CN116283799A - 喹唑啉类蛋氨酸腺苷转移酶2a抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了喹唑啉类蛋氨酸腺苷转移酶2A抑制剂，其为甲硫氨酸腺苷转移酶2A(MAT2A)抑制剂，可用于预防和/或治疗MAT2A的过表达介导的疾病或疾病状态。
Description
本申请要求于2021年12月21日向国家知识产权局提交的发明专利申请CN202111569781.2(发明名称为：喹唑啉类蛋氨酸腺苷转移酶2A抑制剂)的优先权。
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及喹唑啉类蛋氨酸腺苷转移酶2A抑制剂。
背景技术
蛋氨酸腺苷转移酶MAT1A和MAT2A是催化从甲硫氨酸和ATP合成S-腺苷甲硫氨酸(SAM或AdoMet)的细胞酶，在细胞生长和存活中发挥重要作用(文献1：Lu,S.C.和Mato,J.M.，S-adenosylmethionine in liver health,injury,and cancer.Physiol.Rev.2012,92(4),1515-1542.)。在成人中，MAT1A主要在肝脏表达，并在代谢大量膳食蛋氨酸中发挥重要作用；MAT2A主要在肝外组织中表达，其在肝脏中的表达主要局限于细胞去分化的情况(文献2：Ramani,K等人，Role of methionine adenosyltransferase genes inhepatocarcinogenesis.Cancers 2011,3(2),1480-1497)。
McDonald,E.R.,III等人以及Kryukov,G.V等人发现，当在390个癌细胞系中进行shRNA筛选时，MAT2A基因敲除会伴随作为MTAP缺陷癌细胞中的合成致死因子的PRMT5和PRMT5辅因子的敲除，从而证明了MAT2A与其他癌症之间的联系(文献3：Project DRIVE:ACompendium of Cancer Dependencies and Synthetic Lethal RelationshipsUncovered by Large-Scale,Deep RNAi Screening.Cell 2017,170(3),577-592；文献4：MTAP deletion confers enhanced dependency on the PRMT5 argininemethyltransferase in cancer cells.Science(Washington,DC,U.S.)2016,351(6278),1214-8)。Marjon及其同事的体内实验证明，在MTAP缺失的MCF7肿瘤模型中，诱导性敲除MAT2A可降低肿瘤生长(文献5：MTAP Deletions in Cancer Create Vulnerability toTargeting of the MAT2A/PRMT5/RIOK1 Axis.Cell Rep.2016,15(3),574-587.)。
尽管这些结果表明靶向MAT2A可能证明对MTAP缺失的癌症有益，但过去设计有效MAT2A抑制剂一直具有挑战性。在文献中报道为MAT2A抑制剂的有甲硫氨酸类似物如环亮氨酸，以及二苯乙烯衍生物，然而，它们生物学效力(>10μM)和细胞活性都比较弱(文献6：Zenon Konteatis等人，Journal of Medicinal Chemistry 2021 64(8),4430-4449)。
最近发现的中等强度的MAT2A变构抑制剂PF-9366证明了通过变构机制对MAT2A进行药物治疗的潜力，但是，PF-9366在细胞中的处理会诱导细胞适应，特别是MAT2A本身的上调，这会削弱细胞效力并导致抗增殖作用不足(文献7：Quinlan,C.L.等人，Targeting S-adenosylmethionine biosynthesis with a novel allosteric inhibitor ofMat2A.Nat.Chem.Biol.2017,13,785-792)。
发明内容
本发明提供如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐:
其中，X选自CR4或N；
Y1选自CR3a或N；Y2选自CR3b或N；Y3选自CR3c或N；Y4选自CR3d或N；Y5选自CR3e或N；
R1选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、C2-6炔基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、羟(C1-C6)烷基、羟(C1-C6)烷氧基、羟(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基氨基、5-7元杂芳基、5-7元杂芳基氧基、5-7元杂芳基氨基、4-8元杂环基、4-8元杂环基氧基、4-8元杂环基氨基、4-8元杂环基氧基(C1-C6)烷氧基或4-8元杂环基氧基(C1-C6)烷基氨基，其中4-8元杂环基或5-7元杂芳基本身或作为另一基团的一部分是任选被Ra和/或Rb和/或Rc取代；
R2选自C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、氨基羰基(C1-C6)烷基、氨基磺酰基(C1-C6)烷基、-O-R5、-NR6R7或-Xb-R8；
R4选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、羟(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、4-8元杂环基羰基和脲基；
R3b、R3c、R3d和R3e各自独立地选自氢、氘、C2-C6烯基、C2-C6炔基、
所述乙烯基、乙炔基或/>
任选被C1-C6烷基、卤素、氰基或羟基取代；R3b、R3c、R3d和R3e不同时为氢和/或氘；
R3a选自氢、氘、卤素、.C2-6炔基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、羟(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、4-8元杂环基羰基和脲基；
R5选自C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C6)烷基、C3-C6环烷基氧基(C1-C6)烷基、5元-10元桥环烷基、5元-10元桥环烷基(C1-C6)烷基、6-14元稠环环烷基、C6-C10螺环烷基、C6-C10螺环烷基烷基、6-10元芳基、6-10元芳烷基、5-7元杂芳基、5-7元杂芳烷基、4-8元杂环基、4-8元杂环基(C1-C6)烷基、4-8元杂环基氧基(C1-C6)烷基、6元-14元稠杂环基、6元-14元稠杂环基(C1-C6)烷基、C5-C7桥杂环基、C5-C7桥杂环基(C1-C6)烷基、6元-12元螺杂环基或6元-12元螺杂环基(C1-C6)烷基，其中6-10元芳基、5-7元杂芳基或4-8元杂环基本身或作为另一基团的一部分是任选被Ra和/或Rb和/或Rc取代；
R6选自氢、氘、C1-C6烷基、氘代(C1-C6)烷基或C3-C6环烷基；或者，R6和R9a和分别与它们连接的氮原子、碳原子一起形成3-6元饱和含氮杂环；
R7选自氢、氘、C2-6炔基、C1-C6烷基、氘代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、氨基磺酰基(C1-C6)烷基、硫脲基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基羰基(C1-C6)烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷基、C3-C6环烷氧基(C1-C6)烷基、5元-10元桥环烷基、5元-10元桥环烷基(C1-C6)烷基、6-14元稠环环烷基、C6-C10螺环烷基、C6-C10螺环烷基(C1-C6)烷基、
6-10元芳基、6-10元芳烷基、5-7元杂芳基、5-7元杂芳烷基、5-7元杂芳基羰基、4-8元杂环基、4-8元杂环基(C1-C6)烷基、4-8元杂环基羰基、4-8元杂环基氧基(C1-C6)烷基、6元-14元稠杂环基、6元-14元稠杂环基(C1-C6)烷基、C5-C7桥杂环基、C5-C7桥杂环基(C1-C6)烷基、C6-C10螺杂环基或C6-C10螺杂环基(C1-C6)烷基，其中6-10元芳基、5-7元杂芳基或4-8元杂环基本身或作为另一基团的一部分是任选被Ra和/或Rb和/或Rc取代；
R8选自C3-C6环烷基、5元-10元桥环烷基、6-14元稠环环烷基、C6-C10螺环烷基、5-7元杂芳基、4-8元杂环基、C5-C7桥杂环基、6元-14元稠杂环基或6元-12元螺杂环基，其中5-7元杂芳基或4-8元杂环基是任选被Ra和/或Rb和/或Rc取代；
R9a和R9b各自独立地选自氢、氘或C1-C6烷基；或者R9a和R9b与它们连接的碳原子一起可结合形成3-6元饱和碳环；
或者，R6和R9a和分别与它们连接的氮原子、碳原子一起形成3-6元饱和含氮杂环；
R10选自氢、C1-C6烷基、6-10元芳基或5-7元杂芳基，所述的6-10元芳基或5-7元杂芳基任选被C1-C6烷基、卤素、氰基或羟基取代；
R11a和R11b各自独立地选自C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷基氨基、羟基、羟(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基；
R12a选自C1-C6烷基；
R12b选自氢、C1-C6烷基、氰基、6-10元芳基、C1-C6烷基氨基或羟(C1-C6)烷基；
R13a和R13b各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或羟(C1-C6)烷基；
Ra、Rb和Rc各自独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羟基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基或氨基(C1-C6)烷基；
Xb选自键或C1-C6亚烷基；
n选自0、1、2或3。
在一些实施方案中，X选自CR4，R4如上述定义。
在一些典型的实施方案中，X为CH。
在一些实施方案中，X为N。
在一些实施方案中，R1选自C2-6炔基、氰基、卤代(C1-C6)烷氧基、C3-C6环烷基、卤代(C1-C6)烷基或卤素。
在一些实施方案中，R1选自C3-C6环烷基、卤代(C1-C6)烷基或卤素。
在一些实施方案中，R1选自C3-C6环烷基、氟代(C1-C6)烷基或溴。
在一些典型的实施方案中，R1选自环丙烷基、三氟甲基或溴。
在一些更典型的实施方案中，R1选自环丙烷基。
在一些实施方案中，R2选自-NR6R7，R6和R7如上所述。
在一些实施方案中，R6选自C3-C6环烷基，或者，R6和R9a和分别与它们连接的氮原子、碳原子一起形成3-6元饱和含氮杂环。
在一些实施方案中，R6选自C3-C6环烷基，或者，R6和R9a和分别与它们连接的氮原子、碳原子一起形成3-6元饱和含氮杂环。
在一些典型的实施方案中，R6为环丙烷，或者，R6和R9a和分别与它们连接的氮原子、碳原子一起形成氮芥环或吡咯烷环。
在一些更为典型的实施方案中，R6为环丙烷。
在一些实施方案中，R7选自乙炔基、
氢或氘。
在一些典型的实施方案中，R7为氢。在一些实施方案中，Y1为N。
在一些实施方案中，Y1选自CR3a，R3a定义如上。
在一些实施方案中，R3a选自氢、氘、乙炔基或卤素。
在一些典型的实施方案中，R3a选自氢或卤素。
在一些典型的实施方案中，R3a选自氢或氯。
在一些更为典型的实施方案中，R3a为氢。
在一些实施方案中，Y2选自CR3b，R3b定义如上。
在一些典型的实施方案中，R3b为氢。
在一些实施方案中，Y3选自CR3c，R3c定义如上。
在一些典型的实施方案中，R3c为氢。
在一些实施方案中，Y4选自CR3d，R3d定义如上。
在一些实施方案中，R3d选自氢、C2-C3烯基、C2-C3炔基、
所述乙烯基、乙炔基或/>
任选被C1-C6烷基取代，R11a、R11b、R12a、R12b、R13a和R13b定义如上。
在一些实施方案中，R3d选自氢、乙烯基、乙炔基、
在一些典型的实施方案中，R3d选自氢或乙炔基。
在一些实施方案中，Y5选自CR3e，R3e定义如上。
在一些实施方案中，R3e选自氢、C2-C3烯基、C2-C3炔基、
所述乙烯基、乙炔基或/>
任选被C1-C6烷基取代，R11a、R11b、R12a、R12b、R13a和R13b定义如上。在一些实施方案中，R3e选自氢、乙烯基、乙炔基、
在一些典型的实施方案中，R3e选自氢、乙烯基、乙炔基或
在一些更为典型的实施方案中，R3e选自氢、乙炔基或
在一些实施方案中，Ra、Rb和Rc各自独立地选自C1-C6烷基、卤素或氰基。
在一些典型的实施方案中，Ra、Rb和Rc各自独立地选自C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Xb选自键。
在一些实施方案中，R8选自C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，n选自0或1。
在一些实施方案中，前述式I化合物具有如式IA所示的结构，
其中，R1、R2、Y1、Y2、Y3和Y4的定义如式I化合物中所定义的。
在一些实施方案中，前述式I化合物具有如式IB所示的结构，
其中，R1、R2、R3a、R3d和R3e的定义如式I化合物中所定义的。
在一些实施方案中，前述式I化合物具有如式IC所示的结构，
其中，R1、R2、R3a和R3d的定义如式I化合物中所定义的。
在一些实施方案中，前述式I化合物具有如式ID所示的结构，
其中，R1、R2、R3a、R3d和R3e的定义如式I化合物中所定义的。
在一些实施方案中，前述式I化合物具有如式IE所示的结构，
其中，R1、R2、R3d和R3e的定义如式I化合物中所定义的。
另一方面，本发明提供如式II所示的化合物或其药学上可接受的盐:
其中，X选自CR19或N；
W1选自CR14a或N；W2选自CR14b或N；、W3选自CR14c或N；W4选自CR14d或N；W5选自CR14e或N；
R14a选自氢、氘、卤素、.C2-6炔基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、羟(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、4-8元杂环基羰基和脲基；
R14b、R14c、R14d和R14e各自独立的选自氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羟(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基烷基或氨基(C1-C6)烷基；且R4b、R14a、R14b、R14c和R14d不同时为氢，和R4b、R14a、R14b、R14c和R14d不同时为氘；
R15选自氢、氘、C1-C6烷基或氘代(C1-C6)烷基；
或者，R15和R16a和分别与它们连接的氮原子、碳原子一起可结合形成3-6元饱和含氮杂环；
R16a和R16b各自独立地选自氢、氘或C1-C6烷基；或者R16a和R16b与它们连接的碳原子一起可结合形成3-6元饱和碳环；
R17选自氢、氘、C1-C6烷基、C6-C10芳环或5-7元杂芳基，所述的C6-C10芳环或5-7元杂芳基任选被C1-C6烷基、卤素、氰基或羟基取代；
R18选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、C2-6炔基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、羟(C1-C6)烷基、羟(C1-C6)烷氧基、羟(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基氨基、5-7元杂芳基、5-7元杂芳基氧基、5-7元杂芳基氨基、4-8元杂环基、4-8元杂环基氧基、4-8元杂环基氨基、4-8元杂环基氧基(C1-C6)烷氧基或4-8元杂环基氧基(C1-C6)烷基氨基，其中4-8元杂环基或5-7元杂芳基本身或作为另一基团的一部分是任选被Ra和/或Rb和/或Rc取代；
R19独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、羟(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、4-8元杂环基羰基和脲基；
n选自0、1、2或3。
在一些实施方案中，X选自CR19，R19如上述定义。
在一些典型的实施方案中，X为CH。
在一些实施方案中，R18选自C3-C6环烷基、卤代(C1-C6)烷基或卤素。
在一些实施方案中，R18选自C3-C6环烷基。
在一些典型的实施方案中，R18为环丙烷基。
在一些实施方案中，Y1选自CR14a，R14a定义如上。
在一些实施方案中，R14a选自氢、氘、乙炔基或卤素。
在一些实施方案中，R14a选自氢或卤素。
在一些典型的实施方案中，R14a选自氢或氯。
在一些更为典型的实施方案中，R14a为氢。
在一些实施方案中，Y2选自CR14b，R14b定义如上。
在一些实施方案中，R14b选自氢或卤素。
在一些实施方案中，R14b选自氢或氯。
在一些典型的实施方案中，R14b为氢。
在一些实施方案中，Y3选自CR14c，R14c定义如上。
在一些实施方案中，R14c选自氢或卤素。
在一些实施方案中，R14c选自氢或氯
在一些典型的实施方案中，R14c为氢。
在一些实施方案中，Y4选自CR14d，R14d定义如上。
在一些实施方案中，R14d选自氢或卤素。
在一些实施方案中，R14d选自氢或氯。
在一些典型的实施方案中，R14d为氢。
在一些实施方案中，Y5选自CR14e，R14e定义如上。
在一些实施方案中，R14e选自氢或卤素。
在一些实施方案中，R14e选自氢或氯。
在一些典型的实施方案中，R14e为氯。
在一些实施方案中，R16a和R16b各自独立地选自氢或C1-C6烷基，或者，R16a和R16b与它们连接的碳原子一起可结合形成3-6元饱和碳环。
在一些典型的实施方案中，R16a和R16b各自独立地选自氢或甲基，或者，R16a和R16b与它们连接的碳原子一起可结合形成环丙烷。
在一些更为典型的实施方案中，R16a和R16b为氢。
在一些实施方案中，R15选自氢或C1-C6烷基。
在一些典型的实施方案中，R15选自氢或甲基。
在一些更为典型的实施方案中，R15为氢。
在一些实施方案中，R15和R16a和分别与它们连接的氮原子、碳原子一起形成3-6元饱和含氮杂环。
在一些典型的实施方案中，R15和R16a和分别与它们连接的氮原子、碳原子一起形成4-5元饱和含氮杂环。
在一些更为典型的实施方案中，R15和R16a和分别与它们连接的氮原子、碳原子一起形成氮芥环或吡咯烷环。
在一些实施方案中，R17选自氢、C1-C6烷基、6-10元芳基或5-7元氮杂芳基，所述的6-10元芳基或5-7元杂芳基任选被C1-C6烷基、卤素、氰基或羟基取代。
在一些实施方案中，R17选自氢、C1-C3烷基、6元芳基或5-7元氮杂芳基，所述的6-10元芳基或5-7元杂芳基任选被C1-C6烷基、卤素、氰基或羟基取代。
在一些典型的实施方案中，R17选自氢、甲基、苯环或吡啶。
在一些实施方案中，n选自0或1。
在一些实施方案中，前述式II化合物具有如式IIA所示的结构，
其中，n、R1、R9a、R9b、R10、R14d和R15的定义如式II化合物中所定义的。
另一方面，本发明提供下列化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，本发明提供下列化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I、IA、IB、IC、ID、IE、II或IIA化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I、IA、IB、IC、ID、IE、II或IIA化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明所述的药物组合物可以通过任何适用的途径或方法给药，例如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)给药式I、IA、IB、IC、ID、IE、II或IIA化合物的治疗有效量为从约0.1mg到1g/Kg体重/天。
对于口服途径给药，本发明的药物组合物通常以片剂、胶囊剂或溶液的形式提供。片剂可以包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。所述载体包括但不限于稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。
对于胃肠道外途径给药，本发明的药物组合物可以通过静脉内注射、肌肉注射或皮下注射给药。其通常以无菌水溶液或混悬液或冻干粉末提供，并调节合适的pH和等渗性。
另一方面，本发明还提供了式I、IA、IB、IC、ID、IE、II或IIA化合物在制备用于预防和/或治疗MAT2A的过表达介导的疾病或疾病状态的药物中的用途。
另一方面，本发明还提供了用于预防和/或治疗MAT2A的过表达介导的疾病或或疾病状态的方法，包括向哺乳动物给予有效量的式I、IA、IB、IC、ID、IE、II或IIA化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明还提供了用于预防和/或治疗MAT2A的过表达介导的疾病或疾病状态的本发明的式I、IA、IB、IC、ID、IE、II或IIA化合物或本发明的药物组合物。
在一些实施方案中，所述MAT2A的过表达介导的疾病或疾病状态的实例包括成结直肠癌。
另一方面，本发明还提供一种制备式I、IA、IB、IC、ID、IE、II或IIA化合物的方法，包括但不限于以下合成方案：
合成方案1：
其中M选自F、Cl、Br或I，X、R1、R6、R7、Y1、Y2、Y3、Y4和Y5如式I或II中所定义，
式1-1化合物与式1-2、草酰氯反应得式1-3化合物，式1-3化合物在氢化钠的作用下得式1-4化合物，式1-4化合物和式1-5化合物在缩合剂作用下得式1-6化合物。
合成方案2：
其中，X、R1、R2、Y1、Y2、Y3、Y4和Y5如式I或II中所定义，
式I-7化合物和I-8a或I-8b在催化剂和硼酸作用下反应生成式I-9化合物。
相关定义
除非有特定说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
本发明“化合物”可以是不对称的，例如，具有一个或多个手性中心。除非另有说明，本发明的“化合物”指的是任意一种立体异构体或两种以上的立体异构体的混合物。立体异构体包括但不限于对映异构体和非对映异构体。本发明的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或两种以上的立体异体的混合物的形式被分离得到。光学活性纯的形式可以从两种以上的立体异构体的混合物中进行拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
本文中的数字范围，是指给定范围中的各个整数。例如，“C1-C6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子；“C3-C6”是指该基团可具有3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
术语“元”是指组成环的骨架原子或原子团的数目。例如，“5-7元”是指组成环的骨架原子或原子团的数目为5个、6个或7个。因此，举例而言，吡啶、哌啶、哌嗪和苯为六元环，而噻吩、吡咯为五元环。
术语“被取代”是指特定基团上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。例如，“被Ra和/或Rb和/或Rc取代”是指特定基团上的任意一个或多个氢原子被Ra和/或Rb和/或Rc取代，只要特定基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。“被C1-C6烷基、卤素、氰基或羟基取代”是指特定基团上的任意一个或多个氢原子被C1-C6烷基、卤素、氰基或羟基取代，只要特定基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括直链的或支链的饱和烃基，所述烃基具有所示出的碳原子数。如术语“C1-C6烷基”包括C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基，实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基、3-己基等。
除非另外说明，“C1-C6亚烷基”是指具有1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
术语“氘代(C1-C6)烷基”是指如上所定义的烷基，其中烷基链中的1至6个氢原子被氘原子取代。实例包括但不限于-CD3、-CH2CHD2等。
术语“烷氧基”指具有烷基-O-结构的基团，烷基为包括直链的或支链的饱和一价烃基。如“C1-C6烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
术语“烷氧基烷基”是指被一个如上定义的烷氧基取代的具有1至6个碳原子的直链一价烃基或3至6个碳的支链一价烃基，术语“C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基”的实例包括，但不限于，2-甲氧基乙基、1-、2-或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基。
术语“烷氧基烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上定义的烷氧基烷基，术语“C1-C6烷氧基(C1-C6)烷氧基”的实例包括，但不限于，甲氧基乙氧基、乙氧基丙氧基。
术语“烷氧基烷基氨基”是指-NRR'基团，其中R是氢或烷基，R'是烷氧基烷基，各自如上所定义，如术语“C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基氨基”的实例包括，但不限于，甲氧基乙基氨基、甲氧基丙基氨基。
术语“烷基羰基”是指-C(O)R基团，其中R是本文定义的烷基，如术语“(C1-C6)烷基羰基”的实例包括，但不限于，甲基羰基和乙基羰基。
术语“烷氧基羰基”是指-C(O)OR基团，其中R是如上定义的烷基，如术语“C1-C6烷氧基羰基”的实例包括，但不限于，甲氧羰基、乙氧羰基。
术语“烷基磺酰基”是指-SO2R基团，其中R是如上定义的烷基，如术语“C1-C6烷基磺酰基”的实例包括，但不限于，甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
术语“烷基磺酰基烷基”是指-(亚烷基)-SO2R基团，其中R是如上定义的烷基，如术语“C1-C6烷基磺酰基烷基”的实例包括，但不限于，甲基磺酰基乙基和乙基磺酰基甲基。
术语“烷基氨基”是指-NHR基团，其中R是如上定义的烷基，例如术语“C1-C6烷基氨基”的实例包括，但不限于，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或2-丙基氨基。
术语“烷基氨基羰基”是指-CONHR基团，其中R是如上定义的烷基，如术语“C1-C6烷基氨基羰基”的实例包括，但不限于，甲基氨基羰基、乙基氨基羰基。
术语“烷基氨基磺酰基”是指-SO2NHR基团，其中R是如上定义的烷基，如术语“C1-C6烷基氨基磺酰基”的实例包括，但不限于甲基氨基磺酰基和乙基氨基磺酰基。
术语“环烷基”指单环饱和烃体系，无杂原子，无双键。术语“C3-C6环烷基”的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“环烷基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的C3-C6环烷基。术语“C3-C6环烷基(C1-C6)烷基”的实例包括，但不限于，环丙基甲基和环丁基甲基。
术语“环烷基氧基烷基”是指-(亚烷基)-OR基团，其中R是如上定义的C3-C6环烷基。术语“C3-C6环烷基氧基(C1-C6)烷基”的实例包括，但不限于，环丙氧基甲基、环丙氧基乙基和环丁氧基乙基。
术语“氰基烷基”是指被氰基取代的如上定义的烷基，如术语“氰基(C1-C6)烷基”的实例包括，但不限于，氰基甲基和氰基乙基。
术语“羧基”是指-COOH基团。
术语“烯基”是指包含双键的具有2至6个碳原子的直链一价烃基或3至6个碳原子的支链一价烃基，如术语“C2-C6烯基”包括C2烯基、C3烯基、C4烯基、C5烯基、C6烯基，实例包括，但不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基。
术语“炔基”是指包含三键的具有2至6个碳原子的直链一价烃基或3至6个碳原子的支链一价烃基，如术语“C2-C6炔基”包括C2炔基、C3炔基、C4炔基、C5炔基、C6炔基，实例包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”是指被1至5个卤素原子取代的如上定义的烷基，如术语“卤代(C1-C6)烷基”的实例包括，但不限于-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3和-CF(CH3)2。
术语“卤代烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上定义的卤代烷基，如术语“卤代(C1-C6)烷氧基”的实例包括，但不限于，-OCF3、-OCHF2。
术语“卤代烷氧基烷基”是指被卤代烷氧基取代的烷基基团，各自如上定义，如术语“卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基”的实例包括但不限于三氟甲氧基乙基。
术语“C2-6炔基”指的是含有2-6个碳的直链或支链的炔基，具体的实例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“氨基羰基”是指-CONH2基团。
术语“氨基羰基烷基”是指-(亚烷基)-CONRR’基团，其中R’和R”独立地为氢、烷基、卤代烷基、羟烷基或烷氧基烷基，各自如本文定义，如术语“氨基羰基(C1-C6)烷基”的实例包括，但不限于，氨基羰基乙基、甲基氨基羰基乙基和二甲基氨基羰基乙基。
术语“氨基烷基”是指被-NR’R”取代的具有1至6个碳原子的直链一价烃基或3至6个碳原子的支链一价烃基，其中R’和R”独立地为氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基或烷基羰基，各自如本发明定义，如术语“氨基(C1-C6)烷基”的实例包括，但不限于，氨基甲基、氨基乙基或甲基氨基甲基。
术语“氨基烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上定义的氨基烷基，如术语“氨基(C1-C6)烷氧基”的实例包括，但不限于，氨基乙氧基、甲基氨基丙氧基、二甲基氨基乙氧基、二乙基氨基丙氧基。
术语“氨基烷基氨基”是指-NRR'基团，其中R是氢或烷基，且R'是氨基烷基，各自如上定义，如术语“氨基(C1-C6)烷基氨基”的实例包括，但不限于，氨基乙基氨基、甲基氨基丙基氨基、二甲基氨基乙基氨基或二乙基氨基丙基氨基。
术语“氨基磺酰基”是指-SO2NH2基团。
术语“氨基磺酰基烷基”是指-(亚烷基)-SO2NRR’基团，其中R’和R”独立地为氢、烷基、卤代烷基、羟烷基或烷氧基烷基，各自如本文定义，如术语“氨基磺酰基(C1-C6)烷基”的实例包括，但不限于，氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基乙基和二甲基氨基磺酰基乙基。
术语“二烷基氨基”是指-NRR’基团，其中R和R’是如上定义的烷基，例如术语“二(C1-C6)烷基氨基”的实例包括，但不限于，二甲基氨基、甲基乙基氨基。
术语“二烷基氨基羰基”是指-CONRR’基团，其中R和R’是如上定义的烷基，例如术语“二(C1-C6)烷基氨基羰基”的实例包括，但不限于，二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基。
术语“二烷基氨基磺酰基”是指-SO2NRR’基团，其中R和R’是如上定义的烷基，如术语“二(C1-C6)烷基氨基磺酰基”的实例包括，但不限于，二甲基氨基磺酰基和二乙基氨基磺酰基。
术语“羟烷基”是指被一个或两个羟基取代的具有1至6个碳原子的直链一价烃基或3或6个碳的支链一价烃基，前提是如果存在两个羟基，则它们不同时在相同的碳原子上。如术语“羟(C1-C6)烷基”的实例包括，但不限于，羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、2,3-二羟丙基、1-(羟甲基)-2-羟乙基、2,3-二羟丁基、3,4-二羟丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基、优选2-羟乙基、2,3-二羟丙基和1-(羟甲基)-2-羟乙基。
术语“羟烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上定义的羟烷基，如术语“羟(C1-C6)烷氧基”的实例包括，但不限于，羟乙氧基、羟丙氧基。
术语“羟烷基氨基”是指-NRR'基团，其中R为氢或烷基，且R'为羟烷基，各自如上定义，如术语“羟(C1-C6)烷基氨基”的实例包括，但不限于，羟乙基氨基、羟丙基氨基。
术语“6-10元芳基”是指具有6至10个环原子的单价单环或双环的芳香烃基，例如苯基或萘基。
术语“6-10元芳烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的6-10元芳基，例如苄基、苯乙基等。
术语“杂芳基”指包含至少一个独立地选自氮、氧和硫杂原子的一价芳基。例如“5-7元杂芳基”实例包括，但不限于，吡啶基、噻吩基、咪唑基、嘧啶基、吡啶基、呋喃基、吡嗪基和噻唑基。
术语“5-7元杂芳烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的5-7元杂芳基(包括特定的环)。
术语“5-7元杂芳基氧基”是指-OR，其中R是如上定义的5-7元杂芳基(包括特定的环)。
术语“5-7元杂芳基氨基”是指-NRR’，其中R是氢或烷基，R’是如上定义的5-7元杂芳基(包括特定的环)。
术语“5-7元杂芳基羰基”是指-COR，其中R是如上定义的5-7元杂芳基(包括特定的环)。
术语“4-8元杂环基”是指具有4至8个环原子的饱和或不饱和单价单环基团，其中1或2个环原子是选自N、O或S(O)n的杂原子，其中n是0至2的整数，剩余的环原子为C。另外，杂环基环中的1或2个环碳原子可以任选地被-CO-基团替换。更具体地，术语“4-8元杂环基”包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、2-氧代吡咯烷。
术语“4-8元杂环基(C1-C6)烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的4-8元杂环基(包括特定的杂环基环)。例如，氧杂环丁烷基乙基、哌啶基乙基等。
术语“4-8元杂环基氧基”是指-OR基团，其中R是如上定义的杂环基(包括特定的杂环基环)。
术语“4-8元杂环基氧基(C1-C6)烷基”是指-(亚烷基)-OR基团，其中R是如上定义的4-8元杂环基(包括特定的杂环基环)。例如，氧杂环丁烷基氧基乙基、哌啶基氧基乙基等。
术语“4-8元杂环基氨基”是指-NRR'基团，其中R是氢或烷基，并且R'是如上定义的4-8元杂环基(包括特定的4-8元杂环基环)。
术语“4-8元杂环基羰基”是指-COR，其中R是如上定义的4-8元杂环基(包括特定的环)。
术语“4-8元杂环基氧基(C1-C6)烷基”是指-(亚烷基)-OR基团，其中R是如上定义的4-8元杂环基(包括特定的4-8元杂环基环)。例如，氧杂环丁烷基氧基乙基、哌啶基氧基乙基等。
术语“4-8元杂环基氧基(C1-C6)烷氧基”是指-O-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的4-8元杂环基氧基(包括特定的4-8元杂环基环)。例如，氧杂环丁烷基氧基乙氧基、哌啶基氧基乙氧基等。
术语“4-8元杂环基氧基(C1-C6)烷基氨基”是指-NR-(亚烷基)-R'基团，其中R是氢或烷基，并且R'是如上定义的4-8元杂环基氧基(包括特定的杂环基环)。例如，氧杂环丁烷基氧基乙基氨基、哌啶基、氧基乙基氨基等。
术语“5元-10元桥环烷基”是指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的5元-10元全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。。桥环烷基任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、羟基或氰基的取代基取代。桥环烷基的实例包括但不限于双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。
术语“5元-10元桥环烷基(C1-C6)烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的5元-10元桥环烷基。实例包括但不限于双环[2.2.1]庚基甲基等。
术语“C5-C7桥杂环基”是指具有5至7个环碳环原子的饱和单环，其中两个不相邻的环原子通过(CRR’)n基团连接，其中n为1至3，且每个R独立地为H或甲基(在本文中也称为“桥联”基)，并且进一步地，其中一个或两个环碳原子(包括桥联基团中的原子)被选自N、O或S(O)n的杂原子取代，其中n为0至2的整数。桥杂环基可任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、羟基或氰基的取代基取代。实例包括但不限于2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷等。
术语“C5-C7桥杂环基(C1-C6)烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的C5-C7桥杂环基(包括特定的桥杂环基环)。
术语“6元-14元稠环环烷基”是指有两个环状结构彼此共用两个相邻的碳原子形成的稠环基团，，且任选地被1、2或3个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基和氰基的取代基取代。实例包括但不限于四氢萘基、4,5,6,7-四氢-1H-吲哚基、4,5,6,7-四氢苯并噁唑基等。
术语“6元-14元稠杂环基”是指两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子(即共用一个键)连接起来形成的至少含有一个杂原子的6-14个环原子的稠环结构，包括例如“6元-11元稠杂环基”、“6元-10元稠杂环基”、“7元-10元稠杂环基”、“9元-10元稠杂环基”等。稠杂环基任选地被1或2个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、羟基或氰基的取代基取代。具体实例包括但不仅限于：四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、1,3-二氢异苯并呋喃基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、色满基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基等。
术语“6元-14元稠杂环基(C1-C6)烷基”是指-(C1-C6)(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的6元-14元稠杂环基。
术语“C6-C10螺环烷基”是指具有6至10个环碳原子的饱和双环，其中环仅通过一个原子连接，该连接原子也称为螺原子，最通常为季碳(“螺碳”)。螺环烷基环任选地被1或2个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、羟基和氰基的取代基取代。代表性实例包括但不限于螺[3.3]庚烷、螺[3.4]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷(1:2:1:1)等。
术语“C6-C10螺环烷基(C1-C6)烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的C6-C10螺环烷基(包括特定的螺环烷基)。
术语“6元-12元螺杂环基”是指至少有两个环共享一个碳原子所形成的含有一个或多个杂原子的所形成的6-12元螺杂环基。螺杂环基任选地被1或2个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、羟基和氰基的取代基取代。实例包括但不限于，代表性的实例包括但不限于2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷、2-氮杂螺[3.4]壬烷、2-氮杂螺[3.5]壬烷、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷等。
术语“6元-12元螺杂环基(C1-C6)烷基”是指-(C1-C6)(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的6元-12元螺杂环基。
术语“脲基”是指-NHCONRR'基团，其中R和R'独立地是氢或烷基，如上文定义，例如，-NHCONH甲基，-NHCON(CH3)2等。
术语“硫脲基烷基”是指-(亚烷基)-NHSO2NRR’基团，其中R和R’独立地是氢或烷基，如术语“硫脲基(C1-C6)烷基”的实例包括，但不限于，-亚乙基-NHSO2NH甲基、-亚丙基-NHSO2NH2。
术语“磺酰基氨基”是指-NRSO2R’基团，其中R是氢或烷基，并且R’是烷基、任选取代的6-10元芳基、任选取代的5-7元杂芳基或任选取代的4-8元杂环基，各自如本文所定义。
术语“药学上可接受的盐”是指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。例如酸(包括有机酸和无机酸)加成盐或碱加成盐(包括有机碱和无机碱)。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。
术语“药学上可接受的载体”是指对机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体。包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可用于人或动物的任何稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润湿剂。
权利要求书和说明书中所使用的简称其含义如下：
V/V：体积比；
M:mol/L；
mM：mmol/L；
μM：μmol/L；
nM：nmol/L；
EDTA：乙二胺四乙酸；
Brij35：月桂醇聚氧乙烯醚
BSA：牛血清白蛋白
DMSO：二甲基亚砜
rpm：转/分
Tris-HCl：三羟甲基氨基甲烷盐酸盐
具体实施方式
下面更具体地描述本发明的化合物的制备方法，但这些具体的制备方法不对本发明的范围构成任何限制。此外，反应条件如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应时间等不限于下面的实例。
本发明的化合物还可以任选地将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便制得，这样的组合可由本领域的技术人员容易地进行。
参考实施例：7-环丙基-4-(环丙基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮
a)7-溴-2-氯-N-环丙基喹唑啉-4-胺的制备
将7-溴-2,4-二氯喹唑啉(1g)，环丙胺(410mg)，二异丙基乙胺(1.4g)和乙腈(20mL)加入到反应瓶中，在70℃下搅拌3小时。反应结束后旋干溶剂，直接投入下一步反应。
b)7-溴-4-(环丙氨基)喹唑啉-2(1H)-酮的制备
将醋酸(15mL)加入到上一步的粗产品中，在90℃下搅拌4小时。反应结束后，滤出固体，用乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥后得到标题化合物1.1g。
c)7-环丙基-4-(环丙基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮的制备
将7-溴-4-(环丙氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(300mg)，环丙基硼酸(460mg)，四三苯基膦钯(371mg)，磷酸钾(681mg)，甲苯(12mL)和水(3mL)加入到微波反应管中。氮气吹扫后，在120℃微波反应1小时。反应结束后旋干溶剂，粗品硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))得到标题化合物110mg。
实施例部分
实施例1：1-(2-氯苯基)-7-环丙基-4-(丙-2-炔-1-基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮
a)4-溴-2-氟苯甲酰胺的制备
将4-溴-2-氟苯甲腈(20g)加入三口瓶中，加入三氟乙酸(66ml)，浓硫酸(66ml)，在50℃下搅拌6小时，冷却至室温。将反应液缓慢滴加至冰水混合液中，室温下搅拌1h，抽滤，真空干燥，得到标题化合物20.5g。
b)4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的制备
依次向反应瓶中加入4-溴-2-氟苯甲酰胺(10g)，环丙基硼酸(11.82g)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(3.36g)，碳酸钾(31.69g)，叔丁醇钾(90ml)，甲苯(90ml)，水(24ml)，氮气置换保护，在100℃搅拌10小时后，过滤并用甲苯洗滤饼，滤液减压浓缩制砂，硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝95/5(V/V))得到标题化合物7.7g。
c)N-((2-氯苯基)氨基甲酰基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的制备
氮气保护下，依次向反应瓶中加入4-环丙基-2-氟苯甲酰胺(1.5g)，1，2-二氯乙烷(30ml)，草酰氯(1.5g)，加热至100℃下搅拌20小时，将反应液浓缩至干，用适量1，2-二氯乙烷将蒸干残留物溶解，冰水浴滴加2-氯苯胺的1，2-二氯乙烷的溶液，室温下再搅拌45分钟，将析出的固体抽滤，得到标题化合物1.3g。
d)1-(2-氯苯基)-7-环丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的制备
将N-((2-氯苯基)氨基甲酰基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺(650mg)加入到甲苯(20ml)中，氮气置换保护，加入钠氢(141mg)，在120℃下搅拌4小时，反应液冰浴下滴加入稀盐酸调pH至中性，将洗出固体抽滤，得到标题化合物397mg。
e)1-(2-氯苯基)-7-环丙基-4-(丙-2-炔-1-基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮的制备
向反应瓶中依次加入1-(2-氯苯基)-7-环丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(10mg)，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(99.84mg)，N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(48.68mg)，搅拌5分钟，再加入炔丙胺(10.59mg)，室温下过夜搅拌，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机层用饱和食盐水洗(3x20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干,粗品制备色谱纯化得到标题化合物10mg。色谱柱：Agilent Prep-C18column,30x250mm,10μm；流动相A：水(体积比浓度为0.1％甲酸),流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：在10min内由17％B到37％B；检测波长：254nm；柱温：25℃；保留时间(min)：9.13；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝5.1Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(dd,J＝5.8,3.6Hz,1H),7.56(dd,J＝5.9,3.6Hz,2H),7.47(dd,J＝6.0,3.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.04(s,1H),4.30(dt,J＝18.0,8.9Hz,2H),3.20(t,J＝2.4Hz,1H),1.87–1.79(m,1H),0.99–0.92(m,2H),0.60(dd,J＝7.1,5.1Hz,2H).LCMS m/z＝350[M+1]+
实施例2：1-(2-氯苯基)-7-环丙基-4-(3-乙炔基吡咯烷-1-基)喹唑啉-2(1H)-酮
a)3-乙炔基吡咯烷三氟乙酸盐的制备
向反应瓶中依次加入3-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(300mg)，三氟乙酸(1.05g)，二氯甲烷(10ml)，室温搅拌3小时，减压蒸干，得标题化合物260mg。
b)1-(2-氯苯基)-7-环丙基-4-(3-乙炔基吡咯烷-1-基)喹唑啉-2(1H)-酮的制备
参照实施例1的制备方法步骤e)制备，将步骤e)中的炔丙胺替换成3-乙炔基吡咯烷三氟乙酸盐即可。LCMS m/z＝390[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.73(dt,J＝7.4,3.6Hz,1H),7.67–7.58(m,2H),7.44(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),6.04(dd,J＝3.1,1.7Hz,1H),3.89(d,J＝34.6Hz,2H),3.21(dt,J＝12.7,6.3Hz,1H),3.13(dd,J＝2.2,1.2Hz,1H),2.37–2.21(m,1H),2.08–1.94(m,1H),1.88–1.78(m,1H),1.37–1.27(m,1H),1.24(s,1H),0.95(dt,J＝12.2,6.1Hz,2H),0.58(dd,J＝7.4,4.9Hz,2H).
实施例3：1-(2-氯苯基)-7-环丙基-4-(3-乙炔基氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-2(1H)-酮
a)3-乙炔基氮杂环丁烷三氟乙酸盐的制备
向反应瓶中依次加入3-乙炔基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(100mg)，三氟乙酸(1.05g)，二氯甲烷(10ml)，室温搅拌3小时，减压蒸干，得标题化合物85mg。
参照实施例1的制备方法步骤e)制备，将步骤e)中的炔丙胺替换成3-乙炔基氮杂环丁烷三氟乙酸盐即可。LCMS m/z＝376[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78–7.68(m,2H),7.56(dt,J＝7.4,3.7Hz,2H),7.44(dd,J＝5.9,3.5Hz,1H),6.78(d,J＝8.5Hz,1H),6.04(d,J＝1.3Hz,1H),4.74(s,3H),3.76–3.62(m,1H),3.39(d,J＝2.4Hz,1H),1.87–1.80(m,1H),1.31–1.18(m,1H),0.96(dd,J＝8.2,1.9Hz,2H),0.58(dd,J＝7.0,5.4Hz,2H).
实施例4：(S)-4-(丁基-3-炔-2-胺)-1-(2-氯苯基)-7-环丙基喹唑啉-2(1H)-酮
参照实施例1的制备方法制备，将步骤e)中的炔丙胺替换成(S)-丁基-3-炔-2-胺盐酸盐即可。LCMS m/z＝364[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(t,J＝9.0Hz,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(s,1H),7.61–7.55(m,2H),7.53–7.44(m,1H),6.87(t,J＝13.2Hz,1H),6.04(s,1H),4.10(d,J＝5.1Hz,1H),3.18(d,J＝4.5Hz,1H),1.88–1.78(m,1H),1.24(s,3H),0.95(d,J＝8.0Hz,2H),0.61(s,2H).
实施例5：(R)-4-(丁基-3-炔-2-胺)-1-(2-氯苯基)-7-环丙基喹唑啉-2(1H)-酮
参照实施例1的制备方法制备，将步骤e)中的炔丙胺替换成(R)-丁-3-炔-2-胺即可。
LCMS m/z＝364[M+1]+
实施例6：1-(2-氯苯基)-7-环丙基-4-(甲基(丙-2-炔-1-基氨基)氨基)喹唑啉-2(1H)-酮
参照实施例1的制备方法制备，将步骤e)中的炔丙胺替换成N-甲基炔丙基胺即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.78–7.68(m,1H),7.56(dt,J＝7.4,3.7Hz,1H),7.44(dd,J＝5.9,3.5Hz,2H),6.78(d,J＝8.5Hz,1H),6.04(d,J＝1.3Hz,1H),4.74(s,1H),3.76–3.62(m,2H),3.39(d,J＝2.4Hz,1H),1.87–1.80(m,3H),1.31–1.18(m,1H),0.96(dd,J＝8.2,1.9Hz,2H),0.58(dd,J＝7.0,5.4Hz,2H).LCMS m/z＝364[M+1]+
实施例7：4-(2-丁炔-1-氨基)-1-(2-氯苯基)-7-环丙基-喹唑啉-2(1H)-酮
a)1-苯二酰亚氨基-2-丁炔的制备
向反应瓶中依次加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(5.57g)，1-溴-2-丁炔(2g)，N,N-二甲基甲酰胺(16ml)，密封加热至90℃搅拌24小时，过滤并用乙酸乙酯洗滤饼，滤液用乙酸乙酯(3×40mL)萃取，合并的有机层用饱和食盐水洗(3x40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩蒸干制砂，硅胶柱层析纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝1/1(V/V))，得标题化合物2.5g。
b)2-丁炔-1-氨基盐酸盐的制备
向反应瓶中加入1-苯二酰亚氨基-2-丁炔(500mg)，水合肼(85％，251.3mg)，密封加热至90℃搅拌5小时，将反应液将至室温，用稀盐酸调pH至3～4，蒸干溶剂，用二氯甲烷与水溶解蒸干残留物，氢氧化钠的水溶液调pH至8，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，再用盐酸异丙醇溶液(4M)调pH至3～4，蒸干溶剂，得标题化合物340mg。
c)4-(2-丁炔-1-氨基)-1-(2-氯苯基)-7-环丙基-喹唑啉-2(1H)-酮的制备
参照实施例1步骤e)的制备方法制备，将步骤e)中的炔丙胺替换成2-丁炔-1-氨基盐酸盐即可。LCMS m/z＝364[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.88(d,J＝5.1Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(dd,J＝5.8,3.6Hz,1H),7.56(dd,J＝5.9,3.6Hz,2H),7.47(dd,J＝6.0,3.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.04(s,1H),4.30(dt,J＝18.0,8.9Hz,2H),2.00(s,3H),1.75(d,J＝6.6Hz,1H),0.85(d,J＝6.9Hz,2H),0.64–0.57(m,2H).
实施例8：4-(丁-3-炔-1-胺基)-1-(2-氯苯基)-7-环丙基喹唑啉-2(1H)-酮
参照实施例1的制备方法制备，将步骤e)中的炔丙胺替换成2-丁炔-1-氨基盐酸盐即可。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(dd,J＝5.8,3.5Hz,1H),7.63(dd,J＝11.5,7.1Hz,2H),7.47(dd,J＝5.8,3.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.03(s,1H),3.61(ddd,J＝19.4,13.0,6.0Hz,2H),3.02(q,J＝6.5Hz,2H),2.90(s,1H),1.82(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),0.99–0.92(m,2H),0.65–0.54(m,2H).LCMS m/z＝364[M+1]+
实施例9：1-(2-氯苯基)-7-环丙基-4-((1-乙炔基环丙基)氨基)喹唑啉-2(1H)-酮
a)4-溴-2-氟苯甲酰胺的制备
参照实施例1的步骤a)方法制备
b)4-溴-N-((2-氯苯基)氨基甲酰基)-2-氟苯甲酰胺的制备
参照实施例1的制备方法步骤c)制备，将步骤c)中的4-环丙基-2-氟苯甲酰胺替换成4-溴-2-氟苯甲酰胺即可。
c)7-溴-1-(2-氯苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的制备
参照实施例1的制备方法步骤d)制备，将步骤d)中的N-((2-氯苯基)氨基甲酰基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺替换成4-溴-N-((2-氯苯基)氨基甲酰基)-2-氟苯甲酰胺即可。
d)7-溴-4-氯-1-(2-氯苯基)喹唑啉2(1H)-酮的制备向反应瓶中加入7-溴-1-(2-氯苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg)，氮气保护下加入N,N-二异丙基乙胺(183.8mg)，三氯氧磷(130.8mg)，加热至100℃搅拌8h，将反应液降温至室温，加入冰水混合物，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机层用饱和碳酸氢钠洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤减压蒸干，得到标题化合物95mg。
e)7-溴-1-(2-氯苯基)-4-((1-乙炔基环丙基)氨基)喹唑啉-2(1H)-酮的制备
向反应瓶中依次加入7-溴-4-氯-1-(2-氯苯基)喹唑啉2(1H)-酮(30mg)，1-氨基环丙基乙炔盐酸盐(19.7mg)，N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，N,N-二异丙基乙胺(62.9mg)，氮气保护下，加热至70℃搅拌6小时，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机层用饱和食盐水洗(3x20mL)，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩蒸干制砂，硅胶柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷＝5/95(V/V))，得标题化合物30mg。
f)1-(2-氯苯基)-7-环丙基-4-((1-乙炔基环丙基)氨基)喹唑啉-2(1H)-酮的制备
向反应瓶中依次加入7-溴-1-(2-氯苯基)-4-((1-乙炔基环丙基)氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(30mg)，环丙基硼酸(62.1mg)，磷酸钾(46.1mg)，甲苯(2ml)，水(0.5ml)，氮气保护搅拌5分钟，再加入四三苯基磷钯(25.1mg)，微波加热至150℃搅拌1小时，反应液过滤，滤液蒸干制备分离，得到标题化合物0.75mg。LCMS m/z＝376[M+1]+
实施例10：4-(环丙氨基)-1-(2-乙炔基苯基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮
参照实施例1的制备方法制备，将步骤c)中的4-环丙基-2-氟苯甲酰胺替换成2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，2-氯苯胺替换成2-乙炔苯胺即可，将步骤d)的N-((2-氯苯基)氨基甲酰基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺替换成N-((2-乙炔基苯基)氨基甲酰基)-2-氟-4(三氟甲基)苯甲酰胺即可，将步骤e)的炔丙胺替换成环丙胺即可。LCMS m/z＝370[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.66(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.60–7.53(m,2H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),6.44(s,1H),4.12(s,1H),3.15(d,J＝4.1Hz,1H),0.84(t,J＝7.1Hz,2H),0.75(tt,J＝10.6,5.5Hz,2H).
实施例11：1-(2-氯苯基)-7-环丙基-4-((3-苯基丙-2-炔-1-基)胺)喹唑啉-2(1H)-酮
参照实施例1的制备方法制备，将步骤e)中的炔丙胺替换成3-苯基丙-2-炔-1-胺盐酸盐即可。LCMS m/z＝426[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(dd,J＝5.9,3.5Hz,1H),7.56(dt,J＝7.4,3.7Hz,2H),7.50–7.44(m,3H),7.42–7.37(m,3H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),6.05(d,J＝1.4Hz,1H),4.63–4.56(m,2H),1.88–1.78(m,1H),0.95(dd,J＝8.2,2.2Hz,2H),0.61(dd,J＝7.1,5.0Hz,2H).
实施例12：1-(2-氯苯基)-7-环丙基-4-(3-(吡啶-4-基)丙-2-炔-1-胺)喹唑啉-2(1H)-酮
a)N-(3-吡啶-2-丙炔基)邻苯二甲酰亚胺的制备
向反应瓶中加入N-丙炔基邻苯二甲酸胺(300mg)，4-碘吡啶(664.2mg)，双三苯基磷二氯化钯(227.4mg)，碘化亚铜(92.5mg)，氮气保护下加入三乙胺(14ml)，室温下过夜反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机层用饱和食盐水洗(3x20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩蒸干制砂，硅胶柱层析纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝1/2(V/V))，得标题化合物410mg。
b)3-(吡啶-4-基)丙-2-炔-1-胺的制备
向反应瓶中加入N-(3-吡啶-2-丙炔基)邻苯二甲酰亚胺(300mg)，水合肼(85％，183.2mg)，密封加热至85℃搅拌4小时，将反应液将至室温，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩制砂硅胶柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷＝10/90(V/V))得标题化合物120mg。
c)1-(2-氯苯基)-7-环丙基-4-(3-(吡啶-4-基)丙-2-炔-1-胺)喹唑啉-2(1H)-酮
参照实施例1的制备方法制备，将步骤e)中的丙炔胺替换成3-(吡啶-4-基)丙-2-炔-1-胺即可。LCMS m/z＝427[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.7Hz,2H),8.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.83–7.78(m,1H),7.71(dd,J＝7.1,2.3Hz,1H),7.68–7.61(m,2H),7.26(s,1H),7.21(d,J＝5.7Hz,2H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),6.14(s,1H),4.45(s,2H),1.92–1.81(m,1H),0.94(dd,J＝8.2,2.3Hz,2H),0.57(dd,J＝7.0,5.0Hz,2H).
实施例13：1-(2-氯苯基)-7-环丙基-4-(3-(吡啶-3-基)丙-2-炔-1-胺)喹唑啉-2(1H)-酮
参照实施例1的制备方法制备，将步骤e)中的丙炔胺替换成3-(吡啶-3-基)丙-2-炔-1-胺即可。LCMS m/z＝427[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(t,J＝5.3Hz,1H),8.66(d,J＝1.5Hz,1H),8.56(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.91–7.88(m,1H),7.74(dd,J＝5.9,3.6Hz,1H),7.56(dt,J＝7.4,3.7Hz,2H),7.48(dd,J＝6.1,3.4Hz,1H),7.42(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),6.05(d,J＝1.4Hz,1H),4.69–4.56(m,2H),1.83(ddd,J＝13.1,8.3,4.8Hz,1H),0.95(dd,J＝8.3,2.1Hz,2H),0.60(dt,J＝15.1,7.6Hz,2H).
实施例14：7-环丙基-4-(环丙基氨基)-1-(3-(二甲基磷酰基)苯基)喹唑啉-2(1H)-酮
a)4-溴-2-氟苯甲酰胺的制备
将4-溴-2-氟苯甲酸(8g)与氯化亚砜(70mL)混合，加入3滴N,N-二甲基甲酰胺，氮气保护下加热至80℃搅拌回流7小时。反应完毕将反应液浓缩除去氯化亚砜，冰浴下边滴入80mL浓氨水边快速搅拌，室温搅拌1小时。反应完毕抽滤，用水洗涤滤饼，真空干燥滤饼得标题化合物6.6g。MS(ESI+):218(M+H).
b)4-溴-2-氟-N-((3-碘苯基)氨基甲酰基)苯甲酰胺的制备
将4-溴-2-氟苯甲酰胺(5.66g)与1,2-二氯乙烷(50mL)混合，缓慢加入草酰氯(4.4mL)，氮气保护下加热至92℃搅拌回流过夜。反应完毕将反应液浓缩至干，加入1,2-二氯乙烷(25mL)溶解，冰浴下边滴入3-碘苯胺(7.4g)的1,2-二氯乙烷(25mL)溶液边搅拌，室温搅拌1小时。反应完毕抽滤，用水洗涤滤饼，真空干燥滤饼得标题化合物10.93g。
MS(ESI+):462.9(M+H).
c)7-溴-1-(3-碘苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的制备
将4-溴-2-氟-N-((3-碘苯基)氨基甲酰基)苯甲酰胺(12.4g)与无水N,N-二甲基甲酰胺(120mL)混合，分批加入60％氢化钠(3.21g)，氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。反应完毕加入250mL水淬灭反应，用2N稀盐酸调节pH至5，抽滤，水洗滤饼后真空干燥，得标题化合物11g。MS(ESI+):442.9(M+H).
d)7-溴-4-(环丙基氨基)-1-(3-碘苯基)喹唑啉-2(1H)-酮的制备
将7-溴-1-(3-碘苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(443mg)与无水乙腈(10mL)混合，加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(676mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.22mL)，氮气保护下室温搅拌20分钟，加入环丙胺(0.21mL)，室温下搅拌过夜。反应完毕加水淬灭，反应液用20mL乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用50mL饱和食盐水洗涤，有机相浓缩至干，粗品硅胶柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷＝0-1/10(V/V))得标题化合物260mg。
MS(ESI+):482(M+H).
e)7-溴-4-(环丙基氨基)-1-(3-二甲基磷酰基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮的制备
将7-溴-4-(环丙基氨基)-1-(3-碘苯基)喹唑啉-2(1H)-酮(482mg)，碳酸铯(650mg)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(120mg)与1,4-二氧六环(12mL)混合，加入双(二亚苄基丙酮)钯(60mg)和二甲基氧化磷(86mg)，氮气保护下加热至95℃搅拌过夜。反应完毕抽滤，将滤液浓缩至干，粗品硅胶柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷＝0-1/8(V/V))得标题化合物33mg。MS(ESI+):432(M+H).
f)7-环丙基-4-(环丙基氨基)-1-(3-(二甲基磷酰基)苯基)喹唑啉-2(1H)-酮的制备
氮气保护下，将7-溴-4-(环丙基氨基)-1-(3-二甲基磷酰基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮(26mg)，环丙基硼酸(52mg)，四(三苯基膦)钯(10mg)，磷酸钾(38mg)与甲苯(2mL)和水(0.4mL)混合，微波加热至110℃搅拌1.5小时。反应完毕将反应液浓缩至干，粗品制备色谱纯化(色谱柱：Agilent Prep-C18 column,30x250mm,10μm；流动相A：水(体积比浓度为0.1％甲酸),流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：在10min内由17％B到37％B，线性变化；检测波长：254nm；柱温：25℃；保留时间(min)：9.13)得标题化合物1mg。MS(ESI+):394.2(M+H).实施例15：7-溴-4-(环丙基氨基)-1-(3-乙炔基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮
a)7-溴-4-(环丙基氨基)-1-(3-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)喹唑啉-2(1H)-酮的制备
将7-溴-4-(环丙基氨基)-1-(3-碘苯基)喹唑啉-2(1H)-酮(实施例14中间体d，193mg)，碘化亚铜(15mg)，双三苯基磷二氯化钯(28mg)与三乙胺(3mL)和无水四氢呋喃(3mL)混合，加入三甲基硅基乙炔(51μL)，氮气保护下室温搅拌过夜。反应完毕抽滤，将滤液浓缩至干，粗品硅胶柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷＝0-1/9(V/V))得标题化合物99mg。
MS(ESI+):452.1(M+H).
b)7-溴-4-(环丙基氨基)-1-(3-乙炔基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮的制备
将7-溴-4-(环丙基氨基)-1-(3-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)喹唑啉-2(1H)-酮(30mg)与甲醇(2mL)混合，加入碳酸钾(18mg)，室温搅拌1.5小时。反应完毕将抽滤，将滤液浓缩至干，粗品制备色谱纯化(色谱柱：Agilent Prep-C18 column,30x250mm,10μm；流动相A：水(体积比浓度为0.1％甲酸),流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：在10min内由45％B到65％B，线性变化；检测波长：254nm；柱温：25℃；保留时间(min)：9.63)得标题化合物6.25mg。MS(ESI+):380(M+H).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(d,J＝3.8Hz,1H),8.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.60(q,J＝7.7,6.9Hz,2H),7.46(s,1H),7.40–7.35(m,2H),6.44(d,J＝1.4Hz,1H),4.32(s,1H),3.06(dt,J＝7.2,3.7Hz,1H),0.84–0.77(m,2H),0.73–0.65(m,2H).
实施例16：7-环丙基-4-(环丙基氨基)-1-(3-乙烯基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮
a)7-溴-4-(环丙基氨基)-1-(3-乙烯基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮的制备
将7-溴-4-(环丙基氨基)-1-(3-碘苯基)喹唑啉-2(1H)-酮(实施例14中间体d，120mg)，乙烯基硼酸频那醇酯(38mg)，磷酸钾(106mg)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(18mg)与二氧六环(6mL)和水(1.5mL)混合，氮气保护下加热至85℃搅拌过夜。反应完毕将反应液浓缩至干，粗品硅胶柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷＝0-1/12(V/V))得标题化合物27mg。MS(ESI+):382.1(M+H).
b)7-环丙基-4-(环丙基氨基)-1-(3-乙烯基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮的制备
将7-溴-4-(环丙基氨基)-1-(3-乙烯基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮(27mg)，环丙基硼酸(60mg)，四(三苯基膦)钯(12mg)，磷酸钾(44mg)与甲苯(2.5mL)和水(0.5mL)混合，微波加热至105℃搅拌1.5小时。反应完毕将反应液浓缩至干，粗品制备色谱纯化(色谱柱：AgilentPrep-C18 column,30x250mm,10μm；流动相A：水(体积比浓度为0.1％甲酸),流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：在10min内由35％B到55％B，线性变化；检测波长：254nm；柱温：25℃；保留时间：8.61min)得标题化合物3.45mg。MS(ESI+):344.1(M+H).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40(s,1H),8.27(d,J＝3.7Hz,1H),7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(dt,J＝15.3,7.7Hz,2H),7.39(s,1H),7.16(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.1Hz,1H),6.14(s,1H),5.91(d,J＝17.7Hz,1H),5.32(d,J＝11.0Hz,1H),3.04(tq,J＝7.8,4.1Hz,1H),1.77(tt,J＝8.6,5.1Hz,1H),0.95–0.85(m,2H),0.83–0.74(m,2H),0.71–0.64(m,2H),0.60–0.51(m,2H).
实施例17：7-环丙基-4-(环丙基氨基)-1-(3-甲硫基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮
a)7-溴-4-(环丙基氨基)-1-(3-甲硫基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮的制备
将7-溴-4-(环丙基氨基)-1-(3-碘苯基)喹唑啉-2(1H)-酮(实施例14中间体d，371mg)，甲硫醇钠(54mg)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(111mg)与无水1,4-二氧六环(10mL)混合，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(49mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.26mL)，氮气保护下加热至105℃搅拌过夜。反应完毕将反应液浓缩至干，粗品硅胶柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷＝0-1/12(V/V))得标题化合物167mg。MS(ESI+):402(M+H).
b)7-环丙基-4-(环丙基氨基)-1-(3-甲硫基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮的制备
将7-溴-4-(环丙基氨基)-1-(3-甲硫基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮(151mg)，环丙基硼酸(320mg)，四(三苯基膦)钯(65mg)，磷酸钾(161mg)与甲苯(5mL)和水(1mL)混合，微波加热至110℃搅拌1.5小时。反应完毕将反应液浓缩至干，粗品制备色谱纯化(色谱柱：AgilentPrep-C18 column,30x250mm,10μm；流动相A：水(体积比浓度为0.1％甲酸),流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：在10min内由25％B到45％B，线性变化；检测波长：254nm；柱温：25℃；保留时间：8.13min)得标题化合物5mg。MS(ESI+):364.2(M+H).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.27(d,J＝3.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(s,1H),7.04(d,J＝7.7Hz,1H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.16(d,J＝1.3Hz,1H),3.05(dq,J＝7.0,3.8Hz,1H),2.49(s,3H),1.80(tt,J＝8.6,4.9Hz,1H),0.93(td,J＝6.5,6.1,4.5Hz,2H),0.78(dd,J＝6.9,4.6Hz,2H),0.72–0.66(m,2H),0.63–0.54(m,2H).
实施例18：7-环丙基-4-(环丙基氨基)-1-(3-(S-甲基磺酰亚胺基)苯基)喹唑啉-2(1H)-酮
a)7-环丙基-4-(环丙基氨基)-1-(3-(S-甲基磺酰亚胺基)苯基)喹唑啉-2(1H)-酮的制备
将7-环丙基-4-(环丙基氨基)-1-(3-甲硫基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮(实施例17，17mg)，二乙酸碘苯(52mg)，氨基甲酸铵(9mg)与甲醇(2mL)混合，室温搅拌过夜。反应完毕将反应液浓缩至干，粗品制备色谱纯化(色谱柱：Agilent Prep-C18 column,30x250mm,10μm；流动相A：水(体积比浓度为0.1％甲酸),流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：在10min内由25％B到45％B，线性变化；检测波长：254nm；柱温：25℃；保留时间：7.63min)得标题化合物8.6mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(d,J＝4.0Hz,1H),8.03(dd,J＝12.3,8.3Hz,2H),7.89–7.73(m,2H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),6.14(s,1H),4.39(s,1H),3.15(s,3H),3.07(dq,J＝7.0,3.7Hz,1H),1.81(s,1H),0.98–0.87(m,2H),0.79(dd,J＝6.7,4.5Hz,2H),0.73–0.66(m,2H),0.65–0.52(m,2H).MS(ESI+):395.2(M+H).
实施例19：7-环丙基-4-(环丙基氨基)-1-(3-((二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)氨基)苯基)喹唑啉-2(1H)-酮
a)((3-溴苯基)亚氨基)二甲基-λ6-磺酮的制备
将3-溴苯硼酸(1.05g)，二甲基磺酰亚胺(232mg)，乙酸铜(136mg)与无水甲醇(15mL)混合，反应暴露在干燥空气下，室温搅拌过夜。反应完毕将反应液浓缩至干，粗品硅胶柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1/1(V/V))得标题化合物500mg。MS(ESI+):248(M+H).
b)二甲基((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)亚胺基)-λ6-磺酮的制备
将((3-溴苯基)亚氨基)二甲基-λ6-磺酮(500mg)，联硼酸频那醇酯(768mg)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(37mg)，乙酸钾(590mg)与无水1,4-二氧六环(12mL)混合，微波加热至120℃搅拌80分钟。反应完毕抽滤，将滤液浓缩至干，粗品硅胶柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1/4(V/V))得标题化合物580mg。MS(ESI+):296.2(M+H).
c)7-环丙基-4-(环丙基氨基)-1-(3-((二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)氨基)苯基)喹唑啉-2(1H)-酮的制备
将二甲基((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)亚胺基)-λ6-磺酮(74mg)，7-环丙基-4-(环丙基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(24mg)，三氟甲磺酸铜(98mg)，2,2'-联(4-叔丁基吡啶)(27mg)，硼酸(19mg),
分子筛(100mg)，吡啶(64mg)与无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合，密闭加热至70℃搅拌过夜。反应完毕加水淬灭，反应液用10mL乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，滤除不溶物，用20mL饱和食盐水洗涤，有机相浓缩至干，粗品制备色谱纯化(色谱柱：Agilent Prep-C18 column,30x250mm,10μm；流动相A：水(体积比浓度为0.1％甲酸),流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：在十分钟内由45％B到65％B，线性变化；检测波长：254nm；；柱温：25℃；保留时间(min)：9.83)得标题化合物4.5mg。MS(ESI+):409.2(M+H).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.94(s,1H),8.18(d,J＝8.6Hz,1H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),7.10(d,J＝7.9Hz,1H),6.98(d,J＝7.8Hz,1H),6.94–6.82(m,2H),6.31(s,1H),3.27(s,6H),3.08–3.01(m,1H),1.90(dt,J＝8.0,3.3Hz,1H),1.06–0.97(m,4H),0.93–0.83(m,4H).实施例20：4-(环丙基氨基)-1-(2-乙炔基苯基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
a)2-氯-N-((2-乙炔基苯基)氨基甲酰基)-6-(三氟甲基)烟酰胺的制备
将2-氯-6-(三氟甲基)烟酰胺(900mg)与1,2-二氯乙烷(15mL)混合，缓慢加入草酰氯(0.68mL)，氮气保护下加热至85℃搅拌回流过夜。反应完毕将反应液浓缩至干，加入1,2-二氯乙烷(10mL)溶解，冰浴下边搅拌边滴入2-乙炔基苯胺(936mg)的1,2-二氯乙烷(10mL)溶液，室温搅拌2小时。反应完毕抽滤，用水洗涤滤饼，真空干燥滤饼得标题化合物923mg。
MS(ESI+):365.9(M+H).
b)1-(2-乙炔基苯基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
将2-氯-N-((2-乙炔基苯基)氨基甲酰基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(823mg)与无水甲苯(30mL)混合，分批加入60％氢化钠(268mg)，氮气保护下加热至85℃搅拌过夜。反应完毕加入浓盐酸中和反应液，将反应液浓缩至干，粗品硅胶柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷＝1/12(V/V))得标题化合物568mg。MS(ESI+):331.9(M+H).
c)4-(环丙基氨基)-1-(2-乙炔基苯基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
将1-(2-乙炔基苯基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(250mg)与无水N,N-二甲基甲酰胺(8mL)混合，加入卡特缩合剂(672mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(347mg)，氮气保护下室温搅拌20分钟，加入环丙胺(0.26mL)，氮气保护下加热至56℃搅拌过夜。反应完毕加水淬灭，反应液用20mL乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用50mL饱和食盐水洗涤，有机相浓缩至干，粗品制备色谱纯化(色谱柱：Agilent Prep-C18 column,30x250mm,10μm；流动相A：水(体积比浓度为0.1％甲酸),流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：在10min内由40％B到60％B，线性变化；检测波长：254nm；柱温：25℃；保留时间(min)：8.28；)得标题化合物50mg。MS(ESI+):371.1(M+H).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.86(d,J＝4.2Hz,1H),8.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.55(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.46(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),3.98(s,1H),3.16(tq,J＝8.0,4.0Hz,1H),0.91–0.83(m,2H),0.80–0.70(m,2H).
实施例21：1-(2-氯-6-乙炔基苯基)-4-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮
a)2-氯-6-((三甲基硅基)乙炔基)苯胺的制备
将2-氯-6-碘苯(1.22g)，碘化亚铜(91mg)，四(三苯基磷)钯(554mg)，三苯基膦(126mg)与三乙胺(30mL)混合，加入三甲基硅基乙炔(1.43mL)，氮气保护下加热至60℃搅拌过夜。反应完毕抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，将滤液浓缩至干，粗品硅胶柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20/1(V/V))得标题化合物734mg。MS(ESI+):223.9(M+H).
b)N-((2-氯-6-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)氨基甲酰基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
将2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(231mg)与1,2-二氯乙烷(8mL)混合，缓慢加入草酰氯(0.19mL)，氮气保护下加热至85℃搅拌回流过夜。反应完毕将反应液浓缩至干，加入1,2-二氯乙烷(8mL)溶解，冰浴下边搅拌边滴入2-氯-6-((三甲基硅基)乙炔基)苯胺(300mg)的1,2-二氯乙烷(8mL)溶液，室温搅拌过夜。反应完毕将反应液浓缩至干，粗品硅胶柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝12/1(V/V))得标题化合物397mg。MS(ESI+):456.9(M+H).
c)1-(2-氯-6-乙炔基苯基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的制备
将N-((2-氯-6-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)氨基甲酰基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(397mg)，碳酸铯(1.13g)与无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)混合，氮气保护下加热至60℃搅拌3小时。反应完毕加水淬灭，反应液用30mL乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用60mL饱和食盐水洗涤，有机相浓缩至干得标题化合物267mg。MS(ESI+):365.1(M+H).
d)1-(2-氯-6-乙炔基苯基)-4-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮的制备
将1-(2-氯-6-乙炔基苯基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg)与无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合，加入卡特缩合剂(239mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(124mg)，氮气保护下室温搅拌20分钟，加入环丙胺(0.08mL)，氮气保护下加热至65℃搅拌过夜。反应完毕加水淬灭，反应液用10mL乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用20mL饱和食盐水洗涤，有机相浓缩至干，粗品制备色谱纯化(色谱柱：Agilent Prep-C18 column,30x250mm,10μm；流动相A：水(体积比浓度为0.1％甲酸),流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：在10min内由55％B到75％B，线性变化；检测波长：254nm；柱温：25℃；保留时间(min)：9.00)得标题化合物27mg。MS(ESI+):404.15(M+H).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.80(d,J＝4.3Hz,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.75(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.67–7.57(m,2H),6.44(s,1H),4.27(s,1H),3.19(tq,J＝8.2,4.1Hz,1H),0.89–0.82(m,2H),0.80–0.74(m,2H)
实施例22：7-溴-4-(环丙基氨基)-1-(2-乙炔基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮
a)4-溴-2-氟苯甲酰胺的制备
将4-溴-2-氟苄腈(10g)加入烧瓶中，然后加入浓硫酸(22mL)，三氟乙酸(22mL)。在50℃下，搅拌反应过夜。反应结束后将反应液慢慢倒入冰水(200mL)中，继续搅拌30分钟后滤出固体，干燥后得到标题化合物9g。
b)4-溴-N-((2-乙炔基苯基)氨基甲酰基)-2-氟苯甲酰胺的制备
将4-溴-2-氟苯甲酰胺(1g)加入到烧瓶中，氮气保护后加入1,2-二氯乙烷(15mL)，最后加入草酰氯(1g)。将反应加热至回流，反应过夜。反应结束后，待冷却至室温后，旋干溶剂。然后加入1,2-二氯乙烷(15mL)复溶，氮气保护后置于冰水浴中搅拌30分钟，然后加入2-乙炔苯胺(1.07g)。随后置于室温中继续搅拌45分钟。反应结束后过滤，滤饼用1,2-二氯乙烷洗涤，干燥后得到标题化合物1.36g。
c)7-溴-1-(2-乙炔基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的制备
将4-溴-N-((2-乙炔基苯基)氨基甲酰基)-2-氟苯甲酰胺(600mg)加入反应瓶中，氮气保护后加入1,2-二甲氧基乙烷(10mL)和甲苯(10mL)，常温搅拌10分钟后再加入氢化钠(200mg)，随后升温至95℃继续搅拌8小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并有机相，干燥后浓缩，粗品硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))得到标题化合物250mg。
d)7-溴-4-(环丙基氨基)-1-(2-乙炔基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮的制备
将7-溴-1-(2-乙炔基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(85mg)，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(390mg)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(190mg)加入到反应瓶中，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，常温搅拌5分钟后再加入环丙胺(43mg)，常温搅拌过夜。反应结束后加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，粗品硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))得到标题化合物38mg。LCMS m/z＝380.1[M+1]+
实施例23：7-环丙基-4-(环丙基氨基)-1-(2-乙烯基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮
将7-环丙基-4-(环丙基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(55mg)，(2-乙烯基苯基)硼酸(136mg)，三氟甲磺酸铜(166mg)，硼酸(57mg)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)加入到反应瓶中，再加入烘干的
分子筛，插上干燥管，常温搅拌过夜。反应结束后滤出固体，浓缩有机相。通过制备型HPLC纯化(柱：Agilent 10Prep-C18 250×30mm；流动相A：水(体积比浓度为0.1％甲酸)，流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：10分钟内35％B至55％B，55％B；波长：254nm；RT(min)：9.13；运行次数：0；柱温：室温)。得到标题化合物5.7mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.38–7.29(m,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(s,1H),6.97–6.90(m,1H),5.84(d,J＝17.4Hz,1H),5.24(d,J＝11.8Hz,1H),2.93(tq,J＝7.6,3.9Hz,1H),2.00(td,J＝8.3,4.7Hz,1H),1.04–0.95(m,2H),0.84–0.67(m,4H),0.64(q,J＝3.9Hz,2H).LCMS m/z＝344.2[M+1]+
实施例24：7-环丙基-4-(环丙基氨基)-1-(2-乙炔基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮
a)4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的制备
将4-溴-2-氟苯甲酰胺(10.9g)，环丙基硼酸(13g)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(3.7g)和碳酸钾(27.6g)加入烧瓶中，氮气保护后再加入水(100mL)，叔丁醇(250mL)和甲苯(250mL)。升温至100℃，搅拌反应3小时。反应结束后，降温至室温，去除水相，有机相浓缩，粗品硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))得到标题化合物5.8g。
b)4-环丙基-N-((2-乙炔基苯基)氨基甲酰基)-2-氟苯甲酰胺的制备
将4-环丙基-2-氟苯甲酰胺(2.4g)加入到烧瓶中，氮气保护后加入1,2-二氯乙烷(40mL)，最后加入草酰氯(2.3mL)。将反应加热至回流，反应过夜。反应结束后，待冷却至室温后，旋干溶剂。然后加入1,2-二氯乙烷(40mL)复溶，氮气保护后置于冰水浴中搅拌30分钟，然后加入2-乙炔苯胺(3.2g)。随后置于室温中继续搅拌1小时。反应结束后过滤，滤饼用1,2-二氯乙烷洗涤，干燥后得到标题化合物3g。
c)7-环丙基-1-(2-乙炔基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的制备
将4-环丙基-N-((2-乙炔基苯基)氨基甲酰基)-2-氟苯甲酰胺(1g)加入反应瓶中，氮气保护后加入无水甲苯(30mL)，常温搅拌10分钟后再加入氢化钠(373mg)，随后升温至95℃继续搅拌5小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3*15mL)。合并有机相，干燥后浓缩，通过制备型HPLC纯化(柱：Agilent 10Prep-C18 250×30mm；流动相A：水(体积比浓度为0.1％甲酸)，流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：10分钟内35％B至55％B，55％B；波长：254nm；RT(min)：9.59；运行次数：0；柱温：室温)。得到标题化合物380mg。
d)7-溴-4-(环丙基氨基)-1-(2-乙炔基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮的制备
将7-溴-1-(2-乙炔基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(355mg)，((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(1.04g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(537mg)加入到反应瓶中，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，常温搅拌5分钟后再加入环丙胺(134mg)，常温搅拌过夜。反应结束后加入乙酸乙酯(90mL)，用饱和食盐水洗涤，有机相浓缩。通过制备型HPLC纯化(柱：Agilent 10Prep-C18 250×30mm；流动相A：水(体积比浓度为0.1％甲酸)，流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：10分钟内35％B至55％B，55％B；波长：254nm；RT(min)：9.32；运行次数：0；柱温：室温)。得到标题化合物160mg，结构确证数据：LCMS m/z＝342.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.26(d,J＝4.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(t,J＝7.0Hz,1H),7.53(t,J＝7.1Hz,1H),7.35(d,J＝7.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.00(s,1H),4.05(d,J＝6.0Hz,1H),3.13–3.04(m,1H),1.78(td,J＝8.3,4.3Hz,1H),0.92(d,J＝8.4Hz,2H),0.79(t,J＝7.6Hz,2H),0.74–0.62(m,2H),0.58(d,J＝5.7Hz,2H).实施例25：7-环丙基-4-(环丙基氨基)-1-(2-丙炔基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮
a)4-环丙基-N-((2-丙炔基苯基)氨基甲酰基)-2-氟苯甲酰胺的制备
将4-环丙基-2-氟苯甲酰胺(500mg)加入到烧瓶中，氮气保护后加入1,2-二氯乙烷(8mL)，最后加入草酰氯(0.48mL)。将反应加热至回流，反应过夜。反应结束后，待冷却至室温后，旋干溶剂。然后加入1,2-二氯乙烷(8mL)复溶，氮气保护后置于冰水浴中搅拌30分钟，然后加入2-丙炔基苯胺(666mg)。随后置于室温中继续搅拌1小时。反应结束后过滤，滤饼用1,2-二氯乙烷洗涤，干燥后得到标题化合物480mg。
b)7-环丙基-1-(2-丙炔基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的制备
将4-环丙基-N-((2-丙炔基苯基)氨基甲酰基)-2-氟苯甲酰胺(240mg)加入反应瓶中，氮气保护后加入无水甲苯(8mL)，常温搅拌10分钟后再加入氢化钠(86mg)，随后升温至95℃继续搅拌5小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并有机相，干燥后浓缩，粗品硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))得到标题化合物130mg。
c)7-溴-4-(环丙基氨基)-1-(2-乙炔基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮的制备
将7-溴-1-(2-丙炔基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(130mg)，((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(544mg)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(312mg)加入到反应瓶中，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，常温搅拌5分钟后再加入环丙胺(47mg)，常温搅拌过夜。反应结束后加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水洗涤，有机相浓缩。通过制备型HPLC纯化(柱：Agilent 10Prep-C18 250×30mm；流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：10分钟内35％B至55％B，55％B；波长：254nm；RT(min)：9.76；运行次数：0；柱温：室温)。得到标题化合物60mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝4.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.55–7.44(m,2H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),6.77(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.01(d,J＝1.6Hz,1H),3.09(tq,J＝7.9,4.0Hz,1H),1.80-1.70(m,4H),0.93(dd,J＝8.3,2.7Hz,2H),0.79(t,J＝9.4Hz,2H),0.69(dt,J＝9.9,5.1Hz,2H),0.57(dtt,J＝11.2,8.5,4.8Hz,2H).LCMS m/z＝356.2[M+1]+
实施例26：4-(环丙氨基)-1-(3-乙炔基吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮
a)3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-胺的制备
将3-溴吡啶-2-胺(1g)，四三苯基膦钯(670mg)，碘化亚铜(110mg)和三苯基膦(152mg)加入到反应瓶中，氮气保护后，再加入三甲基乙炔基硅(1.19g)和三乙胺(30mL)。升温至60℃，搅拌反应6小时。反应结束后用硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤，有机相浓缩，粗品硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))得到标题化合物950mg。
b)2-氟-4-(三氟甲基)-N-((3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰胺的制备
将2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(500mg)加入到烧瓶中，氮气保护后加入1,2-二氯乙烷(10mL)，最后加入草酰氯(0.23mL)。将反应加热至回流，反应过夜。反应结束后，待冷却至室温后，旋干溶剂。然后加入1,2-二氯乙烷(10mL)复溶，氮气保护后置于冰水浴中搅拌30分钟，然后加入3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-胺(300mg)。随后置于室温中继续搅拌1小时。反应结束后，浓缩反应液，粗品硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))得到标题化合物313mg。
c)1-(3-乙炔基吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的制备
将2-氟-4-(三氟甲基)-N-((3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰胺(270mg)，碳酸铯(834mg)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)加入到反应瓶中。升温至60℃，搅拌反应3小时。反应结束后滤出固体，有机相浓缩，粗品硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))得到标题化合物100mg。
d)4-(环丙氨基)-1-(3-乙炔基吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮的制备
将1-(3-乙炔基吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg)，((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(265mg)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(137mg)加入到反应瓶中，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，常温搅拌5分钟后再加入环丙胺(34mg)，常温搅拌过夜。反应结束后加入乙酸乙酯(20mL)，用饱和食盐水洗涤，有机相浓缩。通过制备型HPLC纯化(柱：Agilent 10Prep-C18 250×30mm；流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：10分钟内35％B至55％B，55％B；波长：254nm；运行次数：0；柱温：室温；RT(min)：10.14；)。得到标题化合物5mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝4.4Hz,1H),8.72(dd,J＝4.9,1.8Hz,1H),8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.25(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.69–7.58(m,2H),6.43(s,1H),4.38(s,1H),3.17(tt,J＝7.1,4.0Hz,1H),0.85(dq,J＝7.0,2.5,2.0Hz,2H),0.77(q,J＝3.6Hz,2H).
LCMS m/z＝370.9[M+1]+
生物活性测试
一、MAT2A酶学测试方法
1.实验步骤
a)首先配制5×MAT2A-测试缓冲溶液(250mM Tris-HCl，pH8.0；250mM KCl；75mMMgCl2；0.025％BSA；0.05％Brij35；1.5mM EDTA)，部分稀释至1×备用；
b)MAT2A酶(BPS，71401)配制及加入：用1×MAT2A测试缓冲溶液将MAT2A酶配制成3.674ng/μL(1.67×，终浓度2.20ng/μL)，使用BioTek(MultiFlo FX)自动分液仪，化合物测试孔和阴性对照孔分别加入15μL 1.67×MAT2A酶溶液，同时在空白对照孔中加入15μL的1×MAT2A测试缓冲溶液；
c)化合物配制及加入：使用DMSO将待测化合物从10mM储备液稀释至100μM，阳性药AGI-24512同样条件稀释，使用Tecan化合物滴定仪(D300e)按照预设浓度梯度，自动喷入每孔，喷入体积极微量可忽略不计。浓度梯度起始为1μM，1/2log稀释，共设8个梯度。2500rpm离心30s，25℃孵育30min；
d)ATP配制：使用1×MAT2A测试缓冲溶液将10mM ATP(Sigma，A7699)稀释至700μM备用；
e)底物和ATP混合液的配制及加入：5×MAT2A测试缓冲溶液，3μL/孔；750μM L-蛋氨酸(Adamas，01100469)，2.5μL/孔；700μM ATP，2.5μL/孔；ddH2O，2μL/孔。根据检测孔数配制所需混合液的总量，使用BioTek(MultiFlo FX)自动分液仪每孔加入10μL；2500rpm离心30s，25℃反应150min；
f)Biomol Green检测试剂加入：使用BioTek(MultiFlo FX)自动分液仪每孔加入50μL Biomol Green(Enzo，BML-AK111)，2500rpm离心30s，25℃孵育20min；
g)反应结束后，使用Perkin Elmer(Envision 2105)多功能读板仪读取OD620值。
2.数据分析
抑制率计算公式如下：
其中，
ODsample：样品孔的OD620值；
ODmin：代表无酶无待测化合物的空白对照孔OD620均值；
ODmax：代表有酶、无化合物的阴性对照孔OD620均值。
再使用GraphPad Prism 5软件log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，得到化合物对MAT2A酶抑制的IC50值。
二、细胞测试方法
1.实验步骤
HCT116 MTAP-/-细胞(购自Horizon Discovery)：MTAP基因缺失的人结直肠癌细胞株，使用培养基RPMI 1640+10％FBS(胎牛血清)培养。实验第0天，将对数生长期的上述细胞的活细胞密度调整为5000个/ml，以100μl/孔的量接种至96孔板中，平行设置空白组；将接种好的细胞板置于37℃，5％CO2的培养箱中培养过夜。
实验第1天，取出过夜培养的细胞板，弃去上清，每孔加入80μl无血清的RPMI 1640培养基，置于培养箱中饥饿培养4h。将待测化合物溶解在DMSO(二甲基亚砜)中，制备得到10mM的化合物母液。饥饿结束后，取出细胞板，每孔补加80μl RPMI 1640+20％FBS培养基；将细胞板放置在自动加液仪D300e(Tecan)上，加药程序设置为：化合物测试的最高浓度为30μM，使用DMSO进行3倍浓度梯度稀释，共10个浓度，每个浓度设置两个复孔，96孔板每孔的DMSO终浓度为0.3％，v/v。取出预先配制好的10mM待测化合物母液，运行上述加药程序进行加药。加药结束后，将细胞板置于培养箱中培养120h。
实验第6天，取出细胞板，每孔加入50μl
(购自Promega)，按照说明书的操作流程在Envision(PerkinElmer)上测定荧光信号。
2.数据分析
使用GraphPad Prism 5软件拟合量效曲线：log(抑制剂)vs.response-Variableslope，得到化合物对细胞增殖抑制的IC50值。抑制率计算公式：
其中：
受试物信号值：细胞+培养基+化合物组荧光信号均值；
空白组信号值：培养基组荧光信号均值；
阴性对照组信号值：细胞+培养基组荧光信号均值。
三、实验结果：
根据上述实验方法测得AGI-24512抑制MAT2A的IC50为26.79nM。
本发明化合物的实验结果如下表1所示：
根据被测化合物抑制MAT2A的IC50大小给予以下评分等级：(A)IC50小于50nM，(B)IC50在50nm和100nM之间，(C)IC50在100nM和200nM之间，(D)IC50在200nM和1000nM之间，(E)IC50大于1000nM。
根据被测化合物抑制HCT116 MTAP-/-细胞的IC50大小给予以下评分等级：(A)IC50小于600nM，(B)IC50在600nm和1300nM之间，(C)IC50大于1300nM。
表1抑制MAT2A试验结果
注：---是代表未测试
四、溶解度测试方法
1.实验步骤
缓冲溶液(pH 7.4和2.0)的配制：按照《中国药典》2010版二部附录XVD缓冲液的配制方法，分别配制不同pH的磷酸盐缓冲液(0.2mol/L)，用酸度计测定实际pH。
储备液配制：准确称取2mg左右的受试物，加入DMSO或其他合适的溶媒，配制10mg/mL(或其他可用浓度)的储备液。
标准曲线的制备：精密量取储备液适量(不同体积)置入10ml容量瓶中，加甲醇稀释定容得不同浓度的待测溶液。分别进样20ul，记录色谱图及峰面积。以峰面积为纵坐标，浓度为横坐标进行线性回归，得到标准曲线。
实验及数据处理：准确吸取7.5μL化合物储备液后加入到742.5μL上述pH 7.4缓冲溶液中，涡旋混匀2min，固定于震摇器上，室温震摇1h。震摇结束后，13000转/分离心15min。吸取0.1mL上清液至新的离心管中，震摇润洗5min后，弃去液体。再次转移0.5mL上清液至新的离心管，13000转/分离心15min后取上清(或稀释)用LC-MS进样分析。记录色谱图及峰面积，平均测3次，根据标准曲线计算溶解度。用同样的方法测试样品在pH 2.0的磷酸缓冲盐下的溶解度。
2.实验结果：
本发明化合物的实验结果如下表2所示：
表2溶解度测试结果
Claims (10)
1.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐:
其中，X选自CR4或N；
Y1选自CR3a或N；Y2选自CR3b或N；Y3选自CR3c或N；Y4选自CR3d或N；Y5选自CR3e或N；
R1选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、C2-6炔基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、羟(C1-C6)烷基、羟(C1-C6)烷氧基、羟(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基氨基、5-7元杂芳基、5-7元杂芳基氧基、5-7元杂芳基氨基、4-8元杂环基、4-8元杂环基氧基、4-8元杂环基氨基、4-8元杂环基氧基(C1-C6)烷氧基或4-8元杂环基氧基(C1-C6)烷基氨基，其中4-8元杂环基或5-7元杂芳基本身或作为另一基团的一部分是任选被Ra和/或Rb和/或Rc取代；
R2选自C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、氨基羰基(C1-C6)烷基、氨基磺酰基(C1-C6)烷基、-O-R5、-NR6R7或-Xb-R8；
R4选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、羟(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、4-8元杂环基羰基和脲基；
R3b、R3c、R3d和R3e各自独立地选自氢、氘、C2-C6烯基、C2-C6炔基、
所述乙烯基、乙炔基或/>
任选被C1-C6烷基、卤素、氰基或羟基取代；R3b、R3c、R3d和R3e不同时为氢和/或氘；
R3a选自氢、氘、卤素、.C2-6炔基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、羟(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、4-8元杂环基羰基和脲基；
R5选自C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C6)烷基、C3-C6环烷基氧基(C1-C6)烷基、5元-10元桥环烷基、5元-10元桥环烷基(C1-C6)烷基、6-14元稠环环烷基、C6-C10螺环烷基、C6-C10螺环烷基烷基、6-10元芳基、6-10元芳烷基、5-7元杂芳基、5-7元杂芳烷基、4-8元杂环基、4-8元杂环基(C1-C6)烷基、4-8元杂环基氧基(C1-C6)烷基、6元-14元稠杂环基、6元-14元稠杂环基(C1-C6)烷基、C5-C7桥杂环基、C5-C7桥杂环基(C1-C6)烷基、6元-12元螺杂环基或6元-12元螺杂环基(C1-C6)烷基，其中6-10元芳基、5-7元杂芳基或4-8元杂环基本身或作为另一基团的一部分是任选被Ra和/或Rb和/或Rc取代；
R6选自氢、氘、C1-C6烷基、氘代(C1-C6)烷基或C3-C6环烷基；或者，R6和R9a和分别与它们连接的氮原子、碳原子一起形成3-6元饱和含氮杂环；
R7选自氢、氘、C2-6炔基、C1-C6烷基、氘代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、氨基磺酰基(C1-C6)烷基、硫脲基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基羰基(C1-C6)烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷基、C3-C6环烷氧基(C1-C6)烷基、5元-10元桥环烷基、5元-10元桥环烷基(C1-C6)烷基、6-14元稠环环烷基、C6-C10螺环烷基、C6-C10螺环烷基(C1-C6)烷基、
6-10元芳基、6-10元芳烷基、5-7元杂芳基、5-7元杂芳烷基、5-7元杂芳基羰基、4-8元杂环基、4-8元杂环基(C1-C6)烷基、4-8元杂环基羰基、4-8元杂环基氧基(C1-C6)烷基、6元-14元稠杂环基、6元-14元稠杂环基(C1-C6)烷基、C5-C7桥杂环基、C5-C7桥杂环基(C1-C6)烷基、C6-C10螺杂环基或C6-C10螺杂环基(C1-C6)烷基，其中6-10元芳基、5-7元杂芳基或4-8元杂环基本身或作为另一基团的一部分是任选被Ra和/或Rb和/或Rc取代；
R8选自C3-C6环烷基、5元-10元桥环烷基、6-14元稠环环烷基、C6-C10螺环烷基、5-7元杂芳基、4-8元杂环基、C5-C7桥杂环基、6元-14元稠杂环基或6元-12元螺杂环基，其中5-7元杂芳基或4-8元杂环基是任选被Ra和/或Rb和/或Rc取代；
R9a和R9b各自独立地选自氢、氘或C1-C6烷基；或者R9a和R9b与它们连接的碳原子一起可结合形成3-6元饱和碳环；
或者，R6和R9a和分别与它们连接的氮原子、碳原子一起形成3-6元饱和含氮杂环；
R10选自氢、C1-C6烷基、6-10元芳基或5-7元杂芳基，所述的6-10元芳基或5-7元杂芳基任选被C1-C6烷基、卤素、氰基或羟基取代；
R11a和R11b各自独立地选自C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷基氨基、羟基、羟(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基；
R12a选自C1-C6烷基；
R12b选自氢、C1-C6烷基、氰基、6-10元芳基、C1-C6烷基氨基或羟(C1-C6)烷基；
R13a和R13b各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或羟(C1-C6)烷基；
Ra、Rb和Rc各自独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羟基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基或氨基(C1-C6)烷基；
Xb选自键或C1-C6亚烷基；
n选自0、1、2或3；
优选地，上述式I化合物具有如式IA所示的结构，
优选地，上述式I化合物具有如式IB所示的结构，
优选地，上述式I化合物具有如式IC所示的结构，
优选地，上述式I化合物具有如式ID所示的结构，
优选地，上述式I化合物具有如式IE所示的结构，
2.如权利要求1所述的式I化合物，X选自CR4，R4选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、羟(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、4-8元杂环基羰基和脲基；优选地，X为CH；优选地，X为N。
3.如权利要求1所述的式I化合物，R1选自C2-6炔基、氰基、卤代(C1-C6)烷氧基、C3-C6环烷基、卤代(C1-C6)烷基或卤素；优选地，R1选自C3-C6环烷基、卤代(C1-C6)烷基或卤素；优选地，R1选自C3-C6环烷基、氟代(C1-C6)烷基或溴；优选地，R1选自环丙烷基、三氟甲基或溴；更为优选地，R1选自环丙烷基。
4.如权利要求1所述的式I化合物，R2选自-NR6R7。
5.一种如式II所示的化合物或其药学上可接受的盐:
其中，X选自CR19或N；
W1选自CR14a或N；W2选自CR14b或N；、W3选自CR14c或N；W4选自CR14d或N；W5选自CR14e或N；
R14a选自氢、氘、卤素、.C2-6炔基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、羟(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、4-8元杂环基羰基和脲基；
R14b、R14c、R14d和R14e各自独立的选自氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羟(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基烷基或氨基(C1-C6)烷基；且R4b、R14a、R14b、R14c和R14d不同时为氢，和R4b、R14a、R14b、R14c和R14d不同时为氘；
R15选自氢、氘、C1-C6烷基或氘代(C1-C6)烷基；
或者，R15和R16a和分别与它们连接的氮原子、碳原子一起可结合形成3-6元饱和含氮杂环；
R16a和R16b各自独立地选自氢、氘或C1-C6烷基；或者R16a和R16b与它们连接的碳原子一起可结合形成3-6元饱和碳环；
R17选自氢、氘、C1-C6烷基、C6-C10芳环或5-7元杂芳基，所述的C6-C10芳环或5-7元杂芳基任选被C1-C6烷基、卤素、氰基或羟基取代；
R18选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、C2-6炔基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、羟(C1-C6)烷基、羟(C1-C6)烷氧基、羟(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基氨基、5-7元杂芳基、5-7元杂芳基氧基、5-7元杂芳基氨基、4-8元杂环基、4-8元杂环基氧基、4-8元杂环基氨基、4-8元杂环基氧基(C1-C6)烷氧基或4-8元杂环基氧基(C1-C6)烷基氨基，其中4-8元杂环基或5-7元杂芳基本身或作为另一基团的一部分是任选被Ra和/或Rb和/或Rc取代；
R19独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、羟(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、4-8元杂环基羰基和脲基；
n选自0、1、2或3；
优选地，前述式II化合物具有如式IIA所示的结构，
6.如权利要求5所述的式II化合物，X选自CR19，R19独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、羟(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、4-8元杂环基羰基和脲基；优选地，X为CH。
7.如权利要求5所述的式II化合物，R18选自C3-C6环烷基、卤代(C1-C6)烷基或卤素；优选地，R18选自C3-C6环烷基；更为优选地，R18为环丙烷基。
8.化合物或其药学上可接受的盐：
9.一种药物组合物，其包含权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗MAT2A的过表达介导的疾病或疾病状态的药物中的用途。
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