JP2022509534A - Bet阻害剤としてのヘテロ環式化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年10月30日に出願された米国仮出願番号第62/753,022号および2019年7月2日に出願された米国仮出願番号第62/870,022号に基づく優先権を主張するものであり、これらの内容は全体の参照により本明細書に包含させる。
本発明は、新規ブロモドメインおよび末端外ドメイン(BET)阻害剤およびこれらの新規BET阻害剤を用いて状態および疾患を処置する治療方法に関する。
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
X、R1、R2、G1、G2、R3、R4、
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
定義
「アルキル」とは、指定された炭素原子数(すなわち、C1-C10は1~10個の炭素を意味する)飽和の直鎖および分岐鎖の一価の炭化水素構造およびその組合せをいい、またこれらを含む。特定のアルキル基は、1~20個の炭素原子を含むアルキル基(「C1-C20アルキル」)である。より具体的なアルキル基は、1~8個の炭素原子を有するもの(「C1-C8アルキル」)、3~8個の炭素原子を含むもの(「C3-C8アルキル」)、1~6個の炭素原子を有するもの(「C1-C6アルキル」)、1~5個の炭素原子を有するもの(「C1-C5アルキル」)、または1~4個の炭素原子を有するもの(「C1-C4アルキル」)である。アルキルの例は、限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、それらのホモログおよび異性体、例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどのような基を含む。
ある態様において、式(I):
XはOまたはSであり;
Y1はNまたはCであり;
Y2はNまたはCであるが、但し、
(1)Y1およびY2の少なくとも1つはNであり
(2)Y1およびY2の両方がNであるとき、G1はCRaまたはCHRaであり;
各々の
(i)Y2がNであり、Y1がCであるとき、G1とY1の間の
(ii)Y1がNであり、Y2がCであるとき、G1とY1の間の
(iii)Y1およびY2の両方がNであるとき、G1とY1の間の
R1は水素、シアノ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、場合により-OHで置換されていてよいC1-C4アルキル、場合によりC1-C6アルキルで置換されていてよいC3-C6シクロアルキル、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mN(Rf)C(O)ORhまたは-(CH2)mW3Rgであるが、但し、Y1がNであり、G1がNであるとき、R1はシアノ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、場合により-OHで置換されていてよいC1-C4アルキル、場合によりC1-C6アルキルで置換されていてよいC3-C6シクロアルキル、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mN(Rf)C(O)ORhまたは-(CH2)mW3Rgであり;
G1はCRa、CHRaまたはNであり、ここで:
Raは水素、ハロゲンまたはC1-C4アルキルであり;
G2はCRbまたはNであり、ここで:
Rbは水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11または-S(O)2NR10R11であり;
R2は水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11または-S(O)2NR10R11であるか、
またはRbおよびR2はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりR5で置換されていてよい5員または6員のC環を形成し、ここでR5は独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C6-C14アリール、5~10員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11または-S(O)2NR10R11であり、これらの各々は、場合によりR12で置換されていてよく;
Z1はCH-W1-Rc、C-W1-Rc、C=O、NRcまたはNであり、ここで:
各W1は独立して、-O-、-NRw1-または結合であり、ここで:
Rw1は水素、C3-C6シクロアルキルまたは場合によりオキソ、-OHもしくはハロゲンで置換されていてよいC1-C4アルキルであり、
各Rcは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C4ハロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C6-C14アリールまたは5~6員ヘテロアリールであり、ここでRcのC3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C6-C14アリールおよび5~6員ヘテロアリールは独立して、場合によりRc1で置換されていてよく、ここで各Rc1は独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、シアノ、オキソ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4ハロアルキル、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11、または-S(O)2NR10R11であり;
Z2はCH-W2-Rd、C-W2-Rd、C=O、NRdまたはNであり、ここで:
各W2は独立して、-O-、-NRw2-または結合であり、ここで:
Rw2は水素、C3-C6シクロアルキルまたは場合によりオキソ、-OHもしくはハロゲンで置換されていてよいC1-C4アルキルであり、
各Rdは独立して、水素、3~6員ヘテロシクリルまたはC1-C4アルキルであるか;
またはRcおよびRdはそれらが結合する原子と一体となって、場合によりR6で置換されていてよい5員または6員のD環を形成し、各R6は独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C6-C14アリール、5~10員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11または-S(O)2NR10R11であり、これらの各々は、場合によりR12で置換されていてよく;
Z3はCH-Re、C-Re、C=O、NReまたはNであり、ここで:
各Reは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、3~6員ヘテロシクリルまたはC1-C4アルキルであるが、但し、
(1)Z2がC=Oであるとき、Z3はNReであり、
(2)Z3がC=Oであるとき、Z2はNRdであり、
(3)Z1、Z2およびZ3の2個以下がNであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、-OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14、-NR13S(O)2NR13R14、-S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、-(CH2)mW3Rgまたは場合によりハロゲン、オキソ、-CNもしくは-OHで置換されていてよいC1-C4アルキルであるが、但し、
(a)Y2がCであるとき、R1、R3およびR4の少なくとも1つは-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mN(Rf)C(O)ORhまたは-(CH2)mW3Rgであり、
(b)Y2がNであるとき、
(i)R1、R3およびR4の少なくとも1つは-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mN(Rf)C(O)ORhまたは-(CH2)mW3Rgであるか、または
(ii)R4はハロゲン、シアノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、-OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14、-NR13S(O)2NR13R14、-S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、-(CH2)mW3Rgまたは場合によりハロゲン、オキソ、-CNもしくは-OHで置換されていてよいC1-C4アルキルであり、Z1はCH-W1-RcまたはC-W1-Rcであり、ここでW1は-O-または-NRw1-であり、RcはC3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、フェニルまたは5~6員ヘテロアリールであり、これらの各々は、場合によりRc1で置換されていてよく;
各mは独立して、0、1、2、3または4であり;
Rfは水素、C1-C4アルキルまたはC3-C6シクロアルキル;
W3は-C(O)-または-S(O)2-であり;
Rgは-CRg1=CHRg2または-C≡CRg2であり、ここでRg1およびRg2はそれぞれ独立して、水素、シアノまたは場合により-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3もしくは-N(CH3)2で置換されていてよいC1-C4アルキルであるか、
またはR4について、R4が-(CH2)mN(Rf)W3Rgであり、mが0であるとき、-N(Rf)W3RgにおけるN、Rf、W3およびRgは一体となって、少なくとも1つの二重結合を有し、かつ場合によりRで置換されていてよい5員または6員環を形成し得て、ここで各Rは独立して、C1-C4アルキル、オキソ、ハロゲンまたは-CNであり;
RhはC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり;
R10およびR11はそれぞれ独立して、水素、C1-C4アルケニル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、(C1-C3アルキレン)C3-C6シクロアルキル、(C1-C3アルキレン)3~6員ヘテロシクリル、C(O)R12または場合によりハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NR13R14もしくは-C(O)NR13R14で置換されていてよいC1-C4アルキルであるか、
またはR10およびR11はそれらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、-CNもしくは場合によりオキソ、-CNもしくは-OHで場合により置換されていてよいC1-C4アルキルで置換されていてよいC3-C6ヘテロシクリル環を形成し;
各R12は独立して、ハロゲン、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリルまたは場合によりハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NR13R14もしくは-NR13C(O)R14で置換されていてよいC1-C4アルキルであり;
R13およびR14は独立して、水素、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリルまたは場合によりハロゲン、オキソ、-CNもしくは-OHで置換されていてよいC1-C4アルキルであるか、
またはR13およびR14はそれらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、CN、OHもしくは場合によりハロゲン、オキソ、CNもしくはOHで置換されていてよいC1-C4アルキルで場合により置換されていてよいC3-C6ヘテロシクリル環を形成する〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
XはOまたはSであり;
Y1はNまたはCであり;
Y2はNまたはCであるが、但し、
(1)Y1およびY2の少なくとも1つがNであり、
(2)Y1およびY2の両方がNであるとき、G1はCRaまたはCHRaであり;
各々の
(i)Y2がNであり、Y1がCであるとき、G1とY1の間の
(ii)Y1がNであり、Y2がCであるとき、G1とY1の間の
(iii)Y1およびY2の両方がNであるとき、G1とY1の間の
R1は水素、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、-(CH2)mN(Rf)W3Rgまたは-(CH2)mW3Rgあるが、但し、
Y1がNであり、G1がNであるとき、R1はC1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、-(CH2)mN(Rf)W3Rgまたは-(CH2)mW3Rgであり;
G1はCRa、CHRaまたはNであり、ここで:
Raは水素、ハロゲンまたはC1-C4アルキルであり;
G2はCRbまたはNであり、ここで:
Rbは水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11または-S(O)2NR10R11であり;
R2は水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11または-S(O)2NR10R11であるか、
またはRbおよびR2はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりR5で置換されていてよい5員または6員のC環を形成し、ここで各R5は独立して、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C6-C14アリール、5~10員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11または-S(O)2NR10R11であり、これらの各々は、場合によりR12で置換されていてよく;
Z1はCH-W1-Rc、C-W1-Rc、C=O、NRcまたはNであり、ここで:
各W1は独立して、-O-、-NRw1-または結合であり、ここで:
Rw1は水素、C3-C6シクロアルキルまたは場合によりオキソ、-OHもしくはハロゲン置換されていてよいC1-C4アルキルであり、
各Rcは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C4ハロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C6-C14アリール、または5~6員ヘテロアリールであり、ここでRcのC3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C6-C14アリールおよび5~6員ヘテロアリールは独立して、場合によりRc1で置換されていてよく、ここで各Rc1は独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、シアノ、オキソ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4ハロアルキル、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11または-S(O)2NR10R11であり;
Z2はCH-W2-Rd、C-W2-Rd、C=O、NRdまたはNであり:
各W2は独立して、-O-、-NRw2-または結合であり、ここで:
Rw2は水素、C3-C6シクロアルキルまたは場合によりオキソ、OHもしくはハロゲンで置換されていてよいC1-C4アルキルであり、
各Rdは独立して、水素またはC1-C4アルキルであるか;
またはRcおよびRdはそれらが結合する原子と一体となって、場合によりR6で置換されていてよい5員または6員のD環を形成し、ここで各R6は独立して、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C6-C14アリール、5~10員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11または-S(O)2NR10R11であり、これらの各々は、場合によりR12で置換されていてよく;
Z3はCH-Re、C-Re、C=O、NReまたはNであり、ここで:
各Reは独立して、水素、ハロゲン、シアノまたはC1-C4アルキルであるが、但し、
(1)Z2がC=Oであるとき、Z3はNReであり、
(2)Z3がC=Oであるとき、Z2はNRdであり、
(3)Z1、Z2およびZ3の2個以下はNであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、-OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R14、-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mW3Rgまたは場合によりハロゲン、オキソ、-CNもしくは-OHで置換されていてよいC1-C4アルキルであるが、但し、
(a)Y2がCであるとき、R1、R3およびR4の少なくとも1つは-(CH2)mN(Rf)W3Rgまたは-(CH2)mW3Rgであり、
(b)Y2がNであるとき、
(i)R1、R3およびR4の少なくとも1つは-(CH2)mN(Rf)W3Rgまたは-(CH2)mW3Rgであるか、または
(ii)R4はハロゲン、シアノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、-OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R14、-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mW3Rgまたは場合によりハロゲン、オキソ、-CNもしくは-OHで置換されていてよいC1-C4アルキルであり、Z1はCH-W1-RcまたはC-W1-Rcであり、W1は-O-または-NRw1-であり、RcはC3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、フェニルまたは5~6員ヘテロアリールであり、これらの各々は、場合によりRc1で置換されていてよく;
各mは独立して、0、1、2、3または4であり;
Rfは水素、C1-C4アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり;
W3は-C(O)-または-S(O)2-であり;
Rgは-CRg1=CHRg2または-C≡CRg2であり、Rg1およびRg2は独立して、水素、シアノまたは場合により-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3もしくは-N(CH3)2で置換されていてよいC1-C4アルキルであるか、
またはR4について、R4が-(CH2)mN(Rf)W3Rgであり、mが0であるとき、-N(Rf)W3RgにおけるN、Rf、W3およびRgは一体となって、少なくとも1つの二重結合を有し、かつ場合によりRで置換されていてよい5員または6員環を形成し得て、ここで各Rは独立して、C1-C4アルキル、オキソ、ハロゲンまたはCNであり;
R10およびR11は独立して、水素、C1-C4アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクリル、(C1-C3アルキレン)C3-C6シクロアルキル、(C1-C3アルキレン)C3-C6ヘテロシクリル、C(O)R12または場合によりハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NR13R14もしくは-C(O)NR13R14で置換されていてよいC1-C4アルキルであるか、
またはR10およびR11はそれらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソ、-CN、-OHまたは場合によりハロゲン、オキソ、-CNもしくは-OHで置換されていてよいC1-C4アルキルで置換されていてよいC3-C6ヘテロシクリル環を形成し;
R12はC3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクリルまたは場合によりハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NR13R14もしくは-NR13C(O)R14で置換されていてよいC1-C4アルキルであり;
R13およびR14は独立して、水素、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクリルまたは場合によりハロゲン、オキソ、CNもしくはOHで置換されていてよいC1-C4アルキルであるか、
R13およびR14はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソ、CN、OHで置換されていてよいC3-C6ヘテロシクリル環または場合によりハロゲン、オキソ、CNまたはOHで置換されていてよいC1-C4アルキルを形成する〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
(a)Y2がCであるとき、R3およびR4の少なくとも1つは-(CH2)mN(Rf)W3Rgまたは-(CH2)mW3Rgであり、
(b)Y2がNであるとき、
(i)R1、R3およびR4の少なくとも1つは-(CH2)mN(Rf)W3Rgまたは-(CH2)mW3Rgであるか、または
(ii)R4はハロゲン、シアノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、-OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R14、-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mW3Rgまたは場合によりハロゲン、オキソ、-CNもしくは-OHで置換されていてよいC1-C4アルキルであり、Z1はCH-W1-RcまたはC-W1-Rcであり、ここでW1は-O-または-NRw1-であり、RcはC3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、フェニルまたは5~6員ヘテロアリールであり、これらの各々は、場合によりRc1で置換されていてよい。
いくつかの実施態様において、R1が-(CH2)mN(Rf)W3Rgまたは-(CH2)mN(Rf)C(O)ORhであるか、R3が-(CH2)mN(Rf)C(O)ORhであるか、またはR4が-(CH2)mN(Rf)C(O)ORhであるとき、Z1はC-W1-Rcであり、ここでW1は-O-または-NRw1-であり、RcはC3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C6-C14アリールまたは5~6員ヘテロアリールであり、ここでRcのC3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C6-C14アリールまたは5~6員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、Rc1で置換されている。いくつかの実施態様において、R1が-(CH2)mN(Rf)W3Rgまたは-(CH2)mN(Rf)C(O)ORhであるか、R3が-(CH2)mN(Rf)C(O)ORhであるか、またはR4が-(CH2)mN(Rf)C(O)ORhであるとき、Z1はC-W1-Rcであり、ここでW1は-O-または-NRw1-であり、RcはRc1で置換されたフェニルであり、ここで各Rc1は独立して、ハロゲン、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシである。いくつかの実施態様において、Z1はC-W1-Rcであり、W1は-O-または-NRw1-であり、RcはC3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C6-C14アリールまたは5~6員ヘテロアリールであり、ここでRcのC3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C6-C14アリールまたは5~6員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、Rc1で置換されている。いくつかの実施態様において、Z1はC-W1-Rc、ここでW1は-O-または-NRw1-であり、RcはRc1で置換されたフェニルであり、ここで各Rc1は独立して、ハロゲン、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシである。いくつかの実施態様において、R3およびR4の少なくとも1つは-(CH2)mN(Rf)W3Rgまたは-(CH2)mW3Rgである。いくつかの実施態様において、R4は-(CH2)mN(Rf)W3Rgまたは-(CH2)mW3Rgである。
(1)化合物が式(1-X)
XはOまたはSであり、
Rhはメチルまたはエチルであり、
ReはH、メチルまたはクロロである〕
のものであるとき、R3aはHおよびクロロ以外である;
(2)化合物が式(2-X):
R1はH、フルオロまたはメチルであり、
RaはH、メチルまたはエチルであり、
M4はCHまたはNである〕
のものであるとき、R3aはクロロ、ブロモおよび
以外である;
(3)化合物が式(3-X-1)、(3-X-2)または(3-X-2):
mは0または1であり、
RhはC1-C4アルキルである〕
のものであるとき、R2はH以外である;
(4)化合物が式(4-X)
G1はCH、NまたはC-CNであり、
R1はH、メチル、
R3aはHまたは-OCH3であり、
ReはHまたはメチルであり、
R4はHまたは
のものであるとき、RcはH以外である;および/または
(5)化合物が式(5-X)
ReはH、メチルまたは-CNであり、
Rhはエチルまたはt-ブチルである〕
のものであるとき、Rcはフェニル以外である。
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩である。
Z1はC-W1-RcまたはNであり;
Z2はC-W2-RdまたはNであり;
Z3はC-ReまたはNであり;
X、R1、R2、G1、G2、R3、R4、W1、W2、Rc、RdおよびReは式(I)について定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩である。
のいずれか1つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
Z1はC-W1-RcまたはNであり;
Z2はC-W2-RdまたはNであり;
Z3はC-ReまたはNであり;
M1はO、S、N、NR1a、CR1aまたはCR1aR1bであり;
M2はN、NR2a、CR2aまたはCR2aR2bであり;
M3はN、NR3a、CR3a、CR3aR3bであるか、存在せず;
M4はO、S、N、NR4a、CR4aまたはCR4aR4bであるが、但し、
(1)M1、M2、M3およびM4の3つ以下はNまたはR1a、R2a、R3aもしくはR4aで置換されたNであり、
(2)M3が存在しないならば、M1およびM4の少なくとも1つはOまたはSではなく;
R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4aおよびR4bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C6-C14アリール、5~10員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、OR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、S(O)2R10、NR10S(O)2R11、またはS(O)2NR10R11であり;X、R1、G1、R3、R4、W1、W2、Rc、Rd、Re、R10およびR11は式(I)について定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩である。
のいずれか1つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
G1、R1a、R2a、R4a、Z1、Z2、Z3、X、R1、R3、R4、M1、M2、M3、M4、W1、Rc、Rc1およびmは式(Ic)について定義されるとおりである〕
のいずれか1つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ic-1)~(Ic-6)のいずれか1つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩である。
Z1はC-W1-RcまたはNであり;
Z2はC-W2-RdまたはNであり;
Z3はC-ReまたはNであり;
X、R1、R2、G1、G2、R3、R4、W1、W2、Rc、RdおよびReは式(I)について定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩である。
Z1はC-W1-RcまたはNであり;
Z2はC-W2-RdまたはNであり;
Z3はC-ReまたはNであり;
X、R1、G1、G2、R3、R4、Z1、Z2およびZ3は式(I)について定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
のいずれか1つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
X、R1、G1、R10、R11、R12、W1、W2、Rc、Rd、R3およびR4は式(IV)について定義されるとおりである〕
のいずれか1つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
のいずれか1つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
のいずれか1つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
Z1はC-W1-RcまたはNであり;
Z2はC-W2-RdまたはNであり;
Z3はC-ReまたはNであり;
M1はO、S、N、NR1a、CR1aまたはCR1aR1bであり;
M2はN、NR2a、CR2aまたはCR2aR2bであり;
M3はN、NR3a、CR3a、CR3aR3bであるか、または存在せず;
M4はO、S、N、NR4a、CR4aまたはCR4aR4bであるが、但し、
(1)M1、M2、M3およびM4の3つ以下はNまたはR1a、R2a、R3aもしくはR4aで置換されたNであり、
(2)M3が存在しないならば、M1およびM4の少なくとも1つはOまたはSではなく;
R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4aおよびR4bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C6-C14アリール、5~10員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、OR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、S(O)2R10、NR10S(O)2R11またはS(O)2NR10R11であり;X、R1、G1、R3、R4、W1、W2、Rc、Rd、Re、R10およびR11は式(I)について定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
のいずれか1つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
のいずれか1つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
のいずれか1つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
のいずれか1つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
のいずれか1つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
のいずれか1つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
のいずれか1つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
のいずれか1つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
から成る群から選択される。
から成る群から選択される。例えば、式I、式Ia、式Ib、式Ic、式II、式IIIまたはVの化合物のいくつかの実施態様において、R2およびRbを含むC環は、上記で提供される部分から成る群から選択される。
から成る群から選択される。いくつかの実施態様において、Rcは
から成る群から選択される。
本発明の化合物は、一般的に下記のとおりおよび以降の実施例(例えば、下記の実施例で提供されるスキーム)により具体的に記載されるとおり、多くの工程により製造され得る。以下の工程の記載において、示される式において使用されるとき、記号は、本明細書における式に関する上記の基を表すと理解されるべきである。
スキーム1:
本明細書に記載のいずれかの化合物の医薬組成物は、本発明により包含される。このように、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を含む。ある態様において、薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸と形成される塩のような酸付加塩である。
本明細書に記載の化合物および組成物、例えば、本明細書において提供されるいずれかの式の化合物またはその塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物は、本明細書において提供される投与および処置方法において使用され得る。化合物および組成物は、インビトロ法、例えば、スクリーニング目的でおよび/または品質制御アッセイを実施するために化合物または組成物を細胞に投与するインビトロ法において使用され得る。
ここに提供されるとおり、本発明に開示される化合物またはその塩は、さらなる治療剤と組み合わせられ得る。いくつかの実施態様において、有効量の式(I)、式(Ia)、式(Ia-1~Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1~Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1~Ic-19)、式(Ia)、式(Ia-1~Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1~Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1~Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa~IVk)、式(IVg-1~IVg-9)、式(IV-i-1~IV-i-11)、式(IVk-1~IVk-12)、式(V)、式(Va~Ve)、式(Va-1~Va-12)、式(Vb-1~Vb-12)、式(Vc-1~Vc-8)、式(Vc-1’~Vc-12’)、式(Vd-1~Vd-6)、式(Vd-1’~Vd-12’)および式(Ve-1~Ve-5)またはそのいずれかの実施態様、変形または態様の化合物(集合的に、式(I)、式(Ia)、式(Ia-1~Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1~Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1~Ic-19)、式(Ia)、式(Ia-1~Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1~Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1~Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa~IVk)、式(IVg-1~IVg-9)、式(IV-i-1~IV-i-11)、式(IVk-1~IVk-12)、式(V)、式(Va~Ve)、式(Va-1~Va-12)、式(Vb-1~Vb-12)、式(Vc-1~Vc-8)、式(Vc-1’~Vc-12’)、式(Vd-1~Vd-6)、式(Vd-1’~Vd-12’)および式(Ve-1~Ve-5)の化合物)または本発明の化合物または本明細書において詳述または記載される化合物)またはその薬学的に許容される塩およびさらなる治療剤を個体に投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が、ここに提供される。いくつかの実施態様において、疾患は、癌のような増殖性疾患である。
個体(例えば、ヒト)に投与される化合物の用量は、特定の化合物またはその塩、投与方法および特定の疾患、例えば、処置される癌の種類およびステージにより変化し得る。いくつかの実施態様において、化合物またはその塩の量は、治療有効量である。
実施態様1.式(I):
XはOまたはSであり;
Y1はNまたはCであり;
Y2はNまたはCであるが、但し、
(1)Y1およびY2の少なくとも1つはNであり、
(2)Y1およびY2の両方がNであるとき、G1はCRaまたはCHRaであり;
各々の
(i)Y2がNであり、Y1がCであるとき、G1とY1の間の
(ii)Y1がNであり、Y2がCであるとき、G1とY1の間の
(iii)Y1およびY2の両方がNであるとき、G1とY1の間の
R1は水素、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、-(CH2)mN(Rf)W3Rgまたは-(CH2)mW3Rgであるが、但し、Y1がNであり、G1がNであるとき、R1はC1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、-(CH2)mN(Rf)W3Rgまたは-(CH2)mW3Rgであり;
G1はCRa、CHRaまたはNであり、ここで:
Raは水素、ハロゲンまたはC1-C4アルキルであり;
G2はCRbまたはNであり、ここで:
Rbは水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11または-S(O)2NR10R11であり;
R2は水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11または-S(O)2NR10R11であり、
またはRbおよびR2はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりR5で置換されていてよい5員または6員のC環を形成し、ここで各R5は独立して、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C6-C14アリール、5~10員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11または-S(O)2NR10R11であり、これらの各々は、場合によりR12で置換されていてよく;
Z1はCH-W1-Rc、C-W1-Rc、C=O、NRcまたはNであり、ここで:
各W1は独立して、-O-、-NRw1-または結合であり、ここで:
Rw1は水素、C3-C6シクロアルキルまたは場合によりオキソ、-OHもしくはハロゲンで置換されていてよいC1-C4アルキルであり、
各Rcは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C4ハロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C6-C14アリールまたは5~6員ヘテロアリールであり、ここでRcのC3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C6-C14アリールおよび5~6員ヘテロアリールは独立して、場合によりRc1で置換されていてよく、ここで各Rc1は独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、シアノ、オキソ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4ハロアルキル、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11または-S(O)2NR10R11であり;
Z2はCH-W2-Rd、C-W2-Rd、C=O、NRdまたはNであり、ここで:
各W2は独立して、-O-、-NRw2-または結合であり、ここで:
Rw2は水素、C3-C6シクロアルキルまたは場合によりオキソ、OHもしくはハロゲンで置換されていてよいC1-C4アルキルであり、
各Rdは独立して、水素またはC1-C4アルキルであるか;
またはRcおよびRdはそれらが結合する原子と一体となって、場合によりR6で置換されていてよい5員または6員D環を形成し、ここで各R6は独立して、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C6-C14アリール、5~10員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11または-S(O)2NR10R11であり、これらの各々は、場合によりR12で置換されていてよく;
Z3はCH-Re、C-Re、C=O、NReまたはNであり、ここで:
各Reは独立して、水素、ハロゲン、シアノまたはC1-C4アルキルであるが、但し
(1)Z2がC=Oであるとき、Z3はNReであり、
(2)Z3がC=Oであるとき、Z2はNRdであり、
(3)Z1、Z2およびZ3の2個以下がNであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、-OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R14、-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mW3Rgまたは場合によりハロゲン、オキソ、-CNもしくは-OHで置換されていてよいC1-C4アルキルであるが、但し、
(a)Y2がCであるとき、R1、R3およびR4の少なくとも1つは-(CH2)mN(Rf)W3Rgまたは-(CH2)mW3Rgであり、
(b)Y2がNであるとき、
(i)R1、R3およびR4の少なくとも1つは-(CH2)mN(Rf)W3Rgまたは-(CH2)mW3Rgであるか、
(ii)R4はハロゲン、シアノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、-OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R14、-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mW3Rgまたは場合によりハロゲン、オキソ、-CNもしくは-OHで置換されていてよいC1-C4アルキルであり、Z1はCH-W1-RcまたはC-W1-Rcであり、ここでW1は-O-または-NRw1-であり、RcはC3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、フェニルまたは5~6員ヘテロアリールであり、これらの各々は、場合によりRc1で置換されていてよく;
各mは独立して、0、1、2、3または4であり;
Rfは水素、C1-C4アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり;
W3は-C(O)-または-S(O)2-であり;
Rgは-CRg1=CHRg2または-C≡CRg2であり、ここでRg1およびRg2は独立して、水素、シアノまたは場合により-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3もしくは-N(CH3)2で置換されていてよいC1-C4アルキルであるか、
またはR4について、R4が-(CH2)mN(Rf)W3Rgでありmが0であるとき、-N(Rf)W3RgにおけるN、Rf、W3およびRgは一体となって、少なくとも1つの二重結合を有し、かつ場合によりRで置換されていてよい5員または6員環を形成し得て、ここで各Rは独立して、C1-C4アルキル、オキソ、ハロゲンまたはCNであり;
R10およびR11は独立して、水素、C1-C4アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクリル、(C1-C3アルキレン)C3-C6シクロアルキル、(C1-C3アルキレン)C3-C6ヘテロシクリル、C(O)R12または場合によりハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NR13R14もしくは-C(O)NR13R14で置換されていてよいC1-C4アルキルであるか、
またはR10およびR11はそれらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、-CNまたは場合によりオキソ、-CNもしくは-OHで置換されていてよいC1-C4アルキルで場合により置換されていてよいC3-C6ヘテロシクリル環を形成し;
R12はC3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクリルまたは場合によりハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NR13R14もしくは-NR13C(O)R14で置換されていてよいC1-C4アルキルであり;
R13およびR14は独立して、水素、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクリルまたは場合によりハロゲン、オキソ、CNもしくはOHで置換されていてよいC1-C4アルキルであるか、
またはR13およびR14はそれらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、CN、OHまたは場合によりハロゲン、オキソ、CNもしくはOHで置換されていてよいC1-C4アルキルで場合により置換されていてよいC3-C6ヘテロシクリル環を形成する〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
Z1はC-W1-RcまたはNであり;
Z2はC-W2-RdまたはNであり;
Z3はC-ReまたはNである〕
のものである、実施態様1の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
Z1はC-W1-RcまたはNであり;
Z2はC-W2-RdまたはNであり;
Z3はC-ReまたはNであり;
M1はO、S、N、NR1a、CR1aまたはCR1aR1bであり;
M2はN、NR2a、CR2aまたはCR2aR2bであり;
M3はN、NR3a、CR3a、CR3aR3bであるか、存在せず;
M4はO、S、N、NR4a、CR4aまたはCR4aR4bであるが、但し、
(1)M1、M2、M3およびM4の3個以下はNまたはR1a、R2a、R3aもしくはR4aで置換されたNであり、
(2)M3が存在しないならば、M1およびM4の少なくとも1つはOまたはSではなく;
R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4aおよびR4bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C6-C14アリール、5~10員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、OR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、S(O)2R10、NR10S(O)2R11またはS(O)2NR10R11である〕
のものである、実施態様1の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
Z1はC-W1-RcまたはNであり;
Z2はC-W2-RdまたはNであり;
Z3はC-ReまたはNである〕
のものである、実施態様1の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
Z1はC-W1-RcまたはNであり;
Z2はC-W2-RdまたはNであり;
Z3はC-ReまたはNである〕
のものである、実施態様1の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
Z1はC-W1-RcまたはNであり;
Z2はC-W2-RdまたはNであり;
Z3はC-ReまたはNであり;
M1はO、S、N、NR1a、CR1aまたはCR1aR1bであり;
M2はN、NR2a、CR2aまたはCR2aR2bであり;
M3はN、NR3a、CR3a、CR3aR3bであるか、または存在せず;
M4はO、S、N、NR4a、CR4aまたはCR4aR4bであるが、但し、
(1)M1、M2、M3およびM4の3つ以下はNまたはR1a、R2a、R3aもしくはR4aで置換されたNであり、
(2)M3が存在しないならば、M1およびM4の少なくとも1つはOまたはSではなく;
R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4aおよびR4bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C6-C14アリール、5~10員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、OR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、S(O)2R10、NR10S(O)2R11またはS(O)2NR10R11である〕
のものである、実施態様1の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩
1H NMRスペクトルは、Bruker Avance 400 MHzスペクトロメーター上で記録した。特に断らない限り、スペクトルは残留クロロホルム(δ 7.26、1H)、DMSO(δ 2.54、1H)またはメタノール(δ 3.34、1H)を基準とした。化学シフトはppm(δ)で表され;多重度はs(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、quint(五重項)、sext(六重項)、m(多重項)およびbr(幅広)により示される。カップリング定数、Jは、ヘルツで表される。分析HPLCは、Agilent Eclipse XDB-C18 (4.6×150mm、5μm)カラムを用いて、Agilent G1365Dダイオードアレイ検出器を備えたAgilent 1200 HPLCで実施した。分析LCMSは、Agilent 6410 triple quadrupole LCMSで実施した。市販で入手可能な試薬および溶媒は、特に断らない限り、入手したまま使用した。
実施例S-1:4-(4-フルオロフェノキシ)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン:中間体1の合成(一般的方法1)
LCMS:330.2[M+1]+、RT=2.71分;HPLC:98%、RT=5.2分
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 7.09-7.01(m、2H)、6.93(d、J=2.8Hz、1H)、6.77-6.65(m、4H)、5.04(brs、2H)、1.05(s、12H)。
LCMS:326.3[M+1]+、RT=2.70分;HPLC:99%、RT=5.2分
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 7.02(d、J=8.4Hz、2H)、6.90(d、J=1.2Hz、1H)、6.71-6.65(m、2H)、6.62-6.56(m、2H)、4.98(brs、2H)、2.20(s、3H)、1.05(s、12H)。
LCMS:342.3[M+1]+、RT=2.45分;HPLC:96%、RT=4.8分
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 6.90(t、J=1.4Hz、1H)、6.84-6.77(m、2H)、6.70-6.62(m、4H)、4.96(brs、2H)、3.67(s、3H)、1.08(s、12H)。
LCMS:348.1[M+1]+、RT=4.4分;HPLC:99%、RT=5.5分
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 7.31(m、1H)、6.94(d、J=2.8Hz、1H)、6.87(m、1H)、6.78(d、J=8.4Hz、1H)、6.71(dd、J=8.4、2.8Hz、1H)、6.50(m、1H)、5.09(brs、2H)、1.06(s、12H)。
HPLC:99%、RT=3.56分;
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.66-8.64(m、J=8.4Hz、1H)、8.35-8.30(m、1H)、7.20-7.16(m、J=8.4Hz、1H)、1.39(s、12H)。
LCMS:358.2[M+1]+、RT=2.45分;HPLC:96%、RT=4.4分
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 7.31(m、1H)、6.99(d、J=2.0Hz、1H)、6.94-6.87(m、1H)、6.80(d、J=8.4Hz、1H)、6.76-6.70(m、1H)、6.69-6.66(m、1H)、6.57(dd、J=8.8、2.7Hz、1H)、6.19(d、J=2.0Hz、1H)、5.52(brs、1H)、5.26(brs、2H)、3.44(s、3H)、2.57(s、3H)。
LCMS:412[M+1]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 7.79(d、J=2.7Hz、1H)、7.56(dd、J=8.8、2.7Hz、1H)、7.08(t、J=2.9Hz、1H)、7.04(td、J=8.5、4.3Hz、1H)、6.96(d、J=8.8Hz、1H)、6.86(pd、J=8.4、7.9、5.9Hz、2H)、6.51(d、J=2.3Hz、1H)、6.49-6.32(m、2H)、5.79(dd、J=9.3、2.7Hz、1H)、3.59(s、3H)、2.78(s、3H)。
LCMS:410[M+1]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 7.69(d、J=2.6Hz、1H)、7.53(dd、J=8.8、2.7Hz、1H)、7.10-7.00(m、2H)、6.94(d、J=9.0Hz、1H)、6.87(ddd、J=18.0、9.1、6.0Hz、2H)、6.49(d、J=2.2Hz、1H)、3.76(s、1H)、3.59(s、3H)、2.78(s、3H)。
LCMS:448[M+1]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 7.26(d、J=2.7Hz、1H)、7.17(dd、J=8.7、2.7Hz、1H)、7.05(dq、J=10.8、4.0、3.5Hz、2H)、6.91(d、J=8.8Hz、1H)、6.89-6.80(m、2H)、6.71(dd、J=16.5、9.9Hz、1H)、6.46(d、J=2.1Hz、1H)、6.17(d、J=16.5Hz、1H)、6.00(d、J=10.0Hz、1H)、3.58(s、3H)、2.77(s、3H)。
LCMS:436[M+1]+
LCMS:336[M+1]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 7.08(d、J=8.33Hz、2H)、7.04(s、1H)、6.81(d、J=8.33Hz、1H)、6.67-6.75(m、3H)、6.60(d、J=8.77Hz、1H)、6.24(s、1H)、5.51(d、J=5.26Hz、1H)、5.10(brs、2H)、3.47(s、3H)、2.24(s、3H)、2.01-2.07(m、3H)。
LCMS:426[M+1]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 10.02-9.91(m、1H)、7.22(d、J=2.7Hz、1H)、7.10(d、J=8.3Hz、3H)、7.03(d、J=2.4Hz、1H)、6.93(d、J=8.7Hz、1H)、6.82(dd、J=16.4、10.0Hz、1H)、6.75(d、J=8.0Hz、2H)、6.19(d、J=2.2Hz、1H)、6.12(d、J=16.5Hz、1H)、6.06(d、J=9.9Hz、1H)、5.60-5.52(m、1H)、3.45(s、3H)、2.56(d、J=5.1Hz、3H)、2.23(s、3H)。
LCMS:452[M+1]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 7.78(brs、1H)、7.45(brs、1H)、6.81(d、J=9.21Hz、2H)、6.73(d、J=9.21Hz、3H)、6.62(brs、1H)、6.56-6.52(m、1H)、3.66(s、3H)、3.47(s、3H)、2.90(s、3H)、1.26(brs、9H)。
LCMS:352[M+1]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 7.04(s、1H)、6.86(d、J=8.77Hz、2H)、6.73-6.81(m、3H)、6.71(brs、1H)、6.59(d、J=7.89Hz、1H)、6.26(s、1H)、5.52(d、J=4.82Hz、1H)、5.08(brs、2H)、3.70-3.74(m、3H)、3.48(s、3H)、2.04(s、3H)
LCMS:406[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 7.78(d、J=2.6Hz、1H)、7.52(dd、J=8.8、2.7Hz、1H)、7.08(d、J=2.1Hz、1H)、6.94(d、J=8.8Hz、1H)、6.89-6.78(m、4H)、6.54-6.32(m、3H)、5.78(dd、J=9.4、2.5Hz、1H)、3.74(s、3H)、3.58(s、3H)、2.74(s、3H)。
LCMS:390[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 7.80(d、J=2.7Hz、1H)、7.55(dd、J=8.8、2.7Hz、1H)、7.07(d、J=8.1Hz、2H)、6.99(d、J=8.8Hz、1H)、6.79-6.71(m、2H)、6.52-6.33(m、4H)、5.79(dd、J=9.4、2.4Hz、1H)、3.56(s、3H)、2.71(s、3H)、2.26(s、3H)。
LCMS:440[M+1]+
LCMS:340[M+1]+
LCMS:430[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 7.28(d、J=2.8Hz、1H)、7.19(dd、J=8.7、2.8Hz、1H)、6.99(tt、J=8.7、4.9Hz、4H)、6.84(dd、J=9.1、4.3Hz、2H)、6.72(dd、J=16.5、10.0Hz、1H)、6.41(d、J=2.1Hz、1H)、6.18(d、J=16.5Hz、1H)、6.01(d、J=10.0Hz、1H)、3.56(s、3H)、2.72(s、3H)。
LCMS:442[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 7.26(d、J=2.7Hz、1H)、7.14(dd、J=8.7、2.7Hz、1H)、7.03(d、J=2.2Hz、1H)、6.89(d、J=8.8Hz、1H)、6.83(q、J=9.2Hz、4H)、6.70(dd、J=16.5、10.0Hz、1H)、6.46(d、J=2.2Hz、1H)、6.16(d、J=16.5Hz、1H)、5.99(d、J=10.0Hz、1H)、3.74(s、3H)、3.58(s、3H)、2.73(s、3H)。
LCMS:379[M+1]+
LCMS:433[M+1]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 10.30(s、1H)、8.26(d、J=8.0Hz、1H)、7.78(d、J=2.6Hz、1H)、7.74-7.61(m、2H)、7.52(d、J=5.9Hz、2H)、7.38-7.24(m、2H)、7.08(td、J=9.3、5.6Hz、1H)、6.96(t、J=8.2Hz、2H)、6.43(dd、J=16.9、10.1Hz、1H)、6.25(dd、J=16.8、2.1Hz、1H)、5.75(dd、J=10.0、2.1Hz、1H)、3.53(s、3H)。
LCMS:469[M+1]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 8.24(d、J=8.1Hz、1H)、7.64(t、J=7.7Hz、1H)、7.50(t、J=7.5Hz、1H)、7.45(s、 1H)、7.33-7.20(m、2H)、7.12(d、J=9.0Hz、1H)、7.06(d、J=2.7Hz、1H)、7.01(td、J=9.2、5.6Hz、1H)、6.96-6.89(m、1H)、6.87(d、J=8.8Hz、1H)、6.72(dd、J=16.6、10.0Hz、1H)、5.99(d、J=16.4Hz、1H)、5.89(d、J=10.0Hz、1H)、3.51(s、3H)
LCMS:451[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 8.34(d、J=8.1Hz、1H)、7.67(t、J=7.7Hz、1H)、7.53(t、J=7.6Hz、1H)、7.37(d、J=8.1Hz、1H)、7.31(dd、J=8.7、2.8Hz、1H)、7.27(s、1H)、7.24(d、J=2.8Hz、1H)、7.04(d、J=8.8Hz、1H)、6.89(t、J=8.7Hz、2H)、6.79-6.66(m、3H)、6.17(d、J=16.5Hz、1H)、6.02(d、J=10.0Hz、1H)、3.58(s、3H)。
LCMS:463[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 8.35(d、J=8.1Hz、1H)、7.71-7.62(m、1H)、7.53(t、J=7.6Hz、1H)、7.37(d、J=8.2Hz、1H)、7.25(d、J=9.6Hz、2H)、7.21(d、J=2.7Hz、1H)、6.93(d、J=8.7Hz、1H)、6.79-6.64(m、5H)、6.15(d、J=16.5Hz、1H)、6.00(d、J=9.9Hz、1H)、3.69(s、3H)、3.59(s、3H)。
LCMS:447[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 8.34(d、J=8.1Hz、1H)、7.66(t、J=7.7Hz、1H)、7.53(t、J=7.6Hz、1H)、7.37(d、J=8.1Hz、1H)、7.28(dd、J=8.7、2.8Hz、1H)、7.25-7.19(m、2H)、6.99(t、J=8.7Hz、3H)、6.72(dd、J=16.5、9.9Hz、1H)、6.63-6.56(m、2H)、6.17(d、J=16.5Hz、1H)、6.01(d、J=9.9Hz、1H)、3.57(s、3H)、2.21(s、3H)。
LC-MS:174[M+H]+
LC-MS:147[M+H]+
LC-MS:161[M+H]+
LC-MS:165[M+H]+
LC-MS:265[M+H]+
LC-MS:343[M+1]+、345[M+2]+
LC-MS:484[M+H]+
LC-MS:574[M+H]+
LC-MS:474[M+H]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 7.62(s、1H)、7.18(dd、J=2.19、4.38Hz、2H)、7.05-7.14(m、2H)、6.96(t、J=7.89Hz、1H)、6.79-6.85(m、1H)、6.70(dd、J=10.09、16.66Hz、1H)、6.15(d、J=16.66Hz、1H)、5.99(d、J=9.65Hz、1H)、4.10(s、2H)、3.59(s、3H)、3.40(t、J=6.14Hz、2H)、2.92(brs、1H)、2.70(brs、1H)。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 7.31(brs、1H)、6.83-6.91(m、3H)、6.68(dd、J=2.63、8.77Hz、1H)、6.50(d、J=5.70Hz、1H)、5.69(brs、1H)、2.62-2.69(m、3H)、1.05-1.08(m、12H)
LCMS:472[M+1]+
LCMS:372[M+1]+
LCMS:462[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 7.43(d、J=2.63Hz、1H)、7.30(dd、J=2.63、8.77Hz、1H)、7.05-7.14(m、2H)、7.00(d、J=5.70Hz、1H)、6.90(d、J=8.77Hz、2H)、6.69-6.77(m、1H)、6.52(s、1H)、6.10-6.18(m、2H)、3.60(s、3H)、3.25(s、3H)、2.79(s、3H)。
LCMS:203[M+1]+、205[M+2]+
LCMS:231[M+1]+、233[M+2]+
LCMS:372[M+1]+
LCMS:462[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 7.46(s、1H)、7.26(d、J=2.8Hz、1H)、7.17(dd、J=8.8、2.7Hz、1H)、7.12-7.02(m、2H)、6.98-6.82(m、3H)、6.71(dd、J=16.5、10.0Hz、1H)、6.17(d、J=16.5Hz、1H)、5.99(d、J=10.0Hz、1H)、3.59(s、3H)、2.80(s、6H)。
LCMS:444[M+1]+
LCMS:344[M+1]+
LCMS:434[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 7.23(d、J=2.63Hz、1H)、7.12-7.16(m、2H)、7.07(brs、1H)、6.83-6.96(m、4H)、6.70(dd、J=9.87、16.44Hz、1H)、6.16(d、J=16.66Hz、1H)、5.99(d、J=9.65Hz、1H)、3.60(s、3H)。
LCMS:365[M+1]+、367[M+2]+
LCMS:455[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 8.34(d、J=7.45Hz、1H)、7.65-7.72(m、1H)、7.54(t、J=7.24Hz、1H)、7.39(d、J=8.33Hz、1H)、7.28(dd、J=2.63、8.77Hz、1H)、7.22(d、J=2.63Hz、1H)、7.11(s、1H)、6.89-6.97(m、3H)、6.68-6.81(m、2H)、6.16(d、J=16.66Hz、1H)、6.01(d、J=9.65Hz、1H)。
LCMS:330[M+1]+
LCMS:420[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 8.87(brs、1H)、8.61(brs、1H)、7.33(brs、1H)、7.06-7.24(m、2H)、6.97(brs、1H)、6.83(d、J=8.77Hz、1H)、6.71(dd、J=10.09、16.66Hz、1H)、6.16(d、J=16.66Hz、1H)、5.98(d、J=10.09Hz、1H)、3.68(s、3H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 6.93(d、J=2.63Hz、1H)、6.74(d、J=8.33Hz、1H)、6.60(dd、J=2.63、8.77Hz、1H)、3.71-3.95(m、3H)、1.39-1.63(m、12H)
LCMS:360[M+1]+
LCMS:260[M+1]+
LCMS:350[M+1]+
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.12-7.20(m、2H)、6.98-7.05(m、2H)、6.66(dd、J=9.87、16.44Hz、1H)、6.45(s、1H)、6.09(d、J=16.66Hz、1H)、5.95(d、J=10.09Hz、1H)、3.80(s、3H)、3.62(s、3H)、2.83(s、3H)。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.37(d、J=7.02Hz、1H)、8.03(d、J=8.33Hz、1H)、7.37-7.56(m、2H)、7.14-7.25(m、1H)、6.52(d、J=10.52Hz、1H)
LCMS:299[M+1]+、301[M+2]+
1H NMR:(400MHz、メタノール-d4)δ 7.17-7.23(m、1H)、7.12(d、J=3.07Hz、1H)、7.02(d、J=8.77Hz、1H)、6.84(d、J=2.63Hz、1H)、6.76(dd、J=2.85、8.55Hz、1H)、6.70-6.66(m、1H)、1.30-1.50(m、12H)
LCMS:357[M+1]+
LCMS:447[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 7.11(dd、J=6.0、2.7Hz、2H)、6.99(d、J=9.3Hz、1H)、6.95-6.81(m、3H)、6.78-6.63(m、2H)、6.33(d、J=2.1Hz、1H)、6.14(d、J=16.5Hz、1H)、5.98(d、J=10.0Hz、1H)、3.57(s、3H)、2.71(s、3H)
LCMS:203[M+1]+、205[M+2]+
LCMS:344[M+1]+
LCMS:434[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 7.27(d、J=2.63Hz、1H)、7.16(dd、J=2.19、8.77Hz、1H)、7.05(brs、1H)、6.90(d、J=8.77Hz、1H)、6.86(brs、3H)、6.71(dd、J=9.87、16.88Hz、1H)、6.52(s、1H)、6.17(d、J=16.66Hz、1H)、6.00(d、J=10.09Hz、1H)、2.79(s、3H)。
1H NMR:(400MHz、CDCl3)δ 7.26(s、2H)、3.57(s、3H)、3.11(s、3H)、1.30(s、9H)、1.27(s、12H)
LCMS:378[M+1]+
LCMS:470[M+1]+
LCMS:440[M+1]+
LCMS:340[M+1]+
LCMS:394[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 7.51(brs、1H)、7.35-7.43(m、1H)、7.00(t、J=8.77Hz、2H)、6.92(d、J=7.45Hz、1H)、6.85(dd、J=4.38、9.21Hz、2H)、6.78(s、1H)、6.24-6.39(m、2H)、6.12(s、1H)、5.73(dd、J=2.63、9.21Hz、1H)、3.52(s、3H)、2.67(s、3H)。
LCMS:260[M+1]+、262[M+2]+
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.46(d、J=2.63Hz、1H)、8.24(dd、J=2.63、9.21Hz、1H)、6.88(d、J=9.21Hz、1H)、4.58-4.66(m、1H)、1.39(s、3H)、1.38(s、3H)、1.36(s、12H)。
LCMS:418[M+1]+
LCMS:318[M+1]+
LCMS:288[M+1]+
LCMS:342[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 7.61(d、J=2.63Hz、1H)、7.50(dd、J=2.63、8.77Hz、1H)、6.97-7.11(m、2H)、6.61(d、J=1.75Hz、1H)、6.29-6.47(m、2H)、5.76(dd、J=2.41、9.43Hz、1H)、4.50-4.58(m、1H)、3.63(s、3H)、2.85(s、3H)、1.28(s、3H)、1.27(s、3H)。
LCMS:357[M+1]+
LCMS:411[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 8.34(d、J=7.89Hz、1H)、7.64-7.75(m、3H)、7.53(s、1H)、7.44(d、J=7.89Hz、1H)、7.27(s、1H)、7.04(d、J=8.77Hz、1H)、6.91-7.01(m、J=8.33Hz、2H)、6.56-6.64(m、J=8.77Hz、2H)、6.31-6.49(m、2H)、5.78(dd、J=2.41、9.43Hz、1H)、3.57(s、3H)、2.21(s、3H)
LCMS:361[M+1]+
LCMS:415[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 8.35(d、J=8.33Hz、1H)、7.64-7.76(m、3H)、7.53(s、1H)、7.43(d、J=8.33Hz、1H)、7.30(s、1H)、7.08(d、J=8.77Hz、1H)、6.89(t、J=8.77Hz、2H)、6.68-6.73(m、2H)、6.33-6.48(m、2H)、5.79(dd、J=2.19、9.65Hz、1H)、3.59(s、3H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.26(s、2H)、6.99-7.07(m、2H)、6.73(d、J=3.07Hz、1H)、1.34(s、12H)
LCMS:335[M+1]+
LCMS:389[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 8.42(d、J=7.89Hz、1H)、7.77-7.90(m、2H)、7.68(s、1H)、7.58(s、1H)、7.39-7.50(m、2H)、7.26(d、J=7.89Hz、1H)、6.38-6.46(m、2H)、5.80(dd、J=2.63、8.77Hz、1H)、3.68(s、3H)。
LCMS:266[M+1]+、268[M+2]+
LCMS:389[M+1]+
LCMS:443[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 8.35(d、J=7.45Hz、1H)、7.73-7.79(m、2H)、7.66-7.72(m、1H)、7.55(d、J=7.45Hz、1H)、7.43(d、J=7.89Hz、1H)、7.25(s、1H)、7.17(d、J=9.65Hz、1H)、6.85(t、J=8.77Hz、2H)、6.57-6.69(m、2H)、6.33-6.50(m、2H)、5.80(dd、J=2.19、9.65Hz、1H)、5.20-5.31(m、1H)、1.38(brs、3H)、1.22(brs、3H)。
LCMS:203[M+1]+、205[M+2]+
LCMS:231[M+1]+、233[M+2]+
LCMS:372[M+1]+
LCMS:426[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 7.88(d、J=2.63Hz、1H)、7.74(d、J=1.75Hz、1H)、7.57(brs、1H)、7.50(dd、J=2.41、8.55Hz、1H)、7.09(brs、1H)、6.92-7.01(m、2H)、6.89(brs、1H)、6.37-6.45(m、2H)、5.80(dd、J=3.07、9.21Hz、1H)、3.64(s、3H)、2.98(s、6H)。
LCMS:312[M+1]+、314[M+2]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 7.13(t、J=8.77Hz、2H)、6.84-6.90(m、2H)、6.77-6.84(m、2H)、6.60(d、J=2.63Hz、1H)。
LCMS:282[M+1]+、284[M+2]+
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.08(d、J=3.07Hz、1H)、6.82-6.94(m、4H)、6.79(d、J=3.07Hz、1H)、6.73-6.77(m、2H)、1.13(s、12H)。
LCMS:440[M+1]+
LCMS:340[M+1]+
LCMS:394[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 7.81(d、J=2.63Hz、1H)、7.57(s、1H)、6.96-7.10(m、4H)、6.81-6.90(m、2H)、6.37-6.49(m、3H)、5.79(dd、J=2.41、9.43Hz、1H)、3.57(s、3H)、2.73(s、3H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.55(d、J=2.63Hz、1H)、8.11(dd、J=2.63、8.77Hz、1H)、7.36-7.48(m、J=8.33Hz、2H)、6.99-7.09(m、J=8.77Hz、2H)、6.86(d、J=9.21Hz、1H)。
LCMS:298[M+1]+、300[M+2]+
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.16(d、J=9.21Hz、2H)、7.09(d、J=2.63Hz、1H)、6.83-6.89(m、2H)、6.80(d、J=3.07Hz、1H)、6.73-6.77(m、1H)、1.12(s、12H)。
LCMS:377[M+1]+
LCMS:431[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 8.34(d、J=7.89Hz、1H)、7.72-7.79(m、2H)、7.66(s、1H)、7.53(s、1H)、7.42(d、J=8.33Hz、1H)、7.28(s、1H)、7.07-7.19(m、3H)、6.65(d、J=8.77Hz、2H)、6.33-6.50(m、2H)、5.79(dd、J=2.19、9.65Hz、1H)、3.57(s、3H)
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.46-8.62(m、1H)、8.16(dd、J=2.63、8.77Hz、1H)、7.39-7.56(m、1H)、6.73-7.02(m、3H)。
LCMS:316[M+1]+、318[M+2]+
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.19(t、J=8.77Hz、1H)、7.10(d、J=3.07Hz、1H)、6.87(d、J=8.33Hz、1H)、6.76-6.82(m、1H)、6.69(d、J=9.21Hz、1H)、6.52-6.62(m、1H)、1.14(s、12H)。
LCMS:395[M+1]+
LCMS:449[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 8.34(d、J=8.33Hz、1H)、7.75-7.84(m、2H)、7.67(s、1H)、7.54(s、1H)、7.41(d、J=8.77Hz、1H)、7.31(s、1H)、7.16-7.25(m、2H)、6.55(d、J=10.52Hz、1H)、6.48(brs、1H)、6.35-6.46(m、2H)、5.80(dd、J=2.41、9.43Hz、1H)、3.57(s、3H)。
LCMS:379[M+1]+
LCMS:431[M+1]+
1H NMR:(400MHz、メタノール-d4)δ 8.35(d、J=7.89Hz、1H)、7.61-7.70(m、3H)、7.54(d、J=7.45Hz、1H)、7.33-7.44(m、2H)、6.87-7.00(m、3H)、6.78(brs、2H)、3.64(s、3H)。
LCMS:324[M+1]+、326[M+2]+
LCMS:294[M+1]+、296[M+2]+
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.26(s、2H)、7.06(d、J=3.07Hz、1H)、6.89(s、1H)、6.82(td、J=2.58、8.88Hz、2H)、6.66(s、1H)、3.60(s、3H),1.15(s、12H)。
LCMS:373[M+1]+
LCMS:427[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 8.35(d、J=7.45Hz、1H)、7.61-7.74(m、3H)、7.53(brs、1H)、7.45(d、J=8.33Hz、1H)、7.30(s、1H)、6.99(d、J=8.33Hz、1H)、6.72-6.79(m、2H)、6.64-6.72(m、2H)、6.31-6.46(m、2H)、5.77(d、J=9.21Hz、1H)、3.70(s、3H)、3.60(s、3H)。
LCMS:379[M+1]+
LCMS:445[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 8.35(d、J=7.45Hz、1H)、7.59-7.72(m、3H)、7.54(d、J=7.02Hz、1H)、7.41(d、J=8.33Hz、1H)、7.36(s、1H)、6.87-7.00(m、3H)、6.77(brs、1H)、3.63(s、3H)、2.03(s、3H)。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 8.37(d、J=7.02Hz、1H)、8.03(d、J=8.33Hz、1H)、7.37-7.56(m、2H)、7.14-7.25(m、1H)、6.52(d、J=10.52Hz、1H)。
LCMS:299[M+1]+、300[M+2]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 7.17-7.23(m、1H)、7.12(d、J=3.07Hz、1H)、7.02(d、J=8.77Hz、1H)、6.84(d、J=2.63Hz、1H)、6.76(dd、J=2.85、8.55Hz、1H)、6.7-6.66(m、1H)、1.30-1.50(m、12H)。
LCMS:357[M+1]+
LCMS:411[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 7.63(d、J=2.63Hz、1H)、7.43-7.53(m、1H)、7.06(d、J=8.33Hz、1H)、6.98(d、J=1.75Hz、1H)、6.83-6.93(m、2H)、6.73(brs、1H)、6.25-6.50(m、3H)、5.77(dd、J=2.19、9.65Hz、2H)、3.58(s、3H)、2.72(s、3H)。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 8.37(d、J=7.02Hz、1H)、8.03(d、J=8.33Hz、1H)、7.37-7.56(m、2H)、7.14-7.25(m、1H)、6.52(d、J=10.52Hz、1H)。
LCMS:299[M+1]+、301[M+2]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 7.17-7.23(m、1H)、7.12(d、J=3.07Hz、1H)、7.02(d、J=8.77Hz、1H)、6.84(d、J=2.63Hz、1H)、6.76(dd、J=2.85、8.55Hz、1H)、6.7-6.66(m、1H)、1.30-1.50(m、12H)。
LCMS:378[M+1]+
LCMS:432[M+1]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 10.06(s、1H)、8.26(d、J=7.89Hz、1H)、7.52-7.65(m、2H)、7.42-7.52(m、2H)、7.24(d、J=7.89Hz、1H)、7.12(brs、1H)、7.01(d、J=6.14Hz、1H)、6.77-6.89(m、2H)、6.38(d、J=10.09Hz、1H)、6.20(dd、J=1.75、17.10Hz、1H)、5.71(dd、J=1.75、10.09Hz、1H)、3.54(s、3H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.26(s、1H)、7.20-7.24(m、1H)、7.11-7.16(m、1H)、6.94-7.00(m、J=7.89Hz、2H)、6.58-6.63(m、J=8.33Hz、2H)。
LCMS:277[M+1]+、279[M+2]+
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.08-7.13(m、2H)、7.02-7.08(m、2H)、6.97-7.02(m、2H)、6.94(d、J=8.77Hz、1H)、2.25-2.32(m、3H)、1.24(s、12H)。
LCMS:356[M+1]+
LCMS:410[M+1]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 10.06(s、1H)、8.27(d、J=7.89Hz、1H)、7.49-7.65(m、3H)、7.38-7.48(m、2H)、7.22(t、J=8.77Hz、2H)、6.94(d、J=7.89Hz、2H)、6.79-6.89(m、2H)、6.39(d、J=10.09Hz、1H)、6.20(d、J=16.66Hz、1H)、5.70(d、J=10.52Hz、1H)、3.54(s、3H)、2.17(s、3H)。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 8.37(d、J=2.63Hz、1H)、8.23(s、1H)、7.98(dd、J=2.63、9.21Hz、1H)、7.23(s、3H)、2.10(s、6H)。
LCMS:291[M+1]+、293[M+2]+
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.26(s、2H)、7.08(s、2H)、6.57(s、1H)、6.43(s、1H)、2.10-2.25(s、6H)、0.02-0.11(m、12H)。
LCMS:370[M+1]+
LCMS:424[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 8.43(d、J=7.45Hz、1H)、7.69(brs、1H)、7.57(s、1H)、7.42-7.51(m、3H)、7.31-7.40(m、1H)、7.04(d、J=5.26Hz、2H)、6.24-6.43(m、2H)、6.11(d、J=8.77Hz、1H)、5.71(dd、J=1.97、9.87Hz、2H)、3.70(s、3H)、2.09(s、6H)。
LCMS:362[M+1]+
LCMS:472[M+H]+
LCMS:372[M+H]+
LCMS:426[M+H]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 7.39(d、J=2.19Hz、1H)、7.20(dd、J=2.63、8.33Hz、1H)、7.04-7.16(m、3H)、6.90-7.00(m、2H)、6.54(d、J=1.75Hz、1H)、6.26(d、J=2.19Hz、2H)、5.62(d、J=9.65Hz、1H)、3.60(s、3H)、3.33-3.41(m、3H)、2.79(s、3H)。
LCMS:359[M+H]+
LCMS:413[M+H]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 7.57-7.64(m、2H)、7.55(s、1H)、7.03(ddd,J=11.2、8.6、2.9Hz、1H)、6.91(d、J=8.77Hz、3H)、6.34-6.46(m、2H)、5.95(s、1H)、5.78(dd、J=2.63、9.21Hz、1H)、3.71(s、3H)、3.51(s、3H)。
LCMS:360[M+H]+
LCMS:414[M+H]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 7.74(d、J=2.63Hz、1H)、7.68(dd、J=2.63、8.77Hz、1H)、7.01-7.11(m、2H)、6.90(d、J=8.77Hz、2H)、6.35-6.47(m、2H)、6.30(s、1H)、5.78(dd、J=2.41、9.43Hz、1H)、3.76(s、3H)、3.72(s、3H)。
1H NMR:(400MHz、DMSO-d6)δ 7.31(brs、1H)、6.83-6.91(m、3H)、6.68(dd、J=2.63、8.77Hz、1H)、6.50(d、J=5.70Hz、1H)、5.69(brs、1H)、2.62-2.69(m、3H)、1.09(m、12H)
LCMS:393[M+1]+
LCMS:447[M+H]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 8.37(d、J=7.89Hz、1H)、7.68(d、J=7.02Hz、1H)、7.55(t、J=7.45Hz、1H)、7.39-7.47(m、2H)、7.30-7.38(m、2H)、6.96-7.11(m、3H)、6.87(brs、1H)、6.28(d、J=5.70Hz、2H)、5.65(brs、1H)、3.65(s、3H)、3.34-3.44(m、3H)。
LCMS:322[M+1]+、324[M+2H]+
LCMS:292[M+1]+、294[M+2]+
1H NMR:(400MHz、CDCl3)δ 6.97-7.11(m、3H)、6.58(m、2H)、6.14(d、J=8.77Hz、1H)、2.05-2.18(m、6H)、1.23-1.28(m、12H)。
LCMS:315[M+1]+、317[M+2]+
LCMS:448[M+H]+
LCMS:502[M+H]+
1H NMR:(400MHz、メタノール-d4 δ 8.15(s、1H)、7.85(d、J=2.6Hz、1H)、7.73(s、1H)、7.50(dd、J=9.0、2.6Hz、1H)、7.13-7.00(m、3H)、6.48-6.29(m、3H)、5.76(dd、J=9.6、2.4Hz、1H)、3.73(s、3H)、3.40(q、J=7.3Hz、2H)、2.09(s、6H)、1.23(t、J=7.3Hz、3H)
LCMS:322[M+H]+、324[M+2]+
LCMS:292[M+H]+、294[M+2]+
1H NMR:(400MHz、CDCl3)δ 6.97-7.11(m、3H)、6.58(m、2H)、6.14(d、J=8.77Hz、1H)、2.05-2.18(m、6H)、1.23-1.28(m、12H)。
LCMS:371[M+H]+
LCMS:425[M+H]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 8.42(d、J=8.33Hz、1H)、7.64-7.75(m、2H)、7.57(s、1H)、7.42-7.56(m、3H)、6.92-7.13(m、3H)、6.28-6.47(m、3H)、5.76(dd、J=2.19、9.65Hz、1H)、3.71(s、3H)、2.03(s、6H)。
LCMS:322[M+H]+、324[M+2]+
LCMS:292[M+H]+、294[M+2]+
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 6.97-7.11(m、3H)、6.58(m、2H)、6.14(d、J=8.77Hz、1H)、2.05-2.18(m、6H)、1.23-1.28(m、12H)。
LCMS:450[M+H]+
LCMS:350[M+H]+
LCMS:404[M+H]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 7.75(d、J=2.63Hz、1H)、7.34(dd、J=2.63、8.77Hz、1H)、7.22(d、J=2.19Hz、1H)、7.11-7.16(m、2H)、7.08(d、J=6.14Hz、1H)、6.72(d、J=1.75Hz、1H)、6.28-6.46(m、3H)、5.76(dd、J=2.41、9.43Hz、1H)、3.66(s、3H)、2.86(s、3H)、2.11(s、6H)。
LCMS:400[M+H]+
LCMS:454[M+1]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.28(s、1H)、7.72(d、J=2.7Hz、1H)、7.61(dd、J=8.9、2.7Hz、1H)、7.51(s、1H)、7.45-7.33(m、1H)、7.12-6.99(m、2H)、6.87(d、J=8.9Hz、1H)、6.43(dd、J=16.9、10.1Hz、1H)、6.25(dd、J=16.9、2.1Hz、1H)、5.76(dd、J=9.9、2.2Hz、1H)、4.43(s、2H)、3.48(s、3H)
LCMS:379[M+1]+
LCMS:483[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 8.35(d、J=7.45Hz、1H)、7.66(s、1H)、7.53(s、1H)、7.33-7.40(m、2H)、7.27(dd、J=2.63、8.77Hz、1H)、7.21(d、J=3.07Hz、1H)、6.86-6.99(m、3H)、6.76(d、J=7.02Hz、2H)、6.42(d、J=1.75Hz、1H)、3.63(s、3H)、1.87(dd、J=1.53、6.80Hz、3H)。
LCMS:322[M+H]+、324[M+2]+
LCMS:292[M+H]+、294[M+2]+
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 6.97-7.11(m、3H)、6.58(m、2H)、6.14(d、J=8.77Hz、1H)、2.05-2.18(m、6H)、1.23-1.28(m、12H)。
LCMS:315[M+H]+、317[M+2]+
LCMS:448[M+H]+
LCMS:502[M+H]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.24(s、1H)、8.86(brs、1H)、7.89(s、1H)、7.75(s、2H)、7.60(d、J=9.21Hz、1H)、6.99-7.21(m、3H)、6.31-6.50(m、2H)、6.23(d、J=19.29Hz、1H)、5.74(d、J=11.84Hz、1H)、3.62(s、3H)、3.16-3.28(m、2H)、2.00(s、6H)、1.09(t、J=7.24Hz、3H)。
LCMS:322[M+H]+、324[M+2]+
LCMS:292[M+H]+、294[M+2]+
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 6.97-7.11(m、3H)、6.58(m、2H)、6.14(d、J=8.77Hz、1H)、2.05-2.18(m、6H)、1.23-1.28(m、12H)。
LCMS:371[M+H]+
LCMS:482[M+1]+
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 10.18(brs、1H)、8.32(d、J=7.45Hz、1H)、7.76(d、J=2.63Hz、1H)、7.70(d、J=7.02Hz、1H)、7.50-7.61(m、2H)、7.38(d、J=8.33Hz、1H)、7.00-7.15(m、3H)、6.70(d、J=15.35Hz、1H)、6.22-6.41(m、2H)、3.59(s、3H)、2.38(brs、6H)、1.98(brs、6H)、1.23(s、3H)。
LCMS:378[M+H]+
LCMS 432[M+1]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 10.05(brs、1H)、8.25(d、J=7.89Hz、1H)、7.56-7.66(m、2H)、7.40-7.54(m、3H)、7.25(d、J=8.33Hz、1H)、6.91-7.07(m、3H)、6.82(brs、1H)、6.60(d、J=8.77Hz、1H)、6.38(d、J=10.09Hz、1H)、6.19(d、J=17.54Hz、1H)、5.69(d、J=10.52Hz、1H)、3.54(s、3H)。
LCMS:141[M+1]+
LCMS:340[M+H]+、342[M+2]+
LCMS:310[M+H]+、312[M+2]+
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 6.87-7.07(m、2H)、6.63(d、J=17.10Hz、1H)、6.47-6.53(m、1H)、6.44(s、1H)、4.70(brs、2H)、1.94-2.16(m、6H)、1.09-1.24(m、12H)。
LCMS:389[M+H]+
LCMS:443[M+1]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 10.17(s、1H)、8.32(d、J=7.89Hz、1H)、7.76(d、J=2.19Hz、1H)、7.70(s、1H)、7.44-7.65(m、3H)、7.36(d、J=8.33Hz、1H)、6.97(d、J=8.77Hz、2H)、6.33-6.47(m、2H)、6.24(d、J=1.75Hz、1H)、5.73(d、J=11.84Hz、1H)、3.59(s、3H)、1.98(brs、6H)。
LCMS:141[M+1]+
LCMS:340[M+H]+、342[M+2]+
LCMS:310[M+H]+、312[M+2]+
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 6.87-7.07(m、2H)、6.63(d、J=17.10Hz、1H)、6.47-6.53(m、1H)、6.44(s、1H)、4.70(brs、2H)、1.94-2.16(m、6H)、1.09-1.24(m、12H)。
LCMS:468[M+H]+
LCMS:368[M+H]+
LCMS:422[M+1]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 10.11(brs、1H)、7.73(brs、1H)、7.43(d、J=10.96Hz、1H)、7.16(s、1H)、7.04(d、J=9.21Hz、2H)、6.32-6.48(m、2H)、6.14-6.31(m、2H)、5.72(d、J=10.52Hz、1H)、5.65(d、J=5.26Hz、1H)、3.53(s、3H)、2.55-2.82(m、3H)、2.05(s、6H)。
LCMS:379[M+H]+
LCMS:433[M+1]+
1H NMR:(400MHz、DMSO-d6)δ 10.24(s、1H)、8.26(d、J=7.34Hz、1H)、7.75(d、J=2.93Hz、1H)、7.60-7.70(m、2H)、7.46-7.59(m、2H)、7.32(d、J=7.83Hz、1H)、7.06-7.26(m、3H)、6.82(d、J=8.80Hz、1H)、6.38(d、J=9.78Hz、1H)、6.24(d、J=1.47Hz、1H)、5.73(d、J=11.74Hz、1H)、3.55(s、3H)。
LCMS:322[M+H]+、324[M+2]+
LCMS:292[M+1]+、294[M+2]+
1H NMR (400MHz、CDCl3):δ 6.97-7.11(m、3H)、6.58(m、2H)、6.14(d、J=8.77Hz、1H)、2.05-2.18(m、6H)、1.23-1.28(m、12H)。
LCMS:351[M+H]+
LCMS:405[M+H]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.07(s、1H)、7.67(s、1H)、7.61(d、J=2.45Hz、1H)、7.41(d、J=8.80Hz、1H)、7.09-7.20(m、2H)、7.08(d、J=8.31Hz、1H)、6.37(d、J=10.27Hz、1H)、6.23(d、J=1.47Hz、1H)、6.18(d、J=8.80Hz、1H)、5.91(s、1H)、5.72(d、J=9.78Hz、1H)、3.73(s、3H)、3.41(s、3H)、2.00(s、6H)。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 8.37(d、J=2.63Hz、1H)、8.23(s、1H)、7.98(dd、J=2.63、9.21Hz、1H)、7.23(s、3H)、2.10(s、6H)。
LCMS:291[M+1]+、293[M+2]+
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.26(s、2H)、7.08(s、2H)、6.57(s、1H)、6.43(s、1H)、2.10-2.25(s、6H)、0.02-0.11(m、12H)。
LCMS:315[M+1]+、317[M+2]+
LCMS:447[M+1]+
LCMS:501[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 9.92(s、1H)、8.72(brs、1H)、8.29(s、1H)、7.70(s、1H)、7.64(d、J=1.96Hz、1H)、7.33(d、J=8.31Hz、1H)、6.98-7.13(m、2H)、6.59(s、1H)、6.35(d、J=10.27Hz、1H)、6.18(brs、1H)、6.00(d、J=8.80Hz、1H)、5.67(d、J=12.23Hz、1H)、3.56(s、3H)、2.09(s、6H)、1.11(t、J=7.09Hz、3H)。
LCMS:322[M+1]+、324[M+2]+
LCMS:292[M+1]+、294[M+2]+
1H NMR:(400MHz、CDCl3):δ 6.97-7.11(m、3H)、6.58(m、2H)、6.14(d、J=8.77Hz、1H)、2.05-2.18(m、6H)、1.23-1.28(m、12H)
LCMS:315[M+1]+、317[M+2]+
LCMS:448[M+1]+
LCMS:500[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 8.15(s、1H)、7.77(d、J=2.7Hz、1H)、7.71(s、1H)、7.47(dd、J=9.0、2.7Hz、1H)、7.13-7.00(m、3H)、6.42(d、J=9.0Hz、1H)、3.72(s、3H)、3.40(q、J=7.2Hz、2H)、2.08(s、6H)、1.34-1.19(m、3H)。
LCMS:141[M+1]+
LCMS:340[M+H]+、342[M+2]+
LCMS:310[M+H]+、312[M+2]+
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 6.87-7.07(m、2H)、6.63(d、J=17.10Hz、1H)、6.47-6.53(m、1H)、6.44(s、1H)、4.70(brs、2H)、1.94-2.16(m、6H)、1.09-1.24(m、12H)。
LCMS:466[M+H]+
LCMS:520[M+1]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 10.21(s、1H)、8.76(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.91(d、J=2.45Hz、1H)、7.81(s、1H)、7.53(d、J=8.80Hz、1H)、7.00(d、J=8.80Hz、2H)、6.32-6.50(m、2H)、6.25(brs、1H)、5.74(d、J=11.74Hz、1H)、3.60(s、3H)、3.18-3.28(m、2H)、2.03(s、6H)、1.12(t、J=7.09Hz、3H)。
LCMS:204[M+1]+、206[M+2]+
LCMS:246[M+1]+、248[M+2]+
LCMS:379[M+1]+
LCMS:433[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 10.06(s、1H)、7.62(s、1H)、7.60(d,J=2.7Hz、1H)、7.41(dd、J=8.9、2.7Hz、1H)、7.12(d、J=7.3Hz、2H)、7.06(dd、J=8.6、6.2Hz、1H)、6.39(dd、J=17.0、10.1Hz、1H)、6.26 -6.21(m、1H)、6.19(d、J=5.3Hz、2H)、5.90(s、1H)、5.71(dd、J=10.0、2.2Hz、1H)、4.63(p、J=6.0Hz、1H)、3.39(s、3H)、2.02(s、6H)、1.19(d、J=6.0Hz、6H)
LCMS:322[M+H]+、324[M+2]+
LCMS:292[M+1]+、294[M+2]+
1H NMR:(400MHz、CDCl3)δ 6.97-7.11(m、3H)、6.58(m、2H)、6.14(d、J=8.77Hz、1H)、2.05-2.18(m、6H)、1.23-1.28(m、12H)。
LCMS:315[M+1]+、317[M+2]+
LCMS:448[M+1]+
LCMS:516[M+1]+
1H NMR:(400MHz、メタノール-d4)δ 8.15(s、1H)、7.83(d、J=2.6Hz、1H)、7.73(s、1H)、7.47(dd、J=8.9、2.7Hz、1H)、7.12-7.01(m、3H)、6.92(dq、J=13.9、6.9Hz、1H)、6.41(d、J=9.0Hz、1H)、6.10(dd、J=15.2、2.0Hz、1H)、3.73(s、3H)、3.40(q、J=7.3Hz、2H)、2.08(s、6H)、1.91(dd、J=6.9、1.8Hz、3H)、1.29(t、J=7.3Hz、3H)。
LCMS:329[M+1]+、331[M+2]+
1H NMR:(400MHz、CDCl3)δ 8.40(d、J=2.6Hz、1H)、8.18(dd、J=9.2、2.6Hz、1H)、7.21(d、J=9.2Hz、1H)、6.77-6.93(m、3H)、3.34(s、3H)
LCMS:313[M+1]+、315[M+2]+
LCMS:361[M+1]+
LCMS:315[M+1]+、317[M+2]+
LCMS:469[M+1]+
LCMS:523[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 7.72(dd、J=8.7、2.6Hz、1H)、7.55(d、J=2.6Hz、1H)、7.50(s、1H)、7.39(d、J=8.8Hz、1H)、7.17(s、1H)、6.65-6.52(m、2H)、6.52-6.30(m、3H)、5.77(dd、J=9.6、2.3Hz、1H)、3.53(s、3H)、3.42-3.32(m、2H)、3.18(s、3H)、1.19(t、J=7.2Hz、3H)。
LCMS:330[M+1]+、332[M+2]+
LCMS:150[M+1]+
LCMS:160[M+1]+
LCMS:409[M+1]+
LCMS:379[M+1]+
LCMS:433[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 8.39-8.32(m、1H)、7.95(s、1H)、7.68-7.53(m、3H)、7.50(d、J=8.3Hz、1H)、7.42(t、J=7.6Hz、1H)、7.19-7.00(m、3H)、6.96-6.86(m、1H)、6.47-6.31(m、2H)、5.80(dd、J=8.6、3.3Hz、1H)、2.15(s、3H)。
LCMS:359[M+1]+
LCMS:449[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 7.52(s、1H)、7.19(dd、J=8.7、2.8Hz、1H)、7.14(d、J=2.7Hz、1H)、7.03(ddd、J=11.2、8.5、2.9Hz、1H)、6.98-6.82(m、3H)、6.69(dd、J=16.5、10.0Hz、1H)、6.15(d,J=16.5Hz、1H)、5.99(d、J=9.9Hz、1H)、5.94(s、1H)、3.71(s、3H)、3.50(s、3H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.67(dd、J=5.3、2.6Hz、1H)、8.25(s、1H)、7.21(dd、J=9.0、6.8Hz、1H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.75(d、J=2.6Hz、1H)、8.13(dd、J=2.9、9.0Hz、1H)、7.20(d、J=5.3Hz、1H)、7.07-6.92(m、2H)、6.64(dd、J=0.9、9.2Hz、1H)
LCMS: 385[M+1]+
LCMS:395[M+1]+
LCMS:429[M+1]+
LCMS:399[M+1]+
LCMS:491[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 10.07(s、1H)、8.58(s、1H)、8.28-8.20(m、1H)、7.68(t、J=7.6Hz、1H)、7.51-7.38(m、3H)、7.34(ddd、J=11.2、8.8、3.0Hz、1H)、7.21(td、J=9.3、5.6Hz、1H)、7.14(d、J=8.9Hz、1H)、7.09(d、J=8.6Hz、1H)、7.02(t、J=8.5Hz、1H)、3.29-3.14(m、2H)、1.24(t、J=7.3Hz、3H)
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.67(dd、J=5.3、2.6Hz、1H)、8.25(s、1H)、7.21(dd、J=9.0、6.8Hz、1H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.75(d、J=2.6Hz、1H)、8.13(dd、J=2.9、9.0Hz、1H)、7.20(d、J=5.3Hz、1H)、7.07-6.92(m、2H)、6.64(dd、J=0.9、9.2Hz、1H)
LCMS:399[M+1]+
LCMS:409[M+1]+
LCMS:379[M+1]+
LCMS:471[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 8.34(dd、J=8.4、1.5Hz、1H)、7.94(s、1H)、7.62(td、J=6.8、3.3Hz、1H)、7.51-7.38(m、3H)、7.11(t、J=9.6Hz、2H)、7.07-6.93(m、2H)、6.89-6.78(m、1H)、3.19(q、J=7.4Hz、2H)、2.12(s、3H)、1.35(t、J=7.4Hz、3H)
LCMS:440[M+1]+
LCMS:457[M+1]+
LCMS:511[M+1]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 8.37(d、J=8.1Hz、1H)、7.71(t、J=7.7Hz、1H)、7.56(t、J=7.7Hz、1H)、7.47(d、J=8.1Hz、1H)、7.44-7.37(m、2H)、7.35-7.30(m、2H)、7.22(s、1H)、7.00(d、J=9.6Hz、1H)、6.89(t、J=9.1Hz、1H)、6.47(d、J=16.6Hz、1H)、6.17(dd、J=16.8、10.4Hz、1H)、5.83(d、J=10.6Hz、1H)、3.79(q、J=7.7Hz、2H)、1.43(t、J=7.5Hz、3H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.67(dd、J=5.3、2.6Hz、1H)、8.25(s、1H)、7.21(dd、J=9.0、6.8Hz、1H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.75(d、J=2.6Hz、1H)、8.13(dd、J=2.9、9.0Hz、1H)、7.20(d、J=5.3Hz、1H)、7.07-6.92(m、2H)、6.64(dd、J=0.9、9.2Hz、1H)
LCMS:385[M+1]+
LCMS:395[M+1]+
LCMS:365[M+H]+
LCMS:457[M+H]+、
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 10.05(s、 1H)、8.16(d、J=8.0Hz、1H)、7.97(d、J=7.8Hz、1H)、7.63(t、J=7.8Hz、1H)、7.38(qd、J=8.0、2.6Hz、4H)、7.19(td、J=9.3、5.5Hz、1H)、7.12(d、J=8.7Hz、1H)、7.08-6.96(m、2H)、6.14(d、J=7.8Hz、1H)、3.19(q、J=7.6Hz、2H)、1.23(t、J=7.2Hz、3H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.67(dd、J=5.3、2.6Hz、1H)、8.25(s、1H)、7.21(dd、J=9.0、6.8Hz、1H)。
LCMS:388[M+1]+
LCMS:409[M+1]+
LCMS:419[M+H]+
LCMS:389[M+H]+
LCMS:481[M+H]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 8.24(dd、J=8.2、1.6Hz、1H)、8.06(s、1H)、7.63(ddd、J=8.7、7.0、1.8Hz、1H)、7.42-7.33(m、2H)、7.29(dd、J=9.1、2.7Hz、1H)、7.04(d、J=8.5Hz、1H)、6.99(d、J=9.1Hz、2H)、6.52(d、J=9.0Hz、1H)、3.14(q、J=7.6Hz、2H)、2.04(s、3H)、1.93(s、6H)、1.28-1.18(m、3H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.67(dd、J=5.3、2.6Hz、1H)、8.25(s、1H)、7.21(dd、J=9.0、6.8Hz、1H)。
LCMS:388[M+1]+
LCMS:409[M+1]+
LCMS:419[M+H]+
LCMS:389[M+H]+
LCMS:431[M+H]+、
1H NMR(400MHz、メタノール-d4):δ 8.44-8.36(m、1H)、8.07(s、1H)、7.86(d、J=2.6Hz、1H)、7.65(ddd、J=8.7、7.0、1.6Hz、1H)、7.55(dd、J=9.1、2.6Hz、1H)、7.44(t、J=7.6Hz、1H)、7.19(d、J=8.6Hz、1H)、6.83(d、J=8.9Hz、2H)、6.54(d、J=9.0Hz、1H)、2.20(s、3H)、2.12(s、3H)、1.98(s、6H)。
実施例B-1
ブロモドメインおよび末端外ドメイン(BET)結合アッセイ
ブロモドメイン結合アッセイをReaction Biology Corp.、マルバーン、ペンシルベニア州、アメリカ合衆国(www.reactionbiology.com)により実施した。BET結合アッセイは、単一の濃度でDMSO原液として添加された化合物を用いて、または10点用量応答滴定を用いて、アッセイ緩衝液(50mM HEPES-HCl、pH 7.5、100mM NaCl、1mg/ml BSA、0.05% CHAPS、および0.5% DMSO)中で、384ウェルマイクロプレートで実施した。BETタンパク質またはアッセイ緩衝液をマイクロプレートの適切なウェルに添加した。その後、試験化合物をLabcyte Echo550液体ハンドラーを介して音響技術により添加した。マイクロプレートを5分間遠心分離し、穏やかに振盪しながら室温で30分間、前培養した。リガンド(ヒストンH4ペプチド(1-21)K5/8/12/16Ac-ビオチン)を添加し、マイクロプレートを再び5分間遠心分離し、穏やかに振盪しながら室温で30分間、前培養した。その後、暗所で供与体ビーズを添加し、マイクロプレートを穏やかに振盪しながら遠心分離した。5分後、暗所で受容体ビーズを添加し、マイクロプレートを遠心分離し、暗所で60分間穏やかに振盪した。Perkin Elmer EnSpire Alpha plate reader (λEx/λEm=680/520-620nm)を用いてマイクロプレートを読み取った。プレートごとに、陽性および陰性対照に対するパーセント阻害を計算した。滴定実験のために、化合物濃度に対するパーセント阻害を一致させることにより、IC50値を決定した。
細胞生存アッセイ
化合物3を用いて、BET感受性および非感受性細胞株群を、細胞生存率への影響について特性を明らかにした。種々の濃度の阻害剤の存在下、最大72時間、細胞を培養した。前記の細胞生存アッセイ(Guo Y, et al. 2012. J Hematol Oncol 5:72; Chen Y, et al. 2016. Oncogene 35:2971-8)のために、0.08mg/ml XTT(2,3-ビス-(2-メトキシ-4-ニトロ-5-スルフォフェニル)-2H-テトラゾリウム-5-カルボキシアニリド)および8μM フェナジンメチルスルフェート(PMS)を試験化合物またはビークル処理期間の最後に細胞に添加し、37℃で3時間インキュベート後、450nmでの吸光度を測定した。アッセイはトリプリケートで実施した。実験的用量応答データにシグモイド曲線を適合させる非線形混合効果モデル(Vis DJ, et al. 2016. Pharmacogenomics 17(7):691-700)を用いて、IC50値を推定した。細胞株群について得られたIC50値を表4に示す。
洗浄後の細胞生存アッセイ
MV4-11細胞を化合物(0.5または2μMの濃度)またはミベブレシブ(0.5または2μM)と2時間または4時間インキュベートした後、培養培地で洗浄し、新たな培地中で48時間再播種した。細胞をFITC-アネキシンVおよび7-AADで染色した後、Stratedigmフローサイトメーターを用いてフローサイトメトリー解析した。生存細胞はFITC-アネキシンVおよび7-AADに対して陰性である。アッセイの結果を表1に示す。化合物3は、細胞への一時的な曝露後、維持された細胞阻害活性を示す。
組織学的解析
試験化合物の細胞増殖に対する阻害効果は、特定の期間中(例えば、48時間)の試験化合物またはビークルと細胞のインキュベート後にガラススライドに固定された細胞をライトギムザ染色することにより示される。細胞周期停止に関連する処理した細胞の形態学的変化、例えば、縮合核および萎縮または細胞膜の膨張に留意する。
c-Myc抑制の測定
MV4-11細胞を2μMのJQ1、ミベブレシブまたは試験化合物を2時間インキュベートした。その後、新たな培地で細胞を2回洗浄し、さらに6時間培養した。細胞をSDSサンプル緩衝液で抽出し、その後、c-Mycを測定するためにウェスタンブロット解析に供した。化合物2、3、12、17、409、411および412をこれらのアッセイで試験した。化合物3および17は持続されたc-Myc抑制活性を有したが、残りの化合物は持続性に乏しい活性を有したか、または全く活性を有さなかった。図2Aに示すように、化合物3は洗浄後に持続したc-Myc抑制活性を有する。図2Bに示すように、ミベブレシブまたは化合物409で処理された細胞は、洗浄後にc-Myc発現においてリバウンドを示した。図2Cに示すように、化合物3および17は持続したc-Myc抑制活性を有したが、化合物2、12、411および412は持続性に乏しい活性を有したか、または全く活性を有さなかった。図2Dに示すように、化合物3は持続したc-Myc抑制活性を有したが、化合物407、584、585および588は持続性に乏しい活性を有した。
インビボ有効性試験
NOD SCIDマウスのMV-4-11全身性白血病モデルにおける試験化合物の薬力学を評価するための試験を実施する。雌性NOD SCIDマウスにMV-4-11細胞を全身的に播種した。播種4週間後、各動物に、単回IV用量の試験化合物またはビークルを投与する。投与体積は10mL/kg(0.200mL/20g マウス)であり、体重に応じて体積を調整する。投与4時間後、動物を屠殺する。骨髄および脾臓(重量および大きさを記録する)を切断し、PBS中で粉砕し、良好な白血球移植を有する動物について白血球移植の評価のためのフローサイトメトリーによる分析のために、単一の細胞懸濁液を調製する。ハウスキーピングタンパク質c-Mycに対する抗体を用いた骨髄および脾臓細胞抽出物のウェスタンブロット解析を実施する。
マウス異種移植モデル
去勢耐性前立腺癌マウスモデルにおける試験化合物(単一の薬剤およびエンザルタミドのような他の薬剤との組合せ剤として)のインビボ抗腫瘍活性を試験するために、VCaP細胞株マウス異種移植モデルにおいて腫瘍増殖試験を実施する。細胞を4週齢の雄性免疫不全マウス(例えば、ヌードまたはSCIDマウス)の脇腹に皮下的に埋込み、増殖させた。キャリパーを用いて腫瘍を測定し、式:腫瘍体積=(a×b2/2)を用いて腫瘍体積を計算し、ここで「b」は最小経であり「a」は最大径である。確立された腫瘍が約200mm3に達した後、腫瘍を有するマウスを外科的に去勢する。腫瘍が去勢前の大きさに戻った後、マウスを処置群に階層化する。処置群は、例えば、1群あたり10匹のマウスでビークル対照、エンザルタミドのみ、試験化合物のみ、およびエンザルタミド+試験化合物である。試験の具体的な必要性に応じて正確な処置群、薬物用量および投与スケジュールを決定する。腫瘍増殖をモニタリングし、規則的な間隔で体積を記録する。各マウスの個々の腫瘍がエンドポイント(腫瘍体積>1,500mm3)付近に達するとき、マウスを屠殺する。対照群において所定のエンドポイントに達した後、対照群と他の試験群との腫瘍測定を比較することにより腫瘍増殖阻害(TGI)を計算する。
Claims (29)
- 式(I):
XはOまたはSであり;
Y1はNまたはCであり;
Y2はNまたはCであるが、但し、
(1)Y1およびY2の少なくとも1つがNであり、
(2)Y1およびY2の両方がNであるとき、G1はCRaまたはCHRaであり;
各々の
(i)Y2がNであり、Y1がCであるとき、G1とY1の間の
(ii)Y1がNであり、Y2がCであるとき、G1とY1の間の
(iii)Y1およびY2の両方がNであるとき、G1とY1の間の
R1は水素、シアノ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、場合により-OHで置換されていてよいC1-C4アルキル、場合によりC1-C6アルキルで置換されていてよいC3-C6シクロアルキル、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mN(Rf)C(O)ORhまたは-(CH2)mW3Rgであるが、但し、Y1がNであり、G1がNであるとき、R1はシアノ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、場合により-OHで置換されていてよいC1-C4アルキル、場合によりC1-C6アルキルで置換されていてよいC3-C6シクロアルキル、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mN(Rf)C(O)ORhまたは-(CH2)mW3Rgであり;
G1はCRa、CHRaまたはNであり、ここで:
Raは水素、ハロゲンまたはC1-C4アルキルであり;
G2はCRbまたはNであり、ここで:
Rbは水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11または-S(O)2NR10R11であり;
R2は水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11または-S(O)2NR10R11であるか、
またはRbおよびR2はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりR5で置換されていてよい5員または6員のC環を形成し、ここで各R5は独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C6-C14アリール、5~10員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11または-S(O)2NR10R11であり、これらの各々は、場合によりR12で置換されていてよく;
Z1はCH-W1-Rc、C-W1-Rc、C=O、NRcまたはNであり、ここで:
各W1は独立して、-O-、-NRw1-または結合であり、ここで:
Rw1は水素、C3-C6シクロアルキルまたは場合によりオキソ、-OHもしくはハロゲンで置換されていてよいC1-C4アルキルであり、
各Rcは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C4ハロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C6-C14アリールまたは5~6員ヘテロアリールであり、RcのC3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C6-C14アリールおよび5~6員ヘテロアリールは、独立して、場合によりRc1で置換されていてよく、ここで各Rc1は独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、シアノ、オキソ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4ハロアルキル、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11、または-S(O)2NR10R11であり;
Z2はCH-W2-Rd、C-W2-Rd、C=O、NRdまたはNであり、ここで:
各W2は独立して、-O-、-NRw2-または結合であり、ここで:
Rw2は水素、C3-C6シクロアルキルまたは場合によりオキソ、-OHもしくはハロゲンで置換されていてよいC1-C4アルキルであり、
各Rdは独立して、水素、3~6員ヘテロシクリルまたはC1-C4アルキルであり;
RcおよびRdはそれらが結合する原子と一体となって、場合によりR6で置換されていてよい5員または6員D環を形成し、ここで各R6は独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C6-C14アリール、5~10員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11または-S(O)2NR10R11であり、これらの各々は、場合によりR12で置換されていてよく;
Z3はCH-Re、C-Re、C=O、NReまたはNであり、ここで:
各Reは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、3~6員ヘテロシクリルまたはC1-C4アルキルであるが、但し、
(1)Z2がC=Oであるとき、Z3はNReであり、
(2)Z3がC=Oであるとき、Z2はNRdであり、
(3)Z1、Z2およびZ3の2個以下はNであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、-OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14、-NR13S(O)2NR13R14、-S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、-(CH2)mW3Rgまたは場合によりハロゲン、オキソ、-CNもしくは-OHで置換されていてよいC1-C4アルキルであるが、但し、
(a)Y2がCであるとき、R1、R3およびR4の少なくとも1つは-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mN(Rf)C(O)ORhまたは-(CH2)mW3Rgであり、
(b)Y2がNであるとき、
(i)R1、R3およびR4の少なくとも1つは-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mN(Rf)C(O)ORhまたは-(CH2)mW3Rgであるか、または
(ii)R4はハロゲン、シアノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、-OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14、-NR13S(O)2NR13R14、-S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mN(Rf)C(O)ORh、-(CH2)mW3Rgまたは場合によりハロゲン、オキソ、-CNもしくは-OHで置換されていてよいC1-C4アルキルであり、Z1はCH-W1-RcまたはC-W1-Rcであり、ここでW1は-O-または-NRw1-であり、RcはC3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、フェニルまたは5~6員ヘテロアリールであり、これらの各々は、場合によりRc1で置換されていてよく;
各mは独立して、0、1、2、3または4であり;
Rfは水素、C1-C4アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり;
W3は-C(O)-または-S(O)2-であり;
Rgは-CRg1=CHRg2または-C≡CRg2であり、ここでRg1およびRg2はそれぞれ独立して、水素、シアノまたは場合により-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3もしくは-N(CH3)2で置換されていてよいC1-C4アルキルであるか、または
R4について、R4が-(CH2)mN(Rf)W3Rgであり、mが0であるとき、-N(Rf)W3RgのN、Rf、W3およびRgは一体となって、少なくとも1つの二重結合を有し、かつ場合によりRで置換されていてよい5員または6員環を形成し得て、ここで各Rは独立して、C1-C4アルキル、オキソ、ハロゲンまたは-CNであり;
RhはC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり;
R10およびR11はそれぞれ独立して、水素、C1-C4アルケニル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、(C1-C3アルキレン)C3-C6シクロアルキル、(C1-C3アルキレン)3~6員ヘテロシクリル、C(O)R12または場合によりハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NR13R14もしくは-C(O)NR13R14で置換されていてよいC1-C4アルキルであるか、
またはR10およびR11はそれらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソ、-CN、-OHまたは場合によりハロゲン、オキソ、-CNもしくは-OHで置換されていてよいC1-C4アルキルで置換されていてよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
各R12は独立して、ハロゲン、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリルまたは場合によりハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NR13R14または-NR13C(O)R14で置換されていてよいC1-C4アルキルであり;
R13およびR14は独立して、水素、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリルまたは場合によりハロゲン、オキソ、-CNもしくは-OHで置換されていてよいC1-C4アルキルであるか、
またはR13およびR14はそれらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソ、-CN、-OHまたは場合によりハロゲン、オキソ、-CNもしくは-OHで置換されていてよいC1-C4アルキルで置換されていてよい3~6員ヘテロシクリル環を形成する〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。 - XがOである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
- R1が水素、場合により-OHで置換されていてよいC1-C4アルキル、場合によりC1-C6アルキルで置換されていてよいC3-C6シクロアルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、-(CH2)mN(Rf)W3Rgまたは-(CH2)mW3Rgである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
- R1が場合により-OH置換されていてよいC1-C4アルキルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
- R3が水素、-(CH2)mN(Rf)W3Rgまたは-(CH2)mW3Rgである、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
- R4が水素、-NR13C(O)R14、-NR13S(O)2R14、-NR13C(O)NR13R14、-NR13S(O)2NR13R14、-(CH2)mN(Rf)W3Rg、-(CH2)mW3Rgまたは場合によりハロゲン、オキソ、-CNもしくは-OHで置換されていてよいC1-C4アルキルである、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
- G1がNである、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
- G1がCRaであり、前記Raが水素である請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
- G2がNである、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
- G2がCRbであり、前記Rbが水素、-NR10R11、-C(O)NR10R11または-NR10C(O)R11である、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
- R2が水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシまたはC1-C4ハロアルコキシである、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
- RbおよびR2が、それらが結合する原子と一体となって、場合によりR5で置換されていてよい5員または6員のC環を形成する、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
- 化合物が式(Ic)
Z1はC-W1-RcまたはNであり;
Z2はC-W2-RdまたはNであり;
Z3はC-ReまたはNであり;
M1はO、S、N、NR1a、CR1aまたはCR1aR1bであり;
M2はN、NR2a、CR2aまたはCR2aR2bであり;
M3はN、NR3a、CR3a、CR3aR3bであるか、存在せず;
M4はO、S、N、NR4a、CR4aまたはCR4aR4bであるが、但し、
(1)M1、M2、M3およびM4の3個以下はNまたはR1a、R2a、R3aもしくはR4aで置換されたNであり、
(2)M3が存在しないならば、M1およびM4の少なくとも1つはOまたはSではなく;
R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4aおよびR4bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C6-C14アリール、5~10員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、OR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、S(O)2R10、NR10S(O)2R11またはS(O)2NR10R11である〕
のものである、請求項16に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。 - 化合物が式(V):
Z1はC-W1-RcまたはNであり;
Z2はC-W2-RdまたはNであり;
Z3はC-ReまたはNであり;
M1はOであり、S、N、NR1a、CR1aまたはCR1aR1bであり;
M2はNであり、NR2a、CR2aまたはCR2aR2bであり;
M3はN、NR3a、CR3a、CR3aR3b、または存在せず;
M4はO、S、N、NR4a、CR4aまたはCR4aR4bであるが、但し、
(1)M1、M2、M3およびM4の3つ以下はNまたはR1a、R2a、R3aもしくはR4aで置換されたNであり、
(2)M3が存在しないならば、M1およびM4の少なくとも1つはOまたはSではなく;
R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4aおよびR4bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C6-C14アリール、5~10員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、OR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、S(O)2R10、NR10S(O)2R11またはS(O)2NR10R11である〕
のものである、請求項16に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。 - Z1がC-W1-Rcである、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
- W1がOであり、Rcが場合によりRc1で置換されていてよいフェニルである、請求項19に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
- Z2がCHである、請求項1~20のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
- Z3がCHである、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
- 表1の化合物から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 処置を必要とする個体に治療有効量の請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む、個体におけるブロモドメインおよび末端外ドメイン(BET)により介在される疾患を処置する方法。
- 処置を必要とする対象に治療有効量の請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む、個体における癌を処置する方法。
- 細胞に請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む、細胞におけるブロモドメインおよび末端外ドメイン(BET)を阻害する方法。
- ブロモドメインおよび末端外ドメイン(BET)により介在される疾患の処置のための医薬の製造における、請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩の使用。
- 請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を含む、キット。
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