RU2727169C2 - Композиции тетрагидрохинолинов в качестве ингибиторов бромодомена вет - Google Patents
Композиции тетрагидрохинолинов в качестве ингибиторов бромодомена вет Download PDFInfo
- Publication number
- RU2727169C2 RU2727169C2 RU2016124176A RU2016124176A RU2727169C2 RU 2727169 C2 RU2727169 C2 RU 2727169C2 RU 2016124176 A RU2016124176 A RU 2016124176A RU 2016124176 A RU2016124176 A RU 2016124176A RU 2727169 C2 RU2727169 C2 RU 2727169C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- pyrazol
- tetrahydroquinoline
- carboxylate
- piperidin
- Prior art date
Links
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 title claims abstract description 79
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 title claims abstract description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 133
- 150000003530 tetrahydroquinolines Chemical group 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 258
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 8
- -1 1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 238
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 26
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- WANNIOQKRZPMMR-KRWDZBQOSA-N [(2s)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C([C@@H](N1C(=O)C2CC2)C)CC(C=2OC3CCC3)=C1C=CC=2C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 WANNIOQKRZPMMR-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 9
- CALYTWFVCCZBPJ-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OCCC)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC CALYTWFVCCZBPJ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 9
- MCSWKCGGMZLMNH-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OCCC)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(C)=O MCSWKCGGMZLMNH-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 7
- AAGLONFBXIQABR-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-quinazolin-2-yloxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1=NC2=CC=CC=C2C=N1 AAGLONFBXIQABR-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 6
- QMDUWOKLJVVIMY-HNNXBMFYSA-N [(2S)-6-[1-(azetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)C1CC1)C)OCCC QMDUWOKLJVVIMY-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 6
- LBQDXNCAPHPXTF-KRWDZBQOSA-N cyclopropyl-[(2S)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OCCC)C LBQDXNCAPHPXTF-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 6
- OEWLRHLCQDGMPR-MYJWUSKBSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-(1-pyrrolidin-3-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CNCC1)C(=O)OC)C OEWLRHLCQDGMPR-MYJWUSKBSA-N 0.000 claims description 6
- POUHPXCCUUQHPD-KRWDZBQOSA-N 1-[(2S)-5-(2-chlorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound ClC1=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(C)=O)C)C=CC=C1 POUHPXCCUUQHPD-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 5
- WBVMYKWDNRKTLG-KRWDZBQOSA-N 1-[(2S)-5-(4-fluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound FC1=CC=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(C)=O)C)C=C1 WBVMYKWDNRKTLG-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 5
- CDOZHZLYYZIOCE-ZDUSSCGKSA-N 1-[(2S)-5-(azetidin-3-yloxy)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound N1CC(C1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CC1)C(C)=O)C CDOZHZLYYZIOCE-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 5
- DGUDIYHRMWXESD-ZDUSSCGKSA-N 1-[(2S)-5-cyclopropyloxy-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CC1)C(C)=O)C DGUDIYHRMWXESD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 5
- ILSNWYPPPWRELM-INIZCTEOSA-N [(2S)-6-[1-(azetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-(4-fluorophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)C1CC1)C)OC1=CC=C(C=C1)F ILSNWYPPPWRELM-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 5
- LOBUYKMIGQVSFB-IBGZPJMESA-N cyclopropyl-[(2S)-2-methyl-5-phenoxy-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=CC=CC=C1)C LOBUYKMIGQVSFB-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 5
- ZMWQMSTWRTUSRV-SFHVURJKSA-N cyclopropyl-[(2S)-5-(4-fluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=CC=C(C=C1)F)C ZMWQMSTWRTUSRV-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 5
- FBICOVZOJBJVSU-KRWDZBQOSA-N cyclopropyl-[(2S)-5-(6-fluoropyridin-2-yl)oxy-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=NC(=CC=C1)F)C FBICOVZOJBJVSU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 5
- CYDWMCYRONMHRX-SFHVURJKSA-N cyclopropyl-[(2S)-5-(6-methoxypyridin-2-yl)oxy-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=NC(=CC=C1)OC)C CYDWMCYRONMHRX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 5
- HKPICVGIBXKXNH-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-5-(2-cyano-3-fluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(#N)C1=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)OC)C)C=CC=C1F HKPICVGIBXKXNH-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 5
- RTEFLPVJOWNVJJ-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-5-(3-chloro-4-fluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound ClC=1C=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)OC)C)C=CC1F RTEFLPVJOWNVJJ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 5
- GTYZIOUKGUPXDG-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-5-(4-fluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)OC)C)C=C1 GTYZIOUKGUPXDG-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 5
- WOQCQSBMYHFOSZ-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-[1-(oxan-4-yl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CCOCC1)C(=O)OC)C WOQCQSBMYHFOSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 5
- GNDKIQBTHJBAAP-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidin-3-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1[C@@H](C)CCC2=C1C=CC(C1=CN(N=C1)C1CC1)=C2OC1CN(C1)C(=O)OC(C)(C)C GNDKIQBTHJBAAP-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 5
- CBTUVBQDIOMSLC-WLRWDXFRSA-N (2R)-2-[[(2S)-1-acetyl-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-2-fluoroacetamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CC1)O[C@@H](C(=O)N)F)C CBTUVBQDIOMSLC-WLRWDXFRSA-N 0.000 claims description 4
- UTBBSWDDIHMPIJ-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-5-(1,3-benzoxazol-2-yloxy)-2-methyl-6-[1-(oxetan-3-yl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound O1C(=NC2=C1C=CC=C2)OC2=C1CC[C@@H](N(C1=CC=C2C=2C=NN(C2)C2COC2)C(C)=O)C UTBBSWDDIHMPIJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- UALZHMUXQIBCEV-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-5-(1,3-benzoxazol-2-yloxy)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound O1C(=NC2=C1C=CC=C2)OC2=C1CC[C@@H](N(C1=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CC2)C(C)=O)C UALZHMUXQIBCEV-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- SUTKOHJCPVMUFI-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-5-(azetidin-3-ylmethoxy)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound N1CC(C1)COC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CC1)C(C)=O)C SUTKOHJCPVMUFI-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- NYXIKAKOGSOQSB-ZDUSSCGKSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-(1,3-thiazol-2-yloxy)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC=1SC=CN1 NYXIKAKOGSOQSB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- LGJJHRYMANXMLX-ZDUSSCGKSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-(1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yloxy)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1=NC=C2C(=N1)NN=C2 LGJJHRYMANXMLX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- FUVIFAJXYXRZEH-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-[2-(oxetan-3-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCCC1COC1 FUVIFAJXYXRZEH-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- XIQPZCMSPYQKET-ZDUSSCGKSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1=NC(=NC=C1)C(F)(F)F XIQPZCMSPYQKET-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- URCUTIYENVIWQB-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-[3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1=NC=CC=C1C(F)(F)F URCUTIYENVIWQB-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- BCBSJHKWYWHMRW-ZDUSSCGKSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1=NC=CC(=N1)C(F)(F)F BCBSJHKWYWHMRW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- AJHIFSQJGIGZFE-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-pyrazin-2-yloxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1=NC=CN=C1 AJHIFSQJGIGZFE-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- LGJMOUBUFCECFU-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-pyridin-2-yloxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1=NC=CC=C1 LGJMOUBUFCECFU-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- FZNTXSHCZYARCZ-ZDUSSCGKSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-(1,3-difluoropropan-2-yloxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC(CF)CF FZNTXSHCZYARCZ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- GOIIOBYDFGXLEM-LBPRGKRZSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-(2,2-difluoroethoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCC(F)F GOIIOBYDFGXLEM-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 4
- VHUQWBASYKJWOF-ZDUSSCGKSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-(2,2-difluoropropoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCC(C)(F)F VHUQWBASYKJWOF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- MRALGGFJIQZAOO-ZDUSSCGKSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-(3,3-difluorocyclobutyl)oxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1CC(C1)(F)F MRALGGFJIQZAOO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- QNECMOXXWJTIKD-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCC(CO)(C)C QNECMOXXWJTIKD-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- ZVZQNFZPGDSPKN-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1=NC(=CC(=N1)C)C ZVZQNFZPGDSPKN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 4
- ATZLIOSDBONBEN-KNVGNIICSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-[(2,2-difluorocyclopropyl)methoxy]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCC1C(C1)(F)F ATZLIOSDBONBEN-KNVGNIICSA-N 0.000 claims description 4
- AAKQPHDWRBLDQW-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-[(3-fluorooxetan-3-yl)methoxy]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCC1(COC1)F AAKQPHDWRBLDQW-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- XZAMSSZITUNFPW-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-[[3-(hydroxymethyl)oxetan-3-yl]methoxy]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCC1(COC1)CO XZAMSSZITUNFPW-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- VZQNFGVIRDVDKJ-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-pyrimidin-2-yloxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound OCCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1=NC=CC=N1 VZQNFGVIRDVDKJ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- QJANKZKNBPFTCW-INIZCTEOSA-N 1-[2-[[(2S)-1-acetyl-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]ethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CC1)OCCN1C(CCC1)=O)C QJANKZKNBPFTCW-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 4
- VDSGBPKUOUCVBD-SFHVURJKSA-N 2-[[(2S)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-6-fluorobenzonitrile Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=C(C#N)C(=CC=C1)F)C VDSGBPKUOUCVBD-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 4
- OGRCKNKLZMQHJD-HNNXBMFYSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-1-(azetidin-1-yl)ethanone Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CC1)OCC(=O)N1CCC1)C OGRCKNKLZMQHJD-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- GZUUZOSYPUACHI-KRWDZBQOSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-1-piperidin-1-ylethanone Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CC1)OCC(=O)N1CCCCC1)C GZUUZOSYPUACHI-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- OIORMQDHDUQABO-NSHDSACASA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-2,2-difluoroacetamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CC1)OC(C(=O)N)(F)F)C OIORMQDHDUQABO-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 4
- ZFPWKSRFLQVWRR-AWEZNQCLSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-N,N-dimethylacetamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)CCO)OCC(=O)N(C)C)C ZFPWKSRFLQVWRR-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- KODJWVNGIHCBGL-AWEZNQCLSA-N 6-[[(2S)-1-acetyl-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]pyridazine-3-carbonitrile Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CC1)OC1=CC=C(N=N1)C#N)C KODJWVNGIHCBGL-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- ZPHNOZQOWFVKBJ-LBPRGKRZSA-N CS(=O)(=O)NOC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CC1)C(C)=O)C Chemical compound CS(=O)(=O)NOC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CC1)C(C)=O)C ZPHNOZQOWFVKBJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 4
- QIRUHBCHFJFGTL-KRWDZBQOSA-N [(2S)-5-(6-chloropyridin-2-yl)oxy-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound ClC1=CC=CC(=N1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)C1CC1)C QIRUHBCHFJFGTL-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- HKXQQBARPFEMKF-ZDUSSCGKSA-N [(2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-(1H-pyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NNC1)C(=O)C1CC1)C HKXQQBARPFEMKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- WZPGASAWHJRXSW-HNNXBMFYSA-N [(2S)-6-[1-(azetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-cyclobutyloxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)C1CC1)C)OC1CCC1 WZPGASAWHJRXSW-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- RAAZTPCWTNHLSQ-SFHVURJKSA-N cyclopropyl-[(2S)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-5-pyridin-2-yloxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=NC=CC=C1)C RAAZTPCWTNHLSQ-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 4
- BLUDKZNKVWCUKX-NSHDSACASA-N methyl (2S)-5-(2-amino-1,1-difluoro-2-oxoethoxy)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(N)(=O)C(OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CC1)C(=O)OC)C)(F)F BLUDKZNKVWCUKX-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 4
- BQMSNUBCGGPJIB-SFHVURJKSA-N methyl (2S)-5-(2-cyanophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(#N)C1=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)OC)C)C=CC=C1 BQMSNUBCGGPJIB-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 4
- LRECQERUFXDBHJ-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-5-(2-fluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC1=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)OC)C)C=CC=C1 LRECQERUFXDBHJ-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- PCKGJVFGASZHDH-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-5-(3-chloro-2-cyanophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound ClC=1C(=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)OC)C)C=CC1)C#N PCKGJVFGASZHDH-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- GMWKSKZQMPKPPL-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-5-(3-cyanopyridin-2-yl)oxy-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(#N)C=1C(=NC=CC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC)C GMWKSKZQMPKPPL-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- YHALVBHSAVYQSX-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-5-(4-cyano-2-fluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)OC)C)C=C1)F YHALVBHSAVYQSX-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- FZXUDDAQTSTLND-VOJFVSQTSA-N methyl (2S)-5-[(1R)-2-amino-1-fluoro-2-oxoethoxy]-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(N)(=O)[C@H](OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CC1)C(=O)OC)C)F FZXUDDAQTSTLND-VOJFVSQTSA-N 0.000 claims description 4
- FZXUDDAQTSTLND-BBATYDOGSA-N methyl (2S)-5-[(1S)-2-amino-1-fluoro-2-oxoethoxy]-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(N)(=O)[C@@H](OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CC1)C(=O)OC)C)F FZXUDDAQTSTLND-BBATYDOGSA-N 0.000 claims description 4
- QYODKKNUZPIIBA-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-5-[2-(azetidin-1-yl)-2-oxoethoxy]-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound N1(CCC1)C(COC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CC1)C(=O)OC)C)=O QYODKKNUZPIIBA-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- KLOZTGGTPYMVOH-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-5-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound CN(C(=O)COC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CCO)C(=O)OC)C)C KLOZTGGTPYMVOH-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- PNPJVARTKJDHSR-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-6-[1-(1,1-dioxothietan-3-yl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CS(C1)(=O)=O)C(=O)OC)C PNPJVARTKJDHSR-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- GQXXLAFSZYIHNN-LBPRGKRZSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCC(F)(F)F GQXXLAFSZYIHNN-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 4
- SZRQAJHPJSCYFZ-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-(2-oxo-2-piperidin-1-ylethoxy)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCC(N1CCCCC1)=O SZRQAJHPJSCYFZ-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- OERKTEKYGLTZQQ-LBPRGKRZSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-(sulfamoylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCS(N)(=O)=O OERKTEKYGLTZQQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 4
- QTKLLGURCIHWHA-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-[2-(oxetan-3-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCCC1COC1 QTKLLGURCIHWHA-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- YEVIHTKRHJAUEJ-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-(2-fluoro-2-methylpropoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCC(C)(C)F YEVIHTKRHJAUEJ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- NRGVDMYWMRHEGD-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCC(CO)(C)C NRGVDMYWMRHEGD-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- PHRSWWMJWANXTI-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-(dimethylsulfamoylmethoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCS(N(C)C)(=O)=O PHRSWWMJWANXTI-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- YOERJIWOGVRLDQ-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-[(3-fluorooxetan-3-yl)methoxy]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCC1(COC1)F YOERJIWOGVRLDQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- SIVVEABFWCFHBG-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-[2-(ethylamino)-2-oxoethoxy]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCC(NCC)=O SIVVEABFWCFHBG-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- CVNJVTJDDJQMDU-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-[[3-(hydroxymethyl)oxetan-3-yl]methoxy]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCC1(COC1)CO CVNJVTJDDJQMDU-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 4
- WXZZTYZKGPFZHG-SFHVURJKSA-N 1-[(2S)-2-methyl-5-phenoxy-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=CC=CC=C1)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(C)=O WXZZTYZKGPFZHG-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- ZFOYSUPTLOPVJA-KRWDZBQOSA-N 1-[(2S)-5-(2-fluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound FC1=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(C)=O)C)C=CC=C1 ZFOYSUPTLOPVJA-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- SPFFVZLZNRDNRJ-KRWDZBQOSA-N 1-[(2S)-5-(4-chlorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound ClC1=CC=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(C)=O)C)C=C1 SPFFVZLZNRDNRJ-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- ZMRMZPMEABRORY-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-5-(5-chloropyridin-2-yl)oxy-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound ClC=1C=CC(=NC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CC1)C(C)=O)C ZMRMZPMEABRORY-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- HSKZPKHOJSUPDZ-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-(6-methylpyridin-2-yl)oxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1=NC(=CC=C1)C HSKZPKHOJSUPDZ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- ZFNOOMOGFNZMIL-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-(2-fluoro-2-methylpropoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCC(C)(C)F ZFNOOMOGFNZMIL-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- NTJUDFKWFQHVKW-AWEZNQCLSA-N 1-[[(2S)-1-acetyl-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-N,N-dimethylmethanesulfonamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CC1)OCS(=O)(=O)N(C)C)C NTJUDFKWFQHVKW-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- ZYUFRJJRKYWCIV-IBGZPJMESA-N 2-[[(2S)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=C(C#N)C=CC=C1)C ZYUFRJJRKYWCIV-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- DESNZPWOZIWBCN-SFHVURJKSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=C(C#N)C=CC=C1)C DESNZPWOZIWBCN-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- YQLVZRPLLREOHL-ZDUSSCGKSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-2-methylpropanamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CC1)OC(C(=O)N)(C)C)C YQLVZRPLLREOHL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- WLRRJWDOIJZEEB-AWEZNQCLSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-N-ethylacetamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CC1)OCC(=O)NCC)C WLRRJWDOIJZEEB-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- FRGVJHMCTMXOKY-INIZCTEOSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CC1)OC1=C(C#N)C=CC=C1)C FRGVJHMCTMXOKY-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- JEUNZLITDYEDGT-HNNXBMFYSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CC1)OC1=NC=CC=C1C#N)C JEUNZLITDYEDGT-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- XBRZOUGSDMIAQE-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=CC=C(C#N)C=C1)C XBRZOUGSDMIAQE-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- INFBGKLPGJZYIL-INIZCTEOSA-N CCN1[C@H](CCC2=C1C=CC(=C2OC3=CC=CC=C3F)C4=CN(N=C4)C5CC5)C Chemical compound CCN1[C@H](CCC2=C1C=CC(=C2OC3=CC=CC=C3F)C4=CN(N=C4)C5CC5)C INFBGKLPGJZYIL-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- XZXSOJYSPUKOHO-SFHVURJKSA-N [(2S)-5-(2-chlorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound ClC1=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)C2CC2)C)C=CC=C1 XZXSOJYSPUKOHO-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- HAKIMTAQCNLQRE-KRWDZBQOSA-N [(2S)-5-(3-chloro-4-fluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound ClC=1C=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)C2CC2)C)C=CC1F HAKIMTAQCNLQRE-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- BWXSRPXVVGPGBM-SFHVURJKSA-N [(2S)-5-(3-chlorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound ClC=1C=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)C2CC2)C)C=CC1 BWXSRPXVVGPGBM-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- MUPZVUJZDIZCLP-SFHVURJKSA-N [(2S)-5-(4-chlorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound ClC1=CC=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)C2CC2)C)C=C1 MUPZVUJZDIZCLP-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- PQCNGMKKAZYGBE-UIDQEFQQSA-N [(2S)-5-cyclobutyloxy-6-[1-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-yl]pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)[C@H]1[C@H](CNCC1)F)C(=O)C1CC1)C PQCNGMKKAZYGBE-UIDQEFQQSA-N 0.000 claims description 3
- HZXVMTRBKXQTNJ-HNNXBMFYSA-N cyclopropyl-[(2S)-2-methyl-5-phenoxy-6-(1H-pyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NNC1)OC1=CC=CC=C1)C HZXVMTRBKXQTNJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- AOISQTYQPOZYJR-KRWDZBQOSA-N cyclopropyl-[(2S)-5-(2,4-difluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=C(C=C(C=C1)F)F)C AOISQTYQPOZYJR-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- GLPXRBPDZRPKMY-KRWDZBQOSA-N cyclopropyl-[(2S)-5-(2,5-difluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=C(C=CC(=C1)F)F)C GLPXRBPDZRPKMY-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- DAEFOCWSVVRDQE-SFHVURJKSA-N cyclopropyl-[(2S)-5-(2-fluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=C(C=CC=C1)F)C DAEFOCWSVVRDQE-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- MUKBZXDFHGEPCZ-IBGZPJMESA-N cyclopropyl-[(2S)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=C(C=CC=C1)OC)C MUKBZXDFHGEPCZ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- HWYAUNXNSXUBKS-KRWDZBQOSA-N cyclopropyl-[(2S)-5-(3,4-difluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=CC(=C(C=C1)F)F)C HWYAUNXNSXUBKS-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- DLQMEQPHKMLKGO-KRWDZBQOSA-N cyclopropyl-[(2S)-5-(3,5-difluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=CC(=CC(=C1)F)F)C DLQMEQPHKMLKGO-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- SLKVXPXVZHCEIO-SFHVURJKSA-N cyclopropyl-[(2S)-5-(3-fluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=CC(=CC=C1)F)C SLKVXPXVZHCEIO-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- VJWOQAXZXHCCOT-IBGZPJMESA-N cyclopropyl-[(2S)-5-(3-methoxyphenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=CC(=CC=C1)OC)C VJWOQAXZXHCCOT-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- HFVHSOOIHPABCZ-IBGZPJMESA-N cyclopropyl-[(2S)-5-(4-methoxyphenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=CC=C(C=C1)OC)C HFVHSOOIHPABCZ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- VAWZVQAWYIJGTJ-HXBUSHRASA-N cyclopropyl-[(2S)-6-[1-(1,1-dioxothian-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-(4-fluorophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CS(CCC1)(=O)=O)OC1=CC=C(C=C1)F)C VAWZVQAWYIJGTJ-HXBUSHRASA-N 0.000 claims description 3
- CNGIHDFFZMVXFM-INIZCTEOSA-N cyclopropyl-[(2S)-6-[1-(1,1-dioxothietan-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-(4-fluorophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CS(C1)(=O)=O)OC1=CC=C(C=C1)F)C CNGIHDFFZMVXFM-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- RVXVNBFIDKXTFK-SFHVURJKSA-N methyl (2S)-2-methyl-5-phenoxy-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=CC=CC=C1)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC RVXVNBFIDKXTFK-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- UIBMHSADAQPXFA-SFHVURJKSA-N methyl (2S)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)OC)C)C=CC=C1 UIBMHSADAQPXFA-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- NVOMYLJJBXEKBF-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-5-(3,4-difluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC=1C=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)OC)C)C=CC1F NVOMYLJJBXEKBF-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- NQEASFPKWSOVNS-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-5-(3,5-difluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC=1C=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)OC)C)C=C(C1)F NQEASFPKWSOVNS-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- GBGGDSOFLRVEBJ-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-5-(3-chlorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound ClC=1C=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)OC)C)C=CC1 GBGGDSOFLRVEBJ-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- LVTZSHQYUZLQBU-SFHVURJKSA-N methyl (2S)-5-(3-cyanophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(#N)C=1C=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)OC)C)C=CC1 LVTZSHQYUZLQBU-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- FMSMFEQJWRERDO-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-5-(3-fluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC=1C=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)OC)C)C=CC1 FMSMFEQJWRERDO-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- AQPOAVOTGGLNEP-SFHVURJKSA-N methyl (2S)-5-(3-methoxyphenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound COC=1C=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)OC)C)C=CC1 AQPOAVOTGGLNEP-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- PIJNGDIQIFLMCI-UCFFOFKASA-N methyl (2S)-5-(4-fluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-pyrrolidin-3-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CNCC2)C(=O)OC)C)C=C1 PIJNGDIQIFLMCI-UCFFOFKASA-N 0.000 claims description 3
- IHCFHRPBDCWKJY-SFHVURJKSA-N methyl (2S)-5-(4-methoxyphenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)OC)C)C=C1 IHCFHRPBDCWKJY-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- AQNOXIQFFQEXJG-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-5-(azetidin-3-ylmethoxy)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound N1CC(C1)COC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CC1)C(=O)OC)C AQNOXIQFFQEXJG-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- ACALHZNVJQPIOY-ZDUSSCGKSA-N methyl (2S)-5-(azetidin-3-yloxy)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound N1CC(C1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CC1)C(=O)OC)C ACALHZNVJQPIOY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- ZSPJTUZZIRUVDB-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC)C ZSPJTUZZIRUVDB-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- IVKYKUBOJNKTGN-HFCFLWKCSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-[1-(2-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CC(NCC1)C)C(=O)OC)C IVKYKUBOJNKTGN-HFCFLWKCSA-N 0.000 claims description 3
- IGEPYXYBHMRMID-GJULWVSJSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-6-[1-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-yl]pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)[C@H]1[C@H](CNCC1)F)C(=O)OC)C IGEPYXYBHMRMID-GJULWVSJSA-N 0.000 claims description 3
- CXLHPDHBOYAKGX-LBPRGKRZSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-(2,2-difluoroethoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCC(F)F CXLHPDHBOYAKGX-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- BQOIIHHVQSTMGL-ZDUSSCGKSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-(2,2-difluoropropoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCC(C)(F)F BQOIIHHVQSTMGL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- LVOBMWBVNYYGFM-ZDUSSCGKSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-(2-fluoroethoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCCF LVOBMWBVNYYGFM-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- HNQSPAFOBFAXKB-ZDUSSCGKSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-(3,3-difluorocyclobutyl)oxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1CC(C1)(F)F HNQSPAFOBFAXKB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- KOVPVTOFBQSVDS-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-6-[1-(1,1-dioxothietan-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-(4-fluorophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound O=S1(CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=CC=C(C=C1)F)=O KOVPVTOFBQSVDS-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- VHLGNPHDUZAMKP-FUSSNKQKSA-N methyl (2S)-6-[1-(1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)pyrazol-4-yl]-5-cyclobutyloxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CC2C(CNC2)C1)C(=O)OC)C VHLGNPHDUZAMKP-FUSSNKQKSA-N 0.000 claims description 3
- PTYBTYNBNMRSSE-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-6-[1-(azetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-(2,5-difluorophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=C(C=CC(=C1)F)F PTYBTYNBNMRSSE-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- CBTUVBQDIOMSLC-JEOXALJRSA-N (2S)-2-[[(2S)-1-acetyl-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-2-fluoroacetamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CC1)O[C@H](C(=O)N)F)C CBTUVBQDIOMSLC-JEOXALJRSA-N 0.000 claims description 2
- NGJANKWXKSOCQB-QFBILLFUSA-N (5R)-5-[[(2S)-1-acetyl-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxymethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC[C@H]1CCC(N1)=O)C NGJANKWXKSOCQB-QFBILLFUSA-N 0.000 claims description 2
- PCNLNMWAGTUMAT-WMLDXEAASA-N (5R)-5-[[(2S)-1-acetyl-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxymethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)CCO)OC[C@H]1CCC(N1)=O)C PCNLNMWAGTUMAT-WMLDXEAASA-N 0.000 claims description 2
- SONQUCDMYRESFU-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-2-methyl-5-(1,2-oxazol-5-ylmethoxy)-6-[1-(oxetan-3-yl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OCC1=CC=NO1)C=1C=NN(C1)C1COC1)C(C)=O SONQUCDMYRESFU-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- RBPFUSJQPLOKCE-KRWDZBQOSA-N 1-[(2S)-2-methyl-5-(2-methylpropoxy)-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OCC(C)C)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(C)=O RBPFUSJQPLOKCE-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- SVCWQWNEJXTCEO-KRWDZBQOSA-N 1-[(2S)-2-methyl-5-(5-methylpyrimidin-2-yl)oxy-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=NC=C(C=N1)C)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(C)=O SVCWQWNEJXTCEO-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- JHEDDGHMUYENHJ-SFHVURJKSA-N 1-[(2S)-2-methyl-5-(6-methylpyridin-2-yl)oxy-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=NC(=CC=C1)C)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(C)=O JHEDDGHMUYENHJ-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- WWTPPXXWMVXPRB-IBGZPJMESA-N 1-[(2S)-2-methyl-5-(6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)oxy-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=NC=NC(=C1)N1CCOCC1)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(C)=O WWTPPXXWMVXPRB-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- DYHHDWDTPPTGGN-SFHVURJKSA-N 1-[(2S)-2-methyl-5-(oxan-4-ylmethoxy)-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OCC1CCOCC1)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(C)=O DYHHDWDTPPTGGN-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- VTFKLAURTWJWKP-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-5-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=NC(=NC=C1)C(F)(F)F)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(C)=O VTFKLAURTWJWKP-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- WWYSORCZNAMJSU-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-5-[3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=NC=CC=C1C(F)(F)F)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(C)=O WWYSORCZNAMJSU-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- TWGVMRJSXTXHNH-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-5-[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=NC=CC(=N1)C(F)(F)F)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(C)=O TWGVMRJSXTXHNH-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- AYHRQAHVXKFGRQ-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-5-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=NC=C(C=C1)C(F)(F)F)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(C)=O AYHRQAHVXKFGRQ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- YKMSDYGEPZFFRY-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-5-[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=NC=C(C=N1)C(F)(F)F)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(C)=O YKMSDYGEPZFFRY-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- YHWCATDRZANJSR-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-5-pyrazin-2-yloxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=NC=CN=C1)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(C)=O YHWCATDRZANJSR-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- VADWTACNHQATEH-KRWDZBQOSA-N 1-[(2S)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-5-pyridin-2-yloxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=NC=CC=C1)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(C)=O VADWTACNHQATEH-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- NAAJKGCXBCMQNI-DOTOQJQBSA-N 1-[(2S)-2-methyl-6-[1-(oxetan-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-[[(3R)-pyrrolidin-3-yl]methoxy]-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC[C@H]1CNCC1)C=1C=NN(C1)C1COC1)C(C)=O NAAJKGCXBCMQNI-DOTOQJQBSA-N 0.000 claims description 2
- NAAJKGCXBCMQNI-RDJZCZTQSA-N 1-[(2S)-2-methyl-6-[1-(oxetan-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-[[(3S)-pyrrolidin-3-yl]methoxy]-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC[C@@H]1CNCC1)C=1C=NN(C1)C1COC1)C(C)=O NAAJKGCXBCMQNI-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 2
- JGGGXBIYLZPUKT-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-5-(1,3-benzoxazol-2-ylmethoxy)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound O1C(=NC2=C1C=CC=C2)COC2=C1CC[C@@H](N(C1=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CC2)C(C)=O)C JGGGXBIYLZPUKT-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- GWHSFQQBHAMMBH-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-5-(2,5-difluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound FC1=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(C)=O)C)C=C(C=C1)F GWHSFQQBHAMMBH-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- SCDRXNIABNRNAY-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-5-(3,4-difluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound FC=1C=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(C)=O)C)C=CC1F SCDRXNIABNRNAY-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- TYBOACRAUTWZGZ-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-5-(3-chloropyridin-2-yl)oxy-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound ClC=1C(=NC=CC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(C)=O)C TYBOACRAUTWZGZ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- BKPDXXMTEKQWFR-SFHVURJKSA-N 1-[(2S)-5-(3-methoxyphenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound COC=1C=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(C)=O)C)C=CC1 BKPDXXMTEKQWFR-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- UIEWWOAISDVZIN-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-5-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound CC1=NC(=NC(=C1)C)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CCO)C(C)=O)C UIEWWOAISDVZIN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- GFQGQZVRYNUZCE-KRWDZBQOSA-N 1-[(2S)-5-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)oxy-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)C=1C=NC(=NC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(C)=O)C GFQGQZVRYNUZCE-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- ZBWOONCEXRRNGZ-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-5-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)oxy-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)C=1C=NC(=NC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CCO)C(C)=O)C ZBWOONCEXRRNGZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- MVNBMAFWLYWKIA-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-5-(5-fluoropyrimidin-2-yl)oxy-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound FC=1C=NC(=NC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(C)=O)C MVNBMAFWLYWKIA-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- AMZCDAKPLWMJBD-ZDUSSCGKSA-N 1-[(2S)-5-(5-fluoropyrimidin-2-yl)oxy-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound FC=1C=NC(=NC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CCO)C(C)=O)C AMZCDAKPLWMJBD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- ILAFQIGTWMNTMB-KRWDZBQOSA-N 1-[(2S)-5-(6-cyclopropylpyrimidin-4-yl)oxy-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)C1=CC(=NC=N1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(C)=O)C ILAFQIGTWMNTMB-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- LAEDXFNYOLXUKI-KRWDZBQOSA-N 1-[(2S)-5-(6-methoxypyridin-2-yl)oxy-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(=N1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(C)=O)C LAEDXFNYOLXUKI-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- MHTQARHLWCDXFN-SFHVURJKSA-N 1-[(2S)-5-(cyclopentylmethoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CCCC1)COC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(C)=O)C MHTQARHLWCDXFN-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- XPMASESZANMWJI-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-5-(cyclopentylmethoxy)-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CCCC1)COC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CCO)C(C)=O)C XPMASESZANMWJI-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- TXIFDIIZRDWOKS-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-5-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound FC=1C(=NC=C(C1)C(F)(F)F)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(C)=O)C TXIFDIIZRDWOKS-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- QNIZIOLDAAELBZ-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(C)=O)C QNIZIOLDAAELBZ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- MFMPBOFYUPKQOH-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-5-cyclobutyloxy-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CC1)C(C)=O)C MFMPBOFYUPKQOH-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- BCHBLMRSWBABJD-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-(1,2-oxazol-5-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCC1=CC=NO1 BCHBLMRSWBABJD-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- DSBBIXIIUPWBAC-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-(1,3-thiazol-5-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCC1=CN=CS1 DSBBIXIIUPWBAC-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- RAGWBLCCUTVMGQ-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-(1-propan-2-ylazetidin-3-yl)oxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1CN(C1)C(C)C RAGWBLCCUTVMGQ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- UIBYCDSFUICEEG-LBPRGKRZSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCC(F)(F)F UIBYCDSFUICEEG-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- LSZWBNPUINWAOT-ZDUSSCGKSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-(3,3,3-trifluoropropoxy)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCCC(F)(F)F LSZWBNPUINWAOT-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- BGPFIXWEKWFKLF-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-(3-methylpyridin-2-yl)oxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1=NC=CC=C1C BGPFIXWEKWFKLF-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- ZIAISUCYECNYQJ-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-(4-methylpyridin-2-yl)oxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1=NC=CC(=C1)C ZIAISUCYECNYQJ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- PEDMCUZTWXKKLX-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-(5-methylpyridin-2-yl)oxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1=NC=C(C=C1)C PEDMCUZTWXKKLX-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- YYRAEWKQJGPMGR-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-(5-methylpyrimidin-2-yl)oxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1=NC=C(C=N1)C YYRAEWKQJGPMGR-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- WNEPBMHVCKHAEY-ZDUSSCGKSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-(7H-purin-2-yloxy)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound N1=C(N=C2N=CNC2=C1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CC1)C(C)=O)C WNEPBMHVCKHAEY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- APCGSKWJRRBFIK-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-(oxan-4-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCC1CCOCC1 APCGSKWJRRBFIK-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- KUHLYBQYYZCVCJ-ZDUSSCGKSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-(oxetan-3-yloxy)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1COC1 KUHLYBQYYZCVCJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- UGRSRLVOWCKEQC-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-(pyridin-3-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCC=1C=NC=CC1 UGRSRLVOWCKEQC-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- FAECVPQSPBZSTB-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-(pyridin-4-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCC1=CC=NC=C1 FAECVPQSPBZSTB-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- BNENDEDXZZESRW-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-[(3-methyloxetan-3-yl)methoxy]-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCC1(COC1)C BNENDEDXZZESRW-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- HNMSVNSXVDSVGO-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-[(5-methyl-1,3-oxazol-2-yl)methoxy]-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCC=1OC(=CN1)C HNMSVNSXVDSVGO-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- JKXVJSLBSOAHBN-DOTOQJQBSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-[[(3R)-pyrrolidin-3-yl]methoxy]-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC[C@H]1CNCC1 JKXVJSLBSOAHBN-DOTOQJQBSA-N 0.000 claims description 2
- JKXVJSLBSOAHBN-RDJZCZTQSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-[[(3S)-pyrrolidin-3-yl]methoxy]-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC[C@@H]1CNCC1 JKXVJSLBSOAHBN-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 2
- HCHKYSIOCVHDHF-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1=CC=CC=C1 HCHKYSIOCVHDHF-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- RRMZITAUQKFLFG-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-propan-2-yloxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC(C)C RRMZITAUQKFLFG-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- WFFKFDSPQHVJJH-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCCC WFFKFDSPQHVJJH-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- YVIOORPLBKMAMF-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-(1-ethylazetidin-3-yl)oxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1CN(C1)CC YVIOORPLBKMAMF-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- NUPAKVHXTOPKGD-KRWDZBQOSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-isoquinolin-1-yloxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1=NC=CC2=CC=CC=C12 NUPAKVHXTOPKGD-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- YYDHZVKHRKIXQQ-LBPRGKRZSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC YYDHZVKHRKIXQQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- QZPGTOVDZXFLKC-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-(2-methylpropoxy)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound OCCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCC(C)C QZPGTOVDZXFLKC-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- QUQCPVIQCAVVLT-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-(5-propan-2-ylpyrimidin-2-yl)oxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound OCCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1=NC=C(C=N1)C(C)C QUQCPVIQCAVVLT-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- HXXMNACDOLOQMH-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-(oxan-4-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound OCCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCC1CCOCC1 HXXMNACDOLOQMH-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- FCHRZVZCROGEDK-ZDUSSCGKSA-N 1-[(2S)-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound OCCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1=NC=C(C=N1)C(F)(F)F FCHRZVZCROGEDK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- RPZKGXIIYWXCQX-RDJZCZTQSA-N 1-[(2S)-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-[[(3S)-pyrrolidin-3-yl]methoxy]-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound OCCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC[C@@H]1CNCC1 RPZKGXIIYWXCQX-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 2
- AOGWHLZSDKDOJN-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-5-(5-methoxypyrimidin-2-yl)oxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound OCCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1=NC=C(C=N1)OC AOGWHLZSDKDOJN-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- VZPHJPKLPJZWIL-SFHVURJKSA-N 2-[[(2S)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=NC=CC=C1C#N)C VZPHJPKLPJZWIL-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- GLWMVHAGOKCRLD-SFHVURJKSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OCC(=O)N1CCCC1)C GLWMVHAGOKCRLD-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- SSGRLCYEAJIGOZ-INIZCTEOSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-N,N-dimethylacetamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OCC(=O)N(C)C)C SSGRLCYEAJIGOZ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- GFQSBCAJLLRDMR-KRWDZBQOSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=NC=CC=C1C#N)C GFQSBCAJLLRDMR-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- GSTCJUTUCAKBNB-IBGZPJMESA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-2-methyl-6-[1-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCN(CC1)C)OC1=C(C#N)C=CC=C1)C GSTCJUTUCAKBNB-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- ORVLFVRLSGCTQP-ZDUSSCGKSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-2-methyl-6-[1-(oxetan-3-yl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-N-methylacetamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1COC1)OCC(=O)NC)C ORVLFVRLSGCTQP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- XWRPOKYGNQFFCY-AWEZNQCLSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-N,N-dimethylacetamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CC1)OCC(=O)N(C)C)C XWRPOKYGNQFFCY-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- RDKQXKYMFBFTRD-ZDUSSCGKSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-N-methylacetamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CC1)OCC(=O)NC)C RDKQXKYMFBFTRD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- LFIKFSGLMCMYDN-ZDUSSCGKSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]acetonitrile Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CC1)OCC#N)C LFIKFSGLMCMYDN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- DCFPLFQIQGVRNR-INIZCTEOSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)CCO)OCC(=O)N1CCCC1)C DCFPLFQIQGVRNR-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- RNPOSDSZVWZQRI-IBGZPJMESA-N 3-[[(2S)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC=1C=C(C#N)C=CC1)C RNPOSDSZVWZQRI-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- AEBRKQOHGXNBNI-SFHVURJKSA-N 4-[[(2S)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-3-fluorobenzonitrile Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=C(C=C(C#N)C=C1)F)C AEBRKQOHGXNBNI-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- TVFQYUMYGNBDKT-SFHVURJKSA-N 4-[[(2S)-1-acetyl-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=CC=C(C#N)C=C1)C TVFQYUMYGNBDKT-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- XYLDAWMVWXEZLR-KRWDZBQOSA-N 4-[[(2S)-1-acetyl-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CC1)OC1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1)C XYLDAWMVWXEZLR-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- MQFWSIMVTAPTIC-INIZCTEOSA-N 4-[[(2S)-1-acetyl-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CC1)OC1=CC=C(C#N)C=C1)C MQFWSIMVTAPTIC-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- NOJCUYHXCNVJIO-HNNXBMFYSA-N CCCOC1=C(C=CC2=C1CC[C@@H](N2CC)C)C3=CN(N=C3)CCO Chemical compound CCCOC1=C(C=CC2=C1CC[C@@H](N2CC)C)C3=CN(N=C3)CCO NOJCUYHXCNVJIO-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- FKUSECMINVFPOF-INIZCTEOSA-N CCN1[C@H](CCC2=C1C=CC(=C2OC3=CC=C(C=C3)Cl)C4=CN(N=C4)C5CC5)C Chemical compound CCN1[C@H](CCC2=C1C=CC(=C2OC3=CC=C(C=C3)Cl)C4=CN(N=C4)C5CC5)C FKUSECMINVFPOF-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- KTQMGAHMYYXMKE-INIZCTEOSA-N CCN1[C@H](CCC2=C1C=CC(=C2OC3=CC=C(C=C3)F)C4=CN(N=C4)C5CC5)C Chemical compound CCN1[C@H](CCC2=C1C=CC(=C2OC3=CC=C(C=C3)F)C4=CN(N=C4)C5CC5)C KTQMGAHMYYXMKE-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- VBQYLDXXMFELJR-INIZCTEOSA-N CCN1[C@H](CCC2=C1C=CC(=C2OC3=CC=CC=C3Cl)C4=CN(N=C4)C5CC5)C Chemical compound CCN1[C@H](CCC2=C1C=CC(=C2OC3=CC=CC=C3Cl)C4=CN(N=C4)C5CC5)C VBQYLDXXMFELJR-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- PLGVHYHDLPSLQY-INIZCTEOSA-N CCN1[C@H](CCC2=C1C=CC(=C2OCC(C)C)C3=CN(N=C3)C4CC4)C Chemical compound CCN1[C@H](CCC2=C1C=CC(=C2OCC(C)C)C3=CN(N=C3)C4CC4)C PLGVHYHDLPSLQY-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- OZLDCXGWTJPHBM-AWEZNQCLSA-N CCN1[C@H](CCC2=C1C=CC(=C2OCCF)C3=CN(N=C3)C4CC4)C Chemical compound CCN1[C@H](CCC2=C1C=CC(=C2OCCF)C3=CN(N=C3)C4CC4)C OZLDCXGWTJPHBM-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- RDCJZOWXUFKIBJ-HNNXBMFYSA-N CCN1[C@H](CCC2=C1C=CC(=C2OCCOC)C3=CN(N=C3)C4CC4)C Chemical compound CCN1[C@H](CCC2=C1C=CC(=C2OCCOC)C3=CN(N=C3)C4CC4)C RDCJZOWXUFKIBJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- HZGHQESLZFKEOV-KRWDZBQOSA-N [(2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-[1-(oxan-4-yl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CCOCC1)C(=O)C1CC1)C HZGHQESLZFKEOV-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- VUBITLMKCIIKIX-DIMJTDRSSA-N [(2S)-5-cyclobutyloxy-6-[1-(1,1-dioxothian-3-yl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CS(CCC1)(=O)=O)C(=O)C1CC1)C VUBITLMKCIIKIX-DIMJTDRSSA-N 0.000 claims description 2
- RMDRNBKOUYJUAV-KRWDZBQOSA-N [(2S)-5-cyclobutyloxy-6-[1-(1,1-dioxothian-4-yl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CCS(CC1)(=O)=O)C(=O)C1CC1)C RMDRNBKOUYJUAV-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- LCCZOUMIWDBYTE-HNNXBMFYSA-N [(2S)-5-cyclobutyloxy-6-[1-(1,1-dioxothietan-3-yl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CS(C1)(=O)=O)C(=O)C1CC1)C LCCZOUMIWDBYTE-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- HVNXFGPVWQMLEG-KRWDZBQOSA-N [(2S)-6-[1-(azetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)C1CC1)C)OC1=CC=CC=C1 HVNXFGPVWQMLEG-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- CLHWRPCVWXZJSC-HNNXBMFYSA-N [(2S)-6-[1-(azetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-(2,3-difluorophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)C1CC1)C)OC1=C(C(=CC=C1)F)F CLHWRPCVWXZJSC-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- GJNJDTJJSGMTHN-HNNXBMFYSA-N [(2S)-6-[1-(azetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-(2,4-difluorophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)C1CC1)C)OC1=C(C=C(C=C1)F)F GJNJDTJJSGMTHN-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- HQWUMDFRLQXNIT-INIZCTEOSA-N [(2S)-6-[1-(azetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-(2-fluorophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)C1CC1)C)OC1=C(C=CC=C1)F HQWUMDFRLQXNIT-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- ICWMTYQCVNWEJM-HNNXBMFYSA-N [(2S)-6-[1-(azetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-(3,4-difluorophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)C1CC1)C)OC1=CC(=C(C=C1)F)F ICWMTYQCVNWEJM-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- DXQBXMJGBLUZLJ-HNNXBMFYSA-N [(2S)-6-[1-(azetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-(3,5-difluorophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)C1CC1)C)OC1=CC(=CC(=C1)F)F DXQBXMJGBLUZLJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- OXSFTLNJAWYQGF-INIZCTEOSA-N [(2S)-6-[1-(azetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-(3-chlorophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)C1CC1)C)OC1=CC(=CC=C1)Cl OXSFTLNJAWYQGF-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- XYVXMOCAZZKZBV-INIZCTEOSA-N [(2S)-6-[1-(azetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-(3-fluorophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)C1CC1)C)OC1=CC(=CC=C1)F XYVXMOCAZZKZBV-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 claims description 2
- RWLGNDGCLZPHHO-IBGZPJMESA-N cyclopropyl-[(2S)-2-methyl-5-(6-methylpyridin-2-yl)oxy-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=NC(=CC=C1)C)C RWLGNDGCLZPHHO-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- WFSCORJLUQLKFV-INIZCTEOSA-N cyclopropyl-[(2S)-2-methyl-6-(1-methylpyrazol-4-yl)-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C)OC1=CC=CC=C1)C WFSCORJLUQLKFV-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- OMLDLZSYKWGEHW-KRWDZBQOSA-N cyclopropyl-[(2S)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-5-[3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=NC=CC=C1C(F)(F)F)C OMLDLZSYKWGEHW-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- TXIIDCQYXICUQI-KRWDZBQOSA-N cyclopropyl-[(2S)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-5-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=NC=C(C=C1)C(F)(F)F)C TXIIDCQYXICUQI-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- ABZAAUYALCKQHQ-KRWDZBQOSA-N cyclopropyl-[(2S)-5-(2,3-difluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C ABZAAUYALCKQHQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- PMFYOQVPEQFJDZ-IBGZPJMESA-N cyclopropyl-[(2S)-5-(2,6-dimethylpyridin-3-yl)oxy-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC=1C(=NC(=CC1)C)C)C PMFYOQVPEQFJDZ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- LESKGMQXFRQGLZ-FQEVSTJZSA-N cyclopropyl-[(2S)-5-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)oxy-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=CC(=NC(=C1)C)C)C LESKGMQXFRQGLZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- HKODFUIERGYHFH-YDNXMHBPSA-N cyclopropyl-[(2S)-6-[1-(1,1-dioxothian-3-yl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CS(CCC1)(=O)=O)OC1=CC=CC=C1)C HKODFUIERGYHFH-YDNXMHBPSA-N 0.000 claims description 2
- UCQVAPQEUNPGQF-KRWDZBQOSA-N cyclopropyl-[(2S)-6-[1-(1,1-dioxothietan-3-yl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CS(C1)(=O)=O)OC1=CC=CC=C1)C UCQVAPQEUNPGQF-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- LOZSULKFEIIKND-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-2-methyl-5-(2-methylpropoxy)-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OCC(C)C)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC LOZSULKFEIIKND-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- DZUYBDUYWGJXAW-SFHVURJKSA-N methyl (2S)-2-methyl-5-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OCC(N1CCCC1)=O)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC DZUYBDUYWGJXAW-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- GOTHROCCBCGYMC-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-2-methyl-5-(5-methylpyrimidin-2-yl)oxy-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=NC=C(C=N1)C)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC GOTHROCCBCGYMC-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- OIIUPEGQEISCCZ-SFHVURJKSA-N methyl (2S)-2-methyl-5-(6-methylpyridin-2-yl)oxy-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=NC(=CC=C1)C)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC OIIUPEGQEISCCZ-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- VRUNSBGXRXNTHO-IBGZPJMESA-N methyl (2S)-2-methyl-5-(6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)oxy-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=NC=NC(=C1)N1CCOCC1)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC VRUNSBGXRXNTHO-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- VMLSOULXIVVDSW-SFHVURJKSA-N methyl (2S)-2-methyl-5-(oxan-4-ylmethoxy)-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OCC1CCOCC1)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC VMLSOULXIVVDSW-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- JAAPBMJMUHPXKJ-FUHWJXTLSA-N methyl (2S)-2-methyl-5-[[(2R)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methoxy]-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC[C@@H]1NC(CC1)=O)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC JAAPBMJMUHPXKJ-FUHWJXTLSA-N 0.000 claims description 2
- XGCGINYPXGMPDS-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-5-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=NC(=NC=C1)C(F)(F)F)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC XGCGINYPXGMPDS-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- DSJZRASWLTULJM-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-5-[3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=NC=CC=C1C(F)(F)F)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC DSJZRASWLTULJM-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- VBESJGVEDCOYOB-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-5-[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=NC=CC(=N1)C(F)(F)F)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC VBESJGVEDCOYOB-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- BVTVGYKADOZPAO-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-5-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=NC=C(C=C1)C(F)(F)F)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC BVTVGYKADOZPAO-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- OZSZZCZBEWKVBZ-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-5-[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=NC=C(C=N1)C(F)(F)F)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC OZSZZCZBEWKVBZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- QBGBWPYIAUZDIK-ROUUACIJSA-N methyl (2S)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-5-[[(3S)-pyrrolidin-3-yl]methoxy]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC[C@@H]1CNCC1)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC QBGBWPYIAUZDIK-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 2
- XPVOYJPSRUJAPC-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-5-pyrazin-2-yloxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=NC=CN=C1)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC XPVOYJPSRUJAPC-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- DMQLCGUTBZIOEE-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-5-pyridin-2-yloxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=NC=CC=C1)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC DMQLCGUTBZIOEE-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- VZAXJRVNHTZNNQ-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-5-pyrimidin-2-yloxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=NC=CC=N1)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC VZAXJRVNHTZNNQ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- RRHSAYKFLZSURU-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-5-(2,3-difluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC1=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)OC)C)C=CC=C1F RRHSAYKFLZSURU-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- CUPVKTDAEOEELG-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-5-(2,4-difluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC1=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)OC)C)C=CC(=C1)F CUPVKTDAEOEELG-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- YIGGUSCGDJSARZ-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-5-(2,5-difluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC1=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)OC)C)C=C(C=C1)F YIGGUSCGDJSARZ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- YLPGFIAZJPHQOX-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-5-(2-chloro-4-cyanophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound ClC1=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)OC)C)C=CC(=C1)C#N YLPGFIAZJPHQOX-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- KGWUUPAANRZEGI-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-5-(2-chlorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound ClC1=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)OC)C)C=CC=C1 KGWUUPAANRZEGI-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- WPYQALSRTIVPJC-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-5-(2-chlorophenoxy)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound ClC1=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CC2)C(=O)OC)C)C=CC=C1 WPYQALSRTIVPJC-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- IVCPIKZUMHJTFW-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-5-(2-cyano-4-fluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(#N)C1=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)OC)C)C=CC(=C1)F IVCPIKZUMHJTFW-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- ADTDFIGJYUXGKQ-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-5-(3-carbamoylpyridin-2-yl)oxy-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(N)(=O)C=1C(=NC=CC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CC1)C(=O)OC)C ADTDFIGJYUXGKQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- VTHVYYMEDOOPNK-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-5-(3-cyano-4-fluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(#N)C=1C=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)OC)C)C=CC1F VTHVYYMEDOOPNK-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- XULDDQZZWNVTLS-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-5-(3-cyanopyridin-2-yl)oxy-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(#N)C=1C(=NC=CC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CC1)C(=O)OC)C XULDDQZZWNVTLS-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- WTLZIWGOOFAYIF-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-5-(3-cyanopyridin-2-yl)oxy-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(#N)C=1C(=NC=CC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CCO)C(=O)OC)C WTLZIWGOOFAYIF-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- HVLOEVMWPJELJP-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-5-(4-carbamoylphenoxy)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(N)(=O)C1=CC=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CC2)C(=O)OC)C)C=C1 HVLOEVMWPJELJP-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- AZFPZKNRNNQNEF-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-5-(4-chloro-2-cyanophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound ClC1=CC(=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)OC)C)C=C1)C#N AZFPZKNRNNQNEF-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- JGVUJYJCSXZKJT-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-5-(4-chlorophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)OC)C)C=C1 JGVUJYJCSXZKJT-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- DQKDGZHMAZOYBV-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-5-(4-chlorophenoxy)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CC2)C(=O)OC)C)C=C1 DQKDGZHMAZOYBV-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- UHYUGSKLLATOIM-SFHVURJKSA-N methyl (2S)-5-(4-cyanophenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(#N)C1=CC=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)OC)C)C=C1 UHYUGSKLLATOIM-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- SOLFFSWFCCKGII-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-5-(4-cyanophenoxy)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(#N)C1=CC=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CC2)C(=O)OC)C)C=C1 SOLFFSWFCCKGII-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- UXUUIAWEWZVOJO-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-5-(4-fluorophenoxy)-2-methyl-6-[1-(1-methylazetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CN(C2)C)C(=O)OC)C)C=C1 UXUUIAWEWZVOJO-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- JKFQZZBMVYZXQS-SFHVURJKSA-N methyl (2S)-5-(4-fluorophenoxy)-2-methyl-6-[1-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCN(CC2)C)C(=O)OC)C)C=C1 JKFQZZBMVYZXQS-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- FTYUMYQBFGNMTI-VJWVULDSSA-N methyl (2S)-5-(4-fluorophenoxy)-2-methyl-6-[1-(2-methyl-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CC3C(CN(C3)C)C2)C(=O)OC)C)C=C1 FTYUMYQBFGNMTI-VJWVULDSSA-N 0.000 claims description 2
- NOBCDXXBHQGQPM-UCFFOFKASA-N methyl (2S)-5-(4-fluorophenoxy)-2-methyl-6-[1-(2-oxopiperidin-4-yl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CC(NCC2)=O)C(=O)OC)C)C=C1 NOBCDXXBHQGQPM-UCFFOFKASA-N 0.000 claims description 2
- LRXMWXNPBAELIF-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-5-(4-fluorophenoxy)-2-methyl-6-[1-(oxan-4-yl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCOCC2)C(=O)OC)C)C=C1 LRXMWXNPBAELIF-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- SVTUQICDHSQQRH-XCUTYXLRSA-N methyl (2S)-5-(4-fluorophenoxy)-2-methyl-6-[1-[(2S)-2-methylazetidin-3-yl]pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2[C@@H](NC2)C)C(=O)OC)C)C=C1 SVTUQICDHSQQRH-XCUTYXLRSA-N 0.000 claims description 2
- UOBQCJGAKCYHID-XFXRKFMASA-N methyl (2S)-5-(4-fluorophenoxy)-6-[1-(3-methoxy-1-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2C(CN(CC2)C)OC)C(=O)OC)C)C=C1 UOBQCJGAKCYHID-XFXRKFMASA-N 0.000 claims description 2
- HUBOGKWCWRLYSY-HHDZUXODSA-N methyl (2S)-5-(4-fluorophenoxy)-6-[1-(3-methoxypiperidin-4-yl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2C(CNCC2)OC)C(=O)OC)C)C=C1 HUBOGKWCWRLYSY-HHDZUXODSA-N 0.000 claims description 2
- AXLJVHWCUNJUHM-XTZPKPCCSA-N methyl (2S)-5-(4-fluorophenoxy)-6-[1-[(3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-yl]pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)[C@H]2[C@@H](CNCC2)F)C(=O)OC)C)C=C1 AXLJVHWCUNJUHM-XTZPKPCCSA-N 0.000 claims description 2
- AXLJVHWCUNJUHM-IGUJJWBZSA-N methyl (2S)-5-(4-fluorophenoxy)-6-[1-[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-yl]pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)[C@@H]2[C@@H](CNCC2)F)C(=O)OC)C)C=C1 AXLJVHWCUNJUHM-IGUJJWBZSA-N 0.000 claims description 2
- AXLJVHWCUNJUHM-UIDQEFQQSA-N methyl (2S)-5-(4-fluorophenoxy)-6-[1-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-yl]pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)[C@H]2[C@H](CNCC2)F)C(=O)OC)C)C=C1 AXLJVHWCUNJUHM-UIDQEFQQSA-N 0.000 claims description 2
- AXLJVHWCUNJUHM-DQLWACAZSA-N methyl (2S)-5-(4-fluorophenoxy)-6-[1-[(3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-yl]pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)[C@@H]2[C@H](CNCC2)F)C(=O)OC)C)C=C1 AXLJVHWCUNJUHM-DQLWACAZSA-N 0.000 claims description 2
- MILSQULUHYXSTP-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-5-(5-carbamoylpyridin-2-yl)oxy-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(N)(=O)C=1C=CC(=NC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC)C MILSQULUHYXSTP-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- UARQZJKFXMXSCO-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-5-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)oxy-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)C=1C=NC(=NC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC)C UARQZJKFXMXSCO-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- IUUJKMSUSUNNJF-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-5-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)oxy-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)C=1C=NC(=NC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CCO)C(=O)OC)C IUUJKMSUSUNNJF-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- ODFANPLALYWVKF-ZDUSSCGKSA-N methyl (2S)-5-(5-fluoropyrimidin-2-yl)oxy-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC=1C=NC(=NC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CCO)C(=O)OC)C ODFANPLALYWVKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- FVGODSHCEARRCG-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-5-(5-methoxycarbonylpyridin-2-yl)oxy-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CC(=NC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC)C FVGODSHCEARRCG-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- OUEHWSGWXGNTJN-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-5-(6-cyclopropylpyrimidin-4-yl)oxy-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)C1=CC(=NC=N1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC)C OUEHWSGWXGNTJN-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- RHIMOWXVUNHGQC-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-5-(6-methoxypyridin-2-yl)oxy-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC(=N1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC)C RHIMOWXVUNHGQC-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- STODOJZJIXRDTC-SFHVURJKSA-N methyl (2S)-5-(cyclopentylmethoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCCC1)COC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC)C STODOJZJIXRDTC-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- XMLGGVDPYKCFIV-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-5-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound CN(C(=O)COC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC)C)C XMLGGVDPYKCFIV-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- DSVWTEUSCWEDIG-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-5-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC=1C(=NC=C(C1)C(F)(F)F)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC)C DSVWTEUSCWEDIG-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- JRABXTMGSKWHOL-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-[1-(1-methylazetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CN(C1)C)C(=O)OC)C JRABXTMGSKWHOL-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- IXZDHAJIGPSGHY-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-[1-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CCN(CC1)C)C(=O)OC)C IXZDHAJIGPSGHY-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- JWAFUHKUTMCGTJ-ATNAJCNCSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-[1-(1-methylpyrrolidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CN(CC1)C)C(=O)OC)C JWAFUHKUTMCGTJ-ATNAJCNCSA-N 0.000 claims description 2
- MYUSUBPPYGBQQI-MYJWUSKBSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-[1-(2-oxopiperidin-4-yl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CC(NCC1)=O)C(=O)OC)C MYUSUBPPYGBQQI-MYJWUSKBSA-N 0.000 claims description 2
- IJMKTDCGISKLLI-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-6-[1-(1,1-dioxothian-4-yl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CCS(CC1)(=O)=O)C(=O)OC)C IJMKTDCGISKLLI-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- DOOJHPDXDXOTAS-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CCO)C(=O)OC)C DOOJHPDXDXOTAS-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- CKHGTCKQFMDPRV-XWFFHEKESA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-6-[1-(3-methoxy-1-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1C(CN(CC1)C)OC)C(=O)OC)C CKHGTCKQFMDPRV-XWFFHEKESA-N 0.000 claims description 2
- FECFXOORCLGJMD-BPURVQTLSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-6-[1-(3-methoxypiperidin-4-yl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1C(CNCC1)OC)C(=O)OC)C FECFXOORCLGJMD-BPURVQTLSA-N 0.000 claims description 2
- IGEPYXYBHMRMID-ZAOYMGCJSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-6-[1-[(3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-yl]pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)[C@H]1[C@@H](CNCC1)F)C(=O)OC)C IGEPYXYBHMRMID-ZAOYMGCJSA-N 0.000 claims description 2
- IGEPYXYBHMRMID-GNSUPJDDSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-6-[1-[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-yl]pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)[C@@H]1[C@@H](CNCC1)F)C(=O)OC)C IGEPYXYBHMRMID-GNSUPJDDSA-N 0.000 claims description 2
- IGEPYXYBHMRMID-LVWPNOBMSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-6-[1-[(3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-yl]pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)[C@@H]1[C@H](CNCC1)F)C(=O)OC)C IGEPYXYBHMRMID-LVWPNOBMSA-N 0.000 claims description 2
- MACMCDJVWABJMX-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-(1-propan-2-ylazetidin-3-yl)oxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1[C@@H](C)CCC2=C1C=CC(C1=CN(N=C1)C1CC1)=C2OC1CN(C1)C(C)C MACMCDJVWABJMX-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- BYKWXJOVSPSCFT-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethoxy)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCC(=O)N1CCOCC1 BYKWXJOVSPSCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- ZGSCAGKCPWYLCN-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-(5-methylpyrimidin-2-yl)oxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=NC=C(C=N1)C ZGSCAGKCPWYLCN-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- GPWVBDVMNGAODI-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=NC=C(C=C1)C(F)(F)F GPWVBDVMNGAODI-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- XRPSXNKWWDWTDO-ZDUSSCGKSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=NC=C(C=N1)C(F)(F)F XRPSXNKWWDWTDO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- XCBLPDQEVUAOAM-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-pyrazin-2-yloxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=NC=CN=C1 XCBLPDQEVUAOAM-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- GEBDNIHVGHMSKF-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-(1-ethylazetidin-3-yl)oxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1CN(C1)CC GEBDNIHVGHMSKF-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- RIHNPVSHKSDELO-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-(4-fluorophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=CC=C(C=C1)F RIHNPVSHKSDELO-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- JNERBYHSESJCEM-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)oxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=NC=C(C=N1)C1CC1 JNERBYHSESJCEM-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- XZTVHSWKRZWDMP-ZDUSSCGKSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-(5-fluoropyrimidin-2-yl)oxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=NC=C(C=N1)F XZTVHSWKRZWDMP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- VJSBKESTWIYGCS-CFMCSPIPSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-[(2,2-difluorocyclopropyl)methoxy]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCC1C(C1)(F)F VJSBKESTWIYGCS-CFMCSPIPSA-N 0.000 claims description 2
- PAHHACYBHFXKOB-ZDUSSCGKSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=NC=C(C=C1F)C(F)(F)F PAHHACYBHFXKOB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- FJZLRWUXORAISM-DIMJTDRSSA-N methyl (2S)-6-[1-(1,1-dioxothian-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-(4-fluorophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound O=S1(CC(CCC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=CC=C(C=C1)F)=O FJZLRWUXORAISM-DIMJTDRSSA-N 0.000 claims description 2
- WFRSYACDPIBNCN-OLYSNNBPSA-N methyl (2S)-6-[1-(1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)pyrazol-4-yl]-5-(4-fluorophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CC3C(CNC3)C2)C(=O)OC)C)C=C1 WFRSYACDPIBNCN-OLYSNNBPSA-N 0.000 claims description 2
- FHGWNUSCMPQQMR-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-(2-methylpropoxy)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound OCCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCC(C)C FHGWNUSCMPQQMR-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- RVFCJSQQTMYUMM-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound OCCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCC(N1CCCC1)=O RVFCJSQQTMYUMM-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- OELCSWNVKXQQEP-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-(5-methylpyrimidin-2-yl)oxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound OCCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=NC=C(C=N1)C OELCSWNVKXQQEP-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- ZHFLWLNHFMMXLH-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-(oxan-4-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound OCCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCC1CCOCC1 ZHFLWLNHFMMXLH-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- RBDSWTBQOBSAMJ-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-[3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound OCCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=NC=CC=C1C(F)(F)F RBDSWTBQOBSAMJ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- BWRDDXFROXRDFG-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound OCCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=NC=C(C=C1)C(F)(F)F BWRDDXFROXRDFG-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- DZXYELYSWMFYQS-ZDUSSCGKSA-N methyl (2S)-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound OCCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=NC=C(C=N1)C(F)(F)F DZXYELYSWMFYQS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- WSBSAIKZXOMGKV-GOEBONIOSA-N methyl (2S)-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-[[(2R)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methoxy]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound OCCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC[C@@H]1NC(CC1)=O WSBSAIKZXOMGKV-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 2
- FAUWOUSJWPFHHJ-HOTGVXAUSA-N methyl (2S)-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-[[(3S)-pyrrolidin-3-yl]methoxy]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound OCCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC[C@@H]1CNCC1 FAUWOUSJWPFHHJ-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 2
- RRHJNKNWTXBXCT-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound OCCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCCC RRHJNKNWTXBXCT-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- KXORCPUVRIGISK-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-pyrazin-2-yloxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound OCCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=NC=CN=C1 KXORCPUVRIGISK-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- KRQIXVBFNUKQFW-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-6-[1-(azetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=CC=CC=C1 KRQIXVBFNUKQFW-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- MRYJDRPLDCBXSJ-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-6-[1-(azetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCCC MRYJDRPLDCBXSJ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- XQXJNHXAWMVMKL-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-6-[1-(azetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-(2,3-difluorophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=C(C(=CC=C1)F)F XQXJNHXAWMVMKL-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- LNDKYLDOJZCWKN-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-6-[1-(azetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-(2,4-difluorophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=C(C=C(C=C1)F)F LNDKYLDOJZCWKN-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- AJYQKRSZRLVDJN-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-6-[1-(azetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-(2-cyano-3-fluorophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=C(C(=CC=C1)F)C#N AJYQKRSZRLVDJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- FTOMJWBONPVWIU-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-6-[1-(azetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-(2-cyanophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=C(C=CC=C1)C#N FTOMJWBONPVWIU-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- RZHCCCMCZSRCRD-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-6-[1-(azetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-(2-fluorophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=C(C=CC=C1)F RZHCCCMCZSRCRD-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- WKJJIVYOBYMZEA-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-6-[1-(azetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-(3,4-difluorophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=CC(=C(C=C1)F)F WKJJIVYOBYMZEA-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- ZDKSTNFLHSILLM-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-6-[1-(azetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-(3,5-difluorophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=CC(=CC(=C1)F)F ZDKSTNFLHSILLM-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- VHBGPJAFEZLOQJ-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-6-[1-(azetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-(3-chloro-4-fluorophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=CC(=C(C=C1)F)Cl VHBGPJAFEZLOQJ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- SGLBEHSOJTVHRH-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-6-[1-(azetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-(3-chlorophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=CC(=CC=C1)Cl SGLBEHSOJTVHRH-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- LQTYPLHNKDSHBL-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-6-[1-(azetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-(4-fluorophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=CC=C(C=C1)F LQTYPLHNKDSHBL-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- XHKBWKMSTIERBU-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-6-[1-(azetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-cyclobutyloxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1CCC1 XHKBWKMSTIERBU-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 claims 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical class N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 173
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 170
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 145
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 131
- 238000000034 method Methods 0.000 description 90
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 78
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 74
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 65
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 55
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 48
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 39
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 33
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 33
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 27
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 27
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 24
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 23
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 23
- 239000000463 material Substances 0.000 description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 18
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 17
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 15
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical class CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 13
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 12
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 11
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- BFYHFIAUSLGNEW-QMMMGPOBSA-N (2S)-5-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound COC1=C2CC[C@@H](NC2=CC=C1)C BFYHFIAUSLGNEW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- JNCIYEAJQKNGIP-JTQLQIEISA-N 1-[(2S)-6-bromo-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound BrC=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCCC JNCIYEAJQKNGIP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 7
- AKEQSUAAGDGHLQ-ZETCQYMHSA-N 1-[(2S)-6-bromo-5-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound BrC=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)O AKEQSUAAGDGHLQ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 7
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SLAMMQHWLFJDLB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-phenoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical class CC1NC2=CC=CC(=C2CC1)OC1=CC=CC=C1 SLAMMQHWLFJDLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100033641 Bromodomain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 7
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 101000871850 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 7
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 7
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 7
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- WDPKPMSORFKRKR-ZETCQYMHSA-N methyl (2S)-6-bromo-5-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound BrC=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)O WDPKPMSORFKRKR-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100029894 Bromodomain testis-specific protein Human genes 0.000 description 6
- 102100033642 Bromodomain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000794028 Homo sapiens Bromodomain testis-specific protein Proteins 0.000 description 6
- 101000871851 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 6
- JSQMPYVPDOFZAH-QMMMGPOBSA-N [(2S)-6-bromo-5-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound BrC=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)C1CC1)C)O JSQMPYVPDOFZAH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- 229940125763 bromodomain inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 6
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- LCUMODKDHNQTRE-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound OCCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCCC LCUMODKDHNQTRE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 5
- FYKRSWDVFVZSHA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-methyl-6-(4-methylsulfonylphenyl)-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C=1C(=C2CCC(N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1=CC=CC=C1 FYKRSWDVFVZSHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091052242 Bromo- and Extra-Terminal domain (BET) family Proteins 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 5
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 5
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 5
- CNBNMRZLQSRNMB-VIFPVBQESA-N cyclopropyl-[(2S)-5-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC=2C(=CC=CC12)O)C CNBNMRZLQSRNMB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 5
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FHPPCNHAICXZHK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)ethanone Chemical compound CC1N(C2=CC=CC(=C2CC1)OC1=CC=CC=C1)C(C)=O FHPPCNHAICXZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJWBLUNCDGLWIF-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-2-methyl-6-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound CS(=O)(=O)C=1C=CC(=NC1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCCC YJWBLUNCDGLWIF-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 4
- HLOPTEVMYKPJHD-LBPRGKRZSA-N 1-[(2S)-5-cyclobutyloxy-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-7,8-difluoro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=C(C(=C1C=1C=NN(C1)C1CC1)F)F)C(C)=O)C HLOPTEVMYKPJHD-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- ROVUUBNJOXIYGB-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-5-cyclobutyloxy-7,8-difluoro-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=C(C(=C1C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)F)F)C(C)=O)C ROVUUBNJOXIYGB-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 4
- IAGCGIMNCSMBBT-QMMMGPOBSA-N 1-[(2S)-6-bromo-5-cyclobutyloxy-7,8-difluoro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound BrC=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=C(C1F)F)C(C)=O)C)OC1CCC1 IAGCGIMNCSMBBT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- NLWYVKHISUTBMY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(C2CC2)N=C1 NLWYVKHISUTBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KUCWUAFNGCMZDB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-nitrophenol Chemical compound NC1=C(O)C=CC=C1[N+]([O-])=O KUCWUAFNGCMZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQPWQOOLGQWRAL-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methylquinoline Chemical compound CC1=CC=C2C(OC)=CC=CC2=N1 OQPWQOOLGQWRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- XTYIIDFOVPHRBD-AWEZNQCLSA-N C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OCCC)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C(C)=O Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OCCC)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C(C)=O XTYIIDFOVPHRBD-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 4
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 4
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 4
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 4
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 4
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QBRZZPGDGJGWSO-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-8-fluoro-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=C(C=C1C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)F)C(=O)OC)C QBRZZPGDGJGWSO-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- WOEQSXAIPTXOPY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methylsulfonyloxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(C)(=O)=O)CC1 WOEQSXAIPTXOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSVHCXSQCYTDL-SECBINFHSA-N (2R)-4-[2-(methoxymethoxy)-6-nitrophenyl]but-3-yn-2-ol Chemical compound COCOC1=C(C(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C#C[C@@H](C)O CTSVHCXSQCYTDL-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- GUWRNJQUTBXHPM-SECBINFHSA-N (2R)-4-[2-amino-6-(methoxymethoxy)phenyl]butan-2-ol Chemical compound COCOC1=CC=CC(N)=C1CC[C@@H](C)O GUWRNJQUTBXHPM-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- AHERXIIRKSQMRH-FJXQXJEOSA-N (2S)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-ol hydrobromide Chemical compound Br.C[C@@H]1NC=2C=CC=C(C2CC1)O AHERXIIRKSQMRH-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 3
- YVERODGYESMAJX-QMMMGPOBSA-N (2S)-5-cyclobutyloxy-7,8-difluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](NC2=C(C(=C1)F)F)C YVERODGYESMAJX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- PPTBPZWDAKWBIF-QRPNPIFTSA-N (2S)-5-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C2CC[C@@H](NC2=CC=C1)C PPTBPZWDAKWBIF-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 3
- KXLFJEYUHFXYAJ-ZETCQYMHSA-N (2S)-6-bromo-5-cyclobutyloxy-7,8-difluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound BrC=1C(=C2CC[C@@H](NC2=C(C1F)F)C)OC1CCC1 KXLFJEYUHFXYAJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- ITEAXUDGHMISIU-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenoxy)-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OC1=CC=C(F)C(F)=C1 ITEAXUDGHMISIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFVITZTZDKKKBO-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methyl-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)ethanone Chemical compound BrC=1C(=C2CCC(N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1=CC=CC=C1 SFVITZTZDKKKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCJBTYSVCNCNKO-JTQLQIEISA-N 1-[(2S)-5-(methoxymethoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound COCOC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1)C(C)=O)C PCJBTYSVCNCNKO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- USMORCGYHHJWCN-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-5-cyclobutyloxy-8-fluoro-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=C(C=C1C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)F)C(C)=O)C USMORCGYHHJWCN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- XYBQHAOYYVXKGC-NSHDSACASA-N 1-[(2S)-5-cyclobutyloxy-8-fluoro-2-methyl-6-(1H-pyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=C(C=C1C=1C=NNC1)F)C(C)=O)C XYBQHAOYYVXKGC-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- RRMGHAYLUDKIMV-QMMMGPOBSA-N 1-[(2S)-5-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1)C(C)=O)C RRMGHAYLUDKIMV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- VJKGORIJCRLMLL-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-[2-(1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl)ethoxy]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CC1)OCCN1S(CCC1)(=O)=O)C VJKGORIJCRLMLL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- SEZUWJKMJIIVCC-LBPRGKRZSA-N 1-[(2S)-6-bromo-2-methyl-5-quinazolin-2-yloxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound BrC=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1=NC2=CC=CC=C2C=N1 SEZUWJKMJIIVCC-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- OKJZKVONSALNIQ-VIFPVBQESA-N 1-[(2S)-6-bromo-5-cyclopropyloxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound BrC=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1CC1 OKJZKVONSALNIQ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- UHGVHUUHCKECKJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-5-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC(F)=C1F UHGVHUUHCKECKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQGODMURHQYTRA-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-5-tri(propan-2-yl)silyloxybenzoic acid Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OC1=CC(F)=C(F)C(C(O)=O)=C1 WQGODMURHQYTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZBZUYFHDPMRDO-HNNXBMFYSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-N-cyclopropyl-N-methylacetamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CC1)OCC(=O)N(C)C1CC1)C XZBZUYFHDPMRDO-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- JTFKLSFOJWYTIW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-phenoxyaniline Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 JTFKLSFOJWYTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFXOSMOZBIBXHU-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-3-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1I BFXOSMOZBIBXHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLESFKNMUADITH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-phenoxyquinoline Chemical compound CC1=NC2=CC=CC(=C2C=C1)OC1=CC=CC=C1 XLESFKNMUADITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWUALUHYKLDYAN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-chlorophenol Chemical compound NC1=CC(O)=CC=C1Cl FWUALUHYKLDYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUQUYKTWVBJKFL-UHFFFAOYSA-N 4,5-dibromo-2h-triazole Chemical compound BrC1=NNN=C1Br GUQUYKTWVBJKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKTXODCMRKPJDI-UHFFFAOYSA-N 5-cyclobutyloxy-2,3-difluoroaniline hydrochloride Chemical compound Cl.C1(CCC1)OC=1C=C(C(=C(N)C1)F)F MKTXODCMRKPJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQVNLBFEOYHPQS-UHFFFAOYSA-N 5-cyclobutyloxy-2,3-difluorobenzoic acid Chemical compound C1(CCC1)OC=1C=C(C(=C(C(=O)O)C1)F)F LQVNLBFEOYHPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSIUGJOGYJLEHL-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-methyl-5-phenoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical class BrC=1C(=C2CCC(NC2=CC1)C)OC1=CC=CC=C1 DSIUGJOGYJLEHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILMIQZXLNRZIPI-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-methyl-5-phenoxyquinoline Chemical compound ClC=1C=CC(=C2C=CC(=NC12)C)OC1=CC=CC=C1 ILMIQZXLNRZIPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LEHFDVYXPCSLJT-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-methoxy-2-methylquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C2C(OC)=CC=C(Cl)C2=N1 LEHFDVYXPCSLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- VUWBMXNMKRWSEI-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)P(C1=C(C=CC=C1)C1=C(C=C(C=C1C(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CCCCC1.[Cl] Chemical group C1(CCCCC1)P(C1=C(C=CC=C1)C1=C(C=C(C=C1C(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CCCCC1.[Cl] VUWBMXNMKRWSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 3
- 102000003893 Histone acetyltransferases Human genes 0.000 description 3
- 108090000246 Histone acetyltransferases Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 3
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 3
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 3
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 3
- MRSJXNXDJDUPRO-SNVBAGLBSA-N N-[2-[(3R)-3-hydroxybutyl]-3-(methoxymethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound O[C@@H](CCC1=C(C=CC=C1OCOC)NC(C)=O)C MRSJXNXDJDUPRO-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- GQCZHXDVFBFJGJ-AWEZNQCLSA-N N-[6-[(2S)-1-acetyl-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyridin-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C1=CC=C(C=N1)NS(=O)(=O)C)OCCC)C GQCZHXDVFBFJGJ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- XUCHRPWHTOGIOB-ZDUSSCGKSA-N [(2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-(1-methyltriazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1N=NN(C1)C)C(=O)C1CC1)C XUCHRPWHTOGIOB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- VWQNDJADSJOLOJ-ZDUSSCGKSA-N [(2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-(1H-pyrazol-5-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C1=CC=NN1)C(=O)C1CC1)C VWQNDJADSJOLOJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- MDBGQOVYYAVSMJ-AWEZNQCLSA-N [(2S)-5-cyclobutyloxy-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-8-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=C(C=C1C=1C=NN(C1)C1CC1)F)C(=O)C1CC1)C MDBGQOVYYAVSMJ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- LEQDGABIQOLUTE-INIZCTEOSA-N [(2S)-5-cyclobutyloxy-8-fluoro-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=C(C=C1C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)F)C(=O)C1CC1)C LEQDGABIQOLUTE-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- VHPVYJWSANMMHN-NSHDSACASA-N [(2S)-6-bromo-5-cyclobutyloxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound BrC=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)C1CC1)C)OC1CCC1 VHPVYJWSANMMHN-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940095076 benzaldehyde Drugs 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N bromocyclobutane Chemical compound BrC1CCC1 KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- FYZTXISZLQSYRF-UHFFFAOYSA-N cyclobutyl 5-cyclobutyloxy-2,3-difluorobenzoate Chemical compound C1(CCC1)OC=1C=C(C(=C(C(=O)OC2CCC2)C1)F)F FYZTXISZLQSYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- YZNGNKSOITUUSS-JTQLQIEISA-N cyclopropyl-[(2S)-5-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C=CC=C12)OC)C YZNGNKSOITUUSS-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 3
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 3
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- SNJKTIMGCXGSPW-IBGZPJMESA-N methyl (2S)-2-methyl-6-[1-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]pyrazol-4-yl]-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCCC SNJKTIMGCXGSPW-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- NJPDUMHRMYGUSX-ZDUSSCGKSA-N methyl (2S)-5-(1-amino-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)oxy-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(N)(=O)C(C)(OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CC1)C(=O)OC)C)C NJPDUMHRMYGUSX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- HWLXFEXZHRLMIH-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-5-[2-[cyclopropyl(methyl)amino]-2-oxoethoxy]-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N(C(=O)COC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CC1)C(=O)OC)C)C HWLXFEXZHRLMIH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- KNNJQJPMNUBFGY-ATNAJCNCSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-6-[1-(1,1-dioxothian-3-yl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CS(CCC1)(=O)=O)C(=O)OC)C KNNJQJPMNUBFGY-ATNAJCNCSA-N 0.000 description 3
- WXMPJWLOUXYXDP-NSHDSACASA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-8-fluoro-2-methyl-6-(1H-pyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=C(C=C1C=1C=NNC1)F)C(=O)OC)C WXMPJWLOUXYXDP-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- LOVDMJFBWDGZJG-ZDUSSCGKSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-(3,3,3-trifluoropropoxy)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCCC(F)(F)F LOVDMJFBWDGZJG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- PVLMQINEPZMNEC-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCCN1C(CCC1)=O PVLMQINEPZMNEC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- JCWQWLWPBICAAF-ZDUSSCGKSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-(1,3-difluoropropan-2-yloxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC(CF)CF JCWQWLWPBICAAF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- GMSOVBXFYXANHW-JTQLQIEISA-N methyl (2S)-6-bromo-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound BrC=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCCC GMSOVBXFYXANHW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 3
- TXKZUHJMROQGFK-UHFFFAOYSA-N n-(6-iodopyridin-3-yl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(I)N=C1 TXKZUHJMROQGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 3
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- VXESIQITZBRNNA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1h-imidazol-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(C=2NC=CN=2)=C1 VXESIQITZBRNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTUVUXYKFFKIKP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1h-imidazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=NC=CN1 UTUVUXYKFFKIKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSXXBWGSODTJIY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,5-dibromotriazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound BrC=1N=NN(C1Br)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C GSXXBWGSODTJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKPJADAFPCXLBO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,5-dibromotriazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound BrC1=NN(N=C1Br)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C ZKPJADAFPCXLBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDOFQQJWIHQHIX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-bromo-1h-imidazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=NC=C(Br)N1 YDOFQQJWIHQHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPVVDHQMDNLPMV-KRWDZBQOSA-N tert-butyl 4-[(2S)-1-acetyl-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)OCCC)C ZPVVDHQMDNLPMV-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- UHOLSENWUXJOTP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(5-cyclobutyloxy-2,3-difluorophenyl)carbamate Chemical compound C1(CCC1)OC=1C=C(C(=C(C1)NC(OC(C)(C)C)=O)F)F UHOLSENWUXJOTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- GQEVQJMZFCFNHK-ZETCQYMHSA-N (2S)-8-fluoro-5-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound FC=1C=CC(=C2CC[C@@H](NC12)C)OC GQEVQJMZFCFNHK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFLXYJQSGFPWEU-SFHVURJKSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-[1-[(E)-prop-1-enyl]benzimidazol-2-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1=NC2=C(N1C=CC)C=CC=C2 JFLXYJQSGFPWEU-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- JFPBTWVGOUKYPF-KRWDZBQOSA-N 1-[(2S)-8-fluoro-2-methyl-5-phenoxy-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound FC=1C=C(C(=C2CC[C@@H](N(C12)C(C)=O)C)OC1=CC=CC=C1)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1 JFPBTWVGOUKYPF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- MKEJZKKVVUZXIS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=CSC(Br)=N1 MKEJZKKVVUZXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALIWFSHZSAZMFD-INIZCTEOSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CC1)OCC(=O)N1CCOCC1)C ALIWFSHZSAZMFD-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 2
- AXHRGVJWDJDYPO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1h-imidazole Chemical compound BrC1=NC=CN1 AXHRGVJWDJDYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBOUQGUQUUPGLO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(N)=C1 GBOUQGUQUUPGLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNKYUDNDIHOZFA-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-1-(methoxymethoxy)-3-nitrobenzene Chemical compound IC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])OCOC JNKYUDNDIHOZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUDVPZYEBIQLFA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]thietane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(CC(C1)N1N=CC(=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)=O DUDVPZYEBIQLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CNN=C1 TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- RYMODSDVCSIADM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=NC(Br)=CS1 RYMODSDVCSIADM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZWQWDSVTVADEP-UHFFFAOYSA-N 5-cyclobutyloxy-7,8-difluoro-2-methylquinoline hydrochloride Chemical compound Cl.C1(CCC1)OC1=C2C=CC(=NC2=C(C(=C1)F)F)C GZWQWDSVTVADEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 2
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- OLCWFLWEHWLBTO-HSZRJFAPSA-N BMS-214662 Chemical compound C=1C=CSC=1S(=O)(=O)N([C@@H](C1)CC=2C=CC=CC=2)CC2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=CN=CN1 OLCWFLWEHWLBTO-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035719 Maculopathy Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920002669 Polyoxyl 20 Cetostearyl Ether Polymers 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 2
- 244000007731 Tolu balsam tree Species 0.000 description 2
- 235000007423 Tolu balsam tree Nutrition 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 239000012391 XPhos Pd G2 Substances 0.000 description 2
- YITSGRKDCGVZMF-AWEZNQCLSA-N [(2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-(1-methylimidazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1N=CN(C1)C)C(=O)C1CC1)C YITSGRKDCGVZMF-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- XJLNSJPUSIWMKZ-LBPRGKRZSA-N [(2S)-5-cyclobutyloxy-8-fluoro-2-methyl-6-(1H-pyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=C(C=C1C=1C=NNC1)F)C(=O)C1CC1)C XJLNSJPUSIWMKZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 2
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N crotonaldehyde Chemical compound C\C=C\C=O MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N crotonaldehyde Natural products CC=CC=O MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- AHFVLWDAXQXZOP-INIZCTEOSA-N cyclopropyl-[(2S)-2-methyl-6-(1-methylimidazol-4-yl)-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1N=CN(C1)C)OC1=CC=CC=C1)C AHFVLWDAXQXZOP-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- AVALAFKCUACXBX-HNNXBMFYSA-N cyclopropyl-[(2S)-2-methyl-6-(1-methyltriazol-4-yl)-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1N=NN(C1)C)OC1=CC=CC=C1)C AVALAFKCUACXBX-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- WYWYLOKEHCZWRJ-SFHVURJKSA-N cyclopropyl-[(2S)-8-fluoro-2-methyl-5-phenoxy-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC(=C12)F)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=CC=CC=C1)C WYWYLOKEHCZWRJ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 2
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- IYYZUPMFVPLQIF-UHFFFAOYSA-N dibenzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3SC2=C1 IYYZUPMFVPLQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 2
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 2
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 2
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 2
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 2
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 2
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 2
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 125000004613 furo[2,3-c]pyridinyl group Chemical group O1C(=CC=2C1=CN=CC2)* 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002366 magnesium silicate Drugs 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 239000002583 male contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- LLLUZKVTAMUNSJ-ZDUSSCGKSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-8-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=C(C=C1C=1C=NN(C1)C1CC1)F)C(=O)OC)C LLLUZKVTAMUNSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- OLJKLNDGYFXLCY-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-8-fluoro-2-methyl-5-phenoxy-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC=1C=C(C(=C2CC[C@@H](N(C12)C(=O)OC)C)OC1=CC=CC=C1)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1 OLJKLNDGYFXLCY-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 239000001673 myroxylon balsanum l. absolute Substances 0.000 description 2
- VNBZEVWCBPVJKK-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=NC(Br)=CS1 VNBZEVWCBPVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000010651 palladium-catalyzed cross coupling reaction Methods 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 2
- 229940106366 pegintron Drugs 0.000 description 2
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- LPYRUIDRWMZJHX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-bromotriazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound BrC1=NN(N=C1)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C LPYRUIDRWMZJHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 2
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 2
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 229940088660 tolu balsam Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N trans-anethole Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C)C=C1 RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 2
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPCYLWBKVSCKIX-AWEZNQCLSA-N (2S)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-6-carbonitrile Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C#N)OC1=CC=CC=C1)C UPCYLWBKVSCKIX-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- GKPOMITUDGXOSB-SCSAIBSYSA-N (2r)-but-3-yn-2-ol Chemical compound C[C@@H](O)C#C GKPOMITUDGXOSB-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- VDUKDQTYMWUSAC-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfonylphenyl)boronic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 VDUKDQTYMWUSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFSANWWCXZQCGI-MAUKXSAKSA-N (5R)-5-[[(2S)-1-acetyl-2-methyl-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxymethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)CCS(=O)(=O)C)OC[C@H]1CCC(N1)=O)C QFSANWWCXZQCGI-MAUKXSAKSA-N 0.000 description 1
- LFYNZFUHTFTPFA-MAUKXSAKSA-N (5R)-5-[[(2S)-1-acetyl-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxymethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)CC(C)(C)O)OC[C@H]1CCC(N1)=O)C LFYNZFUHTFTPFA-MAUKXSAKSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UDVPQRRWUGKGQY-XQHVRGAUSA-N (e)-but-2-enal Chemical compound C\C=C\C=O.C\C=C\C=O UDVPQRRWUGKGQY-XQHVRGAUSA-N 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYELEBBISJGNHJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazinan-2-one Chemical compound O=C1NCCCO1 OYELEBBISJGNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine Chemical group C1CCCCN1C1CCNCC1 QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005960 1,4-diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- OLAXXIQFYWFUMB-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-2-methyl-5-(2-methylpropoxy)-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound CS(=O)(=O)CCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCC(C)C OLAXXIQFYWFUMB-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- FBBKDIBVHQAGDS-NSHDSACASA-N 1-[(2S)-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=CC(=C2CC1)OCCC)C(C)=O FBBKDIBVHQAGDS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HFEJIPGFSAJUMK-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-2-methyl-6-(1-methylsulfonyl-2,3-dihydroindol-5-yl)-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC2=CC(=CC=C12)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCCC HFEJIPGFSAJUMK-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- PMDLIKFTDZRJNX-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-2-methyl-6-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OCCC)C1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C(C)=O PMDLIKFTDZRJNX-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MZIVMRRAEYOKJC-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-2-methyl-6-(1-methyltriazol-4-yl)-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=CC=CC=C1)C=1N=NN(C1)C)C(C)=O MZIVMRRAEYOKJC-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- MZIXUVBBTVTDIV-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-5-pyrimidin-2-yloxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=NC=CC=N1)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(C)=O MZIXUVBBTVTDIV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- KUSFFMFFJOZKME-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-2-methyl-6-(3-methylsulfonylphenyl)-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound CS(=O)(=O)C=1C=C(C=CC1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCCC KUSFFMFFJOZKME-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- CBKMNAXABMOMPW-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-2-methyl-6-(4-methylsulfonylphenyl)-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCCC CBKMNAXABMOMPW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- CNXPVMYNHNJOHL-KRWDZBQOSA-N 1-[(2S)-2-methyl-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-5-(oxan-4-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound CS(=O)(=O)CCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCC1CCOCC1 CNXPVMYNHNJOHL-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- QFRWALIQWBOCIR-SFHVURJKSA-N 1-[(2S)-2-methyl-6-[3-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OCCC)C1=CC(=CC=C1)C(=O)N1CCOCC1)C(C)=O QFRWALIQWBOCIR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- COEZUQIGNOQHJV-SFHVURJKSA-N 1-[(2S)-2-methyl-6-[4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OCCC)C1=CC=C(C=C1)C(=O)N1CCOCC1)C(C)=O COEZUQIGNOQHJV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- TVBDWGYLBWHCJB-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-2-methyl-6-piperidin-4-yl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OCCC)C1CCNCC1)C(C)=O TVBDWGYLBWHCJB-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- QXRICMUAQZKMBX-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-5-(3-chloropyridin-2-yl)oxy-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound ClC=1C(=NC=CC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CC1)C(C)=O)C QXRICMUAQZKMBX-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- QKDFYRKODQLZIE-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-5-(5-fluoropyrimidin-2-yl)oxy-2-methyl-6-(1-methylsulfonyl-2,3-dihydroindol-5-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound FC=1C=NC(=NC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=C2CCN(C2=CC1)S(=O)(=O)C)C(C)=O)C QKDFYRKODQLZIE-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DSPRCEMNSXRYLE-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-5-(5-fluoropyrimidin-2-yl)oxy-2-methyl-6-(4-methylsulfonylphenyl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound FC=1C=NC(=NC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C(C)=O)C DSPRCEMNSXRYLE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- JMYCPQOEEQJMIY-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-5-(5-fluoropyrimidin-2-yl)oxy-2-methyl-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound FC=1C=NC(=NC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CCS(=O)(=O)C)C(C)=O)C JMYCPQOEEQJMIY-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- KCCQVBOESYCIFZ-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-5-(5-fluoropyrimidin-2-yl)oxy-6-[1-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound FC=1C=NC(=NC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C(CO)(C)C)C(C)=O)C KCCQVBOESYCIFZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- GKGBSPGAOJJGKS-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-5-(5-fluoropyrimidin-2-yl)oxy-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound FC=1C=NC(=NC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CC(C)(C)O)C(C)=O)C GKGBSPGAOJJGKS-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- VLMBHXZMUPRNLP-ZDUSSCGKSA-N 1-[(2S)-5-(cyclopentylmethoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CCCC1)COC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1)C(C)=O)C VLMBHXZMUPRNLP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- MWZFKILEASCUDR-KRWDZBQOSA-N 1-[(2S)-5-(cyclopentylmethoxy)-2-methyl-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CCCC1)COC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CCS(=O)(=O)C)C(C)=O)C MWZFKILEASCUDR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OZRJBVODBXTXOR-KRWDZBQOSA-N 1-[(2S)-5-(cyclopentylmethoxy)-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CCCC1)COC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CC(C)(C)O)C(C)=O)C OZRJBVODBXTXOR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- IQPJOPZMWVPXGD-LXKVQUBZSA-N 1-[(2S)-5-[(E)-2-chloroethenoxy]-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound Cl/C=C/OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CC1)C(C)=O)C IQPJOPZMWVPXGD-LXKVQUBZSA-N 0.000 description 1
- NUNROUNVEBUEKZ-SFHVURJKSA-N 1-[(2S)-5-anilino-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)NC1=CC=CC=C1)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(C)=O NUNROUNVEBUEKZ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- GJSIDODCRAYPJG-ZDUSSCGKSA-N 1-[(2S)-5-cyclobutyloxy-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-8-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=C(C=C1C=1C=NN(C1)C1CC1)F)C(C)=O)C GJSIDODCRAYPJG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- KSNBPCKLFGCBEP-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-5-cyclobutyloxy-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CC(C)(C)O)C(C)=O)C KSNBPCKLFGCBEP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- KLXUJHWSHXGDHK-NSHDSACASA-N 1-[(2S)-5-cyclobutyloxy-8-fluoro-2-methyl-6-(1-methyltriazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=C(C=C1C=1N=NN(C1)C)F)C(C)=O)C KLXUJHWSHXGDHK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WYRLFWQPXSEHLL-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-6-(1,3-benzothiazol-2-yl)-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound S1C(=NC2=C1C=CC=C2)C=2C(=C1CC[C@@H](N(C1=CC2)C(C)=O)C)OCCC WYRLFWQPXSEHLL-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- IIUMBFRJKJGOBU-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-6-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound O1C(=NC2=C1C=CC=C2)C=2C(=C1CC[C@@H](N(C1=CC2)C(C)=O)C)OCCC IIUMBFRJKJGOBU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- FCQVCLDTDNDINU-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-6-(1-benzofuran-2-yl)-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound O1C(=CC2=C1C=CC=C2)C=2C(=C1CC[C@@H](N(C1=CC2)C(C)=O)C)OCCC FCQVCLDTDNDINU-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- AIILDMRCTMUBTR-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCC1=NC=CC=C1 AIILDMRCTMUBTR-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- FVHOVPUMOQTDPS-ZDUSSCGKSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-(2-fluoroethoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCCF FVHOVPUMOQTDPS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- RRDVAKXMKLFFBP-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCCN(C)C RRDVAKXMKLFFBP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- IHMGKKFPFYXZDD-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-6-(1-ethylpiperidin-4-yl)-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C(C)N1CCC(CC1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCCC IHMGKKFPFYXZDD-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- CNBICKCYAMPLMG-AWEZNQCLSA-N 1-[(2S)-6-(1H-benzimidazol-2-yl)-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound N1C(=NC2=C1C=CC=C2)C=2C(=C1CC[C@@H](N(C1=CC2)C(C)=O)C)OCCC CNBICKCYAMPLMG-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- VQTCVIROKDTIQB-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-6-(1H-indol-2-yl)-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound N1C(=CC2=CC=CC=C12)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCCC VQTCVIROKDTIQB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QMFHTBFSXPWNHN-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-6-(4-ethylsulfonylphenyl)-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCCC QMFHTBFSXPWNHN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- GGXJLQJFOVFATC-INIZCTEOSA-N 1-[(2S)-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-(2-methylpropoxy)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound OC(CN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCC(C)C)(C)C GGXJLQJFOVFATC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- JFHCLKZFPJDGGS-KRWDZBQOSA-N 1-[(2S)-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-(oxan-4-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound OC(CN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCC1CCOCC1)(C)C JFHCLKZFPJDGGS-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- FMJAXTIXMGMVAI-WMZOPIPTSA-N 1-[(2S)-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-[[(3S)-pyrrolidin-3-yl]methoxy]-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound OC(CN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC[C@@H]1CNCC1)(C)C FMJAXTIXMGMVAI-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- GFVSYBKPXOTVKK-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound OC(CN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCCC)(C)C GFVSYBKPXOTVKK-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- NTPADKNTKDHBQR-KRWDZBQOSA-N 1-[(2S)-6-[4-(1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl)phenyl]-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)N1S(CCC1)(=O)=O)OCCC)C NTPADKNTKDHBQR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- XXUZWVAQEYVSQG-SFHVURJKSA-N 1-[(2S)-6-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound CN(CCOC1=CC=C(C=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(C)=O)C)OCCC)C XXUZWVAQEYVSQG-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- HEVDUCKTFKWGFU-QMMMGPOBSA-N 1-[(2S)-6-bromo-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound BrC=1C=C2CC[C@@H](N(C2=CC=1)C(C)=O)C HEVDUCKTFKWGFU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KHUSFTUVXQSMBE-ZDUSSCGKSA-N 1-[(2S)-8-fluoro-2-methyl-5-phenoxy-6-(1H-pyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound FC=1C=C(C(=C2CC[C@@H](N(C12)C(C)=O)C)OC1=CC=CC=C1)C=1C=NNC1 KHUSFTUVXQSMBE-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OPQIGPTVHCKZIU-ZDUSSCGKSA-N 1-[(2S)-8-fluoro-2-methyl-6-(1-methyltriazol-4-yl)-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound FC=1C=C(C(=C2CC[C@@H](N(C12)C(C)=O)C)OC1=CC=CC=C1)C=1N=NN(C1)C OPQIGPTVHCKZIU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- XOOQEBVWOOXWQB-HNNXBMFYSA-N 1-[4-[(2S)-1-acetyl-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C1CCN(CC1)C(C)=O)OCCC)C XOOQEBVWOOXWQB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- HCHKYSIOCVHDHF-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CCC(N(C2=CC1)C(C)=O)C)OC1=CC=CC=C1 HCHKYSIOCVHDHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HFZLSTDPRQSZCQ-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-3-ylpyrrolidine Chemical group C1CCCN1C1CNCC1 HFZLSTDPRQSZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]e Polymers CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYGPESHNXRHZQL-HNNXBMFYSA-N 2-[[(2S)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-6-(1-methyltriazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1N=NN(C1)C)OC1=C(C#N)C=CC=C1)C ZYGPESHNXRHZQL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- XXHUKIPCLSAFEI-NSHDSACASA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-N,N-dimethylacetamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C=CC=C12)OCC(=O)N(C)C)C XXHUKIPCLSAFEI-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- CEIURXAQCQQCNC-INIZCTEOSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-2-methyl-6-(1-methylsulfonyl-2,3-dihydroindol-5-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-N,N-dimethylacetamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=C2CCN(C2=CC1)S(=O)(=O)C)OCC(=O)N(C)C)C CEIURXAQCQQCNC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- GIWFCZVBUXYRLG-HNNXBMFYSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-2-methyl-6-(3-methylsulfonylphenyl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-N,N-dimethylacetamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C1=CC(=CC=C1)S(=O)(=O)C)OCC(=O)N(C)C)C GIWFCZVBUXYRLG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- FHBNBLUFURXLBV-HNNXBMFYSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-2-methyl-6-(4-methylsulfonylphenyl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-N,N-dimethylacetamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)OCC(=O)N(C)C)C FHBNBLUFURXLBV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- YVYCCJQRTYINPK-AWEZNQCLSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-2-methyl-6-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-N,N-dimethylacetamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C1=NC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)OCC(=O)N(C)C)C YVYCCJQRTYINPK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- WVCGFULCPUPJLB-KRWDZBQOSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-2-methyl-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)CCS(=O)(=O)C)OCC(=O)N1CCCC1)C WVCGFULCPUPJLB-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MMSHWQSYGJLIRV-HNNXBMFYSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-2-methyl-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-N,N-dimethylacetamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)CCS(=O)(=O)C)OCC(=O)N(C)C)C MMSHWQSYGJLIRV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- KRUXRLYGEQFGBZ-SFHVURJKSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-2-methyl-6-[3-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-N,N-dimethylacetamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C1=CC(=CC=C1)C(=O)N1CCOCC1)OCC(=O)N(C)C)C KRUXRLYGEQFGBZ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- FWGSDLUUBAPWHP-SFHVURJKSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-2-methyl-6-[4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-N,N-dimethylacetamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)C(=O)N1CCOCC1)OCC(=O)N(C)C)C FWGSDLUUBAPWHP-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- KUBVSYZZPPFKAD-INIZCTEOSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-2-methyl-6-[4-[methyl(methylsulfonyl)amino]phenyl]-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-N,N-dimethylacetamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C)OCC(=O)N(C)C)C KUBVSYZZPPFKAD-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- CBTUVBQDIOMSLC-IFGYVTRGSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-2-fluoroacetamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CC1)OC(C(=O)N)F)C CBTUVBQDIOMSLC-IFGYVTRGSA-N 0.000 description 1
- SNNCDXXWPFRRHH-INIZCTEOSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-6-(4-ethylsulfonylphenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-N,N-dimethylacetamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)CC)OCC(=O)N(C)C)C SNNCDXXWPFRRHH-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- BNOIYFVYLXZTIG-KRWDZBQOSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)CC(C)(C)O)OCC(=O)N1CCCC1)C BNOIYFVYLXZTIG-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- CVWOMGKYXGHJOB-HNNXBMFYSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-N,N-dimethylacetamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)CC(C)(C)O)OCC(=O)N(C)C)C CVWOMGKYXGHJOB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ZSXMYTPJGWKWLR-HNNXBMFYSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-6-[3-(methanesulfonamido)phenyl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-N,N-dimethylacetamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C1=CC(=CC=C1)NS(=O)(=O)C)OCC(=O)N(C)C)C ZSXMYTPJGWKWLR-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- SXRSAZBQLUHPPD-KRWDZBQOSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-6-[4-(1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl)phenyl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-N,N-dimethylacetamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)N1S(CCC1)(=O)=O)OCC(=O)N(C)C)C SXRSAZBQLUHPPD-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZQKNMLNZUGUIRQ-HNNXBMFYSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-6-[4-(methanesulfonamido)phenyl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-N,N-dimethylacetamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)NS(=O)(=O)C)OCC(=O)N(C)C)C ZQKNMLNZUGUIRQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- OCCXNFQMLTVMSJ-SFHVURJKSA-N 2-[[(2S)-1-acetyl-6-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]-N,N-dimethylacetamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OCCN(C)C)OCC(=O)N(C)C)C OCCXNFQMLTVMSJ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- BANOTGHIHYMTDL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-methylimidazole Chemical compound CN1C=CN=C1Br BANOTGHIHYMTDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRXQHWYUAIXKRL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methylsulfonylpyridine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)N=C1 ZRXQHWYUAIXKRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPTYRGXBUYONY-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=NC=C21 WMPTYRGXBUYONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUTKJXMYXZFXPQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(F)C(N)=C1 RUTKJXMYXZFXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQDJTBPASNJQFQ-UHFFFAOYSA-N 2-iodophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1I KQDJTBPASNJQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQNUTNKGQGWCM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OC)=CC=C21 ZTQNUTNKGQGWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CXIISRLRZRAKST-UHFFFAOYSA-N 29‐(4‐nonylphenoxy)‐3,6,9,12,15,18,21,24,27‐ nonaoxanonacosan‐1‐ol Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 CXIISRLRZRAKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNPWVUJOPCGHIK-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C(F)=C1 BNPWVUJOPCGHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIVUQIVVRLVTSJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]thiane 1,1-dioxide Chemical compound CC1(OB(OC1(C)C)C=1C=NN(C=1)C1CS(CCC1)(=O)=O)C BIVUQIVVRLVTSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYLMCBOAXJVARF-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1C2CCC1NC2 GYLMCBOAXJVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- YHQXBTXEYZIYOV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-1-ene Chemical compound CC(C)C=C YHQXBTXEYZIYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWJUBYZOWZBKQZ-INIZCTEOSA-N 4-[(2S)-1-acetyl-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]-N-ethylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C1CCN(CC1)C(=O)NCC)OCCC)C BWJUBYZOWZBKQZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- QJPQUNWGOHADOB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC(Br)=CS1 QJPQUNWGOHADOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZULRTZCBCPPKA-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,3-thiazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC(Br)=CS1 BZULRTZCBCPPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYUAEJPYEJEHJN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,3-thiazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(Br)=CS1 AYUAEJPYEJEHJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWSSZXHGBDQIH-UHFFFAOYSA-N 4-bromothiane 1,1-dioxide Chemical compound BrC1CCS(=O)(=O)CC1 OSWSSZXHGBDQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIKCULGDIZNDI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 JUIKCULGDIZNDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XHZWFUVEKDDQPF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrazole Chemical compound BrC1=CC=NN1 XHZWFUVEKDDQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEGAJKFNCPLAQH-UHFFFAOYSA-N 5-cyclobutyloxy-7,8-difluoro-2-methylquinoline Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2C=CC(=NC2=C(C(=C1)F)F)C IEGAJKFNCPLAQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- FHJURFWVUOSFQI-UHFFFAOYSA-N 6-iodopyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(I)N=C1 FHJURFWVUOSFQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNPLQAGUEXIURZ-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-5-methoxy-2-methylquinoline Chemical compound FC=1C=CC(=C2C=CC(=NC12)C)OC UNPLQAGUEXIURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- PVMOPSZBHSRUSU-UHFFFAOYSA-N BrC=1N=C(SC1)C1(CN(C1)C(=O)OC(C)(C)C)O Chemical compound BrC=1N=C(SC1)C1(CN(C1)C(=O)OC(C)(C)C)O PVMOPSZBHSRUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIPZMIVILZVELR-UHFFFAOYSA-N C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O.C(C)C(C(C(O)CC)O)O Chemical compound C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O.C(C)C(C(C(O)CC)O)O AIPZMIVILZVELR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- OPHCBRDSXCHVFZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(C(B1OC(C)(C)C(C)(C)O1)=C1)=NN1OC(N1CCCCC1)=O Chemical compound CC(C)(C)C(C(B1OC(C)(C)C(C)(C)O1)=C1)=NN1OC(N1CCCCC1)=O OPHCBRDSXCHVFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOZLTRQDEKOHDM-INIZCTEOSA-N CCCOC1=C(C=CC2=C1CC[C@@H](N2CC)C)C3=CN(N=C3)CCS(=O)(=O)C Chemical compound CCCOC1=C(C=CC2=C1CC[C@@H](N2CC)C)C3=CN(N=C3)CCS(=O)(=O)C NOZLTRQDEKOHDM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ZSHMPPJQUGZDCR-INIZCTEOSA-N CCN1[C@H](CCC2=C(C(=CC(=C21)F)C3=CN(N=C3)C4CC4)OC5=CC=CC=C5)C Chemical compound CCN1[C@H](CCC2=C(C(=CC(=C21)F)C3=CN(N=C3)C4CC4)OC5=CC=CC=C5)C ZSHMPPJQUGZDCR-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- YKKKFTXYMPYOES-AWEZNQCLSA-N CCN1[C@H](CCC2=C(C(=CC(=C21)F)C3=CN(N=C3)C4CC4)OC5CCC5)C Chemical compound CCN1[C@H](CCC2=C(C(=CC(=C21)F)C3=CN(N=C3)C4CC4)OC5CCC5)C YKKKFTXYMPYOES-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- GKMYSWZIXDHYBD-INIZCTEOSA-N CCN1[C@H](CCC2=C1C=CC(=C2OC3CCC3)C4=CN(N=C4)CCS(=O)(=O)C)C Chemical compound CCN1[C@H](CCC2=C1C=CC(=C2OC3CCC3)C4=CN(N=C4)CCS(=O)(=O)C)C GKMYSWZIXDHYBD-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001736 Calcium glycerylphosphate Substances 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 1
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N Decamethylcyclopentasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001351 Epiretinal Membrane Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023125 Jarisch-Herxheimer reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000031471 Macular fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000001940 Massive Hepatic Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWNNKSYYAVXECR-KRWDZBQOSA-N N-[2-[[(2S)-1-acetyl-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]ethyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OCCN(S(=O)(=O)C)C)C RWNNKSYYAVXECR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- UTROESMBQQMMMG-INIZCTEOSA-N N-[2-[[(2S)-1-acetyl-2-methyl-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]ethyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)CCS(=O)(=O)C)OCCN(S(=O)(=O)C)C)C UTROESMBQQMMMG-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- IIDIMCCKLZMTOS-AWEZNQCLSA-N N-[2-[[(2S)-1-acetyl-2-methyl-6-[1-(oxetan-3-yl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]ethyl]methanesulfonamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1COC1)OCCNS(=O)(=O)C)C IIDIMCCKLZMTOS-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- KEVLZYMRIOPHCY-AWEZNQCLSA-N N-[2-[[(2S)-1-acetyl-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]ethyl]methanesulfonamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CC1)OCCNS(=O)(=O)C)C KEVLZYMRIOPHCY-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- LEKBAYMHJLYVPO-INIZCTEOSA-N N-[2-[[(2S)-1-acetyl-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]ethyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)CC(C)(C)O)OCCN(S(=O)(=O)C)C)C LEKBAYMHJLYVPO-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- HVGSQZOOXNNNCC-HNNXBMFYSA-N N-[2-[[(2S)-1-acetyl-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]oxy]ethyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)CCO)OCCN(S(=O)(=O)C)C)C HVGSQZOOXNNNCC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QGTQLNFDFQTMCO-HNNXBMFYSA-N N-[3-[(2S)-1-acetyl-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=C(C=CC1)NS(=O)(=O)C)OCCC)C QGTQLNFDFQTMCO-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- JCTAKJCJVLCFHR-INIZCTEOSA-N N-[4-[(2S)-1-acetyl-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]phenyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C)OCCC)C JCTAKJCJVLCFHR-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- WPVYXQLBZXWELU-HNNXBMFYSA-N N-[4-[(2S)-1-acetyl-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)NS(=O)(=O)C)OCCC)C WPVYXQLBZXWELU-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- YDNJHYJFVFAUJI-HNNXBMFYSA-N N-[4-[(2S)-5-cyclobutyloxy-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]-2-cyclopropylpyrazol-3-yl]acetamide Chemical compound C(C)(=O)NC1=C(C=NN1C1CC1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)C1CC1)C)OC1CCC1 YDNJHYJFVFAUJI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- OSQVYCXSQFRTBC-HNNXBMFYSA-N N-[4-[(2S)-5-cyclobutyloxy-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]-2-cyclopropylpyrazol-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1NS(=O)(=O)C)C1CC1)C(=O)C1CC1)C OSQVYCXSQFRTBC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- YYVFXSYQSOZCOQ-UHFFFAOYSA-N Oxyquinoline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C1=C[NH+]=C2C(O)=CC=CC2=C1.C1=C[NH+]=C2C(O)=CC=CC2=C1 YYVFXSYQSOZCOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010053879 Sepsis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZIJKGAXBCRWEOL-SAXBRCJISA-N Sucrose octaacetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@]1(COC(C)=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1 ZIJKGAXBCRWEOL-SAXBRCJISA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrothiophene-1,1-dioxide, Natural products O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 240000006077 Vanilla mexicana Species 0.000 description 1
- 235000016882 Vanilla vanilla Nutrition 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 208000035307 Vitreous adhesions Diseases 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIIDBUHYULVVIZ-ZDUSSCGKSA-N [(2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-(1,2-oxazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NOC1)C(=O)C1CC1)C BIIDBUHYULVVIZ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- UTBXLNNBINFQPM-AWEZNQCLSA-N [(2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-(1-methylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C)C(=O)C1CC1)C UTBXLNNBINFQPM-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- AVBOMLHAAZPIFO-HNNXBMFYSA-N [(2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-(1-methylsulfonyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-b]pyrazol-7-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN2C1N(CC2)S(=O)(=O)C)C(=O)C2CC2)C AVBOMLHAAZPIFO-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- PFFSTKHUWPNLIG-KRWDZBQOSA-N [(2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-3-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C1=NN(C=C1)C1CCNCC1)C(=O)C1CC1)C PFFSTKHUWPNLIG-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- GDCFAPBNSIQTAA-INIZCTEOSA-N [(2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-(1-piperidin-4-yltriazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1N=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)C1CC1)C GDCFAPBNSIQTAA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- QYYOXQRTBWZVJA-KRWDZBQOSA-N [(2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-(2-piperidin-4-ylpyrazol-3-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C1=CC=NN1C1CCNCC1)C(=O)C1CC1)C QYYOXQRTBWZVJA-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- YPVWYUYDYGSQRR-INIZCTEOSA-N [(2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-(2-piperidin-4-yltriazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C1=NN(N=C1)C1CCNCC1)C(=O)C1CC1)C YPVWYUYDYGSQRR-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- KLSGBMSNZZCPRP-LBPRGKRZSA-N [(2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-(2H-triazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1N=NNC1)C(=O)C1CC1)C KLSGBMSNZZCPRP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- SVQPQQLNAXYEIO-LBPRGKRZSA-N [(2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1SC(=NN1)C)C(=O)C1CC1)C SVQPQQLNAXYEIO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BISLDUGWGNTUSM-INIZCTEOSA-N [(2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-(5-piperidin-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1NC(=CN1)C1CCNCC1)C(=O)C1CC1)C BISLDUGWGNTUSM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- VOTDBTSNDCQSQA-ZDUSSCGKSA-N [(2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-(triazol-2-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1N1N=CC=N1)C(=O)C1CC1)C VOTDBTSNDCQSQA-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JHOWLTMTDSTDPM-AWEZNQCLSA-N [(2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-pyrazol-1-yl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1N1N=CC=C1)C(=O)C1CC1)C JHOWLTMTDSTDPM-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- ISLBCWHIRDCQIS-AWEZNQCLSA-N [(2S)-5-cyclobutyloxy-6-(2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol-7-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN2C1NCC2)C(=O)C2CC2)C ISLBCWHIRDCQIS-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- QKTUWYNLUPWFSH-LBPRGKRZSA-N [(2S)-5-cyclobutyloxy-8-fluoro-2-methyl-6-(1-methyltriazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=C(C=C1C=1N=NN(C1)C)F)C(=O)C1CC1)C QKTUWYNLUPWFSH-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ZGQPEJSJOXVJHP-ZDUSSCGKSA-N [(2S)-6-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-methyl-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C1=NN=C(S1)N)OC1=CC=CC=C1)C ZGQPEJSJOXVJHP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- HNHSNVXCOUGUTN-NSHDSACASA-N [(2S)-6-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C1=NN=C(S1)N)C(=O)C1CC1)C HNHSNVXCOUGUTN-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- NGXOXBHCNSATAI-HNNXBMFYSA-N [(2S)-6-[1-(azetidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-5-(2,5-difluorophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)C1CC1)C)OC1=C(C=CC(=C1)F)F NGXOXBHCNSATAI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- AOSXRMUNQXGQNS-ZETCQYMHSA-N [(2S)-6-bromo-8-fluoro-5-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C[C@H]1CCC2=C(N1C(=O)C1CC1)C(F)=CC(Br)=C2O AOSXRMUNQXGQNS-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 239000001344 [(2S,3S,4R,5R)-4-acetyloxy-2,5-bis(acetyloxymethyl)-2-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-3-yl] acetate Substances 0.000 description 1
- GUWTXVUFNXVQMT-UHFFFAOYSA-N [N]1C=2N(CCC1)C=CC2 Chemical compound [N]1C=2N(CCC1)C=CC2 GUWTXVUFNXVQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005646 acetylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940011037 anethole Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 206010069664 atopic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- AXMNGEUJXLXFRY-UHFFFAOYSA-N azaspirodecane Chemical compound C1CCCC21CCNCC2 AXMNGEUJXLXFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N azetidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC1 KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- YYMVPVZYUYQSJE-UHFFFAOYSA-N benzyl-[2-(2,6-dimethylanilino)-2-oxoethyl]-diethylazanium;benzoate;hydrate Chemical compound O.[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C[N+](CC)(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YYMVPVZYUYQSJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N bromocyclopropane Chemical compound BrC1CC1 LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 208000019748 bullous skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L calcium glycerophosphate Chemical compound [Ca+2].OCC(CO)OP([O-])([O-])=O UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095618 calcium glycerophosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019299 calcium glycerylphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- LNMAXKMUGYXKPJ-UHFFFAOYSA-L calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-2-id-3-one Chemical compound [Ca+2].C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1.C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 LNMAXKMUGYXKPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 201000005667 central retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229960002559 chlorotrianisene Drugs 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002100 cyclohexa-1,3-dienyl group Chemical group [H]C1([*])C([H])=C([H])C([H])=C([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940086555 cyclomethicone Drugs 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- STBYXWBVTUGCDB-IBGZPJMESA-N cyclopropyl-[(2S)-2-methyl-5-phenoxy-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-3-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C1=NN(C=C1)C1CCNCC1)OC1=CC=CC=C1)C STBYXWBVTUGCDB-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- SAZMZAKOKFOIOJ-SFHVURJKSA-N cyclopropyl-[(2S)-2-methyl-5-phenoxy-6-(1-piperidin-4-yltriazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1N=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=CC=CC=C1)C SAZMZAKOKFOIOJ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- RFOCINPYVFGAPE-HNNXBMFYSA-N cyclopropyl-[(2S)-2-methyl-5-phenoxy-6-(1H-pyrazol-5-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C1=CC=NN1)OC1=CC=CC=C1)C RFOCINPYVFGAPE-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- YBITYTLUKLYJDE-IBGZPJMESA-N cyclopropyl-[(2S)-2-methyl-5-phenoxy-6-(2-piperidin-4-ylpyrazol-3-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C1=CC=NN1C1CCNCC1)OC1=CC=CC=C1)C YBITYTLUKLYJDE-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- LIGDASUINQIVIE-SFHVURJKSA-N cyclopropyl-[(2S)-2-methyl-5-phenoxy-6-(2-piperidin-4-yltriazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C1=NN(N=C1)C1CCNCC1)OC1=CC=CC=C1)C LIGDASUINQIVIE-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- XQZOBJQIAOZYCD-AWEZNQCLSA-N cyclopropyl-[(2S)-2-methyl-5-phenoxy-6-(2H-triazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1N=NNC1)OC1=CC=CC=C1)C XQZOBJQIAOZYCD-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- ZFGPVOPEPHKOLL-IBGZPJMESA-N cyclopropyl-[(2S)-2-methyl-5-phenoxy-6-(4-piperazin-1-ylpyrazol-1-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)N1N=CC(=C1)N1CCNCC1)OC1=CC=CC=C1)C ZFGPVOPEPHKOLL-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- FNAIHNGWMZPVAA-IBGZPJMESA-N cyclopropyl-[(2S)-2-methyl-5-phenoxy-6-(4-piperidin-4-ylpyrazol-1-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)N1N=CC(=C1)C1CCNCC1)OC1=CC=CC=C1)C FNAIHNGWMZPVAA-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- FLNSAANKOCGWEX-SFHVURJKSA-N cyclopropyl-[(2S)-2-methyl-5-phenoxy-6-(5-piperidin-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1NC(=CN1)C1CCNCC1)OC1=CC=CC=C1)C FLNSAANKOCGWEX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- UJSNYIXIDZMVMO-HNNXBMFYSA-N cyclopropyl-[(2S)-2-methyl-5-phenoxy-6-(triazol-2-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)N1N=CC=N1)OC1=CC=CC=C1)C UJSNYIXIDZMVMO-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- VYLDWPJEORIWPH-INIZCTEOSA-N cyclopropyl-[(2S)-2-methyl-5-phenoxy-6-prop-1-ynyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C#CC)OC1=CC=CC=C1)C VYLDWPJEORIWPH-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- GBZZKMFTUFISMS-INIZCTEOSA-N cyclopropyl-[(2S)-2-methyl-5-phenoxy-6-pyrazol-1-yl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)N1N=CC=C1)OC1=CC=CC=C1)C GBZZKMFTUFISMS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- DKILLVRXOWPPJS-HNNXBMFYSA-N cyclopropyl-[(2S)-2-methyl-6-(1,2-oxazol-4-yl)-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NOC1)OC1=CC=CC=C1)C DKILLVRXOWPPJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- LZRAONNKSBDXGD-IBGZPJMESA-N cyclopropyl-[(2S)-2-methyl-6-(4-morpholin-4-ylpyrazol-1-yl)-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)N1N=CC(=C1)N1CCOCC1)OC1=CC=CC=C1)C LZRAONNKSBDXGD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- GUNJVTAVGFLBLO-AWEZNQCLSA-N cyclopropyl-[(2S)-2-methyl-6-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1SC(=NN1)C)OC1=CC=CC=C1)C GUNJVTAVGFLBLO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- YDSNWUIMAAKNGD-ZDUSSCGKSA-N cyclopropyl-[(2S)-5-(2,5-difluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-methyltriazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1N=NN(C1)C)OC1=C(C=CC(=C1)F)F)C YDSNWUIMAAKNGD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QYDUCSHUSJAWAI-AWEZNQCLSA-N cyclopropyl-[(2S)-5-(2-fluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-methyltriazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1N=NN(C1)C)OC1=C(C=CC=C1)F)C QYDUCSHUSJAWAI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- UAPRHDLSCMAUPJ-ZDUSSCGKSA-N cyclopropyl-[(2S)-5-(3,4-difluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-methyltriazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1N=NN(C1)C)OC1=CC(=C(C=C1)F)F)C UAPRHDLSCMAUPJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- UIASWGHAJXNAIU-AWEZNQCLSA-N cyclopropyl-[(2S)-5-(3-fluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-methyltriazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1N=NN(C1)C)OC1=CC(=CC=C1)F)C UIASWGHAJXNAIU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- KCWUSQKVZBOMSC-HNNXBMFYSA-N cyclopropyl-[(2S)-5-(3-methoxyphenoxy)-2-methyl-6-(1-methyltriazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1N=NN(C1)C)OC1=CC(=CC=C1)OC)C KCWUSQKVZBOMSC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- PEYGWWFDSQICEG-AWEZNQCLSA-N cyclopropyl-[(2S)-5-(4-fluorophenoxy)-2-methyl-6-(1-methyltriazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1N=NN(C1)C)OC1=CC=C(C=C1)F)C PEYGWWFDSQICEG-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- ODPGKYVCCDPOOD-INIZCTEOSA-N cyclopropyl-[(2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-8-fluoro-2-methyl-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC(=C12)F)C=1C=NN(C1)C1CC1)OC1=CC=CC=C1)C ODPGKYVCCDPOOD-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- MQODKXWHJDFRDL-HNNXBMFYSA-N cyclopropyl-[(2S)-6-cyclopropyl-2-methyl-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C1CC1)OC1=CC=CC=C1)C MQODKXWHJDFRDL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QEAFUMSIOGSHSS-HNNXBMFYSA-N cyclopropyl-[(2S)-6-ethynyl-2-methyl-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C#C)OC1=CC=CC=C1)C QEAFUMSIOGSHSS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- NDSWOYYTVOZYEH-AWEZNQCLSA-N cyclopropyl-[(2S)-8-fluoro-2-methyl-5-phenoxy-6-(1H-pyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC(=C12)F)C=1C=NNC1)OC1=CC=CC=C1)C NDSWOYYTVOZYEH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- CPWOBDURELDNNC-AWEZNQCLSA-N cyclopropyl-[(2S)-8-fluoro-2-methyl-6-(1-methyltriazol-4-yl)-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC(=C12)F)C=1N=NN(C1)C)OC1=CC=CC=C1)C CPWOBDURELDNNC-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- VHVMGVCBNABLSJ-SFHVURJKSA-N cyclopropyl-[(2S)-8-fluoro-5-(3-methoxyphenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC(=C12)F)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)OC1=CC(=CC=C1)OC)C VHVMGVCBNABLSJ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- MHEIQLCZYXUDPY-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl-[6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1C(CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CC1)OC1=CC=CC=C1)C MHEIQLCZYXUDPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004652 decahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000005508 decahydronaphthalenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001610 denatonium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical class CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005436 dihydrobenzothiophenyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- UYAAVKFHBMJOJZ-UHFFFAOYSA-N diimidazo[1,3-b:1',3'-e]pyrazine-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CN=CN2C(=O)C2=CN=CN12 UYAAVKFHBMJOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 1
- 230000000431 effect on proliferation Effects 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 125000005469 ethylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004615 furo[2,3-b]pyridinyl group Chemical group O1C(=CC=2C1=NC=CC2)* 0.000 description 1
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N hypodiphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)P(O)(O)=O TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006204 intramuscular dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000006206 intraperitoneal dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075495 isopropyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 208000037806 kidney injury Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099367 lanolin alcohols Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- IEKASLKORNYEGU-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-2-methyl-5-(2-methylpropoxy)-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound CS(=O)(=O)CCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCC(C)C IEKASLKORNYEGU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- HRKVBIZYZWTMAC-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-2-methyl-5-(5-methylpyrimidin-2-yl)oxy-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound CS(=O)(=O)CCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=NC=C(C=N1)C HRKVBIZYZWTMAC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- JDAWHGDFNPUKBU-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-2-methyl-5-[2-[methyl(methylsulfonyl)amino]ethoxy]-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OCCN(S(=O)(=O)C)C)C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC JDAWHGDFNPUKBU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- XKNOLOXQEAWICY-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-2-methyl-5-[2-[methyl(methylsulfonyl)amino]ethoxy]-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound CS(=O)(=O)CCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCCN(S(=O)(=O)C)C XKNOLOXQEAWICY-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ZFSANWVXGOXOEE-SFHVURJKSA-N methyl (2S)-2-methyl-5-phenoxy-6-(4-piperazin-1-ylpyrazol-1-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=CC=CC=C1)N1N=CC(=C1)N1CCNCC1)C(=O)OC ZFSANWVXGOXOEE-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- OUSVOXRCQUSQRN-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-2-methyl-6-(1-methyltriazol-4-yl)-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=CC=CC=C1)C=1N=NN(C1)C)C(=O)OC OUSVOXRCQUSQRN-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- XVOINJTYRNIAPF-SFHVURJKSA-N methyl (2S)-2-methyl-6-(4-morpholin-4-ylpyrazol-1-yl)-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(=C2CC1)OC1=CC=CC=C1)N1N=CC(=C1)N1CCOCC1)C(=O)OC XVOINJTYRNIAPF-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- HCKXUJOAEAXNSS-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-2-methyl-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-5-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound CS(=O)(=O)CCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCC(N1CCCC1)=O HCKXUJOAEAXNSS-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- XLVRGOGBMXFGBO-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-2-methyl-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-5-(oxan-4-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound CS(=O)(=O)CCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCC1CCOCC1 XLVRGOGBMXFGBO-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- CHMCQYHGEXFAGS-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-2-methyl-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-5-[3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound CS(=O)(=O)CCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=NC=CC=C1C(F)(F)F CHMCQYHGEXFAGS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- SEICFVOAUGADIY-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-2-methyl-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-5-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound CS(=O)(=O)CCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=NC=C(C=C1)C(F)(F)F SEICFVOAUGADIY-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- YLYFDISIHVJCOV-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-2-methyl-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-5-[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound CS(=O)(=O)CCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=NC=C(C=N1)C(F)(F)F YLYFDISIHVJCOV-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- IFUSCYHONWYUSR-DOTOQJQBSA-N methyl (2S)-2-methyl-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-5-[[(2R)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methoxy]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound CS(=O)(=O)CCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC[C@@H]1NC(CC1)=O IFUSCYHONWYUSR-DOTOQJQBSA-N 0.000 description 1
- YCRGOGKEZSKOMU-IRXDYDNUSA-N methyl (2S)-2-methyl-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-5-[[(3S)-pyrrolidin-3-yl]methoxy]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound CS(=O)(=O)CCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC[C@@H]1CNCC1 YCRGOGKEZSKOMU-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- MOOCCEDMGTWABG-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-2-methyl-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound CS(=O)(=O)CCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCCC MOOCCEDMGTWABG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- LTSNWQKGIMBOBN-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-2-methyl-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-5-pyrazin-2-yloxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound CS(=O)(=O)CCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=NC=CN=C1 LTSNWQKGIMBOBN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- AANWXWLKOVHZFM-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-5-(3-carbamoylpyridin-2-yl)oxy-2-methyl-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(N)(=O)C=1C(=NC=CC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CCS(=O)(=O)C)C(=O)OC)C AANWXWLKOVHZFM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- VWSDHENGRCTOMI-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-5-(3-cyanopyridin-2-yl)oxy-2-methyl-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(#N)C=1C(=NC=CC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CCS(=O)(=O)C)C(=O)OC)C VWSDHENGRCTOMI-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- SCDACDYMFHBSJB-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-5-(3-cyanopyridin-2-yl)oxy-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(#N)C=1C(=NC=CC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CC(C)(C)O)C(=O)OC)C SCDACDYMFHBSJB-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- LLVYCUYGFFQABD-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-5-(4-carbamoylphenoxy)-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(N)(=O)C1=CC=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCNCC2)C(=O)OC)C)C=C1 LLVYCUYGFFQABD-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- CMXRILIORBROOC-SFHVURJKSA-N methyl (2S)-5-(4-chloro-2-cyanophenoxy)-2-methyl-6-[1-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound ClC1=CC(=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CCN(CC2)C)C(=O)OC)C)C=C1)C#N CMXRILIORBROOC-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- HRVXKZCYAZCCIB-DIMJTDRSSA-N methyl (2S)-5-(4-fluorophenoxy)-2-methyl-6-[1-(1-methylpyrrolidin-3-yl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C(OC2=C3CC[C@@H](N(C3=CC=C2C=2C=NN(C2)C2CN(CC2)C)C(=O)OC)C)C=C1 HRVXKZCYAZCCIB-DIMJTDRSSA-N 0.000 description 1
- KINJTVLREVSOHN-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-5-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)oxy-2-methyl-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)C=1C=NC(=NC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CCS(=O)(=O)C)C(=O)OC)C KINJTVLREVSOHN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- VNMQQWPAJSWGEH-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-5-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)oxy-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)C=1C=NC(=NC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CC(C)(C)O)C(=O)OC)C VNMQQWPAJSWGEH-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- DZYXHDSZIYXNJQ-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-5-(5-fluoropyrimidin-2-yl)oxy-2-methyl-6-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC=1C=NC(=NC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CCNCC1)C(=O)OC)C DZYXHDSZIYXNJQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QOBMYCSXXLKSDA-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-5-(5-fluoropyrimidin-2-yl)oxy-2-methyl-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC=1C=NC(=NC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CCS(=O)(=O)C)C(=O)OC)C QOBMYCSXXLKSDA-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- UWSBQWOHTZOJSA-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-5-(5-fluoropyrimidin-2-yl)oxy-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC=1C=NC(=NC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CC(C)(C)O)C(=O)OC)C UWSBQWOHTZOJSA-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- CVWUGSPNZAWNHR-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-5-(cyclopentylmethoxy)-2-methyl-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCCC1)COC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CCS(=O)(=O)C)C(=O)OC)C CVWUGSPNZAWNHR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- COWFTWBCAALKLH-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-5-(cyclopentylmethoxy)-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCCC1)COC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CC(C)(C)O)C(=O)OC)C COWFTWBCAALKLH-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ADVNSCXXJFQVTE-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-5-(cyclopentylmethoxy)-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCCC1)COC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CCO)C(=O)OC)C ADVNSCXXJFQVTE-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- GCQVWUKOCUWTDO-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-5-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-2-methyl-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound CN(C(=O)COC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CCS(=O)(=O)C)C(=O)OC)C)C GCQVWUKOCUWTDO-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- UGUMNPCLOJQRDS-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-5-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound CN(C(=O)COC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CC(C)(C)O)C(=O)OC)C)C UGUMNPCLOJQRDS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DGMVPOAXOWHHSV-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-(1-methyl-2-piperazin-1-ylimidazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1N=C(N(C1)C)N1CCNCC1)C(=O)OC)C DGMVPOAXOWHHSV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- LHJAQGIVKJQOHV-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-(1-methyl-2-piperidin-4-ylimidazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1N=C(N(C1)C)C1CCNCC1)C(=O)OC)C LHJAQGIVKJQOHV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- QWQCGYMXXFHKGO-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-(2-piperazin-1-yl-1,3-thiazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1N=C(SC1)N1CCNCC1)C(=O)OC)C QWQCGYMXXFHKGO-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ZDGAPQWSCPZGLE-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-(2-piperidin-4-yl-1H-imidazol-5-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1N=C(NC1)C1CCNCC1)C(=O)OC)C ZDGAPQWSCPZGLE-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- NWLUPWWSZWSZLW-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-[1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CCS(=O)(=O)C)C(=O)OC)C NWLUPWWSZWSZLW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- UMRNEJKPOLVZOP-CJUKTHODSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-[1-[(2S)-2-methylazetidin-3-yl]pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1[C@@H](NC1)C)C(=O)OC)C UMRNEJKPOLVZOP-CJUKTHODSA-N 0.000 description 1
- WHYNWXATOAHSRR-LBPRGKRZSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-6-[2-(methylcarbamoyl)-1,3-thiazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1N=C(SC1)C(NC)=O)C(=O)OC)C WHYNWXATOAHSRR-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- YWQWJWHPOUQRAQ-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-6-(5-fluoro-1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1F)C1CCNCC1)C(=O)OC)C YWQWJWHPOUQRAQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- IMHQXKIZOLOLFU-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)CC(C)(C)O)C(=O)OC)C IMHQXKIZOLOLFU-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- HRNDKKDCJPPIAV-OOHWJJMZSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-6-[1-(3-hydroxycyclobutyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CC(C1)O)C(=O)OC)C HRNDKKDCJPPIAV-OOHWJJMZSA-N 0.000 description 1
- DPCOFTYQCFKCJC-ZDUSSCGKSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-6-[2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-1,3-thiazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1N=C(SC1)N1CC(C1)O)C(=O)OC)C DPCOFTYQCFKCJC-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GJXLRMCHGJLIOF-ZDUSSCGKSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-6-[2-(3-hydroxyazetidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1N=C(SC1)C1(CNC1)O)C(=O)OC)C GJXLRMCHGJLIOF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FXYYNBFXKFVCJE-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-6-[2-(3-methoxyazetidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1N=C(SC1)C1(CNC1)OC)C(=O)OC)C FXYYNBFXKFVCJE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- SWHIXTNQWFMWBE-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-6-[2-(4-fluoropiperidin-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1N=C(SC1)C1(CCNCC1)F)C(=O)OC)C SWHIXTNQWFMWBE-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- APXPYZBGCWNWTK-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-6-[2-(4-hydroxypiperidin-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1N=C(SC1)C1(CCNCC1)O)C(=O)OC)C APXPYZBGCWNWTK-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- XLOUWFKVTYUTRQ-NSHDSACASA-N methyl (2S)-5-cyclobutyloxy-8-fluoro-2-methyl-6-(1-methyltriazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=C(C=C1C=1N=NN(C1)C)F)C(=O)OC)C XLOUWFKVTYUTRQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GKTGJMVMKBVMIK-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-[3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=NC=CC=C1C(F)(F)F GKTGJMVMKBVMIK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- PAQWVQGTXDTEJP-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-5-(2-fluorophenoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=C(C=CC=C1)F PAQWVQGTXDTEJP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- XZLJCXSMPIMBHH-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-8-fluoro-2-methyl-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=C(C1)F)C(=O)OC)C)OC1=CC=CC=C1 XZLJCXSMPIMBHH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- XCFWGMQFWWSDSQ-LBPRGKRZSA-N methyl (2S)-6-(2-acetamido-1,3-thiazol-4-yl)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1N=C(SC1)NC(C)=O)C(=O)OC)C XCFWGMQFWWSDSQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- HCALQDMVHUZFPT-NSHDSACASA-N methyl (2S)-6-(2-carbamoyl-1,3-thiazol-4-yl)-5-cyclobutyloxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(N)(=O)C=1SC=C(N1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1CCC1 HCALQDMVHUZFPT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MENJVDZGKKMBNV-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-(2-methylpropoxy)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound OC(CN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCC(C)C)(C)C MENJVDZGKKMBNV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- MGWUDHBOZTXGBY-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound OC(CN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCC(N1CCCC1)=O)(C)C MGWUDHBOZTXGBY-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- RHDRFPNPXWRPFZ-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-(5-methylpyrimidin-2-yl)oxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound OC(CN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=NC=C(C=N1)C)(C)C RHDRFPNPXWRPFZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- CRGUXKOPWRJECW-KRWDZBQOSA-N methyl (2S)-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-(oxan-4-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound OC(CN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCC1CCOCC1)(C)C CRGUXKOPWRJECW-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ULEACNCGPRCMEF-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-[2-[methyl(methylsulfonyl)amino]ethoxy]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound OC(CN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCCN(S(=O)(=O)C)C)(C)C ULEACNCGPRCMEF-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- LBAYNPPFSHJSIN-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-[3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound OC(CN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=NC=CC=C1C(F)(F)F)(C)C LBAYNPPFSHJSIN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ZAGONFXELSNOKP-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound OC(CN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=NC=C(C=C1)C(F)(F)F)(C)C ZAGONFXELSNOKP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BSFJYPUNSPVJKC-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]oxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound OC(CN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=NC=C(C=N1)C(F)(F)F)(C)C BSFJYPUNSPVJKC-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- ITINIWCXTCKCCZ-DOTOQJQBSA-N methyl (2S)-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-[[(2R)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methoxy]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound OC(CN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC[C@@H]1NC(CC1)=O)(C)C ITINIWCXTCKCCZ-DOTOQJQBSA-N 0.000 description 1
- UKWJPEZRUGBRAK-IRXDYDNUSA-N methyl (2S)-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-[[(3S)-pyrrolidin-3-yl]methoxy]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound OC(CN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC[C@@H]1CNCC1)(C)C UKWJPEZRUGBRAK-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- DGLLKZWLXSWOJA-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound OC(CN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCCC)(C)C DGLLKZWLXSWOJA-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GXNDGIHQAINLMJ-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-6-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-pyrazin-2-yloxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound OC(CN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=NC=CN=C1)(C)C GXNDGIHQAINLMJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- SJIWDCRHEXFYTJ-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-6-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-5-[2-[methyl(methylsulfonyl)amino]ethoxy]-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound OCCN1N=CC(=C1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OCCN(S(=O)(=O)C)C SJIWDCRHEXFYTJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- FPJHFFHZHQKJOK-ZDUSSCGKSA-N methyl (2S)-6-[2-(azetidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]-5-cyclobutyloxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound N1CC(C1)C=1SC=C(N1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1CCC1 FPJHFFHZHQKJOK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- PPKNUWOYANVMPR-ZDUSSCGKSA-N methyl (2S)-6-cyano-2-methyl-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(#N)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=CC=CC=C1 PPKNUWOYANVMPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVWTTXSDOCKREN-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-6-cyclopropyl-2-methyl-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=CC=CC=C1 JVWTTXSDOCKREN-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- CMMCNCHORZHNMV-AWEZNQCLSA-N methyl (2S)-6-ethynyl-2-methyl-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C(#C)C=1C(=C2CC[C@@H](N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=CC=CC=C1 CMMCNCHORZHNMV-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BZQPKAMWHPKYRS-ZDUSSCGKSA-N methyl (2S)-8-fluoro-2-methyl-5-phenoxy-6-(1H-pyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC=1C=C(C(=C2CC[C@@H](N(C12)C(=O)OC)C)OC1=CC=CC=C1)C=1C=NNC1 BZQPKAMWHPKYRS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- NDUMJKSEQMSGCF-ZDUSSCGKSA-N methyl (2S)-8-fluoro-2-methyl-6-(1-methyltriazol-4-yl)-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC=1C=C(C(=C2CC[C@@H](N(C12)C(=O)OC)C)OC1=CC=CC=C1)C=1N=NN(C1)C NDUMJKSEQMSGCF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- KOTNKQVSRSPRQI-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-methyl-5-phenoxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C=1C(=C2CCC(N(C2=CC1)C(=O)OC)C)OC1=CC=CC=C1 KOTNKQVSRSPRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 201000002165 neuroretinitis Diseases 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073555 nonoxynol-10 Drugs 0.000 description 1
- 229940087419 nonoxynol-9 Drugs 0.000 description 1
- 229920004918 nonoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098514 octoxynol-9 Drugs 0.000 description 1
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000007407 panuveitis Diseases 0.000 description 1
- RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenyl Natural products COC1=CC=C(C=CC)C=C1 RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- UKODFQOELJFMII-UHFFFAOYSA-N pentamethyldiethylenetriamine Chemical compound CN(C)CCN(C)CCN(C)C UKODFQOELJFMII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001828 phenalenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GJLNWLVPAHNBQN-UHFFFAOYSA-N phenyl 4-hydroxybenzoate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 GJLNWLVPAHNBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229960000540 polacrilin potassium Drugs 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M potassium metaphosphate Chemical compound [K+].[O-]P(=O)=O OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099402 potassium metaphosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M potassium;1,2-bis(ethenyl)benzene;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [K+].CC(=C)C([O-])=O.C=CC1=CC=CC=C1C=C WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116423 propylene glycol diacetate Drugs 0.000 description 1
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000037425 regulation of transcription Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003085 retinopathic effect Effects 0.000 description 1
- 208000009146 rhinoscleroma Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNWSXIWHOSSPCO-UHFFFAOYSA-N rhodium(2+) Chemical compound [Rh+2] YNWSXIWHOSSPCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019719 rose oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010666 rose oil Substances 0.000 description 1
- 239000008132 rose water Substances 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N ruthenium(2+) Chemical compound [Ru+2] YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940080237 sodium caseinate Drugs 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940080350 sodium stearate Drugs 0.000 description 1
- ODFAPIRLUPAQCQ-UHFFFAOYSA-M sodium stearoyl lactylate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C(=O)OC(C)C([O-])=O ODFAPIRLUPAQCQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080352 sodium stearoyl lactylate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M sodium;4-propoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HUAUNKAZQWMVFY-UHFFFAOYSA-M sodium;oxocalcium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].[Ca]=O HUAUNKAZQWMVFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006203 subcutaneous dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940013883 sucrose octaacetate Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical group NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 229940044609 sulfur dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010269 sulphur dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N tergitol NP-9 Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRJXBLCIAHMCRK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-bromo-1,3-thiazol-2-yl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound BrC=1N=C(SC1)C1CN(C1)C(=O)OC(C)(C)C IRJXBLCIAHMCRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGWFVUAHNXWIFY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1N=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 IGWFVUAHNXWIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPDIKRMPZNLBAC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-iodoazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(I)C1 XPDIKRMPZNLBAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKIXWAFFVLJCK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(=O)C1 VMKIXWAFFVLJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZVCWGMCTPAYAC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-bromopyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1N=C(Br)C=C1 HZVCWGMCTPAYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORPJARXRVYEZJQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-bromopyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1C(Br)=CC=N1 ORPJARXRVYEZJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYQPVTXCWPAESC-IBGZPJMESA-N tert-butyl 4-[4-[(2S)-1-acetyl-2-methyl-5-propoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CCC2=C(C(=CC=C12)C=1C=NN(C1)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)OCCC)C JYQPVTXCWPAESC-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- IMFCKWVSCKLRLJ-FQEVSTJZSA-N tert-butyl 4-[4-[(2S)-5-cyclobutyloxy-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC1=C2CC[C@@H](N(C2=CC=C1C=1C=NN(C1)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)C1CC1)C IMFCKWVSCKLRLJ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003942 tert-butylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PGAZQSBUJDVGIX-UHFFFAOYSA-N thiazepane Chemical compound C1CCNSCC1 PGAZQSBUJDVGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- VJYJJHQEVLEOFL-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]thiophene Chemical compound S1C=CC2=C1C=CS2 VJYJJHQEVLEOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 208000018464 vernal keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/28—Oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (IV) или к его фармацевтически приемлемой соли, где Rпредставляет собой -O(CH)R; Rпредставляет собой C-Cалкил, C-циклоалкил или -О-C-Cалкил; каждый Rи Rнезависимо представляют собой водород или С-Салкил; каждый Rнезависимо представляет собой –(CH)R, –(CH)OR, –C(O)OR, –C(O)NRR, –S(O)R, –S(O)NRR, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил, 4-, 5-, 6- или 8-членный гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, галоген, циано или оксо, причем гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным одним или двумя R; Rпредставляет собой С-Салкил, C-Cциклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1, 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, C-арил или 5-, 6-, 9- или 10-членный гетероарил, содержащий 1, 2, 4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, причем указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R, Rи R; каждый Rнезависимо представляет собой галоген, -OH, C-Cалкил, оксо, C-Cалкокси или -S(O)(C-Cалкил); и n равен 0, 1 или 2. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (IV). Технический результат: получены новые производные тетрагидрохинолина, полезные для ингибирования одного или более бромодоменов ВЕТ. 2 н. и 28 з.п. ф-лы, 10 табл., 120 пр.
Description
РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[1] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/905639, поданной 18 ноября 2013 года, и предварительной заявки на патент США №62/054811, поданной 24 сентября 2014 года, содержание которых полностью включено в настоящую заявку посредством ссылок.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[2] Настоящее изобретение относится к ингибиторам бромодоменов семейства бромо- и экстратерминальных доменов (BET), пригодным для лечения заболеваний или нарушений, связанных с модуляцией бромодоменов семейства бромо- и экстратерминальных доменов (BET). В частности, изобретение относится к соединениям и композициям для ингибирования бромодоменов семейства бромо- и экстратерминальных доменов (BET), к способам лечения, предотвращения или ослабления заболеваний или нарушений, связанным с ингибированием бромодоменов семейства бромо- и экстратерминальных доменов (BET), и к способам синтеза указанных соединений.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[3] У млекопитающих семейство белков, содержащих бромо- и экстратерминальный домен (BET), включает четыре члена: BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT, каждый из которых содержит два бромодомена (BRD): консервативный N-терминальный бромодомен (бромодомен 1 [BD1]) и С-терминальный бромодомен (бромодомен 2 [BD2]). Было показано, что белки семейства BET играют важную роль при пролиферации клеток и прогрессировании клеточного цикла.
[4] Как известно, белки, содержащие бромодомен, задействованы в регуляции транскрипции. В общем случае бромодомены присутствуют в белках, регулирующих структуру хроматина и экспрессию генов. Наличие указанных белков требуется для системной экспрессии различных генов роста и антиапоптотических генов. Кроме того, указанные белки влияют на прогрессирование цикла разнообразных клеток, так как множество ядерных белков содержат бромодомены, взаимодействующие с хроматином, такие как ацетилтрансферазы гистонов. Нарушение функции белков, содержащих бромодомен, связывают с развитием ряда заболеваний, в частности с развитием рака (Muller, S. Filippakopoulos, P. Knapp, S. (2011), Bromodomains as therapeutic targets. Expert Rev. Mol. Med. 13: e29). Бромодомены также задействованы в воспалительных процессах (Nicodeme et al, Nature, 2010, Vol. 468, стр. 1119).
[5] Белок BRD4, представляющий собой генный продукт, содержит 1362 аминокислоты. Домен BRD4 BD1 включает остатки ~75-147; BRD4 BD2 включает остатки ~368-440; таким образом, каждый имеет длину, составляющую 73 остатка. Для задач биохимического скрининга, биофизики или рентгеновской кристаллографии экспрессируются и используются различные белковые конструкты, содержащие дополнительные N- и С-терминальные остатки, присоединенные к обоим бромодоменам. Кроме того, также используют белковые конструкты, в которых оба бромодомена экспрессируются внутри одного белка (всего ~400 остатков а/к).
[6] Белок состоит из четырех альфа-спиралей, все из которых являются левозакрученными, что полностью отличается от природы белков, которые организованы в виде разнообразных последовательностей. Спирали (αZ, αA, αC и αB) распределены таким образом, что спирали Z и А взаимодействуют друг с другом с образованием длинной «петли ZA», и спирали С и В взаимодействуют друг с другом с образованием короткой «петли ВС» (Dhalluin С., Carlson J.E., Zeng L., Не С., Aggarwal A.K., Zhou M.M. (1999), Structure and ligand of a histone acetyltransferase bromodomain. Nature. 399, 491-6). Указанные петли образуют гидрофобные карманы в белке, где происходит взаимодействие белка с ацетилированными остатками лизина. Исследования мутагенеза позволяют предположить, что обеспечиваемые этим контакты гидрофобных и ароматических остатков, происходящие между двумя межспиральными петлями, напрямую связаны со структурной стабильностью белка (Dhalluin С., Carlson J.E., Zeng L., Не С., Aggarwal A.K., Zhou M.M. (1999), Structure and ligand of a histone acetyltransferase bromodomain. Nature. 399, 491-6).
[7] Уже давно было выдвинуто предположение о том, что бромодомены могут играть важную роль при ремоделировании хроматина. За последние годы было определено, что определенные белки, принадлежащие к семейству, содержащему тандемные бромодомены, включая BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT, являются основными эпигенетическими регуляторами при раке человека. Таким образом, указанные тандемные бромодомены, вероятно, играют особенно жизненно важную роль для пролиферации и дифференцировки при раке человека. Например, BRD4 влияет на микросреду и уровень выживаемости при раке груди (Crawford, N.P, Alsarraj, J., Lukes, L., Walker, R.C., Officewala, J.S., Yang, H.H., Lee, M.P., Ozato, K., Hunter, K.W. (2008), Bromodomain 4 Activation Predicts Breast Cancer Survival. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105(17): 6380-6385). BRD4 также задействован при саркоме Капоши, a BRD2 влияет на некоторые лейкозы смешанного происхождения (Guo, N., Faller, D.V., Denis, G.V., Activation-Induced Nuclear Translocation of RINGS (2001), J. Cell Sci. 113(17): 3085-3091). Кроме того, генетический нокдаун под действием РНКи или воздействием на клетки с применением ингибиторов BET приводили к значительной понижающей регуляции транскрипции MYC, мутированный вариант которого обнаруживают при многих раковых заболеваниях (Delmore J.E., Issa G.C., Lemieux M.E., Rahl, P.B., Shi J., Jacobs H.M. (2011), BET Bromodomain Inhibition as a Therapeutic Strategy to Target c-Myc. Cell.146: 904-17). Таким образом, ингибирование указанных взаимодействий и воздействие на клетки ингибиторами BET приводит к значительной понижающей регуляции транскрипции. Указанное выше, в свою очередь, обеспечивает новую фармакологическую стратегию лечения рака для медицинского сообщества.
[8] Склонность бромодоменов образовывать крайне разнообразные по природе последовательности остается серьезным препятствием для разработки высокоактивных и эффективных ингибиторов бромодоменов (Dawson, M.A, Prinjha, R.K., Dittman, A. Giotopoulos, G. Bantcheff, M., Chan, W-I., Robson, S.C., Chung, C., Hopf, C., Savitski, M.M., Hutmacher, C., Gudgin, E., Lugo, D., Beinke, S., Chapman. T.D., Roberts, E.J., Soden. P.E., Auger, K.R., Mirguet, O., Doehner, K., Delwel, R., Burnett, A.K., Jeffrey, P., Drewes, G., Lee, K., Huntly, B.J.P. and Kouzarides, T. (2011), Inhibition of BET recruitment of chromatin as an effective treatment of ML1-fusion leukemia. Nature. 0: 1-5; Picaud, S., Da Costa, D. Thanasopoulou, A., Filippakopoulos, P., Fish, P., Philpott, M., Federov, O. Brennan, P., Bunnage, M.E., Owen, D.R., Bradner, J.E., Taniere, P., O'Sullivan, В., Muller, S, Schwaller, J., Stankovic, Т., Knapp, S., PFI-1 - A highly Selective Protein Interaction Inhibitor Targeting BET Bromodomains, Cancer Res., 73(11), 2013, 3336-3346). Таким образом, несмотря на очевидный потенциал применения в качестве терапевтических противораковых агентов, в настоящее время на рынке отсутствуют одобренные ингибиторы бромодоменов. Поэтому сохраняется значительная потребность в новых и высокоактивных модуляторах бромодоменов BET, представляющих собой небольшие молекулы.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[9] Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям формулы I:
и их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, гидратам, сольватам, пролекарствам, изомерам и таутомерам,
где:
W представляет собой О, S, С(O) или CHR3;
Х представляет собой N или CR4;
Y представляет собой N или CR6;
Z представляет собой N или CR7;
R1 представляет собой водород, C1-С6 алкил или C1-С6 галогеналкил;
R2 представляет собой водород или NRaRb;
R3 представляет собой водород, галоген, гидроксил, C1-С6 алкил или C1-С6 галогеналкил;
R4 представляет собой водород, -(СН2)nRd, -O(СН2)nRd, -N(CH2)nRd, -O(CH2)nC(O)Rd или -O(СН2)nS(O)2Rd;
каждый R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, циано, C1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, C1-C6 галогеналкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, арил, гетероарил, -(C1-С6)-алкилен-арил, -(С1-С6)-алкилен-гетероарил, -(С1-С6)-алкилен-гетероциклоалкил, -(CRaRb)nORc, -(CRaRb)nRc, -O(CRaRb)nNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb или Rc, причем указанные алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra, Rb и Rc;
R7 представляет собой водород или галоген;
R8 представляет собой Ra, -ORa, -NRa или гетероциклоалкил;
каждый Ra и Rb независимо представляет собой водород, галоген, C1-С6 алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, причем C1-С6 алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более Re;
Rc представляет собой -NH2, ОН, -NH(C1-C6 алкил), -O(СН2)nNRaRb, -NH(C1-C6 алкокси), -(CH2)nRa, -(CH2)nORa, -С(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -(СН2)nS(O)2СН3, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRa-S(O)2Rb, -NHC(O)Ra, C1-С6 алкил, C1-С6 галогеналкил, C1-С6 галогеналкокси, C1-С6 алкокси, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген, циано или оксо, причем C1-С6 алкил, C1-С6 галогеналкил, C1-С6 галогеналкокси, C1-С6 алкокси, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более Re;
или два расположенные по соседству Rc могут быть объединены с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием карбоцикла или гетероцикла;
Rd представляет собой водород, NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, C1-С6 галогеналкил, C1-С6 галогеналкокси, C1-С6 алкокси, C2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, C1-С6 алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, причем указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra, Rb и Rc;
Re представляет собой водород, галоген, ОН, C1-С6 алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, оксо, C1-С6 галогеналкил, C1-С6 галогеналкокси, C1-С6 алкокси или S(O)2(C1-C6 алкил); и
n равен 0, 1 или 2.
[10] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, гидрат, сольват, пролекарство, изомер или таутомер и фармацевтически приемлемый носитель.
[11] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу модуляции одного или более бромодоменов семейства BET. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера, гидрата, сольвата, пролекарства, изомера или таутомера.
[12] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования одного или более бромодоменов семейства BET. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера, гидрата, сольвата, пролекарства, изомера или таутомера.
[13] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу ингибирования одного или более бромодоменов семейства BET. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I.
[14] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения, предотвращения, подавления или устранения заболевания или нарушения у пациента, связанному с ингибированием одного или более бромодоменов семейства BET. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, описанного в настоящей заявке, где заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из рака, воспалительных нарушений, синдрома раздраженного кишечника, воспалительной болезни кишечника, ревматоидного артрита, ожирения и диабета.
[15] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к противозачаточному средству для мужчин, содержащему терапевтически эффективное количество соединения формулы I, описанного в настоящей заявке.
[16] В настоящем изобретении предложены ингибиторы доменов BET, которые представляют собой терапевтические агенты для лечения заболеваний, таких как рак, воспаление, метаболические и неврологические нарушения и инфекционные заболевания.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[17] Настоящее изобретение относится к соединениям и композициям, которые могут модулировать активность бромодоменов семейства BET, например, бромодоменов BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT. В изобретении предложены способы лечения, предотвращения или ослабления заболевания или нарушения, связанного с бромодоменами BET, путем введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера, гидрата, сольвата, пролекарства, изомера или таутомера. Способы согласно настоящему изобретению можно применять для лечения различных заболеваний и нарушений, зависящих от бромодоменов BET, путем ингибирования активности бромодоменов BET. Ингибирование бромодоменов BET обеспечивает новый подход для лечения, предотвращения или ослабления заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, рак, воспалительные заболевания, диабет и ожирение, а также для разработки противозачаточных средств для мужчин.
[18] Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям формулы I
[19] и их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, гидратам, сольватам, пролекарствам, изомерам или таутомерам, где W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, Re и n являются такими, как описано выше.
[20] Изобретение подробно описано далее в прилагаемом описании. Несмотря на то, что для реализации или исследования настоящего изобретения можно применять способы и материалы, схожие или эквивалентные тем, что описаны в настоящей заявке, далее приведено описание иллюстративных способов и материалов. Другие отличительные признаки, объекты и преимущества изобретения будут очевидны после изучения описания и формулы изобретения. В описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа также включают множество объектов, если контекст явным образом не требует иного. Если отсутствуют иные определения, то все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют значение, общепринятое специалистами в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение. Содержание всех патентов и публикаций, приведенных в настоящем описании, включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылок.
Определения
[21] Следующие термины, используемые выше и далее в настоящем описании, если не указано иное, имеют следующие значения. Если определение отсутствует, то следует использовать традиционное определение, известное специалистам в данной области техники.
[22] Согласно настоящему описанию термины «включающий», «состоящий» и «содержащий» используют в открытом неограничивающем значении.
[23] Формы единственного числа используют в настоящем описании для описания одного или более чем одного (т.е. по меньшей мере одного) грамматического заявленного объекта. Например, «элемент» обозначает один элемент или более чем один элемент.
[24] Термин «и/или» используют в настоящем описании для обозначения «и» или «или», если не указано иное.
[25] Для предложения более сжатого описания некоторые количественные выражения, приведенные в настоящем описании, приведены без использования термина «примерно». Следует понимать, что независимо от использования термина «примерно», каждое числовое значение относится к приведенному фактическому значению, а также к приближению указанного значения, которое может быть достоверно выведено на основании традиционной практики в данной области техники, включая эквиваленты и приближения, связанные с условиями проведения эксперимента и/или измерения указанной величины. Если выход приведен в пересчете на проценты, то указанный выход относится к отношению массы фрагмента, для которого указан выход, к максимальному количеству указанного фрагмента, которое можно получать при конкретных стехиометрических условиях. Концентрации, приведенные в процентах, относятся к массовым отношениям, если не указано иное.
[26] «Пациент» представляет собой млекопитающее, например, человека, мышь, крысу, морскую свинку, собаку, кошку, лошадь, корову, свинью или примата, отличного от человека, такого как мартышка, шимпанзе, бабуин или резус. «Пациент» включает человека и животных.
[27] Термин «ингибитор» относится к молекуле, такой как соединение, лекарственное средство, фермент или гормон, которая блокирует или иным образом нарушает конкретную биологическую активность.
[28] Термин «ингибитор бромодомена» обозначает соединение, которое ингибирует связывание бромодомена с распознаваемыми ацетилированными белками. В одном из вариантов реализации ингибитор бромодомена представляет собой соединение, которое ингибирует связывание любого одного или комбинации бромодоменов с ацетилированными остатками лизина. В дополнительном варианте реализации ингибитор бромодомена представляет собой соединение, которое ингибирует связывание бромодомена с ацетилированными остатками лизина в гистонах, в частности в гистонах Н3 и Н4.
[29] Термин «ингибитор бромодомена семейства BET» или «ингибитор бромодомена белков семейства BET» обозначает соединение, которое ингибирует связывание бромодоменов BET (бромодомен и экстратерминальный домен) BRD2 BD1, BRD2 BD2, BRD3 BD1, BRD3 BD2, BRD4 BD1, BRD4 BD2, BRDT BD1 или BRDT BD2. В одном из вариантов реализации ингибиторы бромодомена семейства BET представляют собой соединения, имеющие формулы I-IV. Согласно другому варианту реализации ингибиторы бромодомена семейства BET представляют собой соединения, выбранные из таблицы 1.
[30] Термины «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» при использовании в отношении соединения относятся к количеству, соединения, которое является достаточным для обеспечения желаемого биологического результата. Указанный результат может представлять собой снижение и/или ослабление признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, «эффективное количество» для терапевтического применения представляет собой количество композиции, содержащей соединение, такое как предложено в настоящем описании, требуемое для клинически значимого ослабления заболевания. Специалисты в данной области техники могут определять соответствующее «эффективное количество» в каждом отдельном случае при помощи стандартных экспериментальных испытаний. Таким образом, выражение «эффективное количество» в общем случае относится к количеству, при котором активное вещество оказывает терапевтическое действие. В настоящем случае активное вещество представляет собой ингибитор бромодоменов белков BET.
[31] Согласно настоящему описанию термины «лечить» или «лечение» являются синонимами термина «предотвращать» и обозначают отсрочку развития заболеваний, предотвращение развития заболеваний и/или снижение тяжести симптомов, которые будут развиваться или развития которых можно ожидать. Таким образом, указанные термины включают ослабление существующих симптомов заболевания, предотвращение дополнительных симптомов, ослабление или предотвращение причин симптомов, подавление нарушения или заболевания, например, блокировку развития нарушения или заболевания, ослабление нарушения или заболевания, обращение вспять нарушения или заболевания, ослабление состояния, вызванного заболеванием или нарушением, или остановку или облегчение симптомов заболевания или нарушения.
[32] Термин «нарушение» используют взаимозаменяемо с терминами, обозначающими заболевание, состояние или болезнь, если не указано иное.
[33] Использование терминов «фармацевтически приемлемый» или «фармакологически приемлемый» предполагает материалы, которые являются нежелательными по биологическим или иным причинам, вещество можно вводить индивидууму в отсутствие каких-либо значительных нежелательных биологических эффектов или нежелательного взаимодействия с компонентами композиции, в которой содержится указанное вещество.
[34] Термин «носитель», используемый в настоящем описании, охватывает носители, вспомогательные вещества и разбавители и обозначает материал, композицию или наполнитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал, применяемый для переноса или транспорта фармацевтического агента из одного органа или участка организма в другой орган или участок организма субъекта. Вспомогательные вещества следует выбирать с учетом совместимости и профиля высвобождения желаемой лекарственной формы. Типовые вещества-носители включают, например, связывающие вещества, суспендирующие агенты, разрыхлители, агенты-наполнители, поверхностно-активные вещества, агенты, повышающие растворимость, стабилизаторы, смазывающие вещества, увлажнители, разбавители и т.д.
[35] «Фармацевтически приемлемые вещества-носители» могут включать, например, аравийскую камедь, желатин, коллоидный диоксид кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальция, мальтодекстрин, глицерин, силикат магния, казеинат натрия, соевый лецитин, хлорид натрия, фосфат трикальция, фосфат дикалия, стеароиллактилат натрия, каррагинан, моноглицерид, диглицерид, прежелатинизированный крахмал и т.д. См., например, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975.
[36] Согласно настоящему описанию термин «субъект» охватывает млекопитающих и животных, отличных от млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, любого члена класса Млекопитающих: человека, приматов, отличных от человека, таких как шимпанзе и другие виды обезьян и мартышек; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и т.д. Примеры животных, отличных от млекопитающих, включают, но не ограничиваются ими, птиц, рыб и т.д. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения млекопитающее представляет собой человека.
[37] Настоящее изобретение также включает «пролекарства» соединений согласно настоящему изобретению. Термин «пролекарство» обозначает соединение, которое может превращаться in vivo посредством метаболизма (например, путем гидролиза) в предложенное соединение или активный ингредиент. Пролекарства можно получать при помощи способов, известных специалистам в данной области техники. При помощи указанных способов в общем случае проводят модификацию соответствующей функциональной группы, например, гидрокси-, амино-, карбоксильных групп и т.д. в данном соединении. Тем не менее, исходные функциональные группы можно получать из указанных модифицированных функциональных групп при помощи традиционной обработки или in vivo. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры (например, ацетатные, формиатные и бензоатные производные), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) гидрокси- или аминофункциональных групп в соединениях согласно настоящему изобретению, амиды (например, трифторацетиламино, ацетиламино и т.д.) и т.д. Как известно, пролекарства усиливают различные желательные качества фармацевтических средств (например, растворимость, биодоступность, характеристики получения, транспортировки, фармакодинамику и т.д.), поэтому соединения согласно настоящему изобретению можно доставлять в форме пролекарства. Пролекарства, например, могут обеспечивать биодоступность при пероральном введении, даже если исходное лекарственное средство ей не обладает. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение охватывает пролекарства соединений, заявленных в настоящем изобретении, способы их доставки и содержащие их композиции. В общем случае, пролекарства представляют собой производные лекарственных средств, как таковых, которые после введения претерпевают конверсию или метаболизм с образованием физиологических активных частиц. Конверсия может быть спонтанной, такой как гидролиз в физиологической среде, или может катализироваться ферментами. Пролекарства включают соединения, которые можно окислять, восстанавливать, аминировать, деаминировать, гидроксилировать, дегидроксилировать, гидролизовать, этерифицировать, алкилировать, деалкилировать, ацилировать, деацилировать, фосфорилировать и/или дефосфорилировать с получением активного соединения.
[38] Термин «IC50», используемый в настоящем описании, относится к концентрации, при которой измеряемая активность, фенотип или ответ, например, рост или пролиферация клеток, таких как опухолевые клетки, ингибируется на 50%. Значения IC50 можно оценивать при помощи соответствующей кривой зависимости доза-ответ, например, на глаз или с использованием соответствующей подстановки в кривую или статистического программного обеспечения. Более точные значения IC50 можно определять при помощи анализа нелинейной регрессии.
[39] Термины «вводимый», «введение» или «вводить», используемые в настоящем описании, относятся к непосредственному введению предложенного соединения или фармацевтически приемлемой соли предложенного соединения или композиции субъекту или к введению пролекарственного производного или аналога соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения или композиции субъекту, в результате чего в организме субъекта, включая животное, нуждающегося в лечении, за счет приведения указанного индивидуума в контакт с активным соединением или иного воздействия может появляться эквивалентное количество указанного соединения.
[40] Согласно настоящему описанию «алкил» обозначает линейную цепь или разветвленную насыщенную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Типовые насыщенные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и т.д. и более длинные алкильные группы, такие как гептил и октил и т.д. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Алкильные группы, содержащие три или более атомов углерода, могут быть линейными или разветвленными. Согласно настоящему описанию «низший алкил» обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.
[41] Согласно настоящему описанию «алкенил» включает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 2-12 атомов углерода. «Алкенильная» группа содержит по меньшей мере одну двойную связь. Двойная связь в алкенильной группе может быть несопряженной или сопряжена с другой ненасыщенной группой. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, этиленил, винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, 2-этигексенил, 2-пропил-2-бутенил, 4-(2-метил-3-бутен)пентенил и т.д. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной. Алкенил, такой как определено в настоящем описании, также может быть разветвленным или линейным.
[42] Согласно настоящему описанию «алкинил» включает неразветвленную или разветвленную ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую 2-12 атомов углерода. «Алкинильная» группа содержит по меньшей мере одну тройную связь. Тройная связь в алкильной группе может быть несопряженной или сопряжена с другой ненасыщенной группой. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, метилпропинил, 4-метил-1-бутинил, 4-пропил-2-пентинил, 4-бутил-2-гексинил и т.д. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.
[43] Термин «алкилен» или «алкиленил» относится к двухвалентному алкильному радикалу. Любая из указанных выше одновалентных алкильных групп может представлять собой алкилен, если из алкила удалить второй атом водорода. Алкилен, такой как определено в настоящем описании, также может представлять собой C1-С6 алкилен. Алкилен также может представлять собой C1-C4 алкилен. Типовые алкиленовые группы включают, но не ограничиваются ими, -СН2, -СН(СН3)-, -С(СН3)2-, -СН2СН2-, -CH2CH(СН3)-, -СН2С(СН3)2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2- и т.д.
[44] Термины «трифторметил», «сульфонил» и «карбоксил» относятся к CF3, S(O)2 и С(O)ОН, соответственно.
[45] Термин «гидроксил» или «гидрокси» обозначает группу ОН.
[46] Термин «гидроксиалкил» обозначает алкильную группу, такую как определено выше, где алкильная группа замещена одной или более группами ОН. Примеры гидроксиалкильных групп включают НО-СН2-, HO-CH2-CH2-, и СН3-СН(ОН)-.
[47] Термин «алкокси», используемый в настоящем описании, относится к линейному или разветвленному насыщенному углеводороду, содержащему 1-12 атомов углерода, а также терминальный «О» в цепи, т.е. к -О(алкилу). Примеры алкоксигрупп включают без ограничений метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, трет-бутокси- или пентокси-группы.
[48] «Аралкил» или «арилалкил» обозначает C1-С6 алкильную группу, такую как определено выше в настоящем описании, замещенную арильным кольцом, содержащим от 3 до 24 атомов в кольце. Например, арилалкильные группы, описанные в настоящей, заявке, могут иметь следующую формулу , где n представляет собой целое число от 1 до 6. Неограничивающие примеры подходящих аралкильных групп включают бензил, 2-фенэтил и нафталинилметил. Связь с исходным фрагментом проходит через алкил.
[49] «Циклоалкилалкил» обозначает моноциклические насыщенные углеводородные кольца, содержащие 3-18 атомов углерода, дополнительно замещенные C1-С6 алкильными группами. В общем случае циклоалкилалкильные группы, описанные в настоящей заявке, имеют следующую формулу , где m представляет собой целое число от 1 до 6, и n представляет собой целое число от 1 до 16.
[50] «Гетероциклоалкил-алкил» обозначает C1-С6 алкильную группу, такую как определено выше в настоящей заявке, замещенную гетероциклоалкильным кольцом, содержащим от 3 до 24 атомов в кольце. Например, гетероциклоалкил-алкильная группа может иметь следующую структуру , где n представляет собой целое число от 1 до 6. Связь с исходным фрагментом проходит через алкил.
[51] «Гетероарилалкил» обозначает C1-С6 алкильную группу, такую как определено выше в настоящей заявке, замещенную гетероарильным кольцом, содержащим от 5 до 24 атомов в кольце. Например, гетероарилалкильная группа может иметь следующую структуру , где n представляет собой целое число от 1 до 6. Связь с исходным фрагментом проходит через алкил.
[52] Также следует понимать, что любой атом углерода, а также гетероатом, имеющий незанятые валентности, приведенный в тексте, на схемах, в примерах и таблицах в настоящем описании, содержит достаточное количество атомов водорода, чтобы удовлетворять правилу валентностей.
[53] Согласно настоящему описанию указание на водород при желании также может относиться к замещению на дейтерий. Термин «дейтерий», используемый в настоящем описании, обозначает стабильный изотоп водорода, имеющий равное количество протонов и нейтронов.
[54] Термин «галоген-» или «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду.
[55] Термин «галогеналкил», используемый в настоящем описании, относится к алкильной группе, такой как определено в настоящем описании, замещенной одним или более атомами галогенов. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, трихлорметил и т.д.
[56] Термин «галогеналкокси», используемый в настоящем описании, относится к алкоксигруппе, такой как определено в настоящем описании, замещенной одним или более атомами галогенов. Примеры галогеналкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, трифторметокси, дифторметокси, пентафторэтокси, трихлорметокси и т.д.
[57] Термин «циано», используемый в настоящем описании, обозначает заместитель, в котором атом углерода соединен с атомом азота посредством тройной связи, т.е. C≡N.
[58] Термин «амин», используемый в настоящем описании, относится к первичным (R-NH2, R≠Н), вторичным (R2-NH, R≠Н) и третичным (R3-N, R≠Н) аминам. Предполагается, что замещенный амин обозначает амин, где по меньшей мере один из атомов водорода заменен на заместитель.
[59] Термин «амино», используемый в настоящем описании, обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота. В частности, в термин «амино» включены NH2, -NH(алкил) или алкиламино, -N(алкил)2 или диалкиламино, амид, карбамид, мочевина и сульфамидные заместители.
[60] Термин «(амино)алкокси» или «аминоалкокси», используемый в настоящем описании, обозначает алкоксигруппу, такую как определено выше в настоящем описании, где линейная или разветвленная углеводородная цепь в алкокси замещена одной или более аминогруппами.
[61] Термин «аминоалкил» или «амино(алкил)», используемый в настоящем описании, относится к алкильной группе, такой как определено в настоящем описании, замещенной одной или более аминогруппами.
[62] Термин «алкиламино», используемый в настоящем описании, относится к амино- или NH2-группе, где один из атомов водорода заменен на алкильную группу, такую как определено выше в настоящем описании, т.е. к группе -NH-алкил. Примеры алкиламиногрупп включают, но не ограничиваются ими, метиламино (т.е. -NHCH3), этиламино, пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, втор-бутиламино и трет-бутиламино.
[63] Термин «диалкиламино». используемый в настоящем описании, относится к амино- или NH2-группе, где оба атома водорода заменены на алкильные группы, такие как определено выше в настоящем описании, т.е. к группе -N(алкил)2. Алкильные группы при аминогруппе могут представлять собой одинаковые или различные алкильные группы. Примеры алкиламиногрупп включают, но не ограничиваются ими, диметиламино (т.е. -N(CH3)2), диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, ди-н-бутиламино, ди-втор-бутиламино, ди-трет-бутиламино, метил(этил)амино, метил(бутил)амино и т.д.
[64] Термин «арилокси» относится к арильному кольцу, такому как определено в настоящем описании, содержащему терминальный «О», т.е. Ar-O-, где Ar представляет собой арил. Примеры арилоксигрупп включают без ограничений фенокси, бифенокси и нафтилокси.
[65] Термин «метилендиокси», используемый в настоящем описании, обозначает функциональную группу структурной формулы -O-СН2-O-, которая соединена с молекулой посредством двух химических связей через атомы кислорода.
[66] Согласно настоящему описанию «алкоксиалкил» обозначает алкильную группу, такую как определено в настоящем описании, дополнительно замещенную одной или более алкоксигруппами, такими как определено в настоящем описании, т.е. группу алкил-O-алкил-.
[67] Термин «(алкоксиалкил)амино», используемый в настоящем описании, обозначает заместитель на основе аминогруппы, содержащий по меньшей мере одну алкоксиалкильную группу, такую как определено выше, и по меньшей мере одну аминогруппу, такую как определено выше.
[68] Если отсутствуют иные конкретные определения, термин «арил» относится к циклическим, ароматическим углеводородным группам, содержащим от 1 до 3 ароматических колец, включая моноциклические или бициклические группы, такие как фенил, бифенил или нафтил. При наличии двух ароматических колец (бициклическая система и т.д.) ароматические кольца в арильной группе могут быть объединены через одну связь (например, бифенил) или конденсированы друг с другом (например, нафтил). Арильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, например, 1-5 заместителями, при любом положении. Заместители сами по себе могут быть необязательно замещены. Кроме того, при наличии двух конденсированных колец арильные группы, определенные в настоящем описании, могут содержать ненасыщенное или частично насыщенное кольцо, конденсированное с полностью насыщенным кольцом. Типовые системы колец в указанных арильных группах включают, но не ограничиваются ими, фенил, бифенил, нафтил, антраценил, феналенил, фенантренил, инданил, инденил, тетрагидронафталинил, тетрагидробензоаннуленил и т.д.
[69] Если отсутствуют иные конкретные определения, «гетероарил» обозначает одновалентный моноциклический ароматический радикал, содержащий от 5 до 18 атомов в кольце, или полициклический ароматический радикал, содержащий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из N, О или S, где оставшиеся атомы в кольце представляют собой С. Гетероарил, такой как определено в настоящем описании, также обозначает бициклическую гетероароматическую группу, где гетероатом выбран из N, О или S. Ароматический радикал необязательно независимо замещен одним или более заместителями, описанными в настоящей заявке. Заместители сами по себе могут быть необязательно замещенными. Примеры включают, но не ограничиваются ими, бензотиофен, фурил, тиенил, пирролил, пиридил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, пиразинил, индолил, тиофен-2-ил, хинолил, бензопиранил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиено[3,2-b]тиофен, триазолил, триазинил, имидазо[1,2-b]пиразолил, фуро[2,3-с]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, индазолил, пирроло[2,3-с]пиридинил, пирроло[3,2-c]пиридинил, пиразоло[3,4-с]пиридинил, бензоимидазолил, тиено[3,2-с]пиридинил, тиено[2,3-с]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, бензотиазолил, индолил, индолинил, индолинонил, дигидробензотиофенил, дигидробензофуранил, бензофуран, хроманил, тиохроманил, тетрагидрохинолинил, дигидробензотиазин, дигидробензоксанил, хинолинил, изохинолинил, 1,6-нафтиридинил, бензо[de]изохинолинил, пиридо[4,3-b][1,6]нафтиридинил, тиено[2,3-b]пиразинил, хиназолинил, тетразоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, изоиндолил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[3,4-b]пиридинил, пирроло[3,2-b]пиридинил, имидазо[5,4-d]пиридинил, пирроло[1,2-a]пиримидинил, тетрагидропирроло[1,2-а]пиримидинил, 3,4-дигидро-2Н-1λ2-пирроло[2,1-b]пиримидин, дибензо[b,d]тиофен, пиридин-2-он, фуро[3,2-с]пиридинил, фуро[2,3-c]пиридинил, 1Н-пиридо[3,4-b][1,4]тиазинил, бензооксазолил, бензоизоксазолил, фуро[2,3-b]пиридинил, бензотиофенил, 1,5-нафтиридинил, фуро[3,2-b]пиридин, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, бензо[1,2,3]триазолил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, [1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазинил, бензо[с][1,2,5]тиадиазолил, бензо[с][1,2,5]оксадиазол, 1,3-дигидро-2Н-бензо[d]имидазол-2-он, 3,4-дигидро-2Н-пиразоло[1,5-b][1,2]оксазинил, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридинил, тиазоло[5,4-d]тиазолил, имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазолил, тиено[2,3-b]пирролил, 3Н-индолил и их производные. Кроме того, при наличии двух конденсированных колец гетероарильные группы, определенные в настоящем описании, могут содержать ненасыщенные или частично насыщенные кольца, конденсированные с полностью насыщенным кольцом.
[70] Согласно настоящему описанию термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично насыщенному моноциклическому, конденсированному или спиро-полициклическому карбоциклу, содержащему от 3 до 18 атомов углерода в кольце. Циклоалкильное кольцо или карбоцикл может быть необязательно замещено(-н) одним или более заместителями, например, 1-5 заместителями, при любом положении. Заместители сами по себе могут быть необязательно замещенными. Примеры циклоалкильных групп включают без ограничений циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил, циклооктанил, норборанил, норборенил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[2.2.2]октенил, декагидронафталинил, октагидро-1H-инденил, циклопентенил, циклогексенил, циклогекса-1,4-диенил, циклогекса-1,3-диенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил, октагидропенталенил, 3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-инденил, 1,2,3,3а-тетрагидропенталенил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[2.1.0]пентанил, спиро[3.3]гептанил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.1]гепт-2-енил, бицикло[2.2.2]октанил, 6-метилбицикло[3.1.1]гептанил, 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептанил и их производные.
[71] Согласно настоящему описанию термин «гетероциклоалкил» относится к насыщенной или частично насыщенной моноциклической или конденсированной или спиро-полициклической кольцевой структуре, содержащей атомы углерода и гетероатомы, выбранные из кислорода, азота или серы, где отсутствуют делокализованные π-электроны (ароматичность), распределенные по атомам углерода или гетероатомам в кольце. Гетероциклоалкильная кольцевая структура может быть замещена одним или более заместителями. Заместители сами по себе могут быть необязательно замещенными. Примеры гетероциклильных колец включают, но не ограничиваются ими, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, оксазолинил, оксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, пиранил, тиопиранил, тетрагидропиранил, диоксалинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, S-оксид тиоморфолинила, S-диоксид тиоморфолинила, пиперазинил, азепинил, оксепинил, диазепинил, тропанил, гомотропанил, дигидротиофен-2(3Н)-онил, 1,1-диоксид тетрагидротиофена, 2,5-дигидро-1H-пирролил, имидазолидин-2-он, пирролидин-2-он, дигидрофуран-2(3Н)-он, 1,3-диоксолан-2-он, 1,1-диоксид изотиазолидина, 4,5-дигидро-1Н-имидазолил, 4,5-дигидрооксазолил, оксиранил, пиразолидинил, 4Н-1,4-тиазинил, тиоморфолинил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиразинил, 1,3-оксазинан-2-он, 1,1-диоксид тетрагидро-2Н-тиопирана, 7-оксабицикло[2.2.1]гептанил, 1,1-оксид 1,2-тиазепана, октагидро-2Н-хинолизинил, 1,3-диазабицикло[2.2.2]октанил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азаспиро[4.5]декан, 8-оксо-3-азабицикло[3.2.1]октанил, 2-азабицикло[2.2.1]гептан, 2,8-диазаспиро[5.5]ундеканил, 2-азаспиро[5.5]ундеканил, 3-азаспиро[5.5]ундеканил, декагидроизохинолинил, 1-оксо-8-азаспиро[4.5]деканил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 1,4'-бипиперидинил, азепанил, 8-оксо-3-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазинил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридинил, 1,4-диазепанил, феноксатиинил, бензо[b][1,3]диоксолил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, 4-(пиперидин-4-ил)морфолинил, 3-азаспиро[5.5]ундеканил, декагидрохинолинил, пиперазин-2-он, 1-(пирролидин-2-илметил)пирролидинил, 1,3'-бипирролидинил и 6,7,8,9-тетрагидро-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а][1,2]диазепинил.
[72] Предполагается, что числовые диапазоны, используемые в настоящем описании, включают последовательность целых чисел. Например, диапазон, выраженный как «от 0 до 4», включает 0, 1, 2, 3 и 4.
[73] Согласно настоящему описанию термин «замещенный» означает, что указанная группа или фрагмент содержит один или более подходящих заместителей, где заместители могут быть присоединены к указанной группе или фрагменту через одно или более положений. Например, арил, замещенный циклоалкилом, может означать, что циклоалкил соединен с одним атомом арила при помощи связи или конденсирован с арилом и содержит два или более общих атомов.
[74] Согласно настоящему описанию термин «незамещенный» означает, что указанная группа не содержит заместители.
[75] Следует понимать, что термин «необязательно замещенный» означает, что данный химический фрагмент (например, алкильная группа) может (но необязательно) быть связан с другими заместителями (например, с гетероатомами). Например, алкильная группа, которая является необязательно замещенной, может представлять собой полностью насыщенную алкильную цепь (т.е. чистый углеводород). В качестве альтернативы указанная необязательно замещенная алкильная группа может содержать заместители, отличные от водорода. Например, по любому положению цепи может быть присоединен атом галогена, гидроксильная группа или любой другой заместитель, описанный в настоящей заявке. Таким образом, термин «необязательно замещенный» означает, что данный химический фрагмент может содержать другие функциональные группы, но не обязательно содержит какие-либо дополнительные функциональные группы. Подходящие заместители, подходящие в качестве необязательных заместителей описанных групп, включают без ограничений оксо, -галоген, C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, C1-С6 галогеналкил, C1-С6 галогеналкокси, -OC1-С6 алкенил, -OC1-С6 алкинил, -C1-С6 алкенил, -C1-С6 алкинил, -ОН, CN (циано), -CH2CN, -ОР(O)(ОН)2, -С(O)ОН, -OC(O)C1-C6 алкил, -C(O)C1-C6 алкил, -С(O)-С0-С6 алкиленил-циклоалкил, -С(O)-С0-С6 алкиленил-гетероциклоалкил, -С(O)-С0-С6 алкиленил-арил, -С(O)-С0-С6 алкиленил-гетероарил, -ОС(O)ОС1-С6 алкил, NH2, NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -С(O)NH-циклоалкил, -C(O)N(C1-C6 алкил)циклоалкил, -С(O)NH-гетероциклоалкил, -C(O)N(C1-C6 алкил)гетероциклоалкил, -C(O)NH-арил, -C(O)N(C1-C6 алкил)арил, -С(O)NH-гетероарил, -C(O)N(C1-C6 алкил)гетероарил, -S(O)2-C1-С6 алкил, -S(O)2-С1-С6 галогеналкил, -S(O)2-циклоалкил, -S(O)2-гетероциклоалкил, -S(O)2-арил, -S(O)2-гетероарил, -С0-С6 алкиленил-S(O)2NH2, -S(O)2NHC1-C6 алкил, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2NH-циклоалкил, -S(O)2NH-гетероциклоалкил, -S(O)2NH-арил, -S(O)2NH-гетероарил, -NHS(O)2C1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)S(O)2(С1-С6 алкил), -NHS(O)2-арил, -N(C1-C6 алкил)S(O)2-арил, -NHS(O)2-гетероарил, -N(C1-C6 алкил)S(O)2-гетероарил, -NHS(O)2-циклоалкил, -N(C1-C6 алкил)S(O)2-циклоалкил, -NHS(O)2-гетероциклоалкил, -N(C1-C6 алкил)S(O)2-гетероциклоалкил, -N(C1-C6 алкил)S(O)2-арил, -С0-С6 алкиленил-арил, -С0-С6 алкиленил-гетероарил, -С0-С6 алкиленил-циклоалкил, -С0-С6 алкиленил-гетероциклоалкил, -O-арил, -NH-арил и N(C1-C6 алкил)арил. Заместители сами по себе могут быть необязательно замещенными. Если изображен полифункциональный фрагмент, то место присоединения к ядру обозначено линией, например, (циклоалкилокси)алкил- относится к группе, где алкил является местом присоединения к ядру, тогда как циклоалкил присоединен к алкилу посредством оксигруппы. «Необязательно замещенный» также относится к терминам «замещенный» или «незамещенный», значения которых описаны выше.
[76] Термин «окси», используемый в настоящем описании, относится к группе «-O-».
[77] Термин «оксо», используемый в настоящем описании, относится к группе «=O».
[78] Термин «сольват» относится к комплексам с различной стехиометрией, образованным растворенным веществом и растворителем. Указанные растворители для задач настоящего изобретения могут не нарушать биологическую активность растворенного вещества. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваются ими, воду, МеОН, EtOH и АсОН. Сольваты, где молекула растворителя представляет собой воду, как правило, называют гидратами. Гидраты включают композиции, содержащие стехиометрические количества воды, а также композиции. содержащие различные количества воды.
[79] Термин «изомер» относится к соединениям, имеющим одинаковый состав и молекулярную массу, но различные физические и/или химические свойства. Структурные различия могут заключаться в составе (геометрические изомеры) или способности вращать плоскость поляризованного света (стереоизомеры). Если рассматривать стереоизомеры, то соединения формулы (I), (II), (III) или (IV) могут содержать один или более асимметрических атомов углерода и могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей и отдельных энантиомеров или диастереомеров.
[80] Термин «соль(-и)», применяемый настоящем описании, обозначает соли, полученные из неорганических и/или органических кислот, а также соли, полученные из неорганических и/или органических оснований. Кроме того, если соединение определенной формулы содержит основный фрагмент, включая, но не ограничиваясь ими, пиридин или имидазол, и кислый фрагмент, включая, но не ограничиваясь ими, карбоновую кислоту, то могут образовываться цвиттерионы («внутренние соли»), которые включены в определение термина «соль(-и)», используемого в настоящем описании. Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, хотя другие соли также могут быть эффективными. Соли соединений, имеющих определенную формулу, можно получать, например, путем взаимодействия соединения, имеющего определенную формулу, с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой происходит осаждение соли, или водная среда, а затем путем лиофилизации.
[81] В другом варианте реализации изобретения соединения формулы (I)-(IV) являются энантиомерами. В некоторых вариантах реализации соединения представляют собой (S)-энантиомеры. В других вариантах реализации соединения представляют собой (R)-энантиомеры. В других вариантах реализации соединения формулы (I), (II), (III) или (IV) могут представлять собой (+)- или (-)-энантиомеры.
[82] Следует понимать, что все изомерные формы, включая их смеси, включены в объем настоящего изобретения. Если соединение содержит двойную связь, то заместитель может находиться в Е- или Z-конфигурации. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, то заместители при циклоалкиле могут иметь цис- или транс-конфигурацию. Предполагается, что также включены все таутомерные формы.
[83] Соединения, имеющие различные формулы, а также их соли, сольваты, сложные эфиры и пролекарства, могут существовать в таутомерией форме (например, в виде амида или простого иминоэфира). Все указанные таутомерные формы включены в настоящее описание как часть настоящего изобретения.
[84] Соединения, имеющие различные формулы, могут содержать асимметрические или хиральные центры и, таким образом, существуют в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений, имеющих различные формулы, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение, имеющее различные формулы, содержит двойную связь или конденсированное кольцо, то в объем изобретения включены цис- и транс-формы, а также их смеси. Каждое соединение, предложенное в настоящем описании, включает все энантиомеры, соответствующие общей структуре соединения. Соединения могут присутствовать в рацемической или энантиомерно-чистой форме или какой-либо другой форме, если рассматривать стереохимию. Результаты исследования могут отражать данные, собранные для рацемической формы, энантиомерно-чистой формы или какой-либо другой формы, если рассматривать стереохимию.
[85] Диастереомерные смеси можно разделять на отдельные диастереомеры, используя различия их физико-химических свойств, при помощи способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, таких как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры можно разделять путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем взаимодействия с соответствующих оптически активным соединением (например, с хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделения диастереомеров и превращения (например, путем гидролиза) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также некоторые соединения, имеющие различные формулы, могут представлять собой атропизомеры (например, замещенные биарилы), и их рассматривают как часть настоящего изобретения. Энантиомеры также можно разделять с использованием хиральной колонки ВЭЖХ.
[86] Также соединения, имеющие различные формулы, могут существовать в различных таутомерных формах, и все указанные формы охвачены объемом изобретения. Также, например, в изобретение включены все кето-енольные и имин-енаминовые формы соединений.
[87] Все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и т.д.) соединений согласно настоящему изобретению (включая соли, сольваты, сложные эфиры и пролекарства соединений, а также соли, сольваты и сложные эфиры пролекарств), такие как стереоизомеры, образующиеся благодаря наличию асимметрических атомов углерода при различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствие асимметрических атомов углерода), ротамерные формы, атропизомеры и диастереомерные формы, охвачены объемом настоящего изобретения так же, как и позиционные изомеры (таких как, например, 4-пиридил и 3-пиридил). (Например, если соединение, имеющее различные формулы, содержит двойную связь или конденсированное кольцо, то цис- и транс-формы, а также их смеси охвачены объемом изобретения. Также, например, в изобретение включены все кето-енольные и имин-енаминовые формы соединений) Отдельные стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению могут, например, по существу не содержать другие изомеры или могут быть смешаны, например, в виде рацематов со всеми другими или отдельными другими стереоизомерами. Хиральные центры согласно настоящему изобретению могут иметь S- или R-конфигурацию, что определено в рекомендациях ИЮПАК 1974 года. Предполагается, что использование терминов «соль», «сольват», «сложный эфир», «пролекарство» и т.д. может эквивалентно относиться к соли, сольвату, сложному эфиру и пролекарству энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, позиционных изомеров, рацематов или пролекарств соединений согласно настоящему изобретению.
[88] Настоящее изобретение также охватывает все изотопно-меченные соединения согласно настоящему изобретению, которые идентичны соединениям, предложенным в настоящем описании, но в которых один или более атомов заменены на атом, имеющий атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, как правило, наблюдаемого в природе. Примеры изотопов, которые могут входить в состав соединений согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н (или D), 3Н, 13С, 14С, 15N, 18О, 17О, 31Р, 32P, 35S, 18F и 36Cl, соответственно.
[89] Определенные изотопно-меченные соединения, содержащие меченные изотопы (например, соединения, меченные 3H и 14С), подходят для исследования распределения соединения и/или субстрата в тканях. Изотопы трития (т.е. 3H) и углерода-14 (т.е. 14С) являются особенно предпочтительными из-за простоты получения и легкости обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2H), может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, определяемые повышенной метаболической стабильностью (например, увеличенный период полувыведения in vivo или пониженные требования к дозировке) и, таким образом, в некоторых случаях может быть предпочтительным. Изотопно-меченные соединения, имеющие различные формулы, в общем случае можно получать согласно способам, аналогичным тем, что предложены ниже на схемах и/или в примерах в настоящем описании, путем замещения реагента, который не является изотопно-меченным, на изотопно-меченный реагент.
[90] Соединения формулы I-IV могут образовывать соли, которые также включены в объем настоящего изобретения. Следует понимать, что указание на соединение, имеющее определенную формулу, включает ссылку на его соли, если не указано иное.
[91] Настоящее изобретение относится к соединениям, которые представляют собой модуляторы одного или более бромодоменов семейства BET. В одном из вариантов реализации соединения согласно настоящему изобретению представляют собой ингибиторы одного или более бромодоменов семейства BET.
[92] Изобретение относится к соединениям, таким как описано в настоящей заявке, и их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, гидратам, сольватам, пролекарствам, изомерам и таутомерам, и к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более соединений, таких как описано в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров, гидратов, сольватов, пролекарств, изомеров или таутомеров.
Соединения согласно настоящему изобретению
[93] Настоящее изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям или изомерам, способным модулировать бромодомены семейства BET, включая BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT, которые подходят для лечения заболеваний и нарушений, связанных с модуляцией бромодоменов семейства BET. Изобретение дополнительно относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям или изомерам, которые подходят для ингибирования бромодоменов семейства BET.
[94] Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективные количества по меньшей мере одного соединения формулы I, II, III или IV.
[95] Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям формулы I
и их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, гидратам, сольватам, пролекарствам, изомерам и таутомерам, где W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc, Rd и n такие, как описано выше.
[96] Один из вариантов реализации изобретения относится к соединениям формулы II
и их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, гидратам, сольватам, пролекарствам, изомерам и таутомерам,
где:
W представляет собой О, С(O) или CHR3;
Ar представляет собой арил или гетероарил;
R2 представляет собой водород или NRaRb;
R3 представляет собой водород, гидрокси или галоген;
R4 представляет собой водород, -O(СН2)nRd, -O(CH2)nC(O)Rd, -O(CH2)nS(O)2Rd или -N(CH2)nRd;
R7 представляет собой водород или галоген;
R8 представляет собой Ra, -ORa или гетероциклоалкил;
каждый Ra и Rb независимо представляет собой водород, C1-С6 алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил;
Rc представляет собой Ra, -(CH2)nORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, галоген или оксо; и
n равен 0, 1 или 2;
Rd представляет собой водород, NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, C1-С6 алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, причем указанный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra, Rb и Rc;
и n равен 0, 1 или 2.
[97] Другой вариант реализации изобретения относится к соединениям формулы III
и их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, гидратам, сольватам, пролекарствам, изомерам и таутомерам,
где:
Ar представляет собой пиразолил или фенил;
R4 представляет собой водород, -O(CH2)nRd, -O(СН2)nC(O)Rd или -O(СН2)nS(O)2Rd;
R8 представляет собой метил, метокси или циклопропил;
каждый Ra и Rb независимо представляет собой водород или C1-С6 алкил;
Rc представляет собой -(CH2)nRa, -(CH2)nORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -(СН2)nS(O)2СН3, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, C1-С6 галогеналкил, C1-С6 галогеналкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген, циано или оксо;
Rd представляет собой водород, NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, C1-С6 алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, причем указанный алкил. циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra, Rb и Rc; и n равен 0, 1 или 2.
[98] Другой вариант реализации изобретения относится к соединениям формулы IV
и их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, гидратам, сольватам, пролекарствам, изомерам и таутомерам,
где:
R4 представляет собой -O(СН2)nRd, -O(СН2)nC(O)Rd или -O(СН2)nS(O)2Rd;
R8 представляет собой алкил, циклоалкил, O-алкил или O-циклоалкил;
каждый Ra и Rb независимо представляет собой водород или C1-С6 алкил;
Rc представляет собой -(СН2)nRa, -(CH2)nORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, C1-С6 галогеналкил, C1-С6 галогеналкокси, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген, циано или оксо;
Rd представляет собой водород, NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, C1-С6 алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, причем указанный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra, Rb и Rc; и
n равен 0, 1 или 2.
[99] Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям, которые представляют собой или могут представлять собой ингибиторы одного или более бромодоменов семейства BET.
[100] Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для получения лекарственного средства, применяемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения опухолей.
[101] Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для получения лекарственного средства, применяемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения рака.
[102] Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для получения лекарственного средства, применяемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения заболеваний, связанных с хроническими аутоиммунными и воспалительными состояниями.
[103] Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для получения лекарственного средства, применяемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения заболеваний, связанных с острыми воспалительными состояниями.
[104] Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для получения лекарственного средства, применяемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения заболеваний, связанных с синдромом системного воспалительного ответа.
[105] Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для получения лекарственного средства, применяемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения заболеваний или нарушений, связанных с вирусными, бактериальными или грибковыми инфекциями.
[106] Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для получения лекарственного средства, применяемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения диабета или ожирения.
[107] Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для получения противозачаточного средства для мужчин.
[108] Один из вариантов реализации настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, где Х представляет собой CR4, и Y и Z представляют собой СН.
[109] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, где W представляет собой CHR3.
[110] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединениям формулы II, где W представляет собой CHR3.
[111] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединениям формулы II, где Ar представляет собой пиразол или фенил.
[112] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединениям формулы III, где Ar представляет собой пиразол, и Rc представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил.
[113] Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы III, где Rc представляет собой циклопропил.
[114] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединениям формулы III, где Ar представляет собой фенил, Rc представляет собой -(СН2)nS(O)2СН3.
[115] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединениям формулы IV, где Rc представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил.
[116] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединениям формулы IV, где R4 представляет собой -O(CH2)nRc.
[117] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединениям формулы IV, где Rc представляет собой арил, гетероарил или циклоалкил.
[118] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения W представляет собой СН. В другом варианте реализации W представляет собой СН. В другом варианте реализации W представляет собой СН, и Х представляет собой CR4. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, и Y представляет собой СН. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, и Z представляет собой CR7. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой CR7, и R1 представляет собой C1-C6 алкил. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой CR7, R1 представляет собой C1-С6 алкил, и R2 представляет собой Н. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой CR7, R1 представляет собой C1-С6 алкил, R2 представляет собой Н, и R8 представляет собой Ra или ORa. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой CR7, R1 представляет собой C1-С6 алкил, R2 представляет собой Н, R8 представляет собой Ra или ORa, и Ra представляет собой C1-С6 алкил или циклоалкил. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой CR7, R1 представляет собой C1-С6 алкил, R2 представляет собой Н, R8 представляет собой Ra или ORa, Ra представляет собой C1-С6 алкил или циклоалкил, и R4 представляет собой ORd. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой CR7, R1 представляет собой C1-С6 алкил, R2 представляет собой Н, R8 представляет собой Ra или ORa, Ra представляет собой C1-С6 алкил или циклоалкил, R4 представляет собой ORd, и Rd представляет собой C1-С6 алкил, C1-С6 галогеналкил, циклоалкил, арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или более предпочтительными заместителями. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой CR7, R1 представляет собой C1-С6 алкил, R2 представляет собой Н, R8 представляет собой Ra или ORa, Ra представляет собой C1-С6 алкил или циклоалкил, R4 представляет собой ORd, Rd представляет собой C1-С6 алкил, C1-С6 галогеналкил, циклоалкил, арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или более предпочтительными заместителями, и R5 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более предпочтительными заместителями.
[119] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения W представляет собой СН. В другом варианте реализации W представляет собой СН. В другом варианте реализации W представляет собой СН, и Х представляет собой CR4. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, и Y представляет собой СН. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, и Z представляет собой СН или CF. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН или CF, и R1 представляет собой метил. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН или CF, R1 представляет собой метил, и R2 представляет собой Н. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН или CF, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой Н, и R8 представляет собой Ra или ORa. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН или CF, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой Н, R8 представляет собой Ra или ORa, и Ra представляет собой C1-С6 алкил или циклоалкил. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН или CF, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой Н, R8 представляет собой Ra или ORa, Ra представляет собой C1-С6 алкил или циклоалкил, и R4 представляет собой ORd. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН или CF, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой Н, R8 представляет собой Ra или ORa, Ra представляет собой C1-С6 алкил или циклоалкил, R4 представляет собой ORd, и Rd представляет собой C1-С6 алкил, C1-С6 галогеналкил, циклоалкил, арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или более предпочтительными заместителями. В других вариантах реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН или CF, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой Н, R8 представляет собой Ra или ORa, Ra представляет собой C1-С6 алкил или циклоалкил, R4 представляет собой ORd, Rd представляет собой C1-С6 алкил, C1-С6 галогеналкил, циклоалкил, арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или более предпочтительными вариантами реализации, и R5 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более предпочтительными заместителями.
[120] Другой аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
[121] Другой аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективные количества одного или более дополнительных терапевтических агентов.
[122] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективные количества одного или более дополнительных терапевтических агентов, где указанные дополнительные терапевтические агенты выбраны из группы, состоящей из цитотоксического агента, цисплатина, доксорубицина, таксотера, таксола, этопозида, иринотекана, камптостара, топотекана, паклитаксела, доцетаксела, эпотилонов, тамоксифена, 5-фторурацила, метотрексата, темозоломида, циклофосфамида, SCH 66336, типифарниба, R115777, L778,123, BMS 214662, С225, GLEEVEC®, intron®, Peg-Intron®, комбинаций ароматазы, ara-C, адриамицина, цитоксана, гемцитабина, урацилового иприта, хлорметина, ифосфамида, мелфалана, хлорамбуцила, пипобромана, триэтиленмеламина, триэтилентиофосфорамина, бусульфана, кармустина, ломустина, стрептозоцина, дакарбазина, флоксуридина, цитарабина, 6-меркаптопурина, 6-тиогуанина, флударабина фосфата, лейковорина, оксалиплатина (ELOXATIN®), пентостатина, винбластина, винкристина, виндесина, блеомицина, дактиномицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина, Mithramycin™, деоксикоформицина, митомицина-С, 1-аспарагиназы, тенипозида, 17α-этинилэстрадиола, диэтилстилбестрола, тестостерона, преднизона, флуоксиместерона, дромостанолона пропионата, тестолактона, мегестрола ацетата, метилпреднизолона, метилтестостерона, преднизолона, триамцинолона, хлортрианизена, гидроксипрогестерона, аминоглютетимида, эстрамустина, медроксипрогестерона ацетата, леупролида, флутамида, торемифена, госерелина, карбоплатина, гидроксимочевины, амсакрина, прокарбазина, митотана, митоксантрона, левамизола, навелбена, анастрозола, летразола, капецитабина, релоксафина, дролоксафина, гексаметилмеламина, авастина, герцептина, Bexxar, Velcade, зевалина, трисенокса, кселода, винорелбина, порфимера, эрбитукса, Liposomal, тиотепа, алтретамина, мелфалана, трастузумаба, лерозола, фулвестранта, эксеместана, ритуксимаба, С225, Campath, лейковорина, дексаметазона, бикалутамида, карбоплатина, хлорамбуцила, цисплатина, летрозола, мегестрола и валрубицина.
[123] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования одного или более бромодоменов семейства BET у пациента, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы I.
[124] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования одного или более бромодоменов семейства BET у пациента, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
[125] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения, предотвращения, подавления или устранения заболевания или нарушения, связанного с активностью одного или более бромодоменов семейства BET у пациента, включающему введение указанному пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
[126] Один из вариантов реализации настоящего изобретения относится к способу лечения, предотвращения, подавления или устранения заболевания или нарушения, связанного с активностью одного или более бромодоменов семейства BET у пациента. включающему введение указанному пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, и дополнительно включающему введение указанному пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества другого терапевтического агента.
[127] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения, предотвращения, подавления или устранения заболевания или нарушения, связанного с активностью одного или более бромодоменов семействе BET у пациента, включающему введение указанному пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, где указанное заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из рака, воспалительных нарушений, синдрома раздраженного кишечника, воспалительной болезни кишечника, ревматоидного артрита, ожирения и диабета.
[128] Другой аспект настоящего изобретения представляет собой противозачаточное средство для мужчин, содержащее терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I.
[129] Другой аспект настоящего изобретения представляет собой противозачаточное средство для мужчин, содержащее терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, приведенного в таблице 1.
[130] Изобретение дополнительно проиллюстрировано соединениями, показанными в таблице 1, где приведены номенклатура согласно ИЮПАК и структура соединений. В таблице также указан способ, применяемый для получения каждого соединения, такой как описано ниже в примерах.
[131] В другом варианте реализации иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению включают:
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-{[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метокси}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-{октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил}-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,3-дифторциклобутокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-(азетидин-3-илметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(3-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-5-(3-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,2-дифторэтокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,2-дифторпропокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(4-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(1,3-дифторпропан-2-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-2-метилпропанамид;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
1-(2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}этил)пирролидин-2-он;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-1-(морфолин-4-ил)этан-1-он;
метил-(2S)-5-(2-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
2-(2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}этил)-1λ6,2-тиазолидин-1,1-дион;
метил-(2S)-5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}метансульфонамид;
метил-(2S)-5-(4-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилметансульфонамид;
метил-(2S)-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[2-(оксетан-3-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
3-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрил;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-{[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метокси}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиридин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(3-фтороксетан-3-ил)метокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,3-дифторциклобутокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(азетидин-3-илметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-терагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1Н-пиразол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-({1-[(трет-бутокси)карбонил]азетидин-3-ил}окси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-5-(азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(1,1-диоксо-1λ6-тиетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(1,1-диоксо-1λ6-тиан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2R)-2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-2-фторацетамид;
(2S)-2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-2-фторацетамид;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(3-фтороксетан-3-ил)метокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-2,2-дифторацетамид;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фтор-2-метилпропокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(оксан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
метил-(2S)-5-[(диметилкарбамоил)метокси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N-этилацетамид;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторэтокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N-циклопропил-N-метилацетамид;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-1-(азетидин-1-ил)этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-1-(пиперидин-1-ил)этан-1-он;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,2-дифторэтокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторэтокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,2-дифторпропокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(карбамоилдифторметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(1,3-дифторпропан-2-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фтор-2-метилпропокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(1-карбамоил-1-метилэтокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(R)-карбамоил(фтор)метокси]-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(S)-карбамоил(фтор)метокси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(этилкарбамоил)метокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-{[циклопропил(метил)карбамоил]метокси}-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[2-(азетидин-1-ил)-2-оксоэтокси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[2-(1,1-диоксо-1λ6,2-тиазолидин-2-ил)этокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(сульфамоилметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(диметилсульфамоил)метокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[2-(оксетан-3-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(хиназолин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(1,3-бензоксазол-2-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(1,3-бензоксазол-2-илокси)-2-метил-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(пиримидин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбоксамид;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(1,3-тиазол-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбонитрил;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиразин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиридин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
6-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридазин-3-карбонитрил;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(5-метилпиримидин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-{октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил}-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-(2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)этан-1-он;
1-[(2S)-5-циклопропокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(5-метансульфонилпиридин-2-ил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
N-{6-[(2S)-1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]пиридин-3-ил}метансульфонамид;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(5-метансульфонилпиридин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
1-[(2S)-6-(1,3-бензоксазол-2-ил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-5-пропокси-6-{пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-{имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил}-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
5-[(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1,3,4-тиадиазол-2-амин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(2-циано-4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(2-хлор-4-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-циано-2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрил;
метил-(2S)-5-(2-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(2-цианофенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(2-циано-3-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
4-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрил;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбонитрил;
1-[(2S)-2-метил-5-[(5-метилпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиразин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-5-(4-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(3-цианопиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(2-циано-3-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(3-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
2-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрил;
2-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-6-фторбензонитрил;
4-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-3-фторбензонитрил;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрил;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
4-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензамид;
1-[(2S)-5-(2-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(2-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-карбамоилфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(3-циано-4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-(2-хлорфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-(4-хлорфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
4-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрил;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(3-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(3-хлорфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(3-хлорфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-(3-хлорфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
5-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1,3,4-тиадиазол-2-амин;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
4-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензамид;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-6-[1-(1,1-диоксо-1λ6-тиан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(1,1-диоксо-1λ6-тиетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(4-хлорфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиетан-1,1-дион;
3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиетан-1,1-дион;
1-[(2S)-5-(2-хлорфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-цианофенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-хлорфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(2-хлорфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-карбамоилфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
4-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрил;
метил-(2S)-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[1-(пропан-2-ил)азетидин-3-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрил;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-{2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил}-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-{2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил}-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(1-этилазетидин-3-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[1-(пропан-2-ил)азетидин-3-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(1-этилазетидин-3-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(4-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(6-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(изохинолин-1-илокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2,3-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(2,3-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-(2,3-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(2,3-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
1-[(2S)-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-{[(Е)-2-хлорэтенил]окси}-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-{1Н,2Н,3Н-пиразоло[1,5-а]имидазол-7-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-6-{1-метансульфонил-1Н,2Н,3Н-пиразоло[1,5-а]имидазол-7-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[2-(4-гидроксипиперидин-4-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[2-(4-фторпиперидин-4-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(1-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(1-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(3-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(5-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(7Н-пурин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-[1-(3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(3-метокси-1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-[1-(3-метокси-1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиан-1,1-дион;
3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиан-1,1-дион;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-{1-[(2S)-2-метилазетидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-{1-[(2S)-2-метилазетидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
N-{4-[(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил}метансульфонамид;
N-{4-[(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил}ацетамид;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(3-гидроксициклобутил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-метил-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N-метилацетамид;
1-[(2S)-2-метил-5-(1,2-оксазол-5-илметокси)-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
N-(2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}этил)метансульфонамид;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(1,2-оксазол-5-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
N-(2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}этил)метансульфонамид;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N-метилацетамид;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(оксетан-3-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(циклопентилметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[2-(диметиламино)этокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-циклобутокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(циклопропилметокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}ацетамид;
1-[(2S)-5-(циклобутилметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(бензилокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2-метилпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(циклопентилокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}ацетонитрил;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-метоксиэтокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиридин-3-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
1-[(2S)-5-(циклогексилметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиридин-2-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(1,3-тиазол-5-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
1-[(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(2-метилпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(2-метилпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(2-метилпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-5-(2-метилпропокси)-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(циклопентилметокси)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(циклопентилметокси)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(циклопентилметокси)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(циклопентилметокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-1-(пирролидин-1-ил)этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-1-(пирролидин-1-ил)этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-1-(пирролидин-1-ил)этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-1-(пирролидин-1-ил)этан-1-он;
(5R)-5-({[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}метил)пирролидин-2-он;
(5R)-5-({[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}метил)пирролидин-2-он;
(5R)-5-({[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}метил)пирролидин-2-он;
(5R)-5-({[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}метил)пирролидин-2-он;
N-(2-{[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}этил)-N-метилметансульфонамид;
N-(2-{[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}этил)-N-метилметансульфонамид;
N-(2-{[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}этил)-N-метилметансульфонамид;
N-(2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}этил)-N-метилметансульфонамид;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[(3S)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил]-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(диметилкарбамоил)метокси]-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(диметилкарбамоил)метокси]-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(диметилкарбамоил)метокси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(2-метилпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(2-метилпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(2-метилпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-5-(2-метилпропокси)-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(циклопентилметокси)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(циклопентилметокси)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(циклопентилметокси)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(циклопентилметокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-5-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этокси]-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-5-{[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[2-(N-метилметансульфонамидо)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[2-(N-метилметансульфонамидо)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[2-(N-метилметансульфонамидо)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-5-[2-(N-метилметансульфонамидо)этокси]-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[(3S)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[(3S)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[(3S)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-[(3S)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)метокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиридин-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(1,3-бензоксазол-2-илметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
1-[(2S)-6-[4-(этансульфонил)фенил]-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-[4-(этансульфонил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
1-[(2S)-6-{4-[2-(диметиламино)этокси]фенил}-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-{4-[2-(диметиламино)этокси]фенил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
1-[(2S)-2-метил-6-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
N-{3-[(2S)-1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]фенил}метансульфонамид;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(3-метансульфонамидофенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
1-[(2S)-6-(3-метансульфонилфенил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(3-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
N-{4-[(2S)-1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]фенил}метансульфонамид;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(4-метансульфонамидофенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
1-[(2S)-2-метил-6-[4-(морфолин-4-карбонил)фенил]-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[4-(морфолин-4-карбонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
2-{4-[(2S)-1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]фенил}-1λ6,2-тиазолидин-1,1-дион;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-[4-(1,1-диоксо-1λ6,2-тиазолидин-2-ил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
1-[(2S)-6-(1-метансульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-метансульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
N-{4-[(2S)-1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]фенил}-N-метилметансульфонамид;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[4-(N-метилметансульфонамидо)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
1-[(2S)-6-(1-бензофуран-2-ил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1Н-индол-2-ил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-циклобутокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(оксан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
3-{4-[(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1H-пиразол-1-ил}-1λ6-тиан-1,1-дион;
3-{4-[(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиетан-1,1-дион;
1-[(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиримидин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[4-(трифторметил)-пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[2-(трифторметил)-пиримидин-4-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-5-{[6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]окси}-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(6-циклопропилпиримидин-4-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(5-циклопропилпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбоксамид;
1-[(2S)-5-{[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-6-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбоксилат;
6-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбоксамид;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[5-(трифторметил)-пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиримидин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиразин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[3-(трифторметил)-пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[4-(трифторметил)-пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[2-(трифторметил)-пиримидин-4-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-5-{[6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]окси}-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(6-циклопропилпиримидин-4-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(5-циклопропилпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-5-[(5-метилпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-{[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-{[5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил]окси}-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(5-карбамоилпиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
2-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбонитрил;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[5-(пропан-2-ил)пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-[(5-метоксипиримидин-2-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(5-циклопропилпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-6-(1-метансульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{4-[(2S)-1-ацетил-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]фенил}-1λ6,2-тиазолидин-1,1-дион;
метил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[5-(трифторметил)-пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[5-(трифторметил)-пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(пиразин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(пиразин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(пиразин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиразин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[3-(трифторметил)-пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[3-(трифторметил)-пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(3-цианопиридин-2-ил)окси]-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(3-цианопиридин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(3-цианопиридин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(3-цианопиридин-2-ил)окси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(5-циклопропилпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(5-циклопропилпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(5-циклопропилпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(5-циклопропилпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[(5-метилпиримидин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[(5-метилпиримидин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[(5-метилпиримидин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(5-метилпиримидин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-{[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-{[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-{[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-{[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(оксан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
4-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилбензамид;
метил-(2S)-5-(3-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-циклопропанкарбонил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-[(3R)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-[(3S)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(3R)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(3S)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[(3S)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
1-[(2S)-5-(циклопентилметокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-({1-[(1Е)-проп-1-ен-1-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}окси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-({1-[(1Z)-проп-1-ен-1-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}окси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-метил-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-имидазол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[2-(пиперазин-1-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1,2-оксазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1,2-оксазол-4-ил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-8-фтор-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-8-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-8-фтор-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-8-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-циклобутокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-8-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-8-фтор-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-8-фтор-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-8-фтор-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-циклобутокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дифтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1Н-пиразол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-5-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[2-(пиперидин-4-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[5-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-[2-(пиперидин-4-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-[5-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-8-фтор-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-8-фтор-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-8-фтор-2-метил-6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-8-фтор-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-[(6-метилпиридин-2-ил)окси]-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-[(2,6-диметилпиридин-3-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-[(2,6-диметилпиридин-4-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-[(6-хлорпиридин-2-ил)окси]-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиридин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-[(6-фторпиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-2-метил-5-[(6-метилпиридин-2-ил)окси]-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиридин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-2-метил-5-[(6-метилпиридин-2-ил)окси]-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[4-(морфолин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-[4-(пиперазин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-[4-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-2-метил-6-[4-(морфолин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-5-фенокси-6-[4-(пиперазин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-6-этинил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-(проп-1-ин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-6-циано-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-этинил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[2-(азетидин-3-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-5-циклобутокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[2-(3-фторазетидин-3-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[2-(3-гидроксиазетидин-3-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[2-(3-метоксиазетидин-3-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(2-карбамоил-1,3-тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[2-(метилкарбамоил)-1,3-тиазол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-(2-ацетамидо-1,3-тиазол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-6-циклопропил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-6-циклопропил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-8-фтор-5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-2-метил-6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
2-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрил;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3-фторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-[(6-метоксипиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-[(6-метоксипиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-5-[(6-метоксипиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(1,1-диоксо-1λ6-тиан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
4-{4-[(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиан-1,1-дион;
1-[(2S)-6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
трет-бутил-4-[(2S)-1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-2-метил-6-(пиперидин-4-ил)-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
4-[(2S)-1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-N-этилпиперидин-1-карбоксамид;
метил-4-[(2S)-1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]пиперидин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-5-(фениламино)-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3R,4S)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3S,4S)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6{1-[(3S,4S)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-{1-[(3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-{1-[(3R,4S)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-{1-[(3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-6-{1-[(3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[5-фтор-1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3R*,4S*)-4-фторпирролидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат; и
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-6-{1-[(3R*,4S*)-4-фторпиперидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.
[132] В другом варианте реализации подходящие соединения согласно настоящему изобретению включают:
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фтор-2-метилпропокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрил;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрил;
1-[(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(4-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(2-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-5-(4-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(2-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(3-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(3-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(3-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
1-[(2S)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-5-(2-циано-3-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(оксан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(6-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
(2S)-5-(4-хлорфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
4-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрил;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
2-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрил;
метил-(2S)-6-[1-(1,1-диоксо-1λ6-тиетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-(2-хлорфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-(3-хлорфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-6-{1-[(3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиетан-1,1-дион;
3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиан-1,1-дион;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат; и
1-[(2S)-8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он.
Способ синтеза соединений
[133] Соединения согласно настоящему изобретению можно получать при помощи различных способов, включая стандартные химические способы. Подходящие способы синтеза изображены на приведенных далее схемах.
[134] Соединения согласно настоящему изобретению, т.е. соединения формулы (I)-(IV), или их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры или таутомеры можно получать при помощи способов, известных в области органического синтеза, таких как те, что в частности приведены на следующих схемах синтеза. Очевидно, что на схемах, описанных ниже, при необходимости применяют защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп согласно общим принципам химии. Работу с защитными группами проводят в соответствии со стандартными способами органического синтеза (Т.W. Greene and P.G.М. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", третье издание, Wiley, New York 1999). Указанные группы удаляют на подходящей стадии синтеза соединения при помощи способов, известных специалистам в данной области техники. Выбор способов, а также условий проведения взаимодействия и порядок их выполнения должен соответствовать способу получения соединений формулы (I)-(IV).
[135] Специалисты в данной области техники могут определять наличие стереоцентров в соединениях формулы (I)-(IV). Соответственно, настоящее изобретение включает возможные стереоизомеры (если в способе синтеза конкретно не указано иное) и не только рацемические смеси, но также отдельные энантиомеры и/или диастереомеры. Если желательным является отдельный энантиомер или диастереомер соединения, то его можно получать при помощи стереоспецифического способа синтеза или путем разделения конечного продукта или любого подходящего промежуточного соединения. Разделение конечного продукта, промежуточного соединения или исходного вещества можно проводить при помощи любого подходящего способа, известного в данной области техники. См., например, "Stereochemistry of Organic Compounds", E.L. Eliel, S.H. Wilen, and L.N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).
[136] Соединения, описанные в настоящей заявке, можно получать из коммерчески доступных исходных веществ или синтезировать при помощи известных способов органической, неорганической и/или ферментной химии.
Получение соединений
[137] Соединения согласно настоящему изобретению можно получать при помощи различных способов, хорошо известных специалистам в области органического синтеза. Например, соединения согласно настоящему изобретению можно синтезировать при помощи способов, описанных далее, а также способов, известных в области синтетической органической химии, или измененных способов, известных специалистам в данной области техники. Иллюстративные способы включают, но не ограничиваются ими, способы, описанные ниже. Соединения согласно настоящему изобретению можно синтезировать при помощи стадий, отмеченных на общих схемах 1 и 2, которые включают различные последовательности получения промежуточных соединений. Исходные вещества являются коммерчески доступными, или их получают при помощи известных способов, опубликованных в литературе, или как показано на иллюстрациях.
Схема 1
где R5 и R8 такие, как определено выше.
[138] Замещенные тетрагидрохинолины (10), описанные в настоящей заявке, можно получать согласно общим способам, отмеченным на схеме 1. Окислительная циклизация 2-хлор-5-метоксианилина и кретонового альдегида с использованием хлоранила в качестве окислителя приводит к получению метоксихинолина 2 в виде гидрохлоридной соли. Каталитическое гидрирование в присутствии основания обеспечивает восстановительное удаление хлора с получением 3 с хорошим выходом. Каталитическое асимметричное гидрирование 3 с использованием хирального комплекса рутения(II) под высоким давлением приводит к получению целевого тетрагидрохинолина 4 с превосходным выходом. В качестве альтернативы, тетрагидрохинолин 4 можно получать при помощи асимметричного трансферного гидрирования 3 с использованием хирального комплекса родия(II). Превращение 4 в фенол 7 можно проводить при помощи одного из двух маршрутов. Ацилирование 4 хлорангидридом кислоты или хлорформиатом и деметилирование трибромидом бора приводит к получению 7. Фенол 7 также можно получать путем деметилирования бромоводородной кислотой и последующего ацилирования хлорангидридом кислоты или хлорформиатом. Региоселективное бромирование 7 с использованием N-бромсукцинимида приводит к получению 8 в качестве основного продукта. Нуклеофильное ароматическое замещение или алкилирование соответсвующим арил- или алкилгалогенидом, соответственно, приводит к получению 9. Арилбромид 9 можно превращать в целевой тетрагидрохинолин 10 при помощи катализируемого палладием перекрестного сочетания Сузуки с использованием соответствующей бороновой кислоты или ее сложного эфира. В качестве альтернативы, арилбромид 9 можно превращать в сложный эфир бороновой кислоты 11 при помощи катализируемого палладием перекрестного сочетания с использованием бис(пинаколато)дибора. Последующее катализируемое палладием перекрестное сочетание Сузуки с использованием соответствующего арилгалогенида приводит к получению целевого тетрагидрохинолина 10.
Схема 2
где R5 и R8 такие, как определено выше.
[139] В качестве альтернативы, тетрагидрохинолины (10) можно получать согласно способам, отмеченным на схеме 2. Йодфенол 13 получают путем диазотирования 2-амино-3-нитрофенола (12) с использованием нитрата натрия в присутствии серной кислоты и последующего добавления йодида калия. Защита фенола метоксиметилхлоридом приводит к получению промежуточного соединения 14, которое можно подвергать катализируемому палладием сочетанию Соногашира с (R)-бут-3-ин-2-олом с получением 16. Катализируемое палладием гидрирование по тройной связи 16 приводит к получению 17, которое можно ацилировать с использованием соответствующего хлорангидрида, ангидрида кислоты или хлорформиата с получением 18. Обработка 18 метансульфонилхлоридом и последующее взаимодействие с гидридом натрия приводит к внутримолекулярной циклизации с получением тетрагидрохинолина 20. Удаление метоксиметильной группы приводит к получению фенола 7, который можно превращать в промежуточное соединение 8 путем региоселективного бромирования с использованием N-бромсукцинимида. Нуклеофильное ароматическое замещение или алкилирование с использованием соответствующего арил- или алкилгалогенида, соответственно, приводит к получению 9. Арилбромид 9 можно превращать в целевой тетрагидрохинолин 10 при помощи катализируемого палладием перекрестного сочетания Сузуки с использованием соответствующей бороновой кислоты или ее сложного эфира. В качестве альтернативы, арилбромид 9 можно превращать в сложный эфир бороновой кислоты 11 при помощи катализируемого палладием перекрестного сочетания с использованием бис(пинаколато)дибора. Последующее катализируемое палладием перекрестное сочетание Сузуки с использованием соответствующего арилгалогенида приводит к получению целевого тетрагидрохинолина 10.
[140] Способы применения предложенных соединений
[141] Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу модуляции одного или более бромодоменов семейства BET, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), (III) или (IV).
[142] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования одного или более бромодоменов семейства BET, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), (III) или (IV).
[143] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу ингибирования одного или более бромодоменов семейства BET, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), (II), (III) или (IV).
[144] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения, предотвращения, подавления или устранения заболевания или нарушения у пациента, связанному с ингибированием одного или более бромодоменов семейства BET, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), (III) или (IV). В одном из вариантов реализации заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из рака, воспалительных нарушений, синдрома раздраженного кишечника, воспалительной болезни кишечника, ревматоидного артрита, ожирения и диабета.
[145] Настоящее изобретение также относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для получения лекарственного средства, применяемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения заболевания или нарушения, опосредованного бромодоменами семейства BET, где лекарственное средство содержит соединение формулы (I), (II), (III) или (IV).
[146] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения лекарственного средства для лечения, предотвращения, подавления или устранения заболевания или нарушения, опосредованного бромодоменами семейства BET, где лекарственное средство содержит соединение формулы (I), (II), (III) или (IV).
[147] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции для применения в способе лечения заболевания или нарушения, опосредованного бромодоменами семейства BET, где фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (I), (II), (III) или (IV).
[148] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению для применения в способе лечения заболевания или нарушения, опосредованного бромодоменами семейства BET, где соединение содержит соединение формулы (I), (II), (III) или (IV).
[149] Настоящее изобретение также относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для получения лекарственного средства, применяемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения опухолей, где лекарственное средство содержит соединение формулы (I), (II), (III) или (IV).
[150] Настоящее изобретение дополнительно относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для получения лекарственного средства, применяемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения рака, где лекарственное средство содержит соединение формулы (I), (II), (III) или (IV).
[151] В одном из вариантов реализации настоящее изобретение относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для получения лекарственного средства, применяемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения заболеваний, связанных с хроническими аутоиммунными, воспалительными состояниями, острыми воспалительными состояниями, синдромом системного воспалительного ответа. вирусными, бактериальными или грибковыми инфекциями, диабета и/или ожирения. В одном из вариантов реализации полученное лекарственное средство содержит соединение формулы (I), (II), (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, гидрат, сольват, пролекарство, изомер или таутомер. В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для получения противозачаточного средства для мужчин, где ингибитор содержит соединение формулы (I), (II), (III) или (IV).
[152] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), (II), (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомеру, гидрату, сольвату, пролекарству, изомеру или таутомеру или к фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, гидрат, сольват, пролекарство, изомер или таутомер и фармацевтически приемлемый носитель, которое(-ая) обеспечивает при введении человеку снижение опухолевой нагрузки и/или метастазов. Фармацевтическую композицию можно вводить при помощи перорального способа или другого подходящего способа.
[153] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (II), (III) или (IV) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемому(-ой) для лечения раковых заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, рак шейки матки, толстой кишки, груди, легкого и желудка; гематологический рак, включая, но не ограничиваясь ими, лейкоз, лимфому и множественную миелому; срединные карциномы, мезенхимальные опухоли, опухоли печени, почки, неврологические опухоли; и меланому, плоскоклеточную карциному и кожную Т-клеточную лимфому.
[154] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (II), (III) или (IV) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемому(-ой) для лечения различных заболеваний или нарушений, связанных с системным воспалением или воспалением ткани, воспалительными ответами на инфекцию или гипоксию, клеточной активацией или пролиферацией, метаболизмом липидов, фиброзом, и для предотвращения и лечения вирусных инфекций. В одном из вариантов реализации применяют фармацевтическую композицию.
[155] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), (II), (III) или (IV) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемому(-ой) для лечения различных хронических и воспалительных состояний, включая, но не ограничиваясь ими, ревматоидный артрит, остеоартрит, острую подагру, псориаз, системную красную волчанку, рассеянный склероз, болезнь Крона, язвенный колит, астму, хроническую обструктивную болезнь дыхательных путей, пневмонию, миокардит, перикардит, миозит, экзему, дерматит, облысение, витилиго, буллезную болезнь кожи, нефрит, васкулит, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, депрессию, синдром Шегрена, силоаденит, окклюзию центральной вены сетчатки, окклюзию ветвей вены сетчатки, синдром Ирвина-Гасса, парафовеолярную телеангиэктазию, пигментозный ретинит, парспланит, дробьевидную ретинохороидопатию, эпиретинальную мембрану, кистозный макулярный отек, макулопатию, витреомакулярный тракционный синдром, отслоение сетчатки, нейроретинит, идиопатический макулярный отек, ретинит, сухость глаз, весенний кератоконъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, передний увеит, панувеит, задний увеит, макулярный отек, связанный с увеитом, склерит, диабетическую ретинопатию, диабетический макулярный отек, возрастную макулярную дистрофию, гепатит, панкреатит, первичный билиарный цирроз, склерозирующий холангит, болезнь Аддисона, гипофизит, тиреоидит, диабет I типа и острое отторжение трансплантированных организмов.
[156] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (II), (III) или (IV) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемому(-ой) для лечения различных острых воспалительных соединений, таких как острая подагра, гигантоклеточный артериит, нефрит, включая волчаночный нефрит, васкулит, поражающий органы, такой как гломерулонефрит, васкулит, сопровождаемый гигантоклеточным артериитом, гранулематоз Вегенера, нодозный полиартериит, болезнь Бехчета, болезнь Кавасаки, артериит Такаясу, гангренозную пиодермию, васкулит, поражающий органы, и острое отторжение трансплантированных органов.
[157] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), (II), (III) или (IV) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемому(-ой) для лечения заболеваний или нарушений, включающих воспалительные ответы на инфекции, вызванные бактериями, вирусами, грибками, паразитами или их токсинами, включая, но не ограничиваясь ими, сепсис, сепсис-синдром, септический шок, эндотоксемию, синдром системного воспалительного ответа, синдром полиорганной недостаточности, синдром токсического шока, острое повреждение легких, острый респираторный дистресс-синдром, острую почечную недостаточность, молниеносный гепатит, ожоги, острый панкреатит, послеоперационные синдромы, саркоидоз, реакцию Герксхаймера, энцефалит, миелит, менингит, малярию, системный воспалительные ответы, связанные с вирусными инфекциями, включая, но не ограничиваясь ими, грипп, опоясывающий герпес, простой герпес и коронавирус.
[158] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (II), (III) или (IV) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемому(-ой) для лечения различных состояний, связанных с ишемическим реперфузионным повреждением, таких как инфаркт миокарда, цереброваскулярную ишемию, острые коронарные синдромы, реперфузионное повреждение почки, трансплантацию органа, шунтирование коронарной артерии, способы кардиопульмонарного вмешательства и шунтирования, эмболию легких, почек, печени, желудочно-кишечного тракта или конечностей.
[159] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), (II), (III) или (IV) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемому(-ой) для лечения различных нарушений метаболизма липидов, таких как гиперхолестеринемия, атеросклероз и болезнь Альцгеймера.
[160] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (II), (III) или (IV) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемому(-ой) для лечения различных фиброзных состояний, включая, но не ограничиваясь ими, идиопатический фиброз легких, фиброз почек, послеоперационную стриктуру, образование келоидных рубцов, склерому и кардиальный фиброз.
[161] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), (II), (III) или (IV) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению, применяемому(-ой) для лечения различных вирусных инфекций, в общем случае включая, но не ограничиваясь ими, герпесвирус, вирус папилломы человека, аденовирус, поксвирус и ДНК-вирусы.
[162] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), (II), (III) или (IV) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемому(-ой) для лечения различных состояний, таких как незлокачественная меланома, актинозный кератоз, базальноклеточная меланома, меланома in situ, плоскоклеточная карцинома и кожная Т-клеточная лимфома.
[163] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), (II), (III) или (IV) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемому(-ой) для лечения ожирения.
[164] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (II), (III) или (IV) или фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемое соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемому(-ой) в качестве противозачаточного средства для мужчин.
[165] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения заболевания, связанного с синдромом системного воспалительного ответа, включая, но не ограничиваясь ими, сепсис, ожоги, панкреатит, тяжелую травму, кровотечение и ишемию, включающему введение соединения формулы (I), (II), (III) или (IV).
[166] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к способу снижения числа случаев SIRS, шока, синдрома полиорганной недостаточности, острого повреждения легких, острого повреждения почек, печени, сердца и желудочно-кишечного тракта в месте проведения диагностики путем введения соединения формулы (I), (II), (III) или (IV).
[167] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу снижения числа случаев сепсиса, кровотечения, повреждения тканей и полиорганной недостаточности перед проведением хирургии или любой процедуры, связанной с высоким риском сепсиса, включающему введение соединения формулы (I), (II), (III) или (IV).
[168] Предложенные соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в эффективном количестве для лечения или предотвращения нарушения и/или предотвращения их развития у субъекта.
[169] Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), (II), (III) или (IV) и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель может дополнительно включать вспомогательное вещество, разбавитель, добавку или поверхностно-активное вещество.
[170] Соединения или фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно вводить при помощи любого способа введения терапевтических агентов. Указанные способы включают способы системного или местного введения, такие как пероральный, интраназальный, парентеральный, чрескожный, подкожный, внутривагинальный, трансбуккальный, ректальный или местный способы введения.
[171] В зависимости от предполагаемого способа введения предложенные соединения или композиции могут содержаться в составе твердой, полутвердой или жидкой лекарственной формы, такой как, например, инъецируемые препараты, таблетки, суппозитории, пилюли, капсулы с модифицированным во времени высвобождением, эликсиры, настойки, эмульсии, сиропы, порошки, жидкости, суспензии и т.д., иногда в стандартных дозировках, соответствующих стандартной фармацевтической практике. Аналогично, их также можно вводить во внутривенной (в качестве болюса и путем инфузии), интраперитонеальной, подкожной или внутримышечной лекарственной форме, а также во всех формах, хорошо известных специалистам в области фармацевтики.
[172] Композиции можно получать согласно традиционным способам смешения, гранулирования и нанесения покрытий, соответственно, и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут содержать от примерно 0,1% до примерно 99%, от примерно 5% до примерно 90% или от примерно 1% до примерно 20% предложенного соединения по массе или объему.
[173] В одном из вариантов реализации настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению путем смешения по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого соединения согласно настоящему изобретению и необязательно одного или более фармацевтически приемлемых носителей, добавок или вспомогательных веществ.
[174] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению путем смешения по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого соединения согласно настоящему изобретению и одного или более дополнительных терапевтических агентов.
[175] Согласно одному из вариантов реализации изобретения дополнительные терапевтические агенты могут быть выбраны из группы, состоящей из цитотоксического агента, цисплатина, доксорубицина, таксотера, таксола, этопозида, иринотекана, камптостара, топотекана, паклитаксела, доцетаксела, эпотилонов, тамоксифена, 5-фторурацила, метотрексата, темозоломида, циклофосфамида, SCH 66336, типифарниба (Zarnestra®), R115777, L778,123, BMS 214662, Iressa®, Tarceva®, C225, GLEEVEC®, intron®, Peg-Intron®, комбинаций ароматазы, ara-С, адриамицина, цитоксана, гемцитабина, урацилового иприта, хлорметина, ифосфамида, мелфалана, хлорамбуцила, пипобромана, триэтиленмеламина, триэтилентиофосфорамина, бусульфана, кармустина, ломустина, стрептозоцина, дакарбазина, флоксуридина, цитарабина, 6-меркаптопурина, 6-тиогуанина, флударабина фосфата, лейковорина, оксалиплатина (ELOXATIN®), пентостатина, винбластина, винкристина, виндесина, блеомицина, дактиномицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина, Mithramycin™, деоксикоформицина, митомицина-С, 1-аспарагиназы, тенипозида, 17α-этинилэстрадиола, диэтилстилбестрола, тестостерона, преднизона, флуоксиместерона, дромостанолона пропионата, тестолактона, мегестрола ацетата, метилпреднизолона, метилтестостерона, преднизолона, триамцинолона, хлортрианизена, гидроксипрогестерона, аминоглютетимида, эстрамустина, медроксипрогестерона ацетата, леупролида, флутамида, торемифена, госерелина, карбоплатина, гидроксимочевины, амсакрина, прокарбазина, митотана, митоксантрона, левамизола, навелбена, анастрозола, летразола, капецитабина, релоксафина, дролоксафина, гексаметилмеламина, авастина, герцептина, Bexxar, Velcade, зевалина, трисенокса, кселода, винорелбина, порфимера, эрбитукса, Liposomal, тиотепа, алтретамина, мелфалана, трастузумаба, лерозола, фулвестранта, эксеместана, ритуксимаба, C225, Campath, лейковорина, дексаметазона, бикалутамида, карбоплатина, летрозола, мегестрола и валрубицина.
[176] Лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут содержать смесь одного или более соединений согласно настоящему изобретению и могут включать дополнительные материалы, известные специалистам в данной области техники, такие как фармацевтические вспомогательные вещества. В раствор для добавки агента можно включать стабилизирующие добавки. В случае некоторых лекарственных средств наличие указанных добавок увеличивает стабильность и распределение агента в растворе. Стабилизирующие добавки можно применять в концентрации в диапазоне от примерно 0,1 до 5% (масс./об.), предпочтительно примерно 0,5% (масс./об.). Неограничивающие примеры подходящих стабилизирующих добавок включают аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, карбоновые кислоты и их соли и полилизин. В одном из вариантов реализации стабилизирующие добавки представляют собой аравийскую камедь, желатин и метилцеллюлозу.
[177] Примеры фармацевтических вспомогательных веществ и добавок, которые можно применять в качестве вспомогательных веществ, включают, но не ограничиваются ими: подкисляющие агенты (уксусную кислоту, ледяную уксусную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, хлороводородную кислоту, разбавленную хлороводородную кислоту, яблочную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, разбавленную фосфорную кислоту, серную кислоту, винную кислоту); вытеснители для аэрозолей (бутан, дихлордифторметан, дихлортетрафторэтан, изобутан, пропан, трихлормонофторметан); заменители воздуха (диоксид углерода, азот); агенты для денатурирования спирта (денатония бензоат, метилизобутилкетон, октаацетат сахарозы); подщелачивающие агенты (концентрированный раствор аммиака, карбонат аммония, диэтаноламин, диизопропаноламин, гидроксид калия, бикарбонат натрия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, троламин); агенты против слеживания (см. глиданты); противопенные агенты (диметикон, симетикон); противомикробные консерванты (хлорид бензалкония, раствор хлорида бензалкония, хлорид бензетония, бензойную кислоту, бензиловый спирт, бутилпарабен, хлорид цетилпиридиния, хлорбутанол, хлоркрезол, крезол, дегидроуксусную кислоту, этилпарабен, метилпарабен, метилпарабен натрия, фенол, фенилэтиловый спирт, ацетат фенилртути, нитрат фенилртути, бензоат калия, сорбат калия, пропилпарабен, пропилпарабен натрия, бензоат натрия, дегидроацетат натрия, пропионат натрия, сорбиновую кислоту, тимеросал, тимол); антиоксиданты (аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гипофосфорную кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, формальдегид-сульфоксилат натрия, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, диоксид серы, токоферол, вспомогательные вещества на основе токоферолов); буферные агенты (уксусную кислоту, карбонат аммония, фосфат аммония, борную кислоту, лимонную кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту, цитрат калия, метафосфат калия, одноосновный фосфат калия, ацетат натрия, цитрат натрия, раствор лактата натрия, двухосновный фосфат натрия, одноосновный фосфат натрия); смазывающие вещества для капсул (см. смазывающие вещества для таблеток и капсул); хелатообразующие агенты (эдетат динатрия, этилендиаминтетрауксусную кислоту и ее соли, эдетовую кислоту); агенты для нанесения покрытий (карбоксиметилцеллюлозу натрия, ацетат целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы. этилцеллюлозу, желатин, фармацевтическую глазурь, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимеры метакриловой кислоты, метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, поливинилацетат-фталат, шеллак, сахарозу, диоксид титана, воск карнауба, микрокристаллический воск, зеин); красители (карамель, красный, желтый, черный или их смеси, оксид железа(III)); комплексообразующие агенты (этилендиаминтетрауксусную кислоту и ее соли (ЭДТА), эдетовую кислоту, этаноламид гентизиновой кислоты, оксихинолина сульфат); осушители (хлорид кальция, сульфат кальция, диоксид кремния); эмульгаторы и/или агенты, увеличивающие растворимость (аравийскую камедь, холестерин, диэтаноламин (вспомогательный), глицерилмоностеарат, ланолиновые спирты, лецитин, моно- и диглицериды, моноэтаноламин (вспомогательный), олеиновую кислоту (вспомогательная), олеиловый спирт (вспомогательный), полоксамер, полиоксиэтилена 50 стеарат, полиоксил-35-касторовое масло, полиоксил-40-гидрированное касторовое масло, полиоксил-10-олеиловый эфир, полиоксил-20-цетостеариловый эфир, полиоксил-40-стеарат, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, пропиленгликоля диацетат, пропиленгликоля моностеарат, лаурилсульфат натрия, стеарат натрия, сорбитана монолаурат, сорбитана моноолеат, сорбитана монопальмитат, сорбитана моностеарат, стеариновую кислоту, троламин, эмульгирующий воск); фильтрующие добавки (порошковую целлюлозу, очищенный кремнезем); вкусовые и ароматические добавки (анетол, бензальдегид, этилванилин, ментол, метилсалицилат, глутамат мононатрия, масло из цветков померанца, перечную мяту, масло перечной мяты, спиртовой раствор перечной мяты, розовое масло, концентрированную розовую воду, тимол, настойку толуанского бальзама, ваниль, настойку ванили, ванилин); глиданты и/или агенты против спекания (силикат кальция, силикат магния, коллоидный диоксид кремния, тальк); увлажнители (глицерин, гексиленгликоль, пропиленгликоль, сорбит); пластификаторы (касторовое масло, диацетилированные моноглицериды, диэтилфталат глицерина, моно- и диацетилированные моноглицериды, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, триацетин, триэтилцитрат); полимеры (например, ацетат целлюлозы, алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, акриловые полимеры и сополимеры); растворители (ацетон, спирт, разбавленный спирт, гидрат амилена, бензилбензоат, бутиловый спирт, тетрахлорид углерода, хлороформ, кукурузное масло, хлопковое масло, этилацетат, глицерин, гексиленгликоль, изопропиловый спирт, метиловый спирт, метиленхлорид, метилизобутилкетон, минеральное масло, арахисовое масло, полиэтиленгликоль, пропиленкарбонат, пропиленгликоль, кунжутное масло, воду для инъекций, стерильную воду для инъекций, стерильную воду для увлажнения, очищенную воду); сорбенты (порошковую целлюлозу, активированный уголь, очищенный кремнезем); сорбенты диоксида углерода (бариевую известь, натронную известь); загустители (гидрированное касторовое масло, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, воски на основе цетиловых сложных эфиров, твердый жир, парафин, вспомогательное вещество на основе полиэтилена, стеариловый спирт, эмульгирующий воск, белый воск, желтый воск); суспендирующие агенты и/или агенты, повышающие вязкость (аравийскую камедь, агар, альгиновую кислоту, моностеарат алюминия, бентонит, очищенный бентонит, магматический бентонит, карбомер 934р, карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия 12, каррагинан, микрокристаллическую целлюлозу и карбоксиметилцеллюлозу натрия, декстрин, желатин гуаровую камедь, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, алюмосиликат магния, метилцеллюлозу, пектин, полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, повидон, альгинат пропиленгликоля, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, альгинат натрия, трагакант, ксантановую камедь); подсластители (аспартам, декстраты, декстрозу, вспомогательные вещества на основе декстрозы, фруктозу, маннит, сахарин, сахарин кальция, сахарин натрия, сорбит, раствор сорбита, сахарозу, прессованный сахар, кондитерский сахар, сироп); связывающие вещества для таблеток (аравийскую камедь, альгиновую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу натрия, микрокристаллическую целлюлозу, декстрин, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, гуаровую камедь, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, полиэтиленоксид, повидон, прежелатинизированный крахмал, сироп); разбавители для таблеток и/или капсул (карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, трехосновновый фосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, декстраты, декстрин, вспомогательные вещества на основе декстрозы, фруктозу, каолин, лактозу, маннит, сорбит, крахмал, прежелатинизированный крахмал, сахарозу, прессованный сахар, кондитерский сахар); разрыхлители для таблеток (альгиновую кислоту, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, кросповидон, полакрилин калия, натрия крахмал гликолят, крахмал, прежелатинизированный крахмал); смазывающие вещества для таблеток и/или капсул (стеарат кальция, глицерилбегенат, стеарат магния, легкое минеральное масло, полиэтиленгликоль, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, очищенную стеариновую кислоту, тальк, гидрированное растительное масло, стеарат цинка); агенты, придающие тоничность (декстрозу, глицерин, маннит, хлорид калия, хлорид натрия); носители: ароматизированные и/или подслащенные (ароматический эликсир, составной бензальдегидный эликсир, изоспиртовой эликсир, воду перечной мяты, раствор сорбита, сироп, сироп толуанского бальзама); носители: масляные (миндальное масло, кукурузное масло, хлопковое масло, этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло, легкое минеральное масло, миристиловый спирт, октилдодеканол, оливковое масло, арахисовое масло, персидское масло, кунжутное масло, соевое масло, сквалан); носители: твердые (сахарные сферы); носители: стерильные (бактериостатическую воду для инъекций, бактериостатический хлорид натрия для инъекций); агенты для повышения вязкости (см. суспендирующие агенты); агенты, отталкивающие воду (циклометикон, диметикон, симетикон); и увлажнители и/или агенты, увеличивающие растворимость (хлорид бензалкония, хлорид бензетония, хлорид цетилпиридиния, докузат натрия, ноноксинол 9, ноноксинол 10, октоксинол 9, полоксамер, полиоксил-35-касторовое масло, полиоксил-40-гидрированное касторовое масло, полиоксил-50-стеарат, полиоксил-10-олеиловый эфир, полиоксил-20-цетостеариловый эфир, полиоксил-40-стеарат, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, лаурилсульфат натрия, сорбитана монолаурат, сорбитана моноолеат, сорбитана монопальмитат, сорбитана моностеарат, тилоксапол). Указанный список не является исключающим, но отражает исключительно классы вспомогательных веществ и конкретные вспомогательные вещества, которые можно применять в лекарственных формах согласно настоящему изобретению.
[178] Иллюстративными фармацевтическими композициями являются таблетки и желатиновые капсулы, содержащие соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, такой как а) разбавитель, например, очищенная вода, триглицеридные масла, такие как гидрированное или частично гидрированное растительное масло или их смеси, кукурузное масло, оливковое масло, подсолнечное масло, сафлоровое масло, рыбий жир, такой как ЕРА или DHA или их сложные эфиры или триглицериды или смеси, омега-3-жирные кислоты или их производные, лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, сахарин натрия, глюкоза и/или глицин; b) смазывающее вещество, например, оксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее магниевые или кальциевые соли, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и/или полиэтиленгликоль; в случае таблеток также с) связывающее вещество, например, алюмосиликат магния, пастообразный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбонат магния, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, воски и/или поливинилпирролидон, при желании; d) разрыхлитель, например, крахмалы, агар, метилцеллюлоза, бентонит, ксантановая камедь, альгиновая кислота или ее натриевая соль или газированные смеси; е) абсорбент, краситель, вкусоароматическая добавка и подсластитель; f) эмульгатор или диспергирующий агент, такой как Tween 80, Labrasol, ГПМЦ, DOSS, капроил 909, Labrafac, Labrafil, Peceol, транскутол, Capmul MCM, Capmul PG-12, Captex 355, гелуцир, витамин Е, TGPS или другой приемлемый эмульгатор; и/или g) агент, увеличивающий всасывание соединения, такой как циклодекстрин, гидроксипропилциклодекстрин, ПЭГ400, ПЭГ200.
[179] Для получения фармацевтических композиций из соединений, описанных в настоящей заявке, инертные фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими. Твердые препараты включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, крахмальные капсулы и суппозитории. Порошки и таблетки могут содержать от примерно 5 до примерно 95 процентов активного ингредиента. Подходящие твердые носители известны в данной области техники и включают, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар или лактозу. Таблетки, порошки, капсулы или крахмальные капсулы можно применять в качестве твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способы получения различных композиций можно найти в A. Gennaro (ред.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-е издание, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
[180] Жидкие составы включают растворы, суспензии и эмульсии, например, водные растворы или растворы вода-пропиленгликоль для парентеральной инъекции или пероральные растворы, суспензии и эмульсии с добавлением подсластителей и замутняющих агентов. Жидкие составы также могут включать растворы для интраназального введения.
[181] Жидкие, в частности инъецируемые, композиции можно получать, например, путем растворения, диспергирования и т.д. Например, предложенное соединение растворяют или смешивают с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как, например, вода, солевой раствор, водная декстроза, глицерин, этанол и т.д., для получения таким образом инъецируемого изотонического раствора или суспензии. Для увеличения растворимости предложенных соединений можно применять белки, такие как альбумин, частицы хиломикронов или сывороточные белки.
[182] Парентеральное введение путем инъекции в общем случае применяют в случае подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекции и инфузии. Инъецируемые препараты можно получать в виде традиционных форм, таких как жидкие растворы или суспензии, или твердых форм, подходящих для растворения в жидкости перед введением в виде инъекции.
[183] Препараты в виде аэрозолей, подходящие для ингаляции, могут включать растворы и твердые вещества в порошковой форме, которые могут присутствовать в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный прессованный газ, например, азот.
[184] Также включены твердые препараты, которые необходимо превращать незадолго перед применением в жидкие препараты, предназначенные для перорального или парентерального введения. Указанные жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.
[185] Соединения согласно настоящему изобретению также можно доставлять чрескожно. Чрескожные композиции могут иметь форму кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий, и их можно включать в состав чрескожного пластыря, имеющего тип матрицы или резервуара, что является традиционным вариантом для указанной задачи в данной области техники.
[186] Предложенные соединения также можно вводить в состав суппозитория. который можно получать из жирных эмульсий или суспензий с применением полиалкиленгликолей, таких как пропиленгликоль, в качестве носителя.
[187] Предложенные соединения также можно вводить в составе систем доставки в виде липосом, таких как небольшие моноламеллярные везикулы, крупные униламеллярные везикулы и полиламеллярные везикулы. Липосомы можно получать из различных фосфолипидов, содержащих холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. В некоторых вариантах реализации пленку липидных компонентов гидратируют водным раствором лекарственного средства для получения слоя липида, в котором инкапсулировано лекарственное средство, согласно описанию патента США №5262564.
[188] Предложенные соединения также можно доставлять с применением моноклональных антител в качестве отдельных носителей, с которыми связаны предложенные соединения. Предложенные соединения также можно связывать с растворимыми полимерами, применяемыми в качестве носителей для направленной доставки лекарственного средства. Указанные полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимеры пирана, полигидроксипропилметакриламид-фенол, полигидроксиэтиласпанамид-фенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный остатками пальмитоила. Кроме того, предложенные соединения можно связывать с классом биоразлагаемых полимеров, подходящих для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, с полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. В одном из вариантов реализации предложенные соединения не связаны посредством ковалентной связи с полимером, например, с полимером на основе коликарбоновой кислоты или полиакрилатом.
[189] Если состав содержит фиксированную дозу, то в указанных комбинированных продуктах применяют соединения согласно настоящему изобретению в диапазоне дозировок, описанном в настоящей заявке, или известном специалистам в данной области техники.
[190] Так как соединения согласно настоящему изобретению предназначены для применения в фармацевтических композициях, специалистам в данной области техники должно быть понятно, что они могут быть обеспечены в по существу чистых формах, например, имеющих чистоту по меньшей мере 60%, чаще по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 85% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 98% (масс./масс.).
[191] Фармацевтический препарат может иметь вид стандартной лекарственной формы. В указанной форме препарат разделен на стандартные дозы, имеющие подходящий размер, содержащие соответствующие количества активного компонента, например, количество, которое является эффективным для решения желаемой задачи.
[192] Количество активного компонента в стандартной дозе препарата можно изменять или регулировать в диапазоне от примерно 1 мг до примерно 1000 мг, от примерно 1 мг до примерно 500 мг, от примерно 1 мг до примерно 250 мг или от примерно 1 мг до примерно 25 мг в зависимости от конкретного применения.
[193] Схему лечения с применением предложенного соединения выбирают в соответствии с различными факторами, включая тип, вид, возраст, массу, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния, подвергающегося лечению; способ введения; функцию почек или печени пациента; и конкретное применяемое предложенное соединение. Лечащий врач или ветеринар, обладающий квалификацией в данной области, может легко определять и прописывать эффективное количество лекарственного средства, требуемое для предотвращения, сдерживания или блокировки прогрессирования состояния.
[194] Фактическая применяемая дозировка может быть различной в зависимости от требований пациента и тяжести состояния, подвергающегося лечению. Определение подходящей схемы введения в конкретном случае входит в рамки компетенции специалистов в данной области техники. Для удобства при необходимости общую дневную дозировку можно разделять и вводить по частям в течение дня.
[195] Количество и частоту введения соединений согласно настоящему изобретению и/или их фармацевтически приемлемых солей можно регулировать в соответствии с выбором лечащего врача, принимая во внимание такие факторы, как возраст, состояние и размер пациента, а также тяжесть симптомов, подвергающихся лечению. Эффективные вводимые количества предложенных соединений, если их применяют для обеспечения указанного действия, находятся в диапазоне от примерно 0,5 мг до примерно 5000 мг предложенного соединения, требуемого для лечения состояния. Композиции, предназначенные для применения in vivo или in vitro, могут содержать предложенное соединение в количестве, составляющем примерно 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 или 5000 мг или находящемся в диапазоне от одного количества до другого количества, приведенного в списке доз. Типовая рекомендованная дневная схема лечения в случае перорального введения может включать введение дозировки в диапазоне от примерно 1 мг/день до примерно 500 мг/день или от 1 мг/день до 200 мг/день в виде двух-четырех отдельных доз.
[196] Соединения формулы I-IV могут образовывать соли, которые также включены в объем настоящего изобретения. Следует понимать, что описание соединения, имеющего определенную формулу, включает и его соли, если не указано иное.
[197] Типовые соли присоединения кислот включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты. пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные как тозилаты) и т.д. Кроме того, кислоты, которые в общем случае рассматривают как подходящие для получения фармацевтически приемлемых солей основных фармацевтических соединений, обсуждают, например, в Р. Stahl et al, Camille G. (ред.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; и The Orange Book (Управление по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США, Washington, D.C., интернет-сайт). Содержание указанных работ включено в настоящую заявку посредством ссылок.
[198] Типовые соли оснований включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли органических оснований (например, органических аминов), таких как дициклогексиламины, трет-бутиламины, и соли аминокислот, таких как аргинин, лизин и т.д. Основные азотсодержащие группы можно превращать в четвертичные с применением агентов, таких как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил- и бутил-хлориды, -бромиды и -йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил- и дибутилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил- и стеарил-хлориды, -бромиды и -йодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенэтилбромиды) и т.д.
[199] Предполагается, что все указанные соли кислот и соли оснований представляют собой фармацевтически приемлемые соли, включенные в объем настоящего изобретения, и все соли кислот и соли оснований рассматривают как эквивалентные свободным формам соответствующих соединений для задач настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
[200] Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами и схемами синтеза, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем или сущность настоящего изобретения конкретными способами, описанными в настоящей заявке. Следует понимать, что примеры предложены для иллюстрации определенных вариантов реализации и не ограничивают объем изобретения. Также следует понимать, что можно применять различные другие варианты реализации, модификации и эквиваленты, не выходящие за рамки сущности настоящего изобретения и/или объема прилагаемой формулы изобретения, которые могут быть доступны специалистам в данной области техники.
[201] Схемы синтеза приведены для раскрытия синтеза определенных соединений, описанных в настоящей заявке. Также описаны способ и результаты исследования ингибирования бромодомена семейства BET и действия в отношении пролиферации раковой клеточной линии.
Определения, используемые на следующих схемах и в настоящем описании:
Ac2O ангидрид уксусной кислоты
Boc трет-бутоксикарбонил
ДХЭ 1,2-дихлорэтан
ДХМ дихлорметан или метиленхлорид
DIPEA N,N-диизопропилэтиламин
DMAP 4-(диметиламино)пиридин
ДМФ N,N-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
DPPA дифенилфосфорилазид
dppf бис(дифенилфосфино)ферроцен
Et3N триэтиламин
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
ч часы
HATU гексафторфосфат 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония
HCl хлороводород
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
(i-Pr)2NEt N,N-диизопропилэтиламин
ЖХ/МС жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
K2CO3 карбонат калия
МС масс-спектрометрия
NBS N-бромсукцинимид
Ph3P трифенилфосфин
PhCHO бензальдегид
Pd2(dba)3 трис(дибензилиденацетон)дипалладий
p-TsOH пара-толуолсульфокислота
КТ комнатная температура
ТФУА ангидрид трифторуксусной кислоты
ТГФ тетрагидрофуран
XPhos 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил
Материалы
[202] Если не указано иное, все вещества получали у коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки. Безводные растворители получали в Sigma-Aldrich (Milwaukee, WI) и использовали непосредственно без очистки. Все взаимодействия с применением реагентов, чувствительных к воздуху или влаге, проводили в атмосфере азота.
[203] Если не указано иное, очистку ВЭЖХ, инициируемую в определенном диапазоне масс, и/или определение чистоты путем масс-спектрометрии и масс-спектрометрию низкого разрешения проводили с использованием: (1) системы сверхэффективной жидкостной хроматографии (СВЭЖХ) Waters Acquity (система СВЭЖХ Waters Acquity, оборудованная устройством распределения образцов и масс-спектрометром Waters Micromass ZQ), детектирование в УФ диапазоне при 220 нм при ионизации распылением низкорезонансных электронов (ИЭР) в режиме детектирования положительных ионов (колонка: Acquity UPLC ВЕН C18, 1,7 мкм, 2,1Х50 мм; градиент: 5-100% растворителя В (95/5/0,09%: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) в растворителе А (95/5/0,1%: 10 мМ формиат аммония/ацетонитрил/муравьиная кислота) в течение 2,2 мин, затем 100-5% растворителя В в растворителе А в течение 0,01 мин, затем выдерживали 5% растворителя В в растворителе А в течение 0,29 мин), или (2) системы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) Waters HT2790 Alliance (детектор PDA Waters 996 и масс-спектрометр Waters ZQ Single Quad), детектирование в УФ диапазоне при 220 нм и 254 нм при ионизации распылением низкорезонансных электронов в режиме детектирования положительных/отрицательных ионов (ИЭР) (колонка: XBridge Phenyl или С18, 5 мкм, 4,6×50 мм; градиент: 5-95% растворителя В (95% метанола/5% воды и 0,1% муравьиной кислоты) в растворителе А (95% воды/5% метанола и 0,1% муравьиной кислоты) в течение 2,5 мин, затем выдерживали при 95% растворителя В в растворителе А в течение 1 мин (только МС для определения чистоты и МС низкого разрешения)).
Пример 1: промежуточное соединение 1 - (2S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
Стадия 1. Гидрохлорид 8-хлор-5-метокси-2-метилхинолина
[204] В 1000 мл 3-горлую круглодонную колбу помещали 2-хлор-5-метоксианилин (50 г, 317 ммоль), н-бутанол (120 мл), концентрированную хлороводородную кислоту (37%, 90 мл) и хлоранил (тетрахлор-1,4-бензохинон) (78 г, 317 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при 100°С на масляной бане. По каплям добавляли раствор (Е)-кротонового альдегида (28,9 мл, 349 ммоль) в н-бутаноле (50 мл) в течение 1 часа. Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при 100°С на масляной бане, а затем охлаждали до 70°С. Добавляли тетрагидрофуран (650 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 70°С, а затем охлаждали до 0°С. Полученный осадок выдерживали при 0-5°С в течение 1 часа. Фильтровали смесь, промывали твердые вещества холодным (примерно 0°С) ТГФ (2×350 мл), а затем сушили в печи с получением гидрохлорида 8-хлор-5-метокси-2-метилхинолина (83,0 г, 74%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, m/z): 208 [М+Н]+.
Стадия 2. 5-метокси-2-метилхинолин
[205] В 1000 мл круглодонную колбу помещали гидрохлорид 8-хлор-5-метокси-2-метилхинолина (50,0 г, 204,8 ммоль), метанол (300 мл), водный раствор гидроксида натрия (3М, 205 мл) и 10% палладий на подложке активированного угля (25 г). Систему продували газообразным водородом и полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через подложку с Celite и концентрировали в вакууме для удаления большей части метанола. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2×2000 мл). Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом 0-20% смесями этилацетат/петролейный эфир) с получением 5-метокси-2-метилхинолина (36 г, 63%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, m/z): 174 [М+Н]+.
Стадия 3. (2S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (промежуточное соединение 1)
[206] В 30 мл реактор из нержавеющей стали с внутренним стеклянным покрытием, оборудованный вкладышем магнитной мешалки, помещали 5-метокси-2-метилхинолин (4,0 г, 23,1 ммоль), Ru(OTf)(η6-гексаметилбензол)((S,S)-TsDPEN) ([N-[(1S,2S)-2-(амино-κN)-1,2-дифенилэтил]-4-метилбензолсульфонамидато-κN][(1,2,3,4,5,6-η)-1,2,3,4,5,6-гексаметилбензол](1,1,1-трифторметансульфонато-κO)рутений, получали согласно способу, описанному в J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 9878-9891) (0,100 г, 0,13 ммоль) и метанол (10 мл). Закрывали реактор и нагнетали газообразный водород под давлением 50 атм, после чего стравливали до 1 атм. После трехкратного повторения указанной процедуры в реактор нагнетали водород до достижения 50 атм. Полученную смесь перемешивали при указанном давлении водорода в течение 24 часов при комнатной температуре. После осторожного стравливания водорода концентрировали реакционную смесь в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом 0-20% смесями этилацетат/петролейный эфир) с получением (2S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (4,0 г, 98%, э.и. >99%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, m/z): 178 [М+Н]+.
Пример 2: промежуточное соединение 1 - соль HCl. Гидрохлорид (2S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина
Стадия 1. (2S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
[207] В 2 л трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную верхнеприводной мешалкой, термопарой и подводом азота, помещали метанол (1350 мл) и муравьиную кислоту (51,8 мл, 13,50 ммоль). Колбу погружали в баню лед-вода и после достижения внутренней температуры 13°С медленно добавляли триэтиламин (75 мл, 540 ммоль), что приводило к повышению внутренней температуры до 21°С. Затем за один раз добавляли 5-метокси-2-метилхинолин (58,47 г, 338 ммоль) и полученный раствор охлаждали до 0°С. Наконец, за один раз добавляли Cp*RhCl[(S,S)-TsDPEN] ([N-[(1S,2S)-2-(амино-κN)-1,2-дифенилэтил]-4-метилбензолсульфонамидато-κN]хлор[(1,2,3,4,5-η)-1,2,3,4,5-пентаметил-2,4-циклопентадиен-1-ил]родий, получали согласно способу, описанному в Org. Lett. 1999, 1, 841) (2,157 г, 3,38 ммоль). Оставляли ледяную баню медленно нагреваться. Через 22 часа (внутренняя температура = 17°С) в реакционную смесь добавляли дополнительное количество муравьиной кислоты (12,95 мл, 338 ммоль). Темный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. По прошествии всего 5 дней концентрировали раствор при пониженном давлении. Концентрированную реакционную смесь перерастворяли в этилацетате (примерно 750 мл) и дважды промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (250 мл, затем 100 мл) и, наконец, 5% водным раствором хлорида натрия (100 мл). Экстракт в этилацетате концентрировали при пониженном давлении с получением 64,7 г темного густого остатка. Анализ хиральной ВЭЖХ показывал, что вещество имело оптическую чистоту э.о. 97,2:2,8 (э.и. 94,4%). (способ хиральной ВЭЖХ: колонка: ODH; способ: ODH 98% гексан, 2% IPA; УФ: 254; расход: 0,5 мл/мин). Неочищенный (S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (59,8 г, 338 ммоль, выход 100%) использовали без дополнительной очистки для получения соли (предполагаемый выход 100%). МС (ИЭР, m/z): 178 [М+Н]+.
Стадия 2. Гидрохлорид (2S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (промежуточное соединение 1 - соль HCl)
[208] В 500 мл трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную вкладышем магнитной мешалки и термопарой, помещали этанол (160 мл) и охлаждали раствор до 0°С. Медленно добавляли ацетилхлорид (26,4 мл, 372 ммоль) в течение 45 минут, поддерживая внутреннюю температуру ниже 8°С. Удаляли ледяную баню и оставляли раствор HCl (~2М) нагреваться примерно на 30 минут (внутренняя температура = 15°С).
[209] В 1 л трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную верхнеприводной мешалкой, термопарой и подводом азота, помещали раствор неочищенного (S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (59,9 г, 338 ммоль) в этилацетате (600 мл). Затем в полученный раствор добавляли свежеприготовленный раствор HCl (примерно 2М в этаноле, 86 мл, 372 ммоль) при 17°С. По мере добавления раствора HCl смесь сначала становилась мутной, но после завершения добавления превращалась в прозрачный раствор. Внутренняя температура повышалась до 26°С. Прозрачный раствор перемешивали при температуре окружающей среды, и через 10-15 минут образовывался зернистый осадок. Суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4,5 часа, затем фильтровали через 600 мл стеклянную воронку Бюхнера. Колбу и твердые вещества промывали свежим этилацетатом, фильтровали и сушили на фильтре при вакуумировании и положительном давлении азота с получением гидрохлорида (S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (64,43 г, 89%) в виде кремового легкосыпучего зернистого твердого вещества. Анализ хиральной ВЭЖХ показывал, что соль имела хиральную чистоту э.о. 98,9:1,1 (э.и. 97,8%). (Способ хиральной ВЭЖХ: колонка: ODH; способ: ODH 98% гексан 2% IPA; УФ: 254, расход: 0,5 мл/мин). МС (ИЭР. m/z): 178 [М+Н]+.
Пример 3: промежуточное соединение 2 - (2S)-6-бром-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ол
Стадия 1а. (2S)-1-циклопропанкарбонил-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
[210] В 1000 мл 3-горлую круглодонную колбу помещали (2S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (47,41 г, 267,5 ммоль), дихлорметан (500 мл) и пиридин (38 мл). По каплям добавляли циклопропанкарбонилхлорид (28,4 г, 271,7 ммоль) при перемешивании при 0°С и полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 0°С. Реакционную смесь выливали в 400 мл смеси вода/лед, а затем промывали 2н. хлороводородной кислотой (1×100 мл) и солевым раствором (3×300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 0-15% смесями этилацетат/петролейный эфир) с получением (2S)-1-циклопропанкарбонил-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (64,6 г, 98%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, m/z): 246 [М+Н]+.
Стадия 2а. (2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ол
[211] В 1000 мл круглодонную колбу помещали (2S)-1-циклопропанкарбонил-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (15,0 г, 61,2 ммоль) и дихлорметан (300 мл). По каплям добавляли раствор трибромида бора (1М в дихлорметане, 308 мл, 308 ммоль) при 0°С и полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при 0°С. Затем реакционную смесь выливали в 500 мл смеси вода/лед и экстрагировали дихлорметаном (2×500 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 0-80% смесями этилацетат/петролейный эфир) с получением (2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ола (9,4 г, 66%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, m/z): 232 [М+Н]+.
Стадия 1b. Гидробромид (S)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ола
[212] В 500 мл круглодонную колбу, оборудованную нагревательным кожухом и верхнеприводной мешалкой, помещали гидрохлорид (S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (20 г, 94 ммоль), затем бромоводородную кислоту (48%, 154 мл, 1361 ммоль). Смесь нагревали до 100°С, и быстро проходило взаимодействие, при этом бромметан удаляли через неохлажденный обратный холодильник. Через 1 час из раствора осаждались твердые вещества. Взаимодействие завершалось через 10 часов при 100°С, и смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды при перемешивании на ночь. Реакционную смесь помещали на ледяную баню и перемешивали в течение 2 часов при 0-5°С. Фильтровали полученную белую суспензию и реактор и твердые вещества промывали 20 мл ледяной воды. Осадок сушили на воронке Бюхнера в атмосфере азота с получением гидробромида (S)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ола (21,71 г, 95%) в виде белого порошка. МС (ИЭР, m/z): 164 [М+Н]+.
Стадия 2b. (2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ол
[213] В 1000 мл круглодонную колбу, оборудованную подводом азота, верхнеприводной мешалкой, капельной воронкой и термопарой, помещали гидробромид (S)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ола (20 г, 82 ммоль), затем безводный ДМФ (109 мл) и пиридин (19,8 мл, 246 ммоль). По каплям добавляли циклопропанкарбонилхлорид (7,43 мл, 82 ммоль) в течение 30 минут, поддерживая температуру ниже 20°С, на бане с холодной водой. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часа при температуре окружающей среды. Реактор охлаждали до 0°С на ледяной бане и по каплям добавляли 0,29М водный раствор HCl (315 мл) в течение 15 минут. Суспензию перемешивали в течение 90 минут на ледяной бане, после чего фильтровали. Реактор и осадок промывали 25 мл ледяной воды. Осадок сушили в атмосфере азота на воронке Бюхнера с получением (2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ола
[214] (17,16 г, 91%) в виде беловатого порошка. МС (ИЭР, m/z): 232 [М+Н]+.
Стадия 3. (2S)-6-бром-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ол (промежуточное соединение 2)
[215] В 1000 мл 3-горлую круглодонную колбу, продутую и выдерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали (2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ол (4,0 г, 17,3 ммоль) в ацетонитриле (600 мл) и дихлорметане (150 мл). Раствор охлаждали до -10°С и по каплям добавляли раствор N-бромсукцинимида (3,08 г, 17,3 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) в течение 3 часов. Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при -10°С, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 0-20% смесями этилацетат/петролейный эфир) с получением (2S)-6-бром-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ола (3,6 г, 68%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, m/z): 310, 312 [М+Н]+.
Пример 4: промежуточное соединение 3. (S)-1-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
Стадия 1. 2-йод-3-нитрофенол
[216] В 1 л трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную верхнеприводной мешалкой, термопарой и подводом азота, помещали 2-амино-3-нитрофенол (17,5 г, 114 ммоль), ДМСО (280 мл) и 30% серную кислоту (280 мл, 1575 ммоль). Темный красно-оранжевый раствор нагревали до 50°С. Через 45 минут нагревание прекращали и раствор охлаждали до 3°С (после охлаждения раствора до 13°С образовывался осадок). Затем в суспензию медленно добавляли раствор нитрита натрия (10,97 г, 159 ммоль) в воде (35 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°С; добавление занимало примерно 5-7 минут. Раствор перемешивали при 0°С. Через 1 час медленно добавляли раствор йодида калия (52,8 г, 318 ммоль) в воде (105 мл) в течение 5 минут. Через 1 час удаляли ледяную баню и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (1×800 мл и 1×400 мл). Объединенные экстракты в метил-трет-бутиловом эфире промывали 20% водным раствором тиосульфата натрия (2×200 мл), затем 5% водным раствором хлорида натрия (2×200 мл). Концентрировали органический экстракт при пониженном давлении. Добавляли толуол (200 мл), а затем удаляли при пониженном давлении с получением 2-йод-3-нитрофенола (30,2 г, 100%) в виде коричневого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,44 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,37 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,24 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 5,97 (шир., 1Н) ppm.
Стадия 2. 2-йод-1-(метоксиметокси)-3-нитробензол
[217] В 200 мл круглодонную колбу, оборудованную вкладышем магнитной мешалки, помещали этилацетат (37 мл), диметоксиметан (12,25 мл, 137 ммоль) и ацетат цинка (2,51 мг, 0,014 ммоль). Затем медленно добавляли ацетилхлорид (9,73 мл, 137 ммоль) в течение 20 минут. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем указанный раствор хлорметил-метилового эфира добавляли в раствор 2-йод-3-нитрофенола (30,2 г, 114 ммоль) в N,N-диметилформамиде (170 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°С и медленно обрабатывали диизопропилэтиламином (49,8 мл, 285 ммоль) в течение 20 минут. Оставляли ледяную баню и реакционную смесь перемешивали в течение ночи, за это время ледяная баня медленно нагревалась. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и разделяли в воде (340 мл) и этилацетате (500 мл). Отделяли органический слой и промывали полунасыщенным раствором бикарбоната натрия (1×340 мл) и 5% водным раствором хлорида натрия (1×340 мл, затем 1×200 мл). Затем органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением темно-коричневого густого остатка (33,6 г), который кристаллизовался при стоянии. Неочищенный продукт растворяли в небольшом количестве дихлорметана и очищали путем фильтрования через подложку с силикагелем (14 см (d) × 6 см (h), элюируя смесями 3:2 гексаны-дихлорметан) с получением 2-йод-1-(метоксиметокси)-3-нитробензола (30,2 г, 86%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,39 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,34 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,25 (dd, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,52 (s, 3H) ppm.
Стадия 3. (R)-4-(2-(метоксиметокси)-6-нитрофенил)бут-3-ин-2-ол
[218] В 100 мл двухгорлую круглодонную колбу, оборудованную вкладышем магнитной мешалки, помещали 2-йод-1-(метоксиметокси)-3-нитробензол (5,0 г, 16,18 ммоль), йодид меди(I) (0,154 г, 0,809 ммоль), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,284 г, 0,404 ммоль), N,N-диметилацетамид (25 мл) и триэтиламин (9,02 мл, 64,7 ммоль). Через темный оранжевый раствор несколько минут продували азот, а затем добавляли (R)-бут-3-ин-2-ол (1,33 мл, 17,0 ммоль), что приводило к значительному осветлению раствора. Затем раствор нагревали до 70°С в течение 10 часов, после чего нагревание прекращали и реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ. После перемешивания при КТ в течение 10 часов реакционную смесь разбавляли изопропилацетатом и промывали водой (50 мл), насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и 5% водным раствором хлорида натрия (2×50 мл). Концентрировали органический слой при пониженном давлении с получением темно-коричневого густого остатка (4,7 г). Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (элюировали смесями 2:1 гексаны-этилацетат, затем 3:2 гексаны-этилацетат и, наконец, 1:1 гексаны-этилацетат) с получением (R)-4-(2-(метоксиметокси)-6-нитрофенил)бут-3-ин-2-ола (2,1 г, 52%). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 274 [М+23]+.
Стадия 4. (R)-4-(2-амино-6-(метоксиметокси)фенил)бутан-2-ол
[219] В 400 мл реактор Парра, в который помещали (R)-4-(2-(метоксиметокси)-6-нитрофенил)бут-3-ин-2-ол (2,9 г, 11,54 ммоль), метанол (58 мл) и 10% палладий на углеродной подложке (50% водный, 1,228 г, 0,577 ммоль), нагнетали 39 psig (269 кПа изб.) водорода, а затем встряхивали. Водород быстро расходовался, и в течение 15 минут давление падало до 0 psig. Реактор снова нагнетали до 39 psig (269 кПа изб.) и продолжали встряхивать. Давление падало примерно до 20 psig (138 кПа изб.) в течение следующих 15 минут и стабилизировалось. Реактор снова нагнетали до 34 psig (234 кПа изб.) и выдерживали, продолжая встряхивать, в течение 2 часов. Смесь продували азотом, а затем фильтровали через подложку с Celite. Реактор и катализатор промывали метанолом и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Добавляли толуол и концентрировали смесь с получением (R)-4-(2-амино-6-(метоксиметокси)фенил)бутан-2-ола (2,60 г, 100%) в виде темно-желтого густого остатка, который использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 248 [М+23]+.
Стадия 5. (R)-N-(2-(3-гидроксибутил)-3-(метоксиметокси)фенил)ацетамид
[220] Раствор неочищенного (R)-4-(2-амино-6-(метоксиметокси)фенил)бутан-2-ола (2,60 г, 11,54 ммоль) и пиридина (2,80 мл, 34,6 ммоль) в дихлорметане (52 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали ангидридом уксусной кислоты (1,14 мл, 12,1 ммоль). Удаляли ледяную баню и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 45 минут раствор промывали 5% водным раствором хлорида натрия (2×20 мл), а затем концентрировали при пониженном давлении. Добавляли толуол (примерно 100 мл) и концентрировали смесь. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом 25-100% смесями этилацетат-гексаны) с получением (R)-N-(2-(3-гидроксибутил)-3-(метоксиметокси)фенил)ацетамида (2,7 г, 88%) в виде бледно-желтого сиропа. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 290 [М+23]+.
Стадия 6. (R)-4-(2-ацетамидо-6-(метоксиметокси)фенил)бутан-2-илметансульфонат
[221] Раствор (R)-N-(2-(3-гидроксибутил)-3-(метоксиметокси)фенил)ацетамида (4,0 г, 14,96 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) обрабатывали триэтиламином (3,13 мл, 22,44 ммоль) и охлаждали до 0°С. Медленно добавляли метансульфонилхлорид (1,46 мл, 18,7 ммоль), и немедленно образовывался осадок. Суспензию перемешивали при 0°С. Через 3 часа реакционную смесь разбавляли этилацетатом и выливали в 5% водный раствор хлорида натрия (50 мл). Разделяли слои и органический слой дополнительно промывали 5% водным раствором хлорида натрия (40 мл). Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом и концентрировали объединенные органические слои при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле (50-75 мл), который затем удаляли при пониженном давлении с получением (R)-4-(2-ацетамидо-6-(метоксиметокси)фенил)бутан-2-илметансульфоната (5,17 г, 100%) в виде янтарного сиропа. Неочищенный остаток использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 250 [М-95]•+.
Стадия 7. (S)-1-(5-(метоксиметокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанон
[222] (R)-4-(2-ацетамидо-6-(метоксиметокси)фенил)бутан-2-илметансульфонат (3,39 г, 9,8 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (34 мл). Раствор охлаждали до 0°С и за один раз добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,510 г, 12,74 ммоль). Удаляли ледяную баню и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 часа реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане и медленно разбавляли водой (40 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом. Отделяли органический слой и промывали 5% водным раствором хлорида натрия (2×40 мл). Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом и концентрировали объединенные органические экстракты при пониженном давлении с получением темно-янтарного густого остатка (3,9 г). Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесями 2:1 гексаны-этилацетат, затем 3:2 гексаны-этилацетат) с получением (S)-1-(5-(метоксиметокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанона (1,74 г, 71%) в виде темного желто-оранжевого густого остатка. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 250 [M+1]+.
Стадия 8. (S)-1-(5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанон
[223] Раствор (S)-1-(5-(метоксиметокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанона (1,6 г, 6,42 ммоль) в метаноле (16 мл) обрабатывали концентрированной хлороводородной кислотой (1,0 мл, 12,8 ммоль) при КТ. Раствор нагревали до 50°С в течение 90 минут. Нагревание прекращали и раствор оставляли медленно охлаждаться до комнатной температуры на ночь. Удаляли метанол при пониженном давлении и остаток разделяли в дихлорметане и воде. Отделяли водный слой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ацетонитриле (примерно 20-30 мл), а затем концентрировали при пониженном давлении с получением (S)-1-(5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанона (1,23 г, 93%) в виде беловато-бежевого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 206 [М+1]+.
Стадия 9. (S)-1-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанон (промежуточное соединение 3)
[224] Раствор (S)-1-(5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанона (1,2 г, 5,85 ммоль) в ацетонитриле (24 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали, добавляя за один раз N-бромсукцинимид (1,041 г, 5,85 ммоль). Раствор сначала приобретал темную желто-оранжевую окраску, затем в течение 10-15 минут тускнел и становился бледно-оранжевым. Через 30 минут концентрировали раствор при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесями 8:1 дихлорметан-этилацетат, затем 7:1 дихлорметан-этилацетат) с получением (S)-1-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанона (1,37 г, 82%). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 284, 286 [M+1]+.
[225] Промежуточное соединение 3 также можно синтезировать из (2S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина согласно способу, применяемому для синтеза (2S)-6-бром-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ола, путем замены циклопропанкарбонилхлорида на ацетилхлорид. МС: (ИЭР, m/z): 284, 286 [M+H]+.
Пример 5: промежуточное соединение 4. Метил-(S)-6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[226] Метил-(S)-6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали согласно способу получения (S)-1-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанона путем замены ацетилхлорида на метилхлорформиат на стадии 5 или из (2S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина согласно способу, применяемому для синтеза (2S)-6-бром-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ола, путем замены циклопропанкарбонилхлорида на метилхлорформиат. МС: (ИЭР, m/z): 300, 302 [М+Н]+.
Пример 6: промежуточные соединения 5 и 6. Рацемат 2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (5) и рацемат 6-бром-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (6)
Стадия 1. 3-амино-4-хлорфенол
[227] В 100 мл круглодонную колбу, оборудованную вкладышем магнитной мешалки, помещали 4-хлор-3-нитрофенол (6,0 г, 34,6 ммоль) и уксусную кислоту (60 мл). Добавляли порошок железа (325 меш) (19,31 г, 346 ммоль) и смесь грели при 100°С в течение 30 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (40 мл). Затем смесь фильтровали через подложку с Celite и промывали водой. Затем фильтрат экстрагировали этилацетатом и концентрировали объединенные экстракты при пониженном давлении. К фильтрату добавляли гептан (примерно 100 мл), а затем упаривали при пониженном давлении для удаления остаточной уксусной кислоты и воды. Повторяли указанную операцию. Остаток растворяли в ацетонитриле и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендировали в гептане и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-амино-4-хлорфенола (4,38 г, 88%) в виде бледно-пурпурного/янтарного твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 144 [М+1].
Стадия 2. 2-хлор-5-феноксианилин
[228] В высушенную феном 100 мл круглодонную колбу, оборудованную вкладышем магнитной мешалки, помещали фосфат калия (5,91 г, 27,9 ммоль), пиколиновую кислоту (0,171 г, 1,393 ммоль), йодид меди(I) (0,133 г, 0,697 ммоль), 3-амино-4-хлорфенол (2,0 г, 13,93 ммоль), диметилсульфоксид (27,9 мл) и йодбензол (3,41 г, 16,72 ммоль). Полученную смесь нагревали до 80°С. Через 15 часов реакционную смесь обрабатывали водными растворами с получением неочищенного продукта, который затем очищали путем флэш-хроматографии с получением чистого 2-хлор-5-феноксианилина (2,61 г, 85%). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 220 [М+1].
Стадия 3. 8-хлор-2-метил-5-феноксихинолин
[229] В 50 мл круглодонную колбу, оборудованную вкладышем магнитной мешалки, помещали 2-хлор-5-феноксианилин (1,25 г, 5,69 ммоль), хлоранил (1,399 г, 5,69 ммоль), н-бутанол (5 мл) и концентрированную хлороводородную кислоту (1,61 мл, 19,3 ммоль). Смесь нагревали до 100°С, а затем медленно добавляли раствор (E)-бут-2-еналя (0,566 мл, 6,83 ммоль) в н-бутаноле (2 мл) в течение 5 минут. Смесь превращалась в темно-янтарный/коричневый раствор. Через 45 минут нагревание прекращали. После охлаждения раствор разбавляли ТГФ (30 мл). Затем концентрировали раствор при пониженном давлении для удаления ТГФ. Добавляли этилацетат, и образовывался осадок. Суспензию перемешивали в течение 15 минут, а затем фильтровали. Твердые вещества промывали этилацетатом и сушили с получением 1,9 г темного желто-коричневого твердого вещества. Полученное вещество суспендировали в 25 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия и интенсивно перемешивали суспензию в течение 30 минут, а затем фильтровали. Твердые вещества тщательно промывали водой и сушили с получением 8-хлор-2-метил-5-феноксихинолина (0,95 г, 62%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 270 [M+1].
Стадия 4. 2-метил-5-феноксихинолин
[230] В реактор Парра помещали 8-хлор-2-метил-5-феноксихинолин (0,93 г, 3,45 ммоль), метанол (20 мл) и 3М водный раствор гидроксида натрия (3,79 мл, 11,38 ммоль). Реактор продували азотом и добавляли 10% палладий на углеродной подложке (0,5 г, 0,470 ммоль). Затем смесь встряхивали в атмосфере водорода (30 psig (207 кПа изб.)). Через 4,5 часа смесь фильтровали через подложку с Celite. Реактор и подложку фильтра промывали метанолом. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Затем остаток разделяли в этилацетате и 5% водном растворе хлорида натрия (25 мл). Разделяли слои и органический слой снова промывали 5% водным раствором хлорида натрия (25 мл). Водные промывочные растворы однократно экстрагировали этилацетатом и концентрировали объединенные экстракты с получением неочищенного 2-метил-5-феноксихинолина (0,82 г, 101%) в виде бледного желто-оранжевого густого остатка, который использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 236 [M+1].
Стадия 5. Рацемат 2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (промежуточное соединение 5)
[231] В стеклянную пробирку с завинчивающейся крышкой, оборудованную вкладышем магнитной мешалки, помещали 2-метил-5-феноксихинолин (0,05 г, 0,213 ммоль), метанол (1 мл) и хлорид никеля(II) (4,96 мг, 0,038 ммоль). По частям добавляли боргидрид натрия (0,032 г, 0,850 ммоль) в течение 30 секунд при КТ. Реакционная смесь становилась темно-пурпурной (практически черной), наблюдали выделение теплоты. Через 10 минут концентрировали реакционную смесь в токе азота. Затем остаток обрабатывали 1н. водным раствором гидроксида натрия (1 мл) и дихлорметаном (2-3 мл). Полученную эмульсию фильтровали через подложку с Celite и промывали этилацетатом. Концентрировали фильтрат с получением рацемата 2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (0,051 г) в виде бледно-желтого густого остатка. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 240 [M+1].
Стадия 6. Рацемат 6-бром-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (промежуточное соединение 6)
[232] В 50 мл круглодонную колбу, оборудованную вкладышем магнитной мешалки и термопарой, помещали рацемат 2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (0,574 г, 2,399 ммоль) и ацетонитрил (11,5 мл). Раствор охлаждали до 0°С и за один раз добавляли N-бромсукцинимид (0,427 г, 2,399 ммоль). Раствор становился желтым, и внутренняя температура повышалась до 5°С, после чего снижалась до 0°С. Через 10 минут добавляли дополнительное количество N-бромсукцинимида (0,021 г, 0,120 ммоль). Еще через 10 минут реакционную смесь удаляли с ледяной бани и концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток разделяли в этилацетате и 10% водном растворе карбоната натрия. Разделяли слои и слой в этилацетате промывали 5% водным раствором хлорида натрия (10 мл) и концентрировали с получением желтой маслянистой жидкости (0,81 г). Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесями 12:1 гексаны-этилацетат, затем 10:1 гексаны-этилацетат) с получением рацемата 6-бром-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (0,60 г, 79%) в виде бесцветного густого остатка. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 318, 320 [M+1].
Пример 7: промежуточное соединение 7 - 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)тиетан-1,1-диоксид
[233] В 100 мл круглодонную колбу помещали 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,942 г, 4,85 ммоль), N,N-диметилформамид (20 мл) и карбонат цезия (3,16 г, 9,71 ммоль). Добавляли 3-бромтиетан-1,1-диоксид (0,925 г, 5,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем разделяли в этилацетате и воде. Отделяли водную фазу и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором и концентрировали с получением маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:5 этилацетат-гексаны) с получением 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)тиетан-1,1-диоксида (0,172 г, выход 12%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 299 [М+Н]+.
Пример 8: промежуточное соединение 8 - 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)тетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксид
[234] 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)тетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксид синтезировали из 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола и 4-бромтетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксида согласно способу, описанному выше для получения 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)тиетан-1,1-диоксида (промежуточное соединение 7). 13С ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 20,85 (s, 1C), 24,75 (s, 1C), 24,77 (s, 4C), 31,38 (s, 1C), 50,50 (s, 1C), 56,62 (s, 1C), 57,33 (s, 1C), 83,50 (s, 2C), 134,95 (s, 1C), 146,21 (s, 1C). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 327 [М+Н]+.
Пример 9: промежуточное соединение 9 - 8-фтор-5-метокси-2-метилхинолин
[235] 8-фтор-2-метокси-2-метилхинолин синтезировали из 2-фтор-5-метоксианилина (30,0 г, 213 ммоль) согласно способам, описанным выше для получения гидрохлорида 8-хлор-5-метокси-2-метилхинолина (промежуточное соединение 1, стадия 1), со следующими изменениями: Гидрохлоридную соль растворяли в дихлорметане (400 мл) и рН полученного раствора доводили до 8-9 насыщенным водным раствором карбоната калия. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 20% смесью этилацетат-петролейный эфир) с получением 8-фтор-2-метокси-2-метилхинолина (25,2 г, 62%) в виде желтого твердого вещества. MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 192 [М+Н]+.
Пример 10: промежуточное соединение 10 - (S)-8-фтор-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
[236] (S)-8-фтор-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин синтезировали из 8-фтор-5-метокси-2-метилхинолина согласно способам, описанным выше для получения (2S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (промежуточное соединение 1). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 196 [M+H]+.
Пример 11: промежуточное соединение 11 - (S)-(6-бром-8-фтор-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
[237] (S)-(6-бром-8-фтор-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон синтезировали из (S)-8-фтор-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина согласно способам, описанным выше для получения (2S)-6-бром-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ола (промежуточное соединение 2, стадии 1а, 2а и 3). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 328, 330 [М+Н]+.
[238] Следующие промежуточные соединения получали согласно способу, описанному выше для получения промежуточного соединения 11:
Пример 12: промежуточное соединение 12 - (S)-1-(6-бром-8-фтор-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[239] МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 302, 304 [М+Н]+.
Пример 13: промежуточное соединение 13 - (S)-метил-6-бром-8-фтор-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[240] МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 318, 320 [М+Н]+.
Пример 14; промежуточное соединение 14 - (S)-1-(6-бром-5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
Стадия 1. (3,4-дифторфенокси)триизопропилсилан
[241] В смесь 3,4-дифторфенола (125 г, 961,5 ммоль) и имидазола (65,4 г, 961,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (500 мл) медленно добавляли триизопропилсилилхлорид (166 мл, 961,5 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (1500 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×300 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×200 мл) и солевым раствором (2×200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали петролейным эфиром) с получением (3,4-дифторфенокси)-триизопропилсилана (220 г, 80%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
Стадия 2. 2,3-Дифтор-5-(триизопропилсилилокси)бензойная кислота
[242] Раствор N,N,N',N'',N''-пентаметилдиэтилентриамина (60,4 г, 349,1 ммоль) в тетрагидрофуране (480 мл) охлаждали до -70°С и добавляли втор-бутиллитий (1,25М в циклогексане, 335 мл, 419 ммоль) в течение 10 минут. По каплям добавляли (3,4-дифторфенокси)триизопропилсилан (99,85 г, 349,1 ммоль) в течение 1 часа и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при -70°С. Через раствор продували диоксид углерода и полученную смесь перемешивали в течение 5 часов при -70°С, а затем в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали в воду (200 мл) и рН доводили до 5 при помощи 2н. хлороводородной кислоты. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×500 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2,3-дифтор-5-(триизопропилсилилокси)бензойной кислоты (99,1 г, 86%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, анионы) m/z 329 [М-Н]-.
Стадия 3. 2,3-дифтор-5-гидроксибензойная кислота
[243] В раствор 2,3-дифтор-5-(триизопропилсилилокси)бензойной кислоты (99,13 г, 300,0 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) по частям добавляли тригидрат фторида тетрабутиламмония (191 г, 731,8 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду (1000 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2,3-дифтор-5-гидроксибензойной кислоты (50 г, 95%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, анионы) m/z 173 [М-Н]-.
Стадия 4. Циклобутил-5-циклобутокси-2,3-дифторбензоат
[244] В смесь 2,3-дифтор-5-гидроксибензойной кислоты (50 г, 287 ммоль) и карбоната калия (230 г, 1,67 моль) в ацетонитриле (1500 мл) добавляли бромциклобутан (150 г, 1,12 моль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали петролейным эфиром) с получением циклобутил-5-циклобутокси-2,3-дифторбензоата (49 г, 60%) в виде желто-зеленого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 283 [М+Н]+.
Стадия 5. 5-циклобутокси-2,3-дифторбензойная кислота
[245] Смесь циклобутил-5-циклобутокси-2,3-дифторбензоата (49 г, 174 ммоль), этанола (300 мл), гидроксида натрия (20 г, 500 ммоль) и воды (300 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали петролейным эфиром (2×100 мл). рН водного слоя доводили до 5 при помощи 6М хлороводородной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом (3×300 мл). Объединенные слои в этилацетате промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 5-циклобутокси-2,3-дифторбензойной кислоты (38 г, 96%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, анионы) m/z 227 [М-Н]-.
Стадия 6. Трет-бутил-5-циклобутокси-2,3-дифторфенилкарбамат
[246] Раствор 5-циклобутокси-2,3-дифторбензойной кислоты (38 г, 148 ммоль), трет-бутанола (280 мл), триэтиламина (21,4 мл, 154 ммоль) и дифенилфосфорилазида (33,2 мл, 154 ммоль) перемешивали в течение ночи при 90°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (200 мл), промывали 1М гидроксидом натрия (2×100 мл) и солевым раствором (2×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 5% смесью этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил-5-циклобутокси-2,3-дифторфенилкарбамата (32 г, 76%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 230 [М+Н]+.
Стадия 7. Гидрохлорид 5-циклобутокси-2,3-дифторанилина
[247] В раствор трет-бутил-5-циклобутокси-2,3-дифторфенилкарбамата (32 г, 107 ммоль) в дихлорметане (320 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (70 мл) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Концентрировали реакционный раствор и растворяли остаток в дихлорметане (500 мл). Медленно добавляли раствор HCl (4М в 1,4-диоксане, 120 мл) при перемешивании. Концентрировали полученную смесь и выливали в диэтиловый эфир (480 мл). Отфильтровывали полученный осадок и сушили осадок при пониженном давлении с получением гидрохлорида 5-циклобутокси-2,3-дифторанилина (21 г, 89%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 200 [М+Н]+.
Стадия 8. Гидрохлорид 5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метилхинолина
[248] Смесь гидрохлорида 5-циклобутокси-2,3-дифторбензоламина (9,9 г, 42,1 ммоль), концентрированной хлороводородной кислоты (36 мл), хлоранила (12,32 г, 49,8 ммоль) в н-бутаноле (60 мл) перемешивали в течение 1 часа при 100°С. По каплям добавляли (Е)-кротоновый альдегид (19,8 мл, 239 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при 100°С, а затем охлаждали до 70°С. Добавляли тетрагидрофуран (600 мл) и смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут при 70°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток выливали в воду (300 мл) и доводили рН смеси до 7-8 при помощи насыщенного водного раствора карбоната калия. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×300 мл) и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 25% смесью этилацетат/петролейный эфир) с получением гидрохлорида 5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метилхинолина (6 г, 57%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 250 [M+H]+.
Стадия 9. (S)-5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
[249] В 30 мл реактор из нержавеющей стали с внутренним стеклянным покрытием помещали 5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метилхинолин (4,2 г, 16,9 ммоль), Cp*Ru(OTf)[(S,S)-TsDPEN] (0,100 г, 0,13 ммоль) и метанол (10 мл). Закрывали реактор и нагнетали водород под давлением 50 атм, после чего стравливали до 1 атм. После трехкратного повторения указанной процедуры в реактор нагнетали водород под давлением 50 атм. Полученную смесь перемешивали при указанном давлении водорода в течение 24 часов при комнатной температуре. После осторожного стравливания водорода реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 25% смесью этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (1,4 г, 33%, э.и. 87%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
[250] МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 254 [M+H]+.
Стадия 10. (S)-6-бром-5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
[251] В выдерживаемый при -5°С раствор (S)-5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (1,0 г, 3,95 ммоль) в ацетонитриле (80 мл) и дихлорметане (15 мл) по каплям добавляли раствор N-бромсукцинимида (0,703 г, 3,95 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при -5°С. Концентрировали реакционную смесь в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 50% смесью этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-6-бром-5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (1,05 г, 81%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 332, 334 [М+Н]+.
Стадия 11. (S)-1-(6-бром-5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[252] В выдерживаемый при 0°С раствор (S)-6-бром-5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (1,0 г, 3,02 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и пиридине (0,6 мл) по каплям добавляли хлорангидрид уксусной кислоты (0,21 мл, 3,02 ммоль) и полученный раствор оставляли перемешиваться и нагреваться до комнатной температуры на ночь. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (40 мл), промывали 1н. хлороводородной кислотой (40 мл) и солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (S)-1-(6-бром-5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (1,19 г, 99%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 374, 376 [М+Н]+.
Пример 15: промежуточное соединение 15 - трет-бутил-4-(4-бром-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Стадия 1. Трет-бутил-4-(1Н-имидазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
[253] Смесь 2-бром-1H-имидазола (1,2 г, 8,16 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (3,0 г, 9,70 ммоль), карбоната натрия (2,1 г, 19,8 ммоль) и аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладия(II) и дихлорметана (0,120 г, 0,16 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (10 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в этилацетат (100 мл), промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 25% смесью этилацетат-петролейный эфир) с получением трет-бутил-4-(1Н-имидазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (0,300 г, 15%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 250 [М+Н]+.
Стадия 2. Трет-бутил-4-(1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[254] В раствор трет-бутил-4-(1Н-имидазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (0,300 г, 1,20 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли палладий на углеродной подложке (10 масс. %, 0,100 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Фильтровали реакционную смесь и концентрировали фильтрат в вакууме с получением трет-бутил-4-(1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,300 г, 99%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 252 [М+Н]+.
Стадия 3. Трет-бутил-4-(4-бром-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[255] В 100 мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-4-(1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,300 г, 1,19 ммоль) и тетрагидрофуран (10 мл) и раствор охлаждали до -78°С. Добавляли N-бромсукцинимид (0,185 г, 1,04 ммоль) и полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 2:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил-4-(4-бром-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,26 г, 66%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 330, 332 [М+Н]+.
Пример 16: промежуточное соединение 16 - трет-бутил-4-(4-бром-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[256] Трет-бутил-4-(4-бром-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат синтезировали согласно способу, описанному выше для получения трет-бутил-4-(1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 15), путем замены 2-бром-1Н-имидазола на 2-бром-1-метил-1H-имидазол на стадии 1. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 264 [М+Н]+.
Пример 17: промежуточные соединения 17 и 18 - трет-бутил-4-(3-бром-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 17) и трет-бутил-4-(5-бром-1Н-пиразол-1-ил)-1-карбоксилат (промежуточное соединение 18)
Стадия 1. Трет-бутил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат
[257] В выдерживаемый при 0°С раствор трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (5,00 г, 24,8 ммоль) и триэтиламина (10,4 мл, 74,65 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли метансульфонилхлорид (2,90 мл, 37,6 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл), промывали водой (2×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата (7,00 г, 99%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 280 [М+Н]+.
Стадия 2. Трет-бутил-4-(3-бром-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-к:арбоксилат (промежуточное соединение 17) и трет-бутил-4-(5-бром-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 18)
[258] Смесь трет-бутил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата (0,837 г, 3,00 ммоль), 3-бром-1Н-пиразола (0,441 г, 3,02 ммоль) и карбоната цезия (2,94 г. 9,02 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали в течение 5 часов при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в этилацетат (50 мл). Смесь промывали водой (3×10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 10% смесью дихлорметан/метанол) с получением трет-бутил-4-(3-бром-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,25 г, 25%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 330, 332 [М+Н]+.
[259] Трет-бутил-4-(5-бром-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,150 г, 15%) также получали в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 330, 332 [М+Н]+.
Пример 18: промежуточные соединения 19 и 20 - трет-бутил-4-(4-бром-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 19) и трет-бутил-4-(4-бром-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 20)
Стадия 1. 4,5-дибром-2Н-1,2,3-триазол
[260] В выдерживаемый при 0°С раствор 2Н-1,2,3-триазола (5,00 г, 72,46 ммоль) в воде (50 мл) по каплям добавляли бром (11,59 г, 73,35 ммоль) и полученный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Осадок собирали путем фильтрования и сушили с получением 4,5-дибром-2Н-1,2,3-триазола (8,00 г, 49%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 228, 226, 230 [M+H]+.
Стадия 2. Трет-бутил-4-(4,5-дибром-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил-4-(4,5-дибром-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[261] Смесь 4,5-дибром-2Н-1,2,3-триазола (2,27 г, 10,08 ммоль), трет-бутил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата (2,79 г, 10,00 ммоль) и карбоната цезия (9,75 г, 29,91 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением смеси трет-бутил-4-(4,5-дибром-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата и трет-бутил-4-(4,5-дибром-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (4,00 г, 97%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 411, 409, 413 [М+Н]+.
Стадия 3. Трет-бутил-4-(4-бром-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 19) и трет-бутил-4-(4-бром-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 20)
[262] В выдерживаемый при -78°С раствор, содержащий смесь трет-бутил-4-(4,5-дибром-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата и трет-бутил-4-(4,5-дибром-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (3,00 г, 7,35 ммоль), в тетрагидрофуране (20 мл) по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5М в гексанах, 2,92 мл, 7,30 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при -78°С, а затем реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл). Отделяли водную фазу и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл) и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 2:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил-4-(4-бром-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,800 г, 33%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 331, 333 [М+Н]+.
[263] Трет-бутил-4-(4-бром-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,500 г, 20%) также получали в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 331, 333 [М+Н]+.
Пример 19: промежуточное соединение 21 - трет-бутил-3-(4-бромтиазол-2-ил)азетидин-1-карбоксилат
[264] В смесь порошка цинка (0,520 г, 8,13 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 1,2-дибромэтан (0,084 мл, 0,97 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут при 80°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. По каплям добавляли раствор хлортриметилсилана (0,115 мл, 1,22 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при перемешивании и полученную смесь перемешивали в течение 45 минут при комнатной температуре. Добавляли раствор трет-бутил-3-йодазетидин-1-карбоксилата (1,74 г, 6,15 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли раствор 2,4-дибромтиазола (0,744 г, 3,09 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,354 г, 0,31 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:2 этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил-3-(4-бромтиазол-2-ил)азетидин-1-карбоксилата (0,151 г, 8%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 319, 321 [М+Н]+.
Пример 20: промежуточное соединение 22 - трет-бутил-3-(4-бромтиазол-2-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат
[265] В выдерживаемый при -78°С раствор 2,4-дибромтиазола (2,00 г, 8,30 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) по каплям добавляли н-бутиллитий (1,6М в ТГФ, 6,3 мл, 10,1 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Добавляли раствор трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилата (2,83 г, 16,55 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 20% смесью этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил-3-(4-бромтиазол-2-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (0,890 г, 32%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 335, 337 [М+Н]+.
Пример 21: промежуточное соединение 23 - N-(4-бромтиазол-2-ил)ацетамид
[266] Раствор 4-бромтиазол-2-амина (0,500 г, 2,81 ммоль), ангидрида уксусной кислоты (0,43 мл, 4,50 ммоль) и уксусной кислоты (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 25% смесью этилацетат-петролейный эфир) с получением N-(4-бромтиазол-2-ил)ацетамида (0,300 г, 49%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 221, 223 [M+H]+.
Пример 22: промежуточное соединение 24 - N-(4-бромтиазол-2-ил)ацетамид
[267] В 100 мл круглодонную колбу помещали 4-бромтиазол-2-карбоновую кислоту (800 мг, 3,86 ммоль, 1,00 экв.), DIEA (1,03 г, 7,92 ммоль, 2,00 экв.), тетрагидрофуран (50 мл), NH4Cl (424 мг, 8,00 ммоль, 2,07 экв.) и HATU (1,82 г, 4,80 ммоль, 1,24 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 24 часов при 25°С. Концентрировали реакционную смесь в вакууме, растворяли в 25 мл этилацетата, промывали 3×5 мл воды, 5 мл солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1), что приводило к получению 500 мг (63%) 4-бромтиазол-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 207, 209 [М+Н]+.
Пример 23: промежуточное соединение 25 - 4-бром-N-метилтиазол-2-карбоксамид
[268] 4-бром-N-метилтиазол-2-карбоксамид синтезировали согласно способу, описанному выше для N-(4-бромтиазол-2-ил)ацетамида (промежуточное соединение 24), путем замены хлорида аммония на метиламин. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 221, 223 [М+Н]+.
Пример 24: (S)-1-(6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-1)
Стадия 1. (S)-1-(6-бром-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[269] Смесь (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,150 г, 0,528 ммоль), 1-бромпропана (0,24 мл, 2,64 ммоль) и трет-бутоксида калия (0,296 г, 2,64 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3,0 мл) грели при 80°С. Через 24 часа добавляли вторую порцию 1-бромпропана (0,24 мл, 2,64 ммоль) и трет-бутоксида калия (0,296 г, 2,64 ммоль) и смесь грели при 100°С в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли воду. Смесь экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 50-100% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-1-(6-бром-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,100 г, 58%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 326, 328 [М+Н]+.
Стадия 2. (S)-1-(6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[270] Смесь (S)-1-(6-бром-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,050 г, 0,153 ммоль), 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанола (0,055 г, 0,230 ммоль), хлор(2-дициклогексилфос4)ино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II) (предкатализатор II поколения XPhos) (0,012 г, 0,015 ммоль) и карбоната цезия (0,150 г, 0,460 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,40 мл) грели в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2,5 часа. Реакционную смесь фильтровали через Celite и концентрировали с получением оранжевой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 50-100% смесями этилацетат-гексан, затем 10% метанол-этилацетат) с получением (S)-1-(6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,047 г, 86%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,97 (t, J=7,48 Гц, 3Н), 1,03 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,23 (m, 1H), 1,64-1,80 (m, 2H), 2,07 (s, 3Н), 2,18-2,38 (m, 2H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,68-3,80 (m, 2H), 4,17 (t, J=5,57 Гц, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,84-4,94 (m, 1H), 7,12 (шир.d, J=8,21 Гц, 1Н), 7,38 (d, J=8,50 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,09 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 358 [M+H]+.
Следующие соединения получали согласно способу, описанному в примере 24:
(S)-2-(1-ацетил-6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-N,N-диметилацетамид (I-2)
[271] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,98-1,09 (m, 3H), 1,29 (m, 1H), 2,08 (s, 3Н), 2,18-2,40 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,63-3,78 (m, 2H), 4,05-4,18 (m, 2H), 4,22-4,48 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,82-4,95 (m, 1H), 7,15 (шир. d, J=8,50 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,50 Гц, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,21 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 401 [M+H]+.
(S)-метил-5-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)-6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-3)
[272] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,03-1,12 (m, 3H), 1,48 (td, J=13,12, 6,89 Гц, 1H), 2,09 (td, J=13,63, 5,28 Гц, 1H), 2,70-2,82 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (q, J=5,77 Гц, 2Н), 4,11 (t, J=5,57 Гц, 2Н), 4,35 (q, J=13,88 Гц, 2Н), 4,42-4,56 (m, 1H), 4,88 (t, J=5,28 Гц, 1H), 7,23-7,34 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,18 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 417 [M+H]+.
(S)-2-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-N-этилацетамид (I-4)
[273] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,15 (m, 7H), 1,22 (t, J=7,20 Гц, 3Н), 1,29-1,42 (m, 1Н), 2,17 (s, 3Н), 2,31-2,45 (m, 2H), 2,91-3,01 (m, 1H), 3,35-3,43 (m, 3Н), 3,65-3,72 (m, 1H), 4,07 (d, J=14,40 Гц, 1H), 4,15 (d, J=14,40 Гц, 1H), 4,71-4,81 (m, 1H), 7,08-7,15 (m, 1H), 7,43 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 397 [М+Н]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторэтокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-5)
[274] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,15 (m, 7H), 1,21-1,39 (m, 1H), 2,15 (s, 3Н), 2,22-2,43 (m, 2H), 2,95-2,07 (m, 1H), 3,63-3,71 (m, 1H), 3,81-4,01 (m, 2H), 4,50-4,62 (m, 1H), 4,67-4,78 (m, 2H), 7,02-7,13 (m, 1H), 7,45 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 358 [М+Н]+.
(S)-2-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-N-циклопропил-N-метилацетамид (I-6)
[275] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,55-0,65 (m, 2H), 0,72-0,78 (m, 2H), 1,05-1,15 (m, 7H), 1,23-1,41 (m, 1H), 2,19 (s, 3Н), 2,30-2,42 (m, 2H), 2,51-2,59 (m, 1H), 2,98 (s, 3Н), 2,95-3,08 (m, 1H), 3,65-3,72 (m, 1H), 4,55 (d, J=14,80 Гц, 1H), 4,64 (d, J=14,80 Гц, 1H), 4,71-4,83 (m, 1H), 7,05-7,20 (m, 1H), 7,47 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,21 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 423 [М+Н]+.
(S)-2-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-1-(азетидин-1-ил)этанон (I-7)
[276] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,02-1,15 (m, 7H), 1,24-1,43 (m, 1H), 2,16 (s, 3Н), 2,24-2,43 (m, 4H), 2,90-3,05 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H), 4,01-4,25 (m, 6H), 4,65-4,82 (m, 1H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,45 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,19 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 409 [М+Н]+.
(S)-2-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-1-(пиперидин-1-ил)этанон (I-8)
[277] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,18 (m, 7H), 1,21-1,53 (m, 3Н), 1,55-1,73 (m, 4H), 2,18 (s, 3Н), 2,30-2,47 (m, 2H), 2,94-3,05 (m, 1H), 3,21-3,38 (m, 2H), 3,58-3,65 (m, 2H), 3,66-3,74 (m, 1H), 4,39 (d, J=14,10 Гц, 1H), 4,50 (d, J=14,10 Гц, 1H), 4,73-4,85 (m, 1H), 7,09-7,17 (m, 1H), 7,48 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,21 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 437 [М+Н]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-9)
[278] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,19 (m, 7H), 1,49-1,68 (m, 1H), 2,14-2,28 (m, 1H), 2,50-2,63 (m, 1H), 2,87-3,01 (m, 1H), 3,65-3,78 (m, 1H), 3,78 (s, 3Н), 4,01-4,18 (m, 2Н), 4,55-4,68 (m, 1H), 7,37 (q, d=8,70 Гц, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 410 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,2-дифторэтокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-10)
[279] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,20 (m, 7H), 1,50-1,62 (m, 1H), 2,20-2,28 (m, 1H), 2,49-2,59 (m, 1H), 2,91-3,01 (m, 1H), 3,67-3,72 (m, 1H), 3,79 (s, 3Н), 3,79-3,91 (m, 2H), 4,55-4,62 (m, 1H), 6,10 (tt, J=54,80, 3,60 Гц, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,04 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 392 [М+Н]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторэтокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-11)
[280] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,15 (m, 4H), 1,18 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,47-1,58 (m, 1H), 2,18-2,25 (m, 1H), 2,48-2,58 (m, 1H), 2,90-2,99 (m, 1H), 3,63-3,71 (m, 1H), 3,78 (s, 3Н), 3,81-3,87 (m, 1H), 3,90-3,94 (m, 1H), 4,51-4,62 (m, 2H), 4,68-4,73 (m, 1H), 7,33 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,11 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 374 [М+Н]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,2-дифторпропокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-12)
[281] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,02-1,19 (m, 7H), 1,51-1,62 (m, 1H), 1,77 (t, J=18,90 Гц, 3Н), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,51-2,68 (m, 1H), 2,89-3,01 (m, 1H), 3,65-3,71 (m, 1H), 3,75-3,85 (m, 5H), 4,55-4,65 (m, 1H), 7,36-7,37 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,06 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 406 [М+Н]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-13)
[282] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,19 (m, 7H), 1,48-1,61 (m, 1H), 2,15-2,27 (m, 1H), 2,48-2,72 (m, 3Н), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,65-3,72 (m, 1H), 3,72-3,83 (m, 5H), 4,58-4,62 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 424 [М+Н]+.
(S)-метил-5-(2-амино-1,1-дифтор-2-оксоэтокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-14)
[283] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,98-1,21 (m, 7H), 1,25-1,39 (m, 1H), 2,21-2,45 (m, 2H), 2,91-3,04 (m, 1H), 3,61-3,68 (m, 1H), 3,77 (s, 3Н), 4,41-4,52 (m, 1H), 7,37-7,41 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 421 [М+Н]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1,3-дифторпропан-2-илокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-15)
[284] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,98-1,15 (m, 4H), 1,18 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,35-1,45 (m, 1H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,35-2,47 (m, 1H), 2,95-3,03 (m, 1H), 3,62-3,69 (m, 1H), 3,69 (s, 3Н), 4,05-4,25 (m, 1H), 4,29-4,33 (m, 1H), 4,45-4,52 (m, 3Н), 4,61-4,63 (m, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 406 [М+Н]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фтор-2-метилпропокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-16)
[285] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,98-1,18 (m, 7H), 1,37-1,62 (m, 7H), 2,11-2,23 (m, 1H), 2,48-2,59 (m, 1H), 2,87-2,99 (m, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,58-3,71 (m, 2H), 3,77 (s, 3Н), 4,52-4,62 (m, 1H), 7,28-7,29 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,09 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 402 [М+Н]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-17)
[286] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,99 (s, 6H), 1,01-1,18 (m, 7H), 1,45-1,61 (m, 1H), 2,17-2,23 (m, 1H), 2,47-2,57 (m, 1H), 2,91-3,01 (m, 1H), 3,30-3,45 (m, 4H), 3,60-3,71 (m, 1H), 3,77 (s, 3Н), 4,51-4,62 (m, 1H), 7,19-7,30 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,98 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 414 [М+Н]+.
(S)-метил-5-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-18)
[287] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,98-1,38 (m, 14H), 2,20-2,39 (m, 2H), 2,92-3,03 (m, 1H), 3,63-3,72 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,38-4,52 (m, 1H), 7,18-7,28 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 413 [M+H]+.
(S)-метил-5-((R)-2-амино-1-фтор-2-оксоэтокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-19)
[288] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,34 (m, 7H), 1,42-1,58 (m, 1H), 2,15-2,29 (m, 1H), 2,48-2,62 (m, 1H), 2,95-3,09 (m, 1H), 3,59-3,71 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,52-4,63 (m, 1H), 5,41 (d, J=61,20 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,45 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,08 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 403 [М+Н]+. Стереохимия атома фтора указана после предварительной оценки.
(S)-метил-5-((S)-2-амино-1-фтор-2-оксоэтокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-20)
[289] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,03-1,1,35 (m, 7H), 1,45-1,55 (m, 1H), 2,17-2,24 (m, 1H), 2,49-2,72 (m, 1H), 3,01-3,12 (m, 1H), 3,68-3,73 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,55-4,65 (m, 1H), 5,49 (d, J=61,50 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,09 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 403 [М+Н]+. Стереохимия атома фтора указана после предварительной оценки.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-(этиламино)-2-оксоэтокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-21)
[290] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,27 (m, 10Н), 1,55-1,65 (m, 1H), 2,15-2,23 (m, 1H), 2,58-2,68 (m, 1H), 2,83-2,93 (m, 1H), 3,29-3,38 (m, 2H), 3,65-3,71 (m, 1H), 3,78 (s, 3Н), 4,08 (s, 2H), 4,55-4,65 (m, 1H), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,09 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 413 [M+H]+.
(S)-метил-5-(2-(циклопропил(метил)амино)-2-оксоэтокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-22)
[291] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,48-0,62 (m, 2H), 0,65-0,83 (m, 2H), 1,01-1,09 (m, 4H), 1,17 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,48-1,62 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,28-2,63 (m, 2H), 2,78-3,01 (m, 4H), 3,65-3,72 (m, 1H), 3,77 (s, 3Н), 4,049-4,63 (m, 3Н), 7,31-7,41 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 439 [M+H]+.
(S)-метил-5-(2-(азетидин-1-ил)-2-оксоэтокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-23)
[292] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,99-1,19 (m, 7H), 1,49-1,62 (m, 1H), 2,15-2,35 (m, 3H), 2,49-2,63 (m, 1H), 2,87-2,98 (m, 1H), 3,76-3,82 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,01-4,20 (m, 6H), 4,58-4,65 (m, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 425 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-24)
[293] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,99-1,12 (m, 4H), 1,17 (d, J=6,60 Гц, 3H), 1,38-1,72 (m, 7H), 2,10-2,23 (m, 1H), 2,49-2,62 (m, 1H), 2,85-2,99 (m, 1H), 3,17-3,21 (m, 2H), 3,55-3,60 (m, 2H), 3,61-3,68 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,38 (q, J=14,10 Гц, 2H), 4,51-4,62 (m, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 453 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-25)
[294] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,19 (m, 7H), 1,48-1,62 (m, 1H), 2,03-2,25 (m, 3H), 2,40-2,58 (m, 3H), 2,80-2,91 (m, 1H), 3,50-3,61 (m, 4H), 3,68-3,79 (m, 6H), 4,55-4,65 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,03 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 439 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2-морфолино-2-оксоэтил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-26)
[295] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,12 (m, 4H), 1,18 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,52-1,63 (m, 1H), 2,17-2,23 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 1H), 2,89-3,01 (m, 1H), 3,53-3,73 (m, 7H), 3,78 (s, 3Н), 4,31-4,45 (m, 2H), 4,58-4,63 (m, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,15 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 455 [M+H]+.
Метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-5-[2-(1,1-диоксо-1λ6,2-тиазолидин-2-ил)этокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (I-27)
[296] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,19 (m, 7H), 1,48-1,49 (m, 1H), 2,15-2,23 (m, 1H), 2,30-2,41 (m, 2H), 2,48-2,58 (m, 1H), 2,89-3,01 (m, 1H), 3,18-3,22 (m, 2H), 3,35-3,41 (m, 4H), 3,63-3,79 (m, 6H), 4,52-4,62 (m, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,09 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 475 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(сульфамоилметокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-28)
[297] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,99-1,09 (m, 2H), 1,11-1,19 (m, 5H), 1,49-1,62 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,52-2,68 (m, 1H), 2,99-3,12 (m, 1H), 3,61-3,70 (m, 1H), 3,78 (s, 3Н), 4,50-4,63 (m, 3Н), 7,39 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,20 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 421 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-((N,N-диметилсульфамоил)метокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-29)
[298] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,98-1,19 (m, 7H), 1,52-1,63 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,55-2,73 (m, 1H), 2,88-3,02 (m, 7H), 3,60-3,72 (m, 1H), 3,77 (s, 3Н), 4,50-4,67 (m, 3Н), 7,34 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 449 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2-(оксетан-3-ил)этокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-30)
[299] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,19 (m, 7H), 1,45-1,69 (m, 1H), 2,03-2,21 (m, 3Н), 2,38-2,53 (m, 1H), 2,75-2,89 (m, 1H), 3,15-3,20 (m, 1H), 3,47-3,58 (m, 2H), 3,65-3,73 (m, 1H), 3,76 (s, 3Н), 4,40-4,48 (m, 2H), 4,49-4,62 (m, 1H), 4,78-4,83 (m, 2H), 7,21-7,31 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 412 [M+H]+.
(2S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-((2,2-дифторциклопропил)-метокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-31)
[300] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,19 (m, 8H), 1,45-1,58 (m, 2H), 1,90-2,05 (m, 1H), 2,18-2,25 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,88-2,99 (m, 1H), 3,57-3,71 (m, 2H), 3,77 (s, 3Н), 3,78-3,83 (m, 1H), 4,50-4,61 (m, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 418 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-((3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)метокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-32)
[301] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,17 (m, 7H), 1,45-1,55 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,48-2,62 (m, 1H), 2,88-2,99 (m, 1H), 3,67-3,72 (m, 1H), 3,75-3,85 (m, 7H), 4,45-4,63 (m, 5H), 7,25 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,33 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,93 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 428 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,3-дифторциклобутокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-33)
[302] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,02-1,19 (m, 7H), 1,38-1,48 (m, 1H), 2,25-2,31 (m, 1H), 2,39-2,48 (m, 1H), 2,53-2,82 (m, 4H), 2,89-2,95 (m, 1H), 3,68-3,73 (m, 1H), 3,78 (s, 3Н), 4,21-4,30 (m, 1H), 4,48-4,58 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 418 [M+H]+.
Трет-бутил-(S)-4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (I-34)
[303] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,94 (t, 3Н), 1,00 (d, 3Н), 1,20-1,30 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,59-1,69 (m, 2H), 2,05 (s, 3Н), 2,16-2,32 (m, 2H), 2,36-2,44 (m, 2H), 2,70-2,81 (m, 1H), 3,49 (d, 2H), 3,53-3,67 (m, 2H), 3,94 (t, 2H), 5,82 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,07 (d, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 429 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-35)
[304] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,18 (m, 7H), 1,21-1,42 (m, 1H), 2,16 (s, 3Н), 2,28-2,32 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H), 4,01-4,21 (m, 2H), 4,68-4,83 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,43 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 394 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,2-дифторэтокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-36)
[305] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,20 (m, 7H), 1,28-1,43 (m, 1H), 2,18 (s, 3Н), 2,28-2,35 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,85-4,01 (m, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,69-4,82 (m, 1H), 6,13 (tt, J=54,60, 3,30 Гц, 1H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,46 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,11 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 376 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,2-дифторпропокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-37)
[306] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,18 (m, 7H), 1,25-1,40 (m, 1H), 1,77 (t, J=18,80 Гц, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,30-2,42 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,68-3,89 (m, 3H), 4,70-4,82 (m, 1H), 7,05-7,18 (m, 1H), 7,44 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,10 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 390 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1,3-дифторпропан-2-илокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-38)
[307] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,98-1,30 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 2,25-2,49 (m, 2H), 3,05-3,12 (m, 1H), 3,65-3,72 (m, 1H), 4,10-4,32 (m, 2H), 4,47-4,54 (m, 2H), 4,65-4,80 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,40 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 390 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-39)
[308] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,99 (s, 6H), 1,05-1,25 (m, 7H), 1,23-1,35 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,23-2,38 (m, 2H), 3,01-3,13 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 4H), 3,65-3,75 (m, 1H), 4,70-4,83 (m, 1H), 7,01-7,09 (m, 1H), 7,35 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,04 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 398 [M+H]+.
(S)-2-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-2-метилпропанамид (I-40)
[309] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,98-1,20 (m, 11H), 1,30 (s, 3H), 2,05-2,30 (m, 4H), 2,33-2,45 (m, 1H), 3,01-3,12 (m, 1H), 3,65-3,72 (m, 1H), 4,60-4,72 (m, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,33 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 397 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-41)
[310] 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,07-1,18 (m, 7H), 1,31-1,37 (m, 1H), 2,18 (s, 2H), 2,38-2,41 (m, 2H), 2,61-2,72 (m, 2H), 2,97-3,02 (m, 1H), 3,69-3,75 (m, 1H), 3,82-3,92 (m, 2H), 4,78 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,10 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 408 [M+H]+.
(S)-1-(2-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)этил)пирролидин-2-он (I-42)
[311] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,19 (m, 7H), 1,25-1,39 (m, 1H), 2,01-2,19 (m, 5H), 2,27-2,48 (m, 4H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 4H), 3,59-3,84 (m, 3H), 4,65-4,78 (m, 1H), 7,01-7,12 (m, 1H), 7,37 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,09 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 423 [M+H]+.
(S)-2-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-1-морфолиноэтанон (I-43)
[312] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,15 (m, 7H), 1,15-1,45 (m, 1H), 2,16 (s, 3Н), 2,30-2,43 (m, 2H), 2,90-3,05 (m, 1H), 3,50-3,80 (m, 7H), 4,35-4,55 (m, 2H), 4,68-4,84 (m, 1H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,46 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,19 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 439 [M+H]+.
2-(2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}этил)-1λ6,2-тиазолидин-1,1-дион (I-44)
[313] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,19 (m, 7H), 1,25-1,35 (m, 1H), 2,16 (s, 3Н), 2,28-2,45 (m, 4H), 2,98-3,05 (m, 1H), 3,22 (t, J=7,80 Гц, 2H), 3,28-3,42 (m, 4H), 3,68-3,86 (m, 3Н), 4,70-4,83 (m, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,41 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 459 [M+H]+.
(S)-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)метансульфонамид (I-45)
[314] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,25 (m, 7H), 1,30-1,45 (m, 1H), 2,18 (s, 3Н), 2,30-2,45 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,68-3,72 (m, 1H), 4,58-4,68 (m, 2H), 4,70-4,85 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,47 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,21 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 405 [M+H]+.
(S)-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-N,N-диметилметансульфонамид (I-46)
[315] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,03-1,23 (m, 7H), 1,34-1,52 (m, 1H), 2,18 (s, 3Н), 2,30-2,52 (m, 2H), 3,00 (s, 6H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,68-3,74 (m, 1H), 4,67 (d, J=10,80 Гц, 1H), 4,72-4,79 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,45 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,22 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 433 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2-(оксетан-3-ил)этокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-47)
[316] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,05-1,15 (m, 7H), 1,21-1,37 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 5H), 2,25-2,42 (m, 2H), 2,82-2,95 (m, 1H), 3,18-3,30 (m, 1H), 3,55-3,78 (m, 3Н), 4,46 (t, J=6,30 Гц, 2H), 4,65-4,83 (m, 2H), 4,83-4,89 (m, 1H), 7,01-7,11 (m, 1H), 7,37 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 396 [M+H]+.
1-((S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-((2,2-дифторциклопропил)метокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-48)
[317] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,15 (m, 8H), 1,21-1,35 (m, 1H), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,90-2,05 (m, 1H), 2,16 (s, 3Н), 2,25-2,45 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,58-3,75 (m, 2H), 3,85-3,99 (m, 1H), 4,67-4,82 (m, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,42 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,10 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 402 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-((3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)метокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-49)
[318] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,19 (m, 7H), 1,15-1,42 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,28-2,45 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,68-3,75 (m, 1H), 3,79-3,95 (m, 4H), 4,45-4,57 (m, 4H), 4,68-4,82 (m, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,35 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 412 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-((3-фтороксетан-3-ил)метокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-50)
[319] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,99-1,15 (m, 7H), 1,25-1,41 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,28-2,45 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,99-4,25 (m, 2H), 4,55-4,85 (m, 5H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,41 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 400 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,3-дифторциклобутокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-51)
[320] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,15 (m, 7H), 1,15-1,25 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,20-2,48 (m, 2H), 2,55-2,89 (m, 4H), 2,91-3,01 (m, 1H), 3,68-3,75 (m, 1H), 4,25-4,35 (m, 1H), 4,65-4,80 (m, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,38 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 402 [M+H]+.
(S)-1-(5-(азетидин-3-илметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-52)
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,00-1,15 (m, 7H), 1,21-1,39 (m, 1H), 2,16 (s, 3Н), 2,25-2,45 (m, 2H), 2,75-3,10 (m, 3Н), 3,48-3,65 (m, 2H), 3,70-3,95 (m, 4H), 4,69-4,85 (m, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,37 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,03 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 381 [M+H]+.
(S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-53)
[321] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 0,65-0,67 (m, 1H), 0,81-0,92 (m, 1H), 0,93-1,03 (m, 1H), 1,13 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,23-1,32 (m, 1H), 1,33-1,42 (m, 1H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,83-1,87 (m, 2H), 2,03-2,26 (m, 4H), 2,27-2,44 (m, 2H), 2,91-3,07 (m, 1H), 4,05-4,28 (m, 4H), 4,68-4,82 (m, 1H), 7,15-7,28 (m, 1H), 7,92-8,08 (m, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 367 [М+Н]+.
(S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-54)
[322] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,55-0,65 (m, 1H), 0,72-0,89 (m, 2H), 1,13 (d, J=6,60 Гц, 4H), 1,13-1,40 (m, 2H), 1,41-1,70 (m, 1H), 1,71-1,90 (m, 1H), 1,90-1,93 (m, 4H), 2,14-2,39 (m, 2H), 2,90-3,02 (m, 1H), 3,99-4,16 (m, 1H), 4,55-4,65 (m, 1H), 7,05 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 352 [М+Н]+.
(S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-55)
[323] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,65-0,79 (m, 1Н), 0,85-1,01 (m, 2Н), 1,13 (d, J=6,60 Гц, 4Н), 1,25-1,51 (m, 2Н), 1,51-1,76 (m, 1Н), 1,85-2,01 (m, 1Н), 2,01-2,57 (m, 6Н), 2,99-3,15 (m, 1Н), 3,85-3,04 (m, 3Н), 4,12-4,31 (m, 1Н), 4,61-4,79 (m, 1Н), 7,15 (d, J=8,10 Гц, 1Н), 7,39 (d, J=8,10 Гц, 1Н), 7,86 (s, 1Н), 7,99 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 367 [M+H]+.
(S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-пиразол-5-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-56)
[324] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,61-0,85 (m, 1Н), 0,85-1,03 (m, 2Н), 1,15 (d, J=6,60 Гц, 4Н), 1,25-1,51 (m, 2Н), 1,51-1,80 (m, 1Н), 1,81-2,28 (m, 5H), 2,29-2,60 (m, 2Н), 2,99-3,20 (m, 1Н), 4,06-4,29 (m, 1Н), 4,68-4,82 (m, 1Н), 7,15 (шир. s, 1Н), 7,04-7,32 (m, 1Н), 7,61 (шир. s, 2Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 352 [M+H]+.
(S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-57)
[325] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,63-0,78 (m, 1Н), 0,87-0,98 (m, 2Н), 1,29 (d, J=13,20 Гц, 4Н), 1,25-1,36 (m, 1Н), 1,37-1,51 (m, 1Н), 1,61-1,77 (m, 1Н), 1,84-1,96 (m, 1Н), 2,05-2,49 (m, 6H), 2,99-3,13 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,13-4,35 (m, 1H), 4,62-4,77 (m, 1H), 7,17 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,64-7,76 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 366 [M+H]+.
(S)-метил-5-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-58)
[326] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,05-1,21 (m, 7H), 1,39-1,55 (m, 10Н), 2,18-2,28 (m, 1H), 2,40-2,53 (m, 1H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,68-3,75 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,78-4,05 (m, 4H), 4,50-4,65 (m, 2H), 7,28-7,30 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,03 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 483 [M+H]+.
(S)-метил-5-(азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-59)
[327] (S)-метил-5-(азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат получали путем обработки раствора (S)-метил-5-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата в дихлорметане трифторуксусной кислотой согласно способу, описанному на стадии 3 в примере 5-1. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,15 (m, 7H), 1,40-1,58 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,35-2,50 (m, 1H), 2,80-2,92 (m, 1H), 3,40-3,59 (m, 2H), 3,60-3,81 (m, 6H), 4,43-4,62 (m, 2H), 7,21-7,32 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,95 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 383 [M+H]+.
(S)-1-(5-(азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-60)
[328] (S)-1-(5-(азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон получали из трет-бутил-(S)-3-((1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)окси)азетидин-1-карбоксилата согласно приведенному выше описанию примеров 1-58 и 1-59. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,85-1,05 (m, 7H), 1,10-1,25 (m, 1H), 2,04 (s, 3Н), 2,05-2,35 (m, 2H), 2,78-2,88 (m, 1H), 3,34-3,48 (m, 2H), 3,55-3,75 (m, 3Н), 4,35-4,45 (m, 1H), 4,55-4,65 (m, 1H), 6,85-7,05 (m, 1H), 7,25 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,97 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 367 [M+H]+.
Метил-(S)-5-циклобутокси-6-(1-(1,1-диоксидотиетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-61)
MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 446 [M+H]+.
Метил-(2S)-5-циклобутокси-6-(1-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-62)
MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 474 [M+H]+.
(R)-2-((S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-2-фторацетамид (I-63)
[329] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,03-1,30 (m, 7H), 1,32-1,38 (m, 2H), 2,17 (s, 3Н), 2,35-2,42 (m, 2H), 3,08-3,17 (m, 1H), 3,65-3,72 (m, 1H), 4,75-4,77 (m, 1H), 5,42-5,63 (m, 1H), 7,22-7,24 (m, 1H), 7,47-7,50 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,15 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 387 [M+H]+. Стереохимия указана после предварительной оценки.
2-((S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-2-фторацетамид (I-64)
[330] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,00-1,21 (m, 7H), 1,21-1,40 (m, 2H), 2,17 (s, 3Н), 2,25-2,45 (m, 2H), 3,03-3,19 (m, 1H), 3,65-3,72 (m, 1H), 4,68-4,84 (m, 1H), 5,53 (d, J=61,20 Гц, 1H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,49 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,11 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 387 [M+H]+. Стереохимия указана после предварительной оценки.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-((3-фтороксетан-3-ил)метокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-65)
[331] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,05-1,23 (m, 7H), 1,41-1,71 (m, 1H), 2,12-2,38 (m, 1H), 2,47-2,70 (m, 1H), 2,81-3,05 (m, 1H), 3,65-3,73 (m, 1H), 3,78 (s, 3Н), 3,96-4,19 (m, 2H), 4,55-4,83 (m, 5H), 7,28-7,41 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 416 [M+H]+.
(S)-2-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-2,2-дифторацетамид (I-66)
[332] 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 0,93-1,19 (m, 8H), 2,06 (s, 3H), 2,16-2,22 (m, 1H), 2,30-2,37 (m, 1H), 2,95-2,98 (m, 1H), 3,55-3,61 (m, 1H), 4,61-4,77 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 405 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фтор-2-метилпропокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-67)
[333] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 1,04-1,17 (m, 7H), 1,24-1,53 (m, 7H), 2,17 (s, 3H), 2,21-2,35 (m, 2H), 2,96-3,01 (m, 1H), 3,57-3,64 (m, 3H), 4,75-4,85 (m, 1H), 6,91-6,98 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 386 [M+H]+.
(S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-68)
[334] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,30 Гц, 3H), 1,25-1,50 (m, 2H), 1,55-1,67 (m, 1H), 2,05-2,21 (m, 8H), 2,22-2,29 (m, 1H), 2,35-2,49 (m, 1H), 2,91-3,01 (m, 1H), 3,52-3,66 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,05-4,21 (m, 3H), 4,42-4,61 (m, 2H), 7,25-7,36 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,07 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 426 [M+H]+.
(S)-(5-циклобутокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-8-фтор-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-69)
[335] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,62-0,71 (m, 1H), 0,85-1,03 (m, 3Н), 1,08-1,20 (m, 8H), 1,37-1,48 (m, 1H), 1,59-1,71 (m, 2H), 2,10-2,31 (m, 5H), 2,41-2,51 (m, 1H), 3,07-3,13 (m, 1H), 3,69-3,78 (m, 1H), 4,10-4,22 (m, 1H), 4,68-4,75 (m, 1H), 7,28 (d, J=10,80 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 410 [M+H]+.
(S)-(5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-70)
[336] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,55-0,89 (m, 4H), 0,99-1,18 (m, 4H), 1,26-1,35 (m, 1H), 1,48-1,61 (m, 2H), 1,99-2,41 (m, 6H), 2,90-3,01 (m, 1H), 4,09-4,13 (m, 1H), 4,55-4,65 (m, 1H), 7,43 (d, J=10,80 Гц, 1H), 7,92-8,21 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 370 [M+H]+.
(S)-метил-5-циклобутокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-8-фтор-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-71)
[337] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,08-1,20 (m, 7H), 1,22-1,41 (m, 2H), 1,60-1,71 (m, 1H), 2,05-2,20 (m, 4H), 2,25-2,42 (m, 2H), 2,96-3,05 (m, 1H), 3,67-3,80 (m, 4H), 4,11-4,19 (m, 1H), 4,38-4,49 (m, 1H), 7,14 (d, J=11,20 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,06 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 400 [M+H]+.
(S)-метил-5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-72)
[338] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,25-1,35 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, 1H), 2,01-2,18 (m, 4H), 2,23-2,41 (m, 2H), 2,95-3,07 (m, 1H), 3,74 (s, 3Н), 4,07-4,15 (m, 1H), 4,39-4,45 (m, 1H), 7,15 (d, J=14,40 Гц, 1H), 8,00 (s, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 360 [М+Н]+.
(S)-1-(5-циклобутокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-8-фтор-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-73)
[339] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,10-1,18 (m, 8H), 1,35-1,45 (m, 1H), 1,59-1,70 (m, 1H), 1,95-2,25 (m, 8H), 2,42-2,51 (m, 1H), 3,05-3,11 (m, 1H), 3,70-3,78 (m, 1H), 4,15-4,20 (m, 1H), 4,70-4,80 (m, 1H), 7,29 (d, J=11,20 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 384 [M+H]+.
(S)-1-(5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-74)
[340] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,10-1,18 (m, 4H), 1,35-1,45 (m, 1H), 1,59-1,70 (m, 1H), 2,05-2,25 (m, 8H), 2,42-2,51 (m, 1H), 3,05-3,11 (m, 1H), 4,15-4,20 (m, 1H), 4,70-4,80 (m, 1H), 7,31 (d, J=11,20 Гц, 1H), 8,05 (шир. s, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 344 [M+H]+.
(S)-1-(5-циклобутокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дифтор-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-75)
[341] (S)-1-(5-циклобутокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дифтор-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон синтезировали из (S)-1-(6-бром-5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона согласно способу, описанному выше на стадии 2 способа синтеза (S)-1-(6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (пример 24). 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,11-1,18 (m, 9Н), 1,56-1,68 (m, 1Н), 1,98-2,47 (m, 9Н), 2,94-3,08 (m, 1Н), 3,70-3,81 (m, 1Н), 4,09-4,20 (m, 1Н), 4,73-4,81 (m, 1Н), 7,86 (s, 1Н), 8,12 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 402 [M+H]+.
(S)-метил-5-(азетидин-3-илметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-76)
[342] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,21 (m, 6H), 1,48-1,68 (m, 1Н), 2,18-2,28 (m, 1Н), 2,48-2,63 (m, 1Н), 2,83-2,99 (m, 1Н), 3,65-3,99 (m, 9Н), 4,55-4,68 (m, 1Н), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,81 (s, 1Н), 8,01 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 397 [M+H]+.
Пример 25: (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(хиназолин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-77)
Стадия 1. (S)-1-(6-бром-2-метил-5-(хиназолин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[343] Смесь (S)-1-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,025 г, 0,088 ммоль), 2-хлорхиназолина (0,017 г, 0,106 ммоль) и карбоната калия (0,024 г, 0,176 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) перемешивали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Смесь экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (10 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 50-100% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-1-(6-бром-2-метил-5-(хиназолин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,023 г, 63%). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 412, 414 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(хиназолин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[344] Смесь (S)-1-(6-бром-2-метил-5-(хиназолин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,025 г, 0,061 ммоль), 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,017 г, 0,073 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия (II) (предкатализатор 2 поколения XPhos) (2,4 мг, 0,003 ммоль) и карбоната цезия (0,059 г, 0,182 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,40 мл) грели при 100°С в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celite и концентрировали с получением оранжевой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 25-100% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(хиназолин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,012 г, 45%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 440. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,81-0,91 (m, 5H), 1,07 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,47 (m, 1H), 2,03 (шир. dd, J=13,34, 6,89 Гц, 1Н), 2,18 (s, 3Н), 2,44 (m, 1H), 3,55-3,67 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 7,41 (шир. s, 1H), 7,51-7,70 (m, 3Н), 7,72 (s, 1H), 7,91 (ddd, J=8,50, 7,04, 1,47 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,21 Гц, 1H), 9,54 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 440 [M+H]+.
[345] Следующие соединения получали согласно способу, описанному выше в примере 25:
(S)-1-(5-(бензо[d]оксазол-2-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-78)
МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 429 [M+H]+.
(S)-1-(5-(бензо[d]оксазол-2-илокси)-2-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-79)
МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 445 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиримидин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-80)
[346] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,04 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,42 (m, 1H), 1,93-2,10 (m, 1H), 2,16 (s, 3Н), 2,28 (m, 1H), 2,40 (шир. t, J=7,18 Гц, 1H), 3,64 (q, J=5,47 Гц, 2Н), 4,05 (t, J=5,72 Гц, 2Н), 4,64 (m, 1H), 4,83 (t, J=5,28 Гц, 1H), 7,21 (t, J=4,84 Гц, 1H), 7,38 (шир. s, 1H), 7,52 (d, J=8,50 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,60 (d, J=4,69 Гц, 2Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 394 [M+H]+.
(S)-2-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)никотинамид (I-81)
[347] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,91-1,01 (m, 4H), 1,16 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,35-1,55 (m, 1H), 2,05-2,35 (m, 4H), 2,37-2,55 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 1H), 3,51-3,59 (m, 1H), 4,70-4,85 (m, 1H), 7,11-7,18 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 1H), 7,53 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,01-8,09 (m, 1H), 8,35-8,39 (m, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 432 [M+H]+.
(S)-1-(5-(1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-82)
[348] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,90-1,01 (m, 4H), 1,18 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,35-1,52 (m, 1H), 2,15-2,45 (m, 5H), 2,60-2,72 (m, 1H), 3,52-3,59 (m, 1H), 4,73-4,85 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,57 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 9,05 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 430 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(тиазол-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-83)
[349] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,98-1,05 (m, 4H), 1,15 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,39-1,53 (m, 1H), 2,15-2,45 (m, 5H), 2,70-2,82 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 4,70-4,85 (m, 1H), 6,95 (d, J=4,20 Гц, 1H), 7,18 (d, J=4,20 Гц, 1H), 7,30-7,45 (m, 1H), 7,60 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,79 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 395 [M+H]+.
(S)-2-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)никотинонитрил (I-84)
[350] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,95-1,02 (m, 4H), 1,15 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,35-1,52 (m, 1H), 2,15-2,38 (m, 5H), 2,51-2,63 (m, 1H), 3,53-3,63 (m, 1H), 4,70-4,85 (m, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,51 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,15-8,25 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 414 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(4-(трифторметил)пиримидин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-85)
[351] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,95-1,05 (m, 4H), 1,16 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,40-1,58 (m, 1H), 2,15-2,45 (m, 5H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 4,70-4,85 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,53-7,60 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,85 (d, J=5,10 Гц, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 458 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(3-(трифторметил)пиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-86)
[352] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,89-1,01 (m, 4H), 1,05-1,15 (m, 3Н), 1,20-1,45 (m, 1H), 1,95-2,25 (m, 5H), 2,75-2,89 (m, 1H), 3,49-3,60 (m, 1H), 4,70-4,85 (m, 1H), 7,11-7,19 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 1H), 7,54 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,09-8,19 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 457 [M+H]+.
(S)-1-(5-(3-хлорпиридин-2-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-87)
[353] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,95-1,05 (m, 4H), 1,16 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,35-1,60 (m, 1H), 2,10-2,30 (m, 5H), 2,50-2,63 (m, 1H), 3,55-3,60 (m, 1H), 4,70-4,89 (m, 1H), 6,95-7,09 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,54 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,82-7,89 (m, 1H), 7,91-7,99 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 423 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиразин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-88)
[354] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,95-1,01 (m, 4H), 1,14 (d, J=5,40 Гц, 3Н), 1,30-1,48 (m, 1H), 2,10-2,40 (m, 5H), 2,55-2,68 (m, 1H), 3,50-3,65 (m, 1H), 4,68-4,85 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 1H), 7,52 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,99-8,03 (m, 1H), 8,22 (d, J=2,70 Гц, 1H), 8,50 (d, J=1,20 Гц, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 390 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-89)
[355] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,95-1,05 (m, 4H), 1,16 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,32-1,50 (m, 1H), 2,10-2,32 (m, 5H), 2,55-2,72 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 4,72-4,90 (m, 1H), 6,94 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,02-7,10 (m, 1H), 7,32 (шир. s, 1H), 7,58 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,75-7,85 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,05-8,09 (m, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 389 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-илокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-90)
[356] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,95-1,01 (m, 4H), 1,14 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,30-1,49 (m, 1H), 2,10-2,35 (m, 11H), 2,52-2,65 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 4,70-4,85 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,20-7,35 (m, 1H), 7,54 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 418 [M+H]+.
(S)-6-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)пиридазин-3-карбонитрил (I-91)
[357] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,95-1,01 (m, 4H), 1,15 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,45 (шир.s, 1H), 2,15-2,32 (m, 5H), 2,55-2,72 (m, 1H), 3,52-3,69 (m, 1H), 4,75-4,90 (m, 1H), 7,39 (шир.s, 1H), 7,54 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,62-7,69 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,12 (d, J=9,30 Гц, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 415 [М+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(5-метилпиримидин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-92)
[358] 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 0,90-0,92 (m, 4H), 1,04 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,35 (m, 1H), 2,07-2,14 (m, 8H), 2,49-2,55 (m, 1H), 3,45-3,51 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,44 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,27 (d, J=4,80 Гц, 2Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 404 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2-(трифторметил)пиримидин-4-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-93)
[359] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,02 (s, 4H), 1,15 (s, 3Н), 1,49 (s, 1H), 2,19-2,38 (m, 5H), 2,52-2,63 (m, 1H), 3,55-3,63 (m, 1H), 4,76-4,82 (m, 1H), 7,29-7,49 (m, 2H), 7,56 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,78 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 458 [M+H]+.
[360] Следующие соединения получали согласно способу, описанному выше в примере 25, со следующими изменениями: (1) на стадии 2 применяли трет-бутил-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат вместо 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола; (2) Вос-группу удаляли согласно способу, описанному далее на стадии 3 примера 27.
(S)-(5-(6-хлорпиридин-2-илокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-94)
[361] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,73-0,82 (m, 1H), 0,91-1,02 (m, 2H), 1,12-1,21 (m, 4H), 1,45-1,53 (m, 1H), 1,85-2,00 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,22-2,41 (m, 2H), 2,63-2,71 (m, 1H), 2,72-2,82 (m, 2H), 3,16-3,24 (m, 2H), 4,22-4,31 (m, 1H), 4,71-4,85 (m, 1H), 6,87 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,07 (d, J=7,50 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,73-7,77 (m, 2H), 7,96 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 492 [M+H]+.
(S)-циклопропил(2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-5-(пиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-95)
[362] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,73-0,82 (m, 1H), 0,89-1,01 (m, 2H), 1,12-1,24 (m, 4H), 1,41-1,51 (m, 1H), 2,05-2,37 (m, 7H), 2,62-2,71 (m, 1H), 3,14-3,22 (m, 2H), 3,50-3,64 (m, 2H), 4,45-4,55 (m, 1H), 4,78-4,85 (m, 1H), 6,92 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,39 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,59 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,77-7,81 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,05 (t, J=3,60 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 458 [M+H]+.
(S)-метил-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(пиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-96)
[363] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,90 Гц, 3H), 1,25-1,33 (m, 1H), 1,54-1,64 (m, 1H), 1,73-1,90 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 3H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,53-2,76 (m, 3H), 3,09-3,16 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,15-4,24 (m, 1H), 4,60-4,71 (m, 1H), 6,83 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,01-7,09 (m, 1H), 7,47-7,61 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,06 (m, 1H). МС (ИЭР. пол. ионы) m/z 448 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(6-фторпиридин-2-илокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-97)
[364] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,67-0,74 (m, 1H), 0,81-0,92 (m, 2H), 1,02-1,08 (m, 4H), 1,42-1,49 (m, 1H), 1,62-1,71 (m, 2H), 1,82-1,95 (m, 3Н), 2,05-2,16 (m, 1H), 2,05-2,16 (m, 1H), 2,27-2,34 (m, 1H), 2,46-2,58 (m, 3Н), 2,95-3,05 (m, 2H), 4,05-4,16 (m, 1H), 4,66-4,74 (m, 1H), 6,78-6,81 (m, 1H), 6,95-7,00 (m, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,96-8,05 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 476 [M+H]+.
Пример 26: (S)-циклопропил(5-(6-метоксипиридин-2-илокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-98)
[365] Смесь (S)-циклопропил(5-(6-фторпиридин-2-илокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,024 г, 0,05 ммоль) и метоксида натрия (0,015 г, 0,28 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали солевым раствором (2×5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, SunFire Prep C18, 5 мкм, 19×100 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 16% до 34% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор: УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению (S)-циклопропил(5-(6-метоксипиридин-2-илокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,0033 г, 13%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,79-0,87 (m, 1H), 0,91-1,00 (m, 2H), 1,10-1,18 (m, 4H), 1,39-1,49 (m, 1H), 1,79-1,84 (m, 2H), 1,97-2,09 (m, 3Н), 2,18-2,41 (m, 2H), 2,62-2,79 (m, 3H), 3,12-3,19 (m, 2H), 3,62 (s, 3Н), 4,15-4,27 (m, 1H), 4,72-4,89 (m, 1H), 6,41 (t, J=8,00 Гц, 2Н), 7,36 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 488 [M+H]+.
Пример 27: (2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (I-99)
Стадия 1. (2S)-6-бром-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
[366] В 250 мл круглодонную колбу помещали (2S)-6-бром-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ол (2,00 г, 6,45 ммоль), бромциклобутан (1,81 мл, 2,60 г, 19,3 ммоль), карбонат цезия (6,3 г, 19,34 ммоль) и ацетонитрил (100 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 6 часов при 80°С. Реакционную смесь фильтровали через подложку с Celite и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом 0-10% смесями этилацетат-петролейный эфир) с получением (2S)-6-бром-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (2,00 г, 85%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. MC (ИЭР, m/z): 364, 366 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-трет-бутил-4-(4-(5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[367] В 250 мл круглодонную колбу, которую продували и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали (2S)-6-бром-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (2,0 г, 5,5 ммоль), трет-бутил-4-[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат (2,5 г, 6,63 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,45 г, 0,55 ммоль), карбонат калия (2,3 г, 16,64 ммоль), 1,4-диоксан (50 мл) и воду (5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем фильтровали через подложку с Celite. Концентрировали фильтрат и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом 0-30% смесями этилацетат-петролейный эфир) с получением (S)-трет-бутил-4-(4-(5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (2,2 г, 75%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, m/z): 535 [M+H]+.
Стадия 3. (2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
[368] В выдерживаемый при 0°С раствор (S)-трет-бутил-4-(4-(5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,032 г, 0,060 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 6,49 ммоль). Удаляли ледяную баню и смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 часа. Концентрировали реакционную смесь и разделяли остаток в дихлорметане и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Разделяли слои и органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,022 г, 85%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ ppm 0,57-0,71 (m, 1Н), 0,78-0,91 (m, 1Н), 0,92-1,04 (m, 1Н), 1,13 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,19-1,45 (m, 3Н), 1,53-1,71 (m, 2Н), 1,79-2,42 (m, 11Н), 2,74-2,92 (m, 2Н), 2,94-3,09 (m, 1Н), 3,30 (шир. d, J=12,61 Гц, 2Н), 4,04-4,21 (m, 1Н), 4,28 (ddt, J=11,43, 7,62, 3,96, 3,96 Гц, 1Н), 4,66-4,84 (m, 1Н), 7,12 (d, J=8,21 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=8,21 Гц, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 7,88 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 435 [M+H]+.
[369] Следующие соединения получали согласно способу, описанному в примере 27:
(S)-циклопропил(2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-100)
[370] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,65-0,778 (m, 1H), 0,85-0,99 (m, 2H), 1,01-1,19 (m, 7H), 1,25-1,42 (m, 1H), 1,70-1,82 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 3H), 2,10-2,21 (m, 2H), 2,30-2,49 (m, 2H), 2,75-2,89 (m, 2H), 2,95-3,07 (m, 1H), 3,17-3,20 (m, 2H), 3,58-3,72 (m, 2H), 4,28-4,42 (m, 1H), 4,70-4,83 (m, 1H), 7,19 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,44 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 423 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-101)
[371] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 0,65-0,75 (m, 1H), 0,85-0,95 (m, 2H), 1,05-1,15 (m, 4H), 1,20-1,40 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,01-2,45 (m, 6H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,92-4,01 (m, 2H), 4,10-4,25 (m, 3H), 4,65-4,75 (m, 1H), 5,25-5,40 (m, 1H), 7,15 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,40 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,14 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 407 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-102)
(S)-(6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-102)
[372] 1Н ЯМР (300 МГц, cd3od) δ ppm 0,60-0,75 (m, 1H), 0,85-0,95 (m, 2H), 1,00-1,08 (m, 3H), 1,10-1,18 (m, 4H), 1,25-1,38 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,30-2,45 (m, 2H), 2,90-3,05 (m, 1H), 3,55-2,75 (m, 2H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,15-4,25 (m, 2H), 4,65-4,75 (m, 1H), 5,28-5,38 (m, 1H), 7,17 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,40 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,15 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 395 [M+H]+.
(S)-(5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-103)
[373] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,56-0,90 (m, 4Н), 0,99-1,17 (m, 4Н), 1,25-1,34 (m, 1H), 1,47-1,59 (m, 2H), 1,74-1,81 (m, 2H), 1,95-2,28 (m, 7Н), 2,31-2,41 (m, 1H), 2,55-2,61 (m, 2H), 2,85-2,93 (m, 1H), 3,02-3,09 (m, 2H), 4,05-4,24 (m, 2H), 4,56-4,67 (m, 1H), 7,42 (d, J=10,0 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,18 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 453 [M+H]+.
Пример 38: (S)-1-(2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-104)
Стадия 1. (S)-1-(6-бром-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[374] Смесь (S)-1-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,150 г, 0,528 ммоль), 1-бромпропана (0,240 мл, 2,64 ммоль) и трет-бутоксида калия (0,296 г, 2,64 ммоль) в ДМФ (3,0 мл) грели при 80°С. Через 24 часа добавляли дополнительное количество 1-бромпропана (0,240 мл, 2,64 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 16 часов. Взаимодействие происходило не полностью, поэтому добавляли 1-бромпропан (0,240 мл, 2,64 ммоль) и трет-бутоксид калия (0,296 г, 2,64 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С. Через 24 часа реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли воду. Смесь экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 50-100% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-1-(6-бром-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,100 г, 58%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 326, 328 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[375] Смесь (S)-1-(6-бром-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,050 г, 0,153 ммоль), трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,058 г, 0,153 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия (II) (предкатализатор 2 поколения XPhos) (0,012 г, 0,015 ммоль) и карбоната цезия (0,150 г, 0,460 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,40 мл) грели в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2,5 часа. Реакционную смесь фильтровали через Celite и концентрировали с получением оранжевой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 50-100% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,063 г, 83%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 497 [M+H]+.
Стадия 3. (S)-1-(2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[376] В раствор (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,063 г, 0,127 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 6,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 часа. Концентрировали реакционную смесь и разделяли остаток в дихлорметане и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Отделяли органическую фазу, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (S)-1-(2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,045 г, 89%) в виде бежевого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,91-1,12 (m, 6Н), 1,18-1,37 (m, 1Н), 1,57-1,88 (m, 5Н), 1,97 (шир. d, J=10,26 Гц, 2Н), 2,07 (s, 3Н), 2,16-2,40 (m, 2Н), 2,53-2,66 (m, 2Н), 2,73-2,89 (m, 1Н), 3,03 (шир. d, J=12,61 Гц, 2Н), 3,46-3,65 (m, 2Н), 4,09-4,30 (m, 1Н), 4,62 (шир. d, J=5,86 Гц, 1Н), 7,11 (шир. d, J=8,21 Гц, 1Н), 7,38 (d, J=8,21 Гц, 1Н), 7,84 (s, 1Н), 8,09 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 397 [M+H]+.
[377] Следующие соединения получали согласно способу, описанному в примере 28:
(S)-1-(5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-105)
[378] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,93-1,17 (m, 4H), 1,27-1,41 (m, 1Н), 1,55-1,68 (m, 1Н), 1,92-2,48 (m, 13H), 2,70-2,83 (m, 2Н), 3,02-3,10 (m, 1Н), 3,10-3,22 (m, 2Н), 4,05-4,18 (m, 1Н), 4,25-4,43 (m, 1Н), 4,70-4,88 (m, 1Н), 7,15-7,35 (m, 1Н), 7,90 (s, 1Н), 8,13 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 427 [M+H]+.
(S)-1-(5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-106)
[379] (S)-1-(5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон синтезировали из (S)-1-(6-бром-5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона согласно способам, описанным выше на стадиях 2 и 3 способа синтеза (S)-1-(2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (пример 4-1). 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,12-1,28 (m, 4H), 1,30-1,41 (m, 1Н), 1,56-1,68 (m, 1H), 1,98-2,20 (m, 11H), 2,32-2,49 (m, 2H), 2,75-2,88 (m, 2H), 2,99-3,10 (m, 1H), 3,21-3,25 (m, 2H), 4,17-4,20 (m, 1H), 4,35-4,45 (m, 1H), 4,75-4,82 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 445 [M+H]+.
Пример 29: (S)-метил-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-107)
Стадия 1. (S)-метил-6-бром-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[380] Смесь (S)-метил-6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,110 г, 0,366 ммоль), 1-бромпропана (0,166 мл, 1,832 ммоль) и трет-бутоксида калия (0,103 г, 0,916 ммоль) в ДМФ (3,0 мл) грели в закрытой пробирке при 100°С. Через 24 часа добавляли дополнительное количество 1-бромпропана (0,166 мл, 1,832 ммоль) и трет-бутоксида калия (0,103 г, 0,916 ммоль) и смесь грели в закрытой пробирке при 100°С в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли воду. Смесь экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-25% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-метил-6-бром-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,120 г, 96%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 342, 344 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-метил-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[381] Смесь (S)-метил-6-бром-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,060 г, 0,175 ммоль), трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,066 г, 0,175 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия (II) (предкатализатор 2 поколения XPhos) (0,014 г, 0,018 ммоль) и карбоната цезия (0,171 г, 0,526 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,40 мл) грели в микроволновом реакторе при 100°С в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celite и концентрировали с получением оранжевой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-50% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-метил-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,090 г, 100%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 513 [M+H]+.
Стадия 3. (S)-метил-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[382] В раствор (S)-метил-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,090 г, 0,176 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 6,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Концентрировали реакционную смесь и разделяли остаток в дихлорметане и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Отделяли органическую фазу, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (S)-метил-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,070 г, 97%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,97 (t, J=7,48 Гц, 3Н), 1,05-1,13 (m, 3Н), 1,48 (dq, J=13,05, 6,50 Гц, 1Н), 1,63-1,87 (m, 5Н), 1,88-2,03 (m, 2Н), 2,05-2,19 (m, 2Н), 2,53-2,66 (m, 2Н), 2,72-2,90 (m, 1Н), 3,04 (шир. d, J=12,61 Гц, 2Н), 3,54 (шир. t, J=6,60 Гц, 2Н), 3,67 (s, 3Н), 4,11-4,32 (m, 1Н), 4,37-4,57 (m, 1Н), 7,21-7,31 (m, 1Н), 7,31-7,40 (m, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 8,06 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 413 [M+H]+. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 413 [M+H]+.
Пример 30: (2S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-108)
Стадия 1. Метил-(S)-6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[383] В 100 мл круглодонную колбу помещали метил-(2S)-6-бром-5-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (600 мг, 2,00 ммоль), бромциклобутан (807 мг, 5,98 ммоль), ацетонитрил (30 мл) и карбонат цезия (1,96 г, 6,00 ммоль). Смесь перемешивали в течение 6 часов при 80°С на масляной бане. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в 10 мл воды и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 8:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением метил-(S)-6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,67 г, 95%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 354, 356 [М+Н]+.
Стадия 2. (2S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[384] (2S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из метил-(S)-6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата и трет-бутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата согласно способам, описанным выше на стадиях 2 и 3 в примере 29. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,25-1,65 (m, 3Н), 1,98-2,30 (m, 6Н), 2,31-2,45 (m, 2Н), 2,85-3,08 (m, 2Н), 3,20-3,35 (m, 3Н), 3,79 (s, 3Н), 4,10-4,15 (m, 1Н), 4,49-4,55 (m, 1Н), 4,90-5,05 (m, 1Н), 7,20-7,32 (m, 2Н), 7,86 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 411 [M+H]+.
[385] Следующие соединения получали согласно способу, описанному в примере 30:
(2S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(октагидроциклопента[c]пиррол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-109)
[386] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,20-1,52 (m, 2H), 1,55-1,75 (m, 1H), 1,95-2,30 (m, 7H), 2,35-2,50 (m, 3Н), 2,85-3,00 (m, 1H), 3,05-3,20 (m, 4H), 3,50-3,62 (m, 2H), 3,77 (s, 1H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,45-4,55 (m, 1H), 4,85-5,00 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 451 [M+H]+.
(S)-метил-5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-110)
[387] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,14 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,21-1,38 (m, 2H), 1,55-1,61 (m, 1H), 1,90-2,16 (m, 8H), 2,35-2,40 (m, 2H), 2,71-2,79 (m, 2H), 2,95-3,15 (m, 1H), 3,15-3,22 (m, 2H), 3,71 (s, 3Н), 4,05-4,16 (m, 1H), 4,25-4,43 (m, 2H), 7,11 (d, J=11,40 Гц, 1Н), 7,83 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 443 [M+H]+.
Пример 31: рацемат 1-(2-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанона (I-111)
Стадия 1. Рацемат 1-(6-бром-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанона
[388] Раствор рацемата 6-бром-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (0,022 г, 0,069 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,017 мл, 0,207 ммоль) охлаждали до 0°С и обрабатывали ацетилхлоридом (5,41 мкл, 0,076 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при КТ. Через 10 минут добавляли дополнительное количество ацетилхлорида (3,93 мкл, 0,055 ммоль) и продолжали перемешивать при КТ. Через 75 минут реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 1 н. водным раствором хлороводородной кислоты (2×0,5 мл) и 5% водным раствором хлорида натрия (0,5 мл). Концентрировали слой в дихлорметане с получением неочищенного рацемата 1-(6-бром-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанона (0,024 г, 96%) в виде практически бесцветного вязкого вещества, которое отверждалось при стоянии. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 360, 362 [M+H]+.
Стадия 2 Рацемат 1-(2-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанона
[389] В пробирку с завинчивающейся крышкой, оборудованную вкладышем магнитной мешалки, помещали рацемат 1-(6-бром-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанона (0,024 г, 0,067 ммоль), 4-(метилсульфонил)-фенилбороновую кислоту (0,020 г, 0,100 ммоль), 1,4-диоксан (0,67 мл), 1,0 М водный бикарбонат натрия (0,200 мл, 0,200 ммоль) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (4,7 мг, 6,7 мкмоль). Пробирку продували азотом, а затем закрывали. Затем реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3 часов, после чего охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли 5% водным раствором хлорида натрия (0,5 мл) и этилацетатом. Разделяли слои и экстрагировали водный слой этилацетатом. Концентрировали объединенные экстракты при пониженном давлении с получением темно-коричневого остатка, который затем очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (пластина 1×1000 микрон; элюировали смесью 3:2 этилацетат-гексаны). Выделяли вещество из основной полосы (26 мг) и дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением рацемата 1-(2-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,17 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,45 (шир. s, 1Н), 2,07-2,24 (m, 1Н), 2,27 (s, 3Н), 2,29-2,37 (m, 1H), 2,71 (dt, J=16,13, 6,42 Гц, 1Н), 3,01 (s, 3Н), 4,79 (шир. s, 1Н), 6,59-6,69 (m, 2H), 6,82-6,95 (m, 1Н), 7,15 (t, J=7,70 Гц, 2H), 7,32 (шир. d, J=7,33 Гц, 2H), 7,65 (d, J=8,43 Гц, 2H), 7,84 (d, J=8,43 Гц, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 436 [M+H]+.
Пример 22: рацемат 1-(2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанона (I-112)
[390] В стеклянную пробирку с завинчивающейся крышкой, оборудованную вкладышем магнитной мешалки, помещали раствор рацемата 2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (0,050 г, 0,21 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,051 мл, 0,630 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли ацетилхлорид (0,015 мл, 0,210 ммоль). Удаляли ледяную баню и реакционную смесь перемешивали при КТ. Через 10 минут реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 1 н. водным раствором хлороводородной кислоты (2×1 мл), затем 5% водным раствором хлорида натрия (1 мл). Концентрировали органический слой с получением желтой маслянистой жидкости, которая кристаллизовалась при стоянии. Неочищенный продукт очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (пластина 1×1000 микрон, элюировали смесью 2:1 гексаны-этилацетат) с получением 1-(2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанона (0,0189 г, 32%) в виде практически бесцветной маслянистой жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,13 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,36-1,55 (m, 1Н), 2,11-2,27 (m, 4H), 2,36 (шир. s, 1Н), 2,85 (dt, J=16,04, 6,09 Гц, 1Н), 4,88 (шир. s, 1Н), 6,76 (d, J=8,80 Гц, 1Н), 6,89-6,96 (m, 2H), 6,96-7,04 (m, 1Н), 7,04-7,11 (m, 1H), 7,12-7,19 (m, 1Н), 7,29-7,37 (m, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 282 [M+H]+.
Пример 33: (S)-1-(5-циклопропокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-113)
Стадия 1. (S)-1-(6-бром-5-циклопропокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанон
[391] Раствор (S)-1-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (17,05 мг, 0,06 ммоль) в ДМФ (500 мкл) добавляли в реакционную пробирку для микроволнового реактора, оборудованную вкладышем магнитной мешалки. Затем добавляли бромциклопропан (150 мкл, 1,87 ммоль), йодид натрия (8,99 мг, 0,060 ммоль) и карбонат цезия (98 мг, 0,300 ммоль) и закрывали реакционную смесь. Реакционную смесь грели в микроволновом реакторе при 180°С в течение 6 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (S)-1-(6-бром-5-циклопропокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,019 г, 100%), который использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 324, 326 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-1-(5-циклопропокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[392] В 1,5 мл реакционную пробирку помещали (S)-1-(6-бром-5-циклопропокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (0,019 г, 0,06 ммоль) и 1,4-диоксан (50 мкл). Добавляли 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,2М раствор в 1,4-диоксане, 540 мкл, 0,108 ммоль) и карбонат калия (1 М раствор в воде, 180 мкл, 0,18 ммоль) и реакционную смесь продували азотом. Добавляли аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,02 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 300 мкл, 0,006 ммоль) и реакционную смесь продували азотом и нагревали до 80°С на встряхивателе с нагревателем в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Отделяли водный слой и промывали этилацетатом и концентрировали объединенные органические слои в токе азота. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ, инициируемой в определенном диапазоне масс. Объединяли фракции, содержащие продукт, и концентрировали в Genevac с получением (S)-1-(5-циклопропокси-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,0039 г, 19%). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 352 [M+H]+.
Пример 34: (S)-1-(2-метил-6-(5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-114)
Стадия 1. (S)-1-(2-метил-5-пропокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[393] Смесь (S)-1-(6-бром-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,127 г, 0,389 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,109 г, 0,428 ммоль), ацетата калия (0,096 г, 0,973 ммоль) и комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (0,028 г, 0,039 ммоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл) грели при 80°С. Через 24 часа добавляли дополнительные порции комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (0,028 г, 0,039 ммоль), бис(пинаколато)-дибора (0,109 г, 0,428 ммоль) и ацетата калия (0,096 г, 0,973 ммоль) и смесь грели при 100°С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до КТ и фильтровали через Celite с получением темно-коричневой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 25-50% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-1-(2-метил-5-пропокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,110 г. 76%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 374 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-1-(2-метил-6-(5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[394] Смесь (S)-1-(2-метил-5-пропокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,055 г, 0,147 ммоль), 2-бром-5-(метилсульфонил)пиридина (0,037 г, 0,155 ммоль), предкатализатора 2 поколения XPhos (0,012 г, 0,015 ммоль) и карбоната цезия (0,144 г, 0,442 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,40 мл) грели в микроволновом реакторе при 100°С в течение 1,5 часа. Реакционную смесь фильтровали через Celite и концентрировали с получением оранжевой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 25-100% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-1-(2-метил-6-(5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,016 г, 27%) в виде бежевого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,85 (t, J=7,33 Гц, 3Н), 1,07 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,32-1,50 (m, 2Н), 1,56 (dt, J=14,07, 7,04 Гц, 2Н), 2,14 (s, 3Н), 2,19-2,33 (m, 1Н), 2,79-2,94 (m, 1Н), 3,37 (s, 3Н), 3,50 (td, J=6,30, 2,64 Гц, 2Н), 4,51-4,75 (m, 1Н), 7,33 (шир. d, J=8,50 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=8,50 Гц, 1Н), 8,08-8,21 (m, 1Н), 8,36 (dd, J=8,50, 2,35 Гц, 1Н), 9,14 (d, J=2,05 Гц, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 403 [M+H]+.
Пример 35: (S)-N-(6-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид (I-115)
Стадия 1. N-(6-йодпиридин-3-ил)метансульфонамид
[395] В раствор 6-йодпиридин-3-амина (0,500 г, 2,273 ммоль) и метансульфонилхлорида (0,186 мл, 2,386 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10,0 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,992 мл, 5,68 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение 2,5 часа. Концентрировали реакционную смесь с получением коричневой маслянистой жидкости, которую растворяли в 1,4-диоксане (5,0 мл) и воде (1,0 мл). Добавляли гидроксид калия (0,128 г, 2,273 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем разделяли в дихлорметане и воде. Отделяли водную фазу и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением коричневой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-50% смесями этилацетат-гексан) с получением N-(6-йодпиридин-3-ил)метансульфонамида (0,537 г, 79%) в виде бежевого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 299 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-N-(6-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид
[396] Смесь (S)-1-(2-метил-5-пропокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,055 г, 0,147 ммоль), N-(6-йодпиридин-3-ил)метансульфонамида (0,046 г, 0,155 ммоль), предкатализатора 2 поколения XPhos (0,012 г, 0,015 ммоль) и карбоната цезия (0,144 г, 0,442 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,40 мл) грели в микроволновом реакторе при 100°С в течение 1,5 часа. Реакционную смесь фильтровали через Celite и концентрировали с получением оранжевой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 25-100% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-N-(6-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамида (0,007 г, 11%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 0,79-0,85 (m, 3H), 1,08 (d, J=6,45 Гц, 3H), 1,17-1,55 (m, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,20-2,41 (m, 2H), 2,82-3,01 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,28-3,59 (m, 2H), 4,76 (шир. s, 1H), 6,64-6,86 (m, 1H), 6,98 (шир. s, 1H), 7,52 (d, J=8,21 Гц, 1Н), 7,68 (dd, J=8,79, 2,64 Гц, 1Н), 7,87 (d, J=8,50 Гц, 1Н), 8,47 (d, J=2,64 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 418 [M+H]+.
[397] Следующие соединения получали согласно способу, описанному в примере 34:
(S)-2-(1-ацетил-2-метил-6-(5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-N,N-диметилацетамид (I-116)
[398] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 1,09 (d, J=6,74 Гц, 3H), 2,07-2,20 (m, 3H), 2,20-2,42 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,83-2,94 (m, 3H), 2,94-3,07 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 4,03 (dt, J=19,35, 6,89 Гц, 1H), 4,20-4,30 (m, 2H), 4,61-4,82 (m, 1H), 7,00-7,17 (m, 1H), 7,63 (d, J=8,50 Гц, 1Н), 8,15-8,20 (m, 2H), 9,06-9,20 (m, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 446 [M+H]+.
(S)-1-(6-(бензо[d]оксазол-2-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-117)
[399] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,01 (t, J=7,48 Гц, 3H), 1,08 (d, J=6,45 Гц, 3H), 1,38-1,58 (m, 2H), 1,79 (dq, J=14,14, 7,01 Гц, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,77-3,01 (m, 1H), 3,84 (t, J=6,30 Гц, 2H), 4,52-4,74 (m, 1H), 7,36-7,45 (m, 3H), 7,71-7,85 (m, 2H), 7,92 (d, J=8,50 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 365 [M+H]+.
(S)-1-(2-метил-5-пропокси-6-(пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-118)
[400] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,73 (t, J=7,33 Гц, 3Н), 1,03-1,10 (m, 6Н), 1,32-1,51 (m, 3Н), 2,12 (s, 3Н), 2,20-2,45 (m, 2Н), 2,89 (dt, J=15,32, 5,09 Гц, 1Н), 3,36-,43 (m, 1Н), 3,94 (s, 1Н), 4,55-4,72 (m, 1Н), 6,93 (t, J=6,89 Гц, 1Н), 7,18-7,30 (m, 2Н), 7,33 (d, J=8,21 Гц, 1Н), 7,73 (d, J=8,79 Гц, 1Н), 8,24 (s, 1Н), 8,71 (dd, J=7,04, 0,88 Гц, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 364 [M+H]+.
(S)-1-(6-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-119)
[401] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,98-1,08 (m, 6Н), 1,21-1,56 (m, 1H), 1,78-1,96 (m, 2Н), 2,10 (s, 3Н), 2,21-2,44 (m, 2Н), 2,79-3,00 (m, 1Н), 3,60-3,78 (m, 2H), 4,44-4,76 (m, 1Н), 6,88 (t, J=6,74 Гц, 1Н), 7,16-7,30 (m, 2Н), 7,56 (d, J=9,09 Гц, 1Н), 8,04 (d, J=8,50 Гц, 1Н), 8,35 (s, 1Н), 8,65 (d, J=6,74 Гц, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 364 [M+H]+.
(S)-1-(6-(бензо[d]тиазол-2-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-120)
[402] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,01-1,15 (m, 6Н), 1,43 (m, 2Н), 1,82-2,04 (m, 2Н), 2,15 (s, 3Н), 2,29 (шир. dd, J=12,46, 6,01 Гц, 1Н), 2,82-2,98 (m, 1Н), 3,84 (шир. t, J=6,45 Гц, 2Н), 4,53-4,70 (m, 1H), 7,31-7,49 (m, 2H), 7,49-7,61 (m, 1H), 8,05 (d, J=7,92 Гц, 1H), 8,16 (t, J=9,09 Гц, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 381 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-121)
[403] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,88 (t, J=7,33 Гц, 3Н), 1,07 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,36-1,52 (m, 2H), 1,57-1,79 (m, 2H), 2,15 (s, 3Н), 2,22-2,38 (m, 1Н), 2,90 (dt, J=15,83, 5,86 Гц, 1H), 3,50-3,72 (m, 2H), 4,52-4,78 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 2Н), 7,33 (шир. d, J=8,21 Гц, 1H), 7,51-7,60 (m, 1H), 7,61-7,70 (m, 1Н), 7,83 (d, J=8,50 Гц, 1Н), 12,30 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 364 [M+H]+.
(S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-122)
[404] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,65-0,83 (m, 1H), 0,85-1,06 (m, 2H), 1,11-1,22 (m, 4H), 1,23-1,38 (m, 1H), 1,41-1,53 (m, 1H), 1,53-1,69 (m, 1H), 1,81-1,94 (m, 1H), 2,15-2,51 (m, 6H), 2,84 (s, 3Н), 2,95-2,13 (m, 1H), 4,32-4,51 (m, 1H), 4,60-4,79 (m, 1H), 7,33 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,85-8,12 (m, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 384 [M+H]+.
(S)-(5-циклобутокси-6-(изоксазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-123)
[405] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,66-0,72 (m, 1H), 0,76-0,71 (m, 2H), 0,98-1,08 (m, 4H), 1,15-1,33 (m, 2H), 1,50-1,58 (m, 1H), 1,74-1,81 (m, 1H), 1,96-2,03 (m, 2H), 2,03-2,14 (m, 2H), 2,14-2,33 (m, 2H), 2,89-2,94 (m, 1H), 4,10-4,16 (m, 1H), 4,52-4,63 (m, 1H), 7,11 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,35 (d, J=8,40 Гц, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,96 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 353 [M+H]+.
(S)-(5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-124)
[406] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,76-0,85 (m, 1H), 0,91-1,03 (m, 3H), 1,04-1,30 (m, 4H), 1,35-1,47 (m, 1H), 1,61-1,72 (m, 2H), 2,13-2,36 (m, 5H), 2,46-2,55 (m, 1H), 3,05-3,13 (m, 2H), 4,20-4,27 (m, 4H), 4,69-4,78 (m, 1H), 7,69 (d, J=8,40 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 385 [M+H]+.
(S)-метил-5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-125)
[407] 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,21-1,25 (m, 3H), 1,25-1,34 (m, 4H), 1,60-1,70 (m, 1H), 2,05-2,20 (m, 4H), 2,26-2,41 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,13-4,14 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 4,42-4,53 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,0 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 375 [M+H]+.
(S)-1-(5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-126)
[408] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,11-1,25 (m, 4H), 1,31-1,45 (m, 1H), 1,55-1,71 (m, 1H), 1,98-2,55 (m, 9H), 2,97-3,10 (m, 1H), 4,20-4,37 (m, 4H), 4,71-4,83 (m, 1H), 7,69 (d, J=11,10 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 359 [M+H]+.
(S)-(6-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-127)
[409] При получении (S)-(6-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона в качестве источника арилбромида применяли трет-бутил-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)карбамат. Вос-группу удаляли согласно описанию стадии 3 примера 29. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,65-0,80 (m, 1H), 0,87-1,01 (m, 2H), 1,09-1,19 (m, 4H), 1,21-1,39 (m, 1H), 1,42-1,59 (m, 1H), 1,68-1,79 (m, 1H), 1,82-1,96 (m, 1H), 2,15-2,53 (m, 6H), 2,97-3,10 (m, 1H), 4,32-4,54 (m, 1H), 4,60-4,75 (m, 1H), 7,27 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,82-7,94 (m, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 385 [M+H]+.
(S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-128)
[410] При получении (S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона в качестве источника арилбромида применяли 1-бензил-4-бром-1Н-1,2,3-триазол. Бензильную группу удаляли в условиях гидрирования, указанных выше на стадии 2 получения промежуточного соединения 1. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,65-0,80 (m, 1Н), 0,87-0,99 (m, 2Н), 1,13 (d, J=6,60 Гц, 4Н), 1,27-1,39 (m, 2Н), 1,53-1,73 (m, 1Н), 1,82-1,97 (m, 1Н), 2,01-2,23 (m, 4Н), 2,27-2,44 (m, 2Н), 2,99-3,16 (m, 1Н), 4,05-4,28 (m, 4Н), 4,65-4,81 (m, 1Н), 7,24 (d, J=7,80 Гц, 1Н), 7,72 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 8,15 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 353 [M+H]+.
(S)-метил-6-(2-карбамоилтиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-129)
[411] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 1,19 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,21-1,32 (m, 2Н), 1,46-1,56 (m, 1Н), 2,01-2,16 (m, 4Н), 2,18-2,27 (m, 1Н), 2,86-3,00 (m, 1Н), 3,80 (s, 3H), 4,05-4,13 (m, 1Н), 4,55-4,63 (m, 1Н), 5,58-5,63 (m, 1H), 7,41 (d, J=8,70 Гц, 1Н), 7,74 (d, J=8,70 Гц, 1Н), 8,03 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 402 [M+H]+.
(S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(2-(метилкарбамоил)тиазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-130)
[412] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 1,16-1,31 (m, 5H), 1,45-1,59 (m, 2Н), 1,98-2,11 (m, 4Н), 2,15-2,28 (m, 1Н), 2,45-2,55 (m, 1Н), 2,90-2,99 (m, 1Н), 3,06 (d, J=5,40 Гц, 3Н), 3,80 (s, 3Н), 4,05-4,14 (m, 1Н), 4,55-4,65 (m, 1H), 7,41 (d, J=8,70 Гц, 1Н), 7,72 (d, J=8,70 Гц, 1Н), 7,96 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 416 [M+H]+.
(S)-метил-6-(2-ацетамидотиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-131)
[413] 1H ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,17 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,25-1,36 (m, 1H), 1,45-1,66 (m, 1H), 1,67-1,75 (m, 1H), 1,92-1,95 (m, 3Н), 1,97-2,13 (m, 4H), 2,16-2,26 (m, 1H), 2,45-2,51 (m, 1H), 2,90-3,00 (m, 1H), 3,79 (s, 3Н), 4,13-4,15 (m, 1H), 4,55-4,62 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,54-7,57 (m, 1H), 11,6 (шир. s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 416 [M+H]+.
Пример 36: (S)-метил-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-132)
Стадия 1. (S)-метил-6-бром-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[414] Смесь (S)-метил-6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,050 г, 0,167 ммоль), 5-хлор-2-фторбензонитрила (0,065 г, 0,416 ммоль) и карбоната цезия (0,136 г, 0,416 ммоль) в ДМФ (2,0 мл) грели при 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Смесь разделяли в этилацетате и воде. Отделяли водную фазу и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением коричневой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-25% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-метил-6-бром-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,068 г, 94%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 435, 437 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-метил-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[415] Смесь (S)-метил-6-бром-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,068 г, 0,156 ммоль), трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата
(0,065 г, 0,172 ммоль), предкатализатора 2 поколения XPhos (0,012 г, 0,016 ммоль) и карбоната цезия (0,153 г, 0,468 ммоль) в диоксане (2,0 мл) и воде (0,400 мл) грели в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celite и концентрировали с получением оранжевой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 25-50% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-метил-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,057 г, 60%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 606 [M+H]+.
Стадия 3. (S)-метил-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[416] В раствор (S)-метил-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,057 г, 0,094 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 6,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 часа. Концентрировали реакционную смесь и разделяли остаток в дихлорметане и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Отделяли органическую фазу, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (S)-метил-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,041 г, 86%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,01-1,09 (m, 4H), 1,49-1,79 (m, 4H), 1,80-2,07 (m, 4H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,99 (шир. d, J=12,31 Гц, 2Н), 3,72 (s, 3H), 4,03-4,23 (m, 1H), 4,45-4,70 (m, 1H), 6,44 (шир. d, J=9,09 Гц, 1H), 7,47-7,64 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,10 (d, J=2,35 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 506 [M+H]+.
[417] Следующие соединения получали согласно способу, описанному в примере 36:
(S)-метил-5-(2-циано-4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-133)
[418] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,00-1,12 (m, 4H), 1,48-1,79 (m, 4H), 1,79-2,05 (m, 4H), 2,51-2,61 (m, 2H), 2,98 (шир. d, J=12,31 Гц, 2Н), 3,72 (s, 3H), 3,99-4,23 (m, 1H), 4,38-4,67 (m, 1H), 6,43 (шир. d, J=5,28 Гц, 1Н), 7,37 (td, J=8,79, 3,22 Гц, 1Н), 7,54-7,70 (m, 3H), 7,89-7,98 (m, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 490 [M+H]+.
(S)-метил-5-(2-хлор-4-цианофенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-134)
[419] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,06 (шир. d, J=1,76 Гц, 4H), 1,43-1,75 (m, 4H), 1,77-2,08 (m, 4H), 2,52-2,68 (m, 2H), 2,98 (шир. d, J=12,02 Гц, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,09 (шир.t, J=12,02 Гц, 1H), 4,44-4,73 (m, 1H), 6,27-6,66 (m, 1H), 7,50-7,65 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,22 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 506 [M+H]+.
(S)-метил-5-(4-циано-2-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-135)
[420] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,00-1,12 (m, 4H), 1,50-1,76 (m, 4H), 1,79-2,09 (m, 4H), 2,47-2,64 (m, 2H), 2,99 (шир. d, J=12,61 Гц, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,01-4,21 (m, 1Н), 4,44-4,70 (m, 1H), 6,52 (шир. t, J=8,65 Гц, 1Н), 7,37-7,71 (m, 4H), 7,94 (s, 1H), 8,05 (шир. d, J=11,14 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 490 [M+H]+.
(S)-2-(1-ацетил-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензонитрил (I-136)
[421] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,47 (шир. s, 1H), 1,78-1,93 (m, 2H), 2,01-2,09 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 5H), 2,55-2,83 (m, 3Н), 3,10-3,21 (m, 2H), 4,18-4,32 (m, 1H), 4,78 (шир. s, 1H), 6,50 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,11 (t, J=7,80 Гц, 1H), 7,35-7,50 (m, 2H), 7,61 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,71-7,79 (m, 2H), 7,99 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 456 [M+H]+.
Метил-(S)-5-(2-цианофенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-137)
[422] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,06 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,48-1,55 (m, 1H), 1,65-1,74 (m, 1H), 1,85-2,05 (m, 3Н), 2,20-2,85 (m, 4H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,72 (s, 3Н), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,50-4,60 (m, 1H), 6,30-6,40 (m, 1H), 6,93-6,99 (m, 1H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,43 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,50-7,60 (m, 1H), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,79 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 472 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-цианофенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-138)
[423] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,00 (шир. d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,39-1,62 (m, 2H), 1,83-2,00 (m, 2H), 3,29-3,51 (m, 2H), 3,55-3,63 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,70-3,82 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,80 (шир. d, J=7,04 Гц, 1H), 4,95-5,16 (m, 1H), 6,37 (шир. d, J=8,50 Гц, 1H), 6,94-7,20 (m, 1H), 7,42 (q, J=7,52 Гц, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,65-7,75 (m, 1H), 7,75-7,90 (m, 1H), 7,93-8,12 (m, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 444 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-циано-3-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-139)
[424] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,00 (шир. d, J=5,86 Гц, 3Н), 1,45-1,67 (m, 2H), 1,81-1,99 (m, 2H), 3,29-3,51 (m, 2H), 3,66 (s, 3Н), 3,73-4,02 (m, 2H), 4,40-4,65 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,98-5,27 (m, 1H), 6,25 (шир. d, J=7,33 Гц, 1Н), 7,08 (шир. t, J=8,79 Гц, 1H), 7,38-7,64 (m, 3Н), 7,72 (шир. d, J=6,16 Гц, 1H), 7,89-8,10 (m, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 462 [M+H]+.
(S)-4-(1-ацетил-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензонитрил (I-140)
[425] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,20-1,45 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 2H), 1,97-2,05 (m, 2H), 2,10-2,25 (m, 5H), 2,52-2,69 (m, 1H), 2,72-2,82 (m, 2H), 3,20 (d, J=12,90 Гц, 2H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,65-4,82 (m, 1H), 6,93 (d, J=8,70 Гц, 2Н), 7,38 (шир. s, 1H), 7,62 (t, J=9,00 Гц, 3Н), 7,75 (s, 1H), 7,93 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 456 [M+H]+.
(S)-1-(2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-(трифторметил)пиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-141)
[426] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,15 (s, 3Н), 1,20-1,50 (m, 1H), 1,72-1,87 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,07-2,45 (m, 6Н), 2,65-2,75 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 2H), 4,10-4,22 (m, 1H), 4,79 (шир. s, 1H), 7,15-7,37 (m, 2H), 7,56 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,12-8,19 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 500 [M+H]+.
(S)-1-(5-(3-хлорпиридин-2-илокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-142)
[427] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,45 (шир. s, 1H), 1,75-1,92 (m, 2H), 1,97-2,10 (m, 2H), 2,15-2,32 (m, 5H), 2,50-2,70 (m, 1H), 2,69-2,78 (m, 2H), 3,08-3,15 (m, 2H), 4,08-4,21 (m, 1H), 4,72-4,91 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,55 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,85-7,95 (m, 2H), 7,96 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 466 [M+H]+.
(S)-2-(1-ацетил-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)никотинонитрил (I-143)
[428] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,38-1,55 (m, 1H), 1,79-1,92 (m, 2H), 1,98-2,09 (m, 2H), 2,15-2,41 (m, 5H), 2,52-2,70 (m, 1H), 2,70-2,79 (m, 2H), 3,10-3,18 (m, 2H), 4,18-4,28 (m, 1H), 4,70-4,85 (m, 1H), 7,12-7,18 (m, 1H), 7,20-7,39 (m, 1H), 7,53 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,11-8,22 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 457 [M+H]+.
(S)-1-(2-метил-5-(5-метилпиримидин-2-илокси)-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-144)
[429] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,02 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,25-1,35 (m, 1H), 1,65-1,78 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,01-2,21 (m, 8H), 2,45-2,65 (m, 3Н), 2,98-3,059 (m, 2H), 4,05-4,12 (m, 1H), 4,58-4,75 (m, 1H), 7,05-7,20 (m, 1H), 7,43 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,27 (s, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 447 [M+H]+.
(S)-1-(2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(пиразин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-145)
[430] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,05 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,20-1,45 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 2H), 1,82-1,89 (m, 2H), 2,05-2,25 (m, 5H), 2,48-2,65 (m, 3Н), 2,95-3,05 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,60-4,78 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 1H), 7,43 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,10 (d, J=2,80 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 433 [M+H]+.
(S)-метил-5-(4-цианофенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-146)
[431] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,52-1,65 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,97-2,15 (m, 3Н), 2,38-2,48 (m, 1H), 2,55-2,78 (m, 3Н), 3,08-3,15 (m, 2H), 3,83 (s, 1H), 4,15-4,29 (m, 1H), 4,65-4,72 (m, 1H), 6,89-6,99 (m, 2H), 7,53-7,70 (m, 5H), 7,92 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 472 [M+H]+.
(S)-метил-5-(3-цианопиридин-2-илокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-147)
[432] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,18 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,59-1,68 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 2H), 1,99-2,15 (m, 3Н), 2,30-2,70 (шир. m, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H), 3,10-3,19 (m, 2H), 3,83 (s, 3Н), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,65-4,71 (m, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,45 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,61 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,12-8,21 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 473 [M+H]+.
(S)-метил-5-(2-циано-3-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-148)
[433] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,19 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,58-1,72 (m, 1H), 1,78-1,99 (m, 2H), 1,98-2,15 (m, 3Н), 2,68-2,82 (m, 2H), 3,07-3,19 (m, 2H), 4,20-4,30 (m, 1H), 4,60-4,75 (m, 1H), 6,25-6,35 (m, 1H), 6,96 (t, J=8,40 Гц, 1H), 7,39-7,55 (m, 2H), 7,65-7,71 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,95 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 490 [M+H]+.
(S)-метил-5-(3-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-149)
[434] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,05-1,20 (m, 3Н), 1,58-1,72 (m, 1H), 1,79-1,95 (m, 2H), 1,98-2,15 (m, 3Н), 2,20-2,70 (шир. s, 1H), 2,65-2,80 (m, 3Н), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,82 (s, 3Н), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,60-4,75 (m, 1H), 6,30-6,50 (m, 1H), 7,20 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,38 (t, J=8,40 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,60-7,75 (m, 2H), 7,93 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 506 [M+H]+.
(S)-2-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензонитрил (I-150)
[435] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,90 (m, 1H), 0,95-1,05 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 4H), 1,45-1,65 (m, 1H), 1,81-1,99 (m, 2H), 2,01-2,13 (m, 3Н), 2,20-2,60 (m, 2H), 2,65-2,82 (m, 3Н), 3,10-3,21 (m, 2H), 4,20-4,35 (m, 1H), 4,80-4,95 (m, 1H), 6,50-6,64 (m, 1H), 7,18 (t, J=7,50 Гц, 1H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,67 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H), 8,03 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 483 [M+H]+.
(S)-2-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-6-фторбензонитрил (I-151)
[436] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,82 (m, 1H), 0,85-1,01 (m, 2H), 1,10-1,21 (m, 4H), 1,45-1,60 (m, 1H), 1,79-1,92 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 3Н), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,30-2,50 (m, 1H), 2,65-2,79 (m, 3Н), 3,08-3,19 (m, 2H), 4,15-4,30 (m, 1H), 4,78-4,90 (m, 1H), 6,30-6,40 (m, 1H), 6,90-7,00 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,62 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,98 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 500 [M+H]+.
(S)-4-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-3-фторбензонитрил (I-152)
[437] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,65-0,70 (m, 1H), 0,78-0,92 (m, 2H), 0,99-1,11 (m, 4H), 1,30-1,42 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 3Н), 2,08-2,19 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 3Н), 2,95-3,05 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,65-4,75 (m, 1H), 6,51 (t, J=8,40 Гц, 1H), 7,24 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,36 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,60-7,70 (m, 2H), 7,80 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 500 [M+H]+.
(S)-2-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрофуран-5-илокси)бензонитрил (I-153)
[438] (S)-2-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрофуран-5-илокси)бензонитрил синтезировали согласно способам, описанным выше в примере 36, со следующими изменениями: (1) на стадии 2 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол применяли вместо трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (3) стадию 3 (удаление Вос-защитной группы) не проводили. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,92-1,05 (m, 4Н), 1,16 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,35-1,52 (m, 1Н), 2,10-2,40 (m, 5Н), 2,58-2,80 (m, 1Н), 3,55-3,65 (m, 1Н), 4,68-4,89 (m, 1Н), 6,40-6,55 (m, 1Н), 7,05-7,15 (m, 1Н), 7,30-7,52 (m, 2Н), 7,55-7,65 (m, 1Н), 7,70-7,80 (m, 2Н), 7,96 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 413 [M+H]+.
Пример 37: (S)-2-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензонитрил (I-154)
Стадия 1. (S)-2-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензонитрил
[439] Смесь (S)-2-(6-бром-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензонитрила (0,70 г, 0,17 ммоль, 1,00 экв.), бис(пинаколато)-дибора (0,216 г, 0,85 ммоль), аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,015 г, 0,02 ммоль), ацетата калия (0,042 г, 0,43 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение ночи при 90°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 25% смесью этилацетат-петролейный эфир) с получением (S)-2-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензонитрила (0,050 г, 64%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 459 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-2-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензонитрил
[440] Смесь (S)-2-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензонитрила (0,050 г, 0,11 ммоль), 4-бром-1-метил-1Н-1,2,3-триазола (0,025 г, 0,15 ммоль), карбоната цезия (0,110 г, 0,34 ммоль), аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,10 г, 0,01 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (3 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через короткую колонку с Celite. Концентрировали фильтрат и очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали 25% смесью этилацетат-петролейный эфир) с получением (S)-2-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензонитрила (0,006 г, 13%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 414 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,82 (m, 1Н), 0,88-1,05 (m, 2Н), 1,15-1,25 (m, 3Н), 1,28-1,35 (m, 1Н), 1,45-1,55 (m, 1Н), 1,97-2,05 (m, 1Н), 2,15-2,25 (m, 1Н), 2,27-2,45 (m, 1Н), 2,60-2,75 (m, 1Н), 4,09 (s, 3Н), 4,75-4,85 (m, 1Н), 6,58 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,17 (t, J=8,00 Гц, 1Н), 7,45-7,51 (m, 1Н), 7,57 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=1,20 Гц, 1Н), 8,03-8,07 (m, 2Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 414 [M+H]+.
Пример 38: (S)-4-(1-ацетил-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензамид (I-155)
Стадия 1. 4-[[(2S)-1-ацетил-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси]бензамид
[441] В 100 мл круглодонную колбу, оборудованную баллоном, заполненным воздухом, помещали 1-[(2S)-6-бром-5-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он (0,300 г, 1,06 ммоль), (4-карбамоилфенил)бороновую кислоту (0,437 г, 2,65 ммоль), ацетат меди (0,386 г, 2,12 ммоль), пиридин (1 мл), дихлорметан (40 мл) и молекулярные сита (4,0 г). Полученную смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через подложку с Celite и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали 20-25% смесями этилацетат-петролейный эфир) с получением 4-[[(2S)-1-ацетил-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси]бензамида (0,148 г, 35%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 403, 405 [M+H]+.
Стадия 2. Трет-бутил-4-[4-[(2S)-1-ацетил-5-(4-карбамоилфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат
[442] Смесь 4-[[(2S)-1-ацетил-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси]-бензамида (0,080 г, 0,20 ммоль), трет-бутил-4-[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,090 г, 0,24 ммоль), карбоната калия (0,082 г, 0,59 ммоль) и аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,016 г, 0,02 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (2 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подложку с Celite и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали 50% смесью этилацетат-петролейный эфир) с получением трет-бутил-4-[4-[(2S)-1-ацетил-5-(4-карбамоилфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,080 г, 70%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 574 [M+H]+.
Стадия 3. (S)-4-(1-ацетил-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензамид
[443] В раствор трет-бутил-4-[4-[(2S)-1-ацетил-5-(4-карбамоилфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,080 г, 0,14 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (50 мл), промывали насыщенным водным раствором карбоната калия (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (преп-ВЭЖХ-12): колонка, XBridge Prep C18 OBD, 19×150 мм, 5 мкм, 13 нм; мобильная фаза: вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 20% до 95% ацетонитрила в течение 18 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 254/220 нм, что приводило к получению 4-[[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси]бензамида (0,033 г, 50%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,25-1,45 (m, 1Н), 1,72-1,92 (m, 2Н), 1,95-2,05 (m, 2Н), 2,15-2,40 (m, 5Н), 2,60-2,80 (m, 3Н), 3,05-3,15 (m, 2Н), 4,15-4,25 (m, 1Н), 4,79 (шир. s, 1Н), 6,87 (d, J=8,70 Гц, 2Н), 7,38 (шир. s, 1Н), 7,64 (d, J=8,70 Гц, 1Н), 7,75-7,89 (m, 3Н), 7,96 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 474 [M+H]+.
[444] Следующие соединения получали согласно способу, описанному в примере 38:
(S)-1-(5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-156)
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,11 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,22-1,42 (m, 1Н), 1,75-1,89 (m, 2Н), 1,98-2,08 (m, 2Н), 2,23 (s, 3Н), 2,14-2,35 (m, 2Н), 2,64-2,79 (m, 3Н), 3,09-3,18 (m, 2Н), 3,72 (s, 3Н), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,68-4,83 (m, 1H), 6,28-35 (m, 2H), 6,52-6,57 (m, 1H), 7,14 (t, J=8,10 Гц, 1H), 7,20-7,35 (m, 1H), 7,61 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). MS (ИЭР, пол. ионы) m/z 461 [M+H]+.
(S)-1-(5-(2-хлорфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-157)
[445] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,30-1,45 (m, 1H), 1,75-1,89 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 5H), 2,55-2,79 (m, 3Н), 3,09-3,15 (m, 2H), 4,12-4,22 (m, 1H), 4,78 (шир. s, 1H), 6,30-6,35 (m, 1H), 6,89-6,97 (m, 1H), 6,99-7,05 (m, 1H), 7,37 (шир. s, 1H), 7,42-7,49 (m, 1H), 7,64 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 465 [M+H]+.
(S)-метил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-158)
[446] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,14 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,48-1,62 (m, 1H), 1,75-1,91 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 3Н), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,55-2,78 (m, 3Н), 3,09-3,18 (m, 2H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,55-4,68 (m, 1H), 6,68-6,78 (m, 2H), 6,91-7,02 (m, 2H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,92 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 465 [M+H]+.
(S)-метил-5-(4-хлорфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-159)
[447] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,50-1,62 (m, 1H), 1,75-1,92 (m, 2H), 1,97-2,15 (m, 3Н), 2,35-2,48 (m, 1H), 2,52-2,82 (m, 3Н), 3,09-3,18 (m, 2H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,55-4,72 (m, 1H), 6,77 (d, J=8,70 Гц, 2H), 7,24 (d, J=9,00 Гц, 2Н), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,92 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 481 [M+H]+.
(S)-метил-5-(2-хлорфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-160)
[448] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,52-1,68 (m, 1H), 1,72-1,92 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 4H), 2,65-2,80 (m, 3Н), 3,05-3,18 (m, 2H), 3,81 (s, 3Н), 4,12-4,25 (m, 1H), 4,55-4,75 (m, 1H), 6,28-6,35 (m, 1H), 6,85-6,95 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,42-7,65 (m, 3Н), 7,79 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 481 [M+H]+.
(S)-метил-5-(4-карбамоилфенокси-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-161)
[449] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,52-1,62 (m, 1H), 1,83-1,95 (m, 2H), 1,99-2,13 (m, 3Н), 2,42-2,49 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,78-2,85 (m, 2H), 3,15-3,22 (m, 2H), 3,83 (s, 3Н), 4,19-4,25 (m, 1H), 4,62-4,65 (m, 1H), 6,84 (d, J=8,80 Гц, 2H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,75-7,82 (m, 3Н), 7,91 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 490 [M+H]+.
(S)-метил-5-(3-циано-4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-162)
[450] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,55-1,65 (m, 1Н), 1,80-1,98 (m, 2Н), 1,99-2,12 (m, 3Н), 2,39-2,48 (m, 1Н), 2,60-2,80 (m, 3Н), 3,10-3,20 (m, 2Н), 3,82 (s, 3Н), 4,19-4,30 (m, 1Н), 4,60-4,70 (m, 1Н), 7,05-7,22 (m, 3Н), 7,50-7,62 (m, 2Н), 7,75 (s, 1Н), 7,94 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 490 [M+H]+.
(S)-метил-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-163)
[451] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,52-1,65 (m, 1Н), 1,78-1,95 (m, 2Н), 1,97-2,15 (m, 3Н), 2,38-2,45 (m, 1Н), 2,58-2,79 (m, 3Н), 3,09-3,15 (m, 2Н), 3,83 (s, 3Н), 4,15-4,30 (m, 1Н), 4,60-4,72 (m, 1Н), 6,68-6,72 (m, 1Н), 6,85-6,89 (m, 1Н), 7,13 (t, J=9,00 Гц, 1Н), 7,52-7,63 (m, 2Н), 7,76 (s, 1Н), 7,95 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 499 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-164)
[452] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,65-0,82 (m, 1H), 0,85-1,01 (m, 2H), 1,01-1,19 (m, 4H), 1,30-1,45 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 2H), 1,90-2,05 (m, 3H), 2,09-2,35 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 3H), 3,05-3,20 (m, 2H), 4,11-4,28 (m, 1H), 4,70-4,82 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,90-7,03 (m, 2H), 7,39 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,62 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 475 [M+H]+.
(S)-(5-(2-хлорфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-165)
[453] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,72-0,82 (m, 1H), 0,90-1,05 (m, 2H), 1,10-1,25 (m, 4H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,78-1,95 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 3H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,70-2,90 (m, 3H), 3,10-3,18 (m, 2H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 6,35-6,42 (m, 1H), 6,90-6,98 (m, 1H), 7,01-7,09 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,65 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 491 [M+H]+.
(S)-(5-(4-хлорфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-166)
[454] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,72-0,80 (m, 1H), 0,85-1,05 (m, 2H), 1,10-1,19 (m, 4H), 1,35-1,45 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 3H), 2,15-2,35 (m, 2H), 2,65-2,79 (m, 3H), 3,10-3,20 (m, 2H), 4,15-4,30 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 6,80 (dd, J=10,80, 2,00 Гц, 2H), 7,26 (dd, J=10,80, 2,00 Гц, 2H), 7,40 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 491 [M+H]+.
(S)-4-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензонитрил (I-167)
[455] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,69-0,80 (m, 1H), 0,83-1,01 (m, 2H), 1,09-1,22 (m, 4H), 1,30-1,50 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,90-2,01 (m, 3H), 2,11-2,35 (m, 2H), 2,60-2,75 (m, 3H), 3,03-3,12 (m, 2H), 4,10-4,25 (m, 1H), 4,70-4,85 (m, 1H), 6,95 (d, J=8,70 Гц, 2Н), 7,41 (d, J=8,40 Гц, 2H), 7,55-7,68 (m, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,92 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 491 [M+H]+.
(S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-168)
[456] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,80 (m, 1H), 0,90-1,01 (m, 2H), 1,10-1,20 (m, 4H), 1,32-1,45 (m, 1H), 1,75-1,92 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 3H), 2,15-2,35 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 3H), 3,05-3,15 (m, 2H), 4,10-4,25 (m, 1H), 4,70-4,82 (m, 1H), 6,80 (d, J=8,00 Гц, 2H), 6,98 (t, J=7,20 Гц, 1H), 7,28 (t, J=8,00 Гц, 2H), 7,39 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,98 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 457 [M+H]+.
(S)-(5-(3-хлор-4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-169)
[457] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,62-0,72 (m, 1H), 0,78-0,90 (m, 2H), 0,98-1,10 (m, 4H), 1,25-1,35 (m, 1H), 1,68-1,80 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 3H), 2,09-2,25 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 3H), 2,95-3,05 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,65-4,75 (m, 1H), 6,55-6,65 (m, 1H), 6,75-6,85 (m, 1H), 7,03 (t, J=8,80 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,83 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 509 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-170)
[458] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,58-0,70 (m, 1H), 0,78-0,92 (m, 2H), 0,95-1,10 (m, 4H), 1,20-1,30 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,05-2,18 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,75-3,85 (m, 2H), 3,88-3,95 (m, 2H), 4,60-4,70 (m, 1H), 5,01-5,12 (m, 1H), 6,65-6,70 (m, 2H), 6,85-6,90 (m, 2H), 7,28 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,93 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 447 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(3-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-171)
[459] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,62-0,72 (m, 1H), 0,78-0,90 (m, 2H), 0,95-1,10 (m, 4H), 1,20-1,35 (m, 1H), 1,68-1,80 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 3H), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 3H), 2,95-3,10 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,65-4,70 (m, 1H), 6,40-6,52 (m, 2H), 6,55-6,65 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,30 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,85 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 475 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-172)
[460] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,65-0,70 (m, 1H), 0,75-0,90 (m, 2H), 0,95-1,10 (m, 4H), 1,25-1,35 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 3Н), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 3Н), 2,95-3,05 (m, 2H), 4,05-4,18 (m, 1H), 4,65-4,75 (m, 1H), 6,40-6,50 (m, 1H), 6,55-6,70 (m, 1H), 6,95-7,10 (m, 1H), 7,30 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,86 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 493 [М+Н]+.
(S)-(6-(1-(азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-5-(3-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-173)
[461] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,65-0,72 (m, 1H), 0,75-0,90 (m, 2H), 0,95-1,10 (m, 4H), 1,20-1,35 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,55-3,70 (m, 1H), 3,75-3,85 (m, 1H), 3,90-3,98 (m, 1H), 4,65-4,72 (m, 1H), 5,05-5,12 (m, 1H), 6,40-6,50 (m, 2H), 6,55-6,70 (m, 1H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,53 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,70-7,79 (m, 1H), 7,90-8,00 (m, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 447 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-174)
[462] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,60-0,70 (m, 1H), 0,75-0,90 (m, 2H), 0,95-1,10 (m, 4H), 1,20-1,35 (m, 1H), 1,85-1,90 (m, 1H), 2,05-2,22 (m, 2H), 2,55-2,62 (m, 1H), 3,75-3,85 (m, 2H), 3,92-3,98 (m, 2H), 4,65-4,70 (m, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 6,40-6,50 (m, 1H), 6,60-6,68 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,30 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,93 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 465 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-175)
[463] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,80 (m, 1H), 0,85-1,02 (m, 2H), 1,10-1,20 (m, 4H), 1,30-1,40 (m, 1H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,12-2,32 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 4,48 (d, J=7,60, 4H), 4,75-4,81 (m, 1H), 5,30-5,41 (m, 1H), 6,75-6,82 (m, 2H), 6,95-7,01 (m, 1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,40 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,03 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 429 [M+H]+.
(S)-метил-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-176)
[464] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,04 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,68-1,82 (m, 2H), 1,87-2,02 (m, 3Н), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,45-2,70 (m, 3Н), 3,00-3,10 (m, 2H), 3,70 (s, 3Н), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,48-4,55 (m, 1H), 6,35-6,42 (m, 1H), 6,55-6,65 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,80 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 483 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-хлорфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-177)
[465] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,06 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,46-1,67 (m, 1H), 1,89-2,09 (m, 1H), 2,37-2,48 (m, 2H), 3,60-3,90 (m, 7H), 4,45-4,70 (m, 1H), 5,03-5,20 (m, 1H), 6,59-6,64 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,95-7,11 (m, 1H), 7,21-7,33 (m, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,14 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 453 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-хлорфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-178)
[466] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,59-0,75 (m, 1H), 0,76-0,99 (m, 2H), 0,99-1,14 (m, 4H), 1,14-1,41 (m, 1H), 1,80-1,99 (m, 1H), 2,02-2,31 (m, 2H), 2,58-2,69 (m, 1H), 3,48-3,71 (m, 1H), 3,77-3,98 (m, 1H), 3,98-4,07 (m, 1H), 4,58-4,71 (m, 1H), 4,82-4,90 (m, 1H), 5,00-5,22 (m, 1H), 6,55-6,67 (m, 1H), 6,67-6,80 (m, 1H), 6,80-6,97 (m, 1H), 7,13-7,22 (m, 1H), 7,23-7,39 (m, 1H), 7,42-7,49 (m, 1H), 7,53-7,62 (m, 1H), 7,62-7,80 (m, 1H), 7,85-8,08 (m, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 463 [M+H]+.
(S)-(5-(3-хлорфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-179)
[467] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,69-0,84 (m, 1H), 0,90-1,09 (m, 2H), 1,10-1,26 (m, 4H), 1,37-1,52 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 2H), 1,98-2,11 (m, 3Н), 2,18-2,39 (m, 1H), 2,39-2,43 (m, 1H), 2,68-2,84 (m, 3H), 3,17-3,22 (m, 2H), 4,14-4,34 (m, 1H), 4,70-4,89 (m, 1H), 6,62-6,78 (m, 1H), 6,80-6,85 (m, 1H), 6,93-7,07 (m, 1H), 7,14-7,30 (m, 1H), 7,34-7,46 (m, 1H), 7,55-7,66 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,00 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 491 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-180)
[468] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,30 Гц, 3H), 1,55-1,69 (m, 1H), 2,06-2,18 (m, 1H), 2,41-2,55 (m, 1H), 2,62-2,75 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,90-4,01 (m, 2H), 4,01-4,15 (m, 1H), 4,64-4,75 (m, 1H), 5,21-5,31 (m, 1H), 6,39 (d, J=8,40 Гц, 2H), 6,54-6,63 (m, 1H), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,04 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 455 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-181)
[469] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,78-0,81 (m, 1H), 0,95-1,00 (m, 2H), 1,13-1,20 (m, 4H), 1,40-1,53 (m, 1H), 2,01-2,08 (m, 1H), 2,22-2,27 (m, 1H), 2,29-2,38 (m, 1H), 2,69-2,74 (m, 1H), 3,85-3,94 (m, 2H), 4,04-4,08 (m, 2H), 4,75-4,84 (m, 1H), 5,22-5,28 (m, 1H), 6,41-6,48 (m, 2H), 6,53-6,63 (m, 1H), 7,44 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,07 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 465 [M+H]+.
(S)-метил-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-182)
[470] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (m, 3H), 1,56-1,67 (m, 1H), 185-1,97 (m, 2H), 2,01-2,11 (m, 2H), 2,11-2,18 (m, 1H), 2,43-2,52 (m, 1H), 2,62-2,69 (m, 1H), 2,71-2,82 (m, 2H), 3,14-3,12 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,22-4,33 (m, 1H), 4,75-4,84 (m, 1H), 6,41-6,48 (m, 2H), 6,53-6,63 (m, 1H), 7,54-7,57 (m, 1H), 7,63-7,65 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 483 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-183)
[471] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,76-7,84 (m, 1H), 0,91-1,03 (m, 2H), 1,11-1,21 (m, 4H), 1,41-1,52 (m, 1H), 1,87-2,11 (m, 5H), 2,22-2,41 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 2H), 6,39-6,46 (m, 2H), 6,53-6,63 (m, 1H), 7,43 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,00 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 493 [M+H]+.
(S)-(6-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)(циклопропил)метанон (I-184)
[472] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,79-0,88 (m, 1H), 0,92-1,09 (m, 2H), 1,11-1,25 (m, 4H), 1,38-1,49 (m, 1H), 1,96-2,08 (m, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 2,24-2,35 (m, 1H), 2,62-2,73 (m, 1H), 4,73-4,82 (m, 1H), 6,75-6,89 (m, 2H), 6,97-7,12 (m, 1H), 7,20-7,37 (m, 2H), 7,42-7,53 (m, 1H), 8,08-8,19 (m, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 407 [M+H]+.
(2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-185)
[473] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,48-1,52 (m, 1H), 2,01-2,11 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,38-2,45 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 1H), 2,90-3,01 (m, 1H), 3,02-3,25 (m, 3Н), 3,82 (s, 3Н), 4,60-4,70 (m, 1H), 4,80-4,95 (m, 1H), 6,68-6,75 (m, 2H), 6,91-7,00 (m, 2H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,92 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 451 [M+H]+.
(2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-186)
[474] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,14 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,48-1,62 (m, 1H), 1,79-1,90 (m, 2H), 1,98-2,10 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,58-2,70 (m, 5H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,80 (s, 3Н), 4,58-4,80 (m, 2H), 6,68-6,72 (m, 2H), 6,93-7,02 (m, 2H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,89 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 491 [M+H]+.
(S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-187)
[475] При получении (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона в качестве источника арилбромида применяли 1-бензил-4-бром-1Н-1,2,3-триазол. Бензильную группу удаляли в условиях гидрирования, описанных выше на стадии 2 получения промежуточного соединения 1. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,87 (m, 1H), 0,91-1,03 (m, 2H), 1,11-1,22 (m, 4H), 1,39-1,52 (m, 1H), 1,95-2,08 (m, 1H), 2,17-2,29 (m, 1H), 2,29-2,38 (m, 1H), 2,66-2,82 (m, 1H), 4,73-4,88 (m, 1H), 6,71-6,89 (m, 2H), 6,96-7,22 (m, 1H), 7,21-7,38 (m, 2H), 7,44-7,53 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,03-8,14 (m, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 375 [M+H]+.
Метил-(S)-5-(3-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-188)
MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 465 [M+H]+.
Метил-(S)-5-(3-хлорфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-189)
MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 481 [M+H]+.
(S)-1-(5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-190)
[476] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,10-1,15 (m, 3Н), 1,30-1,43 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 2H), 1,94-2,10 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 5H), 2,63-2,76 (m, 3Н), 3,06-3,18 (m, 2H), 4,15-4,26 (m, 1H), 4,69-4,81 (m, 1H), 6,70-6,78 (m, 2H), 6,97-7,03 (m, 2H), 7,30 (шир. s, 1H), 7,61 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 449 [M+H]+.
(S)-1-(5-(4-хлорфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-191)
[477] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,13 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,35-1,51 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 2H), 2,15-2,33 (m, 5H), 2,63-2,77 (m, 3Н), 3,08-3,15 (m, 2H), 4,15-4,27 (m, 1H), 4,68-4,81 (m, 1H), 6,73-6,80 (m, 2H), 7,20-7,39 (m, 3Н), 7,59-7,63 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 465 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[478] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,04 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,41-1,48 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,29-2,36 (m, 1H), 2,51-2,57 (m, 1H), 3,70 (s, 3Н), 3,77-3,82 (m, 2H), 3,93-3,99 (m, 2H), 4,50-4,60 (m, 1H), 5,08-5,16 (m, 1H), 6,40-6,45 (m, 1H), 6,55-6,64 (m, 1H), 6,95-7,07 (m, 1H), 7,40-7,51 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,91 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 455 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-193)
[479] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,03 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,38-1,48 (m, 1H), 1,91-2,01 (m, 1H), 2,35-2,48 (m, 1H), 2,49-2,58 (m, 1H), 3,70 (s, 3Н), 3,73-3,82 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 2H), 4,43-4,53 (m, 1H), 5,05-5,13 (m, 1H), 6,65 (d, J=8,80 Гц, 2H), 6,84-6,89 (m, 1H), 7,12-7,18 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 419 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(2-метоксифенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-194)
[480] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,81 (m, 1H), 0,92-1,02 (m, 2H), 1,14-1,22 (m, 4H), 1,39-1,49 (m, 1H), 1,77-1,88 (m, 2H), 2,01-2,09 (m, 3Н), 2,21-2,35 (m, 2H), 2,69-2,79 (m, 3Н), 3,14-3,19 (m, 2H), 4,02 (s, 3Н), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,75-4,84 (m, 1H), 6,30 (d, J=3,60 Гц, 1H), 6,69-6,73 (m, 1H), 6,94-6,98 (m, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,38 (d, J=6,30 Гц, 1H), 7,65 (d, J=6,30 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 487 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-195)
[481] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,78-0,85 (m, 1H), 0,83-1,01 (m, 2H), 1,12-1,21 (m, 4H), 1,38-1,46 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 2H), 1,97-2,09 (m, 3Н), 2,20-2,47 (m, 2H), 2,69-2,81 (m, 3Н), 3,15-3,20 (m, 2H), 3,74 (s, 3Н), 4,21-4,31 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 6,33-6,38 (m, 2H), 6,55-6,58 (m, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,64-7,68 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 487 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(4-метоксифенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-196)
[482] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,63-0,71 (m, 1H), 0,83-0,91 (m, 2H), 0,96-1,11 (m, 4H), 1,25-1,31 (m, 1H), 1,66-1,78 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 3Н), 2,10-2,21 (m, 2H), 2,57-2,69 (m, 3Н), 3,02-3,08 (m, 2H), 3,61 (s, 3Н), 4,09-4,19 (m, 1H), 4,63-4,69 (m, 1H), 6,57-6,61 (m, 2H), 6,70-6,73 (m, 2H), 7,24 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,81 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 487 [M+H]+.
(S)-метил-5-(2-метоксифенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-197)
[483] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,04 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,42-1,49 (m, 1H), 1,69-1,78 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 3Н), 2,31-2,39 (m, 1H), 2,52-2,59 (m, 1H), 2,61-2,68 (m, 2H), 3,05-3,11 (m, 2H), 3,70 (s, 3Н), 3,89 (s, 3Н), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,46-4,58 (m, 1H), 6,15-6,17 (m, 1H), 6,52-6,58 (m, 1H), 6,75-6,81 (m, 1H), 6,96-9,99 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,90 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 477 [M+H]+.
(S)-метил-5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-198)
[484] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,42-1,49 (m, 1H), 1,78-1,91 (m, 2H), 2,01-2,13 (m, 3Н), 2,41-2,48 (m, 1H), 7,26-2,78 (m, 3Н), 3,12-3,20 (m, 2H), 3,72 (s, 3Н), 3,82 (s, 3Н), 4,18-4,28 (m, 1H), 4,63-4,72 (m, 1H), 6,29-6,36 (m, 1H), 6,53-6,58 (m, 1H), 7,10-7,17 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,91 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 477 [M+H]+.
(S)-метил-5-(4-метоксифенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-199)
[485] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,42-1,49 (m, 1H), 1,80-1,91 (m, 2H), 2,01-2,13 (m, 3Н), 2,41-2,48 (m, 1H), 2,63-2,79 (m, 3Н), 3,12-3,20 (m, 2H), 3,72 (s, 3Н), 3,81 (s, 3Н), 4,18-4,28 (m, 1H), 4,63-4,69 (m, 1H), 6,68-6,70 (m, 2H), 6,80-6,80 (m, 2H), 7,53 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,95 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 477 [M+H]+.
(S)-метил-2-метил-5-фенокси-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-200)
[486] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 1,10-1,15 (m, 3H), 1,48-1,59 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,96-2,12 (m, 3H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,56-2,81 (m, 3H), 3,16-3,37 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,08-4,20 (m, 1H), 4,61-4,72 (m, 1H), 6,71-6,79 (m, 2H), 6,89-6,95 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,45-7,48 (m, 1H), 7,63-7,68 (m, 2H), 7,72 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 447 [M+H]+.
(S)-1-(2-метил-5-фенокси-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-201)
[487] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,14 (d, J=6,60 Гц, 3H), 1,30-1,43 (m, 1H), 1,76-1,90 (m, 2H), 1,97-2,11 (m, 2H), 2,21-2,32 (m, 5H), 2,65-2,80 (m, 3H), 3,10-3,21 (m, 2H), 4,15-4,29 (m, 1H), 4,71-4,84 (m, 1H), 6,75-6,81 (m, 2H), 6,98 (d, J=7,20 Гц, 1H), 7,25-7,34 (m, 3H), 7,62 (d, J=6,60 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,95 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 431 [M+H]+.
(S)-3-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензонитрил (I-202)
[488] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,76-0,83 (m, 1H), 1,13-1,22 (m, 4H), 1,29-1,38 (m, 1H), 1,81-1,94 (m, 2H), 1,96-2,10 (m, 3H), 2,22-2,38 (m, 2H), 2,36-2,78 (m, 3H), 3,15-3,21 (m, 2H), 4,24-4,31 (m, 1H), 4,80-4,85 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,89 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 482 [M+H]+.
(S)-1-(2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(пиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-203)
[489] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,11 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,29-1,49 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 2H), 1,92-2,01 (m, 2H), 2,18 (s, 5H), 2,59-2,69 (m, 1H), 2,70-2,80 (m, 2H), 4,15-4,26 (m, 1H), 4,68-4,81 (m, 1H), 6,85-6,91 (m, 1H), 6,95-7,04 (m, 1H), 7,21-7,33 (m, 1H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,71-7,79 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,97-8,04 (m, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 432 [M+H]+.
(S)-циклопропил(8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-204)
[490] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,63-0,95 (m, 4H), 1,04-1,31 (m, 4H), 1,60-1,71 (m, 3Н), 1,82-1,91 (m, 2H), 2,11-2,23 (m, 2H), 2,54-2,57 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,27-3,40 (m, 1H), 4,60-4,71 (m, 1H), 6,81 (d, J=8,00 Гц, 2H), 6,95-7,01 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,64-7,70 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,10 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 475 [M+H]+.
(S)-метил-8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-205)
[491] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,18 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,35-1,46 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,96-2,05 (m, 2H), 2,20-2,32 (m, 2H), 2,68-2,73 (m, 3Н), 3,15-3,20 (m, 2H), 3,79 (s, 3Н), 4,17-4,22 (m, 1H), 4,43-4,53 (m, 1H), 6,75-6,78 (m, 2H), 6,95-7,00 (m, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,97 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 465 [M+H]+.
(S)-1-(8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-206)
[492] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,10-1,25 (m, 4H), 1,78-1,91 (m, 2H), 1,96-2,07 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 3Н), 2,25-2,37 (m, 2H), 2,67-2,79 (m, 3Н), 3,10-3,18 (m, 2H), 4,18-4,18 (m, 1H), 4,77-4,83 (m, 1H), 6,79-6,82 (m, 2H), 6,95-7,03 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,55-7,59 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 449 [M+H]+.
(S)-циклопропил(8-фтор-5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-207)
[493] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,61-0,85 (m, 4H), 1,02-1,11 (m, 4H), 1,60 (m, 1H), 2,04-2,20 (m, 6H), 2,62-2,66 (m, 1H), 3,03-3,10 (m, 2H), 3,39-3,42 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 4,37-4,42 (m, 1H), 4,60-4,67 (m, 1H), 6,23-6,28 (m, 2H), 6,46-6,48 (m, 1H), 7,03-7,08 (m, 1H), 7,40-7,42 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,90 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 505 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-208)
[494] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,99 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,33-1,56 (m, 2H), 1,80-2,02 (m, 2H), 2,22-2,40 (m, 2H), 3,34-3,48 (m, 1H), 3,55-3,64 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,69-3,84 (m, 1H), 4,36-4,61 (m, 1H), 4,70-4,93 (m, 1H), 6,52-6,70 (m, 1H), 6,87-7,04 (m, 1H), 7,12-7,31 (m, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,69-7,79 (m, 1H), 8,06 (шир. d, J=13,49 Гц, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 471 [M+H]+.
Пример 39: (S)-4-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензамид (I-209)
Стадия 1. (S)-4-(1-ацетил-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензамид
[495] В 100 мл круглодонную колбу, оборудованную баллоном, заполненным воздухом, помещали (S)-1-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (0,300 г, 1,06 ммоль), 4-карбамоилфенилбороновую кислоту (0,437 г, 2,65 ммоль), пиридин (1 мл), дихлорметан (40 мл), ацетат меди (II) (0,580 г, 3,20 ммоль) и молекулярные сита (4,0 г). Полученную смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Фильтровали реакционную смесь и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 3:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-4-(1-ацетил-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензамида (0,148 г, 35%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 403, 405 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-4-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензамид
[496] В 50 мл круглодонную колбу помещали (S)-4-(1-ацетил-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензамид (0,068 г, 0,17 ммоль), 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,059 г, 0,25 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (0,014 г, 0,02 ммоль), карбонат калия (0,070 г, 0,50 ммоль), 1,4-диоксан (20 мл) и воду (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь пропускали через короткую колонку с целитом и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:1 этилацетат/петролейный эфир). Продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge Prep C18 OBD, 19×150 мм, 5 мкм, 13 нм; мобильная фаза. вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 15,0% до 95% ацетонитрила в течение 12 минут; расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 254/220 нм, что приводило к получению (S)-4-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензамида (0,029 г, 40%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,93-1,03 (m, 4H), 1,15 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,19-1,42 (m, 1H), 2,18-2,27 (m, 5H), 2,67-2,75 (m, 1H), 3,56-3,63 (m, 1H), 4,77-4,79 (m, 1H), 6,85-6,88 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,63 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,81-7,85 (m, 2H), 7,94 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 431 [M+H]+.
[497] Соединения, приведенные ниже, синтезировали согласно способам, описанным выше в примере 39:
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-210)
[498] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,95-1,02 (m, 4H), 1,16 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,30-1,48 (m, 1H), 2,15-2,40 (m, 5H), 2,65-2,80 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 4,70-4,89 (m, 1H), 6,35-6,45 (m, 1H), 6,95-7,00 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,29-7,38 (m, 1H), 7,61 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,97 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 406 [M+H]+.
(S)-1-(5-(2-хлорфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-211)
[499] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,89-1,01 (m, 4H), 1,15 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,30-1,45 (m, 1H), 2,05-2,34 (m, 5H), 2,55-2,78 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 4,68-4,88 (m, 1H), 6,31-6,38 (m, 1H), 6,97 (t, J=7,20 Гц, 1H), 7,07 (t, J=7,20 Гц, 1H), 7,25-7,40 (m, 1H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,58-7,65 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,98 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 422 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-212)
[500] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,95-1,01 (m, 4H), 1,13 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,51-1,65 (m, 1H), 2,01-2,10 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,58-2,71 (m, 1H), 3,55-3,60 (m, 1H), 3,81 (s, 3Н), 4,58-4,62 (m, 1H), 6,69-6,75 (m, 2H), 6,91-7,01 (m, 2H), 7,49-7,59 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,89 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 422 [М+Н]+.
Пример 13-5. (S)-метил-5-(4-цианофенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-213)
[501] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,97-1,01 (m, 4H), 1,15 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,98-2,15 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,55-2,68 (m, 1H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,83 (s, 3Н), 4,61-4,72 (m, 1H), 6,90-6,98 (m, 2H), 7,51-7,71 (m, 5H), 7,89 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 429 [M+H]+.
(S)-метил-5-(4-хлорфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-214)
[502] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,97-1,01 (m, 4H), 1,16 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,50-1,68 (m, 1H), 1,99-2,15 (m, 1H), 2,35-2,48 (m, 1H), 2,55-2,75 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,82 (s, 3Н), 4,58-4,70 (m, 1H), 6,75-6,81 (m, 2H), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,48-7,60 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,89 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 438 [M+H]+.
(S)-метил-5-(2-хлорфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-215)
[503] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,90-1,01 (m, 4H), 1,15 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,52-1,65 (m, 1H), 1,99-2,10 (m, 1H), 2,10-2,90 (шир. m, 2H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,81 (s, 3Н), 4,61-4,71 (m, 1H), 6,29-6,38 (m, 1H), 6,85-6,95 (m, 1H), 6,98-7,05 (m, 1H), 7,45-7,62 (m, 3Н), 7,76 (s, 1H), 7,92 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 438 [M+H]+.
(S)-метил-5-(4-карбамоилфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-216)
[504] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,89-1,05 (m, 4H), 1,16 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,98-2,15 (m, 1H), 2,38-2,48 (m, 1H), 2,55-2,75 (m, 1H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,83 (s, 3Н), 4,60-4,75 (m, 1H), 6,85 (d, J=8,70 Гц, 2H), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,70-7,92 (m, 4H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 447 [M+H]+.
(S)-4-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензонитрил (I-217)
[505] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,93-0,99 (m, 4H), 1,12 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,30-1,45 (m, 1H), 2,10-2,30 (m, 5H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,50-3,60 (m, 1H), 4,65-4,83 (m, 1H), 6,93 (d, J=9,00 Гц, 2H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,55-7,68 (m, 3Н), 7,71 (s, 1H), 7,90 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 413 [M+H]+.
(S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-5-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-218)
[506] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,72-0,87 (m, 1H), 0,95-1,08 (m, 2H), 1,11-1,22 (m, 4H), 1,35-1,51 (m, 1H), 1,95-2,08 (m, 1H), 2,18-2,28 (m, 1H), 2,29-2,39 (m, 1H), 2,69-2,79 (m, 1H), 4,72-4,84 (m, 1H), 6,51-6,69 (m, 2H), 6,71-6,82 (m, 2H), 6,89-7,02 (m, 1H), 7,12-7,37 (m, 2H), 7,39-8,00 (m, 3H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 374 [M+H]+.
(S)-циклопропил(2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-219)
[507] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,63-0,99 (m, 3H), 1,03 (d, J=9,90 Гц, 4H), 1,30-1,50 (m, 1H), 1,88-2,01 (m, 1H), 2,01-2,18 (m, 1H), 2,20-2,39 (m, 1H), 2,53-2,62 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,58-4,79 (m, 1H), 6,74-6,89 (m, 2H), 6,90-7,09 (m, 1H), 7,19-7,37 (m, 2H), 7,42-7,54 (m, 1H), 8,03-8,15 (m, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 389 [M+H]+.
(S)-циклопропил(2-метил-6-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-220)
[508] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,72-0,89 (m, 1H), 0,92-1,09 (m, 2H), 1,11-1,29 (m, 4H), 1,35-1,52 (m, 1H), 1,88-2,07 (m, 1H), 2,08-2,27 (m, 1H), 2,27-2,46 (m, 1H), 2,62-2,81 (m, 4H), 4,74-4,83 (m, 1H), 6,71-6,98 (m, 2H), 6,89-7,19 (m, 1H), 7,28-7,39 (m, 2H), 7,39-7,69 (m, 1H), 8,21-8,39 (m, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 406 [M+H]+.
(S)-циклопропил(2-метил-6-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-221)
[509] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,72-0,84 (m, 1H), 0,91-1,03 (m, 2H), 1,08-1,19 (m, 4H), 1,29-1,44 (m, 1H), 1,88-2,07 (m, 1H), 2,13-2,33 (m, 2H), 2,62-2,76 (m, 1H), 3,64 (s, 3Н), 4,76-4,83 (m, 1H), 6,74-6,79 (m, 2H), 6,86-7,06 (m, 1H), 7,20-7,37 (m, 3H), 7,38-7,47 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,76-8,02 (m, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 388 [M+H]+.
Метил-(2S)-6-(1-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-222)
MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 514 [M+H]+.
Метил-(S)-6-(1-(1,1-диоксидотиетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-223)
MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 486 [M+H]+.
(S)-циклопропил(2-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-224)
[510] 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 0,75-0,88 (m, 1H), 0,93-1,04 (m, 2H), 1,11-1,23 (m, 4H), 1,38-1,52 (m, 1H), 1,95-2,08 (m, 1H), 2,17-2,29 (m, 1H), 2,29-2,38 (m, 1H), 2,66-2,81 (m, 1H), 4,72-4,86 (m, 1H), 6,69-6,89 (m, 2H), 6,96-7,12 (m, 1H), 7,22-7,37 (m, 2H), 7,45-7,54 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,00-8,14 (m, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 388 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-225)
[511] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,00-1,03 (m, 4H), 1,14 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,36-1,38 (m, 1H), 2,19-2,24 (m, 5H), 2,66-2,76 (m, 1H), 3,57-3,64 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 6,75-6,81 (m, 2H), 6,97-7,04 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,61 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,91 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 406 [M+H]+.
(S)-1-(5-(4-хлорфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-226)
[512] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 0,89-0,94 (m, 4H), 1,15 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,34-1,44 (m, 1H), 2,26-2,34 (m, 5H), 2,60-2,65 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 6,75 (d, J=8,40 Гц, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,60 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,91 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 422 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-227)
[513] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,73-0,82 (m, 1H), 0,90-1,01 (m, 2H), 1,11-1,21 (m, 4H), 1,25-1,31 (m, 1H), 1,31-1,44 (m, 1H), 1,93-2,09 (m, 1H), 2,13-2,45 (m, 2H), 2,68-2,77 (m, 1H), 4,73-4,81 (m, 1H), 6,79 (d, J=7,80 Гц, 2H), 6,95-7,02 (m, 1H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,39 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,91 (s, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 374 [M+H]+.
3-[4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1H-пиразол-1-ил]-1λ6-тиетан-1,1-дион (I-229)
[514] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,92-1,01 (m, 2H), 1,12-1,23 (m, 4H), 1,37-1,46 (m, 1H), 1,96-2,05 (m, 1H), 2,11-2,36 (m, 2H), 2,65-2,78 (m, 1H), 4,56-4,79 (m, 4H), 4,73-4,83 (m, 1H), 5,22-5,34 (m, 1H), 6,75-6,81 (m, 2H), 6,95-7,06 (m, 2H), 7,40 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 524 [M+H]+.
3-[4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1H-пиразол-1-ил]-1λ6-тиетан-1,1-дион (I-230)
[515] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,64-0,81 (m, 1H), 0,89-1,02 (m, 2H), 1,12-1,22 (m, 4H), 1,33-1,45 (m, 1H), 1,92-2,05 (m, 1H), 2,15-4,41 (m, 2H), 2,63-2,77 (m, 1H), 4,54-4,63 (m, 4H), 4,75-4,79 (m, 1H), 5,25-5,34 (m, 1H), 6,79 (d, J=7,80 Гц, 2H), 6,95-7,04 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 1H), 7,63 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,11 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 478 [M+H]+.
(S)-циклопропил(6-(изоксазол-4-ил)-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-231)
[516] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,82 (m, 1H), 0,85-1,14 (m, 2H), 1,11-1,25 (m, 4H), 1,40-1,49 (m, 1H), 1,95-2,08 (m, 1H), 2,15-2,34 (m, 2H), 2,67-2,76 (m, 1H), 4,77-4,85 (m, 1H), 6,78-6,81 (m, 2H), 6,99-7,04 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,45-7,53 (m, 1H), 7,66-7,71 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,88 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 375 [M+H]+.
(S)-метил-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-232)
[517] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,04 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,39-1,43 (m, 1H), 1,81-2,02 (m, 1H), 2,25-2,42 (m, 1H), 2,45-2,62 (m, 1H), 3,71 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 4,42-4,65 (m, 1H), 6,68 (d, J=8,00 Гц, 2H), 6,88 (t, J=7,20 Гц, 1H), 7,16-7,13 (m, 2H), 7,55 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,88 (t, J=6,40 Гц, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 379 [M+H]+.
(S)-1-(2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-233)
[518] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,30-1,40 (m, 1H), 2,15-2,26 (m, 5H), 2,64-2,74 (m, 1H), 4,04 (s, 3Н), 4,76-4,80 (m, 1H), 6,80-6,83 (m, 2H), 6,99-7,02 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,41-7,43 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,40 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 363 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-234)
[519] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,70-0,80 (m, 1H), 0,89-1,02 (m, 2H), 1,13-1,20 (m, 4H), 1,30-1,45 (m, 1H), 1,98-2,05 (m, 1H), 2,15-2,35 (m, 2H), 2,70-2,75 (m, 1H), 3,75 (s, 3Н), 4,06 (s, 3Н), 4,79-4,83 (m, 1H), 6,33-6,37 (m, 1H), 6,41-6,43 (m, 1H), 6,57-6,61 (m, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,48 (d, J=8,40 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,07 (d, J=8,40 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 419 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(3-фторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-235)
[520] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,83 (m, 1H), 0,89-1,05 (m, 2H), 1,10-1,25 (m, 4H), 1,35-1,45 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,15-2,48 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 4,06 (s, 3Н), 4,75-4,85 (m, 1H), 6,55-6,67 (m, 2H), 6,69-6,77 (m, 1H), 7,09-7,27 (m, 1H), 7,51 (d, J=8,70 Гц, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,07 (d, J=8,40 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 407 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-236)
[521] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,72-0,82 (m, 1H), 0,87-1,02 (m, 2H), 1,08-1,21 (m, 4Н), 1,37-1,48 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,15-2,36 (m, 2H), 2,65-2,78 (m, 1H), 4,71-4,85 (m, 1H), 6,75-6,83 (m, 2H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,40 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,07 (d, J=8,70 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 407 [M+H]+.
(S)-циклопропил(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-8-фтор-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-237)
[522] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,63-0,72 (m, 1H), 0,83-0,99 (m, 5H), 1,04-1,31 (m, 4Н), 1,60-1,71 (m, 3Н), 2,11-2,33 (m, 2H), 2,68-2,77 (m, 1H), 3,52-3,59 (m, 1H), 4,71-4,78 (m, 1H), 6,73-6,78 (m, 2H), 6,95-7,01 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,92 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 432 [M+H]+.
(S)-циклопропил(8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-238)
[523] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,69-0,80 (m, 1H), 0,91-1,08 (m, 3Н), 1,10-1,36 (m, 4H), 1,70-1,80 (m, 1H), 2,11-2,33 (m, 2H), 2,71-2,79 (m, 1H), 4,73-4,80 (m, 1H), 6,76-6,82 (m, 2H), 6,95-7,03 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,51-7,62 (m, 1H), 7,93 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 392 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-8-фтор-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-239)
[524] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,95-1,01 (m, 4H), 1,18 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,35-1,46 (m, 1H), 2,20-2,32 (m, 2H), 2,68-2,73 (m, 1H), 3,55-3,62 (m, 1H), 3,79 (s, 3Н), 4,43-4,53 (m, 1H), 6,75-6,78 (m, 2H), 6,95-7,02 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,93 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 422 [M+H]+.
(S)-метил-8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-(1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-карбоксилат (I-240)
[525] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,19 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,35-1,46 (m, 1H), 2,20-2,32 (m, 2H), 2,68-2,73 (m, 1H), 3,79 (s, 3Н), 4,46-4,53 (m, 1H), 6,77-6,79 (m, 2H), 6,95-7,02 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,42-7,45 (m, 1H), 7,91 (шир. s, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 382 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-8-фтор-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-241)
[526] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,95-1,02 (m, 4H), 1,10-1,23 (m, 4H), 2,16-2,15 (m, 3H), 2,24-2,37 (m, 2H), 2,68-2,80 (m, 1H), 3,55-3,64 (m, 1H), 4,76-4,85 (m, 1H), 6,77-6,82 (m, 2H), 6,95-7,03 (m, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,98 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 406 [M+H]+.
(S)-1-(8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-242)
[527] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,09-1,30 (m, 4H), 2,11-2,37 (m, 5H), 2,71-2,81 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 6,81 (d, J=7,80 Гц, 2Н), 7,00 (t, J=7,20 Гц, 1Н), 7,29 (t, J=8,10 Гц, 2H), 7,57 (d, J=10,80 Гц, 2H), 7,95 (s, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 366 [M+H]+.
(S)-циклопропил(6-циклопропил-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-243)
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 0,57-0,72 (m, 3H), 0,79-0,91 (m, 3H), 1,91-2,03 (m, 1H), 1,09 (d, J=6,60 Гц, 3H), 1,25-1,31 (m, 1H), 1,32-1,34 (m, 1H), 1,84-1,91 (m, 2H), 2,13-2,21 (m, 1Н), 2,25-2,37 (m, 1H), 2,66-2,75 (m, 1H), 4,78-4,65 (m, 1H), 6,73-6,81 (m, 3H), 6,95-7,04 (m, 1H), 7,19 (d, J=7,80 Гц, 1H), 7,26-7,33 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 348 [M+H]+.
(S)-метил-6-циклопропил-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-244)
[528] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,55-0,60 (m, 2H), 0,62-0,77 (m, 2H), 1,11 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,49-1,59 (m, 1H), 1,82-1,88 (m, 1H), 2,00-2,07 (m, 1H), 2,39-2,49 (m, 1H), 2,58-2,67 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,62-4,68 (m, 1H), 6,73-6,80 (m, 3H), 6,95-7,00 (m, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,43 (d, J=8,70 Гц, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 338 [M+H]+.
Пример 40: метил-(S)-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-245)
В раствор (S)-метил-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,010 г, 0,020 ммоль) в метаноле (1,0 мл) добавляли формальдегид (37% водный раствор, 0,015 мл, 0,198 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (8,4 мг, 0,040 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С и оставляли нагреваться до комнатной температуры на ночь. Реакционную смесь разделяли в этилацетате и воде. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (S)-метил-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,0095 г, 92%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,06 (шир. d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,47-1,69 (m, 4H), 1,71-2,13 (m, 4H), 2,19 (s, 3Н), 2,71-2,90 (m, 2H), 3,72 (s, 3Н), 3,93-4,13 (m, 1H), 4,32-4,45 (m, 1H), 4,50-4,65 (m, 1H), 6,35-6,54 (m, 1H), 7,45-7,65 (m, 4H), 7,65-7,72 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,11 (d, J=2,64 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 521 [M+H]+.
Пример 41: (S)-2-((1-ацетил-2-метил-6-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)окси)бензонитрил (I-246)
[529] Смесь (S)-2-((1-ацетил-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)окси)-бензонитрила (0,017 г, 0,044 ммоль), 1-метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидина (0,030 г, 0,101 ммоль) предкатализатора 2 поколения XPhos (3,47 мг, 4,41 мкмоль) и карбоната цезия (0,058 г, 0,177 ммоль) в диоксане (2,0 мл) и воде (0,400 мл) грели при 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celite и концентрировали с получением оранжевой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-50% смесями (90:10:1 дихлорметан/метанол/гидроксид аммония)-дихлорметан) с получением (S)-2-((1-ацетил-2-метил-6-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)окси)бензонитрила (0,017 г, 82%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,04 (d, J=7,04 Гц, 3Н), 1,27-1,58 (m, 2H), 1,77-1,97 (m, 4H), 1,97-2,14 (m, 4H), 2,17 (s, 3Н), 2,19 (s, 3Н), 2,81 (шир. d, J=11,43 Гц, 2H), 3,90-4,17 (m, 1H), 4,62 (шир. s, 1H), 6,48 (шир. s, 1H), 7,14 (t, J=7,62 Гц, 1H), 7,39-7,56 (m, 2H), 7,61 (d, J=8,50 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,89 (dd, J=7,77, 1,61 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 470 [M+H]+.
Пример 42: (2S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-247)
[530] (2S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из (2S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата согласно способу, описанному выше в примере 40. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,25-1,48 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,99-2,20 (m, 4H), 2,21-2,28 (m, 1H), 2,30-2,50 (m, 2H), 2,75-2,99 (m, 2H), 3,01-3,20 (m, 3Н), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,55-3,72 (m, 1H), 3,78 (s, 3Н), 3,90-4,05 (m, 2H), 4,10-4,25 (m, 1H), 4,48-4,60 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,09 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 425 [M+H]+.
Пример 43: (2S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(2-метил-октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-248)
[531] (2S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(2-метил-октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из (2S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата согласно способу, описанному выше в примере 40. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 1,17 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,28-1,48 (m, 2H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,99-2,20 (m, 6H), 2,21-2,50 (m, 9H), 2,79-2,98 (m, 5H), 3,78 (s, 3Н), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,45-4,55 (m, 1H), 4,85-4,95 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 465 [M+H]+.
Пример 44: (2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-249)
[532] (2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из (2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата согласно способу, описанному выше в примере 40. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,48-1,65 (m, 1Н), 2,01-2,10 (m, 1Н), 2,12-2,23 (m, 1Н), 2,38-2,45 (m, 1Н), 2,55-2,85 (m, 2Н), 2,92-3,05 (m, 3Н), 3,20-3,30 (m, 1Н), 3,40-4,60 (m, 1Н), 3,82 (s, 3Н), 3,89-3,95 (m, 2Н), 4,58-4,65 (m, 1Н), 5,15-5,25 (m, 1Н), 6,68-6,74 (m, 2Н), 6,95-7,02 (m, 2Н), 7,48-6,60 (m, 2Н), 7,89 (s, 1Н), 7,99 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 465 [M+H]+.
Пример 45: (2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(2-метил-октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-250)
[533] (2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(2-метил-октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из (2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата согласно способу, описанному выше в примере 40. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,14 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,50-1,62 (m, 1Н), 1,85-1,99 (m, 2Н), 2,01-2,20 (m, 3Н), 2,25-2,45 (m, 6Н), 2,55-2,75 (m, 5Н), 4,55-4,70 (m, 1Н), 4,70-4,82 (m, 1Н), 6,65-6,75 (m, 2Н), 6,90-7,02 (m, 2Н), 7,48-7,52 (m, 2Н), 7,75 (s, 1Н), 7,89 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 505 [M+H]+.
Пример 46: (S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1-этилазетидин-3-илокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-251)
[534] (S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1-этилазетидин-3-илокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из (S)-метил-5-(азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата и ацетальдегида согласно способу, описанному выше в примере 40. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,96 (t, J=7,20 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (m, 7H), 1,42-1,55 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,40-2,52 (m, 3Н), 2,81-2,95 (m, 1H), 3,01-3,15 (m, 2H), 3,41-3,52 (m, 2H), 3,68-3,71 (m, 1H), 3,78 (s, 3Н), 4,21-4,28 (m, 1H), 4,51-4,61 (m, 1H), 7,20-7,32 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 411 [M+H]+.
Пример 47: (S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1-изопропилазетидин-3-илокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-252)
[535] (S)-метил-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-5-(1-изопропилазетидин-3-илокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из (S)-метил-5-(азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропл-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата и ацетона согласно способу, описанному выше в примере 40. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,85-0,95 (m, 6H), 1,05-1,15 (m, 7H), 1,45-1,55 (m, 1H), 2,15-2,52 (m, 3Н), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,01-3,11 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,67-3,71 (m, 1H), 3,78 (s, 3Н), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,51-4,62 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,97 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 425 [M+H]+.
Пример 48: (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1-этилазетидин-3-илокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-253)
[536] (S)-1-(6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-5-(1-этилазетидин-3-илокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон синтезировали из (S)-1-(5-(азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона и ацетальдегида согласно способу, описанному выше в примере 40. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,97 (t, J=7,20 Гц, 3Н), 1,05-1,18 (m, 7H), 1,10-1,35 (m, 1H), 2,16 (s, 3Н), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,51 (q, J=7,20 Гц, 2H), 2,88-2,98 (m, 1H), 3,07 (t, J=7,20 Гц, 1Н), 3,15 (t, J=7,20 Гц, 1H), 3,41-3,55 (m, 2H), 3,68-3,75 (m, 1H), 4,25-4,32 (m, 1H), 4,65-4,80 (m, 1H), 7,01-7,12 (m, 1H), 7,37 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 395 [M+H]+.
Пример 49: (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1-изопропилазетидин-3-илокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-254)
[537] (S)-1-(6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-5-(1-изопропилазетидин-3-илокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон синтезировали из (S)-1-(5-(азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона и ацетона согласно способу, описанному выше в примере 40. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,89-1,01 (m, 6H), 1,01-1,15 (m, 7H), 1,21-1,35 (m, 1H), 2,16 (s, 3Н), 2,25-2,45 (m, 3Н), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,06 (t, J=7,20 Гц, 1H), 3,15 (t, J=7,20 Гц, 1H), 3,41-3,55 (m, 2H), 3,68-3,73 (m, 1H), 4,21-4,29 (m, 1H), 4,65-4,81 (m, 1H), 7,01-7,12 (m, 1H), 7,36 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,03 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 409 [M+H]+.
Пример 50: 1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(4-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он (I-255)
Стадия 1. 1-[(2S)-6-бром-2-метил-5-[(4-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он
[538] В 20 мл пробирку для микроволнового реактора помещали 1-[(2S)-6-бром-5-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он (200 мг, 0,700 ммоль), 2-хлор-4-метилпиридин (180 мг, 1,41 ммоль), N,N-диметилформамид (15 мл), йодид меди (I) (133 мг, 0,70 ммоль) и карбонат цезия (700 мг, 2,10 ммоль). Реакционную смесь грели при микроволновом облучении в течение 8 часов при 120°С. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (3×15 мл) и солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 2:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-[(2S)-6-бром-2-метил-5-[(4-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она (111 мг, 42%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 375, 377 [M+H]+.
Стадия 2. 1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(4-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он
[539] В 50 мл круглодонную колбу, которую продували и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 1-[(2S)-6-бром-2-метил-5-[(4-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он (111 мг, 0,30 ммоль), 1,4-диоксан (15 мл), 1-циклопропил-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (139 мг, 0,59 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (30 мг, 0,04 ммоль), карбонат калия (124 мг, 0,90 ммоль) и воду (5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры раствор разбавляли этилацетатом (10 мл). Отделяли водный слой и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:1 этилацетат/петролейный эфир). Объединяли собранные фракции и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, SunFire Prep C18, 5 мкм, 19×100 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 65% до 85% ацетонитрила в течение 7 минут, расход 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению 1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(4-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она (63,6 мг, 53%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,95-1,01 (m, 4H), 1,14 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,30-1,45 (m, 1H), 2,10-2,30 (m, 5H), 2,34 (s, 3H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 4,68-4,85 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,85-6,95 (m, 1H), 7,20-7,32 (m, 1H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,89-7,93 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 403 [M+H]+.
[540] Следующие соединения получали согласно способу, описанному в примере 50:
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(3-метилпиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-256)
[541] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,91-0,99 (m, 4H), 1,12 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,25-1,45 (m, 1H), 2,10-2,30 (m, 5H), 2,37 (s, 3Н), 2,55-2,68 (m, 1H), 3,55-3,62 (m, 1H), 4,65-4,83 (m, 1H), 6,45 (d, J=8,40 Гц, 1H), 6,89 (d, J=7,50 Гц, 1H), 7,20-7,35 (m, 1H), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,93 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 403 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(изохинолин-1-илокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-257)
[542] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,68-0,71 (m, 2H), 0,83-0,90 (m, 2H), 1,19 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,46 (m, 1H), 2,18-2,31 (m, 5H), 2,67 (m, 1H), 3,43-3,48 (m, 1H), 4,75-4,80 (m, 1H), 7,36-7,44 (m, 1H), 7,57 (d, J=4,80 Гц, 1H), 7,60-7,67 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,76-7,79 (m, 1H), 7,89 (m, 3H), 7,91-7,98 (m, 1H), 8,61 (d, J=8,10 Гц, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 439 [M+H]+.
Пример 51: (S)-1-(5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-258)
Стадия 1. 1-[(2S)-6-бром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он
[543] В 50 мл круглодонную колбу, которую продували и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 1-[(2S)-6-бром-5-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он (350 мг, 1,23 ммоль), N,N-диметилформамид (10 мл), 1,2-дифтор-4-нитробензол (415 мг, 2,61 ммоль) и карбонат цезия (1,3 г, 3,99 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 110°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в дихлорметан (50 мл), промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 5:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-[(2S)-6-бром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она (450 мг, 86%) в виде желтой маслянистой жидкости. MC (ИЭР, отр. ионы) m/z 421, 423 [М-Н].
Стадия 2. 1-[(2S)-5-(4-амино-2-фторфенокси)-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он
[544] В 100 мл круглодонную колбу, которую продували и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 1-[(2S)-6-бром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он (500 мг, 1,18 ммоль), порошок железа (331 мг, 5,91 ммоль), хлорид аммония (128 мг, 2,37 ммоль), тетрагидрофуран (9 мл), этанол (3 мл) и воду (9 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при 80°С, а затем фильтровали. Концентрировали фильтрат и разбавляли остаток этилацетатом, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1-[(2S)-5-(4-амино-2-фторфенокси)-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она (370 мг, 80%) в виде светло-коричневого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 393, 395 [M+H]+.
Стадия 3. 1-[(2S)-6-бром-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он
[545] В 100 мл круглодонную колбу помещали 1-[(2S)-5-(4-амино-2-фторфенокси)-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он (370 мг, 0,92 ммоль) и уксусную кислоту (5 мл). По частям добавляли нитрит натрия (1,3 г, 18,8 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли бисульфит натрия (2,0 г, 18,8 ммоль) и этанол (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Концентрировали реакционную смесь в вакууме, разбавляли дихлорметаном, промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 5:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-[(2S)-6-бром-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она (300 мг, 86%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 378, 380 [M+H]+.
Стадия 4. (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[546] В 100 мл круглодонную колбу, которую продували и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 1-[(2S)-6-бром-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он (300 мг, 0,79 ммоль), 1,4-диоксан (18 мл), воду (3 мл), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (65 мг, 0,08 ммоль), карбонат цезия (776 мг, 2,37 ммоль) и трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (378 мг, 1,00 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь пропускали через короткую колонку с Celite и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 5:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (370 мг, 85%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 549 [M+H]+.
Стадия 5. (S)-1-(5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[547] В 100 мл круглодонную колбу помещали (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (370 мг, 0,67 ммоль), дихлорметан (10 мл) и трифторуксусную кислоту (4 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. pH раствора доводили до 8 насыщенным водным раствором карбоната калия. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 5:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-1-(5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (141 мг, 47%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,25-1,45 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,97-2,08 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 5H), 2,65-2,89 (m, 3Н), 3,09-3,20 (m, 2H), 4,15-4,29 (m, 1H), 4,65-4,85 (m, 1H), 6,35-6,48 (m, 1H), 6,85-6,98 (m, 2H), 7,13-7,22 (m, 1H), 7,27-7,42 (m, 1H), 7,61 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 449 [M+H]+.
[548] Следующие соединения получали согласно способу, описанному в примере 51:
(S)-метил-5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-259)
[549] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,55-1,68 (m, 1H), 1,78-1,92 (m, 2H), 1,97-2,13 (m, 3Н), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,60-2,79 (m, 3Н), 3,11-3,18 (m, 2H), 4,18-4,25 (m, 1H), 4,62-4,70 (m, 1H), 6,38-6,42 (m, 1H), 6,85-6,95 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,93 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 465 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-260)
[550] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,85 (m, 1H), 0,87-1,01 (m, 2H), 1,10-1,20 (m, 4H), 1,39-1,50 (m, 1H), 1,78-1,90 (m, 2H), 1,95-2,09 (m, 3H), 2,15-2,38 (m, 2H), 2,65-2,80 (m, 3H), 3,11-3,19 (m, 2H), 4,18-4,28 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 6,41-6,48 (m, 1H), 6,85-6,99 (m, 2H), 7,18-7,28 (m, 1H), 7,42 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 475 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-261)
[551] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,40 Гц, 3H), 1,55-1,64 (m, 1H), 2,05-2,14 (m, 1H), 2,45-2,52 (m, 1H), 2,63-2,72 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,90-3,98 (m, 2H), 4,03-4,11 (m, 2H), 4,63-4,73 (m, 1H), 5,19-5,29 (m, 1H), 6,35-6,42 (m, 1H), 6,83-6,95 (m, 2H), 7,17-7,25 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,53-7,62 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 1H), 8,03 (s, 1H). MC (ИЭР. пол. ионы) m/z 437 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-262)
[552] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,60-0,70 (m, 1H), 0,75-0,90 (m, 2H), 1,00-1,10 (m, 4H), 1,20-1,30 (m, 1H), 1,80-1,92 (m, 1H), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,72-3,80 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 2H), 4,65-4,75 (m, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 6,25-6,35 (m, 1H), 6,70-6,90 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,30 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 447 [М+Н]+.
[553] Соединения, приведенные ниже, получали согласно способу, описанному выше в примере 51, со следующими изменениями на стадии 1: (1) 1,2,5-трифтор-3-нитробензол применяли вместо 1,2-дифтор-4-нитробензола; (2) трет-бутоксид калия применяли вместо карбоната цезия; (3) в качестве растворителя применяли тетрагидрофуран вместо ДМФ; (4) взаимодействие проводили при 0°С в течение 1 часа, а не в течение 3 часов при 110°С.
(S)-метил-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-263)
[554] 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,15 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 2H), 2,01-2,15 (m, 3Н), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,60-2,80 (m, 3Н), 3,20-3,30 (m, 2H), 4,08-4,20 (m, 1H), 4,60-4,70 (m, 1H), 6,30-6,40 (m, 1H), 6,50-6,60 (m, 1H), 6,85-6,95 (m, 1H), 7,41 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,60 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 483 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-264)
[555] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,70-0,80 (m, 1H), 0,89-1,03 (m, 2H), 1,09-1,20 (m, 4H), 1,35-1,45 (m, 1H), 1,80-2,10 (m, 5H), 2,15-2,40 (m, 2H), 2,68-2,80 (m, 3Н), 3,10-3,20 (m, 2H), 4,20-4,30 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 6,40-6,50 (m, 1H), 6,70-6,80 (m, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,42 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,61 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 493 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-265)
[556] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,70-0,82 (m, 1H), 0,89-1,02 (m, 2Н), 1,10-1,22 (m, 3Н), 1,40-1,52 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,15-2,42 (m, 2Н), 2,68-2,80 (m, 1H), 3,65-3,85 (m, 2Н), 4,10-4,30 (m, 2Н), 4,75-4,85 (m, 1H), 4,90-5,05 (m, 1H), 6,40-6,50 (m, 1H), 6,65-6,75 (m, 1H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,43 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,55-7,65 (m, 1H), 7,80-8,10 (m, 2Н). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 465 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-266)
[557] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,56-1,66 (m, 1H), 2,07-2,15 (m, 1H), 2,45-2,51 (m, 1H), 2,63-2,71 (m, 1H), 3,82 (s, 3Н), 3,92-3,97 (m, 2Н), 4,06-4,12 (m, 2Н), 4,65-4,71 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,57-7,64 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,05 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 455 [М+Н]+.
[558] Соединения, приведенные ниже, получали согласно способу, описанному выше в примере 51, со следующими изменениями на стадии 1: (1) 1,2,3-трифтор-4-нитробензол применяли вместо 1,2-дифтор-4-нитробензола; (2) трет-бутоксид калия применяли вместо карбоната цезия; (3) в качестве растворителя применяли тетрагидрофуран вместо ДМФ; (4) взаимодействие проводили при 0°С в течение 1 часа, а не в течение 3 часов при 110°С.
(S)-циклопропил(5-(2,3-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-267)
[559] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,80 (m, 1H), 0,85-1,01 (m, 2H), 1,10-1,21 (m, 4H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,80-2,10 (m, 5H), 2,15-2,40 (m, 2H), 2,68-2,82 (m, 3Н), 3,10-3,25 (m, 2H), 4,20-4,34 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 6,20-6,30 (m, 1H), 6,80-6,95 (m, 2H), 7,44 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,62 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 493 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,3-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-268)
[560] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,72-0,80 (m, 1H), 0,85-1,01 (m, 2H), 1,10-1,20 (m, 4H), 1,40-1,52 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,15-2,45 (m, 2H), 2,65-2,80 (m, 1Н), 3,60-3,82 (m, 1H), 3,85-4,12 (m, 3Н), 4,75-4,85 (m, 1H), 5,15-5,30 (m, 1H), 6,20-6,30 (m, 1Н), 6,82-6,95 (m, 2H), 7,44 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,62 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,80-7,90 (m, 1H), 8,02-8,12 (m, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 465 [M+H]+.
(S)-метил-5-(2,3-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-269)
[561] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 1,05 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 3Н), 2,30-2,42 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 3Н), 3,01-3,10 (m, 2H), 3,71 (s, 1H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,52-4,62 (m, 1H), 6,05-6,15 (m, 1H), 6,68-6,78 (m, 2H), 7,41 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,83 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 483 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,3-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-270)
[562] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,09 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,60-1,66 (m, 1H), 2,08-2,13 (m, 1H), 2,46-2,52 (m, 1H), 2,63-2,71 (m, 1H), 3,82 (s, 3Н), 3,92-3,98 (m, 2H), 4,06-4,13 (m, 2H), 4,64-4,71 (m, 1H), 5,21-5,28 (m, 1H), 6,21-6,28 (m, 1H), 6,84-6,91 (m, 2H), 7,54 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 455 [M+H]+.
[563] Соединения, приведенные ниже, получали согласно способу, описанному выше в примере 51, со следующими изменениями на стадии 1: (1) 1,2,4-трифтор-5-нитробензол применяли вместо 1,2-дифтор-4-нитробензола; (2) трет-бутоксид калия применяли вместо карбоната цезия; (3) в качестве растворителя применяли тетрагидрофуран вместо ДМФ; (4) взаимодействие проводили при 0°С в течение 1 часа, а не в течение 3 часов при 110°С.
(S)-метил-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-271)
[564] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,98-1,16 (m, 3Н), 1,49-1,55 (m, 1H), 1,95-2,06 (m, 1H), 2,36-2,44 (m, 2H), 3,61-3,68 (m, 2H), 3,69-3,75 (m 3Н), 3,77-3,85 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 5,02-5,20 (m, 1H), 6,35-6,61 (m, 1H), 6,85-7,11 (m, 1H), 7,18-7,43 (m, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,13 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 455 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-272)
[565] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,59-0,72 (m, 1H), 0,82-0,93 (m, 2H), 1,02-1,09 (m, 4H), 1,30-1,43 (m, 1H), 1,88-1,95 (m, 1H), 2,13-2,23 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,53-3,69 (m, 1H), 3,82-4,05 (m, 3Н), 4,69-4,74 (m, 1H), 5,13-5,19 (m, 1H), 6,03-6,11 (m, 1H), 7,08-7,19 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,50-7,55 (m, 1H), 7,73-7,77 (m, 1H), 7,93-7,99 (m, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 465 [M+H]+.
(S)-метил-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-273)
[566] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,18 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,50-1,59 (m, 1H), 2,11-2,22 (m, 5H), 2,45-2,54 (m, 1H), 2,63-2,72 (m, 1H), 3,04-3,11 (m, 2H), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,83 (m, 3Н), 4,49-4,59 (m, 1H), 4,66-4,71 (m, 1H), 6,08-6,16 (m, 1H), 6,62-6,74 (m, 1H), 7,18-7,27 (m, 1H), 7,56 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,82 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,57 (шир. s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 483 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-274)
[567] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,82 (m, 1H), 0,91-1,02 (m, 2H), 1,11-1,22 (m, 4H), 1,41-1,52 (m, 1H), 1,80-1,91 (m, 2H), 1,98-2,07 (m, 3H), 2,21-2,32 (m, 1H), 2,33-2,41 (m, 1H), 2,64-2,79 (m, 3H), 3,11-3,15 (m, 2H), 4,18-4,29 (m, 1H), 4,71-4,83 (m, 1H), 6,12-6,21 (m, 1H), 6,63-6,74 (m, 1H), 7,22-7,29 (m, 1H), 7,45 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,80 (m, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 493 [M+H]+.
Пример 52: (S)-1-(5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-275)
и (S)-1-(5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-276)
Стадия 1. (S)-(6-бром-5-(2,5-дифтор-4-нитрофенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон и (S)-(6-бром-5-(4,5-дифтор-2-нитрофенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
[568] В 100 мл 3-горлую круглодонную колбу помещали раствор (S)-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (2,00 г, 6,45 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). По частям добавляли трет-бутоксид калия (0,797 г, 7,10 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем добавляли 1,2,4-трифтор-5-нитробензол (1,72 г, 9,71 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 часов. Добавляли хлороводородную кислоту (1 н. водная, 10 мл) и отделяли водную фазу и экстрагировали этилацетатом (2×15 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:10 этилацетат/петролейный эфир) с получением смеси (S)-(6-бром-5-(2,5-дифтор-4-нитрофенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона и (S)-(6-бром-5-(4,5-дифтор-2-нитрофенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (2,1 г, 70%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) rn/z 467, 469 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-(5-(4-амино-2,5-дифторфенокси)-6-бром-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон и (S)-(5-(2-амино-4,5-дифторфенокси)-6-бром-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
[569] В 100 мл круглодонную колбу помещали смесь (S)-(6-бром-5-(2,5-дифтор-4-нитрофенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона и (S)-(6-бром-5-(4,5-дифтор-2-нитрофенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (2,1 г, 4,49 ммоль), порошок железа (1,26 г, 22,5 ммоль), хлорид аммония (0,476 г, 8,90 ммоль), тетрагидрофуран (10 мл), этанол (10 мл) и воду (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры фильтровали реакционную смесь и фильтрат экстрагировали этилацетатом (2×15 мл). Концентрировали объединенные органические слои в вакууме с получением смеси (S)-(5-(4-амино-2,5-дифторфенокси)-6-бром-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона и (S)-(5-(2-амино-4,5-дифторфенокси)-6-бром-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (1,8 г, 96%) в виде коричневой маслянистой жидкости, которую использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 437, 439 [M+H]+.
Стадия 3. (S)-(6-бром-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон и (S)-(6-бром-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
[570] В 100 мл круглодонную колбу помещали смесь (S)-(5-(2-амино-4,5-дифторфенокси)-6-бром-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона и (S)-(5-(4-амино-2,5-дифторфенокси)-6-бром-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (1,8 г, 4,12 ммоль) и N,N-диметилформамид (10 мл). По каплям добавляли раствор трет-бутилнитрита (1,2 г, 11,64 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:10 этилацетат/петролейный эфир) с получением смеси (S)-(6-бром-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона и (S)-(6-бром-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,600 г, 35%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 422, 424 [M+H]+.
Стадия 4. Трет-бутил-4-[4-[(2S)-1-ацетил-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил-4-[4-[(2S)-1-ацетил-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат
[571] В 100 мл круглодонную колбу помещали смесь (S)-(6-бром-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)этанона и (S)-(6-бром-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)-этанона (0,130 г, 0,33 ммоль), трет-бутил-4-[3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат (0,149 мг, 0,39 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,027 г, 0,03 ммоль), карбонат калия (0,137 мг, 0,99 ммоль), 1,4-диоксан (15 мл) и воду (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь пропускали через короткую колонку с Celite и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением смеси трет-бутил-4-[4-[(2S)-1-ацетил-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата и трет-бутил-4-[4-[(2S)-1-ацетил-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,160 г, 86%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 567 [М+Н]+.
Стадия 5. (S)-1-(5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон и (S)-1-(5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[572] В 100 мл круглодонную колбу помещали смесь (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата и (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,160 г, 0,28 ммоль), дихлорметан (9 мл) и трифторуксусную кислоту (3 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. pH раствора доводили до 7-8 насыщенным водным раствором карбоната калия. Отделяли водный слой и экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка: XBridge RP C18, 19×150 мм, 5 мкм; мобильная фаза: вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил; (от 5% до 60% ацетонитрила в течение 7,0 мин, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 254 и 220 нм, что приводило к получению:
[573] (S)-1-(5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,031 г, 24%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,10 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,18-1,41 (m, 1Н), 1,72-1,89 (m, 2Н), 1,92-2,01 (m, 2Н), 2,10-2,31 (m, 2Н), 2,16 (s, 3Н), 2,58-2,74 (m, 3Н), 3,08-3,12 (m, 2Н), 4,10-4,23 (m, 1Н), 4,63-4,83 (m, 1Н), 6,45-6,52 (m, 1Н), 6,60-6,73 (m, 1Н), 7,11 (q, J=9,30 Гц, 1Н), 7,20-7,33 (m, 1Н), 7,57 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,74 (s, 1Н), 7,92 (s, 1Н). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 467 [M+H]+.
и
(S)-1-(5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,006 г, 5%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,11 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,25-1,49 (m, 1Н), 1,71-1,87 (m, 2Н), 1,92-2,05 (m, 2Н), 2,19 (s, 3Н), 2,15-2,38 (m, 2Н), 2,59-2,73 (m, 3Н), 3,11 (d, J=12,60 Гц, 2Н), 4,10-4,22 (m, 1Н), 4,65-4,85 (m, 1Н), 6,05-6,15 (m, 1Н), 6,57-6,71 (m, 1Н), 7,13-7,21 (m, 1Н), 7,22-7,39 (m, 1Н), 7,58 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,75 (s, 1Н), 7,93 (s, 1Н). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 467 [M+H]+.
Пример 53: (S,Е)-1-(5-(2-хлорвинилокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-277)
Стадия 1. 1-[(2S)-6-бром-5-(2,2-дихлорэтокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он
[574] В 10 мл многоразовую пробирку помещали 1-[(2S)-6-бром-5-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он (90 мг, 0,32 ммоль), 2,2-дихлорэтил-метансульфонат (82 мг, 0,42 ммоль), карбонат калия (135 мг, 0,96 ммоль) и N,N-диметилформамид (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 48 часов при 110°С. После охлаждения до комнатной температуры фильтровали реакционную смесь и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесями 10:1, затем 1:2 петролейный эфир/этилацетат) с получением 1-[(2S)-6-бром-5-(2,2-дихлорэтокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она (56 мг, 46%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 381, 383 [М+Н]+.
Стадия 2. (S,Е)-1-(5-(2-хлорвинилокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[575] В 50 мл круглодонную колбу, которую продували и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 1-[(2S)-6-бром-5-(2,2-дихлорэтокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он (43 мг, 0,11 ммоль), 1-циклопропил-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (40 мг, 0,17 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладий (II) (8 мг, 0,01 ммоль), карбонат калия (31 мг, 0,22 ммоль), 1,4-диоксан (24 мл) и воду (4 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 15 часов при 100°С на масляной бане. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь пропускали через короткую колонку с целитом и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесями 50:1, затем 20:1 дихлорметан/метанол) с получением (S,E)-1-(5-(2-хлорвинилокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (12 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,05-1,15 (m, 7H), 1,35-1,58 (m, 1H), 2,21 (s, 3Н), 2,25-2,50 (m, 2H), 2,80-2,93 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,70-4,85 (m, 1H), 5,52 (d, J=4,20 Гц, 1H), 6,52 (d, J=4,20 Гц, 1H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,54 (d, J=8,40 Гц, 1H),7,89 (s, 1H), 8,07 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 372 [M+H]+.
Пример 54: ((2S)-5-циклобутокси-6-(2,3-дигидро-1Н-пиразоло[1,5-а]имидазол-7-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-278)
Стадия 1. 5-амино-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил
[576] В 100 мл круглодонную колбу помещали 2-(этоксиметилен)малононитрил (4,88 г, 39,96 ммоль), этанол (50 мл) и 2-гидразинилэтан-1-ол (4,4 г, 57,82 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 10 часов при 95°С. После охлаждения до комнатной температуры концентрировали реакционную смесь в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 9:1 дихлорметан/метанол) с получением 5-амино-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила (3,9 г, 63%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 153 [M+H]+.
Стадия 2. 2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-b]пиразол
[577] В 250 мл 3-горлую круглодонную колбу помещали 5-амино-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил (6,00 г, 39,4 ммоль) и концентрированную серную кислоту (80 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 170°С. После охлаждения до 0°С на бане лед/вода pH раствора доводили до 8 гидроксидом натрия. Полученный раствор экстрагировали хлороформом (4×500 мл). Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:4 этилацетат/петролейный эфир). Неочищенный продукт дополнительно очищали путем перекристаллизации в диэтиловом эфире с получением 2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-b]пиразола (2,0 г, 46%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 110 [M+H]+.
Стадия 3. Гидробромид 7-бром-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-b]пиразола
[578] В 100 мл круглодонную колбу помещали 2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-b]пиразол (1,7 г, 15,6 ммоль) и уксусную кислоту (5 мл). Затем медленно добавляли раствор брома (7,39 г, 46,2 ммоль) в уксусной кислоте (47 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Фильтровали реакционную смесь и концентрировали фильтрат в вакууме с получением гидробромида 7-бром-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-b]пиразола (3,0 г, 72%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 188, 190 [M+H]+.
Стадия 4. Трет-бутил-7-бром-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-b]пиразол-1-карбоксилат
[579] В 50 мл круглодонную колбу помещали раствор гидробромида 7-бром-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-b]пиразола (100 мг, 0,53 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Добавляли гидрид натрия (30 мг, 1,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (232 мг, 1,06 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (6,5 мг, 0,05 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 3,5 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 10 мл воды и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединяли органические слои, промывали солевым раствором (3×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 35% смесью этилацетат-петролейный эфир) с получением трет-бутил-7-бром-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-b]пиразол-1-карбоксилата (100 мг, 65%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 288, 290 [M+H]+.
Стадия 5. (2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
[580] В 100 мл круглодонную колбу помещали (2S)-6-бром-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (1,54 г, 4,25 ммоль), бис(пинаколато)дибор (3,22 г, 12,68 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (347 мг, 0,04 ммоль), ацетат калия (1,04 г, 10,60 ммоль) и 1,4-диоксан (15 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в 50 мл воды и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 9% смесью этилацетат-петролейный эфир) с получением (2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (0,9 г, 55%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР. пол. ионы) m/z 386 [М+Н]+.
Стадия 6. Трет-бутил-7-((2S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-b]пиразол-1-карбоксилат
[581] В 8 мл многоразовую пробирку помещали (2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (60 мг, 0,15 ммоль), трет-бутил-7-бром-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-b]пиразол-1-карбоксилат (45 мг, 0,16 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия (II) и дихлорметана (11 мг, 0,02 ммоль), карбонат натрия (30 мг, 0,28 ммоль), 1,4-диоксан (1,5 мл) и воду (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в 20 мл этилацетата. Отделяли органический слой и промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 40% смесью этилацетат-петролейный эфир) с получением трет-бутил-7-((2S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-b]пиразол-1-карбоксилата (50 мг, 69%) в виде черного твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 493 [M+H]+.
Стадия 7. ((2S)-5-циклобутокси-6-(2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-b]пиразол-7-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
[582] В 8 мл пробирку помещали трет-бутил-7-((2S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-b]пиразол-1-карбоксилат (50 мг, 0,10 ммоль), дихлорметан (3 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Концентрировали реакционную смесь в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали 30% смесью этилацетат-петролейный эфир) с получением ((2S)-5-циклобутокси-6-(2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-b]пиразол-7-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)-метанона (11,7 мг, 20%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,65-0,75 (m, 1Н), 0,85-0,95 (m, 2Н), 1,05-1,15 (m, 4Н), 1,20-1,45 (m, 2Н), 1,58-1,72 (m, 1Н), 1,85-1,95 (m, 1Н), 1,98-2,45 (m, 6Н), 3,01-3,09 (m, 1Н), 3,99-4,09 (m, 2Н), 4,10-4,22 (m, 3Н), 4,65-4,75 (m, 1Н), 7,14 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 7,65 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 393 [M+H]+.
Пример 55: ((2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[1,5-а]имидазол-7-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-279)
[583] ((2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[1,5-а]имидазол-7-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон получали согласно способу, описанному выше при получении (2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (пример 54) со следующими изменениями: (1) на стадии 4 в качестве основания применяли триэтиламин вместо гидрида натрия, метансульфонилхлорид применяли вместо ди-трет-бутилдикарбоната, и добавление DMAP не проводили, (2) стадию 7 (удаление защитной Вос-группы) не проводили. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,72 (d, J=7,60 Гц, 1H), 0,85-0,96 (m, 2H), 1,14 (d, J=7,60 Гц, 4H), 1,28-1,46 (m, 2H), 1,55-1,60 (m, 1H), 1,88-2,21 (m, 5H), 2,21-2,33 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 4,05-4,18 (m, 1H), 4,26-4,51 (m, 2H), 4,51-4,69 (m, 2H), 4,70-4,80 (m, 1H), 7,13 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,24 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,59 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 471 [M+H]+.
Пример 56: метил-(S)-5-циклобутокси-6-(2-(4-гидроксипиперидин-4-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-280)
Стадия 1. Трет-бутил-4-(4-бромтиазол-2-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
[584] В выдерживаемый при -78°С раствор 2,4-дибромтиазола (0,524 г, 2,16 ммоль) в дихлорметане (11 мл) по каплям добавляли н-бутиллитий (1,6 М в гексанах, 1,48 мл, 2,37 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 20 минут, а затем добавляли 8 порций трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (всего 0,516 г, 2,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 минут. Удаляли охлаждающую баню и оставляли реакционную смесь нагреваться до КТ на 1 час. Реакционную смесь охлаждали до -30°С, а затем реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония. Отделяли водную фазу и экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (50 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 5-60% смесями этилацетат-гексан) с получением трет-бутил-4-(4-бромтиазол-2-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (0,744 г, 95%). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 363, 365 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[585] Смесь (S)-метил-6-бром-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,534 г, 1,51 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,421 г, 1,66 ммоль), ацетата калия (0,370 г, 3,77 ммоль) и аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,123 г, 0,151 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) грели при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подложку с Celite и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 5-10% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,217 г, 36%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 402 [M+H]+.
Стадия 3. (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[586] Смесь (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,109 г, 0,273 ммоль), трет-бутил-4-(4-бромтиазол-2-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (0,090 г, 0,248 ммоль), предкатализатора 2 поколения XPhos (0,019 г, 0,025 ммоль) и карбоната цезия (0,242 г, 0,743 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) и воде (0,2 мл) грели при 100°С в течение 2,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подложку с Celite и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 5-50% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,128 г, 93%). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 558 [M+H]+.
Стадия 4. Метил-(S)-5-циклобутокси-6-(2-(4-гидроксипиперидин-4-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[587] В раствор (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,128 г, 0,230 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) добавляли HCl (4 М в 1,4-диоксане, 0,58 мл, 2,30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Концентрировали реакционную смесь и разделяли остаток в этилацетате и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Отделяли водную фазу и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане, а затем фильтровали через небольшую колонку с силикагелем (элюировали 10% смесью этанол-этилацетат). Концентрировали фильтрат с получением метил-(S)-5-циклобутокси-6-(2-(4-гидроксипиперидин-4-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (62 мг, 59%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,11 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,22-1,72 (m, 6Н), 1,93-2,24 (m, 7Н), 2,39-2,49 (m, 2Н), 2,71-2,96 (m, 4Н), 3,69 (s, 3Н), 4,05-4,20 (m, 1Н), 4,47 (dq, J=13,05, 6,50 Гц, 1H), 5,88 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,79 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,50 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 458 [M+H]+.
Пример 57: метил-(S)-5-циклобутокси-6-(2-(4-фторпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-281)
Стадия 1. Трет-бутил-4-(4-бромтиазол-2-ил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат
[588] В выдерживаемый при 0°С раствор трет-бутил-4-(4-бромтиазол-2-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (0,207 г, 0,570 ммоль) в дихлорметане (2,8 мл) добавляли трифторид диэтиламиносеры (DAST) (0,083 мл, 0,627 ммоль). Через 5 минут удаляли охлаждающую баню и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре на ночь. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и отделяли водную фазу и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 5-50% смесями этилацетат-гексан) с получением трет-бутил-4-(4-бромтиазол-2-ил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (0,163 г, 78%) в виде бесцветного восковидного твердого вещества. MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 387, 389 [М+Na]+.
Стадия 2. (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[589] Смесь (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,099 г, 0,247 ммоль), трет-бутил-4-(4-бромтиазол-2-ил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (0,082 г, 0,224 ммоль), предкатализатора 2 поколения XPhos (0,018 г, 0,022 ммоль) и карбоната цезия (0,219 г, 0,673 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) и воде (0,2 мл) грели при 100°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подложку с Celite и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 25-50% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,072 г, 57%). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 558 [M+H]+.
Стадия 3. Метил-(S)-5-циклобутокси-6-(2-(4-гидроксипиперидин-4-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[590] В раствор (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,072 г, 0,128 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) добавляли HCl (4М в 1,4-диоксане, 0,32 мл, 1,28 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Концентрировали реакционную смесь и очищали остаток путем препаративной ВЭЖХ, инициируемой в заданном диапазоне масс. Объединяли фракции, содержащие продукт, и концентрировали с использованием Genevac с получением метил-(S)-5-циклобутокси-6-(2-(4-гидроксипиперидин-4-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 460 [M+H]+.
Пример 58: метил-(S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(1-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-282)
Стадия 1. Метил-(S)-6-бром-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[591] Смесь (S)-метил-6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (2,00 г, 6,66 ммоль), (4-фторфенил)бороновой кислоты (1,865 г, 13,33 ммоль), ацетата меди (II) (1,33 г, 7,33 ммоль), молекулярных сит (1 г), триэтиламина (0,93 мл, 6,66 ммоль) и пиридина (1,08 мл, 13,33 ммоль) в дихлорметане (30 мл) перемешивали на открытом воздухе при КТ в течение двух дней. Реакционную смесь фильтровали через Celite и концентрировали фильтрат с получением коричневой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-10% смесями этилацетат-гексан) с получением метил-(3)-6-бром-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (1,81 г, 69%) в виде бесцветной пленки. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 394, 396 [M+H]+.
Стадия 2. Метил-(S)-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[592] Смесь метил-(S)-6-бром-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,100 г, 0,254 ммоль), трет-бутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (0,106 г, 0,304 ммоль), предкатализатора 2 поколения XPhos (0,004 г, 0,005 ммоль) и карбоната цезия (0,246 г, 0,761 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,40 мл) грели при 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celite и концентрировали с получением зеленой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (10 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 25-50% смесями этилацетат-гексан) с получением метил-(S)-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,098 г, 72%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 537 [M+H]+.
Стадия 3. Метил-(S)-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[593] В раствор (S)-метил-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,098 г, 0,033 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 6,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Затем концентрировали смесь и разделяли остаток в дихлорметане и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Отделяли органическую фазу, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением метил-(S)-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,105 г, 100%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 437 [M+H]+.
Стадия 4. Метил-(S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(1-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[594] Метил-(S)-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (105 мг, 0,241 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли формальдегид (179 мкл, 2,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при температуре окружающей среды, а затем охлаждали до 0°С. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,102 г, 0,481 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды. Через 16 часов взаимодействие завершалось, и реакционную смесь разделяли в этилацетате и воде. Отделяли водную фазу и экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением метил-(S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(1-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,086 г, 79%) в виде бледно-оранжевой маслянистой жидкости. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 1,13 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,18-1,20 (m, 1H), 1,20-1,33 (m, 1H), 1,55 (шир. dd, J=13,34, 5,42 Гц, 1H), 1,94-2,18 (m, 4H), 2,22-2,49 (m, 1H), 2,49-2,69 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,26 (шир. s, 1H), 4,61-4,89 (m, 2H), 5,13-5,32 (m, 1H), 6,63-6,82 (m, 2H), 6,83-7,01 (m, 2H), 7,40 (d, J=8,79 Гц, 1H), 7,54-7,67 (m, 2H), 7,79-8,02 (m, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 451 [M+H]+.
Пример 59: метил-(S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-283)
[595] Метил-(S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из метил-(S)-6-бром-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата и трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата согласно способу, описанному выше в примере 58. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 0,74-1,01 (m, 1H), 1,14 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,47-1,82 (m, 2H), 1,99-2,07 (m, 1H), 2,31 (шир.s, 1H), 2,44 (dt, J=17,00, 5,72 Гц, 1H), 2,52-2,72 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 3,16 (шир. s, 1H), 3,27-3,62 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,43 (шир.s, 1H), 4,57-4,84 (m, 2H), 4,85-5,10 (m, 1H), 6,68-6,75 (m, 2H), 6,86-6,98 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,50 Гц, 1Н), 7,57-7,78 (m, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 479 [M+H]+.
Пример 60: метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(1-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-284)
Стадия 1. Метил-(S)-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[596] Смесь метил-(S)-6-бром-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,096 г, 0,254 ммоль), трет-бутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (0,113 г, 0,325 ммоль) и карбоната цезия (0,264 г, 0,811 ммоль) в диоксане (2,0 мл) и воде (0,40 мл) продували азотом для удаления кислорода. Добавляли предкатализатор 2 поколения XPhos (0,020 г, 0,027 ммоль) и реакционную смесь продували азотом, а затем грели при 100°С в течение 16 часов. Концентрировали реакционную смесь и разделяли остаток в этилацетате и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Отделяли водную фазу и экстрагировали этилацетатом и концентрировали объединенные органические фазы с получением маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (10 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 25-50% смесями этилацетат-гексан) с получением метил-(S)-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)-азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,132 г, 98%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 497 [M+H]+.
Стадия 2. Метил-(S)-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[597] В раствор (S)-метил-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,132 г, 0,265 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 6,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Концентрировали реакционную смесь и остаток разделяли в дихлорметане и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Отделяли органическую фазу, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением метил-(S)-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,115 г, 88%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 396 [M+H]+.
Стадия 3. Метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(1-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[598] Метил-(S)-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (0,115 г, 0,290 ммоль) растворяли в метаноле (3,6 мл) и добавляли формальдегид (216 мкл, 2,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при температуре окружающей среды и охлаждали до 0°С. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,123 г, 0,58 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды. Через 16 часов реакционную смесь разделяли в этилацетате и воде. Отделяли водную фазу и экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(1-метилазетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,115 г, 97%) в виде бледно-оранжевой маслянистой жидкости. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 1,16-1,33 (m, 4H), 1,33-1,41 (m, 1H), 1,41-1,54 (m, 1H), 1,55-1,68 (m, 1H), 1,95-2,30 (m, 4H), 2,34-2,67 (m, 1H), 2,92 (dt, J=15,68, 6,08 Гц, 1H), 3,06 (s, 2H), 3,22 (шир. d, J=15,54 Гц, 1H), 3,33-3,64 (m, 2H), 3,69-3,89 (m, 3Н), 4,33 (шир. s, 2H), 4,54 (dq, J=13,34, 6,69 Гц, 1H), 4,78-4,97 (m, 1H), 5,32 (квинтет, J=7,40 Гц, 1H), 7,08-7,43 (m, 2H), 7,68-7,87 (m, 1H), 7,96 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 411 [M+H]+.
Пример 61: метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-285)
[599] Метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из метил-(S)-6-бром-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата и трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата согласно способу, описанному выше в примере 60. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 0,64-0,99 (m, 1H), 1,12-1,26 (m, 4H), 1,39-1,52 (m, 1H), 1,55-1,67 (m, 1H), 1,97-2,14 (m, 5H), 2,14-2,27 (m, 1H), 2,30-2,58 (m, 2H), 2,63 (шир. s, 1H), 2,73-2,78 (m, 1H), 2,79 (s, 3Н), 2,84-3,09 (m, 1H), 3,15 (шир. s, 1H), 3,37-3,63 (m, 4H), 3,64-3,92 (m, 3Н), 4,54 (s, 1H), 7,14-7,39 (m, 2H), 7,81 (d, J=8,21 Гц, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 439 [M+H]+.
Пример 62: (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(3-метилпиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-286)
Стадия 1. 3-метилпиридин-2-илбороновая кислота
[600] В 100 мл 3-горлую круглодонную колбу помещали 2-бром-3-метилпиридин (1,00 г, 5,81 ммоль) и диэтиловый эфир (30 мл). По каплям при перемешивании добавляли раствор хлорида изопропилмагния (2М в ТГФ, 8,0 мл, 16,0 ммоль) при 0°С и полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 0°С. Добавляли триизопропилборат (2,6 г, 13,8 ммоль) и раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (10 мл). Отделяли водный слой и экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 3-метилпиридин-2-илбороновой кислоты (0,730 г, 92%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 138 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-1-(6-бром-2-метил-5-(3-метилпиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[601] В 100 мл круглодонную колбу, оборудованную баллоном, заполненным воздухом, помещали (S)-1-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (0,200 г, 0,70 ммоль), пиридин (1 мл), ацетат меди (II) (0,382 г, 2,10 ммоль), 3-метилпиридин-2-илбороновую кислоту (0,190 г, 1,39 ммоль) и N,N-диметилформамид (8 мл). Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры фильтровали реакционную смесь и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:8 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-1-(6-бром-2-метил-5-(3-метилпиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,129 г, 49%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 375, 377 [M+H]+.
Стадия 3. (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(3-метилпиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[602] В 100 мл круглодонную колбу помещали (S)-1-(6-бром-2-метил-5-(3-метилпиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (0,129 г, 0,34 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (0,025 г, 0,03 ммоль), карбонат калия (0,142 г, 1,03 ммоль), 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,243 г, 1,04 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл) и воду (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь пропускали через короткую колонку с Celite и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали 50% смесью этилацетат-петролейный эфир). Продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, SunFire Prep C18, 19×150 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 54% до 80% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(3-метилпиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,0285 г, 21%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,00-1,03 (m, 4H), 1,16 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,32-1,42 (m, 1Н), 2,20-2,28 (m, 5H), 2,48 (s, 3Н), 2,54-2,59 (m, 1H), 3,57-3,64 (m, 1H), 4,75-4,80 (m, 1H), 6,95-7,00 (m, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,54 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,72-7,77 (m, 2H), 7,80 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 403 [M+H]+.
[603] Следующие соединения получали согласно способу, описанному в примере 62:
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(5-метилпиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-287)
[604] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,04 (m, 4H), 1,16 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,30-1,40 (m, 1H), 2,06-2,27 (m, 8H), 2,63-2,68 (m, 1H), 3,57-3,62 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 6,80 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,31-7,32 (m, 1H), 7,56-7,66 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,88-7,92 (m, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 403 [M+H]+.
(S)-1-(5-(5-хлорпиридин-2-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-288)
[605] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 0,90-1,02 (m, 4H), 1,14 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,42 (шир.s, 1H), 2,10-2,32 (m, 5H), 2,55-2,69 (m, 1H), 3,52-3,69 (m, 1H), 4,65-4,90 (m, 1H), 7,00 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,30 (шир.s, 1H), 7,53 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,75-7,85 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,00 (d, J=2,70 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 423 [M+H]+.
Пример 63: (S)-1-(5-(7Н-пурин-2-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-289)
Стадия 1. 2-хлор-7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-7Н-пурин
[606] В 100 мл круглодонную колбу помещали 2-хлор-7Н-пурин (0,200 г, 1,29 ммоль), толуол (20 мл), п-толуолсульфокислоту (0,011 г, 0,06 ммоль), 3,4-дигидро-2Н-пиран (0,328 г, 3,90 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры концентрировали реакционную смесь в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:5 этилацетат/петролейный эфир) с получением 2-хлор-7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-7Н-пурина (0,245 г, 79%) в виде коричневой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 239 [М+Н]+.
Стадия 2. 1-((S)-6-бром-2-метил-5-(7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-7Н-пурин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[607] В 100 мл круглодонную колбу помещали (S)-1-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (0,170 г, 0,60 ммоль), 2-хлор-7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-7Н-пурин (0,200 г, 0,84 ммоль), карбонат калия (0,247 г, 1,79 ммоль) и N,N-диметилформамид (6 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С. После охлаждения до комнатной температуры фильтровали реакционную смесь и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-((S)-6-бром-2-метил-5-(7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-7Н-пурин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,200 г, 69%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 486, 488 [M+H]+.
Стадия 3. 1-((S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-7Н-пурин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[608] В 100 мл круглодонную колбу помещали 1-((S)-6-бром-2-метил-5-(7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-7Н-пурин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (0,200 г, 0,41 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (0,030 г, 0,04 ммоль), карбонат калия (0,170 г, 1,23 ммоль), 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,288 г, 1,23 ммоль), 1,4-диоксан (20 мл) и воду (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь пропускали через короткую колонку с Celite и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:2 этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-((S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-7Н-пурин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,150 г, 71%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 514 [M+H]+.
Стадия 4. (S)-1-(5-(7Н-пурин-2-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[609] В 100 мл круглодонную колбу помещали 1-((S)-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-7Н-пурин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (0,150 г, 0,29 ммоль), HCl (6М водный раствор, 3 мл) и метанол (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 40°С. После охлаждения до комнатной температуры рН реакционной смеси доводили до 7-8 насыщенным водным раствором карбоната натрия. Концентрировали полученную смесь для удаления метанола и добавляли этилацетат. Отделяли водный слой и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, SunFire Prep С18, 19×150 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 37% до 58% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению (S)-1-(5-(7H-пурин-2-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,030 г, 24%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,86-1,00 (m, 4H), 1,16 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,21-1,49 (m, 1H), 2,18-2,47 (m, 5H), 2,63-2,72 (m, 1H), 3,52-3,59 (m, 1H), 4,72-4,80 (m, 1H), 7,19-7,30 (m, 1H), 7,56 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,79 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 430 [M+H]+.
Пример 64: (2S)-метил-5-циклобутокси-6-(1-(3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-290)
Стадия 1. (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[610] В 100 мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (250 мг, 0,85 ммоль), (S)-метил-6-бром-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (317 мг, 0,89 ммоль), карбонат натрия (150 мг, 1,42 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладий (II) (58 мг, 0,18 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл) и воду (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С на масляной бане. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в 10 мл воды и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 5:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (200 мг, 52%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 342 [M+H]+.
Стадия 2. Метил-(2S)-6-(1-[1-[(трет-бутокси)карбонил]-3-гидроксипиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат
[611] В 100 мл круглодонную колбу помещали (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (200 мг, 0,59 ммоль) и N,N-диметилформамид (10 мл). Добавляли гидрид натрия (47 мг, 1,96 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли трет-бутил-7-оксо-3-азабицикло[4.1.0]гептан-3-карбоксилат (995 мг, 4,99 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°С на масляной бане. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в этилацетат (50 мл), промывали водой (3×10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 10:1 дихлорметан/метанол) с получением метил-(2S)-6-(1-[1-[(трет-бутокси)карбонил]-3-гидроксипиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (250 мг, 78%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 541 [M+H]+.
Стадия 3. (2S)-метил-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[612] В 50 мл круглодонную колбу помещали метил-(2S)-6-(1-[1-[(трет-бутокси)карбонил]-3-гидроксипиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (250 мг, 0,46 ммоль) и N,N-диметилформамид (5 мл). Добавляли гидрид натрия (78 мг, 3,25 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли метилиодид (0,079 мл, 1,28 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали в 20 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:5 этилацетат/петролейный эфир) с получением (2S)-метил-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (80 мг, 31%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 555 [M+H]+.
Стадия 4. (2S)-2-метил-5-циклобутокси-6-(1-(3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидирохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[613] В 25 мл круглодонную колбу помещали (2S)-метил-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (40 мг, 0,07 ммоль), дихлорметан (3 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Концентрировали реакционную смесь в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: XBridge RP С18, 19×150 мм, 5 мкм; мобильная фаза, вода (0,05% трифторуксусной кислоты), ацетонитрил (от 15% до 43% ацетонитрила в течение 9 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, 254/220 нм. Объединяли фракции и концентрировали в вакууме и остаток дополнительно очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (ацетонитрил/вода (0,05% бикарбоната аммония) = 5/95-95/5). Объединяли фракции, концентрировали и лиофилизировали с получением метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (14 мг, 43%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,10-1,20 (m, 3H), 1,25-1,50 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 1H), 1,95-2,52 (m, 8H), 2,80-3,10 (m, 2H), 3,10-3,35 (m, 4H), 3,55-3,90 (m, 6H), 4,05-3,15 (m, 1H), 4,40-4,65 (m, 2H), 7,18-7,35 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,01-8,12 (m, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 455 [M+H]+.
Пример 65: (2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-6-(1-(3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-291)
[614] (2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-6-(1-(3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из метил-(S)-6-бром-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата согласно способу, описанному в примере 52. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,40 Гц, 3H), 1,55-1,65 (m, 1H), 2,01-2,12 (m, 1H), 2,20-2,50 (m, 3H), 2,60-2,72 (m, 1H), 2,90-3,01 (m, 3H), 3,08-3,15 (m, 2H), 3,45-3,75 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,25-4,35 (m, 1H), 4,60-4,70 (m, 1H), 6,65-6,75 (m, 2H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,82-8,01 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 495 [M+H]+.
Пример 69: (2S)-метил-5-циклобутокси-6-(1-(3-метокси-1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-292)
[615] (2S)-метил-5-циклобутокси-6-(1-(3-метокси-1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из (2S)-метил-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата и формальдегида согласно способу, описанному выше в примере 40. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,19 (d, J=6,00 Гц, 3H), 1,20-1,50 (m, 2H), 1,55-1,85 (m, 1H), 2,01-2,22 (m, 4H), 2,22-2,68 (m, 4H), 2,88-3,08 (m, 5H), 3,10-3,22 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,81-4,01 (m, 1H), 4,05-4,25 (m, 1H), 4,30-4,45 (m, 1H), 4,48-4,70 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 2H), 7,85-8,10 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 469 [M+H]+.
Пример 70: (2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-6-(1-(3-метокси-1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-293)
[616] (2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-6-(1-(3-метокси-1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из (2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-6-(1-(3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата и формальдегида согласно способу, описанному выше в примере 40. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,80 Гц, 3H), 1,50-1,65 (m, 1H), 1,98-2,11 (m, 1H), 2,15-2,22 (m, 1H), 2,40-2,70 (m, 3H), 2,78-3,01 (m, 5H), 3,02-3,18 (m, 1Н), 3,42-3,85 (m, 8H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,55-4,72 (m, 1H), 6,72-6,80 (m, 2H), 6,90-7,01 (m, 2H), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,80-8,10 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 509 [M+H]+.
Пример 71: 3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1H-пиразол-1-ил}-1λ6-тиан-1,1-дион (I-294)
Стадия 1. (S)-(6-бром-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
[617] В 100 мл круглодонную колбу, оборудованную баллоном, заполненным воздухом, помещали (S)-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (0,800 г, 2,58 ммоль), фенилбороновую кислоту (0,937 г, 7,68 ммоль), пиридин (0,83 мл, 10,30 ммоль), дихлорметан (50 мл) и ацетат меди (II) (0,934 г, 5,14 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 дня. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом смесями 5-10% этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-(6-бром-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,700 г, 70%) в виде белого твердого вещества. MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 386, 388 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон
[618] В 100 мл круглодонную колбу помещали (S)-(6-бром-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (0,400 г, 1,04 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,083 г, 0,10 ммоль), карбонат цезия (0,985 г, 3,02 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (0,343 г, 1,17 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл) и воду (3 мл). Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь пропускали через короткую колонку с Celite и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом 10-25% смесями этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,200 г, 52%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 374 [M+H]+.
Стадия 3. 3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1H-пиразол-1-ил}-1λ6-тиан-1,1-дион
[619] В 100 мл круглодонную колбу помещали (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (0,200 г, 0,56 ммоль), карбонат цезия (0,114 г, 0,35 ммоль), N,N-диметилформамид (5 мл) и 4-бром-1λ6-тиан-1,1-дион (0,114 г, 0,53 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (3×10 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом 25-50% смесями этилацетат/петролейный эфир). Продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, SunFire Prep C18, 5 мкм. 19×100 мм; мобильная фаза, вода и ацетонитрил (от 55% до 75% ацетонитрила в течение 7 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению 3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиан-1,1-диона (0,122 г, 43%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,76-0,82 (m, 1Н), 0,92-1,02 (m, 2Н), 1,13-1,22 (m, 4Н), 1,42-1,50 (m, 1Н), 1,95-2,08 (m, 3Н), 2,08-2,13 (m, 1Н), 2,14-2,37 (m, 3Н), 2,68-2,77 (m, 1Н), 3,11-3,19 (m, 2Н), 3,37 (s, 1Н), 3,53-3,60 (m, 1Н), 4,66-4,72 (m, 1Н), 4,74-4,81 (m, 1Н), 6,79 (d, J=8,00 Гц, 2Н), 6,98 (t, J=7,60 Гц, 1Н), 7,23 (t, J=7,60 Гц, 2Н), 7,62 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,83 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 506 [M+H]+.
[620] Следующее соединение получали согласно способу, описанному в примере 71:
3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1H-пиразол-1-ил}-1λ6-тиан-1,1-дион (I-295)
[621] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,73-0,81 (m, 1H), 0,91-1,01 (m, 2H), 1,13 (d, J=6,30 Гц, 4H), 1,32-147 (m, 1H), 1,94-2,15 (m, 5H), 2,16-2,34 (m, 3H), 2,78-2,87 (m, 1H), 3,13-3,19 (m, 2H), 3,53-3,62 (m, 1H), 4,65-4,79 (m, 2H), 6,74-6,79 (m, 2H), 6,93-7,02 (m, 2H), 7,38 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,60 (d, J=8,40 Гц, 1H), 8,02 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 524 [M+H]+.
Пример 72: (2S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-296)
Стадия 1. Трет-бутил-4-(метилсульфонилокси)-2-оксопиперидин-1-карбоксилат
[622] В 100 мл круглодонную колбу помещали раствор трет-бутил-4-гидрокси-2-оксопиперидин-1-карбоксилата (1,00 г, 4,65 ммоль) в дихлорметане (30 мл). Добавляли триэтиламин (1,03 мл, 7,42 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,057 г, 0,47 ммоль) и смесь охлаждали до 0°С. По каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,47 мл, 6,05 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали водой (2×10 мл) и 0,1% водным раствором HCl (2×10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-4-(метилсульфонилокси)-2-оксопиперидин-1-карбоксилата (0,900 г, 66%) в виде коричневого твердого вещества. MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 294 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[623] В 100 мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (0,250 г, 0,85 ммоль), (S)-метил-6-бром-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (0,317 г, 0,89 ммоль), карбонат натрия (0,150 г, 1,42 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,070 г, 0,085 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл) и воду (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С, охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (10 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 5:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,200 г, 52%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 342 [M+H]+.
Стадия 3. (2S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[624] В 8 мл многоразовую пробирку помещали (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (0,050 г, 0,15 ммоль) и N,N-диметилформамид (2 мл). Добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,012 г, 0,50 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Добавляли трет-бутил-4-(метилсульфонилокси)-2-оксопиперидин-1-карбоксилат (0,141 г, 0,48 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (10 мл). Отделяли водную фазу и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge RP С18, 19×150 мм, 5 мкм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 13% до 60% ацетонитрила в течение 8 минут; расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 254 и 220 нм, что приводило к получению (2S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,0091 мг, 14%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17-1,20 (m, 3H), 1,29-1,40 (m, 1H), 1,40-1,51 (m, 1H), 1,58-1,68 (m, 1H), 2,03-2,19 (m, 4H), 2,22-2,35 (m, 3H), 2,41-2,49 (m, 1H), 2,92-2,99 (m, 1H), 3,32-3,48 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,12-4,22 (m, 1H), 4,50-4,60 (m, 1H), 4,78-4,88 (m, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 439 [M+H]+.
[625] Следующее соединение получали согласно способу, описанному в примере 72:
(2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-297)
[626] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17-1,20 (m, 3H), 1,54-1,62 (m, I H), 2,13-2,20 (m, 3H), 2,41-2,50 (m, 1H), 2,60-2,71 (m, 1H), 2,75-2,81 (m, 2H), 6,72-6,79 (m, 2H), 2,92-2,99 (m, 1H), 3,32-3,48 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,62-4,75 (m, 1H), 6,72-6,79 (m, 2H), 6,95-7,02 (m, 2H), 7,52-7,61 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,94 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 479 [M+H]+.
Пример 73: метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(2-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-298)
Стадия 1. 2-(бромметил)-3-метилоксиран
[627] В 2000 мл круглодонную колбу помещали (Е)-1-бромбут-2-ен (50,0 г, 370,4 ммоль) и дихлорметан (1000 мл). По частям добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (75 масс. %, 94 г, 407 ммоль) в течение 1,5 часа и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×200 мл) и солевым раствором (2×200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2-(бромметил)-3-метилоксирана (42,4 г, 84%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 192, 194 [M+H+MeCN]+.
Стадия 2. 1-бензгидрил-2-метилазетидин-3-ол
[628] В 500 мл круглодонную колбу помещали 2-(бромметил)-3-метилоксиран (42,4 г, 280 ммоль), метанол (120 мл) и дифенилметанамин (44 мл, 260 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 50:1 дихлорметан/метанол) с получением 1-бензгидрил-2-метилазетидин-3-ола (25 г, 35%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 254 [M+H]+.
Стадия 3. 1-бензгидрил-2-метилазетидин-3-ил-метансульфонат
[629] В 500 мл круглодонную колбу помещали 1-бензгидрил-2-метилазетидин-3-ол (15,0 г, 59,2 ммоль), дихлорметан (30 мл) и N,N-диизопропиламин (21 мл, 160 ммоль) и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли раствор метансульфонилхлорида (6,2 мл, 77 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 200 мл воды и отделяли водную фазу и экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 20:1 дихлорметан/этилацетат). Продукт дополнительно очищали путем перекристаллизации из гексана с получением 1-бензгидрил-2-метилазетидин-3-ил-метансульфоната (5,6 г, 29%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 332 [M+H]+.
Стадия 4. (2S)-метил-6-(1-(1-бензгидрил-2-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[630] В 100 мл круглодонную колбу помещали (S)-метил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (0,300 г, 0,79 ммоль) и N,N-диметилформамид (10 мл) и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,047 г, 1,17 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли 1-бензгидрил-2-метилазетидин-3-ил-метансульфонат (0,286 г, 0,86 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (30 мл). Отделяли водную фазу и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 25% смесью этилацетат-петролейный эфир) с получением (2S)-метил-6-(1-(1-бензгидрил-2-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,100 г, 21%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 617 [M+H]+.
Стадия 5. Метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(2-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[631] В 50 мл круглодонную колбу помещали (2S)-метил-6-(1-(1-бензгидрил-2-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (0,020 г, 0,03 ммоль), 1,2-дихлорэтан (5 мл) и 1-хлорэтил-хлорформиат (1 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем разбавляли этилацетатом (20 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 25% смесью этилацетат-петролейный эфир). Продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge RP C18, 19×150 мм, 5 мкм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 20% до 80% ацетонитрила в течение 10 минут; расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 254 и 220 нм, что приводило к получению метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(2-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,0021 г, 14%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 0,85-0,97 (m, 1Н), 1,10-1,18 (m, 3Н), 1,29-1,39 (m, 3Н), 1,52-1,65 (m, 1Н), 1,99-2,25 (m, 2Н), 2,41-2,75 (m, 2Н), 3,82 (s, 3Н), 4,05-4,17 (m, 2Н), 4,26-4,35 (m, 1Н), 4,62-4,73 (m, 1Н), 5,16-5,23 (m, 1Н), 6,73-6,81 (m, 2Н), 6,93-6,99 (m, 2Н), 7,51-7,62 (m, 2Н), 7,85 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 451 [М+Н]+.
[632] Следующее соединение получали согласно способу, описанному в примере 73:
Метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(2-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-299)
[633] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,85-0,92 (m, 1Н), 1,17-1,19 (m, 6H), 1,25-1,51 (m, 11H), 1,52-1,70 (m, 2Н), 1,99-2,32 (m, 7H), 2,38-2,48 (m, 1Н), 2,90-3,01 (m, 1Н), 3,77 (s, 1Н), 4,14-4,19 (m, 1H), 4,49-4,68 (m, 2H), 4,72-4,82 (m, 1H), 4,92-5,10 (m, 1H), 5,31-5,45 (m, 1H), 7,26-7,33 (m, 2H), 8,03 (s, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 411 [M+H]+.
Пример 74: N-(4-((2S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)метансульфонамид (I-300)
Стадия 1. 1-циклопропил-1Н-пиразол-5-амин
[634] В 100 мл круглодонную колбу помещали 3,3-диэтоксипропаннитрил (0,600 г, 4,19 ммоль), дигидрохлорид циклопропилгидразина (0,610 г, 4,21 ммоль) и этанол (20 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 18 часов при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 10:1 дихлорметан/метанол) с получением 1-циклопропил-1Н-пиразол-5-амина (0,206 г, 36%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 124 [M+H]+.
Стадия 2. 1-циклопропил-4-йод-1Н-пиразол-5-амин
[635] В 100 мл круглодонную колбу помещали 1-циклопропил-1Н-пиразол-5-амин (0,410 г, 3,33 ммоль) и N,N-диметилформамид (10 мл). Добавляли N-йодсукцинимид (0,820 г, 3,64 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бисульфита натрия (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-циклопропил-4-йод-1Н-пиразол-5-амина (0,440 г, 48%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 250 [M+H]+.
Стадия 3. ((2S)-6-(5-амино-1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
[636] В 50 мл круглодонную колбу помещали (S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)-метанон (0,140 г, 0,34 ммоль), 1-циклопропил-4-йод-1Н-пиразол-5-амин (0,071 г, 0,29 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (23,2 мг, 0,03 ммоль, 0,10 экв.), карбонат натрия (0,061 г, 0,58 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл) и воду (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов при 80°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через короткую колонку с Celite и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением ((2S)-6-(5-амино-1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,025 г, 20%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 407 [M+H]+.
Стадия 4. N-(4-((2S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)метансульфонамид
[637] В 8 мл круглодонную колбу помещали ((2S)-6-(5-амино-1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)-метанон (0,020 г, 0,05 ммоль), 1,4-диоксан (1 мл) и 4М водный раствор гидроксида натрия (1 мл). Добавляли метансульфонилхлорид (0,028 г, 0,019 мл, 0,24 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. рН реакционной смеси доводили до 7 при помощи 1 н. водного раствора HCl и смесь экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, SunFire Prep C18, 5 мкм, 19×100 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 20% до 80% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению N-(4-((2S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)метансульфонамида (0,010 г, 42%) в виде желтой маслянистой жидкости. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,63-0,75 (m, 1H), 0,80-1,00 (m, 2H), 1,00-1,18 (m, 8H), 1,25-1,34 (m, 2H), 1,51-1,68 (m, 1H), 1,85-2,11 (m, 5H), 2,25-2,42 (m, 2H), 2,99-3,08 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,96-4,17 (m, 1H), 4,66-4,74 (m, 1H), 7,15 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 485 [M+H]+.
Пример 75: N-(4-((2S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид (I-301)
Стадия 1. N-(1-циклопропил-4-йод-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид
[638] В 100 мл круглодонную колбу помещали 1-циклопропил-4-йод-1Н-пиразол-5-амин (0,250 г, 1,00 ммоль), N,N-диизопропиламин (0,52 мл, 2,99 ммоль) и дихлорметан (8 мл) и раствор охлаждали до 0°С. По каплям добавляли ацетилхлорид (0,085 мл, 1,19 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при 0°С. Концентрировали реакционную смесь в вакууме и остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом 0,5-50% смесями этилацетат/петролейный эфир) с получением N-(1-циклопропил-4-йод-1Н-пиразол-5-ил)ацетамида (0,300 г, 92%) в виде желтой маслянистой жидкости. MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 292 [M+H]+.
Стадия 2. N-(4-((2S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид
[639] В 25 мл круглодонную колбу помещали N-(1-циклопропил-4-йод-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид (0,067 г, 0,23 ммоль), (S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (0,103 г. 0,25 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,019 мг, 0,02 ммоль), карбонат натрия (0,048 г, 0,45 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл) и воду (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов при 80°С и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через короткую колонку с Celite и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом 0,5-50% смесями этилацетат/петролейный эфир). Продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge RP C18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; мобильная фаза, вода (0,03% водного аммиака) и ацетонитрил (от 16% до 34% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 254 и 220 нм, что приводило к получению 23 мг (22%) N-(4-((2S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамида в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,68-0,80 (m, 1H), 0,91-0,99 (m, 2H), 1,06-1,19 (m, 8H), 1,28-1,45 (m, 3H), 1,55-1,68 (m, 1H), 1,90-2,11 (m, 8H), 2,29-2,48 (m, 2H), 2,94-3,15 (m, 1H), 3,62-3,78 (m, 1H), 4,00-4,20 (m, 1H), 4,67-4,83 (m, 1H), 7,14 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,21 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 449 [M+H]+.
Пример 76: (S)-метил-5-циклобутокси-6-(1-(гидроксициклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-302)
Стадия 1. 3-(бензилокси)циклобутанол
[640] В 100 мл круглодонную колбу помещали 3-(бензилокси)циклобутанон (2,00 г, 11,4 ммоль), тетрагидрофуран (20 мл) и метанол (1 мл) и раствор охлаждали до 0°С. По частям добавляли боргидрид натрия (0,475 г, 12,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 3-(бензилокси)циклобутанола (1,83 г, 90%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 179 [M+H]+.
Стадия 2. 3-(бензилокси)циклобутил-метансульфонат
[641] В 100 мл круглодонную колбу помещали 3-(бензилокси)циклобутанол (1,83 г, 10,3 ммоль), дихлорметан (20 мл) и триэтиламин (2,15 мл, 15,4 ммоль) и раствор охлаждали до 0°С. По каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,20 мл, 1,77 г, 15,4 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при 0°С. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 3-(бензилокси)циклобутил-метансульфоната (2,60 г, 99%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 257 [M+H]+.
Стадия 3. 1-(3-(бензилокси)циклобутил)-4-йод-1Н-пиразол
[642] В 250 мл круглодонную колбу помещали 4-йод-1H-пиразол (1,97 г, 10,2 ммоль), N,N-диметилформамид (20 мл), 3-(бензилокси)циклобутил-метансульфонат (2,60 г, 10,2 ммоль) и карбонат цезия (9,75 г, 29,9 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1-(3-(бензилокси)-циклобутил)-4-йод-1Н-пиразола (3,00 г, 83%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 355 [M+H]+.
Стадия 4. (S)-метил-6-(1-(3-(бензилокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[643] В 25 мл круглодонную колбу помещали (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (0,100 г, 0,25 ммоль), 1-(3-(бензилокси)циклобутил)-4-йод-1Н-пиразол (0,106 г, 0,30 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,020 г, 0,02 ммоль), карбонат натрия (0,053 г, 0,50 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл) и воду (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом 1-10% смесями этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-метил-6-(1-(3-(бензилокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,060 г, 48%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 502 [M+H]+.
Стадия 5. (S)-метил-5-циклобутокси-6-(1-(3-гидроксициклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[644] В раствор (S)-метил-6-(1-(3-(бензилокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,060 г, 0,12 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли палладий на углеродной подложке (10 масс. %, 0,060 г) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 16 часов. Фильтровали реакционную смесь и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge Prep Shield RP18 OBD, 19×150 мм, 5 мкм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 30% до 50% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 254 и 220 нм, что приводило к получению (S)-метил-5-циклобутокси-6-(1-(3-гидроксициклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,031 г, 63%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,32-1,51 (m, 2H), 1,55-1,68 (m, 1H), 2,00-2,33 (m, 5H), 2,33-2,58 (m, 3Н), 2,76-2,84 (m, 2H), 2,93-3,01 (m, 1H), 3,77 (s, 3Н), 4,12-4,19 (m, 1H), 4,51-4,64 (m, 2H), 4,99-5,08 (m, 1H), 7,24-7,35 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,04 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 412 [M+H]+.
Пример 77: метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-303)
Стадия 1. (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[645] Смесь (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,080 г, 0,20 ммоль), трет-бутил-4-(4-бром-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,200 г, 0,61 ммоль), карбоната натрия (0,45 г, 0,42 ммоль) и аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,010 г, 0,01 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (3 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через короткую колонку с Celite и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,050 г, 48%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 525 [M+H]+.
Стадия 2. Метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат. В раствор (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,050 г, 0,09 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Концентрировали реакционную смесь в вакууме и очищали остаток путем препаративной ВЭЖХ (Waters I): колонка: Waters HSS С18, 2,1×50 мм, 1,8 мкм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 5% до 95% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 254 и 220 нм, что приводило к получению метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,0039 г, 10%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,15-1,26 (m, 2H), 1,32-1,68 (m, 3Н), 1,95-2,55 (m, 8H), 2,97-3,19 (m, 3H), 3,40-3,47 (m, 2H), 3,77-3,82 (m, 2H), 4,13-4,25 (m, 1H), 4,51-4,71 (m, 3Н), 7,28-7,47 (m, 2H), 8,55-8,61 (m, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 425 [M+H]+.
[646] Следующие соединения получали согласно способу, описанному выше в примере 77:
Метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-метил-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-304)
[647] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,25-1,33 (m, 1H), 1,85-1,99 (m, 8H), 2,18-2,27 (m, 1H), 2,50-2,61 (m, 1H), 2,81-2,95 (m, 3Н), 3,01-3,15 (m, 1H), 3,21-3,26 (m, 2H), 3,47 (s, 3Н), 3,79 (s, 3Н), 3,93-3,99 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,08 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,37 (d, J=8,70 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 439 [M+H]+.
(S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-305)
[648] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,63-0,68 (m, 1H), 0,75-0,80 (m, 1H), 0,80-0,85 (m, 1H), 0,95-1,01 (m, 1H), 1,05 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,22-1,35 (m, 2H), 1,52-1,61 (m, 1H), 1,75-1,87 (m, 3Н), 1,93-2,12 (m, 5H), 2,27-2,33 (m, 2H), 2,55-2,61 (m, 2H), 2,89-2,95 (m, 1H), 3,01-3,07 (m, 2H), 4,15-4,28 (m, 2H), 4,59-4,68 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 435 [M+H]+.
((2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-306)
[649] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,67-0,75 (m, 1H), 0,75-0,85 (m, 1H), 0,85-0,89 (m, 1H), 0,99-1,05 (m, 1H), 1,07 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,17-1,23 (m, 1H), 1,41-1,51 (m, 2H), 1,67-1,78 (m, 3Н), 1,78-1,99 (m, 6H), 2,22-2,29 (m, 1H), 2,31-2,49 (m, 3Н), 2,83-2,91 (m, 1H), 2,92-3,01 (m, 2H), 3,85-3,96 (m, 2H), 4,86-4,78 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 7,11 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,23 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,53 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 435 [M+H]+.
(S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-307)
[650] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,68-0,75 (m, 1H), 0,81-0,89 (m, 1H), 0,90-0,97 (m, 1H), 1,01-1,08 (m, 4H), 1,31-1,42 (m, 1H), 1,69-1,79 (m, 2H), 1,81-1,98 (m, 3Н), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,21-2,32 (m, 1H), 2,51-2,60 (m, 3Н), 2,99-3,05 (m, 2H), 4,11-4,19 (m, 1H), 4,65-4,77 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,76-6,82 (m, 2H), 6,96-7,01 (m, 1H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,93 (m, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 457 [M+H]+.
Циклопропил((2S)-2-метил-5-фенокси-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-5-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-308)
[651] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,72-0,88 (m, 2H), 0,90-0,97 (m, 1H), 1,01-1,08 (m, 4H), 1,45-1,51 (m, 2H), 1,55-1,62 (m, 1H), 1,77-1,95 (m, 2H), 1,97-2,03 (m, 1H), 2,05-2,14 (m, 1H), 2,32-2,41 (m, 3Н), 2,53-2,59 (m, 1H), 2,91-2,99 (m, 2H), 3,89-3,95 (m, 1H), 4,73-4,81 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,62-6,67 (m, 2H), 6,91-6,96 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,47 (m, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 457 [M+H]+.
(S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(2-(пиперидин-4-нл)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (3929975) (I-309)
[652] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,68-0,77 (m, 1H), 0,89-0,99 (m, 2H), 1,13 (d, J=6,60 Гц, 4H), 1,25-1,42 (m, 2H), 1,61-1,72 (m, 1H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,05-2,26 (m, 9H), 2,29-2,56 (m, 2H), 2,75-2,88 (m, 2H), 3,02-3,11 (m, 1H), 3,19-3,28 (m, 2H), 4,17-4,19 (m, 1H), 4,63-4,74 (m, 2H), 7,22 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,72 (d, J=8,40 Гц, 1H), 8,05 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 436 [M+H]+. Региохимия триазола указана после предварительной оценки.
(S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-310)
[653] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,68-0,77 (m, 1H), 0,89-0,99 (m, 2H), 1,13 (d, J=6,60 Гц, 4Н), 1,25-1,47 (m, 2H), 1,61-1,69 (m, 1H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,05-2,48 (m, 10Н), 2,82-3,11 (m, 3H), 3,23-3,28 (m, 2H), 4,17-4,26 (m, 1H), 4,70-4,81 (m, 2H), 7,25 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,40 Гц, 1H), 8,35 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 436 [М+Н]+. Региохимия триазола указана после предварительной оценки.
(S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(2-(пиперидин-4-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-311)
[654] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,87 (m, 1H), 0,90-1,07 (m, 2H), 1,12-1,23 (m, 4Н), 1,31-1,49 (m, 1H), 1,95-2,40 (m, 7H), 2,69-2,83 (m, 3H), 3,11-3,19 (m, 2H), 3,34 (s, 1H), 4,53-4,66 (m, 1H), 4,80-4,85 (m, 1H), 6,78-6,83 (m, 2H), 6,95-7,03 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,43-7,59 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,40 Гц, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 458 [M+H]+. Региохимия триазола указана после предварительной оценки.
(S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-312)
[655] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,73-0,83 (m, 1H), 0,90-1,05 (m, 2H), 1,11-1,22 (m, 4H), 1,35-1,47 (m, 1H), 1,83-2,10 (m, 5H), 2,17-2,41 (m, 2H), 2,69-2,80 (m, 3H), 3,10-3,20 (m, 2H), 4,51-4,62 (m, 1H), 4,75-4,83 (m, 1H), 6,78-6,82 (m, 2H), 6,93-7,01 (m, 1H), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,45-7,51 (m, 1H), 8,04-8,09 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 458 [M+H]+. Региохимия триазола указана после предварительной оценки.
(S)-метил-6-(2-(азетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-313)
[656] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,13-1,21 (m, 3H), 1,23-1,41 (m, 1H), 1,45-1,64 (m, 2H), 1,95-2,14 (m, 4H), 2,18-2,31 (m, 1H), 2,45-4,53 (m, 1H), 2,91-3,02 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,01-4,19 (m, 5H), 4,33-4,48 (m, 1H), 4,51-4,65 (m, 1H), 7,34 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 414 [M+H]+.
(S)-метил-5-циклобутокси-6-(2-(3-гидроксиазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-314)
[657] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,08 (d, J=6,40 Гц, 3H), 1,16-1,25 (m, 1H), 1,33-1,45 (m, 1H), 1,46-1,52 (m, 1H), 1,90-2,09 (m, 4H), 2,12-2,21 (m, 1H), 2,35-2,42 (m, 1H), 2,83-2,92 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,76-3,78 (m, 2H), 3,80-3,86 (m, 1H), 4,03-4,12 (m, 3H), 4,45-4,51 (m, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,67-7,73 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 430 [M+H]+.
Пример 78: (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-метил-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-315)
Стадия 1. 1-(4-бром-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперазин
[658] В 20 мл многоразовую пробирку помещали 2,4-дибром-1-метил-1H-имидазол (0,480 г, 2,00 ммоль) и пиперазин (3,4 г, 39,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 130°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали водой (2×10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 10:1 дихлорметан/метанол) с получением 1-(4-бром-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперазина (0,300 г, 61%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 245, 247 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[659] В 100 мл круглодонную колбу помещали (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (0,580 г, 1,47 ммоль), 1-(4-бром-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперазин (0,300 г, 1,22 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,100 г, 0,12 ммоль), карбонат натрия (0,260 г, 2,45 ммоль), 1,4-диоксан (9 мл) и воду (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через короткую колонку с Celite и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 10:1 дихлорметан/метанол). Полученный продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; мобильная фаза, вода (0,03% водного аммиака) и ацетонитрил (от 16,0% до 34,0% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,015 г, 6%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=4,80 Гц, 3Н), 1,25-1,33 (m, 1Н), 1,34-1,49 (m, 2H), 1,57-1,68 (m, 1H), 2,03-2,28 (m, 5H), 2,39-2,49 (m, 1H), 2,93-2,99 (m, 1H), 2,99-3,02 (m, 4H), 3,09-3,13 (m, 4H), 3,59 (s, 3Н), 3,77 (s, 3Н), 4,18-4,23 (m, 1H), 4,51-4,53 (m, 1H), 7,18-7,29 (m, 2H), 7,53-7,57 (m, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 440 [M+H]+.
Пример 79: (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(2-(пиперазин-1-ил)тиазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-316)
Стадия 1. Трет-бутил-4-(4-бромтиазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
[660] В 100 мл круглодонную колбу помещали 2,4-дибромтиазол (1,00 г, 4,12 ммоль), трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (0,918 г, 4,93 ммоль), триэтиламин (1,72 мл, 12,35 ммоль) и N,N-диметилформамид (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 18 часов при 120°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 10:1 дихлорметан/метанол) с получением трет-бутил-4-(4-бромтиазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,350 г, 23%) в виде коричневой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 348, 350 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-метил-6-(2-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[661] В 50 мл круглодонную колбу помещали (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (0,080 г, 0,20 ммоль), трет-бутил-4-(4-бромтиазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (0,083 г, 0,24 ммоль), карбонат натрия (0,042 г, 0,40 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,081 г, 0,10 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл) и воду (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через короткую колонку с Celite и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 10:1 дихлорметан/метанол) с получением (S)-метил-6-(2-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,070 г, 64%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 543 [M+H]+.
Стадия 3. (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(2-(пиперазин-1-ил)тиазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[662] В раствор (S)-метил-6-(2-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,070 г, 0,13 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Концентрировали реакционный раствор в вакууме и остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, SunFire Prep C18, 5 мкм. 19×100 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 55% до 75% ацетонитрила в течение 7 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(2-(пиперазин-1-ил)тиазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,010 мг, 9%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,19 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,20-1,45 (m, 3Н), 1,45-1,52 (m, 1Н), 2,03-2,21 (m, 5Н), 2,80-2,86 (m, 4Н), 3,33-3,42 (m, 5Н), 3,68 (s, 3Н), 4,15-4,22 (m, 1Н), 4,40-4,50 (m, 1Н), 7,15 (s, 1Н), 7,27 (d, J=8,70 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=8,70 Гц, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 443 [M+H]+.
Пример 80: (S)-метил-5-циклобутокси-6-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-317)
Стадия I. 1-(4-бромтиазол-2-ил)азетидин-3-ол
[663] Смесь 2,4-дибромтиазола (1,00 г, 4,12 ммоль), гидрохлорида азетидин-3-ола (0,543 г, 4,96 ммоль) и карбоната цезия (4,03 г, 12,37 ммоль) в ацетонитрила (30 мл) перемешивали в течение 18 часов при 70°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 10:1 дихлорметан/метанол) с получением 1-(4-бромтиазол-2-ил)азетидин-3-ола (0,535 г, 53%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 235, 237 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-метил-5-циклобутокси-6-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[664] Смесь (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,080 г, 0,20 ммоль), 1-(4-бромтиазол-2-ил)азетидин-3-ола (0,056 г, 0,24 ммоль), карбоната натрия (0,042 г, 0,40 ммоль) и аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (0,081 г, 0,10 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (3 мл) перемешивали в течение 4 часов при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через короткую колонку с Celite. Концентрировали фильтрат в вакууме и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 2:1 этилацетат/петролейный эфир). Продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; мобильная фаза, вода (0,03% водного аммиака) и ацетонитрил (от 16,0 до 34,0% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 254 и 220 нм, что приводило к получению (S)-метил-5-циклобутокси-6-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,030 г, 34%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,32-1,41 (m, 1Н), 1,42-1,54 (m, 1Н), 1,55-1,67 (m, 1Н), 2,04-2,18 (m, 4Н), 2,21-2,29 (m, 1Н), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,91-3,00 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,90-3,96 (m, 2H), 4,15-4,21 (m, 1H), 4,32-4,39 (m, 2H), 4,53-4,59 (m, 1H), 4,73-4,80 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 430 [M+H]+.
Пример 81: (S)-циклопропил(5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-318) и (S)-циклопропил(5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-319)
Стадия 1. (S)-(6-бром-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон и (S)-(6-бром-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
[665] (S)-(6-бром-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон и (S)-(6-бром-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон получали из (S)-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона и 1,2,4-трифтор-5-нитробензола согласно способу, описанному выше для получения (S)-(6-бром-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона и (S)-(6-бром-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)-метанона (пример 52, стадии 1-3). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 422, 424 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-циклопропил(5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон и (S)-циклопропил(5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон
[666] Смесь (S)-(6-бром-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона и (S)-(6-бром-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,100 г, 0,24 ммоль), бис(пинаколато)-дибор (0,600 г, 2,37 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,019 г, 0,02 ммоль) и ацетат калия (0,046 мг, 0,47 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:5 этилацетат/петролейный эфир) с получением смеси (S)-циклопропил(5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона и (S)-циклопропил(5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,080 г, 72%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 470 [M+H]+.
Стадия 3. (S)-циклопропил(5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон и (S)-циклопропил(5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон
[667] Смесь (S)-циклопропил(5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона и (S)-циклопропил(5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,080 г, 0,09 ммоль), 4-бром-1-метил-1Н-1,2,3-триазол (0,062 г, 0,38 ммоль), аддукт 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,021 г, 0,03 ммоль) и карбонат цезия (0,167 г, 0,51 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (3 мл) перемешивали в течение ночи при 90°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:5 этилацетат/петролейный эфир). Продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge Prep С18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; мобильная фаза, вода (0,03% гидроксида аммония) и ацетонитрил (от 16% до 34% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм.
[668] Это приводило к получению:
(S)-циклопропил(5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,0083 г, 23%) (I-318) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,82 (m, 1H), 0,85-1,05 (m, 2H), 1,10-1,23 (m, 4H), 1,38-1,52 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,17-2,42 (m, 2H), 2,65-2,79 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,75-4,88 (m, 1H), 6,18-6,28 (m, 1H), 6,67-6,78 (m, 1H), 7,23-7,31 (m, 1H), 7,54 (d, J=8,40 Гц, 1H), 8,01-8,10 (m, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 425 [M+H]+.
и
(S)-циклопропил(5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,0053 г, 15%) (I-319) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,72-0,83 (m, 1H), 0,89-1,02 (m, 2H), 1,11-1,22 (m, 4H), 1,35-1,49 (m, 1H), 1,96-2,05 (m, 1H), 2,18-2,39 (m, 2H), 2,67-2,75 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,75-4,88 (m, 1H), 6,51-6,62 (m, 1H), 6,78-6,89 (m, 1H), 7,13 (d, J=9,00 Гц, 1H), 7,20 (d, J=9,00 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,40 Гц, 1H), 8,03-8,09 (m, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 425 [M+H]+.
Пример 82: (S)-циклопропил(5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-320)
Стадия 1. (S)-циклопропил(5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон
[669] Смесь (S)-(6-бром-5-(2-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (получали согласно способам, описанным для получения 1-[(2S)-6-бром-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она (пример 51, стадии 1-3), 0,270 г, 0,67 ммоль), бис(пинаколато)дибора (3,30 г, 13,00 ммоль), аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (50 мг, 0,07 ммоль) и ацетата калия (0,170 г, 1,73 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали водой (2×10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесями 5-10% этилацетат-петролейный эфир) с получением (S)-циклопропил(5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,140 г, 46%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 452 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-циклопропил(5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон
[670] Смесь (S)-циклопропил(5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,140 г, 0,31 ммоль), 4-бром-1-метил-1Н-1,2,3-триазола (0,050 г, 0,31 ммоль), карбоната натрия (0,090 г, 0,85 ммоль) и аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (0,010 г, 0,01 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (3 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через короткую колонку с Celite и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 2:1 петролейный эфир-этилацетат). Продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge C18, 19×150 мм, 5 мкм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 35% до 65% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 254 и 220 нм, что приводило к получению (S)-циклопропил(5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,033 г, 26%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,74-0,81 (m, 1H), 0,89-1,03 (m, 2H), 1,11-1,21 (m, 4H), 1,35-1,47 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,17-2,40 (m, 2H), 2,65-2,78 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,75-4,81 (m, 1H), 6,40-6,49 (m, 1H), 6,89-6,97 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,51 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 8,03 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,40 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 407 [M+H]+.
[671] Следующие соединения получали согласно способу, описанному выше в примере 82:
(S)-циклопропил(8-фтор-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-321)
[672] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,64-0,87 (m, 1H), 0,92-1,10 (m, 3Н), 1,10-1,35 (m, 4H), 1,65-1,80 (m, 1H), 2,10-2,41 (m, 2H), 2,68-2,79 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,70-4,89 (m, 1H), 6,85 (d, J=8,00 Гц, 2Н), 7,03 (t, J=7,60 Гц, 1Н), 7,31 (t, J=8,00 Гц, 2Н), 7,93-7,97 (m, 1H), 8,06 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 407 [M+H]+.
(S)-метил-8-фтор-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-322)
[673] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,11 (d, J=6,60, 3Н), 1,21-1,36 (m, 2Н), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,17-2,30 (m, 1H), 3,70 (s, 3Н), 4,40 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 4,35-4,45 (m, 1H), 6,81 (d, J=7,80 Гц, 2Н), 7,01 (t, J=7,50 Гц, 1H), 7,28-7,34 (m, 2Н), 7,84 (d, J=11,4 Гц, 1H), 8,11 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 397 [M+H]+.
(S)-1-(8-фтор-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-323)
[674] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,05-1,31 (m, 4H), 2,10-2,44 (m, 5H), 2,61-2,80 (m, 1H), 4,05 (s, 3Н), 4,70-4,90 (m, 1H), 6,78-6,90 (m, 2Н), 6,95-7,10 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 2Н), 7,90-8,10 (m, 2Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 381 [M+H]+.
Пример 83: (S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-324)
[675] Смесь (S)-(6-бром-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,182 г, 0,50 ммоль), 1H-пиразола (0,340 г, 5,00 ммоль), йодида меди (I) (0,038 г, 0,20 ммоль), (1R,2R)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,57 г, 0,40 ммоль) и карбоната калия (0,276 г, 2,00 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение 18 часов при 120°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в этилацетат (50 мл). Смесь промывали водой (3×10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:2 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-пиразол-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,023 г, 13%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,63-0,72 (m, 1H), 0,77-0,91 (m, 2H), 0,99-1,10 (m, 4H), 1,15-1,19 (m, 1H), 1,30-1,53 (m, 2H), 1,72-1,95 (m, 5H), 2,22-2,43 (m, 2H), 2,95-2,96 (m, 1H), 3,88-3,95 (m, 1H), 4,63-4,71 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 7,24 (d, J=8,70 Гц, 1Н), 7,41 (d, J=8,70 Гц, 1Н), 7,73 (s, 1H), 8,08 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 352 [M+H]+.
[676] Следующее соединение получали согласно способам, описанным выше в примере 83:
(S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-325)
[677] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,65-0,99 (m, 3H), 0,95-1,11 (m, 4H), 1,35-1,50 (m, 1H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,02-2,15 (m, 1H), 2,23-2,42 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 1H), 4,65-4,75 (m, 1H), 6,31-6,35 (m, 1H), 6,71-6,78 (m, 2H), 6,90-7,01 (m, 1H), 7,18-7,30 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,58-7,68 (m, 2H), 8,02 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 374 [M+H]+.
Пример 84: (S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-326)
Стадия 1. (S)-циклопропил(5-гидрокси-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон
[678] Смесь (S)-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (1,20 г, 3,87 ммоль), 2Н-1,2,3-триазола (0,258 г, 3,74 ммоль), йодида меди (I) (0,030 г, 0,16 ммоль), (1R,2R)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,044 г, 0,31 ммоль) и карбоната калия (1,60 г, 11,61 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали в течение 24 часов при 120°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в этилацетат (100 мл). Смесь промывали водой (3×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:3 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-циклопропил(5-гидрокси-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,150 г, 13%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 299 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
[679] Смесь (S)-циклопропил(5-гидрокси-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,055 г, 0,18 ммоль), бромциклобутана (0,050 г, 0,37 ммоль) и карбоната цезия (0,150 г, 0,46 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) перемешивали в течение 18 часов при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge Prep С18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм, мобильная фаза, вода (0,03% водного аммиака) и ацетонитрил (от 16% до 34% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор: УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению (S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,030 г, 45%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,67-0,75 (m, 1H), 0,85-0,95 (m, 2H), 1,11-1,17 (m, 4H), 1,22-1,55 (m, 3H), 1,74-2,01 (m, 5H), 2,31-2,46 (m, 2H), 2,95-3,07 (m, 1H), 3,88-3,94 (m, 1H), 4,72-4,82 (m, 1H), 7,28 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,37 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,99 (s, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 353 [M+H]+.
Пример 85: (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-327)
[680] В 50 мл круглодонную колбу, оборудованную баллоном с воздухом, помещали (S)-циклопропил(5-гидрокси-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (0,150 г, 0,50 ммоль), фенилбороновую кислоту (0,185 г, 1,52 ммоль), ацетат меди (II) (0,228 г, 1,26 ммоль), пиридин (0,12 мл, 1,49 ммоль), триэтиламин (0,10 мл, 0,75 ммоль) и дихлорметан (4 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 18 часов при 40°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 5% смесью дихлорметан/метанол). Продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, SunFire Prep C18, 5 мкм, 19×100 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 55% до 75% ацетонитрила в течение 7 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,025 г, 14%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,76-0,84 (m, 1H), 0,91-1,06 (m, 2H), 1,15-1,23 (m, 4H), 1,43-1,52 (m, 1H), 1,94-2,04 (m, 1H), 2,21-2,49 (m, 2H), 2,75-2,88 (m, 1H), 4,75-4,83 (m, 1H), 6,65-6,74 (m, 2H), 6,92 (d, J=7,20 Гц, 1H), 7,17 (t, J=7,50 Гц, 2Н), 7,52 (d, J=8,70 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=8,70 Гц, 1Н), 7,75 (s, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 375 [M+H]+.
Пример 86: (S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(5-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-328)
Стадия 1. 2,5-дибром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол
[681] В выдерживаемый при 0°С раствор 2,5-дибром-1Н-имидазола (0,600 г, 2,67 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) по частям добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,212 г, 5,30 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С. Добавляли раствор 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорида (0,665 г, 4,01 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) при 0°С и полученный раствор дополнительно перемешивали в течение 2,5 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в этилацетат (20 мл), промывали солевым раствором (3×5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 10:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением 2,5-дибром-1-((2-(триметилсилил)этокси)-метил)-1Н-имидазола (0,390 г, 41%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 357, 355, 359 [M+H]+.
Стадия 2. ((S)-6-(5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
[682] Смесь (S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,200 г, 0,49 ммоль), 2,5-дибром-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-имидазола (0,178 г, 0,50 ммоль), аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,046 г, 0,06 ммоль) и карбоната цезия (0,549 г, 1,68 ммоль) в воде (3 мл) и 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через короткую колонку с целитом и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали 50% смесью этилацетат/петролейный эфир) с получением ((S)-6-(5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,091 г, 32%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 560, 562 [M+H]+.
Стадия 3. Трет-бутил-4-(2-((S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-5-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
[683] Смесь ((S)-6-(5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,091 г, 0,16 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (0,050 г, 0,16 ммоль), аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,013 г, 0,02 ммоль) и карбоната цезия (0,159 г, 0,49 ммоль) в воде (3 мл) и 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через короткую колонку с целитом и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил-4-(2-((S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-((2-(триметилсилил)-этокси)метил)-1Н-имидазол-5-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (0,094 г, 87%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 663 [M+H]+.
Стадия 4. Трет-бутил-4-(2-((S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[684] Смесь трет-бутил-4-[2-[(2S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-имидазол-5-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилата (0,094 г, 0,14 ммоль) и палладия на углеродной подложке (10 масс. %, 0,047 г) в метаноле (4 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 30 минут. Фильтровали реакционную смесь и концентрировали фильтрат в вакууме с получением трет-бутил-4-(2-((S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,094 г, 100%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 665 [M+H]+.
Стадия 5. (S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(5-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
[685] Через раствор трет-бутил-4-(2-((S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,094 г, 0,14 ммоль) в дихлорметане (4 мл) и тетрагидрофуране (1 мл) барботировали хлороводород (газ) и полученный раствор перемешивали в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Концентрировали реакционную смесь в вакууме и растворяли остаток в метаноле (5 мл). рН раствора доводили до 8 насыщенным водным раствором карбоната натрия и полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, SunFire Prep C18, 5 мкм, 19×100 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 55% до 75% ацетонитрила в течение 7 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению (S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(5-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)-метанона (0,0018 г, 3%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,71-0,78 (m, 1Н), 0,82-0,99 (m, 2Н), 1,13-1,18 (m, 4Н), 1,21-1,41 (m, 5Н), 1,55-1,65 (m, 1Н), 1,75-2,21 (m, 9Н), 2,32-2,48 (m, 2Н), 2,89-3,11 (m, 4Н), 3,31-3,34 (m, 1Н), 4,16-4,21 (m, 1Н), 4,70-4,81 (m, 1Н), 6,97 (s, 1Н), 7,26 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8,40 Гц, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 435 [M+H]+.
[686] Следующее соединение получали согласно способам, описанным выше в примере 86:
(S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(5-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-329)
[687] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,83 (m, 1H), 0,85-1,01 (m, 4H), 1,14-1,18 (m, 3Н), 1,18-1,21 (m, 1H), 1,25-1,40 (m, 2H), 1,42-1,51 (m, 1H), 1,52-1,77 (m, 3H), 1,93-2,14 (m, 4H), 2,18-2,22 (m, 2H), 2,31-2,42 (m, 2H), 2,72-2,89 (m, 2H), 2,89-2,99 (m, 2H), 3,20-3,31 (m, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,81-4,86 (m, 1H), 6,72-6,82 (m, 3Н), 6,92-6,99 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,83 (d, J=8,40 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 457 [M+H]+.
Пример 87: (S)-циклопропил(5-(2,6-диметилпиридин-4-илокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-330)
Стадия 1. (S)-трет-бутил-4-(4-(1-(циклопропанкарбонил)-5-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[688] Смесь (S)-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (1,00 г, 3,24 ммоль), трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (2,40 г, 6,37 ммоль), карбоната натрия (0,686 г, 6,47 ммоль), аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,263 г, 0,32 ммоль), 1,4-диоксана (15 мл) и воды (5 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 70% смесью этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-трет-бутил-4-(4-(1-(циклопропанкарбонил)-5-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,400 г, 26%) в виде темно-красного твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 481 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-трет-бутил-4-(4-(1-(циклопропанкарбонил)-5-(2,6-диметилпиридин-4-илокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[689] Смесь (S)-трет-бутил-4-(4-(1-(циклопропанкарбонил)-5-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,100 г, 0,21 ммоль), 4-бром-2,6-диметилпиридина (0,077 г, 0,42 ммоль), йодида меди (I) (0,004 г, 0,02 ммоль), пиколиновой кислоты (0,013 г, 0,10 ммоль) и фосфата калия (0,133 г, 0,63 ммоль) в ДМСО (2 мл) перемешивали в течение ночи при 90°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:2 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-трет-бутил-4-(4-(1-(циклопропанкарбонил)-5-(2,6-диметилпиридин-4-илокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,030 г, 25%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 586 [M+H]+.
Стадия 3. (S)-циклопропил(5-(2,6-диметилпиридин-4-илокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон
[690] В раствор (S)-трет-бутил-4-(4-(1-(циклопропанкарбонил)-5-(2,6-диметилпиридин-4-илокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,030 г, 0,05 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Концентрировали реакционную смесь в вакууме и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:2 этилацетат/петролейный эфир). Неочищенный продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, SunFire Prep С 18, 5 мкм, 19×100 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 65% до 85% ацетонитрила в течение 7 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220/254 нм, что приводило к получению (S)-циклопропил(5-(2,6-диметилпиридин-4-илокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,003 г, 12%) в виде белого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,73-0,84 (m, 1Н), 0,92-1,03 (m, 2Н), 1,12-1,21 (m, 4Н), 1,42-1,51 (m, 1Н), 1,99-2,20 (m, 5Н), 2,20-2,29 (m, 2Н), 2,29-2,41 (m, 6Н), 2,63-2,72 (m, 1Н), 2,95-3,04 (m, 2Н), 3,31-3,41 (m, 2Н), 4,35-4,45 (m, 1Н), 4,79-4,90 (m, 1Н), 6,53 (s, 2Н), 7,45 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=8,80 Гц, 1Н), 7,79 (s, 1Н), 7,96 (s, 1Н). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 486 [M+H]+.
[691] Следующие соединения получали согласно способу, описанному выше в примере 87:
(S)-циклопропил(2-метил-5-(6-метилпиридин-2-илокси)-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-331)
[692] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,62-0,71 (m, 1Н), 0,80-0,90 (m, 2Н), 1,03-1,10 (m, 4Н), 1,31-1,38 (m, 1Н), 1,70-1,81 (m, 2Н), 1,89-1,97 (m, 3Н), 2,11-2,27 (m, 2Н), 2,26 (s, 3Н), 2,55-2,69 (m, 3Н), 3,03-3,09 (m, 2Н), 4,05-4,16 (m, 1Н), 4,68-4,73 (m, 1Н), 6,39 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 6,80 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,46-7,51 (m, 2Н), 7,67 (s, 1Н), 7,86 (s, 1Н). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 472 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(2,6-диметилпиридин-3-илокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-332)
[693] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,73-0,84 (m, 1Н), 0,88-1,01 (m, 2Н), 1,11-1,23 (m, 4Н), 1,25-1,33 (m, 1Н), 1,36-1,43 (m, 1Н), 1,91-2,11 (m, 5Н), 2,19-2,37 (m, 2H), 2,40 (s, 3Н), 2,53-2,71 (m, 4H), 2,80-2,92 (m, 2H), 3,22-3,27 (m, 1H), 4,28-4,37 (m, 1H), 4,76-4,85 (m, 1H), 6,58 (d, J=8,40 Гц, 1H), 6,88 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,55-7,61 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,86 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 486 [M+H]+.
(S)-метил-2-метил-5-(6-метилпиридин-2-илокси)-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-333)
[694] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,13-1,19 (m, 3Н), 1,54-1,64 (m, 1H), 1,88-1,99 (m, 2H), 2,00-2,14 (m, 3Н), 2,41 (s, 4H), 2,54-2,67 (m, 1H), 2,69-2,79 (m, 2H), 3,14-3,22 (m, 2H), 3,82 (s, 3Н), 4,18-4,41 (m, 1H), 4,65-4,73 (m, 1H), 6,41 (d, J=8,10 Гц, 1H), 6,91 (d, J=7,50 Гц, 1H), 7,50-7,62 (m, 3Н), 7,76 (s, 1H), 7,94 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 462 [M+H]+.
(S)-1-(2-метил-5-(6-метилпиридин-2-илокси)-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-334)
[695] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,09-1,21 (m, 3Н), 1,35-1,51 (m, 1H), 1,81-1,95 (m, 2H), 1,96-2,10 (m, 2H), 2,16-2,31 (m, 5H), 2,38 (s, 3Н), 2,61-2,81 (m, 3Н), 3,13-3,21 (m, 2H), 4,19-4,29 (m, 1H), 4,72-4,83 (m, 1H), 6,49 (d, J=8,70 Гц, 1H), 6,90 (d, J=7,20 Гц, 1H), 7,32 (шир.s, 1H), 7,55-7,63 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 446 [M+H]+.
(S)-метил-5-(6-метоксипиридин-2-илокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-335)
[696] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,55-1,69 (m, 1H), 1,75-1,91 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 3Н), 2,40-2,79 (m, 4H), 3,07-3,18 (m, 2H), 3,66 (s, 3Н), 3,80 (s, 3Н), 4,15-4,22 (m, 1H), 4,60-4,75 (m, 1H), 6,30 (d, J=7,80 Гц, 1H), 6,38 (d, J=7,80 Гц, 1H), 7,48-7,61 (m, 3Н), 7,74 (s, 1H), 7,92 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 478 [M+H]+.
(S)-1-(5-(6-метоксипиридин-2-илокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-336)
[697] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,11 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,31-1,48 (m, 1H), 1,78-1,94 (m, 2H), 1,95-2,08 (m, 2H), 2,18-2,39 (m, 2H), 2,22 (s, 3Н), 2,60-2,82 (m, 3Н), 3,09-3,18 (m, 2H), 3,60 (s, 3Н), 4,15-4,28 (m, 1H), 4,70-4,88 (m, 1H), 6,36-6,42 (m, 2H), 7,18-7,34 (m, 1H), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,20 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 462 [M+H]+.
Пример 88: (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(4-(пиперазин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-337)
Стадия 1. (S)-циклопропил(2-метил-6-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон
[698] В 100 мл круглодонную колбу, оборудованную баллоном, заполненным воздухом, помещали (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (0,240 г, 0,55 ммоль), 4-нитро-1H-пиразол (0,188 г, 1,66 ммоль), ацетат меди (II) (0,301 г, 1,66 ммоль), пиридин (0,2 мл) и N,N-диметилформамид (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через подложку с Celite. Концентрировали фильтрат и очищали остаток путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:3 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-циклопропил(2-метил-6-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,060 г, 26%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 419 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-(6-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
[699] Смесь (S)-циклопропил(2-метил-6-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,060 г, 0,15 ммоль), порошка железа (0,040 г, 0,72 ммоль), хлорида аммония (0,023 г, 0,43 ммоль), тетрагидрофурана (4 мл), этанола (4 мл) и воды (1 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме и очищали остаток путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-(6-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,045 г, 81%) в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 389 [M+H]+.
Стадия 3. (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(4-(пиперазин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон
[700] Смесь (S)-(6-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,020 г, 0,05 ммоль), бис(2-бромэтил)-амина (0,020 г, 0,09 ммоль), йодида натрия (0,003 г, 0,02 ммоль) и карбоната цезия (0,084 г, 0,26 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивали в течение ночи при 85°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме и очищали остаток путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали 10% смесью метанол/дихлорметан). Продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: XBridge RP С18, 19×150 мм, 5 мкм; мобильная фаза: вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 5% до 60% ацетонитрила в течение 7,0 мин, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 им, что приводило к получению (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(4-(пиперазин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,0011 г, 5%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,96-0,82 (m, 1Н), 0,91-1,06 (m, 2Н), 1,15-1,22 (m, 3Н), 1,31-1,38 (m, 2Н), 1,42-1,51 (m, 1Н), 1,95-2,07 (m, 1Н). 2,21-2,32 (m, 1Н), 2,33-2,45 (m, 1Н), 2,73-2,92 (m, 9Н), 4,55-4,65 (m, 1Н), 6,71-6,79 (m, 2Н), 6,93-7,01 (m, 1Н), 7,19-7,26 (m, 2Н), 7,40 (s, 1Н), 7,45-7,50 (m, 1Н), 7,54-7,63 (m, 2Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 458 [M+H]+.
[701] Следующие соединения получали согласно способу, описанному выше в примере 88:
(S)-циклопропил(2-метил-6-(4-морфолино-1Н-пиразол-1-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-338)
[702] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,74-0,86 (m, 1Н), 0,89-1,03 (m, 2Н), 1,13-1,24 (m, 4H), 1,42-1,51 (m, 1Н), 1,93-2,07 (m, 1Н), 2,21-2,33 (m, 1Н), 2,33-2,47 (m, 1Н), 2,78-2,88 (m, 5H), 3,70-3,80 (m, 4H), 4,78-4,81 (m, 1Н), 6,74-6,78 (m, 2Н), 6,93-7,01 (m, 1Н), 7,18-7,24 (m, 2Н), 7,40-7,51 (m, 2Н), 7,55-7,63 (m, 2Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 459 [M+H]+.
(S)-метил-2-метил-6-(4-морфолино-1Н-пиразол-1-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-339)
[703] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,55-1,64 (m, 1H), 2,05-2,18 (m, 1Н), 2,49-2,58 (m, 1Н), 2,67-2,80 (m, 1Н), 2,80-2,86 (m, 4H), 3,72-3,80 (m, 4H), 3,84 (s, 3Н), 4,65-4,74 (m, 1Н), 6,68-6,73 (m, 2Н), 6,93-7,01 (m, 1Н), 7,16-7,23 (m, 2Н), 7,37 (s, 1Н), 7,49-7,55 (m, 2Н), 7,65-7,71 (m, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 449 [M+H]+.
(S)-метил-2-метил-5-фенокси-6-(4-(пиперазин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-340)
[704] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,29-1,34 (m, 1H), 1,56-1,65 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 1H), 2,50-2,59 (m, 1H), 2,65-2,78 (m, 1H), 2,82-2,91 (m, 4H), 2,92-2,97 (m, 4H), 3,82 (s, 3Н), 4,64-4,72 (m, 1H), 6,68-6,74 (m, 2H), 6,91-6,99 (m, 1H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,50-7,54 (m, 2H), 7,64-7,70 (m, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 448 [M+H]+.
Пример 89: метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(1,1-диоксо-1λ6-тиан-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (I-341)
Стадия 1. 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил-метансульфонат
[705] В раствор 4-гидрокситетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксида (3,5 г, 23,3 ммоль) в дихлорметане (35,0 мл) добавляли триэтиламин (7,80 мл, 55,9 ммоль). Реакционный раствор охлаждали до 0°С и добавляли метансульфонилхлорид (3,25 мл, 41,9 ммоль). Через 10 минут реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (15 мл). Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл) и солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением беловатого твердого вещества. Твердый остаток суспендировали в этилацетате (20 мл) и фильтровали. Затем собирали отфильтрованное твердое вещество и сушили в вакууме с получением 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил-метансульфоната (5,1 г, 95%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,38-2,56 (m, 4H), 2,94-3,06 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,23-3,39 (m, 2H), 5,03 (tt, J=4,74, 2,49 Гц, 1Н).
Стадия 2. Метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(1,1-диоксо-1λ6-тиан-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат
[706] Смесь (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,160 г, 0,47 ммоль), 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил-метансульфоната (0,320 г, 1,40 ммоль) и карбоната цезия (0,457 г, 1,40 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали в течение ночи при 110°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали 50% смесью этилацетат/петролейный эфир). Продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge RP18, 5 мкм, 19×150 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 40% до 80% ацетонитрила в течение 10 минут; расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1,1-диоксо-1λ6-тиан-4-ил]-1H-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (0,040 г, 18%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,18 (d, J=6,40 Гц, 3H), 1,29-1,31 (m, 1Н), 1,47-1,49 (m, 1Н), 1,60-1,62 (m, 1Н), 2,01-2,08 (m, 4H), 2,11-2,24 (m, 1H), 2,45-2,47 (m, 1Н), 2,63-2,68 (m, 4H), 2,90-2,94 (m, 1Н), 3,10-3,17 (m, 2H), 3,45-3,47 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,06-1,10 (m, 1Н), 4,45-4,58 (m, 2H), 7,22 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,31 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,81 (s, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 474 [M+H]+.
[707] Следующие соединения получали согласно способу, описанному выше в примере 89:
4-[4-[(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1H-пиразол-1-ил]-1λ6-тиан-1,1-дион (I-342)
[708] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,64-0,66 (m, 1H), 0,83-0,85 (m, 1H), 0,98-0,99 (m, 1H), 1,13 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,24-1,37 (m, 3H), 1,58-1,65 (m, 1H), 1,82-1,85 (m, 1H), 2,05-2,17 (m, 4H), 2,32-2,36 (m, 2H), 2,65-2,68 (m, 4H), 2,92-2,99 (m, 1H), 3,01-3,17 (m, 2H), 3,45-3,46 (m, 2H), 4,11-4,15 (m, 1H), 4,50-4,58 (m, 1H), 4,75-4,77 (m, 1H), 7,14 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 484 [M+H]+.
Пример 90: (S)-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил (I-343)
[709] Смесь (S)-(6-бром-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,100 г, 0,26 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,30 г, 0,03 ммоль) и цианида цинка (0,036 г, 0,31 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) грели при микроволновом облучении в течение 30 минут при 160°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в этилацетат (10 мл), промывали водой (3×2 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:8 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (0,27 г, 32%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 0,74-0,82 (m, 1H), 0,90-1,10 (m, 2H), 1,10-1,18 (m, 3Н), 1,28-1,39 (m, 1H), 1,49-1,61 (m, 1H), 1,80-1,91 (m, 1H), 2,10-2,22 (m, 1H), 2,39-2,51 (m, 1H), 2,67-2,80 (m, 1H), 4,71-4,89 (m, 1H), 6,85 (d, J=8,10 Гц, 2H), 7,08 (t, J=7,50 Гц, 1H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,40-7,47 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 333 [M+H]+.
(S)-метил-6-циано-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-344)
[710] (S)-метил-6-циано-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали согласно способу, описанному выше при получении (S)-l-(циклопропанкарбонил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (пример 90). 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,12 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,52-1,70 (m, 1H), 1,88-2,10 (m, 1H), 2,42-2,72 (m, 2H), 3,84 (s, 3Н), 4,62-4,80 (m, 1H), 6,82 (d, J=8,10 Гц, 2Н), 7,06 (t, J=7,50 Гц, 1H), 7,20-7,35 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,75 (d, J=8,70 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 323 [M+H]+.
Пример 91: (S)-циклопропил(6-этинил-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-345)
[711] Смесь (S)-(6-бром-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,030 г, 0,08 ммоль), трибутил(этинил)станнана (0,030 г, 0,09 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,037 г, 0,03 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) перемешивали в течение ночи при 120°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в этилацетат (15 мл), промывали водой (2×5 мл) и солевым раствором (5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:5 этилацетат/петролейный эфир). Продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters III): колонка, XBridge RP C18, 19×150 мм, 5 мкм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 50% до 100% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению (S)-циклопропил(6-этинил-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,004 г, 16%) в виде коричневого полутвердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,65-0,85 (m, 1H), 0,87-1,04 (m, 2H), 1,05-1,25 (m, 4H), 1,38-1,52 (m, 1H), 1,85-2,02 (m, 1H), 2,11-2,47 (m, 2H), 2,62-2,85 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 4,75-4,82 (m, 1H), 6,79 (d, J=8,10 Гц, 2H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,19-7,39 (m, 3Н), 7,45 (d, J=8,40 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 332 [M+H]+.
Пример 92: (S)-метил-6-этинил-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-346)
[712] (S)-метил-6-этинил-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали согласно способу, описанному выше для получения (S)-циклопропил(6-этинил-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (пример 91). 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,06 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,49-1,71 (m, 1H), 1,85-2,06 (m, 1H), 2,33-2,49 (m, 2H), 3,73 (s, 3Н), 4,07 (s, 1H), 4,54-4,60 (m, 1H), 6,76 (d, J=7,80 Гц, 2H), 7,01 (t, J=7,50 Гц, 1H), 7,45-7,21 (m, 3Н), 7,57 (d, J=8,70 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 322 [M+H]+.
Пример 93: (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(проп-1-инил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-347)
[713] Смесь (S)-(6-бром-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,050 г, 0,13 ммоль), предкатализатора 3 поколения RuPhos (метансульфонат(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия (II)) (0,011 г, 0,01 ммоль), фторида цезия (0,099 г, 0,65 ммоль) и трибутил(проп-1-инил)станнана (0,107 г, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) грели при микроволновом облучении в течение 1 часа при 160°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, пропускали через короткую колонку с Celite и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:5 этилацетат/петролейный эфир). Продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, SunFire Prep С18, 5 мкм, 19×100 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 50% до 100% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(проп-1-инил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,011 г, 26%) в виде светло-коричневого полутвердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,65-0,85 (m, 1H), 1,02-0,87 (m, 2H), 1,03-1,22 (m, 4H), 1,37-1,51 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,88-2,03 (m, 1H), 2,07-2,42 (m, 2H), 2,58-2,82 (m, 1H), 4,85-4,72 (m, 1H), 6,78 (d, J=7,80 Гц, 2H) 7,00 (t, J=7,50 Гц, 1H), 7,25-7,31 (m, 4H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 346 [M+H]+.
Пример 94: (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(4-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-348)
Стадия 1. (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон
[714] Смесь (S)-(6-бром-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,300 г, 0,78 ммоль), 1H-пиразола (0,053 г, 0,78 ммоль), оксида меди (I) (0,056 г, 0,39 ммоль), карбоната цезия (0,508 г, 1,56 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали в течение 18 часов при 100°С. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:10 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,050 г, 17%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 374 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-(6-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
[715] В раствор (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,050 г, 0,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли N-бромсукцинимид (0,025 г, 0,15 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:10 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-(6-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,055 г, 91%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 452, 454 [М+Н]+.
Стадия 3. (S)-трет-бутил-4-(1-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
[716] Смесь (S)-(6-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,060 г, 0,14 ммоль), трет-бутил-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилата (0,049 г, 0,16 ммоль), аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,011 г, 0,01 ммоль) и карбоната цезия (0,085 г, 0,26 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и воде (2 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, пропускали через короткую колонку с Celite и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали 50% смесью этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-трет-бутил-4-(1-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (0,050 г, 68%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 555 [M+H]+.
Стадия 4. (S)-трет-бутил-4-(1-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[717] Смесь (S)-трет-бутил-4-(1-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (0,050 г, 0,09 ммоль) и палладия на подложке активированного угля (10 масс. %, 0,040 г) в метаноле (15 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 20 минут при комнатной температуре. Фильтровали реакционную смесь и концентрировали в вакууме с получением (S)-трет-бутил-4-(1-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,048 г, 99%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 557 [M+H]+.
Стадия 5. (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(4-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон
[718] В раствор (S)-трет-бутил-4-(1-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,048 г, 0,09 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. рН раствора доводили до 8 насыщенным водным раствором карбоната калия и полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (2×10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, SunFire Prep C18, 5 мкм, 19×100 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 20% до 50% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(4-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,0095 г, 24%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 0,65-0,78 (m, 1H), 0,89-0,99 (m, 2H), 1,03-1,16 (m, 4H), 1,28-1,45 (m, 3H), 1,61-1,82 (m, 2H), 1,83-2,02 (m, 1H), 2,18-2,22 (m, 1H), 2,24-2,38 (m, 1H), 2,45-2,62 (m, 3H), 2,68-2,82 (m, 1H), 2,88-3,01 (m, 2H), 4,69-4,78 (m, 1H), 6,64 (d, J=8,80 Гц, 2H), 6,84 (t, J=7,60 Гц, 1H), 7,08-7,11 (m, 2H), 7,42-7,28 (m, 2H), 7,38 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,48 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 457 [M+H]+.
Пример 95: (S)-метил-5-циклобутокси-6-(2-(3-фторазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-349)
Стадия 1. (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[719] Раствор (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,400 г, 1,00 ммоль), трет-бутил-3-(4-бромтиазол-2-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (0,367 г, 1,10 ммоль), карбоната натрия (0,212 г, 2,00 ммоль) и аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,082 г, 0,10 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (3 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подложку с Celite и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 30% смесью этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,366 г, 69%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 530 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-фторазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[720] В выдерживаемый при -78°С раствор (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,100 г, 0,19 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли трифторид (диэтиламино)серы (DAST) (0,152 г, 0,94 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при -78°С. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали 30% смесью этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-фторазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,059 г, 59%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 532 [M+H]+.
Стадия 3. (S)-метил-5-циклобутокси-6-(2-(3-фторазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[721] В раствор (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-фторазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,059 г, 0,11 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge С18, 19×150 мм, 5 мкм; мобильная фаза: вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 5% до 95% ацетонитрила в течение 8 минут; расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению (S)-метил-5-циклобутокси-6-(2-(3-фторазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,025 г, 53%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,20 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,31-1,40 (m, 1H), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,55-1,66 (m, 1H), 2,02-2,18 (m, 4H), 2,22-2,31 (m, 1H), 2,49-2,55 (m, 1H), 2,95-3,06 (m, 1H), 3,80 (s, 3Н), 4,08-4,20 (m, 3Н), 4,28-4,36 (m, 2H), 4,56-4,64 (m, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,67-7,73 (m, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 432 [M+H]+.
Пример 96: (S)-метил-5-циклобутокси-6-(2-(3-метоксиазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-350)
Стадия 1. (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метоксиазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[722] В раствор (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,100 г, 0,19 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,012 г, 0,30 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли метилиодид (0,014 мл. 0,23 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 10 мл воды, экстрагировали 3×10 мл этилацетата. Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ТСХ с использованием смеси этилацетат/петролейный эфир (1/3), что приводило к получению 70 мг (68%) (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метоксиазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 544 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-метил-5-циклобутокси-6-(2-(3-метоксиазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[723] В раствор (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метоксиазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,070 г, 0,13 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Концентрировали реакционную смесь в вакууме и очищали остаток путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge C18, 5 мкм, 19×150 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 25% до 65% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, 220 и 254 нм, что приводило к получению (S)-метил-5-циклобутокси-6-(2-(3-метоксиазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,037 г, 65%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 1,20 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,25-1,65 (m, 3Н), 1,95-2,20 (m, 4H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,90-3,01 (m, 1H), 3,30 (s, 3Н), 3,80 (s, 3Н), 3,92-3,98 (m, 2H), 4,10-4,22 (m, 3Н), 4,55-4,62 (m, 1H), 7,36 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 444 [M+H]+.
Пример 97: (S,Е)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(1-(проп-1-енил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-351) и (S,Z)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(1-(проп-1-енил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-352)
Стадия 1. 1-аллил-2-бром-1Н-бензо[d]имидазол
[724] Смесь 2-бром-1Н-бензо[d]имидазола (0,400 г, 2,04 ммоль), аллилбромида (0,35 мл, 4,08 ммоль), 1,4-диоксана (15 мл) и 2М водного раствора гидроксида натрия (15 мл, 3,00 ммоль) перемешивали в течение 2 часов при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (50 мл). Отделяли органическую фазу и промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали 20% смесью этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-аллил-2-бром-1Н-бензо[d]имидазола (0,251 г, 52%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 237, 239 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-5-(1-аллил-1Н-бензо[d]имидазол-2-илокси)-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
[725] Смесь (S)-1-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,200 г, 0,71 ммоль), 1-аллил-2-бром-1Н-бензо[d]имидазола (0,340 г, 1,44 ммоль) и карбоната калия (0,293 г, 2,12 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) грели в микроволновом реакторе в течение 2 часов при 200°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали 20% смесью этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-5-(1-аллил-1Н-бензо[d]имидазол-2-илокси)-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (0,115 г, 41%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 398, 400 [M+H]+.
Стадия 3. (Е/Z)-(S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-((1-(проп-1-ен-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)окси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
[726] Смесь (S)-5-(1-аллил-1Н-бензо[d]имидазол-2-илокси)-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (0,115 г, 0,29 ммоль), 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,269 г, 1,15 ммоль), карбоната калия (0,118 г, 0,85 ммоль) и аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,023 г, 0,03 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (3 мл) перемешивали в течение 3 часов при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через короткую колонку с Celite и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:2 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-((1-(проп-1-ен-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)окси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (0,106 г, 86%) в виде красной маслянистой жидкости, представлявшей собой смесь Е- и Z-изомеров. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 426 [M+H]+.
Стадия 4. Е- и Z-(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(1-(проп-1-енил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[727] В выдерживаемый при 0°С раствор Е- и Z-(S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-((1-(проп-1-ен-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)окси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (0,070 г, 0,16 ммоль) и пиридина (0,029 мл, 0,36 ммоль) в дихлорметане (20 мл) по каплям добавляли ацетилхлорид (0,035 мл, 0,49 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge Prep C18, 19×150 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 37% до 56% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению (S,E)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(1-(проп-1-енил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (2,6 мг, 3%) в виде светло-желтого твердого вещества (I-351). 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,92-1,00 (m, 4H), 1,19 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,51 (шир. s, 1Н), 1,71-1,80 (m, 3H), 2,15-2,30 (m, 4H), 2,31-2,45 (m, 1H), 2,67-2,81 (m, 1H), 3,51-3,65 (m, 1H), 4,70-4,92 (m, 1H), 6,11-6,25 (m, 1H), 6,70-6,79 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 3Н), 7,29-7,45 (m, 2H), 7,54 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,86 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 468 [M+H]+. Стереохимия E-пропена указана после предварительной оценки.
Также получали (S,Z)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(1-(проп-1-енил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (2,4 мг, 3%) в виде светло-желтого твердого вещества (I-352). 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,88-1,00 (m, 4H), 1,18 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,50 (шир. s, 1H), 2,01-2,05 (m, 3Н), 2,15-2,30 (m, 4H), 2,31-2,45 (m, 1H), 2,65-2,82 (m, 1H), 3,48-3,62 (m, 1H), 4,72-4,92 (m, 1H), 6,25-6,42 (m, 1H), 7,05-7,35 (m, 4H), 7,36-7,45 (m, 1H), 7,48-7,58 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,84 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 468 [М+Н]+. Стереохимия Z-пропена указана после предварительной оценки.
Пример 98: (S)-1-(2-метил-6-(пиперидин-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этан-1-он (I-353)
Стадия 1. Трет-бутил-(S)-4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[728] В круглодонную колбу, содержащую суспензию (S)-трет-бутил-4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (500 мг, 1,17 ммоль) и 20% гидроксид палладия на углеродной подложке (30 мг, 0,21 ммоль) в метаноле (10 мл), нагнетали газообразный водород из баллона. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере баллонного водорода в течение 2 часов. Реакционную смесь продували азотом и фильтровали через подложку с Celite. Концентрировали отфильтрованный раствор в вакууме и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 20-40% смесями этилацетат-гексан) с получением трет-бутил-(S)-4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (500 мг, 100%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 432 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-1-(2-метил-6-(пиперидин-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этан-1-он
[729] В раствор (S)-трет-бутил-4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (480 мг, 1,1 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли раствор хлороводорода (4,0 н. в 1,4-диоксане, 1,4 мл, 5,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов с получением белого осадка. Реакционный раствор разбавляли диэтиловым эфиром (10 мл) и собирали осадок путем фильтрования. Фильтрат дополнительно промывали диэтиловым эфиром (10 мл), собирали и сушили в вакууме с получением гидрохлоридной соли титульного соединения в виде белого порошка. Соль превращали в свободное основание путем нейтрализации в этилацетате с использованием насыщенного водного раствора карбоната натрия до достижения рН=7,5. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (S)-1-(2-метил-6-(пиперидин-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этан-1-она (356 мг, 97%) в виде бесцветного твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,96-1,06 (m, 6H), 1,11-1,26 (m, 1H), 1,38-1,61 (m, 4H), 1,66-1,89 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,16-2,28 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,67-2,80 (m, 2H), 2,83-2,94 (m, 1H), 2,99 (шир. d, J=12,02 Гц, 2H), 3,58-3,72 (m, 2H), 4,40-4,63 (шир. d, J=6,75 Гц, 1H), 7,03 (шир. s, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 331 [M+H]+.
Пример 99: (S)-1-(4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-он (I-354)
[730] В раствор (S)-1-(2-метил-6-(пиперидин-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (26,1 мг, 0,07 ммоль) и триэтиламина (0,03 мл, 0,21 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли ацетилхлорид (6 мкл, 0,08 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор очищали непосредственно путем колоночной хроматографии на силикагеле (10 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 10-20% смесями метанола в этилацетате) с получением (S)-1-(4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она (19 мг, 71%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,98-1,05 (m, 6H), 1,17-1,29 (m, 1H), 1,38-1,47 (m, 1H), 1,54-1,59 (m, 1H), 1,65-1,81 (m, 5H), 2,01 (s, 6H), 2,16-2,35 (m, 2H), 2,48-2,59 (m, 1H), 2,71-2,78 (m, 1H), 3,01-3,03 (m, 2H), 3,55-3,76 (m, 2H), 3,90 (шир. d, J=14,66 Гц, 1H), 4,52 (шир. d, J=13,20 Гц, 1H), 7,04 (шир. s, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 373 [M+H]+.
Пример 100: (S)-1-(2-метил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этан-1-он (I-355)
[731] В раствор (S)-1-(2-метил-6-(пиперидин-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (17,0 мг, 0,05 ммоль) и триэтиламина (0,02 мл, 0,14 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли метансульфонилхлорид (4 мкл, 0,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор очищали непосредственно путем колоночной хроматографии на силикагеле (10 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 10-0% смесями гексанов в этилацетате) с получением (S)-1-(2-метил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этан-1-она (14 мг, 72%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,98-1,04 (m, 6H), 1,19-1,26 (m, 1H), 1,58-1,81 (m, 6H), 2,02 (s, 3H), 2,17-2,30 (m, 2H), 2,68-2,85 (m, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,89-2,99 (m, 1H), 3,60-3,76 (m, 4H), 4,57 (шир. d, J=6,45 Гц, 1H), 7,09 (шир. s, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 409 [M+H]+.
Пример 101: (S)-4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-N-этилпиперидин-1-карбоксамид (I-356)
[732] В раствор (S)-1-(2-метил-6-(пиперидин-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (20,0 мг, 0,06 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли триэтиламин (0,05 мл, 0,35 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли трифосген (6,3 мг, 0,02 ммоль), растворенный в дихлорметане (3 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Затем последовательно добавляли пиридин (3 мкл, 0,03 ммоль) и этиламин (2,7 мг, 0,06 ммоль) и раствор перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления воды (5 мл) и 1М лимонной кислоты (1 мл). Собирали органический слой и дополнительно промывали водой (5 мл) и солевым раствором (5 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (10 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-5% смесями метанола в этилацетате) с получением (S)-4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-N-этилпиперидин-1-карбоксамида (15 мг, 61%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,97-1,05 (m, 6H), 1,15 (t, J=7,04 Гц, 3Н), 1,18-1,27 (m, 1H), 1,37-1,53 (m, 2H), 1,63 (шир.d, J=11,73 Гц, 2H), 1,69-1,78 (m, 2H), 2,02 (s, 3Н), 2,15-2,30 (m, 2H), 2,63-2,79 (m, 3H), 2,90-3,07 (m, 3Н), 3,60-3,75 (m, 2H), 4,07 (шир. d, J=16,12 Гц, 2H), 4,50-4,62 (m, 1H), 6,45 (шир. t, J=5,42 Гц, 1H), 7,03 (шир. s, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 402 [M+H]+.
Пример 102: метил-(S)-4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (I-357)
[733] В раствор (S)-1-(2-метил-6-(пиперидин-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (20 мг, 0,05 ммоль) и триэтиламина (0,04 мл, 0,27 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) добавляли метилхлорформиат (5 мкл, 0,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления воды (5 мл). Органический слой собирали и дополнительно промывали водой (5 мл) и солевым раствором (5 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (10 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 10-20% смесями метанола в этилацетате) с получением метил-(S)-4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (19 мг, 89%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,94-1,07 (m, 6H), 1,17-1,26 (m, 1Н), 1,43-1,57 (m, 2H), 1,60-1,79 (m, 4H), 2,01 (s, 3Н), 2,16-2,31 (m, 2Н), 2,68-2,91 (m, 3H), 2,95-3,03 (m, 1H), 3,58 (s, 3Н), 3,61-3,73 (m, 2H), 4,04-4,15 (m, 2H), 4,56 (шир. d, J=6,45 Гц, 1H), 7,05 (шир. s, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 389 [M+H]+.
Пример 103: (S)-1-(6-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этан-1-он (I-358)
[734] В раствор (S)-1-(2-метил-6-(пиперидин-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (20 мг, 0,06 ммоль) и карбоната калия (38 мг, 0,27 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) добавляли йодэтан (5 мкл, 0,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления воды (5 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (2×10 мл). Органические слои собирали и дополнительно промывали водой (5 мл) и солевым раствором (5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (10 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 50-80% смесями метанола в этилацетате) с получением (S)-l-(6-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этан-1-она (10 мг, 51%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,96-1,06 (m, 6Н), 1,15 (t, J=7,04 Гц, 3Н), 1,15-1,26 (m, 1H), 1,38-1,61 (m, 4Н), 1,66-1,89 (m, 2H), 2,20 (s, 3Н), 2,16-2,28 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,67-2,80 (m, 2H), 2,83-2,94 (m, 1H), 2,92-3,07 (m, 3Н), 3,58-3,72 (m, 2H), 4,40-4,63 (шир. d, J=6,75 Гц, 1Н), 7,03 (шир. s, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 359 [M+H]+.
Пример 104: (S)-1-(2-метил-5-(фениламино)-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этан-1-он (I-359)
Стадия 1. Трет-бутил-(S)-4-(4-(1-ацетил-5-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[735] В продутый азотом раствор (S)-1-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,672 г, 2,36 ммоль), трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,892 г, 2,36 ммоль) и фосфата калия (2,51 г, 11,8 ммоль) в 1,4-диоксане (4,0 мл) и воде (0,8 мл) добавляли предкатализатор 2 поколения XPhos (0,186 г, 0,24 ммоль) и реакционную смесь грели при 100°С в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь очищали непосредственно путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 30-10% смесями гексанов в этилацетате) с получением трет-бутил-(S)-4-(4-(1-ацетил-5-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (225 мг, 21%) в виде белого рассыпчатого порошка. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 455 [M+H]+.
Стадия 2. Трет-бутил-(S)-4-(4-(1-ацетил-2-метил-5-(((трифторметил)сульфонил)-окси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[736] В раствор (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-5-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (225 мг, 0,495 ммоль) в дихлорметане (4,5 мл) добавляли триэтиламин (0,07 мл, 0,54 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амин (6,1 мг, 0,049 ммоль). Реакционный раствор охлаждали до 0°С и по каплям добавляли N-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,1,1-трифтор-N-((трифторметил)-сульфонил)метансульфонамид (214 мг, 0,544 ммоль) (прозрачный раствор приобретал светлую желто-оранжевую окраску). Затем реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться на 2 часа. Реакционный раствор очищали непосредственно путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-4% смесями МеОН в дихлорметане) с получением трет-бутил-(S)-4-(4-(1-ацетил-2-метил-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (290 мг, 100%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 587 [M+H]+.
Стадия 3. Трет-бутил-(S)-4-(4-(1-ацетил-2-метил-5-(фениламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[737] В продутый азотом раствор (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-2-метил-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (40 мг, 0,068 ммоль), анилина (7 мкл, 0,075 ммоль) и фосфата калия (43,4 мг, 0,20 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) добавляли предкатализатор XPhos 2 поколения (10,7 мг, 0,014 ммоль) и реакционную смесь грели при 100°С в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь очищали непосредственно путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 25-40% смесями этилацетата в гексанах) с получением смеси трет-бутил-(S)-4-(4-(1-ацетил-2-метил-5-(фениламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата и трет-бутил-(S)-4-(4-(1-ацетил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (31 мг) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 530 [M+H]+ и 438 [M+H]+.
Стадия 4. Трет-бутил-(S)-4-(4-(1-ацетил-5-((трет-бутоксикарбонил)(фенил)амино)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[738] В выдерживаемый при 0°С раствор, содержащий смесь (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-2-метил-5-(фениламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата и трет-бутил-(S)-4-(4-(1-ацетил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (31 мг, 0,059 ммоль) и DMAP (7,2 мг, 0,059 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) добавляли ди-трет-бутил-дикарбонат (0,02 мл, 0,088 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Концентрировали реакционный раствор в вакууме и неочищенный продукт очищали непосредственно путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 40-50% смесями этилацетата в гексанах) с получением трет-бутил-(S)-4-(4-(1-ацетил-5-((трет-бутоксикарбонил)(фенил)амино)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (29,5 мг, 80%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 630 [M+H]+.
Стадия 5. (S)-1-(6-(1-этилпиперидин-4-нл)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этан-1-он
[739] В раствор (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-5-((трет-бутоксикарбонил)(фенил)-амино)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (12 мг, 0,019 ммоль) в диоксане (1,0 мл) добавляли хлороводород (4 н. в 1,4-диоксане, 0,024 мл, 0,095 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, что приводило к получению белого осадка. Концентрировали реакционный раствор в токе азота, добавляли диэтиловый эфир (1 мл) и нейтрализовали продукт путем добавления насыщенного водного бикарбоната натрия (1 мл). Собирали органический слой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (S)-1-(6-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этан-1-она (5,1 мг, 62%) в виде светло-желтого вязкого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,03 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,11-1,25 (m, 2Н), 1,35-1,52 (m, 1Н), 1,61-1,69 (m, 1Н), 1,76-1,90 (m, 2Н), 1,97-2,10 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,19-2,30 (m, 1Н), 2,36-2,44 (m, 1Н), 2,91-3,01 (m, 2Н), 3,98-4,16 (m, 1Н), 4,53-4,68 (m, 1Н), 6,84-7,04 (m, 2Н), 7,04-7,11 (m, 1Н), 7,12-7,19 (m, 1Н), 7,29-7,37 (m, 3Н), 7,83 (s, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 10,02 (шир. s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 430 [M+H]+.
Пример 105: метил-(S)-5-циклобутокси-6-(5-фтор-1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-360)
Стадия 1. 1-бензил-4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин
[740] В раствор 4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)пиперидина (743,7 мг, 3,23 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли бензилбромид (0,42 мл, 3,56 ммоль) и карбонат калия (670 мг, 4,85 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления воды (50 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (3×50 мл). Объединяли органические экстракты и промывали водой (2×50 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали непосредственно путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 20-30% смесями этилацетата в гексанах) с получением 1-бензил-4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)пиперидина (673 мг, 65%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 321 [M+H]+.
Стадия 2. 1-бензил-4-(4-бром-5-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин
[741] В выдерживаемый при -78°С раствор 1-бензил-4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)пиперидина (200 мг, 0,625 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) медленно добавляли раствор диизопропиламида лития (1,0М в смеси ТГФ/гексаны) (1,25 мл, 1,25 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при -78°С на 1 час. Добавляли N-фтор-N-(фенилсульфонил)бензолсульфонамид (295 мг, 0,937 ммоль) и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 1 часа при -78°С. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного хлорида аммония (5 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат (25 мл) и органический раствор промывали водой (2×10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали непосредственно путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 20-30% смесями этилацетата в гексанах) с получением 1-бензил-4-(4-бром-5-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиперидина (53 мг, 25%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 339 [M+H]+.
Стадия 3. Метил-(S)-6-(1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-5-фтор-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[742] В продутый азотом раствор (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (30,8 мг, 0,077 ммоль) 1-бензил-4-(4-бром-5-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиперидина (26,0 мг, 0,077 ммоль) и фосфата калия (81 мг, 0,384 ммоль) в 1,4-диоксане (1,00 мл) и воде (0,20 мл) добавляли предкатализатор XPhos 2 поколения (6,0 мг, 0,008 ммоль) и реакционную смесь грели при 100°С в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь очищали непосредственно путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 10-20% смесями этилацетата в гексанах) с получением метил-(S)-6-(1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-5-фтор-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (16 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 533 [M+H]+.
Стадия 4. Метил-(S)-5-циклобутокси-6-(5-фтор-1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[743] В продутую азотом суспензию (S)-метил-6-(1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-5-фтор-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (15,0 мг, 0,028 ммоль) и 20% гидроксида палладия на углеродной подложке (40 мг, 0,285 ммоль) в метаноле (10 мл) нагнетали водород из баллона. Реакционную колбу трижды заполняли водородом. Затем реакционный раствор перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 часов. Колбу продували азотом и фильтровали реакционную смесь через Celite и подложку Celite промывали этилацетатом (10 мл). Растворитель после фильтрования концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт помещали непосредственно в колонку с силикагелем и элюировали 30% смесью этилацетата в метаноле с получением метил-(S)-5-циклобутокси-6-(5-фтор-1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (7,2 мг, 58%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,09 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,21-1,30 (m, 2H), 1,42-1,57 (m, 1H), 1,76-1,88 (m, 3H), 1,89-2,01 (m, 5H), 2,34-2,43 (m, 2H), 2,53-2,61 (m, 1H), 2,71-2,85 (m, 2H), 3,03 (шир. d, J=12,31 Гц, 1H), 3,13-3,21 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,15-4,30 (m, 1H), 4,41-4,52 (m, 1H), 7,14 (d, J=8,15 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,79 Гц, 1H), 7,61 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 443 [M+H]+.
Пример 106: метил-(S)-5-циклобутокси-6-(1-((3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-361)
Стадия 1. трет-бутил-(3S,4S)-3-фтор-4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
[744] В выдерживаемый при 0°С раствор (3S,4S)-трет-бутил-3-фтор-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (500,0 мг, 2,28 ммоль) и метансульфонилхлорида (0,27 мл, 3,4 ммоль) в дихлорметане (9 мл) добавляли триэтиламин (0,95 мл, 6,8 ммоль) и полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия (10 мл). Добавляли дополнительное количество дихлорметана (10 мл) и разделяли слои. Органический слой промывали 1М водной лимонной кислотой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали непосредственно путем колоночной хроматографии на силикагеле (50 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 20-30% смесями этилацетата в гексанах) с получением трет-бутил-(3S,4S)-3-фтор-4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (629 мг, 93%) в виде бесцветной маслянистой жидкости, которая отверждалась с образованием белого твердого вещества при стоянии. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 1,46 (s, 9H), 1,73-1,87 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,97-3,12 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,39-4,46 (m, 1H), 4,55-4,62 (m, 1H), 4,65-4,78 (m, 1H).
Стадия 2. Метил-(S)-6-(1-((3S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-фторпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[745] В раствор (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (100 мг, 0,293 ммоль) и карбоната цезия (153 мг, 0,469 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) добавляли (3S,4S)-трет-бутил-3-фтор-4-((метилсульфонил)-окси)пиперидин-1-карбоксилат (96 мг, 0,322 ммоль) и реакционную смесь грели при 100°С в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×25 мл) и солевым раствором (25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 20-30% смесями этилацетата в гексанах) с получением метил-(S)-6-(1-((3S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-фторпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (89 мг, 56%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 543 [M+H]+.
Стадия 3. Метил-(S)-5-циклобутокси-6-(1-((3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[746] В раствор (S)-метил-6-(1-((3S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-фторпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (101 мг, 0,186 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) добавляли хлороводород (4,0 н. в 1,4-диоксане, 0,23 мл, 0,931 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Концентрировали реакционный раствор в токе азота, разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×1 мл). Объединенные органические слои помещали непосредственно в колонку с силикагелем и элюировали 30% смесью этилацетата в метаноле с получением метил-(S)-5-циклобутокси-6-(1-((3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (38 мг, 47%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,07 (d, J=6,45 Гц, 3H), 1,19-1,39 (m, 2H), 1,47-1,58 (m, 1H), 1,96-2,18 (m, 8H), 2,34-2,43 (m, 2H), 2,55-2,72 (m, 1H), 2,77-2,89 (m, 2H), 3,00-3,13 (m, 1H), 3,14 (шир. d, J=4,98 Гц, 1Н), 3,65 (s, 3H), 4,02-4,12 (m, 1H), 4,37-4,49 (m, 1H), 4,78-4,94 (m, 1H), 7,21 (d, J=8,50 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,79 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 443 [M+H]+.
Следующие соединения получали согласно способу, описанному выше в примере 106:
Метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3R,4S)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (I-362)
[747] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,07 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,19-1,39 (m, 2H), 1,47-1,58 (m, 1H), 1,96-2,18 (m, 8H), 2,34-2,43 (m, 2H), 2,55-2,72 (m, 1H), 2,77-2,89 (m, 2H), 3,00-3,13 (m, 1H), 3,14 (шир. d, J=4,98 Гц, 1H), 3,65 (s, 3Н), 4,02-4,12 (m, 1H), 4,31-4,49 (m, 1H), 4,72-4,94 (m, 1H), 7,21 (d, J=8,50 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,79 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,00 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 443 [M+H]+.
Метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3S,4S)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (I-363)
[748] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,06 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,19-1,39 (m, 2H), 1,47-1,58 (m, 1H), 1,89-2,18 (m, 8H), 2,34-2,43 (m, 2H), 2,55-2,72 (m, 1H), 2,77-2,87 (m, 2H), 2,88-2,95 (m, 1H), 3,65 (s, 3Н), 4,01-4,11 (m, 1H), 4,31-4,45 (m, 1H), 4,60-4,84 (m, 1H), 7,21 (d, J=8,50 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,79 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,08 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 443 [M+H]+.
Метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-{1-[(3S,4S)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (I-364)
[749] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,04 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,51 (dd, J=13,34, 5,72 Гц, 1Н), 1,79-1,98 (m, 4H), 2,34-2,46 (m, 4H), 2,87 (шир. d, J=9,09, 1H), 3,19-3,29 (m, 1H), 3,70 (s, 3Н), 4,17-4,35 (m, 1H), 4,50-4,77 (m, 2H), 6,73-6,77 (m, 2H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,54 (d, J=2,93 Гц, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 483 [M+H]+.
Метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-{1-[(3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (I-365)
[750] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,04 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,51 (dd, J=13,92, 4,84 Гц, 1H), 1,71-1,80 (m, 1H), 1,90-2,04 (m, 3Н), 2,34-2,46 (m, 4H), 2,93-3,10 (m, 1H), 3,11-3,19 (m, 1H), 3,70 (s, 3Н), 4,27-4,42 (m, 1H), 4,48-4,57 (m, 1H), 4,65-4,84 (m, 1H), 6,72-6,76 (m, 2H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,51-7,61 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,94 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 483 [M+H]+.
Метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-{1-[(3R,4S)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (I-366)
[751] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,04 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,51 (dd, J=13,92, 4,84 Гц, 1H), 1,71-1,80 (m, 1H), 1,90-2,04 (m, 3Н), 2,34-2,46 (m, 4H), 2,93-3,10 (m, 1H), 3,11-3,19 (m, 1H), 3,70 (s, 3Н), 4,27-4,42 (m, 1H), 4,48-4,57 (m, 1H), 4,63-4,85 (m, 1Н), 6,72-6,76 (m, 2H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,51-7,61 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,94 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 483 [M+H]+.
Метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (I-367)
[752] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,06 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,17-1,28 (m, 1H), 1,29-1,42 (m, 1H), 1,47-1,56 (m, 1H), 1,86-2,17 (m, 8H), 2,34-2,43 (m, 2H), 2,55-2,72 (m, 1H), 2,77-2,87 (m, 2H), 2,88-2,95 (m, 1H), 3,65 (s, 3Н), 4,01-4,11 (m, 1H), 4,31-4,45 (m, 1H), 4,60-4,84 (m, 1H), 7,21 (d, J=8,50 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,79 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,08 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 443 [M+H]+.
Метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-{1-[(3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (I-368)
[753] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,04 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,51 (dd, J=13,92, 4,84 Гц, 1H), 1,71-1,84 (m, 2H), 1,90-2,04 (m, 3Н), 2,67-2,73 (m, 1H), 2,81-2,93 (m, 2H), 3,11-3,19 (m, 1H), 3,70 (s, 3Н), 4,23-4,36 (m, 1H), 4,50-4,60 (m, 1H), 4,63-4,83 (m, 1H), 6,72-6,76 (m, 2H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,54 (d, J=2,93 Гц, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 483 [M+H]+.
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-6-{1-[(3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (I-369)
[754] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,59-0,68 (m, 1H), 0,73-0,87 (m, 2H), 0,91-0,98 (m, 1H), 1,01 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,17-1,31 (m, 2H), 1,49-1,59 (m, 1H), 1,73-1,93 (m, 2H), 1,96-2,17 (m, 6H), 2,23-2,33 (m, 2H), 2,60-2,77 (m, 1H), 2,86-2,95 (m, 2H), 4,05-4,18 (m, 1H), 4,29-4,39 (m, 1H), 4,43-4,62 (m, 2H), 4,74-4,97 (m, 1H), 7,08 (d, J=8,50 Гц, 1H), 7,42 (d, J=8,50 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,07 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 453 [M+H]+.
Метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3R,4S)-4-фторпирролидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (I-370) и метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3S,4R)-4-фторпирролидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (I-371)
[755] Смесь изомеров 2:1. Основной изомер: 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,09 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,19-1,43 (m, 2H), 1,49-1,60 (m, 1H), 1,99-2,22 (m, 4H), 2,35-2,43 (m, 1H), 2,79-3,11 (m, 4H), 3,68 (s, 3Н), 4,07-4,15 (m, 1H), 4,40-4,47 (m, 1H), 4,69-4,85 (m, 1H), 5,01-5,18 (m, 2H), 5,26-5,37 (m, 1H), 7,23 (d, J=8,50 Гц, 1H), 7,33 (d, J=8,79 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,10 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 429 [М+H]+.
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-6-{1-[(3R,4S)-4-фторпиперидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (I-372) и (2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-6-{1-[(3S,4R)-4-фторпиперидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (I-373)
[756] Смесь изомеров 1:1. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 0,51-0,62 (m, 1H), 0,73-0,83 (m, 2H), 0,87-0,95 (m, 1H), 1,06 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,12-1,30 (m, 4H), 1,50-1,63 (m, 1H), 1,73-1,82 (m, 1H), 1,90-2,15 (m, 7H), 2,23-2,33 (m, 2H), 2,88-2,98 (m, 1H), 3,05-3,32 (m, 1H), 3,41-3,62 (m, 1H), 4,00-4,11 (m, 1H), 4,60-4,73 (m, 1H), 4,96-5,29 (m, 1H), 7,06 (d, J=8,21 Гц, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,89 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 453 [M+H]+.
Пример 107: метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-((2S,4R)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-374) и метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-((2R,4S)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-375)
Стадия 1. Трет-бутил-2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат
[757] В выдерживаемый при 0°С раствор гидрохлорида 2-метилпиперидин-4-она (смесь изомеров 1:1, 0,500 г, 3,34 ммоль) и DMAP (0,817 г, 6,68 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) добавляли ди-трет-бутил-дикарбонат (1,09 г, 5,01 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (50 мл) и добавляли этилацетат (70 мл). Отделяли водную фазу и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (50 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 25-35% смесями этилацетата в гексанах) с получением трет-бутил-2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (0,660 г, 93%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,06 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,40 (s, 9H), 2,11-2,25 (m, 2H), 2,36-2,45 (m, 1H), 2,68 (dd, J=14,51, 6,6 Гц, 1H), 3,25-3,36 (m, 1H), 3,93-4,06 (m, 1H), 4,42-4,48 (m, 1H).
Стадия 2. Рацемат трет-бутил-(цис)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата и рацемат трет-бутил-(транс)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата
[758] Согласно способу, описанному в Plettenburg, Oliver et. al (международная публикация РСТ 2007012421), в раствор трет-бутил-2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (1,0 г, 4,7 ммоль) в этаноле (10 мл) по частям добавляли боргидрид натрия (213 мг, 5,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Концентрировали раствор в вакууме, а затем разделяли в воде (40 мл) и этилацетате (40 мл). Дважды экстрагировали водный слой этилацетатом (40 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (50 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 40-50% смесями этилацетата в гексанах) с получением рацемата трет-бутил-(цис)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата и рацемата трет-бутил-(транс)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата (205 мг, 20%) в виде белых твердых веществ.
Стадия 3. Рацемат трет-бутил-(цис)-2-метил-4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
[759] В выдерживаемый при 0°С раствор рацемата трет-бутил-(цис)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата (250 мг, 1,16 ммоль) и метансульфонилхлорида (0,14 мл, 1,74 ммоль) в дихлорметане (4,5 мл) добавляли триэтиламин (0,49 мл, 3,49 ммоль). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного бикарбоната натрия (10 мл) и добавляли дихлорметан (10 мл). Отделяли органический слой и промывали 1М водной лимонной кислотой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (50 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 20-30% смесями этилацетата в гексанах) с получением рацемата трет-бутил-(цис)-2-метил-4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (315 мг, 92%) в виде бесцветной маслянистой жидкости, которая медленно отверждалась с образованием белого твердого вещества при стоянии. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,17 (d, J=7,04 Гц, 3Н), 1,38 (s, 9H), 1,63-1,76 (m, 1Н), 1,85-1,90 (m, 3Н), 2,96-3,06 (m, 1Н), 3,18 (s, 3Н), 3,72-3,78 (m, 1Н), 4,16-4,24 (m, 1Н), 4,93-4,98 (m, 1Н).
Стадия 4. Метил-(S)-6-(1-((2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат и метил-(S)-6-(1-((2R,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[760] В раствор (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (50,0 мг, 0,146 ммоль) и карбоната цезия (76 мг, 0,234 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) добавляли рацемат трет-бутил-(цис)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата (55,9 мг, 0,190 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°С и оставляли перемешиваться на ночь. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×25 мл) и солевым раствором (25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 20-30% смесями этилацетата в гексанах) с получением смеси 1:1 метил-(S)-6-(1-((2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата и метил-(S)-6-(1-((2R,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (54,2 мг, 69%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 539 [М+Н]+.
Стадия 5. Метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-((2S,4R)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат и метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-((2R,4S)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
В раствор, содержащий смесь 1:1 метил-(S)-6-(1-((2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата и метил-(S)-6-(1-((2R,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (54,2 мг, 0,101 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл), добавляли хлороводород (4,0 н. в 1,4-диоксане, 0,126 мл, 0,503 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Концентрировали раствор в токе азота, разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1,0 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×1,0 мл). Объединенные органические слои помещали непосредственно в колонку с силикагелем и элюировали продукт 30% смесью этилацетата в метаноле с получением смеси 1:1 метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-((2S,4R)-2-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата и метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-((2R,4S)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (18,1 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,81 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,05 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,22-1,43 (m, 3Н), 1,48-1,65 (m, 2H), 1,81-2,22 (m, 8H), 2,34-2,43 (m, 1H), 2,72-2,87 (m, 2H), 2,90-3,00 (m, 1H), 3,10-3,17 (m, 1H), 3,66 (s, 3Н), 4,05-4,12 (m, 1H), 4,40-4,52 (m, 1H), 7,21 (d, J=8,79 Гц, 1H), 7,30 (d, J=9,38 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,08 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 439 [M+H]+.
Следующие соединения получали согласно способу, описанному выше в примере 107:
Метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-((2S,4S)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-376) и метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-((2R,4R)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-377)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,80 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,05 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,22-1,43 (m, 3Н), 1,48-1,75 (m, 2H), 1,90-2,13 (m, 8H), 2,34-2,45 (m, 1H), 2,58-2,70 (m, 2H), 2,76-2,86 (m, 1H), 2,99-3,05 (m, 1H), 3,66 (s, 3Н), 4,02-4,12 (m, 1H), 4,15-4,26, 4,36-4,48 (m, 1H), 7,20 (d, J=8,79 Гц, 1H), 7,29 (d, J=9,38 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 439 [М+Н]+.
Пример 108: протокол получения библиотеки А
В пробирку объемом 0,5 драма (1,0 мл) помещали (S)-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ол А (0,2М в N,N-диметилацетамиде, 150 мкл, 30 мкмоль) и трет-бутоксид калия (1М в ТГФ, 36 мкл, 36 мкмоль) и смесь встряхивали в течение 5 секунд. Добавляли алкилгалогенид В (0,2М в N,N-диметилацетамиде, 180 мкл, 36 мкмоль) и закрывали систему и встряхивали при 80°С в течение 14 часов. Добавляли этилацетат (0,7 мл) и 1 н. гидроксид натрия в солевом растворе (0,5 мл) и встряхивали смесь. Отделяли органический слой и экстрагировали водную фазу этилацетатом (1,0 мл). Концентрировали объединенные органические фазы и растворяли остаток в 1,4-диоксане (100 мкл). Добавляли сложный эфир арилбороновой кислоты С (0,2М в 1,4-диоксане. 270 мкл, 54 мкмоль), карбонат калия (1М водный раствор, 90 мкл, 90 мкмоль) и аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,02М в 1,2-дихлорэтане, 150 мкл, 3 мкмоль) и закрывали смесь и встряхивали при 80°С в течение 14 часов. Добавляли этилацетат (0,5 мл) и 1 н. гидроксид натрия в солевом растворе (0,4 мл) и встряхивали смесь. Отделяли органический слой и экстрагировали водную фазу этилацетатом (1,0 мл). Концентрировали объединенные органические фазы с получением неочищенного продукта. Полученное вещество очищали путем препаративной ВЭЖХ, инициируемой в заданном диапазоне масс. Объединяли фракции, содержащие продукт, и концентрировали в Genevac с получением целевого продукта.
Соединения, приведенные в таблице 1, синтезировали согласно приведенному выше протоколу:
Пример 109: протокол получения библиотеки В
[761] В пробирку объемом 0,5 драма (1,0 мл) помещали (S)-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ол А (0,2М в ацетонитриле, 200 мкл, 40 мкмоль) и арилгалогенид В (0,4М в ацетонитриле, 200 мкл, 80 мкмоль). Добавляли карбонат цезия (66 мг, 200 мкмоль) и закрывали систему и встряхивали при 80°С в течение 14 часов. Добавляли этилацетат (0,7 мл) и 1 н. гидроксид натрия в солевом растворе (0,5 мл) и встряхивали смесь. Отделяли органический слой и экстрагировали водную фазу этилацетатом (1,0 мл). Концентрировали объединенные органические фазы и растворяли остаток в безводном 1,4-диоксане (100 мкл). Добавляли сложный эфир пиразолбороновой кислоты С (0,2М в 1,4-диоксане, 360 мкл, 72 мкмоль) и карбонат калия (1М водный раствор, 120 мкл, 120 мкмоль) и реакционную смесь переносили в защитный бокс, добавляли аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,02М в 1,2-дихлорэтане, 200 мкл, 4 мкмоль) в атмосфере азота и закрывали смесь и встряхивали при 80°С в течение 14 часов. Добавляли этилацетат (0,5 мл) и 1 н. гидроксид натрия в солевом растворе (0,4 мл) и встряхивали смесь. Органический слой отделяли и экстрагировали водную фазу этилацетатом (1,0 мл). Концентрировали объединенные органические фазы и растворяли остаток в безводном 1,4-диоксане (200 мкл). Добавляли HCl (4М в 1,4-диоксане, 100 мкл) и закрывали систему и встряхивали при 50°С в течение 2 часов. Концентрировали смесь и растворяли в этилацетате (500 мкл). Раствор переносили в катионообменную колонку с оксидом кремния (SCX, 0,5 г) и промывали смесью этилацетат/метанол (3:1, 3 мл) (для элюирования побочных продуктов), затем аммиаком (2М в метаноле, 3 мл) (для элюирования продукта). Концентрировали аммиачный раствор с получением неочищенного продукта. Полученное вещество очищали путем препаративной ВЭЖХ, инициируемой в заданном диапазоне масс. Объединяли фракции. содержащие продукт, и концентрировали в Genevac с получением целевого продукта.
[762] Соединения, приведенные в таблице 2, синтезировали согласно описанному выше протоколу:
Пример 110: протокол получения библиотеки С
[763] В пробирку объемом 0,5 драма (1,0 мл) помещали (S)-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ол А (0,2М в ацетонитриле, 150 мкл, 30 мкмоль) и арилгалогенид В (0,4М в ацетонитриле, 150 мкл, 60 мкмоль). Добавляли карбонат цезия (50 мг, 150 мкмоль) и закрывали систему и встряхивали при 80°С в течение 14 часов. Добавляли этилацетат (0,7 мл) и 1 н. гидроксид натрия в солевом растворе (0,5 мл) и встряхивали смесь. Отделяли органический слой и экстрагировали водную фазу этилацетатом (1,0 мл). Концентрировали объединенные органические фазы и растворяли остаток в безводном 1,4-диоксане (100 мкл). Добавляли сложный эфир арилбороновой кислоты С (0,2М в 1,4-диоксане, 270 мкл, 54 мкмоль) и карбонат калия (1М водный раствор, 90 мкл, 90 мкмоль) и реакционную смесь переносили в защитный бокс. Затем добавляли аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,02М в 1,2-дихлорэтане, 150 мкл, 3 мкмоль) в атмосфере азота и закрывали смесь и встряхивали при 80°С в течение 14 часов. Добавляли этилацетат (0,5 мл) и солевой раствор (0,5 мл) и встряхивали смесь. Отделяли органический слой и экстрагировали водную фазу этилацетатом (1,0 мл). Концентрировали объединенные органические фазы и очищали остаток путем препаративной ВЭЖХ, инициируемой в заданном диапазоне масс. Объединяли фракции, содержащие продукт, и концентрировали в Genevac с получением целевого продукта.
[764] Соединения, приведенные в таблице 3, синтезировали согласно описанному выше протоколу:
Пример 11: протокол получения библиотеки D
[765] В пробирку объемом 0,5 драма (1,0 мл) помещали арилбороновую кислоту В (0,2М в 1,4-диоксане, 500 мкл, 100 мкмоль) и ацетат меди (II) (0,2М в воде, 260 мкл, 52 мкмоль). Концентрировали смесь и добавляли молекулярные сита (50 мг). Добавляли (S)-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ол А (0,2М в 1,2-дихлорэтане, 200 мкл, 40 мкмоль) и пиридин (0,5М в 1,2-дихлорэтане, 400 мкл, 200 мкмоль) и закрывали систему и встряхивали при 80°С в течение 14 часов. Добавляли этилацетат (0,7 мл) и насыщенный водный раствор хлорида аммония (0,5 мл) и встряхивали смесь. Отделяли органический слой и экстрагировали водную фазу этилацетатом (1,0 мл). Концентрировали объединенные органические фазы и растворяли остаток в безводном 1,4-диоксане (100 мкл). Добавляли сложный эфир пиразолбороновой кислоты С (0,2М в 1,4-диоксане, 400 мкл, 80 мкмоль) и карбонат калия (1М водный раствор, 120 мкл, 120 мкмоль) и реакционную смесь переносили в защитный бокс. Затем добавляли аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,02М в 1,2-дихлорэтане, 200 мкл, 4 мкмоль) в атмосфере азота и закрывали смесь и встряхивали при 80°С в течение 14 часов. Добавляли этилацетат (0,5 мл) и 1 н. гидроксид натрия в солевом растворе (0,4 мл) и встряхивали смесь. Отделяли органический слой и экстрагировали водную фазу этилацетатом (1,0 мл). Концентрировали объединенные органические фазы и растворяли остаток в безводном 1,4-диоксане (200 мкл). (ПРИМЕЧАНИЕ: В примерах, где не использовали Boc-защищенное промежуточное соединение, последующую стадию кислотного гидролиза и очистки SCX не проводили). Добавляли HCl (4М в 1,4-диоксане, 100 мкл) и закрывали систему и встряхивали при 50°С в течение 2 часов. Концентрировали смесь и растворяли в этилацетате (500 мкл). Раствор переносили в катионообменную колонку на оксиде кремния (SCX, 0,5 г) и промывали смесью этилацетат/метанол (3:1, 3 мл) (для элюирования побочных продуктов), затем аммиаком (2М в метаноле, 3 мл) (для элюирования продукта). Концентрировали аммиачный раствор с получением неочищенного продукта. Полученное вещество очищали путем препаративной ВЭЖХ, инициируемой в заданном диапазоне масс. Объединяли фракции, содержащие продукт, и концентрировали в Genevac с получением целевого продукта.
[766] Соединения, приведенные в таблице 4, синтезировали согласно описанному выше протоколу:
Пример 112: протокол получения библиотеки Е
[767] В реакционную пробирку помещали 6-бром-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (0,2М в 1,2-дихлорметане, 0,10 мл, 0,02 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (10,5 мкл, 0,06 ммоль) и хлорангидрид кислоты или хлорформиат (А) (0,5М в 1,2-дихлорэтане, 0,05 мл, 0,025 ммоль) и смесь встряхивали при 50°С в течение 2 часов. Добавляли этилацетат и воду и встряхивали смесь. Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Концентрировали объединенные органические фазы и растворяли остаток в безводном 1,4-диоксане (100 мкл). Добавляли 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,2М в 1,4-диоксане, 0,10 мл, 0,02 ммоль) и бикарбонат натрия (1М водный раствор, 0,06 мл, 0,06 ммоль) и переносили реакционную смесь в защитный бокс. Затем добавляли аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,02М в 1,2-дихлорэтане, 0,05 мл, 0,001 ммоль) в атмосфере азота и закрывали смесь и встряхивали при 80°С в течение 18 часов. Добавляли этилацетат и воду и встряхивали смесь. Отделяли органический слой и экстрагировали водную фазу этилацетатом. Концентрировали объединенные органические фазы с получением неочищенного продукта. Полученное вещество очищали путем препаративной ВЭЖХ, инициируемой в заданном диапазоне масс. Объединяли фракции, содержащие продукт, и концентрировали в Genevac с получением целевого продукта.
[768] Соединения, приведенные в таблице 5, синтезировали согласно описанному выше протоколу:
Пример 113: протокол получения библиотеки F
[769] В реакционную пробирку помещали (S)-1-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (0,2М в Н]+-диметилацетамиде, 0,100 мл, 0,02 ммоль) и (R)- или (S)-трет-бутил-3-(бромметил)пирролидин-1-карбоксилат А (0,2М в N,N-диметилацетамиде, 0,12 мл, 0,024 ммоль). Добавляли трет-бутоксид калия (1М в ТГФ, 0,024 мл, 0,024 ммоль) и закрывали систему и встряхивали при 80°С в течение ночи. Добавляли этилацетат и 1 н. гидроксид натрия в солевом растворе и встряхивали смесь. Отделяли органический слой и экстрагировали водную фазу этилацетатом. Концентрировали объединенные органические фазы и растворяли остаток в безводном 1,4-диоксане (100 мкл). Добавляли сложный эфир пиразолбороновой кислоты В (0,2М в 1,4-диоксане, 0,15 мл, 0,030 ммоль) и карбонат калия (1М водный раствор, 0,060 мл, 0,060 ммоль) и реакционную смесь переносили в защитный бокс. Затем добавляли аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,02М в 1,2-дихлорэтане, 0,10 мл, 2,0 мкмоль) в атмосфере азота и закрывали смесь и встряхивали при 80°С в течение 4 часов. Добавляли этилацетат и 1 н. гидроксид натрия в солевом растворе и встряхивали смесь. Отделяли органический слой и экстрагировали водную фазу этилацетатом (1,0 мл). Концентрировали объединенные органические фазы с получением неочищенного продукта. Растворяли остаток в 1,2-дихлорэтане (0,1 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (0,1 мл, 1,3 ммоль) и перемешивали смесь при КТ в течение 2 часов. Концентрировали реакционную смесь и разделяли остаток в этилацетате и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Отделяли водный слой и экстрагировали этилацетатом и концентрировали объединенные органические слои в токе азота и в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ, инициируемой в заданном диапазоне масс. Объединяли фракции, содержащие продукт, и концентрировали в Genevac с получением целевого продукта.
[770] Соединения, приведенные в таблице 6, синтезировали согласно описанному выше протоколу:
Пример 114: протокол получения библиотеки G
[771] В 1,5 мл реакционную пробирку помещали (S)-1-(5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (0,2М раствор в N,N-диметилацетамиде, 0,1 мл, 0,02 ммоль) и трет-бутоксид калия (1М в ТГФ, 0,024 мл, 0,024 ммоль). Затем добавляли арилгалогенид (А) (0,2М раствор в N,N-диметилацетамиде, 0,12 мл, 0,024 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80°С на встряхивателе с нагревателем в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Отделяли водный слой и промывали этилацетатом и концентрировали объединенные органические слои в токе азота и в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ, инициируемой в заданном диапазоне масс. Объединяли фракции, содержащие продукт, и концентрировали в Genevac с получением целевого продукта.
[772] Соединения, приведенные в таблице 7, получали согласно описанному выше протоколу:
Пример 119: исследование связывания AlphaScreen
[773] Связывание предложенных соединений с бромодоменом 1 BRD4 и бромодоменом 2 BRD4 оценивали при помощи технологии 384-луночного исследования AlphaScreen. BRD4 BD144-168 и BRD4 BD2333-460, меченные эпитопом His, клонировали, экспрессировали и очищали до достижения гомогенности. Связывание и ингибирование BRD4 BD1 и BRD4 BD2 оценивали путем отслеживания взаимодействия тетраацетилированного пептида K5/8/12/16 биотинилированного гистона Н4 (1-21) с мишенями при помощи технологии AlphaScreen (PerkinElmer). В частности в 384-луночном черном или белом планшете с плоским дном лунок BRD4 BD1 (50 нМ конечная концентрация) или BRD4 BD2 (100 нМ конечная концентрация) объединяли с пептидом (50 нМ конечная концентрация в случае BD1 или 100 нМ конечная концентрация в случае BD2) в 50 мМ HEPES (рН 7,3), 100 мМ NaCl, 0,1% (масс./об.) БСА и 0,01% (масс./об.) Triton Х-100 в присутствии ДМСО (конечная концентрация ДМСО 1,25%) или соединения после последовательного разбавления в ДМСО. Добавляли донорные зерна альфа-стрептавидина и акцепторные зерна хелата никеля до достижения конечной концентрации каждых зерен, составляющей 10 мкг/мл. После установления равновесия в течение по меньшей мере 1 часа планшеты анализировали на многоканальном анализаторе BMG PHERAstar FS (BMG LabTech). Значения концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) вычисляли с использованием программного обеспечения IDBS Activity Base путем подстановки в четырехпараметровую логистическую кривую при помощи уравнения y=А+((В-А)/(1+((С/х)^D))), где А соответствует минимальному значению на кривой, В соответствует максимальному значению на кривой, С соответствует значению х в средней точке кривой, D соответствует коэффициенту наклона, х соответствует исходным известным значениям х, и y соответствует исходным известным значениям y. Подстановку данных проводили с использованием алгоритма Левенберга-Марквардта.
[774] Ниже в таблице 8 приведена активность типовых соединений в отношении ингибирования BRD4 BD1. Соединения сгруппированы в четыре категории: ингибирование при концентрации <0,1 мкМ; ингибирование при концентрации в диапазоне от 0,1 мкМ до 1 мкМ; ингибирование в концентрации в диапазоне от 1 мкМ до 10 мкМ; ингибирование в концентрации >10 мкМ.
[775] В таблице 9 приведены соединения, сгруппированные на основании ингибирования BRD4 BD2. Соединения распределены по трем группам: IC50<0,05 мкМ; 0,05≤IC50≤0,5 мкМ; и IC50>0,5 мкМ.
Пример 120: исследование роста опухолевых клеток
[776] Действие предложенных соединений на пролиферацию раковых клеток определяли с использованием клеточной линии острого миелоцитарного лейкоза (ОМЛ) MV4-11 (АТСС) в 3-дневном исследовании пролиферации. Клетки MV4-11 выдерживали в среде RPMI 1640, дополненной 10% ЭБС, при 37°С в атмосфере, содержащей 5% CO2. Для исследования соединений проводили последовательные 3-кратные разбавления соединений в ДМСО от 2 мМ до 0,001 мМ в 384-луночных белых планшетах с плоским дном лунок. Конечные концентрации соединений в лунках составляли 10, 3,3, 1,1, 0,37, 0,12, 0,041, 0,013 и 0,0045 мкМ. Клетки MV4-11 размещали с плотностью 3000 клеток/лунку в конечном объеме питательной среды, составляющем 50 мкл, и инкубировали в течение 72 часов. Количество жизнеспособных клеток определяли с использованием набора для люминесцентного исследования жизнеспособности клеток CellTiter-Glo (Promega) согласно протоколу, предложенному производителем. Сигнал люминесценции, полученный в исследовании CellTiter-Glo, анализировали на многоканальном анализаторе планшетов EnVision (PerkinElmer). Значения концентрации, которая обеспечивала подавление роста клеток на 50% (gIC50) по сравнению с контролем ДМСО и контролем фона (в отсутствие клеток), определяли с использованием программного обеспечения IDBS Activity Base путем подстановки в четырехпараметровую логистическую кривую при помощи уравнения y=А+((В-A)/(1+((C/x)^D))), где А соответствует минимальному значению на кривой, В соответствует максимальному значению на кривой, С соответствует значению х в средней точке кривой, D соответствует коэффициенту наклона, х соответствует исходным известным значениям х, и y соответствует исходным известным значениям y. Подстановку данных проводили с использованием алгоритма Левенберга-Марквардта.
[777] В таблице 10 приведены соединения, сгруппированные на основании ингибирования пролиферации клеточной линии MV411. Соединения распределены по трем группам: IC50<0,5 мкМ; 0,5 мкМ ≤ IC50 ≤ 1,0 мкМ; и IC50>1,0 мкМ.
[778] Можно ожидать, как указано в литературе, что все ингибиторы семейства BET обладают некоторой активностью в отношении бромодоменов BET.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
[779] Несмотря на то, что настоящее изобретение описано при помощи конкретных вариантов реализации, приведенных выше, специалистам в данной области техники будут очевидными множество альтернатив, модификаций и других измененных вариантов. Предполагается, что все указанные альтернативы, модификации и измененные варианты не выходят за рамки сущности и объема настоящего изобретения.
Claims (438)
1. Соединение формулы IV
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R4 представляет собой -O(CH2)nRd;
R8 представляет собой C1-C6 алкил, C3-циклоалкил, или -О-C1-C6 алкил;
каждый Ra и Rb независимо представляют собой водород или С1-С6 алкил;
каждый Rc независимо представляет собой –(CH2)nRa, –(CH2)nORa, –C(O)ORa,
–C(O)NRaRb, –S(O)2Ra, –S(O)2NRaRb, C1-C6 галогеналкил, C3-C4 циклоалкил, 4-, 5-, 6- или 8-членный гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, галоген, циано или оксо, причем гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным одним или двумя Re;
Rd представляет собой С1-С6 алкил, C3-C6 циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1, 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, C6-арил или 5-, 6-, 9- или 10-членный гетероарил, содержащий 1, 2, 4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, причем указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из Ra, Rb и Rc;
каждый Re независимо представляет собой галоген, -OH, C1-C6 алкил, оксо, C1-C6 алкокси или -S(O)2(C1-C6 алкил); и
n равен 0, 1 или 2.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Rc представляет собой 4-, 5-, 6- или 8-членный гетероциклоалкил, содержащий 1, 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Rd представляет собой C1-C6 алкил, C6-арил, 5-, 6-, 9- или 10-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, или C3-C6 циклоалкил.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что Rd представляет собой C3-C6 циклоалкил.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что R8 представляет собой C3 циклоалкил.
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что n равен 0.
7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что Rd представляет собой C3-C6 циклоалкил.
8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что R8 представляет собой C3 циклоалкил.
9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что Rc представляет собой 4-, 5-, 6- или 8-членный гетероциклоалкил, содержащий 1, 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S.
10. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-{[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метокси}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-{октагидроциклопента[c]пиррол-5-ил}-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,3-дифторциклобутокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(азетидин-3-илметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(3-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-5-(3-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,2-дифторэтокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,2-дифторпропокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(4-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(1,3-дифторпропан-2-ил)окси]-2-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-2-метилпропанамида;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
1-(2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}этил)пирролидин-2-она;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-1-(морфолин-4-ил)этан-1-она;
метил-(2S)-5-(2-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин5-ил]окси}метансульфонамида;
метил-(2S)-5-(4-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилметансульфонамида;
метил-(2S)-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[2-(оксетан-3-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
3-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрила;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-{[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метокси}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиридин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(3-фтороксетан-3-ил)метокси]-2-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,3-дифторциклобутокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(азетидин-3-илметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-терагидрохинолина;
метил-(2S)-5-({1-[(трет-бутокси)карбонил]азетидин-3-ил}окси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-5-(азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(1,1-диоксо-1λ6-тиетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(1,1-диоксо-1λ6-тиан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2R)-2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-2-фторацетамида;
(2S)-2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-2-фторацетамида;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(3-фтороксетан-3-ил)метокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-2,2-дифторацетамида;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фтор-2-метилпропокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(оксан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамида;
метил-(2S)-5-[(диметилкарбамоил)метокси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N-этилацетамида;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторэтокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-1-(азетидин-1-ил)этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-1-(пиперидин-1-ил)этан-1-она;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,2-дифторэтокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторэтокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,2-дифторпропокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(3,3,3-рифторпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(карбамоилдифторметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(1,3-дифторпропан-2-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фтор-2-метилпропокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(1-карбамоил-1-метилэтокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(R)-карбамоил(фтор)метокси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(S)-карбамоил(фтор)метокси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(этилкарбамоил)метокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[2-(азетидин-1-ил)-2-оксоэтокси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(сульфамоилметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(диметилсульфамоил)метокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[2-(оксетан-3-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(2,2-дифторциклопропил)-метокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(хиназолин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(1,3-бензоксазол-2-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(1,3-бензоксазол-2-илокси)-2-метил-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(пиримидин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбоксамида;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(1,3-тиазол-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбонитрила;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиразин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиридин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
6-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридазин-3-карбонитрила;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(5-метилпиримидин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-{октагидроциклопента[c]пиррол-5-ил}-1Нпиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-5-циклопропокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(2-циано-4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(2-хлор-4-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-циано-2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрила;
метил-(2S)-5-(2-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(2-цианофенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(2-циано-3-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
4-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрила;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбонитрила;
1-[(2S)-2-метил-5-[(5-метилпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиразин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-5-(4-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(3-цианопиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(2-циано-3-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(3-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
2-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрила;
2-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-6-фторбензонитрила;
4-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-3-фторбензонитрила;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрила;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
4-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензамида;
1-[(2S)-5-(2-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(2-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-карбамоилфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(3-циано-4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-5-(2-хлорфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-5-(4-хлорфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
4-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрила;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(3-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
метил-(2S)-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(3-хлорфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(3-хлорфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-5-(3-хлорфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
метил-(2S)-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
4-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензамида;
метил-(2S)-6-[1-(1,1-диоксо-1λ6-тиан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(1,1-диоксо-1λ6-тиетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(4-хлорфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиетан-1,1-диона;
3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиетан-1,1-диона;
1-[(2S)-5-(2-хлорфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-цианофенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-хлорфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(2-хлорфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-карбамоилфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
4-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрила;
метил-(2S)-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[1-(пропан-2-ил)азетидин-3-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрила;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-{2-метилоктагидроциклопента[c]пиррол-5-ил}-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-{2-метилоктагидро-циклопента[c]пиррол-5-ил}-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(1-этилазетидин-3-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[1-(пропан-2-ил)азетидин-3-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(1-этилазетидин-3-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(4-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(6-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(изохинолин-1-илокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2,3-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(2,3-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
метил-(2S)-5-(2,3-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(2,3-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
метил-(2S)-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
1-[(2S)-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(1-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(1-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(3-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(5-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(7Н-пурин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-[1-(3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(3-метокси-1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-[1-(3-метокси-1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиан-1,1-диона;
3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиан-1,1-диона;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-{1-[(2S)-2-метилазетидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-{1-[(2S)-2-метилазетидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N-метилацетамида;
1-[(2S)-2-метил-5-(1,2-оксазол-5-илметокси)-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(1,2-оксазол-5-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N-метилацетамида;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(оксетан-3-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(циклопентилметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-циклобутокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(циклопропилметокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}ацетамида;
1-[(2S)-5-(циклобутилметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(бензилокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2-метилпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(циклопентилокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}ацетонитрила;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-метоксиэтокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиридин-3-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамида;
1-[(2S)-5-(циклогексилметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиридин-2-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(1,3-тиазол-5-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамида;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(2-метилпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-2-метил-5-(2-метилпропокси)-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(циклопентилметокси)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(циклопентилметокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-1-(пирролидин-1-ил)этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-1-(пирролидин-1-ил)этан-1-она;
(5R)-5-({[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}метил)пирролидин-2-она;
(5R)-5-({[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}метил)пирролидин-2-она;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[(3S)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(диметилкарбамоил)метокси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(2-метилпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-5-(2-метилпропокси)-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(циклопентилметокси)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(циклопентилметокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-5-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этокси]-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[(2R)-5-оксопирролидин2-ил]метокси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-5-{[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[(3S)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-[(3S)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)метокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиридин-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(1,3-бензоксазол-2-илметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-циклобутокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(оксан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
3-{4-[(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиан-1,1-диона;
3-{4-[(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиетан-1,1-диона;
1-[(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиримидин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[4-(трифторметил)-пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[2-(трифторметил)-пиримидин-4-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-2-метил-5-{[6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]окси}-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-[(6-циклопропилпиримидин-4-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-[(5-циклопропилпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбоксамида;
1-[(2S)-5-{[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-6-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбоксилата;
6-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбоксамида;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[5-(трифторметил)-пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиримидин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиразин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[3-(трифторметил)-пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[4-(трифторметил)-пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[2-(трифторметил)-пиримидин-4-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-5-{[6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]окси}-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(6-циклопропилпиримидин-4-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(5-циклопропилпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-5-[(5-метилпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-{[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-{[5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил]окси}-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(5-карбамоилпиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
2-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбонитрила;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[5-(пропан-2-ил)пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-[(5-метоксипиримидин-2-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-[(5-циклопропилпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[5-(трифторметил)-пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(пиразин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиразин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[3-(трифторметил)-пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(3-цианопиридин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(3-цианопиридин-2-ил)окси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(5-циклопропилпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(5-циклопропилпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-2-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[(5-метилпиримидин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(5-метилпиримидин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-{[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-{[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(оксан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
4-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилбензамида;
метил-(2S)-5-(3-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-[(3R)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-[(3S)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(3R)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(3S)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-[(6-метилпиридин-2-ил)окси]-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-[(2,6-диметилпиридин-3-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-[(2,6-диметилпиридин-4-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-5-[(6-хлорпиридин-2-ил)окси]-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиридин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-[(6-фторпиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
метил-(2S)-2-метил-5-[(6-метилпиридин-2-ил)окси]-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиридин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-2-метил-5-[(6-метилпиридин-2-ил)окси]-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-[(6-метоксипиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
метил-(2S)-5-[(6-метоксипиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-5-[(6-метоксипиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(1,1-диоксо-1λ6-тиан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
4-{4-[(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиан-1,1-диона;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3R,4S)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3S,4S)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-{1-[(3S,4S)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-{1-[(3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-{1-[(3R,4S)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-{1-[(3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-6-{1-[(3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3R*,4S*)-4-фторпирролидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата; и
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-6-{1-[(3R*,4S*)-4-фторпиперидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина.
11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что соединение выбрано из:
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-циано-2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(2-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(3-цианопиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(2-циано-3-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(3-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
2-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-6-фторбензонитрила;
1-[(2S)-5-(2-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она; и
метил-(2S)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата.
12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой (2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.
13. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой (2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.
14. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат.
15. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой метил-(2S)-5-(4-циано-2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат.
16. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой метил-(2S)-5-(2-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат.
17. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой метил-(2S)-5-[(3-цианопиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат.
18. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой метил-(2S)-5-(2-циано-3-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат.
19. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой метил-(2S)-5-(3-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат.
20. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой 2-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-6-фторбензонитрил.
21. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой 1-
[(2S)-5-(2-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он.
22. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат.
23. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой метил-(2S)-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат.
24. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой (2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.
25. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой (2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.
26. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой (2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.
27. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат.
28. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой 1-[(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он.
29. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой метил-(2S)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат.
30. Фармацевтическая композиция, предназначенная для ингибирования одного или более бромодоменов семейства BET, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361905639P | 2013-11-18 | 2013-11-18 | |
US61/905,639 | 2013-11-18 | ||
US201462054811P | 2014-09-24 | 2014-09-24 | |
US62/054,811 | 2014-09-24 | ||
PCT/US2014/066198 WO2015074064A2 (en) | 2013-11-18 | 2014-11-18 | Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016124176A RU2016124176A (ru) | 2017-12-22 |
RU2727169C2 true RU2727169C2 (ru) | 2020-07-21 |
Family
ID=53058297
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016124176A RU2727169C2 (ru) | 2013-11-18 | 2014-11-18 | Композиции тетрагидрохинолинов в качестве ингибиторов бромодомена вет |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US9388161B2 (ru) |
EP (2) | EP3799872A1 (ru) |
JP (2) | JP6553632B2 (ru) |
KR (1) | KR102007796B1 (ru) |
CN (2) | CN105934246B (ru) |
AU (1) | AU2014348191B2 (ru) |
BR (3) | BR112016011024B1 (ru) |
CA (1) | CA2930414C (ru) |
CY (1) | CY1124394T1 (ru) |
DK (1) | DK3071203T3 (ru) |
ES (1) | ES2860695T3 (ru) |
HR (1) | HRP20210431T1 (ru) |
HU (1) | HUE053645T2 (ru) |
IL (2) | IL245582B (ru) |
LT (1) | LT3071203T (ru) |
MX (2) | MX370535B (ru) |
NZ (1) | NZ720004A (ru) |
PL (1) | PL3071203T3 (ru) |
PT (1) | PT3071203T (ru) |
RS (1) | RS61519B1 (ru) |
RU (1) | RU2727169C2 (ru) |
SI (1) | SI3071203T1 (ru) |
TW (2) | TWI684588B (ru) |
WO (1) | WO2015074064A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201603278B (ru) |
Families Citing this family (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2861066C (en) | 2012-01-12 | 2024-01-02 | Yale University | Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins and other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase |
MX2015007921A (es) | 2012-12-21 | 2016-03-03 | Zenith Epigenetics Corp | Compuestos heterociclicos novedosos como inhibidores de bromodominio. |
WO2015002754A2 (en) | 2013-06-21 | 2015-01-08 | Zenith Epigenetics Corp. | Novel bicyclic bromodomain inhibitors |
WO2015004534A2 (en) | 2013-06-21 | 2015-01-15 | Zenith Epigenetics Corp. | Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors |
GB201311888D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
GB201311891D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compound |
US9855271B2 (en) | 2013-07-31 | 2018-01-02 | Zenith Epigenetics Ltd. | Quinazolinones as bromodomain inhibitors |
ES2860695T3 (es) * | 2013-11-18 | 2021-10-05 | Forma Therapeutics Inc | Composiciones de tetrahidroquinolina como inhibidores de bromodominio BET |
US20160256448A1 (en) * | 2013-11-18 | 2016-09-08 | Forma Therapeutics, Inc. | Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors |
RU2720237C2 (ru) | 2013-11-18 | 2020-04-28 | Форма Терапеутикс, Инк. | Композиции, содержащие бензопиперазин, в качестве ингибиторов бромодоменов вет |
CA2966303A1 (en) | 2014-12-01 | 2016-06-09 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted pyridines as bromodomain inhibitors |
EP3227281A4 (en) | 2014-12-01 | 2018-05-30 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors |
JP2017537946A (ja) | 2014-12-11 | 2017-12-21 | ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドZenith Epigenetics Ltd. | ブロモドメイン阻害剤としての置換複素環 |
CA2966450A1 (en) | 2014-12-17 | 2016-06-23 | Olesya KHARENKO | Inhibitors of bromodomains |
MX2017011919A (es) | 2015-03-18 | 2018-05-22 | Arvinas Inc | Compuestos y metodos para la degradacion mejorada de proteinas especificas. |
CA2995036A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Tunable endogenous protein degradation |
WO2017030814A1 (en) | 2015-08-19 | 2017-02-23 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins |
CN109562113A (zh) | 2016-05-10 | 2019-04-02 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体 |
EP3455218A4 (en) | 2016-05-10 | 2019-12-18 | C4 Therapeutics, Inc. | C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION |
WO2017197055A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic degronimers for target protein degradation |
TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac抑制劑與pd-l1抑制劑之組合治療 |
TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
KR102471278B1 (ko) * | 2016-09-14 | 2022-11-25 | 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 | 할로겐화 바이사이클릭 화합물의 제조 방법 |
CA3053006C (en) | 2017-02-08 | 2023-09-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Regulating chimeric antigen receptors |
WO2018207882A1 (ja) * | 2017-05-12 | 2018-11-15 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
CN107216331B (zh) * | 2017-07-07 | 2019-06-18 | 华南理工大学 | 一种四氢萘啶并四氢喹唑啉衍生物及其合成方法和应用 |
WO2019018583A1 (en) | 2017-07-18 | 2019-01-24 | GiraFpharma LLC | 1,8-NAPHTHYRIDINONE COMPOUNDS AND USES THEREOF |
CA3070273A1 (en) | 2017-07-18 | 2019-01-24 | Nuvation Bio Inc. | Heterocyclic compounds as adenosine antagonists |
EP3681885B1 (en) | 2017-09-15 | 2024-02-28 | Forma Therapeutics, Inc. | Tetrahydro-imidazo quinoline compositions as cbp/p300 inhibitors |
EP3703692A4 (en) | 2017-11-01 | 2021-04-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NEW SUBSTITUTED TETRAHYDROQUINOLINE COMPOUNDS USED AS INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE (IDO) INHIBITORS |
JP2021512153A (ja) | 2018-01-26 | 2021-05-13 | イエール ユニバーシティ | タンパク質分解のイミド系モジュレーターおよび使用方法 |
WO2019152440A1 (en) | 2018-01-30 | 2019-08-08 | Foghorn Therapeutics Inc. | Methods and compounds for treating disorders |
CN112262134B (zh) | 2018-04-13 | 2024-05-24 | 阿尔维纳斯运营股份有限公司 | 小脑蛋白配体和包括其的双官能化合物 |
CA3105099A1 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Forma Therapeutics, Inc. | Inhibiting creb binding protein (cbp) |
CN112584835A (zh) * | 2018-06-29 | 2021-03-30 | 福马治疗有限公司 | (s)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2h)-基)(环丙基)甲酮的盐及其固体形式 |
CA3110788A1 (en) * | 2018-09-13 | 2020-03-19 | Zenith Epigenetics Ltd. | Combination therapy for the treatment of estrogen-receptor positive breast cancer |
WO2020092638A1 (en) | 2018-10-30 | 2020-05-07 | Nuvation Bio Inc. | Heterocyclic compounds as bet inhibitors |
CN113453679A (zh) | 2018-12-20 | 2021-09-28 | C4医药公司 | 靶向蛋白降解 |
AU2020207951A1 (en) | 2019-01-18 | 2021-08-26 | Nuvation Bio Inc. | 1,8-naphthyridinone compounds and uses thereof |
CA3126702A1 (en) | 2019-01-18 | 2020-07-23 | Nuvation Bio Inc. | Heterocyclic compounds as adenosine antagonists |
US20230065463A1 (en) * | 2019-01-29 | 2023-03-02 | Foghorn Therapeutics Inc. | Compounds and uses thereof |
EP3917529A4 (en) * | 2019-01-29 | 2022-11-02 | Foghorn Therapeutics Inc. | CONNECTIONS AND USES THEREOF |
CN113874016A (zh) * | 2019-01-29 | 2021-12-31 | 福宏治疗公司 | 化合物及其用途 |
BR112021018266A2 (pt) * | 2019-03-15 | 2022-02-01 | Forma Therapeutics Inc | Composições e métodos para tratar formas positivas de receptor andrógeno de câncer |
WO2021003163A1 (en) | 2019-07-01 | 2021-01-07 | Forma Therapeutics, Inc. | Treating cancer with a bromodomain and extra-terminal (bet) family inhibitor |
KR20220028072A (ko) | 2019-07-02 | 2022-03-08 | 누베이션 바이오 인크. | Bet 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 |
EP4039333A4 (en) | 2019-09-30 | 2024-02-14 | Kyowa Kirin Co Ltd | BET DEGRADATION AGENT |
AU2020393384A1 (en) | 2019-11-28 | 2022-06-09 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted aminoquinolones as DGKalpha inhibitors for immune activation |
KR20220119094A (ko) | 2019-12-19 | 2022-08-26 | 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 | 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법 |
IL295101A (en) | 2020-01-29 | 2022-09-01 | Foghorn Therapeutics Inc | materials and their use |
CN111617305B (zh) * | 2020-04-23 | 2021-05-11 | 杭州千芝雅卫生用品有限公司 | 一种亲肤性吸液材料的制备方法 |
US11787800B2 (en) | 2020-07-29 | 2023-10-17 | Foghorn Therapeutics Inc. | BRD9 degraders and uses thereof |
US11801243B2 (en) | 2020-09-23 | 2023-10-31 | Forma Therapeutics, Inc. | Bromodomain inhibitors for androgen receptor-driven cancers |
US11795168B2 (en) | 2020-09-23 | 2023-10-24 | Forma Therapeutics, Inc. | Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (CREB) binding protein (CBP) |
TW202317542A (zh) * | 2021-06-23 | 2023-05-01 | 美商纜圖藥品公司 | 製備egfr抑制劑的方法 |
WO2023283263A1 (en) | 2021-07-06 | 2023-01-12 | Foghorn Therapeutics Inc. | Citrate salt, pharmaceutical compositions, and methods of making and using the same |
WO2023185986A1 (en) * | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Beigene , Ltd. | Bcl-xl inhibitors |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0555183A1 (de) * | 1992-02-07 | 1993-08-11 | Ciba-Geigy Ag | Schädlingsbekämpfungsmittel |
EA004436B1 (ru) * | 1998-09-29 | 2004-04-29 | Уайт Холдингз Корпорейшн | Замещенные 3-цианохинолины в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназ |
Family Cites Families (167)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0028765B1 (de) | 1979-11-09 | 1983-05-04 | Bayer Ag | Alkylharnstoffderivate zur Behandlung von Erkrankungen des Fettstoffwechsels; Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung in Arzneimitteln zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen, diese enthaltende Arzneimittel, Verfahren zur Herstellung der Arzneimittel sowie einige Alkylharnstoffverbindungen |
FR2541680B1 (fr) | 1983-02-24 | 1985-06-14 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'amino-5 dithiole-1,2 one-3, leur preparation et les compositions medicinales qui les contiennent |
EP0190105A3 (de) | 1985-01-31 | 1988-10-26 | Ciba-Geigy Ag | Herbizides Mittel |
JPS61227506A (ja) | 1985-04-01 | 1986-10-09 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | カルバモイルイミダゾ−ル類、その中間体、それらの製法並びに除草剤又は農園芸用殺菌剤 |
DE3600288A1 (de) | 1986-01-08 | 1987-07-16 | Bayer Ag | Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonylharnstoff-derivaten |
DE3618004A1 (de) | 1986-05-28 | 1987-12-03 | Bayer Ag | Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonyliso(thio)-harnstoff-derivaten |
JPS6434982A (en) | 1987-07-30 | 1989-02-06 | Nissan Chemical Ind Ltd | Condensed heterocyclic derivative, production thereof and herbicide containing said derivative as active ingredient |
US5256625A (en) | 1987-08-13 | 1993-10-26 | Monsanto Company | Safening imidazolinone herbicides |
US5502025A (en) | 1987-08-13 | 1996-03-26 | Monsanto Company | Safening herbicidal pyrazolylsulfonylureas |
US5041454A (en) | 1987-09-25 | 1991-08-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
US5201933A (en) | 1988-08-01 | 1993-04-13 | Monsanto Company | Safening herbicidal benzoic acid derivatives |
US5063230A (en) | 1988-11-29 | 1991-11-05 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted saturated and unsaturated indole quinoline and benzazepine carboxamides and their use as pharmacological agents |
JP2955634B2 (ja) | 1990-04-12 | 1999-10-04 | 株式会社リコー | 電子写真感光体 |
KR900016822A (ko) | 1990-04-20 | 1990-11-14 | 하라 레이노스께 | 슬라이드 프로젝터 |
WO1992003131A1 (en) | 1990-08-13 | 1992-03-05 | G.D. Searle & Co. | Use of heterocyclic amino-alcohol compounds for treatment of cns diseases |
IL100643A (en) | 1991-01-25 | 1996-10-31 | Nippon Kayaku Kk | History of hydrazine and pesticides containing these histories as an active ingredient |
TW198715B (ru) | 1991-04-19 | 1993-01-21 | Dtsuka Seiyaku Kk | |
US5194571A (en) | 1991-08-19 | 1993-03-16 | Eastman Kodak Company | Colored polyester compositions |
TW222276B (ru) | 1992-01-27 | 1994-04-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
US5262564A (en) | 1992-10-30 | 1993-11-16 | Octamer, Inc. | Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents |
GB9307527D0 (en) | 1993-04-13 | 1993-06-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
GB9307833D0 (en) | 1993-04-15 | 1993-06-02 | Glaxo Inc | Modulators of cholecystokinin and gastrin |
CN1066718C (zh) | 1993-08-19 | 2001-06-06 | 詹森药业有限公司 | 取代的芳氧基烷基二胺及其制备方法和用途 |
US5889022A (en) | 1993-12-21 | 1999-03-30 | Smithkline Beecham, P.L.C. | Indole, indoline and quinoline derivatives with 5HT1D (anti-depressive) activity |
US5739129A (en) | 1994-04-14 | 1998-04-14 | Glaxo Wellcome Inc. | CCK or gastrin modulating 5-heterocyclic-1, 5 benzodiazepines |
EP0758330A1 (en) | 1994-05-06 | 1997-02-19 | Smithkline Beecham Plc | Biphenylcarboxamides useful as 5-ht1d antagonists |
GB9416972D0 (en) | 1994-08-23 | 1994-10-12 | Smithkline Beecham Plc | Carbon side chain/indole/indolene |
EP0702004A2 (de) | 1994-09-15 | 1996-03-20 | Ciba-Geigy Ag | 2,9-Diamino- und 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxy-alkansäureamid-derivative |
US5910495A (en) | 1994-10-14 | 1999-06-08 | Glaxo Wellcome Inc. | Use of 1,5-benzo b!1,4-diazepines to control gastric emptying |
GB9420763D0 (en) | 1994-10-14 | 1994-11-30 | Glaxo Inc | Acetamide derivatives |
US5780464A (en) | 1994-10-14 | 1998-07-14 | Glaxo Wellcome Inc. | Enteric coated compositions of 1,5-benzodiazepine derivatives having CCK antagonistic or agonistic activity |
US5696133A (en) | 1994-12-22 | 1997-12-09 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Steroid receptor modulator compounds and methods |
GB9508637D0 (en) | 1995-04-28 | 1995-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New use |
US5654316A (en) | 1995-06-06 | 1997-08-05 | Schering Corporation | Piperidine derivatives as neurokinin antagonists |
US5767129A (en) | 1995-08-24 | 1998-06-16 | Warner-Lambert Company | Substituted quinolines and isoquinolines as calcium channel blockers, their preparation and the use thereof |
US6696448B2 (en) | 1996-06-05 | 2004-02-24 | Sugen, Inc. | 3-(piperazinylbenzylidenyl)-2-indolinone compounds and derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors |
AU717430B2 (en) | 1996-08-26 | 2000-03-23 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
DE19638484A1 (de) | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Basf Ag | Hetaroylderivate |
DE19638486A1 (de) | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Basf Ag | Hetaroylderivate |
WO1998035939A1 (fr) | 1997-02-18 | 1998-08-20 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Derives de diamide malonique et utilisation de ces derniers |
WO1998050346A2 (en) | 1997-04-18 | 1998-11-12 | Smithkline Beecham Plc | Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders |
US6011031A (en) | 1997-05-30 | 2000-01-04 | Dr. Reddy's Research Foundation | Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE19727117A1 (de) | 1997-06-26 | 1999-01-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Phenylalkylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JP2001519387A (ja) | 1997-09-29 | 2001-10-23 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ファルネシルたんぱく転移酵素のインヒビター |
HUP0101110A3 (en) | 1997-10-27 | 2002-06-28 | Reddys Lab Ltd Dr | Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
AU1687699A (en) | 1997-12-25 | 1999-07-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic derivatives |
US5994379A (en) | 1998-02-13 | 1999-11-30 | Merck Frosst Canada, Inc. | Bisaryl COX-2 inhibiting compounds, compositions and methods of use |
ID26123A (id) | 1998-02-25 | 2000-11-23 | Genetics Inst | Penghambat-penghambat phospholipase a2 |
EP1068193A1 (en) | 1998-02-26 | 2001-01-17 | Neurogen Corporation | Benzylpiperazinyl- and benzylpiperidinyl ethanone derivatives, their preparation and their use as dopamine d 4? receptor antagonists |
US6084098A (en) | 1999-02-26 | 2000-07-04 | Neurogen Corporation | Benzylpiperazinyl and piperidinyl ethanone derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands |
CA2327695A1 (en) | 1998-04-08 | 1999-10-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Amine compounds, their production and their use as somatostatin receptor antagonists or agonists |
US6342459B1 (en) | 1998-06-19 | 2002-01-29 | Optische Werke G. Rodenstock | Photochromic naphthopyrans |
DE19827855A1 (de) | 1998-06-23 | 1999-12-30 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Kombinationen aus Herbiziden und Safenern |
DE19838011C2 (de) | 1998-08-21 | 2000-01-13 | Christoph Syldatk | Verfahren zur biotechnischen Herstellung von Fettsäuremethylestern ("Biodiesel") auf Molkebasis |
US6048873A (en) | 1998-10-01 | 2000-04-11 | Allergan Sales, Inc. | Tetrahdroquinolin-2-one 6 or 7-yl, tetrahdroquinilin-2-thione 6 or 7-yl pentadienoic acid and related derivatives having retinoid-like biological activity |
DE69937603T2 (de) | 1998-12-23 | 2008-10-23 | Aventis Pharma Ltd., West Malling | Dihydro-benzo(1,4)oxazine und tetrahydro-quinoxaline |
CA2341542A1 (en) | 1999-06-24 | 2000-12-28 | Toray Industries, Inc. | .alpha.1b-adrenergic receptor antagonists |
ES2174816T3 (es) | 1999-07-02 | 2002-11-16 | Rodenstock Optik G | Espirofluorenpiranos. |
AU7961200A (en) | 1999-10-29 | 2001-05-14 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Urea derivative, process for producing the same, and medicine containing the urea derivative |
US7101869B2 (en) | 1999-11-30 | 2006-09-05 | Pfizer Inc. | 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants |
TWI245761B (en) | 2001-03-01 | 2005-12-21 | Telik Inc | Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof |
US20030216398A1 (en) | 2001-04-05 | 2003-11-20 | Mitsuru Kakihana | Soluble beta amyloid precursor protein secretion promoters |
WO2002080895A2 (en) | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Schering Corporation | Treatment of malaria with farsenyl protein transferase inhibitors |
EP1382598A4 (en) | 2001-04-26 | 2005-03-23 | Takeda Pharmaceutical | NEW HETEROCYCLIC DERIVATIVES |
US6720420B2 (en) | 2001-12-21 | 2004-04-13 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Photochromic oxazine compounds and methods for their manufacture |
TW200301698A (en) | 2001-12-21 | 2003-07-16 | Bristol Myers Squibb Co | Acridone inhibitors of IMPDH enzyme |
WO2004014388A1 (en) | 2002-08-13 | 2004-02-19 | Warner-Lambert Company Llc | 6,6-fused heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
GB0224557D0 (en) | 2002-10-22 | 2002-11-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
AU2003303231A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-14 | Warner-Lambert Company Llc | Benzoxazines and derivatives thereof as inhibitors of pi3ks |
TWI322012B (en) * | 2002-12-20 | 2010-03-21 | Organon Nv | Tetrahydroquinoline derivatives |
WO2004072041A1 (en) | 2003-02-12 | 2004-08-26 | Care X S.A. | Tetrahydroquinolines as agonists of liver- x receptors |
CN1795177A (zh) | 2003-03-28 | 2006-06-28 | 辉瑞产品公司 | 作为治疗动脉粥样硬化和肥胖症的cetp抑制剂的 1 , 2 , 4 , -取代的1,2,3,4,-四氢-和1,2二氢-喹啉以及1, 2 , 3 , 4-四氢-喹喔啉衍生物 |
US20040204450A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-10-14 | Pfizer Inc | Quinoline and quinoxaline compounds |
CA2900181C (en) | 2003-08-06 | 2019-01-29 | Catherine Tachdjian | Novel flavors, flavor modifiers, tastants, taste enhancers, umami or sweet tastants, and/or enhancers and use thereof |
CA2535260A1 (en) | 2003-08-07 | 2005-02-17 | Allergan, Inc. | Method for treating cachexia with retinoid ligands |
EP1515192B1 (en) | 2003-09-11 | 2015-07-15 | Ricoh Company, Ltd. | Electrophotographic photoconductor, electrophotographic process, electrophotographic apparatus, and process cartridge |
DE10343098A1 (de) | 2003-09-18 | 2005-04-14 | Bayer Healthcare Ag | Tetrahydrochinoxaline und ihre Verwendung |
WO2005044192A2 (en) | 2003-10-28 | 2005-05-19 | Amgen Inc. | Triazole compounds and uses related thereto |
EP2033959B1 (de) | 2003-12-20 | 2011-04-27 | Merck Patent GmbH | Tetrahydropyranochinolinderivate |
MXPA06007654A (es) | 2003-12-31 | 2006-09-04 | Warner Lambert Co | Derivados de piperidina n-sustituidos. |
WO2005090282A1 (en) | 2004-03-12 | 2005-09-29 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Androgen receptor modulator compounds and methods |
WO2005099688A2 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cyclic compounds |
CA2565200C (en) | 2004-05-07 | 2013-12-24 | Exelixis, Inc. | Raf modulators and methods of use |
US7442693B2 (en) | 2004-05-28 | 2008-10-28 | Smithkline Beecham Corporation | Diazepine compounds as ligands of the melanocortin 1 and/or 4 receptors |
WO2006009819A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | Array Biopharma Inc. | Inhibitors of cholesteryl ester transfer protien |
EP1807080A1 (en) | 2004-10-29 | 2007-07-18 | AstraZeneca AB | Use of unsaturated quionoline or naphtalene derivatives as medicaments |
WO2006050236A2 (en) | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Nuada, Llc | Compounds and methods of use thereof |
US20090264384A1 (en) | 2004-11-01 | 2009-10-22 | Nuada, Inc. | Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof |
US20090005344A1 (en) | 2004-11-01 | 2009-01-01 | Nkuada, Llc | Compounds and Methods of Use Thereof |
WO2007134169A2 (en) | 2006-05-10 | 2007-11-22 | Nuada, Llc | Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof |
AR051780A1 (es) | 2004-11-29 | 2007-02-07 | Japan Tobacco Inc | Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos |
JP2008543726A (ja) | 2005-02-24 | 2008-12-04 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 炎症性疾患の処置のためのpgd2受容体アンタゴニスト |
EP1856079A4 (en) | 2005-02-25 | 2008-12-31 | Galileo Pharmaceuticals Inc | CHROMANS, THIOCHROMANS AND HETEROCYCLIC DIHYDROQUINOLINES |
WO2006094210A2 (en) | 2005-03-03 | 2006-09-08 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydroquinoxalinone sirtuin modulators |
CN101233132A (zh) | 2005-05-09 | 2008-07-30 | 海德拉生物科学公司 | 调节trpv3功能的化合物 |
CN101248052A (zh) | 2005-05-11 | 2008-08-20 | 艾博特公司 | 香草素受体亚型1(vr1)拮抗剂及其用途 |
KR101227928B1 (ko) | 2005-06-14 | 2013-01-30 | 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 | 색소증감 광전변환소자 |
MX2007015679A (es) | 2005-06-30 | 2008-02-21 | Amgen Inc | Inhibidores de quinasa bis-aril y su uso en el tratamiento de inflamacion, angiogenesis y cancer. |
EP1910333B1 (en) | 2005-07-26 | 2013-05-22 | Sanofi | Piperidinyl-substituted isoquinolone derivatives as rho-kinase inhibitors |
DK1937244T3 (en) | 2005-09-30 | 2018-10-29 | Io Therapeutics Llc | : CANCER TREATMENT WITH SPECIFIC RXR AGONISTS |
US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
JP2009517434A (ja) | 2005-11-30 | 2009-04-30 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 5−置換インドール−2−カルボキサミド誘導体 |
ATE500244T1 (de) | 2005-11-30 | 2011-03-15 | Hoffmann La Roche | 1,5-substituierte indol-2-yl amidderivative |
US7713987B2 (en) | 2005-12-06 | 2010-05-11 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-2,4-diamines and their uses |
WO2007073935A1 (en) | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Heterocyclic compounds |
TWI385161B (zh) | 2006-02-02 | 2013-02-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 含氮雜雙環化合物 |
US20070185055A1 (en) | 2006-02-06 | 2007-08-09 | Guang Liang Jiang | Method for treating cachexia with retinoid ligands |
AU2007214594B2 (en) | 2006-02-13 | 2010-11-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterobicyclic sulfonamide derivatives for the treatment of diabetes |
EP1984331B1 (en) | 2006-02-16 | 2010-10-20 | Schering Corporation | Pyrrolidine derivatives as erk inhibitors |
US20090324581A1 (en) | 2006-05-09 | 2009-12-31 | Daiichi Sankyo Company Limited | Heteroarylamide lower carboxylic acid derivative |
JP2009536953A (ja) | 2006-05-11 | 2009-10-22 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Cetp阻害剤としての1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン誘導体 |
KR20090015098A (ko) | 2006-05-30 | 2009-02-11 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 피페리디닐 피리미딘 유도체 |
FR2901794A1 (fr) | 2006-06-01 | 2007-12-07 | Oreal | Composition pour la coloration des fibres keratiniques comprenant un colorant direct diazoique a motif 2-imidazolium |
WO2007146230A2 (en) | 2006-06-14 | 2007-12-21 | Merck & Co., Inc. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
PE20080212A1 (es) | 2006-06-27 | 2008-04-25 | Sanofi Aventis | Derivados de ureas de piperidina o pirrolidina como moduladores de la 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11bhsd1) |
PE20080344A1 (es) | 2006-06-27 | 2008-06-09 | Sanofi Aventis | Compuestos 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-1,2,3,4-tetrahidroquinolina sustituidos como inhibidores 11b-hsd1 |
EP2374812B1 (en) | 2006-07-13 | 2015-04-15 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | 4-amino-4-oxobutanoyl Peptides as Inhibitors of Viral Replication |
GB0618168D0 (en) | 2006-09-15 | 2006-10-25 | Babraham Inst | Compounds |
US20080186971A1 (en) | 2007-02-02 | 2008-08-07 | Tarari, Inc. | Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic |
KR100999592B1 (ko) | 2007-02-15 | 2010-12-08 | 주식회사 엘지화학 | 새로운 시클로펜타디에닐 리간드를 갖는 4족 전이금속화합물, 이의 제조방법 및 이를 이용한 올레핀계 중합체의제조방법 |
TW200848021A (en) | 2007-03-06 | 2008-12-16 | Wyeth Corp | Sulfonylated heterocycles useful for modulation of the progesterone receptor |
GB0706072D0 (en) | 2007-03-28 | 2007-05-09 | Sterix Ltd | Compound |
US20090012045A1 (en) | 2007-06-26 | 2009-01-08 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Treating Cell Proliferative Disorders |
EP2172453A4 (en) | 2007-06-27 | 2010-12-22 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | COMPOUND HAVING 11 ß-HSD1 INHIBITION ACTIVITY |
WO2009020140A1 (ja) | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | アダマンチルウレア誘導体 |
CN101778833A (zh) | 2007-08-10 | 2010-07-14 | 日本曹达株式会社 | 含氮杂环化合物和有害生物防除剂 |
US20090088371A1 (en) | 2007-08-28 | 2009-04-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy with syk kinase inhibitor |
ATE547415T1 (de) | 2007-09-21 | 2012-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitoren der wechselwirkung zwischen mdm2 und p53 |
JP2011500664A (ja) | 2007-10-15 | 2011-01-06 | カディラ ヘルスケア リミティド | レニン阻害剤 |
JP2009114107A (ja) | 2007-11-06 | 2009-05-28 | Daiichi Sankyo Co Ltd | ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体を含有する医薬組成物 |
US8119656B2 (en) | 2007-12-07 | 2012-02-21 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Inhibitors of the influenza virus non-structural 1 protein |
EP2250162B1 (en) | 2008-02-07 | 2014-03-19 | AbbVie Inc. | Amide derivatives as positive allosteric modulators and methods of use thereof |
US8815876B2 (en) | 2008-07-16 | 2014-08-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof |
WO2010049302A1 (en) | 2008-10-29 | 2010-05-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel phenyl amide or pyridil amide derivatives and their use as gpbar1 agonists |
TW201030007A (en) | 2009-02-06 | 2010-08-16 | Gruenenthal Gmbh | Substituted spiro-amides as b1r modulators |
AR076126A1 (es) | 2009-03-18 | 2011-05-18 | Schering Corp | Compuestos biciclicos como inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa |
WO2010113498A1 (ja) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | 興和株式会社 | テトラヒドロキノリン化合物を有効成分とする貧血の予防及び/又は治療剤 |
US20100267672A1 (en) | 2009-04-15 | 2010-10-21 | Choongwae Pharma Corporation | Novel compounds of reverse-turn mimetics, method for manufacturing the same and use thereof |
GB0909672D0 (en) | 2009-06-04 | 2009-07-22 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
ES2539964T3 (es) * | 2009-11-05 | 2015-07-07 | Glaxosmithkline Llc | Procedimiento novedoso |
GB0919432D0 (en) * | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Use |
GB0919434D0 (en) * | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
US8420647B2 (en) | 2010-01-21 | 2013-04-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-phenoxy-nicotinamide or 4-phenoxy-pyrimidine-5-carboxamide compounds |
EP2534152B1 (en) | 2010-02-11 | 2018-05-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocycles as factor xia inhibitors |
US8299117B2 (en) | 2010-06-16 | 2012-10-30 | Metabolex Inc. | GPR120 receptor agonists and uses thereof |
EP2638014B1 (en) | 2010-11-08 | 2017-01-04 | Lycera Corporation | N-sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds for inhibition of ror-gamma activity and the treatment of diseases |
CN102603628B (zh) | 2010-12-22 | 2016-08-17 | 香港理工大学 | 作为抗癌试剂的喹啉衍生物 |
WO2012137224A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-11 | University Of Delhi | Coumarin compounds for the treatment of mycobacterial infections |
BR112013026361A2 (pt) | 2011-04-14 | 2016-12-27 | Novartis Ag | derivados de glicosídeo e usos dos mesmos |
GB201106750D0 (en) * | 2011-04-21 | 2011-06-01 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
EP2702042A1 (en) | 2011-04-28 | 2014-03-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel bicyclic nitrogen containing heteroaryl tgr5 receptor modulators |
GB201107325D0 (en) * | 2011-05-04 | 2011-06-15 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
CN102816175B (zh) | 2011-06-09 | 2015-12-16 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 一种杂环并吡啶酮类化合物,其中间体、制备方法和用途 |
CA2857705A1 (en) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | AB Pharma Ltd. | Macrocyclic heterocyclic compounds for inhibiting hepatitis c virus and preparation and use thereof |
CN102827170A (zh) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
US9181266B2 (en) | 2011-07-13 | 2015-11-10 | Novartis Ag | 2-piperidin-1-yl-acetamide compounds for use as tankyrase inhibitors |
CA2845933C (en) | 2011-09-06 | 2020-06-09 | New York Blood Center, Inc. | Hiv inhibitors |
US9403800B2 (en) | 2012-01-24 | 2016-08-02 | Chemregen, Inc. | Compounds for inhibition of cancer cell proliferation |
WO2013152687A1 (zh) | 2012-04-11 | 2013-10-17 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种近红外荧光染料的制备及应用 |
EP2846804B1 (en) | 2012-05-08 | 2017-11-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE AND RELATED BICYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE |
US9957247B2 (en) | 2012-06-07 | 2018-05-01 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | SecA inhibitors and methods of making and using thereof |
CN108440571B (zh) | 2012-10-22 | 2022-11-04 | 希望之城 | Etp衍生物 |
WO2014080290A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
US20160256448A1 (en) | 2013-11-18 | 2016-09-08 | Forma Therapeutics, Inc. | Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors |
US20160256458A1 (en) | 2013-11-18 | 2016-09-08 | Forma Therapeutics, Inc. | Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors |
RU2720237C2 (ru) | 2013-11-18 | 2020-04-28 | Форма Терапеутикс, Инк. | Композиции, содержащие бензопиперазин, в качестве ингибиторов бромодоменов вет |
ES2860695T3 (es) * | 2013-11-18 | 2021-10-05 | Forma Therapeutics Inc | Composiciones de tetrahidroquinolina como inhibidores de bromodominio BET |
-
2014
- 2014-11-18 ES ES14862604T patent/ES2860695T3/es active Active
- 2014-11-18 EP EP20203216.5A patent/EP3799872A1/en not_active Withdrawn
- 2014-11-18 LT LTEP14862604.7T patent/LT3071203T/lt unknown
- 2014-11-18 RU RU2016124176A patent/RU2727169C2/ru active
- 2014-11-18 SI SI201431797T patent/SI3071203T1/sl unknown
- 2014-11-18 PT PT148626047T patent/PT3071203T/pt unknown
- 2014-11-18 TW TW103139976A patent/TWI684588B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-11-18 BR BR112016011024-2A patent/BR112016011024B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-11-18 JP JP2016554547A patent/JP6553632B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-11-18 US US14/546,775 patent/US9388161B2/en active Active
- 2014-11-18 TW TW109101151A patent/TWI742513B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-11-18 BR BR122020006707-1A patent/BR122020006707B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-11-18 KR KR1020167016331A patent/KR102007796B1/ko active IP Right Grant
- 2014-11-18 AU AU2014348191A patent/AU2014348191B2/en not_active Ceased
- 2014-11-18 CN CN201480073069.5A patent/CN105934246B/zh active Active
- 2014-11-18 RS RS20210279A patent/RS61519B1/sr unknown
- 2014-11-18 WO PCT/US2014/066198 patent/WO2015074064A2/en active Application Filing
- 2014-11-18 MX MX2016006438A patent/MX370535B/es active IP Right Grant
- 2014-11-18 PL PL14862604T patent/PL3071203T3/pl unknown
- 2014-11-18 CA CA2930414A patent/CA2930414C/en active Active
- 2014-11-18 BR BR122019007990-0A patent/BR122019007990B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-11-18 DK DK14862604.7T patent/DK3071203T3/da active
- 2014-11-18 HU HUE14862604A patent/HUE053645T2/hu unknown
- 2014-11-18 CN CN201910939773.9A patent/CN110627770A/zh active Pending
- 2014-11-18 EP EP14862604.7A patent/EP3071203B1/en active Active
- 2014-11-18 NZ NZ720004A patent/NZ720004A/en not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-05-10 IL IL245582A patent/IL245582B/en active IP Right Grant
- 2016-05-12 US US15/153,692 patent/US20160257692A1/en not_active Abandoned
- 2016-05-13 ZA ZA2016/03278A patent/ZA201603278B/en unknown
- 2016-05-17 MX MX2019015068A patent/MX2019015068A/es unknown
-
2018
- 2018-03-27 US US15/937,271 patent/US10336722B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2018-12-19 US US16/225,484 patent/US10611750B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2019
- 2019-07-04 JP JP2019125297A patent/JP6845897B2/ja active Active
-
2020
- 2020-01-28 US US16/774,515 patent/US11111229B2/en active Active
- 2020-08-03 IL IL276456A patent/IL276456B/en active IP Right Grant
-
2021
- 2021-03-09 CY CY20211100203T patent/CY1124394T1/el unknown
- 2021-03-16 HR HRP20210431TT patent/HRP20210431T1/hr unknown
- 2021-07-23 US US17/383,610 patent/US20230061891A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0555183A1 (de) * | 1992-02-07 | 1993-08-11 | Ciba-Geigy Ag | Schädlingsbekämpfungsmittel |
EA004436B1 (ru) * | 1998-09-29 | 2004-04-29 | Уайт Холдингз Корпорейшн | Замещенные 3-цианохинолины в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназ |
Non-Patent Citations (7)
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6845897B2 (ja) | Betブロモドメイン阻害剤としてのテトラヒドロキノリン組成物 | |
US11084831B1 (en) | Benzopiperazine compositions as BET bromodomain inhibitors | |
JP2016216495A (ja) | Atrキナーゼの阻害剤として有用な化合物 | |
US20160256448A1 (en) | Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors | |
US20160256458A1 (en) | Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors | |
EP4267574A1 (en) | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors | |
TW202304917A (zh) | Tead抑制劑及其用途 | |
WO2024054956A1 (en) | Heterobifunctional compounds and methods of treating disease | |
WO2024044730A1 (en) | Pyrazolylsulfonamide compounds and their use in therapy | |
WO2024006781A1 (en) | Estrogen receptor alpha degraders and use thereof |