，可以使用BET抑制剂式I或式Ia化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物、或包含那些化合物中的一个或多个的组合物来治疗类风湿性关节炎(RA)和多发性硬化症(MS)。关于BET抑制剂在RA和MS的临床前模型中的效用，存在强有力的专有数据。R.Jahagirdar等人，“在小鼠多发性硬化症模型中，经口生物可用的小分子RVX-297显著减少了疾病”，《世界炎症会议》，法国巴黎(2011)。RA和MS的特征都是IL-6和IL-17炎症性途径调节异常(A.Kimura和T.Kishimoto，“IL-6：Treg/Th17平衡的调节因子”，《欧洲免疫学杂志》40(7)：1830-5(2010))并且因此将对BET抑制尤其敏感。在另一个实施例中，可以使用BET抑制剂式I或式Ia化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物来治疗败血症和相关病痛。在已发布数据(E.Nicodeme等人，《自然》468(7327)：1119-23(2010))和专有数据中，BET抑制显示，在临床前模型中，通过抑制IL-6表达部分地抑制败血症的发展。
在一个实施例中，可以使用BET抑制剂式I或式Ia化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物、或包含那些化合物中的一个或多个的组合物来治疗癌症。具有过表达、易位、扩增或重组c-myc或其它myc家族肿瘤蛋白(MYCN、L-myc)的癌症对BET抑制尤其敏感。J.Delmore等人，《细胞》146(6)：904-17(2010)；J.Mertz等人，《美国国家科学院院刊》108(40)：16669-74(2011)。这些癌症包括(但不限于)急性B淋巴细胞性白血病、伯基特氏淋巴瘤、弥漫性大细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、原发性浆细胞白血病、非典型类癌肺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胃癌、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、大细胞神经内分泌癌、成神经管细胞瘤、结节性黑素瘤、浅表扩散性黑素瘤、成神经细胞瘤、食管鳞状细胞癌、骨肉瘤、卵巢癌、前列腺癌、肾透明细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤以及小细胞肺癌。M.Vita和M.Henriksson，《癌症生物学研讨会(Semin Cancer Biol)》16(4)：318-30(2006)。
在一个实施例中，可以使用BET抑制剂式I或式Ia化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物、或包含那些化合物中的一个或多个的组合物来治疗由BET蛋白质的异常调节(过表达、易位等)引起的癌症。这些癌症包括(但不限于)NUT中线癌(Brd3或Brd4易位到nutlin 1基因)(C.French《癌症遗传学与细胞遗传学(Cancer GenetCytogenet)》203(1)：16-20(2010))、B细胞淋巴瘤(Brd2过表达)(R.Greenwald等人，《血液》103(4)：1475-84(2004))、非小细胞肺癌(BrdT过表达)(C.Grunwald等人，“非小细胞肺癌中多发性后成调节的癌症/生殖系基因的表达(Expression of multiple epigeneticallyregulated cancer/germline genes in nonsmall cell lung cancer)”，《国际癌症杂志》118(10)：2522-8(2006))、食管癌和头颈部鳞状细胞癌(BrdT过表达)(M.Scanlan等人，“肺癌中癌症-睾丸抗原的表达：将溴结构域睾丸特异性基因(BRDT)定义为新CT基因CT9(Expression of cancer-testis antigens in lung cancer：definition ofbromodomain testis-specific gene(BRDT)as a new CT gene，CT9)”，《癌症通讯(CancerLett)》150(2)：55-64(2000))以及结肠癌(Brd4)(R.Rodriguez等人，“人类结肠癌中溴结构域BRD4的异常表观遗传调节(Aberrant epigenetic regulation of bromodomain BRD4inhuman colon cancer)”，《分子医学杂志(JMolMed)》(柏林)90(5)：587-95(2012))。
在一个实施例中，因为BET抑制剂降低了pTEFb对参与细胞增殖的基因的Brd依赖性募集，所以可以使用BET抑制剂式I或式Ia化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物、或包含那些化合物中的一个或多个的组合物来治疗依赖于pTEFb(Cdk9/细胞周期蛋白T)和BET蛋白质调节致癌基因的癌症。这些癌症包括(但不限于)慢性淋巴细胞性白血病和多发性骨髓瘤(W.Tong等人，“强效选择性Cdk2、7和9抑制剂SNS-032在患有晚期慢性淋巴细胞性白血病和多发性骨髓瘤的患者中的I期和药物研究(Phase I andpharmacologic study of SNS-032，a potent and selective Cdk2，7，and 9inhibitor，in patients with advanced chronic lymphocytic leukemia and multiplemyeloma)”，《临床肿瘤学杂志(J Clin Oncol)》28(18)：3015-22(2010))、滤泡性淋巴瘤、具有生发中心表现型的弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和激活的间变性大细胞淋巴瘤(C.Bellan等人，“在正常淋巴分化和恶性转化期间的CDK9/细胞周期蛋白T1表达(CDK9/CYCLIN T1 expression during normal lymphoiddifferentiation and malignant transformation)”，《病理学杂志(J Pathol)》203(4)：946-52(2004))、成神经细胞瘤和原发性神经外胚层肿瘤(G.De Falco等人，“Cdk9调节神经分化并且其表达与成神经细胞瘤和PNET肿瘤的分化级别相关(Cdk9 regulates neuraldifferentiation and its expression correlates with the differentiation gradeof neuroblastoma and PNET tumors)”，《癌症生物学与疗法(Cancer Biol Ther)》4(3)：277-81(2005))、横纹肌肉瘤(C.Simone和A.Giordano，“废除人类RD横纹肌肉瘤细胞中的cdk9/细胞周期蛋白T2a复合物的信号依赖性活化(Abrogation of signal-dependentactivation of the cdk9/cyclin T2a complex in human RD rhabdomyosarcomacells)”，《细胞死亡与分化(Cell Death Differ)》14(1)：192-5(2007))、前列腺癌(D.Lee等人，“雄激素受体与阳性延伸因子P-TEFb相互作用并且提高转录延伸的效率(Androgenreceptor interacts with the positive elongation factor P-TEFb and enhancesthe efficiency of transcriptional elongation)”，《生物化学杂志》276(13)：9978-84(2001))以及乳腺癌(K.Bartholomeeusen等人，“BET溴结构域抑制通过从7SK snRNP短暂性释放P-TEFb活化转录(BET bromodomain inhibition activates transcription via atransient release of P-TEFb from 7SK snRNP)”，《生物化学杂志》(2012))。
在一个实施例中，可以使用BET抑制剂式I或式Ia化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物、或包含那些化合物中的一个或多个的组合物来治疗如CDK6、Bc12、TYRO3、MYB和hTERT等BET应答基因上调的癌症。M.Dawson等人，《自然》478(7370)：529-33(2011)；J.Delmore等人，《细胞》146(6)：904-17(2010)。这些癌症包括(但不限于)胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、成胶质细胞瘤、腺样囊性癌、T细胞前淋巴细胞性白血病、恶性神经胶质瘤、膀胱癌、成神经管细胞瘤、甲状腺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、巴雷特腺癌(Barret′s adenocarcinoma)、肝细胞瘤、前列腺癌、前髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、小细胞肺癌以及肾癌。M.Ruden和N.Puri，“靶向端粒酶的新颖抗癌疗法(Novel anticancer therapeutics targeting telomerase)”，《癌症治疗综述》(2012)；P.Kelly和A.Strasser，“Bcl-2和其促活亲属在致肿瘤性和癌症疗法中的作用(The role of Bcl-2and its pro-survival relatives in tumourigenesisand cancer therapy)”《细胞死亡与分化》18(9)：1414-24(2011)；T.Uchida等人，“bcl-2反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸对体外人类肾细胞癌细胞和在小鼠中的抗肿瘤作用(Antitumoreffect of bcl-2antisense phosphorothioate oligodeoxynucleotides on humanrenal-cell carcinoma cells in vitro and in mice)”，《分子泌尿学(Mol Urol)》5(2)：71-8(2001)。
已发布数据和专有数据显示出BET抑制对各种癌症中的细胞增殖的直接影响。在一个实施例中，可以使用BET抑制剂式I或式Ia化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物、或包含那些化合物中的一个或多个的组合物来治疗如下癌症，针对所述癌症，存在已发布数据，并且对于一些癌症，存在专有的体内和/或体外数据，这些数据显示出BET抑制对细胞增殖的直接影响。这些癌症包括NMC(NUT中线癌)、急性骨髓性白血病(AML)、急性B成淋巴细胞性白血病(B-ALL)、伯基特氏淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、黑素瘤、混合系白血病、多发性骨髓瘤、前髓细胞性白血病(PML)以及非霍奇金氏淋巴瘤。P.Filippakopoulos等人，《自然》468(7327)：1067-73(2010)；M.Dawson等人，《自然》478(7370)：529-33(2011)；Zuber，J.等人，“RNAi筛选将Brd4鉴别为急性骨髓性白血病中的治疗靶点(RNAi screen identifies Brd4as a therapeutic target in acute myeloidleukaemia)”，《自然》478(7370)：524-8(2011)；M.Segura等人，《癌症研究》72(8)：增刊1(2012)。本发明化合物已证实BET抑制对以下癌症的体外细胞增殖的作用：成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤、肺癌(NSCLC、SCLC)以及结肠癌。
在一个实施例中，因为BET抑制剂与其它癌症疗法之间潜在的协同效应或累加效应，所以BET抑制剂式I或式Ia化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物、或包含那些化合物中的一个或多个的组合物可以与其它疗法、化学治疗剂或抗增殖剂组合治疗人类癌症和其它增生性病症。可以在癌症治疗中与BET抑制剂组合的治疗剂清单包括(但不限于)ABT-737、阿扎胞苷(维达扎(Vidaza))、AZD1152(巴拉塞替(Barasertib))、AZD2281(奥拉帕尼(Olaparib))、AZD6244(司美替尼(Selumetinib))、BEZ235、硫酸博莱霉素(Bleomycin Sulfate)、硼替佐米(Bortezomib)(万珂(Velcade))、白消安(Busulfan)(马勒兰(Myleran))、喜树碱、顺铂、环磷酰胺(克拉芬(Clafen))、CYT387、阿糖胞苷(Ara-C)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、DAPT(GSI-IX)、地西他滨(Decitabine)、地塞米松(Dexamethasone)、阿霉素(Doxorubicin)(阿德力霉素(Adriamycin))、依托泊苷(Etoposide)、依维莫司(Everolimus)(RAD001)、夫拉平度(Flavopiridol)(阿伏西地(Alvocidib))、加利特皮(Ganetespib)(STA-9090)、吉非替尼(Gefitinib)(易瑞沙(Iressa))、伊达比星(Idarubicin)、异环磷酰胺(米托仙(Mitoxana))、IFNa2a(罗扰素A(Roferon A))、美法仑(Melphalan)(爱克兰(Alkeran))、梅塞唑拉斯通(Methazolastone)(替莫唑胺(temozolomide))、二甲双胍(Metformin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)(诺安托(Novantrone))、紫杉醇(Paclitaxel)、苯乙双胍(Phenformin)、PKC412(米哚妥林(Midostaurin))、PLX4032(维罗非尼(Vemurafenib))、泊马度胺(Pomalidomide)(CC-4047)、泼尼松(Prednisone)(德耳塔松(Deltasone))、雷帕霉素(Rapamycin)、雷利米得(Revlimid)(来那度胺(Lenalidomide))、鲁索利替尼(Ruxolitinib)(INCB018424)、索拉非尼(Sorafenib)(多吉美(Nexavar))、SU11248(舒尼替尼(Sunitinib))、SU11274、长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)(安可平(Oncovin))、长春瑞滨(Vinorelbine)(诺维本(Navelbine))、伏立诺他(Vorinostat)(SAHA)以及WP1130(戴格拉辛(Degrasyn))。
在一个实施例中，可以使用BET抑制剂式I或式Ia化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物、或包含那些化合物中的一个或多个的组合物治疗良性增生性和纤维化病症，包括良性软组织肿瘤、骨肿瘤、脑和脊髓肿瘤、眼睑和眼眶肿瘤、肉芽肿、脂肪瘤、脑膜瘤、多发性内分泌瘤形成、鼻息肉、垂体肿瘤、泌乳素瘤、假性脑瘤、脂溢性角化病、胃息肉、甲状腺结节、胰腺囊性赘瘤、血管瘤、声带小结、息肉和囊肿、卡斯尔曼病、慢性藏毛病、皮肤纤维瘤、毛发囊肿、化脓性肉芽肿、幼年性息肉病综合征、特发性肺纤维化、肾纤维化、术后狭窄、瘢痕疙瘩形成、硬皮病以及心脏纤维化。X.Tang等人，《美国病理学杂志》印刷中(in press)(2013)。
在一个实施例中，BET抑制剂式I或式Ia化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物、或包含那些化合物中的一个或多个的组合物因为其上调ApoA-1转录和蛋白质表达的能力(O.Mirguet等人，《生物有机化学与医药化学通讯》22(8)：2963-7(2012)；C.Chung等人，《药物化学杂志》54(11)：3827-38(2011))，所以可以用来治疗大体上相关的心血管疾病，包括血脂异常、动脉粥样硬化、高胆固醇血症和代谢综合征(A.Belkina和G.Denis，《自然·癌症综述》12(7)：465-77(2012)；G.Denis《发现药物(Discov Med)》10(55)：489-99(2010))。在另一个实施例中，BET抑制剂式I或式Ia化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物可以用来治疗以ApoA-1缺陷为特征的非心血管疾病，包括阿尔茨海默病。D.Elliott等人，《临床血脂学》51(4)：555-573(2010)。
在一个实施例中，BET抑制剂式I或式Ia化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物、或包含那些化合物中的一个或多个的组合物可以用于具有胰岛素抗性和II型糖尿病的患者。A.Belkina和G.Denis，《自然·癌症综述》12(7)：465-77(2012)；G.Denis《发现药物》10(55)：489-99(2010)；F.Wang等人，《生物化学杂志》425(1)：71-83(2010)；G.Denis等人，《欧洲生物化学学会联合会快报(FEBS Lett)》584(15)：3260-8(2010)。BET抑制的消炎作用将具有减少与糖尿病和代谢疾病有关的炎症的额外价值。K.Alexandraki等人，“2型糖尿病中的炎症性过程：细胞因子的作用(Inflammatoryprocess in type 2diabetes：The role of cytokines)”，《纽约科学院年鉴(Ann N YAcadSci)》1084：89-117(2006)。
在一个实施例中，BET抑制剂式I或式Ia化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物、或包含那些化合物中的一个或多个的组合物因为其下调病毒启动子的能力，所以可以用作与病毒有关的癌症的疗法，病毒包括埃-巴二氏病毒(EBV)、肝炎病毒(HBV、HCV)、卡波西肉瘤相关病毒(Kaposi′s sarcoma associated virus；KSHV)、人类乳头瘤病毒(HPV)、梅克尔细胞多瘤病毒(Merkel cell polyomavirus)以及人类巨细胞病毒(CMV)。D.Gagnon等人，《病毒学杂志》83(9)：4127-39(2009)；J.You等人，《病毒学杂志》80(18)：8909-19(2006)；R.Palermo等人，“RNA聚合酶II停滞促进了核小体闭塞和pTEFb募集以通过埃-巴二氏病毒驱动永生化”，《公共科学图书馆·病原体》7(10)：e1002334(2011)；E.Poreba等人，“病毒诱发的肿瘤形成中的表观遗传机制(Epigenetic mechanisms invirus-induced tumorigenesis)”，《临床实验胚胎学(Clin Epigenetics)》2(2)：233-47.2011。在另一个实施例中，BET抑制剂因为其在潜伏性T细胞感染和潜伏性单核细胞感染模型中再活化HIV-1的能力，所以可以与抗逆转录病毒疗法组合用于治疗HIV。J.Zhu等人，《细胞报告》(2012)；C.Banerjee等人，《白细胞生物学杂志》(2012)；K.Bartholomeeusen等人，《生物化学杂志》(2012)；Z.Li等人，《核酸研究》(2012)。
在一个实施例中，因为表观遗传过程和含溴结构域的蛋白质在神经病症中的作用，所以BET抑制剂式I或式Ia化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物、或包含那些化合物中的一个或多个的组合物可以用于治疗疾病，包括(但不限于)阿尔茨海默病、帕金森病、亨延顿病(Huntington disease)、躁郁症、精神分裂症、鲁宾斯坦-泰比综合征(Rubinstein-Taybi syndrome)以及癫痫症。R.Prinjha等人，《药物科学趋势》33(3)：146-53(2012)；S.Muller等人，“溴结构域作为治疗靶点(Bromodomains astherapeutic targets)”，《分子医学专家意见(Expert Rev Mol Med)》13：e29(2011)。
在一个实施例中，因为BRDT耗竭或抑制对精细胞发展的影响，所以BET抑制剂式I或式Ia化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物、或包含那些化合物中的一个或多个的组合物可以用作可逆的男性避孕药。M.Matzuk等人，“小分子抑制BRDT以便男性避孕”，《细胞》150(4)：第673-684页(2012)；B.Berkovits等人，“含双溴结构域的睾丸特异性蛋白质BRDT与多重剪接体组分形成复合物并且为圆形精细胞中的mRNA剪接和3′-UTR截短所需”，《核酸研究》40(15)：7162-75(2012)。
药物组合物
本发明的药物组合物包含至少一种与一种或多种药学上可接受的载剂一起配制的式I或式Ia化合物、或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物。这些配制品包括适合于经口、经直肠、局部、经颊以及不经肠(例如，皮下、肌肉内、皮内或静脉内)投药的配制品。任何指定情况下最合适的投药形式将取决于待治疗病状的程度和严重性以及所用特定化合物的性质。
适合于经口投与的配制品可以呈现为离散单元，如胶囊、扁胶剂、口含片或片剂，各自含有预定量的本发明化合物，其呈粉末或颗粒形式；呈水性或非水性液体中的溶液或悬浮液形式；或呈水包油或油包水乳液形式。如所指出，这类配制品可以通过任何合适的药学方法制备，所述方法包括以下步骤：将至少一种作为活性化合物的本发明化合物与载剂或赋形剂(它可以构成一种或多种副成分)联合起来。载剂在与配制品的其它成分相容并且对接受者无害的意义上必须是可接受的。载剂可以是固体或液体或都行，或者可以用本文所述的至少一种化合物配制为单位剂量配制品中的活性化合物，例如片剂，它可以含有约0.05重量％到约95重量％的至少一种活性化合物。还可以存在其它药理学上活性物质，包括其它化合物。本发明的配制品可以通过众所周知的药学技术中的任一种制备，所述药学技术基本上由混合各组分组成。
有关固体组合物，常规无毒固体载剂包括例如药物级甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等等。药理学上可投与的液体组合物举例来说可以通过例如将至少一种如本文所述的本发明的活性化合物和任选的药物佐剂溶解或分散在如水、生理盐水、水性右旋糖、甘油、乙醇等赋形剂中，从而形成溶液或悬浮液来制备。一般来说，合适的配制品可以通过均匀并且密切地混合至少一种本发明的活性化合物与液体或细粉状固体载剂或两者，并且然后必要时使产物成型。举例来说，可以通过压缩或模制至少一种本发明化合物的粉末或颗粒来制备片剂，本发明化合物可以任选地与一种或多种副成分组合。压缩片剂可以通过在合适的机器中压缩至少一种呈如粉末或颗粒等自由流动形式的本发明化合物来制备，本发明化合物可以任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性/分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制来制得，在所述机器中，用惰性液体稀释剂湿润粉末状形式的至少一种本发明化合物。
适合于经颊(舌下)投与的配制品包括口含片和锭剂，口含片包含至少一种本发明化合物于调味基质中，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪，锭剂包含至少一种化合物于惰性基质中，如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶。
适合于不经肠投与的本发明配制品包含至少一种式I或式Ia化合物、或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物的无菌水性制剂，其与既定接受者的血液大致等张。这些制剂静脉内投与，但是也可以借助于皮下、肌肉内或皮内注射实现投药。这类制剂可以方便地通过将本文所述的至少一种化合物与水混合并且使得所得溶液无菌并且与血液等张来制备。根据本发明的可注射组合物可以含有约0.1到约5％w/w的活性化合物。
适合于经直肠投与的配制品呈现为单位剂量栓剂。这些栓剂可以通过将如本文所述的至少一种化合物与一种或多种常规固体载剂(例如可可脂)混合，并且然后使所得混合物成型来制备。
适合于局部施用到皮肤的配制品可以呈软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾、气雾剂或油形式。可以使用的载剂和赋形剂包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及其两者或更多者的组合。活性化合物(即，至少一种式I或式Ia化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物)一般以组合物的约0.1％到约15％w/w，例如约0.5到约2％的浓度存在。
活性化合物的投与量可以取决于待治疗的受试者、受试者的体重、投与方式以及处方医师的判断。举例来说，给药方案可以涉及每天或每半天以约1μg到约1000mg的感知剂量投与封装化合物。在另一个实施例中，可以采用如每月或每年等间歇性投与一定剂量的封装化合物。封装便于接近作用位点并且允许同时投与活性成分，理论上产生协同效应。根据标准给药方案，医生将容易判定最佳剂量并且将能够容易地修改投药来实现这类剂量。
本文所披露的化合物或组合物的治疗有效量可以通过化合物的治疗有效性来度量。然而，剂量可以取决于患者的需求、所治疗的病状的严重度以及所用化合物而变化。在一个实施例中，治疗有效量的所披露化合物足以建立最大血浆浓度。初步剂量如例如根据动物测试确定，并且用于人类投与的剂量的调整根据本领域可接受的规范进行。
毒性和治疗功效可以通过细胞培养或实验动物中的标准药物程序测定，例如测定LD50(使50％的群体致死的剂量)和ED50(50％的群体治疗有效的剂量)。毒性与治疗作用之间的剂量比为治疗指数并且它可以表示为比率LD50/ED50。展现大治疗指数的组合物是优选的。
从细胞培养分析或动物研究获得的数据可以用于配制适用于人类的多个剂量。在一个动物模型中实现的治疗有效剂量可以使用本领域中已知的转换因子经过转换以用于另一动物中，包括人类(关于等效表面积剂量因子，参见例如Freireich等人，《癌症化疗报告(Cancer Chemother.Reports)》50(4)：219-244(1966)和表1)。
表1.等效表面积剂量因子：
这类化合物的剂量优选在包括ED50在内的循环浓度范围内，并且具有极低毒性或无毒性。剂量可以取决于所用剂型和所用投药途径而在这个范围内变化。一般来说，治疗有效量可以随着受试者的年龄、病况和性别、以及受试者的医学病况的严重度而改变。剂量可以由医师确定并且根据需要调整以适合所观测的治疗作用。
在一个实施例中，式I或式Ia化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物与另一种治疗剂组合投与。相对于单独投与本发明化合物，其它治疗剂可以提供累加或协同价值。治疗剂可以是例如他汀类(statin)；PPAR激动剂，例如噻唑烷二酮或贝特类(fibrate)；烟酸、RVX、FXR或LXR激动剂；胆汁酸再摄取抑制剂；胆固醇吸收抑制剂；胆固醇合成抑制剂；胆固醇酯转运蛋白(CETP)、离子交换树脂；抗氧化剂；乙酰CoA胆固醇酰基转移酶的抑制剂(ACAT抑制剂)；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrophostine)、基于磺酰脲的药物；双胍；α-葡糖苷酶抑制剂；载脂蛋白E调节因子；HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体三酸甘油酯转运蛋白；降LDL药物；升HDL药物；HDL增强剂；载脂蛋白A-IV和/或载脂蛋白基因的调节因子；或任何心血管药物。
在另一个实施例中，式I或式Ia化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物与一种或多种消炎剂组合投与。消炎剂可以包括免疫抑制剂、TNF抑制剂、皮质类固醇、非类固醇消炎药(NSAID)、改善病情抗风温药(DMARD)等等。例示性消炎剂包括例如泼尼松；甲泼尼龙(methylprenisolone)曲安西龙(triamcinolone)、甲氨蝶呤(methotrexate)羟氯喹柳氮磺胺吡啶(sulfasalzine)来氟米特(leflunomide)依那西普(etanercept)英利昔单抗(infliximab)阿达木单抗(adalimumab)利妥昔单抗阿巴西普(abatacept)白介素-1、阿那白滞素(anakinra)(KineretTM)、布洛芬(ibuprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、萘普生(naproxen)、阿司匹灵(aspirin)、醋氨酚(acetominophen)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、美洛昔康(meloxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)、酮洛酸(ketorolac)、依托度酸(etodolac)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、双氯芬酸(diclofenac)、噁丙嗪(oxaprozin)、阿扎丙宗(apazone)、尼美舒利(nimesulide)、萘丁美酮(nabumetone)、替尼达普(tenidap)、依那西普(etanercept)、托美丁(tolmetin)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、羟布宗(oxyphenbutazone)、二氟尼柳(diflunisal)、双水杨酯(salsalate)、奥沙拉嗪(olsalazine)或柳氮磺胺吡啶。
例示性实施例的清单
1.一种式I化合物，
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物，
其中：
X选自CH和N；
Y选自-NH、-N-R1b和氧；
Z选自N和-CH-；
R1a和R1b独立地选自任选地被1到3个选自R4的基团取代的烷基(C1-C6)、碳环(C3-C10)、杂环(C2-C10)；
R2选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的芳基(C5-C10)和杂芳基(C5-C10)；
R3选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的碳环(C3-C10)和杂环(C2-C10)；
每个R4独立地选自氚、烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C8)、烷氧基(C1-C6)、氨基、-NHC(O)NH-烷基(C1-C6)、卤素、酰胺、-CF3、-CN、-N3、酮、-S(O)-烷基(C1-C4)、-SO2-烷基(C1-C6)、硫烷基(C1-C6)、-COOH以及酯，其各自可以任选地被氢、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-OMe、-SMe、氧代和/或硫代-氧代取代；并且
每个R5独立地选自氘、烷基(C1-C6)、烷氧基(C1-C6)、氨基、-NHC(O)NH-烷基(C1-C6)、卤素、酰胺、-CF3、-CN、-N3、酮、-S(O)-烷基(C1-C4)、-SO2-烷基(C1-C6)、硫烷基(C1-C6)、-COOH以及酯，其各自可以任选地被氢、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-OMe、-SMe、氧代和/或硫代-氧代取代。
2.根据实施例1的化合物，其中所述化合物是式Ia化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物，
其中：
R1a选自任选地被1到3个选自R4的基团取代的烷基(C1-C6)、碳环(C3-C10)、杂环(C2-C10)；
R2选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的芳基(C5-C10)和杂芳基(C5-C10)；
R3选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的碳环(C3-C10)和杂环(C2-C10)；
每个R4独立地选自氘、烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C8)、烷氧基(C1-C6)、氨基、-NHC(O)NH-烷基(C1-C6)、卤素、酰胺、-CF3、-CN、-N3、酮、-S(O)-烷基(C1-C4)、-SO2-烷基(C1-C6)、硫烷基(C1-C6)、-COOH以及酯，其各自可以任选地被氢、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-OMe、-SMe、氧代和/或硫代-氧代取代；并且
每个R5独立地选自氘、烷基(C1-C6)、烷氧基(C1-C6)、氨基、-NHC(O)NH-烷基(C1-C6)、卤素、酰胺、-CF3、-CN、-N3、酮(C1-C6)、-S(O)-烷基(C1-C4)、-SO2-烷基(C1-C6)、硫烷基(C1-C6)、-COOH以及酯，其各自可以任选地被氢、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-OMe、-SMe、氧代和/或硫代-氧代取代。
3.根据实施例1的化合物，其中X是N。
4.根据实施例1的化合物，其中X是CH。
5.根据实施例1的化合物，其中Y是-NR1b。
6.根据实施例1的化合物，其中Y是-NH。
7.根据实施例1的化合物，其中Y是氧。
8.根据实施例1的化合物，其中Z是N。
9.根据实施例1的化合物，其中Z是CH。
10.根据实施例1或实施例2的化合物，其中每个R4独立地选自氚、烷基(C1-C6)、烷氧基(C1-C6)、氨基、-NHC(O)NH-烷基(C1-C6)、卤素、酰胺、-CF3、-CN、-N3、酮、-S(O)-烷基(C1-C4)、-SO2-烷基(C1-C6)、硫烷基(C1-C6)、-COOH以及酯，其各自可以任选地被氢、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-OMe、-SMe、氧代和/或硫代-氧代取代。
11.根据实施例1到10中的任一个的化合物，其中R1a选自任选地被1到3个选自R4的基团取代的烷基(C1-C6)、碳环(C3-C6)和杂环(C2-C5)。
12.根据实施例1到11中的任一个的化合物，其中R1a选自任选地被1到3个选自R4的基团取代的烷基(C1-C6)和碳环(C3-C6)。
13.根据实施例1到12中的任一个的化合物，其中R1a选自以下结构，其可以任选地被1到3个选自R4的基团取代：
14.根据实施例1到13中的任一个的化合物，其中R1a选自以下结构，其可以任选地被1到3个选自R4的基团取代：
15.根据实施例1到14中的任一个的化合物，其中R1a是任选地被1到3个选自R4的基团取代的
16.根据实施例1到15中的任一个的化合物，其中R1a是
17.根据实施例1到11中的任一个的化合物，其中R1a选自以下结构，其可以任选地被1到3个选自R4的基团取代：
18.根据实施例1、3到5和7到17中的任一个的化合物，其中R1b是烷基(C1-C6)。
19.根据实施例1、3到5和7到18中的任一个的化合物，其中R1b选自甲基和乙基。
20.根据实施例1、3到5和7到19中的任一个的化合物，其中R1b是甲基。
21.根据实施例1到20中的任一个的化合物，其中R2选自任选地被1到5个R5基团取代的双环芳基和双环杂芳基。
22.根据实施例1到21中的任一个的化合物，其中R2选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的芳基(C5-C10)。
23.根据实施例1到21中的任一个的化合物，其中R2选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的杂芳基(C5-C10)。
24.根据实施例1到23中的任一个的化合物，其中R2选自以下结构，其可以任选地被1到5个选自R5的基团取代：
25.根据实施例1到24中的任一个的化合物，其中R2选自以下结构，其可以任选地被1到5个选自R5的基团取代：
26.根据实施例1到25中的任一个的化合物，其中R2选自以下：
其可以任选地被1到2个选自烷基(C1-C6)、卤素、酮、酰胺和酯的基团取代。
27.根据实施例1到26中的任一个的化合物，其中R2选自以下：
其可以任选地被1到2个选自烷基(C1-C6)、卤素、酮、酰胺和酯的基团取代。
28.根据实施例1到27中的任一个的化合物，其中R2选自以下结构，其可以任选地被1到5个选自R5的基团取代：
29.根据实施例1到21或23到28中的任一个的化合物，其中R2是
30.根据实施例1到29中的任一个的化合物，其中R3选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的碳环(C3-C10)。
31.根据实施例1到30中的任一个的化合物，其中R3选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的芳基(C5-C10)。
32.根据实施例1到29中的任一个的化合物，其中R3选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的杂环(C2-C10)。
33.根据实施例1到32中的任一个的化合物，其中R3选自以下结构，其可以任选地被1到5个选自R5的基团取代：
34.根据实施例1到33中的任一个的化合物，其中R3选自以下结构，其可以任选地被1到5个选自R5的基团取代：
35.根据实施例1到34中的任一个的化合物，其中R3选自以下结构，其可以任选地被烷基(C1-C6)取代：
36.根据实施例1到35中的任一个的化合物，其中R3选自以下结构：
37.根据实施例1到36中的任一个的化合物，其中R3选自可以任选地被1到5个选自R5的基团取代的苯基。
38.根据实施例1到37中的任一个的化合物，其中R3是未被取代的苯基。
39.根据实施例1到38中的任一个的化合物，其中每个R4独立地选自氘、烷基(C1-C6)、烷氧基(C1-C6)、氨基、-NHC(O)NH-烷基(C1-C6)、卤素、酰胺、-CF3、-CN、-N3、酮、-S(O)-烷基(C1-C4)、-SO2-烷基(C1-C6)以及硫烷基(C1-C6)。
40.根据实施例1到39中的任一个的化合物，其中每个R4独立地选自氘、烷基(C1-C3)、烷氧基(C1-C3)以及卤素。
41.根据实施例1到40中的任一个的化合物，其中每个R5独立地选自氘、烷基(C1-C6)、烷氧基(C1-C6)、氨基、-NHC(O)NH-烷基(C1-C6)、卤素、酰胺、-CF3、-CN、-N3、酮、-S(O)-烷基(C1-C4)、-SO2-烷基(C1-C6)、硫烷基(C1-C6)、-COOH以及酯。
42.根据实施例1或实施例2的化合物，其中所述式I或式Ia化合物选自：
3-(5-(3-乙酰基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
3-(4-(4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯；
3-(4-(4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)-N-甲基苯甲酰胺；
3-(4-(4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰胺；
4-环丙基-3-(5-(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(2-苯基-5-(3-丙酰基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
3-(5-(3-乙酰基-4-氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
3-(5-(3-乙酰基-5-氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
3-(5-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮：
3-(5-(5-乙酰基吡啶-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮甲酸盐；
4-环丙基-3-(5-(1，3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-(环丙基甲基)-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-异丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮：
4-(叔丁基)-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环戊基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丁基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环己基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-异丁基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-新戊基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-1-甲基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-1-乙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-1-(环丙基甲基)-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
3-(2-(1H-吲哚-6-基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(1H-呲唑-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
和其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和水合物。
43.根据实施例1或实施例2的化合物，其中所述式I或式Ia化合物选自以下：
3-(5-(3-乙酰基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
3-(4-(4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐；
3-(4-(4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐；
3-(4-(4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰胺盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
4-环丙基-3-(2-苯基-5-(3-丙酰基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
3-(5-(3-乙酰基-4-氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
3-(5-(3-乙酰基-5-氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
3-(5-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(1，3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮二盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(呲啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮二盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
4-环丙基-1-甲基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；以及
和其立体异构体、互变异构体和水合物。
44.一种药物组合物，包含根据实施例1到43中的任一个的化合物和药学上可接受的载剂。
45.一种用于抑制BET蛋白质功能的方法，包含投与治疗有效量的根据实施例1到43中的任一个的化合物或根据实施例44的药物组合物。
46.一种治疗与BET蛋白质有关的自身免疫性或炎症性病症的方法，包含投与治疗有效量的根据实施例1到43中的任一个的化合物或根据实施例44的药物组合物。
47.一种治疗以IL-6和/或IL-17的失调为特征的急性或慢性非自身免疫性炎症性病症的方法，包含投与治疗有效量的根据实施例1到43中的任一个的化合物或根据实施例44的药物组合物。
48.一种治疗与对BET抑制敏感的myc家族癌蛋白的过表达、易位、扩增或重组有关的癌症的方法，包含投与治疗有效量的根据实施例1到43中的任一个的化合物或根据实施例44的药物组合物。
49.一种治疗与BET蛋白质的过表达、易位、扩增或重组有关的癌症的方法，包含投与治疗有效量的根据实施例1到43中的任一个的化合物或根据实施例44的药物组合物。
50.一种治疗依赖于pTEFb(Cdk9/细胞周期蛋白T)和BET蛋白质来调节致癌基因的癌症的方法，包含投与治疗有效量的根据实施例1到43中的任一个的化合物或根据实施例44的药物组合物。
51.一种治疗与BET应答基因CDK6、Bcl2、TYRO3、MYB和hTERT的上调有关的癌症的方法，包含投与治疗有效量的根据实施例1到43中的任一个的化合物或根据实施例44的药物组合物。
52.一种治疗与由超级增强子调节的基因有关的癌症的方法，包含投与治疗有效量的根据实施例1到43中的任一个的化合物或根据实施例44的药物组合物。
53.一种治疗对BET抑制作用敏感的癌症的方法，包含投与治疗有效量的根据实施例1到43中的任一个的化合物或根据实施例44的药物组合物。
54.一种治疗对用免疫疗法、激素剥夺疗法和/或化学疗法治疗具有抗性的癌症的方法，包含投与治疗有效量的根据实施例1到43中的任一个的化合物或根据实施例44的药物组合物。
55.根据实施例45到54中的任一个的方法，其中根据实施例1到43中的任一个的化合物或根据实施例44的药物组合物与其它疗法、化学治疗剂或抗增殖剂组合。
56.根据实施例55的方法，其中所述治疗剂选自ABT-737、阿扎胞苷(维达扎)、AZD1152(巴拉塞替)、AZD2281(奥拉帕尼)、AZD6244(司美替尼)、BEZ235、硫酸博莱霉素、硼替佐米(万珂)、白消安(马勒兰)、喜树碱、顺铂、环磷酰胺(克拉芬)、CYT387、阿糖胞苷(Ara-C)、达卡巴嗪、DAPT(GSI-IX)、地西他滨、地塞米松、阿霉素(阿德力霉素)、依托泊苷、依维莫司(RAD001)、夫拉平度(阿伏西地)、加利特皮(STA-9090)、吉非替尼(易瑞沙)、伊达比星、异环磷酰胺(米托仙)、IFNa2a(罗扰素A)、美法仑(爱克兰)、梅塞唑拉斯通(替莫唑胺)、二甲双胍、米托蒽醌(诺安托)、紫杉醇、苯乙双胍、PKC412(米哚妥林)、PLX4032(维罗非尼)、泊马度胺(CC-4047)、泼尼松(德耳塔松)、雷帕霉素、雷利米得(来那度胺)、鲁索利替尼(INCB018424)、索拉非尼(多吉美)、SU11248(舒尼替尼)、SU11274、长春碱、长春新碱(安可平)、长春瑞滨(诺维本)、伏立诺他(SAHA)以及WP1130(戴格拉辛)。
57.一种治疗良性增生性或纤维化病症的方法，所述良性增生性或纤维化病症选自由以下组成的群组：良性软组织肿瘤、骨肿瘤、脑和脊髓肿瘤、眼睑和眼眶肿瘤、肉芽肿、脂肪瘤、脑膜瘤、多发性内分泌瘤形成、鼻息肉、垂体肿瘤、泌乳素瘤、假性脑瘤、脂溢性角化病、胃息肉、甲状腺结节、胰腺囊性赘瘤、血管瘤、声带小结、息肉和囊肿、卡斯尔曼病、慢性藏毛病、皮肤纤维瘤、毛发囊肿、化脓性肉芽肿、幼年性息肉病综合征、特发性肺纤维化、肾纤维化、术后狭窄、瘢痕疙瘩形成、硬皮病以及心脏纤维化，所述方法包含投与治疗有效量的根据实施例1到43中的任一个的化合物或根据实施例44的药物组合物。
58.一种治疗受益于上调或ApoAI转录和蛋白质表达的疾病或病症的方法，包含投与治疗有效量的根据实施例1到43中的任一个的化合物或根据实施例44的药物组合物。
59.一种治疗代谢疾病或病症的方法，包含投与治疗有效量的根据实施例1到43中的任一个的化合物或根据实施例44的药物组合物。
60.一种治疗与病毒有关的癌症的方法，包含投与治疗有效量的根据实施例1到43中的任一个的化合物或根据实施例44的药物组合物。
61.一种用于治疗HIV感染的方法，包含投与单独的或与抗逆转录病毒治疗剂组合的治疗有效量的根据实施例1到43中的任一个的化合物或根据实施例44的药物组合物。
62.一种用于治疗选自阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、躁郁症、精神分裂症、鲁宾斯坦-泰比综合征以及癫痫症的疾病或病症的方法，包含投与治疗有效量的根据实施例1到43中的任一个的化合物或根据实施例44的药物组合物。
63.一种男性避孕方法，包含投与治疗有效量的根据实施例1到43中的任一个的化合物或根据实施例44的药物组合物。
64.根据实施例46的方法，其中所述自身免疫性或炎症性病症选自急性播散性脑脊髓炎、无丙种球蛋白血症、过敏性疾病、僵直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、自身免疫性心肌炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病、自身免疫性血小板减少性紫癜、白塞病、大疱性类天疱疮、卡斯尔曼病、乳糜泻、丘-施二氏综合征、克罗恩氏病、柯根综合征、干眼综合征、原发性混合型冷球蛋白血症、皮肌炎、德维克病、脑炎、嗜酸性食管炎、嗜酸性筋膜炎、结节性红斑、巨细胞动脉炎、肾小球性肾炎、古德帕斯彻综合征、肉芽肿性多血管炎(韦格纳)、格雷夫斯病、吉兰-巴雷综合征、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、亨-舍二氏紫癜、特发性肺纤维化、IgA肾病、包涵体肌炎、I型糖尿病、间质性膀胱炎、川崎病、白细胞破碎性血管炎、扁平苔癣、狼疮(SLE)、显微镜下多血管炎、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、视神经炎、天疱疮、POEMS综合征、结节性多动脉炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、坏疽性脓皮病、复发性多软骨炎、类风湿性关节炎、类肉瘤病、硬皮病、合格伦综合征、高安动脉炎、横贯性脊髓炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎以及白癜风。
65.根据实施例47的方法，其中所述急性或慢性非自身免疫性炎症性病症选自鼻窦炎、肺炎、骨髓炎、胃炎、肠炎、齿龈炎、阑尾炎、结肠易激综合征、组织移植排斥反应、慢性阻塞性肺病(COPD)、败血性休克、骨关节炎、急性痛风、急性肺损伤、急性肾衰竭、烧伤、赫氏反应以及与病毒感染有关的SIRS。
66.根据实施例47的方法，其中所述急性或慢性非自身免疫性炎症性病症选自类风湿性关节炎(RA)和多发性硬化症(MS)。
67.根据实施例48的方法，其中所述癌症选自急性B淋巴细胞性白血病、伯基特氏淋巴瘤、弥漫性大细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、原发性浆细胞白血病、非典型类癌肺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胃癌、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、大细胞神经内分泌癌、成神经管细胞瘤、结节性黑素瘤、浅表扩散性黑素瘤、成神经细胞瘤、食管鳞状细胞癌、骨肉瘤、卵巢癌、前列腺癌、肾透明细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤以及小细胞肺癌。
68.根据实施例49的方法，其中所述癌症选自NUT中线癌、B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、食管癌、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌以及结肠癌。
69.根据实施例50的方法，其中所述癌症选自慢性淋巴细胞性白血病和多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤、具有生发中心表现型的弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和激活的间变性大细胞淋巴瘤、成神经细胞瘤和原发性神经外胚层肿瘤、横纹肌肉瘤、前列腺癌以及乳腺癌。
70.根据实施例51的方法，其中所述癌症选自胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、成胶质细胞瘤、腺样囊性癌、T细胞前淋巴细胞性白血病、恶性神经胶质瘤、膀胱癌、成神经管细胞瘤、甲状腺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、巴雷特腺癌、肝细胞瘤、前列腺癌、前髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、小细胞肺癌以及肾癌。
71.根据实施例52的方法，其中所述基因是MYC致癌基因。
72.根据实施例53的方法，其中所述癌症选自NUT中线癌(NMV)、急性骨髓性白血病(AML)、急性B成淋巴细胞性白血病(B-ALL)、伯基特氏淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、黑素瘤、混合系白血病、多发性骨髓瘤、前髓细胞性白血病(PML)、非霍奇金氏淋巴瘤、成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤、肺癌(NSCLC、SCLC)、乳腺癌、前列腺癌以及结肠癌。
73.根据实施例53的方法，其中所述癌症选自肾上腺癌、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端雀斑样痣性黑素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性红白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性成巨核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、牙源性腺样肿瘤、腺鳞癌、脂肪组织赘瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病、AIDS相关淋巴瘤、腺泡状横纹肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、间变性大细胞淋巴瘤、未分化甲状腺癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎样横纹肌样肿瘤、B细胞急性成淋巴细胞性白血病、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、布伦纳瘤、棕色瘤、伯基特氏淋巴瘤、乳腺癌、脑癌、癌、原位癌、癌肉瘤、软骨肿瘤、牙骨质瘤、髓系肉瘤、软骨瘤、脊索瘤、绒膜癌、脉络丛乳头状瘤、肾透明细胞肉瘤、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、宫颈癌、结肠直肠癌、德戈斯病、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、无性细胞瘤、胚胎性癌、内分泌腺赘瘤、内胚窦瘤、肠病相关性T细胞淋巴瘤、食管癌、胎中胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性甲状腺癌、神经节瘤、胃肠癌、生殖细胞肿瘤、妊娠性绒膜癌、巨细胞性成纤维细胞瘤、骨巨细胞瘤、神经胶质肿瘤、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、大脑胶质瘤病、胰高血糖素瘤、性腺胚细胞瘤、粒层细胞瘤、两性母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、毛细胞白血病、成血管细胞瘤、头颈癌、血管外皮细胞瘤、血液恶性病、肝胚细胞瘤、肝脾性T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、侵袭性小叶癌、肠癌、肾癌、喉癌、恶性雀斑样痣、致死性中线癌、白血病、莱迪希细胞肿瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、MALT淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、恶性蝾螈瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔生殖细胞肿瘤、乳腺髓样癌、甲状腺髓样癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、转移性尿路上皮癌、苗勒型混合瘤、混合系白血病、粘液性肿瘤、多发性骨髓瘤、肌肉组织赘瘤、蕈样真菌病、粘液样脂肪肉瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、鼻咽癌、神经鞘瘤、成神经细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑素瘤、NUT中线癌、眼癌、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、大嗜酸粒细胞瘤、视神经鞘脑膜瘤、视神经肿瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、潘科斯特瘤、乳头状甲状腺癌、副神经节瘤、成松果体细胞瘤、松果体细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤、多胚瘤、前体T成淋巴细胞性淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、腹膜假粘液瘤、肾细胞癌、肾髓质癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、李希特变换、直肠癌、肉瘤、许旺细胞瘤病、精原细胞瘤、塞尔托利细胞肿瘤、性索-性腺间质肿瘤、印戒细胞癌、皮肤癌、小蓝圆细胞肿瘤、小细胞癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、煤烟疣、脊髓肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、西泽里病、小肠癌、鳞状癌、胃癌、睾丸癌、卵泡膜细胞瘤、甲状腺癌、移行细胞癌、喉癌、脐尿管癌、泌尿生殖系统癌症、尿路上皮癌、葡萄膜黑素瘤、子宫癌、疣状癌、视通路神经胶质瘤、外阴癌、阴道癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、沃辛瘤以及维尔姆斯瘤。
74.根据实施例58的方法，其中所述疾病是心血管疾病、血脂异常、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、代谢综合征以及阿尔茨海默病。
75.根据实施例59的方法，其中所述代谢病症选自肥胖相关炎症、II型糖尿病以及胰岛素抗性。
76.根据实施例60的方法，其中所述病毒选自埃-巴二氏病毒(EBV)、B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、卡波西肉瘤相关病毒(KSHV)、人类乳头瘤病毒(HPV)、梅克尔细胞多瘤病毒以及人类巨细胞病毒(CMV)。
实例
通用方法.除非另外指出，否则试剂和溶剂按从商业供应商获得的原样使用。在布鲁克(Bruker)400MHz光谱仪上获得质子核磁共振光谱。光谱用ppm(δ)表示并且偶合常数J值以赫兹(Hz)为单位报告。质谱分析在岛津(Shimadzu)2020质谱仪上，适当时以ESI或APCI模式进行。
缩写：DCM：二氯甲烷；DMF：二甲基甲酰胺；EtOAc：乙酸乙酯；NBS：N-溴代丁二酰亚胺；MeOH：甲醇；PE：石油醚；SEM-Cl：(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷；TEA：三乙胺；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；TLC：薄层色谱。
通用程序A：
实例1：制备3-(5-(3-乙酰基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮
将化合物1(25.0g，184mmol，1.00当量)、丙-2-炔酸乙酯(18.0g，184mmol，1.0当量)于MeOH(200mL)中的溶液在65℃下加热16h。冷却到25℃后，在减压下去除MeOH并且通过柱色谱(PE∶EtOAc＝3∶1)纯化残余物，得到油状物。将油状物溶解在苯基醚(200mL)中并且在200℃下加热30min。TLC指示转化到新斑点。将反应混合物冷却到25℃并且倾入石油醚(500mL)中，用1N HCl(2×200mL)萃取。将合并的水层小心地用碳酸氢钠稀释到碱性pH并且用乙酸乙酯(5×200mL)萃取。干燥并浓缩合并的有机层。残余物通过柱色谱(3∶1PE∶EtOAc)纯化并且用DCM(200mL)洗涤，得到呈黄色固体状的2(18.0g，83.2mmol，45％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(t，J＝7.03Hz，3H)，4.26(q，J＝6.94Hz，2H)，7.36-7.54(m，3H)，7.92-8.02(m，2H)，8.13(br s，1H)。
在25℃下，向化合物2(18.0g，83.2mmol，1.0当量)于EtOH(200mL)中的溶液中一次性添加单水合肼(16.7g，333mmol，4.0当量)。在80℃下搅拌混合物16h。TLC显示反应完成。将混合物冷却到25℃并在减压下在40℃下浓缩。通过硅胶色谱(1∶10 MeOH/EtOAc)纯化残余物，得到呈黄色固体状的3(14.0g，69.2mmol，83％产率)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.35-7.42(m，1H)，7.43-7.51(m，2H)，7.73(s，1H)，7.99-8.06(m，1H)，8.97(br s，1H)。
在25℃下，向化合物3(14.0g，69.2mmol，1.0当量)于THF(120mL)中的溶液中逐滴添加异氰酸酯基环丙烷(28.8g，346mmol，5.0当量)于DCM(500mL)中的溶液。在25℃下搅拌混合物2h。将所得黄色沉淀过滤并用EtOAc(200mL)洗涤，得到4(14.0g，49.1mmol，70％产率)：ESI m/z286.1[M+1]+。
在25℃下，向化合物4(14g，49.07mmol，1.0当量)于H2O(300mL)中的溶液中一次性添加NaOH(5.89g，147.21mmol，3.0当量)。然后在100℃下加热反应混合物。40h后，TLC显示反应完成并且将混合物冷却到25℃。添加3N HCl并且在pH 5-6下，形成结晶固体。通过过滤分离固体，用水(30mL)洗涤并且在50℃下干燥，得到5(8g，29.93mmol，61％产率)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.80-0.90(m，2H)，0.93-1.04(m，2H)，3.13(dt，J＝6.90，3.33Hz，1H)，7.42-7.61(m，2H)，7.91(s，1H)，8.10(d，J＝7.40Hz，2H)。
在0℃下，在N2氛围下，向化合物5(8.00g，29.9mmol，1.0当量)于DMF(60mL)中的溶液中逐份添加NBS(6.39g，35.9mmol，1.2当量)。在0-10℃下搅拌所得混合物30min。TLC显示反应完成。用水(50mL)淬灭反应混合物并且用乙酸乙酯(6×100mL)萃取水相。T将合并的有机层用饱和硫代硫酸钠(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(PE/EtOAc，50-100％)纯化残余物，得到呈黄色固体状的6(5.50g，15.9mmol，53％产率)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.62(br s，2H)，0.78-0.87(m，2H)，2.97(br s，1H)，7.43-7.57(m，3H)，7.97(d，J＝7.15Hz，2H)。
将二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)中的化合物6(50mg，0.14mmol，1.0当量)、(3-乙酰基苯基)硼酸(45.9mg，0.280mmol，2.0当量)、K2CO3(40mg，0.28mmol，2.0当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(24mg，0.03mmol，0.20当量)用氮气脱气，并且然后在90℃下在氮气氛围下加热3h。LCMS显示起始物质完全被消耗。将反应混合物冷却到25℃并且在真空中去除溶剂。将残余物溶解在MeOH(10mL)中并过滤。将所得滤液浓缩并且通过制备型HPLC(HCl缓冲液)纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(3-乙酰基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐(实例1)(12mg，31.1μmol，22％产率)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.63-0.83(m，4H)，2.47(dt，J＝7.15，3.33Hz，1H)，2.67(s，3H)，7.60-7.74(m，4H)，7.87-7.97(m，1H)，8.03-8.17(m，3H)，8.37(t，J＝1.57Hz，1H)；ESI m/z386.2[M+1]+。
通用程序B：
实例17：4-(环丙基甲基)-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮)
在0℃下，在氮气下，向化合物2(2.00g，9.25mmol，1.00当量)于DMF(20mL)中的溶液中逐份添加NBS(1.98g，11.10mmol，1.20当量)。在0-10℃下搅拌混合物30min。用水稀释混合物并且用EtOAc(3×80mL)萃取水相。将合并的有机部分用饱和硫代硫酸钠溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的7(1.83g，6.20mmol，67％产率)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.34(t，J＝7.16Hz，3H)4.33(q，J＝6.97Hz，2H)7.49(d，J＝6.41Hz，3H)8.09(d，J＝6.40Hz，2H)13.51-13.85(m，1H)。
在25℃下，在氮气下，向化合物7(800mg，2.71mmol，1.00当量)和(1-甲基吲唑-6-基)硼酸(477mg，2.71mmol，1.00当量)于二噁烷(10mL)中的混合物中一次性添加KOAc(266.03mg，2.71mmol，1.00当量)和Pd(dppf)Cl2(198mg，271μmol，0.10当量)。然后将混合物加热到90℃并且搅拌16h。在减压下浓缩混合物并且通过硅胶(0-100％EtOAc/PE)过滤残余物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈黄色固体状的8(480mg，1.39mmol，51％产率)：ESI m/z347.1[M+1]+。
在25℃下在氮气下，向化合物8(450mg，1.30mmol，1.00当量)于EtOH(5mL)中的混合物中一次性添加水合肼(976mg，19.5mmol，15.0当量)。然后在80℃下搅拌反应混合物30小时。浓缩混合物并将残余物溶解在EtOAc(10mL)中。将悬浮液搅拌10min并过滤，得到呈灰色固体状的9(300mg，902μmol，69％产率)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.09(s，3H)4.51(br.s.，2H)7.42-7.55(m，3H)7.64(d，J＝8.67Hz，1H)7.76-7.84(m，1H)8.07-8.23(m，4H)9.15(br.s.，1H)12.94(br.s.，1H)。
在25℃下在氮气下，向化合物9(50mg，150μmol，1.00当量)于DMF(1.0mL)中的混合物中一次性添加羰基二咪唑(29mg，180μmol，1.2当量)。将反应混合物在25℃下搅拌16h并在真空中浓缩。将残余物溶解在水(5mL)中并搅拌15min。过滤沉淀并在真空中干燥，得到呈灰色固体状的10(35mg，97μmol，64％产率)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.10(s，3H)7.03(s，2H)7.42-7.57(m，4H)7.86(br.s.，1H)8.11(d，J＝13.43Hz，4H)13.08-13.36(m，1H)。
将化合物10(35mg，97μmol，1.00当量)和环丙基甲胺(69mg，976μmol，10.0当量)在微波管中溶解在MeOH(2.0mL)中。将密封后的管子在微波中在90℃下照射1.5h。在真空中浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的11(30mg，70μmol，72％产率)：ESI m/z430.2[M+1]+。
在25℃下在氮气下，向化合物11(20mg，47μmol.1.0当量)于EtOH(1.0mL)中的混合物中一次性添加NaOH(3M，16μL，1.0当量)。在90℃下搅拌反应混合物16h。添加3N HCl以将pH降低到5-6，引起沉淀形成。通过过滤分离固体并将其溶解在DMF(5mL)中以便通过制备型HPLC纯化。分离出呈白色固体状的4-(环丙基甲基)-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(实例17)(13mg，32μmol，68％产率)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.08-0.41(m，4H)3.67(br.s.，2H)4.08(s，3H)7.33-7.49(m，2H)7.51-7.57(m，2H)7.80(d，J＝8.41Hz，1H)8.03-8.09(m，2H)8.10-8.14(m，2H)11.79(br.s.，1H)；ESI m/z412.1[M+1]+。
通用程序C：
实例23：4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮
将化合物12(18.0g，142.7mmol，1.0当量)和水合肼(35.7g，713.7mmol，5.0当量)于EtOH(200mL)中的溶液在90℃下搅拌15h。冷却到室温后，沉淀形成。将固体过滤，并且在真空中干燥，得到呈白色结晶固体状的化合物13(15.0g，119mmol，83％产率)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.35(br.s.，2H)7.61(s，1H)7.72(d，J＝0.88Hz，1H)9.10(br.s.，1H)12.49(br.s.，1H)。
在0℃下，向化合物13(11.5g，91.2mmol，1.0当量)于DMF(110mL)中的悬浮液中添加羰基二咪唑(17.7g，109.4mmol，1.2当量)。溶液最初澄清，但在15℃下搅拌3h后，沉淀形成。将固体过滤，用DCM(100mL)洗涤并且在真空中干燥，得到呈灰白色固体状的化合物14(10.4g，67.7mmol，74％产率)：ESI m/z153.0[M+1]+。
将化合物14(5.00g，32.87mmol，1.00当量)和环丙胺(9.38g，164.4mmol，5.0当量)于MeOH(5.00mL)中的澄清溶液在微波照射下在80℃下搅拌2h。冷却后，沉淀形成。浓缩反应混合物并在乙酸乙酯(40mL)中湿磨残余物。将固体过滤，并且在真空中干燥，得到呈淡黄色固体状的化合物15(4.50g，21.5mmol，65％产率)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.34-0.42(m，2H)0.52-0.61(m，2H)2.42-2.49(m，1H)6.49(br.s.，1H)7.71(s，1H)7.75(s，2H)9.34(br.s.，1H)12.53(br.s.，1H)。
将化合物15(4.70g，22.5mmol，1.0当量)于2N NaOH(13mL)中的澄清溶液在微波照射下在140℃下搅拌4h。将反应混合物冷却到0℃，并添加浓HCl以将pH调整到8。将沉淀过滤，用水(100mL)洗涤并且在真空中干燥，得到呈白色固体状的化合物16(2.90g，14.6mmol，65.1％产率，96.4％纯度)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.75-0.90(m，4H)3.01-3.09(m，1H)7.64(s，1H)7.80(s，1H)11.52(s，1H)12.50(br.s.，1H)；ESI m/z192.1[M+1]+。
历经1h，向化合物16(4.80g，25.1mmol，1.0当量)于DMF(40mL)中的0℃溶液中逐份添加N-溴代丁二酰亚胺(5.36g，30.1mmol，1.2当量)。在0℃下搅拌反应混合物3h。通过p-HPLC直接纯化反应混合物，得到呈白色结晶TFA盐状的化合物17(4.60g，12.0mmol，48％产率)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.51-0.61(m，2H)0.73-0.83(m，2H)2.85-2.95(m，1H)7.94(s，1H)11.97(s，1H)；ESI m/z270.0，272.0[M+1]+。
在0℃下，向SEM-Cl(5.86g，35.2mmol，3.0当量)于THF(50mL)中的另一溶液中逐滴添加化合物17(4.50g，11.7mmol，1.0当量)于DMF(2mL)中的溶液。然后在10℃下搅拌溶液1h，此时沉淀形成。向混合物中逐份添加氢化钠(1.88g，46.9mmol，4.0当量)。反应混合物最初变成红色，但随着对它搅拌15h，颜色变淡。通过在0℃下逐滴添加水(10mL)淬灭反应。再添加水(100mL)并用HCl水溶液将pH调整到7。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取反应混合物。将合并的有机部分用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱(10-50％EA/PE)纯化残余物，得到呈无色油状的化合物18(2.90g，5.47mmol，46.7％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)0.02(s，9H)0.63-0.78(m，2H)0.78-0.94(m，4H)0.94-1.02(m，2H)3.03-3.11(m，1H)3.39-3.48(m，2H)3.63-3.74(m，2H)5.21(s，2H)5.33(br.s.，2H)7.68(s，1H)；ESIm/z532.1，530.1[M+1]+。
将化合物18(1.50g，2.83mmol，1.0当量)、(1-甲基吲唑-6-基)硼酸(697mg，3.96mmol，1.40当量)、K2CO3(782mg，5.66mmol，2.0当量)和Pd(dppf)Cl2(207mg，283μmol，0.10当量)合并于二噁烷(20mL)与水(5mL)的混合溶剂中。用氮气对反应混合物进行脱气，并且然后在90℃下在氮气氛围下加热15h。在减压下浓缩反应混合物并且通过柱色谱(0-100％EA/DCM)纯化残余物，得到呈棕色油状的化合物19(1.46g，80％纯度)：ESI m/z582.3[M+1]+。
在-78℃下在氮气氛围下，向化合物19(1.46g，2.51mmol，1.00当量)于THF(33mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M，1.81mL，1.80当量)。将所得浆料在-78℃下搅拌5min，然后逐份添加1，1，1，2，2，2-六氯乙烷(832mg，3.51mmol，1.40当量)于THF(3mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，颜色从棕色变成红色。通过在0℃下添加水(40mL)淬灭反应并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取反应混合物。将合并的有机部分用盐水(50mL)洗涤，浓缩并且通过柱色谱(20％-100％EA/PE)纯化残余物，得到呈红色胶状的化合物20(1.05g，85％纯度)：ESI m/z616.2[M+1]+。
将化合物20(100mg，162μmol，1.0当量)、4-吡啶基硼酸(40mg，325μmol，2.0当量)、K2CO3(45mg，325μmol，2.0当量)合并于二噁烷(3mL)与水(600μL)的混合溶剂中。在氮气氛围下添加Pd(PPh3)4(19mg，16μmol，0.10当量)，并且然后在95℃下搅拌混合物15h。在减压下浓缩反应混合物并且通过柱色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化残余物，得到呈黄色油状的化合物21(80mg)：ESIm/z659.2[M+1]+。
将化合物21(80mg)于6M盐酸(10mL)中的溶液加热到100℃，持续3h。浓缩反应混合物并在甲醇(2mL)中湿磨残余物。通过过滤分离固体，得到呈黄色固体状的4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮二盐酸盐(实例23)(23mg，58μmol，48％产率)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.59-0.74(m，4H)4.09(s，3H)7.34(d，J＝8.67Hz，1H)7.44-7.68(m，1H)7.84(d，J＝8.48Hz，1H)8.04-8.21(m，2H)8.54(d，J＝5.46Hz，2H)8.94(d，J＝6.40Hz，2H)11.94(br.s.，1H)；ESI m/z399.1[M+1]+。
通用程序D：
实例27：4-环丙基-2-甲基-5-[4-(1-甲基吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]-1，2，4-三唑-3-酮
向化合物6(200mg，578μmol，1.0当量)和TEA(146mg，1.44mmol，2.5当量)于DMF(6mL)中的溶液中添加SEM-Cl(188mg，1.13mmol，1.95当量)。用氮气净化反应混合物并且在80℃下加热2h。将黄色混合物冷却到25℃并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(20-50％EA/PE)纯化残余物，得到呈黄色固体状的22(161mg)：ESI m/z477.9[M+1]+。
将化合物22(50mg，105μmol，1.0当量)和(1-甲基吲唑-6-基)硼酸(26.04mg，147.98μmol，1.41当量)合并于1，4-二噁烷(2mL)和水(400μL)中。添加K2CO3(30mg，217μmol，2.1当量)和Pd(PPh3)4(18mg，16μmol，0.15当量)并且用氮气净化混合物。在90℃下加热反应混合物20h。通过制备型TLC(5％MeOH/DCM)纯化残余物，得到呈黄色固体状的23(38mg，67μmol，64％产率)：ESI m/z528.2[M+1]+。
在-10℃下，向化合物23(38mg，67μmol，1.0当量)于THF(3mL)中的溶液中添加氢化钠(4mg，100μmol，1.5当量)并且将反应物在-10℃下搅拌1h。逐滴添加碘甲烷(610mg，4.30mmol，64.1当量)并且用氮气净化反应混合物。在15℃下搅拌16h后，将混合物冷却到0℃并用冰水(15mL)淬灭。将反应混合物再搅拌0.5h并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机部分用盐水(2×10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备型TLC(10％MeOH/DCM)纯化残余物，得到呈黄色固体状的24(36mg)：ESI m/z542.2[M+1]+。
在14℃下，向化合物24(20mg，37μmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(3mL)。将反应混合物在40℃下加热1h并且在减压下浓缩。将残余物溶解在二噁烷(3mL)中，然后逐滴添加氢氧化铵(1.29mg，36.9μmol，1.0当量)。将混合物在14℃下搅拌0.5h并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的4-环丙基-1-甲基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐(实例27)(3mg，7.3μmol，20％产率)：1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.17(d，J＝7.3Hz，2H)，8.09(d，J＝9.2Hz，2H)，7.77-7.85(m，1H)，7.44-7.62(m，3H)，7.27-7.34(m，1H)，4.08(s，3H)，3.39(s，3H)，1.12-1.27(m，1H)，0.63ppm(d，J＝4.5Hz，4H)；ESI m/z412.0[M+1]+。
表2：实例化合物
实例28：抑制四乙酰化组蛋白H4结合个别BET溴结构域
将蛋白质克隆并用N端6×His标签过表达，然后相继通过镍亲和色谱、尺寸排阻色谱纯化。简单来说，用编码来自Brd2、Brd3、Brd4的N端镍亲和标记溴结构域的重组性表达载体转化大肠杆菌BL21(DE3)细胞。将细胞培养物在37℃下在震荡下培育到适当密度并用IPTG诱导过夜。将已溶解细胞的上清液加载到Ni-IDA柱上进行纯化。将洗脱下来的蛋白质合并、浓缩并且进一步通过尺寸排阻色谱纯化。将代表单体蛋白质的部分合并、浓缩、分成等份，并冷冻在-80℃下以便用于后续实验中。
通过放大发光邻近均质分析(Amplified Luminescent Proximity HomogenousAssay；AlphaScreen)证实四乙酰化组蛋白H4肽(密理博(Millipore))与BET溴结构域的结合。N端His标记的溴结构域(20nM BRD4(1)和100nM BRD4(2))和生物素标记的四乙酰化组蛋白H4(10-25nM)在添加到最终浓度为2μg/ml的镍螯合物接受体珠粒和抗生蛋白链菌素供体珠粒(珀金埃尔默(PerkinAlmer)，6760000K)存在下在绿光下在白色96孔微量滴定板(Greiner)中培育。关于抑制分析，向0.1％最终浓度的DMSO中的反应混合物中添加经过连续稀释的化合物。最终缓冲液浓度是50mM HEPES、100mM NaCl和0.1％BSA缓冲液，pH 7.4，并且优化30min培育时间。在570nM下在Synergy H4读板器(伯腾(Biotek))上读取分析板。从剂量反应曲线确定IC50值。
IC50值小于或等于0.3μM的化合物视为高度具有活性(+++)；IC50值介于0.3与3μM之间的化合物视为非常具有活性(++)；IC50值介于3与30μM之间的化合物视为具有活性(+)。
表3：抑制四乙酰化组蛋白H4与Brd4溴结构域1(BRD4(1))和Brd 4溴结构域2(BRD4(2))的结合
实例29：抑制癌细胞系中的cMYC表达
将MV4-11细胞(CRL-9591)以2.5×104个细胞/孔的密度涂铺在96孔U形底板中并且在含有10％FBS和青霉素/链霉素的IMDM培养基中用递增浓度的测试化合物或DMSO(0.1％)处理，并且在37℃下培育3h。针对每种浓度，使用一式三份的孔。通过离心使细胞球粒化并且使用mRNA Catcher PLUS试剂盒根据制造商的说明书收集。然后在一步法定量实时PCR反应中使用所分离的经过洗脱的mRNA，使用RNA UltraSenseTM一步法试剂盒(生命技术(Life Technologies))的组分以及用于cMYC和亲环素的应用生物系统公司(AppliedBiosystems)引物-探针。实时PCR板在ViiATM7实时PCR机器(应用生物系统公司)上运行，分析数据，将cMYC的Ct值针对内部对照标准化，然后确定每个样品相对于对照的倍数表达。
IC50值小于或等于0.3μM的化合物视为高度具有活性(+++)；IC50值介于0.3与3μM之间的化合物视为非常具有活性(++)；IC50值介于3与30μM之间的化合物视为具有活性(+)。
表4：抑制人类AML MV4-11细胞中的c-myc活性
实例编号 c-myc活性 实例编号 c-myc活性 实例编号 c-myc活性 实例编号 c-myc活性
1 + 2 无活性 4 + 6 +
7 + 8 无活性 9 + 10 无活性
13 + 14 + 18 无活性 19 +
实例30：抑制癌细胞系中的细胞增殖
将MV4-11细胞(CRL-9591)以5×104个细胞/孔的密度涂铺在96孔平底板中并且在含有10％FBS和青霉素/链霉素的IMDM培养基中用递增浓度的测试化合物或DMSO(0.1％)处理。针对每种浓度，使用一式三份的孔；并且使用仅含培养基的孔作为对照。将板在37℃，5％CO2下培育72h，然后向每个孔中添加20μL的Cell Titer水性单溶液(普洛麦格(Promega))并且在37℃，5％CO2下再培育3-4h。在490nm下在分光光度计中读取吸光度并且在通过减去空白孔的信号校正背景之后，计算相对于经过DMSO处理的细胞的细胞滴度百分比。使用GraphPad Prism软件计算IC50值。
IC50值小于或等于0.3μM的化合物视为高度具有活性(+++)；IC50值介于0.3与3μM之间的化合物视为非常具有活性(++)；IC50值介于3与30μM之间的化合物视为具有活性(+)。
表5：抑制人类AML MV-4-11细胞中的细胞增殖
实例31：抑制hIL-6mRNA转录
将人类白血病单核细胞淋巴瘤U937细胞(CRL-1593.2)以3.2×104个细胞/孔的密度涂铺在96孔板中含有10％FBS和青霉素/链霉素的100μL RPMI-1640中，并且在60ng/mLPMA(佛波醇-13-肉豆蔻酸酯-12-乙酸酯)中在37℃下在5％CO2中持续3天分化成巨噬细胞，然后添加化合物。细胞用0.1％DMSO中递增浓度的测试化合物预处理1h，然后用1μg/mL来自大肠杆菌的脂多糖刺激。针对每种浓度，使用一式三份的孔。将细胞在37℃，5％CO2下培育3h，然后收集细胞。在收集时，去除培养基并且在200μL PBS中冲洗细胞。使用mRNA CatcherPLUS试剂金，根据制造商的说明书收集细胞。然后在一步法定量实时PCR反应中使用经过洗脱的mRNA，使用RNA UltraSenseTM一步法试剂盒(生命技术)的组分以及用于hIL-6和亲环素的应用生物系统公司引物-探针。实时PCR板在ViiATM7实时PCR机器(应用生物系统公司)上运行，分析数据，将hIL-6的Ct值针对内部对照标准化，然后确定每个样品相对于对照的倍数表达。
IC50值小于或等于0.3μM的化合物视为高度具有活性(+++)；IC50值介于0.3与3μM之间的化合物视为非常具有活性(++)；IC50值介于3与30uM之间的化合物视为具有活性(+)。
表6：抑制hIL-6mRNA转录
实例编号 IL-6活性 实例编号 IL-6活性 实例编号 IL-6活性 实例编号 IL-6活性
1 + 7 + 8 + 9 +
14 + - - - - - -
实例32：使用MV4-11细胞，在无胸腺裸鼠品系急性骨髓性白血病异种移植模型中的体内功效
使MV4-11细胞(ATCC)在标准细胞培养条件下生长并且给6到7周龄的(NCr)nu/nufisol品系雌性小鼠的左下腹侧注射100μL PBS+100μL基质胶中的5×106个细胞/动物。在MV4-11细胞注入之后大约第18到21天，基于平均约100到300mm3的肿瘤体积((L×W×H)/2)将小鼠随机分组。小鼠按以下给药方案以每千克体重10mL剂量体积经口给予EA006配制品中的化合物：5到120mg/kg b.i.d和/或q.d.的连续给药方案；和2.5到85mg/kg q.d.，给5天停2天；100mg/kg q.d.，给4天停3天；135mg/kg q.d.，给3天停4天；180mg/kg，给2天停5天；以及240mg/kg，给1天停6天的给药方案。从给药期开始，每隔一天就用电子微卡尺进行肿瘤测量并且测量体重。相对于媒剂对照动物比较平均肿瘤体积、肿瘤生长抑制(TGI)百分比以及体重改变％。使用学生t检验在Excel中计算平均值、统计分析和各组之间的比较。
从本说明书和本文所披露的本发明的实践来考虑，本发明的其它实施例对本领域的普通技术人员来说将为显而易见的。希望仅将说明书和实例视为示范性的，并且本发明的真正范围和精神由随附权利要求书来指定。

Claims (76)

1.一种式I化合物，
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物，
其中：
X选自CH和N；
Y选自-NH、-N-R1b和氧；
Z选自N和-CH-；
R1a和R1b独立地选自任选地被1到3个选自R4的基团取代的烷基(C1-C6)、碳环(C3-C10)、杂环(C2-C10)；
R2选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的芳基(C5-C10)和杂芳基(C5-C10)；
R3选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的碳环(C3-C10)和杂环(C2-C10)；
每个R4独立地选自氘、烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C8)、烷氧基(C1-C6)、氨基、-NHC(O)NH-烷基(C1-C6)、卤素、酰胺、-CF3、-CN、-N3、酮、-S(O)-烷基(C1-C4)、-SO2-烷基(C1-C6)、硫烷基(C1-C6)、-COOH以及酯，其各自可以任选地被氢、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-OMe、-SMe、氧代和/或硫代-氧代取代；并且
每个R5独立地选自氘、烷基(C1-C6)、烷氧基(C1-C6)、氨基、-NHC(O)NH-烷基(C1-C6)、卤素、酰胺、-CF3、-CN、-N3、酮、-S(O)-烷基(C1-C4)、-SO2-烷基(C1-C6)、硫烷基(C1-C6)、-COOH以及酯，其各自可以任选地被氢、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-OMe、-SMe、氧代和/或硫代-氧代取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式Ia化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物，
其中：
R1a选自任选地被1到3个选自R4的基团取代的烷基(C1-C6)、碳环(C3-C10)、杂环(C2-C10)；
R2选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的芳基(C5-C10)和杂芳基(C5-C10)；
R3选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的碳环(C3-C10)和杂环(C2-C10)；
每个R4独立地选自氘、烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C8)、烷氧基(C1-C6)、氨基、-NHC(O)NH-烷基(C1-C6)、卤素、酰胺、-CF3、-CN、-N3、酮、-S(O)-烷基(C1-C4)、-SO2-烷基(C1-C6)、硫烷基(C1-C6)、-COOH以及酯，其各自可以任选地被氢、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-OMe、-SMe、氧代和/或硫代-氧代取代；并且
每个R5独立地选自氘、烷基(C1-C6)、烷氧基(C1-C6)、氨基、-NHC(O)NH-烷基(C1-C6)、卤素、酰胺、-CF3、-CN、-N3、酮(C1-C6)、-S(O)-烷基(C1-C4)、-SO2-烷基(C1-C6)、硫烷基(C1-C6)、-COOH以及酯，其各自可以任选地被氢、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-OMe、-SMe、氧代和/或硫代-氧代取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X是N。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中X是CH。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是-NR1b。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是-NH。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是氧。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是N。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是CH。
10.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中每个R4独立地选自氘、烷基(C1-C6)、烷氧基(C1-C6)、氨基、-NHC(O)NH-烷基(C1-C6)、卤素、酰胺、-CF3、-CN、-N3、酮、-S(O)-烷基(C1-C4)、-SO2-烷基(C1-C6)、硫烷基(C1-C6)、-COOH以及酯，其各自可以任选地被氢、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-OMe、-SMe、氧代和/或硫代-氧代取代。
11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物，其中R1a选自任选地被1到3个选自R4的基团取代的烷基(C1-C6)、碳环(C3-C6)和杂环(C2-C5)。
12.根据权利要求1到11中任一权利要求所述的化合物，其中R1a选自任选地被1到3个选自R4的基团取代的烷基(C1-C6)和碳环(C3-C6)。
13.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物，其中R1a选自以下结构，其可以任选地被1到3个选自R4的基团取代：
14.根据权利要求1到13中任一权利要求所述的化合物，其中R1a选自以下结构，其可以任选地被1到3个选自R4的基团取代：
15.根据权利要求1到14中任一权利要求所述的化合物，其中R1a是任选地被1到3个选自R4的基团取代的
16.根据权利要求1到15中任一权利要求所述的化合物，其中R1a是
17.根据权利要求1到11中任一权利要求所述的化合物，其中R1a选自以下结构，其可以任选地被1到3个选自R4的基团取代：
18.根据权利要求1、3到5和7到17中任一权利要求所述的化合物，其中R1b是烷基(C1-C6)。
19.根据权利要求1、3到5和7到18中任一权利要求所述的化合物，其中R1b选自甲基和乙基。
20.根据权利要求1、3到5和7到19中任一权利要求所述的化合物，其中R1b是甲基。
21.根据权利要求1到20中任一权利要求所述的化合物，其中R2选自任选地被1到5个R5基团取代的双环芳基和双环杂芳基。
22.根据权利要求1到21中任一权利要求所述的化合物，其中R2选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的芳基(C5-C10)。
23.根据权利要求1到21中任一权利要求所述的化合物，其中R2选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的杂芳基(C5-C10)。
24.根据权利要求1到23中任一权利要求所述的化合物，其中R2选自以下结构，其可以任选地被1到5个选自R5的基团取代：
25.根据权利要求1到24中任一权利要求所述的化合物，其中R2选自以下结构，其可以任选地被1到5个选自R5的基团取代：
26.根据权利要求1到25中任一权利要求所述的化合物，其中R2选自以下：
其可以任选地被1到2个选自烷基(C1-C6)、卤素、酮、酰胺和酯的基团取代。
27.根据权利要求1到26中任一权利要求所述的化合物，其中R2选自以下：
其可以任选地被1到2个选自烷基(C1-C6)、卤素、酮、酰胺和酯的基团取代。
28.根据权利要求1到27中任一权利要求所述的化合物，其中R2选自以下结构，其可以任选地被1到5个选自R5的基团取代：
29.根据权利要求1到21或23到28中任一权利要求所述的化合物，其中R2是
30.根据权利要求1到29中任一权利要求所述的化合物，其中R3选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的碳环(C3-C10)。
31.根据权利要求1到30中任一权利要求所述的化合物，其中R3选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的芳基(C5-C10)。
32.根据权利要求1到29中任一权利要求所述的化合物，其中R3选自任选地被1到5个选自R5的基团取代的杂环(C2-C10)。
33.根据权利要求1到32中任一权利要求所述的化合物，其中R3选自以下结构，其可以任选地被1到5个选自R5的基团取代：
34.根据权利要求1到33中任一权利要求所述的化合物，其中R3选自以下结构，其可以任选地被1到5个选自R5的基团取代：
35.根据权利要求1到34中任一权利要求所述的化合物，其中R3选自以下结构，其可以是任选地被取代的烷基(C1-C6)：
36.根据权利要求1到35中任一权利要求所述的化合物，其中R3选自以下结构：
37.根据权利要求1到36中任一权利要求所述的化合物，其中R3选自可以任选地被1到5个选自R5的基团取代的苯基。
38.根据权利要求1到36中任一权利要求所述的化合物，其中R3是未被取代的苯基。
39.根据权利要求1到38中任一权利要求所述的化合物，其中每个R4独立地选自氘、烷基(C1-C6)、烷氧基(C1-C6)、氨基、-NHC(O)NH-烷基(C1-C6)、卤素、酰胺、-CF3、-CN、-N3、酮、-S(O)-烷基(C1-C4)、-SO2-烷基(C1-C6)以及硫烷基(C1-C6)。
40.根据权利要求1到39中任一权利要求所述的化合物，其中每个R4独立地选自氘、烷基(C1-C3)、烷氧基(C1-C3)和卤素。
41.根据权利要求1到40中任一权利要求所述的化合物，其中每个R5独立地选自氘、烷基(C1-C6)、烷氧基(C1-C6)、氨基、-NHC(O)NH-烷基(C1-C6)、卤素、酰胺、-CF3、-CN、-N3、酮、-S(O)-烷基(C1-C4)、-SO2-烷基(C1-C6)、硫烷基(C1-C6)、-COOH以及酯。
42.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述式I或式Ia化合物选自：
3-(5-(3-乙酰基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
3-(4-(4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯；
3-(4-(4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)-N-甲基苯甲酰胺；
3-(4-(4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰胺；
4-环丙基-3-(5-(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(2-苯基-5-(3-丙酰基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
3-(5-(3-乙酰基-4-氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
3-(5-(3-乙酰基-5-氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
3-(5-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
3-(5-(5-乙酰基吡啶-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮甲酸盐；
4-环丙基-3-(5-(1，3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-(环丙基甲基)-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-异丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-(叔丁基)-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环戊基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丁基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环己基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-异丁基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-新戊基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-1-甲基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-1-乙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-1-(环丙基甲基)-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
3-(2-(1H-吲哚-6-基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
和其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和水合物。
43.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述式I或式Ia化合物选自以下：
3-(5-(3-乙酰基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
3-(4-(4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐；
3-(4-(4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐；
3-(4-(4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰胺盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
4-环丙基-3-(2-苯基-5-(3-丙酰基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
3-(5-(3-乙酰基-4-氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
3-(5-(3-乙酰基-5-氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
3-(5-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-4-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(1，3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮二盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮二盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
4-环丙基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；
4-环丙基-1-甲基-3-(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐；以及
和其立体异构体、互变异构体和水合物。
44.一种药物组合物，包含根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物和药学上可接受的载剂。
45.一种用于抑制BET蛋白质功能的方法，包含投与治疗有效量的根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求43所述的药物组合物。
46.一种治疗与BET蛋白质有关的自身免疫性或炎症性病症的方法，包含投与治疗有效量的根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物。
47.一种治疗以IL-6和/或IL-17的失调为特征的急性或慢性非自身免疫性炎症性病症的方法，包含投与治疗有效量的根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求43所述的药物组合物。
48.一种治疗与对BET抑制敏感的myc家族癌蛋白的过表达、易位、扩增或重组有关的癌症的方法，包含投与治疗有效量的根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物。
49.一种治疗与BET蛋白质的过表达、易位、扩增或重组有关的癌症的方法，包含投与治疗有效量的根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物。
50.一种治疗依赖于pTEFb(Cdk9/细胞周期蛋白T)和BET蛋白质来调节致癌基因的癌症的方法，包含投与治疗有效量的根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物。
51.一种治疗与BET应答基因CDK6、Bcl2、TYRO3、MYB和hTERT的上调有关的癌症的方法，包含投与治疗有效量的根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物。
52.一种治疗与由超级增强子调节的基因有关的癌症的方法，包含投与治疗有效量的根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物。
53.一种治疗对BET抑制作用敏感的癌症的方法，包含投与治疗有效量的根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物。
54.一种治疗对用免疫疗法、激素剥夺疗法和/或化学疗法治疗具有抗性的癌症的方法，包含投与治疗有效量的根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物。
55.根据权利要求45到54中任一权利要求所述的方法，其中根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物与其它疗法、化学治疗剂或抗增殖剂组合。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述治疗剂选自ABT-737、阿扎胞苷(维达扎(Vidaza))、AZD1152(巴拉塞替(Barasertib))、AZD2281(奥拉帕尼(Olaparib))、AZD6244(司美替尼(Selumetinib))、BEZ235、硫酸博莱霉素(Bleomycin Sulfate)、硼替佐米(Bortezomib)(万珂(Velcade))、白消安(Busulfan)(马勒兰(Myleran))、喜树碱、顺铂、环磷酰胺(克拉芬(Clafen))、CYT387、阿糖胞苷(Ara-C)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、DAPT(GSI-IX)、地西他滨(Decitabine)、地塞米松(Dexamethasone)、阿霉素(Doxorubicin)(阿德力霉素(Adriamycin))、依托泊苷(Etoposide)、依维莫司(Everolimus)(RAD001)、夫拉平度(Flavopiridol)(阿伏西地(Alvocidib))、加利特皮(Ganetespib)(STA-9090)、吉非替尼(Gefitinib)(易瑞沙(Iressa))、伊达比星(Idarubicin)、异环磷酰胺(米托仙(Mitoxana))、IFNa2a(罗扰素A(Roferon A))、美法仑(Melphalan)(爱克兰(Alkeran))、梅塞唑拉斯通(Methazolastone)(替莫唑胺(temozolomide))、二甲双胍(Metformin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)(诺安托(Novantrone))、紫杉醇(Paclitaxel)、苯乙双胍(Phenfbrmin)、PKC412(米哚妥林(Midostaurin))、PLX4032(维罗非尼(Vemurafenib))、泊马度胺(Pomalidomide)(CC-4047)、泼尼松(Prednisone)(德耳塔松(Deltasone))、雷帕霉素(Rapamycin)、雷利米得(Revlimid)(来那度胺(Lenalidomide))、鲁索利替尼(Ruxolitinib)(INCB018424)、索拉非尼(Sorafenib)(多吉美(Nexavar))、SU11248(舒尼替尼(Sunitinib))、SU11274、长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)(安可平(Oncovin))、长春瑞滨(Vinorelbine)(诺维本(Navelbine))、伏立诺他(Vorinostat)(SAHA)以及WP1130(戴格拉辛(Degrasyn))。
57.一种治疗良性增生性或纤维化病症的方法，所述良性增生性或纤维化病症选自由以下组成的群组：良性软组织肿瘤、骨肿瘤、脑和脊髓肿瘤、眼睑和眼眶肿瘤、肉芽肿、脂肪瘤、脑膜瘤、多发性内分泌瘤形成、鼻息肉、垂体肿瘤、泌乳素瘤、假性脑瘤、脂溢性角化病、胃息肉、甲状腺结节、胰腺囊性赘瘤、血管瘤、声带小结、息肉和囊肿、卡斯尔曼病(Castleman disease)、慢性藏毛病、皮肤纤维瘤、毛发囊肿、化脓性肉芽肿、幼年性息肉病综合征、特发性肺纤维化、肾纤维化、术后狭窄、瘢痕疙瘩形成、硬皮病以及心脏纤维化，所述方法包含投与治疗有效量的根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物。
58.一种治疗受益于上调或ApoAi转录和蛋白质表达的疾病或病症的方法，包含投与治疗有效量的根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物。
59.一种治疗代谢疾病或病症的方法，包含投与治疗有效量的根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物。
60.一种治疗与病毒有关的癌症的方法，包含投与治疗有效量的根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物。
61.一种治疗HIV感染的方法，包含投与单独的或与抗逆转录病毒治疗剂组合的治疗有效量的根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物。
62.一种用于治疗选自阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、帕金森病(Parkinson′sdisease)、亨延顿病(Huntington disease)、躁郁症、精神分裂症、鲁宾斯坦-泰比综合征(Rubinstein-Taybi syndrome)以及癫痫症的疾病或病症的方法，包含投与治疗有效量的根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物。
63.一种男性避孕方法，包含投与治疗有效量的根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求44所述的药物组合物。
64.根据权利要求46所述的方法，其中所述自身免疫性或炎症性病症选自急性播散性脑脊髓炎、无丙种球蛋白血症、过敏性疾病、僵直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、自身免疫性心肌炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病、自身免疫性血小板减少性紫癜、白塞病(Behcet′s Disease)、大疱性类天疱疮、卡斯尔曼病、乳糜泻、丘-施二氏综合征(Churg-Strausssyndrome)、克罗恩氏病(Crohn′s Disease)、柯根综合征(Cogan′s syndrome)、干眼综合征、原发性混合型冷球蛋白血症、皮肌炎、德维克病(Devic′s Disease)、脑炎、嗜酸性食管炎、嗜酸性筋膜炎、结节性红斑、巨细胞动脉炎、肾小球性肾炎、古德帕斯彻综合征(Goodpasture′s syndrome)、肉芽肿性多血管炎(韦格纳(Wegener′s))、格雷夫斯病(Graves′Disease)、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)、溶血性贫血、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、特发性肺纤维化、IgA肾病、包涵体肌炎、I型糖尿病、间质性膀胱炎、川崎病(Kawasaki′sDisease)、白细胞破碎性血管炎、扁平苔癣、狼疮(SLE)、显微镜下多血管炎、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、视神经炎、天疱疮、POEMS综合征、结节性多动脉炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、坏疽性脓皮病、复发性多软骨炎、类风湿性关节炎、类肉瘤病、硬皮病、舍格伦综合征(Sjogren′s syndrome)、高安动脉炎(Takayasu′s arteritis)、横贯性脊髓炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎以及白癜风。
65.根据权利要求47所述的方法，其中所述急性或慢性非自身免疫性炎症性病症选自鼻窦炎、肺炎、骨髓炎、胃炎、肠炎、齿龈炎、阑尾炎、结肠易激综合征、组织移植排斥反应、慢性阻塞性肺病(COPD)、败血性休克、骨关节炎、急性痛风、急性肺损伤、急性肾衰竭、烧伤、赫氏反应(Herxheimer reaction)以及与病毒感染有关的SIRS。
66.根据权利要求47所述的方法，其中所述急性或慢性非自身免疫性炎症性病症选自类风湿性关节炎(RA)和多发性硬化症(MS)。
67.根据权利要求48所述的方法，其中所述癌症选自急性B淋巴细胞性白血病、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)、弥漫性大细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、原发性浆细胞白血病、非典型类癌肺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胃癌、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、大细胞神经内分泌癌、成神经管细胞瘤、结节性黑素瘤、浅表扩散性黑素瘤、成神经细胞瘤、食管鳞状细胞癌、骨肉瘤、卵巢癌、前列腺癌、肾透明细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤以及小细胞肺癌。
68.根据权利要求49所述的方法，其中所述癌症选自NUT中线癌、B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、食管癌、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌以及结肠癌。
69.根据权利要求50所述的方法，其中所述癌症选自慢性淋巴细胞性白血病和多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤、具有生发中心表现型的弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma)、滤泡性淋巴瘤和激活的间变性大细胞淋巴瘤、成神经细胞瘤和原发性神经外胚层肿瘤、横纹肌肉瘤、前列腺癌以及乳腺癌。
70.根据权利要求51所述的方法，其中所述癌症选自胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、成胶质细胞瘤、腺样囊性癌、T细胞前淋巴细胞性白血病、恶性神经胶质瘤、膀胱癌、成神经管细胞瘤、甲状腺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、巴雷特腺癌(Barret′s adenocarcinoma)、肝细胞瘤、前列腺癌、前髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、小细胞肺癌以及肾癌。
71.根据权利要求52所述的方法，其中所述基因是MYC致癌基因。
72.根据权利要求53所述的方法，其中所述癌症选自NUT中线癌(NMV)、急性骨髓性白血病(AML)、急性B成淋巴细胞性白血病(B-ALL)、伯基特氏淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、黑素瘤、混合系白血病、多发性骨髓瘤、前髓细胞性白血病(PML)、非霍奇金氏淋巴瘤、成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤、肺癌(NSCLC、SCLC)、乳腺癌、前列腺癌以及结肠癌。
73.根据权利要求53所述的方法，其中所述癌症选自肾上腺癌、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端雀斑样痣性黑素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性红白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性成巨核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、牙源性腺样肿瘤、腺鳞癌、脂肪组织赘瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病、AIDS相关淋巴瘤、腺泡状横纹肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、间变性大细胞淋巴瘤、未分化甲状腺癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎样横纹肌样肿瘤、B细胞急性成淋巴细胞性白血病、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、布伦纳瘤(Brenner tumor)、棕色瘤、伯基特氏淋巴瘤、乳腺癌、脑癌、癌瘤、原位癌、癌肉瘤、软骨肿瘤、牙骨质瘤、髓系肉瘤、软骨瘤、脊索瘤、绒膜癌、脉络丛乳头状瘤、肾透明细胞肉瘤、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、宫颈癌、结肠直肠癌、德戈斯病(Degos disease)、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、无性细胞瘤、胚胎性癌、内分泌腺赘瘤、内胚窦瘤、肠病相关性T细胞淋巴瘤、食管癌、胎中胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性甲状腺癌、神经节瘤、胃肠癌、生殖细胞肿瘤、妊娠性绒膜癌、巨细胞性成纤维细胞瘤、骨巨细胞瘤、神经胶质肿瘤、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、大脑胶质瘤病、胰高血糖素瘤、性腺胚细胞瘤、粒层细胞瘤、两性母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、毛细胞白血病、成血管细胞瘤、头颈癌、血管外皮细胞瘤、血液恶性病、肝胚细胞瘤、肝脾性T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、侵袭性小叶癌、肠癌、肾癌、喉癌、恶性雀斑样痣、致死性中线癌、白血病、莱迪希细胞肿瘤(Leydig cell tumor)、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、MALT淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、恶性蝾螈瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔生殖细胞肿瘤、乳腺髓样癌、甲状腺髓样癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、梅克尔细胞癌(Merkel cell cancer)、间皮瘤、转移性尿路上皮癌、苗勒型混合瘤(mixed Mullerian tumor)、混合系白血病、粘液性肿瘤、多发性骨髓瘤、肌肉组织赘瘤、蕈样真菌病、粘液样脂肪肉瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、鼻咽癌、神经鞘瘤、成神经细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑素瘤、NUT中线癌、眼癌、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、大嗜酸粒细胞瘤、视神经鞘脑膜瘤、视神经肿瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、潘科斯特瘤(Pancoast tumor)、乳头状甲状腺癌、副神经节瘤、成松果体细胞瘤、松果体细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤、多胚瘤、前体T成淋巴细胞性淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、腹膜假粘液瘤、肾细胞癌、肾髓质癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、李希特变换(Richter′s transformation)、直肠癌、肉瘤、许旺细胞瘤病(Schwannomatosis)、精原细胞瘤、塞尔托利细胞肿瘤(Sertoli cell tumor)、性索-性腺间质肿瘤、印戒细胞癌、皮肤癌、小蓝圆细胞肿瘤、小细胞癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、煤烟疣、脊髓肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、西泽里病(Sezary′s disease)、小肠癌、鳞状癌、胃癌、睾丸癌、卵泡膜细胞瘤、甲状腺癌、移行细胞癌、喉癌、脐尿管癌、泌尿生殖系统癌症、尿路上皮癌、葡萄膜黑素瘤、子宫癌、疣状癌、视通路神经胶质瘤、外阴癌、阴道癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom′s macroglobulinemia)、沃辛瘤(Warthin′stumor)以及维尔姆斯瘤(Wilms′tumor)。
74.根据权利要求58所述的方法，其中所述疾病是心血管疾病、血脂异常、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、代谢综合征以及阿尔茨海默病。
75.根据权利要求59所述的方法，其中所述代谢病症选自肥胖相关炎症、II型糖尿病以及胰岛素抗性。
76.根据权利要求60所述的方法，其中所述病毒选自埃-巴二氏病毒(Epstein-BarrVirus；EBV)、B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、卡波西肉瘤相关病毒(Kaposi′ssarcoma associated virus；KSHV)、人类乳头瘤病毒(HPV)、梅克尔细胞多瘤病毒(Merkelcell polyomavirus)以及人类巨细胞病毒(CMV)。
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