JP2022509534A - Ｂｅｔ阻害剤としてのヘテロ環式化合物 - Google Patents

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Abstract

Figure 2022509534000001
新規ブロモドメインおよび末端外ドメイン(ＢＥＴ)阻害剤およびこれらの新規ＢＥＴ阻害剤を用いて状態および疾患を処置する治療方法が提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１０月３０日に出願された米国仮出願番号第６２／７５３,０２２号および２０１９年７月２日に出願された米国仮出願番号第６２／８７０,０２２号に基づく優先権を主張するものであり、これらの内容は全体の参照により本明細書に包含させる。
本発明の分野
本発明は、新規ブロモドメインおよび末端外ドメイン(ＢＥＴ)阻害剤およびこれらの新規ＢＥＴ阻害剤を用いて状態および疾患を処置する治療方法に関する。
後成的調節不全は、多様な種類の癌をもたらす異常な遺伝子発現の駆動における重要な役割を有する。後成的調節不全に関与する多くの成分は、治療介入の興味深い標的である。とりわけ、近年、タンパク質のブロモドメインおよび末端外ドメイン(ＢＥＴ)が多くの注目を集めた。ＢＥＴファミリータンパク質は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４および精巣特異的ＢＲＤＴを含む。それらのブロモドメイン(ＢＲＤ)を介して、ＢＥＴファミリータンパク質は、クロマチンのアセチル化ヒストンを含むアセチル化モチーフへの高い親和性で結合し、それにより遺伝子転写を調節する。ＢＥＴファミリータンパク質により調節される遺伝子は、細胞生存および細胞周期進行に関する多くの重要な発癌遺伝子を含む。
ＢＥＴタンパク質は、血液腫瘍および固形腫瘍におけるがん遺伝子の発現を直接的に調節する、癌における新興の標的である。遺伝子プロモーターの占有に加えて、ＢＲＤ４は、ｃ－ＭＹＣのような重要なドライバー遺伝子におけるエンハンサーおよびスーパーエンハンサーに対する強い優位性を有する(Loven et al, Cell 2013; 153(2):320-34)。ＢＥＴファミリータンパク質はまた、標準的なＮＦ－ＫＢ経路による急性炎症性応答の媒介に関連しており(Huang et al., Mol. Cell. Biol. 29: 1375-1387 (2009))、これはサイトカインの産生に関連する遺伝子を上方調節する(Nicodeme et al., Nature 468: 1119-1123, (2010))。さらに、ブロモドメイン機能は腎臓疾患に関連している(Zhang, et al., J. Biol. Chem. 287: 28840-28851 (2012))。ＢＲＤ２機能は、異脂肪血症または脂肪生成の不適切な調節の素因、炎症性プロファイルの上昇および自己免疫性疾患に対する感受性の増加(Denis, Discovery Medicine 10: 489-499 (2010))と関連している。ヒト免疫不全ウイルスはＢＲＤ４を利用し、安定な増幅したウイルスＤＮＡからウイルスＲＮＡの転写を開始する(Jang et al., Mol. Cell, 19: 523-534 (2005))。ＢＥＴブロモドメイン阻害剤はまた、不顕性Ｔ細胞感染および不顕性単球感染のモデルにおける反応性ＨＩＶ転写と示されている(Banerjee, et al., J. Leukocyte Biol. doi:10.1189/jlb.0312165)。ＢＲＤＴは、精子形成において重要な役割を有する (Matzuk, et al., Cell 150: 673-684 (2012))。
後成的標的としてのこの可能性のため、ＢＥＴファミリータンパク質の機能を阻害する数多くの小分子化合物が開発され、それらの多くは、前臨床試験において固形および血液系腫瘍の両方に有望な抗癌活性を示した。これは、いくつかの初期相臨床治験に至っている。これらに含まれるものは、ＲＯ６８７０８１０(以前は、ＴＥＮ－０１０)、ＺＥＮ００３６９４、ＢＭＳ－９８６１５８、ＣＰＩ－０６１０、Ｉ－ＢＥＴ７６２、ＯＴＸ０１５、ＦＴ－１１０１、ＩＮＣＢ０５４３２９、ＰＬＸ５１１０７、ＧＳ－５８２９およびＡＢＢＶ－０７５である。これらの努力は有望であるが、オフターゲット効果に関する毒性を低減する一方で強化された有効性を提供するＢＥＴ阻害剤のより優れた選択性および持続性についての必要性が存在する。本発明は、新規ＢＥＴ阻害剤に関する。
ある態様において、式(Ｉ)：
Figure 2022509534000002
 〔式中、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ３、Ｒ４、
Figure 2022509534000003
Figure 2022509534000004
 Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は本明細書に記載されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ia)
Figure 2022509534000005
 〔式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ３、Ｒ４、
Figure 2022509534000006
 Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は本明細書に記載されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ib)
Figure 2022509534000007
 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３、Ｒ３およびＲ４は本明細書に記載されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ic)、
Figure 2022509534000008
 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｇ１、Ｒ３、Ｒ４、
Figure 2022509534000009
 Ｚ１、Ｚ２およびＺ３、Ｒ３およびＲ４は本明細書に記載されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(II)：
Figure 2022509534000010
 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ３、Ｒ４、
Figure 2022509534000011
 Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は本明細書に記載されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(III)、
Figure 2022509534000012
 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は本明細書に記載されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(IV)：
Figure 2022509534000013
 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は本明細書に記載されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｖ)：
Figure 2022509534000014
 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｇ１、Ｒ３、Ｒ４、
Figure 2022509534000015
 Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は本明細書に記載されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、目的のタンパク質を選択的に標的化し、共有結合するＢＥＴ阻害剤が、ここに提供される。いくつかの実施態様において、ＢＥＴ阻害剤は、式(Ｉ)またはいずれかの関連する式、例えば、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ｉｃ-1～Ｉｃ-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVａ～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)または式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施態様において、目的のタンパク質を選択的に標的化し、共有結合するＢＥＴ阻害剤が、ここに提供される。いくつかの実施態様において、ＢＥＴ阻害剤は、式(Ｉ)またはいずれかの関連する式、例えば、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)または式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)またはいずれかの関連する式、例えば、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤との組み合わせで含む医薬組成物が、ここに提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)またはいずれかの関連する式、例えば、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤との組み合わせで含む医薬組成物が、ここに提供される。
いくつかの実施態様において、医薬の製造のための、式(Ｉ)またはいずれかの関連する式、例えば、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の構造を有する化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩の使用が提供される。
いくつかの実施態様において、いくつかの実施態様において、医薬の製造のための、式(Ｉ)またはいずれかの関連する式、例えば、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、個体におけるＢＥＴファミリータンパク質により介在される疾患を処置する方法が、ここに提供される。いくつかの実施態様において、このような方法は、有効量の式(Ｉ)またはいずれかの関連する式、例えば、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)または式(Ve-1～Ve-5)の構造を有する化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩またはこれを含む医薬組成物を、対象への有益な効果が提供されるのに十分な頻度および期間で投与することを含む。
いくつかの実施態様において、個体におけるＢＥＴファミリータンパク質により介在される疾患を処置する方法が、ここに提供される。いくつかの実施態様において、このような方法は、有効量の式(Ｉ)またはいずれかの関連する式、例えば、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)または式(Ve-1～Ve-5)の構造を有する化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩またはこれを含む医薬組成物を、対象への有益な効果が提供されるのに十分な頻度および期間ですることを含む。
いくつかの実施態様において、ＢＥＴの阻害により寛解される障害を処置または予防する方法が、ここに提供される。いくつかの実施態様において、このような方法は、治療有効量の式(Ｉ)またはいずれかの関連する式、例えば、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)または式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を単独で、または薬学的に許容される担体と組み合わせて対象に投与することを含む。
いくつかの実施態様において、ＢＥＴの阻害により寛解される障害を処置または予防する方法が、ここに提供される。いくつかの実施態様において、このような方法は、治療有効量の式(Ｉ)またはいずれかの関連する式、例えば、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)または式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩を単独で、または薬学的に許容される担体と組み合わせて対象に投与することを含む。
別の態様において、方法は、炎症性疾患または癌またはＡＩＤＳを処置または予防する方法に関する。いくつかの実施態様において、このような方法は、治療有効量の式(Ｉ)またはいずれかの関連する式、例えば、(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)または式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩を単独で、または薬学的に許容される担体と組み合わせて対象に投与することを含む。
別の態様において、炎症性疾患または癌またはＡＩＤＳを処置または予防する方法に関する。いくつかの実施態様において、このような方法は、治療有効量の式(Ｉ)またはいずれかの関連する式、例えば、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)または式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を単独で、または薬学的に許容される担体と組み合わせて対象に投与することを含む。
別の態様において、本明細書に記載の状態および障害を処置または予防する医薬の製造における、薬学的に許容される担体を含むまたは含まない、式(Ｉ)またはいずれかの関連する式、例えば、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)または式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩の単独または第二の活性医薬物質との組合せでの使用が、ここに提供される。
別の態様において、本明細書に記載の状態および障害を処置または予防する医薬の製造における、薬学的に許容される担体を含むまたは含まない、式(Ｉ)またはいずれかの関連する式、例えば、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)または式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩の単独または第二の活性医薬物質との組合せでの使用が、ここに提供される。
別の態様において、本明細書に記載の式(Ｉ)またはいずれかの関連する式、例えば、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)または式(Ve-1～Ve-5)の構造を有する化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩の合成方法が提供される。
別の態様において、本明細書に記載の式(Ｉ)、またはいずれかの関連する式、例えば、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)または式(Ve-1～Ve-5)の構造を有する化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩の合成方法が提供される。
ＭＶ４－１１細胞を化合物と２時間または４時間インキュベートし、化合物を洗い流し、細胞を再播種した細胞生存アッセイの結果を示す。
図２Ａ、図２Ｂ、図２Ｃおよび図２Ｄは、化合物と２時間インキュベートし、化合物を洗い流した後さらに６時間培養したＭＶ４－１１細胞におけるｃ－Ｍｙｃ抑制を測定するためのウェスタンブロット分析の結果を示す。
発明の詳細な説明
定義
「アルキル」とは、指定された炭素原子数(すなわち、Ｃ１－Ｃ１０は１～１０個の炭素を意味する)飽和の直鎖および分岐鎖の一価の炭化水素構造およびその組合せをいい、またこれらを含む。特定のアルキル基は、１～２０個の炭素原子を含むアルキル基(「Ｃ１－Ｃ２０アルキル」)である。より具体的なアルキル基は、１～８個の炭素原子を有するもの(「Ｃ１－Ｃ８アルキル」)、３～８個の炭素原子を含むもの(「Ｃ３－Ｃ８アルキル」)、１～６個の炭素原子を有するもの(「Ｃ１－Ｃ６アルキル」)、１～５個の炭素原子を有するもの(「Ｃ１－Ｃ５アルキル」)、または１～４個の炭素原子を有するもの(「Ｃ１－Ｃ４アルキル」)である。アルキルの例は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、それらのホモログおよび異性体、例えば、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどのような基を含む。
本明細書において使用される「アルケニル」とは、少なくとも１つ位のオレフィン性不飽和部位を有し(すなわち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃ部分を有し)、指定された炭素原子数(すなわち、Ｃ２－Ｃ１０は２～１０個の炭素を意味する)を有する不飽和直鎖または分枝鎖の一価炭化水素鎖またはその組合せをいう。アルケニル基は「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」配置で、あるいは「Ｅ」または「Ｚ」配置で存在し得る。特定のアルケニル基は、２～２０個の炭素原子を有するもの(「Ｃ２－Ｃ２０アルケニル」)、２～８個の炭素原子を有するもの(「Ｃ２－Ｃ８アルケニル」)、２～６個の炭素原子を有するもの(「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」)、または２～４個の炭素原子を有するもの(「Ｃ２－Ｃ４アルケニル」)である。アルケニルの例は、限定されないが、エテニル(またはビニル)、プロプ－１－エニル、プロプ－２－エニル(アリル)、２－メチルプロプ－１－エニル、ブト－１－エニル、ブト－２－エニル、ブト－３－エニル、ブタ－１,３－ジエニル、２－メチルブタ－１,３－ジエニル、それらのホモログおよび異性体などのような基を含む。
本明細書において使用される「アルキレン」とは、二価である以外アルキルと同一である残基をいう。特定のアルキレン基は、１～６個の炭素原子を有するもの(「Ｃ１－Ｃ６アルキレン」)、１～５個の炭素原子を有するもの(「Ｃ１－Ｃ５アルキレン」)、１～４個の炭素原子を有するもの(「Ｃ１－Ｃ４アルキレン」)、または１～３個の炭素原子を有するもの(「Ｃ１－Ｃ３アルキレン」)である。アルキレンの例は、限定されないが、メチレン(－ＣＨ２－)、エチレン(－ＣＨ２ＣＨ２－)、プロピレン(－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－)、ブチレン(－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－)などのような基を含む。
本明細書において使用される「アルキニル」とは、少なくとも１つのアセチレン性不飽和部位を有し(すなわち、少なくとも１つの式Ｃ≡Ｃ部分を有し)、指定された炭素原子数(すなわち、Ｃ２－Ｃ１０は２～１０個の炭素原子を意味する)を有する、不飽和直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素鎖またはその組合せをいう。特定のアルキニル基は、２～２０個の炭素原子を有するもの(「Ｃ２－Ｃ２０アルキニル」)、２～８個の炭素原子を有するもの(「Ｃ２－Ｃ８アルキニル」)、２～６個の炭素原子を有するもの(「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」)、または２～４個の炭素原子を有するもの(「Ｃ２－Ｃ４アルキニル」)である。アルキニルの例は、限定されないが、エチニル(またはアセチレニル)、プロプ－１－イニル、プロプ－２－イニル(またはプロパルギル)、ブト－１－イニル、ブト－２－イニル、ブト－３－イニル、それらのホモログおよび異性体などのような基を含む。
「アリール」とは、多不飽和芳香族炭化水素基をいい、またこれらを含む。アリールは、縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル環をさらに含むさらなる縮合環(例えば、１～３個の環)を含み得る。ある変型において、アリール基は６～１４個の環炭素原子を含む。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどを含む。
「カルボニル」とは、Ｃ＝Ｏ基をいう。
「シクロアルキル」とは、指定された炭素原子数(例えば、Ｃ１－Ｃ１０は１～１０個の炭素を意味する)を有する完全飽和、モノまたはポリ不飽和であり得るが、非芳香族である一価の環状炭化水素構造をいい、またこれらを含む。シクロアルキルはシクロヘキシルのような１つの環またはアダマンチルのような複数の環から成るが、アリール基を含まない。１を超える環を含むシクロアルキルは縮合、スピロまたは架橋またはそれらの組合せであり得る。好ましいシクロアルキルは、３～１３個の環炭素原子を有する環状炭化水素である。より好ましいシクロアルキルは、３～８個の環炭素原子を有する環状炭化水素(「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」)である。シクロアルキルの例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ノルボロニルなどを含む。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、原子番号９～８５を有する第１７族の元素をいう。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。残基が２以上のハロゲンにより置換される場合、結合するハロゲン部分の数に対応する接頭語を用いて言及され得る。例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、必ずしも同一でなくてもよい２個の(「ジ」)または３個の(「トリ」)ハロ基で置換されたアリールおよびアルキルをいい；従って、４－クロロ－３－フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。各水素がハロ基で置換されたアルキル基は、「ペルハロアルキル」と称される。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロアルキル(－ＣＦ３)である。同様に、「ペルハロアルコキシ」とは、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各Ｈの代わりにハロゲンが含まれるアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ(－ＯＣＦ３)である。
「ヘテロアリール」とは、限定されないが、窒素、酸素および硫黄のようなヘテロ原子を含む１～１０個の環炭素原子および少なくとも１つの環ヘテロ原子を有する不飽和芳香族をいい、またこれらを含み、ここで窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素原子は四級化されていてよい。ヘテロアリール基は、環炭素または環ヘテロ原子上の分子の残りの部分に結合し得る。ヘテロアリールは、さらなる縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル環を含むさらなる縮合環(例えば、１～３個の環)を含み得る。ヘテロアリール基の例は、限定されないが、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドール、ベンゾチアジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニルなどである。
「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」とは、１～１０個の環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子、例えば窒素、硫黄または酸素などを有する飽和または不飽和非芳香族基をいい、ここで窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素原子は四級化されていてよい。ヘテロシクリル基は単環または複数の縮合環を有し得るが、ヘテロアリール基を含まない。２以上の環を含むヘテロ環は、縮合環、スピロ環または架橋環またはこれらの任意の組合せであり得る。縮合環系において、１以上の縮合環は、アリールまたはヘテロアリールであり得る。ヘテロシクリル基の例は、限定されないが、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオフェニルなどを含む。
「オキソ」とは、＝Ｏ部分をいう。
特に断らない限り、「場合により置換されていてよい」とは、ある基が非置換であってもよいか、または置換基が同一でも異なってもよいその基について列挙された１以上(例えば、１個、２個、３個、４個または５個)の置換基により置換されていてよいことを意味する。いくつかの実施態様において、置換基は、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオールおよびチオンを含む。ある実施態様において、場合により置換されていてよい基は、１個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されていてよい基は、２個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されていてよい基は、３個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されていてよい基は、４個の置換基を有する。いくつかの実施態様において、場合により置換されていてよい基は、１～２個、２～５個、３～５個、２～３個、２～４個、３～４個、１～３個、１～４個または１～５個の置換基を有する。
用語「ＢＥＴ」とは、ブロモドメインおよび末端外ドメインファミリーをいう。
本明細書において使用される「ＢＲＤ」とは、１以上のブロモドメインおよび末端外ドメインファミリータンパク質(ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴ)をいう。
「疾患」とは、具体的に、動物またはその一部のあらゆる健康を害する状態を含む。「任意の」または「場合により」とは、後に記載される事象または状況が生じても生じなくても良いことを意味し、その記載は、事象または状況が発生する場合と発生しない場合を含むことを意味する。
「薬学的に許容される」とは、一般に安全であり、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない医薬組成物の製造に有用であるものを意味し、獣医学的使用およびヒト医薬的使用に許容されるものを含むあるものを含む。
「薬学的に許容される塩」とは、上記で定義されるとおり、薬学的に許容され、所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸；酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ－(４－ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１,２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ[２.２.２]オクト－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、４,４’－メチレンビス(３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸)、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と形成される酸付加塩を含む。
さらに、存在する酸性プロトンが無機塩基または有機塩基と反応することができるとき、薬学的に許容される塩が形成され得る。許容される無機塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムを含む。許容される有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどを含む。
「治療有効量」とは、疾患を投与するために動物に投与するとき、このような疾患の処置に影響を与えるのに十分な量をいう。
疾患の「処置(treating)」または「処置(treatment)」は、(１)疾患にかかりやすい可能性があるが、まだ疾患の症状を経験または示していない動物において疾患が生じることを予防すること；(２)疾患を阻害、すなわち、その発症を停止させること；または(３)疾患を軽減、すなわち、疾患の退行をもたらすことを含む。
同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または配列、または空間におけるそれらの原子の配列が異なる化合物は、「異性体」と称される。原子の結合の性質または順序が異なる異性体は、「構成異性体」と称される。空間における原子の配置のみが異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、鏡像である異性体は「エナンチオマー」または時々、「光学異性体」と称される。それらの鏡像に重ね合わせることができる立体異性体は「アキラル」と称され、重ね合わせることができない異性体は「キラル」と称される。４つの異なる基に結合した炭素原子は、「キラル中心」、あるいは「不斉炭素」と称される。
化合物がキラル中心を有するとき、反対のキラリティーを有する一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、そのキラル中心の絶対配置により特徴付けられ得て、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ－およびＳ－配置則により(すなわち、(Ｒ)－および(Ｓ)－異性体として)または分子が偏光面を回転させ、右旋性または左旋性を示す方法(すなわち、それぞれ(＋)－および(－)－異性体として)により記載され得る。キラル化合物は、個々のエナンチオマーまたは混合物として存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と称され、その(ＲＳ)－または(±)－混合物として記載され得る。特に断らない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記載および名称は、個々のエナンチオマーの両方および混合物、ラセミ体またはその他のものを含むことを意図する。立体化学的命名法、立体化学の決定および立体異性体の分離方法についての例は、当分野において既知である("Advanced Organic Chemistry", 3rd edition March, Jerry, John Wiley and Sons, New York, 1985のchapter 4の考察を参照)。
化合物
ある態様において、式(Ｉ)：
Figure 2022509534000016
 〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｙ１はＮまたはＣであり；
Ｙ２はＮまたはＣであるが、但し、
(１)Ｙ１およびＹ２の少なくとも１つはＮであり
(２)Ｙ１およびＹ２の両方がＮであるとき、Ｇ１はＣＲａまたはＣＨＲａであり；
各々の
Figure 2022509534000017
 は独立して、単結合または二重結合であるが、但し、
(ｉ)Ｙ２がＮであり、Ｙ１がＣであるとき、Ｇ１とＹ１の間の
Figure 2022509534000018
 は二重結合であり、Ｇ１とＹ２の間の
Figure 2022509534000019
 は単結合であり、
(ii)Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣであるとき、Ｇ１とＹ１の間の
Figure 2022509534000020
 は単結合であり、Ｇ１とＹ２の間の
Figure 2022509534000021
 は二重結合であり、
(iii)Ｙ１およびＹ２の両方がＮであるとき、Ｇ１とＹ１の間の
Figure 2022509534000022
 およびＧ１とＹ２の間の
Figure 2022509534000023
 は、両方とも単結合であり；
Ｒ１は水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、場合により－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキル、場合によりＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであるが、但し、Ｙ１がＮであり、Ｇ１がＮであるとき、Ｒ１はシアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、場合により－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキル、場合によりＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり；
Ｇ１はＣＲａ、ＣＨＲａまたはＮであり、ここで：
Ｒａは水素、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｇ２はＣＲｂまたはＮであり、ここで：
Ｒｂは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であるか、
またはＲｂおよびＲ２はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりＲ５で置換されていてよい５員または６員のＣ環を形成し、ここでＲ５は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は、場合によりＲ１２で置換されていてよく；
Figure 2022509534000024
 は飽和環、一部不飽和環または完全不飽和環を示し；
Ｚ１はＣＨ－Ｗ１－Ｒｃ、Ｃ－Ｗ１－Ｒｃ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｃまたはＮであり、ここで：
各Ｗ１は独立して、－Ｏ－、－ＮＲｗ１－または結合であり、ここで：
Ｒｗ１は水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、
各Ｒｃは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ここでＲｃのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールおよび５～６員ヘテロアリールは独立して、場合によりＲｃ１で置換されていてよく、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｚ２はＣＨ－Ｗ２－Ｒｄ、Ｃ－Ｗ２－Ｒｄ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｄまたはＮであり、ここで：
各Ｗ２は独立して、－Ｏ－、－ＮＲｗ２－または結合であり、ここで：
Ｒｗ２は水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、
各Ｒｄは独立して、水素、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであるか；
またはＲｃおよびＲｄはそれらが結合する原子と一体となって、場合によりＲ６で置換されていてよい５員または６員のＤ環を形成し、各Ｒ６は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は、場合によりＲ１２で置換されていてよく；
Ｚ３はＣＨ－Ｒｅ、Ｃ－Ｒｅ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｅまたはＮであり、ここで：
各Ｒｅは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであるが、但し、
(１)Ｚ２がＣ＝Ｏであるとき、Ｚ３はＮＲｅであり、
(２)Ｚ３がＣ＝Ｏであるとき、Ｚ２はＮＲｄであり、
(３)Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の２個以下がＮであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであるが、但し、
(ａ)Ｙ２がＣであるとき、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり、
(ｂ)Ｙ２がＮであるとき、
(ｉ)Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであるか、または
(ii)Ｒ４はハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ｚ１はＣＨ－Ｗ１－ＲｃまたはＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、これらの各々は、場合によりＲｃ１で置換されていてよく；
各ｍは独立して、０、１、２、３または４であり；
Ｒｆは水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキル；
Ｗ３は－Ｃ(Ｏ)－または－Ｓ(Ｏ)２－であり；
Ｒｇは－ＣＲｇ１＝ＣＨＲｇ２または－Ｃ≡ＣＲｇ２であり、ここでＲｇ１およびＲｇ２はそれぞれ独立して、水素、シアノまたは場合により－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３もしくは－Ｎ(ＣＨ３)２で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
またはＲ４について、Ｒ４が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇであり、ｍが０であるとき、－Ｎ(Ｒｆ)Ｗ３ＲｇにおけるＮ、Ｒｆ、Ｗ３およびＲｇは一体となって、少なくとも１つの二重結合を有し、かつ場合によりＲで置換されていてよい５員または６員環を形成し得て、ここで各Ｒは独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、オキソ、ハロゲンまたは－ＣＮであり；
ＲｈはＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルケニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)３～６員ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)Ｒ１２または場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲ１３Ｒ１４もしくは－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
またはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは場合によりオキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで場合により置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ１２は独立して、ハロゲン、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲ１３Ｒ１４もしくは－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨもしくは場合によりハロゲン、オキソ、ＣＮもしくはＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよいＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル環を形成する〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)：
Figure 2022509534000025
 〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｙ１はＮまたはＣであり；
Ｙ２はＮまたはＣであるが、但し、
(１)Ｙ１およびＹ２の少なくとも１つがＮであり、
(２)Ｙ１およびＹ２の両方がＮであるとき、Ｇ１はＣＲａまたはＣＨＲａであり；
各々の
Figure 2022509534000026
 は独立して、単結合または二重結合であるが、但し、
(ｉ)Ｙ２がＮであり、Ｙ１がＣであるとき、Ｇ１とＹ１の間の
Figure 2022509534000027
 は二重結合であり、Ｇ１とＹ２の間の
Figure 2022509534000028
 は単結合であり、
(ii)Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣであるとき、Ｇ１とＹ１の間の
Figure 2022509534000029
 は単結合であり、Ｇ１とＹ２の間の
Figure 2022509534000030
 は二重結合であり、
(iii)Ｙ１およびＹ２の両方がＮであるとき、Ｇ１とＹ１の間の
Figure 2022509534000031
 およびＧ１とＹ２の間の
Figure 2022509534000032
 は、両方とも単結合であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇあるが、但し、
Ｙ１がＮであり、Ｇ１がＮであるとき、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり；
Ｇ１はＣＲａ、ＣＨＲａまたはＮであり、ここで：
Ｒａは水素、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｇ２はＣＲｂまたはＮであり、ここで：
Ｒｂは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であるか、
またはＲｂおよびＲ２はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりＲ５で置換されていてよい５員または６員のＣ環を形成し、ここで各Ｒ５は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は、場合によりＲ１２で置換されていてよく；
Figure 2022509534000033
 は飽和環、一部不飽和環または完全不飽和環を示し；
Ｚ１はＣＨ－Ｗ１－Ｒｃ、Ｃ－Ｗ１－Ｒｃ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｃまたはＮであり、ここで：
各Ｗ１は独立して、－Ｏ－、－ＮＲｗ１－または結合であり、ここで：
Ｒｗ１は水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲン置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、
各Ｒｃは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、または５～６員ヘテロアリールであり、ここでＲｃのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールおよび５～６員ヘテロアリールは独立して、場合によりＲｃ１で置換されていてよく、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｚ２はＣＨ－Ｗ２－Ｒｄ、Ｃ－Ｗ２－Ｒｄ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｄまたはＮであり：
各Ｗ２は独立して、－Ｏ－、－ＮＲｗ２－または結合であり、ここで：
Ｒｗ２は水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、
各Ｒｄは独立して、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであるか；
またはＲｃおよびＲｄはそれらが結合する原子と一体となって、場合によりＲ６で置換されていてよい５員または６員のＤ環を形成し、ここで各Ｒ６は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は、場合によりＲ１２で置換されていてよく；
Ｚ３はＣＨ－Ｒｅ、Ｃ－Ｒｅ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｅまたはＮであり、ここで：
各Ｒｅは独立して、水素、ハロゲン、シアノまたはＣ１－Ｃ４アルキルであるが、但し、
(１)Ｚ２がＣ＝Ｏであるとき、Ｚ３はＮＲｅであり、
(２)Ｚ３がＣ＝Ｏであるとき、Ｚ２はＮＲｄであり、
(３)Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の２個以下はＮであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであるが、但し、
(ａ)Ｙ２がＣであるとき、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり、
(ｂ)Ｙ２がＮであるとき、
(ｉ)Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであるか、または
(ii)Ｒ４はハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ｚ１はＣＨ－Ｗ１－ＲｃまたはＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、Ｗ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、これらの各々は、場合によりＲｃ１で置換されていてよく；
各ｍは独立して、０、１、２、３または４であり；
Ｒｆは水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｗ３は－Ｃ(Ｏ)－または－Ｓ(Ｏ)２－であり；
Ｒｇは－ＣＲｇ１＝ＣＨＲｇ２または－Ｃ≡ＣＲｇ２であり、Ｒｇ１およびＲｇ２は独立して、水素、シアノまたは場合により－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３もしくは－Ｎ(ＣＨ３)２で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
またはＲ４について、Ｒ４が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇであり、ｍが０であるとき、－Ｎ(Ｒｆ)Ｗ３ＲｇにおけるＮ、Ｒｆ、Ｗ３およびＲｇは一体となって、少なくとも１つの二重結合を有し、かつ場合によりＲで置換されていてよい５員または６員環を形成し得て、ここで各Ｒは独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、オキソ、ハロゲンまたはＣＮであり；
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルケニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクリル、(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)Ｒ１２または場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲ１３Ｒ１４もしくは－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
またはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１２はＣ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクリルまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲ１３Ｒ１４もしくは－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクリルまたは場合によりハロゲン、オキソ、ＣＮもしくはＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨで置換されていてよいＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル環または場合によりハロゲン、オキソ、ＣＮまたはＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルを形成する〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物において、Ｙ２がＣであるとき、ＲｂおよびＲ２は一体となって、５員ヘテロアリール環を形成し、前記５員ヘテロアリール環は、
Figure 2022509534000034
 以外のものであり、ここで、波線は別の環との結合点を示す。
式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩のいくつかの実施態様において、化合物は、表１Ｘ中の化合物以外の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩である。いくつかの実施態様において、化合物は、表１Ｘ中の化合物番号１ｘ～５１ｘ以外の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩である。いくつかの実施態様において、化合物は、表１Ｘ中の化合物番号１ｘ～５４ｘ以外の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩である。ここに提供される但書は、該当する場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩に適用可能であると理解される。
Figure 2022509534000035
Figure 2022509534000036
Figure 2022509534000037
Figure 2022509534000038
式(Ｉ)またはいずれかの関連する式(例えば、該当する場合、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩の実施態様において、
(ａ)Ｙ２がＣであるとき、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり、
(ｂ)Ｙ２がＮであるとき、
(ｉ)Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであるか、または
(ii)Ｒ４はハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ｚ１はＣＨ－Ｗ１－ＲｃまたはＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、これらの各々は、場合によりＲｃ１で置換されていてよい。
いくつかの実施態様において、Ｒ１が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、またはＲ４が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるとき、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ここでＲｃのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｒｃ１で置換されている。いくつかの実施態様において、Ｒ１が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、またはＲ４が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるとき、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＲｃ１で置換されたフェニルであり、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施態様において、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、Ｗ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ここでＲｃのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｒｃ１で置換されている。いくつかの実施態様において、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃ、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＲｃ１で置換されたフェニルであり、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。いくつかの実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。
式(Ｉ)またはいずれかの関連する式(例えば、該当する場合、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩のいくつかの実施態様において、下記特徴の１、２、３、４または５が適用される：
(１)化合物が式(１－Ｘ)
Figure 2022509534000039
 〔式中、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒｈはメチルまたはエチルであり、
ＲｅはＨ、メチルまたはクロロである〕
のものであるとき、Ｒ３ａはＨおよびクロロ以外である；
(２)化合物が式(２－Ｘ)：
Figure 2022509534000040
 〔式中、
Ｒ１はＨ、フルオロまたはメチルであり、
ＲａはＨ、メチルまたはエチルであり、
Ｍ４はＣＨまたはＮである〕
のものであるとき、Ｒ３ａはクロロ、ブロモおよび
Figure 2022509534000041
 〔式中、波線は、分子の残りの部分への結合点を示す〕
以外である；
(３)化合物が式(３－Ｘ－１)、(３－Ｘ－２)または(３－Ｘ－２)：
Figure 2022509534000042
 〔式中、
ｍは０または１であり、
ＲｈはＣ１－Ｃ４アルキルである〕
のものであるとき、Ｒ２はＨ以外である；
(４)化合物が式(４－Ｘ)
Figure 2022509534000043
 〔式中、
Ｇ１はＣＨ、ＮまたはＣ－ＣＮであり、
Ｒ１はＨ、メチル、
Figure 2022509534000044
 であり、
Ｒ３ａはＨまたは－ＯＣＨ３であり、
ＲｅはＨまたはメチルであり、
Ｒ４はＨまたは
Figure 2022509534000045
 である〕
のものであるとき、ＲｃはＨ以外である；および／または
(５)化合物が式(５－Ｘ)
Figure 2022509534000046
 〔式中、
ＲｅはＨ、メチルまたは－ＣＮであり、
Ｒｈはエチルまたはｔ－ブチルである〕
のものであるとき、Ｒｃはフェニル以外である。
いくつかの実施態様において、(１)が適用される。いくつかの実施態様において、(２)が適用される。いくつかの実施態様において、(３)が適用される。いくつかの実施態様において、(４)が適用される。いくつかの実施態様において、(５)が適用される。いくつかの実施態様において、(１)、(２)、(３)、(４)および(５)が適用される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩は、式(Ia)
Figure 2022509534000047
 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ３、Ｒ４、
Figure 2022509534000048
 Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は式(Ｉ)について定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩である。
式(Ia)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩のいくつかの実施態様において、(ｉ)Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであるか、または(ii)Ｒ４はハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ｚ１はＣＨ－Ｗ１－ＲｃまたはＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、これらの各々は、場合によりＲｃ１で置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｒ１が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、またはＲ４が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるとき、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ここで、ＲｃのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｒｃ１で置換されている。いくつかの実施態様において、Ｒ１が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、またはＲ４が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるとき、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＲｃ１で置換されたフェニルであり、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施態様において、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ここでＲｃのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｒｃ１で置換されている。いくつかの実施態様において、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、Ｗ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＲｃ１で置換されたフェニルであり、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。いくつかの実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩は、式(Ib)
Figure 2022509534000049
 〔式中、
Ｚ１はＣ－Ｗ１－ＲｃまたはＮであり；
Ｚ２はＣ－Ｗ２－ＲｄまたはＮであり；
Ｚ３はＣ－ＲｅまたはＮであり；
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは式(Ｉ)について定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩である。
式(Ib)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩のいくつかの態様において、(ｉ)Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであるか、または(ii)Ｒ４はハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ｚ１はＣＨ－Ｗ１－ＲｃまたはＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、これらの各々は、場合によりＲｃ１で置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｒ１が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、またはＲ４が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるとき、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ここでＲｃのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｒｃ１で置換されている。いくつかの実施態様において、Ｒ１が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、またはＲ４が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるとき、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＲｃ１で置換されたフェニルであり、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施態様において、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ここでＲｃのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｒｃ１で置換されている。いくつかの実施態様において、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＲｃ１で置換されたフェニルであり、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。いくつかの実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。
いくつかの実施態様において、式(Ib-1)～(Ib-4)：
Figure 2022509534000050
 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｃ１およびｍは式(Ib)について定義されるとおりである〕
のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩は、式(Ic)
Figure 2022509534000051
 〔式中、
Ｚ１はＣ－Ｗ１－ＲｃまたはＮであり；
Ｚ２はＣ－Ｗ２－ＲｄまたはＮであり；
Ｚ３はＣ－ＲｅまたはＮであり；
Ｍ１はＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１ａ、ＣＲ１ａまたはＣＲ１ａＲ１ｂであり；
Ｍ２はＮ、ＮＲ２ａ、ＣＲ２ａまたはＣＲ２ａＲ２ｂであり；
Ｍ３はＮ、ＮＲ３ａ、ＣＲ３ａ、ＣＲ３ａＲ３ｂであるか、存在せず；
Ｍ４はＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ４ａ、ＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであるが、但し、
(１)Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４の３つ以下はＮまたはＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａもしくはＲ４ａで置換されたＮであり、
(２)Ｍ３が存在しないならば、Ｍ１およびＭ４の少なくとも１つはＯまたはＳではなく；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり；Ｘ、Ｒ１、Ｇ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ１０およびＲ１１は式(Ｉ)について定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４がＣＨであるアリールである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４のいずれか１つがＮであり、その他がＣＨであるヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４のいずれか２つがＮであり、その他がＣＨであるヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４のいずれか１つがＮＨであり、その他がＣＨ２であるヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１およびＭ２がＮＨであり、Ｍ３およびＭ４がＣＨ２であるヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１がＮＨであり、Ｍ４がＯであり、Ｍ２およびＭ３がＣＨ２であるヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１がＯであり、Ｍ４がＮＨであり、Ｍ２およびＭ３がＣＨ２であるヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１がＯであり、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４がＣＨ２であるヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ４がＯであり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３がＣＨ２であるヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１およびＭ４がＯであり、Ｍ２およびＭ３がＣＨ２であるヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４がＣＨ２であるシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１がＯであり、Ｍ２およびＭ４がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ４がＯであり、Ｍ１およびＭ２がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１がＳであり、Ｍ２およびＭ４がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ４がＳであり、Ｍ１およびＭ２がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１がＯであり、Ｍ２がＮであり、Ｍ４がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１がＯであり、Ｍ４がＮであり、Ｍ２がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ４がＯであり、Ｍ２がＮであり、Ｍ１がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１がＯであり、Ｍ４がＮであり、Ｍ２がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ４がＯであり、Ｍ１がＮであり、Ｍ２がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ４がＳであり、Ｍ１がＮであり、Ｍ２がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１がＳであり、Ｍ２がＮであり、Ｍ４がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１がＳであり、Ｍ４がＮであり、Ｍ２がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ４がＳであり、Ｍ２がＮであり、Ｍ１がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１がＳであり、Ｍ４がＮであり、Ｍ２がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１およびＭ２がＣＨであり、Ｍ４がＮＨであり、Ｍ３が存在しないでヘテロアリールある。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１がＣＨであり、Ｍ２がＮであり、Ｍ４がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１がＮＨであり、Ｍ２およびＭ４がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ４がＮＨであり、Ｍ１およびＭ２がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１、Ｍ２およびＭ４がＣＨ２であり、Ｍ３が存在しないシクロアルキルである。
式(Ic)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩のいくつかの実施態様において、(ｉ)Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであるか、または(ii)Ｒ４はハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇ、または場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ｚ１はＣＨ－Ｗ１－ＲｃまたはＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、これらの各々は、場合によりＲｃ１で置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｒ１が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、またはＲ４が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるとき、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ここでＲｃのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｒｃ１で置換されている。いくつかの実施態様において、Ｒ１が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、またはＲ４が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるとき、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＲｃ１で置換されたフェニルであり、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施態様において、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ここでＲｃのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｒｃ１で置換されている。いくつかの実施態様において、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＲｃ１で置換されたフェニルであり、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。いくつかの実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。
いくつかの実施態様において、式(Ia-1)～(Ia-12)：
Figure 2022509534000052
 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｗ１、Ｗ３、Ｒｃ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、式(Ic)について定義されるとおりである〕
のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ic-1)～(Ic-19)：
Figure 2022509534000053
Figure 2022509534000054
Figure 2022509534000055
 〔式中、
Ｇ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｗ１、Ｒｃ、Ｒｃ１およびｍは式(Ic)について定義されるとおりである〕
のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ic-1)～(Ic-6)のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩は、式(II)
Figure 2022509534000056
 〔式中、Ｘ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
Figure 2022509534000057
 Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は式(Ｉ)について定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩である。
式(II)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩のいくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。いくつかの実施態様において、Ｒ１が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、またはＲ４が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるとき、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ここでＲｃのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｒｃ１で置換されている。いくつかの実施態様において、Ｒ１が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、またはＲ４が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるとき、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＲｃ１で置換されたフェニルであり、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施態様において、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ここでＲｃのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｒｃ１で置換されている。いくつかの実施態様において、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＲｃ１で置換されたフェニルであり、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。いくつかの実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩は、式(III)
Figure 2022509534000058
 〔式中、
Ｚ１はＣ－Ｗ１－ＲｃまたはＮであり；
Ｚ２はＣ－Ｗ２－ＲｄまたはＮであり；
Ｚ３はＣ－ＲｅまたはＮであり；
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは式(Ｉ)について定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩である。
式(III)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩のいくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。いくつかの実施態様において、Ｒ１が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、またはＲ４が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるとき、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ここでＲｃのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｒｃ１で置換されている。いくつかの実施態様において、Ｒ１が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、またはＲ４が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるとき、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＲｃ１で置換されたフェニルであり、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施態様において、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ここでＲｃのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｒｃ１で置換されている。いくつかの実施態様において、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＲｃ１で置換されたフェニルであり、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであるいくつかの実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩は、式(IV)
Figure 2022509534000059
 〔式中、
Ｚ１はＣ－Ｗ１－ＲｃまたはＮであり；
Ｚ２はＣ－Ｗ２－ＲｄまたはＮであり；
Ｚ３はＣ－ＲｅまたはＮであり；
Ｘ、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は式(Ｉ)について定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
式(IV)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩のいくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。いくつかの実施態様において、Ｒ１が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、またはＲ４が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるとき、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ここでＲｃのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｒｃ１で置換されている。いくつかの実施態様において、Ｒ１が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、またはＲ４が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるとき、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＲｃ１で置換されたフェニルであり、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施態様において、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ここでＲｃのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｒｃ１で置換されている。いくつかの実施態様において、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＲｃ１で置換されたフェニルであり、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。いくつかの実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。
いくつかの実施態様において、式(IV-a)～(IV-k)：
Figure 2022509534000060
 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒｂ、Ｇ１、Ｇ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒ３、Ｒ４およびｍは式(IV)について定義されるとおりである〕
のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(IVg-1)～(IVg-9)：
Figure 2022509534000061
 〔式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｇ１、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｗ１、Ｗ２、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ３およびＲ４は式(IV)について定義されるとおりである〕
のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(IV-i-1)～(IV-i-11)：
Figure 2022509534000062
 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒｂ、Ｇ１、Ｇ２、Ｗ１、Ｒｃ、Ｒｃ１、Ｒ３、Ｒ４およびｍは式(IV)について定義されるとおりである〕
のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(IV-k-1)～(IV-k-112)：
Figure 2022509534000063
 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒｂ、Ｗ１、Ｗ３、Ｒｃ、Ｒｇ、ＲｆおよびＲ３は式(IV)について定義されるとおりである〕
のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｖ)：
Figure 2022509534000064
 〔式中、
Ｚ１はＣ－Ｗ１－ＲｃまたはＮであり；
Ｚ２はＣ－Ｗ２－ＲｄまたはＮであり；
Ｚ３はＣ－ＲｅまたはＮであり；
Ｍ１はＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１ａ、ＣＲ１ａまたはＣＲ１ａＲ１ｂであり；
Ｍ２はＮ、ＮＲ２ａ、ＣＲ２ａまたはＣＲ２ａＲ２ｂであり；
Ｍ３はＮ、ＮＲ３ａ、ＣＲ３ａ、ＣＲ３ａＲ３ｂであるか、または存在せず；
Ｍ４はＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ４ａ、ＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであるが、但し、
(１)Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４の３つ以下はＮまたはＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａもしくはＲ４ａで置換されたＮであり、
(２)Ｍ３が存在しないならば、Ｍ１およびＭ４の少なくとも１つはＯまたはＳではなく；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり；Ｘ、Ｒ１、Ｇ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ１０およびＲ１１は式(Ｉ)について定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
式(Ｖ)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩のいくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。いくつかの実施態様において、Ｒ１が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、またはＲ４が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるとき、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ここでＲｃのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｒｃ１で置換されている。いくつかの実施態様において、Ｒ１が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるか、またはＲ４が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであるとき、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＲｃ１で置換されたフェニルであり、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施態様において、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ここでＲｃのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｒｃ１で置換されている。いくつかの実施態様において、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＲｃ１で置換されたフェニルであり、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。いくつかの実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。
式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４がＣＨであるアリールである。式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４のいずれか１つがＮであり、その他がＣＨであるヘテロアリールである。式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４のいずれか２つがＮであり、その他がＣＨであるヘテロアリールである。式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４のいずれか１つがＮＨであり、その他がＣＨ２であるヘテロシクリルである。式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１およびＭ２がＮＨであり、Ｍ３およびＭ４であるＣＨ２あるヘテロシクリルである。式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１がＮＨであり、Ｍ４がＯであり、Ｍ２およびＭ３がＣＨ２であるヘテロシクリルである。式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１がＯであり、Ｍ４がＮＨであり、Ｍ２およびＭ３がＣＨ２であるヘテロシクリルである。式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１がＯであり、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４がＣＨ２であるヘテロシクリルである。式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ４がＯであり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３がＣＨ２であるヘテロシクリルである。式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１およびＭ４がＯであり、Ｍ２およびＭ３がＣＨ２であるヘテロシクリルである。式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４がＣＨ２であるシクロアルキルである。
式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１がＯであり、Ｍ２およびＭ４がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環はヘテロアリール、Ｍ４がＯであり、Ｍ１およびＭ２がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１がＳであり、Ｍ２およびＭ４がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ４がＳであり、Ｍ１およびＭ２がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１がＯであり、Ｍ２がＮであり、Ｍ４がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１がＯであり、Ｍ４がＮであり、Ｍ２がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ４がＯであり、Ｍ２がＮであり、Ｍ１がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１がＯであり、Ｍ４がＮであり、Ｍ２がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１がＳであり、Ｍ２がＮであり、Ｍ４がＣＨであり、Ｍ３が存在しない。式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１がＳであり、Ｍ４がＮであり、Ｍ２がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ４がＳであり、Ｍ２がＮであり、Ｍ１がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１がＳであり、Ｍ４がＮであり、Ｍ２がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１およびＭ２がＣＨであり、Ｍ４がＮＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１がＣＨであり、Ｍ２がＮであり、Ｍ４がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロアリールである。式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１がＮＨであり、Ｍ２およびＭ４がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロシクリルである。式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ４がＮＨであり、Ｍ１およびＭ２がＣＨであり、Ｍ３が存在しないヘテロシクリルである。式(Ｖ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は、Ｍ１、Ｍ２およびＭ４がＣＨ２であり、Ｍ３が存在しないシクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、式(Va)～(Ve)：
Figure 2022509534000065
 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は式(Ｖ)について定義されるとおりである〕
のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Va-1)～(Va-12)：
Figure 2022509534000066
 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｗ１、Ｗ３、Ｒｃ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は式(Ｖ)について定義されるとおりである〕
のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Vb-1)～(Vb-12)：
Figure 2022509534000067
 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｗ１、Ｒｃ、Ｗ３、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は式(Ｖ)について定義されるとおりである〕
のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Vc-1)～(Vc-8)：
Figure 2022509534000068
 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は式(Ｖ)について定義されるとおりである〕
のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Vc-1’)～(Vc-12’)：
Figure 2022509534000069
Figure 2022509534000070
 〔式中、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ４、Ｘ、Ｒ１、Ｇ１、Ｗ１、Ｒｃ、Ｒｃ１、Ｒ３、Ｒ４およびｍは式(Ｖ)について定義されるとおりである〕
のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において式(Vd-1)～(Vd-6)：
Figure 2022509534000071
 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は式(Ｖ)について定義されるとおりである〕
のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Vd-1’)～(Vd-12’)：
Figure 2022509534000072
 〔式中、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ４、Ｘ、Ｒ１、Ｇ１、Ｗ１、Ｒｃ、Ｒｃ１、Ｒ３、Ｒ４およびｍは式(Ｖ)について定義されるとおりである〕
のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ve-1)～(Ve-5)：
Figure 2022509534000073
 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒｆ、Ｗ３、Ｒｇ、Ｇ１、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は式(Ｖ)について定義されるとおりである〕
のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
本明細書に記載の特定の値は、式Ｉまたは、該当する場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩についての値である。例えば、本明細書に記載の特定の値は、式Ｉまたはいずれかの関連する式、例えば、式(Ia)、(Ib)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩または薬学的に許容される互変異性体についての値である。２以上の値を組み合わせてよいことが理解されるべきである。従って、式Ｉまたはいずれかの関連する式の化合物についての任意の可変基は、各々または全ての可変基の組合せが具体的かつ個別に列挙されているのと同様に、式Ｉまたはいずれかの関連する式の化合物についてのいずれかの他の可変基と組み合わせてよいと理解されるべきである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｙ１はＣであり、Ｙ２はＮである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｙ１およびＹ２は両方、Ｎである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、ＸはＯである。いくつかの実施態様において、ＸはＳである。いくつかの実施態様において、ＸはＯであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣである。いくつかの実施態様において、ＸはＯであり；Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＮである。いくつかの実施態様において、ＸはＯであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＮである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は水素、場合により－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキル、場合によりＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＣＮ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、または－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は水素、ハロゲン、場合により－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキル、場合によりＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＣＮ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。いくつかの実施態様において、Ｙ１がＮであり、Ｇ１がＮであるとき、Ｒ１はＣ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、場合により－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキル、場合によりＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり；いくつかの実施態様において、Ｒ１は水素である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は場合により－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１はメチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１はメチルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は場合によりＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよいＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2022509534000074
 または
Figure 2022509534000075
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2022509534000076
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は－ＣＦ３のようなＣ１－Ｃ４ハロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１はメトキシでのようなＣ１－Ｃ４アルコキシある。いくつかの実施態様において、Ｒ１は－ＣＮである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇであり、Ｒｆは水素である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇであり、Ｒｆはメチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピルのようなＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇであり、ＲｆはシクロプロピルのようなＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１の－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＷ３は、－Ｃ(Ｏ)－である。いくつかの実施態様において、Ｒ１の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３ＲｇにおけるＷ３は－Ｃ(Ｏ)－である。いくつかの実施態様において、Ｒ１の－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＷ３は－Ｓ(Ｏ)２－である。いくつかの実施態様において、Ｒ１の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３ＲｇにおけるＷ３は－Ｓ(Ｏ)２－である。いくつかの実施態様において、Ｒ１の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇは、－ＣＲｇ１＝ＣＨＲｇ２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇは、－Ｃ≡ＣＲｇ２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇは、水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ１の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇは、シアノである。いくつかの実施態様において、ｔＲ１の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇは、場合により－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３または－Ｎ(ＣＨ３)２で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇ１は、場合によりＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ(ＣＨ３)２で置換されていてよいメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇ２は、水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ１の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇ２は、シアノである。いくつかの実施態様において、Ｒ１の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇ２は、場合により－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３または－Ｎ(ＣＨ３)２で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇ２は、場合により－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３または－Ｎ(ＣＨ３)２で置換されていてよいメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇにおけるｍは、０である。いくつかの実施態様において、Ｒ１の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇにおけるｍは、０または１である。いくつかの実施態様において、Ｒ１の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇにおけるｍは、０、１または２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇにおけるｍは、０、１、２または３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇにおけるｍは、０、１、２、３または４である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2022509534000077
 または
Figure 2022509534000078
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2022509534000079
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2022509534000080
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は水素、メチル、イソプロピル、メトキシ、
Figure 2022509534000081
 クロロ、－ＣＦ３、－ＣＮ、
Figure 2022509534000082
 または－ＣＨ２ＯＨである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は水素である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１はメチルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１はＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１はシクロプロピルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｆは水素である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、ＲｆはＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｆはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、ＲｆはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｆはシクロプロピルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ３は－Ｃ(Ｏ)－である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ３は－Ｓ(Ｏ)２－である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｇは－ＣＲｇ１＝ＣＨＲｇ２である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｇは－Ｃ≡ＣＲｇ２である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｇ１は水素である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｇ１はシアノである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｇ１は場合によりＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ(ＣＨ３)２で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｇ１は場合によりＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ(ＣＨ３)で置換されていてよいメチルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｇ２は水素である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｇ２はシアノである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｇ２は場合によりＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ(ＣＨ３)２で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｇ２は場合により置換されていてよいＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ(ＣＨ３)２で置換されていてよいメチルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は－ＣＯ－ＣＨ＝ＣＨ２である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は－ＣＯ－ＣＣＨである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇは０である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇにおけるｍは、０または１である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇにおけるｍは、０、１または２である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇにおけるｍは、０、１、２または３である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇにおけるｍは、０、１、２、３または４である。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は水素、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇであり、Ｒｆは水素である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇであり、Ｒｆはメチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピルのようなＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇであり、ＲｆはシクロプロピルのようなＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３の－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＷ３は、－Ｃ(Ｏ)－である。いくつかの実施態様において、Ｒ３の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３ＲｇにおけるＷ３は、－Ｃ(Ｏ)－である。いくつかの実施態様において、Ｒ３の－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＷ３は、－Ｓ(Ｏ)２－である。いくつかの実施態様において、Ｒ３の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３ＲｇにおけるＷ３は、－Ｓ(Ｏ)２－である。いくつかの実施態様において、Ｒ３の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇは、－ＣＲｇ１＝ＣＨＲｇ２である。いくつかの実施態様において、Ｒ３の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇは、－Ｃ≡ＣＲｇ２である。いくつかの実施態様において、Ｒ３の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇ１は、水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ３の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇ１は、シアノである。いくつかの実施態様において、Ｒ３の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇ１は、場合により－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３または－Ｎ(ＣＨ３)２で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇ１は、場合によりＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ(ＣＨ３)２で置換されていてよいメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇ２は、水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ３の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇ２は、シアノである。いくつかの実施態様において、Ｒ３の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇのＲｇ２は、場合により－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３または－Ｎ(ＣＨ３)２で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇ２は、場合により－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３または－Ｎ(ＣＨ３)２で置換されていてよいメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇにおけるｍは、０である。いくつかの実施態様において、Ｒ３の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇにおけるｍは、０または１である。いくつかの実施態様において、Ｒ３の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇにおけるｍは、０、１または２である。いくつかの実施態様において、Ｒ３の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇにおけるｍは０、１、２または３である。いくつかの実施態様において、Ｒ３の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇにおけるｍは、０、１、２、３または４である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は水素、
Figure 2022509534000083
 である。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４は水素、－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４は水素、－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４は
Figure 2022509534000084
 のような場合により－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４は
Figure 2022509534000085
 のような－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は
Figure 2022509534000086
 または
Figure 2022509534000087
 のような－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は
Figure 2022509534000088
 のような－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４である。ある実施態様において、Ｒ４は
Figure 2022509534000089
 のような－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈであり、ここでｍは０であり、Ｒｆは水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇである。いくつかの実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。いくつかの実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇであり、Ｒｆは水素である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇであり、Ｒｆはメチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピルのようなＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇであり、ＲｆはシクロプロピルのようなＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４の－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＷ３は、－Ｃ(Ｏ)－である。いくつかの実施態様において、Ｒ４の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３ＲｇにおけるＷ３は、－Ｃ(Ｏ)－である。いくつかの実施態様において、Ｒ４の－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＷ３は、－Ｓ(Ｏ)２－である。いくつかの実施態様において、Ｒ４の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３ＲｇＲ４におけるＷ３は、－Ｓ(Ｏ)２－である。いくつかの実施態様において、Ｒ４の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇは、－ＣＲｇ１＝ＣＨＲｇ２ある。いくつかの実施態様において、Ｒ４の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇは、－Ｃ≡ＣＲｇ２である。いくつかの実施態様において、Ｒ４の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇ１は、水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ４の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇ１は、シアノである。いくつかの実施態様において、Ｒ４の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇ１は、場合により－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３または－Ｎ(ＣＨ３)２で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇ１は、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３または－Ｎ(ＣＨ３)２で場合により置換されていてよいメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇ２は、水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ４の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇ２は、シアノである。いくつかの実施態様において、Ｒ４の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇ２は、場合により－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３または－Ｎ(ＣＨ３)２置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３ＲｇにおけるＲｇ２は、場合により－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３または－Ｎ(ＣＨ３)２で置換されていてよいメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇにおけるｍは、０である。いくつかの実施態様において、Ｒ４のｔ－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇにおけるｍは、０または１である。いくつかの実施態様において、Ｒ４の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇにおけるｍは、０、１または２である。いくつかの実施態様において、Ｒ４の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇにおけるｍは、０、１、２または３である。いくつかの実施態様において、Ｒ４の－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇにおけるｍは、０、１、２、３または４である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は水素、
Figure 2022509534000090
 である。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇであり、ｍが０であるとき、－Ｎ(Ｒｆ)Ｗ３ＲｇにおけるＮ、Ｒｆ、Ｗ３およびＲｇは一体となって、少なくとも１つの二重結合を有し、かつ場合によりＲで置換されていてよい５員または６員環を形成し得て、ここで各Ｒは独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、オキソ、ハロゲンまたはＣＮである。いくつかの実施態様において、Ｒ４は
Figure 2022509534000091
 または
Figure 2022509534000092
 であり、ここでｎは０、１、２、３または４であり、ｐは０または１である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４は
Figure 2022509534000093
 であり、ここでｎは０、１、２、３または４であり、ｐは０または１である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４は
Figure 2022509534000094
 であり、ここでｎは０、１、２、３または４であり、ｐは０または１である。いくつかの実施態様において、Ｒはオキソである。いくつかの実施態様において、Ｒはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒは－ＣＮである。いくつかの実施態様において、ＲはＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒはメチルである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４は
Figure 2022509534000095
 から成る群から選択される。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇまたは場合によりハロゲン、オキソ、ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４は水素であり、Ｒ３はハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇまたは場合により置換されていてよいハロゲン、オキソ、ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素ではない。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４は水素であり、Ｒ３は水素ではない。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は場合によりハロゲン、オキソ、ＣＮまたは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は場合により－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４は水素であり、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４は水素であり、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりハロゲン、オキソ、ＣＮもしくはＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は水素である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４はＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４はＳ(Ｏ)２Ｒ１３である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４はＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つ、例えば、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の１つ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の２つまたはＲ１、Ｒ３およびＲ４の全ては：
Figure 2022509534000096
 〔式中、波線は結合点を示す〕
から成る群から選択される。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つ、例えば、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の１つ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の２つまたはＲ１、Ｒ３およびＲ４の全ては：
Figure 2022509534000097
 である。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｇ１はＮである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｇ１はＣＲａである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｇ１はＣＨＲａである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｇ１はＣＲａであり、ここでＲａは水素である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｇ１はＣＲａであり、ここでＲａはメチルである。いくつかの実施態様において、ＸはＯであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；Ｇ１はＣＲａであり、ここでＲａは水素である。いくつかの実施態様において、ＸはＯであり；Ｙ１はＣ；Ｙ２はＮであり；Ｇ１はＣＲａであり、ここでＲａは水素である。いくつかの実施態様において、ＸはＯであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；Ｇ１はＮである。いくつかの実施態様において、ＸはＯであり；Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＮであり；Ｇ１はＮである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｇ２はＮである。いくつかの実施態様において、Ｇ２はＣＲｂである。いくつかの実施態様において、Ｒｂは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１である。いくつかの実施態様において、Ｒｂは水素、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１または－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｂは－ＮＨＣＨ３または－Ｎ(ＣＨ３)２のような－ＮＲ１０Ｒ１１である。いくつかの実施態様において、Ｒｂは－ＮＨＣＨ３である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｂはは－ＮＨＣＯＣＨ３、－ＮＨＣＯＣ２Ｈ５または－ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２のような－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１である。いくつかの実施態様において、Ｒｂは－ＮＨＣＯＣＨ３である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｂは－Ｎ(ＣＨ３)２である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｂは－ＣＯＮＨ２または－ＣＯＮＨＣ２Ｈ５のような－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１である。いくつかの実施態様において、Ｒｂは－ＣＯＮＨ２である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｂは－ＣＯＮＨＣ２Ｈ５である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｂは－ＮＨＣＯＣ２Ｈ５である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｂは－ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｂは－ＯＣＨ３のような－ＯＲ１０である。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシまたはＣ１－Ｃ４ハロアルコキシである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は－Ｏ－Ｃ１アルキル、－Ｏ－Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ３アルキルまたは－Ｏ－Ｃ４アルキルのようなＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は－ＯＣＨ３のようなＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は－ＯＣＨ３または－ＯＣＨ(ＣＨ３)２のようなＣ１－Ｃ４アルコキシである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２はシアノである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２はＦのようなハロゲンである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ３のようなＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は１、２、３、４または５個のハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ４アルキルのようなＣ１－Ｃ４ハロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は１、２、３、４または５個のハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシのようなＣ１－Ｃ４ハロアルコキシである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は－ＣＦ３のようなＣ１－Ｃ４ハロアルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は－ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は－ＣＨ３である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は－ＯＣＦ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は－ＯＣＨ３である。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は水素である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は－ＯＣＨ３または－ＯＣＦ３のような－ＯＲ１０である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２はシアノである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２はＦのようなハロゲンである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ３のようなＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は－ＣＦ３のようなＣ１－Ｃ４ハロアルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は－ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は－ＣＨ３である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は－ＯＣＦ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は－ＯＣＨ３である。
Ａ環における全ての可変部分(Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２)の各記載は、各々および全ての組合せが具体的かつ個別に列挙されているのと同様に、Ｂ環における全ての可変部分(Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３)の各記載と組み合わせてよいことが理解される。同様に、Ａ環における全ての可変部分(Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２)の各記載は、各々および全ての組合せが具体的かつ個別に列挙されているのと同様に、Ｃ環における全ての可変部分(Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４)の各記載と組み合わせてよいことが理解される。例えば、Ａ環のＸの各記載は、ある態様において、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が
Figure 2022509534000098
 であり。Ｚ２およびＺ３がＣＨであり、Ｚ１が、－Ｗ１－Ｒｃが
Figure 2022509534000099
 であるＣ－Ｗ１－ＲｃであるＢ環の可変部分と組み合わせて良いと理解される。あるこのような可変部分において、Ａ環は本明細書におけるいずれかの可変部分において定義されるとおりであり、Ｂ環は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が
Figure 2022509534000100
 であり、Ｚ２およびＺ３がＣ－Ｈであり、Ｚ１が、－Ｗ１－Ｒｃが
Figure 2022509534000101
 であるＣ－Ｗ１－Ｒｃであるような可変基を有し、および／またはＣ環が置換または非置換フェニルである。別の可変部分において、Ａ環は本明細書におけるいずれかの可変部分において定義されるとおりであり、Ｂ環は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が
Figure 2022509534000102
 であり、Ｚ２およびＺ３がＣ－Ｈであり、Ｚ１が、Ｗ１が－Ｏ－であるＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、Ｒｃが場合によりＲｃ１で置換されていてよいフェニルである可変基を有する。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、ＲｂおよびＲ２はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりＲ５で置換されていてよい５員または６員のＣ環を形成し、ここで各Ｒ５は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は、場合によりＲ１２で置換されていてよい。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａ環のＲｂおよびＲ２はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりＲ５で置換されていてよい５員または６員のＣ環を形成し、ここで各Ｒ５は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は、場合によりＲ１２で置換されていてよい。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、飽和５員または６員のＣ環は、場合によりＲ５で置換されていてよいヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、ここで各Ｒ５は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は、場合によりＲ１２で置換されていてよい。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲｂを含むＣ環は、ＮおよびＯから選択される１以上のヘテロ原子を含み、かつ場合によりオキソまたはメチルで置換されていてよい飽和５員または６員ヘテロシクリル環である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲｂを含むＣ環は、非置換飽和５員または６員シクロアルキル環である。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、飽和５員または６員のＣ環は、場合によりＲ５で置換されていてよいヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、ここで各Ｒ５は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、これらの各々は、場合によりＲ１２で置換されていてよい。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲｂを含むＣ環は、ＮおよびＯから選択される１以上のヘテロ原子を含み、かつ場合によりオキソまたはメチルで置換されていてよい飽和５員または６員ヘテロシクリル環である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲｂを含むＣ環は、非置換飽和５員または６員シクロアルキル環である。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲｂを含むＣ環は、場合によりＲ５で置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ５は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は、場合によりＲ１２で置換されていてよい。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲｂを含むＣ環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含み、かつ場合によりＲ５で置換されていてよい不飽和５員ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ５は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は、場合によりＲ１２で置換されていてよい。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲｂを含むＣ環は、場合によりＲ５で置換されていてよいフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはピロリルである５員ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ５は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は、場合によりＲ１２で置換されていてよい。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲｂを含むＣ環は、場合によりＲ５で置換されていてよい環の任意の位置に１個または２個のＮ原子を含む６員ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ５は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１である。いくつかの実施態様において、各Ｒ５は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１または５～１０員ヘテロアリールであり、これらの各々は、場合によりＲ１２で置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲｂはそれらが結合する原子と一体となって、場合によりシクロプロピル、シアノ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－Ｎ(ＣＨ３)２、－ＣＯＮＨ２、または－ＣＯＮＨＣ２Ｈ５で置換されていてよいフェニルのような６員芳香環を形成する。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲｂを含むＣ環は、場合によりＲ５で置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールであり、ここで各Ｒ５は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は、場合によりＲ１２で置換されていてよい。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲｂを含むＣ環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含み、かつ場合によりＲ５で置換されていてよい不飽和５員ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ５は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は、場合によりＲ１２で置換されていてよい。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲｂを含むＣ環は、場合によりＲ５で置換されていてよいフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはピロリルである不飽和５員ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ５は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は、場合によりＲ１２で置換されていてよい。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲｂを含むＣ環は、場合によりＲ５で置換されていてよい環の任意の位置に１個または２個のＮ原子を含む不飽和６員ヘテロアリールであり、ここで各Ｒ５は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲｂを含むＣ環は、場合によりシクロプロピル、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨＣ２Ｈ５で置換されていてよいフェニルのような不飽和６員環である。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲｂを含むＣ環は、
Figure 2022509534000103
 〔式中、波線は環Ａへの結合点を示す〕
から成る群から選択される。例えば、式Ｉ、式Ia、式Ib、式Ic、式II、式IIIまたはＶの化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲｂを含むＣ環は、上記で提供される部分から成る群から選択される。
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲｂを含むＣ環は
Figure 2022509534000104
Figure 2022509534000105
 〔式中、波線は環Ａへの結合点を示す〕
から成る群から選択される。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲｂを含むＣ環は
Figure 2022509534000106
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲｂを含むＣ環は
Figure 2022509534000107
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲｂを含むＣ環は
Figure 2022509534000108
 である。
Ｃ環における全ての可変部分(Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４)の各記載は、各々および全ての組合せが具体的かつ個別に列挙されているのと同様に、Ａ環における全ての可変部分(Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｇ１)の各記載と組み合わせてよいことが理解される。同様に、Ｃ環における全ての可変部分(Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４)の各記載は、各々および全ての組合せが具体的かつ個別に列挙されているのと同様に、Ｂ環における全ての可変部分(Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３)の各記載と組み合わせて良いと理解される。例えば、ある態様において、Ｃ環における全ての可変部分の各記載は、ＸがＯであり、Ｇ１が水素であり、Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣであり、Ｒ１がメチルであるＡ環の可変部分と組み合わせて良いと理解される。あるこのような可変部分において、Ｃ環は本明細書におけるいずれかの可変部分において定義されるとおりであり、Ａ環は、ＸがＯであり、Ｇ１が水素であり、Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣであり、Ｒ１がメチルであるような可変基を有し、Ｂ環は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が
Figure 2022509534000109
 であり、Ｚ２およびＺ３がＣ－Ｈであり、Ｚ１が、Ｗ１が
Figure 2022509534000110
 であるＣ－Ｗ１－Ｒｃのような可変基を有する。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｚ１はＣＨ－Ｗ１－Ｒｃである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｚ１はＣ＝Ｏである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｚ１はＮＲｃ。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｚ１はＮである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ１は－Ｏ－である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ１はＮＲｗ１である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ１はＮＨである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ１は結合である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ１は結合であり、Ｒｃは水素である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ１がＯであるとき、Ｚ１はＣ－Ｏ－Ｒｃである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ１がＮＲｗ１であるとき、Ｚ１はＣ－ＮＲｗ１－Ｒｃである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ１がＮＨであるとき、Ｚ１はＣ－ＮＨ－Ｒｃである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ１が結合であるとき、Ｚ１はＣ－Ｒｃである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ１が結合であるとき、Ｚ１はＣ－Ｈである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｗ１は水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｗ１は水素である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｗ１はＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｗ１は場合によりオキソ、－ＯＨまたはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｗ１はメチルである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｃは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ここでＲｃのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールおよび５～６員ヘテロアリールは独立して、場合によりＲｃ１で置換されていてよく、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｃは水素である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、ＲｃはＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｃはメチルまたはイソプロピルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｃは場合によりＲｃ１で置換されていてよいＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｃはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これらの各々は、場合によりＲｃ１で置換されていてよい。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、ＲｃはＣ１－Ｃ４ハロアルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｃは－ＣＦ３である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｃは場合によりＲｃ１で置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｃはピペリジニルまたはピロリジニルであり、これらの各々は、場合によりＲｃ１で置換されていてよい。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｃは場合によりＲｃ１で置換されていてよいＣ６－Ｃ１４アリールである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｃは場合によりＲｃ１で置換されていてよいフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒｃは場合によりＲｃ１で置換されていてよいフェニルであり、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施態様において、ＲｃはＦ、メチルまたは－ＯＣＨ３で置換されたフェニルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｃは場合によりＲｃ１で置換されていてよい５～６員ヘテロアリールである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｃの５員ヘテロアリールは、チオフェニルまたはチアゾリルであり、これらの各々は、場合によりＦまたはメチルで置換されていてよい。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｃの６員ヘテロアリールは、場合によりフルオロまたはメチルで置換されていてよいピリジルである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｃは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、
Figure 2022509534000111
 〔式中、波線は結合点を示す〕
から成る群から選択される。いくつかの実施態様において、Ｒｃは
Figure 2022509534000112
 である。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｃは、水素、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ３、
Figure 2022509534000113
 〔式中、波線は結合点を示す〕
から成る群から選択される。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｃはメチル、イソプロピル、－ＣＦ３、
Figure 2022509534000114
 から成る群から選択される。
Ｒｃの各記載は、各々または全ての変数の組合せが具体的かつ個別に列挙されているのと同様に、Ｂ環における全ての可変部分(Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３)の各記載と組み合わせて良いと理解される。同様に、Ｒｃの各記載は、各々または全ての変数の組合せが具体的かつ個別に列挙されているのと同様に、Ａ環における全ての可変部分(Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２)の各記載および／またはＣ環における全ての可変部分(Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４)の各記載と組み合わせて良いと理解される。例えば、ある態様において、Ｒｃの各記載は、ある態様において、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が
Figure 2022509534000115
 であり、Ｚ２およびＺ３がＣ－Ｈであり、Ｚ１がＣ－Ｏ－ＲｃであるＢ環の可変部分を組み合わせてよいことが理解される。あるこのような可変部分において、Ｒｃは本明細書におけるいずれかの可変部分において定義されるとおりであり、Ｂ環は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が
Figure 2022509534000116
 であり、Ｚ２およびＺ３がＣ－Ｈであり、Ｚ１がＣ－Ｏ－Ｒｃであるような可変基を有し、Ａ環は、ＸがＯであり、Ｇ１が水素であり、Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣであり、Ｒ１がメチルであるような可変基を有し、および／またはＣ環は置換または非置換フェニルである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｚ２はＣＨ－Ｗ２－Ｒｄである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｚ２はＣ－Ｗ２－Ｒｄである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｚ２はＣ＝Ｏである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｚ２はＮＲｄである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｚ２はＮである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ２は－Ｏ－である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ２はＮＲｗ２である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ２はＮＨである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ２はＮＣＨ３である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ２は結合である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ２が結合であるとき、Ｚ２はＣ－Ｈである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｗ２は水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、ＯＨもしくはハロゲンで置換れていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｗ２は水素である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｗ２はＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｗ２は場合によりオキソ、ＯＨまたはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｗ２はメチルである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｄは水素である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、ＲｄはＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｄはメチルである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、ＲｃおよびＲｄはそれらが結合する原子と一体となって、５員または６員Ｄ環を形成し、ここでＲｃおよびＲｄを含む５員または６員Ｄ環は、場合によりＲ６で置換されていてよく、ここで各Ｒ６は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、ＲｃおよびＲｄを含むＤ環は、場合によりＲ６で置換されていてよい５員または６員アリールである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、ＲｃおよびＲｄを含むＤ環は、場合によりＲ６で置換されていてよい５員または６員ヘテロシクリルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、ＲｃおよびＲｄを含むＤ環は、場合によりＲ６で置換されていてよい５員または６員シクロアルキルである。
Ｄ環における全ての可変部分の各記載は、各々または全ての変数の組合せが具体的かつ個別に列挙されているのと同様に、Ａ環における全ての可変部分(Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２)の各記載と組み合わせてよいことが理解される。同様に、Ｄ環における全ての可変部分の各記載は、各々または全ての変数の組合せが具体的かつ個別に列挙されているのと同様に、Ｂ環における全ての可変部分(Ｒ３、Ｒ４、Ｚ３)の各記載と組み合わせてよいことが理解される。同様に、Ｄ環における全ての可変部分の各記載は、各々または全ての変数の組合せが具体的かつ個別に列挙されているのと同様に、Ｃ環における全ての可変部分(Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４)の各記載と組み合わせてよいことが理解される。例えば、ある態様において、Ｄ環における全ての可変部分の各記載は、ある態様において、ＸがＯであり、Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｇ１が水素であり、Ｇ２がＣ－ＮＨＣＨ３であるＡ環の可変部分と組み合わせてよいことが理解される。あるこのような可変部分において、Ｄ環は本明細書におけるいずれかの可変部分において定義されるとおりであり、Ａ環は、ＸがＯであり、Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｇ１が水素であり、Ｇ２がＣ－ＮＨＣＨ３であるような可変基を有し、Ｂ環は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が
Figure 2022509534000117
 であり、Ｚ３がＣ－Ｈであるような可変基を有し、Ｃ環は置換または非置換フェニルである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｚ３はＣ－Ｒｅである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｚ３はＣ－Ｈである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｚ３はＣ＝Ｏである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｚ３はＮである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｅは水素である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｅはハロゲンである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｅはシアノである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｚ２はＣ＝Ｏであり、Ｚ３はＮである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｚ２はＮであり、Ｚ３はＣ＝Ｏである。いくつかの実施態様において、Ｚ２およびＺ３はＣ－Ｈであり、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、Ｒｃは場合によりＲｃ１で置換されていてよいフェニルであり、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施態様において、Ｚ２およびＺ３はＣ－Ｈであり、Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＲｃ１で置換されたフェニルであり、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ１は水素であり、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ１は水素である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ１はメチルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ１はＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ１はシクロプロピルである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ１は水素であり、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ１は水素である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ１はメチルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ１はＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ１はシクロプロピルである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｆは水素である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、ＲｆはＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｆはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、ＲｆはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｆはシクロプロピルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ３は－Ｃ(Ｏ)－である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ３は－Ｓ(Ｏ)２－である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｇは－ＣＲｇ１＝ＣＨＲｇ２である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｇは－Ｃ≡ＣＲｇ２である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｇ１は水素である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｇ１はシアノである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｇ１は場合によりＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ(ＣＨ３)２で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｇ１は場合により－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３または－Ｎ(ＣＨ３)２で置換されていてよいメチルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｇ２は水素である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｇ２はシアノである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｇ２は場合により－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３または－Ｎ(ＣＨ３)２で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｇ２は場合により－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３または－Ｎ(ＣＨ３)２で置換されていてよいメチルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇにおけるｍは、０である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇにおけるｍは、０または１である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇにおける－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇにおけるｍは、０、１または２である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇにおけるｍは、０、１、２または３である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇにおけるｍは、０、１、２、３または４である。Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の２以上が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであるとき、Ｒ１、Ｒ３および／またはＲ４における－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇは、同一であるか、または異なることがあると理解される。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つ、例えば、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の１つ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の２つまたはＲ１、Ｒ３およびＲ４の全ては、
Figure 2022509534000118
 〔式中、波線は結合点を示す〕
から成る群から選択される。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つ、例えば、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の１つ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の２つまたはＲ１、Ｒ３およびＲ４の全ては、
Figure 2022509534000119
 である。
Ｒ３およびＲ４の記載は、各々または全ての変数の組合せが具体的かつ個別に列挙されているのと同様に、Ｂ環における他の可変部分(Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３)の各記載と組み合わせてよいことが理解される。同様に、Ｒ３およびＲ４の各記載は、各々または全ての変数の組合せが具体的かつ個別に列挙されているのと同様に、Ａ環における全ての可変部分(Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２)の各記載および／またはＣ環における全ての可変部分の各記載と組み合わせてよいことが理解される。
Ｂ環における全ての可変部分(Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３)の各記載は、各々または全ての変数の組合せが具体的かつ個別に列挙されているのと同様に、Ａ環における全ての可変部分(Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２)の各記載と組み合わせてよいこともまた、理解される。同様に、Ｂ環における全ての可変部分(Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３)の各記載は、各々または全ての変数の組合せが具体的かつ個別に列挙されているのと同様に、Ｃ環における全ての可変部分(Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４)の各記載と組み合わせてよいことが理解される。例えば、ある態様において、Ｂ環における全ての可変部分の記載は、ある態様において、ＸがＯであり、Ｇ１がＣＨであり、Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣであり、Ｒ１がメチルであり；および／またはＧ２がＣ－ＮＨＣＨ３であり、Ｒ２が(Ｃ環が存在しないとき)水素であるＡ環の可変部分と組み合わせてよいことが理解される。あるこのような可変部分において、Ｂは本明細書におけるいずれかの可変部分において定義されるとおりであり、Ａ環は、ＸがＯであり、Ｇ１がＣＨであり、Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣであり、Ｒ１がメチルであり；および／またはＧ２がＣ－ＮＨＣＨ３でありＲ２が(Ｃ環が存在しないとき)水素である可変部を有し、および／またはＣ環は置換または非置換フェニルである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＮであり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりハロゲン、オキソ、ＣＮもしくはＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＮであり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４はＮＲ１３Ｒ１４である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＮであり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４はＣ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＮであり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＮであり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＮであり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４はＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＮであり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４はＳ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＮであり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮまたは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＮであり；Ｒ１はメチルであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は場合により－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。
薬学的に許容される塩のような、本明細書において参照される化合物の塩もまた、提供される。本発明はまた、記載される化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を含む立体化学形態および任意の互変異性体または他の形態のいずれかまたは全てを含む。
本明細書に記載の化合物は、ある態様において、精製された形態であり得て、精製された形態の化合物を含む組成物は、本明細書に記載される。本明細書に記載の化合物またはその塩を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。特に断らない限り、「実質的に純粋である」とは、３５％以下の不純物を含む組成物を意図し、ここで不純物とは、組成物の大部分を構成する化合物またはその塩以外の化合物を示す。いくつかの実施態様において、２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下または５％以下の不純物を含む、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。いくつかの実施態様において、３％以下、２％以下、１％以下または０.５％以下の不純物を含む、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。
代表的な化合物を表１に列挙する。個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、化合物番号により下記の表に含まれ、それらの対応する構造は、そこから容易に決定できることが理解される。
Figure 2022509534000120
Figure 2022509534000121
Figure 2022509534000122
Figure 2022509534000123
Figure 2022509534000124
Figure 2022509534000125
Figure 2022509534000126
Figure 2022509534000127
Figure 2022509534000128
Figure 2022509534000129
Figure 2022509534000130
Figure 2022509534000131
Figure 2022509534000132
Figure 2022509534000133
Figure 2022509534000134
Figure 2022509534000135
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いくつかの実施態様において、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、個々の異性体または異性体混合物を含む表１に記載の化合物およびその使用が、ここに提供される。
本明細書に記載の実施態様および変形は、該当する場合、本明細書に記載の任意の式の化合物に適切である。
本発明による中間体および最終化合物を含む本明細書に記載の化合物の代表的な例が、ここに示される。ある態様において、任意の化合物は、該当する場合、単離され、固体に投与され得る中間体化合物を含めて、本明細書に記載の方法において使用され得ることが理解される。
本明細書に示される化合物は、塩が示されていないとしても塩として存在し得て、当業者により十分に理解されるように、本発明は、ここに示される化合物の全ての塩および溶媒和物ならびに化合物の非塩形態および非溶媒和物形態を包含することが理解される。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。化合物中に１以上の三級アミン部分が存在する場合、Ｎ－オキシドもまた、提供および記載される。
本明細書に記載のいずれかの化合物について互変異性形態が存在し得る場合、１つのみまたはいくつかの互変異性形態が明確に示され得るが、各々および全ての互変異性形態が意図される。具体的に示された互変異性形態は、溶液中でまたは本明細書に記載の方法により使用されるとき、主要な形態であってもなくてもよい。
本発明はまた、記載された化合物のいずれかのエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を含む立体化学形態のいずれかまたは全てを含む。構造または名称は、示された化合物の全ての可能性のある立体異性体ほ包含することを意図し、各々の独自の立体異性体は、接尾辞「ａ」、「ｂ」などを有する化合物番号を有する。化合物の全ての形態、例えば、化合物の結晶または非結晶形態もまた、本発明により包含される。立体化学形態を含む本発明の化合物を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物、またはラセミもしくは非ラセミ混合物のような２以上の立体化学形態を含む、任意の割合の本発明の化合物の混合物を含む組成物もまた、意図される。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の同位体標識および／または同位体富化形態を意図する。本明細書における化合物は、このような化合物を構成する１以上の原子に、非天然比の原子同位体を含み得る。いくつかの実施態様において、化合物は同位体標識されたもの、例えば、１以上の原子の一部が同一の原子の同位体で置換された、同位体標識された本明細書に記載の式(Ｉ)の化合物またはその変形である。本発明の化合物に包含され得る典型的な同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位体を含む。特定の同位体標識された化合物(例えば、３Ｈおよび１４Ｃ)は化合物または基質組織分布試験に有用である。重水素(２Ｈ)のようなより重い同位体の取り込みは、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の延長または必要投与量の低減から生じる特定の治療的利益を与え得て、従って、いくつかの場合において好ましいことがある。
同位体標識された本発明の化合物は、一般に、対応する標識されていない試薬を適切な同位体標識された試薬に置き換えて、当業者に既知の標準的な方法および技術によりまたは以降の実施例に記載の方法と同様の方法により製造され得る。
本発明はまた、任意の記載された化合物のいずれかのまたは全ての代謝物を含む。代謝物は、生体内変換により生じたいずれかの化学種、例えば、ヒトへの投与後にインビボで生じ得る化合物の中間体および代謝産物を含み得る。
本明細書に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を適切な容器中に含む製品が提供される。容器はバイアル、瓶、アンプル、充填済シリンジ、ｉ.ｖ．バッグなどであり得る。
好ましくは、本明細書に記載の化合物は経口で生体内利用可能である。しかしながら、化合物はまた、非経腸(例えば、静脈内)投与のために製剤され得る。
１つまたはいくつかの本明細書に記載の化合物は、有効成分としての１つまたは複数の化合物を当分野で既知の薬理学的に許容される担体と組み合わせることによる医薬の製造において使用され得る。薬物の治療形態に応じて、担体は多様な形態であり得る。ある変型において、医薬の製造は、本明細書に記載のいずれかの方法、例えば、癌の処置における使用のためのものである。
一般的合成方法
本発明の化合物は、一般的に下記のとおりおよび以降の実施例(例えば、下記の実施例で提供されるスキーム)により具体的に記載されるとおり、多くの工程により製造され得る。以下の工程の記載において、示される式において使用されるとき、記号は、本明細書における式に関する上記の基を表すと理解されるべきである。
化合物の特定のエナンチオマーを得ることを所望する場合、これはエナンチオマーを分離または分割するための任意の適切な従来の方法を用いて、対応するエナンチオマーの混合物から達成され得る。このように、例えば、ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ体と適当なキラル化合物の反応により製造され得る。ジアステレオマーはその後、任意の適した方法により、例えば結晶化により単離され、所望のエナンチオマーが回収される。別の分割方法において、ラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーを用いて分離され得る。あるいは、所望ならば、特定のエナンチオマーは、記載の方法の１つにおいて適切なキラル中間体を用いることにより得られ得る。
クロマトグラフィー、再結晶および他の従来の分割法はまた、化合物の特定の異性体を得るまたはそれ以外に反応生成物を精製することを所望する場合、中間体または最終生成物とともに使用され得る。
本明細書において提供される化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物および／または多形もまた、企図される。溶媒和物化学量論または非化学量論量の溶媒を含み、しばしば、結晶化の工程中に形成される。水和物は溶媒が水であるとき形成され、またはアルコラートは溶媒がアルコールであるときに形成される。
多形は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配列を含む。多形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線、融点、密度、硬度、結晶の形状、光学的および電気的性質、安定性および／または溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度および保存温度のような多様な因子は、優占する単一の結晶形態をもたらし得る。
スキームおよび特定の実施例の記載において使用される略語は、次の意味を有する：ＥｔＯＨはエチルアルコール、Ｂ２Ｐｉｎ２はビス(ピナコラト)ジボロン、ＫＯＡｃは酢酸カリウム、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２は[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)；ＥｔＯＡｃは酢酸エチル；Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミン；ＤＣＭはジクロロメタン、ＤＩＰＥＡはＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、Ｔ３Ｐはプロピルホスホン無水物、ＤＭＡＰは４－ジメチルアミノピリジンおよびＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー。
一般式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)および特定の実施例の化合物を含む本明細書に記載の化合物は、例えば、スキームに示される反応経路により製造され得る。スキームで使用される可変部Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒｃ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｚ２、Ｚ３、Ｗ１およびｍは、特に断らない限り、発明の概要および詳細な説明に示される意味を有する。
一般式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)および特定の実施例の化合物を含む本明細書に記載の化合物は、例えば、スキームに示される反応経路により製造され得る。スキームで使用される可変部Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒｃ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｚ２、Ｚ３、Ｗ１およびｍは、特に断らない限り、発明の概要および詳細な説明のセクションに示される意味を有する。
スキーム１：
Figure 2022509534000196
 スキーム２：
Figure 2022509534000197
 スキーム３：
Figure 2022509534000198
 スキーム４：
Figure 2022509534000199
 スキーム５：
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 スキーム６：
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当業者に明確に知られる工程を含む一般的な合成スキーム１～スキーム６および本発明の合成経路は、本明細書における式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物に記載の置換基は、提示される工程において使用される適切な出発物質および試薬の選択に伴って変化し得ることが理解される。
当業者に明確に知られる工程を含む一般的な合成スキーム１～スキーム６および本発明の合成経路は、本明細書における式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物に記載の置換基は、提示される工程において使用される適切な出発物質および試薬の選択に伴って変化し得ることが理解される。
各々の別個の工程についての最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応材およぶ使用される反応材に存在する置換基により変化し得る。特に断らない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。特定の方法は、合成実施例のセクションにおいて提供される。反応は、従来の方法で、例えば、残渣からの溶媒の処理によりさらに処理され得て、当分野において一般に知られる方法論、例えば、限定されないが、結晶化、蒸留、抽出、磨砕およびクロマトグラフィーによりさらに精製され得る。
特に明記しない限り、出発物質および試薬は商業的に入手可能であるか、または科学文献に記載の方法を用いて商業的に入手可能な物質から当業者により製造され得る。
反応条件、試薬および合成経路のシーケンス、反応条件に適合しない可能性がある任意の化学官能基の保護および方法の反応シーケンス中の適切な段階での脱保護の操作は、本発明の範囲に含まれる。適切な保護基およびこのような適切な保護基を用いた種々の置換基の保護および脱保護の方法は、当業者に既知であり；その例は、全体の参照により本明細書に包含させるT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)において見られ得る。本発明の化合物の合成は、上記の合成スキームおよび特定の実施例に記載の方法と類似の方法により達成され得る。
商業的に入手可能でないならば、出発物質は標準的な有機化学的技術、既知の構造的に類似する化合物の合成と類似の技術または上記スキームもしくは合成実施例の節に記載の方法と類似の技術により製造され得る。
光学活性な形態の本発明の化合物が必要とされるとき、それは光学活性な出発物質(適切な反応段階の不斉導入により製造される)を用いた本明細書に奇異の方法の１つを実施することにより、または標準的な方法(例えば、クロマトグラフィー分離、再結晶または酵素分割)を用いた化合物または中間体の立体異性体の混合物の分離により得られ得る。
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要とされるとき、それは純粋な幾何異性体を出発物質として用いて上記方法の１つを実施することにより、またはクロマトグラフィー分離のような標準的な方法を用いた化合物または中間体の幾何異性体の混合物の分離により得られ得る。
医薬組成物および製剤
本明細書に記載のいずれかの化合物の医薬組成物は、本発明により包含される。このように、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を含む。ある態様において、薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸と形成される塩のような酸付加塩である。
医薬組成物は、経口、頬側、非経腸、経鼻、局所または直腸投与に適切な形態または吸入による投与に適切な形態をとり得る。
本明細書に記載の化合物は、ある態様において、精製された形態であり得て、精製された形態での化合物を含む組成物は、本明細書に記載される。本明細書に記載の化合物またはその塩を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。
ある変形において、本明細書に記載の化合物は、個体への投与のために製造された合成化合物である。別の変形において、実質的に純粋な形態の化合物を含む組成物が提供される。別の変形において、本発明は、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を包含する。別の変形において、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、医薬組成物、および化合物を投与する方法は、本明細書に記載のいずれかの化合物またはその形態に適切である。
本明細書に記載の化合物またはその塩は、粘膜(例えば、経鼻、舌下、膣、頬側または直腸)、非経腸(例えば、筋肉内、皮下または静脈内)、局所または経皮送達形態を含む任意の利用可能な送達経路のために製剤され得る。化合物またはその塩は、限定されないが、錠剤、カプレット剤、カプセル剤(例えば、硬ゼラチンカプセルまたは柔軟性ゼラチンカプセル剤)、カシェ剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、ガム剤、分散剤、薬剤、軟膏剤、パップ剤(湿布剤)、ペースト剤、粉末剤、包帯剤、クリーム剤、溶液剤、パッチ剤、エアロゾル剤(例えば、経鼻スプレーまたは吸入器)、ゲル剤、懸濁剤(例えば、水性または非水性液体懸濁剤、水中油型エマルジョン剤または油中水型液体エマルジョン剤)、溶液剤およびエリキシル剤を含む送達形態を提供するのに適切な担体と製剤され得る。
１つまたはいくつかの本明細書に記載の化合物またはその塩は、活性成分としての１つまたは複数の化合物またはその塩を上記のような薬学的に許容される担体と組み合わせることによる製剤、例えば、医薬製剤の製造に使用され得る。系の治療形態(例えば、経皮パッチと経口錠剤)に応じて、担体は多様な形態で存在し得る。さらに、医薬製剤は防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、調整剤および浸透圧調整のための塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含み得る。化合物を含む製剤はまた、重要な治療的性質を有する他の物質を含み得る。医薬製剤は、既知の医薬的方法により製造され得る。適切な製剤は、参照により本明細書に包含させるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 20th ed. (2000)において見ることができる。
本明細書に記載の化合物は、錠剤、被覆錠剤および硬殻もしくは軟殻ゲルカプセル剤、エマルジョン剤または懸濁剤のような、一般に許容される経口組成物の形態で個体に投与され得る。このような組成物の製造に使用され得る担体の例は、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などである。
軟殻ゲルカプセルについての許容される担体は、例えば、植物油、蝋、脂質、半固体および液体ポリオールなどである。さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、調整剤(adjuster)および浸透圧調整のための塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含み得る。
本明細書に記載のいずれかの化合物は、記載される任意の投与形態において錠剤で製剤され得る。例えば、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇ錠剤として製剤され得る。
本明細書において提供される化合物を含む組成物もまた、記載される。ある変形において、組成物は、化合物またはその塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。別の変形において、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。
使用方法
本明細書に記載の化合物および組成物、例えば、本明細書において提供されるいずれかの式の化合物またはその塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物は、本明細書において提供される投与および処置方法において使用され得る。化合物および組成物は、インビトロ法、例えば、スクリーニング目的でおよび／または品質制御アッセイを実施するために化合物または組成物を細胞に投与するインビトロ法において使用され得る。
別の実施態様において、本発明の化合物を薬学的に許容される担体または希釈剤と製剤することを含む本明細書に記載の化合物の組成物の製造方法が提供される。いくつかの実施態様において、薬学的に許容される担体または希釈剤は、経口投与に適切である。いくつかのこのような実施態様において、方法は、組成物を錠剤またはカプセル剤に製剤する工程をさらに含む。他の実施態様において、薬学的に許容される担体または希釈剤は、非経腸投与に適切である。いくつかのこのような実施態様において、方法は、組成物を凍結乾燥させ、凍結乾燥製剤を製造する工程をさらに含む。ある実施態様において、医薬の製造のための、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体または塩の使用が提供される
有効量の式(Ｉ)またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)の化合物または本発明の化合物または本明細書において詳述または記載される化合物)の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が、ここに提供される。いくつかの実施態様において、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む個体における疾患を処置する方法は、ＢＥＴファミリータンパク質により介在される。ある実施態様において、本発明は、ＢＥＴの阻害により改善される障害を処置または予防する方法を提供する。いくつかの実施態様において、疾患の「処置(treating)」または「処置(treatment)」は、疾患を阻害する、すなわち、その進行を停止させる；または疾患を軽減する、すなわち、疾患の退行をもたらすことを含む。いくつかの実施態様において、疾患の「処置(treating)」または「処置(treatment)」。いくつかの実施態様において、「処置(treating)」または「処置(treatment)」は、臨床的結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。例えば、有益なまたは所望の結果は、限定されないが、次の１つ以上を含む：疾患に由来する１以上の症状を軽減すること、疾患の程度を低減すること、疾患を安定化させること(例えば、疾患の悪化を予防するまたは遅延させること)、疾患の拡大(例えば、転移)を予防するまたは遅延させること、疾患の再発を予防するまたは遅延させること、疾患の進行を遅延または鈍化させること、疾患状態を改善すること、疾患の寛解(一部または全体)を提供すること、疾患を処置するために必要な１以上の他の薬物治療の用量を減少させること、疾患の進行を遅延させること、クオリティ・オブ・ライフおよび／または生存期間の延長を向上させること。癌への参照において、対象に存在する癌細胞の数は、数および／または大きさにおいて減少し、および／または癌細胞の増殖速度は鈍化し得る。いくつかの実施態様において、処置は、疾患の再発を予防し得るか、または遅延させ得る。癌の場合、処置は、(ｉ)癌細胞の数を減少させ；(ii)癌細胞の増殖をある程度まで阻害し、阻止し、鈍化させ、好ましくは停止させ；(iii)癌の発生および／または再発を予防し、または遅延させ；および／または(iv)癌に関連する１以上の症状をある程度まで軽減し得る。本発明の方法は、これらの処置の態様のいずれか１つ以上を企図する。
本発明の化合物またはその塩は、多様な疾患および障害の処置に有効であると考えられる。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、炎症性疾患、増殖性疾患、例えば、癌、またはＡＩＤＳを処置するために使用され得る。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における癌を処置する方法に関する。特定の実施態様において、癌は、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性前骨髄芽球性)、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌、頸部癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫、異常増殖性変化(形成異常および変質形成)、胎児性がん、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮性癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン感受性および非感受性前立腺癌、化学療法段階前および後のエンザルタミド(ＸＴＡＮＤＩ)およびアビラテロン耐性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、ＮＵＴ正中線癌(ＮＭＣ)、非小細胞性肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭癌腫、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍(癌および肉腫)、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮細胞癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣癌、子宮癌およびウィルムス腫瘍から成る群から選択される。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。特定の実施態様において、さらなる治療剤は抗癌剤である。具体的な実施態様において、さらなる治療剤は、シタラビン、ボルテゾミブおよび５－アザシチジンから成る群から選択される。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における癌を処置する方法に関する。特定の実施態様において、癌は、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性前骨髄芽球性)、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌、頸部癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫、異常増殖性変化(形成異常および変質形成)、胎児性がん、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮性癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン感受性および非感受性前立腺癌、化学療法段階前および後のエンザルタミド(ＸＴＡＮＤＩ)およびアビラテロン耐性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、ＮＵＴ正中線癌(ＮＭＣ)、非小細胞性肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭癌腫、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍(癌および肉腫)、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮細胞癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣癌、子宮癌およびウィルムス腫瘍から成る群から選択される。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。特定の実施態様において、さらなる治療剤は抗癌剤である。具体的な実施態様において、さらなる治療剤は、シタラビン、ボルテゾミブおよび５－アザシチジンから成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施態様において、癌は、成人および小児腫瘍、粘液および円形細胞癌、局所進行性腫瘍、転移癌、ユーイング肉腫を含むヒト軟組織肉腫、リンパ行性転移を含む癌転移、扁平上皮細胞癌、特に頭頸部癌および、食道扁平上皮細胞癌、口腔癌、多発性骨髄腫を含む血液細胞悪性腫瘍、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病を含む白血病、滲出性リンパ腫(体腔ベースリンパ腫)、胸腺リンパ腫、小細胞癌を含む肺癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質癌、ＡＣＴＨ－産生腫瘍、非小細胞癌、小細胞癌および腺管癌を含む乳癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌を含む消化器癌、結腸直腸新生物に関連するポリープ、膵臓癌、肝臓癌、原発性表在性膀胱癌、膀胱の浸潤性移行上皮細胞癌および筋肉浸潤性膀胱癌を含む膀胱癌を含む泌尿器癌、前立腺癌、卵巣癌を含む女性生殖管の悪性腫瘍、原発性腹膜上皮新生物、子宮頸癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、子宮癌および卵胞内の固形腫瘍、精巣癌および陰茎癌を含む男性生殖管の悪性腫瘍、腎細胞癌を含む腎臓癌、内因性脳腫瘍を含む脳癌、神経芽腫、星状細胞系脳腫瘍、神経膠腫、中枢神経系における転移腫瘍細胞浸潤、骨腫および骨肉腫を含む骨癌、黒色腫を含む皮膚癌、ヒト皮膚ケラチン生成細胞の腫瘍進行、扁平上皮細胞癌、甲状腺癌、網膜芽細胞腫、神経芽腫、腹膜滲出液、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢癌、栄養膜腫瘍、血管外皮腫ならびにカポジ肉腫のいずれかである。
いくつかの実施態様において、患者における癌は、ＢＥＴタンパク質をコードする遺伝子の１以上の変異または増幅または過剰発現を有する。いくつかの実施態様において、個体における癌は、ＢＲＤ４の変異または増幅または過剰発現を有する。いくつかの実施態様において、個体における癌は、ｃ－ＭＹＣの変異または増幅または過剰発現を有する。いくつかの実施態様において、個体における癌は、ＭＹＣＮの変異または増幅または過剰発現を有する。いくつかの実施態様において、患者における癌は、アンドロゲン受容体(ＡＲ)発現により特徴付けられる。
いくつかの実施態様において、(ａ)(ｉ)ＢＲＤ４もしくは他のＢＥＴファミリーメンバーの変異または増幅および過剰発現または(ii)癌における変異または増幅またはｃ－ＭＹＣの過剰発現の存在に基づいた処置のために個体を選択すること、および有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、癌は、１以上の変異または増幅を検出するために配列決定される。いくつかの実施態様において、遺伝子は、生検された癌から配列決定される。いくつかの実施態様において、遺伝子は、個体由来の循環腫瘍ＤＮＡ(ｃｔＤＮＡ)を配列決定することにより配列決定される。
いくつかの実施態様において、(ａ)(ｉ)ＢＲＤ４もしくは他のＢＥＴファミリーメンバーの変異または増幅および過剰発現または(ii)癌における変異または増幅またはｃ－ＭＹＣの過剰発現の存在に基づいた処置のために個体を選択すること、および有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、癌は、１以上の変異または増幅を検出するために配列決定される。いくつかの実施態様において、遺伝子は、生検された癌から配列決定される。いくつかの実施態様において、遺伝子は、個体由来の循環腫瘍ＤＮＡ(ｃｔＤＮＡ)を配列決定することにより配列決定される。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植片拒絶、骨関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発性動脈炎、肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症、脈管炎およびウェゲナー肉芽腫症から成る群から選択される、対象における疾患または状態を処置する方法に関する。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む対象における慢性腎臓疾患または状態を処置する方法であって、前記疾患が、糖尿病性腎症、高血圧性腎障害、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜様糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎および尿細管間質性腎炎から成る群から選択される疾患または状態である、方法に関する。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む対象における慢性腎臓疾患または状態を処置する方法であって、前記疾患または状態が、糖尿病性腎症、高血圧性腎障害、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜様糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎および尿細管間質性腎炎から成る群から選択される疾患または状態である、方法に関する。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む対象における慢性腎臓疾患または状態を処置する方法であって、前記疾患または状態が、糖尿病性腎症、高血圧性腎障害、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜様糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎および尿細管間質性腎炎から成る群から選択される疾患または状態である、方法に関する。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む対象における急性腎臓傷害または疾患または状態を処置する方法に関し、ここで前記急性腎臓傷害または疾患または状態は、虚血再灌流傷害、心臓および大手術誘発性、経皮的冠動脈形成術誘発性、造影剤誘発性、敗血症誘発性、肺炎誘発性および薬物毒性誘発性から成る群から選択される。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む対象における急性腎臓傷害または疾患または状態を処置する方法に関し、ここで前記急性腎臓傷害または疾患または状態は、虚血再灌流傷害、心臓および大手術誘発性、経皮的冠動脈形成術誘発性、造影剤誘発性、敗血症誘発性、肺炎誘発性および薬物毒性誘発性から成る群から選択される。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるＡＩＤＳを処置する方法に関する。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるＡＩＤＳを処置する方法に関する。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における肥満、異脂肪血症、高コレステロール血症、アルツハイマー病、メタボリック症候群、脂肪肝、II型糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性網膜症または糖尿病性ニューロパチーを処置する方法に関する。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における肥満、異脂肪血症、高コレステロール血症、アルツハイマー病、メタボリック症候群、脂肪肝、II型糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性網膜症または糖尿病性ニューロパチーを処置する方法に関する。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における精子形成を阻害することにより妊娠を予防する方法に関する。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。
処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における精子形成を阻害することにより妊娠を予防する方法に関する。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。
併用療法
ここに提供されるとおり、本発明に開示される化合物またはその塩は、さらなる治療剤と組み合わせられ得る。いくつかの実施態様において、有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)またはそのいずれかの実施態様、変形または態様の化合物(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物)または本発明の化合物または本明細書において詳述または記載される化合物)またはその薬学的に許容される塩およびさらなる治療剤を個体に投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が、ここに提供される。いくつかの実施態様において、疾患は、癌のような増殖性疾患である。
ここに提供されるとおり、本発明に開示される化合物またはその塩は、さらなる治療剤と組み合わせられ得る。いくつかの実施態様において、有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはそのいずれかの実施態様、変形または態様の化合物(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物)または本発明の化合物または本明細書において詳述または記載される化合物)またはその薬学的に許容される塩およびさらなる治療剤を個体に投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が、ここに提供される。いくつかの実施態様において、疾患は、癌のような増殖性疾患である。
いくつかの実施態様において、さらなる治療剤は、癌免疫療法剤である。いくつかの実施態様において、さらなる治療剤は、免疫刺激剤である。いくつかの実施態様において、さらなる治療剤は、チェックポイントタンパク質(例えば、免疫チェックポイントタンパク阻害剤)を標的とする。いくつかの実施態様において、さらなる治療剤は腫瘍に対する免疫応答を刺激、強化または改善するのに有効である。
いくつかの実施態様において、有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)、またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物)または本発明の化合物または本明細書において詳述または記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を、放射線療法と組み合わせて投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。
いくつかの実施態様において、有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物)または本発明の化合物または本明細書において詳述または記載される化合物)またはその薬学的に許容される塩を、放射線療法と組み合わせて投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)またはそのいずれかの実施態様、変形または態様の化合物(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量の化学療法剤を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学療法剤の投与前または投与後に投与されるか、または化学療法剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学療法剤の投与の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)、またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量の化学療法剤を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学療法剤の投与前または投与後に投与されるか、または化学療法剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学療法剤の投与の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用され得る化学療法剤の例は、ＤＮＡアルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、ダカルバジンまたはニトロソウレア類)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤(例えば、イリノテカンまたはトポテカン)またはトポイソメラーゼII阻害剤(例えば、エトポシドまたはテニポシド)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロンまたはバルルビシン)、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(例えば、ボリノスタットまたはロミデプシン)、別のブロモドメイン阻害剤、他のエピジェネティック阻害剤、タキサン(例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル)、キナーゼ阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、イブルチニブ)、ｍＴＯＲ阻害剤、ＤＮＡ損傷修復(ＤＤＲ)経路阻害剤、例えばＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、Ｗｅｅ１阻害剤、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、抗血管形成阻害剤、内分泌療法、抗エストロゲン療法、抗アンドロゲン療法、グルココルチコイド受容体阻害剤、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログ(例えば、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、ドキシフルリジン、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサートまたはチオグアニン)、または白金ベースの化学療法剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン)、ペメトレキセドまたはその組合せを含む。
式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用され得る化学療法剤の例は、ＤＮＡアルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、ダカルバジンまたはニトロソウレア類)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤(例えば、イリノテカンまたはトポテカン)またはトポイソメラーゼII阻害剤(例えば、エトポシドまたはテニポシド)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロンまたはバルルビシン)、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(例えば、ボリノスタットまたはロミデプシン)、別のブロモドメイン阻害剤、他のエピジェネティック阻害剤、タキサン(例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル)、キナーゼ阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、イブルチニブ)、ｍＴＯＲ阻害剤、ＤＮＡ損傷修復(ＤＤＲ)経路阻害剤、例えばＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、Ｗｅｅ１阻害剤、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、抗血管形成阻害剤、内分泌療法、抗エストロゲン療法、抗アンドロゲン療法、グルココルチコイド受容体阻害剤、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログ(例えば、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、ドキシフルリジン、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサートまたはチオグアニン)または白金ベースの化学療法剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン)、ペメトレキセドまたはその組合せを含む。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物)またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＤＮＡ損傷剤を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡ損傷剤の投与前または投与後に投与されるか、またはＤＮＡ損傷剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡ損傷剤の投与の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＤＮＡ損傷剤を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡ損傷剤の投与前または投与後に投与されるか、またはＤＮＡ損傷剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡ損傷剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＤＮＡアルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、ダカルバジンまたはニトロソウレア類)を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡアルキル化剤の投与前または投与後に投与されるか、またはＤＮＡアルキル化剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡアルキル化剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＤＮＡアルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、ダカルバジンまたはニトロソウレア類)を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡアルキル化剤の投与前または投与後に投与されるか、またはＤＮＡアルキル化剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡアルキル化剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤(例えば、イリノテカンまたはトポテカン)またはトポイソメラーゼII阻害剤(例えば、エトポシドまたはテニポシド))を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、トポイソメラーゼ阻害剤の投与前または投与後に投与されるか、またはトポイソメラーゼ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、トポイソメラーゼ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤(例えば、イリノテカンまたはトポテカン)またはトポイソメラーゼII阻害剤(例えば、エトポシドまたはテニポシド))を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、トポイソメラーゼ阻害剤の投与前または投与後に投与されるか、またはトポイソメラーゼと同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、トポイソメラーゼ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のアントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロンまたはバルルビシン)を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、アントラサイクリンの投与前または投与後に投与されるか、またはアントラサイクリンと同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、アントラサイクリンの１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のアントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロンまたはバルルビシン)を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、アントラサイクリンの投与前または投与後に投与されるか、またはアントラサイクリンと同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、アントラサイクリンの１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)、またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤(例えば、ボリノスタットまたはロミデプシン)を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の投与前または投与後に投与されるか、またはヒストンデアセチラーゼ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)、またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤(例えば、ボリノスタットまたはロミデプシン)を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の投与前または投与後に投与されるか、またはヒストンデアセチラーゼ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)、またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のタキサン(例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル)を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、タキサンの投与前または投与後に投与されるか、またはタキサンと同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、タキサンの１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)、またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のタキサン(例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル)を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、タキサンの投与前または投与後に投与されるか、またはタキサンと同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、タキサンの１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログ(例えば、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、ドキシフルリジン、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサートまたはチオグアニン)を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログの投与前または投与後に投与されるか、またはヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログ同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログの１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)、またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログ(例えば、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、ドキシフルリジン、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサートまたはチオグアニン)を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログの投与前または投与後に投与されるか、またはヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログ同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログの１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)、またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量の白金ベースの化学療法剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン)を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、白金ベースの化学療法剤の投与前または投与後に投与されるか、または白金ベースの化学療法剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、白金ベースの化学療法剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)、またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量の白金ベースの化学療法剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン)を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、白金ベースの化学療法剤の投与前または投与後に投与されるか、または白金ベースの化学療法剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、白金ベースの化学療法剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のペメトレキセドを投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ペメトレキセドの投与前または投与後に投与されるか、またはペメトレキセドと同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ペメトレキセドの１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のペメトレキセドを投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ペメトレキセドの投与前または投与後に投与されるか、またはペメトレキセドと同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ペメトレキセドの１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のキナーゼ阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブまたはイブルチニブ)を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、キナーゼ阻害剤の投与前または投与後に投与されるか、またはキナーゼ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、キナーゼ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のキナーゼ阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブまたはイブルチニブ)を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、キナーゼ阻害剤の投与前または投与後に投与されるか、またはキナーゼ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、キナーゼ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のｍＴＯＲ阻害剤(例えば、エベロリムス)を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ｍＴＯＲ阻害剤の投与前または投与後に投与されるか、またはｍＴＯＲ阻害剤と同時に共投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のｍＴＯＲ阻害剤(例えば、エベロリムス)を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ｍＴＯＲ阻害剤の投与前または投与後に投与されるか、またはｍＴＯＲ阻害剤と同時に共投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＰＩ３ＫまたはＡｋｔ阻害剤を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＰＩ３ＫまたはＡｋｔ阻害剤の投与前または投与後に投与されるか、またはＰＩ３ＫまたはＡｋｔ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＰＩ３ＫまたはＡｋｔ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＰＩ３ＫまたはＡｋｔ阻害剤を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＰＩ３ＫまたはＡｋｔ阻害剤の投与前または投与後に投与されるか、またはＰＩ３ＫまたはＡｋｔ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＰＩ３ＫまたはＡｋｔ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)、またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のブルトン型チロシンキナーゼ(ＢＴＫ)阻害剤を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＢＴＫ阻害剤の投与前または投与後に投与されるか、またはＢＴＫ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＢＴＫ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)、またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のブルトン型チロシンキナーゼ(ＢＴＫ)阻害剤を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＢＴＫ阻害剤の投与前または投与後に投与されるか、またはＢＴＫ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＢＴＫ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)阻害剤、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７もしくはＣＤＫ９阻害剤またはそのいずれかの組合せを投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＣＤＫ阻害剤の投与前または投与後に投与されるか、またはＣＤＫ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＣＤＫ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))、またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)阻害剤、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７もしくはＣＤＫ９阻害剤またはそのいずれかの組合せを投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＣＤＫ阻害剤の投与前または投与後に投与されるか、またはＣＤＫ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＣＤＫ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)、またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＤＮＡ損傷修復(ＤＤＲ)経路阻害剤を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＤＲ経路阻害剤の投与前または投与後に投与されるか、またはＤＤＲ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＤＲ経路阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。ＤＤＲ経路阻害剤の例は、ポリ(ＡＤＰ－リボース)ポリメラーゼ(ＰＡＲＰ)阻害剤(例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブまたはタラゾパリブ)、毛細血管拡張性運動失調症変異(ＡＴＭ)タンパク質阻害剤、毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連(ＡＴＲ)タンパク質阻害剤、チェックポイントキナーゼ１(Ｃｈｋ１)阻害剤またはその組合せを含む。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)、またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＤＮＡ損傷修復(ＤＤＲ)経路阻害剤を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＤＲ経路阻害剤の投与前または投与後に投与されるか、またはＤＤＲ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＤＲ経路阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。ＤＤＲ経路阻害剤の例は、ポリ(ＡＤＰ－リボース)ポリメラーゼ(ＰＡＲＰ)阻害剤(例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブまたはタラゾパリブ)、毛細血管拡張性運動失調症変異(ＡＴＭ)タンパク質阻害剤、毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連(ＡＴＲ)タンパク質阻害剤、チェックポイントキナーゼ１(Ｃｈｋ１)阻害剤またはその組合せを含む。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)、またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＰＡＲＰ阻害剤(例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブまたはタラゾパリブ)を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＰＡＲＰ阻害剤の投与前または投与後に投与されるか、またはＰＡＲＰ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＰＡＲＰ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)、またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＰＡＲＰ阻害剤(例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブまたはタラゾパリブ)を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＰＡＲＰ阻害剤の投与前または投与後に投与されるか、またはＰＡＲＰ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＰＡＲＰ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)、またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＡＴＭタンパク質阻害剤を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＭタンパク質阻害剤の投与前または投与後に投与されるか、またはＡＴＭ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＭタンパク質阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)、またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＡＴＭタンパク質阻害剤を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＭタンパク質阻害剤の投与前または投与後に投与されるか、またはＡＴＭ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＭタンパク質阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))、またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＡＴＲタンパク質阻害剤を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＲタンパク質阻害剤の投与前または投与後に投与されるか、またはＡＴＲ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＲタンパク質阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))、またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＡＴＲタンパク質阻害剤を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＲタンパク質阻害剤の投与前または投与後に投与されるか、またはＡＴＲ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＲタンパク質阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)、またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＣｈｋ１阻害剤を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｃｈｋ１阻害剤の投与前または投与後に投与されるか、またはＣｈｋ１阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｃｈｋ１阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)、またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＣｈｋ１阻害剤を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｃｈｋ１阻害剤の投与前または投与後に投与されるか、またはＣｈｋ１阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｃｈｋ１阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)、またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＷｅｅ１阻害剤を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｗｅｅ１阻害剤の投与前または投与後に投与されるか、またはＷｅｅ１阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｗｅｅ１阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)、またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＷｅｅ１阻害剤。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｗｅｅ１阻害剤の投与前または投与後に投与されるか、またはＷｅｅ１阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｗｅｅ１阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)、またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量の内分泌治療剤を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、内分泌療法は、抗エストロゲン療法である。いくつかの実施態様において、内分泌療法は、選択的エストロゲン受容体分解薬(ＳＥＲＤ、例えば、フルベストラント)である。いくつかの実施態様において、内分泌療法は、アロマターゼ阻害剤(例えば、レトロゾール)である。いくつかの実施態様において、内分泌療法は、抗アンドロゲン療法(例えば、エンザルタミドまたはアパルタミド)である。いくつかの実施態様において、内分泌療法はＣＹＰ１７阻害剤(例えば、アビラテロン)である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、内分泌治療剤の投与前または投与後に投与されるか、または内分泌治療剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、内分泌治療剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)、またはそのいずれかの実施態様、変形または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量の内分泌治療剤を投与することを含む、個体における疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、内分泌療法は、抗エストロゲン療法である。いくつかの実施態様において、内分泌療法は、選択的エストロゲン受容体分解薬(ＳＥＲＤ、例えば、フルベストラント)である。いくつかの実施態様において、内分泌療法は、アロマターゼ阻害剤(例えば、レトロゾール) である。いくつかの実施態様において、内分泌療法は、抗アンドロゲン療法(例えば、エンザルタミドまたはアパルタミド)である。いくつかの実施態様において、内分泌療法は、ＣＹＰ１７阻害剤(例えば、アビラテロン)である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、内分泌治療剤の投与前または投与後に投与されるか、または内分泌治療剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、内分泌治療剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
別の態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩が、免疫応答を刺激するのに有効であり、それにより対象における免疫応答を強化、刺激または上方調節する１以上のさらなる薬剤とともに共投与(別個にまたは同時に)される併用療法が、ここに提供される。例えば、対照において免疫応答を刺激し、例えば、腫瘍増殖を阻害するように、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩および１以上の免疫賦活抗体、例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体を対象に投与することを含む、対象における免疫応答を刺激する方法が提供される。ある実施態様において、対象は、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩および抗ＰＤ－１抗体を投与される。別の実施態様において、対象は、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)またはその塩および抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与される。さらに別の実施態様において、対象は、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩および抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与される。別の実施態様において、免疫賦活抗体(例えば、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体)は、ヒト抗体である。あるいは、免疫賦活抗体は、例えば、キメラまたはヒト化抗体(例えば、マウス抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体から製造される)であり得る。
別の態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩が、免疫応答を刺激するのに有効であり、それにより対象における免疫応答を強化、刺激または上方調節する１以上のさらなる薬剤とともに共投与(別個にまたは同時に)される併用療法が、ここに提供される。例えば、対象において免疫応答を刺激し、例えば、腫瘍増殖を阻害するように、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩および１以上の免疫賦活抗体、例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体を対象に投与することを含む、対象における免疫応答を刺激する方法が提供される。ある実施態様において、対象は、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩および抗ＰＤ－１抗体を投与される。別の実施態様において、対象は、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩および抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与される。さらに別の実施態様において、対象は、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩および抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与される。別の実施態様において、免疫賦活抗体(例えば、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体)は、ヒト抗体である。あるいは、免疫賦活抗体は、例えば、キメラまたはヒト化抗体(例えば、マウス抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体から製造される)であり得る。
ある実施態様において、本発明は、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩および抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含む、増殖性疾患(例えば、癌)を処置する方法を提供する。さらなる実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩が治療量以下の用量で投与されるか、抗ＰＤ－１抗体が治療量以下の用量で投与されるか、または両方が治療量以下の用量で投与される。別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩および治療量以下の用量の抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含む、免疫賦活剤を用いた過増殖性疾患に関連する有害事象を変化させる方法を提供する。特定の実施態様において、対象はヒトである。特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ヒト配列モノクローナル抗体である。
ある実施態様において、本発明は、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩および抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含む、増殖性疾患(例えば、癌)を処置する方法を提供する。さらなる実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩が治療量以下の用量で投与されるか、抗ＰＤ－１抗体が治療量以下の用量で投与されるか、または両方が治療量以下の用量で投与される。別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩および治療量以下の用量の抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含む、免疫賦活剤を用いた過増殖性疾患に関連する有害事象を変化させる方法を提供する。特定の実施態様において、対象はヒトである。特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ヒト配列モノクローナル抗体である。
ある実施態様において、本発明は、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩および抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含む、過増殖性疾患(例えば、癌)を処置する方法を提供する。さらなる実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩が治療量以下の用量で投与されるか、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が治療量以下の用量で投与されるか、または両方が治療量以下の用量で投与される。別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩および治療量以下の用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含む、免疫賦活剤を用いた過増殖性疾患に関連する有害事象を変化させる方法を提供する。特定の実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はヒト配列モノクローナル抗体である。
ある実施態様において、本発明は、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩および抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含む、過増殖性疾患(例えば、癌)を処置する方法を提供する。さらなる実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩が治療量以下の用量で投与されるか、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が治療量以下の用量で投与されるか、または両方が治療量以下の用量で投与される。別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩および治療量以下の用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含む、免疫賦活剤を用いた過増殖性疾患に関連する有害事象を変化させる方法を提供する。特定の実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はヒト配列モノクローナル抗体である。
特定の実施態様において、ここで検討される治療剤の組合せは、薬学的に許容される担体における単一の組成物として同時に、または薬学的に許容される担体における別個の各々の組成物として同時に投与され得る。別の実施態様において、治療剤の組合せは、逐次的に投与され得る。例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体ならびに式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩は、抗ＣＴＬＡ－４抗体を先に投与し、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩を次に投与するか、または式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩を先に投与し、抗ＣＴＬＡ－４抗体を次に投与するように、逐次的に投与され得る。さらにまたはあるいは、抗ＰＤ－１抗体ならびに式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩は、抗ＰＤ－１抗体を先に投与し、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩を次に投与するか、または式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩を先に投与し、抗ＰＤ－１抗体を次に投与するように、逐次的に投与され得る。さらにまたはあるいは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ならびに式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を先に投与し、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩を次に投与するか、または式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩を先に投与し、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を次に投与するように、逐次的に投与され得る。
特定の実施態様において、ここに記載される治療剤の組合せは、薬学的に許容される担体における単一の組成物として同時に、または薬学的に許容される担体における別個の各々の組成物として同時に投与され得る。別の実施態様において、治療剤の組合せは、逐次的に投与され得る。別の実施態様において、治療剤の組合せは、逐次的に投与され得る。例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体ならびに式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩は、抗ＣＴＬＡ－４抗体を先に投与し、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩を次に投与するか、または式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩を先に投与し、抗ＣＴＬＡ－４抗体を次に投与するように、逐次的に投与され得る。さらにまたはあるいは、抗ＰＤ－１抗体ならびに式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩は、抗ＰＤ－１抗体を先に投与し、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩を次に投与するか、または式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩を先に投与し、抗ＰＤ－１抗体を次に投与するように、逐次的に投与され得る。さらにまたはあるいは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ならびに式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を先に投与し、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩を次に投与するか、または式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩を先に投与し、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を次に投与するように、逐次的に投与され得る。
さらに、２以上の併用療法が逐次的に投与されるならば、逐次投与の順序は各投与時点において逆転し得るか、同一のままであり得るか、または逐次投与は同時投与と組み合わせられ得てまたはそのいずれかの組合せであり得る。
場合により、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩の組合せは、癌細胞、精製した腫瘍抗原(組み換えタンパク質、ペプチドおよび炭水化物分子を含む)、免疫を刺激するサイトカインをコードする遺伝子を形質導入した１または複数の細胞のような免疫原性物質とさらに組み合わせられ得る。
場合により、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩の組合せは、癌細胞、精製した腫瘍抗原(組み換えタンパク質、ペプチドおよび炭水化物分子を含む)、免疫を刺激するサイトカインをコードする遺伝子を形質導入した１または複数の細胞のような免疫原性物質とさらに組み合わせられ得る。
式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩はまた、標準的な癌処置とさらに組み合わせられ得る。例えば、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩は、化学療法レジメンと効率的に組み合わせられ得る。これらの場合において、本開示の組合せ剤とともに投与される他の化学療法試薬の用量を低減することができる。式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩を用いた他の併用療法は、放射線、外科手術またはホルモン除去を含む。血管形成阻害剤もまた、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩と組み合わせられ得る。血管形成阻害は腫瘍細胞の死滅をもたらし、これは宿主抗原提示経路に供給される腫瘍抗原の供給源となり得る。
式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩はまた、標準的な癌処置とさらに組み合わせられ得る。例えば、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩は化学療法レジメンと効率的に組み合わせられ得る。これらの場合において、本開示の組合せ剤とともに投与される他の化学療法剤の用量を低減することができる。式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩を用いた他の併用療法は、放射線、外科手術またはホルモン除去を含む。血管形成阻害剤もまた、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩と組み合わせられ得る。血管形成阻害は腫瘍細胞の死滅をもたらし、これは宿主抗原提示経路に供給される腫瘍抗原の供給源となり得る。
別の例において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩は、抗新生物抗体と組み合わせて使用され得る。例としておよび理論に縛られることを望まないが、抗癌抗体または毒素にコンジュゲートした抗癌抗体を用いた処置は、癌細胞(例えば、腫瘍細胞)の死滅をもたらし、これはＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１または式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩により介在される免疫応答を増強する。典型的な実施態様において、過増殖性疾患(例えば、癌腫瘍)の処置は、同時または逐次的またはその任意の組合せの式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩および抗ＣＴＬＡ－４および／または抗ＰＤ－１および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体との組み合わせで抗癌抗体を含み得て、これは宿主により抗腫瘍免疫応答を増強し得る。宿主免疫応答性を活性化するために使用され得る他の抗体はさらに、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩と組み合わせて使用され得る。
別の例において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩は、抗新生物抗体と組み合わせて使用され得る。例としておよび理論に縛られることを望まないが、抗癌抗体または毒素にコンジュゲートした抗癌抗体を用いた処置は癌細胞(例えば、腫瘍細胞)の死滅をもたらし、これはＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１または式(Ｉ)の化合物、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩により介在される免疫応答を増強する。典型的な実施態様において、過増殖性疾患(例えば、癌腫瘍)の処置は、同時または逐次的またはその任意の組合せの式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩および抗ＣＴＬＡ－４および／または抗ＰＤ－１および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体との組み合わせで抗癌抗体を含み得て、これは宿主により抗腫瘍免疫応答を増強し得る。宿主免疫応答性を活性化するために使用され得る他の抗体はさらに、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩と組み合わせて使用され得る。
別のさらなる実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩は、別のＢＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
別のさらなる実施態様において、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-6)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-1～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1’～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物またはその塩は、別のＢＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
投与用量および投与方法
個体(例えば、ヒト)に投与される化合物の用量は、特定の化合物またはその塩、投与方法および特定の疾患、例えば、処置される癌の種類およびステージにより変化し得る。いくつかの実施態様において、化合物またはその塩の量は、治療有効量である。
ある態様において、有効量の化合物は、約０.０１～約１００ｍｇ／ｋｇの用量であり得る。本発明の化合物の有効量または用量は、定型的な因子、例えば、投与の様式もしくは経路または薬物送達、薬剤の薬物動態、処置される疾患の重篤度および経過、対象の健康度、状態ならびに体重を考慮して、モデリング、用量漸増または臨床治験のような典型的な方法により確認され得る。典型的な用量は、１日に約０.７ｍｇ～７ｇ、または１日に約７ｍｇ～３５０ｍｇ、または１日に約３５０ｍｇ～１.７５ｇ、または１日に約１.７５～７ｇの範囲内である。
ある態様において、本明細書において提供される方法のいずれかは、本明細書において提供される有効量の化合物またはその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を個体に投与することを含む。
本発明の化合物または組成物は、効率的な投与レジメンに従って、所望の時間または期間の間、例えば、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約６か月または少なくとも約１２か月またはそれより長期間、個体に投与され得て、これはいくつかの変形において、個体の生存期間であり得る。ある変形において、化合物は毎日または断続的なスケジュールで投与される。化合物は、期間の間、継続的に(例えば、少なくとも１日１回)投与され得る。投与頻度はまた、１日１回より少ない、例えば、例えば、週に約１回であり得る。投与頻度は１日１回より多い、例えば、週２回または週３回であり得る。投与頻度はまた、断続的であり、「休薬日」を含む(例えば、１日１回投与を７日間、その後、７日間投与なし、何らかの１４日間の期間の反復、例えば、約２か月、約４か月、約６か月またはそれ以上)。いずれかの投与頻度は、本明細書に記載のいずれかの投与量と共に、本明細書に記載のいずれかの化合物を使用し得る。
本明細書において提供される化合物またはその塩は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口および経皮を含む多様な経路を介して個体に投与され得る。本明細書において提供される化合物は、しばしば、化合物を単独でまたは１以上のさらなる薬剤と組み合わせて使用して低用量で投与され得て、これは「メトロノーム療法」としてまたは維持療法の一部として知られる。メトロノーム療法または維持療法は、サイクルにおいて、本明細書において提供される化合物の投与を含み得る。メトロノーム療法または維持療法は、本明細書において提供される化合物の腫瘍内投与を含み得る。
ある態様において、本発明は、個体(例えば、ヒト)に有効量の化合物またはその塩を非経腸的に投与することによる、個体における癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様において、投与経路は静脈内、動脈内、筋肉内または皮下である。いくつかの実施態様において、投与経路は経口である。さらに他の実施態様において、投与経路は経皮である。
本発明はまた、癌の開始および／または進行の治療、予防するおよび／遅延および本明細書に記載の他の方法において使用するための、本明細書に記載の組成物(医薬組成物を含む)を含む。特定の実施態様において、組成物は、単位投与形態で存在する医薬製剤を含む。
本明細書に記載の方法に使用するための適切な包装に本発明の化合物またはその塩、組成物および本明細書に記載の投与形態を含む製品もまた、提供される。適切な包装は当分野において既知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、瓶、弾力性包装材などを含む。製品はさらに、滅菌および／または密封キットを含み得る。
本発明はさらに、１以上の本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の化合物を含む組成物を含む、本発明の方法を実施するためのキットを提供する。キットは、本明細書に開示されるいずれかの化合物を使用し得る。ある変形において、キットは、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する。キットは、１以上の本明細書に記載のいずれかの使用のために使用され、従って、癌の処置のための説明書を含み得る。
キットは一般に、適切な包装を含む。本明細書に記載のいずれかの化合物を含む１以上の容器を含み得る。各成分(２以上の成分が存在するならば)は、別個の容器に包装され得るか、またはいくつかの成分は相互反応性および貯蔵期間が供される場合、１つの容器に組み合わせられ得る。
キットは、単位投与形態、バルク包装(例えば、複数回用量包装)または副次的単位用量で存在し得る。例えば、十分な投与量の本明細書に記載の化合物および／または本明細書に記載の疾患(例えば、高血圧)に有用な第二の薬学的に活性な化合物を含み、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３か月、４か月、５か月、７か月、８か月、９か月またはそれ以上のいずれかのような延長された期間中の個体の効率的な処置を提供するキットが提供され得る。キットはまた、複数回単位用量の化合物および使用のための説明書を含み得て、薬局(例えば、院内薬局および調剤薬局)における保管および使用に十分な量で包装され得る。
キットは、本発明の方法の成分の使用に関連して、指示を含む電子保存媒体(例えば、磁気ディスクまたは光学ディスク)もまた許容されるが、場合により、一式の指示、一般に記載された指示書を含んでよい。キットに含まれる説明書は、一般に、成分およびそれらの態様への投与についての情報を含む。
本発明はさらに、次の例の参照により理解され、これらは説明として提供されるものであり、限定することを意味するものではない。
特定の代表的な実施態様は、下記に提供される：
実施態様１．式(Ｉ)：
Figure 2022509534000202
 〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｙ１はＮまたはＣであり；
Ｙ２はＮまたはＣであるが、但し、
(１)Ｙ１およびＹ２の少なくとも１つはＮであり、
(２)Ｙ１およびＹ２の両方がＮであるとき、Ｇ１はＣＲａまたはＣＨＲａであり；
各々の
Figure 2022509534000203
 は独立して、単結合または二重結合であるが、但し、
(ｉ)Ｙ２がＮであり、Ｙ１がＣであるとき、Ｇ１とＹ１の間の
Figure 2022509534000204
 は二重結合であり、Ｇ１とＹ２の間の
Figure 2022509534000205
 は単結合であり、
(ii)Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣであるとき、Ｇ１とＹ１の間の
Figure 2022509534000206
 は単結合であり、Ｇ１とＹ２の間の
Figure 2022509534000207
 は二重結合であり、
(iii)Ｙ１およびＹ２の両方がＮであるとき、Ｇ１とＹ１の間の
Figure 2022509534000208
 およびＧ１とＹ２の間の
Figure 2022509534000209
 は、両方とも単結合であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであるが、但し、Ｙ１がＮであり、Ｇ１がＮであるとき、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり；
Ｇ１はＣＲａ、ＣＨＲａまたはＮであり、ここで：
Ｒａは水素、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｇ２はＣＲｂまたはＮであり、ここで：
Ｒｂは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、
またはＲｂおよびＲ２はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりＲ５で置換されていてよい５員または６員のＣ環を形成し、ここで各Ｒ５は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は、場合によりＲ１２で置換されていてよく；
Figure 2022509534000210
 は飽和環、一部不飽和環または完全不飽和環を示し；
Ｚ１はＣＨ－Ｗ１－Ｒｃ、Ｃ－Ｗ１－Ｒｃ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｃまたはＮであり、ここで：
各Ｗ１は独立して、－Ｏ－、－ＮＲｗ１－または結合であり、ここで：
Ｒｗ１は水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、
各Ｒｃは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ここでＲｃのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールおよび５～６員ヘテロアリールは独立して、場合によりＲｃ１で置換されていてよく、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｚ２はＣＨ－Ｗ２－Ｒｄ、Ｃ－Ｗ２－Ｒｄ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｄまたはＮであり、ここで：
各Ｗ２は独立して、－Ｏ－、－ＮＲｗ２－または結合であり、ここで：
Ｒｗ２は水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、
各Ｒｄは独立して、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであるか；
またはＲｃおよびＲｄはそれらが結合する原子と一体となって、場合によりＲ６で置換されていてよい５員または６員Ｄ環を形成し、ここで各Ｒ６は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は、場合によりＲ１２で置換されていてよく；
Ｚ３はＣＨ－Ｒｅ、Ｃ－Ｒｅ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｅまたはＮであり、ここで：
各Ｒｅは独立して、水素、ハロゲン、シアノまたはＣ１－Ｃ４アルキルであるが、但し
(１)Ｚ２がＣ＝Ｏであるとき、Ｚ３はＮＲｅであり、
(２)Ｚ３がＣ＝Ｏであるとき、Ｚ２はＮＲｄであり、
(３)Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の２個以下がＮであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであるが、但し、
(ａ)Ｙ２がＣであるとき、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり、
(ｂ)Ｙ２がＮであるとき、
(ｉ)Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであるか、
(ii)Ｒ４はハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ｚ１はＣＨ－Ｗ１－ＲｃまたはＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、これらの各々は、場合によりＲｃ１で置換されていてよく；
各ｍは独立して、０、１、２、３または４であり；
Ｒｆは水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｗ３は－Ｃ(Ｏ)－または－Ｓ(Ｏ)２－であり；
Ｒｇは－ＣＲｇ１＝ＣＨＲｇ２または－Ｃ≡ＣＲｇ２であり、ここでＲｇ１およびＲｇ２は独立して、水素、シアノまたは場合により－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３もしくは－Ｎ(ＣＨ３)２で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
またはＲ４について、Ｒ４が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇでありｍが０であるとき、－Ｎ(Ｒｆ)Ｗ３ＲｇにおけるＮ、Ｒｆ、Ｗ３およびＲｇは一体となって、少なくとも１つの二重結合を有し、かつ場合によりＲで置換されていてよい５員または６員環を形成し得て、ここで各Ｒは独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、オキソ、ハロゲンまたはＣＮであり；
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルケニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクリル、(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)Ｒ１２または場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲ１３Ｒ１４もしくは－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
またはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、－ＣＮまたは場合によりオキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよいＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１２はＣ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクリルまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲ１３Ｒ１４もしくは－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクリルまたは場合によりハロゲン、オキソ、ＣＮもしくはＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨまたは場合によりハロゲン、オキソ、ＣＮもしくはＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよいＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル環を形成する〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様２．化合物が式(Ia)：
Figure 2022509534000211
 のものである、実施態様１の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様３．化合物が式(Ib)：
Figure 2022509534000212
 〔式中、
Ｚ１はＣ－Ｗ１－ＲｃまたはＮであり；
Ｚ２はＣ－Ｗ２－ＲｄまたはＮであり；
Ｚ３はＣ－ＲｅまたはＮである〕
のものである、実施態様１の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様４．化合物が
Figure 2022509534000213
 から成る群から選択される構造のものである、実施態様１の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様５．化合物が式(Ic)：
Figure 2022509534000214
 〔式中、
Ｚ１はＣ－Ｗ１－ＲｃまたはＮであり；
Ｚ２はＣ－Ｗ２－ＲｄまたはＮであり；
Ｚ３はＣ－ＲｅまたはＮであり；
Ｍ１はＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１ａ、ＣＲ１ａまたはＣＲ１ａＲ１ｂであり；
Ｍ２はＮ、ＮＲ２ａ、ＣＲ２ａまたはＣＲ２ａＲ２ｂであり；
Ｍ３はＮ、ＮＲ３ａ、ＣＲ３ａ、ＣＲ３ａＲ３ｂであるか、存在せず；
Ｍ４はＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ４ａ、ＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであるが、但し、
(１)Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４の３個以下はＮまたはＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａもしくはＲ４ａで置換されたＮであり、
(２)Ｍ３が存在しないならば、Ｍ１およびＭ４の少なくとも１つはＯまたはＳではなく；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１である〕
のものである、実施態様１の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様６．化合物が
Figure 2022509534000215
 から成る群から選択される構造のものである、実施態様５の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様７．化合物が式(II)：
Figure 2022509534000216
 のものである、実施態様１の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様８．化合物が式(III)：
Figure 2022509534000217
 〔式中、
Ｚ１はＣ－Ｗ１－ＲｃまたはＮであり；
Ｚ２はＣ－Ｗ２－ＲｄまたはＮであり；
Ｚ３はＣ－ＲｅまたはＮである〕
のものである、実施態様１の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様９．化合物が式(IV)：
Figure 2022509534000218
 〔式中、
Ｚ１はＣ－Ｗ１－ＲｃまたはＮであり；
Ｚ２はＣ－Ｗ２－ＲｄまたはＮであり；
Ｚ３はＣ－ＲｅまたはＮである〕
のものである、実施態様１の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様１０．化合物が
Figure 2022509534000219
 から成る群から選択される構造のものである、実施態様１の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様１１．化合物が
Figure 2022509534000220
 から成る群から選択される構造のものである、実施態様１の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様１２．化合物が
Figure 2022509534000221
 から成る群から選択される構造のものである、実施態様１の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様１３．化合物が
Figure 2022509534000222
 から成る群から選択される構造のものである、実施態様１の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様１４．化合物が式(Ｖ)：
Figure 2022509534000223
 〔式中、
Ｚ１はＣ－Ｗ１－ＲｃまたはＮであり；
Ｚ２はＣ－Ｗ２－ＲｄまたはＮであり；
Ｚ３はＣ－ＲｅまたはＮであり；
Ｍ１はＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１ａ、ＣＲ１ａまたはＣＲ１ａＲ１ｂであり；
Ｍ２はＮ、ＮＲ２ａ、ＣＲ２ａまたはＣＲ２ａＲ２ｂであり；
Ｍ３はＮ、ＮＲ３ａ、ＣＲ３ａ、ＣＲ３ａＲ３ｂであるか、または存在せず；
Ｍ４はＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ４ａ、ＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであるが、但し、
(１)Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４の３つ以下はＮまたはＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａもしくはＲ４ａで置換されたＮであり、
(２)Ｍ３が存在しないならば、Ｍ１およびＭ４の少なくとも１つはＯまたはＳではなく；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１である〕
のものである、実施態様１の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩
実施態様１５．化合物が
Figure 2022509534000224
 から成る群から選択される構造のものである、実施態様１４の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様１６．化合物が
Figure 2022509534000225
 から成る群から選択される構造のものである、実施態様１４の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様１７．化合物が
Figure 2022509534000226
 から成る群から選択される構造のものである、実施態様１４の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様１８．化合物が
Figure 2022509534000227
 から成る群から選択される構造のものである、実施態様１４の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様１９．化合物が
Figure 2022509534000228
Figure 2022509534000229
 から成る群から選択される構造のものである、実施態様１４の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様２０．化合物が
Figure 2022509534000230
 から成る群から選択される構造のものである、実施態様１４の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様２１．化合物が
Figure 2022509534000231
 から成る群から選択される構造のものである、実施態様１４の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様２２．化合物が
Figure 2022509534000232
 から成る群から選択される構造のものである、実施態様１４の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様２３．表１の化合物から成る群から選択される、実施態様１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
実施態様２４．実施態様１～２３の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
実施態様２５．処置を必要とする個体に治療有効量の実施態様１～２３のいずれかの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む、個体におけるブロモドメインおよび末端外ドメイン(ＢＥＴ)により介在される疾患を処置する方法。
実施態様２６．処置を必要とする個体に治療有効量の実施態様１～２３のいずれかの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む、個体における癌を処置する方法。
実施態様２７．実施態様１～２３のいずれかの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を細胞に投与することを含む、細胞におけるブロモドメインおよび末端外ドメイン(ＢＥＴ)を阻害する方法。
実施態様２８．ブロモドメインおよび末端外ドメイン(ＢＥＴ)により介在される疾患の処置のための医薬の製造における、実施態様１～２３のいずれかの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩の使用。
実施態様２９．実施態様１～２３のいずれかの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を含む、キット。
一般情報
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance 400 MHzスペクトロメーター上で記録した。特に断らない限り、スペクトルは残留クロロホルム(δ ７.２６、１Ｈ)、ＤＭＳＯ(δ ２.５４、１Ｈ)またはメタノール(δ ３.３４、１Ｈ)を基準とした。化学シフトはｐｐｍ(δ)で表され；多重度はｓ(一重項)、ｄ(二重項)、ｔ(三重項)、ｑ(四重項)、ｑｕｉｎｔ(五重項)、ｓｅｘｔ(六重項)、ｍ(多重項)およびｂｒ(幅広)により示される。カップリング定数、Ｊは、ヘルツで表される。分析ＨＰＬＣは、Agilent Eclipse XDB-C18 (４.６×１５０ｍｍ、５μｍ)カラムを用いて、Agilent G1365Dダイオードアレイ検出器を備えたAgilent 1200 HPLCで実施した。分析ＬＣＭＳは、Agilent 6410 triple quadrupole LCMSで実施した。市販で入手可能な試薬および溶媒は、特に断らない限り、入手したまま使用した。
合成実施例
実施例Ｓ－１：４－(４－フルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン：中間体１の合成(一般的方法１)
Figure 2022509534000233
 工程１：２－ブロモ－１－(４－フルオロフェノキシ)－４－ニトロベンゼンの合成：２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン(３.０ｇ、１３.６ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ(２０ｍＬ)溶液に、４－フルオロフェノール(１.９ｇ、１６.４ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(８.９ｇ、２７.２ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を１１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応の完了が示された。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、２－ブロモ－１－(４－フルオロフェノキシ)－４－ニトロベンゼン(４.５ｇ、粗製物)を褐色固体として得て、これを精製することなく直接使用した。
工程２：３－ブロモ－４－(４－フルオロフェノキシ)アニリンの合成：２－ブロモ－１－(４－フルオロフェノキシ)－４－ニトロベンゼン(４.５ｇ、粗製物)のエタノール(２５ｍＬ)溶液に、ＮＨ４Ｃｌ(７.７ｇ、１４４.０ｍｍｏｌ)の水(２５ｍＬ)溶液を添加し、鉄粉(６.４ｇ、１１５.０ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応の完了が示された。反応混合物をセライトのパッドでろ過した。ろ液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、３－ブロモ－４－(４－フルオロフェノキシ)アニリン(４.５ｇ、粗製物)を褐色油状物として得て、これを精製することなく直接使用した。
工程３：４－(４－フルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンの合成：３－ブロモ－４－(４－フルオロフェノキシ)アニリン(４.５ｇ、粗製物)のジオキサン(５０ｍＬ)溶液に、Ｂ２Ｐｉｎ２(４.９ｇ、１９.１ｍｍｏｌ)、ＫＯＡｃ(４.７ｇ、４８.０ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１.２ｇ、１.６ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を脱気し、Ｎ２でパージした。その後、混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応の完了が示された。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、中間体１を褐色油状物(１.５ｇ、３工程で３３％)として得た。
ＬＣＭＳ：３３０.２[Ｍ＋１]＋、ＲＴ＝２.７１分；ＨＰＬＣ：９８％、ＲＴ＝５.２分
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ７.０９－７.０１(ｍ、２Ｈ)、６.９３(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.７７－６.６５(ｍ、４Ｈ)、５.０４(ｂｒｓ、２Ｈ)、１.０５(ｓ、１２Ｈ)。
実施例Ｓ－２：３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－４－(ｐ－トリルオキシ)アニリン：中間体２の合成
Figure 2022509534000234
 一般的方法１に従って、ｐ－クレゾール(１.８ｇ、１６.４ｍｍｏｌ)を用いて中間体２(１ｇ、３工程で２２％)を製造した。
ＬＣＭＳ：３２６.３[Ｍ＋１]＋、ＲＴ＝２.７０分；ＨＰＬＣ：９９％、ＲＴ＝５.２分
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.０２(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ)、６.９０(ｄ、Ｊ＝１.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.７１－６.６５(ｍ、２Ｈ)、６.６２－６.５６(ｍ、２Ｈ)、４.９８(ｂｒｓ、２Ｈ)、２.２０(ｓ、３Ｈ)、１.０５(ｓ、１２Ｈ)。
実施例Ｓ－３：４－(４－メトキシフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン：中間体３の合成
Figure 2022509534000235
 一般的方法１に従って、４－メトキシフェノール(２.１ｇ、１６.４ｍｍｏｌ)を用いて中間体３(１ｇ、３工程で２１％)を製造した。
ＬＣＭＳ：３４２.３[Ｍ＋１]＋、ＲＴ＝２.４５分；ＨＰＬＣ：９６％、ＲＴ＝４.８分
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ６.９０(ｔ、Ｊ＝１.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.８４－６.７７(ｍ、２Ｈ)、６.７０－６.６２(ｍ、４Ｈ)、４.９６(ｂｒｓ、２Ｈ)、３.６７(ｓ、３Ｈ)、１.０８(ｓ、１２Ｈ)。
実施例Ｓ－４：４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン：中間体４の合成
Figure 2022509534000236
 一般的方法１に従って、２,４－ジフルオロフェノール(４６ｇ、３５０ｍｍｏｌ)を用いて中間体４(３６.２ｇ、３工程で３５％)を製造した。
ＬＣＭＳ：３４８.１[Ｍ＋１]＋、ＲＴ＝４.４分；ＨＰＬＣ：９９％、ＲＴ＝５.５分
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ７.３１(ｍ、１Ｈ)、６.９４(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.８７(ｍ、１Ｈ)、６.７８(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.７１(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.５０(ｍ、１Ｈ)、５.０９(ｂｒｓ、２Ｈ)、１.０６(ｓ、１２Ｈ)。
実施例Ｓ－５：２－(２－フルオロ－５－ニトロフェニル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン：中間体５の合成
Figure 2022509534000237
 一般的方法１に従って、２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン(５０ｇ、２２７ｍｍｏｌ)を用いて中間体５(３５ｇ、５７％)を製造した。
ＨＰＬＣ：９９％、ＲＴ＝３.５６分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ８.６６－８.６４(ｍ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、８.３５－８.３０(ｍ、１Ｈ)、７.２０－７.１６(ｍ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、１.３９(ｓ、１２Ｈ)。
実施例Ｓ－６．ｔｅｒｔ－ブチル(５－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１、２－ジヒドロピリジン－３－イル)(メチル) カルバメート：中間体６の合成
Figure 2022509534000238
 工程１：０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル(５－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１、２－ジヒドロピリジン－３－イル) カルバメートの合成：３－アミノ－５－ブロモ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン(４.７ｇ、２３.１ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(３００ｍＬ)溶液に、ＴＥＡ(７.０ｇ、６９.３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(１.４ｇ、１１.５ｍｍｏｌ)およびＢｏｃ２Ｏ(７.６ｇ、３４.８ｍｍｏｌ)を添加した。その後、混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応の完了が示された。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル(５－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１、２－ジヒドロピリジン－３－イル) カルバメートを灰白色固体(４.０ｇ、５７％)として得た。
工程２：０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル(５－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１、２－ジヒドロピリジン－３－イル)(メチル) カルバメートの合成：ｔｅｒｔ－ブチル(５－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１、２－ジヒドロピリジン－３－イル) カルバメート(４.０ｇ、１３.２ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(６０ｍＬ)溶液に、ＮａＨ(１.６ｇ、４０.０ｍｍｏｌ)を分割して添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、０℃で、ＭｅＩ(５.６ｇ、４０.０ｍｍｏｌ)を滴下添加した。反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応の完了が示された。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、中間体６を灰白色固体(５.０ｇ、粗製物)として得て、これを次の工程で直接使用した。
実施例Ｓ－７：５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：(一般的方法２) 中間体７
Figure 2022509534000239
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル(５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ) フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１、２－ジヒドロピリジン－３－イル)(メチル)カルバメートの合成：室温で、ｔｅｒｔ－ブチル ５－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(４ｇ、１２.６１ｍｍｏｌ)の１,４－ジオキサン(３０ｍＬ)－Ｈ２Ｏ(６ｍＬ)溶液に、中間体４(４.８１ｇ、１３.８７ｍｍｏｌ、１.１当量)およびＣｓ２ＣＯ３(１２.３ｇ、３７.８３ｍｍｏｌ、３当量)を添加し、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(０.９２ｇ、１.２６ｍｍｏｌ、０.１当量)を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、ＴＬＣによりモニタリングした。１６時間後に反応が完了し、混合物を水(５００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(２５０ｍＬ)、塩水(２００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で乾燥させ、粗製の物質を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメートを褐色固体(２.６ｇ、４５％)として得た。
工程２：５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：ｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(２.５ｇ、５.４ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(２０ｍＬ)溶液に、ＴＦＡ(１０ｍＬ)を添加した。その後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。その後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、中間体７を灰白色固体(１.７５ｇ、９０％)として得た。
ＬＣＭＳ：３５８.２[Ｍ＋１]＋、ＲＴ＝２.４５分；ＨＰＬＣ：９６％、ＲＴ＝４.４分
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ７.３１(ｍ、１Ｈ)、６.９９(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.９４－６.８７(ｍ、１Ｈ)、６.８０(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.７６－６.７０(ｍ、１Ｈ)、６.６９－６.６６(ｍ、１Ｈ)、６.５７(ｄｄ、Ｊ＝８.８、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、６.１９(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.５２(ｂｒｓ、１Ｈ)、５.２６(ｂｒｓ、２Ｈ)、３.４４(ｓ、３Ｈ)、２.５７(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－８：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：(一般的方法３) 化合物１
Figure 2022509534000240
 ０℃で、中間体７(０.１ｇ、０.２８ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液に、トリエチルアミン(２８ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ、１当量)を添加し、その後０℃で、塩化アクリロイル(２６ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ、１.０５当量)を滴下添加した。反応混合物を同一温度で撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。１０分後に反応が完了し、混合物を水(１００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ)で抽出した。有機層を水(７５ｍＬ)、塩水(７５ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の物質を得て、これを逆相クロマトグラフィーにより精製し、化合物１を灰白色固体(２０ｍｇ、１７％)として得た。
ＬＣＭＳ：４１２[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ７.７９(ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５６(ｄｄ、Ｊ＝８.８、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.０８(ｔ、Ｊ＝２.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.０４(ｔｄ、Ｊ＝８.５、４.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.９６(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.８６(ｐｄ、Ｊ＝８.４、７.９、５.９Ｈｚ、２Ｈ)、６.５１(ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.４９－６.３２(ｍ、２Ｈ)、５.７９(ｄｄ、Ｊ＝９.３、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、３.５９(ｓ、３Ｈ)、２.７８(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－９：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)プロピオｌアミドの合成：(一般的方法４) 化合物２
Figure 2022509534000241
 ０℃で、撹拌したプロピオール酸(１９ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にＴ３Ｐ溶液(５０％ ＥｔＯＡｃ溶液、２６６ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ、３当量)を添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。その後、ＤＩＰＥＡ(２１６ｍｇ、１.６７ｍｍｏｌ、６当量)および中間体７(１００ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)を続けて混合物に添加した。混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。１時間後に反応が完了し、混合物を水(１００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ)で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１００ｍＬ)、水(７５ｍＬ)、塩水(７５ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の物質を得て、これを逆相クロマトグラフィーにより精製し、化合物２を灰白色固体(２０ｍｇ、１８％)として得た。
ＬＣＭＳ：４１０[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ７.６９(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.５３(ｄｄ、Ｊ＝８.８、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１０－７.００(ｍ、２Ｈ)、６.９４(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.８７(ｄｄｄ、Ｊ＝１８.０、９.１、６.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.４９(ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.７６(ｓ、１Ｈ)、３.５９(ｓ、３Ｈ)、２.７８(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－１０：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)エテンスルホンアミドの合成：(一般的方法５) 化合物３
Figure 2022509534000242
 ０℃で、撹拌した中間体７(０.１ｇ、０.２８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に、ＤＭＡＰ(７ｍｇ、０.０５６ｍｍｏｌ、０.２当量)およびトリエチルアミン(８４ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ、３当量)を添加し、その後０℃で、２－クロロエタンスルホニルクロライド(５０ｍｇ、０.３０７ｍｍｏｌ、１.１当量)を滴下添加した。混合物を室温で撹拌しＴＬＣによりモニタリングした。１時間後に反応が完了し、混合物を水(１００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１００ｍＬ)、水(７５ｍＬ)、塩水(７５ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の物質を得て、これを逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物３を灰白色固体(１５ｍｇ、１２％)として得た。
ＬＣＭＳ：４４８[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ７.２６(ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１７(ｄｄ、Ｊ＝８.７、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.０５(ｄｑ、Ｊ＝１０.８、４.０、３.５Ｈｚ、２Ｈ)、６.９１(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.８９－６.８０(ｍ、２Ｈ)、６.７１(ｄｄ、Ｊ＝１６.５、９.９Ｈｚ、１Ｈ)、６.４６(ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.１７(ｄ、Ｊ＝１６.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.００(ｄ、Ｊ＝１０.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.５８(ｓ、３Ｈ)、２.７７(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－１１：Ｎ－(３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)－４－(ｐ－トリルオキシ)フェニル)エテンスルホンアミドの合成：(一般的方法６) 化合物４
Figure 2022509534000243
 工程１：室温で、ｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－(ｐ－トリルオキシ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメートの合成：撹拌した中間体６(３００ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ)の１,４－ジオキサン(１ｍＬ)溶液に中間体２(３９０ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ、１.１当量)および水(０.３ｍＬ)に溶解したＮａ２ＣＯ３(３００ｍｇ、２.８３ｍｍｏｌ、３当量)を添加し、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(７０ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ、０.１当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射により１００℃で加熱し、ＴＬＣによりモニタリングした。４５分後に反応が完了し、混合物を水(２００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(１００ｍＬ)、塩水(１５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の物質を得て、これをコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－(ｐ－トリルオキシ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメートを褐色固体(３３０ｍｇ、８０％)として得た。
ＬＣＭＳ：４３６[Ｍ＋１]＋
工程２：５－(５－アミノ－２－(ｐ－トリルオキシ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：２Ｍ 塩酸－ＭｅＯＨ溶液(２０ｍＬ)をｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－(ｐ－トリルオキシ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(０.３３ｇ、０.７９ｍｍｏｌ)に添加し、混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳでモニタリングした。１６時間後に反応が完了し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２５０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１００ｍＬ)、水(１００ｍＬ)、塩水(１５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、５－(５－アミノ－２－(ｐ－トリルオキシ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オンを灰白色固体(２４０ｍｇ、９４％)として得た。
ＬＣＭＳ：３３６[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ７.０８(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、２Ｈ)、７.０４(ｓ、１Ｈ)、６.８１(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、６.６７－６.７５(ｍ、３Ｈ)、６.６０(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、６.２４(ｓ、１Ｈ)、５.５１(ｄ、Ｊ＝５.２６Ｈｚ、１Ｈ)、５.１０(ｂｒｓ、２Ｈ)、３.４７(ｓ、３Ｈ)、２.２４(ｓ、３Ｈ)、２.０１－２.０７(ｍ、３Ｈ)。
工程３：Ｎ－(３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)－４－(ｐ－トリルオキシ)フェニル)エテンスルホンアミドの合成：一般的方法５に従って、５－(５－アミノ－２－(ｐ－トリルオキシ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(０.１２５ｇ、０.３７３ｍｍｏｌ)を用いて化合物４(６ｍｇ、４％)を製造した。
ＬＣＭＳ：４２６[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ １０.０２－９.９１(ｍ、１Ｈ)、７.２２(ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１０(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、３Ｈ)、７.０３(ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.９３(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、６.８２(ｄｄ、Ｊ＝１６.４、１０.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７５(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.１９(ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.１２(ｄ、Ｊ＝１６.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.０６(ｄ、Ｊ＝９.９Ｈｚ、１Ｈ)、５.６０－５.５２(ｍ、１Ｈ)、３.４５(ｓ、３Ｈ)、２.５６(ｄ、Ｊ＝５.１Ｈｚ、３Ｈ)、２.２３(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－１２：Ｎ－(４－(４－メトキシフェノキシ)－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：(一般的方法７) 化合物５
Figure 2022509534000244
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメートの合成：一般的方法６、工程１に従って、中間体３(３５５ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ、１.１当量)を用いてｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(２６０ｍｇ、６１％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４５２[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ７.７８(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４５(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.８１(ｄ、Ｊ＝９.２１Ｈｚ、２Ｈ)、６.７３(ｄ、Ｊ＝９.２１Ｈｚ、３Ｈ)、６.６２(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.５６－６.５２(ｍ、１Ｈ)、３.６６(ｓ、３Ｈ)、３.４７(ｓ、３Ｈ)、２.９０(ｓ、３Ｈ)、１.２６(ｂｒｓ、９Ｈ)。
工程２：５－(５－アミノ－２－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法６、工程２に従って、ｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(３２０ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ)を用いて５－(５－アミノ－２－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)－ピリジン－２(１Ｈ)－オン(２４０ｍｇ、９６％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３５２[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ７.０４(ｓ、１Ｈ)、６.８６(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、２Ｈ)、６.７３－６.８１(ｍ、３Ｈ)、６.７１(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.５９(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、６.２６(ｓ、１Ｈ)、５.５２(ｄ、Ｊ＝４.８２Ｈｚ、１Ｈ)、５.０８(ｂｒｓ、２Ｈ)、３.７０－３.７４(ｍ、３Ｈ)、３.４８(ｓ、３Ｈ)、２.０４(ｓ、３Ｈ)
工程３：Ｎ－(４－(４－メトキシフェノキシ)－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：一般的方法３に従って、５－(５－アミノ－２－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)－ピリジン－２(１Ｈ)－オン(１２０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ)を用いて化合物５(１８ｍｇ、１３％)を製造した。
ＬＣＭＳ：４０６[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ７.７８(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.５２(ｄｄ、Ｊ＝８.８、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.０８(ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.９４(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.８９－６.７８(ｍ、４Ｈ)、６.５４－６.３２(ｍ、３Ｈ)、５.７８(ｄｄ、Ｊ＝９.４、２.５Ｈｚ、１Ｈ)、３.７４(ｓ、３Ｈ)、３.５８(ｓ、３Ｈ)、２.７４(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－１３：Ｎ－(３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)－４－(ｐ－トリルオキシ)フェニル)アクリルアミド：化合物６の合成
Figure 2022509534000245
 一般的方法３に従って、一般的方法６、工程１および２に従って製造した５－(５－アミノ－２－(ｐ－トリルオキシ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)－ピリジン－２(１Ｈ)－オン(１２０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ)を用いて化合物６(１８ｍｇ、１３％)を製造した。
ＬＣＭＳ：３９０[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ７.８０(ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５５(ｄｄ、Ｊ＝８.８、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.０７(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、２Ｈ)、６.９９(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.７９－６.７１(ｍ、２Ｈ)、６.５２－６.３３(ｍ、４Ｈ)、５.７９(ｄｄ、Ｊ＝９.４、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.５６(ｓ、３Ｈ)、２.７１(ｓ、３Ｈ)、２.２６(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－１４：Ｎ－(４－(４－フルオロフェノキシ)－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)エテンスルホンアミド：化合物７の合成
Figure 2022509534000246
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－(４－フルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメートの合成：一般的方法６、工程１に従って、中間体１(３４２ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ、１.１当量)を用いてｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－(４－フルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(２３０ｍｇ、５５％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４４０[Ｍ＋１]＋
工程２：５－(５－アミノ－２－(４－フルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法６、工程２に従って、ｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－(４－フルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(２３０ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ)を用いて５－(５－アミノ－２－(４－フルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(１７５ｍｇ、９９％)を製造した。
ＬＣＭＳ：３４０[Ｍ＋１]＋
工程３：Ｎ－(４－(４－フルオロフェノキシ)－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)エテンスルホンアミドの合成：一般的方法５に従って、５－(５－アミノ－２－(４－フルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(９０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)を用いて化合物７(７.５ｍｇ、７％)を製造した。
ＬＣＭＳ：４３０[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ７.２８(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.１９(ｄｄ、Ｊ＝８.７、２.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.９９(ｔｔ、Ｊ＝８.７、４.９Ｈｚ、４Ｈ)、６.８４(ｄｄ、Ｊ＝９.１、４.３Ｈｚ、２Ｈ)、６.７２(ｄｄ、Ｊ＝１６.５、１０.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.４１(ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.１８(ｄ、Ｊ＝１６.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.０１(ｄ、Ｊ＝１０.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.５６(ｓ、３Ｈ)、２.７２(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－１５：Ｎ－(４－(４－メトキシフェノキシ)－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)エテンスルホンアミド：化合物８の合成
Figure 2022509534000247
 一般的方法５に従って、一般的方法７、工程１および２に従って製造した５－(５－アミノ－２－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(１２０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ)を用いて化合物８(４.５ｍｇ、３％)を製造した。
ＬＣＭＳ：４４２[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ７.２６(ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１４(ｄｄ、Ｊ＝８.７、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.０３(ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.８９(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.８３(ｑ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、４Ｈ)、６.７０(ｄｄ、Ｊ＝１６.５、１０.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.４６(ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.１６(ｄ、Ｊ＝１６.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.９９(ｄ、Ｊ＝１０.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.７４(ｓ、３Ｈ)、３.５８(ｓ、３Ｈ)、２.７３(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－１６：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：(一般的方法８)化合物９
Figure 2022509534000248
 工程１：４－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オンの合成：一般的方法６、工程１に従って、中間体４(４０１ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ、１.１当量)を用いて４－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(３３０ｍｇ、８３％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３７９[Ｍ＋１]＋
工程２：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：一般的方法３に従って、４－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１８０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ)を用いて化合物９(４５ｍｇ、２２％)を製造した。
ＬＣＭＳ：４３３[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ １０.３０(ｓ、１Ｈ)、８.２６(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.７８(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.７４－７.６１(ｍ、２Ｈ)、７.５２(ｄ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、２Ｈ)、７.３８－７.２４(ｍ、２Ｈ)、７.０８(ｔｄ、Ｊ＝９.３、５.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.９６(ｔ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、６.４３(ｄｄ、Ｊ＝１６.９、１０.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.２５(ｄｄ、Ｊ＝１６.８、２.１Ｈｚ、１Ｈ)、５.７５(ｄｄ、Ｊ＝１０.０、２.１Ｈｚ、１Ｈ)、３.５３(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－１７：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)エテンスルホンアミド：化合物１０の合成
Figure 2022509534000249
 一般的方法５に従って、一般的方法８、工程１に従って製造した４－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１５０ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ)を用いて化合物１０(２８ｍｇ、１５％)を製造した。
ＬＣＭＳ：４６９[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ８.２４(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.６４(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５０(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.４５(ｓ、 １Ｈ)、７.３３－７.２０(ｍ、２Ｈ)、７.１２(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.０６(ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.０１(ｔｄ、Ｊ＝９.２、５.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.９６－６.８９(ｍ、１Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.７２(ｄｄ、Ｊ＝１６.６、１０.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.９９(ｄ、Ｊ＝１６.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.８９(ｄ、Ｊ＝１０.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.５１(ｓ、３Ｈ)
実施例Ｓ－１８：Ｎ－(４－(４－フルオロフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)エテンスルホンアミド：化合物１１の合成
Figure 2022509534000250
 一般的方法５に従って、４－(５－アミノ－２－(４－フルオロフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１２０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ)を用いて化合物１１(１５ｍｇ、１０％)を製造した。４－(５－アミノ－２－(４－フルオロフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オンは、一般的方法８、工程１に従って、中間体１を用いて製造した。
ＬＣＭＳ：４５１[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ８.３４(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.６７(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５３(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.３７(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.３１(ｄｄ、Ｊ＝８.７、２.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.２７(ｓ、１Ｈ)、７.２４(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.０４(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.８９(ｔ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ)、６.７９－６.６６(ｍ、３Ｈ)、６.１７(ｄ、Ｊ＝１６.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.０２(ｄ、Ｊ＝１０.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.５８(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－１９：Ｎ－(４－(４－メトキシフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)エテンスルホンアミド：化合物１２の合成
Figure 2022509534000251
 一般的方法５に従って、４－(５－アミノ－２－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(９０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)を用いて化合物１２(２１ｍｇ、１９％)を製造した。４－(５－アミノ－２－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オンは、一般的方法８、工程１に従って、中間体３を用いて製造した。
ＬＣＭＳ：４６３[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)δ ８.３５(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.７１－７.６２(ｍ、１Ｈ)、７.５３(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.３７(ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.２５(ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、２Ｈ)、７.２１(ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、６.９３(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、６.７９－６.６４(ｍ、５Ｈ)、６.１５(ｄ、Ｊ＝１６.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.００(ｄ、Ｊ＝９.９Ｈｚ、１Ｈ)、３.６９(ｓ、３Ｈ)、３.５９(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－２０：Ｎ－(３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)－４－(ｐ－トリルオキシ)フェニル)エテンスルホンアミド：化合物１３の合成
Figure 2022509534000252
 一般的方法５に従って、４－(５－アミノ－２－(ｐ－トリルオキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１２５ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)を用いて化合物１３(２８ｍｇ、１８％)を製造した。４－(５－アミノ－２－(ｐ－トリルオキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オンは一般的方法８、工程１に従って、中間体２を用いて製造した。
ＬＣＭＳ：４４７[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ８.３４(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.６６(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５３(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.３７(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.２８(ｄｄ、Ｊ＝８.７、２.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.２５－７.１９(ｍ、２Ｈ)、６.９９(ｔ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、３Ｈ)、６.７２(ｄｄ、Ｊ＝１６.５、９.９Ｈｚ、１Ｈ)、６.６３－６.５６(ｍ、２Ｈ)、６.１７(ｄ、Ｊ＝１６.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.０１(ｄ、Ｊ＝９.９Ｈｚ、１Ｈ)、３.５７(ｓ、３Ｈ)、２.２１(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－２１：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２,５,６,７,８－ヘキサヒドロ－２,７－ナフチリジン－４－イル)フェニル)エテンスルホンアミドの合成：(一般的方法９) 化合物１４
Figure 2022509534000253
 工程１：(Ｅ)－４－(２－(ジメチルアミノ)ビニル)ニコチノニトリルの合成：室温で、４－メチルニコチノニトリル(１０ｇ、８４.６５ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(３０ｍＬ)溶液にＤＭＦ－ＤＭＡ(２５ｍＬ)を添加し、混合物を１００℃で１６時間加熱し、ＴＣＬによりモニタリングした。１６時間後に反応が完了し、混合物に水(２００ｍＬ)を添加し、沈殿を得て、これをブフナー漏斗でろ過し、純粋な(Ｅ)－４－(２－(ジメチルアミノ)ビニル)ニコチノニトリルを白色固体(８ｇ、５４.７９％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ：１７４[Ｍ＋Ｈ]＋
工程２：２,７－ナフチリジン－１(２Ｈ)－オンの合成：０℃で、(Ｅ)－４－(２－(ジメチルアミノ)ビニル)ニコチノニトリル(８ｇ、４６.２４２ｍｍｏｌ、１当量)にＨＢｒ－ＡｃＯＨ溶液(３０～３３％；２５ｍＬ)を添加し、混合物を１３０℃で加熱し、ＴＬＣによりモニタリングした。４０分後、反応が完了し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣にＤＣＭ(１００ｍＬ)を添加し、沈殿をブフナー漏斗でろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、２,７－ナフチリジン－１(２Ｈ)－オンを臭化水素酸塩(褐色固体)(４.６ｇ、６８.１８％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ：１４７[Ｍ＋Ｈ]＋
工程３：２－メチル－２,７－ナフチリジン－１(２Ｈ)－オンの合成：室温で、撹拌した２,７－ナフチリジン－１(２Ｈ)－オン(４.６ｇ、２０.２６４ｍｍｏｌ、１当量)のＭｅＣＮ(２０ｍＬ)溶液にＣｓ２ＣＯ３(１９.７７ｇ、６０.７５６ｍｍｏｌ、３当量)を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、ＭｅＩ(１.９ｍＬ、３０.３９６ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加した。得られた混合物を反応物を室温で撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。１時間後に反応が完了し、混合物に水(１００ｍＬ)を添加し、１０％ ＭｅＯＨ－ＤＣＭ溶液(３００ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を水(２００ｍＬ)、塩水(１５０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、２－メチル－２,７－ナフチリジン－１(２Ｈ)－オンを灰白色固体(１.５ｇ、４６.２９％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ：１６１[Ｍ＋Ｈ]＋
工程４：２－メチル－５,６,７,８－テトラヒドロ－２,７－ナフチリジン－１(２Ｈ)－オンの合成：室温で、２－メチル－２,７－ナフチリジン－１(２Ｈ)－オン(１.５ｇ、９.３７５ｍｍｏｌ、１当量)のＡｃＯＨ(２０ｍＬ)溶液にＰｔＯ２(０.１５ｇ)を添加し、Ｈ２袋を用いて混合物を水素化し、ＴＬＣによりモニタリングした。１時間後に反応が完了し、混合物をセライトベッドでろ過し、ＥｔＯＡｃ(５００ｍＬ)で洗浄し、減圧下で濃縮し、２－メチル－５,６,７,８－テトラヒドロ－２,７－ナフチリジン－１(２Ｈ)－オンを褐色固体(１.５ｇ、９８.０３％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ：１６５[Ｍ＋Ｈ]＋
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル ７－メチル－８－オキソ－３,４,７,８－テトラヒドロ－２,７－ナフチリジン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：室温で、撹拌した２－メチル－５,６,７,８－テトラヒドロ－２,７－ナフチリジン－１(２Ｈ)－オン(１.５ｇ、９.１３ｍｍｏｌ、１当量)のＤＣＭ(２０ｍＬ)溶液にＤＩＰＥＡ(１５.９１ｍＬ、９１.３５ｍｍｏｌ、１０当量)を添加し、混合物を１０分間撹拌した。その後、混合物に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(２.３９ｇ、１０.９６ｍｍｏｌ、１.２当量)を添加し、混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。１時間後に反応が完了し、混合物を水(１００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(１５０ｍＬ)、塩水(１５０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４、で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を得て、これをコンビフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－メチル－８－オキソ－３,４,７,８－テトラヒドロ－２,７－ナフチリジン－２(１Ｈ)－カルボキシレートを灰白色固体(１.８ｇ、７４.６８％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ：２６５[Ｍ＋Ｈ]＋
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル ５－ブロモ－７－メチル－８－オキソ－３,４,７,８－テトラヒドロ－２,７－ナフチリジン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：０℃で、撹拌したｔｅｒｔ－ブチル ７－メチル－８－オキソ－３,４,７,８－テトラヒドロ－２,７－ナフチリジン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(１.５ｇ、５.６７４ｍｍｏｌ、１当量)のＭｅＣＮ(２０ｍＬ)溶液にＮＢＳ(１.１１ｇ、６.２４２ｍｍｏｌ、１.１当量)をゆっくりと添加し、混合物を０℃で撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。３０分後、反応が完了し、混合物を水(１００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(１５０ｍＬ)、塩水(１５０ｍＬ)で洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをコンビフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ５－ブロモ－７－メチル－８－オキソ－３,４,７,８－テトラヒドロ－２,７－ナフチリジン－２(１Ｈ)－カルボキシレートを灰白色固体(０.５３ｇ、２７.３１％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ：３４３[Ｍ＋１]＋、３４５[Ｍ＋２]＋
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－７－メチル－８－オキソ－３,４,７,８－テトラヒドロ－２,７－ナフチリジン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：一般的方法６、工程１に従って、中間体４(０.５８９ｇ、１.６９８ｍｍｏｌ、１.１当量)およびｔｅｒｔ－ブチル ５－ブロモ－７－メチル－８－オキソ－３,４,７,８－テトラヒドロ－２,７－ナフチリジン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(０.５３ｇ、１.５４４ｍｍｏｌ、１当量)を用いてｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－７－メチル－８－オキソ－３,４,７,８－テトラヒドロ－２,７－ナフチリジン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(０.２８ｇ、３７.５３％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣ－ＭＳ：４８４[Ｍ＋Ｈ]＋
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル ５－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(ビニルスルホンアミド)フェニル)－７－メチル－８－オキソ－３,４,７,８－テトラヒドロ－２,７－ナフチリジン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：一般的方法５に従って、ｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－７－メチル－８－オキソ－３,４,７,８－テトラヒドロ－２,７－ナフチリジン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(２８０ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ、１当量)を用いてｔｅｒｔ－ブチル ５－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(ビニルスルホンアミド)フェニル)－７－メチル－８－オキソ－３,４,７,８－テトラヒドロ－２,７－ナフチリジン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(２０ｍｇ、６.０６％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣ－ＭＳ：５７４[Ｍ＋Ｈ]＋
工程９：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２,５,６,７,８－ヘキサヒドロ－２,７－ナフチリジン－４－イル)フェニル)エテンスルホンアミドの合成：０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル ５－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(ビニルスルホンアミド)フェニル)－７－メチル－８－オキソ－３,４,７,８－テトラヒドロ－２,７－ナフチリジン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(２０ｇ、０.０３４ｍｍｏｌ、１当量)のＤＣＭ(４ｍＬ)溶液にＴＦＡ(６０ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ、１５当量)をゆっくりと添加し、混合物を室温で撹拌し、ＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。４８時間後に反応が完了し、混合物を減圧下で濃縮し、化合物１４をトリフルオロ酢酸塩(灰白色固体)(１２ｍｇ、７２.７２％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ：４７４[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)δ ７.６２(ｓ、１Ｈ)、７.１８(ｄｄ、Ｊ＝２.１９、４.３８Ｈｚ、２Ｈ)、７.０５－７.１４(ｍ、２Ｈ)、６.９６(ｔ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、６.７９－６.８５(ｍ、１Ｈ)、６.７０(ｄｄ、Ｊ＝１０.０９、１６.６６Ｈｚ、１Ｈ)、６.１５(ｄ、Ｊ＝１６.６６Ｈｚ、１Ｈ)、５.９９(ｄ、Ｊ＝９.６５Ｈｚ、１Ｈ)、４.１０(ｓ、２Ｈ)、３.５９(ｓ、３Ｈ)、３.４０(ｔ、Ｊ＝６.１４Ｈｚ、２Ｈ)、２.９２(ｂｒｓ、１Ｈ)、２.７０(ｂｒｓ、１Ｈ)。
実施例Ｓ－２２：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)－Ｎ－メチルエテンスルホンアミドの合成：(一般的方法１０) 化合物１５
Figure 2022509534000254
 工程１：４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－Ｎ－メチル－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンの合成：中間体４(５００ｍｇ、１.４４ｍｍｏｌ、１当量)のアセトン(５０ｍＬ)溶液に炭酸カリウム(２３８ｍｇ、１.７２９０ｍｍｏｌ、１.２当量)を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。その後、室温でヨウ化メチル(２４５ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ、１.２当量)を混合物に添加し、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。４８時間後、混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(１００ｍＬ)、塩水(１５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の物質を得て、これをコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－Ｎ－メチル－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンを粘性液体(１８０ｍｇ、３４.６１％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.３１(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.８３－６.９１(ｍ、３Ｈ)、６.６８(ｄｄ、Ｊ＝２.６３、８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、６.５０(ｄ、Ｊ＝５.７０Ｈｚ、１Ｈ)、５.６９(ｂｒｓ、１Ｈ)、２.６２－２.６９(ｍ、３Ｈ)、１.０５－１.０８(ｍ、１２Ｈ)
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ５－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(メチルアミノ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメートの合成：一般的方法６、工程１に従って、４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－Ｎ－メチル－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(１４０ｍｇ、０.４４１３ｍｍｏｌ、１.０当量)および中間体６(１７４ｍｇ、０.４８５５ｍｍｏｌ、１.１当量)を用いてｔｅｒｔ－ブチル ５－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(メチルアミノ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(８５ｍｇ、４１％)明黄色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４７２[Ｍ＋１]＋
工程３：５－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(メチルアミノ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：０℃で、トリフルオロ酢酸(１.２ｍＬ)をｔｅｒｔ－ブチル ５－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(メチルアミノ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(８５ｍｇ、０.１８０４ｍｍｏｌ、１当量)に添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。２時間後に反応が完了し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１００ｍＬ)、水(１００ｍＬ)、塩水(１５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、５－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(メチルアミノ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オンを灰白色固体(２４０ｍｇ、９４％)として得た。
ＬＣＭＳ：３７２[Ｍ＋１]＋
工程４：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)－Ｎ－メチルエテンスルホンアミドの合成：一般的方法５に従って、５－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(メチルアミノ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(１１０ｍｇ、０.２９７２ｍｍｏｌ、１当量)を用いて化合物１５(７ｍｇ、０.６％)を製造した。５－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(メチルアミノ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オンは、一般的方法９、工程１～３に従って製造した。
ＬＣＭＳ：４６２[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ７.４３(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、７.３０(ｄｄ、Ｊ＝２.６３、８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.０５－７.１４(ｍ、２Ｈ)、７.００(ｄ、Ｊ＝５.７０Ｈｚ、１Ｈ)、６.９０(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、２Ｈ)、６.６９－６.７７(ｍ、１Ｈ)、６.５２(ｓ、１Ｈ)、６.１０－６.１８(ｍ、２Ｈ)、３.６０(ｓ、３Ｈ)、３.２５(ｓ、３Ｈ)、２.７９(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－２３：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(５－(ジメチルアミノ)－１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)エテンスルホンアミドの合成：(一般的方法１１) 化合物１６
Figure 2022509534000255
 工程１：一般的方法９、工程２に従って、中間体６(５００ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ)を用いて３－アミノ－５－ブロモ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：３－アミノ－５－ブロモ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン(２８０ｍｇ、８３.８％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：２０３[Ｍ＋１]＋、２０５[Ｍ＋２]＋
工程２：５－ブロモ－３－(ジメチルアミノ)－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：０℃で、撹拌した３－アミノ－５－ブロモ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン(２５０ｍｇ、１.２３ｍｍｏｌ、１当量)のメタノール(１２ｍＬ)溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(１９４ｍｇ、３.０９ｍｍｏｌ、２.５当量)を分割して添加し、０℃でホルムアルデヒド(０.３４ｍＬ)をゆっくりと添加した。混合物を室温で２時間撹拌し；その後、２Ｎ－ＨＣｌ(２０ｍＬ)を混合物に添加し、３０分間撹拌した。反応をＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。２.５時間後に反応が完了し、混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(５０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、５－ブロモ－３－(ジメチルアミノ)－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オンを灰白色固体(２００ｍｇ、７０.４２％)として得た。
ＬＣＭＳ：２３１[Ｍ＋１]＋、２３３[Ｍ＋２]＋
工程３：５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－３－(ジメチルアミノ)－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法６、工程１に従って、５－ブロモ－３－(ジメチルアミノ)－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン(１８０ｍｇ、０.７８２６ｍｍｏｌ、１.０当量)および中間体４(２９８ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ、１.１当量)を用いて５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－３－(ジメチルアミノ)－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン(２２０ｍｇ、７６％、粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３７２[Ｍ＋１]＋
工程４：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(５－(ジメチルアミノ)－１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)エテンスルホンアミドの合成：一般的方法５に従って、５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－３－(ジメチルアミノ)－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン(１１０ｍｇ、０.２９７２ｍｍｏｌ、１当量)を用いて化合物１６(２５ｍｇ、１８％)を製造した。
ＬＣＭＳ：４６２[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ７.４６(ｓ、１Ｈ)、７.２６(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.１７(ｄｄ、Ｊ＝８.８、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１２－７.０２(ｍ、２Ｈ)、６.９８－６.８２(ｍ、３Ｈ)、６.７１(ｄｄ、Ｊ＝１６.５、１０.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.１７(ｄ、Ｊ＝１６.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.９９(ｄ、Ｊ＝１０.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.５９(ｓ、３Ｈ)、２.８０(ｓ、６Ｈ)。
実施例Ｓ－２４：Ｎ－(３－(５－アミノ－１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)－４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)エテンスルホンアミド：化合物１７
Figure 2022509534000256
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イルカルバメートの合成：一般的方法６、工程１に従って、中間体６(１５０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ、１当量)を用いてｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イルカルバメート(２１０ｍｇ、９６％、粘性固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４４４[Ｍ＋１]＋
工程２：３－アミノ－５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法９、工程３に従って、ｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イルカルバメート(２３０ｍｇ、０.５１８ｍｍｏｌ)を用いて３－アミノ－５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン(１３０ｍｇ、７３％、粘性固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３４４[Ｍ＋１]＋
工程３：Ｎ－(３－(５－アミノ－１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)－４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)エテンスルホンアミドの合成：一般的方法５に従って、３－アミノ－５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン(１３０ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ、１当量)を用いて化合物１７(１５ｍｇ、９％)を製造した。
ＬＣＭＳ：４３４[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ７.２３(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、７.１２－７.１６(ｍ、２Ｈ)、７.０７(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.８３－６.９６(ｍ、４Ｈ)、６.７０(ｄｄ、Ｊ＝９.８７、１６.４４Ｈｚ、１Ｈ)、６.１６(ｄ、Ｊ＝１６.６６Ｈｚ、１Ｈ)、５.９９(ｄ、Ｊ＝９.６５Ｈｚ、１Ｈ)、３.６０(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－２５：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)エテンスルホンアミド：化合物１８の合成
Figure 2022509534000257
 工程１：４－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)イソキノリン－１(２Ｈ)－オンの合成：一般的方法６、工程１に従って、４－ブロモイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１５０ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)イソキノリン－１(２Ｈ)－オン(７０ｍｇ、２９％、白色棒状固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３６５[Ｍ＋１]＋、３６７[Ｍ＋２]＋
工程２：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)エテンスルホンアミドの合成：一般的方法５に従って、４－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)イソキノリン－１(２Ｈ)－オン(７０ｍｇ、０.１９２ｍｍｏｌ、１当量)を用いて化合物１８(４ｍｇ、４.６％)を製造した。
ＬＣＭＳ：４５５[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ８.３４(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.６５－７.７２(ｍ、１Ｈ)、７.５４(ｔ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３９(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.２８(ｄｄ、Ｊ＝２.６３、８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.２２(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、７.１１(ｓ、１Ｈ)、６.８９－６.９７(ｍ、３Ｈ)、６.６８－６.８１(ｍ、２Ｈ)、６.１６(ｄ、Ｊ＝１６.６６Ｈｚ、１Ｈ)、６.０１(ｄ、Ｊ＝９.６５Ｈｚ、１Ｈ)。
実施例Ｓ－２６：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリミジン－５－イル)フェニル)エテンスルホンアミド：化合物１９の合成
Figure 2022509534000258
 工程１：５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチルピリミジン－２(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法６、工程１に従って、５－ブロモ－１－メチルピリミジン－２(１Ｈ)－オン(１００ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)イソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１３０ｍｇ、７５％、白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３３０[Ｍ＋１]＋
工程２：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリミジン－５－イル)フェニル)エテンスルホンアミドの合成：一般的方法５に従って、５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチルピリミジン－２(１Ｈ)－オン(７０ｍｇ、０.２１２ｍｍｏｌ、１当量)を用いて化合物１９(４０ｍｇ、４５％)を製造した。
ＬＣＭＳ：４２０[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)δ ８.８７(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.６１(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.３３(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.０６－７.２４(ｍ、２Ｈ)、６.９７(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.８３(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、６.７１(ｄｄ、Ｊ＝１０.０９、１６.６６Ｈｚ、１Ｈ)、６.１６(ｄ、Ｊ＝１６.６６Ｈｚ、１Ｈ)、５.９８(ｄ、Ｊ＝１０.０９Ｈｚ、１Ｈ)、３.６８(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－２７：Ｎ－(４－メトキシ－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)エテンスルホンアミドの合成：(一般的方法１２) 化合物２０
Figure 2022509534000259
 工程１：一般的方法１、工程３に従って、３－ブロモ－４－メトキシアニリン(１ｇ、４.９４ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－メトキシ－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンの合成：４－メトキシ－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(１５０ｍｇ、１０％、黄色液体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ６.９３(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、６.７４(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、６.６０(ｄｄ、Ｊ＝２.６３、８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、３.７１－３.９５(ｍ、３Ｈ)、１.３９－１.６３(ｍ、１２Ｈ)
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－メトキシフェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメートの合成：一般的方法６、工程１に従って、中間体６(０.１５０ｇ、０.６０５ｍｍｏｌ、１.２当量)および４－メトキシ－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.１６０ｇ、０.５０４ｍｍｏｌ、１当量)を用いてｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－メトキシフェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(１５０ｍｇ、８２％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３６０[Ｍ＋１]＋
工程３：５－(５－アミノ－２－メトキシフェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法９、工程３に従って、ｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－メトキシフェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(１５０ｍｇ、０.４１７ｍｍｏｌ)を用いて５－(５－アミノ－２－メトキシフェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(１１０ｍｇ、９９％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：２６０[Ｍ＋１]＋
工程４：Ｎ－(４－メトキシ－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)エテンスルホンアミドの合成：一般的方法５に従って、５－(５－アミノ－２－メトキシフェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(１１０ｍｇ、０.４２４ｍｍｏｌ)を用いて化合物２０(２ｍｇ、１.３５％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３５０[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ７.１２－７.２０(ｍ、２Ｈ)、６.９８－７.０５(ｍ、２Ｈ)、６.６６(ｄｄ、Ｊ＝９.８７、１６.４４Ｈｚ、１Ｈ)、６.４５(ｓ、１Ｈ)、６.０９(ｄ、Ｊ＝１６.６６Ｈｚ、１Ｈ)、５.９５(ｄ、Ｊ＝１０.０９Ｈｚ、１Ｈ)、３.８０(ｓ、３Ｈ)、３.６２(ｓ、３Ｈ)、２.８３(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－２８：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェニルアミノ)－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)エテンスルホンアミドの合成：一般的方法１３) 化合物２１
Figure 2022509534000260
 工程１：２－ブロモ－Ｎ－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－ニトロアニリンの合成：２,４－ジフルオロアニリン(１.０ｇ、４.５６ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＳＯ(１５ｍＬ)溶液にＣｓ２ＣＯ３(３ｇ、１３.００ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン(０.７６６ｇ、５.９３ｍｍｏｌ、１.３当量)を添加した。混合物を１１０℃で０.５時間撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳでモニタリングした。２時間後に反応が完了し、混合物に氷冷水(５０ｍＬ)を添加し、沈殿を得て、これをブフナー漏斗でろ過し；真空下で乾燥させ、２－ブロモ－Ｎ－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－ニトロアニリンを黄色固体(０.５００ｇ、３３.３３％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.３７(ｄ、Ｊ＝７.０２Ｈｚ、１Ｈ)、８.０３(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.３７－７.５６(ｍ、２Ｈ)、７.１４－７.２５(ｍ、１Ｈ)、６.５２(ｄ、Ｊ＝１０.５２Ｈｚ、１Ｈ)
工程２：２－ブロモ－Ｎ１－(２,４－ジフルオロフェニル)ベンゼン－１,４－ジアミンの合成：一般的方法１、工程２に従って、２－ブロモ－Ｎ－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－ニトロアニリン(０.５００ｇ、１.５２ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて２－ブロモ－Ｎ１－(２,４－ジフルオロフェニル)ベンゼン－１,４－ジアミン(２３０ｍｇ、５６％、黒色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：２９９[Ｍ＋１]＋、３０１[Ｍ＋２]＋
工程３：Ｎ１－(２,４－ジフルオロフェニル)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゼン－１,４－ジアミンの合成：一般的方法１、工程３に従って、２－ブロモ－Ｎ１－(２,４－ジフルオロフェニル)ベンゼン－１,４－ジアミン(２３０ｍｇ、０.７７４４ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いてＮ１－(２,４－ジフルオロフェニル)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゼン－１,４－ジアミン(２３０ｍｇ、５６％、黒色粘性液体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)δ ７.１７－７.２３(ｍ、１Ｈ)、７.１２(ｄ、Ｊ＝３.０７Ｈｚ、１Ｈ)、７.０２(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、６.８４(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、６.７６(ｄｄ、Ｊ＝２.８５、８.５５Ｈｚ、１Ｈ)、６.７０－６.６６(ｍ、１Ｈ)、１.３０－１.５０(ｍ、１２Ｈ)
工程４：５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェニルアミノ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法６、工程１に従って、Ｎ１－(２,４－ジフルオロフェニル)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゼン－１,４－ジアミン(３５５ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ、１.３当量)および５－ブロモ－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(２００ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ、１当量)を用いて５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェニルアミノ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(１５０ｍｇ、６３.５％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３５７[Ｍ＋１]＋
工程５：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェニルアミノ)－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)エテンスルホンアミドの合成：一般的方法５に従って、５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェニルアミノ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(１５０ｍｇ、０.４２０ｍｍｏｌ、１当量)を用いて化合物２１(３０ｍｇ、１６％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４４７[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)δ ７.１１(ｄｄ、Ｊ＝６.０、２.７Ｈｚ、２Ｈ)、６.９９(ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.９５－６.８１(ｍ、３Ｈ)、６.７８－６.６３(ｍ、２Ｈ)、６.３３(ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.１４(ｄ、Ｊ＝１６.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.９８(ｄ、Ｊ＝１０.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.５７(ｓ、３Ｈ)、２.７１(ｓ、３Ｈ)
実施例Ｓ－２９：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)エテンスルホンアミド：化合物２２の合成
Figure 2022509534000261
 工程１：５－ブロモ－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン：０℃で、撹拌した３－アミノ－５－ブロモピリジン－２(１Ｈ)－オン(５００ｍｇ、２.６４ｍｍｏｌ、１当量)のメタノール(１０ｍＬ)溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(４１５ｍｇ、６.６１ｍｍｏｌ、２.５当量)を分割して添加し、０℃でホルムアルデヒド(２３８ｍｇ、３.１７ｍｍｏｌ、１.２当量)をゆっくりと添加した。混合物を室温で１時間撹拌し；その後、２Ｎ－ＨＣｌ(２０ｍＬ)を混合物に添加し、室温で５分間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応の完了が示された。混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(５０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を得て、これをコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オンを粘性液体(１８０ｍｇ、３３.５％)として得た。
ＬＣＭＳ：２０３[Ｍ＋１]＋、２０５[Ｍ＋２]＋
工程２：５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法６、工程１に従って、中間体４(３７１ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ、１.３当量)および５－ブロモ－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(１８０ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ、１当量)を用いて５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(１００ｍｇ、３３％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３４４[Ｍ＋１]＋
工程３：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)エテンスルホンアミドの合成：一般的方法５に従って、５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ、１当量)を用いて化合物２２(７ｍｇ、０.５％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４３４[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ７.２７(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、７.１６(ｄｄ、Ｊ＝２.１９、８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.０５(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.９０(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、６.８６(ｂｒｓ、３Ｈ)、６.７１(ｄｄ、Ｊ＝９.８７、１６.８８Ｈｚ、１Ｈ)、６.５２(ｓ、１Ｈ)、６.１７(ｄ、Ｊ＝１６.６６Ｈｚ、１Ｈ)、６.００(ｄ、Ｊ＝１０.０９Ｈｚ、１Ｈ)、２.７９(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－３０：Ｎ－(３－(４－フルオロフェノキシ)－２－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：(一般的方法１４) 化合物２３
Figure 2022509534000262
 工程１’：ｔｅｒｔ－ブチル メチル(１－メチル－２－オキソ－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル)カルバメートの合成：一般的方法１、工程３に従って、ｔｅｒｔ－ブチル ５－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(２.０ｇ、６.３０ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いてｔｅｒｔ－ブチル メチル(１－メチル－２－オキソ－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル)カルバメート(１.２ｇ、５４％、粘性液体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７.２６(ｓ、２Ｈ)、３.５７(ｓ、３Ｈ)、３.１１(ｓ、３Ｈ)、１.３０(ｓ、９Ｈ)、１.２７(ｓ、１２Ｈ)
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ５－(２－フルオロ－６－ニトロフェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメートの合成：一般的方法６、工程１に従って、２－ブロモ－１－フルオロ－３－ニトロベンゼン(０.７８０ｇ、３.５４ｍｍｏｌ、１当量)およびｔｅｒｔ－ブチル メチル(１－メチル－２－オキソ－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル)カルバメート(１.２ｇ、３.５６５ｍｍｏｌ、１.１当量)を用いてｔｅｒｔ－ブチル ５－(２－フルオロ－６－ニトロフェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(８００ｍｇ、５９％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３７８[Ｍ＋１]＋
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ５－(２－(４－フルオロフェノキシ)－６－ニトロフェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメートの合成：一般的方法１３、工程１に従って、４－フルオロフェノール(０.８００ｇ、７.１３６ｍｍｏｌ、１当量)およびｔｅｒｔ－ブチル ５－(２－フルオロ－６－ニトロフェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(０.８０７ｇ、２.１４０ｍｍｏｌ、０.３当量)を用いてｔｅｒｔ－ブチル ５－(２－(４－フルオロフェノキシ)－６－ニトロフェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(４２０ｍｇ、１５％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４７０[Ｍ＋１]＋
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ５－(２－アミノ－６－(４－フルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメートの合成：一般的方法１、工程２に従って、ｔｅｒｔ－ブチル ５－(２－(４－フルオロフェノキシ)－６－ニトロフェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(４２０ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ、１当量)を用いてｔｅｒｔ－ブチル ５－(２－アミノ－６－(４－フルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(２８０ｍｇ、７１％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４４０[Ｍ＋１]＋
工程４：５－(２－アミノ－６－(４－フルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法９、工程３に従って、ｔｅｒｔ－ブチル ５－(２－アミノ－６－(４－フルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(２８０ｍｇ、０.６１２ｍｍｏｌ)を用いて５－(２－アミノ－６－(４－フルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(２００ｍｇ、６２％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３４０[Ｍ＋１]＋
工程５：Ｎ－(３－(４－フルオロフェノキシ)－２－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：一般的方法３に従って、５－(２－アミノ－６－(４－フルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(２８０ｍｇ、０.６１２ｍｍｏｌ)を用いて化合物２３(４ｍｇ、０.３２％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３９４[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)δ ７.５１(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.３５－７.４３(ｍ、１Ｈ)、７.００(ｔ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、２Ｈ)、６.９２(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、６.８５(ｄｄ、Ｊ＝４.３８、９.２１Ｈｚ、２Ｈ)、６.７８(ｓ、１Ｈ)、６.２４－６.３９(ｍ、２Ｈ)、６.１２(ｓ、１Ｈ)、５.７３(ｄｄ、Ｊ＝２.６３、９.２１Ｈｚ、１Ｈ)、３.５２(ｓ、３Ｈ)、２.６７(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－３１：Ｎ－(４－イソプロポキシ－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：(一般的方法１５) 化合物２４
Figure 2022509534000263
 工程１：２－ブロモ－１－イソプロポキシ－４－ニトロベンゼン：室温で、撹拌した２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン(１ｇ、４.５８ｍｍｏｌ、１当量)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液にプロパン－２－オール(０.７ｍＬ、９.１７ｍｍｏＬ、２当量)、トリフェニルホスフィン(４.２６ｇ、１３.７ｍｍｏｌ、３当量)およびジイソプロピル アゾジカルボキシレート(２.７ｍＬ、１３.７ｍｍｏｌ、３当量)を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。１６時間後に反応が完了し、混合物を水(２００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ×２)で抽出した。有機層を水(１００ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、２－ブロモ－１－イソプロポキシ－４－ニトロベンゼンを灰白色固体(６００ｍｇ、５１％)として得た。
ＬＣＭＳ：２６０[Ｍ＋１]＋、２６２[Ｍ＋２]＋
工程２：２－(２－イソプロポキシ－５－ニトロフェニル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロランの合成：一般的方法１、工程３に従って、２－ブロモ－１－イソプロポキシ－４－ニトロベンゼン(６００ｍｇ、２.３６ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて２－(２－イソプロポキシ－５－ニトロフェニル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(３００ｍｇ、４２％、黒色粘性液体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.４６(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、８.２４(ｄｄ、Ｊ＝２.６３、９.２１Ｈｚ、１Ｈ)、６.８８(ｄ、Ｊ＝９.２１Ｈｚ、１Ｈ)、４.５８－４.６６(ｍ、１Ｈ)、１.３９(ｓ、３Ｈ)、１.３８(ｓ、３Ｈ)、１.３６(ｓ、１２Ｈ)。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ５－(２－イソプロポキシ－５－ニトロフェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメートの合成：一般的方法６、工程１に従って、中間体４(２５０ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ、１当量)および２－(２－イソプロポキシ－５－ニトロフェニル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(２９２ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ、１.２当量)を用いてｔｅｒｔ－ブチル ５－(２－イソプロポキシ－５－ニトロフェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(１６０ｍｇ、４８.６％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４１８[Ｍ＋１]＋
工程４：５－(２－イソプロポキシ－５－ニトロフェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：４Ｎ 塩酸－１,４－ジオキサン(２ｍＬ)をｔｅｒｔ－ブチル ５－(２－イソプロポキシ－５－ニトロフェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(１６０ｍｇ、０.３８３ｍｍｏｌ、１当量)に添加し、混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。２時間後に反応が完了し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(５０ｍＬ)、水(５０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、５－(２－イソプロポキシ－５－ニトロフェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オンを褐色固体(１２０ｍｇ、９９％)として得た。
ＬＣＭＳ：３１８[Ｍ＋１]＋
工程５：５－(５－アミノ－２－イソプロポキシフェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法１、工程２に従って、５－(２－イソプロポキシ－５－ニトロフェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(１２０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ、１当量)を用いて５－(５－アミノ－２－イソプロポキシフェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(９５ｍｇ、８８％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：２８８[Ｍ＋１]＋
工程６：Ｎ－(４－イソプロポキシ－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：一般的方法３に従って、５－(５－アミノ－２－イソプロポキシフェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(９５ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１当量)を用いて化合物２４(１８ｍｇ、１６％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３４２[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)δ ７.６１(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、７.５０(ｄｄ、Ｊ＝２.６３、８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、６.９７－７.１１(ｍ、２Ｈ)、６.６１(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、６.２９－６.４７(ｍ、２Ｈ)、５.７６(ｄｄ、Ｊ＝２.４１、９.４３Ｈｚ、１Ｈ)、４.５０－４.５８(ｍ、１Ｈ)、３.６３(ｓ、３Ｈ)、２.８５(ｓ、３Ｈ)、１.２８(ｓ、３Ｈ)、１.２７(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－３２：Ｎ－(３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)－４－(ｐ－トリルオキシ)フェニル)アクリルアミド：化合物２５の合成
Figure 2022509534000264
 工程１：４－(５－アミノ－２－(ｐ－トリルオキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オンの合成：一般的方法６、工程１に従って、中間体２(２２５ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ、１.１当量)および４－ブロモ－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１５０ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アミノ－２－(ｐ－トリルオキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１２０ｍｇ、５３.５％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３５７[Ｍ＋１]＋
工程２：Ｎ－(３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)－４－(ｐ－トリルオキシ)フェニル)アクリルアミドの合成：一般的方法３に従って、４－(５－アミノ－２－(ｐ－トリルオキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(８０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ、１当量)を用いて化合物２５(１７ｍｇ、１８.５％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４１１[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ８.３４(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、７.６４－７.７５(ｍ、３Ｈ)、７.５３(ｓ、１Ｈ)、７.４４(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、７.２７(ｓ、１Ｈ)、７.０４(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、６.９１－７.０１(ｍ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、２Ｈ)、６.５６－６.６４(ｍ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、２Ｈ)、６.３１－６.４９(ｍ、２Ｈ)、５.７８(ｄｄ、Ｊ＝２.４１、９.４３Ｈｚ、１Ｈ)、３.５７(ｓ、３Ｈ)、２.２１(ｓ、３Ｈ)
実施例Ｓ－３３：Ｎ－(４－(４－フルオロフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミド：化合物２６の合成
Figure 2022509534000265
 工程１：４－(５－アミノ－２－(４－フルオロフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オンの合成：一般的方法６、工程１に従って、中間体１(１５２ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ、１.１当量)および４－ブロモ－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アミノ－２－(４－フルオロフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１２０ｍｇ、８０％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３６１[Ｍ＋１]＋
工程２：Ｎ－(４－(４－フルオロフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：一般的方法３に従って、４－(５－アミノ－２－(４－フルオロフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１２０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１当量)を用いて化合物２６(３２ｍｇ、２３％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４１５[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ８.３５(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.６４－７.７６(ｍ、３Ｈ)、７.５３(ｓ、１Ｈ)、７.４３(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.３０(ｓ、１Ｈ)、７.０８(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、６.８９(ｔ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、２Ｈ)、６.６８－６.７３(ｍ、２Ｈ)、６.３３－６.４８(ｍ、２Ｈ)、５.７９(ｄｄ、Ｊ＝２.１９、９.６５Ｈｚ、１Ｈ)、３.５９(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－３４：Ｎ－(３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)－４－(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミドの合成：化合物２７
Figure 2022509534000266
 工程１：３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－４－(トリフルオロメトキシ)アニリンの合成：一般的方法１、工程３に従って、３－ブロモ－４－(トリフルオロメトキシ)アニリン(１ｇ、３.９０ｍｍｏｌ、１当量)を用いて３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－４－(トリフルオロメトキシ)アニリン(４００ｍｇ、３４％、黒色棒状固体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ７.２６(ｓ、２Ｈ)、６.９９－７.０７(ｍ、２Ｈ)、６.７３(ｄ、Ｊ＝３.０７Ｈｚ、１Ｈ)、１.３４(ｓ、１２Ｈ)
工程２：４－(５－アミノ－２－(トリフルオロメトキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オンの合成：一般的方法６、工程１に従って、３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－４－(トリフルオロメトキシ)アニリン(１４０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ、１.１当量)および４－ブロモ－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アミノ－２－(トリフルオロメトキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１００ｍｇ、７１.５％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３３５[Ｍ＋１]＋
工程３：Ｎ－(３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)－４－(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミドの合成：一般的方法３に従って、４－(５－アミノ－２－(トリフルオロメトキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１００ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ、１当量)を用いて化合物２７(１１ｍｇ、９.５％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３８９[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ８.４２(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、７.７７－７.９０(ｍ、２Ｈ)、７.６８(ｓ、１Ｈ)、７.５８(ｓ、１Ｈ)、７.３９－７.５０(ｍ、２Ｈ)、７.２６(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、６.３８－６.４６(ｍ、２Ｈ)、５.８０(ｄｄ、Ｊ＝２.６３、８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、３.６８(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－３５：Ｎ－(４－(４－フルオロフェノキシ)－３－(２－イソプロピル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：(一般的方法１６) 化合物２８
Figure 2022509534000267
 工程１：４－ブロモ－２－イソプロピルイソキノリン－１(２Ｈ)－オンの合成：撹拌した４－ブロモイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(２００ｍｇ、０.８９２ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＳＯ(１０ｍＬ)溶液にＣｓ２ＣＯ３(７２５ｍｇ、２.２３ｍｍｏｌ、２.５当量)を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。その後、２－ヨードプロパン(０.３０３ｇ、１.７８ｍｍｏｌ、２当量)を混合物に添加し、混合物を８５℃で加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳでモニタリングした。２時間後に反応が完了し、混合物を水(１００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)で抽出した。有機層を塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を得て、これをコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４－ブロモ－２－イソプロピルイソキノリン－１(２Ｈ)－オンを灰白色固体(１４０ｍｇ、５９％)として得た。
ＬＣＭＳ：２６６[Ｍ＋１]＋、２６８[Ｍ＋２]＋
工程２：４－(５－アミノ－２－(４－フルオロフェノキシ)フェニル)－２－イソプロピルイソキノリン－１(２Ｈ)－オンの合成：一般的方法６、工程１に従って、中間体１(１９１ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ、１.１当量)および４－ブロモ－２－イソプロピルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１４０ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アミノ－２－(４－フルオロフェノキシ)フェニル)－２－イソプロピルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(９０ｍｇ、４４％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３８９[Ｍ＋１]＋
工程３：Ｎ－(４－(４－フルオロフェノキシ)－３－(２－イソプロピル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：一般的方法３に従って、４－(５－アミノ－２－(４－フルオロフェノキシ)フェニル)－２－イソプロピルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(９０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ、１当量)を用いて化合物２８(３１ｍｇ、３０％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４４３[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ８.３５(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.７３－７.７９(ｍ、２Ｈ)、７.６６－７.７２(ｍ、１Ｈ)、７.５５(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.４３(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、７.２５(ｓ、１Ｈ)、７.１７(ｄ、Ｊ＝９.６５Ｈｚ、１Ｈ)、６.８５(ｔ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、２Ｈ)、６.５７－６.６９(ｍ、２Ｈ)、６.３３－６.５０(ｍ、２Ｈ)、５.８０(ｄｄ、Ｊ＝２.１９、９.６５Ｈｚ、１Ｈ)、５.２０-5.３１(ｍ、１Ｈ)、１.３８(ｂｒｓ、３Ｈ)、１.２２(ｂｒｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－３６：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(５－(ジメチルアミノ)－１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミド：化合物２９の合成
Figure 2022509534000268
 工程１：３－アミノ－５－ブロモ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法９、工程２に従って、中間体６(５００ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ)を用いて３－アミノ－５－ブロモ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン(２８０ｍｇ、８３.８％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：２０３[Ｍ＋１]＋、２０５[Ｍ＋２]＋
工程２：５－ブロモ－３－(ジメチルアミノ)－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法１０、工程２に従って、３－アミノ－５－ブロモ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン(２５０ｍｇ、１.２３ｍｍｏｌ、１当量)を用いて５－ブロモ－３－(ジメチルアミノ)－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン(２００ｍｇ、７０.４２％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：２３１[Ｍ＋１]＋、２３３[Ｍ＋２]＋
工程３：５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－３－(ジメチルアミノ)－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法６、工程１に従って、５－ブロモ－３－(ジメチルアミノ)－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン(１８０ｍｇ、０.７８２６ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ)および中間体４(２９８ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ、１.１当量)を用いて５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－３－(ジメチルアミノ)－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン(２２０ｍｇ、７６％、粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３７２[Ｍ＋１]＋
工程４：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(５－(ジメチルアミノ)－１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：一般的方法３に従って、５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－３－(ジメチルアミノ)－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン(１００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ、１当量)を用いて化合物２９(２２ｍｇ、１９％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４２６[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ７.８８(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、７.７４(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、７.５７(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５０(ｄｄ、Ｊ＝２.４１、８.５５Ｈｚ、１Ｈ)、７.０９(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.９２－７.０１(ｍ、２Ｈ)、６.８９(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.３７－６.４５(ｍ、２Ｈ)、５.８０(ｄｄ、Ｊ＝３.０７、９.２１Ｈｚ、１Ｈ)、３.６４(ｓ、３Ｈ)、２.９８(ｓ、６Ｈ)。
実施例Ｓ－３７：Ｎ－(４－(４－フルオロフェノキシ)－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミド：化合物３０の合成
Figure 2022509534000269
 工程１：２－ブロモ－１－(４－フルオロフェノキシ)－４－ニトロベンゼンの合成：一般的方法１３、工程１に従って、４－フルオロフェノール(２ｇ、３.０５ｍｍｏｌ、１.２当量)を用いて２－ブロモ－１－(４－フルオロフェノキシ)－４－ニトロベンゼン(４.２ｇ、９９％、黒色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３１２[Ｍ＋１]＋、３１４[Ｍ＋２]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ７.１３(ｔ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、２Ｈ)、６.８４－６.９０(ｍ、２Ｈ)、６.７７－６.８４(ｍ、２Ｈ)、６.６０(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)。
工程２：３－ブロモ－４－(４－フルオロフェノキシ)アニリンの合成：一般的方法１、工程２に従って、２－ブロモ－１－(４－フルオロフェノキシ)－４－ニトロベンゼン(４.２ｇ、１３.４６ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて３－ブロモ－４－(４－フルオロフェノキシ)アニリン(３.７ｇ、９８％、黒色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：２８２[Ｍ＋１]＋、２８４[Ｍ＋２]＋
工程３：４－(４－フルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンの合成：一般的方法１、工程３に従って、３－ブロモ－４－(４－フルオロフェノキシ)アニリン(３.７ｇ、１３.１２ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて４－(４－フルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(３.４８ｇ、８１％、黒色粘性液体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ７.０８(ｄ、Ｊ＝３.０７Ｈｚ、１Ｈ)、６.８２－６.９４(ｍ、４Ｈ)、６.７９(ｄ、Ｊ＝３.０７Ｈｚ、１Ｈ)、６.７３－６.７７(ｍ、２Ｈ)、１.１３(ｓ、１２Ｈ)。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－(４－フルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメートの合成：一般的方法６、工程１に従って、３－ブロモ－４－(４－フルオロフェノキシ)アニリン(３.７ｇ、１３.１２ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いてｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－(４－フルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(３.４８ｇ、５８％、明褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４４０[Ｍ＋１]＋
工程５：５－(５－アミノ－２－(４－フルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：４Ｎ 塩酸－１,４－ジオキサン溶液(３ｍＬ)をｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－(４－フルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(０.２４０ｇ、０.５４ｍｍｏｌ)に添加し、混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。２時間後に反応が完了し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２５０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１００ｍＬ)、水(１００ｍＬ)、塩水(１５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、５－(５－アミノ－２－(４－フルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オンを粘度の高い固体(１８０ｍｇ、９７％)として得た。
ＬＣＭＳ：３４０[Ｍ＋１]＋
工程６：Ｎ－(４－(４－フルオロフェノキシ)－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：一般的方法３に従って、５－(５－アミノ－２－(４－フルオロフェノキシ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(１２０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ、１当量)を用いて化合物３０(１２ｍｇ、９％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３９４[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ７.８１(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、７.５７(ｓ、１Ｈ)、６.９６－７.１０(ｍ、４Ｈ)、６.８１－６.９０(ｍ、２Ｈ)、６.３７－６.４９(ｍ、３Ｈ)、５.７９(ｄｄ、Ｊ＝２.４１、９.４３Ｈｚ、１Ｈ)、３.５７(ｓ、３Ｈ)、２.７３(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－３８：Ｎ－(４－(４－クロロフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミド：化合物３１の合成
Figure 2022509534000270
 工程１：２－ブロモ－１－(４－クロロフェノキシ)－４－ニトロベンゼンの合成：一般的方法１３、工程１に従って、４－クロロフェノール(０.７０ｇ、５.４ｍｍｏｌ、１.２当量)を用いて２－ブロモ－１－(４－クロロフェノキシ)－４－ニトロベンゼン(１.４ｇ、９４％、褐色液体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.５５(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、８.１１(ｄｄ、Ｊ＝２.６３、８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.３６－７.４８(ｍ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、２Ｈ)、６.９９－７.０９(ｍ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、２Ｈ)、６.８６(ｄ、Ｊ＝９.２１Ｈｚ、１Ｈ)。
工程２：３－ブロモ－４－(４－クロロフェノキシ)アニリンの合成：一般的方法１、工程２に従って、２－ブロモ－１－(４－クロロフェノキシ)－４－ニトロベンゼン(１.４ｇ、４.２ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ)を用いて３－ブロモ－４－(４－クロロフェノキシ)アニリン(１.１９ｇ、９４％、黒色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：２９８[Ｍ＋１]＋、３００[Ｍ＋２]＋
工程３：４－(４－クロロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンの合成：一般的方法１、工程３に従って、３－ブロモ－４－(４－クロロフェノキシ)アニリン(１.２ｇ、４.０ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて４－(４－クロロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(１ｇ、７２％、黒色粘性液体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ７.１６(ｄ、Ｊ＝９.２１Ｈｚ、２Ｈ)、７.０９(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、６.８３－６.８９(ｍ、２Ｈ)、６.８０(ｄ、Ｊ＝３.０７Ｈｚ、１Ｈ)、６.７３－６.７７(ｍ、１Ｈ)、１.１２(ｓ、１２Ｈ)。
工程４：４－(５－アミノ－２－(４－クロロフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オンの合成：一般的方法６、工程１に従って、４－(４－クロロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.１７ｇ、０.５０ｍｍｏｌ、１.２当量)を用いて４－(５－アミノ－２－(４－クロロフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(０.１５ｇ、９５％、明褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３７７[Ｍ＋１]＋
工程５：Ｎ－(４－(４－クロロフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミド：一般的方法３に従って、４－(５－アミノ－２－(４－クロロフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１００ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ、１当量)を用いて化合物３１(２０ｍｇ、１７％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４３１[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ８.３４(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、７.７２－７.７９(ｍ、２Ｈ)、７.６６(ｓ、１Ｈ)、７.５３(ｓ、１Ｈ)、７.４２(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.２８(ｓ、１Ｈ)、７.０７－７.１９(ｍ、３Ｈ)、６.６５(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、２Ｈ)、６.３３－６.５０(ｍ、２Ｈ)、５.７９(ｄｄ、Ｊ＝２.１９、９.６５Ｈｚ、１Ｈ)、３.５７(ｓ、３Ｈ)
実施例Ｓ－３９：Ｎ－(４－(４－クロロ－３－フルオロフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：化合物３２
Figure 2022509534000271
 工程１：２－ブロモ－１－(４－クロロ－３－フルオロフェノキシ)－４－ニトロベンゼンの合成：一般的方法１３、工程１に従って、４－クロロ－３－フルオロフェノール(０.８０ｇ、５.４ｍｍｏｌ、１.２当量)を用いて２－ブロモ－１－(４－クロロ－３－フルオロフェノキシ)－４－ニトロベンゼン(１ｇ、６４％、褐色液体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ８.４６－８.６２(ｍ、１Ｈ)、８.１６(ｄｄ、Ｊ＝２.６３、８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.３９－７.５６(ｍ、１Ｈ)、６.７３－７.０２(ｍ、３Ｈ)。
工程２：３－ブロモ－４－(４－クロロ－３－フルオロフェノキシ)アニリンの合成：一般的方法１、工程２に従って、２－ブロモ－１－(４－クロロ－３－フルオロフェノキシ)－４－ニトロベンゼン(１.４ｇ、４.２ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて３－ブロモ－４－(４－クロロ－３－フルオロフェノキシ)アニリン(０.９７ｇ、９４％、黒色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３１６[Ｍ＋１]＋、３１８[Ｍ＋２]＋
工程３：４－(４－クロロ－３－フルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンの合成：一般的方法１、工程３に従って、３－ブロモ－４－(４－クロロ－３－フルオロフェノキシ)アニリン(０.９７ｇ、３.０６ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて４－(４－クロロ－３－フルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.７００ｇ、６３％、黒色粘性液体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ７.１９(ｔ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１０(ｄ、Ｊ＝３.０７Ｈｚ、１Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、６.７６－６.８２(ｍ、１Ｈ)、６.６９(ｄ、Ｊ＝９.２１Ｈｚ、１Ｈ)、６.５２－６.６２(ｍ、１Ｈ)、１.１４(ｓ、１２Ｈ)。
工程４：４－(５－アミノ－２－(４－クロロ－３－フルオロフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オンの合成：一般的方法６、工程１に従って、４－(４－クロロ－３－フルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.１００ｇ、０.４２ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて４－(５－アミノ－２－(４－クロロ－３－フルオロフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(０.１００ｇ、６１％、明褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３９５[Ｍ＋１]＋
工程５：Ｎ－(４－(４－クロロ－３－フルオロフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：一般的方法３に従って、４－(５－アミノ－２－(４－クロロ－３－フルオロフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ、１当量)を用いて化合物３１(１５ｍｇ、１３％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４４９[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ８.３４(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.７５－７.８４(ｍ、２Ｈ)、７.６７(ｓ、１Ｈ)、７.５４(ｓ、１Ｈ)、７.４１(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.３１(ｓ、１Ｈ)、７.１６－７.２５(ｍ、２Ｈ)、６.５５(ｄ、Ｊ＝１０.５２Ｈｚ、１Ｈ)、６.４８(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.３５－６.４６(ｍ、２Ｈ)、５.８０(ｄｄ、Ｊ＝２.４１、９.４３Ｈｚ、１Ｈ)、３.５７(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－４０：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)プロピオールアミド：化合物７４の合成
Figure 2022509534000272
 工程１：４－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オンの合成：一般的方法６、工程１に従って、中間体４(４０１ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ、１.１当量)を用いて４－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(３３０ｍｇ、８３％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３７９[Ｍ＋１]＋
工程２：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)プロピオールアミドの合成：一般的方法４に従って、プロピオール酸(０.０１８ｇ、０.２６４ｍｍｏｌ、１当量)を用いて化合物７４(１１ｍｇ、１０％)を製造した。
ＬＣＭＳ：４３１[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)δ ８.３５(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、７.６１－７.７０(ｍ、３Ｈ)、７.５４(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.３３－７.４４(ｍ、２Ｈ)、６.８７－７.００(ｍ、３Ｈ)、６.７８(ｂｒｓ、２Ｈ)、３.６４(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－４１：Ｎ－(４－(４－メトキシフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミド：化合物４０９の合成
Figure 2022509534000273
 工程１：２－ブロモ－１－(４－メトキシフェノキシ)－４－ニトロベンゼンの合成：一般的方法１３、工程１に従って、４－メトキシフェノール(０.６７７ｇ、５.４４ｍｍｏｌ、１.２当量)を用いて２－ブロモ－１－(４－メトキシフェノキシ)－４－ニトロベンゼン(１.４ｇ、９５％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３２４[Ｍ＋１]＋、３２６[Ｍ＋２]＋
工程２：３－ブロモ－４－(４－メトキシフェノキシ)アニリンの合成：一般的方法１、工程２に従って、２－ブロモ－１－(４－メトキシフェノキシ)－４－ニトロベンゼン(１.４ｇ、４.３５８ｍｍｏｌ、１当量)を用いて３－ブロモ－４－(４－メトキシフェノキシ)アニリン(１.２ｇ、９４％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：２９４[Ｍ＋１]＋、２９６[Ｍ＋２]＋
工程３：４－(４－メトキシフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンの合成：一般的方法１、工程３に従って、３－ブロモ－４－(４－メトキシフェノキシ)アニリン(１.２ｇ、４.０７９ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(４－メトキシフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.８ｇ、５８％、灰白色固体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７.２６(ｓ、２Ｈ)、７.０６(ｄ、Ｊ＝３.０７Ｈｚ、１Ｈ)、６.８９(ｓ、１Ｈ)、６.８２(ｔｄ、Ｊ＝２.５８、８.８８Ｈｚ、２Ｈ)、６.６６(ｓ、１Ｈ)、３.６０(ｓ、３Ｈ),１.１５(ｓ、１２Ｈ)。
工程４：４－(５－アミノ－２－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オンの合成：一般的方法６、工程１に従って、４－(４－メトキシフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.１７１ｇ、０.５０４ｍｍｏｌ、１.２当量)を用いて４－(５－アミノ－２－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(０.０９ｇ、５８％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３７３[Ｍ＋１]＋
工程５：Ｎ－(４－(４－メトキシフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：一般的方法３に従って、４－(５－アミノ－２－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(０.０９ｇ、０.２４１ｍｍｏｌ、１当量)を用いて化合物４０９(９ｍｇ、９％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４２７[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ８.３５(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.６１－７.７４(ｍ、３Ｈ)、７.５３(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４５(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.３０(ｓ、１Ｈ)、６.９９(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、６.７２－６.７９(ｍ、２Ｈ)、６.６４－６.７２(ｍ、２Ｈ)、６.３１－６.４６(ｍ、２Ｈ)、５.７７(ｄ、Ｊ＝９.２１Ｈｚ、１Ｈ)、３.７０(ｓ、３Ｈ)、３.６０(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－４２：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)ブト－２－ｙｎアミド：化合物３９３の合成
Figure 2022509534000274
 工程１：４－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オンの合成：一般的方法６、工程１に従って、４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.４３７ｇ、１.２６ｍｍｏｌ、１.２当量)を用いて４－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(０.３９０ｇ、９８％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３７９[Ｍ＋１]＋
工程２：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)ブト－２－ｙｎアミドの合成：化合物３９３(０.０１ｇ、９％、灰白色固体)
ＬＣＭＳ：４４５[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ８.３５(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.５９－７.７２(ｍ、３Ｈ)、７.５４(ｄ、Ｊ＝７.０２Ｈｚ、１Ｈ)、７.４１(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.３６(ｓ、１Ｈ)、６.８７－７.００(ｍ、３Ｈ)、６.７７(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.６３(ｓ、３Ｈ)、２.０３(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－４３：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェニルアミノ)－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：化合物２８８
Figure 2022509534000275
 工程１：２－ブロモ－Ｎ－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－ニトロアニリンの合成：一般的方法１３、工程１に従って、２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン(０.７６６ｇ、５.９３ｍｍｏｌ、１.３当量)を用いて２－ブロモ－Ｎ－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－ニトロアニリン(０.５００ｇ、３３.３３％、黄色固体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ８.３７(ｄ、Ｊ＝７.０２Ｈｚ、１Ｈ)、８.０３(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.３７－７.５６(ｍ、２Ｈ)、７.１４－７.２５(ｍ、１Ｈ)、６.５２(ｄ、Ｊ＝１０.５２Ｈｚ、１Ｈ)。
工程２：２－ブロモ－Ｎ１－(２,４－ジフルオロフェニル)ベンゼン－１,４－ジアミンの合成：一般的方法１、工程２に従って、２－ブロモ－Ｎ－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－ニトロアニリン(０.５００ｇ、１.５２ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ)を用いて２－ブロモ－Ｎ１－(２,４－ジフルオロフェニル)ベンゼン－１,４－ジアミン(２３０ｍｇ、５６％、黒色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：２９９[Ｍ＋１]＋、３００[Ｍ＋２]＋
工程３：Ｎ１－(２,４－ジフルオロフェニル)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゼン－１,４－ジアミンの合成：一般的方法１、工程３に従って、２－ブロモ－Ｎ１－(２,４－ジフルオロフェニル)ベンゼン－１,４－ジアミン(２３０ｍｇ、０.７７４４ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いてＮ１－(２,４－ジフルオロフェニル)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゼン－１,４－ジアミン(２３０ｍｇ、５６％、黒色粘性液体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ７.１７－７.２３(ｍ、１Ｈ)、７.１２(ｄ、Ｊ＝３.０７Ｈｚ、１Ｈ)、７.０２(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、６.８４(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、６.７６(ｄｄ、Ｊ＝２.８５、８.５５Ｈｚ、１Ｈ)、６.７－６.６６(ｍ、１Ｈ)、１.３０－１.５０(ｍ、１２Ｈ)。
工程４：５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェニルアミノ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン：一般的方法６、工程１に従って、Ｎ１－(２,４－ジフルオロフェニル)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゼン－１,４－ジアミン(２８７ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ、１.５当量)および５－ブロモ－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(１２０ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ、１当量)を用いて５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェニルアミノ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(９０ｍｇ、４６％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３５７[Ｍ＋１]＋
工程５：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェニルアミノ)－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：一般的方法３に従って、５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェニルアミノ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(０.０９ｇ、０.２５ｍｍｏｌ、１当量)を用いて化合物２８８(１０ｍｇ、１０％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４１１[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ７.６３(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、７.４３－７.５３(ｍ、１Ｈ)、７.０６(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、６.９８(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、６.８３－６.９３(ｍ、２Ｈ)、６.７３(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.２５－６.５０(ｍ、３Ｈ)、５.７７(ｄｄ、Ｊ＝２.１９、９.６５Ｈｚ、２Ｈ)、３.５８(ｓ、３Ｈ)、２.７２(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－４４：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェニルアミノ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミド：化合物３０５の合成
Figure 2022509534000276
 工程１：２－ブロモ－Ｎ－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－ニトロアニリンの合成：一般的方法１３、工程１に従って、２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン(０.７６６ｇ、５.９３ｍｍｏｌ、１.３当量)を用いて２－ブロモ－Ｎ－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－ニトロアニリン(０.５００ｇ、３３.３３％、黄色固体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ８.３７(ｄ、Ｊ＝７.０２Ｈｚ、１Ｈ)、８.０３(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.３７－７.５６(ｍ、２Ｈ)、７.１４－７.２５(ｍ、１Ｈ)、６.５２(ｄ、Ｊ＝１０.５２Ｈｚ、１Ｈ)。
工程２：２－ブロモ－Ｎ１－(２,４－ジフルオロフェニル)ベンゼン－１,４－ジアミンの合成：一般的方法１、工程２に従って、２－ブロモ－Ｎ－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－ニトロアニリン(０.５００ｇ、１.５２ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ)を用いて２－ブロモ－Ｎ１－(２,４－ジフルオロフェニル)ベンゼン－１,４－ジアミン(２３０ｍｇ、５６％、黒色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：２９９[Ｍ＋１]＋、３０１[Ｍ＋２]＋
工程３：Ｎ１－(２,４－ジフルオロフェニル)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゼン－１,４－ジアミンの合成：一般的方法１、工程３に従って、２－ブロモ－Ｎ１－(２,４－ジフルオロフェニル)ベンゼン－１,４－ジアミン(２３０ｍｇ、０.７７４４ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いてＮ１－(２,４－ジフルオロフェニル)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゼン－１,４－ジアミン(２３０ｍｇ、５６％、黒色粘性液体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ７.１７－７.２３(ｍ、１Ｈ)、７.１２(ｄ、Ｊ＝３.０７Ｈｚ、１Ｈ)、７.０２(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、６.８４(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、６.７６(ｄｄ、Ｊ＝２.８５、８.５５Ｈｚ、１Ｈ)、６.７－６.６６(ｍ、１Ｈ)、１.３０－１.５０(ｍ、１２Ｈ)。
工程４：４－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェニルアミノ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オンの合成：一般的方法６、工程１に従って、Ｎ１－(２,４－ジフルオロフェニル)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゼン－１,４－ジアミン(２１７ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ、１.５当量)および４－ブロモ－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェニルアミノ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１００ｍｇ、６３％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３７８[Ｍ＋１]＋
工程５：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェニルアミノ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：一般的方法３に従って、４－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェニルアミノ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(０.１０ｇ、０.２６ｍｍｏｌ、１当量)を用いて化合物３０５(３４ｍｇ、３０％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４３２[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ １０.０６(ｓ、１Ｈ)、８.２６(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、７.５２－７.６５(ｍ、２Ｈ)、７.４２－７.５２(ｍ、２Ｈ)、７.２４(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、７.１２(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.０１(ｄ、Ｊ＝６.１４Ｈｚ、１Ｈ)、６.７７－６.８９(ｍ、２Ｈ)、６.３８(ｄ、Ｊ＝１０.０９Ｈｚ、１Ｈ)、６.２０(ｄｄ、Ｊ＝１.７５、１７.１０Ｈｚ、１Ｈ)、５.７１(ｄｄ、Ｊ＝１.７５、１０.０９Ｈｚ、１Ｈ)、３.５４(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－４５：Ｎ－(３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)－４－(ｐ－トリルアミノ)フェニル)アクリルアミド：化合物３０９の合成
Figure 2022509534000277
 工程１：２－ブロモ－４－ニトロ－Ｎ－ｐ－トリルアニリンの合成：一般的方法１３、工程１に従って、ｐ－トルイジン(０.６０ｇ、５.９ｍｍｏｌ、１.３当量)を用いて２－ブロモ－４－ニトロ－Ｎ－ｐ－トリルアニリン(１ｇ、７２％、黄色液体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ７.２６(ｓ、１Ｈ)、７.２０－７.２４(ｍ、１Ｈ)、７.１１－７.１６(ｍ、１Ｈ)、６.９４－７.００(ｍ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、２Ｈ)、６.５８－６.６３(ｍ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、２Ｈ)。
工程２.：２－ブロモ－Ｎ１－ｐ－トリルベンゼン－１,４－ジアミンの合成：一般的方法１、工程２に従って、２－ブロモ－４－ニトロ－Ｎ－ｐ－トリルアニリン(１ｇ、３.２ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて２－ブロモ－Ｎ１－ｐ－トリルベンゼン－１,４－ジアミン(８００ｍｇ、８８％、黒色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：２７７[Ｍ＋１]＋、２７９[Ｍ＋２]＋
工程３：２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－Ｎ１－ｐ－トリルベンゼン－１,４－ジアミンの合成：一般的方法１、工程３に従って、２－ブロモ－Ｎ１－ｐ－トリルベンゼン－１,４－ジアミン(８００ｍｇ、２.８９ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－Ｎ１－ｐ－トリルベンゼン－１,４－ジアミン(９００ｍｇ、９６％、黒色粘性液体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ７.０８－７.１３(ｍ、２Ｈ)、７.０２－７.０８(ｍ、２Ｈ)、６.９７－７.０２(ｍ、２Ｈ)、６.９４(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、２.２５－２.３２(ｍ、３Ｈ)、１.２４(ｓ、１２Ｈ)。
工程４：４－(５－アミノ－２－(ｐ－トリルアミノ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オンの合成：一般的方法６、工程１に従って、２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－Ｎ１－ｐ－トリルベンゼン－１,４－ジアミン(１５３ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ、１.２当量)および４－ブロモ－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アミノ－２－(ｐ－トリルアミノ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(５０ｍｇ、３４％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３５６[Ｍ＋１]＋
工程５：Ｎ－(３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)－４－(ｐ－トリルアミノ)フェニル)アクリルアミドの合成：一般的方法３に従って、４４－(５－アミノ－２－(ｐ－トリルアミノ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(０.５０ｇ、０.１４ｍｍｏｌ、１当量)を用いて化合物３０９(１１ｍｇ、１９％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４１０[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ １０.０６(ｓ、１Ｈ)、８.２７(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、７.４９－７.６５(ｍ、３Ｈ)、７.３８－７.４８(ｍ、２Ｈ)、７.２２(ｔ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、２Ｈ)、６.９４(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、２Ｈ)、６.７９－６.８９(ｍ、２Ｈ)、６.３９(ｄ、Ｊ＝１０.０９Ｈｚ、１Ｈ)、６.２０(ｄ、Ｊ＝１６.６６Ｈｚ、１Ｈ)、５.７０(ｄ、Ｊ＝１０.５２Ｈｚ、１Ｈ)、３.５４(ｓ、３Ｈ)、２.１７(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－４６：Ｎ－(４－(２,６－ジメチルフェニルアミノ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミド：化合物３１３の合成
Figure 2022509534000278
 工程１：２－ブロモ－Ｎ－(２,６－ジメチルフェニル)－４－ニトロアニリンの合成：－６０℃で、２,６－ジメチルアニリン(２.０ｇ、１６.５８ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(３０ｍＬ)溶液にｔ－ＢｕＯＮａ(１１ｇ、９９ｍｍｏｌ、６０当量)を添加し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン(４ｇ、１８.１５ｍｍｏｌ、１.１当量)を添加した。混合物の温度を３０分間かけて徐々に室温に上昇させ、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。２時間後に反応が完了し、混合物を氷冷水(５０ｍＬ)に添加し、沈殿を得て、これをブフナー漏斗でろ過し；真空下で乾燥させ、２－ブロモ－Ｎ－(２,６－ジメチルフェニル)－４－ニトロアニリン(１.１ｇ、２１％)を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ８.３７(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、８.２３(ｓ、１Ｈ)、７.９８(ｄｄ、Ｊ＝２.６３、９.２１Ｈｚ、１Ｈ)、７.２３(ｓ、３Ｈ)、２.１０(ｓ、６Ｈ)。
工程２：２－ブロモ－Ｎ１－(２,６－ジメチルフェニル)ベンゼン－１,４－ジアミンの合成：一般的方法１、工程２に従って２２－ブロモ－Ｎ－(２,６－ジメチルフェニル)－４－ニトロアニリン(１.１ｇ、３.４３ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて２－ブロモ－Ｎ１－(２,６－ジメチルフェニル)ベンゼン－１,４－ジアミン(１ｇ、１００％、黒色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：２９１[Ｍ＋１]＋、２９３[Ｍ＋２]＋
工程３：Ｎ１－(２,６－ジメチルフェニル)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゼン－１,４－ジアミンの合成：一般的方法１、工程３に従って、２－ブロモ－Ｎ１－(２,６－ジメチルフェニル)ベンゼン－１,４－ジアミン(１ｇ、３.４３ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いてＮ１－(２,６－ジメチルフェニル)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゼン－１,４－ジアミン(０.６ｇ、５２％、黒色粘性液体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ７.２６(ｓ、２Ｈ)、７.０８(ｓ、２Ｈ)、６.５７(ｓ、１Ｈ)、６.４３(ｓ、１Ｈ)、２.１０－２.２５(ｓ、６Ｈ)、０.０２－０.１１(ｍ、１２Ｈ)。
工程４：４－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェニルアミノ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オンの合成：一般的方法６、工程１に従って、Ｎ１－(２,６－ジメチルフェニル)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゼン－１,４－ジアミン(２０４ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ、１.２当量)および４－ブロモ－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１２０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェニルアミノ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(０.０６ｇ、３９％、褐色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３７０[Ｍ＋１]＋
工程５：Ｎ－(４－(２,６－ジメチルフェニルアミノ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：一般的方法３に従って、４－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェニルアミノ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(０.６０ｇ、０.１６ｍｍｏｌ、１当量)を用いて化合物３１３(３.５ｇ、５％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４２４[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ８.４３(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.６９(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５７(ｓ、１Ｈ)、７.４２－７.５１(ｍ、３Ｈ)、７.３１－７.４０(ｍ、１Ｈ)、７.０４(ｄ、Ｊ＝５.２６Ｈｚ、２Ｈ)、６.２４－６.４３(ｍ、２Ｈ)、６.１１(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、５.７１(ｄｄ、Ｊ＝１.９７、９.８７Ｈｚ、２Ｈ)、３.７０(ｓ、３Ｈ)、２.０９(ｓ、６Ｈ)。
実施例Ｓ－４７：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)－Ｎ－メチルアクリルアミド：化合物３９４の合成
Figure 2022509534000279
 工程１：４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－Ｎ－メチル－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンの合成：室温で、４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(１.２ｇ、３.４５ｍｍｏｌ、１当量)のアセトン(１５ｍＬ)溶液にＫ２ＣＯ３(０.５６５ｇ、４１０ｍｍｏｌ１.２当量)を添加し、ヨウ化メチル(０.５８９ｇ、４.１０ｍｍｏｌ、１.２当量)を添加し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。１６時間後に反応が完了し、混合物を水(１００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(４００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(２００ｍＬ)、塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を得て、これをコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－Ｎ－メチル－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(１８０ｍｇ、３３.５％)を粘性褐色固体(４５０ｍｇ、３６％)として得た。
ＬＣＭＳ：３６２[Ｍ＋１]＋
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ５－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(メチルアミノ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメートの合成：一般的方法１、工程３に従って、４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－Ｎ－メチル－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(２０４ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ、１.２当量)および４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－Ｎ－メチル－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(１４０ｍｇ、０.４４１ｍｍｏｌ、１当量)を用いてｔｅｒｔ－ブチル ５－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(メチルアミノ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル) カルバメート(０.１５０ｇ、８２％、褐色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４７２[Ｍ＋Ｈ]＋
工程３：５－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(メチルアミノ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法１７、工程５に従ってｔｅｒｔ－ブチル ５－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(メチルアミノ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート((０.１５０ｇ、０.３１９ｍｍｏｌ)を用いて５－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(メチルアミノ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(０.１１０ｇ、９３％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３７２[Ｍ＋Ｈ]＋
工程４：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)－Ｎ－メチルアクリルアミドの合成：一般的方法３に従って、５－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(メチルアミノ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(０.１００ｇ、０.２９７ｍｍｏｌ、１当量)を用いてＮ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)－Ｎ－メチルアクリルアミド(０.０１５ｇ、１２％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４２６[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ７.３９(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０(ｄｄ、Ｊ＝２.６３、８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.０４－７.１６(ｍ、３Ｈ)、６.９０－７.００(ｍ、２Ｈ)、６.５４(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、６.２６(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、２Ｈ)、５.６２(ｄ、Ｊ＝９.６５Ｈｚ、１Ｈ)、３.６０(ｓ、３Ｈ)、３.３３－３.４１(ｍ、３Ｈ)、２.７９(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－４８．Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミド、化合物４０７の合成
Figure 2022509534000280
 工程１：５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－４－メトキシ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法１、工程３に従って、中間体４(２０４ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ、１.２当量)および５－ブロモ－４－メトキシ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン(１５０ｍｇ、０.６８８ｍｍｏｌ、１当量)を用いて５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－４－メトキシ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン(０.１６０ｇ、６５％、褐色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３５９[Ｍ＋Ｈ]＋
工程２：一般的方法３に従って、５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－４－メトキシ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン(０.０８０ｇ、０.２２３ｍｍｏｌ、１当量)を用いてＮ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミド(０.０３７ｇ、３９％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４１３[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ７.５７－７.６４(ｍ、２Ｈ)、７.５５(ｓ、１Ｈ)、７.０３(ｄｄｄ,Ｊ＝１１.２、８.６、２.９Ｈｚ、１Ｈ)、６.９１(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、３Ｈ)、６.３４－６.４６(ｍ、２Ｈ)、５.９５(ｓ、１Ｈ)、５.７８(ｄｄ、Ｊ＝２.６３、９.２１Ｈｚ、１Ｈ)、３.７１(ｓ、３Ｈ)、３.５１(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－４９．Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリダジン－３－イル)フェニル)アクリルアミド、化合物４０３の合成
Figure 2022509534000281
 工程１：６－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－５－メトキシ－２－メチルピリダジン－３(２Ｈ)－オンの合成：一般的方法１、工程３に従って、中間体４(３５７.９３ｍｇ、１.０３４ｍｍｏｌ、１.２当量)および６－ブロモ－５－メトキシ－２－メチルピリダジン－３(２Ｈ)－オン(１５０ｍｇ、０.０８６ｍｍｏｌ、１当量)を用いて６－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－５－メトキシ－２－メチルピリダジン－３(２Ｈ)－オン(０.１９０ｇ、７７％、褐色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３６０[Ｍ＋Ｈ]＋
工程２；Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリダジン－３－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：一般的方法３に従って、６－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－５－メトキシ－２－メチルピリダジン－３(２Ｈ)－オン(０.１００ｇ、０.２７３ｍｍｏｌ、１当量)を用いてＮ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリダジン－３－イル)フェニル)アクリルアミド(０.０４５ｇ、３９％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４１４[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ７.７４(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、７.６８(ｄｄ、Ｊ＝２.６３、８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.０１－７.１１(ｍ、２Ｈ)、６.９０(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、２Ｈ)、６.３５－６.４７(ｍ、２Ｈ)、６.３０(ｓ、１Ｈ)、５.７８(ｄｄ、Ｊ＝２.４１、９.４３Ｈｚ、１Ｈ)、３.７６(ｓ、３Ｈ)、３.７２(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－５０：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)－Ｎ－メチルアクリルアミド、化合物３９６の合成
Figure 2022509534000282
 工程１：４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－Ｎ－メチル－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンの合成：一般的方法１０、工程１に従って、中間体４(１.２ｇ、３.４５ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－Ｎ－メチル－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(４５０ｍｇ、３６％、褐色固体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.３１(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.８３－６.９１(ｍ、３Ｈ)、６.６８(ｄｄ、Ｊ＝２.６３、８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、６.５０(ｄ、Ｊ＝５.７０Ｈｚ、１Ｈ)、５.６９(ｂｒｓ、１Ｈ)、２.６２－２.６９(ｍ、３Ｈ)、１.０９(ｍ、１２Ｈ)
工程２：４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(メチルアミノ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オンの合成：一般的方法１０、工程２に従って、４－ブロモ－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１００ｍｇ、０.４２０ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(メチルアミノ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(８５ｍｇ、４１％)明黄色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３９３[Ｍ＋１]＋
工程３：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)－Ｎ－メチルアクリルアミドの合成：一般的方法３に従って、４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(メチルアミノ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(０.０７０ｇ、０.１７８ｍｍｏｌ、１当量)を用いてＮ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)－Ｎ－メチルアクリルアミド(０.０２５ｇ、３１％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４４７[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ８.３７(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、７.６８(ｄ、Ｊ＝７.０２Ｈｚ、１Ｈ)、７.５５(ｔ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.３９－７.４７(ｍ、２Ｈ)、７.３０－７.３８(ｍ、２Ｈ)、６.９６－７.１１(ｍ、３Ｈ)、６.８７(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.２８(ｄ、Ｊ＝５.７０Ｈｚ、２Ｈ)、５.６５(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.６５(ｓ、３Ｈ)、３.３４－３.４４(ｍ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－５１．７－(５－アクリルアミド－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：(一般的方法１８) 化合物４１２
Figure 2022509534000283
 工程１：２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼンの合成：０℃で、撹拌した２,６－ジメチルフェノール(２.０ｇ、１６.０３ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液にＮａＨ(０.７２１ｇ、１８.００ｍｍｏｌ、１.１当量)を添加し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン(３.４９ｇ、１８.０ｍｍｏｌ、１.１当量)を添加し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。１０分後に反応が完了し、混合物に氷冷水(５０ｍＬ)を添加して沈殿を得て、これをブフナー漏斗でろ過し；真空下で乾燥させ、２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼンを黄色固体(４.５ｇ、６８％)として得た。
ＬＣＭＳ：３２２[Ｍ＋１]＋、３２４[Ｍ＋２Ｈ]＋
工程２：３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリンの合成：一般的方法１、工程２に従って、２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼン(４.０ｇ、１２.４６ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリン(３.５ｇ、９７％、黒色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：２９２[Ｍ＋１]＋、２９４[Ｍ＋２]＋
工程３：４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンの合成：一般的方法１、工程３に従って、３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリン(１.０ｇ、４５.６ｍｍｏｌ、１.０当量)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロライド(０.１６ｇ、０.２２８ｍｍｏｌ、０.０５当量)を用いて４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.７００ｇ、６６％、黒色粘性液体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ６.９７－７.１１(ｍ、３Ｈ)、６.５８(ｍ、２Ｈ)、６.１４(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、２.０５－２.１８(ｍ、６Ｈ)、１.２３－１.２８(ｍ、１２Ｈ)。
工程４’：７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：エチル ７－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.１００ｇ、０.４９８ｍｍｏｌ、１当量)にエチルアミン(２ｍＬ；７０％ Ｈ２Ｏ溶液)を添加し、混合物を８０℃で加熱し、ＴＬＣによりモニタリングした。２時間後に反応が完了し、それに氷冷水(５０ｍＬ)を添加して沈殿を得て、これをブフナー漏斗でろ過し；真空下で乾燥させ、７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドを褐色固体(１００ｍｇ、６７％)として得た。
ＬＣＭＳ：３１５[Ｍ＋１]＋、３１７[Ｍ＋２]＋
工程４：７－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程３に従って、４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.１６２ｇ、０.４７７ｍｍｏｌ、１.５当量)および７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(１００ｍｇ、０.３１８ｍｍｏｌ、１当量)を用いて７－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.０４５ｇ、３０％、褐色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４４８[Ｍ＋Ｈ]＋
工程５：７－(５－アクリルアミド－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法３に従って、７－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.０７０ｇ、０.１７８ｍｍｏｌ、１当量)を用いて７－(５－アクリルアミド－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドを製造した。
ＬＣＭＳ：５０２[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４ δ ８.１５(ｓ、１Ｈ)、７.８５(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.７３(ｓ、１Ｈ)、７.５０(ｄｄ、Ｊ＝９.０、２.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.１３－７.００(ｍ、３Ｈ)、６.４８－６.２９(ｍ、３Ｈ)、５.７６(ｄｄ、Ｊ＝９.６、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.７３(ｓ、３Ｈ)、３.４０(ｑ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、２.０９(ｓ、６Ｈ)、１.２３(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、３Ｈ)
実施例Ｓ－５２．Ｎ－(４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミド、化合物３９７の合成
Figure 2022509534000284
 工程１：２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼンの合成：一般的方法１８、工程１に従って、２,６－ジメチルフェノール(２.０ｇ、１６.０３ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼンを製造した。
ＬＣＭＳ：３２２[Ｍ＋Ｈ]＋、３２４[Ｍ＋２]＋
工程２：３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリンの合成：一般的方法１、工程２に従って、２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼン(４.０ｇ、１２.４６ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリン(３.５ｇ、９７％、黒色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：２９２[Ｍ＋Ｈ]＋、２９４[Ｍ＋２]＋
工程３：４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンの合成：一般的方法１、工程３に従って、３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリン(１.０ｇ、４５.６ｍｍｏｌ、１.０当量)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロライド(０.１６ｇ、０.２２８ｍｍｏｌ、０.０５当量)を用いて４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.７００ｇ、６６％、黒色粘性液体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ６.９７－７.１１(ｍ、３Ｈ)、６.５８(ｍ、２Ｈ)、６.１４(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、２.０５－２.１８(ｍ、６Ｈ)、１.２３－１.２８(ｍ、１２Ｈ)。
工程４：４－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オンの合成：一般的方法１、工程３に従って、４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.２１３ｇ、０.６３０ｍｍｏｌ、１.５当量)および４－ブロモ－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１００ｍｇ、０.４２０ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(０.１００ｇ、６４％、褐色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３７１[Ｍ＋Ｈ]＋
工程５：Ｎ－(４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：一般的方法３に従って、４－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(０.０７０ｇ、０.１７８ｍｍｏｌ、１当量)を用いてＮ－(４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミド(０.０２９ｇ、２５％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４２５[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ８.４２(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.６４－７.７５(ｍ、２Ｈ)、７.５７(ｓ、１Ｈ)、７.４２－７.５６(ｍ、３Ｈ)、６.９２－７.１３(ｍ、３Ｈ)、６.２８－６.４７(ｍ、３Ｈ)、５.７６(ｄｄ、Ｊ＝２.１９、９.６５Ｈｚ、１Ｈ)、３.７１(ｓ、３Ｈ)、２.０３(ｓ、６Ｈ)。
実施例Ｓ－５３．Ｎ－(４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミド、化合物４１１の合成
Figure 2022509534000285
 工程１：２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼンの合成：一般的方法１８、工程１に従って、２,６－ジメチルフェノール(２.０ｇ、１６.０３ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼンを製造した。
ＬＣＭＳ：３２２[Ｍ＋Ｈ]＋、３２４[Ｍ＋２]＋
工程２：３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリンの合成：一般的方法１、工程２に従って、２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼン(４.０ｇ、１２.４６ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリン(３.５ｇ、９７％、黒色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：２９２[Ｍ＋Ｈ]＋、２９４[Ｍ＋２]＋
工程３：４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンの合成：一般的方法１、工程３に従って、３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリン(１.０ｇ、４５.６ｍｍｏｌ、１.０当量)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロライド(０.１６ｇ、０.２２８ｍｍｏｌ、０.０５当量)を用いて４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.７００ｇ、６６％、黒色粘性液体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ６.９７－７.１１(ｍ、３Ｈ)、６.５８(ｍ、２Ｈ)、６.１４(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、２.０５－２.１８(ｍ、６Ｈ)、１.２３－１.２８(ｍ、１２Ｈ)。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメートの合成：一般的方法１、工程３に従って、４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.２５２ｇ、０.７４５ｍｍｏｌ、１.５当量)およびｔｅｒｔ－ブチル ５－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(１５０ｍｇ、０.４９６ｍｍｏｌ、１当量)を用いてｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(０.０６５ｇ、３０％、褐色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４５０[Ｍ＋Ｈ]＋
工程５：５－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法１７、工程５に従って、ｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)(０.０６５ｇ、０.１４４ｍｍｏｌ)を用いて５－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(５０ｍｇ、９９％、粘度の高い固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３５０[Ｍ＋Ｈ]＋
工程６：Ｎ－(４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：一般的方法３に従って、５－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(０.０５０ｇ、０.１４３ｍｍｏｌ、１当量)を用いてＮ－(４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミド(０.００９ｇ、１６％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４０４[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ７.７５(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝２.６３、８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.２２(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ)、７.１１－７.１６(ｍ、２Ｈ)、７.０８(ｄ、Ｊ＝６.１４Ｈｚ、１Ｈ)、６.７２(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、６.２８－６.４６(ｍ、３Ｈ)、５.７６(ｄｄ、Ｊ＝２.４１、９.４３Ｈｚ、１Ｈ)、３.６６(ｓ、３Ｈ)、２.８６(ｓ、３Ｈ)、２.１１(ｓ、６Ｈ)。
実施例Ｓ－５４．Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(６－メチル－３,５－ジオキソ－３,４,５,６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド[４,３－ｂ][１,４]オキサジン－８－イル)フェニル)アクリルアミド、化合物４０４
Figure 2022509534000286
 工程１：８－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－２Ｈ－ピリド[４,３－ｂ][１,４]オキサジン－３,５(４Ｈ,６Ｈ)－ジオンの合成：一般的方法１、工程３に従って、４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(２４３.０９ｍｇ、０.７００ｍｍｏｌ、１.２当量)および８－ブロモ－６－メチル－２Ｈ－ピリド[４,３－ｂ][１,４]オキサジン－３,５(４Ｈ,６Ｈ)－ジオン(１５０ｍｇ、０.５８０ｍｍｏｌ、１当量)を用いて８－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－２Ｈ－ピリド[４,３－ｂ][１,４]オキサジン－３,５(４Ｈ,６Ｈ)－ジオン(０.１４５ｇ、６２％、褐色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４００[Ｍ＋Ｈ]＋
工程２：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(６－メチル－３,５－ジオキソ－３,４,５,６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド[４,３－ｂ][１,４]オキサジン－８－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：一般的方法３に従って、８－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－２Ｈ－ピリド[４,３－ｂ][１,４]オキサジン－３,５(４Ｈ,６Ｈ)－ジオン(０.１４５ｇ、０.３６３ｍｍｏｌ、１当量)を用いてＮ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(６－メチル－３,５－ジオキソ－３,４,５,６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド[４,３－ｂ][１,４]オキサジン－８－イル) フェニル)アクリルアミド(０.０１１ｇ、６％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４５４[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １０.２８(ｓ、１Ｈ)、７.７２(ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.６１(ｄｄ、Ｊ＝８.９、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５１(ｓ、１Ｈ)、７.４５－７.３３(ｍ、１Ｈ)、７.１２－６.９９(ｍ、２Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、１Ｈ)、６.４３(ｄｄ、Ｊ＝１６.９、１０.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.２５(ｄｄ、Ｊ＝１６.９、２.１Ｈｚ、１Ｈ)、５.７６(ｄｄ、Ｊ＝９.９、２.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.４３(ｓ、２Ｈ)、３.４８(ｓ、３Ｈ)
実施例Ｓ－５５．(Ｅ)－Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)プロプ－１－エン－１－スルホンアミド、化合物８６の合成
Figure 2022509534000287
 工程１：４－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オンの合成：一般的方法１、工程３に従って、４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(１７４.４５ｍｇ、０.５０４ｍｍｏｌ、１.２当量)および４－ブロモ－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１００ｍｇ、０.４２０ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(０.１５０ｇ、９４％、褐色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３７９[Ｍ＋１]＋
工程２：(Ｅ)－Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)プロプ－１－エン－１－スルホンアミドの合成：０℃で、撹拌した４－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(０.１００ｇ、０.２６３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５ｍｌ)溶液にトリエチルアミン(０.０８０ｇ、０.７９１ｍｍｏｌ、３ｅｑ)およびＤＭＡＰ(０.０１０ｇ、０.０５２ｍｍｏｌ、０.２当量)を添加し、(Ｅ)－プロプ－１－エン－１－スルホニルクロライド(０.０４４ｇ、０.３１６ｍｍｏｌ、１.２当量)を添加し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。２時間後に反応が完了し、混合物を水(１００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２５０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(１００ｍＬ)、塩水(１５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、(Ｅ)－Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)プロプ－１－エン－１－スルホンアミドを粘度の高い固体(１５ｍｇ、１１％)として得た。
ＬＣＭＳ：４８３[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ８.３５(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.６６(ｓ、１Ｈ)、７.５３(ｓ、１Ｈ)、７.３３－７.４０(ｍ、２Ｈ)、７.２７(ｄｄ、Ｊ＝２.６３、８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.２１(ｄ、Ｊ＝３.０７Ｈｚ、１Ｈ)、６.８６－６.９９(ｍ、３Ｈ)、６.７６(ｄ、Ｊ＝７.０２Ｈｚ、２Ｈ)、６.４２(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、３.６３(ｓ、３Ｈ)、１.８７(ｄｄ、Ｊ＝１.５３、６.８０Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－５６．４－(５－アクリルアミド－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド、化合物３８１の合成
Figure 2022509534000288
 工程１：２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼンの合成：一般的方法１７、工程１に従って、２,６－ジメチルフェノール(２.０ｇ、１６.０３ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼン(４.５ｇ、６８％、黄色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３２２[Ｍ＋Ｈ]＋、３２４[Ｍ＋２]＋
工程２：３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリンの合成：一般的方法１、工程２に従って、２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼン(４.０ｇ、１２.４６ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリン(３.５ｇ、９７％、黒色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：２９２[Ｍ＋Ｈ]＋、２９４[Ｍ＋２]＋
工程３：４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンの合成：一般的方法１、工程３に従って、３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリン(１.０ｇ、４５.６ｍｍｏｌ、１.０当量)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロライド(０.１６ｇ、０.２２８ｍｍｏｌ、０.０５当量)を用いて４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.７００ｇ、６６％、黒色粘性液体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ６.９７－７.１１(ｍ、３Ｈ)、６.５８(ｍ、２Ｈ)、６.１４(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、２.０５－２.１８(ｍ、６Ｈ)、１.２３－１.２８(ｍ、１２Ｈ)。
工程４’：４－ブロモ－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１８、工程４ａに従って、エチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.５００ｇ、０.４９８ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－ブロモ－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(３５０ｍｇ、７０％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３１５[Ｍ＋Ｈ]＋、３１７[Ｍ＋２]＋
工程４：４－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程３に従って、４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.１６２ｇ、０.４７４ｍｍｏｌ、１.５当量)および４－ブロモ－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(１００ｍｇ、０.３１８ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.０４５ｇ、３０％、褐色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４４８[Ｍ＋Ｈ]＋
工程５：４－(５－アクリルアミド－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法３に従って、４－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.０８０ｇ、０.１７８ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アクリルアミド－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.０１３ｇ、１４％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：５０２[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １０.２４(ｓ、１Ｈ)、８.８６(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.８９(ｓ、１Ｈ)、７.７５(ｓ、２Ｈ)、７.６０(ｄ、Ｊ＝９.２１Ｈｚ、１Ｈ)、６.９９－７.２１(ｍ、３Ｈ)、６.３１－６.５０(ｍ、２Ｈ)、６.２３(ｄ、Ｊ＝１９.２９Ｈｚ、１Ｈ)、５.７４(ｄ、Ｊ＝１１.８４Ｈｚ、１Ｈ)、３.６２(ｓ、３Ｈ)、３.１６－３.２８(ｍ、２Ｈ)、２.００(ｓ、６Ｈ)、１.０９(ｔ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－５７．(Ｅ)－４－(ジメチルアミノ)－Ｎ－(４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)ブト－２－エンアミド、化合物４１０の合成
Figure 2022509534000289
 工程１：２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼンの合成：一般的方法１８、工程１に従って、２,６－ジメチルフェノール(２.０ｇ、１６.０３ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼンを製造した。
ＬＣＭＳ：３２２[Ｍ＋Ｈ]＋、３２４[Ｍ＋２]＋
工程２：３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリンの合成：一般的方法１、工程２に従って、２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼン(４.０ｇ、１２.４６ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリン(３.５ｇ、９７％、黒色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：２９２[Ｍ＋Ｈ]＋、２９４[Ｍ＋２]＋
工程３：４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンの合成：一般的方法１、工程３に従って、３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリン(１.０ｇ、４５.６ｍｍｏｌ、１.０当量)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロライド(０.１６ｇ、０.２２８ｍｍｏｌ、０.０５当量)を用いて４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.７００ｇ、６６％、黒色粘性液体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ６.９７－７.１１(ｍ、３Ｈ)、６.５８(ｍ、２Ｈ)、６.１４(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、２.０５－２.１８(ｍ、６Ｈ)、１.２３－１.２８(ｍ、１２Ｈ)。
工程４：４－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オンの合成：一般的方法１、工程３に従って、４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.３７５ｇ、１.２６ｍｍｏｌ、１.５当量))および４－ブロモ－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(２００ｍｇ、０.８４３ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(０.２２０ｇ、７０％、褐色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３７１[Ｍ＋Ｈ]＋
工程５：(Ｅ)－４－(ジメチルアミノ)－Ｎ－(４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)ブト－２－エンアミドの合成：０℃で、撹拌した(Ｅ)－４－(ジメチルアミノ)ブト－２－エン酸(０.０４０ｇ、０.３４０ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(４ｍＬ)溶液にＨＡＴＵ(０.２６４ｇ、０.６７５ｍｍｏｌ、２当量)およびＤＩＰＥＡ(０.３２ｍｌ、１.７３ｍｍｏｌ、５ｅｑ)を添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、４－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(０.１２８ｇ、０.３４０ｍｍｏｌ、１当量)を添加し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。２時間後に反応が完了し、混合物に氷冷水(５０ｍＬ)を添加し、沈殿を得て、これをブフナー漏斗でろ過し；真空下で乾燥させ、(Ｅ)－４－(ジメチルアミノ)－Ｎ－(４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)ブト－２－エンアミド(１７ｍｇ、３３％)を得た。
ＬＣＭＳ：４８２[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ １０.１８(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.３２(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.７６(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、７.７０(ｄ、Ｊ＝７.０２Ｈｚ、１Ｈ)、７.５０－７.６１(ｍ、２Ｈ)、７.３８(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.００－７.１５(ｍ、３Ｈ)、６.７０(ｄ、Ｊ＝１５.３５Ｈｚ、１Ｈ)、６.２２－６.４１(ｍ、２Ｈ)、３.５９(ｓ、３Ｈ)、２.３８(ｂｒｓ、６Ｈ)、１.９８(ｂｒｓ、６Ｈ)、１.２３(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－５８．Ｎ－(４－(２,６－ジフルオロフェニルアミノ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミド、化合物３１９の合成
Figure 2022509534000290
 工程１：４－(５－アミノ－２－(２,６－ジフルオロフェニルアミノ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オンの合成：一般的方法６、工程１に従って、Ｎ１－(２,６－ジフルオロフェニル)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゼン－１,４－ジアミン(２９１.０ｍｇ、０.６３０ｍｍｏｌ、１.５当量)および４－ブロモ－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１００ｍｇ、０.４２０ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アミノ－２－(２,６－ジフルオロフェニルアミノ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(０.１４０ｇ、８７％、褐色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３７８[Ｍ＋Ｈ]＋
工程２：Ｎ－(４－(２,６－ジフルオロフェニルアミノ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミド、化合物７の合成：一般的方法３に従って、４－(５－アミノ－２－(２,６－ジフルオロフェニルアミノ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(０.１４０ｇ、０.４２０ｍｍｏｌ、１当量)を用いてＮ－(４－(２,６－ジフルオロフェニルアミノ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミド(０.００６５ｇ、４％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ ４３２[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ １０.０５(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.２５(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、７.５６－７.６６(ｍ、２Ｈ)、７.４０－７.５４(ｍ、３Ｈ)、７.２５(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、６.９１－７.０７(ｍ、３Ｈ)、６.８２(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.６０(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、６.３８(ｄ、Ｊ＝１０.０９Ｈｚ、１Ｈ)、６.１９(ｄ、Ｊ＝１７.５４Ｈｚ、１Ｈ)、５.６９(ｄ、Ｊ＝１０.５２Ｈｚ、１Ｈ)、３.５４(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－５９．Ｎ－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：(一般的方法１９) 化合物４０８
Figure 2022509534000291
 工程１：４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノールの合成：２－ブロモ－５－フルオロ－１,３－ジメチルベンゼン(５.０ｇ、２４.７ｍｍｏｌ、１当量)の１,４－ジオキサン：水(２５ｍＬ：２５ｍＬ)溶液にＫＯＨ(４.１５ｇ、７４.２ｍｍｏｌ、３当量)を添加し、混合物を窒素下で１５分間脱気した。別容器で、ｔ－Ｂｕ－Ｘ－ｐｈｏｓ(８３９ｍｇ、７.９８ｍｍｏｌ、０.０８当量)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(４５２ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ、０.０８当量)の１,４－ジオキサン：水(１０ｍＬ：１０ｍＬ)溶液を窒素下で１５分間脱気した。最初に脱気した混合物の内容物を二番目に脱気した溶液に移し、混合物を１００℃で加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。１６時間後に反応が完了し、６Ｎ－ＨＣｌを用いて混合物を酸性化(ｐＨ 約２～３)し、ＥｔＯＡｃ(７００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(３００ｍＬ)、塩水(２００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を得て、これをコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノールを粘性褐色固体(２.２ｇ、６４％)として得た。
ＬＣＭＳ：１４１[Ｍ＋１]＋
工程２：２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－５－フルオロ－１,３－ジメチルベンゼンの合成：一般的方法１８、工程１に従って、４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノール(２.２ｇ、１８.７ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－５－フルオロ－１,３－ジメチルベンゼン(５.０ｇ、９４％)を製造した。
ＬＣＭＳ：３４０[Ｍ＋Ｈ]＋、３４２[Ｍ＋２]＋
工程３：３－ブロモ－４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)アニリンの合成：一般的方法１、工程２に従って、２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－５－フルオロ－１,３－ジメチルベンゼン(３.０ｇ、８８.４ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて３－ブロモ－４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)アニリン(２.５ｇ、９１％、黒色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３１０[Ｍ＋Ｈ]＋、３１２[Ｍ＋２]＋
工程４：４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンの合成：一般的方法１、工程３に従って、３－ブロモ－４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)アニリン(０.１７０ｇ、０.２４２ｍｍｏｌ、０.０５当量)を用いて４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(１.５ｇ、８７％、黒色粘性液体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ６.８７－７.０７(ｍ、２Ｈ)、６.６３(ｄ、Ｊ＝１７.１０Ｈｚ、１Ｈ)、６.４７－６.５３(ｍ、１Ｈ)、６.４４(ｓ、１Ｈ)、４.７０(ｂｒｓ、２Ｈ)、１.９４－２.１６(ｍ、６Ｈ)、１.０９－１.２４(ｍ、１２Ｈ)。
工程５：４－(５－アミノ－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オンの合成：一般的方法６、工程１に従って、４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(２２５.０ｍｇ、０.６３２ｍｍｏｌ、１.５当量)および４－ブロモ－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１００ｍｇ、０.９２１ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アミノ－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(０.０６５ｇ、３９％、褐色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３８９[Ｍ＋Ｈ]＋
工程６：Ｎ－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミド、化合物７の合成：一般的方法３に従って、４－(５－アミノ－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(０.０６５ｇ、０.１６７ｍｍｏｌ、１当量)を用いてＮ－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミド(０.００９ｇ、１２％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４４３[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ １０.１７(ｓ、１Ｈ)、８.３２(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、７.７６(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ)、７.７０(ｓ、１Ｈ)、７.４４－７.６５(ｍ、３Ｈ)、７.３６(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、６.９７(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、２Ｈ)、６.３３－６.４７(ｍ、２Ｈ)、６.２４(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、５.７３(ｄ、Ｊ＝１１.８４Ｈｚ、１Ｈ)、３.５９(ｓ、３Ｈ)、１.９８(ｂｒｓ、６Ｈ)。
実施例Ｓ－６０．Ｎ－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミド、化合物１６７の合成
Figure 2022509534000292
工程１：４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノールの合成：一般的方法１９、工程１に従って、２－ブロモ－５－フルオロ－１,３－ジメチルベンゼン(５.０ｇ、２４.７ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノール(２.２ｇ、６４％、粘性褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：１４１[Ｍ＋１]＋
工程２：２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－５－フルオロ－１,３－ジメチルベンゼンの合成：一般的方法１８、工程１に従って、４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノール(２.２ｇ、１８.７ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－５－フルオロ－１,３－ジメチルベンゼン(５.０ｇ、９４％)を製造した。
ＬＣＭＳ：３４０[Ｍ＋Ｈ]＋、３４２[Ｍ＋２]＋
工程３：３－ブロモ－４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)アニリンの合成：一般的方法１、工程２に従って、２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－５－フルオロ－１,３－ジメチルベンゼン(３.０ｇ、８８.４ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて３－ブロモ－４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)アニリン(２.５ｇ、９１％、黒色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３１０[Ｍ＋Ｈ]＋、３１２[Ｍ＋２]＋
工程４：４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンの合成：一般的方法１、工程３に従って、３－ブロモ－４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)アニリン(０.１７０ｇ、０.２４２ｍｍｏｌ、０.０５当量)を用いて４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(１.５ｇ、８７％、黒色粘性液体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ６.８７－７.０７(ｍ、２Ｈ)、６.６３(ｄ、Ｊ＝１７.１０Ｈｚ、１Ｈ)、６.４７－６.５３(ｍ、１Ｈ)、６.４４(ｓ、１Ｈ)、４.７０(ｂｒｓ、２Ｈ)、１.９４－２.１６(ｍ、６Ｈ)、１.０９－１.２４(ｍ、１２Ｈ)。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメートの合成：一般的方法６、工程１に従って、４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(２７１.０ｍｇ、０.７８９ｍｍｏｌ、１.５当量)およびｔｅｒｔ－ブチル ５－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(１６０ｍｇ、０.５０６ｍｍｏｌ、１当量)を用いてｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(０.０８５ｇ、３６％、褐色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４６８[Ｍ＋Ｈ]＋
工程６：５－(５－アミノ－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法１７、工程５に従って、ｔｅｒｔ－ブチル ５－(５－アミノ－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル(メチル)カルバメート(０.０８５ｇ、０.１８２ｍｍｏｌ)を用いて５－(５－アミノ－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(６５ｍｇ、９８％、粘度の高い固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３６８[Ｍ＋Ｈ]＋
工程７：Ｎ－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミド、化合物７の合成：一般的方法３に従って、５－(５－アミノ－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－１－メチル－３－(メチルアミノ)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(０.０６５ｇ、０.１７７ｍｍｏｌ、１当量)を用いてＮ－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(１－メチル－５－(メチルアミノ)－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミド(０.００７ｇ、７％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４２２[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ １０.１１(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.７３(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４３(ｄ、Ｊ＝１０.９６Ｈｚ、１Ｈ)、７.１６(ｓ、１Ｈ)、７.０４(ｄ、Ｊ＝９.２１Ｈｚ、２Ｈ)、６.３２－６.４８(ｍ、２Ｈ)、６.１４－６.３１(ｍ、２Ｈ)、５.７２(ｄ、Ｊ＝１０.５２Ｈｚ、１Ｈ)、５.６５(ｄ、Ｊ＝５.２６Ｈｚ、１Ｈ)、３.５３(ｓ、３Ｈ)、２.５５－２.８２(ｍ、３Ｈ)、２.０５(ｓ、６Ｈ)。
実施例Ｓ－６１．Ｎ－(４－(２,６－ジフルオロフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミド、化合物５８３の合成
Figure 2022509534000293
 工程１：４－(５－アミノ－２－(２,６－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オンの合成：一般的方法６、工程１に従って、４－(２,６－ジフルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(２１９ｍｇ、０.６３０ｍｍｏｌ、１.５当量)および４－ブロモ－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(１００ｍｇ、０.４２０ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アミノ－２－(２,６－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(０.１５０ｇ、９４％、褐色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３７９[Ｍ＋Ｈ]＋
工程２：Ｎ－(４－(２,６－ジフルオロフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：一般的方法３に従って、４－(５－アミノ－２－(２,６－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－２－メチルイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(０.１５０ｇ、０.４０ｍｍｏｌ、１当量)を用いてＮ－(４－(２,６－ジフルオロフェノキシ)－３－(２－メチル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)アクリルアミド(０.０５０ｇ、２９％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４３３[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １０.２４(ｓ、１Ｈ)、８.２６(ｄ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、１Ｈ)、７.７５(ｄ、Ｊ＝２.９３Ｈｚ、１Ｈ)、７.６０－７.７０(ｍ、２Ｈ)、７.４６－７.５９(ｍ、２Ｈ)、７.３２(ｄ、Ｊ＝７.８３Ｈｚ、１Ｈ)、７.０６－７.２６(ｍ、３Ｈ)、６.８２(ｄ、Ｊ＝８.８０Ｈｚ、１Ｈ)、６.３８(ｄ、Ｊ＝９.７８Ｈｚ、１Ｈ)、６.２４(ｄ、Ｊ＝１.４７Ｈｚ、１Ｈ)、５.７３(ｄ、Ｊ＝１１.７４Ｈｚ、１Ｈ)、３.５５(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－６２．Ｎ－(４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミド、化合物５８４の合成
Figure 2022509534000294
 工程１：２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼンの合成：０℃で、撹拌した２,６－ジメチルフェノール(２.０ｇ、１６.０３ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液にＮａＨ(０.７２１ｇ、１８.００ｍｍｏｌ、１.１当量)を添加し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン(３.４９ｇ、１８.０ｍｍｏｌ、１.１当量)を添加し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。１０分後に反応が完了し、混合物に氷冷水(５０ｍＬ)を添加し、沈殿を得て、これをブフナー漏斗でろ過し；真空下で乾燥させ、２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼンを黄色固体(４.５ｇ、６８％)として得た。
ＬＣＭＳ：３２２[Ｍ＋Ｈ]＋、３２４[Ｍ＋２]＋
工程２：３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリンの合成：一般的方法１、工程２に従って、２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼン(４.０ｇ、１２.４６ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリン(３.５ｇ、９７％、黒色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：２９２[Ｍ＋１]＋、２９４[Ｍ＋２]＋
工程３：４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンの合成：一般的方法１、工程３に従って、３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリン(１.０ｇ、４５.６ｍｍｏｌ、１.０当量)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロライド(０.１６ｇ、０.２２８ｍｍｏｌ、０.０５当量)を用いて４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.７００ｇ、６６％、黒色粘性液体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ６.９７－７.１１(ｍ、３Ｈ)、６.５８(ｍ、２Ｈ)、６.１４(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、２.０５－２.１８(ｍ、６Ｈ)、１.２３－１.２８(ｍ、１２Ｈ)。
工程４：５－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－４－メトキシ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法１、工程３に従って、４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.１６０ｇ、０.７３ｍｍｏｌ、１.５当量)および５－ブロモ－４－メトキシ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン(１６６ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ、１当量)を用いて５－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－４－メトキシ－１－メチル ピリジン－２(１Ｈ)－オン(０.１２０ｇ、４５％、褐色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３５１[Ｍ＋Ｈ]＋
工程５：Ｎ－(４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：一般的方法３に従って、５－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－４－メトキシ－１－メチル ピリジン－２(１Ｈ)－オン(０.１２０ｇ、０.３４２ｍｍｏｌ、１当量)を用いてＮ－(４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミド(０.０３０ｇ、２１％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４０５[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １０.０７(ｓ、１Ｈ)、７.６７(ｓ、１Ｈ)、７.６１(ｄ、Ｊ＝２.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.４１(ｄ、Ｊ＝８.８０Ｈｚ、１Ｈ)、７.０９－７.２０(ｍ、２Ｈ)、７.０８(ｄ、Ｊ＝８.３１Ｈｚ、１Ｈ)、６.３７(ｄ、Ｊ＝１０.２７Ｈｚ、１Ｈ)、６.２３(ｄ、Ｊ＝１.４７Ｈｚ、１Ｈ)、６.１８(ｄ、Ｊ＝８.８０Ｈｚ、１Ｈ)、５.９１(ｓ、１Ｈ)、５.７２(ｄ、Ｊ＝９.７８Ｈｚ、１Ｈ)、３.７３(ｓ、３Ｈ)、３.４１(ｓ、３Ｈ)、２.００(ｓ、６Ｈ)。
実施例Ｓ－６３：７－(５－アクリルアミド－２－(２,６－ジメチルフェニルアミノ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド、化合物５８５の合成
Figure 2022509534000295
 工程１：２－ブロモ－Ｎ－(２,６－ジメチルフェニル)－４－ニトロアニリンの合成：－６０℃で、２,６－ジメチルアニリン(２.０ｇ、１６.５８ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(３０ｍＬ)溶液にｔ－ＢｕＯＮａ(１１ｇ、９９ｍｍｏｌ、６０当量)を添加し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン(４ｇ、１８.１５ｍｍｏｌ、１.１当量)を添加した。混合物の温度を３０分間かけて徐々に室温まで上昇させ、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。２時間後に反応が完了し、混合物に氷冷水(５０ｍＬ)を添加し、沈殿を得て、これをブフナー漏斗でろ過し；真空下で乾燥させ、２－ブロモ－Ｎ－(２,６－ジメチルフェニル)－４－ニトロアニリンを黄色固体(１.１ｇ、２１％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ８.３７(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、８.２３(ｓ、１Ｈ)、７.９８(ｄｄ、Ｊ＝２.６３、９.２１Ｈｚ、１Ｈ)、７.２３(ｓ、３Ｈ)、２.１０(ｓ、６Ｈ)。
工程２：２－ブロモ－Ｎ１－(２,６－ジメチルフェニル)ベンゼン－１,４－ジアミンの合成：一般的方法１、工程２に従って、２２－ブロモ－Ｎ－(２,６－ジメチルフェニル)－４－ニトロアニリン(１.１ｇ、３.４３ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて２－ブロモ－Ｎ１－(２,６－ジメチルフェニル)ベンゼン－１,４－ジアミン(１ｇ、１００％、黒色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：２９１[Ｍ＋１]＋、２９３[Ｍ＋２]＋
工程３：Ｎ１－(２,６－ジメチルフェニル)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゼン－１,４－ジアミンの合成：一般的方法１、工程３に従って、２－ブロモ－Ｎ１－(２,６－ジメチルフェニル)ベンゼン－１,４－ジアミン(１ｇ、３.４３ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いてＮ１－(２,６－ジメチルフェニル)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゼン－１,４－ジアミン(０.６ｇ、５２％、黒色粘性液体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ７.２６(ｓ、２Ｈ)、７.０８(ｓ、２Ｈ)、６.５７(ｓ、１Ｈ)、６.４３(ｓ、１Ｈ)、２.１０－２.２５(ｓ、６Ｈ)、０.０２－０.１１(ｍ、１２Ｈ)。
工程４ａ：４－ブロモ－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１８、工程４ａに従って、エチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.５００ｇ、０.４９８ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－ブロモ－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(３５０ｍｇ、７０％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３１５[Ｍ＋１]＋、３１７[Ｍ＋２]＋
工程４：７－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェニルアミノ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法６、工程１に従って、Ｎ１－(２,６－ジメチルフェニル)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゼン－１,４－ジアミン(２１４ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ、１.５当量)および７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(１００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ、１当量)を用いて７－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェニルアミノ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.１３０ｇ、９２％、褐色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４４７[Ｍ＋１]＋
工程５：７－(５－アクリルアミド－２－(２,６－ジメチルフェニルアミノ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法３に従って、７－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェニルアミノ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.１３０ｇ、０.２９ｍｍｏｌ、１当量)を用いて７－(５－アクリルアミド－２－(２,６－ジメチルフェニルアミノ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.０１６ｇ、１１％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：５０１[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ９.９２(ｓ、１Ｈ)、８.７２(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.２９(ｓ、１Ｈ)、７.７０(ｓ、１Ｈ)、７.６４(ｄ、Ｊ＝１.９６Ｈｚ、１Ｈ)、７.３３(ｄ、Ｊ＝８.３１Ｈｚ、１Ｈ)、６.９８－７.１３(ｍ、２Ｈ)、６.５９(ｓ、１Ｈ)、６.３５(ｄ、Ｊ＝１０.２７Ｈｚ、１Ｈ)、６.１８(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.００(ｄ、Ｊ＝８.８０Ｈｚ、１Ｈ)、５.６７(ｄ、Ｊ＝１２.２３Ｈｚ、１Ｈ)、３.５６(ｓ、３Ｈ)、２.０９(ｓ、６Ｈ)、１.１１(ｔ、Ｊ＝７.０９Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－６４：７－(２－(２,６－ジメチルフェノキシ)－５－プロピオールアミドフェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド、化合物５８７
Figure 2022509534000296
 工程１：２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼンの合成：０℃で、撹拌した２,６－ジメチルフェノール(２.０ｇ、１６.０３ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液にＮａＨ(０.７２１ｇ、１８.００ｍｍｏｌ、１.１当量)を添加し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン(３.４９ｇ、１８.０ｍｍｏｌ、１.１当量)を添加し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。１０分後に反応が完了し、混合物に氷冷水(５０ｍＬ)を添加し、沈殿を得て、これをブフナー漏斗でろ過し；真空下で乾燥させ、２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼンを黄色固体(４.５ｇ、６８％)として得た。
ＬＣＭＳ：３２２[Ｍ＋１]＋、３２４[Ｍ＋２]＋
工程２：３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリンの合成：２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼン(４.０ｇ、１２.４２ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ)のエタノール(２０ｍＬ)溶液に、ＮＨ４Ｃｌ(６.６ｇ、１２４.１６ｍｍｏｌ)の水(２２ｍＬ)溶液を添加し、鉄粉(５.５ｇ、９９.３ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応の完了が示された。反応混合物をセライトのパッドでろ過した。ろ液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリンを黒色粘性液体(３.５ｇ、９７％)として得た。
ＬＣＭＳ：２９２[Ｍ＋１]＋、２９４[Ｍ＋２]＋
工程３：４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンの合成：３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリン(１５ｇ、５１.５ｍｍｏｌ、１当量)の１,４－ジオキサン(２００ｍＬ)溶液にＢ２Ｐｉｎ２(２０.６ｇ、７７.３ｍｍｏｌ、１.５当量)、ＫＯＡｃ(１６ｇ、１５４.６ｍｍｏｌ、３当量)を添加し、混合物を窒素下で２０分間脱気した。その後、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(３.８ｇ、５.１ｍｍｏｌ、０.１当量)を混合物に添加し、混合物をさらに窒素下で１０分間脱気した。混合物を８０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ分析により、反応の完了が示された。混合物をＥｔＯＡｃ(５００ｍＬ)で洗浄しながらセライトベッドでろ過した。有機層を水(２５０ｍｌ×２)、塩水(３００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンを褐色固体(７.０ｇ、収率：４０％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ６.９７－７.１１(ｍ、３Ｈ)、６.５８(ｍ、２Ｈ)、６.１４(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、２.０５－２.１８(ｍ、６Ｈ)、１.２３－１.２８(ｍ、１２Ｈ)
工程４ａ：７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１８、工程４ａに従って、エチル ７－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.５００ｇ、０.４９８ｍｍｏｌ、１当量)を用いて７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(３５０ｍｇ、７０％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３１５[Ｍ＋１]＋、３１７[Ｍ＋２]＋
工程４：７－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法６、工程１に従って、４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(２１４ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ、１.５当量)および７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(１００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ、１当量)を用いて７－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.１３０ｇ、９２％、褐色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４４８[Ｍ＋１]＋
工程５：７－(２－(２,６－ジメチルフェノキシ)－５－プロピオールアミドフェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法４に従って、７－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.１１６ｇ、０.２６ｍｍｏｌ、１当量)を用いて７－(２－(２,６－ジメチルフェノキシ)－５－プロピオールアミドフェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.０１４ｇ、１１％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：５００[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ８.１５(ｓ、１Ｈ)、７.７７(ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.７１(ｓ、１Ｈ)、７.４７(ｄｄ、Ｊ＝９.０、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１３－７.００(ｍ、３Ｈ)、６.４２(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.７２(ｓ、３Ｈ)、３.４０(ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.０８(ｓ、６Ｈ)、１.３４－１.１９(ｍ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－６５：７－(５－アクリルアミド－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド、化合物５８８
Figure 2022509534000297
 工程１．４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノールの合成：２－ブロモ－５－フルオロ－１,３－ジメチルベンゼン(５.０ｇ、２４.７ｍｍｏｌ、１当量)の１,４－ジオキサン：水(２５ｍＬ：２５ｍＬ)溶液にＫＯＨ(４.１５ｇ、７４.２ｍｍｏｌ、３当量)を添加し、混合物を窒素下で１５分間脱気した。別容器で、ｔ－Ｂｕ－Ｘ－ｐｈｏｓ(８３９ｍｇ、７.９８ｍｍｏｌ、０.０８当量)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(４５２ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ、０.０８当量)の１,４－ジオキサン：水(１０ｍＬ：１０ｍＬ)を窒素下で１５分間脱気した。最初に脱気した混合物を二番目に脱気した混合物に移し、混合物を１００℃で加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。１６時間後に反応が完了し、６Ｎ－ＨＣｌ(ｐＨ 約２～３)を用いて混合物を酸性化し、ＥｔＯＡｃ(７００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(３００ｍＬ)、塩水(２００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を得て、これをコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノールを粘性褐色固体(２.２ｇ、６４％)として得た。
ＬＣＭＳ：１４１[Ｍ＋１]＋
工程２．２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－５－フルオロ－１,３－ジメチルベンゼンの合成：一般的方法１８、工程１に従って、４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノール(２.２ｇ、１８.７ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－５－フルオロ－１,３－ジメチルベンゼン(５.０ｇ、９４％)を製造した。
ＬＣＭＳ：３４０[Ｍ＋Ｈ]＋、３４２[Ｍ＋２]＋
工程３．３－ブロモ－４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)アニリンの合成：一般的方法１、工程２に従って、２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－５－フルオロ－１,３－ジメチルベンゼン(３.０ｇ、８８.４ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて３－ブロモ－４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)アニリン(２.５ｇ、９１％、黒色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３１０[Ｍ＋Ｈ]＋、３１２[Ｍ＋２]＋
工程４．４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンの合成：一般的方法１、工程３に従って、３－ブロモ－４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)アニリン(０.１７０ｇ、０.２４２ｍｍｏｌ、０.０５当量)を用いて４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(１.５ｇ、８７％、黒色粘性液体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ６.８７－７.０７(ｍ、２Ｈ)、６.６３(ｄ、Ｊ＝１７.１０Ｈｚ、１Ｈ)、６.４７－６.５３(ｍ、１Ｈ)、６.４４(ｓ、１Ｈ)、４.７０(ｂｒｓ、２Ｈ)、１.９４－２.１６(ｍ、６Ｈ)、１.０９－１.２４(ｍ、１２Ｈ)。
工程５．７－(５－アミノ－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法６、工程１に従って、４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.１３１ｇ、０.４７７ｍｍｏｌ、１.５当量)および７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.１００ｇ、０.３１８ｍｍｏｌ、１当量)を用いて７－(５－アミノ－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.１００ｇ、６８％、褐色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４６６[Ｍ＋Ｈ]＋
工程６．７－(５－アクリルアミド－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法３に従って、７－(５－アミノ－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.１００ｇ、０.２１５ｍｍｏｌ、１当量)を用いて７－(５－アクリルアミド－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.００７ｇ、６.３％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：５２０[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ １０.２１(ｓ、１Ｈ)、８.７６(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.３０(ｓ、１Ｈ)、７.９１(ｄ、Ｊ＝２.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.８１(ｓ、１Ｈ)、７.５３(ｄ、Ｊ＝８.８０Ｈｚ、１Ｈ)、７.００(ｄ、Ｊ＝８.８０Ｈｚ、２Ｈ)、６.３２－６.５０(ｍ、２Ｈ)、６.２５(ｂｒｓ、１Ｈ)、５.７４(ｄ、Ｊ＝１１.７４Ｈｚ、１Ｈ)、３.６０(ｓ、３Ｈ)、３.１８－３.２８(ｍ、２Ｈ)、２.０３(ｓ、６Ｈ)、１.１２(ｔ、Ｊ＝７.０９Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－６６：Ｎ－(４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４－イソプロポキシ－１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミド、化合物５８９の合成
Figure 2022509534000298
 工程１：５－ブロモ－４－ヒドロキシ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：５－ブロモ－４－メトキシ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン(０.３００ｇ、１.３７ｍｍｏｌ、１.０当量)にＨＢｒ(４８％ Ｈ２Ｏ溶液、１５ｍＬ)を添加し、混合物を１２０℃で加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。１６時間後に反応が完了し、氷冷条件下、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて混合物を中和した。混合物を１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(３００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ(１００ｍＬ)、塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、５－ブロモ－４－ヒドロキシ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オンを粘度の高い固体(０.２７ｇ、９７％)として得た。
ＬＣＭＳ：２０４[Ｍ＋１]＋、２０６[Ｍ＋２]＋
工程２：５－ブロモ－４－イソプロポキシ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成の合成：室温で、撹拌した溶液５－ブロモ－４－ヒドロキシ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン(０.３００ｇ、１.４７ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液にＫ２ＣＯ３(０.４０５ｇ、２.９４ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加し、混合物を３０分間撹拌した。その後、２－ヨードプロパン(０.５０ｇ、２.９４ｍｍｏｌ、２.０当量)を混合物に添加し、混合物を１００℃で加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。１６時間後に反応が完了し、混合物を水(１００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ(５０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、５－ブロモ－４－イソプロポキシ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オンを粘度の高い固体(０.１５ｇ、４６％)として得た。
ＬＣＭＳ：２４６[Ｍ＋１]＋、２４８[Ｍ＋２]＋
工程３：５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－４－イソプロポキシ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法６、工程１に従って、４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(３１０ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ、１.５当量)および５－ブロモ－４－イソプロポキシ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン(０.１５ｇ、０.６１ｍｍｏｌ、１当量)を用いて５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－４－イソプロポキシ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン(０.０６０ｇ、２６％、褐色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３７９[Ｍ＋１]＋
工程４：Ｎ－(４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４－イソプロポキシ－１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：一般的方法３に従って、５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－４－イソプロポキシ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン(０.０５ｇ、０.１３ｍｍｏｌ、１当量)を用いてＮ－(４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４－イソプロポキシ－１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)アクリルアミド(０.００９ｇ、１６％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４３３[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ １０.０６(ｓ、１Ｈ)、７.６２(ｓ、１Ｈ)、７.６０(ｄ,Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.４１(ｄｄ、Ｊ＝８.９、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１２(ｄ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、７.０６(ｄｄ、Ｊ＝８.６、６.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.３９(ｄｄ、Ｊ＝１７.０、１０.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.２６ －６.２１(ｍ、１Ｈ)、６.１９(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、２Ｈ)、５.９０(ｓ、１Ｈ)、５.７１(ｄｄ、Ｊ＝１０.０、２.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.６３(ｐ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.３９(ｓ、３Ｈ)、２.０２(ｓ、６Ｈ)、１.１９(ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、６Ｈ)
実施例Ｓ－６７：(Ｅ)－７－(５－ブト－２－エンアミド－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド 化合物６１１
Figure 2022509534000299
 工程１：２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼンの合成：一般的方法１８、工程１に従って、２,６－ジメチルフェノール(２.０ｇ、１６.０３ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼン(４.５ｇ、６８％、黄色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３２２[Ｍ＋Ｈ]＋、３２４[Ｍ＋２]＋
工程２：３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリンの合成：一般的方法１、工程２に従って、２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼン(４.０ｇ、１２.４６ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリン(３.５ｇ、９７％、黒色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：２９２[Ｍ＋１]＋、２９４[Ｍ＋２]＋
工程３：４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンの合成：一般的方法１、工程３に従って、３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリン(１.０ｇ、４５.６ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.７００ｇ、６６％、黒色粘性液体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ６.９７－７.１１(ｍ、３Ｈ)、６.５８(ｍ、２Ｈ)、６.１４(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、２.０５－２.１８(ｍ、６Ｈ)、１.２３－１.２８(ｍ、１２Ｈ)。
工程４ａ：７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１８、工程４ａに従って、エチル ７－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(１.０ｇ、４５.６ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(１００ｍｇ、６７％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３１５[Ｍ＋１]＋、３１７[Ｍ＋２]＋
工程４：７－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程３に従って、４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.８０７ｇ、２.３７ｍｍｏｌ、１.５当量)および７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.５０ｇ、１.５８ｍｍｏｌ、１当量)を用いて７－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.２３ｇ、３０％、褐色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４４８[Ｍ＋１]＋
工程５：７－(５－アクリルアミド－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法３に従って、７－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.１１０ｇ、０.２４６ｍｍｏｌ、１当量)および(Ｅ)－ブト－２－エノイルクロライド(０.０２８ｇ、０.２７ｍｍｏｌ、１.２当量)を用いて７－(５－アクリルアミド－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(１２ｍｇ、１０％)を製造した。
ＬＣＭＳ：５１６[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)δ ８.１５(ｓ、１Ｈ)、７.８３(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.７３(ｓ、１Ｈ)、７.４７(ｄｄ、Ｊ＝８.９、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１２－７.０１(ｍ、３Ｈ)、６.９２(ｄｑ、Ｊ＝１３.９、６.９Ｈｚ、１Ｈ)、６.４１(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.１０(ｄｄ、Ｊ＝１５.２、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.７３(ｓ、３Ｈ)、３.４０(ｑ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、２.０８(ｓ、６Ｈ)、１.９１(ｄｄ、Ｊ＝６.９、１.８Ｈｚ、３Ｈ)、１.２９(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－６８：４－(５－アクリルアミド－２－((２,４－ジフルオロフェニル)(メチル)アミノ)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド、化合物６１２
Figure 2022509534000300
 ２－ブロモ－Ｎ－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－ニトロアニリンの合成：－６０℃で、２,４－ジフルオロアニリン(５.０ｇ、４１.３ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(３０ｍＬ)溶液にｔ－ＢｕＯＮａ(２０ｇ、２０６ｍｍｏｌ、５当量)を添加し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン(１０.９ｇ、４９.５ｍｍｏｌ、１.２当量)を添加した。混合物の温度を３０分間かけて徐々に室温まで上昇させ、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。１時間後に反応が完了し、混合物に氷冷水(５０ｍＬ)を添加し、沈殿を得て、これをブフナー漏斗でろ過し；真空下で乾燥させ、粗製物を得て、これをコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２－ブロモ－Ｎ－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－ニトロアニリンを黄色固体(１.２ｇ、９.５％)として得た。
ＬＣＭＳ：３２９[Ｍ＋１]＋、３３１[Ｍ＋２]＋
工程２：２－ブロモ－Ｎ－(２,４－ジフルオロフェニル)－Ｎ－メチル－４－ニトロアニリンの合成：室温で、２－ブロモ－Ｎ－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－ニトロアニリン(０.９ｇ、２.７３ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(１.１ｇ、８.２ｍｍｏｌ、３当量)にＭｅＩ(１.５ｇ、１０.９４ｍｍｏｌ、４当量)を添加し、混合物を６５℃で１６時間加熱した。１６時間後に反応が完了し、混合物に水(２００ｍＬ)を添加した。その後、水層をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをｎ－ペンタン／ジエチルエーテル(１０ｍＬ／２ｍＬ)で磨砕し、２－ブロモ－Ｎ－(２,４－ジフルオロフェニル)－Ｎ－メチル－４－ニトロアニリンを黄色固体(０.８０ｇ、８６％)で得た。
１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.４０(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.１８(ｄｄ、Ｊ＝９.２、２.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.２１(ｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.７７－６.９３(ｍ、３Ｈ)、３.３４(ｓ、３Ｈ)
工程３：２－ブロモ－Ｎ１－(２,４－ジフルオロフェニル)－Ｎ１－メチルベンゼン－１,４－ジアミンの合成：一般的方法１、工程２に従って、２－ブロモ－Ｎ－(２,４－ジフルオロフェニル)－Ｎ－メチル－４－ニトロアニリン(０.８ｇ、２.３３ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて２－ブロモ－Ｎ１－(２,４－ジフルオロフェニル)－Ｎ１－メチルベンゼン－１,４－ジアミン(０.７０ｇ、９６％、黒色粘性液体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３１３[Ｍ＋１]＋、３１５[Ｍ＋２]＋
工程４：Ｎ１－(２,４－ジフルオロフェニル)－Ｎ１－メチル－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゼン－１,４－ジアミンの合成：一般的方法１、工程３に従って、エチル ７－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(１.０ｇ、４５.６ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いてＮ１－(２,４－ジフルオロフェニル)－Ｎ１－メチル－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゼン－１,４－ジアミン(０.０４５ｍｇ、６７％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３６１[Ｍ＋１]＋
工程４ａ．４－ブロモ－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１８、工程４ａに従って、エチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(１.５ｇ、４.３ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－ブロモ－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(１.２３ｇ、９５％、白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３１５[Ｍ＋１]＋、３１７[Ｍ＋２]＋
工程５：４－(５－アミノ－２－((２,４－ジフルオロフェニル)(メチル)アミノ)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程３に従って、Ｎ１－(２,４－ジフルオロフェニル)－Ｎ１－メチル－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゼン－１,４－ジアミン(０.１５ｇ、０.４３ｍｍｏｌ、１.５当量)および４－ブロモ－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.０９ｇ、０.２８ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アミノ－２－((２,４－ジフルオロフェニル)(メチル)アミノ)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.０４ｇ、３０％、黄色棒状固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４６９[Ｍ＋１]＋
工程６．４－(５－アクリルアミド－２－((２,４－ジフルオロフェニル)(メチル)アミノ)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法３に従って、４－(５－アミノ－２－((２,４－ジフルオロフェニル)(メチル)アミノ)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.０４ｇ、０.０８５ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アクリルアミド－２－((２,４－ジフルオロフェニル)(メチル)アミノ)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.００５ｇ、１１％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：５２３[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ７.７２(ｄｄ、Ｊ＝８.７、２.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.５５(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.５０(ｓ、１Ｈ)、７.３９(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.１７(ｓ、１Ｈ)、６.６５－６.５２(ｍ、２Ｈ)、６.５２－６.３０(ｍ、３Ｈ)、５.７７(ｄｄ、Ｊ＝９.６、２.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.５３(ｓ、３Ｈ)、３.４２－３.３２(ｍ、２Ｈ)、３.１８(ｓ、３Ｈ)、１.１９(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－６９：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(３－メチル－４－オキソキノリン－１(４Ｈ)－イル)フェニル)アクリルアミド、化合物６１３
Figure 2022509534000301
 工程１．２－ブロモ－１－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－４－ニトロベンゼンの合成：一般的方法１、工程１に従って、２,４－ジフルオロフェノール(１ｇ、７.６ｍｍｏｌ、１当量)を用いて２－ブロモ－１－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－４－ニトロベンゼン(１.２ｇ、７１％、白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３３０[Ｍ＋１]＋、３３２[Ｍ＋２]＋
工程２ａ：１－(２－アミノフェニル)プロパン－１－オンの合成：０℃で、撹拌した２－アミノベンゾニトリル(３ｇ、２５.４ｍｍｏｌ、１当量)のＴＨＦ溶液に臭化エチルマグネシウム(１Ｍ ＴＨＦ溶液；５０.８ｍＬ)をゆっくりと添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。３時間後に反応が完了し、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(１００ｍＬ)でゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(２００ｍＬ)、塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１－(２－アミノフェニル)プロパン－１－オンを黄色液体(３.２ｇ、８５％)として得た。
ＬＣＭＳ：１５０[Ｍ＋１]＋
工程２ｂ．３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オンの合成：室温で、１－(２－アミノフェニル)プロパン－１－オン(３ｇ、２０.１ｍｍｏｌ、１当量)のギ酸メチル(６０ｍＬ)溶液に、ＮａＨ(鉱油中、６０％懸濁液；２.４ｇ、６０.４ｍｍｏｌ、３当量)を添加し、混合物を６０℃で１６時間加熱した。１６時間後に反応が完了し、混合物を室温まで冷却し、水(１００ｍＬ)で希釈した。その後、水層をＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(１００ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オンを灰白色固体(０.８５ｇ、２６％)として得た。
ＬＣＭＳ：１６０[Ｍ＋１]＋
工程２：１－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－ニトロフェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オンの合成：室温で、２－ブロモ－１－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－４－ニトロベンゼン(０.５ｇ、３.１４ｍｍｏｌ、１当量)および３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オン(１.２ｇ、３.７７ｍｍｏｌ、１.２当量)のＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液にＫ２ＣＯ３(０.８５ｇ、６.２８ｍｍｏｌ、２当量)を添加し、混合物を窒素下で２０分間脱気した。その後、１,１０－フェナントロリン(０.１１ｇ、０.６２ｍｍｏｌ、０.２当量)およびＣｕＩ(０.０６ｇ、０.３１ｍｍｏｌ、０.１当量)を混合物に添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した。１６時間後に反応が完了し、混合物に水(１００ｍＬ)を添加し、ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(１００ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－ニトロフェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オンを黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：４０９[Ｍ＋１]＋
工程３：１－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法１、工程２に従って、１－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－ニトロフェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オン(０.０８ｇ、０.２０ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて１－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オン(０.０５５ｍｇ、７１％、明褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３７９[Ｍ＋１]＋
工程４：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(３－メチル－４－オキソキノリン－１(４Ｈ)－イル)フェニル)アクリルアミドの合成：一般的方法３に従って、１－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オン(０.０５ｇ、０.１３ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いてＮ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(３－メチル－４－オキソキノリン－１(４Ｈ)－イル)フェニル)アクリルアミド(０.００５５ｇ、９.５％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４３３[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ８.３９－８.３２(ｍ、１Ｈ)、７.９５(ｓ、１Ｈ)、７.６８－７.５３(ｍ、３Ｈ)、７.５０(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.４２(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.１９－７.００(ｍ、３Ｈ)、６.９６－６.８６(ｍ、１Ｈ)、６.４７－６.３１(ｍ、２Ｈ)、５.８０(ｄｄ、Ｊ＝８.６、３.３Ｈｚ、１Ｈ)、２.１５(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－７０：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)エテンスルホンアミド、化合物４０６
Figure 2022509534000302
 工程１：５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－４－メトキシ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法１、工程３に従って、５－ブロモ－４－メトキシ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン(０.１２ｇ、０.５５ｍｍｏｌ、１当量)を用いて５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－４－メトキシ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン(０.１３ｇ、６６％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３５９[Ｍ＋１]＋
工程２：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)エテンスルホンアミドの合成：一般的方法５に従って、５－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－４－メトキシ－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン(１３０ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ、１当量)を用いてＮ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル)フェニル)エテンスルホンアミド(２６ｍｇ、１６％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４４９[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ７.５２(ｓ、１Ｈ)、７.１９(ｄｄ、Ｊ＝８.７、２.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.１４(ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.０３(ｄｄｄ、Ｊ＝１１.２、８.５、２.９Ｈｚ、１Ｈ)、６.９８－６.８２(ｍ、３Ｈ)、６.６９(ｄｄ、Ｊ＝１６.５、１０.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.１５(ｄ,Ｊ＝１６.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.９９(ｄ、Ｊ＝９.９Ｈｚ、１Ｈ)、５.９４(ｓ、１Ｈ)、３.７１(ｓ、３Ｈ)、３.５０(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－７１：Ｎ－(３－(３－クロロ－４－オキソキノリン－１(４Ｈ)－イル)－４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)エタンスルホンアミド：(一般的方法２２) 化合物６６１
Figure 2022509534000303
 工程１：１－フルオロ－２－ヨード－４－ニトロベンゼンの合成：－２０℃で、ＢＦ３・ＯＥｔ２(３３.１ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ、４.２当量)に２－フルオロ－５－ニトロアニリン(１０ｇ、６４.６ｍｍｏｌ、１.００当量)の乾燥ＴＨＦ(１４０ｍＬ)溶液を添加し、ＴＨＦ(６０ｍＬ)に溶解したｔｅｒｔ－ブチルニトリル(２５.３ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ、３.３当量)をゆっくりと添加した。混合物を徐々に０℃まで昇温させ、その後、冷ジエチルエーテル(２５０ｍＬ)を混合物に添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、白色沈殿を得て、これをろ過した。得られた固体の白色沈殿を、冷却したヨウ素(５.７ｇ、４５.４ｍｍｏｌ、０.７１当量)およびヨウ化カリウム(１０.５ｇ、９１ｍｍｏｌ、１.４２当量)のＭｅＣＮ(２００ｍＬ)溶液に添加した。混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。１時間後に反応が完了し、混合物に飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３(１５０ｍＬ)溶液を添加した。その後、水層をＤＣＭ(５０ｍＬ×４)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、１－フルオロ－２－ヨード－４－ニトロベンゼンを黄色固体(１６ｇ、９３％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ８.６７(ｄｄ、Ｊ＝５.３、２.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.２５(ｓ、１Ｈ)、７.２１(ｄｄ、Ｊ＝９.０、６.８Ｈｚ、１Ｈ)。
工程２：１－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－２－ヨード－４－ニトロベンゼンの合成：２,４－ジフルオロフェノール(１６.０ｇ、６０ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＳＯ(５０ｍＬ)溶液にＫ２ＣＯ３(１６.５ｇ、１２０.００ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加し、１－フルオロ－２－ヨード－４－ニトロベンゼン(６.９ｍＬｇ、７２ｍｍｏｌ、１.２当量)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。２時間後に反応が完了し、混合物に氷冷水(１００ｍＬ)を添加し、沈殿を得て、これをブフナー漏斗でろ過し；真空下で乾燥させ、１－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－２－ヨード－４－ニトロベンゼンを黄色固体(２０ｇ、４３％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ８.７５(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.１３(ｄｄ、Ｊ＝２.９、９.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.０７－６.９２(ｍ、２Ｈ)、６.６４(ｄｄ、Ｊ＝０.９、９.２Ｈｚ、１Ｈ)
工程３：１－(２－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－ニトロフェニルアミノ)フェニル)エタノンの合成：１－(２－アミノフェニル)エタノン(０.５０ｇ、３.７ｍｍｏｌ、１.０当量)および１－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－２－ヨード－４－ニトロベンゼン(２.０ｇ、５.５ｍｍｏｌ、１.５当量)の１,４－ジオキサン(２０ｍＬ)溶液にＫ３ＰＯ４(１.５ｇ、７.４ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加し、混合物を窒素下で２０分間脱気した。その後、Ｃｕ金属(０.０４６ｇ、０.７４ｍｍｏｌ、０.２当量)を混合物に添加し、得られた混合物を１２０℃で１６時間加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。１６時間後、混合物を水(１００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをコンビフラッシュクロマトグラフにより精製し、１－(２－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－ニトロフェニルアミノ)フェニル)エタノン(０.４０ｇ、２８％)を得た。
ＬＣＭＳ： ３８５[Ｍ＋１]＋
工程４：１－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－ニトロフェニル)キノリン－４(１Ｈ)－オンの合成：撹拌した１－(２－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－ニトロフェニルアミノ)フェニル)エタノン(０.３５ｇ、０.９ｍｍｏｌ、１.０当量)の溶液にＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(８ｍＬ)を添加し、混合物を１００℃で１６時間加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。１６時間後に反応が完了し、混合物に水(１００ｍＬ)を添加し、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをコンビフラッシュクロマトグラフにより精製し、１－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－ニトロフェニル)キノリン－４(１Ｈ)－オン(０.２７ｇ、７５％)を得た。
ＬＣＭＳ：３９５[Ｍ＋１]＋
工程５：３－クロロ－１－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－ニトロフェニル)キノリン－４(１Ｈ)－オンの合成：室温で、撹拌した１－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－ニトロフェニル)キノリン－４(１Ｈ)－オン(０.１２ｇ、０.３ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ溶液にＮ－クロロスクシンイミド(０.０６ｇ、０.４７ｍｍｏｌ、１.５当量)および触媒量ＡｃＯＨ(０.５ｍＬ)を添加し、混合物を６０℃で５時間加熱し、ＴＬＣによりモニタリングした。Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(８ｍＬ)および混合物を１００℃で１６時間加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。５時間後に反応が完了し、混合物に氷冷水(１０ｍＬ)を添加し、沈殿を得て、これをブフナー漏斗でろ過し；真空下で乾燥させ、３－クロロ－１－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－ニトロフェニル)キノリン－４(１Ｈ)－オン(０.１３ｇ、９５％)を得た。
ＬＣＭＳ：４２９[Ｍ＋１]＋
工程６：１－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－３－クロロキノリン－４(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法１、工程２に従って、３－クロロ－１－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－ニトロフェニル)キノリン－４(１Ｈ)－オン(０.１３５ｇ、０.３ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて１－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－３－クロロキノリン－４(１Ｈ)－オン(０.１２ｍｇ、９６％、暗褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３９９[Ｍ＋１]＋
工程７：Ｎ－(３－(３－クロロ－４－オキソキノリン－１(４Ｈ)－イル)－４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)エタンスルホンアミドの合成：一般的方法２１、工程５に従って、１－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－３－クロロキノリン－４(１Ｈ)－オン(０.１２ｇ、０.３ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いてＮ－(３－(３－クロロ－４－オキソキノリン－１(４Ｈ)－イル)－４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)エタンスルホンアミド(０.０１ｍｇ、６.８％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４９１[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ １０.０７(ｓ、１Ｈ)、８.５８(ｓ、１Ｈ)、８.２８－８.２０(ｍ、１Ｈ)、７.６８(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.５１－７.３８(ｍ、３Ｈ)、７.３４(ｄｄｄ、Ｊ＝１１.２、８.８、３.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２１(ｔｄ、Ｊ＝９.３、５.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.１４(ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.０９(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.０２(ｔ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、３.２９－３.１４(ｍ、２Ｈ)、１.２４(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、３Ｈ)
実施例Ｓ－７２：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(３－メチル－４－オキソキノリン－１(４Ｈ)－イル)フェニル)エタンスルホンアミド、化合物６１６
Figure 2022509534000304
 工程１：１－フルオロ－２－ヨード－４－ニトロベンゼンの合成：一般的方法２２、工程１に従って、２－フルオロ－５－ニトロアニリン(１０ｇ、６４.６ｍｍｏｌ、１.００当量)を用いて１－フルオロ－２－ヨード－４－ニトロベンゼン(１６ｇ、９３％、黄色固体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ８.６７(ｄｄ、Ｊ＝５.３、２.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.２５(ｓ、１Ｈ)、７.２１(ｄｄ、Ｊ＝９.０、６.８Ｈｚ、１Ｈ)。
工程２：１－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－２－ヨード－４－ニトロベンゼンの合成：一般的方法２２、工程２に従って、２,４－ジフルオロフェノール(１６.０ｇ、６０ｍｍｏｌ、１.０当量)および１－フルオロ－２－ヨード－４－ニトロベンゼン(６.９ｍＬｇ、７２ｍｍｏｌ、１.２当量)を用いて１－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－２－ヨード－４－ニトロベンゼン(２０ｇ、４３％、黄色固体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ８.７５(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.１３(ｄｄ、Ｊ＝２.９、９.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.０７－６.９２(ｍ、２Ｈ)、６.６４(ｄｄ、Ｊ＝０.９、９.２Ｈｚ、１Ｈ)
工程３：１－(２－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－ニトロフェニルアミノ)フェニル)プロパン－１－オンの合成：１－(２－アミノフェニル)プロパン－１－オン(０.５８ｇ、３.９ｍｍｏｌ、１.０当量)および１－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－２－ヨード－４－ニトロベンゼン(２.２ｇ、５.８３ｍｍｏｌ、１.５当量)の１,４－ジオキサン(２０ｍＬ)溶液にＫ３ＰＯ４(１.６ｇ、７.７ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加し、混合物を窒素下で２０分間脱気した。その後、Ｃｕ金属(０.１２ｇ、１.９４ｍｍｏｌ、０.５当量)を混合物に添加し、得られた混合物を１２０℃で２４時間加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。２４時間後、混合物を水(１００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをコンビフラッシュクロマトグラフにより精製し、１－(２－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－ニトロフェニルアミノ)フェニル)プロパン－１－オン(０.１９ｇ、１２％)を得た。
ＬＣＭＳ：３９９[Ｍ＋１]＋
工程４：１－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－ニトロフェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法２２、工程４に従って、１－(２－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－ニトロフェニルアミノ)フェニル)プロパン－１－オン(０.１５ｇ、０.３７ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて１－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－ニトロフェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オン(０.１ｇ、６５％)を製造した。
ＬＣＭＳ：４０９[Ｍ＋１]＋
工程５：１－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法１、工程２に従って、１－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－ニトロフェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オン(０.１０ｇ、０.２４ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて１－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オン(０.０９ｍｇ、９８％、暗褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３７９[Ｍ＋１]＋
工程６：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(３－メチル－４－オキソキノリン－１(４Ｈ)－イル)フェニル)エタンスルホンアミドの合成：一般的方法２１、工程５に従って、１－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オン(０.９ｇ、０.２３ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いてＮ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(３－メチル－４－オキソキノリン－１(４Ｈ)－イル)フェニル)エタンスルホンアミド(０.００２ｍｇ、２％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４７１[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ８.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.９４(ｓ、１Ｈ)、７.６２(ｔｄ、Ｊ＝６.８、３.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.５１－７.３８(ｍ、３Ｈ)、７.１１(ｔ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、２Ｈ)、７.０７－６.９３(ｍ、２Ｈ)、６.８９－６.７８(ｍ、１Ｈ)、３.１９(ｑ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、２.１２(ｓ、３Ｈ)、１.３５(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、３Ｈ)
実施例Ｓ－７３：Ｎ－(３－(２－アクリロイル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)－４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)エタンスルホンアミド、化合物６６２
Figure 2022509534000305
 工程１：４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンの合成：撹拌した４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.７５ｇ、２.１６ｍｍｏｌ、１当量)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液にトリエチルアミン(０.６５ｇ、６.４８ｍｍｏｌ、３当量)を添加し、０℃でエタンスルホニルクロライド(０.３６ｇ、２.８ｍｍｏｌ、１.３当量)を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。１６時間後に反応が完了し、混合物に水(３０ｍＬ)を添加し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍｌ×２)で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(３０ｍＬ)、塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.９０ｇ、９５％、粗製物)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。
ＬＣＭＳ：４４０[Ｍ＋１]＋
工程２：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)エタンスルホンアミドの合成：一般的方法２、工程１に従って、４－ブロモイソキノリン－１(２Ｈ)－オン(０.２５ｇ、１.１１ｍｍｏｌ、１当量)および４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.９５ｇ、２.７８ｍｍｏｌ、２.５当量)を用いてＮ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)エタンスルホンアミド(０.０８７ｇ、４４％、褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４５７[Ｍ＋１]＋
工程３：Ｎ－(３－(２－アクリロイル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)－４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)エタンスルホンアミドの合成：０℃で、撹拌したＮ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)フェニル)エタンスルホンアミド(０.０７ｇ、０.１５ｍｍｏｌ、１当量)のＭｅＣＮ(５ｍＬ)溶液にＣｓ２ＣＯ３(０.０７３ｇ、０.２３ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加し、０℃で塩化アクリロイル(０.０１３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ、１.０当量)を滴下添加した。反応混合物を同一の温度で撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。１０分後に反応が完了し、混合物を水(１００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ)で抽出した。有機層を水(７５ｍＬ)、塩水(７５ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の物質を得て、これを逆相クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ－(３－(２－アクリロイル－１－オキソ－１,２－ジヒドロイソキノリン－４－イル)－４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)エタンスルホンアミドを灰白色固体(０.００３ｇ、３.７％)として得た。
ＬＣＭＳ：５１１[Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ８.３７(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.７１(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５６(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.４７(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.４４－７.３７(ｍ、２Ｈ)、７.３５－７.３０(ｍ、２Ｈ)、７.２２(ｓ、１Ｈ)、７.００(ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.８９(ｔ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.４７(ｄ、Ｊ＝１６.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.１７(ｄｄ、Ｊ＝１６.８、１０.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.８３(ｄ、Ｊ＝１０.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.７９(ｑ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、２Ｈ)、１.４３(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－７４：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４－オキソキノリン－１(４Ｈ)－イル)フェニル)エタンスルホンアミド、化合物７０９
Figure 2022509534000306
 工程１：１－フルオロ－２－ヨード－４－ニトロベンゼンの合成：一般的方法２２、工程１に従って、２－フルオロ－５－ニトロアニリン(１０ｇ、６４.６ｍｍｏｌ、１.００当量)を用いて１－フルオロ－２－ヨード－４－ニトロベンゼン(１６ｇ、９３％、黄色固体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ８.６７(ｄｄ、Ｊ＝５.３、２.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.２５(ｓ、１Ｈ)、７.２１(ｄｄ、Ｊ＝９.０、６.８Ｈｚ、１Ｈ)。
工程２：１－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－２－ヨード－４－ニトロベンゼンの合成の合成：一般的方法２２、工程２に従って、２,４－ジフルオロフェノール(１６.０ｇ、６０ｍｍｏｌ、１.０当量)および１－フルオロ－２－ヨード－４－ニトロベンゼン(６.９ｍＬｇ、７２ｍｍｏｌ、１.２当量)を用いて１－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－２－ヨード－４－ニトロベンゼン(２０ｇ、４３％、黄色固体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ８.７５(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.１３(ｄｄ、Ｊ＝２.９、９.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.０７－６.９２(ｍ、２Ｈ)、６.６４(ｄｄ、Ｊ＝０.９、９.２Ｈｚ、１Ｈ)
工程３：１－(２－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－ニトロフェニルアミノ)フェニル)エタノンの合成：一般的方法２２、工程３に従って、１－(２－アミノフェニル)エタノン(０.５０ｇ、３.７ｍｍｏｌ、１.０当量)および１－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－２－ヨード－４－ニトロベンゼン(２.０ｇ、５.５ｍｍｏｌ、１.５当量)を用いて１－(２－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－ニトロフェニルアミノ)フェニル)エタノン(０.４０ｇ、２８％、黄色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３８５[Ｍ＋１]＋
工程４：１－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－ニトロフェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法２２、工程４に従って、１－(２－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－ニトロフェニルアミノ)フェニル)エタノン(１.２ｇ、３.１５ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて１－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－ニトロフェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オン(０.８ｇ、６５％)を製造した。
ＬＣＭＳ：３９５[Ｍ＋１]＋
工程５：１－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)キノリン－４(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法１、工程２に従って、１－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－ニトロフェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オン(０.１２ｇ、０.３０ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて１－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)キノリン－４(１Ｈ)－オン(０.１ｍｇ、９０％、暗褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３６５[Ｍ＋Ｈ]＋
工程６：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４－オキソキノリン－１(４Ｈ)－イル)フェニル)エタンスルホンアミドの合成：一般的方法２１、工程５に従って、１－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)キノリン－４(１Ｈ)－オン(０.１ｇ、０.２７７ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いてＮ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４－オキソキノリン－１(４Ｈ)－イル)フェニル)エタンスルホンアミド(２４ｍｇ、１９％、暗褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４５７[Ｍ＋Ｈ]＋、
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ １０.０５(ｓ、 １Ｈ)、８.１６(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.９７(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.６３(ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.３８(ｑｄ、Ｊ＝８.０、２.６Ｈｚ、４Ｈ)、７.１９(ｔｄ、Ｊ＝９.３、５.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.１２(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.０８－６.９６(ｍ、２Ｈ)、６.１４(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.１９(ｑ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、１.２３(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－７５：Ｎ－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(３－メチル－４－オキソキノリン－１(４Ｈ)－イル)フェニル)エタンスルホンアミド,化合物 ５７０
Figure 2022509534000307
 工程１：１－フルオロ－２－ヨード－４－ニトロベンゼンの合成：一般的方法２２、工程１に従って、２－フルオロ－５－ニトロアニリン(２ｇ、６４.６ｍｍｏｌ、１.００当量)を用いて１－フルオロ－２－ヨード－４－ニトロベンゼン(１６ｇ、９３％、黄色固体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ８.６７(ｄｄ、Ｊ＝５.３、２.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.２５(ｓ、１Ｈ)、７.２１(ｄｄ、Ｊ＝９.０、６.８Ｈｚ、１Ｈ)。
工程２：１５－フルオロ－２－(２－ヨード－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼンの合成：一般的方法２２、工程２に従って、４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノール(２.０ｇ、７.５ｍｍｏｌ、１.０当量)および１－フルオロ－２－ヨード－４－ニトロベンゼン(１ｇ、９.０２ｍｍｏｌ、１.２当量)を用いて５－フルオロ－２－(２－ヨード－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼン(２０ｇ、４３％、黄色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３８８[Ｍ＋１]＋
工程３：１－(２－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－ニトロフェニルアミノ)フェニル)プロパン－１－オンの合成：１－(２－アミノフェニル)プロパン－１－オン(０.５５ｇ、３.７ｍｍｏｌ、１.０当量)および５－フルオロ－２－(２－ヨード－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼン(２.１ｇ、５.５３ｍｍｏｌ、１.５当量)の１,４－ジオキサン(２０ｍＬ)溶液にＫ３ＰＯ４(１.７ｇ、８.１ｍｍｏｌ、２.２当量)を添加し、混合物を窒素下で２０分間脱気した。その後、Ｃｕ金属(０.０６９ｇ、１.１ｍｍｏｌ、０.３当量)を混合物に添加し、得られた混合物を１２０℃で２４時間加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。２４時間後、混合物を水(１００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをコンビフラッシュクロマトグラフにより精製し、１１－(２－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－ニトロフェニルアミノ)フェニル)プロパン－１－オン(０.５ｇ、８６％)を得た。
ＬＣＭＳ：４０９[Ｍ＋１]＋
工程４：１－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－ニトロフェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法２２、工程４に従って、１－(２－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－ニトロフェニルアミノ)フェニル)プロパン－１－オン(０.１５ｇ、０.３７ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて１－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－ニトロフェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オン(０.５ｇ、９７％)を製造した。
ＬＣＭＳ：４１９[Ｍ＋Ｈ]＋
工程５：１－(５－アミノ－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法１、工程２に従って、１－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－ニトロフェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オン(０.５ｇ、１.２ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて１－(５－アミノ－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オン(０.４５ｍｇ、９６％、暗褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３８９[Ｍ＋Ｈ]＋
工程６：Ｎ－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(３－メチル－４－オキソキノリン－１(４Ｈ)－イル)フェニル)エタンスルホンアミドの合成：一般的方法２１、工程５に従って、１－(５－アミノ－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オン(０.１２ｇ、０.３１ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いてＮ－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(３－メチル－４－オキソキノリン－１(４Ｈ)－イル)フェニル)エタンスルホンアミド(０.００７５ｍｇ、５％、灰白色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：４８１[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ８.２４(ｄｄ、Ｊ＝８.２、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.０６(ｓ、１Ｈ)、７.６３(ｄｄｄ、Ｊ＝８.７、７.０、１.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.４２－７.３３(ｍ、２Ｈ)、７.２９(ｄｄ、Ｊ＝９.１、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.０４(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.９９(ｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、２Ｈ)、６.５２(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.１４(ｑ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.０４(ｓ、３Ｈ)、１.９３(ｓ、６Ｈ)、１.２８－１.１８(ｍ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－７６：Ｎ－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(３－メチル－４－オキソキノリン－１(４Ｈ)－イル)フェニル)アセトアミド、化合物７１０
Figure 2022509534000308
 工程１：１－フルオロ－２－ヨード－４－ニトロベンゼンの合成の合成：一般的方法２２、工程１に従って、２－フルオロ－５－ニトロアニリン(２ｇ、６４.６ｍｍｏｌ、１.００当量)を用いて１－フルオロ－２－ヨード－４－ニトロベンゼン(１６ｇ、９３％、黄色固体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ８.６７(ｄｄ、Ｊ＝５.３、２.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.２５(ｓ、１Ｈ)、７.２１(ｄｄ、Ｊ＝９.０、６.８Ｈｚ、１Ｈ)。
工程２：１５－フルオロ－２－(２－ヨード－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼンの合成：一般的方法２２、工程２に従って、４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノール(２.０ｇ、７.５ｍｍｏｌ、１.０当量)および１－フルオロ－２－ヨード－４－ニトロベンゼン(１ｇ、９.０２ｍｍｏｌ、１.２当量)を用いて５－フルオロ－２－(２－ヨード－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼン(２０ｇ、４３％、黄色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３８８[Ｍ＋１]＋
工程３：１－(２－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－ニトロフェニルアミノ)フェニル)プロパン－１－オンの合成：１－(２－アミノフェニル)プロパン－１－オン(０.５５ｇ、３.７ｍｍｏｌ、１.０当量)および５－フルオロ－２－(２－ヨード－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼン(２.１ｇ、５.５３ｍｍｏｌ、１.５当量)の１,４－ジオキサン(２０ｍＬ)溶液にＫ３ＰＯ４(１.７ｇ、８.１ｍｍｏｌ、２.２当量)を添加し、混合物を窒素下で２０分間脱気した。その後、Ｃｕ金属(０.０６９ｇ、１.１ｍｍｏｌ、０.３当量)を混合物に添加し、得られた混合物を１２０℃で２４時間加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。２４時間後、混合物を水(１００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをコンビフラッシュクロマトグラフにより精製し、１１－(２－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－ニトロフェニルアミノ)フェニル)プロパン－１－オン(０.５ｇ、８６％)を得た。
ＬＣＭＳ：４０９[Ｍ＋１]＋
工程４：１－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－ニトロフェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法２２、工程４に従って、１－(２－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－ニトロフェニルアミノ)フェニル)プロパン－１－オン(０.１５ｇ、０.３７ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて１－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－ニトロフェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オン(０.５ｇ、９７％)を製造した。
ＬＣＭＳ：４１９[Ｍ＋Ｈ]＋
工程５：１－(５－アミノ－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オンの合成：一般的方法１、工程２に従って、１－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－ニトロフェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オン(０.５ｇ、１.２ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて１－(５－アミノ－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オン(０.４５ｍｇ、９６％、暗褐色固体)を製造した。
ＬＣＭＳ：３８９[Ｍ＋Ｈ]＋
工程６：Ｎ－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(３－メチル－４－オキソキノリン－１(４Ｈ)－イル)フェニル)アセトアミドの合成：０℃で、撹拌した１－(５－アミノ－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－３－メチルキノリン－４(１Ｈ)－オン(０.１３ｇ、０.３３４ｍｍｏｌ、１当量)のＤＣＭ溶液にトリエチルアミン(０.１ｇ、１.０ｍｍｏｌ、３当量)を添加し、塩化アセチル(０.０３１ｇ、０.４０ｍｍｏｌ、１.２当量)をゆっくりと添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。１５分後に反応が完了し、混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(５０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これを逆相ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(３－メチル－４－オキソキノリン－１(４Ｈ)－イル)フェニル)アセトアミド(０.００４ｍｇ、２.７％、灰白色固体)を得た。
ＬＣＭＳ：４３１[Ｍ＋Ｈ]＋、
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)：δ ８.４４－８.３６(ｍ、１Ｈ)、８.０７(ｓ、１Ｈ)、７.８６(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.６５(ｄｄｄ、Ｊ＝８.７、７.０、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.５５(ｄｄ、Ｊ＝９.１、２.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.４４(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.１９(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.８３(ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ)、６.５４(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)、２.２０(ｓ、３Ｈ)、２.１２(ｓ、３Ｈ)、１.９８(ｓ、６Ｈ)。
表１の化合物(３３～７３、７５～８５、８７～１６６、１６８～２８７、２８９～３０４、３０６～３０８、３１０～３１２、３１４～３１８、３２０～３８０、３８２～３９２、３９５、３９８～４０２、４０５、４１３～５８２、５８６、５９０～６１０、６１４～６１５、６１７～６６０、６６３～７０８、７１１～７５８)は、一般的合成スキーム１～６を用いて、または上記の実験方法を用いて合成されることが理解され、合成経路に関する工程は当業者に明らかに知られるものであり、ここで、式(Ｉ)、式(Ia)、式(Ia-1～Ia-12)、式(Ib)、式(Ib-1～Ib-4)、式(Ic)、式(Ic-1～Ic-19)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa～IVk)、式(IVg-1～IVg-9)、式(IV-i-1～IV-i-11)、式(IVk-１～IVk-12)、式(Ｖ)、式(Va～Ve)、式(Va-1～Va-12)、式(Vb-1～Vb-12)、式(Vc-1～Vc-8)、式(Vc-1～Vc-12’)、式(Vd-1～Vd-6)、式(Vd-1’～Vd-12’)および式(Ve-1～Ve-5)の化合物に記載の置換基は、所定の工程で使用される適切な出発物質および試薬の選択により変化し得る。
生物学的実施例
実施例Ｂ－１
ブロモドメインおよび末端外ドメイン(ＢＥＴ)結合アッセイ
ブロモドメイン結合アッセイをReaction Biology Corp.、マルバーン、ペンシルベニア州、アメリカ合衆国(www.reactionbiology.com)により実施した。ＢＥＴ結合アッセイは、単一の濃度でＤＭＳＯ原液として添加された化合物を用いて、または１０点用量応答滴定を用いて、アッセイ緩衝液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ－ＨＣｌ、ｐＨ ７.５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０.０５％ ＣＨＡＰＳ、および０.５％ ＤＭＳＯ)中で、３８４ウェルマイクロプレートで実施した。ＢＥＴタンパク質またはアッセイ緩衝液をマイクロプレートの適切なウェルに添加した。その後、試験化合物をＬａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ５５０液体ハンドラーを介して音響技術により添加した。マイクロプレートを５分間遠心分離し、穏やかに振盪しながら室温で３０分間、前培養した。リガンド(ヒストンＨ４ペプチド(１－２１)Ｋ５／８／１２／１６Ａｃ－ビオチン)を添加し、マイクロプレートを再び５分間遠心分離し、穏やかに振盪しながら室温で３０分間、前培養した。その後、暗所で供与体ビーズを添加し、マイクロプレートを穏やかに振盪しながら遠心分離した。５分後、暗所で受容体ビーズを添加し、マイクロプレートを遠心分離し、暗所で６０分間穏やかに振盪した。Perkin Elmer EnSpire Alpha plate reader (λＥｘ／λＥｍ＝６８０／５２０－６２０ｎｍ)を用いてマイクロプレートを読み取った。プレートごとに、陽性および陰性対照に対するパーセント阻害を計算した。滴定実験のために、化合物濃度に対するパーセント阻害を一致させることにより、ＩＣ５０値を決定した。
Figure 2022509534000309
本明細書に記載の化合物をアッセイし、化合物がブロモドメインおよび末端外ドメインタンパク質に結合することが分かった。化合物３についてのＢＥＴプロファイリングを表２に示す。
Figure 2022509534000310
さらなる本発明の化合物についてのＢＲＤ４－１およびＢＲＤ４－２ ＩＣ５０を表３に示す。ＮＤは、「決定していない」ことを意味する。
Figure 2022509534000311
Figure 2022509534000312
実施例Ｂ－２
細胞生存アッセイ
化合物３を用いて、ＢＥＴ感受性および非感受性細胞株群を、細胞生存率への影響について特性を明らかにした。種々の濃度の阻害剤の存在下、最大７２時間、細胞を培養した。前記の細胞生存アッセイ(Guo Y, et al. 2012. J Hematol Oncol 5:72; Chen Y, et al. 2016. Oncogene 35:2971-8)のために、０.０８ｍｇ／ｍｌ ＸＴＴ(２,３－ビス－(２－メトキシ－４－ニトロ－５－スルフォフェニル)－２Ｈ－テトラゾリウム－５－カルボキシアニリド)および８μＭ フェナジンメチルスルフェート(ＰＭＳ)を試験化合物またはビークル処理期間の最後に細胞に添加し、３７℃で３時間インキュベート後、４５０ｎｍでの吸光度を測定した。アッセイはトリプリケートで実施した。実験的用量応答データにシグモイド曲線を適合させる非線形混合効果モデル(Vis DJ, et al. 2016. Pharmacogenomics 17(7):691-700)を用いて、ＩＣ５０値を推定した。細胞株群について得られたＩＣ５０値を表４に示す。
Figure 2022509534000313
ＡＭＬおよびＤＬＢＣＬ細胞株を、細胞生存率に対する化合物３の影響について特性を明らかにした。３８４ウェルプレートに、細胞を１ウェル／４０μｌあたり３０００～８０００細胞数で播種し、３７℃、５％ ＣＯ２で一晩インキュベートした。ＤＭＳＯ中の試験化合物の連続希釈物を調製することにより、用量応答曲線を形成するための所望の濃度範囲内(例えば、０.５ｎＭ～１０μＭ)で１０の濃度の試験化合物を用いて細胞を処理し、これをさらに培地で希釈し、その後２μＭの体積を各ウェルに添加した。種々の濃度の阻害剤の存在下、細胞を７２時間培養した。２５μＭ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬(Ｐｒｏｍｅｇａ、マディソン、ウィスコンシン州)を各ウェルに添加することにより、アッセイを終了した。内容物を混合し、プレートを室温で１０分間インキュベートし、発光を測定した。各試験化合物のＩＣ５０値を、ＸＬＦｉｔ曲線フィッティングソフトウェアを用いて計算した。細胞株について得られた播種密度およびＩＣ５０値を表５に示す。
Figure 2022509534000314
試験化合物の効果をＭＶ－４－１１ヒト急性骨髄白血病細胞株における第二の細胞生存アッセイで試験した。細胞を、対数増殖期間中に回収し、計数した。細胞を１ウェル／１００μｌあたり１５０００細胞数で播種した。播種後、細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で１時間インキュベートした。ＤＭＳＯ中の試験化合物の連続希釈物を調製することにより、用量応答曲線を形成するための所望の濃度範囲内(例えば、５ｎＭ～１０μＭ)で８の濃度の試験化合物を用いて細胞を処理し、これをさらに培地で希釈し、その後各ウェルに添加した。加湿したインキュベーター内で、プレートをさらに７２時間、３７℃および５％ ＣＯ２でインキュベートした。２５μＭ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬(Ｐｒｏｍｅｇａ、マディソン、ウィスコンシン州)を、１ウェルあたり全培地の１／４の体積で各ウェルに添加することにより、アッセイを終了した。内容物を混合し、プレートを室温で１０分間インキュベートし、発光を測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ(ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ.、サンディエゴ、カリフォルニア州)を用いて細胞生存データをプロットした。さらに、個々の試験化合物のＩＣ５０値を計算するために、シグモイド用量応答を有する非線形回帰モデルおよびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ内の可変傾斜を使用した。ＩＣ５０値を表６に示す。
Figure 2022509534000315
２２Ｒｖ１ヒト前立腺癌およびＭＤＡ－ＭＢ－２３１ヒト乳腺癌細胞株における試験化合物の効果もまた、試験した。細胞を、対数増殖期間中に回収し、計数した。９６ウェルプレートに細胞を１ウェル／１００μｌあたり３０００細胞数(２２Ｒｖ１)または５０００細胞数(ＭＤＡ－ＭＢ－２３１)で播種した。播種後、細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で２４時間インキュベートした。ＤＭＳＯ中の試験化合物の連続希釈物を調製することにより、用量応答曲線を形成するための所望の濃度範囲内(例えば、５ｎＭ～１０μＭ)で８の濃度の試験化合物を用いて細胞を処理し、これをさらに培地で希釈し、その後各ウェルに添加した。加湿したインキュベーター内で、プレートをさらに７２時間(２２Ｒｖ１)または９６時間(ＭＤＡ－ＭＢ－２３１)、３７℃および５％ ＣＯ２でインキュベートした。レサズリン(＃Ｒ７０１７、Ｓｉｇｍａ)を添加することによりアッセイを終了した。プレートを３７℃、５％ ＣＯ２で４時間インキュベートし、それぞれ５３５ｎｍおよび５９０ｎｍの励起および放出波長を用いて、蛍光を測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ(ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ.、サンディエゴ、カリフォルニア州)を用いて細胞生存データをプロットした。さらに、個々の試験化合物のＩＣ５０値を計算するために、シグモイド用量応答を有する非線形回帰モデルおよびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ内の可変傾斜を使用した。ＩＣ５０値を表７に示す。
Figure 2022509534000316
非癌細胞への潜在的毒性を評価するために、ＩＥＣ－６ラット腸上皮細胞株試験化合物の効果もまた、試験した。細胞を、対数増殖期間中に回収し、計数した。プロトコルＡにおいて、９６ウェルプレートに細胞を１ウェル／１００μｌあたり３０００細胞数で播種した。播種後、播種後、細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で２４時間インキュベートした。ＤＭＳＯ中の試験化合物の連続希釈物を調製することにより、用量応答曲線を形成するための所望の濃度範囲内(例えば、５ｎＭ～１０μＭ)で８の濃度の試験化合物を用いて細胞を処理し、これをさらに培地で希釈し、その後各ウェルに添加した。加湿したインキュベーター内で、プレートをさらに９６時間、３７℃および５％ ＣＯ２でインキュベートした。レサズリン(＃Ｒ７０１７、Ｓｉｇｍａ)を添加することによりアッセイを終了した。プレートを３７℃、５％ ＣＯ２で４時間インキュベートし、それぞれ５３５ｎｍおよび５９０ｎｍの励起および放出波長を用いて、蛍光を測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ(ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ.、サンディエゴ、カリフォルニア州)を用いて細胞生存データをプロットした。さらに、個々の試験化合物のＩＣ５０値を計算するために、シグモイド用量応答を有する非線形回帰モデルおよびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ内の可変傾斜を使用した。プロトコルＢは、９６ウェルプレートに細胞を１ウェル／１００μｌあたり４０００細胞数で播種し、試験化合物とのインキュベートが９６時間ではなく４８時間であったことを除いて、プロトコルＡと同様であった。ＩＣ５０値を表８に示す。
Figure 2022509534000317
実施例Ｂ－３
洗浄後の細胞生存アッセイ
ＭＶ４－１１細胞を化合物(０.５または２μＭの濃度)またはミベブレシブ(０.５または２μＭ)と２時間または４時間インキュベートした後、培養培地で洗浄し、新たな培地中で４８時間再播種した。細胞をＦＩＴＣ－アネキシンＶおよび７－ＡＡＤで染色した後、Ｓｔｒａｔｅｄｉｇｍフローサイトメーターを用いてフローサイトメトリー解析した。生存細胞はＦＩＴＣ－アネキシンＶおよび７－ＡＡＤに対して陰性である。アッセイの結果を表１に示す。化合物３は、細胞への一時的な曝露後、維持された細胞阻害活性を示す。
試験化合物の細胞への一時的な曝露後の試験化合物の効果の持続性を評価するために、２２Ｒｖ１細胞増殖アッセイを使用した。９６ウェルプレートに２２Ｒｖ１細胞を１ウェル／１００μｌあたり３０００細胞数で播種し、特定の希釈率の化合物と３７℃および５％ ＣＯ２で２時間インキュベートした。インキュベート後、試験化合物を洗浄し、試験化合物を含まない置換培養培地を添加した。３回のＰＢＳ洗浄により洗浄を実施した。細胞をさらに９６時間、３７℃および５％ ＣＯ２でインキュベートした。並行して、置換培養培地が試験化合物を含むことを除いて同様に処理された細胞を用いて擬似洗浄を実施した。プレートを３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートし、それぞれ５３５ｎｍおよび５９０ｎｍの励起および放出波長を用いて、蛍光を測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ(ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ.、サンディエゴ、カリフォルニア州)を用いて細胞生存データをプロットした。さらに、個々の試験化合物のＩＣ５０値を計算するために、シグモイド用量応答を有する非線形回帰モデルおよびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ内の可変傾斜を使用した。表９に示されたＩＣ５０値は、試験化合物３および４０６の細胞増殖に対する効果の持続性を示す。比較すると、ツール化合物ＪＱ１擬似洗浄で０.０７１μＭのＩＣ５０を有し、ＩＣ５０＞１０μＭのＩＣ５０を有した。
Figure 2022509534000318
実施例Ｂ－４
組織学的解析
試験化合物の細胞増殖に対する阻害効果は、特定の期間中(例えば、４８時間)の試験化合物またはビークルと細胞のインキュベート後にガラススライドに固定された細胞をライトギムザ染色することにより示される。細胞周期停止に関連する処理した細胞の形態学的変化、例えば、縮合核および萎縮または細胞膜の膨張に留意する。
実施例Ｂ－５
ｃ－Ｍｙｃ抑制の測定
ＭＶ４－１１細胞を２μＭのＪＱ１、ミベブレシブまたは試験化合物を２時間インキュベートした。その後、新たな培地で細胞を２回洗浄し、さらに６時間培養した。細胞をＳＤＳサンプル緩衝液で抽出し、その後、ｃ－Ｍｙｃを測定するためにウェスタンブロット解析に供した。化合物２、３、１２、１７、４０９、４１１および４１２をこれらのアッセイで試験した。化合物３および１７は持続されたｃ－Ｍｙｃ抑制活性を有したが、残りの化合物は持続性に乏しい活性を有したか、または全く活性を有さなかった。図２Ａに示すように、化合物３は洗浄後に持続したｃ－Ｍｙｃ抑制活性を有する。図２Ｂに示すように、ミベブレシブまたは化合物４０９で処理された細胞は、洗浄後にｃ－Ｍｙｃ発現においてリバウンドを示した。図２Ｃに示すように、化合物３および１７は持続したｃ－Ｍｙｃ抑制活性を有したが、化合物２、１２、４１１および４１２は持続性に乏しい活性を有したか、または全く活性を有さなかった。図２Ｄに示すように、化合物３は持続したｃ－Ｍｙｃ抑制活性を有したが、化合物４０７、５８４、５８５および５８８は持続性に乏しい活性を有した。
実施例Ｂ－６
インビボ有効性試験
ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスのＭＶ－４－１１全身性白血病モデルにおける試験化合物の薬力学を評価するための試験を実施する。雌性ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスにＭＶ－４－１１細胞を全身的に播種した。播種４週間後、各動物に、単回ＩＶ用量の試験化合物またはビークルを投与する。投与体積は１０ｍＬ／ｋｇ(０.２００ｍＬ／２０ｇ マウス)であり、体重に応じて体積を調整する。投与４時間後、動物を屠殺する。骨髄および脾臓(重量および大きさを記録する)を切断し、ＰＢＳ中で粉砕し、良好な白血球移植を有する動物について白血球移植の評価のためのフローサイトメトリーによる分析のために、単一の細胞懸濁液を調製する。ハウスキーピングタンパク質ｃ－Ｍｙｃに対する抗体を用いた骨髄および脾臓細胞抽出物のウェスタンブロット解析を実施する。
実施例Ｂ－７
マウス異種移植モデル
去勢耐性前立腺癌マウスモデルにおける試験化合物(単一の薬剤およびエンザルタミドのような他の薬剤との組合せ剤として)のインビボ抗腫瘍活性を試験するために、ＶＣａＰ細胞株マウス異種移植モデルにおいて腫瘍増殖試験を実施する。細胞を４週齢の雄性免疫不全マウス(例えば、ヌードまたはＳＣＩＤマウス)の脇腹に皮下的に埋込み、増殖させた。キャリパーを用いて腫瘍を測定し、式：腫瘍体積＝(ａ×ｂ２／２)を用いて腫瘍体積を計算し、ここで「ｂ」は最小経であり「ａ」は最大径である。確立された腫瘍が約２００ｍｍ３に達した後、腫瘍を有するマウスを外科的に去勢する。腫瘍が去勢前の大きさに戻った後、マウスを処置群に階層化する。処置群は、例えば、１群あたり１０匹のマウスでビークル対照、エンザルタミドのみ、試験化合物のみ、およびエンザルタミド＋試験化合物である。試験の具体的な必要性に応じて正確な処置群、薬物用量および投与スケジュールを決定する。腫瘍増殖をモニタリングし、規則的な間隔で体積を記録する。各マウスの個々の腫瘍がエンドポイント(腫瘍体積＞１,５００ｍｍ３)付近に達するとき、マウスを屠殺する。対照群において所定のエンドポイントに達した後、対照群と他の試験群との腫瘍測定を比較することにより腫瘍増殖阻害(ＴＧＩ)を計算する。
上記発明は理解の明確性を目的として説明および実施例によりある程度詳細に記載されたが、特定の小規模の変更および修飾は、上記の教示の点において慣例であることは、当業者に明らかである。従って、記載および実施例は本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

Claims (29)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 2022509534000319
     〔式中、
    ＸはＯまたはＳであり；
    Ｙ１はＮまたはＣであり；
    Ｙ２はＮまたはＣであるが、但し、
    (１)Ｙ１およびＹ２の少なくとも１つがＮであり、
    (２)Ｙ１およびＹ２の両方がＮであるとき、Ｇ１はＣＲａまたはＣＨＲａであり；
    各々の
    Figure 2022509534000320
     は独立して、単結合または二重結合であるが、但し、
    (ｉ)Ｙ２がＮであり、Ｙ１がＣであるとき、Ｇ１とＹ１の間の
    Figure 2022509534000321
     は二重結合であり、Ｇ１とＹ２の間の
    Figure 2022509534000322
     は単結合であり、
    (ii)Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣであるとき、Ｇ１とＹ１の間の
    Figure 2022509534000323
     は単結合であり、Ｇ１とＹ２の間の
    Figure 2022509534000324
     は二重結合であり、
    (iii)Ｙ１およびＹ２の両方がＮであるとき、Ｇ１とＹ１の間の
    Figure 2022509534000325
     およびＧ１とＹ２の間の
    Figure 2022509534000326
     は、両方とも単結合であり；
    Ｒ１は水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、場合により－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキル、場合によりＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであるが、但し、Ｙ１がＮであり、Ｇ１がＮであるとき、Ｒ１はシアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、場合により－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキル、場合によりＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり；
    Ｇ１はＣＲａ、ＣＨＲａまたはＮであり、ここで：
    Ｒａは水素、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    Ｇ２はＣＲｂまたはＮであり、ここで：
    Ｒｂは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり；
    Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であるか、
    またはＲｂおよびＲ２はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりＲ５で置換されていてよい５員または６員のＣ環を形成し、ここで各Ｒ５は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は、場合によりＲ１２で置換されていてよく；
    Figure 2022509534000327
     は飽和環、一部不飽和環または完全不飽和環を示し；
    Ｚ１はＣＨ－Ｗ１－Ｒｃ、Ｃ－Ｗ１－Ｒｃ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｃまたはＮであり、ここで：
    各Ｗ１は独立して、－Ｏ－、－ＮＲｗ１－または結合であり、ここで：
    Ｒｗ１は水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    各Ｒｃは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ＲｃのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールおよび５～６員ヘテロアリールは、独立して、場合によりＲｃ１で置換されていてよく、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり；
    Ｚ２はＣＨ－Ｗ２－Ｒｄ、Ｃ－Ｗ２－Ｒｄ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｄまたはＮであり、ここで：
    各Ｗ２は独立して、－Ｏ－、－ＮＲｗ２－または結合であり、ここで：
    Ｒｗ２は水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    各Ｒｄは独立して、水素、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    ＲｃおよびＲｄはそれらが結合する原子と一体となって、場合によりＲ６で置換されていてよい５員または６員Ｄ環を形成し、ここで各Ｒ６は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は、場合によりＲ１２で置換されていてよく；
    Ｚ３はＣＨ－Ｒｅ、Ｃ－Ｒｅ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｅまたはＮであり、ここで：
    各Ｒｅは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであるが、但し、
    (１)Ｚ２がＣ＝Ｏであるとき、Ｚ３はＮＲｅであり、
    (２)Ｚ３がＣ＝Ｏであるとき、Ｚ２はＮＲｄであり、
    (３)Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の２個以下はＮであり；
    Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであるが、但し、
    (ａ)Ｙ２がＣであるとき、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであり、
    (ｂ)Ｙ２がＮであるとき、
    (ｉ)Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇであるか、または
    (ii)Ｒ４はハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ｚ１はＣＨ－Ｗ１－ＲｃまたはＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここでＷ１は－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ＲｃはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、これらの各々は、場合によりＲｃ１で置換されていてよく；
    各ｍは独立して、０、１、２、３または４であり；
    Ｒｆは水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
    Ｗ３は－Ｃ(Ｏ)－または－Ｓ(Ｏ)２－であり；
    Ｒｇは－ＣＲｇ１＝ＣＨＲｇ２または－Ｃ≡ＣＲｇ２であり、ここでＲｇ１およびＲｇ２はそれぞれ独立して、水素、シアノまたは場合により－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３もしくは－Ｎ(ＣＨ３)２で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または
    Ｒ４について、Ｒ４が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇであり、ｍが０であるとき、－Ｎ(Ｒｆ)Ｗ３ＲｇのＮ、Ｒｆ、Ｗ３およびＲｇは一体となって、少なくとも１つの二重結合を有し、かつ場合によりＲで置換されていてよい５員または６員環を形成し得て、ここで各Ｒは独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、オキソ、ハロゲンまたは－ＣＮであり；
    ＲｈはＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
    Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルケニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)３～６員ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)Ｒ１２または場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲ１３Ｒ１４もしくは－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
    またはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒ１２は独立して、ハロゲン、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１３およびＲ１４は独立して、水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
    またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリル環を形成する〕
    の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  2. 化合物が式(Ia)：
    Figure 2022509534000328
     のものである、請求項１に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  3. 化合物が式(Ib)：
    Figure 2022509534000329
     〔式中、
    Ｚ１はＣ－Ｗ１－ＲｃまたはＮであり；
    Ｚ２はＣ－Ｗ２－ＲｄまたはＮであり；
    Ｚ３はＣ－ＲｅまたはＮである〕
    のものである、請求項１に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  4. 化合物が式(II)：
    Figure 2022509534000330
     のものである、請求項１に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  5. 化合物が式(III)：
    Figure 2022509534000331
     〔式中、
    Ｚ１はＣ－Ｗ１－ＲｃまたはＮであり；
    Ｚ２はＣ－Ｗ２－ＲｄまたはＮであり；
    Ｚ３はＣ－ＲｅまたはＮである〕
    のものである、請求項１に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  6. ＸがＯである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１が水素、場合により－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキル、場合によりＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＣＮ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１が場合により－ＯＨ置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ３が水素、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇまたは－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ４が水素、－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒｆ)Ｗ３Ｒｇ、－(ＣＨ２)ｍＷ３Ｒｇまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  11. Ｇ１がＮである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  12. Ｇ１がＣＲａであり、前記Ｒａが水素である請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  13. Ｇ２がＮである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  14. Ｇ２がＣＲｂであり、前記Ｒｂが水素、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１または－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ２が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシまたはＣ１－Ｃ４ハロアルコキシである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  16. ＲｂおよびＲ２が、それらが結合する原子と一体となって、場合によりＲ５で置換されていてよい５員または６員のＣ環を形成する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  17. 化合物が式(Ic)
    Figure 2022509534000332
     〔式中、
    Ｚ１はＣ－Ｗ１－ＲｃまたはＮであり；
    Ｚ２はＣ－Ｗ２－ＲｄまたはＮであり；
    Ｚ３はＣ－ＲｅまたはＮであり；
    Ｍ１はＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１ａ、ＣＲ１ａまたはＣＲ１ａＲ１ｂであり；
    Ｍ２はＮ、ＮＲ２ａ、ＣＲ２ａまたはＣＲ２ａＲ２ｂであり；
    Ｍ３はＮ、ＮＲ３ａ、ＣＲ３ａ、ＣＲ３ａＲ３ｂであるか、存在せず；
    Ｍ４はＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ４ａ、ＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであるが、但し、
    (１)Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４の３個以下はＮまたはＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａもしくはＲ４ａで置換されたＮであり、
    (２)Ｍ３が存在しないならば、Ｍ１およびＭ４の少なくとも１つはＯまたはＳではなく；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１である〕
    のものである、請求項１６に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  18. 化合物が式(Ｖ)：
    Figure 2022509534000333
     〔式中、
    Ｚ１はＣ－Ｗ１－ＲｃまたはＮであり；
    Ｚ２はＣ－Ｗ２－ＲｄまたはＮであり；
    Ｚ３はＣ－ＲｅまたはＮであり；
    Ｍ１はＯであり、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１ａ、ＣＲ１ａまたはＣＲ１ａＲ１ｂであり；
    Ｍ２はＮであり、ＮＲ２ａ、ＣＲ２ａまたはＣＲ２ａＲ２ｂであり；
    Ｍ３はＮ、ＮＲ３ａ、ＣＲ３ａ、ＣＲ３ａＲ３ｂ、または存在せず；
    Ｍ４はＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ４ａ、ＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであるが、但し、
    (１)Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４の３つ以下はＮまたはＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａもしくはＲ４ａで置換されたＮであり、
    (２)Ｍ３が存在しないならば、Ｍ１およびＭ４の少なくとも１つはＯまたはＳではなく；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１である〕
    のものである、請求項１６に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  19. Ｚ１がＣ－Ｗ１－Ｒｃである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  20. Ｗ１がＯであり、Ｒｃが場合によりＲｃ１で置換されていてよいフェニルである、請求項１９に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  21. Ｚ２がＣＨである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  22. Ｚ３がＣＨである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  23. 表１の化合物から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  24. 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  25. 処置を必要とする個体に治療有効量の請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む、個体におけるブロモドメインおよび末端外ドメイン(ＢＥＴ)により介在される疾患を処置する方法。
  26. 処置を必要とする対象に治療有効量の請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む、個体における癌を処置する方法。
  27. 細胞に請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む、細胞におけるブロモドメインおよび末端外ドメイン(ＢＥＴ)を阻害する方法。
  28. ブロモドメインおよび末端外ドメイン(ＢＥＴ)により介在される疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩の使用。
  29. 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を含む、キット。
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