CN113226322A - 作为bet抑制剂的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

提供了新型布罗莫结构域和额外末端结构域(BET)抑制剂和使用这些新型BET抑制剂治疗病症或疾病的治疗方法。

Description

作为BET抑制剂的杂环化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年10月30日提交的美国临时申请号62/753,022和2019年7月2日提交的美国临时申请号62/870,022的优先权，将所述申请的内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本申请涉及新型布罗莫结构域和额外末端结构域(BET)抑制剂和使用这些新型BET抑制剂治疗病症或疾病的治疗方法。
背景技术
表观遗传的调节异常在驱动异常基因表达导致各种类型的癌症中起着至关重要的作用。涉及表观遗传的调节的许多组分已经成为用于治疗性干预的有吸引力的靶标。其中，蛋白质的布罗莫结构域和额外末端(BET)家族在近几年备受关注。BET家族蛋白包括BRD2、BRD3、BRD4和睾丸特异性BRDT。经由它们的布罗莫结构域(BRD)，它们以高亲和力与乙酰化基序(包括在染色质中的乙酰化组蛋白)结合，从而调节基因转录。通过BET家族蛋白调节的基因包括许多重要的负责细胞存活和细胞周期进程的致癌基因。
BET蛋白是癌症中的新兴靶标，直接调节血液肿瘤和实体瘤中致癌基因的表达。除了占据基因启动子外，BRD4还对于在关键驱动基因(诸如c-MYC)中的增强子和超增强子具有强烈的偏好(Loven等人,Cell 2013；153(2):320-34)。BET家族蛋白还牵涉于通过经典的NF-KB通路介导急性炎性反应(Huang等人,Mol.Cell.Biol.29:1375-1387(2009))，导致与细胞因子的产生相关的基因上调(Nicodeme等人,Nature 468:1119-1123,(2010))。此外，布罗莫结构域功能牵涉在肾脏疾病中(Zhang,等人,J.Biol.Chem.287:28840-28851(2012))。BRD2功能也与血脂异常的诱因或脂肪生成的不适当调节、炎症特征的升高和对自身免疫性疾病的易感性增加相关(Denis,Discovery Medicine 10:489-499(2010))。人类免疫缺陷病毒利用BRD4从稳定整合的病毒DNA中启动病毒RNA的转录(Jang等人,Mol.Cell,19:523-534(2005))。在潜伏的T细胞感染和潜伏的单核细胞感染模型中，BET布罗莫结构域抑制剂也已经显示出重新激活HIV转录(Banerjee,等人,J.Leukocyte Biol.doi:10.1189/jlb.0312165)。BRDT在精子发生中具有重要作用(Matzuk,等人,Cell 150:673-684(2012))。
由于这种作为表观遗传靶标的潜力，已经开发了许多抑制BET家族蛋白功能的小分子化合物，并且其中许多在临床前研究中已经证明对实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤两者具有有希望的抗癌活性。这导致了一些早期临床试验。其中包括RO6870810(以前称为TEN-010)、ZEN003694、BMS-986158、CPI-0610、I-BET762、OTX015、FT-1101、INCB054329、PLX51107、GS-5829、和ABBV-075。尽管这些努力是有希望的，但是需要选择性更好且持久性改善的BET抑制剂，其提供增强的功效，同时减少与脱靶效应相关的毒性。本发明涉及新型BET抑制剂。
发明内容
在一方面，提供了一种式(I)的化合物：
Figure BDA0003133726960000021
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、Y1、Y2、R1、R2、G1、G2、R3、R4、
Figure BDA0003133726960000022
Z1、Z2和Z3是如本文详述的。
在一些实施方案中，提供了一种式(Ia)的化合物，
Figure BDA0003133726960000031
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、R1、R2、G1、G2、R3、R4、
Figure BDA0003133726960000032
Z1、Z2和Z3是如本文详述的。
在一些实施方案中，提供了一种式(Ib)的化合物，
Figure BDA0003133726960000033
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、R1、R2、G1、G2、Z1、Z2和Z3、R3和R4是如本文详述的。
在一些实施方案中，提供了一种式(Ic)的化合物，
Figure BDA0003133726960000034
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、R1、M1、M2、M3、M4、G1、R3、R4、
Figure BDA0003133726960000035
Z1、Z2和Z3是如本文详述的。
在一些实施方案中，提供了一种式(II)的化合物：
Figure BDA0003133726960000036
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、R1、R2、G1、G2、R3、R4、
Figure BDA0003133726960000041
Z1、Z2和Z3是如本文详述的。
在一些实施方案中，提供了一种式(III)的化合物，
Figure BDA0003133726960000042
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、R1、R2、G1、G2、R3、R4、Z1、Z2和Z3是如本文详述的。
在一些实施方案中，提供了一种式(IV)的化合物：
Figure BDA0003133726960000043
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、R1、G1、G2、R3、R4、Z1、Z2和Z3是如本文详述的。
在一些实施方案中，提供了一种式(V)的化合物：
Figure BDA0003133726960000044
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、R1、M1、M2、M3、M4、G1、R3、R4、
Figure BDA0003133726960000045
Z1、Z2和Z3是如本文详述的。
在一些实施方案中，本文提供的化合物是选择性靶向并且共价结合目的蛋白的BET抑制剂。在一些实施方案中，所述BET抑制剂包含式(I)或任何相关式(诸如(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)或(Ve-1至Ve-5))的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供的化合物是选择性靶向并且共价结合目的蛋白的BET抑制剂。在一些实施方案中，所述BET抑制剂包含式(I)或任何相关式(诸如(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)或(Ve-1至Ve-5))的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)或任何相关式(诸如(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂的组合。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)或任何相关式(诸如(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂的组合。
在一些实施方案中，提供了具有式(I)或任何相关式(诸如(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))的结构的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐用于制造药剂的用途。
在一些实施方案中，提供了具有式(I)或任何相关式(诸如(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))的结构的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐用于制造药剂的用途。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗个体的由BET家族蛋白介导的疾病的方法。在一些实施方案中，此类方法包括以足以向受试者提供有益效果的频率和持续时间向所述受试者施用有效量的具有式(I)或任何相关式(诸如(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)或(Ve-1至Ve-5))的结构的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐、或包含其的药物组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗个体的由BET家族蛋白介导的疾病的方法。在一些实施方案中，此类方法包括以足以向受试者提供有益效果的频率或持续时间向所述受试者施用有效量的具有式(I)或任何相关式(诸如(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)或(Ve-1至Ve-5))的结构的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐、或包含其的药物组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于治疗或预防通过抑制BET而改善的障碍的方法。在一些实施方案中，此类方法包括向受试者单独施用或与药学上可接受的载体组合施用治疗有效量的式(I)或任何相关式(诸如(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)或(Ve-1至Ve-5))的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于治疗或预防通过抑制BET而改善的障碍的方法。在一些实施方案中，此类方法包括向受试者单独施用或与药学上可接受的载体组合施用治疗有效量的式(I)或任何相关式(诸如(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)或(Ve-1至Ve-5))的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
在另一方面，所述方法涉及治疗或预防炎性疾病或癌症或艾滋病的方法。在一些实施方案中，此类方法包括向受试者单独施用或与药学上可接受的载体组合施用治疗有效量的式(I)或任何相关式(诸如(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)或(Ve-1至Ve-5))的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
在另一方面，所述方法涉及治疗或预防炎性疾病或癌症或艾滋病的方法。在一些实施方案中，此类方法包括向受试者单独施用或与药学上可接受的载体组合施用治疗有效量的式(I)或任何相关式(诸如(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)或(Ve-1至Ve-5))的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供了式(I)或任何相关式(诸如(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19),(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)或(Ve-1至Ve-5))的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐单独或与第二活性药剂组合在制造有或没有药学上可接受的载体的用于治疗或预防本文公开的病症或障碍的药剂中的用途。
在另一方面，本文提供了式(I)或任何相关式(诸如(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)或(Ve-1至Ve-5))的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐单独或与第二活性药剂组合在制造有或没有药学上可接受的载体的用于治疗或预防本文公开的病症或障碍的药剂中的用途。
在另一方面，提供了一种用于合成如本文详述的具有式(I)或任何相关式(诸如(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19),(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)或(Ve-1至Ve-5))的结构的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐的方法。
在另一方面，提供了一种用于合成如本文详述的具有式(I)或任何相关式(诸如(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)或(Ve-1至Ve-5))的结构的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐的方法。
附图说明
图1展示了细胞活力测定的结果，在所述细胞活力测定中将MV4-11细胞与化合物一起孵育2或4h，然后将化合物冲洗掉并且将细胞重新铺板。
图2A、图2B、图2C、和图2D展示了蛋白质印迹分析的结果，所述蛋白质印迹分析用于测量在与化合物一起孵育2h、然后在冲洗掉化合物后进一步培养6h的MV4-11细胞中的c-Myc抑制。
具体实施方式
定义
“烷基”是指并且包括具有指定的碳原子数(即，C1-C10意指1至10个碳)的饱和的直链和支链的单价烃结构及其组合。具体的烷基是具有1至20个碳原子的那些(“C1-C20烷基”)。更具体的烷基是具有1至8个碳原子(“C1-C8烷基”)、3至8个碳原子(“C3-C8烷基”)、1至6个碳原子(“C1-C6烷基”)、1至5个碳原子(“C1-C5烷基”)、或1至4个碳原子(“C1-C4烷基”)的那些。烷基的例子包括但不限于诸如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体等。
如本文所用，“烯基”是指具有至少一个烯属不饱和位点(即，具有至少一个式C＝C的部分)并且具有指定的碳原子数(即，C2-C10意指2至10个碳原子)的不饱和的直链或支链的单价烃链或其组合。烯基可以呈“顺式”或“反式”构型，或可替代地呈“E”或“Z”构型。具体的烯基是具有2至20个碳原子(“C2-C20烯基”)、具有2至8个碳原子(“C2-C8烯基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6烯基”)、或具有2至4个碳原子(“C2-C4烯基”)的那些。烯基的例子包括但不限于诸如以下的基团：乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、其同系物和异构体等。
如本文所用，“亚烷基”是指与烷基相同但是具有二价的残基。具体的亚烷基是具有1至6个碳原子(“C1-C6亚烷基”)、1至5个碳原子(“C1-C5亚烷基”)、1至4个碳原子(“C1-C4亚烷基”)或1至3个碳原子(“C1-C3亚烷基”)的那些。亚烷基的例子包括但不限于诸如以下的基团：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
如本文所用，“炔基”是指具有至少一个炔属不饱和位点(即，具有至少一个式C≡C的部分)并且具有指定的碳原子数(即，C2-C10意指2至10个碳原子)的不饱和的直链或支链的单价烃链或其组合。具体的炔基是具有2至20个碳原子(“C2-C20炔基”)、具有2至8个碳原子(“C2-C8炔基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6炔基”)、或具有2至4个碳原子(“C2-C4炔基”)的那些。炔基的例子包括但不限于诸如以下的基团：乙炔基(ethynyl)(或乙炔基(acetylenyl))、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、其同系物或异构体等。
“芳基”是指并且包括多不饱和的芳族烃基团。芳基可以含有另外的稠环(例如1至3个环)，包括另外稠合的芳基、杂芳基、环烷基、和/或杂环基环。在一种变型中，芳基含有6至14个环形碳原子。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、联苯基等。
“羰基”是指基团C＝O。
“环烷基”是指并且包括环状单价烃结构，所述结构可以是完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的，但是非芳族的，具有指定的碳原子数(例如，C1-C10意指1至10个碳)。环烷基可以由一个环(诸如环己基)或多个环(诸如金刚烷基)组成，但是不包括芳基。包含多于一个环的环烷基可以是稠合的、螺或桥接的、或其组合。优选的环烷基是具有3至13个环状碳原子的环状烃。更优选的环烷基是具有3至8个环状碳原子的环状烃(“C3-C8环烷基”)。环烷基的例子包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基、降冰片基等。
“卤基”或“卤素”是指具有原子数9至85的17族系列的元素。优选的卤代基团包括氟、氯、溴和碘。在残基被多于一个卤素取代的情况下，它可以通过使用对应于所附接的卤素部分的数量的前缀来提及，例如，二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤代基团(可能是但不必须是相同的卤基)取代的芳基和烷基；因此，4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。其中每个氢被卤代基团替代的烷基称为“全卤代烷基”。优选的全卤代烷基是三氟烷基(-CF3)。类似地，“全卤代烷氧基”是指在构成烷氧基的烷基部分的烃中卤素替代每个H的烷氧基。全卤代烷氧基的例子是三氟甲氧基(-OCF3)。
“杂芳基”是指并且包括具有1至10个环碳原子和至少一个环杂原子(包括但不限于诸如氮、氧和硫的杂原子)的不饱和芳族环基团，其中所述氮和硫原子任选地被氧化，并且一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂芳基可以在环碳处或在环杂原子处与分子的其余部分附接。杂芳基可以含有另外的稠环(例如，1至3个环)，包括另外稠合的芳基、杂芳基、环烷基、和/或杂环基环。杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、吲哚、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、咪唑并吡啶基等。
“杂环”或“杂环基”是指具有1至10个环碳原子和1至4个环杂原子(诸如氮、硫或氧等)的饱和或不饱和非芳族基团，其中所述氮和硫原子任选地被氧化，并且一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂环基可以具有单环或多个缩合环，但是不包括杂芳基。包含多于一个环的杂环可以是稠合的、螺或桥接的、或其任何组合。在稠环体系中，一个或多个稠环可以是芳基或杂芳基。杂环基的例子包括但不限于四氢吡喃基、二氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢呋喃基、二氢噁唑基、二氢异噁唑基、二氧戊环基、吗啉基、二噁烷基、四氢噻吩基等。
“氧代基”是指部分＝O。
除非另有规定，否则“任选经取代的”意指基团可以是未经取代的或被一个或多个(例如，1、2、3、4、或5个)针对所述基团列出的取代基取代，其中所述取代基可以相同或不同。在一些实施方案中，所述取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、氨基、酰胺基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、卤基、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环烷基、羟基、肼基、亚氨基、氧代基、硝基、烷基亚磺酰基、磺酸、烷基磺酰基、硫氰酸酯、硫醇、和硫酮。在一个实施方案中，任选经取代的基团具有一个取代基。在另一个实施方案中，任选经取代的基团具有两个取代基。在另一个实施方案中，任选经取代的基团具有三个取代基。在另一个实施方案中，任选经取代的基团具有四个取代基。在一些实施方案中，任选经取代的基团具有1至2个、2至5个、3至5个、2至3个、2至4个、3至4个、1至3个、1至4个或1至5个取代基。
术语“BET”是指布罗莫结构域和额外末端结构域家族。
如本文所用，“BRD”是指一个或多个布罗莫结构域额外末端结构域家族蛋白(BRD2、BRD3、BRD4、和BRDT)。
“疾病”明确包括动物或其一部分的任何不健康病症。“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且所述描述包括发生事件或情况的情形和不发生事件或情况的情形。
“药学上可接受的”意指可用于制备药物组合物的总体上安全、无毒并且不是生物学上或其他方面不希望的，并且包括对兽用用途和人类药用用途可接受的。
“药学上可接受的盐”意指如上所定义的药学上可接受的并且其具有所希望的药理活性的盐。此类盐包括与无机酸或与有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡萄糖庚酸、4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。
此外，当存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应时，可以形成药学上可接受的盐。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“治疗有效量”意指当向动物施用以治疗疾病时足以影响对所述疾病的这种治疗的量。
疾病的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”包括：(1)防止疾病在可能易感所述疾病但是尚未经历或表现出所述疾病的症状的动物中发生；(2)抑制疾病，即阻止其发展；或(3)缓解疾病，即引起疾病消退。
具有相同分子式但是其原子键合的性质或序列或其原子在空间中的排列不同的化合物称为“异构体”。其原子键合的性质或序列不同的异构体称为“结构异构体”。仅其原子在空间中的排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，并且镜像的立体异构体称为“对映异构体”或有时称为“光学异构体”。可重叠在其镜像上的立体异构体称为“非手性的”，而不可重叠的那些称为“手性的”。与四个不同的基团键合的碳原子称为“手性中心”或可替代地“不对称碳”。
当化合物具有手性中心时，一对手性相反的对映异构体是可能的。对映异构体可以通过其手性中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R和S测序规则(即，作为(R)-和(S)-异构体)或通过分子旋转偏振光平面并且指定为右旋或左旋的方式(即，分别作为(+)-和(-)-异构体)来描述。手性化合物可以作为单独的对映异构体或其混合物存在。含有等比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”或“外消旋体”，并且可以描述为其(RS)-或(±)-混合物。除非另有指示，否则说明书和权利要求书中具体的化合物的描述或命名旨在包括单独的对映异构体及其混合物(外消旋的或其他方式的)。用于立体化学命名法的惯例、用于立体化学的确定和立体异构体的分离的方法是本领域众所周知的(参见“Advanced Organic Chemistry”的第4章,第3版March,Jerry,John Wiley和Sons,纽约,1985中的讨论)。
化合物
在一方面，提供了一种式(I)的化合物：
Figure BDA0003133726960000131
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中：
X是O或S；
Y1是N或C；
Y2是N或C，条件是
(1)Y1和Y2中的至少一个是N，并且
(2)当Y1和Y2均是N时，那么G1是CRa或CHRa；
每个
Figure BDA0003133726960000132
独立地是单键或双键，条件是
(i)当Y2是N并且Y1是C时，那么G1与Y1之间的
Figure BDA0003133726960000133
是双键并且G1与Y2之间的
Figure BDA0003133726960000134
是单键，
(ii)当Y1是N并且Y2是C时，那么G1与Y1之间的
Figure BDA0003133726960000135
是单键并且G1与Y2之间的
Figure BDA0003133726960000136
是双键，并且
(iii)当Y1和Y2均是N时，那么G1与Y1之间的
Figure BDA0003133726960000137
和G1与Y2之间的
Figure BDA0003133726960000138
均是单键；
R1是氢、氰基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、任选地被-OH取代的C1-C4烷基、任选地被C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、或-(CH2)mW3Rg，条件是当Y1是N并且G1是N时，那么R1是氰基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、任选地被-OH取代的C1-C4烷基、任选地被C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、或-(CH2)mW3Rg；
G1是CRa、CHRa或N，其中：
Ra是氢、卤素、或C1-C4烷基；
G2是CRb或N，其中：
Rb是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11、或-S(O)2NR10R11；
R2是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11、或-S(O)2NR10R11，
或Rb和R2与它们附接的原子一起形成任选地被R5取代的5或6元C环，其中每个R5独立地是卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，其中每一个均任选地被R12取代；
Figure BDA0003133726960000141
指示饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环；
Z1是CH-W1-Rc、C-W1-Rc、C＝O、NRc、或N，其中：
每个W1独立地是-O-、-NRw1-、或键，其中：
Rw1是氢、C3-C6环烷基、或任选地被氧代基、-OH、或卤素取代的C1-C4烷基，并且
每个Rc独立地是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基，其中Rc的C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、和5至6元杂芳基独立地任选地被Rc1取代，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、氰基、氧代基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11、或-S(O)2NR10R11；Z2是CH-W2-Rd、C-W2-Rd、C＝O、NRd、或N，其中：
每个W2独立地是-O-、-NRw2-、或键，其中：
Rw2是氢、C3-C6环烷基、或任选地被氧代基、-OH、或卤素取代的C1-C4烷基，并且
每个Rd独立地是氢、3至6元杂环基、或C1-C4烷基；
或Rc和Rd与它们附接的原子一起形成任选地被R6取代的5或6元D环，其中每个R6独立地是卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11、或-S(O)2NR10R11，其中每一个均任选地被R12取代；
Z3是CH-Re、C-Re、C＝O、NRe、或N，其中：
每个Re独立地是氢、卤素、氰基、3至6元杂环基、或C1-C4烷基，
条件是
(1)当Z2是C＝O时，那么Z3是NRe，
(2)当Z3是C＝O时，那么Z2是NRd，并且
(3)Z1、Z2、和Z3中的不多于两个是N；
R3和R4各自独立地是氢、卤素、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)N R13R14、-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14、-NR13S(O)2NR13R14、-S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、-(CH2)mW3Rg、或任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基，
条件是
(a)当Y2是C时，那么R1、R3和R4中的至少一个是-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、或-(CH2)mW3Rg，并且
(b)当Y2是N时，那么
(i)R1、R3和R4中的至少一个是-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、或-(CH2)mW3Rg，或
(ii)R4是卤素、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14、-NR13S(O)2NR13R14、-S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、-(CH2)mW3Rg、或任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基，并且Z1是CH-W1-Rc或C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是C3-C6环烷基、3至6元杂环基、苯基、或5至6元杂芳基，其中每一个均任选地被Rc1取代；
每个m独立地是0、1、2、3、或4；
Rf是氢、C1-C4烷基、或C3-C6环烷基；
W3是-C(O)或-S(O)2-；
Rg是-CRg1＝CHRg2或-C≡CRg2，其中Rg1和Rg2各自独立地是氢、氰基、或任选地被-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、或-N(CH3)2取代的C1-C4烷基，
或对于R4，当R4是-(CH2)mN(Rf)W3Rg并且m是0时，-N(Rf)W3Rg中的N、Rf、W3和Rg可以一起形成具有至少一个双键并且任选地被R取代的5或6元环，其中每个R独立地是C1-C4烷基、氧代基、卤素、或-CN；
Rh是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R10和R11各自独立地是氢、C1-C4烯基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、(C1-C3亚烷基)C3-C6环烷基、(C1-C3亚烷基)3至6元杂环基、C(O)R12、或任选地被卤素、氧代基、-CN、-OH、-NR13R14、或-C(O)NR13R14取代的C1-C4烷基，
或R10和R11与它们附接的原子一起组合形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代基、-CN、-OH、或任选地被卤素、氧代基、-CN、或-OH取代的C1-C4烷基；
每个R12独立地是卤素、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、或任选地被卤素、氧代基、-CN、-OH、-NR13R14或-NR13C(O)R14取代的C1-C4烷基；
R13和R14独立地是氢、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、或任选地被卤素、氧代基、-CN、或-OH取代的C1-C4烷基，
或R13和R14与它们附接的原子一起组合形成任选地被以下取代的3至6元杂环基环：卤素、氧代基、-CN、-OH、或任选地被卤素、氧代基、-CN、或-OH取代的C1-C4烷基。
在一些实施方案中，提供了一种式(I)的化合物：
Figure BDA0003133726960000161
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中：
X是O或S；
Y1是N或C；
Y2是N或C，条件是
(1)Y1和Y2中的至少一个是N，并且
(2)当Y1和Y2均是N时，那么G1是CRa或CHRa；
每个
Figure BDA0003133726960000171
独立地是单键或双键，条件是
(i)当Y2是N并且Y1是C时，G1与Y1之间的
Figure BDA0003133726960000172
是双键并且G1与Y2之间的
Figure BDA0003133726960000173
是单键，
(ii)当Y1是N并且Y2是C时，G1与Y1之间的
Figure BDA0003133726960000174
是单键并且G1与Y2之间的
Figure BDA0003133726960000175
是双键，以及
(iii)当Y1和Y2均是N时，G1与Y1之间的
Figure BDA0003133726960000176
和G1与Y2之间的
Figure BDA0003133726960000177
均是单键；
R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg，条件是当Y1是N并且G1是N时，R1是C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg；
G1是CRa、CHRa或N，其中：
Ra是氢、卤素或C1-C4烷基；
G2是CRb或N，其中：
Rb是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11；
R2是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，
或Rb和R2与它们附接的原子一起组合形成任选地被R5取代的5或6元C环，其中每个R5独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，其中每一个均任选地被R12取代；
Figure BDA0003133726960000181
指示饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环；
Z1是CH-W1-Rc、C-W1-Rc、C＝O、NRc、或N，其中：
每个W1独立地是-O-、-NRw1-、或键，其中：
Rw1是氢、C3-C6环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C4烷基，并且
每个Rc独立地是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基，其中Rc的C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、和5至6元杂芳基独立地任选地被Rc1取代，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、氰基、氧代基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11；Z2是CH-W2-Rd、C-W2-Rd、C＝O、NRd、或N，其中：
每个W2独立地是-O-、-NRw2-、或键，其中：
Rw2是氢、C3-C6环烷基、或任选地被氧代基、OH或卤素取代的C1-C4烷基，并且
每个Rd独立地是氢或C1-C4烷基；
或Rc和Rd与它们附接的原子一起组合形成任选地被R6取代的5或6元D环，其中每个R6独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，其中每一个均任选地被R12取代；
Z3是CH-Re、C-Re、C＝O、NRe、或N，其中：
每个Re独立地是氢、卤素、氰基或C1-C4烷基，
条件是
(1)当Z2是C＝O时，Z3是NRe，
(2)当Z3是C＝O时，Z2是NRd，并且
(3)Z1、Z2和Z3中的不多于两个是N；
R3和R4各自独立地是氢、卤素、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R14、-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mW3Rg、或任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基，
条件是
(a)当Y2是C时，R1、R3和R4中的至少一个是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg，并且
(b)当Y2是N时，
(i)R1、R3和R4中的至少一个是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg，或
(ii)R4是卤素、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R14、-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mW3Rg、或任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基，并且Z1是CH-W1-Rc或C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是C3-C6环烷基、3至6元杂环基、苯基、或5至6元杂芳基，其中每一个均任选地被Rc1取代；
每个m独立地是0、1、2、3、或4；
Rf是氢、C1-C4烷基、或C3-C6环烷基；
W3是-C(O)或-S(O)2-；
Rg是-CRg1＝CHRg2或-C≡CRg2，其中Rg1和Rg2独立地是氢、氰基、或任选地被-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2取代的C1-C4烷基，
或对于R4，当R4是-(CH2)mN(Rf)W3Rg并且m是0时，-N(Rf)W3Rg中的N、Rf、W3和Rg可以一起形成具有至少一个双键并且任选地被R取代的5或6元环，其中每个R独立地是C1-C4烷基、氧代基、卤素或CN；
R10和R11独立地是氢、C1-C4烯基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、(C1-C3亚烷基)C3-C6环烷基、(C1-C3亚烷基)C3-C6杂环基、C(O)R12、或任选地被卤素、氧代基、-CN、-OH、-NR13R14或-C(O)NR13R14取代的C1-C4烷基，
或R10和R11与它们附接的原子一起组合形成任选地被卤素、氧代基、-CN、-OH、或任选地被卤素、氧代基、-CN、或-OH取代的C1-C4烷基取代的C3-C6杂环基环；
R12是C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、或任选地被卤素、氧代基、-CN、-OH、-NR13R14或-NR13C(O)R14取代的C1-C4烷基；
R13和R14独立地是氢、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、或任选地被卤素、氧代基、CN、或OH取代的C1-C4烷基，
或R13和R14与它们附接的原子一起组合形成任选地被卤素、氧代基、CN、OH、或任选地被卤素、氧代基、CN、或OH取代的C1-C4烷基取代的C3-C6杂环基环。
在一些实施方案中，在式(I)的化合物中，当Y2是C时，Rb和R2一起形成5元杂芳基环，其中所述5元杂芳基环不是
Figure BDA0003133726960000201
Figure BDA0003133726960000202
其中波浪线表示与另一个环的附接点。
在式(I)的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐的实施方案中，所述化合物不是表1X中的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物不是表1X中的化合物编号1x-51x、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物不是表1X中的化合物编号1x-54x、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。应理解，本文提供的附加条件适用于在适用的情况下的任何相关式，诸如式(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
表1X
Figure BDA0003133726960000203
Figure BDA0003133726960000211
Figure BDA0003133726960000221
在式(I)或任何相关式(在适用的情况下，例如，式(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19),(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐的一些实施方案中，
(a)当Y2是C时，R3和R4中的至少一个是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg，并且
(b)当Y2是N时，
(i)R1、R3和R4中的至少一个是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg，或
(ii)R4是卤素、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R14、-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mW3Rg、或任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基，并且Z1是CH-W1-Rc或C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是C3-C6环烷基、3至6元杂环基、苯基、或5至6元杂芳基，其中每一个均任选地被Rc1取代。
在一些实施方案中，当R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、R3是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、或R4是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh时，那么Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基，其中Rc的C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基各自独立地被Rc1取代。在一些实施方案中，当R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、R3是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、或R4是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh时，那么Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是被Rc1取代的苯基，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基，其中Rc的C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基各自独立地被Rc1取代。在一些实施方案中，Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是被Rc1取代的苯基，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，R3和R4中的至少一个是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg。在一些实施方案中，R4是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg。
在式(I)或任何相关式(在适用的情况下，例如，式(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19),(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐的一些实施方案中，以下特征的一种、两种、三种、四种、或五种适用：
(1)当所述化合物具有式(1-X)时，
Figure BDA0003133726960000231
其中X是O或S，Rh是甲基或乙基，并且Re是H、甲基、或氯，那么R3a不是H和氯；
(2)当所述化合物具有式(2-X)时：
Figure BDA0003133726960000241
其中R1是H、氟、或甲基，Ra是H、甲基、或乙基，并且M4是CH或N，那么R3a不是氯、溴、和
Figure BDA0003133726960000242
其中波浪线指示与分子的其余部分附接的点；(3)当所述化合物具有式(3-X-1)、(3-X-2)、或(3-X-2)时：
Figure BDA0003133726960000243
其中m是0或1并且Rh是C1-C4烷基，那么R2不是H；
(4)当所述化合物具有式(4-X)时，
Figure BDA0003133726960000244
其中G1是CH、N、或C-CN，R1是H、甲基、
Figure BDA0003133726960000251
Figure BDA0003133726960000252
R3a是H或-OCH3，Re是H或甲基，并且R4是H或
Figure BDA0003133726960000253
那么Rc不是H；和/或
(5)当所述化合物具有式(5-X)时，
Figure BDA0003133726960000254
其中Re是H、甲基、或-CN，并且Rh是乙基或叔丁基，那么Rc不是苯基。
在一些实施方案中，(1)适用。在一些实施方案中，(2)适用。在一些实施方案中，(3)适用。在一些实施方案中，(4)适用。在一些实施方案中，(5)适用。在一些实施方案中，(1)、(2)、(3)、(4)、和(5)适用。
在一些实施方案中，所述式(I)的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐具有式(Ia)、或是其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，
Figure BDA0003133726960000255
其中X、R1、R2、G1、G2、R3、R4、
Figure BDA0003133726960000256
Z1、Z2和Z3是如本文针对式(I)所定义的。
在式(Ia)的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐的一些实施方案中，(i)R1、R3和R4中的至少一个是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg，或(ii)R4是卤素、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R14、-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mW3Rg、或任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基，并且Z1是CH-W1-Rc或C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是C3-C6环烷基、3至6元杂环基、苯基、或5至6元杂芳基，其中每一个均任选地被Rc1取代。在一些实施方案中，当R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、R3是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、或R4是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh时，那么Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基，其中Rc的C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基各自独立地被Rc1取代。在一些实施方案中，当R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、R3是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、或R4是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh时，那么Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是被Rc1取代的苯基，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基，其中Rc的C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基各自独立地被Rc1取代。在一些实施方案中，Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是被Rc1取代的苯基，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，R1、R3和R4中的至少一个是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg。在一些实施方案中，R4是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg。
在一些实施方案中，所述式(I)的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐具有式(Ib)、或是其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，
Figure BDA0003133726960000261
其中：
Z1是C-W1-Rc或N；
Z2是C-W2-Rd或N；
Z3是C-Re或；并且
X、R1、R2、G1、G2、R3、R4、W1、W2、Rc、Rd、和Re是如本文针对式(I)所定义的。
在式(Ib)的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐的一些实施方案中，(i)R1、R3和R4中的至少一个是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg，或(ii)R4是卤素、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R14、-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mW3Rg、或任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基，并且Z1是CH-W1-Rc或C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是C3-C6环烷基、3至6元杂环基、苯基、或5至6元杂芳基，其中每一个均任选地被Rc1取代。在一些实施方案中，当R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、R3是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、或R4是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh时，那么Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基，其中Rc的C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基各自独立地被Rc1取代。在一些实施方案中，当R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、R3是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、或R4是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh时，那么Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是被Rc1取代的苯基，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基，其中Rc的C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基各自独立地被Rc1取代。在一些实施方案中，Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是被Rc1取代的苯基，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，R1、R3和R4中的至少一个是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg。在一些实施方案中，R4是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg。
在一些实施方案中，提供了式(Ib-1)至(Ib-4)中任一项的化合物：
Figure BDA0003133726960000271
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、R1、R2、R3、R4、G2、W1、W2、Rb、Rc、Rd、Rc1和m是如针对式(Ib)所定义的。
在一些实施方案中，式(I)的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐具有式(Ic)、或是其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，
Figure BDA0003133726960000281
其中：
Z1是C-W1-Rc或N；
Z2是C-W2-Rd或N；
Z3是C-Re或N；
M1是O、S、N、NR1a、CR1a、或CR1aR1b；
M2是N、NR2a、CR2a、或CR2aR2b；
M3是N、NR3a、CR3a、CR3aR3b或不存在；
M4是O、S、N、NR4a、CR4a、或CR4aR4b，
条件是
(1)M1、M2、M3和M4中的不多于三个是N或被R1a、R2a、R3a、或R4a取代的N，并且
(2)如果M3不存在，那么M1和M4中的至少一个不是O或S；
R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、和R4b各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、OR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、S(O)2R10、NR10S(O)2R11、或S(O)2NR10R11；并且X、R1、G1、R3、R4、W1、W2、Rc、Rd、Re、R10、和R11是如针对式(I)所定义的。
在一些实施方案中，C环是芳基，其中M1、M2、M3和M4是CH。在一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M1、M2、M3和M4中的任一个是N，并且其他是CH。在一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M1、M2、M3和M4中的任两个是N，并且其他是CH。在一些实施方案中，C环是杂环基，其中M1、M2、M3和M4中的任一个是NH，并且其他是CH2。在一些实施方案中，C环是杂环基，其中M1和M2是NH，并且M3和M4是CH2。在一些实施方案中，C环是杂环基，其中M1是NH，M4是O，并且M2和M3是CH2。在一些实施方案中，C环是杂环基，其中M1是O，M4是NH，并且M2和M3是CH2。在一些实施方案中，C环是杂环基，其中M1是O，并且M2，M3和M4是CH2。在一些实施方案中，C环是杂环基，其中M4是O，并且M1，M2和M3是CH2。在一些实施方案中，C环是杂环基，其中M1和M4是O，并且M2和M3是CH2。在一些实施方案中，C环是环烷基，其中M1、M2、M3和M4是CH2。在一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M1是O，M2和M4是CH，并且M3不存在。在一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M4是O，M1和M2是CH，并且M3不存在。在一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M1是S，M2和M4是CH，并且M3不存在。在一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M4是S，M1和M2是CH，并且M3不存在。在一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M1是O，M2是N，M4是CH，并且M3不存在。在一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M1是O，M4是N，M2是CH，并且M3不存在。在一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M4是O，M2是N，M1是CH，并且M3不存在。在一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M1是O，M4是N，M2是CH，并且M3不存在。在一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M4是O，M1是N，M2是CH，并且M3不存在。在一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M4是S，M1是N，M2是CH，并且M3不存在。在一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M1是S，M2是N，M4是CH，并且M3不存在。在一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M1是S，M4是N，M2是CH，并且M3不存在。在一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M4是S，M2是N，M1是CH，并且M3不存在。在一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M1是S，M4是N，M2是CH，并且M3不存在。在一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M1和M2是CH，M4是NH，并且M3不存在。在一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M1是CH，M2是N，M4是CH，并且M3不存在。在一些实施方案中，C环是杂环基，其中M1是NH，M2和M4是CH，并且M3不存在。在一些实施方案中，C环是杂环基，其中M4是NH，M1和M2是CH，并且M3不存在。在一些实施方案中，C环是环烷基，其中M1、M2、和M4是CH2，并且M3不存在。
在式(Ic)的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐的一些实施方案中，(i)R1、R3和R4中的至少一个是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg，或(ii)R4是卤素、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R14、-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mW3Rg、或任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基，并且Z1是CH-W1-Rc或C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是C3-C6环烷基、3至6元杂环基、苯基、或5至6元杂芳基，其中每一个均任选地被Rc1取代。在一些实施方案中，当R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、R3是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、或R4是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh时，那么Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基，其中Rc的C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基各自独立地被Rc1取代。在一些实施方案中，当R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、R3是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、或R4是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh时，那么Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是被Rc1取代的苯基，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基，其中Rc的C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基各自独立地被Rc1取代。在一些实施方案中，Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是被Rc1取代的苯基，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，R1、R3和R4中的至少一个是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg。在一些实施方案中，R4是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg。
在一些实施方案中，提供了式(Ia-1)至(Ia-12)中任一项的化合物：
Figure BDA0003133726960000301
Figure BDA0003133726960000311
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、R1、R3、R4、R1a、R2a、R3a、R4a、W1、W3、Rc、Rf、Rg、G1、Z1、Z2、和Z3是如针对式(Ic)所定义的。
在一些实施方案中，提供了式(Ic-1)至(Ic-19)中任一项的化合物：
Figure BDA0003133726960000312
Figure BDA0003133726960000321
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中G1、R1a、R2a、R4a、Z1、Z2、Z3、X、R1、R3、R4、M1、M2、M3、M4、W1、Rc、Rc1和m是如针对式(Ic)所定义的。在一些实施方案中，提供了式(Ic-1)至(Ic-6)中任一项的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐具有式(II)、或是其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，
Figure BDA0003133726960000331
其中X、G1、G2、R1、R2、R3、R4、
Figure BDA0003133726960000332
Z1、Z2和Z3是如针对式(I)所定义的。
在式(II)的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3和R4中的至少一个是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg。在一些实施方案中，当R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、R3是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、或R4是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh时，那么Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基，其中Rc的C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基各自独立地被Rc1取代。在一些实施方案中，当R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、R3是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、或R4是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh时，那么Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是被Rc1取代的苯基，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基，其中Rc的C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基各自独立地被Rc1取代。在一些实施方案中，Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是被Rc1取代的苯基，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，R1、R3和R4中的至少一个是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg。在一些实施方案中，R4是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg。
在一些实施方案中，式(I)的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐具有式(III)、或是其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，
Figure BDA0003133726960000341
其中
Z1是C-W1-Rc或N；
Z2是C-W2-Rd或N；
Z3是C-Re或；并且
X、R1、R2、G1、G2、R3、R4、W1、W2、Rc、Rd、和Re是如针对式(I)所定义的。
在式(III)的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3和R4中至少一个是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg。在一些实施方案中，当R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、R3是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、或R4是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh时，那么Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基，其中Rc的C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基各自独立地被Rc1取代。在一些实施方案中，当R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、R3是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、或R4是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh时，那么Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是被Rc1取代的苯基，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基，其中Rc的C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基各自独立地被Rc1取代。在一些实施方案中，Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是被Rc1取代的苯基，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，R1、R3和R4中的至少一个是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg。在一些实施方案中，R4是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg。
在一些实施方案中，式(I)的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐是具有式(IV)的、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，
Figure BDA0003133726960000351
其中
Z1是C-W1-Rc或N；
Z2是C-W2-Rd或N；
Z3是C-Re或；并且
X、R1、G1、G2、R3、R4、W1、W2、Rc、Rd、和Re是如针对式(I)所定义的。
在式(IV)的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3和R4中至少一个是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg。在一些实施方案中，当R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、R3是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、或R4是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh时，那么Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基，其中Rc的C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基各自独立地被Rc1取代。在一些实施方案中，当R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、R3是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、或R4是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh时，那么Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是被Rc1取代的苯基，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基，其中Rc的C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基各自独立地被Rc1取代。在一些实施方案中，Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是被Rc1取代的苯基，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，R1、R3和R4中的至少一个是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg。在一些实施方案中，R4是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg。
在一些实施方案中，提供了式(IV-a)至(IV-k)中任一项的化合物：
Figure BDA0003133726960000361
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、R1、Rb、G1、G2、W1、W2、W3、Rc、Rd、Rf、Rg、R3、R4和m是如针对式(IV)所定义的。
在一些实施方案中，提供了式(IVg-1)至(IVg-9)中任一项的化合物：
Figure BDA0003133726960000362
Figure BDA0003133726960000371
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、R1、G1、R10、R11、R12、W1、W2、Rc、Rd、R3和R4是如针对式(IV)所定义的。
在一些实施方案中，提供了式(IV-i-1)至(IV-i-11)中任一项的化合物：
Figure BDA0003133726960000372
Figure BDA0003133726960000381
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、R1、Rb、G1、G2、W1、Rc、Rc1、R3、R4和m是如针对式(IV)所定义的。
在一些实施方案中，提供了式(IV-k-1)至(IV-k-12)中任一项的化合物：
Figure BDA0003133726960000382
Figure BDA0003133726960000391
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、R1、Rb、W1、W3、Rc、Rg、Rf和R3是如针对式(IV)所定义的。
在一些实施方案中，提供了一种式(V)的化合物：
Figure BDA0003133726960000392
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中：
Z1是C-W1-Rc或N；
Z2是C-W2-Rd或N；
Z3是C-Re或N；
M1是O、S、N、NR1a、CR1a、或CR1aR1b；
M2是N、NR2a、CR2a、或CR2aR2b；
M3是N、NR3a、CR3a、CR3aR3b或不存在；
M4是O、S、N、NR4a、CR4a、或CR4aR4b，条件是
(1)M1、M2、M3和M4中的不多于三个是N或被R1a、R2a、R3a、或R4a取代的N，并且
(2)如果M3不存在，那么M1和M4中的至少一个不是O或S；
R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、和R4b各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、OR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、S(O)2R10、NR10S(O)2R11或S(O)2NR10R11；并且X、R1、G1、R3、R4、W1、W2、Rc、Rd、Re、R10、和R11是如本文针对式(I)所定义的。
在式(V)的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3和R4中的至少一个是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg。在一些实施方案中，当R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、R3是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、或R4是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh时，那么Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基，其中Rc的C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基各自独立地被Rc1取代。在一些实施方案中，当R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、R3是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、或R4是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh时，那么Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是被Rc1取代的苯基，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基，其中Rc的C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基各自独立地被Rc1取代。在一些实施方案中，Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是被Rc1取代的苯基，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，R1、R3和R4中的至少一个是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg。在一些实施方案中，R4是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是芳基，其中M1、M2、M3和M4是CH。在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M1、M2、M3和M4中的任一个是N，并且其他是CH。在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M1、M2、M3和M4中的任两个是N，并且其他是CH。在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是杂环基，其中M1、M2、M3和M4中的任一个是NH，并且其他是CH2。在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是杂环基，其中M1和M2是NH，并且M3和M4是CH2。在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是杂环基，其中M1是NH，M4是O，并且M2和M3是CH2。在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是杂环基，其中M1是O，M4是NH，并且M2和M3是CH2。在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是杂环基，其中M1是O，并且M2、M3和M4是CH2。在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是杂环基，其中M4是O，并且M1、M2和M3是CH2。在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是杂环基，其中M1和M4是O，并且M2和M3是CH2。在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是环烷基，其中M1、M2、M3和M4是CH2。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M1是O，M2和M4是CH，并且M3不存在。在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M4是O，M1和M2是CH，并且M3不存在。在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M1是S，M2和M4是CH，并且M3不存在。在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M4是S，M1和M2是CH，并且M3不存在。在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M1是O，M2是N，M4是CH，并且M3不存在。在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M1是O，M4是N，M2是CH，并且M3不存在。在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M4是O，M2是N，M1是CH，并且M3不存在。在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M1是O，M4是N，M2是CH，并且M3不存在。在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M1是S，M2是N，M4是CH，并且M3不存在。在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M1是S，M4是N，M2是CH，并且M3不存在。在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M4是S，M2是N，M1是CH，并且M3不存在。在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M1是S，M4是N，M2是CH，并且M3不存在。在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M1和M2是CH，M4是NH，并且M3不存在。在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是杂芳基，其中M1是CH，M2是N，M4是CH，并且M3不存在。在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是杂环基，其中M1是NH，M2和M4是CH，并且M3不存在。在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是杂环基，其中M4是NH、M1和M2是CH，并且M3不存在。在式(V)的化合物的一些实施方案中，C环是环烷基，其中M1、M2，并且M4是CH2，并且M3不存在。
在一些实施方案中，提供了式(Va)至(Ve)中任一项的化合物：
Figure BDA0003133726960000421
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、R1、R3、R4、M1、M2、M3、M4、G1、Z1、Z2、和Z3是如针对式(V)所定义的。
在一些实施方案中，提供了式(Va-1)至(Va-12)中任一项的化合物：
Figure BDA0003133726960000422
Figure BDA0003133726960000431
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、R1、R3、R4、R1a、R2a、R3a、R4a、W1、W3、Rc、Rf、Rg、G1、Z1、Z2、和Z3是如针对式(V)所定义的。
在一些实施方案中，提供了式(Vb-1)至(Vb-12)中任一项的化合物：
Figure BDA0003133726960000432
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、R1、R3、R4、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、W1、Rc、W3、Rf、Rg、G1、Z1、Z2、和Z3是如针对式(V)所定义的。
在一些实施方案中，提供了式(Vc-1)至(Vc-8)中任一项的化合物：
Figure BDA0003133726960000441
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、R1、R3、R4、R1a、R2a、R4a、G1、Z1、Z2、和Z3是如针对式(V)所定义的。
在一些实施方案中，提供了式(Vc-1’)至(Vc-12’)中任一项的化合物：
Figure BDA0003133726960000442
Figure BDA0003133726960000451
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中M1、M2、M4、X、R1、G1、W1、Rc、Rc1、R3、R4和m是如本文针对式(V)所定义的。
在一些实施方案中，提供了式(Vd-1)至(Vd-6)中任一项的化合物：
Figure BDA0003133726960000452
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、R1、R3、R4、R2a、R4a、G1、Z1、Z2、和Z3是如针对式(V)所定义的。
在一些实施方案中，提供了式(Vd-1’)至(Vd-12’)中任一项的化合物：
Figure BDA0003133726960000453
Figure BDA0003133726960000461
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中M1、M2、M4、X、R1、G1、W1、Rc、Rc1、R3、R4和m是如本文针对式(V)所定义的。
在一些实施方案中，提供了式(Ve-1)至(Ve-5)中任一项的化合物：
Figure BDA0003133726960000462
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、R1、R3、R4、R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、Rf、W3、Rg、G1、Z1、Z2、和Z3是如本文针对式(V)所定义的。
本文所述的具体值是针对式I或在适用的情况下的任何相关式(诸如式(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐的值。例如，本文所述的具体值是针对式I或任何相关式(诸如式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))的化合物、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的互变异构体的值。应理解，两个或更多个值可以组合。因此，应理解，式I或任何相关式的化合物的任何变量可以与式I或任何相关式的化合物的任何其他变量组合，就好像每一种变量组合被具体且单独地列出一样。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Y1是N并且Y2是C。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Y1是C并且Y2是N。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Y1和Y2均是N。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，X是O。在一些实施方案中，X是S。在一些实施方案中，X是O；Y1是N；并且Y2是C。在一些实施方案中，X是O；Y1是C；并且Y2是N。在一些实施方案中，X是O；Y1是N；并且Y2是N。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是氢、任选地被-OH取代的C1-C4烷基、任选地被C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、或-(CH2)mW3Rg。在一些实施方案中，R1是氢、卤素、任选地被-OH取代的C1-C4烷基、任选地被C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、或-(CH2)mW3Rg。在一些实施方案中，当Y1是N并且G1是N时，那么R1是C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、任选地被-OH取代的C1-C4烷基、任选地被C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、或-(CH2)mW3Rg；在一些实施方案中，R1是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是任选地被-OH取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R1是C1-C4烷基。在一些实施方案中，R1是甲基或异丙基。在一些实施方案中，R1是甲基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是任选地被C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003133726960000481
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003133726960000482
在一些实施方案中，R1是C1-C4卤代烷基，诸如-CF3。在一些实施方案中，R1是C1-C4烷氧基，诸如甲氧基。在一些实施方案中，R1是-CN。在一些实施方案中，R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg。在一些实施方案中，R1是-(CH2)mW3Rg。在一些实施方案中，R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg并且Rf是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg，并且Rf是C1-C4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施方案中，R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg，并且Rf是C3-C6环烷基，诸如环丙基。在一些实施方案中，在R1的-(CH2)mW3Rg中的W3是-C(O)-。在一些实施方案中，在R1的-(CH2)mN(Rf)W3Rg中的W3是-C(O)-。在一些实施方案中，在R1的-(CH2)mW3Rg中的W3是-S(O)2-。在一些实施方案中，在R1的-(CH2)mN(Rf)W3Rg中的W3是-S(O)2-。在一些实施方案中，在R1的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg是-CRg1＝CHRg2。在一些实施方案中，在R1的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg是-C≡CRg2。在一些实施方案中，在R1的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg1是氢。在一些实施方案中，在R1的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg1是氰基。在一些实施方案中，在R1的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg1是任选地被-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、或-N(CH3)2取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，在R1的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg1是任选地被OH、OCH3、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代的甲基。在一些实施方案中，在R1的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg2是氢。在一些实施方案中，在R1的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg2是氰基。在一些实施方案中，在R1的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg2是任选地被-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、或-N(CH3)2取代的C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，在R1的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg2是任选地被-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、或-N(CH3)2取代的甲基。在一些实施方案中，在R1的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的m是0。在一些实施方案中，在R1的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的m是0或1。在一些实施方案中，在R1的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的m是0、1或2。在一些实施方案中，在R1的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的m是0、1、2或3。在一些实施方案中，在R1的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的m是0、1、2、3或4。在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003133726960000483
Figure BDA0003133726960000491
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003133726960000492
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003133726960000493
在一些实施方案中，R1是氢、甲基、异丙基、甲氧基、
Figure BDA0003133726960000494
氯基、-CF3、-CN、
Figure BDA0003133726960000495
或-CH2OH。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是甲基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是C3-C6环烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是环丙基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是-(CH2)mW3Rg。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rf是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rf是C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rf是甲基、乙基、丙基或异丙基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rf是C3-C6环烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rf是环丙基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，W3是-C(O)-。在式(I)的化合物的一些实施方案中，W3是-S(O)2-。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rg是-CRg1＝CHRg2。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rg是-C≡CRg2。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rg1是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rg1是氰基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rg1是任选地被OH、OCH3、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代的C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rg1是任选地被OH、OCH3、NH2、NHCH3或N(CH3)取代的甲基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rg2是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rg2是氰基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rg2是任选地被OH、OCH3、NH2、NHCH3、或N(CH3)2取代的C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rg2是任选地被OH、OCH3、NH2、NHCH3、或N(CH3)2取代的甲基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是-CO-CH＝CH2。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是-CO-CCH。在式(I)的化合物的一些实施方案中，在-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的m是0。在式(I)的化合物的一些实施方案中，在-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的m是0或1。在式(I)的化合物的一些实施方案中，在-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的m m是0、1或2。在式(I)的化合物的一些实施方案中，在-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的m是0、1、2或3。在式(I)的化合物的一些实施方案中，在-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的m是0、1、2、3或4。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是氢、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、或-(CH2)mW3Rg。在一些实施方案中，R3是氢。在一些实施方案中，R3是-(CH2)mN(Rf)W3Rg。在一些实施方案中，R3是-(CH2)mW3Rg。在一些实施方案中，R3是-(CH2)mN(Rf)W3Rg并且Rf是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是-(CH2)mN(Rf)W3Rg，并且Rf是C1-C4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施方案中，R3是-(CH2)mN(Rf)W3Rg，并且Rf是C3-C6环烷基，诸如环丙基。在一些实施方案中，在R3的-(CH2)mW3Rg中的W3是-C(O)-。在一些实施方案中，在R3的-(CH2)mN(Rf)W3Rg中的W3是-C(O)-。在一些实施方案中，在R3的-(CH2)mW3Rg中的W3是-S(O)2-。在一些实施方案中，在R3的-(CH2)mN(Rf)W3Rg中的W3是-S(O)2-。在一些实施方案中，在R3的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg是-CRg1＝CHRg2。在一些实施方案中，在R3的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg是-C≡CRg2。在一些实施方案中，在R3的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg1是氢。在一些实施方案中，在R3的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg1是氰基。在一些实施方案中，在R3的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg1是任选地被-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、或-N(CH3)2取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，在R3的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg1是任选地被OH、OCH3、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代的甲基。在一些实施方案中，在R3的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg2是氢。在一些实施方案中，在R3的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg2是氰基。在一些实施方案中，在R3的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg2是任选地被-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、或-N(CH3)2取代的C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，在R3的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg2是任选地被-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、或-N(CH3)2取代的甲基。在一些实施方案中，在R3的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的m是0。在一些实施方案中，在R3的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的m是0或1。在一些实施方案中，在R3的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的m是0、1或2。在一些实施方案中，在R3的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的m是0、1、2或3。在一些实施方案中，在R3的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的m是0、1、2、3或4。在一些实施方案中，R3是氢、
Figure BDA0003133726960000511
Figure BDA0003133726960000512
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4是氢、-NR13C(O)R14、-NR13S(O)2R14、-NR13C(O)NR13R14、-NR13S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mW3Rg、或任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R4是氢、-NR13C(O)R14、-NR13S(O)2R14、-NR13C(O)NR13R14、-NR13S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mW3Rg、-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、或任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R4是任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R4是任选地被-OH取代的C1-C4烷基，诸如
Figure BDA0003133726960000513
在一些实施方案中，R4是-NR13C(O)R14，诸如
Figure BDA0003133726960000514
在一些实施方案中，R4是-NR13S(O)2R14，诸如
Figure BDA0003133726960000515
在一些实施方案中，R4是-NR13C(O)NR13R14，诸如
Figure BDA0003133726960000516
在一些实施方案中，R4是-NR13S(O)2NR13R14，诸如
Figure BDA0003133726960000517
在一些实施方案中，R4是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh。在一些实施方案中，R4是-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh，其中m是0并且Rf是氢。在一些实施方案中，R4是-(CH2)mN(Rf)W3Rg。在一些实施方案中，R4是-(CH2)mW3Rg。在一些实施方案中，R4是-(CH2)mN(Rf)W3Rg并且Rf是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4是-(CH2)mN(Rf)W3Rg，并且Rf是C1-C4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施方案中，R4是-(CH2)mN(Rf)W3Rg，并且Rf是C3-C6环烷基，诸如环丙基。在一些实施方案中，在R4的-(CH2)mW3Rg中的W3是-C(O)-。在一些实施方案中，在R4的-(CH2)mN(Rf)W3Rg中的W3是-C(O)-。在一些实施方案中，在R4的-(CH2)mW3Rg中的W3是-S(O)2-。在一些实施方案中，在R4的-(CH2)mN(Rf)W3Rg中的W3是-S(O)2-。在一些实施方案中，在R4的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg是-CRg1＝CHRg2。在一些实施方案中，在R4的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg是-C≡CRg2。在一些实施方案中，在R4的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg1是氢。在一些实施方案中，在R4的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg1是氰基。在一些实施方案中，在R4的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg1是任选地被-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、或-N(CH3)2取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，在R4的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg1是任选地被-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2取代的甲基。在一些实施方案中，在R4的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg2是氢。在一些实施方案中，在R4的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg2是氰基。在一些实施方案中，在R4的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg2是任选地被-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、或-N(CH3)2取代的C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，在R4的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的Rg2是任选地被-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、或-N(CH3)2取代的甲基。在一些实施方案中，在R4的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的m是0。在一些实施方案中，在R4的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的m是0或1。在一些实施方案中，在R4的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的m是0、1或2。在一些实施方案中，在R4的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的m是0、1、2或3。在一些实施方案中，在R4的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的m是0、1、2、3或4。在一些实施方案中，R4是氢、
Figure BDA0003133726960000521
Figure BDA0003133726960000522
在式(I)的化合物的一些实施方案中，当R4是-(CH2)mN(Rf)W3Rg并且m是0时，-N(Rf)W3Rg中的N、Rf、W3和Rg可以一起形成具有至少一个双键并且任选地被R取代的5或6元环，其中每个R独立地是C1-C4烷基、氧代基、卤素或CN。在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0003133726960000531
Figure BDA0003133726960000532
其中n是0、1、2、3或4并且p是0或1。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4是
Figure BDA0003133726960000533
其中n是0、1、2、3或4并且p是0或1。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4是
Figure BDA0003133726960000534
其中n是0、1、2、3或4并且p是0或1。在一些实施方案中，R是氧代基。在一些实施方案中，R是卤素。在一些实施方案中，R是-CN。在一些实施方案中，R是C1-C4烷基。在一些实施方案中，R是甲基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003133726960000535
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是氢并且R4是卤素、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R14、-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mW3Rg、或任选地被卤素、氧代基、CN、或-OH取代的C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4是氢并且R3是卤素、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R14、-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mW3Rg、或任选地被卤素、氧代基、CN、或-OH取代的C1-C4烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是氢并且R4表示氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4是氢并且R3表示氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是氢并且R4是-NR13C(O)R14。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是氢并且R4是-NR13S(O)2R14。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是氢并且R4是-C(O)NR13R14。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是氢并且R4是-S(O)2R13。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是氢并且R4是任选地被卤素、氧代基、CN、或-OH取代的C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是氢并且R4是任选地被-OH取代的C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是氢并且R4是-(CH2)mN(Rf)W3Rg。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是氢并且R4是-(CH2)mW3Rg。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4是氢并且R3是-(CH2)mN(Rf)W3Rg。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4是氢并且R3是-(CH2)mW3Rg。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg；R3是氢；并且R4是氢、卤素、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R14、-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14或-S(O)2NR13R14、或任选地被卤素、氧代基、CN或OH取代的C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg；R3是氢；并且R4是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg；R3是氢；并且R4是-C(O)NR13R14。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg；R3是氢；并且R4是NR13C(O)R14。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg；R3是氢；并且R4是S(O)2R13。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg；R3是氢；并且R4是NR13S(O)2R14。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg；R3是氢；并且R4是-S(O)2NR13R14。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg；R3是氢；不缺钱R4是任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg；R3是氢；并且R4是任选地被-OH取代的C1-C4烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1、R3和R4中至少一个，诸如R1、R3和R4中一个；R1、R3和R4中两个；或R1、R3和R4中的全部选自
Figure BDA0003133726960000551
Figure BDA0003133726960000552
其中波浪线表示附接点。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1、R3和R4中至少一个，诸如R1、R3和R4中一个；R1、R3和R4中的两个；或R1、R3和R4中的全部是
Figure BDA0003133726960000553
在式(I)的化合物的一些实施方案中，G1是N。在式(I)的化合物的一些实施方案中，G1是CRa。在式(I)的化合物的一些实施方案中，G1是CHRa。在式(I)的化合物的一些实施方案中，G1是CRa，其中Ra是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，G1是CRa，其中Ra是甲基。在一些实施方案中，X是O；Y1是N；Y2是C；并且G1是CRa，其中Ra是氢。在一些实施方案中，X是O；Y1是C；Y2是N；并且G1是CRa，其中Ra是氢。在一些实施方案中，X是O；Y1是N；Y2是C；并且G1是N。在一些实施方案中，X是O；Y1是C；Y2是N；并且G1是N。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，G2是N。在一些实施方案中，G2是CRb。在一些实施方案中，Rb是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11、或-S(O)2NR10R11。在一些实施方案中，Rb是氢、-NR10R11、-C(O)NR10R11、或-NR10C(O)R11。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rb是-NR10R11，诸如-NHCH3或-N(CH3)2。在一些实施方案中，Rb是-NHCH3。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rb是-NR10C(O)R11，诸如-NHCOCH3、-NHCOC2H5、或-NHCOCH2CH(CH3)2。在一些实施方案中，Rb是-NHCOCH3。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rb是-N(CH3)2。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rb是-C(O)NR10R11，诸如-CONH2或-CONHC2H5。在一些实施方案中，Rb是-CONH2。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rb是-CONHC2H5。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rb是-NHCOC2H5。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rb是-NHCOCH2CH(CH3)2。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rb是-OR10，诸如-OCH3。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、3至6元杂环基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11。在一些实施方案中，R2是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4卤代烷氧基。在一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，R2是C1-C4烷氧基，诸如-O-C1烷基、-O-C2烷基、-O-C3烷基、或-O-C4烷基。在一些实施方案中，R2是C1-C4烷氧基，诸如-OCH3。在一些实施方案中，R2是C1-C4烷氧基，诸如-OCH3或-OCH(CH3)2。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2是氰基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2是卤素，诸如F。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2是C1-C4烷基，诸如-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R2是C1-C4卤代烷基，诸如被1、2、3、4、或5个卤素取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R2是C1-C4卤代烷氧基，诸如被1、2、3、4、或5个卤素取代的C1-C4烷氧基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2是C1-C4卤代烷基，诸如-CF3。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2是-CH2CH3。在一些实施方案中，R2是-CH3。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2是-OCF3。在一些实施方案中，R2是-OCH3。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2是-OR10，诸如-OCH3或-OCF3。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2是氰基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2是卤素，诸如F。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2是C1-C4烷基，诸如-CH3或-CH2CH3。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2是C1-C4卤代烷基，诸如-CF3。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2是-CH2CH3。在一些实施方案中，R2是-CH3。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2是-OCF3。在一些实施方案中，R2是-OCH3。
应理解，A环上的每个变量(X、Y1、Y2、R1、R2、G1、G2)的每种描述均可以与B环上的每个变量(R3、R4、Z1、Z2、Z3)的每种描述组合，就好像每一种组合被具体且单独地列出一样。应类似地理解，A环上的每个变量(X、R1、R2、G1、G2)的每种描述均可以与C环上的每个变量(M1、M2、M3、M4)的每种描述组合，就好像每一种组合被具体且单独地列出一样。例如，应理解，A环的X的每种描述在一方面可以与B环的变量组合，在B环中R3是氢，R4是
Figure BDA0003133726960000571
Z2和Z3是CH，并且Z1是C-W1-Rc，其中-W1-Rc是
Figure BDA0003133726960000572
在一个此类变型中，A环是如本文任何变型中所定义的，B环具有诸如以下的变量：R3是氢，R4是
Figure BDA0003133726960000573
Z2和Z3是C-H，并且Z1是C-W1-Rc，其中-W1-Rc是
Figure BDA0003133726960000574
和/或C环是经取代的苯基或未经取代的苯基。在另一个变型中，A环是如本文任何变型中所定义的，B环具有诸如以下的变量：R3是氢，R4是
Figure BDA0003133726960000575
Z2和Z3是C-H，并且Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O-并且Rc是任选地被Rc1取代的苯基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rb和R2与它们附接的原子一起组合形成任选地被R5取代的5或6元C环，其中每个R5独立地是卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，其中每一个均任选地被R12取代。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，A环的Rb和R2与它们附接的原子一起组合形成任选地被R5取代的5或6元C环，其中每个R5独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，其中每一个均任选地被R12取代。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，饱和的5或6元C环是任选地被R5取代的杂环基或环烷基，其中每个R5独立地是卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，其中每一个均任选地被R12取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，含有R2和Rb的C环是含有一个或多个选自N和O的杂原子并且任选地被氧代基或甲基取代的饱和的5或6元杂环基环。在式(I)的化合物的一些实施方案中，含有R2和Rb的C环是未经取代的饱和的5或6元环烷基环。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，饱和的5或6元C环是任选地被R5取代的杂环基或环烷基，其中每个R5独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，其中每一个均任选地被R12取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，含有R2和Rb的C环是含有一个或多个选自N和O的杂原子并且任选地被氧代基或甲基取代的饱和的5或6元杂环基环。在式(I)的化合物的一些实施方案中，含有R2和Rb的C环是未经取代的饱和的5或6元环烷基环。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，含有R2和Rb的C环是任选地被R5取代的芳基或杂芳基，其中每个R5独立地是卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，其中每一个均任选地被R12取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，含有R2和Rb的C环是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选地被R5取代的不饱和的5元杂芳基环，其中每个R5独立地是卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，其中每一个均任选地被R12取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，含有R2和Rb的C环是5元杂芳基环是任选地被R5取代的呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基或吡咯基，其中每个R5独立地是卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，其中每一个均任选地被R12取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，含有R2和Rb的C环是在所述环的任何位置处含有一个或两个N原子的任选地被R5取代的6元杂芳基环，其中每个R5独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11。在一些实施方案中，每个R5独立地是卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、或5至10元杂芳基，其中每一个均任选地被R12取代。在一些实施方案中，R2和Rb与它们附接的原子一起形成任选地被环丙基、氰基、-CF3、-OCF3、-N(CH3)2、-CONH2、或-CONHC2H5取代的6元芳族环，诸如苯基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，含有R2和Rb的C环是任选地被R5取代的芳基或杂芳基，其中每个R5独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，其中每一个均任选地被R12取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，含有R2和Rb的C环是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选地被R5取代的不饱和的5元杂芳基环，其中每个R5独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，其中每一个均任选地被R12取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，含有R2和Rb的C环是不饱和的5元杂芳基环是任选地被R5取代的呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基或吡咯基，其中每个R5独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，其中每一个均任选地被R12取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，含有R2和Rb的C环是在所述环的任何位置处含有一个或两个N原子的任选地被R5取代的不饱和的6元杂芳基环，其中每个R5独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11。在式(I)的化合物的一些实施方案中，含有R2和Rb的C环是任选地被环丙基、氰基、CF3、OCF3、N(CH3)2、CONH2、或CONHC2H5取代的不饱和的6元环，诸如苯基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，含有R2和Rb的C环选自
Figure BDA0003133726960000601
Figure BDA0003133726960000611
Figure BDA0003133726960000612
其中波浪线表示与A环的附接点。例如，在式I、Ia、Ib、Ic、II、III或V的化合物的一些实施方案中，含有R2和Rb的C环选自以上提供的部分。
在式I的化合物的一些实施方案中，含有R2和Rb的C环选自
Figure BDA0003133726960000613
Figure BDA0003133726960000621
Figure BDA0003133726960000622
其中波浪线表示与A环的附接点。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，含有R2和Rb的C环是
Figure BDA0003133726960000623
在一些实施方案中，含有R2和Rb的C环是
Figure BDA0003133726960000624
在一些实施方案中，含有R2和Rb的C环是
Figure BDA0003133726960000625
应理解，C环上的每个变量(M1、M2、M3、M4)的每种描述均可以与A环上的每个变量(X、Y1、Y2、R1、G1)的每种描述组合，就好像每一种组合被具体且单独地列出一样。应类似地理解，C环上的每个变量(M1、M2、M3、M4)的每种描述均可以与B环上的每个变量(R3、R4、Z1、Z2、Z3)的每种描述组合，就好像每一每种组合被具体且单独地列出一样。例如，在一方面，应理解，C环上的每个变量的每种描述在一方面可以与A环的变量组合，在A环中X是O，G1是氢，Y1是N，Y2是C并且R1是甲基。在一个此类变型中，C环是如本文任何变型中所定义的，A环具有诸如以下的变量：X是O，G1是氢，Y1是N，Y2是C并且R1是甲基，B环具有诸如以下的变量：R3是氢，R4是
Figure BDA0003133726960000631
Z2和Z3是C-H，并且Z1是C-W1-Rc，其中-W1-Rc是
Figure BDA0003133726960000632
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z1是CH-W1-Rc。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z1是C-W1-Rc。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z1是C＝O。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z1是NRc。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z1是N。在式(I)的化合物的一些实施方案中，W1是-O-。在式(I)的化合物的一些实施方案中，W1是NRw1。在式(I)的化合物的一些实施方案中，W1是NH。在式(I)的化合物的一些实施方案中，W1是键。在式(I)的化合物的一些实施方案中，W1是键并且Rc是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，当W1是O，Z1是C-O-Rc。在式(I)的化合物的一些实施方案中，当W1是NRw1，Z1是C-NRw1-Rc。在式(I)的化合物的一些实施方案中，当W1是NH，Z1是C-NH-Rc。在式(I)的化合物的一些实施方案中，当W1是键，Z1是C-Rc。在式(I)的化合物的一些实施方案中，当W1是键，Z1是C-H。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rw1是氢，C3-C6环烷基或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rw1是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rw1是C3-C6环烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rw1是任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rw1是甲基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基，其中Rc的C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、和5至6元杂芳基独立地任选地被Rc1取代，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、氰基、氧代基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是甲基或异丙基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是任选地被Rc1取代的C3-C6环烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是环丙基、环戊基或环己基，其中每一个均任选地被Rc1取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是C1-C4卤代烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是-CF3。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是任选地被Rc1取代的3至6元杂环基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是哌啶基或吡咯烷基，其中每一个均任选地被Rc1取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是任选地被Rc1取代的C6-C14芳基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是任选地被Rc1取代的苯基。在一些实施方案中，Rc是任选地被Rc1取代的苯基，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，Rc是被F、甲基或-OCH3取代的苯基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是任选地被Rc1取代的5至6元杂芳基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc的5元杂芳基是噻吩基或噻唑基，其中每一个均任选地被F或甲基取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc的6元杂芳基是任选地被氟或甲基取代的吡啶基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc选自：氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、
Figure BDA0003133726960000641
Figure BDA0003133726960000642
Figure BDA0003133726960000643
其中波浪线表示附接点。在一些实施方案中，Rc是
Figure BDA0003133726960000644
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc选自氢、F、Cl、氰基、甲基、乙基、异丙基、CF3、
Figure BDA0003133726960000645
Figure BDA0003133726960000646
Figure BDA0003133726960000651
Figure BDA0003133726960000652
其中波浪线表示附接点。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc选自甲基、异丙基、-CF3、
Figure BDA0003133726960000653
Figure BDA0003133726960000654
应理解，Rc的每种描述可以与B环上的每个变量(R3、R4、Z1、Z2、Z3)的每种描述组合，就好像每一每种组合被具体且单独地列出一样。应类似地理解，Rc的每种描述可以与A环上的每个变量(X、Y1、Y2、R1、R2、G1、G2)的每种描述和/或C环(M1、M2、M3、M4)上的每个变量的每种描述组合，就好像每一每种组合被具体且单独地列出一样。例如，在一方面，应理解，Rc的每种描述在一方面可以与B环的变量组合，在B环中R3是氢，R4是
Figure BDA0003133726960000655
Z2和Z3是C-H，并且Z1是C-O-Rc。在一个此类变型中，Rc是如本文中任何变型所定义的，B环具有诸如以下的变量：R3是氢，R4是
Figure BDA0003133726960000656
Z2和Z3是C-H，并且Z1是C-O-Rc，A环具有诸如以下的变量：X是O，G1是氢，Y1是N，Y2是C，R1是甲基和/或C环是经取代的或未经取代的苯基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z2是CH-W2-Rd。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z2是C-W2-Rd。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z2是C＝O。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z2是NRd。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z2是N。在式(I)的化合物的一些实施方案中，W2是-O-。在式(I)的化合物的一些实施方案中，W2是NRw2。在式(I)的化合物的一些实施方案中，W2是NH。在式(I)的化合物的一些实施方案中，W2是NCH3。在式(I)的化合物的一些实施方案中，W2是键。在式(I)的化合物的一些实施方案中，当W2是键时，Z2是C-H。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rw2是氢、C3-C6环烷基或任选地被氧代基、OH或卤素取代的C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rw2是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rw2是C3-C6环烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rw2是任选地被氧代基、OH或卤素取代的C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rw2是甲基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rd是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rd是C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rd是甲基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc和Rd与它们附接的原子一起组合形成5或6元D环，其中含有Rc和Rd的5或6元D环任选地被R6取代，其中每个R6独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、OR10、NR10R11、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、S(O)2R10、NR10S(O)2R11或S(O)2NR10R11。在式(I)的化合物的一些实施方案中，含有Rc和Rd的D环是任选地被R6取代的5或6元芳基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，含有Rc和Rd的D环是任选地被R6取代的5或6元杂环基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，含有Rc和Rd的D环是任选地被R6取代的5或6元环烷基。
应理解，D环上的每个变量的每种描述均可以与A环上的每个变量(X、Y1、Y2、R1、R2、G1、G2)的每种描述组合，就好像每一种组合被具体且单独地列出一样。应类似地理解，D环上的每个变量的每种描述均可以与B环上的每个变量(R3、R4、Z3)的每种描述组合，就好像每一种组合被具体且单独地列出一样。应类似地理解，D环上的每个变量的每种描述均可以与C环上的每个变量(M1、M2、M3、M4)的每种描述组合，就好像每一种组合被具体且单独地列出一样。例如，在一方面，应理解，D环上的每个变量的每种描述在一方面可以与A环的变量组合，在A环中X是O，Y1是N，Y2是C，R1是甲基，R2是氢，G1是氢并且G2是C-NHCH3。在一个此类变型中，D环是如本文任何变型中所定义的，A环具有诸如以下的变量：X是O，Y1是N，Y2是C，R1是甲基，R2是氢，G1是氢，G2是C-NHCH3，B环具有诸如以下的变量：R3是氢，R4是
Figure BDA0003133726960000671
并且Z3是C-H，并且C环是经取代的或未经取代的苯基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z3是C-Re。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z3是C-H。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z3是C＝O。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z3是N。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Re是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Re是卤素。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Re是氰基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z2是C＝O并且Z3是N。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z2是N并且Z3是C＝O。在一些实施方案中，Z2和Z3是C-H，并且Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是任选地被Rc1取代的苯基，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，Z2和Z3是C-H，并且Z1是C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是被Rc1取代的苯基，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg；R3是氢；并且R1是氢、C1-C4烷基、或C3-C6环烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg；R3是氢；并且R1是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg；R3是氢；并且R1是C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg；R3是氢；并且R1是甲基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg；R3是氢；并且R1是C3-C6环烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg；R3是氢；并且R1是环丙基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg；R4是氢；并且R1是氢、C1-C4烷基、或C3-C6环烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg；R4是氢；并且R1是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg；R4是氢；并且R1是C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg；R4是氢；并且R1是甲基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg；R4是氢；并且R1是C3-C6环烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg；R4是氢；并且R1是环丙基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rf是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rf是C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rf是甲基、乙基、丙基或异丙基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rf是C3-C6环烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rf是环丙基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，W3是-C(O)-。在式(I)的化合物的一些实施方案中，W3是-S(O)2-。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rg是-CRg1＝CHRg2。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rg是-C≡CRg2。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rg1是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rg1是氰基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rg1是任选地被OH、OCH3、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代的C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rg1是任选地被-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2取代的甲基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rg2是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rg2是氰基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rg2是任选地被-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、或-N(CH3)2取代的C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rg2是任选地被-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、或-N(CH3)2取代的甲基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，在-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的m是0。在式(I)的化合物的一些实施方案中，在-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的m是0或1。在式(I)的化合物的一些实施方案中，在-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的m是0、1或2。在式(I)的化合物的一些实施方案中，在-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的m是0、1、2或3。在式(I)的化合物的一些实施方案中，在-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg中的m是0、1、2、3或4。应理解，当R1、R3、和R4中的多于一个是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg，在R1、R3、和/或R4中的-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg可以是相同的或不同的。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1、R3和R4中的至少一个，诸如R1、R3和R4中一个；R1、R3和R4中两个；或R1、R3和R4中的全部选自
Figure BDA0003133726960000691
Figure BDA0003133726960000692
Figure BDA0003133726960000693
其中波浪线表示附接点。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1、R3和R4中的至少一个，诸如R1、R3和R4中一个；R1、R3和R4中两个；或R1、R3和R4中的全部是
Figure BDA0003133726960000694
应理解，R3和R4的每种描述可以独立地与B环上的其他变量(Z1、Z2、Z3)的每种描述组合，就好像每一种组合被具体且单独地列出一样。应类似地理解，R3和R4的每种描述可以独立地与A环上的其他变量(X、Y1、Y2、R1、R2、G1、G2)的每种描述和/或C环上的每个变量的每种描述组合，就好像每一种组合被具体且单独地列出一样。
还应理解，B环上的每个变量(R3、R4、Z1、Z2、Z3)的每种描述均可以与A环上的每个变量(X、Y1、Y2、R1、R2、G1、G2)的每种描述组合，就好像每一种组合被具体且单独地列出一样。应类似地理解，B环上的每个变量(R3、R4、Z1、Z2、Z3)的每种描述均可以与C环上的每个变量(M1、M2、M3、M4)的每种描述组合，就好像每一种组合被具体且单独地列出一样。例如，在一方面，应理解，B环上的每个变量的每种描述在一方面与A环的变量组合，在A环中X是O，G1是CH，Y1是N，Y2是C，R1是甲基；和/或G2是C-NHCH3，R2是氢(当C环不存在时)。在一个此类变型中，B环是如本文任何变型中所定义的，A环具有诸如以下的变量：X是O，G1是氢，Y1是N，Y2是C，R1是甲基；和/或G2是C-NHCH3，R2是氢(当C环不存在时)，和/或C环是经取代的或未经取代的苯基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Y1是C；Y2是N；R1是甲基；R3是氢；并且R4是氢、卤素、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R14、-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、或任选地被卤素、氧代基、CN或OH取代的C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Y1是C；Y2是N；R1是甲基；R3是氢；并且R4是NR13R14。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Y1是C；Y2是N；R1是甲基；R3是氢；并且R4是C(O)NR13R14。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Y1是C；Y2是N；R1是甲基；R3是氢；并且R4是-NR13C(O)R14。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Y1是C；Y2是N；R1是甲基；R3是氢；并且R4是-S(O)2R13。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Y1是C；Y2是N；R1是甲基；R3是氢；并且R4是NR13S(O)2R14。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Y1是C；Y2是N；R1是甲基；R3是氢；并且R4是S(O)2NR13R14。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Y1是C；Y2是N；R1是甲基；R3是氢；并且R4是任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Y1是C；Y2是N；R1是甲基；R3是氢；并且R4是任选地被-OH取代的C1-C4烷基。
还提供了本文所提及的化合物的盐，诸如药学上可接受的盐。本发明还包括所描述的化合物的任何或所有立体化学形式，包括任何对映异构体或非对映异构体形式以及任何互变异构体或其他形式。
在一方面，如本文详述的化合物可以呈纯化的形式，并且在本文中详述了包含呈纯化的形式的化合物的组合物。提供了包含如本文详述的化合物或其盐的组合物，诸如基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中，含有如本文详述的化合物或其盐的组合物呈基本上纯的形式。除非另有说明，否则“基本上纯的”是指含有不多于35％杂质的组合物，其中所述杂质表示除占组合物的大部分的化合物或其盐以外的化合物。在一些实施方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不多于25％、20％、15％、10％或5％杂质。在一些实施方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物包含或不多于3％、2％、1％或0.5％杂质。
代表性化合物在表1中列出。应理解，单独的对映异构体和非对映异构体通过化合物编号包括在下表中，并且它们的相应结构可以由所述化合物编号容易地确定。
表1
代表性化合物
Figure BDA0003133726960000711
Figure BDA0003133726960000721
Figure BDA0003133726960000731
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Figure BDA0003133726960000841
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Figure BDA0003133726960000881
Figure BDA0003133726960000891
Figure BDA0003133726960000901
Figure BDA0003133726960000911
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Figure BDA0003133726960001001
Figure BDA0003133726960001011
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Figure BDA0003133726960001041
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Figure BDA0003133726960001311
Figure BDA0003133726960001321
在一些实施方案中，本文提供了表1中所描述的化合物，包括或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素、单独的异构体或异构体的混合物，及其用途。
在适用的情况下，本文所描述的实施方案和变型适用于本文详述的任何式的化合物。
本文描绘了本文详述的化合物的代表性例子，包括根据本公开文本的中间体和最终化合物。应理解，在一方面，所述化合物中的任一种可以用于本文详述的方法中，包括(在适用的情况下)可以分离并且向个体施用的中间体化合物。
即使未描绘盐，本文描绘的化合物也可以以盐存在，并且应理解，本公开文本包括本文描绘的化合物的所有盐和溶剂化物，以及所述化合物的非盐和非溶剂化物形式，如本领域技术人员充分理解的。在一些实施方案中，本文提供的化合物的盐是药学上可接受的盐。在所述化合物中存在一个或多个叔胺部分的情况下，还提供并且描述了N-氧化物。
在本文所述的任一种化合物可能存在互变异构形式的情况下，即使仅可以明确地描绘一种或一些互变异构形式，也预期了每一种互变异构形式。具体描绘的互变异构形式在溶液中或当根据本文所述的方法使用时可以是或可以不是主要形式。
本公开文本还包括所描述的化合物的任何或所有立体化学形式，包括任何对映异构体或非对映异构体形式。结构或名称旨在包括所描绘的化合物的所有可能的立体异构体，并且每个独特的立体异构体具有带有后缀“a”、“b”等的化合物编号。本发明还包括所述化合物的所有形式，诸如所述化合物的结晶形式或非结晶形式。还预期包含本发明化合物的组合物，诸如基本上纯的化合物(包括其特定的立体化学形式)的组合物，或包含任何比率的本发明化合物的混合物的组合物(包括两种或更多种立体化学形式，诸如在外消旋或非外消旋混合物中)。
本发明还涉及本文所述的化合物的同位素标记形式和/或同位素富集形式。本文的化合物可以在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。在一些实施方案中，所述化合物是同位素标记的，诸如本文所述的式(I)的同位素标记的化合物或其变体，其中一个或多个原子的部分被相同元素的同位素替代。可以掺入本发明的化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氯的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、35S、18F、36Cl。某些同位素标记的化合物(例如3H和14C)可用于化合物或底物组织分布研究。较重的同位素(诸如氘(2H))的掺入可以赋予由更大的代谢稳定性引起的某些治疗优势(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在一些情况下可能是优选的。
本发明的同位素标记的化合物总体上可以通过本领域技术人员已知的标准方法和技术或通过与所附实施例中所述的那些类似的程序，使用适当的同位素标记的试剂代替相应的未标记的试剂来制备。
本发明还包括所描述的任一种化合物的任何或所有代谢物。代谢物可以包括通过所描述的任一种化合物的生物转化产生的任何化学物质，诸如所述化合物的中间体和代谢产物，诸如将在向人类施用后在体内产生。
提供了在合适的容器中包含本文所述的化合物或其盐或溶剂化物的制品。容器可以是小瓶、罐、安瓿、预装注射器、静脉注射袋等。
优选地，本文详述的化合物是口服可生物利用的。然而，所述化合物也可以被配制用于肠胃外(例如，静脉内)施用。
本文所述的一种或几种化合物可以通过将作为活性成分的一种或多种化合物与本领域已知的药理学上可接受的载体组合而用于药剂的制备。基于药物的治疗形式，载体可以是各种形式的。在一种变型中，药剂的制造用于本文公开的任一种方法中，例如用于治疗癌症。
通用合成方法
本发明的化合物可以通过如以下总体描述的并且在下文实施例(诸如在以下实施例中提供的方案)中更具体地描述的多种方法来制备。在以下的方法描述中，当在所描绘的式中使用时，符号应被理解为代表以上关于本文的式的以上所述的那些基团。
在希望获得化合物的特定对映异构体的情况下，这可以从相应的对映异构体的混合物中使用用于分离或拆分对映异构体的任何合适的常规程序来实现。因此，例如，非对映异构体衍生物可以通过对映异构体的混合物(例如，外消旋体)与适当的手性化合物的反应来产生。然后可以通过任何便利的手段(例如，通过结晶)分离非对映异构体并且回收所希望的对映异构体。在另一种拆分方法中，可以使用手性高效液相色谱法分离外消旋体。可替代地，如果希望，可以通过在所述方法之一中使用适当的手性中间体来获得特定的对映异构体。
色谱法、重结晶和其他常规分离程序也可以与中间体或最终产物一起使用，其中希望获得化合物的特定异构体或以其他方式纯化反应产物。
还考虑了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化物和/或多晶型物。溶剂化物含有化学计量量或非化学计量量的溶剂，并且通常在结晶过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。
多晶型物包括化合物的相同的元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状，光学和电特性、稳定性和/或溶解性。各种因素(诸如重结晶溶剂、结晶速率、和储存温度)均可能导致单晶形式占主导地位。
在方案和具体实施例的描述中使用的缩写具有以下含义：EtOH代表乙醇、B2Pin2代表双(频哪醇合)二硼、KOAc代表乙酸钾、DMSO代表二甲基亚砜、Pd(dppf)Cl2代表[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)；EtOAc代表乙酸乙酯；Et3N代表三乙胺；DCM代表二氯甲烷、DIPEA代表N,N-二异丙基乙胺、THF代表四氢呋喃、T3P代表丙烷膦酸酐、DMAP代表4-二甲基氨基吡啶和HPLC代表高效液相色谱法。
本文所述的化合物(包括通式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19),(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物)和具体的实施例可以例如通过方案中描绘的反应路线来制备。除非另有说明，否则方案中使用的变量R1、R2、R4、Rc1、G1、G2、Z2、Z3、W1和m具有如发明内容和具体实施方式部分所阐述的含义。
本文所述的化合物(包括通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物)和具体实施例可以例如通过方案中描绘的反应路线来制备。除非另有说明，否则方案中使用的变量R1、R2、R4、Rc1、G1、G2、Z2、Z3、W1和m具有如发明内容和具体实施方式部分所阐述的含义。
方案1：
Figure BDA0003133726960001361
方案2：
Figure BDA0003133726960001362
方案3：
Figure BDA0003133726960001371
方案4：
Figure BDA0003133726960001372
方案5：
Figure BDA0003133726960001381
方案6：
Figure BDA0003133726960001382
应理解，通用合成方案1至方案6和本发明的合成路线涉及本领域技术人员清楚熟悉的步骤，其中本文的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19),(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物中所述的取代基可以随在所呈现的步骤中利用的适当的起始材料和试剂的选择而变化。
应理解，通用合成方案1至方案5和本发明的合成路线涉及本领域技术人员清楚熟悉的步骤，其中本文的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物中所述的取代基可以用在所呈现的步骤中利用的适当的起始材料和试剂的选择而变化。
每个单独的步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所采用的具体反应物和所用反应物中存在的取代基而变化。除非另有规定，否则溶剂、温度和其他反应条件可以由本领域普通技术人员容易地选择。合成实施例部分提供了具体的程序。可以以常规方式进一步处理反应，例如通过从残余物中除去溶剂，并且根据本领域通常已知的方法学(诸如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和色谱法)进一步纯化。
除非另有描述，否则起始材料和试剂是可商购获得的，或可以由本领域技术人员使用化学文献中所述的方法从可商购获得的材料制备。
常规实验，包括对反应条件、试剂和合成路线的序列的适当操纵；可能与反应条件不相容的任何化学官能团的保护；以及在方法的反应序列中的适当点处的脱保护包括在本发明的范围内。合适的保护基团和使用此类合适的保护基团保护和脱保护不同的取代基的方法是本领域技术人员众所周知的；其例子可以在T.Greene和P.Wuts,Protecting Groupsin Chemical Synthesis(第3版),John Wiley&Sons,纽约(1999)中找到，将其通过引用以其整体并入本文。本发明的化合物的合成可以通过与上文所述的合成方案和具体实施例中所述的那些类似的方法来完成。
起始材料(如果不是可商购获得的)可以通过选自以下的程序制备：标准有机化学技术、与已知的结构相似的化合物的合成类似的技术、或与上述方案或合成实施例部分中所述的程序类似的技术。
当需要本发明化合物的光学活性形式时，其可以通过实施本文所述的程序之一使用光学活性起始材料(例如通过合适的反应步骤的不对称诱导制备的)或通过使用标准程序(诸如色谱分离、重结晶或酶促拆分)拆分化合物或中间体的立体异构体的混合物来获得。
类似地，当需要本发明化合物的纯的几何异构体时，其可以通过使用纯的几何异构体作为起始材料实施以上程序之一或通过使用标准程序(诸如色谱分离)拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物来获得。
药物组合物和配制品
本公开文本包括本文详述的任一种化合物的药物组合物。因此，本公开文本包括包含如本文祥述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在一方面，所述药学上可接受的盐是酸加成盐，诸如与无机酸或有机酸形成的盐。
药物组合物可以采用适合口服、颊、肠胃外、鼻、局部或直肠施用的形式或适合通过吸入施用的形式。
在一方面，如本文详述的化合物可以呈纯化的形式，并且在本文中详述了包含呈纯化的形式的化合物的组合物。提供了包含如本文详述的化合物或其盐的组合物，诸如基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中，含有如本文详述的化合物或其盐的组合物呈基本上纯的形式。
在一个变型中，本文的化合物是制备用于向个体施用的合成化合物。在另一个变型中，提供了含有呈基本上纯的形式的化合物的组合物。在另一个变型中，本公开文本包括含有本文详述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一个变型中，提供了施用化合物的方法。纯化的形式、药物组合物和施用所述化合物的方法适用于本文详述的任何化合物或其形式。
本文详述的化合物或其盐可以被配制用于任何可用的递送途径，包括口腔、粘膜(例如，鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、肠胃外(例如，肌内、皮下或静脉内)、局部或透皮递送形式。可以将化合物或其盐与合适的载体一起配制以提供递送形式，所述递送形式包括但不限于片剂、囊片、胶囊(诸如硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊)、扁囊剂、糖锭、锭剂、胶姆剂、分散体、栓剂、软膏剂、泥罨剂(膏状)、糊剂、粉末、敷料、乳膏、溶液、贴剂、气雾剂(例如，鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶、悬浮液(例如，水性液体悬浮液或非水性液体悬浮液、水包油乳液或油包水液体乳液)、溶液和酏剂。
本文所述的一种或几种化合物或其盐可以用于通过将作为活性成分的一种或多种化合物或其盐与药学上可接受的载体(诸如以上提到的那些)组合制备配制品，诸如药物配制品。取决于系统的治疗形式(例如，透皮贴剂与口服片剂)，载体可以是各种形式的。此外，药物配制品可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再润湿剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。包含所述化合物的配制品还可以含有具有有价值的治疗特性的其他物质。药物配制品可以通过已知的药学方法制备。合适的配制品可以例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,宾夕法尼亚州费城,第20版.(2000)中找到，将其通过引用并入本文。
如本文所述的化合物可以以通常接受的口服组合物的形式(诸如片剂、包衣片剂和在硬壳或软壳中的凝胶胶囊、乳液或悬浮液)向个体施用。可以用于制备此类组合物的载体的例子是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸酯或其盐等。
具有软壳的凝胶胶囊的可接受的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等等。此外，药物配制品可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再润湿剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
本文所述的任一种化合物可以被配制在呈所描述的任何剂型的片剂中，例如，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可以被配制成10mg片剂。
还描述了包含本文提供的化合物的组合物。在一个变型中，所述组合物包含化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂。在另一个变型中，提供了基本上纯的化合物的组合物。
使用方法
本文详述的化合物和组合物(诸如含有本文提供的任何式的化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物)可以用于如本文提供的施用和治疗方法。所述化合物和组合物还可以用于体外方法，诸如出于筛选目的和/或为了进行质量控制测定而向细胞施用化合物或组合物的体外方法中。
在另一个实施方案中，提供了制造本文所述的化合物的组合物的方法，所述方法包括将本发明的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂一起配制。在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体或稀释剂适用于口服施用。在一些此类实施方案中，所述方法可以进一步包括将所述组合物配制成片剂或胶囊的步骤。在其他实施方案中，所述药学上可接受的载体或稀释剂适用于肠胃外施用。在一些此类实施方案中，所述方法进一步包括冻干所述组合物以形成冻干制剂的步骤。在一个实施方案中，提供了具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的结构的化合物、或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素、或盐用于制造药剂的用途。
本文提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(I)的化合物或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)的化合物或本发明化合物或本文详述或描述的化合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，治疗个体的由BET家族蛋白介导的疾病的方法包括向所述个体施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防通过抑制BET而改善的障碍的方法。在一些实施方案中，疾病的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括：抑制疾病，即阻止其发展；或缓解疾病，即引起疾病的消退。在一些实施方案中，疾病的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”在一些实施方案中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是用于获得包括临床结果的有益的或所希望的结果的方法。例如，有益的或所希望的临床结果包括但不限于以下中的一种或多种：缓解由疾病引起的一种或多种症状、减小疾病的程度、稳定疾病(例如，预防或延迟疾病的恶化)、预防或延迟疾病的传播(例如，转移)、预防或延迟疾病的复发、延迟或减缓疾病的进展、改善疾病状态、提供疾病的缓解(部分的或全部的)、减少治疗疾病所需的一种或多种其他药物的剂量、延迟疾病的进展、提高生活质量和/或延长存活。关于癌症，存在于受试者中的癌细胞的数量可能在数量和/或大小上减少和/或癌细胞的生长速率可能减缓。在一些实施方案中，治疗可以预防或延迟疾病的复发。在癌症的情况下，治疗可以：(i)减少癌细胞的数量；(ii)在一定程度上抑制、延迟、减缓并且优选地阻止癌细胞增殖；(iii)预防或延迟癌症的发生和/或复发；和/或(iv)在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。本发明的方法考虑了这些治疗方面中的任何一个或多个。
本发明化合物或其盐被认为对于治疗多种疾病和障碍是有效的。例如，在一些实施方案中，本发明组合物可以用于治疗炎性疾病、增殖性疾病(诸如癌症)、或艾滋病。
在另一方面，本发明涉及一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19),(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述癌症选自：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病(单核细胞、成髓细胞、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞和早幼髓细胞)、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、异型增殖性改变(异型增生和组织变形)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肿瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素敏感和不敏感的前列腺癌、化疗前和化疗后阶段的恩扎鲁胺(XTANDI)和阿比特龙抗性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性障碍、T细胞或B细胞源性淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和威尔姆氏肿瘤。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在某些实施方案中，所述另外的治疗剂是抗癌剂。在具体的实施方案中，所述另外的治疗剂选自阿糖胞苷、硼替佐米和5-阿扎胞苷。
在另一方面，本发明涉及治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述癌症选自：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病(单核细胞、成髓细胞、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞和早幼髓细胞)、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、异型增殖性改变(异型增生和组织变形)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肿瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素敏感和不敏感的前列腺癌、化疗前和化疗后阶段的恩扎鲁胺(XTANDI)和阿比特龙抗性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性障碍、T细胞或B细胞源性淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和威尔姆氏肿瘤。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在某些实施方案中，所述另外的治疗剂是抗癌剂。在具体的实施方案中，所述另外的治疗剂选自阿糖胞苷、硼替佐米和5-阿扎胞苷。
在一些实施方案中，所述癌症是实体瘤。在一些实施方案中，所述癌症是以下中的任一种：成人肿瘤学和儿科肿瘤学、粘液样细胞癌和圆形细胞癌、局部晚期肿瘤、转移性癌症、人软组织肉瘤(包括尤因氏肉瘤)、癌症转移(包括淋巴转移)、鳞状细胞癌(特别是头颈鳞状细胞癌)、食管鳞状细胞癌、口腔癌、血细胞恶性肿瘤(包括多发性骨髓瘤)、白血病(包括急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、和毛细胞白血病)、积液性淋巴瘤(基于体腔的淋巴瘤)、胸腺淋巴瘤肺癌(包括小细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾上腺皮质癌、产生ACTH的肿瘤、非小细胞癌)、乳腺癌(包括小细胞癌和导管癌)、胃肠癌(包括胃癌、结肠癌、结直肠癌、与结直肠肿瘤相关的息肉)、胰腺癌、肝癌、泌尿癌(包括膀胱癌，包括原发性浅表性膀胱肿瘤、膀胱侵袭性移行细胞癌和肌肉浸润性膀胱癌)、前列腺癌、女性生殖道恶性肿瘤(包括卵巢癌、原发性腹膜上皮性肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、子宫癌和卵巢滤泡实体瘤)、男性生殖道恶性肿瘤(包括睾丸癌和阴茎癌)、肾癌(包括肾细胞癌)、脑癌(包括内源性脑肿瘤、神经母细胞瘤、星形细胞脑肿瘤、神经胶质瘤、中枢神经系统中的转移性肿瘤细胞侵入)、骨癌(包括骨瘤和骨肉瘤)、皮肤癌(包括黑素瘤、人皮肤角质形成细胞的肿瘤进展、鳞状细胞癌)、甲状腺癌、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、腹腔积液、恶性胸腔积液、间皮瘤、威尔姆氏肿瘤、胆囊癌、滋养层细胞肿瘤、血管外皮细胞瘤和卡波西肉瘤。
在一些实施方案中，个体的癌症具有编码BET蛋白的基因的一个或多个突变或扩增或过表达。在一些实施方案中，个体的癌症具有BRD4的突变或扩增或过表达。在一些实施方案中，个体的癌症具有c-MYC的突变或扩增或过表达。在一些实施方案中，个体的癌症具有MYCN的突变或扩增或过表达。在一些实施方案中，个体的癌症的特征在于雄激素受体(AR)表达。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的癌症的方法，所述方法包括(a)基于(i)BRD4或其他BET家族成员的突变或扩增或过表达或(ii)癌症中c-MYC的突变或扩增或过表达的存在来选择用于治疗的个体，并且向所述个体施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，对癌症进行测序以检测一种或多种突变或扩增。在一些实施方案中，从活检的癌症中对基因进行测序。在一些实施方案中，通过对来自个体的循环肿瘤DNA(ctDNA)进行测序来对基因进行测序。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的癌症的方法，所述方法包括(a)基于(i)BRD4或其他BET家族成员的突变或扩增或过表达或(ii)癌症中c-MYC的突变或扩增或过表达的存在来选择用于治疗的个体，并且向所述个体施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，对癌症进行测序以检测一种或多种突变或扩增。在一些实施方案中，从活检的癌症中对基因进行测序。在一些实施方案中，通过对来自个体的循环肿瘤DNA(ctDNA)进行测序来对基因进行测序。
在另一方面，本发明涉及一种治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19),(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自：艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、贝切特病(Behcet’sdisease)、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球性肾炎、肝炎、垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化症、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎(Takayasu’s Arteritis)、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎、和韦格纳肉芽肿病。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及治疗受试者的慢性肾脏疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自：糖尿病性肾病、高血压性肾病、HIV相关性肾病、肾小球性肾炎、狼疮性肾炎、IgA性肾病、局灶性节段性肾小球硬化症、膜性肾小球肾炎、微小病变、多囊性肾脏疾病和肾小管间质性肾炎。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及治疗受试者的慢性肾脏疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19),(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自：糖尿病性肾病、高血压性肾病、HIV相关性肾病、肾小球性肾炎、狼疮性肾炎、IgA性肾病、局灶性节段性肾小球硬化症、膜性肾小球肾炎、微小病变、多囊性肾脏疾病和肾小管间质性肾炎。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及治疗受试者的慢性肾脏疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自：糖尿病性肾病、高血压性肾病、HIV相关性肾病、肾小球性肾炎、狼疮性肾炎、IgA性肾病、局灶性节段性肾小球硬化症、膜性肾小球肾炎、微小病变、多囊性肾脏疾病和肾小管间质性肾炎。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及治疗受试者的急性肾损伤或疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19),(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述急性肾损伤或疾病或病症选自：局部缺血再灌注诱导的、心脏和大手术诱导的、经皮冠状动脉介入诱导的、放射性对比剂诱导的、脓毒症诱导的、肺炎诱导的、和药物毒性诱导的。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及治疗受试者的急性肾损伤或疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述急性肾损伤或疾病或病症选自：局部缺血再灌注诱导的、心脏和大手术诱导的、经皮冠状动脉介入诱导的、放射性对比剂诱导的、脓毒症诱导的、肺炎诱导的、和药物毒性诱导的。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及治疗受试者的艾滋病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19),(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及治疗受试者的艾滋病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及治疗受试者的肥胖症、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔茨海默病、代谢综合征、肝脏脂肪变性、II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病性视网膜病变或糖尿病性神经系统病变的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19),(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及治疗受试者的肥胖症、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔茨海默病、代谢综合征、肝脏脂肪变性、II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病性视网膜病变或糖尿病性神经系统病变的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及通过抑制受试者的精子发生来预防怀孕的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19),(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及通过抑制受试者的精子发生来预防怀孕的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
组合疗法
如本文所提供的，本发明公开的化合物或其盐可以与另外的治疗剂组合。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19),(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其任何实施方案、变型或方面(统称为，下式的化合物：式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19),(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))、或本发明化合物或本文详述或描述的化合物)或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述疾病是增殖性疾病，诸如癌症。
如本文所提供的，本发明公开的化合物或其盐可以与另外的治疗剂组合。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其任何实施方案、变型或方面(统称为，下式的化合物：式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))、或本发明的化合物或本文详述或描述的化合物)或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述疾病是增殖性疾病，诸如癌症。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是癌症免疫疗法药剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是免疫刺激剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂靶向检查点蛋白(例如免疫检查点抑制剂)。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂有效刺激、增强或改善针对肿瘤的免疫应答。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括与放射疗法组合施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19),(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))的化合物、或本发明化合物或本文详述或描述的化合物)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括与放射疗法组合施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))的化合物、或本发明化合物或本文详述或描述的化合物)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的化学治疗剂。在一些实施方案中，在共施用化学治疗剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在化学治疗剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的化学治疗剂。在一些实施方案中，在共施用化学治疗剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在化学治疗剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
可以与式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐组合使用的化学治疗剂的例子包括DNA烷基化剂(诸如环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑、达卡巴嗪、或亚硝基脲)、拓扑异构酶抑制剂(诸如拓扑异构酶I抑制剂(例如，伊立替康或拓扑替康)或拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托泊苷或替尼泊苷)、蒽环类(诸如道诺霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、或戊柔比星)、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(诸如伏立诺他或罗米地辛)、另一种布罗莫结构域抑制剂、其他表观遗传抑制剂、紫杉烷(诸如紫杉醇或多西紫杉醇)、激酶抑制剂(诸如硼替佐米、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、维莫非尼、维莫德吉、依鲁替尼)、mTOR抑制剂、DNA损伤修复(DDR)通路抑制剂(诸如PARP抑制剂、ATM抑制剂、ATR抑制剂、Wee1抑制剂、蛋白酶体抑制剂(诸如硼替佐米))、抗血管生成抑制剂、内分泌疗法、抗雌激素疗法、抗雄激素疗法、糖皮质激素受体抑制剂、核苷酸类似物或前体类似物(诸如阿扎胞苷、咪唑硫嘌呤、卡培他滨、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤、或硫鸟嘌呤)、或基于铂的化学治疗剂(诸如顺铂、卡铂、或奥沙利铂)、培美曲塞、或其组合。
可以与式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐组合使用的化学治疗剂的例子包括DNA烷基化剂(诸如环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑、达卡巴嗪、或亚硝基脲)、拓扑异构酶抑制剂(诸如拓扑异构酶I抑制剂(例如，伊立替康或拓扑替康)或拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托泊苷或替尼泊苷)、蒽环类(诸如道诺霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、或戊柔比星)、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(诸如伏立诺他或罗米地辛)、另一种布罗莫结构域抑制剂、其他表观遗传抑制剂、紫杉烷(诸如紫杉醇或多西紫杉醇)、激酶抑制剂(诸如硼替佐米、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、维莫非尼、维莫德吉、依鲁替尼)、mTOR抑制剂、DNA损伤修复(DDR)通路抑制剂(诸如PARP抑制剂、ATM抑制剂、ATR抑制剂、Wee1抑制剂、蛋白酶体抑制剂(诸如硼替佐米))、抗血管生成抑制剂、内分泌疗法、抗雌激素疗法、抗雄激素疗法、糖皮质激素受体抑制剂、核苷酸类似物或前体类似物(诸如阿扎胞苷、咪唑硫嘌呤、卡培他滨、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤、或硫鸟嘌呤)、或基于铂的化学治疗剂(诸如顺铂、卡铂、或奥沙利铂)、培美曲塞、或其组合。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))其药学上可接受的盐、以及(b)施用有效量的DNA损伤剂。在一些实施方案中，在共施用DNA损伤剂之前、之后、或同时施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在DNA损伤剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的DNA损伤剂。在一些实施方案中，在共施用DNA损伤剂之前、之后、或同时施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在DNA损伤剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的DNA烷基化剂(诸如环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑、达卡巴嗪、或亚硝基脲)。在一些实施方案中，在共施用DNA烷基化剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在DNA烷基化剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的DNA烷基化剂(诸如环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑、达卡巴嗪、或亚硝基脲)。在一些实施方案中，在共施用DNA烷基化剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在DNA烷基化剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的拓扑异构酶抑制剂(诸如拓扑异构酶I抑制剂(例如，伊立替康或拓扑替康)或拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托泊苷或替尼泊苷))。在一些实施方案中，在共施用拓扑异构酶抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在拓扑异构酶抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的拓扑异构酶抑制剂(诸如拓扑异构酶I抑制剂(例如，伊立替康或拓扑替康)或拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托泊苷或替尼泊苷))。在一些实施方案中，在共施用拓扑异构酶抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在拓扑异构酶抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的蒽环类(诸如道诺霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、或戊柔比星)。在一些实施方案中，在共施用蒽环类之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在蒽环类之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的蒽环类(诸如道诺霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、或戊柔比星)。在一些实施方案中，在共施用蒽环类之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在蒽环类之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(诸如伏立诺他或罗米地辛)。在一些实施方案中，在共施用组蛋白脱乙酰酶抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在组蛋白脱乙酰酶抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(诸如伏立诺他或罗米地辛)。在一些实施方案中，在共施用组蛋白脱乙酰酶抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在组蛋白脱乙酰酶抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的紫杉烷(诸如紫杉醇或多西紫杉醇)。在一些实施方案中，在共施用紫杉烷之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在紫杉烷之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的紫杉烷(诸如紫杉醇或多西紫杉醇)。在一些实施方案中，在共施用紫杉烷之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在紫杉烷之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的核苷酸类似物或前体类似物(诸如阿扎胞苷、咪唑硫嘌呤、卡培他滨、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤、或硫鸟嘌呤)。在一些实施方案中，在共施用核苷酸类似物或前体类似物之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在核苷酸类似物或前体类似物之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的核苷酸类似物或前体类似物(诸如阿扎胞苷、咪唑硫嘌呤、卡培他滨、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤、或硫鸟嘌呤)。在一些实施方案中，在共施用核苷酸类似物或前体类似物之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在核苷酸类似物或前体类似物之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的基于铂的化学治疗剂(诸如顺铂、卡铂、或奥沙利铂)。在一些实施方案中，在共施用基于铂的化学治疗剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在基于铂的化学治疗剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的基于铂的化学治疗剂(诸如顺铂、卡铂、或奥沙利铂)。在一些实施方案中，在共施用基于铂的化学治疗剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在基于铂的化学治疗剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的培美曲塞。在一些实施方案中，在共施用培美曲塞之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在培美曲塞之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的培美曲塞。在一些实施方案中，在共施用培美曲塞之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在培美曲塞之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的激酶抑制剂(诸如硼替佐米、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、维莫非尼、维莫德吉、或依鲁替尼)。在一些实施方案中，在共施用激酶抑制剂之前、之后或同时施用式I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在激酶抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式I或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的激酶抑制剂(诸如硼替佐米、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、维莫非尼、维莫德吉、或依鲁替尼)。在一些实施方案中，在共施用激酶抑制剂之前、之后或同时施用式I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在激酶抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式I或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的mTOR抑制剂(诸如依维莫司)。在一些实施方案中，在共施用mTOR抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的mTOR抑制剂(诸如依维莫司)。在一些实施方案中，在共施用mTOR抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的PI3K或Akt抑制剂。在一些实施方案中，在共施用PI3K或Akt抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在PI3K或Akt抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的PI3K或Akt抑制剂。在一些实施方案中，在共施用PI3K或Akt抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在PI3K或Akt抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的布鲁顿(Bruton)酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。在一些实施方案中，在共施用BTK抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在BTK抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。在一些实施方案中，在共施用BTK抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在BTK抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂，诸如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、或CDK9或其任何组合的抑制剂。在一些实施方案中，在共施用CDK抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在CDK抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂、诸如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、或CDK9或其任何组合的抑制剂。在一些实施方案中，在共施用CDK抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在CDK抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的DNA损伤修复(DDR)通路抑制剂。在一些实施方案中，在共施用DDR通路抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在DDR通路抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。所述DDR通路抑制剂的例子包括聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(诸如奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼、或他拉佐帕尼)、共济失调毛细血管扩张突变(ATM)蛋白抑制剂、共济失调毛细血管扩张和Rad3相关(ATR)蛋白抑制剂、检查点激酶1(Chk1)抑制剂、或其组合。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的DNA损伤修复(DDR)通路抑制剂。在一些实施方案中，在共施用DDR通路抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在DDR通路抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。所述DDR通路抑制剂的例子包括聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(诸如奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼、或他拉佐帕尼)、共济失调毛细血管扩张突变(ATM)蛋白抑制剂、共济失调毛细血管扩张和Rad3相关(ATR)蛋白抑制剂、检查点激酶1(Chk1)抑制剂、或其组合。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的PARP抑制剂(诸如奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼、或他拉佐帕尼)。在一些实施方案中，在共施用PARP抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在PARP抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的PARP抑制剂(诸如奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼、或他拉佐帕尼)。在一些实施方案中，在共施用PARP抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在PARP抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的ATM蛋白抑制剂。在一些实施方案中，在共施用ATM蛋白抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在ATM蛋白抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的ATM蛋白抑制剂。在一些实施方案中，在共施用ATM蛋白抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在ATM蛋白抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的ATR蛋白抑制剂。在一些实施方案中，在共施用ATR蛋白抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在ATR蛋白抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的ATR蛋白抑制剂。在一些实施方案中，在共施用ATR蛋白抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在ATR蛋白抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的Chk1抑制剂。在一些实施方案中，在共施用Chk1抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在Chk1抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的Chk1抑制剂。在一些实施方案中，在共施用Chk1抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在Chk1抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的Wee1抑制剂。在一些实施方案中，在共施用Wee1抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在Wee1抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的Wee1抑制剂。在一些实施方案中，在共施用Wee1抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在Wee1抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的内分泌疗法药剂。在一些实施方案中，所述内分泌疗法是抗雌激素疗法。在一些实施方案中，所述内分泌疗法是选择性雌激素受体降解剂(SERD，诸如氟维司群)。在一些实施方案中，所述内分泌疗法是芳香化酶抑制剂(诸如来曲唑)。在一些实施方案中，所述内分泌疗法是抗雄激素疗法(诸如恩扎鲁胺或阿帕鲁胺)。在一些实施方案中，所述内分泌疗法是CYP17抑制剂(诸如阿比特龙)。在一些实施方案中，在共施用内分泌疗法药剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在内分泌疗法药剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)、或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的内分泌疗法药剂。在一些实施方案中，所述内分泌疗法是抗雌激素疗法。在一些实施方案中，所述内分泌疗法是选择性雌激素受体降解剂(SERD，诸如氟维司群)。在一些实施方案中，所述内分泌疗法是芳香化酶抑制剂(诸如来曲唑)。在一些实施方案中，所述内分泌疗法是抗雄激素疗法(诸如恩扎鲁胺或阿帕鲁胺)。在一些实施方案中，所述内分泌疗法是CYP17抑制剂(诸如阿比特龙)。在一些实施方案中，在共施用内分泌疗法药剂之前、之后或同时施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在内分泌疗法药剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供了一种组合疗法，在所述组合疗法中与一种或多种另外的药剂一起共施用(可以分开或同时)式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐，所述一种或多种另外的药剂有效刺激免疫应答以从而进一步增强、刺激或上调受试者的免疫应答。例如，提供了一种用于刺激受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐和一种或多种免疫刺激性抗体(诸如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和/或抗CTLA-4抗体)，使得在所述受试者中刺激免疫应答例如以抑制肿瘤生长。在一个实施方案中，向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐和抗PD-1抗体。在另一个实施方案中，向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐和抗PD-L1抗体。在又另一个实施方案中，向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐和抗CTLA-4抗体。在另一个实施方案中，所述免疫刺激性抗体(例如，抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和/或抗CTLA-4抗体)是人类抗体。可替代地，所述免疫刺激性抗体可以是例如，嵌合抗体或人源化抗体(例如，从小鼠抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和/或抗CTLA-4抗体制备的)。
在另一方面，本文提供了一种组合疗法，在所述组合疗法中与一种或多种另外的药剂一起共施用(可以分开或同时)式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐，所述一种或多种另外的药剂有效刺激免疫应答以从而进一步增强、刺激或上调受试者的免疫应答。例如，提供了一种用于刺激受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐和一种或多种免疫刺激性抗体(诸如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和/或抗CTLA-4抗体)，使得在所述受试者中刺激免疫应答例如以抑制肿瘤生长。在一个实施方案中，向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐和抗PD-1抗体。在另一个实施方案中，向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐和抗PD-L1抗体。在又另一个实施方案中，向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐和抗CTLA-4抗体。在另一个实施方案中，所述免疫刺激性抗体(例如，抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和/或抗CTLA-4抗体)是人类抗体。可替代地，所述免疫刺激性抗体可以是例如，嵌合抗体或人源化抗体(例如，从小鼠抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和/或抗CTLA-4抗体制备的)。
在一个实施方案中，本公开文本提供了一种用于治疗增殖性疾病(例如，癌症)的方法，所述方法包括或向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐和抗PD-1抗体。在进一步的实施方案中，以小治疗剂量施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐，以小治疗剂量施用抗PD-1抗体，或以小治疗剂量施用二者。在另一个实施方案中，本公开文本提供了一种用于改变与用免疫刺激性药剂治疗过度增殖性疾病相关的不良事件的方法，所述方法包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐和小治疗剂量的抗PD-1抗体。在某些实施方案中，所述受试者是人类。在某些实施方案中，所述抗PD-1抗体是人序列单克隆抗体。
在一个实施方案中，本公开文本提供了一种用于治疗增殖性疾病(例如，癌症)的方法，所述方法包括或向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐和抗PD-1抗体。在进一步的实施方案中，以小治疗剂量施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐，以小治疗剂量施用抗PD-1抗体，或以小治疗剂量施用二者。在另一个实施方案中，本公开文本提供了一种用于改变与用免疫刺激性药剂治疗过度增殖性疾病相关的不良事件的方法，所述方法包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐和小治疗剂量的抗PD-1抗体。在某些实施方案中，所述受试者是人类。在某些实施方案中，所述抗PD-1抗体是人序列单克隆抗体。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗过度增殖性疾病(例如，癌症)的方法，所述方法包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐和抗PD-L1抗体。在进一步的实施方案中，以小治疗剂量施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐，以小治疗剂量施用抗PD-L1抗体，或以小治疗剂量施用二者。在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于改变与用免疫刺激性药剂治疗过度增殖性疾病相关的不良事件的方法，所述方法包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐和小治疗剂量的抗PD-L1抗体。在某些实施方案中，所述受试者是人类。在某些实施方案中，所述抗PD-L1抗体是人序列单克隆抗体。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗过度增殖性疾病(例如，癌症)的方法，所述方法包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐和抗PD-L1抗体。在进一步的实施方案中，以小治疗剂量施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐，以小治疗剂量施用抗PD-L1抗体，或以小治疗剂量施用二者。在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于改变与用免疫刺激性药剂治疗过度增殖性疾病相关的不良事件的方法，所述方法包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐和小治疗剂量的抗PD-L1抗体。在某些实施方案中，所述受试者是人类。在某些实施方案中，所述抗PD-L1抗体是人序列单克隆抗体。
在某些实施方案中，可以将本文所讨论的治疗剂的组合在药学上可接受的载体中作为单一组合物同时施用，或作为单独的组合物同时施用，其中每一种组合物均在药学上可接受的载体中。在另一个实施方案中，治疗剂的组合可以顺序施用。例如，可以顺序施用抗CTLA-4抗体和式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐，诸如首先施用抗CTLA-4抗体并且然后施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐；或首先施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐并且然后施用抗CTLA-4抗体。另外地或可替代地，可以顺序施用抗PD-1抗体和式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐，诸如首先施用抗PD-1抗体并且然后施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐；或首先施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐并且然后施用抗PD-1抗体。另外地或可替代地，可以顺序施用抗PD-L1抗体和式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐，诸如首先施用抗PD-L1抗体并且然后施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐；或首先施用式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐并且然后施用抗PD-L1抗体。
在某些实施方案中，可以将本文所讨论的治疗剂的组合在药学上可接受的载体中作为单一组合物同时施用，或作为单独的组合物同时施用，其中每一种组合物均在药学上可接受的载体中。在另一个实施方案中，治疗剂的组合可以顺序施用。例如，可以顺序施用抗CTLA-4抗体和式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐，诸如首先施用抗CTLA-4抗体并且然后施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐；或首先施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐并且然后施用抗CTLA-4抗体。另外地或可替代地，可以顺序施用抗PD-1抗体和式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐，诸如首先施用抗PD-1抗体并且然后施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐；或首先施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐并且然后施用抗PD-1抗体。另外地或可替代地，可以顺序施用抗PD-L1抗体和式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐，诸如首先施用抗PD-L1抗体并且然后施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐；或首先施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐并且然后施用抗PD-L1抗体。
此外，如果顺序施用组合疗法的多于一个剂量，则顺序施用的顺序可以在每个施用时间点相反或保持相同的顺序，顺序施用可以与同时施用组合，或其任何组合。
任选地，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐的组合可以进一步与免疫原性药剂组合，所述免疫原性药剂诸如癌细胞、纯化的肿瘤抗原(包括重组蛋白、肽、和碳水化合物分子)、细胞、和用编码免疫刺激性细胞因子的基因转染的细胞。
任选地，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐的组合可以进一步与免疫原性药剂组合，所述免疫原性药剂诸如癌细胞、纯化的肿瘤抗原(包括重组蛋白、肽、和碳水化合物分子)、细胞、和用编码免疫刺激性细胞因子的基因转染的细胞。
式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐还可以进一步与标准癌症治疗组合。例如，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐可以与化学治疗方案有效组合。在这些情况下，可能减少与本公开文本的组合一起施用的其他化学治疗剂的剂量。与式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐的其他组合疗法包括辐射、手术、或激素剥夺。血管生成抑制剂也可以与式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐组合。抑制血管生成导致肿瘤细胞死亡，其可以将肿瘤抗原的来源供给宿主抗原呈递通路。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐还可以进一步与标准癌症治疗组合。例如，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐可以与化学治疗方案有效组合。在这些情况下，可能减少与本公开文本的组合一起施用的其他化学治疗剂的剂量。与式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐的其他组合疗法包括辐射、手术、或激素剥夺。血管生成抑制剂也可以与式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐组合。抑制血管生成导致肿瘤细胞死亡，其可以将肿瘤抗原的来源供给宿主抗原呈递通路。
在另一个例子中，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐可以与抗肿瘤抗体联合。举例来说并且不希望受理论束缚，用抗癌抗体或与毒素缀合的抗癌抗体的治疗可以导致癌细胞死亡(例如肿瘤细胞)，这将加强由CTLA-4、PD-1、PD-L1或式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐介导的免疫应答。在示例性实施方案中，过度增殖性疾病(例如，癌症肿瘤)的治疗可以包括抗癌抗体与式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐和抗CTLA-4和/或抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的组合(同时或顺序地或其任何组合)，这可以加强宿主的抗肿瘤免疫应答。可用于激活宿主免疫应答性的其他抗体可以进一步与式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐组合使用。
在另一个例子中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐可以与抗肿瘤抗体联合使用。举例来说并且不希望受理论束缚，用抗癌抗体或与毒素缀合的抗癌抗体的治疗可以导致癌细胞死亡(例如肿瘤细胞)，这将加强由CTLA-4、PD-1、PD-L1或式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐介导的免疫应答。在示例性实施方案中，过度增殖性疾病(例如，癌症肿瘤)的治疗可以包括抗癌抗体与式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐和抗CTLA-4和/或抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的组合(同时或顺序地或其任何组合)，这可以加强宿主的抗肿瘤免疫应答。可用于激活宿主免疫应答性的其他抗体可以进一步与式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐组合使用。
在又进一步的实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐与另一种BET抑制剂组合施用。
在又进一步的实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-6)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物或其盐与另一种BET抑制剂组合施用。
给药和施用方法
向个体(诸如人类)施用的化合物的剂量可以随具体的化合物或其盐、施用方法和正在治疗的具体的疾病(诸如癌症的类型和阶段)而变化。在一些实施方案中，所述化合物或其盐的量是治疗有效量。
在一方面，所述化合物的有效量可以是在约0.01与约100mg/kg之间的剂量。考虑到常规因素，例如施用或药物递送的模式或途径；药剂的药代动力学；待治疗的疾病的严重程度和病程；受试者的健康状态、病症和体重，可以通过常规方法(诸如建模、剂量递增、或临床试验)确定本发明化合物的有效量或剂量。示例性剂量是约0.7mg/天至7g/天、或约7mg/天至350mg/天、或约350mg/天至1.75g/天、或约1.75至7g/天的范围。
在一方面，本文提供的任何方法可以包括向个体施用药物组合物，所述药物组合物含有有效量的本文提供的化合物或其盐和药学上可接受的赋形剂。
可以根据有效给药方案向个体施用本发明的化合物或组合物，持续所希望的时间段或持续时间，诸如至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、或至少约12个月或更长时间，这在一些变型中可能持续个体的生命的持续时间。在一个变型中，所述化合物以每天或间歇时间表施用。所述化合物可以在一段时间内连续(例如，每天至少一次)向个体施用。给药频率也可以少于每天一次，例如，约每周一次给药。给药频率可以多于每天一次，例如每天两次或三次。给药频率也可以是间歇性的，包括“禁药期”(例如，每天一次给药持续7天，然后不给药持续7天，重复任何14天的时间段，诸如约2个月、约4个月、约6个月或更长时间)。任何给药频率可以采用本文所述的任何化合物以及本文所述的任何剂量。
本文提供的化合物或其盐可以经由各种途径向个体施用，所述途径包括例如静脉内、肌内、皮下、口服和透皮。本文提供的化合物可以以低剂量频繁地施用，称为“节律性疗法”，或作为使用单独的或与一种或多种另外的药物组合的化合物的维持疗法的一部分施用。节律性疗法或维持疗法可以包括循环施用本文提供的化合物。节律性疗法或维持疗法可以包括肿瘤内施用本文提供的化合物。
在一方面，本发明提供了一种治疗个体的癌症的方法，所述方法通过向个体(例如人类)肠胃外施用有效量的化合物或其盐。在一些实施方案中，施用途径是静脉内、动脉内、肌内、或皮下。在一些实施方案中，施用途径是口服。在仍其他实施方案中，施用途径是透皮。
本发明还提供了如本文所述用于治疗、预防和/或延迟癌症的开始和/或发展的组合物(包括药物组合物)和本文所述的其他方法。在某些实施方案中，所述组合物包含以单位剂型存在的药物配制品。
还提供了用于本文所述的方法的在合适包装中的包含本文所述的本公开文本的化合物或其盐、组合物和单位剂量的制品。合适的包装是本领域已知的，并且包括例如小瓶、器皿、安瓿、瓶子、罐子、软包装等。制品可以进一步是灭菌试剂盒和/或密封试剂盒。
本公开文本进一步提供了用于实施本发明方法的试剂盒，所述试剂盒包含本文所述的一种或多种化合物或包含本文所述的化合物的组合物。所述试剂盒可以采用本文公开的任何化合物。在一个变型中，所述试剂盒采用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。所述试剂盒可以用于本文所述的任何一种或多种用途，并且相应地可以含有用于治疗癌症的说明书。
试剂盒通常包括合适的包装。试剂盒可以包含含有本文所述的任何化合物的一个或多个容器。每种组分(如果存在多于一种组分)可以被包装在单独的容器中，或一些组分可以在交叉反应性和保质期允许的情况下组合在一个容器中。
所述试剂盒可以是单位剂型、大包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可以提供含有足够剂量的如本文公开的化合物和/或可用于本文详述的疾病(例如，高血压)的第二药学活性化合物的试剂盒，以提供个体的有效治疗持续延长的时间段，诸如一周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时间中的任一个。试剂盒还可以包括多个单位剂量的化合物和使用说明书，并且以足以在药房(例如，医院药房和复合药房)中储存和使用的量包装。
试剂盒可以任选地包括涉及本发明方法的一种或多种组分的使用的一组说明书，通常是书面说明书，尽管含有说明书的电子存储介质(例如，磁碟或光盘)也是可接受的。试剂盒中包括的说明书通常包括关于组分及其对个体的施用的信息。
通过参考以下实施例可以进一步理解本发明，所述实施例是通过说明的方式提供的并且不旨在限制。
以下提供了某些代表性实施方案：
实施方案1.一种式(I)的化合物：
Figure BDA0003133726960001971
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中：X是O或S；
Y1是N或C；
Y2是N或C，条件是
(1)Y1和Y2中的至少一个是N，并且
(2)当Y1和Y2均是N时，那么G1是CRa或CHRa；
每个
Figure BDA0003133726960001981
独立地是单键或双键，条件是
(i)当Y2是N并且Y1是C时，G1与Y1之间的
Figure BDA0003133726960001982
是双键并且G1与Y2之间的
Figure BDA0003133726960001983
是单键，
(ii)当Y1是N并且Y2是C时，G1与Y1之间的
Figure BDA0003133726960001984
是单键并且G1与Y2之间的
Figure BDA0003133726960001985
是双键，以及
(iii)当Y1和Y2均是N时，G1与Y1之间的
Figure BDA0003133726960001986
和G1与Y2之间的
Figure BDA0003133726960001987
均是单键；
R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg，条件是当Y1是N并且G1是N时，R1是C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg；
G1是CRa、CHRa或N，其中：
Ra是氢、卤素或C1-C4烷基；
G2是CRb或N，其中：
Rb是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11；
R2是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，
或Rb和R2与它们附接的原子一起组合形成任选地被R5取代的5或6元C环，其中每个R5独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-N R10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，其中每一个均任选地被R12取代；
Figure BDA0003133726960001988
指示饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环；
Z1是CH-W1-Rc、C-W1-Rc、C＝O、NRc、或N，其中：
每个W1独立地是-O-、-NRw1-、或键，其中：
Rw1是氢、C3-C6环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C4烷基，并且
每个Rc独立地是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基，其中Rc的C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、和5至6元杂芳基独立地任选地被Rc1取代，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、氰基、氧代基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11；Z2是CH-W2-Rd、C-W2-Rd、C＝O、NRd、或N，其中：
每个W2独立地是-O-、-NRw2-、或键，其中：
Rw2是氢、C3-C6环烷基、或任选地被氧代基、OH或卤素取代的C1-C4烷基，并且
每个Rd独立地是氢或C1-C4烷基；
或Rc和Rd与它们附接的原子一起组合形成任选地被R6取代的5或6元D环，其中每个R6独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，其中每一个均任选地被R12取代；
Z3是CH-Re、C-Re、C＝O、NRe、或N，其中：
每个Re独立地是氢、卤素、氰基或C1-C4烷基，
条件是
(1)当Z2是C＝O时，Z3是NRe，
(2)当Z3是C＝O时，Z2是NRd，并且
(3)Z1、Z2和Z3中的不多于两个是N；
R3和R4各自独立地是氢、卤素、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R14、-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mW3Rg、或任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基，
条件是
(a)当Y2是C时，R1、R3和R4中的至少一个是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg，并且
(b)当Y2是N时，
(i)R1、R3和R4中的至少一个是-(CH2)mN(Rf)W3Rg或-(CH2)mW3Rg，或
(ii)R4是卤素、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R14、-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mW3Rg、或任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基，并且Z1是CH-W1-Rc或C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是C3-C6环烷基、3至6元杂环基、苯基、或5至6元杂芳基，其中每一个均任选地被Rc1取代；
每个m独立地是0、1、2、3、或4；
Rf是氢、C1-C4烷基、或C3-C6环烷基；
W3是-C(O)或-S(O)2-；
Rg是-CRg1＝CHRg2或-C≡CRg2，其中Rg1和Rg2独立地是氢、氰基、或任选地被-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2取代的C1-C4烷基，
或对于R4，当R4是-(CH2)mN(Rf)W3Rg并且m是0时，-N(Rf)W3Rg中的N、Rf、W3和Rg可以一起形成具有至少一个双键并且任选地被R取代的5或6元环，其中每个R独立地是C1-C4烷基、氧代基、卤素或CN；
R10和R11独立地是氢、C1-C4烯基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、(C1-C3亚烷基)C3-C6环烷基、(C1-C3亚烷基)C3-C6杂环基、C(O)R12、或任选地被卤素、氧代基、-CN、-OH、-NR13R14或-C(O)NR13R14取代的C1-C4烷基，
或R10和R11与它们附接的原子一起组合形成任选地被卤素、氧代基、-CN、-OH、或任选地被卤素、氧代基、-CN、或-OH取代的C1-C4烷基取代的C3-C6杂环基环；
R12是C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、或任选地被卤素、氧代基、-CN、-OH、-NR13R14或-NR13C(O)R14取代的C1-C4烷基；
R13和R14独立地是氢、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、或任选地被卤素、氧代基、CN、或OH取代的C1-C4烷基，
或R13和R14与它们附接的原子一起组合形成任选地被卤素、氧代基、CN、OH、或任选地被卤素、氧代基、CN、或OH取代的C1-C4烷基取代的C3-C6杂环基环。
实施方案2.根据实施方案1所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(Ia)：
Figure BDA0003133726960002011
实施方案3.根据实施方案1所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(Ib)：
Figure BDA0003133726960002012
其中：
Z1是C-W1-Rc或N；
Z2是C-W2-Rd或N；
Z3是C-Re或N。
实施方案4.根据实施方案1所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有选自以下的结构：
Figure BDA0003133726960002013
实施方案5.根据实施方案1所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(Ic)：
Figure BDA0003133726960002021
其中：
Z1是C-W1-Rc或N；
Z2是C-W2-Rd或N；
Z3是C-Re或N；
M1是O、S、N、NR1a、CR1a、或CR1aR1b；
M2是N、NR2a、CR2a、或CR2aR2b；
M3是N、NR3a、CR3a、CR3aR3b或不存在；
M4是O、S、N、NR4a、CR4a、或CR4aR4b，
条件是
(1)M1、M2、M3和M4中的不多于三个是N或被R1a、R2a、R3a、或R4a取代的N，并且
(2)如果M3不存在，则M1和M4中的至少一个不是O或S；
R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、和R4b各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、OR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、S(O)2R10、NR10S(O)2R11或S(O)2NR10R11。
实施方案6.根据实施方案5所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有选自以下的结构：
Figure BDA0003133726960002022
Figure BDA0003133726960002031
实施方案7.根据实施方案1所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(II)：
Figure BDA0003133726960002032
实施方案8.根据实施方案1所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(III)：
Figure BDA0003133726960002033
其中：
Z1是C-W1-Rc或N；
Z2是C-W2-Rd或N；
Z3是C-Re或N。
实施方案9.根据实施方案1所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IV)：
Figure BDA0003133726960002041
其中：
Z1是C-W1-Rc或N；
Z2是C-W2-Rd或N；
Z3是C-Re或N。
实施方案10.根据实施方案1所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有选自以下的结构：
Figure BDA0003133726960002042
实施方案11.根据实施方案1所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有选自以下的结构：
Figure BDA0003133726960002051
实施方案12.根据实施方案1所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有选自以下的结构：
Figure BDA0003133726960002052
Figure BDA0003133726960002061
实施方案13.根据实施方案1所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有选自以下的结构：
Figure BDA0003133726960002062
Figure BDA0003133726960002071
实施方案14.根据实施方案1所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(V)：
Figure BDA0003133726960002072
其中：
Z1是C-W1-Rc或N；
Z2是C-W2-Rd或N；
Z3是C-Re或N；
M1是O、S、N、NR1a、CR1a、或CR1aR1b；
M2是N、NR2a、CR2a、或CR2aR2b；
M3是N、NR3a、CR3a、CR3aR3b或不存在；
M4是O、S、N、NR4a、CR4a、或CR4aR4b，条件是
(1)M1、M2、M3和M4中的不多于三个是N或被R1a、R2a、R3a、或R4a取代的N，并且
(2)如果M3不存在，则M1和M4中的至少一个不是O或S；
R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、和R4b各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、OR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、S(O)2R10、NR10S(O)2R11或S(O)2NR10R11。
实施方案15.根据实施方案14所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有选自以下的结构：
Figure BDA0003133726960002081
实施方案16.根据实施方案14所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有选自以下的结构：
Figure BDA0003133726960002082
Figure BDA0003133726960002091
实施方案17.根据实施方案14所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有选自以下的结构：
Figure BDA0003133726960002092
实施方案18.根据实施方案14所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有选自以下的结构：
Figure BDA0003133726960002101
实施方案19.根据实施方案14所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有选自以下的结构：
Figure BDA0003133726960002102
Figure BDA0003133726960002111
实施方案20.根据实施方案14所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有选自以下的结构：
Figure BDA0003133726960002112
实施方案21.根据实施方案14所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有选自以下的结构：
Figure BDA0003133726960002113
Figure BDA0003133726960002121
实施方案22.根据实施方案14所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有选自以下的结构：
Figure BDA0003133726960002122
实施方案23.根据实施方案1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自表1中的化合物。
实施方案24.一种药物组合物，其包含根据实施方案1至23中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
实施方案25.一种治疗有需要的个体的由布罗莫结构域和额外末端结构域(BET)介导的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据实施方案1至23中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
实施方案26.一种治疗有需要的个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据实施方案1至23中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
实施方案27.一种抑制细胞中的布罗莫结构域和额外末端结构域(BET)的方法，所述方法包括向所述细胞施用根据实施方案1至23中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
实施方案28.根据实施方案1至23中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐在制造用于治疗由布罗莫结构域和额外末端结构域(BET)介导的疾病的药剂中的用途。
实施方案29.一种试剂盒，其包含根据实施方案1至23中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
通用信息
1H NMR光谱是在Bruker Avance 400MHz分光光度计上记录的。除非另有说明，否则光谱参考残余的氯仿(δ7.26，1H)、DMSO(δ2.54，1H)或甲醇(δ3.34，1H)。化学位移以ppm(δ)报告；多重性由s(单重态)、d(双重态)、t(三重态)、q(四重态)、quint(五重态)、sext(六重态)、m(多重态)和br(宽峰)指示。耦合常数(J)以赫兹报告。分析型HPLC是使用AgilentEclipse XDB-C18(4.6×150mm，5μm)柱在具有Agilent G1365D二极管阵列检测器的Agilent 1200HPLC上进行的。分析型LCMS是在Agilent 6410三重四级杆LCMS上进行的。除非另有指示，否则按收到的原样使用可商购获得的试剂和溶剂。
合成实施例
实施例S-1：4-(4-氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：中间体1(通用程序1)
Figure BDA0003133726960002131
步骤1：2-溴-1-(4-氟苯氧基)-4-硝基苯的合成：向2-溴-1-氟-4-硝基苯(3.0g，13.6mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中添加4-氟苯酚(1.9g，16.4mmol)和Cs2CO3(8.9g，27.2mmol)。将所得的混合物在110℃下搅拌1h。TLC分析指示反应完成。将反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈棕色固体的2-溴-1-(4-氟苯氧基)-4-硝基苯(4.5g，粗品)，将其不经纯化直接使用。
步骤2：3-溴-4-(4-氟苯氧基)苯胺的合成：向2-溴-1-(4-氟苯氧基)-4-硝基苯(4.5g，粗品)在乙醇(25mL)中的溶液中添加NH4Cl(7.7g，144.0mmol)在水(25mL)中的溶液，然后添加铁粉(6.4g，115.0mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌1h。TLC分析指示反应完成。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液用水稀释并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈棕色油状物的3-溴-4-(4-氟苯氧基)苯胺(4.5g，粗品)，将其不经纯化直接使用。
步骤3：4-(4-氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：向3-溴-4-(4-氟苯氧基)苯胺(4.5g，粗品)在二噁烷(50mL)中的溶液中添加B2Pin2(4.9g，19.1mmol)、KOAc(4.7g，48.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.2g，1.6mmol)。将反应混合物脱气并且用N2吹扫。然后将混合物在80℃下搅拌过夜。TLC分析指示反应完成。将混合物在减压下浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化以得到呈棕色油状物的中间体1(1.5g，对于3个步骤为33％)。
LCMS:330.2[M+1]+,RT＝2.71min；HPLC:98％,RT＝5.2min
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.09-7.01(m,2H),6.93(d,J＝2.8Hz,1H),6.77-6.65(m,4H),5.04(br s,2H),1.05(s,12H)。
实施例S-2：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(对甲苯基氧基)苯胺的合成：中间体2
Figure BDA0003133726960002141
根据通用程序1并且使用对甲苯酚(1.8g，16.4mmol)制备中间体2(1g，对于3个步骤为22％)。
LCMS:326.3[M+1]+,RT＝2.70min；HPLC:99％,RT＝5.2min
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(d,J＝1.2Hz,1H),6.71-6.65(m,2H),6.62-6.56(m,2H),4.98(br s,2H),2.20(s,3H),1.05(s,12H)。
实施例S-3：4-(4-甲氧基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：中间体3
Figure BDA0003133726960002151
根据通用程序1并且使用4-甲氧基苯酚(2.1g，16.4mmol)制备中间体3(1g，对于3个步骤为21％)。
LCMS:342.3[M+1]+,RT＝2.45min；HPLC:96％,RT＝4.8min
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.90(t,J＝1.4Hz,1H),6.84-6.77(m,2H),6.70-6.62(m,4H),4.96(br s,2H),3.67(s,3H),1.08(s,12H)。
实施例S-4：4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：中间体4
Figure BDA0003133726960002152
根据通用程序1并且使用2,4-二氟苯酚(46g，350mmol)制备中间体4(36.2g，对于3个步骤为35％)。
LCMS:348.1[M+1]+,RT＝4.4min；HPLC:99％,RT＝5.5min
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.31(m,1H),6.94(d,J＝2.8Hz,1H),6.87(m,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.50(m,1H),5.09(br s,2H),1.06(s,12H)。
实施例S-5：2-(2-氟-5-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成：中间体5
Figure BDA0003133726960002161
根据通用程序1步骤3并且使用2-溴-1-氟-4-硝基苯(50g，227mmol)制备中间体5(35g，57％)。
HPLC:99％,RT＝3.56min；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66-8.64(m,J＝8.4Hz,1H),8.35-8.30(m,1H),7.20-7.16(m,J＝8.4Hz,1H),1.39(s,12H)。
实施例S-6.(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：中间体6
Figure BDA0003133726960002162
步骤1：(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：在0℃下向3-氨基-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(4.7g，23.1mmol)在DCM(300mL)中的溶液中添加TEA(7.0g，69.3mmol)、DMAP(1.4g，11.5mmol)和Boc2O(7.6g，34.8mmol)。然后将混合物在室温下搅拌过夜。TLC分析指示反应完成。将混合物在减压下浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化以得到呈灰白色固体的(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4.0g，57％)。
步骤2：(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：在0℃下向(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4.0g，13.2mmol)在DMF(60mL)中的溶液中分批添加NaH(1.6g，40.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min。然后在0℃下逐滴添加MeI(5.6g，40.0mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌2h。TLC分析指示反应完成。将混合物用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的中间体6(5.0g，粗品)，将其直接用于下一步骤。
实施例S-7：5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮的合成：(通用程序2)中间体7
Figure BDA0003133726960002171
步骤1：(5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：在室温下向5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4g，12.61mmol)在1,4-二噁烷(30mL)-H2O(6mL)中的搅拌溶液中添加中间体4(4.81g，13.87mmol，1.1当量)和Cs2CO3(12.3g，37.83mmol，3当量)，然后添加Pd(dppf)Cl2(0.92g，1.26mmol，0.1当量)。将反应混合物在100℃下加热16h并且通过TLC监测。16h后反应完成并且将混合物用水(500mL)稀释并且用EtOAc(500mL×2)萃取。将合并的有机层用水(250mL)、盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗材料，将其通过柱色谱法纯化以得到呈棕色固体的5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.6g，45％)。
步骤2：5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮的合成：在0℃下向5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g，5.4mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(10mL)。然后将反应混合物在室温下搅拌1h。TLC显示反应完成。然后将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于DCM中，用饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的中间体7(1.75g，90％)。
LCMS:358.2[M+1]+,RT＝2.45min；HPLC:96％,RT＝4.4min
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.31(m,1H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),6.94-6.87(m,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.76-6.70(m,1H),6.69-6.66(m,1H),6.57(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.19(d,J＝2.0Hz,1H),5.52(br s,1H),5.26(br s,2H),3.44(s,3H),2.57(s,3H)。
实施例S-8：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺的合成：(通用程序3)化合物1
Figure BDA0003133726960002172
在0℃下向中间体7(0.1g，0.28mmol)在DCM(5mL)中的搅拌的溶液中添加三乙胺(28mg，0.28mmol，1当量)，然后在0℃下逐滴添加丙烯酰氯(26mg，0.29mmol，1.05当量)。将反应混合物在相同的温度下搅拌并且通过TLC监测。10min后反应完成并且将混合物用水(100mL)稀释并且用EtOAc(150mL)萃取。将有机层用水(75mL)、盐水(75mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗材料，将其通过反相色谱法纯化以得到呈灰白色固体的化合物1(20mg，17％)。
LCMS:412[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.79(d,J＝2.7Hz,1H),7.56(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.08(t,J＝2.9Hz,1H),7.04(td,J＝8.5,4.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(pd,J＝8.4,7.9,5.9Hz,2H),6.51(d,J＝2.3Hz,1H),6.49-6.32(m,2H),5.79(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),3.59(s,3H),2.78(s,3H)。
实施例S-9：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙炔酰胺的合成：(通用程序4)化合物2
Figure BDA0003133726960002181
在0℃下向丙炔酸(19mg，0.28mmo)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加T3P溶液(在EtOAc中50％，266mg，0.84mmol，3当量)并且将混合物在0℃下搅拌15min。然后将DIPEA(216mg，1.67mmol，6当量)和中间体7(100mg，0.28mmol)依次添加到混合物中。将混合物在室温下搅拌并且通过TLC监测。1h后反应完成并且将混合物用水(100mL)稀释并且用EtOAc(150mL)萃取。将有机层用饱和的NaHCO3溶液(100mL)、水(75mL)、盐水(75mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗材料，将所述粗材料通过反相色谱法纯化以得到呈灰白色固体的化合物2(20mg，18％)。
LCMS:410[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.69(d,J＝2.6Hz,1H),7.53(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.10-7.00(m,2H),6.94(d,J＝9.0Hz,1H),6.87(ddd,J＝18.0,9.1,6.0Hz,2H),6.49(d,J＝2.2Hz,1H),3.76(s,1H),3.59(s,3H),2.78(s,3H)。
实施例S-10：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙烯磺酰胺的合成：(通用程序5)化合物3
Figure BDA0003133726960002191
在0°C下向中间体7(0.1g，0.28mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加DMAP(7mg，0.056mmol，0.2当量)和三乙胺(84mg，0.84mmol，3当量)，然后在0℃下逐滴添加2-氯乙烷磺酰氯(50mg，0.307mmol，1.1当量)。将混合物在室温下搅拌并且通过TLC监测。1h后反应完成并且将混合物用水(100mL)稀释并且用EtOAc(150mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液(100mL)、水(75mL)、盐水(75mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗材料，将所述粗材料通过反相HPLC纯化以得到呈灰白色固体的化合物3(15mg，12％)。
LCMS:448[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.26(d,J＝2.7Hz,1H),7.17(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.05(dq,J＝10.8,4.0,3.5Hz,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.89-6.80(m,2H),6.71(dd,J＝16.5,9.9Hz,1H),6.46(d,J＝2.1Hz,1H),6.17(d,J＝16.5Hz,1H),6.00(d,J＝10.0Hz,1H),3.58(s,3H),2.77(s,3H)。
实施例S-11：N-(3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(对甲苯基氧基)苯基)乙烯磺酰胺的合成：(通用程序6)化合物4
Figure BDA0003133726960002192
步骤1：5-(5-氨基-2-(对甲苯基氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：在室温下向中间体6(300mg，0.95mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的搅拌溶液中添加溶解于水(0.3mL)中的中间体2(390mg，1.04mmol，1.1当量)和Na2CO3(300mg，2.83mmol，3当量)，然后添加Pd(dppf)Cl2(70mg，0.095mmol，0.1当量)。将反应混合物通过微波辐射在100℃下加热并且通过TLC监测。45min后反应完成并且将混合物用水(200mL)稀释并且用EtOAc(300mL)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗材料，将所述粗材料通过CombiFlash色谱法纯化以得到呈棕色固体的5-(5-氨基-2-(对甲苯基氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(330mg，80％)。
LCMS：436[M+1]+
步骤2：5-(5-氨基-2-(对甲苯基氧基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮的合成：将在MeOH中的2M盐酸(20mL)添加到5-(5-氨基-2-(对甲苯基氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.33g，0.79mmol)中并且将混合物在室温下搅拌并且通过TLC和LC-MS监测。16h后反应完成并且将混合物用饱和的NaHCO3溶液淬灭并且用EtOAc(250mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液(100mL)、水(100mL)、盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的5-(5-氨基-2-(对甲苯基氧基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(240mg，94％)。
LCMS:336[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.08(d,J＝8.33Hz,2H),7.04(s,1H),6.81(d,J＝8.33Hz,1H),6.67-6.75(m,3H),6.60(d,J＝8.77Hz,1H),6.24(s,1H),5.51(d,J＝5.26Hz,1H),5.10(br s,2H),3.47(s,3H),2.24(s,3H),2.01-2.07(m,3H)。
步骤3：N-(3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(对甲苯基氧基)苯基)乙烯磺酰胺的合成：根据通用程序5使用5-(5-氨基-2-(对甲苯基氧基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(0.125g，0.373mmol)制备化合物4(6mg，4％)。
LCMS:426[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.02-9.91(m,1H),7.22(d,J＝2.7Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,3H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),6.82(dd,J＝16.4,10.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,2H),6.19(d,J＝2.2Hz,1H),6.12(d,J＝16.5Hz,1H),6.06(d,J＝9.9Hz,1H),5.60-5.52(m,1H),3.45(s,3H),2.56(d,J＝5.1Hz,3H),2.23(s,3H)。
实施例S-12：N-(4-(4-甲氧基苯氧基)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺的合成：(通用程序7)化合物5
Figure BDA0003133726960002211
步骤1：5-(5-氨基-2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：根据通用程序6步骤1使用中间体3(355mg，1.04mmol，1.1当量)制备5-(5-氨基-2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(260mg，61％，棕色固体)。
LCMS:452[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.78(br s,1H),7.45(br s,1H),6.81(d,J＝9.21Hz,2H),6.73(d,J＝9.21Hz,3H),6.62(br s.,1H),6.56-6.52(m,1H),3.66(s,3H),3.47(s,3H),2.90(s,3H),1.26(br s,9H)。
步骤2：5-(5-氨基-2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮的合成：根据通用程序6步骤2使用5-(5-氨基-2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(320mg，0.71mmol)制备5-(5-氨基-2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)-吡啶-2(1H)-酮(240mg，96％，灰白色固体)。
LCMS:352[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.04(s,1H),6.86(d,J＝8.77Hz,2H),6.73-6.81(m,3H),6.71(br s,1H),6.59(d,J＝7.89Hz,1H),6.26(s,1H),5.52(d,J＝4.82Hz,1H),5.08(br s,2H),3.70-3.74(m,3H),3.48(s,3H),2.04(s,3H)。
步骤3：N-(4-(4-甲氧基苯氧基)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺的合成：根据通用程序3使用5-(5-氨基-2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)-吡啶-2(1H)-酮(120mg，0.34mmol)制备化合物5(18mg，13％)。
LCMS:406[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.78(d,J＝2.6Hz,1H),7.52(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.08(d,J＝2.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),6.89-6.78(m,4H),6.54-6.32(m,3H),5.78(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),3.74(s,3H),3.58(s,3H),2.74(s,3H)。
实施例S-13：N-(3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(对甲苯基氧基)苯基)丙烯酰胺的合成：化合物6
Figure BDA0003133726960002221
根据通用程序3使用5-(5-氨基-2-(对甲苯基氧基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)-吡啶-2(1H)-酮(120mg，0.34mmol)(根据通用程序6步骤1和2制备)制备化合物6(18mg，13％)。
LCMS:390[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.80(d,J＝2.7Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.79-6.71(m,2H),6.52-6.33(m,4H),5.79(dd,J＝9.4,2.4Hz,1H),3.56(s,3H),2.71(s,3H),2.26(s,3H)。
实施例S-14：N-(4-(4-氟苯氧基)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙烯磺酰胺的合成：化合物7
Figure BDA0003133726960002231
步骤1：5-(5-氨基-2-(4-氟苯氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：根据通用程序6步骤1使用中间体1(342mg，1.04mmol，1.1当量)制备5-(5-氨基-2-(4-氟苯氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，55％，棕色固体)。LCMS：440[M+1]+
步骤2：5-(5-氨基-2-(4-氟苯氧基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮的合成：根据通用程序6步骤2使用5-(5-氨基-2-(4-氟苯氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.52mmol)制备5-(5-氨基-2-(4-氟苯氧基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(175mg，99％)。
LCMS：340[M+1]+
步骤3：N-(4-(4-氟苯氧基)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙烯磺酰胺的合成：根据通用程序5使用5-(5-氨基-2-(4-氟苯氧基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(90mg，0.26mmol)制备化合物7(7.5mg，7％)。
LCMS:430[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.19(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),6.99(tt,J＝8.7,4.9Hz,4H),6.84(dd,J＝9.1,4.3Hz,2H),6.72(dd,J＝16.5,10.0Hz,1H),6.41(d,J＝2.1Hz,1H),6.18(d,J＝16.5Hz,1H),6.01(d,J＝10.0Hz,1H),3.56(s,3H),2.72(s,3H)。
实施例S-15：N-(4-(4-甲氧基苯氧基)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙烯磺酰胺的合成：化合物8
Figure BDA0003133726960002241
根据通用程序5使用5-(5-氨基-2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(120mg，0.34mmol)(根据通用程序7步骤1和2制备)制备化合物8(4.5mg，3％)。
LCMS:442[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.26(d,J＝2.7Hz,1H),7.14(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.03(d,J＝2.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.83(q,J＝9.2Hz,4H),6.70(dd,J＝16.5,10.0Hz,1H),6.46(d,J＝2.2Hz,1H),6.16(d,J＝16.5Hz,1H),5.99(d,J＝10.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.58(s,3H),2.73(s,3H)。
实施例S-16：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺：(通用程序8)化合物9
Figure BDA0003133726960002242
步骤1：4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的合成：根据通用程序6步骤1使用中间体4(401mg，0.84mmol，1.1当量)制备4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(330mg，83％，棕色固体)。
LCMS：379[M+1]+
步骤2：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺的合成：根据通用程序3使用4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(180mg，0.47mmol)制备化合物9(45mg，22％)。
LCMS:433[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.30(s,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝2.6Hz,1H),7.74-7.61(m,2H),7.52(d,J＝5.9Hz,2H),7.38-7.24(m,2H),7.08(td,J＝9.3,5.6Hz,1H),6.96(t,J＝8.2Hz,2H),6.43(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.25(dd,J＝16.8,2.1Hz,1H),5.75(dd,J＝10.0,2.1Hz,1H),3.53(s,3H)。
实施例S-17：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)乙烯磺酰胺的合成：化合物10
Figure BDA0003133726960002251
根据通用程序5使用4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(150mg，0.40mmol)(根据通用程序8步骤1制备)制备化合物10(28mg，15％)。
LCMS:469[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(t,J＝7.7Hz,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.45(s,1H),7.33-7.20(m,2H),7.12(d,J＝9.0Hz,1H),7.06(d,J＝2.7Hz,1H),7.01(td,J＝9.2,5.6Hz,1H),6.96-6.89(m,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(dd,J＝16.6,10.0Hz,1H),5.99(d,J＝16.4Hz,1H),5.89(d,J＝10.0Hz,1H),3.51(s,3H)。
实施例S-18：N-(4-(4-氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)乙烯磺酰胺的合成：化合物11
Figure BDA0003133726960002252
根据通用程序5使用4-(5-氨基-2-(4-氟苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(120mg，0.33mmol)制备化合物11(15mg，10％)。根据通用程序8步骤1使用中间体1制备4-(5-氨基-2-(4-氟苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮。
LCMS:451[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.67(t,J＝7.7Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(t,J＝8.7Hz,2H),6.79-6.66(m,3H),6.17(d,J＝16.5Hz,1H),6.02(d,J＝10.0Hz,1H),3.58(s,3H)。
实施例S-19：N-(4-(4-甲氧基苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)乙烯磺酰胺的合成：化合物12
Figure BDA0003133726960002261
根据通用程序5使用4-(5-氨基-2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(90mg，0.24mmol)制备化合物12(21mg，19％)。根据通用程序8步骤1使用中间体3制备4-(5-氨基-2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮。
LCMS:463[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.71-7.62(m,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.25(d,J＝9.6Hz,2H),7.21(d,J＝2.7Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),6.79-6.64(m,5H),6.15(d,J＝16.5Hz,1H),6.00(d,J＝9.9Hz,1H),3.69(s,3H),3.59(s,3H)。
实施例S-20：N-(3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)-4-(对甲苯基氧基)苯基)乙烯磺酰胺的合成：化合物13
Figure BDA0003133726960002262
根据通用程序5使用4-(5-氨基-2-(对甲苯基氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(125mg，0.35mmol)制备化合物13(28mg，18％)。根据通用程序8步骤1使用中间体2制备4-(5-氨基-2-(对甲苯基氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮。
LCMS:447[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),6.99(t,J＝8.7Hz,3H),6.72(dd,J＝16.5,9.9Hz,1H),6.63-6.56(m,2H),6.17(d,J＝16.5Hz,1H),6.01(d,J＝9.9Hz,1H),3.57(s,3H),2.21(s,3H)。
实施例S-21：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙烯磺酰胺的合成：(通用程序9)化合物14
Figure BDA0003133726960002271
步骤1：(E)-4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)烟酸腈的合成：在室温下向4-甲基烟酸腈(10g，84.65mmol，1当量)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加DMF-DMA(25mL)并且将混合物在100℃下加热16h并且通过TLC监测。16h后反应完成并且向混合物中添加水(200mL)以获得沉淀物，将所述沉淀物经布氏漏斗过滤以得到呈白色固体的纯的(E)-4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)烟酸腈(8g，54.79％)。
LC-MS：174[M+H]+
步骤2：2,7-萘啶-1(2H)-酮的合成：在0℃下向(E)-4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)烟酸腈(8g，46.242mmol，1当量)中添加在AcOH中的HBr(30％-33％；25mL)并且将混合物在130℃下加热并且通过TLC监测。40min后反应完成并且将混合物在减压下浓缩。向获得的残余物中添加DCM(100mL)并且将沉淀物经布氏漏斗过滤，用乙醚洗涤以得到呈氢溴酸盐(棕色固体)的2,7-萘啶-1(2H)-酮(4.6g，68.18％)。
LC-MS：147[M+H]+
步骤3：2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮的合成：在室温下向2,7-萘啶-1(2H)-酮(4.6g，20.264mmol，1当量)在MeCN(20mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(19.77g，60.756mmol，3当量)并且将混合物在室温下搅拌30min，然后添加MeI(1.9mL，30.396mmol，1.5当量)。使所得的混合物在室温下反应搅拌并且通过TLC监测。1h后反应完成，并且将混合物用水(100mL)稀释并且用在DCM中的10％MeOH(300mL×3)萃取。将合并的有机层用水(200mL)、盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(1.5g，46.29％)。LC-MS：161[M+H]+
步骤4：2-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-1(2H)-酮的合成：在室温下向2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(1.5g，9.375mmol，1当量)在AcOH(20mL)中的溶液中添加PtO2(0.15g)并且将混合物使用H2气囊氢化并且通过TLC监测。1h后反应完成并且将混合物通过硅藻土床过滤，用EtOAc(500mL)洗涤并且在减压下浓缩以得到呈棕色固体的2-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-1(2H)-酮(1.5g，98.03％)。
LC-MS：165[M+H]+
步骤5：7-甲基-8-氧代-3,4,7,8-四氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：在室温下向2-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-1(2H)-酮(1.5g，9.13mmol，1当量)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(15.91mL，91.35mmol，10当量)并且将混合物搅拌10min。然后将二碳酸二叔丁酯(2.39g，10.96mmol，1.2当量)添加到混合物中并且将混合物在室温下搅拌并且通过TLC监测。4h后反应完成并且将混合物用水(100mL)稀释并且用EtOAc(300mL)萃取。将有机层用水(150mL)、盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗残余物，将所述粗残余物使用CombiFlash色谱法纯化以得到呈灰白色固体的7-甲基-8-氧代-3,4,7,8-四氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.8g，74.68％)。
LC-MS：265[M+H]+
步骤6：5-溴-7-甲基-8-氧代-3,4,7,8-四氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：在0℃下向7-甲基-8-氧代-3,4,7,8-四氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.5g，5.674mmol，1当量)在MeCN(20mL)中的搅拌溶液中缓慢添加NBS(1.11g，6.242mmol，1.1当量)并且将混合物在0℃下搅拌并且通过TLC监测。30min后反应完成并且将混合物用水(100mL)稀释并且用EtOAc(300mL)萃取。将有机层用水(150mL)、盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗品，将所述粗品使用CombiFlash色谱法纯化以得到呈灰白色固体的5-溴-7-甲基-8-氧代-3,4,7,8-四氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.53g，27.31％)。
LC-MS：343[M+1]+，345[M+2]+
步骤7：5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-7-甲基-8-氧代-3,4,7,8-四氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：根据通用程序6步骤1使用中间体4(0.589g，1.698mmol，1.1当量)和5-溴-7-甲基-8-氧代-3,4,7,8-四氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.53g，1.544mmol 1当量)制备5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-7-甲基-8-氧代-3,4,7,8-四氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.28g，37.53％，灰白色固体)。
LC-MS：484[M+H]+
步骤8：5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙烯基磺酰胺基)苯基)-7-甲基-8-氧代-3,4,7,8-四氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：根据通用程序5使用5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-7-甲基-8-氧代-3,4,7,8-四氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲酸叔丁酯(280mg，0.58mmol，1当量)制备5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙烯基磺酰胺基)苯基)-7-甲基-8-氧代-3,4,7,8-四氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲酸叔丁酯(20mg，6.06％，灰白色固体)。
LC-MS：574[M+H]+
步骤9：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)乙烯磺酰胺的合成：在0℃下向5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙烯基磺酰胺基)苯基)-7-甲基-8-氧代-3,4,7,8-四氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲酸叔丁酯(20g，0.034mmol，1当量)在DCM(4mL)中的溶液中缓慢添加TFA(60mg，0.51mmol，15当量)并且将混合物在室温下搅拌并且通过LC-MS监测。48h后反应完成并且将混合物在减压减压下浓缩以得到呈三氟乙酸盐(灰白色固体)的化合物14(12mg，72.72％)。
LC-MS:474[M+H]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.62(s,1H),7.18(dd,J＝2.19,4.38Hz,2H),7.05-7.14(m,2H),6.96(t,J＝7.89Hz,1H),6.79-6.85(m,1H),6.70(dd,J＝10.09,16.66Hz,1H),6.15(d,J＝16.66Hz,1H),5.99(d,J＝9.65Hz,1H),4.10(s,2H),3.59(s,3H),3.40(t,J＝6.14Hz,2H),2.92(br s,1H),2.70(br s,1H)。实施例S-22：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-N-甲基乙烯磺酰胺的合成：(通用程序10)化合物15
Figure BDA0003133726960002301
步骤1：4-(2,4-二氟苯氧基)-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：向中间体4(500mg，1.44mmol，1当量)在丙酮(50mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(238mg，1.7290mmol，1.2当量)并且将混合物在室温下搅拌15min。然后在室温下将甲基碘(245mg，1.72mmol，1.2当量)添加到混合物中并且将所得物在室温下搅拌48h。48h后将混合物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(200mL)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗材料，将所述粗材料通过CombiFlash色谱法纯化以得到呈粘性液体的4-(2,4-二氟苯氧基)-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(180mg，34.61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(br s,1H),6.83-6.91(m,3H),6.68(dd,J＝2.63,8.77Hz,1H),6.50(d,J＝5.70Hz,1H),5.69(br s,1H),2.62-2.69(m,3H),1.05-1.08(m,12H)。
步骤2：5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基氨基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：根据通用程序6步骤1使用4-(2,4-二氟苯氧基)-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(140mg，0.4413mmol，1.0当量)和中间体6(174mg，0.4855mmol，1.1当量)制备5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基氨基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(85mg，41％)浅黄色固体)。
LCMS：472[M+1]+
步骤3：5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基氨基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮的合成：在0℃下将三氟乙酸(1.2mL)添加到5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基氨基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(85mg，0.1804mmol，1当量)中并且将混合物在室温下搅拌2h并且通过TLC和LC-MS监测。2h后反应完成并且将混合物用饱和的NaHCO3溶液淬灭并且用EtOAc(150mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液(100mL)、水(100mL)、盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基氨基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(240mg，94％)。
LCMS：372[M+1]+
步骤4：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-N-甲基乙烯磺酰胺的合成：根据通用程序5使用5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基氨基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(110mg，0.2972mmol，1当量)制备化合物15(7mg，0.6％)。根据通用程序9步骤1-3制备5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基氨基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮。
LCMS:462[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.43(d,J＝2.63Hz,1H),7.30(dd,J＝2.63,8.77Hz,1H),7.05-7.14(m,2H),7.00(d,J＝5.70Hz,1H),6.90(d,J＝8.77Hz,2H),6.69-6.77(m,1H),6.52(s,1H),6.10-6.18(m,2H),3.60(s,3H),3.25(s,3H),2.79(s,3H)。
实施例S-23：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-(二甲基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙烯磺酰胺的合成：(通用程序11)化合物16
Figure BDA0003133726960002311
步骤1：3-氨基-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的合成：根据通用程序9步骤2使用中间体6(500mg，1.65mmol)制备3-氨基-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(280mg，83.8％，灰白色固体)。
LCMS：203[M+1]+，205[M+2]+
步骤2：5-溴-3-(二甲基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的合成：在0℃下向3-氨基-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(250mg，1.23mmol，1当量)在甲醇(12mL)中的搅拌溶液中分批添加氰基硼氢化钠(194mg，3.09mmol，2.5当量)，然后在0℃下缓慢添加甲醛(0.34ml)。将混合物在室温下搅拌2h；然后将2N-HCl(20mL)添加到混合物中并且搅拌30min。将反应通过LC-MS监测。2.5h后反应完成并且将混合物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(200mL)萃取。将有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的5-溴-3-(二甲基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(200mg，70.42％)。
LCMS：231[M+1]+，233[M+2]+
步骤3：5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-(二甲基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的合成：根据通用程序6步骤1使用5-溴-3-(二甲基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(180mg，0.7826mmol，1.0当量)和中间体4(298mg，0.86mmol，1.1当量)制备5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-(二甲基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(220mg，76％，粘性液体)。
LCMS：372[M+1]+
步骤4：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-(二甲基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙烯磺酰胺的合成：根据通用程序5使用5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-(二甲基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(110mg，0.2972mmol，1当量)制备化合物16(25mg，18％)。
LCMS:462[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.46(s,1H),7.26(d,J＝2.8Hz,1H),7.17(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.12-7.02(m,2H),6.98-6.82(m,3H),6.71(dd,J＝16.5,10.0Hz,1H),6.17(d,J＝16.5Hz,1H),5.99(d,J＝10.0Hz,1H),3.59(s,3H),2.80(s,6H)。
实施例S-24：N-(3-(5-氨基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙烯磺酰胺的合成：化合物17
Figure BDA0003133726960002331
步骤1：5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成：根据通用程序6步骤1使用中间体6(150mg，0.50mmol，1当量)制备5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(210mg，96％，粘性固体)。LCMS：444[M+1]+
步骤2：3-氨基-5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的合成：3根据通用程序9步骤3使用5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.518mmol)制备-氨基-5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(130mg，73％，粘性固体)。
LCMS：344[M+1]+
步骤3：N-(3-(5-氨基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙烯磺酰胺的合成：根据通用程序5使用3-氨基-5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(130mg，0.38mmol，1当量)制备化合物17(15mg，9％)。
LCMS:434[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.23(d,J＝2.63Hz,1H),7.12-7.16(m,2H),7.07(brs,1H),6.83-6.96(m,4H),6.70(dd,J＝9.87,16.44Hz,1H),6.16(d,J＝16.66Hz,1H),5.99(d,J＝9.65Hz,1H),3.60(s,3H)。
实施例S-25：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)乙烯磺酰胺的合成：化合物18
Figure BDA0003133726960002341
步骤1：4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮的合成：根据通用程序6步骤1使用4-溴异喹啉-1(2H)-酮(150mg，0.70mmol，1当量)制备4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮(70mg，29％，白色粘性固体)。
LCMS:365[M+1]+,367[M+2]+
步骤2：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)乙烯磺酰胺的合成：根据通用程序5使用4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮(70mg，0.192mmol，1当量)制备化合物18(4mg，4.6％)。
LCMS:455[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.34(d,J＝7.45Hz,1H),7.65-7.72(m,1H),7.54(t,J＝7.24Hz,1H),7.39(d,J＝8.33Hz,1H),7.28(dd,J＝2.63,8.77Hz,1H),7.22(d,J＝2.63Hz,1H),7.11(s,1H),6.89-6.97(m,3H),6.68-6.81(m,2H),6.16(d,J＝16.66Hz,1H),6.01(d,J＝9.65Hz,1H)。
实施例S-26：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)苯基)乙烯磺酰胺的合成：化合物19
Figure BDA0003133726960002342
步骤1：5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮的合成：根据通用程序6步骤1使用5-溴-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮(100mg，0.53mmol，1当量)制备4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮(130mg，75％，白色固体)。
LCMS：330[M+1]+
步骤2：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)苯基)乙烯磺酰胺的合成：根据通用程序5使用5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮(70mg，0.212mmol，1当量)制备化合物19(40mg，45％)。
LCMS:420[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.87(br s,1H),8.61(br s,1H),7.33(br s,1H),7.06-7.24(m,2H),6.97(br s,1H),6.83(d,J＝8.77Hz,1H),6.71(dd,J＝10.09,16.66Hz,1H),6.16(d,J＝16.66Hz,1H),5.98(d,J＝10.09Hz,1H),3.68(s,3H)。
实施例S-27：N-(4-甲氧基-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙烯磺酰胺的合成：(通用程序12)化合物20
Figure BDA0003133726960002351
步骤1：4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤3使用3-溴-4-甲氧基苯胺(1g，4.94mmol，1当量)制备4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(150mg，10％，黄色液体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.93(d,J＝2.63Hz,1H),6.74(d,J＝8.33Hz,1H),6.60(dd,J＝2.63,8.77Hz,1H),3.71-3.95(m,3H),1.39-1.63(m,12H)。
步骤2：5-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：根据通用程序6步骤1使用中间体6(0.150g，0.605mmol，1.2当量)和4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.160g，0.504mmol，1当量)制备5-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，82％，棕色固体)。
LCMS：360[M+1]+
步骤3：5-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶2(1H)-酮的合成：根据通用程序9步骤3使用5-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.417mmol)制备5-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(110mg，99％，棕色固体)。
LCMS：260[M+1]+
步骤4：N-(4-甲氧基-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙烯磺酰胺的合成：根据通用程序5使用5-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(110mg，0.424mmol)制备化合物20(2mg，1.35％，灰白色固体)。
LCMS:350[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.12-7.20(m,2H),6.98-7.05(m,2H),6.66(dd,J＝9.87,16.44Hz,1H),6.45(s,1H),6.09(d,J＝16.66Hz,1H),5.95(d,J＝10.09Hz,1H),3.80(s,3H),3.62(s,3H),2.83(s,3H)。
实施例S-28：N-(4-(2,4-二氟苯基氨基)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙烯磺酰胺的合成：通用程序13)化合物21
Figure BDA0003133726960002361
步骤1：2-溴-N-(2,4-二氟苯基)-4-硝基苯胺的合成：向2,4-二氟苯胺(1.0g，4.56mmol，1.0当量)在DMSO(15mL)中的溶液中添加Cs2CO3(3g，13.00mmol，3.0当量)，然后添加2-溴-1-氟-4-硝基苯(0.766g，5.93mmol，1.3当量)。将混合物在110℃下加热0.5h并且通过TLC和LC-MS监测。2h后反应完成并且向混合物中添加冰冷的水(50mL)以获得沉淀物，将所述沉淀物经布氏漏斗过滤；在真空下干燥以得到呈黄色固体的2-溴-N-(2,4-二氟苯基)-4-硝基苯胺(0.500g，33.33％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝7.02Hz,1H),8.03(d,J＝8.33Hz,1H),7.37-7.56(m,2H),7.14-7.25(m,1H),6.52(d,J＝10.52Hz,1H)。
步骤2：2-溴-N1-(2,4-二氟苯基)苯-1,4-二胺的合成：根据通用程序1步骤2使用2-溴-N-(2,4-二氟苯基)-4-硝基苯胺(0.500g，1.52mmol，1.0当量)制备2-溴-N1-(2,4-二氟苯基)苯-1,4-二胺(230mg，56％，黑色粘性液体)。
LCMS:299[M+1]+,301[M+2]+
步骤3：N1-(2,4-二氟苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯-1,4-二胺的合成：根据通用程序1步骤3使用2-溴-N1-(2,4-二氟苯基)苯-1,4-二胺(230mg，0.7744mmol，1.0当量)制备N1-(2,4-二氟苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯-1,4-二胺(230mg，56％，黑色粘性液体)。
1H NMR:(400MHz,甲醇-d4)δ7.17-7.23(m,1H),7.12(d,J＝3.07Hz,1H),7.02(d,J＝8.77Hz,1H),6.84(d,J＝2.63Hz,1H),6.76(dd,J＝2.85,8.55Hz,1H),6.70-6.66(m,1H),1.30-1.50(m,12H)。
步骤4：5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯基氨基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮的合成：根据通用程序6步骤1使用N1-(2,4-二氟苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯-1,4-二胺(355mg，1.02mmol，1.3当量)和5-溴-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(200mg，0.79mmol，1当量)制备5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯基氨基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(150mg，63.5％，棕色固体)。
LCMS：357[M+1]+
步骤5N-(4-(2,4-二氟苯基氨基)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙烯磺酰胺的合成：根据通用程序5使用5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯基氨基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(150mg，0.420mmol，1当量)制备化合物21(30mg，16％，灰白色固体)。
LCMS:447[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.11(dd,J＝6.0,2.7Hz,2H),6.99(d,J＝9.3Hz,1H),6.95-6.81(m,3H),6.78-6.63(m,2H),6.33(d,J＝2.1Hz,1H),6.14(d,J＝16.5Hz,1H),5.98(d,J＝10.0Hz,1H),3.57(s,3H),2.71(s,3H)。
实施例S-29：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙烯磺酰胺的合成：化合物22
Figure BDA0003133726960002381
步骤1：5-溴-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮的合成：在0℃下向3-氨基-5-溴吡啶-2(1H)-酮(500mg，2.64mmol，1当量)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中分批添加氰基硼氢化钠(415mg，6.61mmol，2.5当量)，然后在0℃下缓慢添加甲醛(238mg，3.17mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌1h；然后将2N-HCl(20mL)添加到混合物中并且在室温下搅拌5min。TLC分析指示反应完成。将混合物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(200mL)萃取。将有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗残余物，将所述粗残余物通过CombiFlash色谱法纯化以得到呈粘性液体的5-溴-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(180mg，33.5％)。
LCMS:203[M+1]+,205[M+2]+
步骤2：5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮的合成：根据通用程序6步骤1使用中间体4(371mg，1.06mmol，1.3当量)和5-溴-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(180mg，0.89mmol，1当量)制备5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(100mg，33％，棕色固体)。
LCMS:344[M+1]+
步骤3：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙烯磺酰胺的合成：根据通用程序5使用5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(100mg，0.29mmol，1当量)制备化合物22(7mg，0.5％，灰白色固体)。
LCMS:434[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.27(d,J＝2.63Hz,1H),7.16(dd,J＝2.19,8.77Hz,1H),7.05(br s,1H),6.90(d,J＝8.77Hz,1H),6.86(br s,3H),6.71(dd,J＝9.87,16.88Hz,1H),6.52(s,1H),6.17(d,J＝16.66Hz,1H),6.00(d,J＝10.09Hz,1H),2.79(s,3H)。
实施例S-30：N-(3-(4-氟苯氧基)-2-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺的合成：(通用程序14)化合物23
Figure BDA0003133726960002391
步骤1’：甲基(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：根据通用程序1步骤3使用5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，6.30mmol，1.0当量)制备甲基(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，54％，粘性液体)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.26(s,2H),3.57(s,3H),3.11(s,3H),1.30(s,9H),1.27(s,12H)。
步骤1：5-(2-氟-6-硝基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：根据通用程序6步骤1使用2-溴-1-氟-3-硝基苯(0.780g，3.54mmol，1当量)和甲基(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，3.565mmol，1.1当量)制备5-(2-氟-6-硝基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，59％，棕色固体)。
LCMS:378[M+1]+
步骤2：5-(2-(4-氟苯氧基)-6-硝基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：根据通用程序13步骤1使用4-氟苯酚(0.800g，7.136mmol，1当量)和5-(2-氟-6-硝基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.807g，2.140mmol，0.3当量)制备5-(2-(4-氟苯氧基)-6-硝基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(420mg，15％，棕色固体)。
LCMS:470[M+1]+
步骤3：5-(2-氨基-6-(4-氟苯氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：根据通用程序1步骤2使用5-(2-(4-氟苯氧基)-6-硝基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(420mg，1.13mmol，1当量)制备5-(2-氨基-6-(4-氟苯氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(280mg，71％，棕色固体)。
LCMS:440[M+1]+
步骤4：5-(2-氨基-6-(4-氟苯氧基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮的合成：根据通用程序9步骤3使用5-(2-氨基-6-(4-氟苯氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(280mg，0.612mmol)制备5-(2-氨基-6-(4-氟苯氧基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(200mg，62％，棕色固体)。
LCMS:340[M+1]+
步骤5：N-(3-(4-氟苯氧基)-2-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺的合成：根据通用程序3使用5-(2-氨基-6-(4-氟苯氧基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(280mg，0.612mmol)制备化合物23(4mg，0.32％，灰白色固体)。
LCMS:394[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.51(br s,1H),7.35-7.43(m,1H),7.00(t,J＝8.77Hz,2H),6.92(d,J＝7.45Hz,1H),6.85(dd,J＝4.38,9.21Hz,2H),6.78(s,1H),6.24-6.39(m,2H),6.12(s,1H),5.73(dd,J＝2.63,9.21Hz,1H),3.52(s,3H),2.67(s,3H)。
实施例S-31：N-(4-异丙氧基-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺的合成：(通用程序15)化合物24
Figure BDA0003133726960002411
步骤1：2-溴-1-异丙氧基-4-硝基苯的合成：在室温下向2-溴-1-氟-4-硝基苯(1g，4.58mmol，1当量)在THF(20mL)中的搅拌溶液中依次添加丙-2-醇(0.7mL，9.17mmoL，2当量)、三苯基膦(4.26g，13.7mmol，3当量)和偶氮二甲酸二异丙酯(2.7mL，13.7mmol，3当量)。将混合物在室温下搅拌16h并且通过TLC监测。16h后反应完成并且将混合物用水(200mL)稀释并且用EtOAc(200mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的2-溴-1-异丙氧基-4-硝基苯(600mg，51％)。
LCMS:260[M+1]+,262[M+2]+
步骤2：2-(2-异丙氧基-5-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成：根据通用程序1步骤3使用2-溴-1-异丙氧基-4-硝基苯(600mg，2.36mmol，1.0当量)制备2-(2-异丙氧基-5-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(300mg，42％，黑色粘性液体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝2.63Hz,1H),8.24(dd,J＝2.63,9.21Hz,1H),6.88(d,J＝9.21Hz,1H),4.58-4.66(m,1H),1.39(s,3H),1.38(s,3H),1.36(s,12H)。
步骤3：5-(2-异丙氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：根据通用程序6步骤1使用中间体4(250mg，0.78mmol，1当量)和2-(2-异丙氧基-5-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(292mg，0.94mmol，1.2当量)制备5-(2-异丙氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，48.6％，棕色固体)。
LCMS:418[M+1]+
步骤4：5-(2-异丙氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮的合成：将在1,4-二噁烷中的4N盐酸(2mL)添加到5-(2-异丙氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.383mmol，1当量)中并且将混合物在室温下搅拌并且通过TLC和LC-MS监测。2h后反应完成并且将混合物用饱和的NaHCO3溶液淬灭并且用EtOAc(150mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液(50mL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈棕色固体的5-(2-异丙氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(120mg，99％)。
LCMS:318[M+1]+
步骤5：5-(5-氨基-2-异丙氧基苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮的合成：根据通用程序1步骤2使用5-(2-异丙氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(120mg，0.35mmol，1当量)制备5-(5-氨基-2-异丙氧基苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(95mg，88％，棕色固体)。
LCMS:288[M+1]+
步骤6：N-(4-异丙氧基-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺的合成：根据通用程序3使用5-(5-氨基-2-异丙氧基苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(95mg，0.33mmol，1当量)制备化合物24(18mg，16％，灰白色固体)。
LCMS:342[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.61(d,J＝2.63Hz,1H),7.50(dd,J＝2.63,8.77Hz,1H),6.97-7.11(m,2H),6.61(d,J＝1.75Hz,1H),6.29-6.47(m,2H),5.76(dd,J＝2.41,9.43Hz,1H),4.50-4.58(m,1H),3.63(s,3H),2.85(s,3H),1.28(s,3H),1.27(s,3H).
实施例S-32：N-(3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)-4-(对甲苯基氧基)苯基)丙烯酰胺的合成：化合物25
Figure BDA0003133726960002421
步骤1：4-(5-氨基-2-(对甲苯基氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的合成：根据通用程序6步骤1使用中间体2(225mg，0.70mmol，1.1当量)和4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(150mg，0.63mmol，1当量)制备4-(5-氨基-2-(对甲苯基氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(120mg，53.5％，棕色固体)。LCMS:357[M+1]+
步骤2：N-(3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)-4-(对甲苯基氧基)苯基)丙烯酰胺的合成：根据通用程序3使用4-(5-氨基-2-(对甲苯基氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(80mg，0.22mmol，1当量)制备化合物25(17mg，18.5％，灰白色固体)。
LCMS:411[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.34(d,J＝7.89Hz,1H),7.64-7.75(m,3H),7.53(s,1H),7.44(d,J＝7.89Hz,1H),7.27(s,1H),7.04(d,J＝8.77Hz,1H),6.91-7.01(m,J＝8.33Hz,2H),6.56-6.64(m,J＝8.77Hz,2H),6.31-6.49(m,2H),5.78(dd,J＝2.41,9.43Hz,1H),3.57(s,3H),2.21(s,3H)。
实施例S-33：N-(4-(4-氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺的合成：化合物26
Figure BDA0003133726960002431
步骤1：4-(5-氨基-2-(4-氟苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的合成：根据通用程序6步骤1使用中间体1(152mg，0.46mmol，1.1当量)和4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.42mmol，1当量)制备4-(5-氨基-2-(4-氟苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(120mg，80％，棕色固体)。LCMS:361[M+1]+
步骤2：N-(4-(4-氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺的合成：根据通用程序3使用4-(5-氨基-2-(4-氟苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(120mg，0.33mmol，1当量)制备化合物26(32mg，23％，灰白色固体)。
LCMS:415[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.35(d,J＝8.33Hz,1H),7.64-7.76(m,3H),7.53(s,1H),7.43(d,J＝8.33Hz,1H),7.30(s,1H),7.08(d,J＝8.77Hz,1H),6.89(t,J＝8.77Hz,2H),6.68-6.73(m,2H),6.33-6.48(m,2H),5.79(dd,J＝2.19,9.65Hz,1H),3.59(s,3H)。
实施例S-34：N-(3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺的合成：化合物27
Figure BDA0003133726960002441
步骤1：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤3使用3-溴-4-(三氟甲氧基)苯胺(1G，3.90mmol，1当量)制备3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯胺(400mg，34％，黑色粘性固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.26(s,2H),6.99-7.07(m,2H),6.73(d,J＝3.07Hz,1H),1.34(s,12H)。
步骤2：4-(5-氨基-2-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的合成：根据通用程序6步骤1使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯胺(140mg，0.46mmol，1.1当量)和4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.42mmol，1当量)制备4-(5-氨基-2-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(100mg，71.5％，灰白色固体)。
LCMS:335[M+1]+
步骤3：N-(3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺的合成：根据通用程序3使用4-(5-氨基-2-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.3mmol，1当量)制备化合物27(11mg，9.5％，灰白色固体)。
LCMS:389[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.42(d,J＝7.89Hz,1H),7.77-7.90(m,2H),7.68(s,1H),7.58(s,1H),7.39-7.50(m,2H),7.26(d,J＝7.89Hz,1H),6.38-6.46(m,2H),5.80(dd,J＝2.63,8.77Hz,1H),3.68(s,3H)。
实施例S-35：N-(4-(4-氟苯氧基)-3-(2-异丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺的合成：(通用程序16)化合物28
Figure BDA0003133726960002451
步骤1：4-溴-2-异丙基异喹啉-1(2H)-酮的合成：向4-溴异喹啉-1(2H)-酮(200mg，0.892mmol，1当量)在DMSO(10mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(725mg，2.23mmol，2.5当量)并且将混合物在室温下搅拌20min。然后将2-碘丙烷(0.303g，1.78mmol 2当量)添加到混合物中并且将混合物在85℃下加热并且通过TLC和LC-MS监测。2h后反应完成并且将混合物用水(100mL)稀释并且用EtOAc(300mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗残余物，将所述粗残余物通过CombiFlash色谱法纯化以得到呈灰白色固体的4-溴-2-异丙基异喹啉-1(2H)-酮(140mg，59％)。
LCMS:266[M+1]+,268[M+2]+
步骤2：4-(5-氨基-2-(4-氟苯氧基)苯基)-2-异丙基异喹啉-1(2H)-酮的合成：根据通用程序6步骤1使用中间体1(191mg，0.58mmol，1.1当量)和4-溴-2-异丙基异喹啉-1(2H)-酮(140mg，0.53mmol，1当量)制备4-(5-氨基-2-(4-氟苯氧基)苯基)-2-异丙基异喹啉-1(2H)-酮(90mg，44％，灰白色固体)。
LCMS:389[M+1]+
步骤3：N-(4-(4-氟苯氧基)-3-(2-异丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺的合成：根据通用程序3使用4-(5-氨基-2-(4-氟苯氧基)苯基)-2-异丙基异喹啉-1(2H)-酮(90mg，0.23mmol，1当量)制备化合物28(31mg，30％，灰白色固体)。
LCMS:443[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.35(d,J＝7.45Hz,1H),7.73-7.79(m,2H),7.66-7.72(m,1H),7.55(d,J＝7.45Hz,1H),7.43(d,J＝7.89Hz,1H),7.25(s,1H),7.17(d,J＝9.65Hz,1H),6.85(t,J＝8.77Hz,2H),6.57-6.69(m,2H),6.33-6.50(m,2H),5.80(dd,J＝2.19,9.65Hz,1H),5.20-5.31(m,1H),1.38(br s,3H),1.22(br s,3H)。
实施例S-36：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-(二甲基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺的合成：化合物29
Figure BDA0003133726960002461
步骤1：3-氨基-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的合成：根据通用程序9步骤2使用中间体6(500mg，1.65mmol)制备3-氨基-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(280mg，83.8％，灰白色固体)。
LCMS:203[M+1]+,205[M+2]+
步骤2：5-溴-3-(二甲基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的合成：根据通用程序10，步骤2使用3-氨基-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(250mg，1.23mmol，1当量)制备5-溴-3-(二甲基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(200mg，70.42％，灰白色固体)。
LCMS:231[M+1]+,233[M+2]+
步骤3：5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-(二甲基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的合成：根据通用程序6步骤1使用5-溴-3-(二甲基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(180mg，0.7826mmol，1.0当量)和中间体4(298mg，0.86mmol，1.1当量)制备5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-(二甲基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(220mg，76％，粘性液体)。
LCMS:372[M+1]+
步骤4：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-(二甲基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺的合成：根据通用程序3使用5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-(二甲基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(100mg，0.27mmol，1当量)制备化合物29(22mg，19％，灰白色固体)。
LCMS:426[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.88(d,J＝2.63Hz,1H),7.74(d,J＝1.75Hz,1H),7.57(br s,1H),7.50(dd,J＝2.41,8.55Hz,1H),7.09(br s,1H),6.92-7.01(m,2H),6.89(br s,1H),6.37-6.45(m,2H),5.80(dd,J＝3.07,9.21Hz,1H),3.64(s,3H),2.98(s,6H)。
实施例S-37：N-(4-(4-氟苯氧基)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺的合成：化合物30
Figure BDA0003133726960002471
步骤1：2-溴-1-(4-氟苯氧基)-4-硝基苯的合成：根据通用程序13步骤1使用4-氟苯酚(2g，3.05mmol，1.2当量)制备2-溴-1-(4-氟苯氧基)-4-硝基苯(4.2g，99％，黑色粘性液体)。
LCMS:312[M+1]+,314[M+2]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.13(t,J＝8.77Hz,2H),6.84-6.90(m,2H),6.77-6.84(m,2H),6.60(d,J＝2.63Hz,1H)。
步骤2：3-溴-4-(4-氟苯氧基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤2使用2-溴-1-(4-氟苯氧基)-4-硝基苯(4.2g，13.46mmol，1.0当量)制备3-溴-4-(4-氟苯氧基)苯胺(3.7g，98％，黑色粘性液体)。
LCMS:282[M+1]+,284[M+2]+
步骤3：4-(4-氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤3使用3-溴-4-(4-氟苯氧基)苯胺(3.7g，13.12mmol，1.0当量)制备4-(4-氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(3.48g，81％，黑色粘性液体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.08(d,J＝3.07Hz,1H),6.82-6.94(m,4H),6.79(d,J＝3.07Hz,1H),6.73-6.77(m,2H),1.13(s,12H)。
步骤4：5-(5-氨基-2-(4-氟苯氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：根据通用程序6步骤1使用3-溴-4-(4-氟苯氧基)苯胺(3.7g，13.12mmol，1.0当量)制备5-(5-氨基-2-(4-氟苯氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.48g，58％，浅棕色固体)。
LCMS:440[M+1]+
步骤5：5-(5-氨基-2-(4-氟苯氧基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮的合成：将在1,4-二噁烷中的4N盐酸(3mL)添加到5-(5-氨基-2-(4-氟苯氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.240g，0.54mmol)中并且将混合物在室温下搅拌并且通过TLC和LC-MS监测。2h后反应完成并且将混合物用饱和的NaHCO3溶液淬灭并且用EtOAc(250mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液(100mL)、水(100mL)、盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈高粘性固体的5-(5-氨基-2-(4-氟苯氧基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(180mg，97％)。
LCMS:340[M+1]+
步骤6：N-(4-(4-氟苯氧基)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺：根据通用程序3使用5-(5-氨基-2-(4-氟苯氧基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(120mg，0.35mmol，1当量)制备化合物30(12mg，9％，灰白色固体)。
LCMS:394[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.81(d,J＝2.63Hz,1H),7.57(s,1H),6.96-7.10(m,4H),6.81-6.90(m,2H),6.37-6.49(m,3H),5.79(dd,J＝2.41,9.43Hz,1H),3.57(s,3H),2.73(s,3H)。
实施例S-38：N-(4-(4-氯苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺的合成：化合物31
Figure BDA0003133726960002491
步骤1：2-溴-1-(4-氯苯氧基)-4-硝基苯的合成：根据通用程序13步骤1使用4-氯苯酚(0.70g，5.4mmol，1.2当量)制备2-溴-1-(4-氯苯氧基)-4-硝基苯(1.4g，94％，棕色液体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝2.63Hz,1H),8.11(dd,J＝2.63,8.77Hz,1H),7.36-7.48(m,J＝8.33Hz,2H),6.99-7.09(m,J＝8.77Hz,2H),6.86(d,J＝9.21Hz,1H)。
步骤2：3-溴-4-(4-氯苯氧基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤2使用2-溴-1-(4-氯苯氧基)-4-硝基苯(1.4g，4.2mmol，1.0当量)制备3-溴-4-(4-氯苯氧基)苯胺(1.19g，94％，黑色粘性液体)。
LCMS:298[M+1]+,300[M+2]+
步骤3：4-(4-氯苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤3使用3-溴-4-(4-氯苯氧基)苯胺(1.2g，4.0mmol，1.0当量)制备4-(4-氯苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1g，72％，黑色粘性液体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.16(d,J＝9.21Hz,2H),7.09(d,J＝2.63Hz,1H),6.83-6.89(m,2H),6.80(d,J＝3.07Hz,1H),6.73-6.77(m,1H),1.12(s,12H)。
步骤4：4-(5-氨基-2-(4-氯苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的合成：根据通用程序6步骤1使用4-(4-氯苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.17g，0.50mmol，1.2当量)制备4-(5-氨基-2-(4-氯苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(0.15g，95％，浅棕色固体)。LCMS:377[M+1]+
步骤5：N-(4-(4-氯苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺：根据通用程序3使用4-(5-氨基-2-(4-氯苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.26mmol，1当量)制备化合物31(20mg，17％，灰白色固体)。
LCMS:431[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.34(d,J＝7.89Hz,1H),7.72-7.79(m,2H),7.66(s,1H),7.53(s,1H),7.42(d,J＝8.33Hz,1H),7.28(s,1H),7.07-7.19(m,3H),6.65(d,J＝8.77Hz,2H),6.33-6.50(m,2H),5.79(dd,J＝2.19,9.65Hz,1H),3.57(s,3H)。
实施例S-39：N-(4-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺的合成：化合物32
Figure BDA0003133726960002501
步骤1：2-溴-1-(4-氯-3-氟苯氧基)-4-硝基苯的合成：根据通用程序13步骤1使用4-氯-3-氟苯酚(0.80g，5.4mmol，1.2当量)制备2-溴-1-(4-氯-3-氟苯氧基)-4-硝基苯(1g，64％，棕色液体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.46-8.62(m,1H),8.16(dd,J＝2.63,8.77Hz,1H),7.39-7.56(m,1H),6.73-7.02(m,3H)。
步骤2：3-溴-4-(4-氯-3-氟苯氧基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤2使用2-溴-1-(4-氯-3-氟苯氧基)-4-硝基苯(1.4g，4.2mmol，1.0当量)制备3-溴-4-(4-氯-3-氟苯氧基)苯胺(0.97g，94％，黑色粘性液体)。
LCMS:316[M+1]+,318[M+2]+
步骤3：4-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤3使用3-溴-4-(4-氯-3-氟苯氧基)苯胺(0.97g，3.06mmol，1.0当量)制备4-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.700g，63％，黑色粘性液体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.19(t,J＝8.77Hz,1H),7.10(d,J＝3.07Hz,1H),6.87(d,J＝8.33Hz,1H),6.76-6.82(m,1H),6.69(d,J＝9.21Hz,1H),6.52-6.62(m,1H),1.14(s,12H)。
步骤4：4-(5-氨基-2-(4-氯-3-氟苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的合成：根据通用程序6步骤1使用4-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.100g，0.42mmol，1.0当量)制备4-(5-氨基-2-(4-氯-3-氟苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(0.100g，61％，浅棕色固体)。
LCMS:395[M+1]+
步骤5：N-(4-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺：根据通用程序3使用4-(5-氨基-2-(4-氯-3-氟苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.25mmol，1当量)制备化合物31(15mg，13％，灰白色固体)。
LCMS:449[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.34(d,J＝8.33Hz,1H),7.75-7.84(m,2H),7.67(s,1H),7.54(s,1H),7.41(d,J＝8.77Hz,1H),7.31(s,1H),7.16-7.25(m,2H),6.55(d,J＝10.52Hz,1H),6.48(br s,1H),6.35-6.46(m,2H),5.80(dd,J＝2.41,9.43Hz,1H),3.57(s,3H)。
实施例S-40：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙炔酰胺的合成：化合物74
Figure BDA0003133726960002511
步骤1：4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的合成：根据通用程序6步骤1使用中间体4(401mg，0.84mmol，1.1当量)制备4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(330mg，83％，棕色固体)。
LCMS：379[M+1]+
步骤2：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙炔酰胺：根据通用程序4使用丙炔酸(0.018g，0.264mmol，1当量)制备化合物74(11mg，10％)。
LCMS:431[M+1]+
1H NMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(d,J＝7.89Hz,1H),7.61-7.70(m,3H),7.54(d,J＝7.45Hz,1H),7.33-7.44(m,2H),6.87-7.00(m,3H),6.78(br s,2H),3.64(s,3H)。
实施例S-41：N-(4-(4-甲氧基苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺的合成：化合物409
Figure BDA0003133726960002521
步骤1：2-溴-1-(4-甲氧基苯氧基)-4-硝基苯的合成：根据通用程序13步骤1 4-甲氧基苯酚(0.677g，5.44mmol，1.2当量)制备2-溴-1-(4-甲氧基苯氧基)-4-硝基苯(1.4g，95％，棕色固体)。
LCMS:324[M+1]+,326[M+2]+
步骤2：3-溴-4-(4-甲氧基苯氧基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤2使用2-溴-1-(4-甲氧基苯氧基)-4-硝基苯(1.4g，4.358mmol，1当量)制备3-溴-4-(4-甲氧基苯氧基)苯胺(1.2g，94％，棕色固体)。
LCMS:294[M+1]+,296[M+2]+
步骤3：4-(4-甲氧基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤3使用3-溴-4-(4-甲氧基苯氧基)苯胺(1.2g，4.079mmol，1当量)制备4-(4-甲氧基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.8g，58％，灰白色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(s,2H),7.06(d,J＝3.07Hz,1H),6.89(s,1H),6.82(td,J＝2.58,8.88Hz,2H),6.66(s,1H),3.60(s,3H),1.15(s,12H)。
步骤4：4-(5-氨基-2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的合成：根据通用程序6步骤1使用4-(4-甲氧基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.171g，0.504mmol，1.2当量)制备4-(5-氨基-2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(0.09g，58％，灰白色固体)。
LCMS:373[M+1]+
步骤5：N-(4-(4-甲氧基苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺的合成：根据通用程序3使用4-(5-氨基-2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(0.09g，0.241mmol，1当量)制备化合物409(9mg，9％，灰白色固体)。
LCMS:427[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.35(d,J＝7.45Hz,1H),7.61-7.74(m,3H),7.53(brs,1H),7.45(d,J＝8.33Hz,1H),7.30(s,1H),6.99(d,J＝8.33Hz,1H),6.72-6.79(m,2H),6.64-6.72(m,2H),6.31-6.46(m,2H),5.77(d,J＝9.21Hz,1H),3.70(s,3H),3.60(s,3H)。
实施例S-42：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丁-2-炔酰胺的合成：化合物393
Figure BDA0003133726960002531
步骤1：4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的合成：根据通用程序6步骤1使用4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.437g，1.26mmol，1.2当量)制备4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(0.390g，98％，灰白色固体)。
LCMS:379[M+1]+
步骤2：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丁-2-炔酰胺的合成：化合物393(0.01g，9％，灰白色固体)LCMS:445[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.35(d,J＝7.45Hz,1H),7.59-7.72(m,3H),7.54(d,J＝7.02Hz,1H),7.41(d,J＝8.33Hz,1H),7.36(s,1H),6.87-7.00(m,3H),6.77(br s,1H),3.63(s,3H),2.03(s,3H)。
实施例S-43：N-(4-(2,4-二氟苯基氨基)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺的合成：化合物288
Figure BDA0003133726960002541
步骤1：2-溴-N-(2,4-二氟苯基)-4-硝基苯胺的合成：根据通用程序13步骤1使用2-溴-1-氟-4-硝基苯(0.766g，5.93mmol，1.3当量)制备2-溴-N-(2,4-二氟苯基)-4-硝基苯胺(0.500g，33.33％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.37(d,J＝7.02Hz,1H),8.03(d,J＝8.33Hz,1H),7.37-7.56(m,2H),7.14-7.25(m,1H),6.52(d,J＝10.52Hz,1H)。
步骤2：2-溴-N1-(2,4-二氟苯基)苯-1,4-二胺的合成：根据通用程序1步骤2使用2-溴-N-(2,4-二氟苯基)-4-硝基苯胺(0.500g，1.52mmol，1.0当量)制备2-溴-N1-(2,4-二氟苯基)苯-1,4-二胺(230mg，56％，黑色粘性液体)。
LCMS:299[M+1]+,300[M+2]+
步骤3：N1-(2,4-二氟苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯-1,4-二胺的合成：根据通用程序1步骤3使用2-溴-N1-(2,4-二氟苯基)苯-1,4-二胺(230mg，0.7744mmol，1.0当量)制备N1-(2,4-二氟苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯-1,4-二胺(230mg，56％，黑色粘性液体)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.17-7.23(m,1H),7.12(d,J＝3.07Hz,1H),7.02(d,J＝8.77Hz,1H),6.84(d,J＝2.63Hz,1H),6.76(dd,J＝2.85,8.55Hz,1H),6.7-6.66(m,1H),1.30-1.50(m,12H)。
步骤4：5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯基氨基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮的合成：根据通用程序6步骤1使用N1-(2,4-二氟苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯-1,4-二胺(287mg，0.82mmol，1.5当量)和5-溴-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(120mg，0.55mmol，1当量)制备5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯基氨基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(90mg，46％，棕色固体)。
LCMS:357[M+1]+
步骤5：N-(4-(2,4-二氟苯基氨基)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺的合成：根据通用程序3使用5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯基氨基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(0.09g，0.25mmol，1当量)制备化合物288(10mg，10％，灰白色固体)。
LCMS:411[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.63(d,J＝2.63Hz,1H),7.43-7.53(m,1H),7.06(d,J＝8.33Hz,1H),6.98(d,J＝1.75Hz,1H),6.83-6.93(m,2H),6.73(br s,1H),6.25-6.50(m,3H),5.77(dd,J＝2.19,9.65Hz,2H),3.58(s,3H),2.72(s,3H)。
实施例S-44：N-(4-(2,4-二氟苯基氨基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺的合成：化合物305
Figure BDA0003133726960002551
步骤1：2-溴-N-(2,4-二氟苯基)-4-硝基苯胺的合成：根据通用程序13步骤1使用2-溴-1-氟-4-硝基苯(0.766g，5.93mmol，1.3当量)制备2-溴-N-(2,4-二氟苯基)-4-硝基苯胺(0.500g，33.33％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.37(d,J＝7.02Hz,1H),8.03(d,J＝8.33Hz,1H),7.37-7.56(m,2H),7.14-7.25(m,1H),6.52(d,J＝10.52Hz,1H)。
步骤2：2-溴-N1-(2,4-二氟苯基)苯-1,4-二胺的合成：根据通用程序1步骤2使用2-溴-N-(2,4-二氟苯基)-4-硝基苯胺(0.500g，1.52mmol，1.0当量)制备2-溴-N1-(2,4-二氟苯基)苯-1,4-二胺(230mg，56％，黑色粘性液体)。
LCMS:299[M+1]+,301[M+2]+
步骤3：N1-(2,4-二氟苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯-1,4-二胺的合成：根据通用程序1步骤3使用2-溴-N1-(2,4-二氟苯基)苯-1,4-二胺(230mg，0.7744mmol，1.0当量)制备N1-(2,4-二氟苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯-1,4-二胺(230mg，56％，黑色粘性液体)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.17-7.23(m,1H),7.12(d,J＝3.07Hz,1H),7.02(d,J＝8.77Hz,1H),6.84(d,J＝2.63Hz,1H),6.76(dd,J＝2.85,8.55Hz,1H),6.7-6.66(m,1H),1.30-1.50(m,12H)。
步骤4：4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯基氨基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的合成：根据通用程序6步骤1使用N1-(2,4-二氟苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯-1,4-二胺(217mg，0.63mmol，1.5当量)和4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.42mmol，1当量)制备4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯基氨基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(100mg，63％，棕色固体)。
LCMS:378[M+1]+
步骤5：N-(4-(2,4-二氟苯基氨基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺的合成：根据通用程序3使用4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯基氨基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(0.10g，0.26mmol，1当量)制备化合物305(34mg，30％，灰白色固体)。
LCMS:432[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.06(s,1H),8.26(d,J＝7.89Hz,1H),7.52-7.65(m,2H),7.42-7.52(m,2H),7.24(d,J＝7.89Hz,1H),7.12(br s,1H),7.01(d,J＝6.14Hz,1H),6.77-6.89(m,2H),6.38(d,J＝10.09Hz,1H),6.20(dd,J＝1.75,17.10Hz,1H),5.71(dd,J＝1.75,10.09Hz,1H),3.54(s,3H)。
实施例S-45：N-(3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)-4-(对甲苯基氨基)苯基)丙烯酰胺的合成：化合物309
Figure BDA0003133726960002571
步骤1：2-溴-4-硝基-N-对甲苯基苯胺的合成：根据通用程序13步骤1使用对甲苯胺(0.60g，5.9mmol，1.3当量)制备2-溴-4-硝基-N-对甲苯基苯胺(1g，72％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.26(s,1H),7.20-7.24(m,1H),7.11-7.16(m,1H),6.94-7.00(m,J＝7.89Hz,2H),6.58-6.63(m,J＝8.33Hz,2H)。
步骤2.：2-溴-N1-对甲苯基苯-1,4-二胺的合成：根据通用程序1步骤2使用2-溴-4-硝基-N-对甲苯基苯胺(1g，3.2mmol，1.0当量)制备2-溴-N1-对甲苯基苯-1,4-二胺(800mg，88％，黑色粘性液体)。
LCMS:277[M+1]+,279[M+2]+
步骤3：2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N1-对甲苯基苯-1,4-二胺的合成：根据通用程序1步骤3使用2-溴-N1-对甲苯基苯-1,4-二胺(800mg，2.89mmol，1.0当量)制备2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N1-对甲苯基苯-1,4-二胺(900mg，96％，黑色粘性液体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.08-7.13(m,2H),7.02-7.08(m,2H),6.97-7.02(m,2H),6.94(d,J＝8.77Hz,1H),2.25-2.32(m,3H),1.24(s,12H)。
步骤4：4-(5-氨基-2-(对甲苯基氨基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的合成：根据通用程序6步骤1使用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N1-对甲苯基苯-1,4-二胺(153mg，0.50mmol，1.2当量)和4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.42mmol，1当量)制备4-(5-氨基-2-(对甲苯基氨基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(50mg，34％，棕色固体)。
LCMS:356[M+1]+
步骤5：N-(3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)-4-(对甲苯基氨基)苯基)丙烯酰胺的合成：根据通用程序3使用44-(5-氨基-2-(对甲苯基氨基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(0.50g，0.14mmol，1当量)制备化合物309(11mg，19％，灰白色固体)。
LCMS:410[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.06(s,1H),8.27(d,J＝7.89Hz,1H),7.49-7.65(m,3H),7.38-7.48(m,2H),7.22(t,J＝8.77Hz,2H),6.94(d,J＝7.89Hz,2H),6.79-6.89(m,2H),6.39(d,J＝10.09Hz,1H),6.20(d,J＝16.66Hz,1H),5.70(d,J＝10.52Hz,1H),3.54(s,3H),2.17(s,3H)。
实施例S-46：N-(4-(2,6-二甲基苯基氨基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺的合成：化合物313
Figure BDA0003133726960002581
步骤1：2-溴-N-(2,6-二甲基苯基)-4-硝基苯胺的合成：在-60℃下向2,6-二甲基苯胺(2.0g，16.58mmol，1.0当量)在DMF(30mL)中的溶液中添加t-BuONa(11g，99mmol，60当量)，然后添加2-溴-1-氟-4-硝基苯(4g，18.15mmol，1.1当量)。经30min的时间段使混合物的温度逐渐升高至室温并且通过TLC和LC-MS监测。2h后反应完成并且向混合物中添加冰冷的水(50mL)以获得沉淀物，将所述沉淀物经布氏漏斗过滤；在真空下干燥以得到呈黄色固体的2-溴-N-(2,6-二甲基苯基)-4-硝基苯胺(1.1g，21％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.37(d,J＝2.63Hz,1H),8.23(s,1H),7.98(dd,J＝2.63,9.21Hz,1H),7.23(s,3H),2.10(s,6H)。
步骤2：2-溴-N1-(2,6-二甲基苯基)苯-1,4-二胺的合成：根据通用程序1步骤2使用22-溴-N-(2,6-二甲基苯基)-4-硝基苯胺(1.1g，3.43mmol，1.0当量)制备2-溴-N1-(2,6-二甲基苯基)苯-1,4-二胺(1g，100％，黑色粘性液体)。
LCMS:291[M+1]+,293[M+2]+
步骤3：N1-(2,6-二甲基苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯-1,4-二胺的合成：根据通用程序1步骤3使用2-溴-N1-(2,6-二甲基苯基)苯-1,4-二胺(1g，3.43mmol，1.0当量)制备N1-(2,6-二甲基苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯-1,4-二胺(0.6g，52％，黑色粘性液体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.26(s,2H),7.08(s,2H),6.57(s,1H),6.43(s,1H),2.10-2.25(s,6H),0.02-0.11(m,12H)。
步骤4：4-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯基氨基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的合成：根据通用程序6步骤1使用N1-(2,6-二甲基苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯-1,4-二胺(204mg，0.60mmol，1.2当量)和4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(120mg，0.50mmol，1当量)制备4-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯基氨基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(0.06g，39％，棕色粘性液体)。
LCMS:370[M+1]+
步骤5：N-(4-(2,6-二甲基苯基氨基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺的合成：根据通用程序3使用4-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯基氨基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(0.60g，0.16mmol，1当量)制备化合物313(3.5g，5％，灰白色固体)。
LCMS:424[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.43(d,J＝7.45Hz,1H),7.69(br s,1H),7.57(s,1H),7.42-7.51(m,3H),7.31-7.40(m,1H),7.04(d,J＝5.26Hz,2H),6.24-6.43(m,2H),6.11(d,J＝8.77Hz,1H),5.71(dd,J＝1.97,9.87Hz,2H),3.70(s,3H),2.09(s,6H)。
实施例S-47：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺的合成：化合物394
Figure BDA0003133726960002601
步骤1：4-(2,4-二氟苯氧基)-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：在室温下向4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.2g，3.45mmol 1当量)在丙酮(15mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(0.565g，410mmol 1.2当量)，然后添加甲基碘(0.589g，4.10mmol，1.2当量)并且通过TLC和LC-MS监测。16h后反应完成并且将混合物用水(100ml)稀释并且用EtOAc(400mL)萃取。将有机层用水(200mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗残余物，将所述粗残余物通过CombiFlash色谱法纯化以得到呈粘性棕色固体(450mg，36％)的4-(2,4-二氟苯氧基)-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(180mg，33.5％)。
LCMS:362[M+1]+
步骤2：5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基氨基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：根据通用程序1步骤3使用4-(2,4-二氟苯氧基)-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(204mg，0.60mmol，1.2当量)和4-(2,4-二氟苯氧基)-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(140mg，0.441mmol，1当量)制备5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基氨基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.150g，82％，棕色粘性液体)。
LCMS:472[M+H]+
步骤3：5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基氨基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮的合成：根据通用程序17步骤5使用5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基氨基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯((0.150g，0.319mmol)制备5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基氨基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(0.110g，93％，棕色固体)。
LCMS:372[M+H]+
步骤4：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺的合成：根据通用程序3使用5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基氨基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.297mmol，1当量)制备N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺(0.015g，12％，灰白色固体)。
LCMS:426[M+H]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.39(d,J＝2.19Hz,1H),7.20(dd,J＝2.63,8.33Hz,1H),7.04-7.16(m,3H),6.90-7.00(m,2H),6.54(d,J＝1.75Hz,1H),6.26(d,J＝2.19Hz,2H),5.62(d,J＝9.65Hz,1H),3.60(s,3H),3.33-3.41(m,3H),2.79(s,3H).
实施例S-48.N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺(化合物407)的合成
Figure BDA0003133726960002611
步骤1：5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的合成：根据通用程序1步骤3使用中间体4(204mg，0.60mmol，1.2当量)和5-溴-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(150mg，0.688mmol，1当量)制备5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.160g，65％，棕色粘性液体)。
LCMS:359[M+H]+
步骤2：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺的合成：根据通用程序3使用5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.080g，0.223mmol，1当量)制备N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺(0.037g，39％，灰白色固体)。
LCMS:413[M+H]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.57-7.64(m,2H),7.55(s,1H),7.03(ddd,J＝11.2,8.6,2.9Hz,1H),6.91(d,J＝8.77Hz,3H),6.34-6.46(m,2H),5.95(s,1H),5.78(dd,J＝2.63,9.21Hz,1H),3.71(s,3H),3.51(s,3H)。
实施例S-49.N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)丙烯酰胺(化合物403)的合成
Figure BDA0003133726960002621
步骤1：6-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮的合成：根据通用程序1步骤3使用中间体4(357.93mg，1.034mmol，1.2当量)和6-溴-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(150mg，0.086mmol，1当量)制备6-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(0.190g，77％，棕色粘性液体)。
LCMS:360[M+H]+
步骤2：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)丙烯酰胺的合成：根据通用程序3使用6-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(0.100g，0.273mmol，1当量)制备N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)丙烯酰胺(0.045g，39％，灰白色固体)。
LCMS:414[M+H]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.74(d,J＝2.63Hz,1H),7.68(dd,J＝2.63,8.77Hz,1H),7.01-7.11(m,2H),6.90(d,J＝8.77Hz,2H),6.35-6.47(m,2H),6.30(s,1H),5.78(dd,J＝2.41,9.43Hz,1H),3.76(s,3H),3.72(s,3H)。
实施例S-50：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺(化合物396)的合成
Figure BDA0003133726960002631
步骤1：4-(2,4-二氟苯氧基)-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：根据通用程序10步骤1使用中间体4(1.2g，3.45mmol，1当量)制备4-(2,4-二氟苯氧基)-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(450mg，36％，棕色固体)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(br s,1H),6.83-6.91(m,3H),6.68(dd,J＝2.63,8.77Hz,1H),6.50(d,J＝5.70Hz,1H),5.69(br s,1H),2.62-2.69(m,3H),1.09(m,12H)。
步骤2：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基氨基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的合成：根据通用程序10步骤2使用4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.420mmol，1当量)制备4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基氨基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(85mg，41％)黄色固体)。
LCMS:393[M+1]+
步骤3：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺的合成：根据通用程序3使用4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基氨基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(0.070g，0.178mmol，1当量)制备N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺(0.025g，31％，灰白色固体)。
LCMS:447[M+H]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.37(d,J＝7.89Hz,1H),7.68(d,J＝7.02Hz,1H),7.55(t,J＝7.45Hz,1H),7.39-7.47(m,2H),7.30-7.38(m,2H),6.96-7.11(m,3H),6.87(br s,1H),6.28(d,J＝5.70Hz,2H),5.65(br s,1H),3.65(s,3H),3.34-3.44(m,3H)。
实施例S-51.7-(5-丙烯酰胺基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：(通用程序18)化合物412
Figure BDA0003133726960002641
步骤1：2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯的合成：在0℃下向2,6-二甲基苯酚(2.0g，16.03mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.721g，18.00mmol，1.1当量)，然后添加2-溴-1-氟-4-硝基苯(3.49g，18.0mmol，1.1当量)并且通过TLC和LC-MS监测。10min后反应完成并且向混合物中添加冰冷的水(50mL)以获得沉淀物，将所述沉淀物经布氏漏斗过滤；在真空下干燥以得到呈黄色固体的2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯(4.5g，68％)。
LCMS:322[M+1]+,324[M+2H]+
步骤2：3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤2使用2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯(4.0g，12.46mmol，1.0当量)制备3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺(3.5g，97％，黑色粘性液体)。LCMS:292[M+1]+,294[M+2]+
步骤3：4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤3使用3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺(1.0g，45.6mmol，1.0当量)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.16g，0.228mmol，0.05当量)制备4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.700g，66％，黑色粘性液体)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ6.97-7.11(m,3H),6.58(m,2H),6.14(d,J＝8.77Hz,1H),2.05-2.18(m,6H),1.23-1.28(m,12H)。
步骤4’：7-溴-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：向7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(0.100g，0.498mmol 1当量)中添加乙胺(2mL；在H2O中的70％溶液)并且将混合物在80℃下加热并且通过TLC监测。2h后反应完成并且向其中添加冰冷的水(50mL)以获得沉淀物，将所述沉淀物经布氏漏斗过滤；在真空下干燥以得到呈棕色固体的7-溴-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(100mg，67％)。
LCMS:315[M+1]+,317[M+2]+
步骤4：7-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：根据通用程序1步骤3使用4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.162g，0.477mmol，1.5当量)和7-溴-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(100mg，0.318mmol，1当量)制备7-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.045g，30％，棕色粘性液体)。
LCMS:448[M+H]+
步骤5：7-(5-丙烯酰胺基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：根据通用程序3使用7-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.070g，0.178mmol，1当量)制备7-(5-丙烯酰胺基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺。
LCMS:502[M+H]+
1H NMR:(400MHz,甲醇-d4δ8.15(s,1H),7.85(d,J＝2.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.50(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.13-7.00(m,3H),6.48-6.29(m,3H),5.76(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),3.73(s,3H),3.40(q,J＝7.3Hz,2H),2.09(s,6H),1.23(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例S-52.N-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺(化合物397)的合成
Figure BDA0003133726960002661
步骤1：2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯的合成：根据通用程序18步骤1使用2,6-二甲基苯酚(2.0g，16.03mmol，1.0当量)制备2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯。
LCMS:322[M+H]+,324[M+2]+
步骤2：3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤2使用2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯(4.0g，12.46mmol，1.0当量)制备3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺(3.5g，97％，黑色粘性液体)。LCMS:292[M+H]+,294[M+2]+
步骤3：4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤3使用3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺(1.0g，45.6mmol，1.0当量)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.16g，0.228mmol，0.05当量)制备4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.700g，66％，黑色粘性液体)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ6.97-7.11(m,3H),6.58(m,2H),6.14(d,J＝8.77Hz,1H),2.05-2.18(m,6H),1.23-1.28(m,12H)。
步骤4：4-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的合成：根据通用程序1步骤3使用4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.213g，0.630mmol，1.5当量)和4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.420mmol，1当量)制备4-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(0.100g，64％，棕色粘性液体)。
LCMS:371[M+H]+
步骤5：N-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺的合成：根据通用程序3使用4-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(0.070g，0.178mmol，1当量)制备N-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺(0.029g，25％，灰白色固体)。
LCMS:425[M+H]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.42(d,J＝8.33Hz,1H),7.64-7.75(m,2H),7.57(s,1H),7.42-7.56(m,3H),6.92-7.13(m,3H),6.28-6.47(m,3H),5.76(dd,J＝2.19,9.65Hz,1H),3.71(s,3H),2.03(s,6H)。
实施例S-53.N-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺(化合物411)的合成
Figure BDA0003133726960002671
步骤1：2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯的合成：根据通用程序18步骤1使用2,6-二甲基苯酚(2.0g，16.03mmol，1.0当量)制备2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯。
LCMS:322[M+H]+,324[M+2]+
步骤2：3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤2使用2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯(4.0g，12.46mmol，1.0当量)制备3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺(3.5g，97％，黑色粘性液体)。LCMS:292[M+H]+,294[M+2]+
步骤3：4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤3使用3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺(1.0g，45.6mmol，1.0当量)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.16g，0.228mmol，0.05当量)制备4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.700g，66％，黑色粘性液体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.97-7.11(m,3H),6.58(m,2H),6.14(d,J＝8.77Hz,1H),2.05-2.18(m,6H),1.23-1.28(m,12H)。
步骤4：5-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：根据通用程序1步骤3使用4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.252g，0.745mmol，1.5当量)和5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.496mmol，1当量)制备5-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.065g，30％，棕色粘性液体)。
LCMS:450[M+H]+
步骤5：5-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮的合成：根据通用程序17步骤5使用叔丁基5-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)(0.065g，0.144mmol)制备5-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(50mg，99％，高粘性固体)。
LCMS:350[M+H]+
步骤6：N-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺的合成：根据通用程序3使用5-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(0.050g，0.143mmol，1当量)制备N-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺(0.009g，16％，灰白色固体)。LCMS:404[M+H]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.75(d,J＝2.63Hz,1H),7.34(dd,J＝2.63,8.77Hz,1H),7.22(d,J＝2.19Hz,1H),7.11-7.16(m,2H),7.08(d,J＝6.14Hz,1H),6.72(d,J＝1.75Hz,1H),6.28-6.46(m,3H),5.76(dd,J＝2.41,9.43Hz,1H),3.66(s,3H),2.86(s,3H),2.11(s,6H)。
实施例S-54.N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-3,5-二氧代-3,4,5,6-四氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯基)丙烯酰胺(化合物404)的合成
Figure BDA0003133726960002691
步骤1：8-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3,5(4H,6H)-二酮的合成：根据通用程序1步骤3使用4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(243.09mg，0.700mmol，1.2当量)和8-溴-6-甲基-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3,5(4H,6H)-二酮(150mg，0.580mmol，1当量)制备8-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3,5(4H,6H)-二酮(0.145g，62％，棕色粘性液体)。
LCMS:400[M+H]+
步骤2：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-3,5-二氧代-3,4,5,6-四氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯基)丙烯酰胺的合成：根据通用程序3使用8-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3,5(4H,6H)-二酮(0.145g，0.363mmol，1当量)制备N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-3,5-二氧代-3,4,5,6-四氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯基)丙烯酰胺(0.011g，6％，灰白色固体)。
LCMS:454[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),7.72(d,J＝2.7Hz,1H),7.61(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.45-7.33(m,1H),7.12-6.99(m,2H),6.87(d,J＝8.9Hz,1H),6.43(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.25(dd,J＝16.9,2.1Hz,1H),5.76(dd,J＝9.9,2.2Hz,1H),4.43(s,2H),3.48(s,3H)。
实施例S-55.(E)-N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙-1-烯-1-磺酰胺(化合物86)的合成
Figure BDA0003133726960002692
步骤1：4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的合成：根据通用程序1，步骤3使用4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(174.45mg，0.504mmol，1.2当量)和4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.420mmol，1当量)制备4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(0.150g，94％，棕色粘性液体)。
LCMS:379[M+1]+
步骤2：(E)-N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙-1-烯-1-磺酰胺的合成：在0℃下向4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(0.100g，0.263mmol)在THF(5ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.080g，0.791mmol，3当量)和DMAP(0.010g，0.052mmol，0.2当量)，然后添加(E)-丙-1-烯-1-磺酰氯(0.044g，0.316mmol，1.2当量)并且通过TLC和LC-MS监测。2h后反应完成并且将混合物用水(100ml)稀释，用EtOAc(250mL×2)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈高粘性固体的(E)-N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙-1-烯-1-磺酰胺(15mg，11％)。
LCMS:483[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.35(d,J＝7.45Hz,1H),7.66(s,1H),7.53(s,1H),7.33-7.40(m,2H),7.27(dd,J＝2.63,8.77Hz,1H),7.21(d,J＝3.07Hz,1H),6.86-6.99(m,3H),6.76(d,J＝7.02Hz,2H),6.42(d,J＝1.75Hz,1H),3.63(s,3H),1.87(dd,J＝1.53,6.80Hz,3H)。
实施例S-56.4-(5-丙烯酰胺基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(化合物381)的合成
Figure BDA0003133726960002711
步骤1：2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯的合成：根据通用程序17步骤1使用2,6-二甲基苯酚(2.0g，16.03mmol，1.0当量)制备2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯(4.5g，68％，黄色固体)。
LCMS:322[M+H]+,324[M+2]+
步骤2：3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤2使用2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯(4.0g，12.46mmol，1.0当量)制备3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺(3.5g，97％，黑色粘性液体)。LCMS:292[M+H]+,294[M+2]+
步骤3：4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤3使用3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺(1.0g，45.6mmol，1.0当量)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.16g，0.228mmol，0.05当量)制备4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.700g，66％，黑色粘性液体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.97-7.11(m,3H),6.58(m,2H),6.14(d,J＝8.77Hz,1H),2.05-2.18(m,6H),1.23-1.28(m,12H)。
步骤4’：4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：根据通用程序18步骤4a使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(0.500g，0.498mmol，1当量)制备4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(350mg，70％，棕色固体)。
LCMS:315[M+H]+,317[M+2]+
步骤4：4-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：根据通用程序1步骤3使用4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.162g，0.474mmol，1.5当量)和4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(100mg，0.318mmol，1当量)制备4-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.045g，30％，棕色粘性液体)。
LCMS:448[M+H]+
步骤5：4-(5-丙烯酰胺基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：根据通用程序3使用4-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.080g，0.178mmol，1当量)制备4-(5-丙烯酰胺基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.013g，14％，灰白色固体)。
LCMS:502[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.86(br s,1H),7.89(s,1H),7.75(s,2H),7.60(d,J＝9.21Hz,1H),6.99-7.21(m,3H),6.31-6.50(m,2H),6.23(d,J＝19.29Hz,1H),5.74(d,J＝11.84Hz,1H),3.62(s,3H),3.16-3.28(m,2H),2.00(s,6H),1.09(t,J＝7.24Hz,3H)。
实施例S-57.(E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丁-2-烯胺(化合物410)的合成
Figure BDA0003133726960002721
步骤1：2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯的合成：根据通用程序18步骤1使用2,6-二甲基苯酚(2.0g，16.03mmol，1.0当量)制备2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯。
LCMS:322[M+H]+,324[M+2]+
步骤2：3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤2使用2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯(4.0g，12.46mmol，1.0当量)制备3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺(3.5g，97％，黑色粘性液体)。LCMS:292[M+H]+,294[M+2]+
步骤3：4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤3使用3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺(1.0g，45.6mmol，1.0当量)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.16g，0.228mmol，0.05当量)制备4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.700g，66％，黑色粘性液体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.97-7.11(m,3H),6.58(m,2H),6.14(d,J＝8.77Hz,1H),2.05-2.18(m,6H),1.23-1.28(m,12H)。
步骤4：4-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的合成：根据通用程序1步骤3使用4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.375g，1.26mmol，1.5当量))和4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(200mg，0.843mmol，1当量)制备4-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(0.220g，70％，棕色粘性液体)。
LCMS:371[M+H]+
步骤5：(E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丁-2-烯胺：在0℃下向(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(0.040g，0.340mmol，1当量)在DMF(4ml)中的搅拌溶液中添加HATU(0.264g，0.675mmol，2当量)和DIPEA(0.32ml，1.73mmol，5当量)。将混合物在0℃下搅拌20min，然后添加4-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(0.128g，0.340mmol，1当量)并且通过TLC和LC-MS监测。2h后反应完成并且向混合物中添加冰冷的水(50mL)以获得沉淀物，将所述沉淀物经布氏漏斗过滤；在真空下干燥以得到(E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丁-2-烯胺(17mg，33％)。
LCMS:482[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.18(br s,1H),8.32(d,J＝7.45Hz,1H),7.76(d,J＝2.63Hz,1H),7.70(d,J＝7.02Hz,1H),7.50-7.61(m,2H),7.38(d,J＝8.33Hz,1H),7.00-7.15(m,3H),6.70(d,J＝15.35Hz,1H),6.22-6.41(m,2H),3.59(s,3H),2.38(br s,6H),1.98(br s,6H),1.23(s,3H)。
实施例S-58.N-(4-(2,6-二氟苯基氨基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺(化合物319)的合成
Figure BDA0003133726960002741
步骤1：4-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯基氨基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的合成：根据通用程序6步骤1使用N1-(2,6-二氟苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯-1,4-二胺(291.0mg，0.630mmol，1.5当量)和4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.420mmol，1当量)制备4-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯基氨基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(0.140g，87％，棕色粘性液体)。
LCMS:378[M+H]+
步骤2：N-(4-(2,6-二氟苯基氨基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺，化合物7的合成：根据通用程序3使用4-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯基氨基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(0.140g，0.420mmol，1当量)制备N-(4-(2,6-二氟苯基氨基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺(0.0065g，4％，灰白色固体)。
LCMS 432[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.05(br s,1H),8.25(d,J＝7.89Hz,1H),7.56-7.66(m,2H),7.40-7.54(m,3H),7.25(d,J＝8.33Hz,1H),6.91-7.07(m,3H),6.82(br s,1H),6.60(d,J＝8.77Hz,1H),6.38(d,J＝10.09Hz,1H),6.19(d,J＝17.54Hz,1H),5.69(d,J＝10.52Hz,1H),3.54(s,3H)。
实施例S-59.N-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺的合成：(通用程序19)化合物408
Figure BDA0003133726960002751
步骤1：4-氟-2,6-二甲基苯酚的合成：向2-溴-5-氟-1,3-二甲基苯(5.0g，24.7mmol 1当量)在1,4-二噁烷:水(25mL:25mL)中的溶液中添加KOH(4.15g，74.2mmol，3当量)并且将混合物在氮气下脱气15min。在另一个装置中，将在1,4-二噁烷:水(10mL:10mL)中的t-Bu-X-phos(839mg，7.98mmol 0.08当量)和Pd2(dba)3(452mg，0.49mmol 0.08当量)在氮气下脱气15min。将第一脱气混合物的内容物转移到第二脱气溶液中并且将混合物在100℃下加热并且通过TLC和LC-MS监测。16h后反应完成并且将混合物用6N-HCl(pH约2-3)酸化并且用EtOAc(700mL)萃取。将有机层用水(300mL)、盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗残余物，将所述粗残余物通过CombiFlash色谱法纯化以得到呈粘性棕色固体的4-氟-2,6-二甲基苯酚(2.2g，64％)。
LCMS:141[M+1]+
步骤2：2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-5-氟-1,3-二甲基苯的合成：根据通用程序18步骤1使用4-氟-2,6-二甲基苯酚(2.2g，18.7mmol，1.0当量)制备2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-5-氟-1,3-二甲基苯(5.0g，94％)。
LCMS:340[M+H]+,342[M+2]+
步骤3：3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤2使用2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-5-氟-1,3-二甲基苯(3.0g，88.4mmol，1.0当量)制备3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯胺(2.5g，91％，黑色粘性液体)。
LCMS:310[M+H]+,312[M+2]+
步骤4：4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤3使用3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯胺(0.170g，0.242mmol，0.05当量)制备4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.5g，87％，黑色粘性液体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.87-7.07(m,2H),6.63(d,J＝17.10Hz,1H),6.47-6.53(m,1H),6.44(s,1H),4.70(br s,2H),1.94-2.16(m,6H),1.09-1.24(m,12H)。
步骤5：4-(5-氨基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的合成：根据通用程序6步骤1使用4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(225.0mg，0.632mmol，1.5当量)和4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.921mmol，1当量)制备4-(5-氨基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(0.065g，39％，棕色粘性液体)。
LCMS:389[M+H]+
步骤6：N-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺(化合物7)的合成：根据通用程序3使用4-(5-氨基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(0.065g，0.167mmol，1当量)制备N-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺(0.009g，12％，灰白色固体)。
LCMS:443[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.17(s,1H),8.32(d,J＝7.89Hz,1H),7.76(d,J＝2.19Hz,1H),7.70(s,1H),7.44-7.65(m,3H),7.36(d,J＝8.33Hz,1H),6.97(d,J＝8.77Hz,2H),6.33-6.47(m,2H),6.24(d,J＝1.75Hz,1H),5.73(d,J＝11.84Hz,1H),3.59(s,3H),1.98(br s,6H)。
实施例S-60.N-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺(化合物167)的合成
Figure BDA0003133726960002771
步骤1：4-氟-2,6-二甲基苯酚的合成：根据通用程序19步骤1使用2-溴-5-氟-1,3-二甲基苯(5.0g，24.7mmol，1当量)制备4-氟-2,6-二甲基苯酚(2.2g，64％粘性棕色固体)。
LCMS:141[M+1]+
步骤2：2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-5-氟-1,3-二甲基苯的合成：根据通用程序18步骤1使用4-氟-2,6-二甲基苯酚(2.2g，18.7mmol，1.0当量)制备2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-5-氟-1,3-二甲基苯(5.0g，94％)。
LCMS:340[M+H]+,342[M+2]+
步骤3：3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤2使用2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-5-氟-1,3-二甲基苯(3.0g，88.4mmol，1.0当量)制备3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯胺(2.5g，91％，黑色粘性液体)。
LCMS:310[M+H]+,312[M+2]+
步骤4：4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤3使用3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯胺(0.170g，0.242mmol，0.05当量)制备4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.5g，87％，黑色粘性液体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.87-7.07(m,2H),6.63(d,J＝17.10Hz,1H),6.47-6.53(m,1H),6.44(s,1H),4.70(br s,2H),1.94-2.16(m,6H),1.09-1.24(m,12H)。
步骤5：5-(5-氨基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：根据通用程序6步骤1使用4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(271.0mg，0.789mmol，1.5当量)和5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.506mmol，1当量)制备5-(5-氨基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.085g，36％，棕色粘性液体)。
LCMS:468[M+H]+
步骤6：5-(5-氨基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮的合成：根据通用程序17，步骤5使用5-(5-氨基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.085g，0.182mmol)制备5-(5-氨基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(65mg，98％，高粘性固体)。
LCMS:368[M+H]+
步骤7：N-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺，化合物7的合成：根据通用程序3使用5-(5-氨基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(0.065g，0.177mmol，1当量)制备N-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺(0.007g，7％，灰白色固体)。
LCMS:422[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.11(br s,1H),7.73(br s,1H),7.43(d,J＝10.96Hz,1H),7.16(s,1H),7.04(d,J＝9.21Hz,2H),6.32-6.48(m,2H),6.14-6.31(m,2H),5.72(d,J＝10.52Hz,1H),5.65(d,J＝5.26Hz,1H),3.53(s,3H),2.55-2.82(m,3H),2.05(s,6H)。
实施例S-61.N-(4-(2,6-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺(化合物583)的合成
Figure BDA0003133726960002791
步骤1：4-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的合成：根据通用程序6，步骤1使用4-(2,6-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(219mg，0.630mmol，1.5当量)和4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.420mmol，1当量)制备4-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(0.150g，94％，棕色粘性液体)。
LCMS:379[M+H]+
步骤2：N-(4-(2,6-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺的合成：根据通用程序3使用4-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(0.150g，0.40mmol，1当量)制备N-(4-(2,6-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺(0.050g，29％，灰白色固体)。
LCMS:433[M+1]+
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.26(d,J＝7.34Hz,1H),7.75(d,J＝2.93Hz,1H),7.60-7.70(m,2H),7.46-7.59(m,2H),7.32(d,J＝7.83Hz,1H),7.06-7.26(m,3H),6.82(d,J＝8.80Hz,1H),6.38(d,J＝9.78Hz,1H),6.24(d,J＝1.47Hz,1H),5.73(d,J＝11.74Hz,1H),3.55(s,3H)。
实施例S-62.N-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺(化合物584)的合成
Figure BDA0003133726960002801
步骤1：2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯的合成：在0℃下向2,6-二甲基苯酚(2.0g，16.03mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.721g，18.00mmol，1.1当量)，然后添加2-溴-1-氟-4-硝基苯(3.49g，18.0mmol，1.1当量)并且通过TLC和LC-MS监测。10min后反应完成并且向混合物中添加冰冷的水(50mL)以获得沉淀物，将所述沉淀物经布氏漏斗过滤；在真空下干燥以得到呈黄色固体的2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯(4.5g，68％)。
LCMS:322[M+H]+,324[M+2]+
步骤2：3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤2使用2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯(4.0g，12.46mmol，1.0当量)制备3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺(3.5g，97％，黑色粘性液体)。LCMS:292[M+1]+,294[M+2]+
步骤3：4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤3使用3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺(1.0g，45.6mmol，1.0当量)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.16g，0.228mmol，0.05当量)制备4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.700g，66％，黑色粘性液体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.97-7.11(m,3H),6.58(m,2H),6.14(d,J＝8.77Hz,1H),2.05-2.18(m,6H),1.23-1.28(m,12H)。
步骤4：5-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的合成：根据通用程序1步骤3使用4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.160g，0.73mmol，1.5当量)和5-溴-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(166mg，0.48mmol，1当量)制备5-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.120g，45％，棕色粘性液体)。
LCMS:351[M+H]+
步骤5：N-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺的合成：根据通用程序3使用5-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.120g，0.342mmol，1当量)制备N-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺(0.030g，21％，灰白色固体)。
LCMS:405[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),7.67(s,1H),7.61(d,J＝2.45Hz,1H),7.41(d,J＝8.80Hz,1H),7.09-7.20(m,2H),7.08(d,J＝8.31Hz,1H),6.37(d,J＝10.27Hz,1H),6.23(d,J＝1.47Hz,1H),6.18(d,J＝8.80Hz,1H),5.91(s,1H),5.72(d,J＝9.78Hz,1H),3.73(s,3H),3.41(s,3H),2.00(s,6H)。实施例S-63：7-(5-丙烯酰胺基-2-(2,6-二甲基苯基氨基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(化合物585)的合成
Figure BDA0003133726960002811
步骤1：2-溴-N-(2,6-二甲基苯基)-4-硝基苯胺的合成：在-60℃下向2,6-二甲基苯胺(2.0g，16.58mmol，1.0当量)在DMF(30mL)中的溶液中添加t-BuONa(11g，99mmol，60当量)，然后添加2-溴-1-氟-4-硝基苯(4g，18.15mmol，1.1当量)。经30min的时间段使混合物的温度逐渐升高至室温并且通过TLC和LC-MS监测。2h后反应完成并且向混合物中添加冰冷的水(50mL)以获得沉淀物，将所述沉淀物经布氏漏斗过滤；在真空下干燥以得到呈黄色固体的2-溴-N-(2,6-二甲基苯基)-4-硝基苯胺(1.1g，21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.37(d,J＝2.63Hz,1H),8.23(s,1H),7.98(dd,J＝2.63,9.21Hz,1H),7.23(s,3H),2.10(s,6H)。
步骤2：2-溴-N1-(2,6-二甲基苯基)苯-1,4-二胺的合成：根据通用程序1步骤2使用22-溴-N-(2,6-二甲基苯基)-4-硝基苯胺(1.1g，3.43mmol，1.0当量)制备2-溴-N1-(2,6-二甲基苯基)苯-1,4-二胺(1g，100％，黑色粘性液体)。
LCMS:291[M+1]+,293[M+2]+
步骤3：N1-(2,6-二甲基苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯-1,4-二胺的合成：根据通用程序1步骤3使用2-溴-N1-(2,6-二甲基苯基)苯-1,4-二胺(1g，3.43mmol，1.0当量)制备N1-(2,6-二甲基苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯-1,4-二胺(0.6g，52％，黑色粘性液体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.26(s,2H),7.08(s,2H),6.57(s,1H),6.43(s,1H),2.10-2.25(s,6H),0.02-0.11(m,12H)。
步骤4a：4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：根据通用程序18步骤4a使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(0.500g，0.498mmol，1当量)制备4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(350mg，70％，棕色固体)。
LCMS:315[M+1]+,317[M+2]+
步骤4：7-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯基氨基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：根据通用程序6步骤1使用N1-(2,6-二甲基苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯-1,4-二胺(214mg，0.63mmol，1.5当量)和7-溴-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(100mg，0.42mmol，1当量)制备7-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯基氨基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.130g，92％，棕色粘性液体)。
LCMS:447[M+1]+
步骤5：7-(5-丙烯酰胺基-2-(2,6-二甲基苯基氨基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：根据通用程序3使用7-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯基氨基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.130g，0.29mmol，1当量)制备7-(5-丙烯酰胺基-2-(2,6-二甲基苯基氨基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.016g，11％，灰白色固体)。
LCMS:501[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ9.92(s,1H),8.72(br s,1H),8.29(s,1H),7.70(s,1H),7.64(d,J＝1.96Hz,1H),7.33(d,J＝8.31Hz,1H),6.98-7.13(m,2H),6.59(s,1H),6.35(d,J＝10.27Hz,1H),6.18(br s,1H),6.00(d,J＝8.80Hz,1H),5.67(d,J＝12.23Hz,1H),3.56(s,3H),2.09(s,6H),1.11(t,J＝7.09Hz,3H)。
实施例S-64：7-(2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-丙炔酰胺基苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺，化合物587
Figure BDA0003133726960002831
步骤1：2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯的合成：在0℃下向2,6-二甲基苯酚(2.0g，16.03mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.721g，18.00mmol，1.1当量)，然后添加2-溴-1-氟-4-硝基苯(3.49g，18.0mmol，1.1当量)并且通过TLC和LC-MS监测。10min后反应完成并且向混合物中添加冰冷的水(50mL)以获得沉淀物，将所述沉淀物经布氏漏斗过滤；在真空下干燥以得到呈黄色固体的2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯(4.5g，68％)。
LCMS:322[M+1]+,324[M+2]+
步骤2：3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺的合成：向2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯(4.0g，12.42mmol，1.0当量)在乙醇(20mL)中的溶液中添加NH4Cl(6.6g，124.16mmol)在水(22mL)中的溶液，然后添加铁粉(5.5g，99.3mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌1h。TLC分析指示反应完成。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液用水稀释并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈黑色粘性液体的3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺(3.5g，97％)。
LCMS:292[M+1]+,294[M+2]+
步骤3：4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：向3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺(15g，51.5mmol，1当量)在1,4-二噁烷(200mL)中的溶液中添加B2Pin2(20.6g，77.3mmol，1.5当量)、KOAc(16g，154.6mmol，3当量)并且将混合物在氮气下脱气20min。然后将PdCl2(PPh3)2(3.8g，5.1mmol，0.1当量)添加到混合物中并且将混合物在氮气下进一步脱气10min。将混合物在80℃下加热16h。TLC分析指示反应完成。将混合物通过硅藻土床过滤用EtOAc(500mL)洗涤。将有机层用水(250ml×2)、盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗品，将所述粗品通过柱色谱法纯化以得到呈棕色固体的4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(7.0g，产率：40％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ6.97-7.11(m,3H),6.58(m,2H),6.14(d,J＝8.77Hz,1H),2.05-2.18(m,6H),1.23-1.28(m,12H)。
步骤4a：7-溴-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：根据通用程序18步骤4a使用7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(0.500g，0.498mmol，1当量)制备7-溴-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(350mg，70％，棕色固体)。
LCMS:315[M+1]+,317[M+2]+
步骤4：7-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：根据通用程序6，步骤1使用4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(214mg，0.63mmol，1.5当量)和7-溴-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(100mg，0.42mmol，1当量)制备7-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.130g，92％，棕色粘性液体)。
LCMS:448[M+1]+
步骤5：7-(2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-丙炔酰胺基苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：根据通用程序4使用7-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.116g，0.26mmol，1当量)制备7-(2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-丙炔酰胺基苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.014g，11％，灰白色固体)。
LCMS:500[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.15(s,1H),7.77(d,J＝2.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.47(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),7.13-7.00(m,3H),6.42(d,J＝9.0Hz,1H),3.72(s,3H),3.40(q,J＝7.2Hz,2H),2.08(s,6H),1.34-1.19(m,3H)。
实施例S-65：7-(5-丙烯酰胺基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺，化合物588
Figure BDA0003133726960002851
步骤1. 4-氟-2,6-二甲基苯酚的合成：向2-溴-5-氟-1,3-二甲基苯(5.0g，24.7mmol 1当量)在1,4-二噁烷:水(25mL:25mL)中的溶液中添加KOH(4.15g，74.2mmol 3当量)并且将混合物在氮气下脱气15min。在另一个装置中，将在1,4-二噁烷:水(10mL:10mL)中的t-Bu-X-phos(839mg，7.98mmol 0.08当量)和Pd2(dba)3(452mg，0.49mmol 0.08当量)在氮气下脱气15min。将第一脱气混合物的内容物转移到第二脱气溶液中并且将混合物在100℃下加热并且通过TLC和LC-MS监测。16h后反应完成并且将混合物用6N-HCl(pH约2-3)酸化并且用EtOAc(700mL)萃取。将有机层用水(300mL)、盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗残余物，将所述粗残余物通过CombiFlash色谱法纯化以得到呈粘性棕色固体的4-氟-2,6-二甲基苯酚(2.2g，64％)。
LCMS:141[M+1]+
步骤2. 2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-5-氟-1,3-二甲基苯的合成：根据通用程序18步骤1使用4-氟-2,6-二甲基苯酚(2.2g，18.7mmol，1.0当量)制备2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-5-氟-1,3-二甲基苯(5.0g，94％)。
LCMS:340[M+H]+,342[M+2]+
步骤3. 3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤2使用2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-5-氟-1,3-二甲基苯(3.0g，88.4mmol，1.0当量)制备3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯胺(2.5g，91％，黑色粘性液体)。
LCMS:310[M+H]+,312[M+2]+
步骤4. 4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤3使用3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯胺(0.170g，0.242mmol，0.05当量)制备4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.5g，87％，黑色粘性液体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.87-7.07(m,2H),6.63(d,J＝17.10Hz,1H),6.47-6.53(m,1H),6.44(s,1H),4.70(br s,2H),1.94-2.16(m,6H),1.09-1.24(m,12H)。
步骤5. 7-(5-氨基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：根据通用程序6步骤1使用4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.131g，0.477mmol，1.5当量)和7-溴-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.100g，0.318mmol，1当量)制备7-(5-氨基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.100g，68％，棕色粘性液体)。
LCMS：466[M+H]+
步骤6. 7-(5-丙烯酰胺基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：根据通用程序3使用7-(5-氨基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.100g，0.215mmol，1当量)制备7-(5-丙烯酰胺基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.007g，6.3％，灰白色固体)。
LCMS:520[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.21(s,1H),8.76(br s,1H),8.30(s,1H),7.91(d,J＝2.45Hz,1H),7.81(s,1H),7.53(d,J＝8.80Hz,1H),7.00(d,J＝8.80Hz,2H),6.32-6.50(m,2H),6.25(br s,1H),5.74(d,J＝11.74Hz,1H),3.60(s,3H),3.18-3.28(m,2H),2.03(s,6H),1.12(t,J＝7.09Hz,3H)。
实施例S-66：N-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4-异丙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺，化合物589
Figure BDA0003133726960002871
步骤1：5-溴-4-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的合成：向5-溴-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.300g，1.37mmol，1.0当量)中添加HBr(在H2O中的48％，15mL)并且将混合物在120℃下加热并且通过TLC和LC-MS监测。16h后反应完成并且将混合物使用饱和的NaHCO3溶液在冰冷的条件下中和。将混合物用10％MeOH/DCM(300mL×2)萃取。将合并的有机层用H2O(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈高粘性固体的5-溴-4-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.27g，97％)。
LCMS:204[M+1]+,206[M+2]+
步骤2：5-溴-4-异丙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的合成：在室温下向5-溴-4-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.300g，1.47mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(0.405g，2.94mmol，2.0当量)并且将混合物搅拌30min。然后将2-碘丙烷(0.50g，2.94mmol，2.0当量)添加到混合物中并且将混合物在100℃下加热并且通过TLC和LC-MS监测。16h后反应完成并且将混合物用水(100mL)稀释并且用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层用H2O(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈高粘性固体的5-溴-4-异丙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.15g，46％)。
LCMS:246[M+1]+,248[M+2]+
步骤3：5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-异丙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的合成：根据通用程序6步骤1使用4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(310mg，0.91mmol，1.5当量)和5-溴-4-异丙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.15g，0.61mmol，1当量)制备5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-异丙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.060g，26％，棕色粘性液体)。
LCMS:379[M+1]+
步骤4：N-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4-异丙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺的合成：根据通用程序3使用5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-异丙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.05g，0.13mmol，1当量)制备N-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4-异丙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺(0.009g，16％，灰白色固体)。
LCMS:433[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ10.06(s,1H),7.62(s,1H),7.60(d,J＝2.7Hz,1H),7.41(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.12(d,J＝7.3Hz,2H),7.06(dd,J＝8.6,6.2Hz,1H),6.39(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.26-6.21(m,1H),6.19(d,J＝5.3Hz,2H),5.90(s,1H),5.71(dd,J＝10.0,2.2Hz,1H),4.63(p,J＝6.0Hz,1H),3.39(s,3H),2.02(s,6H),1.19(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例S-67：(E)-7-(5-丁-2-烯酰胺基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺，化合物611
Figure BDA0003133726960002891
步骤1：2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯的合成：根据通用程序18步骤1使用2,6-二甲基苯酚(2.0g，16.03mmol，1.0当量)制备2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯(4.5g，68％，黄色固体)。
LCMS:322[M+H]+,324[M+2]+
步骤2：3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤2使用2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯(4.0g，12.46mmol，1.0当量)制备3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺(3.5g，97％，黑色粘性液体)。LCMS:292[M+1]+,294[M+2]+
步骤3：4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤3使用3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺(1.0g，45.6mmol，1.0当量)制备4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.700g，66％，黑色粘性液体)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ6.97-7.11(m,3H),6.58(m,2H),6.14(d,J＝8.77Hz,1H),2.05-2.18(m,6H),1.23-1.28(m,12H)。
步骤4a：7-溴-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：根据通用程序18步骤4a使用7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(1.0g，45.6mmol，1.0当量)制备7-溴-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(100mg，67％，棕色固体))。
LCMS:315[M+1]+,317[M+2]+
步骤4：7-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：根据通用程序1步骤3使用4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.807g，2.37mmol，1.5当量)和7-溴-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.50g，1.58mmol，1当量)制备7-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.23g，30％，棕色粘性液体)。
LCMS:448[M+1]+
步骤5：7-(5-丙烯酰胺基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：根据通用程序3使用7-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.110g，0.246mmol，1当量)和(E)-丁-2-烯酰氯(0.028g，0.27mmol，1.2当量)制备7-(5-丙烯酰胺基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(12mg，10％)。LCMS:516[M+1]+
1H NMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.15(s,1H),7.83(d,J＝2.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.47(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.12-7.01(m,3H),6.92(dq,J＝13.9,6.9Hz,1H),6.41(d,J＝9.0Hz,1H),6.10(dd,J＝15.2,2.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.40(q,J＝7.3Hz,2H),2.08(s,6H),1.91(dd,J＝6.9,1.8Hz,3H),1.29(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例S-68：4-(5-丙烯酰胺基-2-((2,4-二氟苯基)(甲基)氨基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，化合物612
Figure BDA0003133726960002911
2-溴-N-(2,4-二氟苯基)-4-硝基苯胺的合成：在-60℃下向2,4-二氟苯胺(5.0g，41.3mmol，1.0当量)在DMF(30mL)中的溶液中添加t-BuONa(20g，206mmol，5当量)，然后添加2-溴-1-氟-4-硝基苯(10.9g，49.5mmol，1.2当量)。经30min的时间段使混合物的温度逐渐升高至室温并且通过TLC和LC-MS监测。1h后反应完成并且向混合物中添加冰冷的水(50mL)以获得沉淀物，将所述沉淀物经布氏漏斗过滤；在真空下干燥以获得粗品，将所述粗品通过CombiFlash色谱法纯化以得到呈黄色固体的2-溴-N-(2,4-二氟苯基)-4-硝基苯胺(1.2g，9.5％)。
LCMS:329[M+1]+,331[M+2]+
步骤2：2-溴-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4-硝基苯胺的合成：在室温下向2-溴-N-(2,4-二氟苯基)-4-硝基苯胺(0.9g，2.73mmol)和K2CO3(1.1g，8.2mmol，3当量)中添加MeI(1.5g，10.94mmol，4当量)并且将混合物在65℃下加热16h。16h后反应完成并且向混合物中添加水(200mL)。然后将水层用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗品，将所述粗品与正戊烷/乙醚(10mL/2mL)一起研磨以得到呈黄色固体的2-溴-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4-硝基苯胺(0.80g，86％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝2.6Hz,1H),8.18(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),7.21(d,J＝9.2Hz,1H),6.77-6.93(m,3H),3.34(s,3H)。
步骤3：2-溴-N1-(2,4-二氟苯基)-N1-甲基苯-1,4-二胺的合成：根据通用程序1，步骤2使用2-溴-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-4-硝基苯胺(0.8g，2.33mmol，1.0当量)制备2-溴-N1-(2,4-二氟苯基)-N1-甲基苯-1,4-二胺(0.70g，96％，黑色粘性液体)。
LCMS:313[M+1]+,315[M+2]+
步骤4：N1-(2,4-二氟苯基)-N1-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯-1,4-二胺的合成：根据通用程序1步骤3使用7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(1.0g，45.6mmol，1.0当量)制备N1-(2,4-二氟苯基)-N1-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯-1,4-二胺(0.045mg，67％，棕色固体))。
LCMS:361[M+1]+
步骤4a.4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：根据通用程序18步骤4a使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(1.5g，4.3mmol，1当量)制备4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(1.23g，95％，白色固体)。LCMS:315[M+1]+,317[M+2]+
步骤5：4-(5-氨基-2-((2,4-二氟苯基)(甲基)氨基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：根据通用程序1步骤3使用使用N1-(2,4-二氟苯基)-N1-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯-1,4-二胺(0.15g，0.43mmol，1.5当量)和4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.09g，0.28mmol，1当量)制备4-(5-氨基-2-((2,4-二氟苯基)(甲基)氨基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.04g，30％，黄色粘性固体)。
LCMS:469[M+1]+
步骤6. 4-(5-丙烯酰胺基-2-((2,4-二氟苯基)(甲基)氨基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：根据通用程序3使用4-(5-氨基-2-((2,4-二氟苯基)(甲基)氨基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.04g，0.085mmol，1当量)制备4-(5-丙烯酰胺基-2-((2,4-二氟苯基)(甲基)氨基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.005g，11％，灰白色固体)。
LCMS:523[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.72(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.55(d,J＝2.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(s,1H),6.65-6.52(m,2H),6.52-6.30(m,3H),5.77(dd,J＝9.6,2.3Hz,1H),3.53(s,3H),3.42-3.32(m,2H),3.18(s,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例S-69：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代喹啉-1(4H)-基)苯基)丙烯酰胺，化合物613
Figure BDA0003133726960002931
步骤1. 2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯的合成：根据通用程序1步骤1使用2,4-二氟苯酚(1g，7.6mmol，1当量)制备2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯(1.2g，71％，白色固体)。LCMS:330[M+1]+,332[M+2]+
步骤2a：1-(2-氨基苯基)丙-1-酮的合成：在0℃下向2-氨基苄腈(3g，25.4mmol，1当量)在THF中的搅拌溶液中缓慢添加乙基溴化镁(在THF中的1M；50.8mL)并且将混合物在室温下搅拌3h。3h后反应完成并且将混合物用饱和的NH4Cl溶液(100mL)缓慢淬灭并且用EtOAc(300mL×2)萃取。将合并的有机层用水(200mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗品，将所述粗品通过CombiFlash色谱法纯化呈黄色固体的以得到1-(2-氨基苯基)丙-1-酮(3.2g，85％)。
LCMS:150[M+1]+
步骤2b.3-甲基喹啉-4(1H)-酮的合成：在室温下向在甲酸甲酯(60mL)中的1-(2-氨基苯基)丙-1-酮(3g，20.1mmol，1当量)中添加NaH(在矿物油中的60％悬浮液；2.4g，60.4mmol，3当量)并且将混合物在60℃下加热16h。16h后并且将混合物冷却至室温并且用水(100mL)稀释。然后将水层用EtOAc(300mL×2)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗品，将所述粗品通过CombiFlash色谱法纯化以得到呈灰白色固体的3-甲基喹啉-4(1H)-酮(0.85g，26％)。
LCMS:160[M+1]+
步骤2：1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮的合成：在室温下向在DMF(10mL)中的2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯(0.5g，3.14mmol，1当量)和3-甲基喹啉-4(1H)-酮(1.2g，3.77mmol，1.2当量)中添加K2CO3(0.85g，6.28mmol，2当量)并且将混合物在氮气下脱气20min。然后将1,10-菲咯啉(0.11g，0.62mmol，0.2当量)和CuI(0.06g，0.31mmol，0.1当量)添加到混合物中并且将所得的混合物在100℃下加热16h。16h后反应完成并且向混合物中添加水(100mL)并且用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗品，将所述粗品通过CombiFlash色谱法纯化以得到呈黄色固体的1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(0.08g，13％)。
LCMS:409[M+1]+
步骤3：1-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮的合成：根据通用程序1，步骤2使用1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(0.08g，0.20mmol，1.0当量)制备1-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(0.055mg，71％，浅棕色固体)。
LCMS:379[M+1]+
步骤4：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代喹啉-1(4H)-基)苯基)丙烯酰胺的合成：根据通用程序3使用1-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(0.05g，0.13mmol，1.0当量)制备N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代喹啉-1(4H)-基)苯基)丙烯酰胺(0.0055g，9.5％，灰白色固体))。
LCMS:433[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.39-8.32(m,1H),7.95(s,1H),7.68-7.53(m,3H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.19-7.00(m,3H),6.96-6.86(m,1H),6.47-6.31(m,2H),5.80(dd,J＝8.6,3.3Hz,1H),2.15(s,3H)。
实施例S-70：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙烯磺酰胺，化合物406
Figure BDA0003133726960002951
步骤1：5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的合成：根据通用程序1步骤3使用5-溴-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.12g，0.55mmol，1当量)制备5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.13g，66％，灰白色固体)。
LCMS 359[M+1]+
步骤2：的合成N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙烯磺酰胺：根据通用程序5使用5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(130mg，0.36mmol，1当量)制备N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙烯磺酰胺(26mg，16％，灰白色固体)。
LCMS 49[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.52(s,1H),7.19(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.14(d,J＝2.7Hz,1H),7.03(ddd,J＝11.2,8.5,2.9Hz,1H),6.98-6.82(m,3H),6.69(dd,J＝16.5,10.0Hz,1H),6.15(d,J＝16.5Hz,1H),5.99(d,J＝9.9Hz,1H),5.94(s,1H),3.71(s,3H),3.50(s,3H)。
实施例S-71：N-(3-(3-氯-4-氧代喹啉-1(4H)-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙烷磺酰胺：(通用程序22)化合物661
Figure BDA0003133726960002961
步骤1：1-氟-2-碘-4-硝基苯的合成：在-20℃下向BF3·OEt2(33.1mL，269mmol，4.2当量)中添加在干THF(140mL)中的2-氟-5-硝基苯胺(10g，64.6mmol，1.00当量)，然后缓慢添加溶解于THF(60mL)中的亚硝酸叔丁酯(25.3mL，211mmol，3.3当量)。将混合物逐渐温热至0℃并且然后将冷的乙醚(250mL)添加到混合物中并且将所得的混合物在0℃下搅拌10min以获得白色沉淀物，将所述白色沉淀物滤除。将获得的固体白色沉淀物分批添加到碘(5.7g，45.4mmol，0.71当量)和碘化钾(10.5g，91mmol，并且1.42当量)在MeCN(200mL)中的冷却的溶液中。将混合物温热至室温并且搅拌1h并且通过TLC监测。1h后反应完成并且向混合物中添加饱和的Na2S2O3(150mL)溶液。然后将水层用DCM(50mL×4)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈黄色固体的1-氟-2-碘-4-硝基苯(16g，93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(dd,J＝5.3,2.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.21(dd,J＝9.0,6.8Hz,1H)。
步骤2：1-(2,4-二氟苯氧基)-2-碘-4-硝基苯的合成：向2,4-二氟苯酚(16.0g，60mmol，1.0当量)在DMSO(50mL)中的溶液中添加K2CO3(16.5g，120.00mmol，2.0当量)，然后添加1-氟-2-碘-4-硝基苯(6.9mL g，72mmol，1.2当量)。将混合物在100℃下加热2h并且通过TLC和LC-MS监测。2h后反应完成并且向混合物中添加冰冷的水(100mL)以获得沉淀物，将所述沉淀物经布氏漏斗过滤；在真空下干燥以得到呈黄色固体的1-(2,4-二氟苯氧基)-2-碘-4-硝基苯(20g，43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(d,J＝2.6Hz,1H),8.13(dd,J＝2.9,9.0Hz,1H),7.20(d,J＝5.3Hz,1H),7.07-6.92(m,2H),6.64(dd,J＝0.9,9.2Hz,1H)。
步骤3：1-(2-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基氨基)苯基)乙酮的合成：向在1,4-二噁烷(20mL)中的1-(2-氨基苯基)乙酮(0.50g，3.7mmol，1.0当量)和1-(2,4-二氟苯氧基)-2-碘-4-硝基苯(2.0g，5.5mmol，1.5当量)中添加K3PO4(1.5g，7.4mmol，2.0当量)并且将混合物在氮气下脱气20min。然后将Cu金属(0.046g，0.74mmol，0.2当量)添加到混合物中并且将所得的混合物在120℃下加热16h并且通过TLC和LC-MS监测。16h后，将混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗品，将所述粗品通过CombiFlash色谱仪纯化以得到1-(2-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基氨基)苯基)乙酮(0.40g，28％)。
LCMS:385[M+1]+
步骤4：1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)喹啉-4(1H)-酮的合成：向1-(2-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基氨基)苯基)乙酮(0.35g，0.9mmol，1.0当量)的搅拌溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(8mL)并且将混合物在100℃下加热16h并且通过TLC和LC-MS监测。16h后反应完成并且向混合物中添加水(100mL)并且用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗品，将所述粗品通过CombiFlash色谱仪纯化以得到1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)喹啉-4(1H)-酮(0.27g，75％)。
LCMS:395[M+1]+
步骤5：3-氯-1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)喹啉-4(1H)-酮的合成：在室温下向1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)喹啉-4(1H)-酮(0.12g，0.3mmol，1.0当量)在DMF中的搅拌溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(0.06g，0.47mmol，1.5当量)和催化的AcOH(0.5mL)并且将混合物在60℃下加热5h并且通过TLC监测，将N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(8mL)和混合物在100℃下加热16h并且通过TLC和LC-MS监测。5h后反应完成并且向混合物中添加冰冷的水(10mL)以获得以获得沉淀物，将所述沉淀物经布氏漏斗过滤；在真空下干燥得到3-氯-1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)喹啉-4(1H)-酮(0.13g，95％)。
LCMS:429[M+1]+
步骤6：1-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-氯喹啉-4(1H)-酮的合成：根据通用程序1步骤2使用3-氯-1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)喹啉-4(1H)-酮(0.135g，0.3mmol，1.0当量)制备1-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-氯喹啉-4(1H)-酮(0.12mg，96％，深棕色固体)。
LCMS:399[M+1]+
步骤7：N-(3-(3-氯-4-氧代喹啉-1(4H)-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙烷磺酰胺的合成：根据通用程序21步骤5使用1-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-氯喹啉-4(1H)-酮(0.12g，0.3mmol，1.0当量)制备N-(3-(3-氯-4-氧代喹啉-1(4H)-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙烷磺酰胺(0.01mg，6.8％，灰白色固体)。
LCMS:491[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ10.07(s,1H),8.58(s,1H),8.28-8.20(m,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.38(m,3H),7.34(ddd,J＝11.2,8.8,3.0Hz,1H),7.21(td,J＝9.3,5.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.9Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(t,J＝8.5Hz,1H),3.29-3.14(m,2H),1.24(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例S-72：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代喹啉-1(4H)-基)苯基)乙烷磺酰胺，化合物616
Figure BDA0003133726960002991
步骤1：1-氟-2-碘-4-硝基苯的合成：根据通用程序22步骤1使用2-氟-5-硝基苯胺(10g，64.6mmol，1.00当量)制备1-氟-2-碘-4-硝基苯(16g，93％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(dd,J＝5.3,2.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.21(dd,J＝9.0,6.8Hz,1H)。
步骤2：1-(2,4-二氟苯氧基)-2-碘-4-硝基苯的合成：根据通用程序22步骤2使用2,4-二氟苯酚(16.0g，60mmol，1.0当量)和1-氟-2-碘-4-硝基苯(6.9mL g，72mmol，1.2当量)制备1-(2,4-二氟苯氧基)-2-碘-4-硝基苯(20g，43％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(d,J＝2.6Hz,1H),8.13(dd,J＝2.9,9.0Hz,1H),7.20(d,J＝5.3Hz,1H),7.07-6.92(m,2H),6.64(dd,J＝0.9,9.2Hz,1H)。
步骤3：1-(2-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基氨基)苯基)丙-1-酮的合成：向在1,4-二噁烷(20mL)中的1-(2-氨基苯基)丙-1-酮(0.58g，3.9mmol，1.0当量)和1-(2,4-二氟苯氧基)-2-碘-4-硝基苯(2.2g，5.83mmol，1.5当量)中添加K3PO4(1.6g，7.7mmol，2.0当量)并且将混合物在氮气下脱气20min。然后将Cu金属(0.12g，1.94mmol，0.5当量)添加到混合物中并且将所得的混合物在120℃下加热24h并且通过TLC和LC-MS监测。24h后，将混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗品，将所述粗品通过CombiFlash色谱仪纯化以得到1-(2-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基氨基)苯基)丙-1-酮(0.19g，12％)。LCMS:399[M+1]+
步骤4：1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮的合成：根据通用程序22步骤4使用1-(2-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基氨基)苯基)丙-1-酮(0.15g，0.37mmol，1.0当量)制备1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(0.1g，65％)。
LCMS:409[M+1]+
步骤5：1-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮的合成：根据通用程序1步骤2使用1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(0.10g，0.24mmol，1.0当量)制备1-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(0.09mg，98％，深棕色固体)。
LCMS:379[M+1]+
步骤6：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代喹啉-1(4H)-基)苯基)乙烷磺酰胺的合成：根据通用程序21步骤5使用1-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(0.9g，0.23mmol，1.0当量)制备N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代喹啉-1(4H)-基)苯基)乙烷磺酰胺(0.002mg，2％，灰白色固体)。
LCMS:471[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.34(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.62(td,J＝6.8,3.3Hz,1H),7.51-7.38(m,3H),7.11(t,J＝9.6Hz,2H),7.07-6.93(m,2H),6.89-6.78(m,1H),3.19(q,J＝7.4Hz,2H),2.12(s,3H),1.35(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例S-73：N-(3-(2-丙烯酰基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙烷磺酰胺，化合物662
Figure BDA0003133726960003011
步骤1：4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：在0℃下向4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.75g，2.16mmol，1当量)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.65g，6.48mmol，3当量)，然后添加乙烷磺酰氯(0.36g，2.8mmol，1.3当量)并且将所得的混合物在室温下搅拌16h。16h后反应完成并且向混合物中添加水(30mL)并且用EtOAc(30ml×2)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.90g，95％，粗品)，将其不经进一步纯化进行下一步骤。
LCMS:440[M+1]+
步骤2：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)乙烷磺酰胺的合成：根据通用程序2步骤1使用4-溴异喹啉-1(2H)-酮(0.25g，1.11mmol，1当量)和4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.95g，2.78mmol，2.5当量)制备N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)乙烷磺酰胺(0.087g，44％，棕色固体)。
LCMS:457[M+1]+
步骤3：N-(3-(2-丙烯酰基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙烷磺酰胺的合成：在0℃下向N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)乙烷磺酰胺(0.07g，0.15mmol，1当量)在MeCN(5mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(0.073g，0.23mmol，1.5当量)，然后在0℃下逐滴添加丙烯酰氯(0.013mg，0.15mmol，1.0当量)。将反应混合物在相同的温度下搅拌并且通过TLC监测。10min后反应完成并且将混合物用水(100mL)稀释并且用EtOAc(150mL)萃取。将有机层用水(75mL)、盐水(75mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗材料，将所述粗材料通过反相色谱法纯化以得到呈灰白色固体的N-(3-(2-丙烯酰基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙烷磺酰胺(0.003g，3.7％)。
LCMS:511[M+1]+
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(t,J＝7.7Hz,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.44-7.37(m,2H),7.35-7.30(m,2H)7.22(s,1H),7.00(d,J＝9.6Hz,1H),6.89(t,J＝9.1Hz,1H),6.47(d,J＝16.6Hz,1H),6.17(dd,J＝16.8,10.4Hz,1H),5.83(d,J＝10.6Hz,1H),3.79(q,J＝7.7Hz,2H),1.43(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例S-74：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-氧代喹啉-1(4H)-基)苯基)乙烷磺酰胺，化合物709
Figure BDA0003133726960003021
步骤1：1-氟-2-碘-4-硝基苯的合成：根据通用程序22步骤1使用2-氟-5-硝基苯胺(10g，64.6mmol，1.00当量)制备1-氟-2-碘-4-硝基苯(16g，93％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(dd,J＝5.3,2.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.21(dd,J＝9.0,6.8Hz,1H)。
步骤2：1-(2,4-二氟苯氧基)-2-碘-4-硝基苯的合成：根据通用程序22步骤2使用2,4-二氟苯酚(16.0g，60mmol，1.0当量)和1-氟-2-碘-4-硝基苯(6.9mL g，72mmol，1.2当量)制备1-(2,4-二氟苯氧基)-2-碘-4-硝基苯(20g，43％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(d,J＝2.6Hz,1H),8.13(dd,J＝2.9,9.0Hz,1H),7.20(d,J＝5.3Hz,1H),7.07-6.92(m,2H),6.64(dd,J＝0.9,9.2Hz,1H)。
步骤3：1-(2-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基氨基)苯基)乙酮的合成：根据通用程序22步骤3使用1-(2-氨基苯基)乙酮(0.50g，3.7mmol，1.0当量)和1-(2,4-二氟苯氧基)-2-碘-4-硝基苯(2.0g，5.5mmol，1.5当量)制备1-(2-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基氨基)苯基)乙酮(0.40g，28％，黄色固体)。
LCMS:385[M+1]+
步骤4：1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮的合成：根据通用程序22步骤4使用1-(2-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基氨基)苯基)乙酮(1.2g，3.15mmol，1.0当量)制备1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(0.8g，65％)。
LCMS:395[M+1]+
步骤5：1-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮的合成：根据通用程序1步骤2使用1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(0.12g，0.30mmol，1.0当量)制备1-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(0.1mg，90％，深棕色固体)。
LCMS:365[M+H]+
步骤6：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-氧代喹啉-1(4H)-基)苯基)乙烷磺酰胺的合成：根据通用程序21步骤5使用1-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(0.1g，0.277mmol，1.0当量)制备N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-氧代喹啉-1(4H)-基)苯基)乙烷磺酰胺(24mg，19％，深棕色固体)。LCMS:457[M+H]+,
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.05(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(qd,J＝8.0,2.6Hz,4H),7.19(td,J＝9.3,5.5Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.08-6.96(m,2H),6.14(d,J＝7.8Hz,1H),3.19(q,J＝7.6Hz,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例S-75：N-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代喹啉-1(4H)-基)苯基)乙烷磺酰胺，化合物570
Figure BDA0003133726960003041
步骤1：1-氟-2-碘-4-硝基苯的合成：根据通用程序22步骤1使用2-氟-5-硝基苯胺(2g，64.6mmol，1.00当量)制备1-氟-2-碘-4-硝基苯(16g，93％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(dd,J＝5.3,2.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.21(dd,J＝9.0,6.8Hz,1H)。
步骤2：15-氟-2-(2-碘-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯的合成：根据通用程序22步骤2使用4-氟-2,6-二甲基苯酚(2.0g，7.5mmol，1.0当量)和1-氟-2-碘-4-硝基苯(1g，9.02mmol，1.2当量)制备5-氟-2-(2-碘-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯(20g，43％，黄色固体)。
LCMS:388[M+1]+
步骤3：1-(2-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-硝基苯基氨基)苯基)丙-1-酮的合成：向在1,4-二噁烷(20mL)中的1-(2-氨基苯基)丙-1-酮(0.55g，3.7mmol，1.0当量)和5-氟-2-(2-碘-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯(2.1g，5.53mmol，1.5当量)中添加K3PO4(1.7g，8.1mmol，2.2当量)并且将混合物在氮气下脱气20min。然后将Cu金属(0.069g，1.1mmol，0.3当量)添加到混合物中并且将所得的混合物在120℃下加热24h并且通过TLC和LC-MS监测。24h后，将混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗品，将所述粗品通过CombiFlash色谱仪纯化以得到11-(2-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-硝基苯基氨基)苯基)丙-1-酮(0.5g，86％)。
LCMS:409[M+1]+
步骤4：1-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-硝基苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮的合成：根据通用程序22步骤4使用1-(2-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-硝基苯基氨基)苯基)丙-1-酮(0.15g，0.37mmol，1.0当量)制备1-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-硝基苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(0.5g，97％)。LCMS：419[M+H]+
步骤5：1-(5-氨基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮的合成：根据通用程序1步骤2使用1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(0.5g，1.2mmol，1.0当量)制备1-(5-氨基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(0.45mg，96％，深棕色固体)。
LCMS:389[M+H]+
步骤6：N-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代喹啉-1(4H)-基)苯基)乙烷磺酰胺的合成：根据通用程序21步骤5使用1-(5-氨基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(0.12g，0.31mmol，1.0当量)制备N-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代喹啉-1(4H)-基)苯基)乙烷磺酰胺(0.0075mg，5％，灰白色固体)。
LCMS:481[M+H]+,
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.24(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.63(ddd,J＝8.7,7.0,1.8Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),7.29(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,1H),6.99(d,J＝9.1Hz,2H),6.52(d,J＝9.0Hz,1H),3.14(q,J＝7.6Hz,2H),2.04(s,3H),1.93(s,6H),1.28-1.18(m,3H)。
实施例S-76：N-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代喹啉-1(4H)-基)苯基)乙酰胺，化合物710
Figure BDA0003133726960003061
步骤1：1-氟-2-碘-4-硝基苯的合成：根据通用程序22步骤1使用2-氟-5-硝基苯胺(2g，64.6mmol，1.00当量)制备1-氟-2-碘-4-硝基苯(16g，93％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(dd,J＝5.3,2.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.21(dd,J＝9.0,6.8Hz,1H)。
步骤2：15-氟-2-(2-碘-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯的合成：根据通用程序22步骤2使用4-氟-2,6-二甲基苯酚(2.0g，7.5mmol，1.0当量)和1-氟-2-碘-4-硝基苯(1g，9.02mmol，1.2当量)制备5-氟-2-(2-碘-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯(20g，43％，黄色固体)。
LCMS:388[M+1]+
步骤3：1-(2-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-硝基苯基氨基)苯基)丙-1-酮的合成：向在1,4-二噁烷(20mL)中的1-(2-氨基苯基)丙-1-酮(0.55g，3.7mmol，1.0当量)和5-氟-2-(2-碘-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯(2.1g，5.53mmol，1.5当量)中添加K3PO4(1.7g，8.1mmol，2.2当量)并且将混合物在氮气下脱气20min。然后将Cu金属(0.069g，1.1mmol，0.3当量)添加到混合物中并且将所得的混合物在120℃下加热24h并且通过TLC和LC-MS监测。24h后，将混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗品，将所述粗品通过CombiFlash色谱仪纯化以得到11-(2-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-硝基苯基氨基)苯基)丙-1-酮(0.5g，86％)。
LCMS:409[M+1]+
步骤4：1-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-硝基苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮的合成：根据通用程序22步骤4使用1-(2-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-硝基苯基氨基)苯基)丙-1-酮(0.15g，0.37mmol，1.0当量)制备1-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-硝基苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(0.5g，97％)。LCMS:419[M+H]+
步骤5：1-(5-氨基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮的合成：根据通用程序1步骤2使用1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(0.5g，1.2mmol，1.0当量)制备1-(5-氨基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(0.45mg，96％，深棕色固体)。
LCMS:389[M+H]+
步骤6：N-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代喹啉-1(4H)-基)苯基)乙酰胺的合成：在0℃下向1-(5-氨基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(0.13g，0.334mmol，1当量)在DCM中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.1g，1.0mmol，3当量)，然后缓慢添加乙酰氯(0.031g，0.40mmol，1.2当量)并且将混合物在0℃下搅拌15min并且通过TLC监测。15min后反应完成，将混合物用水(50mL)稀释，用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗品，将所述粗品通过反相HPLC纯化以得到N-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代喹啉-1(4H)-基)苯基)乙酰胺(0.004mg，2.7％，灰白色固体)。
LCMS:431[M+H]+,
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.44-8.36(m,1H),8.07(s,1H),7.86(d,J＝2.6Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.7,7.0,1.6Hz,1H),7.55(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.9Hz,2H),6.54(d,J＝9.0Hz,1H),2.20(s,3H),2.12(s,3H),1.98(s,6H)。
应理解，使用通用合成方案1至6或使用如以上所述的实验程序来合成来自表1的化合物(33-73、75-85、87-166、168-287、289-304、306-308、310-312、314-318、320-380、382-392、395、398-402、405、413-582、586、590-610、614-615、617-660、663-708、711-758)，并且合成路线中涉及的步骤是本领域技术人员清楚熟悉的，其中在本文式(I)、(Ia)、(Ia-1至Ia-12)、(Ib)、(Ib-1至Ib-4)、(Ic)、(Ic-1至Ic-19)、(II)、(III)、(IV)、(IVa至IVk)、(IVg-1至IVg-9)、(IV-i-1至IV-i-11)、(IVk-1至IVk-12)、(V)、(Va至Ve)、(Va-1至Va-12)、(Vb-1至Vb-12)、(Vc-1至Vc-8)、(Vc-1’至Vc-12’)、(Vd-1至Vd-6)、(Vd-1’至Vd-12’)和(Ve-1至Ve-5)的化合物中所述的取代基可以随在所呈现的步骤中所利用的适当的起始材料和试剂的选择而变化。
生物学实施例
实施例B-1
布罗莫结构域和额外末端结构域(BET)结合测定
布罗莫结构域结合测定是由Reaction Biology Corp.，美国宾夕法尼亚州马尔文(www.reactionbiology.com)进行的。在384孔微板中在测定缓冲液(50mM HEPES-HCl(pH7.5)、100mM NaCl、1mg/ml BSA、0.05％CHAPS、和0.5％DMSO)中用以单一浓度作为DMSO储备液添加的化合物或用10点剂量反应滴定进行BET结合测定。将BET蛋白或测定缓冲液递送到微板的适当的孔中。然后将测试化合物通过声学技术经由Labcyte Echo550液体处理器递送。将微板离心5min，并且在室温下在轻轻摇动的情况下预孵育30min。递送配体(组蛋白H4肽(1-21)K5/8/12/16Ac-生物素)，并且将微板再次离心5min，并且允许在室温下在轻轻摇动的情况下孵育30min。然后在没有光的情况下添加供体珠粒，并且将微板离心并且轻轻摇动。5min后，在没有光的情况下添加受体珠粒，并且将微板离心并且在黑暗中轻轻摇动60min。使用Perkin Elmer EnSpireα读板仪(λEx/λEm＝680/520-620nm)读取微板。在每个板的基础上计算相对于阳性和阴性对照的抑制百分比。对于滴定实验，通过拟合抑制百分比与化合物浓度的关系来确定IC50值。
最终蛋白质浓度和配体浓度
靶标 蛋白质浓度(nM) 配体浓度(nM)
BRD2-1 40 40
BRD2-2 120 60
BRD3-1 30 40
BRD3-2 75 75
BRD4-1 20 20
BRD4-2 130 70
BRDT-1 60 40
测定本文所述的化合物，并且发现所述化合物与布罗莫结构域和额外末端结构域蛋白结合。针对化合物3的BET剖析示出于表2中。
表2.BET IC50(μM)
Figure BDA0003133726960003091
针对另外的本发明化合物的BRD4-1和BRD4-2 IC50示出于表3中。ND意指“未确定”。
表3.BRD4_1和BRD4_2 IC50(μM)
Figure BDA0003133726960003092
Figure BDA0003133726960003101
实施例B-2
细胞活力测定
使用化合物3剖析一组BET敏感和不敏感的细胞系，以得到对细胞活力的作用。在各种浓度的抑制剂的存在下将细胞培养长达72h。对于如先前所述的细胞活力测定(Guo Y等人2012.J Hematol Oncol 5:72；Chen Y等人2016.Oncogene 35:2971-8)，在测试化合物或媒介物治疗持续时间结束时，将0.08mg/ml XTT(2,3-双-(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-2H-四唑鎓-5-甲酰苯胺)和8μM吩嗪硫酸甲酯(PMS)添加到细胞中，并且在37℃下孵育3h后测量在450nm处的吸光度。一式三份地进行测定。使用非线性混合效应模型估计IC50值，所述模型将S形曲线拟合实验剂量响应数据(Vis DJ,等人2016.Pharmacogenomics 17(7):691-700)。针对所述细胞系的组获得的IC50值示出于表4中。
表4.针对化合物3的细胞活力IC50
Figure BDA0003133726960003102
剖析一组AML和DLBCL细胞系，以得到化合物3对细胞活力的作用。将细胞以3000-8000个细胞/孔/40μl的计数接种在384孔板中，并且在37℃、5％CO2下孵育过夜。通过在DMSO中制备测试化合物的系列稀释液，将所述稀释液用培养基进一步稀释，并且然后以2μM的体积添加到每个孔中，将细胞用在所希望的浓度范围(例如0.5nM-10μM)内的以10种浓度的测试化合物处理以生成剂量反应曲线。在各种浓度的抑制剂的存在下将细胞培养72h。通过向每个孔中添加25μM Cell Titer-Glo试剂(Promega，威斯康星州麦迪逊)来终止测定。将内容物混合，将板在室温下孵育10min并且测量发光。用XLFit曲线拟合软件计算每种测试化合物的IC50值。针对细胞系的组获得的接种密度和IC50值示出于表5中。
表5.在AML和DLBCL细胞系中针对化合物3的细胞活力IC50
细胞系 IC<sub>50</sub>(μM) 细胞系 IC<sub>50</sub>(μM)
NOMO-1 0.205 OCI-AML3 0.050
RS4；11 0.128 SU-DHL4 0.022
KOPN-8 0.009 SU-DHL6 0.047
KG-1a 0.285 WSU-DLCL2 0.084
在第二细胞活力测定中在MV-4-11人急性髓性白血病细胞系中研究测试化合物的作用。在对数生长期收获细胞并且计数。将细胞以15000个细胞/孔/100μl的计数接种。接种后，将细胞在37℃、5％CO2下孵育1h。通过在DMSO中制备测试化合物的系列稀释液，将所述稀释液用培养基进一步稀释，并且然后添加到每个孔中，将细胞用在所希望的浓度范围(例如5nM-10μM)内的以8种浓度的测试化合物处理以生成剂量反应曲线。将板在加湿培养箱中在37℃和5％CO2下进一步孵育另一个72h。通过以总培养基的1/4体积/孔添加Cell Titer-Glo试剂(Promega，威斯康星州麦迪逊)来终止测定。将内容物混合，将板在室温下孵育10min并且测量发光。使用GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.，加利福尼亚州圣地亚哥)绘制细胞活力数据。此外，使用在GraphPad Prism内具有S形剂量响应和可变斜率的非线性回归模型来计算单个测试化合物的IC50值。IC50值在表6中给出。
表6.在MV4-11细胞中针对化合物的细胞活力IC50
Figure BDA0003133726960003111
Figure BDA0003133726960003121
还在22Rv1人前列腺癌细胞系和MDA-MB-231人乳腺癌细胞系中研究测试化合物的作用。在对数生长期收获细胞并且计数。将细胞以3000个细胞(22Rv1)或5000个细胞(MDA-MB-231)/孔/100μl的计数接种在96孔板中。接种后，将细胞在37℃、5％CO2下孵育24h。通过在DMSO中制备测试化合物的系列稀释液，将所述稀释液用培养基进一步稀释，并且然后添加到每个孔中，将细胞用在所希望的浓度范围(例如5nM-10μM)内的以8种浓度的测试化合物处理以生成剂量反应曲线。将板在加湿培养箱中在37℃和5％CO2下进一步孵育另一个72h(22Rv1)或96h(MDA-MB-231)。通过添加刃天青(#R7017，Sigma)来终止测定。将板在37℃、5％CO2下孵育4h并且分别使用535和590nm的激发波长和发射波长测量荧光。使用GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.，加利福尼亚州圣地亚哥)绘制细胞活力数据。此外，使用在GraphPad Prism内具有S形剂量响应和可变斜率的非线性回归模型来计算单个测试化合物的IC50值。IC50值在表7中给出。
表7.在22Rv1和MDA-MB-231细胞中针对化合物的细胞活力IC50
Figure BDA0003133726960003122
ND：未确定
还在IEC-6大鼠肠上皮细胞系中研究测试化合物的作用，以评估对非癌细胞的潜在毒性。在对数生长期收获细胞并且计数。在方案A中，将细胞以3000个细胞/孔/100μl的计数接种在96孔板中。接种后，将细胞在37℃、5％CO2下孵育24h。通过在DMSO中制备测试化合物的系列稀释液，将所述稀释液用培养基进一步稀释，并且然后添加到每个孔中，将细胞用在所希望的浓度范围(例如5nM-10μM)内的以8种浓度的测试化合物处理以生成剂量反应曲线。将板在加湿培养箱中在37℃和5％CO2下进一步孵育另一个96h。通过添加刃天青(#R7017，Sigma)来终止测定。将板在37℃、5％CO2下孵育4h并且分别使用535和590nm的激发波长和发射波长测量荧光。使用GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.，加利福尼亚州圣地亚哥)绘制细胞活力数据。此外，使用在GraphPad Prism内具有S形剂量响应和可变斜率的非线性回归模型来计算单个测试化合物的IC50值。方案B与方案A相同，除了将细胞以4000个细胞/孔/100μl的计数接种在96孔板中，并且与测试化合物一起孵育48h而不是96h。IC50值在表8中给出。
表8.在IEC-6细胞中针对化合物的细胞活力IC50
Figure BDA0003133726960003131
ND：未确定
实施例B-3
冲洗后细胞活力测定
将MV4-11细胞与化合物(以0.5或2μM的浓度)或米维瑞司(以0.5或2μM的浓度)一起孵育2或4h，然后用培养基冲洗并且在新鲜培养基中重新铺板持续共48h。将细胞用FITC-膜联蛋白V和7-AAD染色，然后使用Stratedigm流式细胞仪进行流式细胞术分析。活细胞对于FITC-膜联蛋白V和7-AAD是阴性的。测定结果示出于图1中。化合物3在短暂暴露于细胞后展现出持续的细胞抑制活性。
使用22Rv1细胞增殖测定来评估在测试化合物短暂暴露于细胞后测试化合物作用的持久性。将22Rv1细胞以3000个细胞/孔/100μl接种在96孔板中并且在37℃和5％CO2下与指定稀释度的测试化合物一起孵育2h。孵育后，将测试化合物冲洗掉，并且添加不含测试化合物的替代培养基。通过三次PBS洗涤进行冲洗。将细胞在37℃和5％CO2下孵育另外的96h。平行地，对除了替代培养基中含有测试化合物外经过相同处理的细胞进行模拟清洗。将板在37℃、5％CO2下孵育4h并且分别使用535和590nm的激发波长和发射波长测量荧光。使用GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.，加利福尼亚州圣地亚哥)绘制细胞活力数据。此外，使用在GraphPad Prism内具有S形剂量响应和可变斜率的非线性回归模型来计算单个测试化合物的IC50值。表9中给出的IC50值显示了测试化合物3和406对细胞增殖的作用的持久性。相比之下，工具化合物JQ1在模拟冲洗的情况下具有0.071μM的IC50并且在冲洗的情况下具有>10μM的IC50。
表9.在有或没有冲洗的情况下在22Rv1细胞中针对测试化合物的细胞活力IC50。
Figure BDA0003133726960003141
实施例B-4
组织学分析
通过在将测试化合物或媒介物与细胞一起孵育一定的持续时间(例如48小时)后固定在载玻片上的细胞的Wright-Giemsa染色来证明测试化合物对细胞生长的抑制作用。注意到与细胞周期停滞相关的经处理的细胞的形态变化，诸如固缩的细胞核和收缩或膨胀的细胞膜。
实施例B-5
c-Myc抑制的测量
将MV4-11细胞与2μM的JQ1、米维瑞司或测试化合物一起孵育2h。然后将细胞用新鲜的培养基洗涤两次，并且进一步培养另一个6h。将细胞用SDS样品缓冲液提取并且然后经受蛋白质印迹分析以测量c-Myc。在这些测定中，测试化合物2、3、12、17、409、411和412。化合物3和17具有持续的c-Myc抑制活性，而其余的化合物具有较短的持续时间或无抑制活性。如图2A所展示，冲洗后，化合物3具有持续的c-Myc抑制活性。如图2B所展示，冲洗后，用米维瑞司或化合物409治疗的细胞示出了c-Myc表达的反弹。如图2C所展示，化合物3和17具有持续的c-Myc抑制活性，而化合物2、12、411和412具有较短的持续时间或无抑制活性。如图2D所展示，化合物3具有持续的c-Myc抑制活性，而化合物407、584、585和588具有较小的持续活性。
实施例B-6
体内功效研究
进行在NOD SCID小鼠中在MV-4-11系统性白血病模型中评估测试化合物药效学的研究。将雌性NOD SCID小鼠全身性接种MV-4-11细胞。细胞接种四周后，向每只动物施用单个IV剂量的测试化合物或媒介物。给药体积是10mL/kg(0.200mL/20g只小鼠)，根据体重调节体积。给药四小时后，将动物处死。解剖骨髓和脾脏(记录重量和大小)，将其在PBS中粉碎并且制成单细胞悬浮液用于通过流式细胞术进行分析以评估白血病植入。对于白血病植入成功的动物，用抗管家蛋白c-Myc抗体进行骨髓和脾细胞提取物的蛋白质印迹分析。
实施例B-7
小鼠异种移植模型
为了检查在阉割抗性前列腺癌小鼠模型中测试化合物(作为单一药剂和与其他药剂诸如恩扎鲁胺组合)的体内抗肿瘤活性，在VCaP细胞系小鼠异种移植模型中进行肿瘤生长实验。将细胞皮下植入到4周龄雄性免疫缺陷小鼠(诸如裸小鼠或SCID小鼠)的侧腹中并且允许所述细胞生长。使用卡尺测量肿瘤，并且使用以下公式计算肿瘤体积：肿瘤体积＝(ax b2/2)，其中“b”是最小直径并且“a”是最大直径。一旦建立的肿瘤达到大约200mm3，则对荷瘤小鼠进行手术阉割。一旦肿瘤恢复到阉割前的大小，则将小鼠分层为治疗组。治疗组是例如：媒介物对照、单独的恩扎鲁胺、单独的测试化合物、和恩扎鲁胺+测试化合物，每组10只小鼠。根据研究的具体需要确定确切的治疗组、药物剂量、和给药时间表。监测肿瘤生长，并且以规定的间期记录肿瘤体积。当每只小鼠的单个的肿瘤达到近似终点(肿瘤体积>1,500mm3)时，将小鼠处死。一旦在对照组中达到预确定的终点，则通过将对照组的肿瘤测量值与其他研究组的肿瘤测量值比较来计算肿瘤生长抑制(TGI)。
尽管为了理解清楚的目的，已经通过说明和举例的方式稍微详细地描述了前述发明，但是对于本领域技术人员清楚的是，鉴于以上教导可以实践某些微小的改变和修改。因此，描述和实施例不应被解释为限制本发明的范围。

Claims (29)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003133726950000011
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中：
X是O或S；
Y1是N或C；
Y2是N或C，条件是
(1)Y1和Y2中的至少一个是N，并且
(2)当Y1和Y2均是N时，那么G1是CRa或CHRa；
每个
Figure FDA0003133726950000012
独立地是单键或双键，条件是
(i)当Y2是N并且Y1是C时，那么G1与Y1之间的
Figure FDA0003133726950000013
是双键并且G1与Y2之间的
Figure FDA0003133726950000014
是单键，
(ii)当Y1是N并且Y2是C时，那么G1与Y1之间的
Figure FDA0003133726950000015
是单键并且G1与Y2之间的
Figure FDA0003133726950000016
是双键，并且
(iii)当Y1和Y2均是N时，那么G1与Y1之间的
Figure FDA0003133726950000017
和G1与Y2之间的
Figure FDA0003133726950000018
均是单键；
R1是氢、氰基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、任选地被-OH取代的C1-C4烷基、任选地被C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、或-(CH2)mW3Rg，条件是当Y1是N并且G1是N时，那么R1是氰基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、任选地被-OH取代的C1-C4烷基、任选地被C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、或-(CH2)mW3Rg；
G1是CRa、CHRa或N，其中：
Ra是氢、卤素、或C1-C4烷基；
G2是CRb或N，其中：
Rb是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11、或-S(O)2NR10R11；R2是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11、或-S(O)2NR10R11，
或Rb和R2与它们附接的原子一起形成任选地被R5取代的5或6元C环，其中每个R5独立地是卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，其中每一个均任选地被R12取代；
Figure FDA0003133726950000021
指示饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环；
Z1是CH-W1-Rc、C-W1-Rc、C＝O、NRc、或N，其中：
每个W1独立地是-O-、-NRw1-、或键，其中：
Rw1是氢、C3-C6环烷基、或任选地被氧代基、-OH、或卤素取代的C1-C4烷基，并且
每个Rc独立地是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、或5至6元杂芳基，其中Rc的C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、和5至6元杂芳基独立地任选地被Rc1取代，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、氰基、氧代基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11、或-S(O)2NR10R11；
Z2是CH-W2-Rd、C-W2-Rd、C＝O、NRd、或N，其中：
每个W2独立地是-O-、-NRw2-、或键，其中：
Rw2是氢、C3-C6环烷基、或任选地被氧代基、-OH、或卤素取代的C1-C4烷基，并且
每个Rd独立地是氢、3至6元杂环基、或C1-C4烷基；
或Rc和Rd与它们附接的原子一起形成任选地被R6取代的5或6元D环，其中每个R6独立地是卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11、或-S(O)2NR10R11，其中每一个均任选地被R12取代；
Z3是CH-Re、C-Re、C＝O、NRe、或N，其中：
每个Re独立地是氢、卤素、氰基、3至6元杂环基、或C1-C4烷基，条件是
(1)当Z2是C＝O时，那么Z3是NRe，
(2)当Z3是C＝O时，那么Z2是NRd，并且
(3)Z1、Z2、和Z3中的不多于两个是N；
R3和R4各自独立地是氢、卤素、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14、-NR13S(O)2NR13R14、-S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、-(CH2)mW3Rg、或任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基，
条件是
(a)当Y2是C时，那么R1、R3和R4中的至少一个是-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、或-(CH2)mW3Rg，并且
(b)当Y2是N时，那么
(i)R1、R3和R4中的至少一个是-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、或-(CH2)mW3Rg，或
(ii)R4是卤素、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14、-NR13S(O)2NR13R14、-S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、-(CH2)mW3Rg、或任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基，并且Z1是CH-W1-Rc或C-W1-Rc，其中W1是-O或-NRw1-并且Rc是C3-C6环烷基、3至6元杂环基、苯基、或5至6元杂芳基，其中每一个均任选地被Rc1取代；
每个m独立地是0、1、2、3、或4；
Rf是氢、C1-C4烷基、或C3-C6环烷基；
W3是-C(O)或-S(O)2-；
Rg是-CRg1＝CHRg2或-C≡CRg2，其中Rg1和Rg2各自独立地是氢、氰基、或任选地被-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、或-N(CH3)2取代的C1-C4烷基，
或对于R4，当R4是-(CH2)mN(Rf)W3Rg并且m是0时，-N(Rf)W3Rg中的N、Rf、W3和Rg可以一起形成具有至少一个双键并且任选地被R取代的5或6元环，其中每个R独立地是C1-C4烷基、氧代基、卤素、或-CN；
Rh是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R10和R11各自独立地是氢、C1-C4烯基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、(C1-C3亚烷基)C3-C6环烷基、(C1-C3亚烷基)3至6元杂环基、C(O)R12、或任选地被卤素、氧代基、-CN、-OH、-NR13R14、或-C(O)NR13R14取代的C1-C4烷基，
或R10和R11与它们附接的原子一起组合形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代基、-CN、-OH、或任选地被卤素、氧代基、-CN、或-OH取代的C1-C4烷基；
每个R12独立地是卤素、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、或任选地被卤素、氧代基、-CN、-OH、-NR13R14或-NR13C(O)R14取代的C1-C4烷基；
R13和R14独立地是氢、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、或任选地被卤素、氧代基、-CN、或-OH取代的C1-C4烷基，
或R13和R14与它们附接的原子一起组合形成任选地被以下取代的3至6元杂环基环：卤素、氧代基、-CN、-OH、或任选地被卤素、氧代基、-CN、或-OH取代的C1-C4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(Ia)：
Figure FDA0003133726950000041
3.根据权利要求1所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(Ib)：
Figure FDA0003133726950000051
其中：
Z1是C-W1-Rc或N；
Z2是C-W2-Rd或N；
Z3是C-Re或N。
4.根据权利要求1所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(II)：
Figure FDA0003133726950000052
5.根据权利要求1所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(III)：
Figure FDA0003133726950000053
其中：
Z1是C-W1-Rc或N；
Z2是C-W2-Rd或N；
Z3是C-Re或N。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X是O。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R1是氢、任选地被-OH取代的C1-C4烷基、任选地被C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、或-(CH2)mW3Rg。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R1是任选地被-OH取代的C1-C4烷基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R3是氢、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、或-(CH2)mW3Rg。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R4是氢、-NR13C(O)R14、-NR13S(O)2R14、-NR13C(O)NR13R14、-NR13S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mW3Rg、或任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中G1是N。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中G1是CRa，其中Ra是氢。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中G2是N。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中G2是CRb，其中Rb是氢、-NR10R11、-C(O)NR10R11、或-NR10C(O)R11。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R2是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4卤代烷氧基。
16.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中Rb和R2与它们附接的原子一起组合形成任选地被R5取代的5或6元C环。
17.根据权利要求16所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(Ic)，
Figure FDA0003133726950000071
其中：
Z1是C-W1-Rc或N；
Z2是C-W2-Rd或N；
Z3是C-Re或N；
M1是O、S、N、NR1a、CR1a、或CR1aR1b；
M2是N、NR2a、CR2a、或CR2aR2b；
M3是N、NR3a、CR3a、CR3aR3b或不存在；
M4是O、S、N、NR4a、CR4a、或CR4aR4b，
条件是
(1)M1、M2、M3和M4中的不多于三个是N或被R1a、R2a、R3a、或R4a取代的N，并且
(2)如果M3不存在，那么M1和M4中的至少一个不是O或S；并且R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、和R4b各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、OR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、S(O)2R10、NR10S(O)2R11、或S(O)2NR10R11。
18.根据权利要求16所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(V)：
Figure FDA0003133726950000072
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中：
Z1是C-W1-Rc或N；
Z2是C-W2-Rd或N；
Z3是C-Re或N；
M1是O、S、N、NR1a、CR1a、或CR1aR1b；
M2是N、NR2a、CR2a、或CR2aR2b；
M3是N、NR3a、CR3a、CR3aR3b或不存在；
M4是O、S、N、NR4a、CR4a、或CR4aR4b，条件是
(1)M1、M2、M3和M4中的不多于三个是N或被R1a、R2a、R3a、或R4a取代的N，并且
(2)如果M3不存在，那么M1和M4中的至少一个不是O或S；并且R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、和R4b各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、OR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、S(O)2R10、NR10S(O)2R11或S(O)2NR10R11。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中Z1是C-W1-Rc。
20.根据权利要求19所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中W1是O并且Rc是任选地被Rc1取代的苯基。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中Z2是CH。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中Z3是CH。
23.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自表1中的化合物。
24.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-23中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
25.一种治疗有需要的个体的由布罗莫结构域和额外末端结构域(BET)介导的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-23中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
26.一种治疗有需要的个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-23中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
27.一种抑制细胞中的布罗莫结构域和额外末端结构域(BET)的方法，所述方法包括向所述细胞施用根据权利要求1-23中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
28.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐在制造用于治疗由布罗莫结构域和额外末端结构域(BET)介导的疾病的药剂中的用途。
29.一种试剂盒，其包含根据权利要求1-23中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
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