BR122020006707B1 - composto, composição farmacêutica, e, usos dos mesmos - Google Patents

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tetrahydroquinoline
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Kenneth W. Bair
Torsten Herbertz
Goss Stryker Kauffman
Katherine J. Kayser- Bricker
George P. Luke
Matthew W. Martin
David S. Millan
Shawn E. R. Schiller
Adam C. Talbot
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Abstract

A presente invenção se refere a inibidores de bromo e bromodomínios com terminal extra (BET) que são úteis para o tratamento de câncer, doenças inflamatórias, diabetes e obesidade, que têm a Fórmula (I): em que W, X, Y, Z, R1, R2, R5 e R8 são conforme descrito no presente documento.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica a prioridade e o benefício do pedido de patente provisório no U.S. 61/905.639 depositado em 18 de novembro de 2013 e do pedido de patente provisório U.S. no 62/054.811 depositado em 24 de setembro de 2014. Os conteúdos integrais dos quais estão incorporados ao presente documento a título de referência, em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO:
[002] A presente invenção é direcionada a inibidores da família bromo e terminal extra (BET) de bromodomínios úteis no tratamento de doença ou distúrbios associados à modulação da família bromo e terminal extra (BET) de bromodomínios. Especificamente, a invenção está relacionada a compostos e composições para a inibição da família bromo e terminal extra (BET) de bromodomínios, métodos de tratamento, prevenção ou melhora de doenças ou distúrbios associados à inibição da família bromo e terminal extra (BET) de bromodomínios, e métodos de síntese desses compostos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO:
[003] As proteínas da família bromo e terminal extra (BET) contêm quatro membros em mamíferos, BRD2, BRD3, BRD4 e BRDT, com cada um desses contendo dois bromodomínios (BRD): um bromodomínio N-terminal conservado (bromodomínio 1 [BD1]) e um bromodomínio C-terminal (bromodomínio 2 [BD2]). As proteínas da família BET têm sido mostradas terem um papel de importância crítica na proliferação celular e progressão de ciclo celular.
[004] As proteínas contendo bromodomínio são conhecidas como envolvidas na regulação transcricional. Em geral, os bromodomínios são encontrados em proteínas que regulam a estrutura de cromatina e expressão de genes. A presença dessas proteínas é exigida para a expressão sistemática de diversos genes de crescimento e antiapoptóticos. Adicionalmente, essas proteínas desempenham uma função na progressão de ciclo celular onipresente, à medida que muitas proteínas nucleares têm bromodomínios que interagem com cromatina, como histona acetiltransferases. A disfunção de proteínas contendo bromodomínio tem sido ligada ao desenvolvimento de uma série de doenças, particularmente ao desenvolvimento de câncer. (Muller, S. Filippakopoulos, P. Knapp, S. (2011), bromodomínios como alvos terapêuticos. Expert Rev. Mol. Med. 13: e29). Os bromodomínios têm sido também implicados em processos inflamatórios (Nicodeme et al, Nature, 2010, Vol. 468, página 1.119).
[005] A proteína BRD4, como um produto de gene, contém 1.362 aminoácidos. BRD4 BD1 tem ~75 a 147; BRD4 BD2 tem ~368 a 440; dessa forma, cada uma tem 73 resíduos de comprimento. Com o propósito de triagem bioquímica, biofísica ou cristalografia de raios X, diversos construtos de proteína com resíduos N e C-terminal adicionais adicionados para ambos os bromodomínios são expressados e usados. Além disso, os construtos de proteína com ambos os bromodomínios expressados dentro da mesma proteína têm também sido usados (-400 aa resíduos totais).
[006] A proteína é compreendida de quatro hélices alfa, todas orientadas para esquerda, que é em forte contraste com a natureza sequencial altamente diversa das proteínas. As hélices (αZ, αC e αB) são dispostas de tal forma que as hélices Z e A interajam formando o “laço ZA” longo e as hélices C e B interajam formando o “laço BC” curto. (Dhalluin C, Carlson J.E., Zeng L., He C, Aggarwal A.K., Zhou M.M. (1999), Structure and ligand of a histone acetyltransferase bromodomain. Nature. 399, 491 a 496.). Esses laços formam bolsos hidrofóbicos na proteína aonde a proteína interage com resíduo de lisina acetilada. Os estudos de mutagênese sugerem que os contatos terciários entre os resíduos hidrofóbicos e aromáticos entre os dois laços inter-helicoidais contribuem diretamente para a estabilidade estrutural da proteína. ((Dhalluin C, Carlson J.E., Zeng L., He C, Aggarwal A.K., Zhou M.M. (1999), Structure and ligand of a histone acetyltransferase bromodomain. Nature. 399, 491 a 496.).
[007] Tem sido sugerido por longo tempo que os bromodomínios desempenham uma função importante na remodelagem de cromatina. Nos últimos anos, determinadas proteínas da família de bromodomínio duplo, incluindo BRD2, BRD3, BRD4 e BRDT têm sido identificadas como reguladores epigenéticos principais em câncer humano. Como tal, esses bromodomínios duplos parecem desempenhar uma função particularmente vital na diferenciação e proliferação de câncer humano. Por exemplo, BRD4 afeta o microambiente do câncer de mama e taxas de sobrevivência. (Crawford, N.P, Alsarraj, J., Lukes, L., Walker, R.C., Officewala, J.S., Yang, H.H., Lee, M.P., Ozato, K., Hunter, K.W. (2008), Bromodomain 4 Activation Predicts Breast Cancer Survival. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA. 105(17): 6.380 a 6.385). BRD4 desempenha também uma função em sarcoma de Kaposi e fatores de BRD2 em algumas leucemias de linhagem mista. (Guo, N., Faller, D.V., Denis, G.V., Activation-Induced Nuclear Translocation of RING3 (2001), J. Cell Sci. 113(17): 3.085 a 3.091). Além disso, a redução da expressão genética por RNAi ou exposição de células a inibidores de BET tem resultado em regulação descendente transcricional significativa de MYC, do qual uma versão mutante é encontrada em muitos cânceres. (Delmore J.E., Issa G.C., Lemieux M.E., Rahl, P.B., Shi J., Jacobs H.M. (2011), BET Bromodomain Inhibition as a Therapeutic Strategy to Target c-Myc. Ce//.146: 904 a 917.). Dessa forma, a inibição dessas interações e exposição de células a inibidores de BET resulta em uma regulação descendente transcricional significativa. Isso, por sua vez, fornece para a comunidade médica uma estratégia farmacológica inovadora para o tratamento de câncer.
[008] A natureza sequencial altamente diferenciada de bromodomínios tem permanecido um obstáculo severo na descoberta de inibidores de bromodomínio potentes e eficazes. (Dawson, M. A, Prinjha, R.K., Dittman, A. Giotopoulos, G. Bantcheff, M., Chan, W-L, Robson, S.C., Chung, C, Hopf, C, Savitski, M.M., Hutmacher, C, Gudgin, E., Lugo, D., Beinke, S., Chapman. T.D., Roberts, E.J., Soden. P.E., Auger, K.R., Mirguet, O., Doehner, K., Delwel, R., Burnett, A.K., Jeffrey, P., Drewes, G., Lee, K., Huntly, B.J.P. e Kouzarides, T. (2011), Inhibition of BET recruitment of chromatin as an effective treatment of ML1- fusion leukemia. Nature. 0: 1-5; Picaud, S., Da Costa, D. Thanasopoulou, A., Filippakopoulos, P., Fish, P., Philpott, M., Federov, O. Brennan, P., Bunnage, M. E., Owen, D. R., Bradner, J. E., Taniere, P., O’Sullivan, B., Muller, S, Schwaller, J., Stankovic, T., Knapp, S., PFI- 1- A highly Selective Protein Interaction Inhibitor Targeting BET Bromodomains, Cancer Res., 73(11), 2013, 3.336 a 3.346). Como resultado, não existem atualmente inibidores de bromodomínio aprovados disponíveis no mercado apesar de seu potencial bem reconhecido como agentes terapêuticos anticâncer. Por essas razões, permanece uma necessidade considerável por moduladores de molécula pequena inovadores e potentes de bromodomínios BET.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[009] Um aspecto da presente invenção se refere a compostos da Fórmula I:
Figure img0001
e enantiômeros, hidratos, solvatos, pró-fármacos, isômeros, tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: W é O, S, C(O) ou CHR3; X é N ou CR4; Y é N ou CR6, Z é N ou CR7, R1 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; R2 é hidrogênio ou NRaRb; R3 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; R4 é hidrogênio,-(CH2)nRd,-O(CH2)nRd,-N(CH2)nRd,- O(CH2)nC(O)Rd ou-O(CH2)nS(O)2Rd; R5 e R6 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, arila, heteroarila,-(C1-C6)-alquileno-arila,-(C1-C6)- alquileno-heteroarila,-(C1-C6)-alquileno-heterocicloalquila,-(CRaRb)nORc,- ab c ab ab ab a b a b c (CR R )nR ,-O(CR R )nNR R ,-NR R ,-NR C(O)R ,-NR S(O)2R ou R , em que a dita alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre Ra, Rb e Rc; R7 é hidrogênio ou halogênio; R8 é Ra,-ORa,-NRa ou heterocicloalquila; Ra e Rb são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6, cicloalquila ou heterocicloalquila, em que alquila C1-C6, cicloalquila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais Rc; Rc é -NH2, OH,-NH(alquila C1-C6),-O(CH2)nNRaRb,- a a a a ab NH(alcóxi C1-C6),-(CH2)nR ,-(CH2)nOR ,-C(O)R ,-C(O)OR ,-C(O)nR R ,- (CH2)nS(O)2CH3,-S(O)2Ra,-S(O)2NRaRb,-NRa-S(O)2Rb,-NHC(O)Ra, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, halo, ciano ou oxo, em que alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais Rc; ou dois Rc adjacentes podem combinar com os carbonos aos quais os mesmos estão fixados para formar um carbociclo ou heterociclo; Rd é hidrogênio, NH(alquila C1-C6), N(alquila C1-C6)2, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alquila C1-C6, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que a dita alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre Ra, Rb e Rc; Re é hidrogênio, halogênio, OH, alquila C1-C6, cicloalquila, heterocicloalquila, oxo, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6 ou S(O)2(alquila C1-C6); e n é 0, 1 ou 2.
[0010] Um outro aspecto da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I, ou um enantiômero, hidrato, solvato, pró-fármaco, isômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0011] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método de modulação de um ou mais bromodomínios da família BET. O método compreende administrar, a um paciente que necessite desse tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I, ou um enantiômero, hidrato, solvato, pró-fármaco, isômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0012] Um outro aspecto da presente invenção se refere a um método de inibição de um ou mais bromodomínios da família BET. O método compreende administrar, a um paciente que necessite desse tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I, ou um enantiômero, hidrato, solvato, pró-fármaco, isômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0013] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método de inibição de um ou mais bromodomínios da família BET. O método compreende administrar, a um paciente que necessite desse tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da Fórmula I.
[0014] Um outro aspecto da presente invenção se refere a um método de tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio em um paciente associado à inibição de um ou mais bromodomínios da família BET. O método compreende administrar, a um paciente que necessite desse tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I descrito no presente documento, em que a doença ou distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer, distúrbios inflamatórios, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal, artrite reumatoide, obesidade e diabetes.
[0015] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um contraceptivo masculino que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I descrito no presente documento.
[0016] A presente invenção fornece inibidores de domínios BET que são agentes terapêuticos no tratamento de doenças, como câncer, inflamação, distúrbios neurológicos e metabólicos, e doenças infecciosas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO:
[0017] A presente invenção se refere a compostos e composições que têm capacidade para modular a atividade dos bromodomínios da família BET, por exemplo, bromodomínios BRD2, BRD3, BRD4 e BRDT. A invenção retrata métodos de tratamento, prevenção ou melhora de uma doença ou distúrbio associado a bromodomínios BET mediante a administração, a um paciente que necessite desse tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (II), (III) ou (IV), ou um enantiômero, hidrato, solvato, pró-fármaco, isômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os métodos da presente invenção podem ser usados no tratamento de uma variedade de distúrbios e doenças dependentes de bromodomínio BET mediante a inibição da atividade de bromodomínios BET. A inibição de bromodomínios BET fornece uma abordagem inovadora para o tratamento, prevenção ou melhora de doenças que incluem, porém sem limitação, câncer, doenças inflamatórias, diabetes e obesidade, e desenvolvimento de contraceptivos masculinos.
[0018] Um aspecto da presente invenção se refere a compostos da Fórmula I
Figure img0002
R1 N Z R-^O (]) e enantiômeros, hidratos, solvatos, pró-fármacos, isômeros, tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que W, X, Y, Z1 2 3 4 5 6 7 8 a b c, d e , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R R , R e n são conforme descrito acima.
[0019] Os detalhes da invenção são apresentados na descrição anexa abaixo. Embora os métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos no presente documento possam ser usados na prática ou no teste da presente invenção, os métodos e materiais ilustrativos são agora descritos. Outros recursos, objetivos e vantagens da invenção ficarão evidentes a partir da descrição e a partir das reivindicações. No relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas singulares incluem também o plural, exceto onde o contexto indica claramente o contrário. A menos que seja definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado como comumente entendido por um indivíduo de habilidade comum na técnica a que esta invenção pertence. Todas as patentes e publicações citadas neste relatório descritivo estão aqui incorporadas a título de referência, em suas totalidades. DEFINIÇÕES
[0020] Conforme usado acima e por toda essa revelação, os seguintes termos, exceto onde indicado em contrário, devem ser entendidos como tendo os seguintes significados. Se uma definição for perdida, a definição convencional conforme conhecido pelo versado na técnica controla.
[0021] Para uso na presente invenção, os termos "incluindo", "contendo" e “compreendendo” são usados em seu sentido aberto e não limitador.
[0022] Os artigos "uma" e "um" são usados nessa revelação para se referir a um ou mais de um (isto é, a pelo menos um) dos objetos gramaticais do artigo. A título de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais do que um elemento.
[0023] O termo “e/ou” é usado nessa revelação para se referir a “e” ou “ou”, exceto onde indicado em contrário.
[0024] Para proporcionar uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui apresentadas não estão qualificadas com o termo “cerca de”. Deve-se compreender que, se o termo “cerca de” for usado explicitamente ou não, toda e qualquer quantidade aqui apresentada destina-se a referir-se ao valor real fornecido, destinando-se também a se referir à aproximação a esse valor fornecido que seria razoavelmente inferida com base na técnica, incluindo equivalentes e aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para esse valor fornecido. Sempre que um rendimento for apresentado como porcentagem, esse rendimento refere-se a uma massa da entidade para a qual o rendimento é dado, com respeito à quantidade máxima da mesma entidade que poderia ser obtida sob condições estequiométricas específicas. As concentrações que são fornecidas como porcentagens se referem a razões entre massas, exceto onde indicado de maneira diferente.
[0025] Um “paciente” é um mamífero, por exemplo, um ser humano, camundongo, rato, porquinho da Índia, cachorro, gato, cavalo, vaca, porco ou primata não humano, como macaco, chimpanzé ou babuíno ou rhesus. “Paciente” inclui tanto ser humano como animais.
[0026] O termo “inibidor” se refere a uma molécula, como um composto, um fármaco, enzima ou hormônio que bloqueia ou de outro modo interfere com uma atividade biológica particular.
[0027] O termo “inibidor de bromodomínio” denota um composto que inibe a ligação de um bromodomínio com suas proteínas acetiladas cognatas. Em uma modalidade do inibidor de bromodomínio é um composto que inibe a ligação de qualquer um ou uma combinação de bromodomínios a resíduos de lisina acetilada. Em uma modalidade adicional, o inibidor de bromodomínio é um composto que inibe a ligação de um bromodomínio a resíduos de lisina acetilada em histonas, particularmente histonas H3 e H4.
[0028] O termo “inibidor de bromodomínio da família BET” ou “inibidor de bromodomínio das proteínas da família BET” se refere a um composto que inibe a ligação de bromodomínios BET (bromo e terminal extra) BRD2 BD1, BRD2 BD2, BRD3 BD1, BRD3 BD2, BRD4 BD1, BRD4 BD2, BRDT BD1 ou BRDT BD2. Em uma modalidade, os inibidores de bromodomínio da família BET são compostos de acordo com as Fórmulas I a IV. De acordo com outra modalidade, os inibidores de bromodomínio da família BET são compostos selecionados a partir da Tabela 1.
[0029] Os termos “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz”, quando usados em conexão com um composto, se referem a uma quantidade suficiente do composto para fornecer o resultado biológico desejado. Esse resultado pode ser a redução e/ou o alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma "quantidade eficaz" para uso terapêutico é a quantidade da composição que compreende um composto, conforme revelado no presente documento, exigido para fornecer uma diminuição clinicamente significativa em uma doença. Uma “quantidade eficaz” adequada em qualquer caso individual pode ser determinada por um elemento versado na técnica com o uso de experimentação de rotina. Dessa forma, a expressão “quantidade eficaz” se refere, em geral, à quantidade para qual a substância ativa tem efeitos terapêuticos. No presente caso, a substância ativa é o inibidor dos bromodomínios das proteínas BET.
[0030] Para uso na presente invenção, os termos “tratar” ou “tratamento” são sinônimos com o termo “prevenir” e são destinados a indicar um adiamento do desenvolvimento de doenças, prevenção do desenvolvimento de doenças e/ou redução da severidade de tais sintomas que serão ou são esperados a se desenvolver. Dessa forma, esses termos incluem a melhora de sintomas de doença existentes, prevenção de sintomas adicionais, melhora ou prevenção das causas subjacentes de sintomas, inibição do distúrbio ou doença, por exemplo, interrupção do desenvolvimento do distúrbio ou doença, alívio do distúrbio ou doença, causa da regressão do distúrbio ou doença, alívio de uma afecção causada pela doença ou distúrbio ou parada ou atenuação dos sintomas da doença ou distúrbio.
[0031] O termo “distúrbio” é usado nessa revelação para se referir, e é usado de forma intercambiável com, aos termos doença, afecção ou enfermidade, exceto onde indicado em contrário.
[0032] O uso dos termos “farmaceuticamente aceitável” ou “farmacologicamente aceitável” se destina a significar um material que não é biologicamente, ou de outro modo, indesejável -- o material pode ser administrado a um indivíduo sem causar qualquer efeito biológico substancialmente indesejável ou interagir de uma maneira prejudicial com qualquer um dentre os componentes da composição em que a mesma está contida.
[0033] O termo “carreador”, para uso nessa revelação, abrange carreadores, excipientes e diluentes e significa um material, composição ou veículo, como uma carga sólida ou líquida, diluente, excipiente, solvente ou material encapsulado, envolvido no carregamento ou transporte de um agente farmacêutico a partir de um órgão ou porção do corpo, para outro órgão ou porção do corpo de um indivíduo. Os excipientes deveriam ser selecionados com base na compatibilidade e nas propriedades de perfis de liberação da forma de dosagem desejada. Os materiais carreadores incluem, por exemplo, aglutinantes, agentes de suspensão, agentes de desintegração, agentes de preenchimento, tensoativos, solubilizantes, estabilizantes, lubrificantes, agentes umectantes, diluentes e similares.
[0034] Os “materiais carreadores farmaceuticamente compatíveis” podem compreender, por exemplo, acácia, gelatina, dióxido de silício coloidal, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnésio, caseinato de sódio, lecitina de soja, cloreto de sódio, fosfato de tricálcio, fosfato de dipotássio, estearoil lactilato de sódio, carragena, monoglicerídeo, diglicerídeo, amido pré-gelatinizado e similares. Consulte, por exemplo, Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975.
[0035] Para uso na presente invenção, o termo "indivíduo" abrange mamíferos e não mamíferos. Os exemplos de mamíferos incluem, porém sem limitação, qualquer membro da classe Mammalia: seres humanos, primatas não humanos, como chimpanzés e outras espécies de símios e macacos; animais de fazenda, como gado, cavalos, ovelhas, cabras, suínos; animais domésticos, como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, como ratos, camundongos e porquinhos-da-índia e similares. Os exemplos de não mamíferos incluem, porém sem limitação, pássaros, peixes e similares. Em uma modalidade da presente invenção, o mamífero é um ser humano.
[0036] A presente invenção inclui, também, “pró-fármacos” de compostos da invenção. O termo “pró-fármaco” se refere a um composto que é conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise) em um composto ou ingrediente ativo revelado. Os pró-fármacos podem ser preparados por técnicas conhecidas àqueles versados na técnica. Essas técnicas em geral modificam grupos funcionais adequados, por exemplo, um grupo hidróxi, amino, carboxílico, etc., em um determinado composto. Esses grupos funcionais modificados, entretanto, regeneram grupos funcionais originais por meio de manipulação de rotina ou in vivo. Os exemplos de pró- fármacos incluem, porém sem limitação, ésteres (por exemplo, derivados de acetato, formato e benzoato), carbamatos (por exemplo, N,N- dimetilaminocarbonila) de grupos funcionais amino ou hidróxi em compostos da invenção, amidas (por exemplo, trifluoroacetilamino, acetilamino e similares), e similares. Uma vez que os pró-fármacos são conhecidos por acentuarem inúmeras qualidades desejáveis de produtos farmacêuticos (por exemplo, solubilidade, biodisponibilidade, fabricação, transporte, farmacodinâmica, etc.), os compostos da presente invenção podem ser entregues na forma de pró-fármaco. Os pró-fármacos, por exemplo, podem ser biodisponíveis por meio de administração oral mesmo quando o fármaco parental não é. Dessa forma, a presente invenção é destinada a abranger pró- fármacos dos compostos presentemente reivindicados, métodos de entrega dos mesmos e composições contendo os mesmos. De modo geral, os pró- fármacos são derivados de fármacos individuais que, após a administração, se submetem à conversão ou metabolismo nas espécies fisiologicamente ativas. A conversão pode ser espontânea, como hidrólise no ambiente fisiológico ou pode ser catalisada por enzima. Os pró-fármacos incluem compostos que podem ser oxidados, reduzidos, aminados, desaminados, hidroxilados, desidroxilados, hidrolisados, esterificados, alquilados, desalquilados, acilados, desacilados, fosforilados e/ou desfosforiladas para produzir o composto ativo.
[0037] O termo “IC50”, para uso na presente invenção, se refere a concentrações em que uma resposta, fenótipo ou atividade mensurável, por exemplo, crescimento ou proliferação de células, como células de tumor, é inibida em 50%. Os valores IC50 podem ser estimados a partir de uma curva de resposta à dose adequada, por exemplo, visualmente ou com o uso de software estatístico ou ajuste de curva adequado. Com maior precisão, os valores IC50 podem ser determinados com o uso de uma análise de regressão não linear.
[0038] Os termos “administrado”, “administração” ou “administrar”, para uso nessa revelação, se referem à administração de maneira direta de um composto revelado ou sal farmaceuticamente aceitável do composto revelado ou uma composição a um indivíduo, ou administração de um derivado de pró- fármaco ou análogo do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto ou composição ao indivíduo, que pode formar uma quantidade equivalente de composto ativo dentro do corpo do indivíduo, incluindo um animal, que necessite de tratamento, colocando-se tal indivíduo em contato com ou de outro modo expondo tal indivíduo a tal composto.
[0039] Para uso na presente invenção, “alquila” se refere a uma cadeia linear ou cadeia saturada ramificada que tem a partir de 1 a 10 átomos de carbono. Os grupos alquila saturados representativos incluem, porém sem limitação, metila, etila, n-propila, isopropila, 2-metil-1-propila, 2-metil-2- propila, 2-metil- 1-butila, 3-metil-1-butila, 2-metil-3-butila, 2,2-dimetil-1- propila, 2-metil- 1-pentila, 3-metil-1-pentila, 4-metil-1-pentila, 2-metil-2- pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 2,2-dimetil-1-butila, 3,3-dimetil- 1-butila, 2-etil-1-butila, butila, isobutila, t-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila e similares, e grupos alquila mais longos, como heptila, e octila e similares. Um grupo alquila pode ser não substituído ou substituído. Os grupos alquila que contêm três ou mais átomos de carbono podem ser lineares ou ramificados. Para uso na presente invenção, “alquila inferior” se refere a uma alquila que tem a partir de 1 a 6 átomos de carbono.
[0040] Para uso na presente invenção, uma “alquenila” inclui uma cadeia de hidrocarboneto não ramificada ou ramificada que contém 2 a 12 átomos de carbono. O grupo “alquenila” contém pelo menos uma ligação dupla. A ligação dupla de um grupo alquenila pode ser não conjugada ou conjugada a outro grupo insaturado. Os exemplos de grupos alquenila incluem, porém sem limitação, etilenila, vinila, alila, butenila, pentenila, hexenila, butadienila, pentadienila, hexadienila, 2-etil-hexenila, 2-propil-2- butenila, 4-(2-metil-3-buteno)-pentenila e similares. Um grupo alquenila pode ser não substituído ou substituído. Alquenila, como definido no presente documento, pode também ser ramificada ou linear.
[0041] Para uso na presente invenção, uma “alquinila” inclui uma cadeia de hidrocarboneto insaturada não ramificada ou ramificada que contém 2 a 12 átomos de carbono. O grupo “alquinila” contém pelo menos uma ligação tripla. A ligação tripla de um grupo alquinila pode ser não conjugada ou conjugada a outro grupo insaturado. Os exemplos de grupos alquinila incluem, porém sem limitação, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, metilpropinila, 4-metil-1-butinila, 4-propil-2-pentinila, 4-butil-2-hexinila e similares. Um grupo alquinila pode ser não substituído ou substituído.
[0042] O termo “alquileno” ou “alquilenila” se refere a um radical alquila divalente. Qualquer um dos grupos alquila monovalentes mencionados acima pode ser um alquileno por abstração de um segundo átomo de hidrogênio a partir da alquila. Como definido no presente documento, um alquileno pode também ser um alquileno C1-C6. Um alquileno pode, ainda, ser um alquileno C1-C4. Os grupos alquileno típicos incluem, porém sem limitação,-CH2-,-CH(CH3)-,-C(CH3)2-,-CH2CH2-,-CH2CH(CH3)-,- CH2C(CH3)2-,-CH2CH2CH2-,-CH2CH2CH2CH2- e similares.
[0043] Os termos “trifluorometila”, “sulfonila” e “carboxila” se referem a CF3, S(O)2 e C(O)OH, respectivamente.
[0044] O termo “hidroxila” ou “hidróxi” se referem a um grupo OH;
[0045] O termo “hidroxialquila” se refere a um grupo alquila, como definido acima, em que o grupo alquila é substituído por um ou mais grupos OH. Os exemplos de grupos hidroxialquila incluem HO-CH2-, HO-CH2-CH2- e CH3-CH(OH)-.
[0046] O termo “alcóxi”, para uso na presente invenção, se refere a um hidrocarboneto saturado de cadeia ramificada ou linear que contém 1 a 12 átomos de carbono contendo um “O” terminal na cadeia, isto é, -O(alquila). Os exemplos de grupos alcóxi incluem, porém sem limitação, grupos metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, t-butóxi ou pentóxi.
[0047] “Aralquila” ou “arilalquila” se refere a um grupo alquila C1C6, como definido no presente documento acima, substituído por um anel arila contendo a partir de 3 a 24 átomos de anel por anel. Por exemplo, os grupos arilalquila descritos no presente documento podem ter a seguinte fórmula
Figure img0003
em que n é um n é um número inteiro de 1 a 6. Os exemplos não limitadores de grupos aralquila adequados incluem benzila, 2-fenetila e naftalenilmetila. A ligação à porção química parental é através da alquila.
[0048] “Cicloalquilalquila” se refere a anéis de carbono saturados monocíclicos que contêm 3 a 18 átomos de carbono substituídos por grupos alquila C1-C6. Em geral, os grupos cicloalquilalquila descritos no presente documento exibem a seguinte fórmula
Figure img0004
em que m é um número inteiro de 1 a 6 e n é um número inteiro de 1 a 16.
[0049] “Heterocicloalquil-alquila” se refere a um grupo alquila C1-C6, como definido acima, substituído por um anel heterocicloalquila que contém a partir de 3 a 24 átomos de anel por anel. Por exemplo, um grupo heterocicloalquil-alquila pode ter a seguinte estrutura
Figure img0005
em que n é um n é um número inteiro de 1 a 6. A ligação à porção química parental é através da alquila.
[0050] “Heteroaril alquila” se refere a um grupo alquila C1-C6, como definido no presente documento acima, substituído por um anel de heteroarila contendo a partir de 5 a 24 átomos por anel. Por exemplo, um grupo heteroaril alquila pode ter a seguinte estrutura
Figure img0006
em que n é um número inteiro de 1 a 6. A ligação à porção química parental é através da alquila.
[0051] Deve-se observar que qualquer carbono, assim como heteroátomo com valências insatisfeitas no texto, esquemas, exemplos e tabelas no presente documento, é presumido ter o número suficiente de átomo(s) de hidrogênio para satisfazer as valências.
[0052] Para uso na presente invenção, as referências a hidrogênio podem também se referir a uma substituição de deutério, se for desejado. O termo “deutério”, para uso na presente invenção, se refere a um isótopo estável de hidrogênio que tem números ímpares de prótons e nêutrons.
[0053] O termo "halo" ou “halogênio” se refere à flúor, cloro, bromo e iodo.
[0054] O termo “haloalquila”, para uso na presente invenção, se refere a um grupo alquila, como definido no presente documento, que é substituído por um ou mais halogênios. Os exemplos de grupos haloalquila incluem, porém sem limitação, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, triclorometila, etc.
[0055] O termo “haloalcóxi”, para uso na presente invenção, se refere a um grupo alcóxi, como definido no presente documento, que é substituído por um ou mais halogênios. Os exemplos de grupos haloalquila incluem, porém sem limitação, trifluorometóxi, difluorometóxi, pentafluoroetóxi, triclorometóxi, etc.
[0056] O termo “ciano”, para uso na presente invenção, se refere a um substituinte que tem um átomo de carbono unido a um átomo de nitrogênio por uma ligação tripla, isto é, .
[0057] O termo “amina”, para uso na presente invenção, se refere a aminas primárias (R-NH2, R^ H), secundárias (R2-NH, R2^ H) e terciárias (R3-N, R^ H). Uma amina substituída se destina a significar uma amina em que pelo menos um dentre os átomos de hidrogênio tem sido substituído pelo substituinte.
[0058] O termo “amino”, para uso na presente invenção, se refere a um substituinte que contém pelo menos um átomo de nitrogênio. Especificamente, os substituintes NH2,-NH(alquila) ou alquilamino,- N(alquila)2 ou dialquilamino, amida-, carbamida-, ureia e sulfamida são incluídos no termo “amino”.
[0059] O termo “(amino)alcoxi” ou “aminoalcoxi”, para uso na presente invenção, se refere a um grupo alcóxi, como definido no presente documento, em que o hidrocarboneto saturado de cadeia ramificada ou linear do alcóxi é substituído por um ou mais grupos amino.
[0060] O termo “aminoalquila” ou “amino(alquila)”, para uso na presente invenção, se refere a um grupo alquila, como definido no presente documento, que é substituído uma ou mais vezes por um ou mais grupos amino.
[0061] O termo “alquilamino”, para uso na presente invenção, se refere a um grupo amino ou NH2 em que um dos hidrogênios tem sido substituído por um grupo alquila, como definido acima, isto é, -NH-alquila. O exemplo de grupos alquilamino incluem, porém sem limitação, metilamino (isto é, -NHCH3), etilamino, propilamino, iso-propilamino, n-butilamino, sec- butilamino e terc-butilamino.
[0062] O termo “dialquilamino”, para uso na presente invenção, se refere a um grupo amino ou NH2 em que ambos os hidrogênios têm sido substituídos por grupos alquila, como definido no presente documento acima, isto é, -N(alquila)2. Os grupos alquila no grupo amino podem ser grupos alquila iguais ou diferentes. O exemplo de grupos alquilamino incluem, porém sem limitação, dimetilamino (isto é, -N(CH3)2), dietilamino, dipropilamino, diiso-propilamino, di-n-butilamino, di-sec-butilamino, di-terc- butilamino, metil(etil)amino, metil(butilamino), etc.
[0063] O termo “arilóxi” se refere a um anel de arila, como definido no presente documento, que contém um “O” terminal, isto é, Ar-O-, em que Ar é arila. Os exemplos de grupos arilóxi incluem, sem limitação, fenóxi, bifenóxi e naftilóxi.
[0064] O termo “metilenodióxi”, para uso na presente invenção, se refere a um grupo funcional com a fórmula estrutural -O-CH2-O- que é conectada à molécula por duas ligações químicas através dos oxigênios.
[0065] Para uso na presente invenção, “alcoxialquila” se refere a um grupo alquila, como definido no presente documento, adicionalmente substituído por um ou mais grupos alcóxi, como definido no presente documento, isto é, alquil-O-alquil-.
[0066] O termo “(alcoxialquil)amino”, para uso na presente invenção, se refere a um substituinte de grupo amino que tem pelo menos um grupo alcoxialquila, como definido acima, e pelo menos um grupo amino como definido acima.
[0067] Exceto onde especificamente definido em contrário, o termo “arila” se refere a grupos hidrocarboneto aromáticos cíclicos que têm 1 a 3 anéis aromáticos, incluindo grupos monocíclicos ou bicíclicos, como fenila, bifenila ou naftila. Em que contendo dois anéis aromáticos (bicíclicos, etc.), os anéis aromáticos do grupo arila podem ser unidos em um único ponto (por exemplo, bifenila), ou fundidos (por exemplo, naftila). O grupo arila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto de fixação. Os próprios substituintes podem ser opcionalmente substituídos. Adicionalmente, quando contém dois anéis fundidos, os grupos arila definidos no presente documento podem ter um anel insaturado ou parcialmente insaturado fundido com um anel completamente saturado. Os sistemas de anéis exemplificadores desses grupos arila incluem, porém sem limitação, fenila, bifenila, naftila, antracenila, fenalenila, fenantrenila, indanila, indenila, tetraidronaftalenila, tetraidrobenzoanulenila e similares.
[0068] Exceto onde especificamente definido em contrário, “heteroarila” se refere a um radical aromático monocíclico monovalente de 5 a 18 átomos de anel ou um radical aromático policíclico, contendo um ou mais heteroátomos de anel selecionados a partir de N, O ou S, sendo que os átomos de anel restantes são C. Heteroarila, como definido no presente documento, se refere também a um grupo heteroaromático bicíclico em que o heteroátomo é selecionado a partir de N, O ou S. O radical aromático é opcionalmente substituído, de modo independente, por um ou mais substituintes descritos no presente documento. Os próprios substituintes podem ser opcionalmente substituídos. Os exemplos incluem, porém sem limitação, benzotiofeno, furila, tienila, pirrolila, piridila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, pirimidinila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, pirazinila, indolila, tiofen-2-ila, quinolila, benzopiranila, isotiazolila, tiazolila, tiadiazolila, tieno[3,2-b]tiofeno, triazolila, triazinila, imidazo[1,2-b]pirazolila, furo[2,3-c]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, indazolila, pirrolo[2,3- c]piridinila, pirrolo[3,2-c]piridinila, pirazolo[3,4-c]piridinila, benzoimidazolila, tieno[3,2-c]piridinila, tieno[2,3-c]piridinila, tieno[2,3- b]piridinila, benzotiazolila, indolila, indolinila, indolinonila, diidrobenzotiofenila, diidrobenzofuranila, benzofurano, cromanila, tiocromanila, tetraidroquinolinila, diidrobenzotiazina, diidrobenzoxanila, quinolinila, isoquinolinila, 1,6-naftiridinila, benzo[de]isoquinolinila, pirido[4,3-b][1,6]naftiridinila, tieno[2,3-b]pirazinila, quinazolinila, tetrazolo[l,5-a]piridinila, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinila, isoindolila, pirrolo[2,3-b]piridinila, pirrolo[3,4-b]piridinila, pirrolo[3,2-b]piridinila, imidazo[5,4-b] piridinila, pirrolo[1,2-a]pirimidinila, tetraidropirrol [1,2- a]pirimidinila, 3,4-diidro-2H-1 2-pirrolo[2,1-b]pirimidina, dibenzo[b,d]tiofeno, piridin-2-ona, furo[3,2-c]piridinila, furo[2,3-c] piridinila, 1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazinila, benzooxazolila, benzoisoxazolila, furo[2,3- b]piridinila, benzotiofenila, 1,5-naftiridinila, furo[3,2-b]piridina, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinila, benzo [1,2,3]triazolila, imidazo[1,2- a]pirimidinila, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinila, benzo[c][1,2,5]tiadiazolila, benzo[c][1,2,5]oxadiazol, 1,3-diidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona, 3,4-diidro- 2H-pirazolo[1,5-b][1,2]oxazinila, 4,5,6,7-tetraidropirazolo[1,5-a]piridinila, tiazolo[5,4-d]tiazolila, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolil, tieno[2,3-b]pirrolila, 3H-indolila e derivados dos mesmos. Adicionalmente, quando contém dois anéis fundidos, os grupos heteroarila definidos no presente documento podem ter um anel insaturado ou parcialmente insaturado fundido com um anel completamente saturado.
[0069] Para uso na presente invenção, o termo “cicloalquila” se refere a um carbociclo saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, policíclico fundido, ou espiro policíclico que tem de 3 a 18 átomos de carbono por anel. O anel de cicloalquila ou carbociclo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto de fixação. Os próprios substituintes podem ser opcionalmente substituídos. Os exemplos de grupos cicloalquila incluem, sem limitações, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptanila, ciclooctanila, norboranila, norborenila, biciclo[2.2.2]octanila, biciclo[2.2.2]octenila, decaidronaftalenila, octaidro-1H-indenila, ciclopentenila, ciclohexenila, ciclohexa- 1,4-dienila, ciclohexa- 1,3-dienila, 1,2,3,4-tetraidronaftalenila, octaidropentalenila, 3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-1H-indenila, 1,2,3,3a-tetraidropentalenila, biciclo[3.1.0]hexanila, biciclo[2.1.0]pentanila, espiro[3.3]heptanila, biciclo[2.2.1]heptanila, biciclo[2.2.1]hept-2-enila, biciclo[2.2.2]octanila, 6- metilbiciclo[3.1.1]heptanila, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptanila e derivados dos mesmos.
[0070] Para uso na presente invenção, o termo “heterocicloalquila” se refere a uma estrutura de anel saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, policíclico fundido ou espiro que contém carbono e heteroátomos tomados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, e em que não existem n-elétrons deslocalizados (aromaticidade) compartilhado entre o carbono ou heteroátomos do anel. A estrutura de anel de heterocicloalquila pode ser substituída por um ou mais substituintes. Os próprios substituintes podem ser opcionalmente substituídos. Os exemplos de anel heterociclila incluem, porém sem limitação, oxetanila, azetidinila, tetraidrofuranila, pirrolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, piranila, tiopiranila, tetraidropiranila, dioxalinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiomorfolinila S-óxido, tiomorfolinila S-dióxido, piperazinila, azepinila, oxepinila, diazepinila, tropanila, homotropanila, diidrotiofen-2(3H)- onila, tetraidrotiofeno 1,1-dióxido, 2,5-diidro-1H-pirrolila, imidazolidin-2- ona, pirrolidin-2-ona, diidrofuran-2(3H)-ona, 1,3-dioxolan-2-ona, isotiazolidina 1,1-dióxido, 4,5-diidro-1H-imidazolila, 4,5-diidrooxazolila, oxiranila, pirazolidinila, 4H-1,4-tiazinila, tiomorfolinila, 1,2,3,4- tetraidropiridinila, 1,2,3,4-tetraidropirazinila, 1,3-oxazinan-2-ona, 1,1-dióxido de tetraidro-2H-tiopirano, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanila, 1,1-dióxido de 1,2- tiazepano , octaidro-2H-quinolizinila, 1,3-diazabiciclo[2.2.2]octanila, 2,3- diidrobenzo[b][1,4]dioxina, 3-azabiciclo[3.2.1]octanila, 8- azaspiro[4.5]decano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanila, 2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano, 2,8-diazaspiro[5.5]undecanila, 2-azaspiro[5.5]undecanila, 3- azaspiro[5.5]undecanila, decaidroisoquinolinila, 1-oxa-8- azaspiro[4.5]decanila, 8-azabiciclo[3.2.1 ]octanila, 1,4’-bipiperidinila, azepanila, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanila, 3,4-diidro-2H-benzo[b] [1,4]oxazinila, 5,6,7, 8-tetraidroimidazo[1,2-a]piridinila, 1,4-diazepanila, fenoxatiinila, benzo[d][1,3]dioxolila, 2,3-diidrobenzofuranila, 2,3- diidrobenzo[b][1,4] dioxinila, 4-(piperidin-4-il)morfolinila, 3- azaspiro[5.5]undecanila, decaidroquinolinila, piperazin-2-ona, 1-(pirrolidin-2- ilmetil)pirrolidinila, 1,3’-bipirrolidinila e 6,7,8,9-tetraidro-1H,5H- pirazolo[1,2-a][1,2]diazepinila.
[0071] As faixas numéricas, para uso na presente invenção, se destinam a incluir números inteiros sequenciais. Por exemplo, uma faixa expressada como “a partir de 0 a 4” incluiria 0, 1, 2, 3 e 4.
[0072] Para uso na presente invenção, o termo "substituído" significa que a porção química ou grupo especificado contém um ou mais substituintes adequados, em que os substituintes podem se conectar à porção química ou grupo especificado em uma ou mais posições. Por exemplo, uma arila substituída por uma cicloalquila pode indicar que a cicloalquila se conecta a um átomo da arila com uma ligação ou mediante a fusão com a arila e compartilhando dois ou mais átomos comuns.
[0073] Para uso na presente invenção, o termo "não substituído" significa que o grupo especificado não apresenta substituintes.
[0074] Entende-se que o termo “opcionalmente substituído” significa que uma determinada porção química (por exemplo, um grupo alquila) pode (mas não é exigido) ser ligada a outros substituintes (por exemplo, heteroátomos). Por exemplo, um grupo alquila que é opcionalmente substituída pode ser uma cadeia de alquila completamente saturada (isto é, um hidrocarboneto puro). Alternativamente, o mesmo grupo alquila opcionalmente substituído pode ter substituintes diferentes de hidrogênio. Por exemplo, pode, em qualquer ponto ao longo da cadeia, ser ligado a um átomo de halogênio, um grupo hidroxila ou qualquer outro substituinte descrito no presente documento. Dessa forma, o termo “opcionalmente substituído” significa que uma determinada porção química tem o potencial de conter outros grupos funcionais, mas não necessariamente ter quaisquer grupos funcionais adicionais. Os substituintes adequados usados na substituição opcional dos grupos descritos incluem, sem limitação, oxo,-halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, alquenila -OC1-C6, alquinila -OC1-C6, alquenila -C1-C6, alquinila -C1-C6, -OH, CN (ciano), - CH2CN,-OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -OC(O)alquila C1-C6, -C(O)alquila C1-C6, - C(O)-C0-C6 alquilenil-cicloalquila, -C(O)-C0-C6 alquilenil-heterocicloalquila, -C(O)-C0-C6 alquilenil-arila, -C(O)-C0-C6 alquilenil-heteroarila, -OC(O)OC1- C6 alquila, NH2, NH(alquila C1-C6), N(alquila C1-C6)2, -C(O)nH2, - C(O)nH(alquila C1-C6), -C(O)n(alquila C1-C6)2, -C(O)nH cicloalquila, - C(O)n(alquila C1-C6)cicloalquila, -C(O)nHheterocicloalquila, -C(O)n(alquila C1-C6)heterocicloalquila, -C(O)nHarila, -C(O)n(alquila C1-C6)arila, - C(O)nHheteroarila, -C(O)n(alquila C1-C6)heteroarila, -S(O)2-alquila C1-C6, - S(O)2-haloalquila C1-C6, -S(O)2- cicloalquila, -S(O)2-heterocicloalquila, - S(O)2- arila, -S(O)2-heteroaril-C0-C6 alquilenil-S(O)2NH2, -S(O)2NHC1-C6 alquila, -S(O)2N(alquila C1-C6)2, -S(O)2NHcicloalquila, - S(O)2NHheterocicloalquila, -S(O)2NHarila, -S(O)2NHhetereoarilal, - NHS(O)2C1-C6 alquila, -N(alquila C1-C6)S(O)2(alquila C1-C6), -NHS(O)2arila, -N(alquila C1-C6)S(O)2 arila, -NHS(O)2 heteroarila, -N(alquila C1-C6)S(O)2 heteroarila, -NHS(O)2 cicloalquila, -N(alquila C1-C6)S(O)2 cicloalquila, - NHS(O)2 heterocicloalquila, -N(alquila C1-C6)S(O)2Heterocicloalquila, - N(alquila C1-C6)S(O)2 arila, -C0-C6 alquilenil-arila,-C0-C6 alquilenil- heteroarila, -C0-C6 alquilenil-cicloalquila, -C0-C6 alquilenil-heterocicloalquila, -O-arila, -NH-arila e N(alquila C1-C6)arila. Os próprios substituintes podem ser opcionalmente substituídos. Quando uma porção química multifuncional é mostrada, o ponto de fixação ao núcleo é indicado por uma linha, por exemplo, (cicloaquiloxi)alquila- se refere à alquila sendo o ponto de fixação ao núcleo, enquanto qye cicloalquila é fixada à alquila através do grupo oxi. “Opcionalmente substituído” se refere também a “substituído” ou “não substituído”, com os significados descritos acima.
[0075] O termo “óxi”, para uso na presente invenção, se refere a um grupo “-O-”.
[0076] O termo “oxo”, para uso na presente invenção, se refere a um grupo “=O”.
[0077] O termo “solvato” se refere a um complexo de estequiometria variável formada por um soluto e solvente. Tais solventes para o propósito da invenção podem não interferir com a atividade biológica do soluto. Os exemplos de solventes adequados incluem, porém sem limitação, água, MeOH, EtOH e AcOH. Os solvatos em que a água é a molécula de solvente são tipicamente mencionados como hidratos. Os hidratos incluem composições que contêm quantidades estequiométricas de água, assim como composições que contêm quantidades variáveis de água.
[0078] O termo “isômero” se refere aos compostos que têm a mesma composição e o mesmo peso molecular, mas que se diferem em propriedades físicas e/ou químicas. A diferença estrutural pode estar na constituição (isômeros geométricos) ou na capacidade de girar o plano da luz polarizada (estereoisômeros). Em relação a estereoisômeros, os compostos da Fórmula (I), (II), (III) ou (IV) podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem ocorrer como racematos, misturas racêmicas e como enantiômeros ou diastereômeros individuais.
[0079] O termo “sal(is)”, conforme empregado no presente documento, denota sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, assim como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto da Fórmula contém tanto uma porção química básica, como, mas não se limitando a, piridina ou imidazol, como uma porção química ácida, como, mas não se limitando a, um ácido carboxílico, zwiteríons (“sais internos”) podem ser formados e estão incluídos no termo “sal(is)” para uso na presente invenção. Os sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos e fisiologicamente aceitáveis) são preferenciais, embora outros sais também sejam úteis. Os sais dos compostos da Fórmula podem ser formados, por exemplo, mediante a reação de um composto da Fórmula com uma quantidade de ácido ou base, como uma quantidade equivalente, em um meio como aquele em que o sal precipita ou em um meio aquoso seguido de liofilização.
[0080] Em uma outra modalidade da invenção, os compostos das Fórmulas (I) a (IV) são enantiômeros. Em algumas modalidades, os compostos são o (S)-enantiômero. Em outras modalidades, os compostos são o (R)-enantiômero. Em ainda outras modalidades, os compostos da Fórmula (I), (II), (III) ou (IV) podem ser (+) ou (-) enantiômeros.
[0081] Deve-se compreender que todas as formas isoméricas estão incluídas na presente invenção, incluindo misturas das mesmas. Se o composto conter uma ligação dupla, o substituinte pode ser na configuração E ou Z. Se o composto conter uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte de cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas são também destinadas a serem incluídas.
[0082] Os compostos das diversas Fórmulas, e sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos mesmos, podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como um éter de imino ou amida). Todas tais formas tautoméricas são contempladas no presente documento como parte da presente invenção.
[0083] Os compostos das diversas Fórmulas podem conter centros quirais ou assimétricos e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos das diversas Fórmulas, assim como misturas dos mesmos, incluindo misturas racêmicas, formem parte da presente invenção. Além disso, a presente invenção abrange todos os isômeros posicionais e geométricos. Por exemplo, se um composto das diversas Fórmulas incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, tanto as formas cis como formas trans, assim como misturas, são abrangidas pelo escopo da invenção. Cada composto revelado no presente documento inclui todos os enantiômeros que se adaptam à estrutura geral do composto. Os compostos podem ser em uma forma racêmica ou enantiomérica pura, ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica. Os resultados do ensaio podem refletir os dados coletados para a forma racêmica, a forma enantiomérica pura, ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica.
[0084] As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças químicas e físicas por meio de métodos bem conhecidos por aqueles elementos versados na técnica, como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionária. Os enantiômeros podem ser separados mediante a conversão da mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica através da reação com um composto opticamente ativo adequado (por exemplo, auxiliar quiral, como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), a separação dos diastereômeros e conversão (por exemplo, hidrólise) dos diastereômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos das diversas Fórmulas podem ser atropisômeros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como parte dessa invenção. Os enantiômeros podem também ser separados com o uso de uma coluna de HPLC quiral.
[0085] É também possível que os compostos das diversas Fórmulas possam existir em formas tautoméricas diferentes e todas tais formas são abrangidas pelo escopo da invenção. Além disso, por exemplo, todas as formas ceto-enol e imina-enamina dos compostos estão incluídas na invenção.
[0086] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros ópticos e similares) dos presentes compostos (inclusive aqueles dos sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos, assim como sais, solvatos e ésteres dos pró-fármacos), como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em diversos substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir até na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros e formas diastereoméricas, são contemplados dentro do escopo dessa invenção, à medida que são isômeros posicionais (como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). (Por exemplo, se um composto das diversas Fórmulas incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, tanto as formas cis como formas trans, assim como misturas, são abrangidas pelo escopo da invenção. Além disso, por exemplo, todas as formas ceto-enol e imina-enamina dos compostos estão incluídas na invenção.) Os estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente isentos de outros isômeros, ou podem ser misturados por adição, por exemplo, como racematos ou com todos os outro ou outros estereoisômeros selecionados. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R como definido pelas recomendações da IUPAC 1974. O uso dos termos “sal”, “solvato”, “éster,” “pró-fármaco” e similares, é destinado a se aplicar igualmente ao sal, solvato, éster e pró-fármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos ou pró-fármacos dos compostos da invenção.
[0087] A presente invenção também abrange compostos isotopicamente identificados da presente invenção que são idênticos àqueles mencionados no presente documento, porém, pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, como 2H (ou D), 3H, 13C, 14 15 18 17 31 32 35 18 36 C, N, O, O, P, P, S, F e Cl, respectivamente.
[0088] Determinados compostos isotopicamente identificados das diversas Fórmulas (por exemplo, aqueles identificados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou composto. Isótopos tritiados (isto é, 3H) e carbono-14 (isto é, 14C) são particularmente preferenciais para sua facilidade de preparação e detectabilidade. Adicionalmente, a substituição com isótopos mais pesados como deutério (isto é, 2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas) e, por conseguinte, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Os compostos isotopicamente identificados das diversas Fórmulas podem ser em geral preparados seguindo procedimentos análogos àqueles revelados nos Esquemas e/ou nos Exemplos no presente documento abaixo, mediante a substituição de um reagente isotopicamente identificado adequado para um reagente não isotopicamente identificado.
[0089] Os compostos das Fórmulas I a IV podem formar sais que também estão dentro do escopo dessa invenção. Entende-se que a referência a um composto da Fórmula no presente documento inclui a referência a sais dos mesmos, exceto onde indicado em contrário.
[0090] A presente invenção se refere a compostos que são moduladores de um ou mais bromodomínios da família BET. Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são inibidores de um ou mais bromodomínios da família BET.
[0091] A invenção é direcionada a compostos conforme descrito no presente documento e enantiômeros, hidratos, solvatos, pró-fármacos, isômeros, tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos, conforme descrito no presente documento, ou enantiômeros, hidratos, solvatos, pró-fármacos, isômeros, tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[0092] A presente invenção se refere a compostos, ou isômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, capazes de modular bromodomínios da família BET, incluindo BRD2, BRD3, BRD4 e BRDT, que são úteis para o tratamento de doenças e distúrbios associados à modulação de bromodomínios da família BET. A invenção se refere, adicionalmente, a compostos, ou isômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são úteis para a inibição de bromodomínios da família BET.
[0093] Um outro aspecto da presente invenção é o fornecimento de composições farmacêuticas que compreendem quantidades terapeuticamente eficazes de pelo menos um composto das Fórmulas I, II, III ou IV.
[0094] Um aspecto da presente invenção se refere a compostos da Fórmula I
Figure img0007
e enantiômeros, hidratos, solvatos, pró-fármacos, isômeros, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que W, X, Y1 2 3 4 5 6 7 8 a b c, d , Z, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R R , e n são conforme descrito acima.
[0095] Uma modalidade da invenção se refere a compostos da Fórmula II
Figure img0008
e enantiômeros, hidratos, solvatos, pró-fármacos, isômeros, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: W é O, C(O) ou CHR3; Ar é arila ou heteroarila; R2 é hidrogênio ou RaRb; R3 é hidrogênio, hidróxi ou halo; R4 é hidrogênio,-O(CH2)nRd,-O(CH2)nC(O)Rd,- O(CH2)nS(O)2Rd ou -N(CH2)nRd; R7 é hidrogênio ou halo; R8 é Ra,-ORa ou heterocicloalquila; Ra e Rb são cada um independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, cicloalquila ou heterocicloalquila; Rc é Ra,-(CH2)nORa,-C(O)Ra,- C(O)ORa,-C(O)nRaRb-S(O)2Ra, halo, ou oxo; e n é 0, 1 ou 2. Rd é hidrogênio, NH(alquila C1-C6), N(alquila C1-C6)2, alquila C1-C6, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que a dita alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre Ra, Rb e Rc; e n é 0, 1 ou 2.
[0096] Outra modalidade da invenção se refere a compostos da Fórmula III Rα
Figure img0009
e enantiômeros, hidratos, solvatos, pró-fármacos, isômeros, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: Ar é pirazolila ou fenila; R4 é hidrogênio,-O(CH2)nRd,-O(CH2)nC(O)Rd ou - O(CH2)nS(O)2Rd; R8 é metila, metóxi ou ciclopropila; Ra e Rb são independentemente hidrogênio ou alquila C1-C6; R c a a a a ab é -(CH2)nR ,-(CH2)nOR ,-C(O)R ,-C(O)OR ,-C(O)nR R ,- (CH2)nS(O)2CH3,-S(O)2Ra,-S(O)2NRaRb, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, cicloalquila, heterocicloalquila, halo, ciano ou oxo; Rd é hidrogênio, NH(alquila C1-C6), N(alquila C1-C6)2, alquila C1-C6, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que a dita alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre Ra, Rb e Rc; e
[0097] Outra modalidade da invenção compreende os compostos da Fórmula IV
Figure img0010
e enantiômeros, hidratos, solvatos, pró-fármacos, isômeros, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: R4 é -O(CH2)nRd,-O(CH2)nC(O)Rd ou -O(CH2)nS(O)2Rd; Rc é alquila, cicloalquila, O-alquila ou O-cicloalquila Ra e Rb são independentemente hidrogênio ou alquila C1-C6; R c a a a a ab é -(CH2)nR ,-(CH2)nOR ,-C(O)R ,-C(O)OR ,-C(O)nR R - S(O)2Ra,-S(O)2NRaRb, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, halo, ciano ou oxo; Rd é hidrogênio, NH(alquila C1-C6), N(alquila C1-C6)2, alquila C1-C6, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que a dita alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre Ra, Rb e Rc; e n é 0, 1 ou 2.
[0098] Um aspecto da presente invenção se refere a compostos que são, ou podem ser, inibidores de um ou mais bromodomínios da família BET.
[0099] Um aspecto da presente invenção se refere ao uso de um inibidor de bromodomínios da família BET para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de tumores.
[00100] Um aspecto da presente invenção se refere ao uso de um inibidor de bromodomínios da família BET para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de câncer.
[00101] Um aspecto da presente invenção se refere ao uso de um inibidor de bromodomínios da família BET para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de doenças associadas a afecções inflamatórias e autoimunes crônicas.
[00102] Um aspecto da presente invenção se refere ao uso de um inibidor de bromodomínios da família BET para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de doenças associadas a afecções inflamatórias agudas.
[00103] Um aspecto da presente invenção se refere ao uso de um inibidor de bromodomínios da família BET para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de doenças associadas à síndrome de resposta inflamatória sistêmica.
[00104] Um aspecto da presente invenção se refere ao uso de um inibidor de bromodomínios da família BET para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de doenças ou distúrbios associados a infecções fúngicas, bacterianas ou por vírus.
[00105] Um aspecto da presente invenção se refere ao uso de um inibidor de bromodomínios da família BET para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de diabetes ou obesidade.
[00106] Um aspecto da presente invenção se refere ao uso de um inibidor de bromodomínios da família BET para a preparação de um contraceptivo masculino.
[00107] Uma modalidade da presente invenção se refere a compostos da Fórmula I, em que X é CR4 e Y e Z são CH.
[00108] Uma outra modalidade da presente invenção se refere a compostos da Fórmula I, em que W é CHR3.
[00109] Uma outra modalidade da presente invenção se refere a compostos da Fórmula II, em que W é CHR3.
[00110] Uma outra modalidade da presente invenção se refere a compostos da Fórmula II, em que Ar é pirazol ou fenila.
[00111] Uma outra modalidade da presente invenção se refere a compostos da Fórmula III, em que Ar é pirazol e Rc é cicloalquila ou heterocicloalquila.
[00112] Um outro aspecto da presente invenção se refere a compostos da Fórmula III, em que Rc é ciclopropila.
[00113] Ainda outra modalidade da presente invenção é direcionada a compostos da Fórmula III, em que Ar é fenila, Rc é -(CH2)nS(O)2CH3.
[00114] Uma outra modalidade da presente invenção é direcionada a compostos da Fórmula IV, em que Rc é cicloalquila ou heterocicloalquila.
[00115] Uma outra modalidade da presente invenção é direcionada a compostos da Fórmula IV, em que R4 é -O(CH2)nRc.
[00116] Uma outra modalidade da presente invenção é direcionada a compostos da Fórmula IV, em que Rc é arila, heteroarila ou cicloalquila.
[00117] Em algumas modalidades da presente invenção, W é CH. Em uma outra modalidade, W é CH. Em ainda outra modalidade, W é CH e X é CR4. Em uma outra modalidade, W é CH, X é CR4 e Y é CH. Em ainda outra modalidade, W é CH, X é CR4, Y é CH e Z é CR7. Em uma outra modalidade, W é CH, X é CR4, Y é CH, Z é CR7 e R1 é alquila C1-C6. Em uma outra modalidade, W é CH, X é CR4, Y é CH, Z é CR7, R1 é alquila C1-C6 e R2 é H. Em ainda outra modalidade, W é CH, X é CR4, Y é CH, Z é CR7, R1 é alquila C1-C6, R2 é H, e R8 é Ra ou ORa. Em uma outra modalidade, W é CH, X é CR4, Y é CH, Z é CR7, R1 é alquila C1-C6, R2 é H, R8 é Ra ou ORa, e Ra é cicloalquila ou alquila C1-C6. Em ainda outra modalidade, W é CH, X é CR4, Y é CH, Z é CR7, R1 é alquila C1-C6, R2 é H, R8 é Ra ou ORa, Ra é cicloalquila ou alquila C1-C6 e R4 é ORd. Em uma outra modalidade, W é CH, X é CR4, Y é CH, Z é CR7, R1 é alquila C1-C6, R2 é H, R8 é Ra ou ORa, Ra é cicloalquila ou alquila C1-C6, R4 é ORd, e Rd é alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, cicloalquila, arila ou heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes preferenciais. Em ainda outra modalidade, W é CH, X é CR4, Y é CH, Z é CR7, R1 é alquila C1-C6, R2 é H, R8 é Ra ou ORa, Ra é cicloalquila ou alquila C1-C6, R4 é ORd, Rd é alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, cicloalquila, arila ou heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes preferenciais, e R5 é heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes preferenciais.
[00118] Em algumas modalidades da presente invenção, W é CH. Em uma outra modalidade, W é CH. Em ainda outra modalidade, W é CH e X é CR4. Em uma outra modalidade, W é CH, X é CR4 e Y é CH. Em ainda outra modalidade, W é CH, X é CR4, Y é CH e Z é CH ou CF. Em uma outra modalidade, W é CH, X é CR4, Y é CH, Z é CH ou CF e R1 é metila. Em uma outra modalidade, W é CH, X é CR4, Y é CH, Z é CH ou CF, R1 é metila e R2 é H. Em ainda outra modalidade, W é CH, X é CR4, Y é CH, Z é CH ou CF, R1 é metila, R2 é H e R8 é Ra ou ORa. Em uma outra modalidade, W é CH, X é CR4, Y é CH, Z é CH ou CF, R1 é metila, R2 é H, R8 é Ra ou ORa, e Ra é cicloalquila ou alquila C1-C6. Em ainda outra modalidade, W é CH, X é CR4, Y é CH, Z é CH ou CF, R1 é metila, R2 é H, R8 é Ra ou ORa, Ra é cicloalquila ou alquila C1-C6, e R4 é ORd. Em uma outra modalidade, W é CH, X é CR4, Y é CH, Z é CH ou CF, R1 é metila, R2 é H, R8 é Ra ou ORa, Ra é cicloalquila ou alquila C1-C6, R4 é ORd, e Rd é alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, cicloalquila, arila ou heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes preferenciais. Em ainda outra modalidade, W é CH, X é CR4, Y é CH, Z é CH ou CF, R1 é metila, R2 é H, R8 é Ra ou ORa, Ra é cicloalquila ou alquila C1-C6, R4 é ORd, Rd é alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, cicloalquila, arila ou heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes preferenciais, e R5 é heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes preferenciais.
[00119] Um outro aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula I e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00120] Um outro aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula I e um carreador farmaceuticamente aceitável que compreende quantidades terapeuticamente eficazes de um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[00121] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula I e um carreador farmaceuticamente aceitável que compreende quantidades terapeuticamente eficazes de um ou mais agentes terapêuticos adicionais, em que os ditos agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo que consiste em agente citotóxico, cisplatina, doxorubicina, taxotere, taxol, etoposida, irinotecano, camptostar, topotecano, paclitaxel, docetaxel, as epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracil, metotrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, tipifarnib, R115777, L778,123, BMS 214662, C225, GLEEVEC®, intron®, Peg-Intron®, combinações de aromatase, ara-C, adriamicina, Cytoxan, gencitabina, mostarda de uracila, clormetina, Ifosfamida, melfalano, clorambucil, Pipobroman, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfano, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de fludarabina, leucovirina, oxaliplatina (ELOXATIN®), Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mithramycin™, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, 1-Asparaginase, Teniposide 17α-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de dromostanolona, Testolactona, acetato de megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Carboplatina, hidroxiureia, ansacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, Avastina, herceptina, Bexxar, Velcade, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorelbina, Porfímero, Erbitux, Lipossomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalano, Trastuzumabe, Lerozol, Fulvestranto, Exemestano, Rituximabe, C225, Campath, leucovorina, dexametasona, bicalutamida, carboplatina, clorambucil, cisplatina, letrozol, megestrol e valrubicina.
[00122] Um outro aspecto da presente invenção é direcionado a um método para a inibição de um ou mais bromodomínios da família BET em um paciente, que compreende administrar, ao paciente que necessite desse tratamento, uma quantidade eficaz do composto da Fórmula I.
[00123] Um outro aspecto da presente invenção é direcionado a um método para a inibição de um ou mais bromodomínios da família BET em um paciente, que compreende administrar, ao paciente que necessite desse tratamento, uma quantidade eficaz da composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula I e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00124] Um outro aspecto da presente invenção é direcionado a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado à atividade de um ou mais bromodomínios da família BET em um paciente, que compreende administrar, ao dito paciente que necessite desse tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Fórmula I.
[00125] Uma modalidade da presente invenção se refere a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado à atividade de um ou mais bromodomínios da família BET em um paciente, que compreende administrar, ao dito paciente que necessite desse tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Fórmula I e que compreende, adicionalmente, administrar, ao dito paciente que necessite desse tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agente terapêutico.
[00126] Uma outra modalidade da presente invenção se refere a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado à atividade de um ou mais bromodomínios da família BET em um paciente, que compreende administrar, ao dito paciente que necessite desse tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Fórmula I, em que a dita doença ou distúrbio é selecionada a partir do grupo que consiste em câncer, distúrbios inflamatórios, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal, artrite reumatoide, obesidade e diabetes.
[00127] Um outro aspecto da presente invenção é um contraceptivo masculino que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da Fórmula I.
[00128] Um outro aspecto da presente invenção é um contraceptivo masculino que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da Tabela 1.
[00129] A invenção é adicionalmente ilustrada pelos compostos mostrados na Tabela 1, com a nomenclatura IUPAC e as estruturas dos compostos. A Tabela fornece também referência ao método para produzir cada composto conforme descrito abaixo nos exemplos.
[00130] Em uma outra modalidade, os compostos ilustrativos da invenção incluem: metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-{[3- (hidroximetil)oxetan-3-il]metoxi}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato; metil (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-{octa- hidrociclopenta[c]pirrol-5-il}-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(3,3- difluorociclobutoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-(1H-1,2,3- triazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; metil (2S)-5-(azetidin-3-ilmetoxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol- 4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(3-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; metil (2S)-5-(3-clorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2,2-difluoroetoxi)- 2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-(4-fiuorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2,2- difluoropropoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-[(1,3- difluoropropan-2-il)oxi]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; metil (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(3,4- difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(3-hidroxi-2,2- dimetilpropoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; metil (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-5- fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 2-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-2-metilpropanamida; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(2-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(3,3,3- trifluoropropoxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(3-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; 1-(2-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi} etil)pirrolidin-2-ona; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; 2-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi }-1-(morfolin-4-il)etan-1-ona; metil (2S)-5-(2-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 2-(2-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi} etil)-1X6,2-tiazolidma-1, 1-diona; metil (2S)-5-(3-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; {[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}metanossulfonamida; metil (2S)-5-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 1-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilmetanossulfonamida; metil (2S)-2-metil-5-fenoxi-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[2-(oxetan- 3-il)etoxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-2-metil-5-fenoxi-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-[(2,2- difluorociclopropil)metoxi]-2-metil-1,2, 3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 3-{[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrila; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-{[3- (hidroximetil)oxetan-3-il]metoxi}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan- 1-ona; 1-[(2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-5- (piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-[(3-fluorooxetan-3- il)metoxi]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-(3-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(3,3- difluorociclobutoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-(azetidin-3-ilmetoxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1-metil- 1H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1H- pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-1,2,3, 4-tetraidroquinolina; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1H- pirazol-5-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1-metil- 1H-imidazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; metil (2S)-5-({1-[(terc-butoxi)carbonil]azetidin-3-il}oxi)-6-(1- ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(azetidin-3-iloxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 1-[(2S)-5-(azetidin-3-iloxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)- 2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; metil (2S)-5-ciclobutoxi-6-[ 1-(1,1 -dioxo-1 X6-tietan-3-il)-1H- pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-6- [1-(1,1 -dioxo-1 X6-tian-3-il)-1H- pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; (2R)-2-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2- metil-1,2, 3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-2-fluoroacetamida; (2S)-2-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-2-fluoroacetamida; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-[(3- fluorooxetan-3-il)metoxi]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 2-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3, 4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-2,2-difluoroacetamida; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-fluoro-2- metilpropoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; metil (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol- 4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 1-[(2S)-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-5- propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida; metil (2S)-5-[(dimetilcarbamoil)metoxi]-6-[1-(2-hidroxietil)- 1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 2-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-N-etilacetamida; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-fluoroetoxi)-2- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-N-ciclopropil-N-metilacetamida; 2-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-1-(azetidin-1-il)etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-1-(piperidin-1-il)etan-1-ona; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2,2- difluoroetoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-fluoroetoxi)- 2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2,2- difluoropropoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(3,3,3- trifluoropropoxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(carbamoildifluorometoxi)-6-(1-ciclopropil-1H- pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-[(1,3- difluoropropan-2-il)oxi]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-fluoro-2- metilpropoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(3-hidroxi-2,2- dimetilpropoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(1-carbamoil-1-metiletoxi)-6-(1-ciclopropil-1H- pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-[(R)-carbamoil(fluoro)metoxi]-6-(1-ciclopropil- 1H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-[(S)-carbamoil(fluoro)metoxi]-6-(1-ciclopropil- 1H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5- [(etilcarbamoil)metoxi]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-{[ciclopropil(metil)carbamoil]metoxi}-6-(1- ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-[2-(azetidin-1-il)-2-oxoetoxi]-6-(1-ciclopropil- 1H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[2-oxo- 2-(piperidin-1-il)etoxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[2-(2- oxopirrolidin-1-il)etoxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[2- (morfolin-4-il)-2-oxoetoxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-[2-(1, 1-dioxo- 1X6,2-tiazolidm-2-il)etoxi]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolma-1-carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5- (sulfamoilmetoxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5- [(dimetilsulfamoil)metoxi]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[2- (oxetan-3-il)etoxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-[(2,2- difluorociclopropil)metoxi]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5- (quinazolin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-(1,3-benzoxazol-2-iloxi)-6-(1-ciclopropil-1H- pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-(1,3-benzoxazol-2-iloxi)-2-metil-6-[1-(oxetan-3-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-5- (pirimidin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3, 4-tetraidroquinolin-5-il] oxi } piridina-3-carboxamida; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-iloxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(1,3-tiazol- 2-iloxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3, 4-tetraidroquinolin-5-il] oxi } piridina-3-carbonitrila; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{[3- (trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-[(3-cloropiridin-2-il)oxi]-6-(1-ciclopropil-1H- pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(pirazin-2- iloxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(piridin-2- iloxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-[(4,6- dimetilpirimidin-2-il)oxi]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 6-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-1, 2,3, 4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}piridazina-3-carbonitrila; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(5- metilpirimidin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{[2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-5-propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-ciclobutoxi-1- ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1- ciclopropanocarbonil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina; 1-[(2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-5- propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; metil (2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-5- propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1-(pirrolidin-3-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1- {octaidrociclopenta[c]pirrol-5-il}-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina- 1-carboxilato; 1-[6-(4-metanossulfonilfenil)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-(2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1-il)etan-1-ona; 1-[(2S)-5-ciclopropoxi-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(5-metanossulfonilpiridin-2-il)-2-metil-5-propoxi- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; N-{6-[(2S)-1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il]piridin-3-il} metanossulfonamida; 2-{[(2S)-1-acetil-6-(5-metanossulfonilpiridin-2-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida; 1-[(2S)-6-(1,3-benzoxazol-2-il)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-2-metil-5-propoxi-6-{pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il] etan-1-ona; 1-[(2S)-6-{imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-2-metil-5-propoxi- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il] etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metil-5-propoxi- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; 5-[(2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il]-1,3,4-tiadiazol-2-amina; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1H- 1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; metil (2S)-5-(4-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(2-ciano-4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(2-cloro-4-cianofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(4-ciano-2-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato 2-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il] oxi } benzonitrila; metil (2S)-5-(2-cianofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(2- cianofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(2-ciano-3- fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 4-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il] oxi } benzonitrila; 1-[(2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-5-{[3- (trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-[(3-cloropiridin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il] oxi } piridina-3-carbonitrila; 1-[(2S)-2-metil-5-[(5-metilpirimidin-2-il)oxi]-6-[1-(piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-5- (pirazin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; metil (2S)-5-(4-cianofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-[(3-cianopiridin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1-(piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(2-ciano-3-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(3-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 2-{[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrila; 2-{[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-6-fluorobenzonitrila; 4-{[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-3-fluorobenzonitrila; 2-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3, 4-tetraidroquinolin-5-il] oxi } benzonitrila; metil (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(3-cloro-4- fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 4-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}benzamida; 1-[(2S)-5-(2-clorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; metil (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(2-clorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(4-carbamoilfenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(3-ciano-4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-5-(2-clorofenoxi)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-5-(4-clorofenoxi)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; 4-{[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrila; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-[1-(piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-5-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-1-ciclopropanocarbonil-2- metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1- ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(3-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6- [1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1- ciclopropanocarbonil-5-(3-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1- ciclopropanocarbonil-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolina; (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1- ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina; metil (2S)-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(3- clorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(3-clorofenoxi)-1- ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-5-(3-clorofenoxi)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; metil (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(3,5- difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1- ciclopropanocarbonil-5-(3,5-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolina; metil (2S)-5-(3,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(3,5-difluorofenoxi)-2-metil-6- [1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; 5-[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il]-1,3,4-tiadiazol-2-amina; metil (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(pirrolidin-3-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 4-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}benzamida; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-(1H-pirazol- 5-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-5-fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)-5-fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1-metil-1H-imidazol- 4-il)-5-fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina; metil (2S) -6-[1-(2S)-6-[1-((1,1-dioxo-1X6-tian-3-il)-1H- pirazol-4-il]-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato; metil (2S)-6-[1-(11-dioxo-1X6-tian-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(4- fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-5-fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(4-fluorofenoxi)-2- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-(4-clorofenoxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2- fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-fluorofenoxi)-2- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-(1H-pirazol- 4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; 3-{4-[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il] -1 H-pirazol- 1-il}-1 X6-tietano-1,1 -diona; 3-{4-[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il] -1 H-pirazol- 1-il}-1 X6-tietano-1, 1 -diona; 1-[(2S)-5-(2-clorofenoxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(4- fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(4-cianofenoxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)- 2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(4-clorofenoxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)- 2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(2-clorofenoxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)- 2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(4-carbamoilfenoxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol- 4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 4-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3, 4-tetraidroquinolin-5-il] oxi } benzonitrila; metil (2S)-5-(4-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-6-[1-(1- metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{[1- (propan-2-il)azetidin-3-il]oxi }-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrila; metil (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1-(1-metilpirrolidin-3-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-{2-metil- octaidrociclopenta[c]pirrol-5-il}-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina- 1-carboxilato; metil (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(1-metilpirrolidin- 3-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-{2-metil- octaidrociclopenta[c]pirrol-5-il}-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina- 1-carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-[(1-etilazetidin- 3-il)oxi]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{[1- (propan-2-il)azetidin-3-il]oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-[(1-etilazetidin-3- il)oxi]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(4- metilpiridin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(6- metilpiridin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(isoquinolin-1- iloxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; metil (2S)-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1- ciclopropanocarbonil-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina; metil (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(2- fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-6- [1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1- ciclopropanocarbonil-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolina; metil (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(2,4- difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(2,3-difluorofenoxi)-2-metil-6- [1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1- ciclopropanocarbonil-5-(2,3-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolina; metil (2S)-5-(2,3-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(2,3- difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(2,5- difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1- ciclopropanocarbonil-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolina; metil (2S)-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6- [1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; 1-[(2S)-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-{[(E)-2-cloroetenil]oxi }-6-(1-ciclopropil-1H- pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6- {1H,2H,3H-pirazolo[1,5-a]imidazol-7-il}-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-6-{1- metanossulfonil-1H,2H,3H-pirazolo [1,5-a]imidazol-7-il}-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolina; metil (2S)-5-ciclobutoxi-6-[2-(4-hidroxipiperidin-4-il)-1,3- tiazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-6-[2-(4-fluoropiperidin-4-il)-1,3- tiazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(1-metilazetidin-3- il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(1-metilpiperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1-(1-metilazetidin-3-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1-(1-metilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(3- metilpiridin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(5- metilpiridin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]-6-(1-ciclopropil-1H- pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(7H-purin- 2-iloxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; metil (2S)-5-ciclobutoxi-6-[1-(3-metoxipiperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-[1-(3-metoxipiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-6-[1-(3-metoxi-1-metilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-[1-(3-metoxi-1-metilpiperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 3-{4-[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il] -1 H-pirazol- 1-il}-1 X6-tiano-1,1 -diona; 3-{4-[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il] -1 H-pirazol- 1-il}-1 X6-tiano-1,1 -diona; metil (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1-(2-oxopiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(2-oxopiperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-{1-[(2S)-2- metilazetidin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-{1-[(2S)-2-metilazetidin-3- il]-1H-pirazol-4-il}-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; N-{4-[(2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il]-1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il} metanossulfonamida; N-{4-[(2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il]-1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il}acetamida; metil (2S)-5-ciclobutoxi-6-[1-(3-hidroxiciclobutil)-1H-pirazol- 4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[2-(piperidin-4-il)-1H- imidazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1-metil-2-(piperidin-4-il)- 1H-imidazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 2-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il]- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-N-metilacetamida; 1-[(2S)-2-metil-5-(1,2-oxazol-5-ilmetoxi)-6-[1-(oxetan-3-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; N-(2-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4- il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}etil)metanossulfonamida; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(1,2- oxazol-5-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; N-(2-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}etil)metanossulfonamida; 2-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3, 4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-N-metilacetamida; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(oxetan-3- iloxi)-1, 2, 3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-propoxi- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(propan-2- iloxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-ciclobutoxi-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5- (ciclopropilmetoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi} acetamida; 1-[(2S)-5-(ciclobutilmetoxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)- 2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-(benziloxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2- metilpropoxi)-1,2, 3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(3- metiloxetan-3-il)metoxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-(ciclopentiloxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2- metil-1,2,3, 4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3, 4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}acetonitrila; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-metoxietoxi)-2- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(piridin-3- ilmetoxi)-1,2, 3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(oxan-4- ilmetoxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3, 4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida; 1-[(2S)-5-(ciclohexilmetoxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)- 2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(piridin-2- ilmetoxi)-1,2, 3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-metoxi-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(1-metil- 1H-pirazol-3-il)metoxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(1,3-tiazol- 5-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-[1-(2-metanossulfoniletil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil- 5-propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-ciclobutoxi-6-[1-(2-metanossulfoniletil)-1H-pirazol- 4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-ciclobutoxi-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H- pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-ciclobutoxi-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-[1-(2-metanossulfoniletil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil- 5-(oxan-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-(oxan-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(oxan- 4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-2-metil-5-(oxan-4-ilmetoxi)-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-6-[1-(2-metanossulfoniletil)-1H-pirazol-4-il]- 2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il] oxi }-N,N-dimetilacetamida; 2-{[(2S)-1-acetil-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4- il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il] oxi}-N,N-dimetilacetamida; 2-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida; 1-[(2S)-6-[1-(2-metanossulfoniletil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil- 5-(2-metilpropoxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-(2-metilpropoxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(2- metilpropoxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-2-metil-5-(2-metilpropoxi)-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-6-[1-(2-metanossulfoniletil)-1H- pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)- 1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol- 4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-6-[1-(2-metanossulfoniletil)-1H-pirazol-4-il]- 2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-1-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4- il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-1-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-6-[1-(2-hidroxi etil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-1-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-1-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona; (5R)-5-({[(2S)-1-acetil-6-[1-(2-metanossulfonilletil)-1H- pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-2-ona; (5R)-5-({[(2S)-1-acetil-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H- pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-2-ona; (5R)-5-({[(2S)-1-acetil-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-2-ona; (5R)-5-({[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-2-ona; N-(2-{[(2S)-1-acetil-6-[1-(2-metanossulfoniletil)-1H-pirazol- 4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}etil)-N- metilmetanossulfonamida; N-(2-{[(2S)-1-acetil-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H- pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}etil)-N- metilmetanossulfonamida; N-(2-{[(2S)-1-acetil-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}etil)-N-metilmetanossulfonamida; N-(2-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}etil)-N-metilmetanossulfonamida; 1-[(2S)-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[(3S)- pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; metil (2S)-6-[1-(2-metanossulfoniletil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-5- propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-6-[1-(2-metanossulfoniletil)-1H- pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H- pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-6-[1-(2-hidroxi etil)-1H-pirazol-4-il]- 2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-metanossulfoniletil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-(oxan-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-(oxan-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-5- (oxan-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-2-metil-5-(oxan-4-ilmetoxi)-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-[(dimetilcarbamoil)metoxi]-6-[1-(2- metanossulfoniletil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato; metil (2S)-5-[(dimetilcarbamoil)metoxi]-6-[1-(2-hidroxi-2- metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-[(dimetilcarbamoil)metoxi]-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-metanossulfoniletil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-(2-metilpropoxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-(2-metilpropoxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(2- metilpropoxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-2-metil-5-(2-metilpropoxi)-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-6-[1-(2-metanossulfoniletil)- 1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-6-[1-(2-hidroxi-2- metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-6-[1-(2-hidroxietil)-1H- pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-metanossulfoniletil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[2- oxo-2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-2-metil-5-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-metanossulfoniletil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-{[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-{[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-5- {[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-2-metil-5-{[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-metanossulfoniletil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-[2-(-metilmetanossulfonamido)etoxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-[2-(N-metilmetanossulfonamido)etoxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[2-(- metilmetanossulfonamido)etoxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-2-metil-5-[2-(-metilmetanossulfonamido)etoxi]-6- [1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-metanossulfoniletil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-5- [(3S)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-5- [(3S)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(5-metil- 1,3-oxazol-2-il)metoxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(piridin-4- ilmetoxi)-1,2, 3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-(1,3-benzoxazol-2-ilmetoxi)-6-(1-ciclopropil-1H- pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(4-metanossulfonilfenil)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-6-(4-metanossulfonilfenil)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida; 1-[(2S)-6-[4-(etanossulfonil)fenil]-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-6-[4-(etanossulfonil)fenil]-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida; 1-[(2S)-6-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-2-metil-5-propoxi- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-6-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida; 1-[(2S)-2-metil-6-[3-(morfolina-4-carbonil)fenil]-5-propoxi- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[3-(morfolina-4-carbonil)fenil]- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida; N-{3-[(2S)-1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il]fenil} metanossulfonamida; 2-{[(2S)-1-acetil-6-(3-metanossulfonamidofenil)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida; 1-[(2S)-6-(3-metanossulfonilfenil)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-6-(3-metanossulfonilfenil)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida; N-{4-[(2S)-1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il]fenil} metanossulfonamida; 2-{[(2S)-1-acetil-6-(4-metanossulfonilamidofenil)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida; 1-[(2S)-2-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]-5-propoxi- 1,2,3,4-tetraidroquinolin1-il]etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida; 2-{4-[(2S)-1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il]fenil} -1 X6,2-tiazolidina-1,1 -diona; 2-{[(2S)-1-acetil-6-[4-(1, 1-dioxo-1X6,2-tiazolidin-2-il)fenil]- 2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il] oxi }-N,N-dimetilacetamida; 1-[(2S)-6-(1-metanossulfonil-2,3-diidro-1H-indo1-5-il)-2- metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-6-(1-metanossulfonil-2,3-diidro-1H-indol-5- il)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il] oxi}-N,N-dimetilacetamida; N-{4-[(2S)-1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il]fenil}-N-metilmetanossulfonamida; 2-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[4-(N- metilmetanossulfonamido)fenil]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-N,N- dimetilacetamida; 1-[(2S)-6-(1-benzofuran-2-il)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1H-indol-2-il)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; metil (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-ciclobutoxi- 2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-5- propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1-(oxan- 4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; 3-{4-[(2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il] -1 H-pirazol- 1-il}-1 X6-tiano-1,1 -diona; 3-{4-[(2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il] -1 H-pirazol- 1-il}-1 X6-tietano-1, 1 -diona; 1-[(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1-(piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-5-{[5- (trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-5- (pirimidin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-5-{[2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-2-metil-5-{[6-(mofolin-4-il)pirimidin-4-il]oxi}-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-[(6-ciclopropilpirimidin-4-il)oxi]-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-[(5-ciclopropilpirimidin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-5-{[5- (trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}piridina-3-carboxamida; 1-[(2S)-5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-2- metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan- 1-ona; metil 6-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}piridina-3-carboxilato; 6-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}piridina-3-carboxamida; metil (2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-5-{[5- (trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-5- (pirimidin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-5- (pirazin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-5-{[3- (trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-5-{[2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-2-metil-5-{[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]oxi}-6- [1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-[(6-ciclopropilpirimidin-4-il)oxi]-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-[(5-ciclopropilpirimidin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-5-{[5- (trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-2-metil-5-[(5-metilpirimidin-2-il)oxi]-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-2- metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato; metil (2S)-5-{[5-(metoxicarbonil)piridin-2-il]oxi}-2-metil-6- [1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-[(5-carbamoilpiridin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-5-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il] oxi }-1,2,3,4- tetraidroquinolina; 2-{[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}piridina-3-carbonitrila; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-5-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il] oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolina; 1-[(2S)-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[5- (trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il] etan-1-ona; 1-[(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-[1-(2-hidroxietil)-1H- pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxi]-6-[1-(2-hidroxietil)- 1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[5- (propan-2-il)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-5-[(5- metoxipirimidin-2-il)oxi]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-[(5-ciclopropilpirimidin-2-il)oxi]-6-[1-(2- hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-(1-metanossulfonil- 2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il] etan-1-ona; 1-[(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-(4- metanossulfonilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-[1-(2- metanossulfoniletil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1- il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-[1-(2-hidroxi-2- metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il] etan-1- ona; 1-[(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-[1-(1-hidroxi-2- metilpropan-2-il)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan- 1-ona; 2-{4-[(2S)-1-acetil-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il]fenil}-1 X6,2-tiazolidma-1,1-diona; metil (2S)-6-[1-(2-metanossulfoniletil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il] oxi }-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il] oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[5- (trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{[5- (trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-metanossulfoniletil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-(pirazin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-(pirazin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-5- (pirazin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(pirazin- 2-iloxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-metanossulfoniletil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il] oxi }-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il] oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[3- (trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{[3- (trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-[(3-cianopiridin-2-il)oxi]-6-[1-(2- metanossulfoniletil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato; metil (2S)-5-[(3-cianopiridin-2-il)oxi]-6-[1-(2-hidroxi-2- metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-[(3-cianopiridin-2-il)oxi]-6-[1-(2-hidroxi etil)- 1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-[(3-cianopiridin-2-il)oxi]-6-(1-ciclopropil-1H- pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-[(5-ciclopropilpirimidin-2-il)oxi]-6-[1-(2- metanossulfoniletil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato; metil (2S)-5-[(5-ciclopropilpirimidin-2-il)oxi]-6-[1-(2-hidroxi- 2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato; metil (2S)-5-[(5-ciclopropilpirimidin-2-il)oxi]-6-[1-(2- hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-[(5- ciclopropilpirimidin-2-il)oxi]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato; metil (2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-[1-(2- metanossulfoniletil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato; metil (2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-[1-(2-hidroxi-2- metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-[1-(2-hidroxietil)- 1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-[(5- fluoropirimidin-2-il)oxi]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-metanossulfoniletil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[5- (trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{[5- (trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-metanossulfoniletil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-[(5-metilpirimidin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-[(5-metilpirimidin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[(5- metilpirimidin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(5- metilpirimidin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-[(3-carbamoilpiridin-2-il)oxi]-6-[1-(2- metanossulfoniletil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato; metil (2S)-5-[(3-carbamoilpiridin-2-il)oxi]-6-(1-ciclopropil- 1H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-6- [1-(2-metanossulfoniletil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina- 1-carboxilato; metil (2S)-5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-6- [1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-6- [1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-{[3-fluoro-5- (trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato; metil (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(oxan-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(4- fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-fenoxi- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 4-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3, 4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilbenzamida; metil (2S)-5-(3-cianofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 1-[6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-ciclopropanocarbonil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2- metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina; metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-fenoxi- 1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 1-[(2S)-2-metil-6-[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-[(3R)- pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-2-metil-6-[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-[(3S)- pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(3R)- pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(3S)- pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-2- metil-5-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan- 1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}- N,N-dimetilacetamida; 1-[(2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1-il] etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-({1-[(1E)- prop-1-en-1-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il} oxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1- il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-({1-[(1 Z)- prop-1-en-1-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il} oxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1- il]etan-1-ona; metil (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1-metil-2-(piperazin-1-il)- 1H-imidazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[2-(piperazin-1-il)-1,3- tiazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-6-[2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-1,3- tiazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1,2- oxazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1,2-oxazol-4-il)-5- fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-8-fluoro-2-metil-6- [1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-6-(1-ciclopropil- 1H-pirazol-4-il)-8-fluoro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-8-fluoro-2-metil-6- (1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; metil (2S)-5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-8- fluoro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 1-[(2S)-5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-ciclobutoxi-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-8- fluoro-2-metil-1,2, 3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)- 8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-(1H- pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; metil (2S)-8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-8-fluoro-2-metil- 5-fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-(1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 1-[(2S)-8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-8-fluoro-2-metil-5- fenoxi-1,2, 3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-metil-6-[1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-ciclobutoxi-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-7,8- difluoro-2-metil-1,2, 3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1H- pirazol-1-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-(1H-pirazol- 1-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-5-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[2- (piperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[5- (piperidin-4-il)-1H-imidazol-2-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-[1-(piperidin- 4-il)-1H-pirazol-3-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-[1-(piperidin- 4-il)-1H-pirazol-5-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-[2-(piperidin- 4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-[1-(piperidin- 4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-[5-(piperidin- 4-il)-1H-imidazol-2-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-8-fluoro-2-metil-6- (1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-8-fluoro-2-metil-6-(1-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-5-fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina; metil (2S)-5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-8-fluoro-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-5- fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 1-[(2S)-5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-8-fluoro-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-5- fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-[(6-metilpiridin-2- il)oxi]-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-[(2,6-dimetilpiridin-3-il)oxi]-2- metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-[(2,6-dimetilpiridin-4-il)oxi]-2- metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-5-[(6-cloropiridin-2-il)oxi]-1-ciclopropanocarbonil-2- metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-5-(piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-[(6-fluoropiridin-2-il)oxi]-2- metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; metil (2S)-2-metil-5-[(6-metilpiridin-2-il)oxi]-6-[1-(piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-5- (piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 1-[(2S)-2-metil-5-[(6-metilpiridin-2-il)oxi]-6-[1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[4-(morfolin-4-il)-1H- pirazol-1-il]-5-fenoxi-1, 2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-[4-(piperazin- 1-il)-1H-pirazol-1-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-[4-(piperidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; metil (2 S)-2-metil-6-[4-(morfolin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-5- fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-2-metil-5-fenoxi-6-[4-(piperazin-1-il)-1H-pirazol-1- il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolina-6-carbonitrila; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-6-etinil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-(prop-1-in-1- il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; metil (2S)-6-ciano-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-etinil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina- 1-carboxilato; metil (2S)-6-[2-(azetidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-5-ciclobutoxi-2- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-6-[2-(3-fluoroazetidin-3-il)-1,3- tiazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-6-[2-(3-hidroxiazetidin-3-il)-1,3- tiazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-6-[2-(3-metoxiazetidin-3-il)-1,3- tiazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-6-(2-carbamoil-1,3-tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[2-(metilcarbamoil)-1,3- tiazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-6-(2-acetamido-1,3-tiazol-4-il)-2- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-6-ciclopropil-2-metil-5-fenoxi- 1,2,3,4-tetraidroquinolina; metil (2S)-6-ciclopropil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolina-1-carboxilato; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-8-fluoro-5-(3-metoxifenoxi)-2- metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; metil (2S)-2-metil-6-(1-metil-1H-1, 2,3-triazol-4-il)-5-fenoxi- 1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 1-[(2S)-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-5-fenoxi- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(3-metoxifenoxi)-2-metil-6-(1- metil-1H-1,2,3-triazo 1-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6- (1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6- (1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; 2-{[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrila; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(3-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1- metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1- metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1- metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-[(6-metoxipiridin-2-il)oxi]-2- metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; metil (2S)-5-[(6-metoxipiridin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 1-[(2S)-5-[(6-metoxipiridin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1-(piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; metil(2S)-5-ciclobutoxi-6-[ 1(1,1 -dioxo-1 X6-tian-4-il)-1H- pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 4-{4-[(2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il] -1 H-pirazol- 1-il}-1 X6-tiano-1,1 -diona; 1-[(2S)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-metanosulfonilpiperidin-4-il)-2-metil-5-propoxi- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; terc-butil 4-[(2S)-1-aceti1-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il]-1,2,3,6-tetraidropiridina-1-carboxilato; 1-[(2S)-2-metil-6-(piperidin-4-il)-5-propoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 4-[(2S)-1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6- il]-N-etilpiperidina-1-carboxamida; metil 4-[(2S)-1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il]piperidina-1-carboxilato; 1-[(2S)-6-(1-etilpiperidin-4-il)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-2-metil-5-(fenilamino)-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; metil (2S)-5-ciclobutoxi-6-{1-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]- 1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-6-{1-[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]- 1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-6-{1-[(3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]- 1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-{1-[(3S,4S)-3-fluoropiperidin- 4-il]-1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-{1-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin- 4-il]-1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-{1-[(3R,4S)-3-fluoropiperidin- 4-il]-1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-6-{1-[(3R,4R)-3-fluoropiperidin-4- il]-1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-{1-[(3R,4R)-3-fluoropiperidin- 4-il]-1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1-(2-metilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1-(2-metilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-6-{1-[(3S,4R)-3- fluoropiperidin-4-il]-1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina; metil (2 S)-5-ciclobutoxi-6-[5-fluoro-1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-6-{1-[(3R*,4S*)-4-fluoropirrolidin-3- il]-1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; e (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-6-{1-[(3R*,4S*)-4- fluoropiperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina. Em outra modalidade, os compostos adequados da invenção incluem: metil (2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-5- propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-fluoro-2- metilpropoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3, 4-tetraidroquinolin-5-il] oxi}benzonitrila; 2-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrila; 1-[(2S)-5-(4-fiuorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-(2-clorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piped din-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-2-metil-5-fenoxi-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; metil (2S)-5-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-2-metil-5-fenoxi-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(2-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(3-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(3-clorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(3-cianofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-fluorofenoxi)-2- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; metil (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; 1-[(2S)-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-5-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]-6-(1-ciclopropil-1H- pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; metil (2S)-5-(2-ciano-3-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol- 4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-5-ciclobutoxi-6-{1-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]- 1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(6- metilpiridin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; (2S)-5-(4-clorofenoxi)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; 4-{[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrila; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-[1-(piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquino lina; 2-{[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrila; metil (2S)-6-[1-(1,1-dioxo-1l6-tietan-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5- (4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; (2S)-5-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-1-ciclopropanocarbonil-2- metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-6-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1- ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-5-(2-clorofenoxi)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(3-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6- [1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; metil (2S)-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-6- [1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-5-fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-(1H-pirazol- 4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1- metil-1H-imidazol-4-il)-5-fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-5-(3-clorofenoxi)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6- [1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; metil (2S)-5-(3,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(3,5-difluorofenoxi)-2-metil-6- [1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(3-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-6-{1-[(3S,4R)-3- fluoropiperidin-4-il]-1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(2-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; metil (2S)-5-(3-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; 3-{4-[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il]-1H-pirazol-1-il}-1l6-tietano-1,1-diona; 3-{4-[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il]-1H-pirazol-1-il}-1l6-tiano-1,1-diona; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina; metil (2S)-5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; metil (2S)-8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato; e 1-[(2S)-8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona.
MÉTODO DE SINTETIZAÇÃO DOS COMPOSTOS
[00131] Os compostos da presente invenção podem ser feitos através de uma variedade de métodos, incluindo química padrão. As vias sintéticas adequadas são mostradas nos Esquemas fornecidos abaixo.
[00132] Os compostos da presente invenção, isto é, compostos de Fórmulas (I) a (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômero, hidrato, solvato, pró-fármaco, isômero ou tautômero do mesmo, podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica conforme estabelecido em parte pelos esquemas sintéticos a seguir. Nos esquemas descritos abaixo, é bem entendido que grupos de proteção para grupos reativos ou sensíveis são empregados quando necessário de acordo com princípios gerais ou química. Os grupos de proteção são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Greene e P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999). Esses grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese de composto com o uso de métodos que são prontamente evidentes àqueles versados na técnica. Os processos de seleção, bem como as condições de reação e ordem de execução dos mesmos, devem ser consistentes com a preparação de compostos de Fórmulas (I) a (IV).
[00133] Aqueles versados na técnica reconhecerão se um estereocentro existe nos compostos de Fórmulas (I) a (IV). Assim, a presente invenção inclui tanto estereoisômeros possíveis (a menos que especificado na síntese) e inclui não só compostos racêmicos, mas os enantiômeros e/ou diastereômeros individuais também. Quando um composto é desejado como um único enantiômero ou diastereômero, o mesmo pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou por resolução do produto final ou qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, um intermediário ou um material inicial pode ser afetado por qualquer método adequado conhecido na técnica. Consulte, por exemplo, “Stereochemistry of Organic Compounds” de E. L. Eliel, S. H. Wilen, e L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).
[00134] Os compostos descritos no presente documento podem ser feitos de materiais iniciais comercialmente disponíveis ou sintetizados com o uso de processos orgânicos, inorgânicos e/ou enzimáticos conhecidos. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS
[00135] Os compostos da presente invenção podem ser preparados em uma variedade de maneiras bem conhecidas àqueles versados na técnica de síntese orgânica. A título de exemplo, os compostos da presente invenção podem ser sintetizados com o uso dos métodos descritos abaixo, junto com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica sintética, ou variações na mesma conforme verificado por aqueles versados na técnica. Os métodos ilustrativos incluem, mas sem limitação, aqueles métodos descritos abaixo. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados seguindo as etapas apresentadas nos Esquemas Gerais 1 e 2, que compreendem sequências diferentes de conjunto intermediários. Os materiais iniciais são tanto comercialmente disponíveis ou feitos por procedimentos conhecidos na literatura relatada ou conforme ilustrado. ESQUEMA 1
Figure img0011
em que R5 e R8 são como definidos acima.
[00136] Os tetraidroquinolinas substituídos (10) descritos no presente documento podem ser preparados de acordo com os procedimentos gerais apresentados no Esquema 1. A ciclização oxidativa de 2-cloro-5- metoxianilina e crotonaldeído, com o uso de cloranil como o oxidante, produz metoxiquinolina 2 como seu sal de hidrocloreto. A hidrogenação catalítica na presença de base remove de modo redutivo o cloro para fornecer 3 em bom rendimento. A hidrogenação assimétrica catalítica de 3 com um complexo de rutênio quiral (II) à alta pressão fornece a tetraidroquinolina 4 desejada em excelente rendimento. Alternativamente, tetraidroquinolina 4 pode ser acessada através de uma hidrogenação de transferência assimétrica de 3 com o uso de um complexo de ródio quiral (II). Conversão de 4 para fenol 7 pode ser realizado através de uma dentre duas vias. A acilação de 4 com um cloreto ácido ou cloroformato e demetilação com tribrometo de boro gera 7. O fenol 7 também pode ser acessado através de demetilação com ácido hidrobrômico seguido de acilação com um cloreto ácido ou cloroformato. A bromação regiosseletiva de 7 com N-bromosuccinimida fornece 8 como o produto principal. A alquilação ou substituição aromática nucleofílica com o haleto de aril ou alquil apropriado, respectivamente, rende 9. O brometo de arila 9 pode ser convertido para a tetraidroquinlina desejada 10 através de um acoplamento cruzado Suzuki catalisado por paládio com o uso do ácido borônico ou éster apropriado. Alternativamente, brometo de arila 9 pode ser convertido em éster borônico 11 através de um acoplamento cruzado catalisado por paládio com bis(pinacolato)diboro. Acoplamento cruzado de Suzuki catalisado por paládio subsequente com o haleto de arila apropriado produz a tetraidroquinolina desejada 10. ESQUEMA 2
Figure img0012
em que R5 e R8 são como definidos acima.
[00137] Alternativamente, tetraidroquinolinas (10) podem ser preparadas de acordo com os procedimentos apresentados no Esquema 2. Iodofenol 13 é disponível através de diazotização de 2-amino-3-nitrofenol (12) com nitrato de sódio na presença de ácido sulfúrico, seguido da adição de iodeto de potássio. A proteção do fenol com metoximetilcloreto fornece intermediário 14 que pode ser submetido a um acoplamento de Sonogashira catalisado por paládio com (R)-but-3-in-2-ol para gerar 16. A hidrogenação catalisada por paládio da ligação tripla em 16 rende 17 que pode ser acilado com o cloreto ácido, anidrido ou cloroformato apropriado para fornecer 18. O tratamento de 18 com cloreto de metanosulfonil seguido pela reação com hidreto de sódio leva a ciclização intramolecular que produz tetraidroquinolina 20. A remoção do grupo metoximetil rende fenol 7, que pode ser convertido em intermediário 8 através de bromação regiosseletiva com N-bromosuccinimida. A alquilação ou substituição aromática nucleofílica com o haleto de arila ou alquila apropriado, respectivamente, rende 9. O brometo de arila 9 pode ser convertido para a tetraidroquinlina desejada 10 através de um acoplamento cruzado Suzuki catalisado por paládio com o uso do ácido borônico ou éster apropriado. Alternativamente, brometo de arila 9 pode ser convertido em éster borônico 11 através de um acoplamento cruzado catalisado por paládio com bis(pinacolato)diboro. Acoplamento cruzado de Suzuki catalisado por paládio subsequente com o haleto de arila apropriado produz a tetraidroquinolina desejada 10.
MÉTODOS PARA USAR OS COMPOSTOS REVELADOS
[00138] Um aspecto da presente invenção se refere a um método para modular um ou mais dentre bromodomínios de família BET, que compreende administrar em um paciente que necessita do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmulas (I), (II), (III) ou (IV).
[00139] Outro aspecto da presente invenção se refere a um método para inibir um ou mais dentre bromodomínios de família BET, que compreende administrar em um paciente que necessita do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmulas (I), (II), (III) ou (IV).
[00140] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para inibir um ou mais dentre bromodomínios de família BET, que compreende administrar em um paciente que necessita do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica de Fórmula (I), (II), (III) ou (IV).
[00141] Outro aspecto da presente invenção se refere a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio em um paciente associado com a inibição de um ou mais dentre bromodomínios de família BET, sendo que o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmulas (I), (II), (III) ou (IV). Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionada a partir do grupo que consiste em câncer, distúrbios inflamatórios, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal, artrite reumatoide, obesidade e diabetes.
[00142] A presente invenção também se refere ao uso de um inibidor de bromodomínios de família BET para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio mediado por bromodomínios de família BET, em que o medicamento compreende um composto de Fórmulas (I), (II), (III) ou (IV).
[00143] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para a fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio mediado por bromodomínios de família BET, em que o medicamento compreende um composto de Fórmulas (I), (II), (III) ou (IV).
[00144] Outro aspecto da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para uso em um método para tratar uma doença ou distúrbio mediado por bromodomínios de família BET, em que a composição farmacêutica compreende um composto de Fórmulas (I), (II), (III) ou (IV).
[00145] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto para uso em um método para tratar uma doença ou distúrbio mediado por bromodomínios de família BET, em que o composto compreende um composto de Fórmulas (I), (II), (III) ou (IV).
[00146] A presente invenção também se refere ao uso de um inibidor de bromodomínios de família BET para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de tumores, em que o medicamento compreende um composto de Fórmulas (I), (II), (III) ou (IV).
[00147] A presente invenção se refere, adicionalmente, ao uso de um inibidor de bromodomínios de família BET para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de câncer, em que o medicamento compreende um composto de Fórmulas (I), (II), (III) ou (IV).
[00148] Em uma modalidade, a presente invenção se refere ao uso de um inibidor de bromodomínios de família BET para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de doenças associadas com afecções inflamatórias crônicas de origem autoimune, afecções inflamatórias agudas, síndrome da resposta inflamatória sistêmica, infecções por vírus, bactéria ou fungo, diabetes e/ou obesidade. Em uma modalidade, o medicamento preparado compreende um composto de Fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômero, hidrato, solvato, pró-fármaco, isômero, ou tautômero do mesmo. Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao uso de um inibidor de bromodomínios de família BET para a preparação de um contraceptivo masculino, em que o inibidor compreende um composto de Fórmulas (I), (II), (III) ou (IV).
[00149] Outra modalidade da presente invenção se refere a um composto de Fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômero, hidrato, solvato, pró-fármaco, isômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômero, hidrato, solvato, pró-fármaco, isômero, ou tautômero do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável que fornece, mediante administração em um humano, uma diminuição na extensão do tumor e/ou metástases. A composição farmacêutica pode ser administrada por meio oral ou outro meio adequado.
[00150] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), (II), (III) ou (IV) ou uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável usado para o tratamento de cânceres incluindo, mas sem limitação, cânceres de colo uterino, cólon, mama, pulmão e estômago; câncer hematológico, tais como, mas sem limitação, leucemia, linfoma e múltiplo mieloma; carcinomas de linha mediana, mesenquimal, tumores hepático, renal e neurológico; e melanoma, carcinoma de célula escamosa e linfoma de célula T cutâneo.
[00151] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a um composto de Fórmulas (I), (II), (III) ou (IV) ou uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável usado para o tratamento de uma variedade de doenças ou distúrbios relacionados a inflamação sistêmica ou tecido, respostas inflamatórias à infecção ou hipoxia, ativação e proliferação celular, metabolismo de lipídio, fibrose e na prevenção e tratamento de infecções virais. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é usada.
[00152] Outra modalidade da presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), (II), (III) ou (IV) ou uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável usado para o tratamento de uma variedade de afecções crônicas e inflamatórias, incluindo, mas sem limitação artrite reumatoide, osteoartrite, gota aguda, psoríase, lupus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, doença de Crohn, colite ulcerativa, asma, doença das vias respiratórias obstrutiva crônica, pneumonite, miocardite, pericardite, miosite, eczema, dermatite, alopecia, vitiligo, doença de pele bolhosa, nefrite, vasculite, aterosclerose, doença de Alzheimer, depressão, síndrome de Sjogren, sialoadenite, oclusão de veia central da retina, oclusão da veia ramificada da retina, síndrome Irvine-Gass, telangiectasia parafoveal, retinite pigmentosa, uveíte intermediária (pars planitis), retinocoroidopatia de birdshot, membrana epirretiniana, edema macular cístico, maculopatias, síndromes de tração vitreomacular, descolamento retinal, neurorretinite, edema macular idiopático, retinite, olho seco, ceratoconjuntivite vernal, ceratoconjuntivite atópica, uveíte anterior, pan uveíte, uveíte posterior, edema macular associado a uveíte, esclerite, retinopatia diabética, edema macular diabético, distrofia macular relacionada à idade, hepatite, pancreatite, cirrose biliar primária, colangite esclerosante, doença de Addison, hipofisite, tiroidite, diabetes do tipo I e rejeição aguda de organismos transplantados.
[00153] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), (II), (III) ou (IV) ou uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável usado para o tratamento de uma variedade de afecções inflamatórias agudas tais como gota aguda, arterite de células gigantes, nefrite incluindo lupus nefrite, vasculite com envolvimento de órgão tais como glomerulonefrite, vasculite incluindo arterite de células gigantes, granulomatose de Wegner, Poliarterite nodosa, doença de Becet, doença de Kawasaki, arterite de Takaiasu, pioderma gangrenoso, vasculite com envolvimento de órgão e rejeição aguda de órgãos transplantados.
[00154] Outra modalidade da presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), (II), (III) ou (IV) ou uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável usado para o tratamento de uma variedade de doenças ou distúrbios que envolvem respostas inflamatórias a infecções com bactérias, vírus, fungos, parasitas ou suas toxinas, tais como, mas sem limitação, sepse, síndrome de sepse, choque séptico, endotoxemia, síndrome de resposta inflamatória sistêmica, síndrome de disfunção de múltiplos órgãos, síndrome do choque tóxico, lesão de pulmão agudo, síndrome de desconforto respiratório agudo, insuficiência renal aguda, hepatite fulminante, queimaduras, pancreatite aguda, síndromes pós-cirúrgicas, sarcoidose, reações Herxheimer, encefalite, mielite, meningite, malaria, respostas inflamatórias sistêmicas associada com infecções virais, tais como, mas sem limitação influenza, herpes zoster, herpes simplex e coronavírus.
[00155] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a um composto de Fórmulas (I), (II), (III) ou (IV) ou uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável usado para o tratamento de uma variedade de afecções associadas com lesão de reperfusão isquemia tais como infarte do miocárdio, isquemia cerebrovascular, síndromes coronárias agudas, lesão de reperfusão renal, transplante de órgão, procedimentos de desvio da artéria coronária, procedimentos cardio-, pulmonar e de desvio, embolia pulmonar, renal, hepática, gastrointestinal ou de membro periférico.
[00156] Outra modalidade da presente invenção se refere a um composto de Fórmulas (I), (II), (III) ou (IV) ou uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável usado para o tratamento de uma variedade de distúrbios de metabolismos dos lipídios tais como hipercolesterolemia, aterosclerose e doença de Alzheimer.
[00157] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a um composto de Fórmulas (I), (II), (III) ou (IV) ou uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável usado para o tratamento de uma variedade de afecções fibróticas tais como, mas sem limitação fibrose pulmonar idiopática, fibrose renal, estrutura pós-operativa, formação de cicatriz de queloide, escleroma e fibrose cardial.
[00158] Outra modalidade da presente invenção se refere a um composto de Fórmulas (I), (II), (III) ou (IV) ou uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção usado para o tratamento de uma variedade de infecções virais tais como, mas sem limitação, vírus da herpes, vírus do papiloma humano, adenovírus, poxvírus e vírus de DNA em geral.
[00159] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a um composto de Fórmulas (I), (II), (III) ou (IV) ou uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável usado para o tratamento de uma variedade de afecções tais como melanoma não maligno, queratose actínica, melanoma de célula basal, melanoma IN SITU, carcinoma de célula escamosa e linfoma de célula T cutâneo.
[00160] Outra modalidade da presente invenção se refere a um composto de Fórmulas (I), (II), (III) ou (IV) ou uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável usado para o tratamento de obesidade.
[00161] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a um composto de Fórmulas (I), (II), (III) ou (IV) ou uma composição farmacêutica que compreende um composto farmaceuticamente aceitável da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável usado para contraceptivo masculino.
[00162] Outra modalidade da presente invenção se refere a um método para tratar uma doença associada com síndrome de resposta inflamatória sistêmica, tais como, mas sem limitação sepse, queimaduras, pancreatite, trauma principal, hemorragia e isquemia, sendo que o método compreende administrar um composto de Fórmulas (I), (II), (III) ou (IV).
[00163] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a um método para reduzir a incidência de SIRS, início de choque, síndrome de disfunção de múltiplos órgãos, lesão de pulmão aguda, lesão renal, hepático, cardíaco e gastrointestinal aguda no ponto de diagnóstico administrando-se um composto de Fórmulas (I), (II), (III) ou (IV).
[00164] Outra modalidade da presente invenção se refere a um método para reduzir incidência de sepse, hemorragia, dano de tecido, e disfunção de múltiplos órgãos antes de cirurgia ou qualquer procedimento com alto risco de sepse, sendo que o método compreende administrar um composto de Fórmulas (I), (II), (III) ou (IV).
[00165] Os compostos revelados da invenção podem ser administrados em quantidades eficazes para tratar ou prevenir um distúrbio e/ou prevenir o desenvolvimento do mesmo em indivíduos.
[00166] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmulas (I), (II), (III) ou (IV) e um carreador farmaceuticamente aceitável. O carreador farmacêuticamente aceitável pode incluir adicionalmente um excipiente, diluente, aditivo ou tensoativo.
[00167] Os compostos ou composições farmacêuticas da invenção podem ser administrados através de qualquer modo de administração para agentes terapêuticos. Esses modos incluem administração sistêmica ou local tais como modos de administração oral, nasal, parenteral, transdérmico, subcutâneo, vaginal, bucal, retal ou tópico.
[00168] Dependendo do modo pretendido de administração, os compostos ou composições reveladas podem ser em forma de dosagem sólida, semissólida ou líquida, tais como, por exemplo, injetáveis, tabletes, supositórios, pílulas, cápsulas de liberação por tempo, elixires, tinturas, emulsões, xaropes, pós, líquidos, suspensões ou similares, por vezes em dosagens de unidade e consistente com práticas farmacêuticas convencionais. Da mesma maneira, os mesmos também podem ser administrados em forma intravenosa (tanto bolus como infusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular, e todos com o uso de formas bem conhecidas àqueles versados nas técnicas farmacêuticas.
[00169] As composições podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais de misturar, granular ou revestir, respectivamente, e as presentes composições farmacêuticas podem conter de cerca de 0,1 % a cerca de 99%, de cerca de 5% a cerca de 90%, ou de cerca de 1% a cerca de 20% do composto revelado em peso ou volume.
[00170] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a um método para preparar uma composição farmacêutica da presente invenção misturando-se pelo menos um composto farmaceuticamente aceitável da presente invenção e, opcionalmente, um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, aditivos ou excipientes.
[00171] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a um método para preparar uma composição farmacêutica da presente invenção misturando-se pelo menos um composto farmaceuticamente aceitável da presente invenção e um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[00172] De acordo com uma modalidade da invenção, os agentes terapêuticos adicionais podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em agente citotóxico, cisplatina, doxorubicina, taxotere, taxol, etopósido, irinotecano, camptostar, topotecano, paclitaxel, docetaxel, as epotilonas, tamoxifen, 5-fluorouracil, metotrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, tipifarnib (Zarnestra®), R115777, L778, 123, BMS 214662, Iressa®, Tarceva®, C225, GLEEVEC®, intron®, Peg-Intron®, combinações de aromatase, ara-C, adriamicina, Citoxan, gemcitabina, mostarda de Uracila, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustine, Estreptozocin, Dacarbazina, Floxuridine, Citarabina, 6- Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, leucovirin, oxaliplatin (ELOXATIN®), Pentostatin, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Epirabicina, Idarubicina, Mitramicina™, Deoxicoformicin, Mitomicin-C, 1- Asparaginase, Teniposide 17a- Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testolactone, acetato de Megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteroneacetato, Leuprolide, Flutamida, Toremifeno, goserelin, Carboplatin, Hidroxiurea, Amsacrine, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbene, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafino, Droloxafine, Hexametilmelamina, Avastin, herceptina, Bexxar, Velcade, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorelbine, Porfimer, Erbitux, Liposomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalan, Trastuzumab, Lerozole, Fulvestrant, Exemestano, Rituximab, C225, Campath, leucovorin, dexametasona, bicalutamida, carboplatin, letrozol, megestrol e valrubicina.
[00173] As formas de dosagem da presente invenção podem conter uma mistura de um ou mais compostos desta invenção, e podem incluir materiais adicionais conhecidos àqueles versados na técnica como excipientes farmacêuticos. Os aditivos estabilizantes podem ser incorporados na solução de agente de entrega. Com alguns fármacos, a presença de tais aditivos promove a estabilidade e dispersibilidade do agente na solução. Os aditivos estabilizantes podem ser empregados em uma concentração na faixa de cerca de 0,1 e 5% (P/V), preferencialmente cerca de 0,5% (P/V). Exemplos adequados, mas não limitantes de aditivos estabilizantes incluem goma acácia, gelatina, metil celulose, polietileno glicol, ácidos carboxílicos e sais dos mesmos, e polilisina. Em uma modalidade, os aditivos estabilizantes são goma acácia, gelatina e metil celulose.
[00174] Exemplos de aditivos e excipientes farmacêuticos incluem, mas sem limitação: agentes acidificantes (ácido acético, ácido acético glacial, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido hidroclórico, ácido clorídrico diluído, ácido málico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fosfórico diluído, ácido sulfúrico, ácido tartárico); propelantes aerossol (butano, diclorodifluoro- metano, diclorotetrafluoroetano, isobutano, propano, tricloromonofluorometano); deslocamentos de ar (dióxido de carbono, nitrogênio); desnaturantes de álcool (benzoato de denatônio, metil isobutil cetona, sucrose octaacetato); agentes alcalinizantes (solução de amônia forte, carbonato de amônio, dietanolamina, diisopropanolamina, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, borato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, trolamina); agentes de antiaglomerante (see deslizante); Agentes antiespumante (dimeticona, simeticona); conservantes antimicrobianos (cloreto de benzalcônio, solução de cloreto de benzalcônio, cloreto de benzeltônio, ácido benzóico, álcool benzílico, butilparaben, cloreto de cetilpiridínio, clorobutanol, clorocresol, cresol, ácido dehidroacético, etilparaben, metilparaben, metilparaben sódio, fenol, álcool de feniletil, acetato de fenilmercúrio, nitrato de fenilmercúrio, potássio benzoato, potássio sorbato, propilparaben, propilparaben sódico, benzoato de sódio, dehidroacetato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timerosal, timol); Antioxidantes (ácido ascórbico, palmitato de ascorbil, hidroxianisola butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, propil gallate sódio, formaldeído sulfoxilato sódio metabisulfito, tiossulfato de sódio, dióxido de enxofre, tocoferol, excipiente de tocoferois); Agentes tamponadores (ácido acético, amônio carbonato, fosfato de amônio, ácido bórico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fosfórico, citrato de potássio, potássio metafosfato, fosfato de potássio monobásico, acetato de sódio, citrato de sódio, solução de lactato de sódio, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico); Lubrificantes de cápsula (consulte lubrificante de cápsula e tablete); Agentes quelantes (edetato dissódico, ácido etilenodiaminatetraacético e sais, ácido edético); Agentes de revestimento (sódio carboximetilcelulose, acetato de celulose, ftalato etilcelulose de acetato de celulose, gelatina, esmalte farmacêutico, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, copolímero de ácido metacrílico hidroxipropilmetilcelulose ftalato, metilcelulose, polietileno glicol, goma laca de polivinil acetato ftalato, sucrose, dióxido de titânio, cera carnaúba, cera micro cristalina, zeína); Colorantes (caramelo, vermelho, amarelo, preto ou mesclas, óxido férrico); Agentes complexantes (ácido etilenodiaminatetraacético e sais (EDTA), ácido edético, etanolamida de ácido gentisico, sulfato de oxiquinolino); Dessecantes (cloreto de cálcio, sulfato de cálcio, dióxido de silício); Agentes emulsificantes e/ou solubilizantes (acácia, colesterol, dietanolamina (adjunto), gliceril monoestearato, álcoois de lanolina, lecitina, mono e diglicerídios, monoetanolamina (adjunto), ácido oleico (adjunto), álcool oleil (estabilizante), poloxâmero, polioxietileno 50 estearato, óleo de rícino polioxil 35, óleo de rícino hidrogenado polioxil 40, éter de oleil polioxil 10, éter de cetostearil polioxil 20, estearato de polioxil 40, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, propileno glicol diacetato, propileno glicol monoestearato, sódio lauril sulfato, estearato de sódio, monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, ácido esteárico, trolamina, cera emulsificante); auxílios de filtração (celulose em pó, terra siliciosa purificada); Flavorizantes e perfumes (anetola, benzaldeído, etil vanilina, mentol, glutamato monossódico salicilato de metila, óleo de flor de laranja, hortelã-pimenta, óleo de hortelã-pimenta, bebida de hortelã-pimenta, óleo de rosa, água de rosa mais forte, timol, tintura de bálsamo de tolu, baunilha, tintura de baunilha, vanilina); Agentes deslizantes e/ou antiaglomerante (silicato de cálcio, silicato de magnésio, dióxido de silício coloidal, talco); Umectantes (glicerina, hexileno glicol, propileno glicol, sorbitol); Plasticizantes (óleo de castor, monoglicerídios diacetilados, glicerina de dietil ftalato, monoglicerídeos mono e diacetilados, polietileno glicol, propileno glicol, triacetina, trietil citrato); Polímeros (por exemplo, celulose acetato, alquil celuloses, hidroxialquilceluloses, polímeros acrílicos e copolímeros); Solventes (acetona, álcool, álcool diluído, hidrato de amileno, benzoato de benzil, álcool butílico, tetracloreto de carbono, clorofórmio, óleo de milho, óleo de semente de algodão, acetato de etila, glicerina, hexileno glicol, álcool isopropílico, álcool metílico, cloreto de metileno, metil isobutil cetona, óleo mineral, óleo de amendoim, polietileno glicol, carbonato de propileno, propileno glicol, óleo de sésamo, água para injeção, água esterilizada para injeção, água esterilizada para irrigação, água purificada); Sorbentes (celulose em pó, carvão, terra siliciosa purificada); Sorbentes de dióxido de carbono (cal de hidróxido de bário, cal sódica); Agentes de endurecimento (óleo de castor hidrogenado, álcool cetostearil, álcool cetílico, cera de ésteres de cetil, gordura rígida, parafina, excipiente de polietileno, álcool estearílico, cera emulsificante, cera branca, cera amarela); Agentes de suspensão e/ou de aumento de viscosidade (acácia, ágar, ácido algínico, monoestearato de alumínio, bentonita, bentonita purificada, bentonita de magma, carbômero 934p, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de sódio 12, carragenina, celulose microcristalina e carboximetilcelulose sódico, dextrina, gelatina, goma de guar, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, silicato de magnésio e alumínio, metilcelulose, pectina, óxido de polietileno, álcool polivinílico, povidona, alginato de propileno glicol, dióxido de silício, dióxido de silício coloidal, alginato de sódio, tragacanth, goma xantana); Agentes edulcorantes (aspartame, dextratos, dextrose, dextrose excipiente, frutose, manitol, sacarina, sacarina de cálcio, sacarina de sódio, sorbitol, solução de sorbitol, sucrose, açúcar compressível, açúcar de confeiteiro, xarope); Ligantes de Tablete (acácia, ácido algínico, sódio carboximetilcelulose, celulose microcristalina, dextrina, etilcelulose, gelatina, glicose líquida, goma de guar, hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose, óxido de polietileno, povidone, amido pregelatinizado, xarope); Diluentes de tablete e/ou cápsula (carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, dextrina, excipiente de dextrose, frutose, caulim, lactose, manitol, sorbitol, amido, amido pregelatinizado, sucrose, açúcar compressível, açúcar de confeiteiro); Desintegrantes de Tablete (ácido algínico, celulose microcristalina, croscarmelose sódico, crospovidona, polacrilina potássica, amido de sódio, amido de glicolato, amido pregelatinizado); Lubrificantes de tablete e/ou cápsula (estearato de cálcio, gliceril behenato, estearato de magnésio, óleo mineral leve, polietileno glicol, sódio estearil fumarato, ácido esteárico, ácido esteárico purificado, talco, óleo vegetal hidrogenado, estearato de zinco); Agente de Tonicidade (dextrose, glicerina, manitol, cloreto de potássio, cloreto de sódio); Veículo: flavorizado e/ou edulcorado (elixir aromático, elixir de composto benzaldeído, elixir iso-alcóolico, água de hortelã-pimenta, solução de sorbitol, xarope, xarope de bálsamo de tolu); Veículo: oleaginosas (óleo de amêndoa, óleo de milho, óleo de semente de algodão, oleato de etila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, óleo mineral, óleo mineral leve, álcool miristílico, octildodecanol, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo persico, óleo de sésamo, óleo de soja, esqualano); Veículo: carreador sólido (esferas de açúcar); Veículo: estéril (água bacterioestática para injeção, injeção de cloreto de sódio bacterioestático); Aumento de viscosidade (consulte agente de suspensão); agente repelente de água (ciclometicona, dimeticona, simeticona); e Agente umidificante e/ou solubilizante (cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, cloreto de cetilpiridinio, docusato de sódio, nonoxinol 9, nonoxinol 10, octoxinol 9, poloxâmero, óleo de castor polioxil 35, polioxil 40, óleo de castor hidrogenado, polioxil 50 estearato, éter de oleil polioxil 10, polioxil 20, éter de cetostearil, estearato de polioxil 40, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, sódio lauril sulfato, monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, tiloxapol) podem ser usados como excipientes. Essa lista não é destinada a ser exclusiva, mas em vez disso, meramente representativa das classes de excipientes e os excipientes particulares que podem ser usados em formas de dosagem da presente invenção.
[00175] As composições farmacêuticas ilustrativas são tabletes e cápsulas gelatinosas que compreendem um composto da invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável, tais como um diluente, por exemplo, água purificada, óleos triglicerídeos, tais como óleo vegetal hidrogenado ou parcialmente hidrogenado, ou misturas dos mesmos, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleos de peixe, tais como EPA ou DHA, ou seus ésteres ou triglicerídeos ou misturas dos mesmos, ácidos graxos de ômega-3 ou derivados dos mesmos, lactose, dextrose, sucrose, manitol, sorbitol, celulose, sódio, sacarina, glucose e/ou glicina; b) um lubrificante, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e/ou polietileno glicol; para tabletes também; c) um ligante, por exemplo, silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, sódio carboximetilcelulose, carbonato de magnésio, açúcares naturais tais como glucose ou beta-lactose, edulcorantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, tragacanth ou alginato de sódio, ceras e/ou polivinilpirrolidona, se desejado; d) um desintegrante, por exemplo, amidos, ágar, metil celulose, bentonita, goma xantana, ácido álgico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e) absorvente, colorante, flavorizante e edulcorante; f) um agente emulsificante ou de dispersão, tais como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproil 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS ou outro emulsificante aceitável; e/ou g) um agente que acentua absorção do composto tais como ciclodextrin, hidroxipropil-ciclodextrin, PEG400, PEG200.
[00176] Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos, descritos nesta revelação, inertes, carreadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser ou sólidos ou líquidos. As preparações de forma sólida incluem pós, tabletes, grânulos dispersíveis, cápsulas, sachês e supositórios. Os pós e tabletes podem ser compreendidos de cerca de 5 a cerca de 95 por cento de ingrediente ativo. Os carreadores sólidos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Tabletes, pós, sachês e cápsulas podem ser utilizados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral. Exemplos de carreadores farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabricação para várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
[00177] As preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Por exemplo, soluções de água-propileno glicol ou água para injeção parenteral ou adição de edulcorantes e opacificantes para soluções orais, suspensões e emulsões. As preparações de forma líquida também podem incluir soluções para administração intranasal.
[00178] As composições líquidas, particularmente injetáveis, podem, por exemplo, ser preparadas por dissolução, dispersão, etc. Por exemplo, o composto revelado é dissolvido em ou misturado com um solvente farmaceuticamente aceitável tais como, por exemplo, água, salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e similares, para formar, desse modo, uma suspensão ou solução isotônica injetável. As proteínas tais como albumina, partículas de quilomícron, ou proteínas de soro podem ser usadas para solubilizar os compostos revelados.
[00179] A administração injetável parental é geralmente usada para infusões e injeções subcutâneas, intramusculares ou intravenosas. Injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, tanto como soluções líquidas ou suspensões ou formas sólidas adequadas para dissolver em líquido antes de injeção.
[00180] As preparações de aerossol adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó, que podem ser em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável, tais como um gás comprimido inerte, por exemplo, nitrogênio.
[00181] Também são incluídas preparações de forma sólida que são destinadas a serem convertidas, imediatamente antes de uso, em preparações de forma líquida tanto para administração oral ou parenteral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
[00182] Os compostos da invenção também podem ser entregáveis de modo transdermal. As composições transdérmicas podem assumir a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídos em um emplastro transdérmico do tipo de reservatório ou matriz conforme são convencionais na técnica para esse propósito.
[00183] Os compostos revelados também podem ser formulados como um supositório que pode ser preparado a partir de suspensões ou emulsões gordurosas; com o uso de polialquileno glicóis tais como propileno glicol, como o carreador.
[00184] Os compostos revelados também podem ser administrados na forma de sistemas de entrega de lipossoma, tais como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Lipossomas podem ser formadas a partir de uma variedade de fosfolipídeos contendo colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas. Em algumas modalidades, uma película de componentes de lipídio é hidratada com uma solução aquosa de fármaco para formar uma camada de lipídio que encapsula o fármaco, conforme descrito em Pat. U.S. no 5.262.564.
[00185] Os compostos revelados também podem ser entregues através do uso de anticorpos monoclonais como carreadores individuais aos quais os compostos revelados são acoplados. Os compostos revelados também podem ser acoplados com polímeros solúveis como carreadores de fármaco alvejáveis. Tais polímeros podem incluir polivinil pirrolidona, copolímero de pirano, poliidróxipropilmetacrilamida-fenol, poliidróxietilaspartamidefenol, ou polietileno oxidopolilisina substituído por resíduos de palmitoíla. Adicionalmente, os compostos revelados podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis para se obter liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido polilático, poliépsilon caprolactona, ácido poliidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidiidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros em bloco de hidrogéis reticulados ou anfipáticos. Em uma modalidade, os compostos revelados não são ligados de modo covalente a um polímero, por exemplo, um polímero de ácido policarboxílico ou um poliacrilato.
[00186] Se formulado como uma dose fixa, tais produtos de combinação empregam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem descrita no presente documento, ou conforme conhecido àqueles versados na técnica.
[00187] Visto que os compostos desta invenção são destinados para uso em composições farmacêuticas, um versado na técnica entenderá que os mesmos podem ser fornecidos em formas substancialmente puras, por exemplo, pelo menos 60% puras, de modo mais adequado pelo menos 75% puras, preferencialmente pelo menos 85% puras e mais preferencialmente pelo menos 98% puras (p/p).
[00188] A preparação farmacêutica pode ser em uma forma de dosagem de unidade. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses de unidade dimensionadas de modo adequando contendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para alcançar o propósito desejado.
[00189] A quantidade de composto ativo em uma dose de unidade de preparação pode ser variada ou ajustada de cerca de 1 mg a cerca de 1.000 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 250 mg, ou de cerca de 1 mg a cerca de 25 mg, de acordo com a aplicação particular.
[00190] O regime de dosagem que utiliza o composto revelado é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e afecção médica do paciente; a severidade da afecção a ser tratada; a via de administração; a função renal ou hepática do paciente; e o composto revelado particular empregado. Um médico ou veterinário de habilidade comum na técnica pode determinar prontamente e prescrever a quantidade eficaz do fármaco exigido para prevenir, controlar ou deter o progresso da afecção.
[00191] A dosagem real empregada pode ser variada, dependendo das necessidades do paciente e da gravidade da afecção sendo tratada. A determinação do regime de dosagem apropriado para uma situação particular está dentro da habilidade do versado na técnica. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia conforme exigido.
[00192] A quantidade e frequência de administração dos compostos da invenção e/ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos serão regulados de acordo com o julgamento do clínico responsável considerando tais fatores como idade, afecção e tamanho do paciente bem como gravidade dos sintomas sendo tratados. Quantidades de dosagem eficazes dos compostos revelados, quando usados para os efeitos indicados, variam de cerca de 0,5 mg a cerca de 5.000 mg do composto revelado conforme necessário para tratar a afecção. As composições para uso IN VIVO ou IN VITRO podem conter cerca de 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1.000, 1.250, 2.500, 3.500 ou 5.000 mg do composto revelado, ou em uma faixa de uma quantidade para outra quantidade na lista de doses. Um típico regime de dosagem diária recomendado para administração oral pode variar de cerca de 1 mg/dia a cerca de 500 mg/dia ou 1 mg/dia a 200 mg/dia, em duas a quatro doses divididas.
[00193] Os compostos de Fórmulas I a IV podem formar sais que também estão dentro do escopo desta invenção. Referência a um composto da Fórmula no presente documento é entendida incluir referência a sais do mesmo, a menos que indicado de outra maneira.
[00194] Os sais de adição de ácido exemplificativos incluem acetatos, ascorbatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, sulfonatos de cânfora, fumaratos, cloridratos, hidrobrometos, hidroiodetos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (também conhecido como tosilatos), e similar. Adicionalmente, os ácidos que são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente utilizáveis a partir de compostos farmacêuticos básicos são discutidos, por exemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley- VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1- 19; P. Gould, International J. of farmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; e em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website). Estas revelações são incorporadas no presente documento a título de referência.
[00195] Os sais de base exemplificativos incluem sais de amônio, sais de metais alcalinos tais como sais de sódio, lítio e potássio, sais de metais alcalino-terrosos, tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como diciclo-hexilaminas, ainas t-butil e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e similares. Os grupos básicos contendo nitrogênio podem ser quarternizados com agentes tais como haletos de alquila inferiores (por exemplo, cloretos de metila, etila e butila, brometos e iodetos), sulfatos (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila e dibutila) de dialquila, haletos de cadeia longa (por exemplo, iodetos, brometos e cloretos de decil, lauril e estearil), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzil e fenetil), e outros.
[00196] Todos os tais sais de ácido e sais de base são destinados a serem sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos os sais de ácido e base são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para fins da invenção.
EXEMPLOS
[00197] A revelação é ilustrada adicionalmente pelos exemplos e esquemas de síntese a seguir, que não devem ser interpretados como limitantes desta revelação em escopo ou espírito aos procedimentos específicos descritos no presente documento. Deve-se entender que os exemplos são fornecidos para ilustrar determinadas modalidades e que nenhuma limitação ao escopo da revelação é pretendida pelos mesmos. Deve- se entender adicionalmente que pode ser possível recorrer a várias outras modalidades, modificações e equivalentes das mesmas que podem sugerir si mesmos àqueles versados na técnica sem que se afaste do espírito da presente revelação e/ou do escopo das reivindicações anexas.
[00198] Os esquemas sintéticos são apresentados para a síntese de determinados compostos revelados no presente documento. O processo e resultados para os ensaios que testam a inibição e feitos de bromodomínio de família BET em uma proliferação de linhagem celular de câncer também são descritos. DEFINIÇÕES USADAS NOS ESQUEMAS A SEGUIR E ALHURES NO PRESENTE DOCUMENTO SÃO: Ac2O anidrido acético Boc terc-butoxicarbonil DCE 1,2-dicloroetano DCM cloreto de metileno ou diclorometano DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMAP 4-(dimetilamino)piridina DMF N,N-dimetil-formamida DMSO dimetilsulfóxido DPPA difenilfosforil azida dppf bis(difenilfosfino)ferroceno Et3N trietilamina EtOAc acetato de etila EtOH etanol h horas HATU hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)- 1, 1,3,3-tetrametilisouronio HCl Cloreto de hidrogênio HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho (i-Pr)2NEt N,N-diisopropiletilamina LC/MS Cromatografia Líquida / Espectrometria de Massa K2CO3 carbonato de potássio MS espectrometria de massa NBS N-bromosuccinimida Ph3P trifenilfosfina PhCHO benzaldeído Pd2(dba)3 tris(dibenzilidaneacetona)dipaladio p-TsOH ácido para-toluenesulfônico rt temperatura ambiente TFAA anidrido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano Xfos 2-diciclo-hexilfosfino-2‘,4‘,6‘-tri-isopropilbifenila MATERIAIS
[00199] A menos que especificado de outra maneira, todos os materiais foram obtidos de fornecedores comerciais e foram usados sem purificação adicional. Os solventes anidros foram obtidos junto a Sigma-Aldrich (Milwaukee, WI) e usados diretamente. Todas as reações envolvendo reagentes sensíveis à umidade ou ar foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio.
[00200] A menos que observado de outra maneira, a purificação HPLC incentivada por massa e/ou pureza e dados espectrais de massa de baixa resolução foram medidos com o uso tanto de: (1) sistema de cromatografia líquida de ultra eficiência Acquity da Waters (UPLC) (UPLC Acquity da Waters com Organizador de Amostra e Espectrômetro de Massa ZQ de Micromassa da Waters) com detecção de UV a 220 nm e um modo de íon positivo por eletroaspersão de baixa ressonância (ESI) (Coluna: UPLC Acquity BEH C18 1,7μm 2,1 X 50 mm; gradiente: 5 a 100% de Solvente B (95/5/0,09%: Acetonitrila/Água/Ácido Fórmico) em Solvente A (95/5/0,1%: 10 mM de Formato de Amônio/Acetonitrila/Ácido Fórmico) durante 2,2 min, então, 100-5% de Solvente B em Solvente A durante 0,01 min, então, mantido a 5% de Solvente B em Solvente A durante 0,29 min) ou (2) sistema de Cromatografia líquida de alto desempenho HT2790 Alliance Waters (HPLC) (Waters 996 PDA e Espectrômetro de Massa de único Quadrupolo ZQ Waters) com detecção de UV a 220 nm e 254 nm e um modo de ionização (positivo/negativo) por eletroaspersão de baixa resonância (ESI) (Coluna: XBridge Phenil ou C18, 5 μm 4,6x50 mm; gradiente: 5-95% Solvente B (95% de metanol/5% de água com 0,1% ácido fórmico) em Solvente A (95% água/5% de metanol com 0,1% de ácido fórmico) durante 2,5 min, então, mantido a 95% de Solvente B em Solvente A durante 1 min (pureza e MS de baixa resolução apenas). EXEMPLO 1: INTERMEDIÁRIO 1-- (2S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolina.
Figure img0013
ETAPA 1. hidrocloreto de 8-cloro-5-metoxi-2-metilquinolina
[00201] Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos 1.000 ml foi carregado com 2-cloro-5-metoxi anilina (50 g, 317 mmol), n-butanol (120 ml), ácido clorídrico concentrado (37%, 90 ml), e cloranil (tetracloro-1,4- benzoquinona) (78 g, 317 mmol). A solução resultante foi agitada durante 1h a 100 °C em um banho de óleo. Uma solução de (E)-crotonaldeido (28,9 ml, 349 mmol) em n-butanol (50 ml) foi adicionada por gotejamento ao longo de 1h. A solução resultante foi agitada durante 1h a 100 °C em um banho de óleo e foi, então, resfriada a 70 °C. Tetraidrofuran (650 ml) foi adicionado, e a mistura de reação agitada durante 1h a 70 °C e foi, então, resfriada a 0 °C. O precipitado resultante foi mantido a 0 a 5 °C durante 1h. A mistura foi filtrada, os sólidos foram lavados com THF (2 x 350 ml) frio (aproximadamente 0 °C) e, então, seca em um forno para gerar hidrocloreto de 8-cloro-5-metoxi-2-metilquinolina (83,0 g, 74%) como um sólido amarelo. MS (ES, m/z): 208 [M+H]+ ETAPA 2. 5-metoxi-2-metilquinolina
[00202] Um frasco de fundo redondo de 1.000 ml foi carregado com hidrocloreto de 8-cloro-5-metoxi-2-metilquinolina (50,0 g, 204,8 mmol), metanol (300 ml), solução de hidróxido de sódio aquoso (3 M, 205 ml), e 10% de paládio em carbono ativo (25 g). O sistema foi purgado com gás hidrogênio, e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 3h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de um pad de Celita e concentrado sob vácuo para remover a maior parte do metanol. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 2.000 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em sílica gel (eluição de gradiente com 0 a 20% de acetato de etila/éter de petróleo) para gerar 5-metoxi-2- metilquinolina (36 g, 63%) como um sólido amarelo. MS (ES, m/z): 174 [M+H]+ ETAPA 3. (2S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (intermediário 1)
[00203] Um reator de aço inoxidável revestido em vidro de 30 ml com uma barra de agitação magnética foi carregado com 5-metoxi-2- metilquinolina (4,0 g, 23,1 mmol), Ru(OTf)(n6-hexametilbenzeno)((S,S)- TsDPEN) ([N-[(15,2S)-2-(amino-KA-1,2-difeniletil]-4- metilbezenosulfonamidato-kN][(1,2,3,4,5,6-hexametilbenzeno](1,1, 1- trifluorometanosulfonato-KO)-rutênio, preparado de acordo com o procedimento em J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 9878-9891) (0,100 g, 0,13 mmol) e metanol (10 ml). O reator foi fechado e gás hidrogênio foi inicialmente introduzido a uma pressão de 50 atm, antes de ser reduzido a 1 atm. Após esse procedimento ser repetido três vezes, o reator foi pressurizado com hidrogênio a 50 atm. A mistura resultante foi agitada sob essa pressão de hidrogênio durante 24h à temperatura ambiente. Após liberar cuidadosamente o hidrogênio, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em sílica gel (eluição de gradiente com 0 a 20% de acetato de etila/éter de petróleo) para gerar (2S)-5- metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (4,0 g, 98%, > 99% ee) como óleo amarelo. MS (ES, m/z): 178 [M+H]+ EXEMPLO 2: INTERMEDIÁRIO 1-- sal HCI. hidrocloreto de (2S)-5- metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina
Figure img0014
ETAPA 1. (2S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina
[00204] Um frasco de fundo redondo de três gargalos de 2 l equipado com um agitador suspenso, termopar e entrada de nitrogênio foi carregado com metanol (1.350 ml) e ácido fórmico (51,8 ml, 1.350 mmol). O frasco foi abaixado em um banho de água gelada e quando a temperatura interna alcançou 13 °C, trietilamina (75 ml, 540 mmol) foi lentamente adicionada, fazendo com que a temperatura interna aumentasse para 21 °C. Em seguida, 5-metoxi-2-metilquinolina (58,47 g, 338 mmol) foi adicionado em uma porção, e a solução resultante foi resfriada a 0 °C. Por fim, Cp*RhCl[(S,S)- TsDPEN] ([N-[(15,25)-2-(amino- KN)-1,2-difeniletil]-4- metilbenzenosulfonamidato-KN]cloro[(1,2,3,4,5A)-1,2,3,4,5-pentametil-2,4- ciclopentadien-1-il]ródio, preparado de acordo com o procedimento em Org. Lett. 1999, 1, 841) (2,157 g, 3,38 mmol) foi adicionado em uma porção. O banho de gelo foi deixado no lugar e permitiu-se que expirasse lentamente. Após 22h (temperatura interna = 17 °C), ácido fórmico adicional (12,95 ml, 338 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A solução escura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. Após um total de 5 dias, a solução foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura de reação concentrada foi redissolvida em acetato de etila (aproximadamente 750 ml) e lavada duas vezes com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (250 ml, então 100 ml) e, por fim, com 5% de solução de cloreto de sódio aquoso (100 ml). O extrato de acetato de etila foi, então, concentrado sob pressão reduzida para gerar 64,7 g de um xarope escuro. A análise HPLC quiral mostrou que o material tem uma enantiopureza de 97,2: 2,8 e.r. (94,4% ee). (método de HPLC quiral: Coluna: ODH; Método: ODH 98% Hexano 2% IP A; UV:254, Fluxo: 0,5 ml/min). O (S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina cru (59,8 g, 338 mmol, 100 % de rendimento) foi usado sem purificação adicional na formação de sal (assumiu 100% de rendimento). MS (ES, m/z): 178 [M+H]+ ETAPA 2. hidrocloreto de (2S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (intermediário 1-HCl sal)
[00205] Um frasco de fundo redondo de três gargalos de 500 ml equipado com uma barra de agitação magnética e termopar foi carregado com etanol (160 ml), e a solução foi resfriada a 0 °C. O cloreto de acetil (26,4 ml, 372 mmol) foi adicionado aos poucos ao longo de 45 min, mantendo a temperatura interna abaixo de 8 °C. O banho de gelo foi removido e permitiu- se que a solução de HCl (~2 M) esquentasse durante cerca de 30 min (temperatura interna = 15 °C).
[00206] Um frasco de fundo redondo de três gargalos de 1 l equipado com um agitador suspenso, termopar e entrada de nitrogênio foi carregado com uma solução de (S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (59,9 g, 338 mmol) cru em acetato de etila (600 ml). A essa solução adicionou-se, então, a solução de HCl recém-preparada (aproximadamente 2 M em etanol, 86 ml, 372 mmol) a 17 °C. À medida que a solução de HCl estava sendo adicionada, a mistura inicialmente se tornou turva, mas depois, se tornou uma solução clara mediante adição completa. A temperatura interna aumentou para 26 °C. A solução clara foi agitada à temperatura ambiente e, após, 10 a 15 min, um precipitado granular se formou. A pasta fluida foi agitada à temperatura ambiente durante 4,5h, então, filtrada em um funil de Buchner de 600 ml de vidro. O frasco e sólidos foram enxaguados com acetato de etila fresco, filtrados, e secos no filtro sob sucção e uma pressão positiva de nitrogênio para gerar hidrocloreto de (S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolina (64,43 g, 89%) como um sólido granular de coloração creme de fluxo livre. A análise de HPLC quiral mostrou que o sal tem uma enantiopureza de 98,9: 1,1 e.r. (97,8% ee). (método de HPLC quiral: Coluna: ODH; Método: ODH 98% Hexano 2% IP A; UV:254, Fluxo: 0,5 ml/min). MS (ES, m/z): 178 [M+H]+ EXEMPLO 3: INTERMEDIÁRIO 2-- (2S)-6-bromo-1-ciclopropanocarbonil- 2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ol
Figure img0015
ETAPA 1A.(2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolina
[00207] Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 1.000 ml foi carregado com (2S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (47,41 g, 267,5 mmol), diclorometano (500 ml), e piridina (38 ml). O cloreto de ciclopropanocarbonil (28,4 g, 271,7 mmol) foi adicionado por gotejamento com agitação a 0 °C, e a solução resultante agitada durante 3h a 0 °C. A mistura de reação foi vertida em 400 ml de água/gelo e, então, lavada com 2 N de ácido clorídrico (1 x 100 ml) e salmoura (3 x 300 ml), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em sílica gel (eluição com 0 a 15% de acetato de etila/éter de petróleo) para gerar (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5- metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (64,6 g, 98%) como um sólido amarelo. MS (ES, m/z): 246 [M+H]+ ETAPA 2A. (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- ol
[00208] Um frasco de fundo redondo de 1.000 ml foi carregado com (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-metoxi- 2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (15,0 g, 61,2 mmol) e diclorometano (300 ml). Uma solução de tribrometo de boro (1 M in diclorometano, 308 ml, 308 mmol) foi adicionada por gotejamento a 0 °C, e a solução resultante agitada durante 1h a 0 °C. A mistura de reação foi, então, vertida em 500 ml de água/gelo e extraída com diclorometano (2 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em sílica gel (eluindo com 0 a 80% de acetato de etila/éter de petróleo) para gerar (2S)-1- ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ol (9,4 g, 66%) como um sólido branco acinzentado. MS (ES, m/z): 232 [M+H]+ ETAPA 1B. hidrobrometo de (S)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-ol
[00209] Um frasco de fundo redondo de 500 ml equipado com uma manta de aquecimento e um agitador suspenso foi carregado com cloridrato de (S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (20 g, 94 mmol) seguido de ácido hidrobrômico (48%, 154 ml, 1361 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C, e a reação prontamente prosseguida com perda de bromometano através de um condensador de refluxo não resfriado. Após 1H, sólidos precipitaram da solução. A reação estava concluída após 10h a 100 °C e permitiu-se que resfriasse à temperatura ambiente agitando-se ao mesmo tempo de um dia para o outro. A mistura de reação foi colocada em um banho de gelo e agitada durante 2h a 0 a 5 °C. A pasta fluida branca resultante foi filtrada e o pote e sólidos foram lavados com 20 ml de água gelada. O bolo de filtro foi seco em um funil Buchner sob camada de nitrogênio para gerar hidrobrometo de (S)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ol (21,71 g, 95%) como um pó branco. MS (ES, m/z): 164 [M+H]+ ETAPA 2B. (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- ol
[00210] Um frasco de fundo redondo de 1.000 ml fitted com uma entrada de nitrogênio, agitador suspenso, funil de adição e termopar foi carregado com (S)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-ol hidrobrometo (20 g, 82 mmol), seguido de DMF anidro (109 ml), e piridina (19,8 ml, 246 mmol). O cloreto de ciclopropanecarbonil (7,43 ml, 82 mmol) foi adicionado por gotejamento ao longo de 30 minutos mantendo, ao mesmo tempo, a temperatura abaixo de 20 °C com um banho de água fria. Mediante o término da adição, a mistura de reação foi agitada durante 1,5 hora à temperatura ambiente. O pote foi resfriado a 0 °C em um banho de gelo e a solução de HCL aquosa de 0,29 M (315 ml) foi adicionada por gotejamento ao longo de 15 minutos. A pasta fluida foi agitada durante 90 minutos no banho de gelo antes de ser filtrada. O pote e bolo de filtro foram lavados com 25 ml de água gelada. O bolo de filtro foi seco em nitrogênio em um funil Buchner para gerar (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ol
[00211] (17,16 g, 91 %) como um pó acinzentado. MS (ES, m/z): 232 [M+H]+ ETAPA 3.(2S)-6-bromo-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-ol (intermediário 2).
[00212] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 1.000 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ol (4,0 g, 17,3 mmol) em acetonitrila (600 ml) e diclorometano (150 ml). A solução foi resfriada a - 10 °C, e uma solução de N-bromosuccinimida (3,08 g, 17,3 mmol) em acetonitrila (50 ml) foi adicionada por gotejamento ao longo de 3h. A solução resultante agitada durante 30 minutos a -10 °C e foi, então, concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em sílica gel (eluindo com 0 a 20% de acetato de etila/éter de petróleo) para gerar (2S)-6-bromo- 1-ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-ol (3,6 g, 68%) como um sólido amarelo claro. MS: (ES, m/z): 310, 312 [M+H]+ EXEMPLO 4: INTERMEDIÁRIO 3: (S)-1-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4- diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
Figure img0016
ETAPA 1. 2-iodo-3-nitrofenol
[00213] Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 1 l, equipado com um agitador suspenso, termopar e entrada de nitrogênio foi carregado com 2-amino-3-nitrofenol (17,5 g, 114 mmol), DMSO (280 ml), e 30% de ácido sulfúrico (280 ml, 1575 mmol). A solução laranja-vermelho escuro foi aquecida a 50 °C. Após 45 min, o aquecimento foi interrompido, e a solução foi resfriada a 3 °C (uma vez que a solução alcançou 13 °C, um precipitado se formou). Em seguida, uma solução de nitrito de sódio (10,97 g, 159 mmol) em água (35 ml) foi lentamente adicionada à pasta fluida mantendo, ao mesmo tempo, a temperatura interna abaixo de 5 °C; a adição levou aproximadamente de 5 a 7 min. A solução foi agitada a 0 °C. Após 1h, uma solução de iodeto de potássio (52,8 g, 318 mmol) em água (105 ml) foi lentamente adicionada ao longo de um período de 5 min. Após 1h, o banho de gelo foi removido, e permitiu-se que a mistura de reação fosse aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 20h. A mistura de reação foi, então, extraída com metil terc- butil\ éter (1 x 800 ml e 1 x 400 ml). Os extratos de metil terc-butil éter combinados foram lavados com 20% de solução de tiossulfato de sódio aquoso (2 x 200 ml) seguido de 5% de solução de cloreto de sódio aquoso (2 x 200 ml). O extrato orgânico foi concentrado sob pressão reduzida. Tolueno (200 ml) foi adicionado e, então, removido sob pressão reduzida para gerar 2-iodo-3-nitrofenol (30,2 g, 100%) como um pó marrom. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,44 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1h), 7,37 (t, J= 8,0 Hz, 1h), 7,24 (dd, J= 8,0, 1,5 Hz, 1h), 5,97 (br, 1h) ppm. ETAPA 2. 2-iodo-1-(metoximetoxi)-3-nitrobenzeno
[00214] Um frasco de fundo redondo de 200 ml equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com acetato de etila (37 ml), dimetoximetano (12,25 ml, 137 mmol), e acetato de zinco (2,51 mg, 0,014 mmol). Em seguida, cloreto de acetila (9,73 ml, 137 mmol) foi lentamente adicionado ao longo de um período de 20 min. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. Essa solução de clorometil metil éter foi, então, adicionada a uma solução de 2-iodo-3-nitrofenol (30,2 g, 114 mmol) em N,N-dimetilformamida (170 ml). A solução resultante foi resfriada a 0 °C e lentamente tratada com diisopropiletilamina (49,8 ml, 285 mmol) ao longo de um período de 20 min. O banho de gelo foi deixado no lugar, e a mistura de reação agitada de um dia para o outro à medida que o banho de gelo expirava lentamente. A mistura de reação foi, então, diluída com acetato de etila e particionada entre água (340 ml) e acetato de etila (500 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com solução de bicarbonato de sódio aquoso meio saturado (1 x 340 ml) e 5% de solução de cloreto de sódio aquoso (1 x 340 ml, então 1 x 200 ml). A camada orgânica foi, então, concentrada sob pressão reduzida para gerar um xarope marrom escuro (33,6 g), que cristalizou mediante espera. O produto cru foi dissolvido em uma pequena quantidade de dicloro metano e purificado por filtração através de um chumaço de sílica gel (14 cm(d) x 6 cm(h), eluindo com 3:2 hexanos- diclorometano) para gerar 2-iodo-1-(metoximetoxi)-3-nitrobenzeno (30,2 g, 86%) como um sólido amarelo esmaecido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,39 (t, J = 8,1Hz, 1h), 7,34 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1h), 7,25 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1h), 5,30 (s, 2h), 3,52 (s, 3h) ppm. ETAPA 3. (R)-4-(2-(metoximetoxi)-6-nitrofenil)but-3-in-2-ol
[00215] Um frasco de fundo redondo de dois gargalos de 100 ml equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com 2-iodo-1- (metoximetoxi)-3-nitrobenzeno (5,0 g, 16,18 mmol), cobre(I) iodeto (0,154 g, 0,809 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,284 g, 0,404 mmol), N,N-dimetilacetamida (25 ml), e trietilamina (9,02 ml, 64,7 mmol). O nitrogênio foi borbulhado através da solução de cor laranja escura durante diversos minutos e, então, (R)-but-3-in-2-ol (1,33 ml, 17,0 mmol) foi adicionado, que fez com que a solução clareasse em coloração consideravelmente. A solução foi, então, aquecida a 70 °C durante 10h, ao ponto ao qual o aquecimento foi interrompido e permitiu-se que a mistura de reação resfriasse à rt. Após agitar à rt durante 10h, a mistura de reação foi diluída com acetato de isopropila e lavada com água (50 ml), solução de cloreto de amônio aquosa saturada (50 ml), e 5% de solução de cloreto de sódio aquosa (2 x 50 ml). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para gerar um xarope marrom escuro (4,7 g). O produto cru foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 2: 1Hexanos- acetato de etila, então, 3:2 hexanos-acetato de etila e por fim, 1: 1Hexanes- acetato de etila) para gerar (R)-4-(2-(metoximetoxi)-6-nitrofenil)but-3-in-2-ol (2,1 g, 52%). MS (ESI, pos. ion) m/z 2 ‘4 [M + 23]+. ETAPA 4. (R)-4-(2-amino-6-(metoximetoxi)fenil)butan-2-ol
[00216] Uma garrafa Parr de 400 ml carregada com (R)-4-(2- (metoximetoxi)-6-nitrofenil)but-3-in-2-ol (2,9 g, 11,54 mmol), metanol (58 ml), e 10% de paládio em carbono (50% de água, 1,228 g, 0,577 mmol) foi pressurizada a 0,26 Mpa (39 psig) com hidrogênio e, então, sacudida. O hidrogênio foi rapidamente consumido, e dentro de 15 min, a pressão tinha caído para 0 Mpa (0 psig). A garrafa foi repressurizada para 0,2 Mpa (39 psig) e o sacudimento foi continuado. A pressão caiu para aproximadamente 0,13 Mpa (20 psig) ao longo dos 15 min seguintes e estabilizou. A garrafa foi repressurizada para 0,23 Mpa (34 psig) e mantida assim com sacudimento continuado durante 2h. A mistura foi nivelada com nitrogênio e, então, filtrada através de um chumaço de Celita. A garrafa e catalisador foram enxaguados com metanol, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. Tolueno foi adicionado e a mistura foi concentrada para gerar (R)-4-(2- amino-6-(metoximetoxi)fenil)butan-2-ol (2,60 g, 100%) como um xarope amarelo escuro que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI, pos. íon) m/z 248 [M + 23]+. ETAPA 5. (R)-N-(2-(3-hidroxibutil)-3-(metoximetoxi)fenil)acetamida
[00217] Uma solução de (R)-4-(2-amino-6-(metoximetoxi)fenil)butan- 2-ol cru (2,60 g, 11,54 mmol) e piridina (2,80 ml, 34,6 mmol) em diclorometano (52 ml) foi resfriada a 0 °C e tratada com anidrido acético (1,14 ml, 12,1 mmol). Removeu-se o banho de gelo e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 45 min, a solução foi lavada com 5% de solução de cloreto de sódio aquosa (2 x 20 ml) e, então, concentrada sob pressão reduzida. Tolueno (aproximadamente 100 ml) foi adicionado e a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluição de gradiente com 25 a 100% de acetato de etila- hexanos) para gerar (R)-N-(2-(3-hidroxibutil)-3- (metoximetoxi)fenil)acetamida (2,7 g, 88%) como um xarope amarelo esmaecido. MS (ESI, pos. íon) m/z 290 [M + 23]+. ETAPA 6.(R)-4-(2-acetamido-6-(metoximetoxi)fenil)butan-2-il metanosulfonato
[00218] Uma solução de (R)-N-(2-(3-hidroxibutil)-3- (metoximetoxi)fenil)acetamida (4,0 g, 14,96 mmol) em acetonitrila (40 ml) foi tratada com trietilamina (3,13 ml, 22,44 mmol) e resfriada a 0 °C. Cloreto de metanosulfonil (1,46 ml, 18,7 mmol) foi lentamente adicionado e um precipitado se formou imediatamente. A pasta fluida foi agitada a 0 °C. Após 3h, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e vertida em 5% de solução de cloreto de sódio aquosa (50 ml). As camadas foram separadas, e a camada orgânica lavada com 5% de solução de cloreto de sódio aquosa adicional (40 ml). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (50 a 75 ml), que foi, então, removido sob pressão reduzida para gerar (R)-4-(2-acetamido-6- (metoximetoxi)fenil)butan-2-il metanosulfonato (5,17 g, 100%) como um xarope de cor âmbar. O bruto foi usado sem purificação adicional. MS (ESI, pos. íon) m/z 250 [M- 95]’+. ETAPA 7. (5)-1-(5-(metoximetoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona
[00219] (R)-4-(2-Acetamido-6-(metoximetoxi)fenil)butan-2-il metanosulfonato (3,39 g, 9,8 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (34 ml). A solução foi resfriada a 0 °C, e hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,510 g, 12,74 mmol) foi adicionado em uma porção. Removeu-se o banho de gelo e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2h, a mistura de reação foi resfriada a 0 °C com um banho de gelo e lentamente diluída com água (40 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada com 5% de solução de cloreto de sódio aquosa (2 x 40 ml). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etila, e os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida para gerar um xarope de cor âmbar escuro (3,9 g). O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna em sílica gel (eluindo com 2: 1Hexanos-acetato de etila, seguido de 3:2 hexanos-acetato de etila) para gerar (5)-1-(5-(metoximetoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1 (2H)- il)etanona (1,74 g, 71 %) como um xarope amarelo escuro-laranja. MS (ESI, pos. íon) m/z 250 [M + 1]+. ETAPA 8. (5)-1-(5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
[00220] Uma solução de (5-1-(5-(metoximetoxi)-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (1,6 g, 6,42 mmol) em metanol (16 ml) foi tratada com ácido clorídrico concentrado (1,0 ml, 12,8 mmol) em rt. A solução foi aquecida a 50 °C durante 90 min. O aquecimento foi interrompido, e permitiu-se que a solução resfriasse lentamente em temperatura ambiente de um dia para o outro. O metanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre diclorometano e água. A camada aquosa foi separada e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (aproximadamente 20 a 30 ml) e, então, concentrado sob pressão reduzida para gerar (5)-1-(5-hidroxi-2-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (1,23 g, 93%) como um sólido branco acinzentado a caramelo. MS (ESI, pos. íon) m/z 206 [M + 1]+. Etapa 9. (5)-1- (6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (intermediário 3).
[00221] Uma solução de (5-1-(5-hidroxi-2-metil-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (1,2 g, 5,85 mmol) em acetonitrila (24 ml) foi resfriada a 0 °C e tratada com N-bromosucinimida (1,041 g, 5,85 mmol) em uma porção. A solução se tornou inicialmente amarelo escuro-laranja em coloração, então, descoloriu para uma coloração laranja esmaecido ao longo dos 10 a 15 min. seguintes. Após 30 min, a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluindo com 8: 1 diclorometano-acetato de etila seguido de 7: 1 diclorometano-acetato de etila) para gerar (5)-1-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona (1,37 g, 82%). MS (ESI, pos. íon) m/z 284, 286 [M + 1]+.
[00222] Intermediário 3 também pode ser sintetizado a partir de (2S)-5- metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina seguindo o procedimento usado para a síntese de (2S)-6-bromo-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-ol, substituindo cloreto de acetila por cloreto de ciclopropanocarbonil. MS: (ES, m/z): 284, 286 [M+H]+ EXEMPLO 5: INTERMEDIÁRIO 4. Metil (S)-6-bromo-5-hidroxi-2-metil- 3,4-diidroquinolina-1 (2H)-carboxilato
Figure img0017
[00223] Metil (S)-6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-diidroquinolina- 1(2H)-carboxilato foi sintetizado seguindo o procedimento para (5)-1-(6- bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona substituindo metil cloro formato por cloreto de acetila na Etapa 5 ou a partir de (2S)-5- metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina seguindo o procedimento usado para a síntese de (2S)-6-bromo- 1-ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-ol, substituindo metil cloroformato por cloreto de ciclopropanocarbonil. MS: (ES, m/z): 300, 302 [M+H]+ EXEMPLO 6: INTERMEDIÁRIOS 5 E 6. rac-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolina (5) e rac-6-bromo-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolina (6)
Figure img0018
ETAPA 1. 3-amino-4-clorofenol
[00224] Um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com 4-cloro-3-nitrofenol (6,0 g, 34,6 mmol) e ácido acético (60 ml). Pó de ferro (325 mesh) (19,31 g, 346 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 100 °C durante 30 min. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com água (40 ml). A mistura foi, então, filtrada através de um chumaço de Celita e enxaguada com água. O filtrado foi, então, extraído com acetato de etila, e os extratos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. Heptano (aproximadamente 100 ml) foi adicionado ao filtrado e, então, removido sob pressão reduzida a fim de remover ácido acético residual e água. Isso foi repetido. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila e concentrado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi suspenso em heptano e concentrado sob pressão reduzida para gerar 3-amino-4-clorofenol (4,38 g, 88%) como um sólido roxo esmaecido/âmbar. MS (ESI, pos. íon) m/z 144 [M+1]. ETAPA 2. 2-cloro-5-fenoxianilina
[00225] Um frasco de fundo redondo de 100 ml seco por pistola de calor equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com fosfato de potássio (5,91 g, 27,9 mmol), ácido picolínico (0,171 g, 1,393 mmol), cobre(I) iodeto (0,133 g, 0,697 mmol), 3-amino-4-clorofenol (2,0 g, 13,93 mmol), dimetilsulfóxido (27,9 ml), e iodobenzeno (3,41 g, 16,72 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 80 °C. Após 15h, a mistura de reação foi submetida a um procedimento aquoso para gerar o produto cru, que foi, então, purificada por cromatografia flash para gerar 2-cloro-5- fenoxianilina pura (2,61 g, 85%). MS (ESI, pos. íon) m/z 220 [M+1]. ETAPA 3. 8-cloro-2-metil-5-fenoxiquinolina
[00226] Um frasco de fundo redondo de 50 ml equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com 2-cloro-5-fenoxianilina (1,25 g, 5,69 mmol), cloranil (1,399 g, 5,69 mmol), N-butanol (5 ml), e ácido clorídrico concentrado (1,61 ml, 19,3 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C e, então, uma solução de (E)-but-2-enal (0,566 ml, 6,83 mmol) em «-butanol (2 ml) foi lentamente adicionada ao longo de 5 min. A mistura se tornou uma solução âmbar escuro/marrom. Após 45 min, o aquecimento foi interrompido. Após o resfriamento, a solução foi diluída com THF (30 ml). A solução foi, então, concentrada sob pressão reduzida para remover o THF. Acetato de etila foi adicionado e um precipitado se formou. Uma pasta fluida foi agitada durante 30 minutos e depois filtrada. Os sólidos foram enxaguados com acetato de etila e secos para render 1,9 g de um sólido amarelo escuro- marrom. Esse material foi suspenso em 25 ml de 1 N solução de hidróxido de sódio aquosa, e a pasta fluida foi agitada rapidamente durante 30 min e, então, filtrada. Os sólidos foram cuidadosamente enxaguados com água e secos para gerar 8-cloro-2-metil-5-fenoxiquinolina (0,95 g, 62%) como um sólido branco esmaecido. MS (ESI, pos. íon) m/z 270 [M+1]. ETAPA 4. 2-metil-5-fenoxiquinolina
[00227] Uma garrafa Parr foi carregada com 8-cloro-2-metil-5- fenoxiquinolina (0,93 g, 3,45 mmol), metanol (20 ml), e 3 M de solução de hidróxido de sódio aquosa (3,79 ml, 11,38 mmol). A garrafa foi nivelada com nitrogênio, e 10% de paládio em carbono (0,5 g, 0,470 mmol) foi adicionado. A mistura foi, então, sacudida sob uma atmosfera de hidrogênio 0,20 MPa (30 psig). Após 4,5h, a mistura foi filtrada através de um chumaço de Celita. A garrafa e chumaço de filtro foram enxaguados com metanol. O filtrado foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi, então, particionado entre acetato de etila e 5% de solução de cloreto de sódio aquosa (25 ml). As camadas foram separadas, e a camada orgânica lavada novamente com 5% de solução de cloreto de sódio aquosa (25 ml). As lavagens aquosas foram extraídas uma vez com acetato de etila, e os extratos combinados foram concentrados para gerar 2-metil-5-fenoxiquinolina crua (0,82 g, 101%) como um xarope laranja-amarelo esmaecido que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI, pos. íon) m/z 236 [M+1]. ETAPA 5. rac-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina (intermediário 5)
[00228] Um recipiente de vidro de tampão roscado equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com 2-metil-5-fenoxiquinolina (0,05 g, 0,213 mmol), metanol (1 ml), e níquel(II) cloreto (4,96 mg, 0,038 mmol). Boroidreto de sódio (0,032 g, 0,850 mmol) foi adicionado por porção ao longo de 30s em rt. A mistura de reação se tornou roxo escuro (quase preta), e um processo exotérmico foi observado. Após 10 min, a mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi, então, tratado com 1 N de solução de hidróxido de sódio aquoso (1 ml) e diclorometano (2 a 3 ml). A emulsão resultante foi filtrada através de um chumaço de Celita e lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado para gerar rac-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina (0,051 g) como um xarope amarelo esmaecido. O produto cru foi conduzido sem purificação adicional. MS (ESI, pos. íon) m/z 240 [M+1]. ETAPA 6.rac-6-bromo-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina (intermediário 6)
[00229] Um frasco de fundo redondo de 50 ml equipado com uma barra de agitação magnética e termopar foi carregado com rac-2-metil-5- fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina (0,574 g, 2,399 mmol) e acetonitrila (11,5 ml). A solução foi resfriada a 0 °C, e N-bromosuccinimida (0,427 g, 2,399 mmol) foi adicionada em uma porção. A solução se tornou amarela, e a temperatura interna elevou para 5 °C antes de cair para 0 °C. Após 10 min, N- bromosuccinimida adicional (0,021 g, 0,120 mmol) foi adicionada. Após um adicional de 10 min, a mistura de reação foi removida do banho de gelo e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi, então, particionado entre acetato de etila e 10% de solução de carbonato de sódio aquosa. As camadas foram separadas, e a camada de acetato de etila foi lavada com 5% de solução de cloreto de sódio aquoso (10 ml) e concentrada em um óleo amarelo (0,81 g). O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluindo com 12: 1Hexanos-acetato de etila seguido de 10: 1Hexanos-acetato de etila) para gerar rac-6-bromo-2-metil-5-fenoxi-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolina (0,60, 79%) como um xarope incolor. MS (ESI, pos. íon) m/z 318, 320 [M+1]. EXEMPLO 7: intermediário 7-- 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1 H-pirazol-1 -il)tietano 1,1 -dióxido
Figure img0019
[00230] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com 4- (4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazola (0,942 g, 4,85 mmol), N,N-dimetilformamida (20 ml) e carbonato de césio (3,16 g, 9,71 mmol). 3-Bromotietano 1,1-dióxido (0,925 g, 5,00 mmol) foi adicionado, e a reação agitada a 60 °C de um dia para o outro. Uma mistura de reação foi, então, resfriada em temperatura ambiente e, então, particionada entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e concentradas para gerar um óleo. Esse material foi purificado através de cromatografia em coluna em sílica gel (eluindo com 1:5 de acetato de etila- hexanos) para gerar 3-(4-(4,4,5,5-tetramethil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol-1-il)tietano 1,1-dióxido (0,172 g, 12% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI, pos. íon) m/z 299 [M+H]+. EXEMPLO 8: INTERMEDIÁRIO 8-- 3-(4-('4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)tetraidro-2H-tiopiran 1,1 -dioxi
Figure img0020
[00231] 3-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol- 1-il)tetraidro-2H-tiopiran 1,1-dióxido foi sintetizado a partir de 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazole e 4-bromotetraidro-2H- tiopiran 1,1-dióxido de acordo com o procedimento apresentado acima para 3- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)tietano 1,1- dióxido (intermediário 7). RMN de 13C (400 MHz, CDCl3) δ ppm 20,85 (s, 1 C), 24,75 (s, 1 C), 24,77 (s, 4 C), 31,38 (s, 1 C), 50,50 (s, 1 C), 56,62 (s, 1 C), 57,33 (s, 1 C), 83,50 (s, 2 C), 134,95 (s, 1 C), 146,21 (s, 1 C). MS (ESI, pos. íon) m/z 327 [M+H]+. EXEMPLO 9: INTERMEDIÁRIO 9-- 8-fluoro-5-metoxi-2-metilquinolina
Figure img0021
[00232] 8-Fluoro-5-metoxi-2-metilquinolina foi sintetizado a partir de 2-fluoro-5-metoxianilina (30,0 g, 213 mmol) de acordo com os procedimentos descritos acima para hidrocloreto de 8-cloro-5-metoxi-2-metilquinolina (intermediário 1, Etapa 1) com a seguinte mudança: O sal de cloridrato foi dissolvido em diclorometano (400 ml) e o Ph da solução resultante foi ajustado para 8 a 9 com solução de carbonato de potássio aquoso saturado. A mistura resultante foi extraída com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em sílica gel (eluindo com 20% de acetato de etila-éter de petróleo) para gerar 8-fluoro- 5-metoxi-2-metilquinolina (25,2 g, 62%) como um sólido amarelo. MS (ESI, pos. íon) m/z 192[M+H]+. EJEMPLO 10: INTERMEDIÁRIO 10-- (S)-8-fluoro-5-metoxi-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolina
Figure img0022
[00233] (S)-8-Fluoro-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina foi sintetizado a partir de 8-fluoro-5-metoxi-2-metilquinolina de acordo com os procedimentos descritos acima para (2S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolina (intermediário 1). MS (ESI, pos. íon) m/z 196[M+H]+. EJEMPLO 11: INTERMEDIÁRIO 11-- (S)-(6-bromo-8-fluoro-5-hidroxi-2- metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona
Figure img0023
[00234] (S)-(6-Bromo-8-fluoro-5-hidroxi-2-metil-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)(ciclopropil)metanona foi sintetizado a partir de (S)-8-fiuoro-5- metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina de acordo com os procedimentos descritos acima para (2S)-6-bromo-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-ol (intermediário 2, etapas 1a, 2a, e 3). MS (ESI, pos. íon) m/z 328, 330[M+H]+.
[00235] Os intermediários a seguir foram preparados de acordo com o procedimento descrito acima para o intermediário 11: EXEMPLO 12: INTERMEDIÁRIO 12-- (S)-1-(6-bromo-8-fluoro-5-hidroxi- 2-metil-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
Figure img0024
[00236] MS (ESI, pos. íon) m/z 302, 304[M+H]+. EXEMPLO 13: INTERMEDIÁRIO 13-- (S)-metil 6-bromo-8-fluoro-5- hidroxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1 (2H)-carboxilato
Figure img0025
[00237] MS (ESI, pos. íon) m/z 318, 320[M+H]+. EXEMPLO 14: Intermediário 14-- (S)-1-(6-bromo-5-ciclobutoxi-7,8- difluoro-2-metil-3,4-di-hidroqumolm-1(2H)-il)etanona
Figure img0026
Etapa 1. (3,4-difluorofenoxi)triisopropilsilano
[00238] O cloreto de triisopropilsilila (166 ml, 961,5 mmol) foi lentamente adicionado a uma mistura de 3,4-difluorofenol (125 g, 961,5 mmol) e imidazol (65.4 g, 961.5 mmol) em N,N-dimetilformamida (500 ml) e a solução resultante agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Um mistura de reação foi diluída em água (1.500 ml) e extraída com EtOAc (3 x 300 ml). As camadas orgânicas combinadas lavadas com água (3 x 200 ml) e salmoura (2 x 200 ml), submetidas à secagem com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com éter de petróleo) para produzir (3,4-difluorofenoxi)triisopropilsilano (220 g, 80%) como um óleo incolor. Etapa 2. ácido 2,3-difluoro-5-(tríisopropilsililoxi) benzoico
[00239] Uma solução de N,N,N’,N”,N”-pentametildietilenotriamina (60,4 g, 349,1 mmol) em tetraidrofurano (480 ml) foi resfriada a - 70 °C e s- butilítio (1,25 M em cicloexano, 335 ml, 419 mmol) foi adicionado ao longo de 10 minutos (3,4-Difluorofenoxi)triisopropilsilano (99,85 g, 349,1 mmol) foi adicionada a gotas ao longo de 1 hora e a mistura resultante agitada durante 2 a - 70 °C. O dióxido de carbono foi adicionado através de bolhas à solução e a mistura resultante agitada durante 5 horas a - 70 °C e, em seguida, 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação, em seguida, foi vertida em água (200 ml) e o pH foi ajustada a 5 com 2 N de ácido clorídrico. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 500 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), submetidas à secagem com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado para produzir ácido 2,3-difluoro-5-(triisopropilsililoxi) benzoico (99,1 g, 86%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI, ânion neg.) m/z 329[M-H]-. Etapa 3. ácido 2,3-difluoro-5- hidroxibenzoico
[00240] O triidrato de fluoreto de tetrabutilamônio (191 g, 731,8 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de ácido 2,3-difluoro-5- (triisopropilsililoxi) benzoico (99,13 g, 300,0 mmol) em tetraidrofurano (500 ml) e a mistura resultante agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (1.000 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 500 ml), submetidas à secagem com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas a vácuo para produzir ácido 2,3- difluoro-5- hidroxibenzoico (50 g, 95%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI, ânion neg.) m/z 173[M-H]~. Etapa 4. ciclobutil 5-ciclobutoxi-2,3-difluorobenzoato
[00241] O bromociclobutano (150 g, 1,12 mol) foi adicionado a uma mistura de ácido 2,3-difluoro-5- hidroxibenzoico (50 g, 287 mmol) e carbonato de potássio (230 g, 1,67 mol) em acetonitrilo (1.500 ml) e a mistura resultante agitada de um dia para o outro em 90 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com éter de petróleo) para render ciclobutila 5-ciclobutoxi-2,3- difluorobenzoato (49 g, 60%) como um sólido verde amarelado. MS (ESI, íon pos.) m/z 283[M+H]+. Etapa 5. Ácido 5-ciclobutoxi-2,3- difluorobenzoico
[00242] Uma mistura de ciclobutil 5-ciclobutoxi-2,3-difluorobenzoato (49 g, 174 mmol), etanol (300 ml), hidróxido de sódio (20 g, 500 mmol) e água (300 ml) agitada em 60 °C de um dia para o outro. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e extraída com éter de petróleo (2 x 100 ml). O pH da camada aquosa foi ajustado a 5 com 6 M de ácido clorídrico e, em seguida, foi extraído acetato de etila (3 x 300 ml). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas à secagem com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para produzir ácido 5- ciclobutoxi-2,3- difluorobenzoico (38 g, 96%) com um sólido branco. MS (ESI, ânion neg.) m/z 227[M-H]~. Etapa 6. terc-butil 5-ddobutoxi-2,3-difluorofemlcarbamato
[00243] Uma solução de ácido 5-ciclobutoxi-2,3- difluorobenzoico (38 g, 148 mmol), i-butanol (280 ml), trietilamina (21,4 ml, 154 mmol) e azeto de difenilfosforila (33,2 ml, 154 mmol) agitada de um dia para o outro em 90 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi diclorometano dissolvido (200 ml), lavado com 1 M de hidróxido de sódio (2 x 100 ml) e salmoura (2 x 50 ml), submetido à secagem com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com 5% de acetato de etila/éter de petróleo) para reproduzir terc-butil 5-ciclobutoxi-2,3- difluorofenilcarbamato (32 g, 76%) como um sólido branco. MS (ESI, íon pos.) m/z 230[M+H]+. Etapa 7. 5-ddobutoxi-2,3-doreto de hidrogênio de difluoroanilina
[00244] O ácido trifluoroacético (70 ml) foi adicionado a uma solução de terc-butil 5-ciclobutoxi-2,3-difluorofenilcarbamato (32 g, 107 mmol) em diclorometano (320 ml) e a solução resultante agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (500 ml). Uma solução de HCl (4 M em 1,4- dioxano, 120 ml) foi lentamente adicionada com agitação. A mistura resultante foi concentrada e vertida em éter de etila (480 ml). O precipitado resultante foi filtrado e a torta de filtro foi submetida à secagem sob pressão reduzida para produzir 5-ciclobutoxi-2,3-cloreto de hidrogênio de difluoroanilina (21 g, 89%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI, íon pos.) m/z 200 [M+H]+. Etapa 8. 5-ddobutoxi-7,8-difluoro-2-dorídrato de metilquinolina
[00245] Uma mistura de 5-ciclobutoxi-2,3-cloreto de hidrogênio de difluorobenzenamina (9,9 g, 42,1 mmol), ácido clorídrico concentrado (36 ml), cloranila (12,32 g, 49,8 mmol) em n-butanol (60 ml) agitado durante 1 hora em 100 °C. (E)-crotonaldeído (19,8 ml, 239 mmol) foi adicionado em gotas e a solução resultante agitada durante 1 hora em 100 °C e foi, em seguida, resfriada a 70 °C. O tetraidrofurano (600 ml) foi adicionado e a mistura agitada durante mais 30 minutos a 70 °C. A mistura de reação foi resfriado à temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi vertido em água (300 ml) e o pH da mistura foi ajustado para 7 a 8 com solução de carbonato de potássio aquosa saturada. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 300 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram submetidas à secagem com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com 25% de acetato de etila/éter de petróleo) para produzir 5- ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-cloridrato de metilquinolina (6 g, 57%) como um sólido amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 250 [M+H]+. Etapa 9. (S)-5-ddobutoxi-7,8-difluoro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolma
[00246] Um reator de aço inoxidável de revestimento vítreo de 30 ml foi carregado com 5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-metilquinolina (4,2 g, 16,9 mmol), Cp*Ru(OTf)[(S,S)-TsDPEN] (0,100 g, 0,13 mmol) e metanol (10 ml). O reator foi fechado e o hidrogênio foi introduzido em uma pressão de 5,07 MPa (50 atm), antes de ser reduzido para 0,1 MPa (1 atm). Após esse procedimento ser repetido três vezes, o reator foi pressurizado com hidrogênio a 5,07 MPa (50 atm). A mistura resultante foi agitada sob essa pressão de hidrogênio durante 24 horas em temperatura ambiente. Após liberar cuidadosamente o hidrogênio, a mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (aluição com 25% de acetato de etila/éter de petróleo) para produzir (S)- 5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (1,4 g, 33%, 87% ee) como óleo incolor.
[00247] MS (ESI, íon pos.) m/z 254 [M+H]+. Etapa 10.(S)-6-bromo-5-cidobutoxi-7,8-difluoro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolina
[00248] Uma solução de N-bromosuccinimida (0,703 g, 3,95 mmol) em acetonitrilo (10 ml) foi adicionada em gotas a um solução a - 5 °C de (S)- 5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-metil-1, 2,3, 4-tetraidroquinolina (1,0 g, 3,95 mmol) em acetonitrilo (80 ml) e diclorometano (15 ml) e a solução resultante agitada durante 4 horas em - 5 °C. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com 50% de acetato de etila/éter de petróleo) para produzir (S)- 6-bromo-5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (1,05 g, 81%) como um sólido amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 332.334 [M+H]+. Etapa 11.(S)-1 -(6-bromo-5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-metil-3,4- diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
[00249] A cloreto de acetila (0,21 ml, 3,02 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução a 0 °C de (S)-6-bromo-5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (1,0 g, 3,02 mmol) em diclorometano (20 ml) e piridina (0,6 ml) e a solução resultante foi deixada para ser agitada e aquecida à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (40 ml), lavada com 1 N de ácido clorídrico (40 ml) e salmoura (40 ml), submetido à secagem com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para produzir (S)-1-(6-bromo-5-ciclobutoxi-7,8- difluoro-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (1,19 g, 99%) como óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 374.376[M+H]+. EXEMPLO 15: Intermediário 15-- terc-butil 4-(4-bromo-1H-imidazol-2- il)piperidina-1 -carboxilato
Figure img0027
Etapa 1. terc-butil 4-(1H-imidazol-2-il)-5,6-diidropiridina-1(2H)-carboxilato
[00250] Uma mistura de 2-bromo-1H-imidazol (1,2 g, 8,16 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-diidropiridina- 1(2H)-carboxilato (3,0 g, 9,70 mmol), carbonato de sódio (2,1 g, 19,8 mmol) e aduto de diclorometano de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,120 g, 0,16 mmol) em 1,4- dioxano (30 ml) e água (10 ml) agitado de um dia para o outro em 100 °C. A mistura de reação foi resfriado à temperatura ambiente, vertida em acetato de etila (100 ml), lavada com água (30 ml) e salmoura (30 ml), submetida à secagem com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com 25% de acetato de etila-éter de petróleo) para produzir terc-butil 4-(1H-imidazol-2-il)-5,6-diidropiridina-1(2H)-carboxilato (0,300 g, 15%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI, íon pos.) m/z 250 [M+H]+. Etapa 2. terc-butil 4-(1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato
[00251] Paládio em carbono (10% em peso, 0,100 g) foi adicionado a uma solução terc-butil 4-(1H-imidazol-2-il)-5,6-diidropiridina-1(2H)- carboxilato (0,300 g, 1,20 mmol) em etanol (20 ml) e a mistura agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir terc-butil 4-(1H-imidazol-2-il)piperidino-1-carboxilato (0,300 g, 99%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, íon pos.) m/z 252 [M+H]+. Etapa 3. terc-butil 4-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato
[00252] Um frasco de fundo arredondado de 100 ml foi carregado com terc-butil 4-(1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (0,300 g, 1,19 mmol) e tetraidrofurano (10 ml) e a solução foi resfriada a - 78. N-bromossuccinimida (0,185 g, 1,04 mmol) foi adicionado e a solução resultante agitada a -78 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 2: 1, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir terc-butil 4-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (0,26 g, 66%) como um sólido branco. MS (ESI, íon pos.) m/z 330, 332 [M+H]+. EXEMPLO 16: Intermediário 16-- terc-butil 4-(4-bromo-1-metil-1H- imidazol-2-il)piperidina-1 -carboxilato
Figure img0028
[00253] O terc-butil 4-(4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidina- 1-carboxilato foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito acima para terc-butil 4-(1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (Intermediário 15), que substitui 2-bromo-1-metil-1H-imidazol para 2-bromo-1H-imidazol na Etapa 1. MS (ESI, íon pos.) m/z 264 [M+H]+. EXEMPLO 17: Intermediários 17 e 18-- terc-butil 4-(3-bromo-1H-pirazol-1- il)piperidina-1-carboxilato (Intermediário 17) e terc-butil 4-(5-bromo-1H- pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato (Intermediário 18)
Figure img0029
Etapa 1. terc-butil 4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato
[00254] O cloreto de metanossulfonila (2,90 ml, 37,6 mmol) foi adicionado a uma solução 0 °C de terc-butil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (5,00 g, 24,8 mmol) e trietilamina (10,4 ml, 74,65 mmol) em diclorometano (50 ml) e a solução resultante agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (200 ml), lavada com água (2 x 50 ml), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para produzir terc-butil 4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1- carboxilato (7,00 g, 99%) como um sólido amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 280 [M+H]+. Etapa 2. terc-butil 4-(3-bromo-1H-pirazol-1-il)piperidins-1-carboxilato (Intermediário 17) e terc-butil 4-(5-bromo-1H-pirazol-1-il)piperidina-1- carboxilato (Intermediário 18)
[00255] Uma mistura de terc-butil 4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1- carboxilato (0,837 g, 3,00 mmol), 3-bromo-1H-pirazol (0,441 g, 3,02 mmol) e carbonato de césio (2,94 g, 9,02 mmol) em DMF (10 ml) agitada durante 5 horas em 100 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e vertida em acetato de etila (50 ml). A mistura foi lavada com água (3 x 10 ml), seca com anidro sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com 10% de diclorometano/metanol para produzir terc-butil 4-(3- bromo-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato (0,25 g, 25%) como um sólido branco. MS (ESI, íon pos.) m/z 330.332 [M+H]+.
[00256] terc-butil 4-(5-bromo-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato (0,150 g, 15%) também foi obtida como um sólido branco. MS (ESI, íon pos.) m/z 330.332 [M+H]+. EXEMPLO 18: Intermediários 19 e 20-- terc-butil 4-(4-bromo-2H-1,2,3- triazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (Intermediário 19) e terc-butil 4-(4- bromo-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato (Intermediário 20)
Figure img0030
Etapa 1. 4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazol
[00257] Bromina (11,59 g, 73,35 mmol) foi adicionada em gotas a uma solução de 0 °C de 2H-1,2,3-triazol (5,00 g, 72,46 mmol) em água (50 ml) e a solução resultante foi deixada para ser aquecida à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. O precipitado foi coletado através de filtração e seca para produzir 4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazol (8,00 g, 49%) como um sólido branco. MS (ESI, íon pos.) m/z 228, 226, 230[M+H]+. Etapa 2. terc-butil 4-(4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazol-2-il)piperidina-1- carboxilato e terc-butil 4-(4,5-dibromo-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1- carboxilato
[00258] Uma mistura de 4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazol (2,27 g, 10,08 mmol), terc-butil 4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato (2,79 g, 10,00 mmol) e carbonato de césio (9,75 g, 29,91 mmol) em N,N-dimetilformamida (50 ml) agitada de um dia para o outro a 100 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, vertida em água (100 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para produzir uma mistura de terc-butil 4-(4,5-dibromo-2H- 1,2,3-triazol-2-il)piperidina-1-carboxilato e terc-butil 4-(4,5-dibromo-1H- 1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato (4,00 g, 97%) como um óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 411, 409, 413[M+H]+. Etapa 3. terc-butil 4-(4-bromo-2H-1,2,3-triazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (Intermediário 19) e terc-butil 4-(4-bromo-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1- carboxilato (Intermediário 20)
[00259] O n-butilítio (2,5 M em hexanos, 2,92 ml, 7,30 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução a - 78 °C que contém uma mistura de terc-butil 4-(4,5-dibromo-2H-1,2, 3-triazol-2-il)piperidina- 1-carboxilato e terc-butil 4-(4,5-dibromo-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato (3,00 g, 7,35 mmol) em tetraidrofurano (20 ml). A solução resultante agitada durante 1 hora em - 78 °C e, em seguida, a mistura de reação foi vertida em solução aquosa de cloreto de amônio saturada (20 ml). A fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 2: 1, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir terc-butil 4-(4-bromo-2H-1,2,3-triazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (0, 800 g, 33%) como um óleo incolor. MS (ESI, íon pos.) m/z 331, 333[M+H]+.
[00260] terc-butil 4-(4-bromo-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1- carboxilato (0,500g, 20%) também foi obtida como um óleo incolor. MS (ESI, íon pos.) m/z 331, 333 [M+H]+. EXEMPLO 19: Intermediário 21-- terc-bromotiazol-2-il)azetidina-1- carboxilato
Figure img0031
[00261] 1,2-Dibromoetano (0,084 ml, 0,97 mmol) foi adicionado a uma mistura de pó de zinco (0,520 g, 8,13 mmol) em tetraidrofurano (2 ml) e a mistura resultante foi agitada durante 10 minutos a 80 °C e, em seguida, foi resfriada à temperatura ambiente. Uma solução de clorotrimetilsilano (0,115 ml, 1,22 mmol) em tetraidrofurano (1 ml) foi adicionada em gotas com agitação e a mistura resultante agitada durante 45 minutos à temperatura ambiente. Uma solução de terc-butil 3-iodoazetidina-1-carboxilato (1,74 g, 6,15 mmol) em tetraidrofurano (2 ml) foi adicionada e a mistura resultante agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Uma solução de 2,4- dibromotiazol (0,744 g, 3,09 mmol) em tetraidrofurano (1 ml) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(O) (0,354 g, 0,31 mmol) foram adicionadas e a mistura resultante agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com 1:2, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir terc-butil 3-(4-bromotiazol-2-il)azetidina- 1-carboxilato (0,151 g, 8%) de um óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 319.321 [M+H]+. EXEMPLO 20: Intermediário 22-- terc-butil 3-(4-bromotiazol-2-il)-3- hidroxiazetidina-1 -carboxilato
Figure img0032
[00262] O n-butilítio (1,6 M em THF, 6,3 ml, 10,1 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução a - 78 °C de 2,4-dibromotiazol (2,00 g, 8,30 mmol) em tetraidrofurano (50 ml) e a mistura agitada em - 78 °C durante 1 hora. Uma solução de terc-butil 3-oxoazetidina-1-carboxilato (2,83 g, 16,55 mmol) em tetraidrofurano (5 ml) foi adicionada e a mistura resultante agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em solução aquosa de cloreto de amônio saturada (50 ml) e extraída com metano dicloro (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com 20% com acetato de etila/éter de petróleo) para produzir terc-butil 3-(4-bromotiazol-2- il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato (0,890 g, 32%) como um sólido branco. MS (ESI, íon pos.) m/z 335, 337 [M+H]+. EXEMPLO 21: Intermediário 23—(4-bromotiazol-2-il)acetamida
Figure img0033
[00263] A solução de 4-bromotiazol-2-amina (0,500 g, 2,81 mmol), anidro acético (0,43 ml, 4,50 mmol) e ácido acético (5 ml) foi refluída durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com 25% de acetato de etila-éter de petróleo) para produzir N-(4-bromotiazol-2-il)acetamida (0,300 g, 49%) como um sólido branco. MS (ESI, íon pos.) m/z 221, 223 [M+H]+. EXEMPLO 22: Intermediário 2-- N-(4-bromotiazol-2-il)acetamida
Figure img0034
[00264] um ácido 4-bromidazol-2- carboxílico (800 mg, 3,86 mmol, 1,00 equivalente), DIEA (1,03 g, 7,92 mmol, 2,00 equivalente), tetraidrofurano (50 ml), NH4Cl (424 mg, 8,00 mmol, 2,07 equivalente) e HATU (1,82 g, 4,80 mmol, 1,24 equivalente). A mistura resultante foi agitada durante 24 horas em 25 °C. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, dissolvida em 25 ml de acetato de etila, lavada com 3 x 5 ml de água, 5 ml de salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de gel de sílica com acetato de etila/hexano (1:10). Isso resultou em 500 mg (63%) de 4-bromotiazol-2-carboxamato como um sólido branco. MS (ESI, íon pos.) m/z 207, 209 [M+H]+. EXEMPLO 23: Intermediário 25-- 4-bromo-N-metiltiazol-2-carboxamato
Figure img0035
[00265] 4-Bromo-N-metiltiazol-2-carboxamato foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito acima para N-(4-bromotiazol-2- il)acetamida (Intermediário 24), que substitui metilamina por cloreto de amônio. MS (ESI, íon pos.) m/z 221, 223 [M+H]+. EXEMPLO 24: (S)-1-(6-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5- propoxi-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (1-1)
Figure img0036
Etapa 1. (S)-1-(6-bromo-2-metil-5-propoxi-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona
[00266] Uma mistura de (S)-1-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,150 g, 0,528 mmol), 1-bromopropano (0,24 ml, 2,64 mmol) e terc-butóxido de potássio (0,296 g, 2,64 mmol) em N,N-dimetilformamida (3,0 ml) foi aquecida a 80 °C. Após 24 horas, uma segunda porção de 1-bromopropano (0,24 ml, 2,64 mmol) e terc-butóxido de potássio (0,296 g, 2,64 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100 °C durante 24 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e água foi adicionada. A mistura foi extraída com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para produzir um óleo amarelo. Esse material foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (coluna de Biotage 25 g, eluição gradiente com 50 a 100% de acetato de etila- hexano) para produzir (S)-1-(6-bromo-2-metil-5-propoxi-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona (0,100 g, 58%) como um óleo incolor. MS (ESI, íon pos.) m/z 326, 328 [M+H]+. Etapa 2. (S)-1-(6-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-propoxi-3,4- diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
[00267] Uma mistura de (S)-1-(6-bromo-2-metil-5-propoxi-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,050 g, 0,153 mmol), 2-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanol (0,055 g, 0,230 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-tri-i-propil-l,-bifenil)(2’-amino- 1,1’-bifenil-2-il) paládio(II) (pré-catalisador da 2° geração XPhos) (0,012 g, 0,015 mmol) e carbonato de césio (0,150 g, 0,460 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) e água (0,40 ml) foi aquecida em micro-onda a 100 °C durante 2,5 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada para produzir um óleo laranja. Esse material foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (coluna Biotage 25 g, eluição gradiente com 50 a 100% de acetato de etila-exano seguido de 10% de metanol-acetato de etila) para produzir (S)-1-(6-(1-(2-hidroxi etila)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-propoxi- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,047 g, 86%) como um branco esbranquiçado. ‘ll RMN (300 MHz, DMSO-i/g) δ ppm de 0,97 (t, J = 7,48 Hz, 3 H), 1,03 (d, J = 6,45 Hz, 3 H), 1,23 (m, 1 H), 1,64 - 1,80 (m, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 2,18 - 2.38 (m, 2 H), 2,75 - 2.90 (m, 1 H), 3,50 - 3,65 (m, 2 H), 3,68 - 3,80 (m, 2 H), 4,17 (t, J = 5,57 Hz, 2 H), 4,62 (m, 1 H), 4,84 - 4,94 (m, 1 H), 7,12 (br d, J = 8,21 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,50 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 358 [M+H]+.
[00268] Os exemplos a seguir foram feitos de acordo com o procedimento descrito de modo geral para o Exemplo 24:
[00269] (S)-2-(1-acetil-6-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-iloxi)-N,N-dimetilacetamida (I-2)
Figure img0037
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm de 0,98 - 1,09 (m, 3 H), 1,29 (m, 1 H), 2,08 (s, 3 H), 2,18 - 2,40 (m, 1 H), 2,75 - 2,90 (m, 2 H), 2,81 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 3,63 - 3,78 (m, 2 H), 4,05 - 4,18 (m, 2 H), 4,22 - 4,48 (m, 2 H), 4,61 (m, 1 H), 4,82 - 4,95 (m, 1 H), 7,15 (br d, J = 8,50 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,50 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 401 [M+H]+.
[00270] (S)-metil 5-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)-6-(1-(2-hidroxietil)- 1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-3)
Figure img0038
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ppm de 1,03 - 1,12 (m, 3 H), 1,48 (td, J = 13,12, 6,89 Hz, 1 H), 2,09 (td, J = 13,63, 5,28 Hz, 1 H), 2,70 - 2,82 (m, 2 H), 2,80 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,72 (q, J = 5,77 Hz, 2 H), 4,11 (t, J = 5,57 Hz, 2 H), 4,35 (q, J = 13,88 Hz, 2 H), 4,42 - 4,56 (m, 1 H), 4,88 (t, J = 5,28 Hz, 1 H), 7,23 - 7,34 (m, 1 H), 7,35 - 7,45 (m, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z x "+
[00271] (S)-2-(1-acetil-6 , 1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,23,4-tetraidr()qiiinolin-5-iloxl i da (I-4) RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,01 - 1,15 (m, 7 H), 1,22 (t, J = 7,20 Hz, 3 H), 1,29 - 1,42 (m, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 2,31 - 2,45 (m, 2 H), 2,91 - 3,01 (m, 1 H), 3,35 - 3,43 (m, 3 H), 3,65 - 3,72 (m, 1 H), 4,07 (d, J = 14,40 Hz, 1 H), 4,15 (d, J = 14,40 Hz, 1 H), 4,71 - 4,81 (m, 1 H), 7,08 - 7,15 (m, 1 H), 7,43 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 397 [M+H]+.
[00272] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-fluoroetoxi)-2- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-5)
Figure img0039
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,01 - 1,15 (m, 7 H), 1,21 - 1,39 (m, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 2,22 - 2,43 (m, 2 H), 2,95 - 2,07 (m, 1 H), 3,63 - 3,71 (m, 1 H), 3,81 - 4,01 (m, 2 H), 4,50 - 4,62 (m, 1 H), 4,67 - 4,78 (m, 2 H), 7,02 - 7,13 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 358 [M+H]+.
[00273] (S)-2-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-iloxi)-N-ciclopropil-N-metilacetamida (I-6)
Figure img0040
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,55 - 0,65 (m, 2 H), 0,72 - 0,78 (m, 2 H), 1,05 - 1,15 (m, 7 H), 1,23 - 1,41 (m, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 2,30 - 2,42 (m, 2 H), 2,51 - 2,59 (m, 1 H), 2,98 (s, 3 H), 2,95 - 3,08 (m, 1 H), 3,65 - 3,72 (m, 1 H), 4,55 (d, J = 14,80 Hz, 1 H), 4,64 (d, J = 14,80 Hz, 1 H), 4,71 - 4,83 (m, 1 H), 7,05 - 7,20 (m, 1 H), 7,47 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 423 [M+H]+.
[00274] (S)-2-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-iloxi)-1-(azetidin-1-il)etanona (I-7)
Figure img0041
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,02 - 1,15 (m, 7 H), 1,24 - 1,43 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,24 - 2,43 (m, 4 H), 2,90 - 3,05 (m, 1 H), 3,65 - 3,75 (m, 1 H), 4,01 - 4,25 (m, 6 H), 4,65 - 4,82 (m, 1 H), 7,05 - 7,15 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 409 [M+H]+.
[00275] (S)-2-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-iloxi)-1-(piperidin-1-il)etanona (I-8)
Figure img0042
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,01 - 1,18 (m, 7 H), 1,21 - 1,53 (m, 3H), 1,55 - 1,73 (m, 4 H), 2,18 (s, 3 H), 2.30 - 2,47 (m, 2 H), 2,94 - 3,05 (m, 1 H), 3,21 - 3,38 (m, 2 H), 3.58 - 3,65 (m, 2 H), 3,66 - 3,74 (m, 1 H), 4,39 (d, J = 14,10 Hz, 1 H), 4,50 (d, J = 14,10 Hz, 1 H), 4,73 - 4,85 (m, 1 H), 7,09 - 7,17 (m, 1 H), 7,48 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 437 [M+H]+.
[00276] (S)-metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-9)
Figure img0043
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,01 - 1,19 (m, 7 H), 1,49 - 1,68 (m, 1 H), 2,14 - 2,28 (m, 1 H), 2,50 - 2,63 (m, 1 H), 2,87 - 3,01 (m, 1 H), 3,65 - 3,78 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 4,01 - 4,18 (m, 2 H), 4,55 - 4,68 (m, 1 H), 7,37 (q, d = 8,70 Hz, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 410 [M+H]+.
[00277] (S)-metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2,2- difluoroetoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-10)
Figure img0044
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,01 - 1,20 (m, 7 H), 1,50 - 1,62 (m, 1 H), 2,20 - 2,28 (m, 1 H), 2,49 - 2,59 (m, 1 H), 2,91 - 3,01 (m, 1 H), 3,67 - 3,72 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,79 - 3,91 (m, 2 H), 4,55 - 4,62 (m, 1 H), 6,10 (tt, J = 54,80, 3,60 Hz, 1 H), 7,37 (s, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 392 [M+H]+.
[00278] (S)-metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-fluoroetoxi)-2- metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-11)
Figure img0045
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,01 - 1,15 (m, 4 H), 1,18 (d, J = 6,80 Hz, 3 H), 1,47 - 1,58 (m, 1 H), 2,18 - 2,25 (m, 1 H), 2,48 - 2,58 (m, 1 H), 2,90 - 2,99 (m, 1 H), 3,63 - 3,71 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,81 - 3,87 (m, 1 H), 3,90 - 3,94 (m, 1 HO, 4,51 - 4,62 (m, 2 H), 4,68 - 4,73 (m, 1 H), 7,33 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 374 [M+H]+.
[00279] (S)-metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2,2- difluoropropoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-12)
Figure img0046
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,02 - 1,19 (m, 7 H), 1,51 - 1,62 (m, 1 H), 1,77 (t, J = 18,90 Hz, 3 H), 2,15 - 2,25 (m, 1 H), 2,51 - 2,68 (m, 1 H), 2,89 - 3,01 (m, 1 H), 3,65 - 3,71 (m, 1 H), 3,75 - 3,85 (m, 5 H), 4,55 - 4,65 (m, 1 H), 7,36 - 7,37 (m, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 406 [M+H]+.
[00280] (S)-metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(3,3,3- trifluoropropoxi)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-13)
Figure img0047
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1.01 - 1,19 (m, 7 H), 1,48 - 1,61 (m, 1 H), 2,15 - 2,27 (m, 1 H), 2,48 - 2,72 (m, 3 H), 2,85 - 2,95 (m, 1 H), 3,65 - 3,72 (m, 1 H), 3,72 - 3,83 (m, 5 H), 4,58 - 4,62 (m, 1 H), 7,28 - 7,34 (m, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 424 [M+H]+.
[00281] (S)-metil 5-(2-amino-1,1-difluoro-2-oxoetoxi)-6-(1- ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I14)
Figure img0048
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,98 - 1,21 (m, 7 H), 1,25 - 1,39 (m, 1 H), 2,21 - 2,45 (m, 2 H), 2,91 - 3,04 (m, 1 H), 3,61 - 3,68 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 4,41 - 4,52 (m, 1 H), 7,37 - 7,41 (m, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 421 [M+H]+.
[00282] (S)-metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(1,3- difluoropropan-2-iloxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-15)
Figure img0049
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,98 - 1,15 (m, 4 H), 1,18 (d, J = 6,60 Hz, 3 H), 1,35 - 1,45 (m, 1 H), 2,20 - 2,31 (m, 1 H), 2,35 - 2,47 (m, 1 H), 2,95 - 3,03 (m, 1 H), 3,62 - 3,69 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 4,05 - 4,25 (m, 1 H), 4,29 - 4,33 (m, 1 H), 4,45 - 4,52 (m, 3 H), 4,61 - 4,63 (m, 1 H), 7,31 (s, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 406 [M+H]+.
[00283] (S)-metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-fluoro-2- metilpropoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato
Figure img0050
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,98 - 1,18 (m, 7 H), 1,37 - 1,62 (m, 7 H), 2,11 - 2,23 (m, 1 H), 2,48 - 2,59 (m, 1 H), 2,87 - 2,99 (m, 1 H), 3,57 (s, 1 H), 3,58 - 3,71 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 4,52 - 4,62 (m, 1 H), 7,28 - 7,29 (m, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 402 [M+H]+.
[00284] (S)-metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(3-hidroxi-2,2- dimetilpropoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-17)
Figure img0051
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,99 (s, 6 H), 1,01 - 1,18 (m, 7 H), 1,45 - 1,61 (m, 1 H), 2,17 - 2,23 (m, 1 H), 2,47 - 2,57 (m, 1 H), 2,91 - 3,01 (m, 1 H), 3,30 - 3,45 (m, 4 H), 3,60 - 3,71 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 4,51 - 4,62 (m, 1 H), 7,19 - 7,30 (m, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 414 [M+H]+.
[00285] (S)-metil 5-(1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-iloxi)-6-(1- ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I18)
Figure img0052
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,98 - 1,38 (m, 14 H), 2,20 - 2,39 (m, 2 H), 2,92 - 3,03 (m, 1 H), 3,63 - 3,72 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 4,38 - 4,52 (m, 1 H), 7,18 - 7,28 (m, 2 H), 7,72 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 413 [M+H]+.
[00286] (S)-metil 5-((R)-2-amino-1-fluoro-2-oxoetoxi)-6-(1- ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I19)
Figure img0053
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,01 - 1,34 (m, 7 H), 1,42 - 1,58 (m, 1 H), 2,15 - 2,29 (m, 1 H), 2,48 - 2.62 (m, 1 H), 2,95 - 3,09 (m, 1 H), 3,59 - 3,71 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 4,52 - 4.63 (m, 1 H), 5,41 (d, J = 61,20 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,70 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,70 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 403 [M+H]+. Estereoquímica de fluorina tentativamente atribuída.
[00287] (S)-metil 5-((S)-2-amino-1-fluoro-2-oxoetoxi)-6-(1- ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I20)
Figure img0054
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,03 - 1,35 (m, 7 H), 1,45 - 1,55 (m, 1 H), 2,17 - 2,24 (m, 1 H), 2,49 - 2,72 (m, 1 H), 3,01 - 3,12 (m, 1 H), 3,68 - 3,73 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 4,55 - 4,65 (m, 1 H), 5,49 (d, J = 61,50 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,70 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 403 [M+H]+. Estereoquímica de fluorina tentativamente atribuída.
[00288] (S)-metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-(etilamino)-2- oxoetoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-21)
Figure img0055
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,01 - 1.27 (m, 10 H), 1,55 - 1,65 (m, 1 H), 2,15 - 2,23 (m, 1 H), 2,58 - 2,68 (m, 1 H), 2,83 - 2.93 (m, 1 H), 3,29 - 3,38 (m, 2 H), 3,65 - 3,71 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 4,08 (s, 2 H), 4,55 - 4,65 (m, 1 H), 7,35 - 7,42 (m, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 413 [M+H]+.
[00289] (S)-metil 5-(2-(ciclopropil(metil)amino)-2-oxoetoxi)-6-(1- ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I22)
Figure img0056
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,48 - 0,62 (m, 2 H), 0,65 - 0,83 (m, 2 H), 1,01 - 1,09 (m, 4 H), 1,17 (d, J = 6,30 Hz, 3 H), 1,48 - 1,62 (m, 1 H), 2,15 - 2,25 (m, 1 H), 2,28 - 2,63 (m, 2 H), 2,78 - 3,01 (m, 4 H), 3,65 - 3,72 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 4,049 - 4,63 (m, 3 H), 7,31 - 7,41 (m, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 439 [M+H]+.
[00290] (S)-metil 5-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetoxi)-6-(1-ciclopropil-1H- pirazol-4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-23)
Figure img0057
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,99 - 1,19 (m, 7 H), 1,49 - 1,62 (m, 1 H), 2,15 - 2,35 (m, 3 H), 2,49 - 2,63 (m, 1 H), 2,87 - 2.98 (m, 1 H), 3,76 - 3,82 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 4,01 - 4,20 (m, 6 H), 4,58 - 4,65 (m, 1 H), 7,36 (s, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 425 [M+H]+. (S)- metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2-oxo-2-(piperidin-1- il)etoxi)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-24) 
Figure img0058
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,99 - 1,12 (m, 4 H), 1,17 (d, J = 6,60 Hz, 3 H), 1,38 - 1,72 (m, 7 H), 2,10 - 2,23 (m, 1 H), 2,49 - 2,62 (m, 1 H), 2,85 - 2,99 (m, 1 H), 3,17 - 3,21 (m, 2 H), 3,55 - 3,60 (m, 2 H), 3,61 - 3,68 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 4,38 (q, J = 14,10 Hz, 2 H), 4,51 - 4,62 (m, 1 H), 7,36 (s, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 453 [M+H]+.
[00291] (S)-metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2-(2- oxopirrolidin-1-il)etoxi)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-25)
Figure img0059
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,01 - 1,19 (m, 7 H), 1,48 - 1,62 (m, 1 H), 2,03 - 2,25 (m, 3 H), 2,40 - 2,58 (m, 3 H), 2,80 - 2,91 (m, 1 H), 3,50 - 3,61 (m, 4 H), 3,68 - 3,79 (m, 6 H), 4,55 - 4,65 (m, 1 H), 7,25 - 7,32 (m, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 439 [M+H]+.
[00292] (S)-metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2- morpholino-2-oxoetoxi)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-26)
Figure img0060
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,01 - 1,12 (m, 4 H), 1,18 (d, J = 6,40 Hz, 3 H), 1,52 - 1,63 (m, 1 H), 2,17 - 2,23 (m, 1 H), 2,50 - 2,65 (m, 1 H), 2,89 - 3,01 (m, 1 H), 3,53 - 3,73 (m, 7 H), 3,78 (s, 3 H), 4,31 - 4,45 (m, 2 H), 4,58 - 4,63 (m, 1 H), 7,30 - 7,38 (m, 2 H), 7,88 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 455 [M+H]+.
[00293] Metil (2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-il)-5-[2-(1,1-dioxo- 1 X6,2-tiazolidm-2-il)etoxi]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1 -carboxilato (I 27)
Figure img0061
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,01 - 1,19 (m, 7 H), 1,48 - 1,49 (m, 1 H), 2,15 - 2,23 (m, 1 H), 2,30 - 2,41 (m, 2 H), 2,48 - 2,58 (m, 1 H), 2,89 - 3,01 (m, 1 H), 3,18 - 3,22 (m, 2 H), 3,35 - 3,41 (m, 4 H), 3,63 - 3,79 (m, 6 H), 4,52 - 4,62 (m, 1 H), 7,32 (s, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 475 [M+H]+.
[00294] (S)-metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5- (sulfamoilmetoxi)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-28)
Figure img0062
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,99 - 1,09 (m, 2 H), 1,11 - 1,19 (m, 5 H), 1,49 - 1,62 (m, 1 H), 2,15 - 2,25 (m, 1 H), 2,52 - 2,68 (m, 1 H), 2,99 - 3,12 (m, 1 H), 3,61 - 3,70 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 4,50 - 4,63 (m, 3 H), 7,39 (s, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 421 [M+H]+.
[00295] (S)-metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-((N,N- dimetilsulfamoil)metoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-29)
Figure img0063
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,98 - 1,19 (m, 7 H), 1,52 - 1,63 (m, 1 H), 2,15 - 2,25 (m, 1 H), 2,55 - 2,73 (m, 1 H), 2,88 - 3,02 (m, 7 H), 3,60 - 3,72 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 4,50 - 4,67 (m, 3 H), 7,34 (d, J = 8,70 Hz, 1 H), 7,4 l(d, J = 8,70 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 449 [M+H]+.
[00296] (S)-metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2- (oxetan-3-il)etoxi)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-30)
Figure img0064
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,01 - 1,19 (m, 7 H), 1,45 - 1,69 (m, 1 H), 2,03 - 2,21 (m, 3 H), 2,38 - 2,53 (m, 1 H), 2,75 - 2,89 (m, 1 H), 3,15 - 3,20 (m, 1 H), 3,47 - 3,58 (m, 2 H), 3,65 - 3,73 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 4,40 - 4,48 (m, 2 H), 4,49 - 4,62 (m, 1 H), 4,78 - 4,83 (m, 2 H), 7,21 - 7,31 (m, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 412 [M+H]+.
[00297] (2S)-metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-((2,2- difluorociclopropil)metoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I31)
Figure img0065
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,01 - 1,19 (m, 8 H), 1,45 - 1,58 (m, 2 H), 1,90 - 2,05 (m, 1 H), 2,18 - 2,25 (m, 1 H), 2,45 - 2,55 (m, 1 H), 2,88 - 2,99 (m, 1 H), 3,57 - 3,71 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,78 - 3,83 (m, 1 H), 4,50 - 4,61 (m, 1 H), 7,32 (s, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 418 [M+H]+.
[00298] (S)-metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-((3- (hidroximetil)oxetan-3-il)metoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)- carboxilato (I-32)
Figure img0066
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01 - 1,17 (m, 7 H), 1,45 - 1,55 (m, 1 H), 2,15 - 2,25 (m, 1 H), 2,48 - 2,62 (m, 1 H), 2,88 - 2,99 (m, 1 H), 3,67 - 3,72 (m, 1 H), 3,75 - 3,85 (m, 7 H), 4,45 - 4,63 (m, 5 H), 7,25 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,70 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 428 [M+H]+.
[00299] (S)-metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(3,3- difluorociclobutoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-33)
Figure img0067
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,02 - 1,19 (m, 7 H), 1,38 - 1,48 (m, 1 H), 2,25 - 2,31 (m, 1 H), 2,39 - 2,48 (m, 1 H), 2,53 - 2,82 (m, 4 H), 2,89 - 2,95 (m, 1 H), 3,68 - 3,73 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 4,21 - 4,30 (m, 1 H), 4,48 - 4,58 (m, 1 H), 7,30 (s, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 418 [M+H]+.
[00300] Terc-butil (S)-4-(1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-3,6-diidropiridina-1(2H)-carboxilato (I-34)
Figure img0068
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm de 0,94 (t, 3 H), 1,00 (d, 3 H), 1,20 - 1,30 (m, 2 H), 1,40 (s, 9 H), 1,59 - 1,69 (m, 2 H), 2,05 (s, 3 H), 2,16 - 2,32 (m, 2 H), 2,36 - 2,44 (m, 2 H), 2,70 - 2,81 (m, 1 H), 3,49 (d, 2 H), 3,53 - 3,67 (m, 2 H), 3,94 (t, 2 H), 5,82 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 7,07 (d, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 429 [M+H]+.
[00301] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-35)
Figure img0069
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,01 - 1,18 (m, 7 H), 1,21 - 1,42 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,28 - 2,32 (m, 2 H), 2,95 - 3,05 (m, 1 H), 3,65 - 3,75 (m, 1 H), 4,01 - 4,21 (m, 2 H), 4,68 - 4,83 (m, 1 H), 7,10 - 7,20 (m, 1 H), 7,43 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 394 [M+H]+.
[00302] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2,2-difluoroetoxi)- 2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-36)
Figure img0070
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,01 - 1,20 (m, 7 H), 1,28 - 1,43 (m, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 2,28 - 2,35 (m, 2 H), 2,95 - 3,05 (m, 1 H), 3,65 - 3,75 (m, 1 H), 3,85 - 4,01 (m, 2 H), 4,61 (s, 1 H), 4,69 - 4,82 (m, 1 H), 6,13 (tt, J = 54,60, 3,30 Hz, 1 H), 7,05 - 7,15 (m, 1 H), 7,46 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 376 [M+H]+.
[00303] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2,2- difluoropropoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-37)
Figure img0071
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,01 - 1,18 (m, 7 H), 1,25 - 1,40 (m, 1 H), 1,77 (t, J = 18,80 Hz, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,30 - 2,42 (m, 2 H), 2,95 - 3,05 (m, 1 H), 3,68 - 3,89 (m, 3 H), 4,70 - 4,82 (m, 1 H), 7,05 - 7,18 (m, 1 H), 7,44 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 390 [M+H]+.
[00304] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(1,3-difluoropropan- 2-iloxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-38)
Figure img0072
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,98 - 1,30 (m, 8 H), 2,15 (s, 3 H), 2,25 - 2,49 (m, 2 H), 3,05 - 3,12 (m, 1 H), 3,65 - 3,72 (m, 1 H), 4,10 - 4,32 (m, 2 H), 4,47 - 4,54 (m, 2 H), 4,65 - 4,80 (m, 2 H), 7,05 - 7,15 (m, 1 H), 7,40 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 390 [M+H]+.
[00305] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(3-hidroxi-2,2- dimetilpropoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-39)
Figure img0073
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,99 (s, 6 H), 1,05 - 1,25 (m, 7 H), 1,23 - 1,35 (m, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 2,23 - 2,38 (m, 2 H), 3,01 - 3,13 (m, 1 H), 3,40 - 3,48 (m, 4 H), 3,65 - 3,75 (m, 1 H), 4,70 - 4,83 (m, 1 H), 7,01 - 7,09 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 398 [M+H]+.
[00306] (S)-2-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-iloxi)-2-metilpropanamida (I-40)
Figure img0074
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,98 - 1,20 (m, 11 H), 1,30 (s, 3 H), 2.,5 - 0 (m, 4 H), 2,33 - 2,45 (m, 1 H), 3,01 - 3,12 (m, 1 H), 3,65 - 3,72 (m, 1 H), 4,60 - 4,72 (m, 1 H), 7,05 - 7,12 (m, 1 H), 7,33 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 397 [M+H]+.
[00307] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(3,3,3- trifluoropropoxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-41)
Figure img0075
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm de 1,07 - 1,18 (m, 7 H), 1,31 - 1,37 (m, 1 H), 2,18 (s, 2 H), 2,38 - 2,41 (m, 2 H), 2,61 - 2,72 (m, 2 H), 2,97 - 3,02 (m, 1 H), 3,69 - 3,75 (m, 1 H), 3,82 - 3,92 (m, 2 H), 4,78 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 408 [M+H]+.
[00308] (S)-1-(2-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-iloxi)etil)pirrolidin-2-ona (I-42)
Figure img0076
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 5 ppm de 1.01 - 1,19 (m, 7 H), 1,25 - 1,39 (m, 1 H), 2,01 - 2,19 (m, 5 H), 2,27 - 2,48 (m, 4 H), 2,85 - 2,95 (m, 1 H), 3,55 - 3,68 (m, 4 H), 3,59 - 3,84 (m, 3 H), 4,65 - 4,78 (m, 1 H), 7,01 - 7,12 (m, 1 H), 7,37 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 423 [M+H]+.
[00309] (S)-2-(1-aetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-iloxi)-1-morfolinoeanona (I-43)
Figure img0077
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,01 - 1,15 (m, 7 H), 1,15 - 1,45 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,30 - 2,43 (m, 2 H), 2,90 - 3,05 (m, 1 H), 3,50 - 3,80 (m, 7 H), 4,35 - 4,55 (m, 2 H), 4,68 - 4,84 (m, 1 H), 7,05 - 7,15 (m, 1 H), 7,46 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 439 [M+H]+.
[00310] 2-(2-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]oxi}etil)-1X6,2-tiazolidina-1,1-diona (I-44)
Figure img0078
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,01 - 1,19 (m, 7 H), 1,25 - 1,35 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,28 - 2,45 (m, 4 H), 2,98 - 3,05 (m, 1 H), 3,22 (t, J = 7,80 Hz, 2 H), 3,28 - 3,42 (m, 4 H), 3,68 - 3,86 (m, 3 H), 4,70 - 4,83 (m, 1 H), 7,05 - 7,12 (m, 1 H), 7,41 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 459 [M+H]+.
[00311] (S)-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-iloxi)metanossulfonamida (I-45)
Figure img0079
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,01 - 1,25 (m, 7 H), 1,30 - 1,45 (m, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 2,30 - 2,45 (m, 2 H), 3,10 - 3,20 (m, 1 H), 3,68 - 3,72 (m, 1 H), 4,58 - 4,68 (m, 2 H), 4,70 - 4,85 (m, 1 H), 7,10 - 7,20 (m, 1 H), 7,47 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 405 [M+H]+.
[00312] (S)-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-iloxi)-N,N-dimetilmetanossulfonamida (I-46)
Figure img0080
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,03 - 1,23 (m, 7 H), 1,34 - 1,52 (m, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 2,30 - 2,52 (m, 2 H), 3,00 (s, 6 H), 3,05 - 3,15 (m, 1 H), 3,68 - 3,74 (m, 1 H), 4,67 (d, J = 10,80 Hz, 1 H), 4,72 - 4,79 (m, 2 H), 7,10 - 7,20 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 433 [M+H]+.
[00313] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2-(oxetan- 3-il)etoxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-47)
Figure img0081
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 5 ppm de 1,05 - 1,15 (m, 7 H), 1,21 - 1,37 (m, 1 H), 2,05 - 2,15 (m, 5 H), 2,25 - 2,42 (m, 2 H), 2,82 - 2,95 (m, 1 H), 3,18 - 3,30 (m, 1 H), 3,55 - 3,78 (m, 3 H), 4,46 (t, J = 6,30 Hz, 2 H), 4,65 - 4,83 (m, 2 H), 4,83 - 4,89 (m, 1 H), 7,01 - 7,11 (m, 1 H), 7,37 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 396 [M+H]+.
[00314] 1-((S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-((2,2- difluorociclopropil)metoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-48)
Figure img0082
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,01 - 1,15 (m, 8 H), 1,21 - 1,35 (m, 1 H), 1,45 - 1,55 (m, 1 H), 1,90 - 2,05 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,25 - 2,45 (m, 2 H), 2,95 - 3,05 (m, 1 H), 3,58 - 3,75 (m, 2 H), 3,85 - 3,99 (m, 1 H), 4,67 - 4,82 (m, 1 H), 7,05 - 7,12 (m, 1 H), 7,42 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 402 [M+H]+.
[00315] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-((3- (hidroximetil)oxetan-3-il)metoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-49)
Figure img0083
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,01 - 1,19 (m, 7 H), 1,15 - 1,42 (m, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 2,28 - 2,45 (m, 2 H), 2,95 - 3,05 (m, 1 H), 3,68 - 3,75 (m, 1 H), 3,79 - 3,95 (m, 4 H), 4,45 - 4,57 (m, 4 H), 4,68 - 4,82 (m, 1 H), 7,05 - 7,12 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 412 [M+H]+.
[00316] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-((3-fluorooxetan-3- il)metoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-50)
Figure img0084
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,99 - 1,15 (m, 7 H), 1,25 - 1,41 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,28 - 2,45 (m, 2 H), 2,95 - 3,05 (m, 1 H), 3,65 - 3,75 (m, 1 H), 3,99 - 4,25 (m, 2 H), 4,55 - 4,85 (m, 5 H), 7,05 - 7,15 (m, 1 H), 7,41 (d, J = 8,70 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 400 [M+H]+.
[00317] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(3,3- difluorociclobutoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-51)
Figure img0085
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,01 - 1,15 (m, 7 H), 1,15 - 1,25 (m, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 2,20 - 2.48 (m, 2 H), 2,55 - 2,89 (m, 4 H), 2,91 - 3,01 (m, 1 H), 3,68 - 3,75 (m, 1 H), 4,25 - 4,35 (m, 1 H), 4,65 - 4,80 (m, 1 H), 7,05 - 7,11 (m, 1 H), 7,38 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 402 [M+H]+.
[00318] (S)-1-(5-(azetidin-3-ilmetoxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-52)
Figure img0086
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,00 - 1,15 (m, 7 H), 1,21 - 1,39 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,25 - 2,45 (m, 2 H), 2,75 - 3,10 (m, 3 H), 3,48 - 3,65 (m, 2 H), 3,70 - 3,95 (m, 4 H), 4,69 - 4,85 (m, 1 H), 7,05 - 7,11 (m, 1 H), 7,37 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 381 [M+H]+.
[00319] (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)- 3,4-diidroquinolin-il)(ciclopropil)metanona (I-53)
Figure img0087
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm de 0,65 - 0,67 (m, 1 H), 0,81 - 0,92 (m, 1 H), 0,93 - 1,03 (m, 1 H), 1,13 (d, J = 6,60 Hz, 3 H), 1,23 - 1,32 (m, 1 H), 1,33 - 1,42 (m, 1 H), 1,60 - 1,70 (m, 1 H), 1,83 - 1,87 (m, 2 H), 2,03 - 2,26 (m, 4 H), 2,27 - 2,44 (m, 2 H), 2,91 - 3.07 (m, 1 H), 4,05 - 4,28 (m, 4 H), 4,68 - 4,82 (m, 1 H), 7,15 - 7,28 (m, 1 H), 7,92 - 8,08 (m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 367 [M+H]+.
[00320] (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-54)
Figure img0088
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,55 - 0,65 (m, 1 H), 0,72 - 0,89 (m, 2 H), 1,13 (d, J = 6,60 Hz, 4 H), 1,13 - 1,40 (m, 2 H), 1,41 - 1,70 (m, 1 H), 1,71 - 1,90 (m, 1 H), 1,90 - 1,93 (m, 4 H), 2,14 - 2,39 (m, 2 H), 2,90 - 3,02 (m, 1 H), 3,99 - 4,16 (m, 1 H), 4,55 - 4,65 (m, 1 H), 7,05 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 352 [M+H]+.
[00321] (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-55)
Figure img0089
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,65 - 0,79 (m, 1 H), 0,85 - 1,01 (m, 2 H), 1,13 (d, J = 6,60 Hz, 4 H), 1,25 - 1,51 (m, 2 H), 1,51 - 1,76 (m, 1 H), 1,85 - 2,01 (m, 1 H), 2,01 - 2,57 (m, 6 H), 2,99 - 3,15 (m, 1 H), 3,85 - 3,04 (m, 3 H), 4,12 - 4,31 (m, 1 H), 4,61 - 4,79 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 367 [M+H]+.
[00322] (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1H-pirazol-5-il)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-56)
Figure img0090
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,61 - 0,85 (m, 1 H), 0,85 - 1,03 (m, 2 H), 1,15 (d, J = 6,60 Hz, 4 H), 1,25 - 1,51 (m, 2 H), 1,51 - 1,80 (m, 1 H), 1,81 - 2,28 (m, 5 H), 2,29 - 2,60 (m, 2 H), 2,99 - 3,20 (m, 1 H), 4,06 - 4,29 (m, 1 H), 4,68 - 4,82 (m, 1 H), 7,15 (br s, 1 H), 7,04 - 7,32 (m, 1 H), 7,61 (br s, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 352 [M+H]+.
[00323] (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-57)
Figure img0091
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,63 - 0,78 (m, 1 H), 0,87 - 0,98(m, 2 H), 1,29 (d, J = 13,20 Hz, 4 H), 1,25 - 1,36 (m, 1 H), 1,37 - 1,51 (m, 1 H), 1,61 - 1,77 (m, 1 H), 1,84 - 1,96 (m, 1 H), 2,05 - 2,49 (m, 6 H), 2,99 - 3,13 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 4,13 - 4,35 (m, 1 H), 4,62 - 4,77 (m, 1 H), 7,17 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,64 - 7,76 (m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 366 [M+H]+.
[00324] (S)-metil 5-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-iloxi)-6-(1- ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I58)
Figure img0092
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,05 - 1,21 (m, 7 H), 1,39 - 1,55 (m, 10 H), 2,18 - 2,28 (m, 1 H), 2,40 - 2,53 (m, 1 H), 2,85 - 2,95 (m, 1 H), 3,68 - 3,75 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,78 - 4,05 (m, 4 H), 4,50 - 4,65 (m, 2 H), 7,28 - 7,30 (m, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 483 [M+H]+.
[00325] (S)-metil 5-(azetidin-3-iloxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)- 2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-59)
Figure img0093
[00326] (S)-metil 5-(azetidin-3-iloxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)- 2-metil-3,4-diidroquinolina-1 (2H)-carboxilato foi preparado tratando-se uma solução de (S)-metil 5-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-iloxi)-6-(1- ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato em diclorometano com ácido trifluoroacético de acordo com o procedimento descrito de maneira geral nos Exemplos 5 a 1, Etapa 3. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,01 - 1,15 (m, 7 H), 1,40 - 1,58 (m, 1 H), 2,15 - 2,25 (m, 1 H), 2,35 - 2,50 (m, 1 H), 2,80 - 2,92 (m, 1 H), 3,40 - 3,59 (m, 2 H), 3,60 - 3,81 (m, 6 H), 4,43 - 4,62 (m, 2 H), 7,21 - 7,32 (m, 2 H), 7,75 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 383 [M+H]+.
[00327] (S)-1-(5-(azetidin-3-iloxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-60)
Figure img0094
[00328] (S)-1-(5-(Azetidin-3-iloxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona foi preparado a partir de terc-butil (S)-3-((1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)oxi)azetidina-1-carboxilato conforme descrito de maneira geral acima para os Exemplos 1 a 58 e 1 a 59. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,85 - 1,05 (m, 7 H), 1,10 - 1,25 (m, 1 H), 2,04 (s, 3 H), 2,05 - 2,35 (m, 2 H), 2,78 - 2,88 (m, 1 H), 3,34 - 3,48 (m, 2 H), 3,55 - 3,75 (m, 3 H), 4,35 - 4,45 (m, 1 H), 4,55 - 4,65 (m, 1 H), 6,85 - 7,05 (m, 1 H), 7,25 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 367 [M+H]+.
[00329] Metil (S)-5-ciclobutoxi-6-(1-(l,1-dioxidotietan-3-il)-1H- pirazol-4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-61)
Figure img0095
MS (ESI, íon pos.) m/z 446 [M+H]+.
[00330] Metil (2S)-5-ciclobutoxi-6-(1-(1,1-dioxidotetraidro-2H- tiopiran-3-il)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-62)
Figure img0096
MS (ESI, íon pos.) m/z 474 [M+H.
[00331] (R)-2-((S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-iloxi)-2-fluoroacetamida (I-63)
Figure img0097
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,03 - 1,30 (m, 7 H), 1,32 - 1,38 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,35 - 2,42 (m, 2 H), 3,08 - 3,17 (m, 1 H), 3,65 - 3,72 (m, 1 H), 4,75 - 4,77 (m, 1 H), 5,42 - 5,63 (m, 1 H), 7,22 - 7,24 (m, 1 H), 7,47 - 7,50 (m, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 387 [M+H]+. Estereoquímica atribuída de maneira arbitrária.
[00332] 2-((S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-iloxi)-2-fluoroacetamide (I-64)
Figure img0098
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,00 - 1,21 (m, 7 H), 1,21 - 1,40 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,25 - 2,45 (m, 2 H), 3,03 - 3,19 (m, 1 H), 3,65 - 3,72 (m, 1 H), 4,68 - 4,84 (m, 1 H), 5,53 (d, J = 61,20 Hz, 1 H), 7,15 - 7,25 (m, 1 H), 7,49 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 387 [M+H]+. Estereoquímica atribuída de maneira arbitrária.
[00333] (S)-metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-((3-fluorooxetan- 3-il)metoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-65)
Figure img0099
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,05 - 1,23 (m, 7 H), 1,41 - 1,71 (m, 1 H), 2,12 - 2,38 (m, 1 H), 2,47 - 2,70 (m, 1 H), 2,81 - 3,05 (m, 1 H), 3,65 - 3,73 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,96 - 4,19 (m, 2 H), 4,55 - 4,83 (m, 5 H), 7,28 - 7,41 (m, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 416 [M+H]+.
[00334] (S)-2-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-iloxi)-2,2-difluoroacetamida (I-66)
Figure img0100
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm de 0,93 - 1,19 (m, 8 H), 2,06 (s, 3 H), 2,16 - 2,22 (m, 1 H), 2,30 - 2,37 (m, 1 H), 2,95 - 2,98 (m, 1 H), 3,55 - 3,61 (m, 1 H), 4,61 - 4,77 (m, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 405 [M+H]+.
[00335] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-fluoro-2- metilpropoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-67)
Figure img0101
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm de 1,04 - 1,17 (m, 7 H), 1,24 - 1,53 (m, 7 H), 2,17 (s, 3 H) 2,21 - 2,35 (m, 2 H), 2,96 - 3,01 (m, 1 H), 3,57 - 3,64 (m, 3 H), 4,75 - 4,85 (m, 1 H), 6,91 - 6,98 (m, 1 H) 7,30 - 7,33 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 386 [M+H]+.
[00336] (S)-metil 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(tetraidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-68)
Figure img0102
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,17 (d, J = 6,30 Hz, 3 H), 1,25 - 1,50 (m, 2 H), 1,55 - 1,67 (m, 1 H), 2,05 - 2,21 (m, 8 H), 2,22 - 2,29 (m, 1 H), 2,35 - 2,49 (m, 1 H), 2,91 - 3,01 (m, 1 H), 3,52 - 3,66 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 4,05 - 4,21 (m, 3 H), 4,42 - 4,61 (m, 2 H), 7,25 - 7,36 (m, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 426 [M+H]+.
[00337] (S)-(5-ciclobuto ' < >pil-1H-pirazol-4-il)-8-fluoro- 2-nietil-3,4-diidr()qiiiii()lin-1(2Kl l)metanona (I-69)
Figure img0103
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,62 - 0,71 (m, 1 H), 0,85 - 1,03 (m, 3 H), 1,08 - 1,20 (m, 8 H), 1,37 - 1,48 (m, 1 H), 1,59 - 1,71 (m, 2 H), 2,10 - 2,31 (m, 5 H), 2,41 - 2,51 (m, 1 H), 3,07 - 3,13 (m, 1 H), 3,69 - 3,78 (m, 1 H), 4,10 - 4,22 (m, 1 H), 4,68 - 4,75 (m, 1 H), 7,28 (d, J = 10,80 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 410 [M+H]+.
[00338] (S)-(5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-70)
Figure img0104
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm de 0,55 - 0,89 (m, 4 H), 0,99 - 1,18 (m, 4 H), 1,26 - 1,35 (m, 1 H), 1,48 - 1,61 (m, 2 H), 1,99 - 2,41 (m, 6 H), 2,90 - 3,01 (m, 1 H), 4,09 - 4,13 (m, 1 H), 4,55 - 4,65 (m, 1 H), 7,43 (d, J = 10,80 Hz, 1 H), 7,92 - 8,21 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 370 [M+H]+.
[00339] (S)-metil 5-ciclobutoxi-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-8- fluoro-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-71)
Figure img0105
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,08 - 1,20 (m, 7 H), 1,22 - 1,41 (m, 2 H), 1,60 - 1,71 (m, 1 H), 2,05 - 2,20 (m, 4 H), 2,25 - 2,42 (m, 2 H), 2,96 - 3,05 (m, 1 H), 3,67 - 3,80 (m, 4 H), 4,11 - 4,19 (m, 1 H), 4,38 - 4,49 (m, 1 H), 7,14 (d, J = 11,20 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 400 [M+H]+.
[00340] (S)-metil 5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)- 3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-72)
Figure img0106
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,17 (d, J = 6,30 Hz, 3 H), 1,25 - 1,35 (m, 2 H), 1,55 - 1,65 (m, 1 H), 2,01 - 2,18 (m,4 H), 2,23 - 2,41 (m, 2 H), 2,95 - 3,07 (m, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 4,07 - 4,15 (m, 1 H), 4,39 - 4,45 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 14,40 Hz, 1 H), 8,00 (s, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 360 [M+H]+.
[00341] (S)-1-(5-ciclobutoxi-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-8- fluoro-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-73)
Figure img0107
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,10 - 1,18 (m, 8 H), 1,35 - 1,45 (m, 1 H), 1,59 - 1,70 (m, 1 H), 1,95 - 2,25 (m, 8 H), 2,42 - 2,51 (m, 1 H), 3,05 - 3,11 (m, 1 H), 3,70 - 3,78 (m, 1 H), 4,15 - 4,20 (m, 1 H), 4,70 - 4,80 (m, 1 H), 7,29 (d, J = 11,20 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 384 [M+H]+.
[00342] (S)-1-(5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-74)
Figure img0108
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,10 - 1,18 (m, 4 H), 1,35 - 1,45 (m, 1 H), 1,59 - 1,70 (m, 1 H), 2,05 - 2,25 (m, 8 H), 2,42 - 2,51 (m, 1 H), 3,05 - 3,11 (m, 1 H), 4,15 - 4,20 (m, 1 H), 4,70 - 4,80 (m, 1 H), 7,31 (d, J = 11,20 Hz, 1 H), 8,05 (br s, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 344 [M+H]+.
[00343] (S)-1-(5-ciclobutoxi-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-7,8- difluoro-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-75)
Figure img0109
[00344] (S)-1-(5-ciclobutoxi-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-7,8- difluoro-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona foi sintetizado a partir de (S)-1-(6-bromo-5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona de acordo com o procedimento descrito acima na Etapa 2 da síntese de (S)-1-(6-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-propoxi-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (Exemplo 24). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,11 - 1,18 (m, 9 H), 1,56 - 1,68 (m, 1 H), 1,98 - 2,47 (m, 9 H), 2,94 - 3,08 (m, 1 H), 3,70 - 3,81 (m, 1 H), 4,09 - 4,20 (m, 1 H), 4,73 - 4,81 (m, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 402 [M+H]+.
[00345] (S)-metil 5-(azetidin-3-ilmethoxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol- 4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-76)
Figure img0110
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,01 - 1,21 (m, 6 H), 1,48 - 1,68 (m, 1 H), 2,18 - 2.28 (m, 1 H), 2,48 - 2,63 (m, 1 H), 2,83 - 2,99 (m, 1 H), 3,65 - 3,99 (m, 9 H), 4,55 - 4,68 (m, 1 H), 7,25 - 7,35 (m, 2 H), 7,81 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 397 [M+H]+.
[00346] EXEMPLO 25: (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2- metil-5-(quinazolin-2-iloxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona. (I-77).
Figure img0111
Etapa 1. (S)-1-(6-bromo-2-metil-5-(quinazolin-2-iloxi)-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona
[00347] Uma mistura de (S)-1-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,025 g, 0,088 mmol), 2-cloroquinazolina (0,017 g, 0,106 mmol) e carbonato de potássio (0,024 g, 0,176 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foi agitada em micro-ondas a 100 °C durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e a água foi adicionada. A mistura foi extraída com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para produzir um óleo amarelo. Esse material foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (coluna Biotage 10 g, eluição gradiente com 50 a 100% de acetato de etila-exano) para produzir (S)-1-(6-bromo-2-metil-5-(quinazolin-2-iloxi)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,023 g, 63%). MS (ESI, íon pos.) m/z 412, 414 [M+H]+. Etapa 2. (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(quinazolin-2- iloxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona
[00348] Uma mistura de (S)-1-(6-bromo-2-metil-5-(quinazolin-2- iloxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,025 g, 0,061 mmol), 1- ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,017 g, 0,073 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,-bifenil)(2’- amino-1,r-bifenil-2-il) paládio(II) (pré-catalisador de 2° geração XPhos) (2,4 mg, 0,003 mmol) e carbonato de césio (0,059 g, 0,182 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) e água (0.40 ml) foi aquecida a 100 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada para produzir um óleo laranja. Esse material foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (coluna Biotage 25 g, eluição gradiente com 25 a 100% de acetato de etila-exano) para produzir (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)- 2-metil-5-(quinazolin-2-iloxi)-3,4-diidroquinolin- 1 (2H)-il)etanona (0,012 g, 45%) como um sólido branco. MS (ESI, íon pos.) m/z 440. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-i/e) δ ppm de 0,81 - 0,91 (m, 5 H), 1,07 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 1,47 (m, 1 H), 2,03 (br dd, J = 13,34, 6,89 Hz, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 2,44 (m, 1 H), 3,55 - 3,67 (m, 1 H), 4,63 (m, 1 H), 7,41 (br s, 1 H), 7,51 - 7,70 (m, 3 H), 7,72 (s, 1 H), 7,91 (ddd, J = 8,50, 7,04, 1,47 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 8,21 Hz, 1 H), 9,54 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 440 [M+H]+.
[00349] Os seguintes exemplos foram produzidos de acordo com o procedimento descrito acima para o Exemplo 25:
[00350] (S)-1-(5-(benzo[d]oxazol-2-iloxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol- 4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-78)
Figure img0112
MS (ESI, íon pos.) m/z 429 [M+H]+.
[00351] (S)-1-(5-(benzo[d]oxazol-2-iloxi)-2-metil-6-(1-(oxetan-3-il)- 1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-79)
Figure img0113
MS (ESI, íon pos.) m/z 445 [M+H]+.
[00352] (S)-1-(6-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5- (pirimidin-2-iloxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona-(I-80)
Figure img0114
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm de 1,04 (d, J = 6,45 Hz, 3 H), 1,42 (m, 1 H), 1,93 - 2.10 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,28 (m, 1 H), 2,40 (br t, J = 7,18 Hz, 1 H), 3,64 (q, J = 5,47 Hz, 2 H), 4,05 (t, J = 5,72 Hz, 2 H), 4,64 (m, 1 H), 4,83 (t, J = 5,28 Hz, 1 H), 7,21 (t, J = 4,84 Hz, 1 H), 7,38 (br s, 1 H), 7,52 (d, J = 8,50 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 4,69 Hz, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 394 [M+H]+.
[00353] (S)-2-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-iloxi)nicotinamida (I-81)
Figure img0115
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,91 - 1,01 (m, 4 H), 1,16 (d, J = 6,40 Hz, 3 H), 1,35 - 1,55 (m, 1 H), 2,05 - 2,35 (m, 4 H), 2,37 - 2,55 (m, 1 H), 2,70 - 2,85 (m, 1 H), 3,51 - 3,59 (m, 1 H), 4,70 - 4,85 (m, 1 H), 7,11 - 7,18 (m, 1 H), 7,20 - 7,35 (m, 1 H), 7,53 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,01 - 8,09 (m, 1 H), 8,35 - 8,39 (m, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 432 [M+H]+.
[00354] (S)-1-(5-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-iloxi)-6-(1- ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-82)
Figure img0116
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,90 - 1,01 (m, 4 H), 1,18 (d, J = 6,40 Hz, 3 H), 1,35 - 1,52 (m, 1 H), 2,15 - 2,45 (m, 5 H), 2,60 - 2,72 (m, 1 H), 3,52 - 3,59 (m, 1 H), 4,73 - 4,85 (m, 1 H), 7,25 - 7,35 (m, 1 H), 7,57 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 9,05 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 430 [M+H]+.
[00355] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(tiazol-2- iloxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-83)
Figure img0117
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,98 - 1,05 (m, 4 H), 1,15 (d, J = 6,60 Hz, 3 H), 1,39 - 1,53 (m, 1 H), 2,15 - 2,45 (m, 5 H), 2,70 - 2,82 (m, 1 H), 3,58 - 3,65 (m, 1 H), 4,70 - 4,85 (m, 1 H), 6,95 (d, J = 4,20 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 4,20 Hz, 1 H), 7,30 - 7,45 (m, 1 H), 7,60 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 395 [M+H]+.
[00356] (S)-2-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-iloxi)nicotinonitrilo (I-84)
Figure img0118
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,95 - 1,02 (m, 4 H), 1,15 (d, J = 6,60 Hz, 3 H), 1,35 - 1,52 (m, 1 H), 2,15 - 2,38 (m, 5 H), 2,51 - 2,63 (m, 1 H), 3,53 - 3,63 (m, 1 H), 4,70 - 4,85 (m, 1 H), 7,15 - 7,19 (m, 1 H), 7,25 - 7,35 (m, 1 H), 7,51 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,15 - 8,25 (m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 414 [M+H]+.
[00357] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(4- (trifluorometil)pirimidin-2-iloxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-85)
Figure img0119
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,95 - 1,05 (m, 4 H), 1,16 (d, J = 6,60 Hz, 3 H), 1,40 - 1,58 (m, 1 H), 2,15 - 2,45 (m, 5 H), 2,55 - 2,65 (m, 1 H), 3,55 - 3,65 (m, 1 H), 4,70 - 4,85 (m, 1 H), 7,25 - 7,35 (m, 1 H), 7,53 - 7,60 (m, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,85 (d, J = 5,10 Hz, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 458 [M+H]+.
[00358] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(3- (trifluorometil)piridin-2-iloxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-86)
Figure img0120
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,89 - 1,01 (m, 4 H), 1,05 - 1,15 (m, 3 H), 1,20 - 1,45 (m, 1 H), 1,95 - 2,25 (m, 5 H), 2,75 - 2,89 (m, 1 H), 3,49 - 3,60 (m, 1 H), 4,70 - 4,85 (m, 1 H), 7,11 - 7,19 (m, 1 H), 7,20 - 7,35 (m, 1 H), 7,54 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,09 - 8,19 (m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 457 [M+H]+.
[00359] (S)-1-(5-(3-coloropiridina-2-iloxi)-6-(1-ciclopropil-1H- pirazol-4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-87)
Figure img0121
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,95 - 1,05 (m, 4 H), 1,16 (d, J = 6,60 Hz, 3 H), 1,35 - 1,60 (m, 1 H), 2,10 - 2,30 (m, 5 H), 2,50 - 2,63 (m, 1 H), 3,55 - 3,60 (m, 1 H), 4,70 - 4,89 (m, 1 H), 6,95 - 7,09 (m, 1 H), 7,25 - 7,35 (m, 1 H), 7,54 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,82 - 7,89 (m, 1 H), 7,91 - 7,99 (m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 423 [M+H]+.
[00360] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(pirazin-2- iloxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-88)
Figure img0122
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,95 - 1,01 (m, 4 H), 1,14 (d, J = 5,40 Hz, 3 H), 1,30 - 1,48 (m, 1 H), 2,10 - 2,40 (m, 5 H), 2,55 - 2,68 (m, 1 H), 3,50 - 3,65 (m, 1 H), 4,68 - 4,85 (m, 1 H), 7,20 - 7,35 (m, 1 H), 7,52 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,99 - 8,03 (m, 1 H), 8,22 (d, J = 2,70 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 1,20 Hz, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 390 [M+H]+.
[00361] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(piridin-2- iloxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-89)
Figure img0123
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,95 - 1,05 (m, 4 H), 1,16 (d, J = 6,60 Hz, 3 H), 1,32 - 1,50 (m, 1HO, 2,10 - 2,32 (m, 5 H), 2,55 - 2,72 (m, 1 H), 3,55 - 3,65 (m, 1 H), 4,72 - 4,90 (m, 1 H), 6,94 (d, J = 8,10 Hz, 1HO, 7,02 - 7,10 (m, 1 H), 7,32 (br s, 1 H), 7,58 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,75 - 7,85 (m, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,05 - 8,09 (m, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 389 [M+H]+.
[00362] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(4,6- dimetilpirimidin-2-iloxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-90)
Figure img0124
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,95 - 1,01 (m, 4 H), 1,14 (d, J = 6,30 Hz, 3 H), 1,30 - 1,49 (m, 1 H), 2,10 - 2,35 (m, 11 H), 2,52 - 2,65 (m, 1 H), 3,55 - 3,65 (m, 1 H), 4,70 - 4,85 (m, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,20 - 7,35 (m, 1 H), 7,54 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 418 [M+H]+.
[00363] (S)-6-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-iloxi)piridazina-3-carbonitrilo (I-91)
Figure img0125
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,95 - 1,01 (m, 4 H), 1,15 (d, J = 6,60 Hz, 3 H), 1,45 (br s, 1 H), 2,15 - 2,32 (m, 5 H), 2,55 - 2,72 (m, 1 H), 3,52 - 3,69 (m, 1 H), 4,75 - 4,90 (m, 1 H), 7,39 (br s, 1 H), 7,54 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,62 - 7,69 (m, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 9,30 Hz, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 415 [M+H]+.
[00364] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(5- metilpirimidin-2-iloxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-92)
Figure img0126
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm de 0,90 - 0,92 (m, 4 H), 1,04 (d, J = 6,40 Hz, 3 H), 1,35 (m, 1 H), 2,07 - 2,14 (m, 8 H), 2.,49 - 2,55 (m, 1 H), 3,45 - 3,51 (m, 1 H), 4,68 (m, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 7,44 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 4,80 Hz, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 404 [M+H]+.
[00365] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2- (trifluorometil)pirimidin-4-iloxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etano (i-93)
Figure img0127
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,02 (s, 4 H), 1,15 (s, 3 H), 1,49 (s, 1 H), 2,19 - 2,38 (m, 5 H), 2,52 - 2,63 (m, 1 H), 3,55 - 3,63 (m, 1 H), 4,76 - 4,82 (m, 1 H), 7,29 - 7,49 (m, 2 H), 7,56 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 458 [M+H]+.
[00366] Os seguintes exemplos foram produzidos de acordo com o procedimento descrito acima para o Exemplo 25, com as seguintes alterações: (1) Na Etapa 2, terc-butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato foi usado em vez de 1-ciclopropil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2) O grupo Boc foi removido de acordo com o procedimento descrito abaixo na Etapa 3 do Exemplo 27.
[00367] (S)-(5-(6-cloropiridin-2-iloxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-94)
Figure img0128
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,73 - 0,82 (m, 1 H), 0,91 - 1,02 (m, 2 H), 1,12 - 1,21 (m, 4 H), 1,45 - 1,53 (m, 1 H), 1,85 - 2,00 (m, 2 H), 2,00 (s, 3 H), 2,22 - 2,41 (m, 2 H), 2,63 - 2,71 (m, 1 H), 2,72 - 2,82 (m, 2 H), 3,16 - 3,24 (m, 2 H), 4,22 - 4,31 (m, 1 H), 4,71 - 4,85 (m, 1 H), 6,87 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 7,50 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,73 - 7,77 (m, 2 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 492 [M+H]+.
[00368] (S)-ciclopropil(2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)- 5-(piridin-2-iloxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metano (I-95)
Figure img0129
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,73 - 0,82 (m, 1 H), 0,89 - 1,01 (m, 2 H), 1,12 - 1,24 (m, 4 H), 1,41 - 1,51 (m, 1 H), 2,05 - 2,37 (m, 7 H), 2,62 - 2,71 (m, 1 H), 3,14 - 3,22 (m, 2 H), 3,50 - 3,64 (m, 2 H), 4,45 - 4,55 (m, 1 H), 4,78 - 4,85 (m, 1 H), 6,92 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,04 - 7,09 (m, 1 H), 7,39 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,77-7,81 (m, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 8,05 (t, J = 3,60 Hz, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 458 [M+H]+.
[00369] (S)-metil 2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (piridin-2-iloxi)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-96)
Figure img0130
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,16 (d, J = 6,90 Hz, 3 H), 1,25 - 1,33 (m, 1 H), 1,54 - 1,64 (m, 1 H), 1,73 - 1,90 (m, 2 H), 1,95 - 2,15 (m, 3 H), 2,40 - 2,50 (m, 1 H), 2,53 - 2,76 (m, 3 H), 3,09 - 3,16 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 4,15 - 4,24 (m, 1 H), 4,60 - 4,71 (m, 1 H), 6,83 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,01 - 7,09 (m, 1 H), 7,47 - 7,61 (m, 2 H), 7,70 - 7,80 (m, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 8,06 (m, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 448 [M+H]+.
[00370] (S)-ciclopropil(5-(6-fluoropiridin-2-iloxi)-2-metil-6-(1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-97)
Figure img0131
RMN de 1H(400 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,67-0,74 (m, 1 H), 0,81 - 0,92 (m, 2 H), 1,02 - 1,08 (m, 4 H), 1,42 - 1,49 (m, 1 H), 1,62 - 1,71 (m, 2 H), 1,82 - 1,95 (m, 3 H), 2,05 - 2,16 (m, 1 H), 2,05 - 2,16 (m, 1 H), 2,27 - 2,34 (m, 1 H), 2,46 - 2,58 (m, 3 H), 2,95 - 3,05 (m, 2 H), 4,05 - 4,16 (m, 1 H), 4,66 - 4,74 (m, 1 H), 6,78 - 6,81 (m, 1 H), 6,95 - 7,00 (m, 1 H), 7,33-7,37 (m, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,96 - 8,05 (m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 476 [M+H]+. EXEMPLO 26: (S)-ciclopropil(5-(6-metoxipiridin-2-iloxi)-2- metil-6-(1- (piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)metanona (I-98)
Figure img0132
[00371] Uma mistura de (S)-ciclopropil(5-(6-fluoropiridin-2-iloxi)-2- metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)metanona (0,024 g, 0,05 mmol) e metóxido de sódio (0,015 g, 0,28 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 ml) aditada de um dia para o outro a 80 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (15 ml), lavada com salmoura (2 x 5 ml), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa com as seguintes condições (Waters I): Coluna, SunFire Prep C18, 5 um, 19x100mm; fase móvel, água (0,05% de bicarbonato de amônio) e acetonitrila (16% a 34% de acetonitrila em 10 minutos, taxa de fluxo: 20 ml/minuto); Detector, UV 220&254nm. Isso produziu (S)-ciclopropil(5-(6- metoxipiridin-2-iloxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0,0033 g, 13%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,79 - 0,87 (m, 1 H), 0,91 - 1,00 (m, 2 H), 1,10 - 1,18 (m, 4 H), 1,39 - 1,49 (m, 1 H), 1,79 - 1,84 (m, 2 H), 1,97 - 2,09 (m, 3 H), 2,18 - 2,41 (m, 2 H), 2,62 - 2,79 (m, 3 H), 3,12 - 3,19 (m, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 4,15 - 4,27 (m, 1 H), 4,72 - 4,89 (m, 1 H), 6,41 (t, J = 8,00 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,55 - 7,65 (m, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 488 [M+H]+. EXEMPLO 27: (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il] -1,2,3,4-tetraidroquinolina (I-99)
Figure img0133
Etapa 1, (2S)-6-bromo-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbony1-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolina
[00372] Um frasco de fundo arredondado de 250 ml foi carregado com (2S)-6-bromo-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ol (2,00 g, 6,45 mmol), bromociclobutano (1,81 ml, 2,60 g, 19,3 mmol), carbonato de césio (6,3 g, 19,34 mmol) e acetonitrilo (100 ml). A mistura resultante foi agitada durante 6 horas em 80 °C. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de celite e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição gradiente com 0 a 10% de acetato de etila-éter de petróleo) para produzir (2S)-6-bromo-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolina (2,00 g, 85%) como um óleo incolor. GC-MS (m/z): 364.366 (M+H)+ Etapa 2. (S)-terc-butil 4-(4-(5-ciclobutoxi-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato
[00373] Um frasco de fundo arredondado de 250 ml foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio e carregado com (2S)-6- bromo-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolina (2,0 g, 5,5 mmol), terc-butil 4-[4-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato (2,5 g, 6,63 mmol), aduto de diclorometano de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) (0,45 g, 0,55 mmol), carbonato de potássio (2,3 g, 16,64 mmol), 1,4-dioxano (50 ml) e água (5 ml). A mistura resultante agitada de um dia para o outro em 100 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, filtrada através de um filtro de celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição gradiente com 0 a 30% de acetato de etila-éter de petróleo) para produzir (S)-terc-butil 4-(4-(5-ciclobutoxi-1- (ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1- il)piperidina-1-carboxilato (2,2 g, 75%) como um sólido amarelo claro. GC- MS (m/z): 535 (M+H)+ Etapa 3. (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1-(piperidin-4- il)-1 H-pirazol-4-il] -1,2,3,4-tetraidroquinolina
[00374] O ácido trifluoroacético (0,5 ml, 6,49 mmol) foi adicionado a uma solução a 0 °C de (S)-terc-butil 4-(4-(5-ciclobutoxi-1- (ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1- il)piperidina-1-carboxilato (0,032 g, 0,060 mmol) em diclorometano (2,0 ml). O banho de resfriamento foi removido e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi particionado entre diclorometano e solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para produzir (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4- diidroquinolin- l(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,022 g, 85%) como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (300 MHz, CHLOROFORM-i) δ ppm de 0,57 - 0,71 (m, 1 H), 0,78 - 0,91 (m, 1 H), 0,92 - 1,04 (m, 1 H), 1,13 (d, J = 6,45 Hz, 3 H), 1,19 - 1,45 (m, 3 H), 1,53 - 1,71 (m, 2 H), 1,79 - 2,42 (m, 11 H), 2,74 - 2,92 (m, 2 H), 2,94 - 3,09 (m, 1 H), 3,30 (br d, J = 12,61 Hz, 2 H), 4,04 - 4,21 (m, 1 H), 4,28 (ddt, J = 11,43, 7,62, 3,96, 3,96 Hz, 1 H), 4,66 - 4,84 (m, 1 H), 7,12 (d, J = 8,21Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,21Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 435 [M+H]+.
[00375] Os exemplos a seguir foram feitos de acordo com o procedimento descrito de modo geral para o Exemplo 27:
[00376] (S)-ciclopropil(2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)- 5-propoxi-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-100)
Figure img0134
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,65-0,778 (m, 1 H), 0,85-0,99 (m, 2 H), 1,01-1,19 (m, 7 H), 1,25-1,42 (m, 1 H), 1,70-1,82 (m, 2 H), 1,85-2,05 (m, 3 H), 2,10-2,21 (m, 2 H), 2,30-2,49 (m, 2 H), 2,75-2,89 (m, 2 H), 2,95-3,07 (m, 1 H), 3,17-3,20 (m, 2 H), 3,58-3,72 (m, 2 H), 4,28-4,42 (m, 1 H), 4,704,83 (m, 1 H), 7,19 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 423 [M+H]+.
[00377] (S)-(6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-101) RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,65 - 0,75 (m, 1 H), 0,85 - 0,95 (m, 2 H), 1,05 - 1,15 (m, 4 H), 1,20 - 1,40 (m, 2 H), 1,50 - 1,70 (m, 1 H), 1,80 - 1,95 (m, 1 H), 2,01 - 2,45 (m, 6 H), 2,95 - 3,05 (m, 1 H), 3,92 - 4,01 (m, 2 H), 4,10 - 4,25 (m, 3 H), 4,65 - 4,75 (m, 1 H), 5,25 - 5,40 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,70 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 407 [M+H]+.
[00378] (S)-(6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-propoxi- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-102)
Figure img0135
Figure img0136
[00379] (S)-(6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-propoxi- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-102)
Figure img0137
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,60 - 0,75 (m, 1 H), 0,85 - 0,95 (m, 2 H), 1,00 - 1,08 (m, 3 H), 1,10 - 1,18 (m, 4 H), 1,25 - 1,38 (m, 1 H), 1,70 - 1,80 (m, 2 H), 1,85 - 1,95 (m, 1 H), 2,30 - 2,45 (m, 2 H), 2,90 - 3,05 (m, 1 H), 3,55 - 2,75 (m, 2 H), 3,95 - 4,05 (m, 2 H), 4,15 - 4,25 (m, 2 H), 4,65 - 4,75 (m, 1 H), 5,28 - 5,38 (m, 1 H), 7,17 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 395 [M+H]+.
[00380] (S)-(5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-103)
Figure img0138
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm de 0,56 - 0,90 (m, 4 H), 0,99 - 1,17 (m, 4 H), 1,25 - 1,34 (m, 1 H), 1,47 - 1,59 (m, 2 H), 1,74 - 1,81 (m, 2 H), 1,95 - 2,28 (m, 7 H), 2,31 - 2,41 (m, 1 H), 2,55 - 2,61 (m, 2 H), 2,85 - 2,93 (m, 1 H), 3,02 - 3,09 (m, 2 H), 4,05 - 4,24 (m, 2 H), 4,56 - 4,67 (m, 1 H), 7,42 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 453 [M+H]+. EXEMPLO 28: (S)-1-(2-metil-6-(1-('piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5- propoxi-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-104) 
Figure img0139
Etapa 1. (S)-1-(6-bromo-2-metil-5-propoxi-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona
[00381] Uma mistura de (S)-1-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,150 g, 0,528 mmol), 1-bromopropano (0,240 ml, 2,64 mmol) e terc-butóxido de potássio (0,296 g, 2,64 mmol) em DMF (3,0 ml) foi aquecida em 80 °C. Após 24 horas, 1-bromopropano adicional (0,240 ml, 2,64 mmol) foi adicionado e a mistura agitada em 70 °C durante 16 horas. A reação foi incompleta, portanto 1-bromopropano (0,240 ml, 2,64 mmol) e terc-butóxido de potássio (0,296 g, 2,64 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em 100 °C. Após 24 horas, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e água foi adicionada. A mistura foi extraída com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para produzir um óleo amarelo. Esse material foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (coluna de Biotage 25 g, eluição gradiente com 50 a 100% de acetato de etila-hexano) para produzir (S)-1-(6-bromo-2-metil-5-propoxi-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,100 g, 58%) como um óleo incolor. MS (ESI, íon pos.) m/z 326.328[M+H]+. Etapa 2. (S)-terc-butil 4-(4-(1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato
[00382] Uma mistura de (S)-1-(6-bromo-2-metil-5-propoxi-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,050 g, 0,153 mmol), terc-butil 4-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1- carboxilato (0,058 g, 0,153 mmol), cloro(2-dicicloexilfosfino-2’,4’,6’-tri-i- propil-1,1’-bifenil)(2’-amino-1,1’-bifenil-2-il) paládio(II) (pré-catalisador da 2° geração XPhos) (0,012 g, 0,015 mmol) e carbonato de césio (0,150 g, 0,460 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) e água (0,40 ml) foi aquecida em micro-ondas em 100 °C durante 2,5 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada para produzir um óleo laranja. Esse material foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (coluna Biotage 25 g, eluição gradiente com 50 a 100% de acetato de etila-hexano) para produzir (S)-terc-butil 4-(4-(1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato (0,063 g, 83%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, íon pos.) m/z 497 [M+H]+. Etapa 3. (S)-1-(2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-propoxi-3,4- diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
[00383] O ácido trifluoroacético (0,5 ml, 6,49 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-terc-butil 4-(4-(1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol- 1-il)piperidina- 1-carboxilato (0,063 g, 0,127 mmol) em diclorometano (2,0 ml) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi particionado entre diclorometano e solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada. A fase orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para produzir (S)-1-(2-metil- 6-(1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-propoxi-3,4-diidroquinolin- 1 (2H)- il)etanona (0,045 g, 89%) como um sólido castanho. RMN de 1H (300 MHz, clorofórmio-d) δ ppm de 1,12 (s, 6 H), 1,18 - 1,37 (m, 1 H), 1,57 (d, J = 7,8 Hz, 5 H), 1,97 (t, J = 10,26 Hz, 2 H), 2,07 (br. s., 3 H), 2,16 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 2,66 (s, 2 H), 2,73 - 2,89 (m, 1 H), 3,03 (d, J = 12,61Hz, 2 H), 3,46 - 3,65 (m, 2 H), 4,09 - 4,30 (m, 2 H), 4,62 - 2,51 (m, 1 H), 7,11 - 1,97 (m, 3 H), 7,38 (m, 2 H), 7,84 - 8,09 (m, 5 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 397 [M+H]+.
[00384] Os exemplos a seguir foram feitos de acordo com o procedimento descrito de modo geral para o Exemplo 28:
[00385] (S)-1-(5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-105)
Figure img0140
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm de 0,93 - 1,17 (m, 4 H), 1,27 - 1,41 (m, 1 H), 1,55 - 1,68 (m, 1 H), 1,92 - 2,48 (m, 13 H), 2,70 - 2,83 (m, 2 H), 3,02 - 3,10 (m, 1 H), 3,10 - 3,22 (m, 2 H), 4,05 - 4,18 (m, 1 H), 4,25 - 4,43 (m, 1 H), 4,70 - 4,88 (m, 1 H), 7,15 - 7,35 (m, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 427 [M+H]+.
[00386] (S)-1-(5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-106)
Figure img0141
[00387] (S)-1-(5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona foi sintetizado a partir de (S)-1-(6-bromo-5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona de acordo com os procedimentos descritos acima nas Etapas 2 e 3 da síntese de (S)-1-(2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-propoxi- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (Exemplo 4-1). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,12 - 1,28 (m, 4 H), 1,30 - 1,41 (m, 1 H), 1,56 - 1,68 (m, 1 H), 1,98 - 2,20 (m, 11 H), 2,32 - 2,49 (m, 2 H), 2,75 - 2,88 (m, 2 H), 2,99 - 3,10 (m, 1 H), 3,21 - 3,25 (m, 2 H), 4,17 - 4,20 (m, 1 H), 4,35 - 4,45 (m, 1 H), 4,75 - 4,82 (m, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 445 [M+H]+. Exemplo 29: (S)-metil 2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5- propoxi-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-107)
Figure img0142
Etapa 1. (S)-metil 6-bromo-2-metil-5-propoxi-3,4-diidroquinolina-1(2H)- carboxilato
[00388] Uma mistura de (S)-metil 6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,110 g, 0,366 mmol), 1-bromopropano (0,166 ml, 1,832 mmol) e terc-butóxido de potássio (0,103 g, 0,916 mmol) em DMF (3,0 ml) foi aquecida em um tubo vedado em 100 °C. Após 24 horas, 1- bromopropano (0,166 ml, 1,832 mmol) e terc-butóxido de potássio (0,103 g, 0,916 mmol) adicionais foram adicionados e a mistura foi aquecida em um tubo vedado em 100 °C durante 24 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e a água foi adicionada. Uma mistura foi extraída com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para produzir um óleo amarelo. Esse material foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (coluna Biotage 25 g, eluição gradiente com 0 a 25% de acetato de etila-hexano) para produzir (S)-metil 6- bromo-2-metil-5-propoxi-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,120 g, 96%) como um óleo incolor. MS (ESI, íon pos.) m/z 342, 344 [M+H]+. Etapa 2. (S)-metil 6-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)-2-metil-5-propoxi-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato
[00389] Uma mistura de (S)-metil 6-bromo-2-metil-5-propoxi-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,060 g, 0,175 mmol), terc-butil 4-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1- carboxilato (0,066 g, 0,175 mmol), cloro(2-dicicloexilfosfino-2’,4’,6’-tri-i- propil-l,-bifenil)(2’-amino-1,1’-biphenil-2-il) paládio(II) (pré-catalisador da 2° geração XPhos) (0,014 g, 0,018 mmol) e carbonato de césio (0,171 g, 0,526 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) e água (0,40 ml) foi aquecida em micro-ondas em 100 °C durante 5 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada para produzir um óleo laranja. Esse material foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (coluna Biotage 25 g, eluição gradiente com 0 a 50% de acetato de etila-hexano) para produzir (S)-metil 6-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)-2-metil-5-propoxi-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,090 g, 100%) como um óleo incolor. MS (ESI, íon pos.) m/z 513 [M+H]+. Etapa 3. (S)-metil 2-metil-6-(1-(piperidm-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-propoxi- 3,4-diidroquinolina-1 (2H)-carboxilato
[00390] O ácido trifluoroacético (0,5 ml, 6,49 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-metil 6-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-2-metil-5-propoxi-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,090 g, 0,176 mmol) em diclorometano (2,0 ml) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dividido entre diclorometano e NaHCO3saturado aquoso. A fase orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para produzir (S)-metil 2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-propoxi- 3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,070 g, 97%) como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm de 0,97 (t, J = 7,48 Hz, 3 H), 1,05 - 1,13 (m, 3 H), 1,48 (dq, J = 13,05, 6,50 Hz, 1 H), 1,63 - 1,87 (m, 5 H), 1,88 - 2,03 (m, 2 H), 2,05 - 2,19 (m, 2 H), 2,53 - 2,66 (m, 2 H), 2,72 - 2,90 (m, 1 H), 3,04 (br d, J = 12,61 Hz, 2 H), 3,54 (br t, J = 6,60 Hz, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 4,11 - 4,32 (m, 1 H), 4,37 - 4,57 (m, 1 H), 7,21 - 7,31 (m, 1 H), 7,31 - 7,40 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 413 [M+H]+. MS (ESI, íon pos.) m/z 413 [M+H]+. Exemplo 30: (2S)-metil5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(pirrolidin-3-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-hiidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-108)
Figure img0143
Etapa 1. Metil (S)-6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)- carboxilato
[00391] Um frasco de fundo arredondado de 100 ml foi carregado com metil (2S)-6-bromo-5-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato (600 mg, 2,00 mmol), bromociclobutano (807 mg, 5,98 mmol), acetonitrilo (30 ml) e carbonato de césio (1,96 g, 6,00 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 6 horas a 80 °C em um banho de óleo. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em 10 ml de água e as camadas foram separadas. A camada aquosa básica foi extraída com acetato de etila (3 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 8:1, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir metil (S)-6-bromo-5- hidroxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,67 g, 95%) como óleo incolor. MS (ESI, íon pos.) m/z 354, 356[M+H]+. Etapa 2. (2S)-metil 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4- il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato
[00392] (2S)-metil 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(pirrolidin-3-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato foi sintetizado a partir de (S)-6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato e terc- butil 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1- il)pirrolidina-1-carboxilato de acordo com os procedimentos descritos de modo geral acima nas Etapas 2 e 3 para o Exemplo 29. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,17 (d, J = 6,40 Hz, 3 H), 1,25 - 1,65 (m, 3 H), 1,98 - 2,30 (m, 6 H), 2,31 - 2,45 (m, 2 H), 2,85 - 3,08 (m, 2 H), 3,20 - 3,35 (m, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 4,10 - 4,15 (m, 1 H), 4,49 - 4,55 (m, 1 H), 4,90 - 5,05 (m, 1 H),7,20 - 7,32 (m, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 411 [M+H]+.
[00393] Os exemplos a seguir foram feitos de acordo com o procedimento descrito de modo geral para o Exemplo 30:
[00394] (2S)-metil 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(octaidrociclopenta [c] pirrol-5-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-109)
Figure img0144
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,17 (d, J = 6,30 Hz, 3 H), 1,20 - 1,52 (m, 2 H), 1,55 - 1,75 (m, 1 H), 1,95 - 2,30 (m, 7 H), 2,35 - 2,50 (m, 3 H), 2,85 - 3,00 (m, 1 H), 3,05 - 3,20 (m, 4 H), 3,50 - 3,62 (m, 2 H), 3,77 (s, 1 H), 4,05 - 4,15 (m, 1 H), 4,45 - 4,55 (m, 1 H), 4,85 - 5,00 (m, 1 H), 7,20 - 7,30 (m, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 451 [M+H]+.
[00395] (S)-metil 5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxila(I-110)
Figure img0145
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm de 1,14 (d, J = 6,60 Hz, 3 H), 1,21 - 1,38 (m, 2 H), 1,55 - 1,61 (m, 1 H), 1,90 - 2,16 (m, 8 H), 2,35 - 2,40 (m, 2 H), 2,71 - 2,79 (m, 2 H), 2,95 - 3,15 (m, 1 H), 3,15 - 3,22 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 4,05 - 4,16 (m, 1 H), 4,25 - 4,43 (m, 2 H), 7,11 (d, J = 11,40 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 443 [M+H]+. Exemplo 31:rac -1-(2-metil-6-(4-(metilsulfonil)fenil)-5-fenoxi-3,4- diidroquinolin-1(2 H-il)etanona (I-111)
Figure img0146
Etapa 1. rac -1-(6-bromo-2-metil-5-fenoxi-3,4-diidroquinolin-1(2 H) - il)etanona
[00396] Uma solução de RAC-6-bromo-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolina (0,022 g, 0,069 mmol) em diclorometano (1 ml) e piridina (0,017 ml, 0,207 mmol) foi resfriada a 0 °C e tratada com cloreto de acetila (5,41 μl, 0,076 mmol). A mistura de reação foi, então, agitada à temperatura ambiente. Após 10 minutos, cloreto de acetila (3,93 μl, 0,055 mmol) adicional foi adicionado e a agitação foi continuada em temperatura ambiente. Após 75 minutos, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com solução aquosa de ácido clorídrico a 1N (2 x 0,5 ml) e 5% de solução aquosa de cloreto de sódio (0,5 ml). A camada de diclorometano foi concentrada para produzir RAC-1-(6-bromo-2-metil-5-fenoxi-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona cru (0,024 g, 96%) como uma goma aproximadamente incolor que se solidificou mediante a permanência. O produto cru foi usado sem purificação adicional. MS (ESI, íon pos.) m/z 360, 362 [M+H]+. Etapa 2. rac -1-(2-metil-6-(4-(metilsulfonil)fenil)-5-fenoxi-3,4-diidroquinolin- 1(2 H)-il)etanona
[00397] Uma ampola de tampa aparafusada equipada com uma barra de agitação magnética foi carregada com RAC-1-(6-bromo-2-metil-5-fenoxi- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,024 g, 0,067 mmol), ácido 4- (metilsulfonil)fenilbórico (0,020 g, 0,100 mmol), 1,4-dioxano (0,67 ml), 1,0 M bicarbonato de sódio aquoso (0,200 ml, 0,200 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (4,7 mg, 6,7 μmol). A ampola foi purgada com nitrogênio e, em seguida, tampada. A mistura de reação foi, então, aquecida até 80 °C durante 3 horas e, então, resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com 5% de solução aquosa de cloreto de sódio (0,5 ml) e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir um resíduo marrom escuro, que, em seguida, foi purificado através de cromatografia de camada fina preparativa (placa de 1x 1.000 mícrons; eluição com 3:2 de acetato de etila-hexanos). A banda principal foi isolada (26 mg) e adicionalmente purificada através de HPLC preparativa para produzir RAC-1-(2-metil-6-(4-(metilsulfonil)fenil)-5-fenoxi- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm de 1,17 (d, J = 6,60 Hz, 3 H), 1,45 (br s, 1 H), 2,07 - 2,24 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,29 - 2,37 (m, 1 H), 2,71 (dt, J = 16,13, 6,42 Hz, 1 H), 3,01 (s, 3 H), 4,79 (br s, 1 H), 6,59 - 6,69 (m, 2 H), 6,82 - 6,95 (m, 1 H), 7,15 (t, J = 7,70 Hz, 2 H), 7,32 (br d, J = 7,33 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 8,43 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 8,43 Hz, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 436 [M+H]+. Exemplo 32: rac -1-(2-metil-5-fenoxi-3,4-diidroquinolin-1(2 H)-il)etanona (I112)
Figure img0147
[00398] Uma ampola de tampa aparafusada de vidro equipada com uma barra de agitação magnética foi carregada com uma solução de RAC-2- metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina (0,050 g, 0,21 mmol) em diclorometano (1 ml) e piridina (0,051 ml, 0,630 mmol). A solução foi resfriada até 0 °C e cloreto de acetila (0,015 ml, 0,210 mmol) foi adicionado. O banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente. Após 10 minutos, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com solução aquosa de ácido clorídrico a 1N (2x1 ml) seguido de 5% de solução aquosa de cloreto de sódio (1 ml). A camada orgânica foi concentrada a um óleo amarelo, que foi cristalizado mediante a permanência. O produto cru foi purificado através de cromatografia de camada fina preparativa (placa de 1x1.000 mícrons, eluição com 2:1 de hexanos-acetato de etila) para render 1-(2-metil-5-fenoxi-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona (0,0189 g, 32%) como um óleo aproximadamente incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm de 1,13 (d, J = 6,60 Hz, 3 H), 1,36 - 1,55 (m, 1 H), 2,11 - 2,27 (m, 4 H), 2,36 (br s, 1 H), 2,85 (dt,.7 = 16,04, 6,09 Hz, 1 H), 4,88 (br s, 1 H), 6,76 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 6,89 - 6,96 (m, 2 H), 6,96 - 7,04 (m, 1 H), 7,04 - 7,11 (m, 1 H), 7,12 - 7,19 (m, 1 H), 7,29 - 7,37 (m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 282 [M+H]+. Exemplo 33: (S)-1-( 5-ciclopropoxi-6-( 1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-113)
Figure img0148
Etapa 1. (S)-1-(6-bromo-5-ciclopropoxi-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona
[00399] Uma solução de (S)-1-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (17,05 mg, 0,06 mmol) em DMF (500 μl) foi adicionada a uma ampola de reação de micro-ondas equipada com uma barra de agitação magnética. Bromociclopropano (150 μl, 1,87 mmol), iodeto de sódio (8,99 mg, 0,060 mmol) e carbonato de césio (98 mg, 0,300 mmol) foram, então, adicionados e a reação foi vedada. A reação foi aquecida em micro-ondas em 180 °C durante 6 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para produzir (S)-1-(6-bromo-5-ciclopropoxi-2- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,019 g, 100%), que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI, íon pos.) m/z 324, 326 [M+H]+. Etapa 2. (S)-1-(5-ciclopropoxi-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4- diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona.
[00400] Uma ampola de reação de 1,5 ml foi carregada com (S)-1-(6- bromo-5-ciclopropoxi-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,019 g, 0,06 mmol) e 1,4-dioxano (50 μl). 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (solução a 0,2 M em 1,4-dioxano, 540 μl, 0,108 mmol) e carbonato de potássio (solução a 1 M em água, 180 μl, 0,18 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi purgada com nitrogênio. Aduto de diclorometano de [1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (solução a 0,02 M em 1,2-dicloroetano, 300 μl, 0,006 mmol) foi adicionado e a reação foi purgada com nitrogênio e aquecida até 80 °C em um agitador de aquecimento de um dia para o outro. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N. A camada aquosa foi separada e lavada com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob uma corrente de nitrogênio. O produto cru foi purificado através de HPLC preparatória acionada por massa. As frações que contêm produto foram combinadas e concentradas em um Genevac para produzir (S)-1-(5-ciclopropoxi-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,0039 g, 19%). MS (ESI, íon pos.) m/z 352 [M+H]+. EXEMPLO 34: (S)-1-(2-metil-6-(5-(metilsulfonil)piridin-2-il)-5-propoxi-3,4-
Figure img0149
ETAPA 1. (S)-1-(2-metil-5-propoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona
[00401] Uma mistura de (S)-1-(6-bromo-2-metil-5-propoxi-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,127 g, 0,389 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,109 g, 0,428 mmol), acetato de potássio (0,096 g, 0,973 mmol) e [l,- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (0,028 g, 0,039 mmol) em 1,4-dioxano (3,0 ml) foi aquecido a 80 °C. Após 24 horas, porções adicionais de [l,-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (0,028 g, 0,039 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,109 g, 0,428 mmol), e acetato de potássio (0,096 g, 0,973 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 100 °C por 4 horas. A mistura de reação foi aquecida a temperatura ambiente e filtrada através de Celite para produzir um óleo marrom escuro. Esse material foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (Coluna Biotage 25 g, eluição de gradiente com 25 a 50% de etil acetato-hexano) para produzir (S)-1-(2-metil-5-propoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,110 g, 76%) como um óleo incolor. MS (ESI, íon pos.) m/z 374 [M+H]+. ETAPA 2. (S)-1-(2-metil-6-(5-(metilsulfonil)piridin-2-il)-5-propoxi-3,4- diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
[00402] Uma mistura de (S)-1-(2-metil-5-propoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,055 g, 0,147 mmol), 2-bromo-5-(metilsulfonil)piridina (0,037 g, 0,155 mmol), Pré- catalisador de 2° Geração de XPhos (0,012 g, 0,015 mmol), e carbonato de césio (0,144 g, 0,442 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) e água (0,40 ml) foi aquecido no micro-ondas a 100 °C por 1,5 hora. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e contratada para produzir um óleo laranja. Esse material foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (Coluna Biotage 25 g, eluição de gradiente com 25 a 100% de etil acetato- hexano) para produzir (S)-1-(2-metil-6-(5-(metilsulfonil)piridin-2-il)-5- propoxi-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,016 g, 27%) como um sólido castanho. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,85 (t, J=7,33 Hz, 3 H), 1,07 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,32 - 1,50 (m, 2 H), 1,56 (dt, J=14,07, 7,04 Hz, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 2,19 - 2,33 (m, 1 H), 2,79 - 2,94 (m, 1 H), 3,37 (s, 3 H), 3,50 (td, J=6,30, 2,64 Hz, 2 H), 4,51 - 4,75 (m, 1 H), 7,33 (br d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 8,08 - 8,21 (m, 1 H), 8,36 (dd, J=8,50, 2,35 Hz, 1 H), 9,14 (d, J=2,05 Hz, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 403 [M+H]+. EXEMPLO 35:(S)-N-(6-( 1 -acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)piridin-3-il)metanossulfonamida (I-115)
Figure img0150
ETAPA 1. N-(6-iodopindm-3-il)metanossulfonamida
[00403] N,N-Diisopropiletilamina (0,992 ml, 5,68 mmol) foi adicionada a uma solução de 6-iodopiridin-3-amina (0,500 g, 2,273 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,186 ml, 2,386 mmol) em 1,2-dicloroetano (10,0 ml), e uma mistura foi agitada em 50 °C por 2,5 horas. A mistura de reação foi concentrada para produzir um óleo marrom que foi dissolvido em 1,4-dioxano (5,0 ml) e água (1,0 ml). Hidróxido de potássio (0,128 g, 2,273 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80 °C por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e, então, particionada entre diclorometano e água. A fase aquosa foi separada e extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas para produzir um óleo marrom. Esse material foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (Coluna Biotage 25 g, eluição de gradiente com 0 a 50% de etil acetato-hexano) para produzir N-(6-iodopiridin-3- il)metanossulfonamida (0,537 g, 79%) como um sólido castanho. MS (ESI, íon pos.) m/z 299 [M+H]+. ETAPA 2. (S)-N-(6-(1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6- il)piridin-3 -il)metanossulfonamida
[00404] Uma mistura de (S)-1-(2-metil-5-propoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,055 g, 0,147 mmol), N-(6-iodopiridin-3-il)metanossulfonamida (0,046 g, 0,155 mmol), Pré-catalisador de 2° Geração de XPhos (0,012 g, 0,015 mmol), e carbonato de césio (0,144 g, 0,442 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) e água (0,40 ml) foi aquecido no micro-ondas a 100 °C por 1,5 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e concentrada para produzir um óleo laranja. Esse material foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (Coluna Biotage 25 g, eluição de gradiente com 25 a 100% de etil acetato-hexano) para produzir (S)-N-(6-(1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin- 6-il)piridin-3-il)metanossulfonamida (0,007 g, 11%) como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0,79 - 0,85 (m, 3 H), 1,08 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,17- 1,55 (m, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,20- 2,41 (m, 2 H), 2,82 - 3,01 (m, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 3,28 - 3,59 (m, 2 H), 4,76 (br s, 1 H), 6,64 - 6,86 (m, 1 H), 6,98 (br s, 1 H), 7,52 (d, J=8,21Hz, 1 H), 7,68 (dd, J=8,79, 2,64 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 8,47 (d, J=2,64 Hz, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 418 [M+H]+.
[00405] Os exemplos a seguir foram feitos de acordo com o procedimento descrito de modo geral para o Exemplo 34:
[00406] (S)-2-(1-acetil-2-metil-6-(5-(metilsulfonil)piridin-2-il)-1,2,3,4- tetraidroquinolini-5-ilóxi)-N,N-dimetilacetamida (I-116)
Figure img0151
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,09 (d, J=6,74 Hz, 3 H), 2,07 - 2,20 (m, 3 H), 2,20 - 2,42 (m, 2 H), 2,73 (s, 3 H), 2,83 - 2,94 (m, 3 H), 2,94 - 3,07 (m, 1 H), 3,11 (s, 3 H), 4,03 (dt, J=19,35, 6,89 Hz, 1 H), 4,20- 4,30 (m, 2 H), 4,61 - 4,82 (m, 1 H), 7,00 - 7,17 (m, 1 H), 7,63 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 8, 15 - 8,20 (m, 2 H), 9,06 - 9,22 (m, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 446 [M+H]+.
[00407] (S)-1-(6-(benzo[d]oxazol-2-il)-2-metil-5-propoxi-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-117)
Figure img0152
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,01 (t, J=7,48 Hz, 3 H), 1,08 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,38 - 1,58 (m, 2 H), 1,79 (dq, J=14,14, 7,01Hz, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,20 - 2,32 (m, 1 H), 2,77 - 3,01 (m, 1 H), 3,84 (t, J=6,30 Hz, 2 H), 4,52 - 4,74 (m, 1 H), 7,36 - 7,45 (m, 3 H), 7,71 - 7,85 (m, 2 H), 7,92 (d, J=8,50 Hz, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 365 [M+H]+.
[00408] (S)-1-(2-metil-5-propoxi-6-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-118)
Figure img0153
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 (t, J=7,33 Hz, 3 H), 1,03 - 1,10 (m, 6 H), 1,32 - 1,51 (m, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,20 - 2,45 (m, 2 H), 2,89 (dt, J=15,32, 5,09 Hz, 1 H), 3,36 - 3,43 (m, 1 H), 3,94 (s, 1 H), 4,55 - 4,72 (m, 1 H), 6,93 (t, J=6,89 Hz, 1 H), 7,18 - 7,30 (m, 2 H), 7,33 (d, J=8,21Hz, 1 H), 7,73 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,71 (dd, J=7,04, 0,88 Hz, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 364 [M+H]+.
[00409] (S)-1-(6-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-metil-5-propoxi-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-119)
Figure img0154
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,98 - 1,08 (m, 6 H), 1,21 - 1,56 (m, 1 H), 1,78 - 1,96 (m, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 2,21 - 2,44 (m, 2 H), 2,79 - 3,00 (m, 1 H), 3,60 - 3,78 (m, 2 H), 4,44 - 4,76 (m, 1 H), 6,88 (t, J=6,74 Hz, 1 H), 7,16 - 7,30 (m, 2 H), 7,56 (d, J=9,09 Hz, 1 H), 8,04 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,65 (d, J=6,74 Hz, 1 H), MS (ESI, íon pos.) m/z 364 [M+H]+.
[00410] (S)-1-(6-(benzo [d] tiazol-2-il)-2-metil-5-propoxi-3,4- diidroquinolin-l (2H)-il)etanona (I-120)
Figure img0155
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,01 - 1,15 (m, 6 H), 1,43 (m, 2 H), 1,82- 2,04 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,29 (br dd, J=12,46, 6,01Hz, 1 H), 2,822,98 (m, 1 H), 3,84 (br t, J=6,45 Hz, 2 H), 4,53- 4,70 (m, 1 H), 7,31- 7,49 (m, 2 H), 7,49- 7,61 (m, 1 H), 8,05 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 8,16 (t, J=9,09 Hz, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 381 [M+H]+.
[00411] (S)-1-(6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-5-propoxi-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-121)
Figure img0156
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (t, J=7,33 Hz, 3 H), 1,07 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,36 - 1,52 (m, 2 H), 1,57 - 1,79 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,22 - 2,38 (m, 1 H), 2,90 (dt, J=15,83, 5,86 Hz, 1 H), 3,50 - 3,72 (m, 2 H), 4,52 - 4,78 (m, 1 H), 7,10 - 7,25 (m, 2 H), 7,33 (br d, J=8,21Hz, 1 H), 7,51 - 7,60 (m, 1 H), 7,61 - 7,70 (m, 1 H), 7,83 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 12,30 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 364 [M+H]+.
[00412] (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(5-metil-1,3,4-thiadiazol-2-il)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-122)
Figure img0157
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,65 - 0,83 (m, 1 H), 0,85 - 1,06 (m, 2 H), 1,11 - 1,22 (m, 4 H), 1,23 - 1,38 (m, 1 H), 1,41 - 1,53 (m, 1 H), 1,53 - 1,69 (m, 1 H), 1,81 - 1,94 (m, 1 H), 2,15 - 2,51 (m, 6 H), 2,84 (s, 3 H), 2,95 - 2,13 (m, 1 H), 4,32 - 4,51 (m, 1 H), 4,60 - 4,79 (m, 1 H), 7,33 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,85 - 8,12 (m, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 384 [M+H]+.
[00413] (S)-(5-ciclobutoxi-6-(isoxazol-4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-123)
Figure img0158
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,66 - 0,72 (m, 1 H), 0,76 - 0,71 (m, 2 H), 0,98 - 1,08 (m, 4 H), 1,15 - 1,33 (m, 2 H), 1,50 - 1,58 (m, 1 H), 1,74 - 1,81 (m, 1 H), 1,96 - 2,03 (m, 2 H), 2,03 - 2,14 (m, 2 H), 2,14 - 2,33 (m, 2 H), 2,89 - 2,94 (m, 1 H), 4,10 - 4,16 (m, 1 H), 4,52 - 4,63 (m, 1 H), 7,11 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,35 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 353 [M+H]+.
[00414] (S)-(5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-124)
Figure img0159
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,76-0,85 (m, 1 H), 0,91 - 1,03 (m, 3 H), 1,04 - 1,30 (m, 4 H), 1,35 - 1,47 (m, 1 H), 1,61 - 1,72 (m, 2 H), 2,13 - 2,36 (m, 5 H), 2,46 - 2,55 (m, 1 H), 3,05 - 3,13 (m, 2 H), 4,20 - 4,27 (m, 4 H), 4,69 - 4,78 (m, 1 H), 7,69 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 385 [M+H]+.
[00415] (S)-metil 5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-125)
Figure img0160
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,21 - 1,25 (m, 3 H), 1,25 - 1,34 (m, 4 H), 1,60 - 7,20 (m, 1 H), 2,05 - 2,20 (m, 2 H), 2,26 - 2,41 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 4,13 - 4,14 (m, 1 H), 4,17 (s, 3 H), 4,42 - 4,53 (m, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 8,0 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 375 [M+H]+. MS (ESI, íon pos.) m/z 375 [M+H]+.
[00416] (S)-1-(5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-126)
Figure img0161
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,11 - 1,25 (m, 4 H), 1,31 - 1,45 (m, 1 H), 1,55 - 1,71 (m, 1 H), 1, 98-2, 55 (m, 9 H), 2,97 - 3,10 (m, 1 H), 4,20 - 4,37 (m, 4 H), 4,71 - 4,83 (m, 1 H), 7,69 (d, J = 11,10 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 359 [M+H]+.
[00417] (S)-(6-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-il)-5- ciclobutoxi-2-metil- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-127)
Figure img0162
[00418] For (S)-(6-(5-amino- 1,3,4-thiadiazol-2-il)-5-ciclobutoxi-2- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona, terc-butil (5-bromo- 1,3,4-thiadiazol-2-il)carbamato foi usado como o brometo de arilafonte. O grupo Boc foi removido foi descrito de forma geral no Exemplo 29, Etapa 3, RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,65-0,80 (m, 1 H), 0,87 - 1,01 (m, 2 H), 1,09 - 1,19 (m, 4 H), 1,21 - 1,39 (m, 1 H), 1,42 - 1,59 (m, 1 H), 1,68 - 1,79 (m, 1 H), 1,82 - 1,96 (m, 1 H), 2,15 - 2,53 (m, 6 H), 2,97 - 3,10 (m, 1 H), 4,32 - 4,54 (m, 1 H), 4,60 - 4,75 (m, 1 H), 7,27 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,82 - 7,94 (m, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 385 [M+H]+.
[00419] (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-128)
Figure img0163
[00420] Para (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona, 1-benzil-4-bromo-1H-1,2,3- triazola foi usado como a fonte de brometo de arila. O grupo benzila foi removido com o uso das condições de hidrogenação descritas de forma geral acima para Intermediário 1, Etapa 2, RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,65 - 0,80 (m, 1 H), 0,87 - 0,99 (m, 2 H), 1,13 (d, J=6,60 Hz, 4 H), 1,27 - 1,39 (m, 2 H), 1,53 - 1,73 (m, 1 H), 1,82 - 1,97 (m, 1 H), 2,01 - 2,23 (m, 4 H), 2,27 - 2,44 (m, 2 H), 2,99 - 3,16 (m, 1 H), 4, 05-4,28 (m, 4 H), 4,65-4,81 (m, 1 H), 7,24 (d, J=7,80 Hz, 1 H),7,72 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 353 [M+H]+.
[00421] (S)-metil-6-(2-carbamoiltiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-129)
Figure img0164
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,19 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,21 - 1,32 (m, 2 H), 1,46 - 1,56 (m, 1 H), 2,01 - 2,16 (m, 4 H), 2,18 - 2,27 (m, 1 H), 2,86 - 3,00 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 4,05 - 4,13 (m, 1 H), 4,55 - 4,63 (m, 1 H), 5,58 - 5,63 (m, 1 H), 7,41 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,74 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 402 [M+H]+.
[00422] (S)-metil 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(2-(metilcarbamoil)tiazol-4- il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-130)
Figure img0165
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,16 - 1,31 (m, 5 H), 1,45 - 1,59 (m, 2 H), 1,98 - 2,11 (m, 4 H), 2,15 - 2,28 (m, 1 H), 2,45 - 2,55 (m, 1 H), 2,90 - 2,99 (m, 1 H), 3,06 (d, J=5,40 Hz, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 4,05 - 4,14 (m, 1 H), 4,55 - 4,65 (m, 1 H), 7,41 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,72 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 416 [M+H]+.
[00423] (S)-metil 6-(2-acetamidotiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-131)
Figure img0166
[00424] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,17 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,25 - 1,36 (m, 1 H), 1,45 - 1,66 (m, 1 H), 1,67 - 1,75 (m, 1 H), 1,92 - 1,95 (m 3 H), 1,97 - 2,13 (m, 4 H), 2,16 - 2,26 (m, 1 H), 2,45 - 2,51 (m, 1 H), 2,90 - 3,00 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 4,13 - 4,15 (m, 1 H), 4,55 - 4,62 (m, 1 H), 7,31 - 7,37 (m, 2 H), 7,54 - 7,57 (m, 1 H), 11,6 (br s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 416 [M+H]+. EXEMPLO 36: (S)-metil 5-(4-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4- il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1 (2H)-carboxilato (I-132)
Figure img0167
ETAPA 1. (S)-metil 6-bromo-5-(4-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-3,4- diidroquinolina-1 (2H)-carboxilato
[00425] Uma mistura de (S)-metil 6-bromo-5-hidróxi-2-metil-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,050 g, 0,167 mmol), 5-cloro-2- fluorobenzonitrato (0,065 g, 0,416 mmol) e carbonato de césio (0,136 g, 0,416 mmol) em DMF (2,0 ml) foi aquecida a 100 °C por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e água foi adicionada. A mistura foi particionada entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas para produzir um óleo marrom. Esse material foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (Coluna Biotage 25 g, eluição de gradiente com 0 a 25% de etil acetato-hexano) para produzir (S)- metil 6-bromo-5-(4-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)- carboxilato (0,068 g, 94%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, íon pos.) m/z 435, 437 [M+H]+. ETAPA 2: (S)-metil 6-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)-5-(4-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato
[00426] Uma mistura de (S)-metil 6-bromo-5-(4-cloro-2-cianofenoxi)- 2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,068 g, 0,156 mmol), terc- butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1- il)piperidina-1-carboxilato (0,065 g, 0,172 mmol), Pré-catalisador de 2° Geração de XPhos (0,012 g, 0,016 mmol), e carbonato de césio (0,153 g, 0,468 mmol) em dioxano (2,0 ml) e água (0,400 ml) foi aquecido no micro-ondas a 100 °C por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e concentrada para produzir um óleo laranja. Esse material foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (Coluna Biotage 25 g, eluição de gradiente com 25 a 50% de etil acetato-hexano) para produzir (S)- metil 6-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(4-cloro- 2-cianofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,057 g, 60%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, íon pos.) m/z 606 [M+H]+. ETAPA 3. (S)-metil 5-(4-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)- 1 H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1 (2H)-carboxilato
[00427] Ácido trifluiroacético (0,5 ml, 6,49 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-metil 6-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-5-(4-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)- carboxilato (0,057 g, 0,094 mmol) in diclorometano (2,0 ml) e a mistura de reação agitada a temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi particionado entre diclorometano e solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para produzir (S)-metil 5-(4- cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,041 g, 86%) como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-i/e) δ ppm 1,01 - 1,09 (m, 4 H), 1,49 - 1,79 (m, 4 H), 1,80 - 2,07 (m, 4 H), 2,52 - 2,63 (m, 2 H), 2,99 (br d, J=12,31Hz, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,03 - 4,23 (m, 1 H), 4,45 - 4,70 (m, 1 H), 6,44 (br d, J=9,09 Hz, 1 H), 7,47 - 7,64 (m, 3 H), 7,67 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,10 (d, J=2,35 Hz, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 506 [M+H]+.
[00428] Os exemplos a seguir foram feitos de acordo com o procedimento descrito de modo geral para o Exemplo 36:
[00429] (S)-metil 5-(2-ciano-4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-133)
Figure img0168
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 - 1,12 (m, 4 H), 1,48 - 1,79 (m, 4 H), 1,79 - 2,05 (m, 4 H), 2,51a 2,61 (m, 2 H), 2,98 (br d, J=12,31Hz, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,99 - 4,23 (m, 1 H), 4,38 - 4,67 (m, 1 H), 6,43 (br d, J=5,28 Hz, 1 H), 7,37 (td, J=8,79, 3,22 Hz, 1 H), 7,54 - 7,70 (m, 3 H), 7,89 - 7,98 (m, 2 H), MS (ESI, íon pos.) m/z 490 [M+H]+.
[00430] (S)-metil 5-(2-cloro-4-cianofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxila(I-134)
Figure img0169
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 (br d, J=1,76 Hz, 4 H), 1,43 - 1,75 (m, 4 H), 1,77 - 2,08 (m, 4 H), 2,52 - 2,68 (m, 2 H), 2,98 (br d, J=12,02 Hz, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,09 (br t, J=12,02 Hz, 1 H), 4,44 - 4,73 (m, 1 H), 6,27 - 6,66 (m, 1 H), 7,50 - 7,65 (m, 3 H), 7,67 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 506 [M+H]+.
[00431] (S)-metil 5-(4-ciano-2-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-135)
Figure img0170
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00- 1,12 (m, 4 H), 1,50 - 1,76 (m, 4 H), 1,79 - 2,09 (m, 4 H), 2,47 - 2,64 (m, 2 H), 2,99 (br d, J=12,61Hz, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,01 - 4,21 (m, 1 H), 4,44 - 4,70 (m, 1 H), 6,52 (br t, J=8,65 Hz, 1 H), 7,37 - 7,71 (m, 4 H), 7,94 (s, 1 H), 8,05 (br d, J=11,14 Hz, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 490 [M+H]+.
[00432] (S)-2-(1-acetil-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ilóxi)benzonitrato (I-136)
Figure img0171
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,47 (br s, 1 H), 1,78 - 1,93 (m, 2 H), 2,01 - 2,09 (m, 2 H), 2,15 - 2,35 (m, 5 H), 2,55 - 2,83 (m, 3 H), 3,10 - 3,21 (m, 2 H), 4,18 - 4,32 (m, 1 H), 4,78 (br s, 1 H), 6,50 (d, j=8,10 Hz, 1 H), 7,11 (t, j=7,80 Hz, 1 H), 7,35 - 7,50 (m, 2 H), 7,61 (d, j=8,40 Hz, 1 H), 7,71 - 7,79 (m, 2 H), 7,99 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 456 [M+H]+.
[00433] Metil (S)-5-(2-cianofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-137)
Figure img0172
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,06 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,48 - 1,55 (m, 1 H), 1,65 - 1,74 (m, 1 H), 1,85 - 2,05 (m, 3 H), 2,20 - 2,85 (m, 4 H), 2,95 - 3,05 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,05 - 4,15 (m, 1 H), 4,50 - 4,60 (m, 1 H), 6,30 - 6,40 (m, 1 H), 6,93 - 6,99 (m, 1 H), 7,23 - 7,30 (m, 1 H), 7,43 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,50 - 7,60 (m, 1 H), 7,59 - 7,65 (m, 2 H), 7,79 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 472 [M+H]+.
[00434] (S)-metil 6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(2- cianofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-138)
Figure img0173
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 (br d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,39 - 1,62 (m, 2 H), 1,83 - 2,00 (m, 2 H), 3,29 - 3,51 (m, 2 H), 3,55 - 3,63 (m, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 3,70 - 3,82 (m, 1 H), 4,52 (m, 1 H), 4,80 (br d, J=7,04 Hz, 1 H), 4,95 - 5,16 (m, 1 H), 6,37 (br d, J=8,50 Hz, 1 H), 6,94 - 7,20 (m, 1 H), 7,42 (q, J=7,52 Hz, 1 H), 7,55 (m, 2 H), 7,65 - 7,75 (m, 1 H), 7,75 - 7,90 (m, 1 H), 7,93 - 8,12 (m, 1 H), MS (ESI, íon pos.) m/z 444 [M+H]+.
[00435] (S)-metil 6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(2-ciano-3- fluorofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-139)
Figure img0174
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 (br d, J=5,86 Hz, 3 H), 1,45 - 1,67 (m, 2 H), 1,81 - 1,99 (m, 2 H), 3,29 - 3,51 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,73 - 4,02 (m, 2 H), 4,40 - 4,65 (m, 1 H), 4,82 (m, 1 H), 4,98 - 5,27 (m, 1 H), 6,25 (br d, J=7,33 Hz, 1 H), 7,08 (br t, J=8,79 Hz, 1 H), 7,38 - 7,64 (m, 3 H), 7,72 (br d, J=6,16 Hz, 1 H), 7,89 - 8,10 (m, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 462 [M+H]+.
[00436] (S)-4-(1-acetil-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetraidroquinolini-5-ilóxi)benzonitrato (1-140)
Figure img0175
[00437] RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,60 Hz, 3 H),1,20 - 1,45 (m, 1 H), 1,80 - 1,95 (m, 2 H), 1,97 - 2,05 (m, 2 H), 2,10 - 2,25 (m, 5 H), 2,52 - 2,69 (m, 1 H), 2,72 - 2,82 (m, 2 H), 3,20 (d, J=12,90 Hz, 2 H), 4,15 - 4 s (m, 1 H), 4,65 - 4,82 (m, 1 H), 6,93 (d, J=8,70 Hz, 2 H), 7,38 (br s, 1 H), 7,62 (t, J=9,00 Hz, 3 H), 7,75 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 456 [M+H]+.
[00438] (S)-1-(2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3- (trifluorometil)piridin-2-ilóxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-141)
Figure img0176
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,15 (s, 3 H), 1,20 - 1,50 (m, 1 H), 1,72 - 1,87 (m, 2 H), 1,95 - 2,05 (m, 2 H), 2,07 - 2,45 (m, 6 H), 2,65 - 2,75 (m, 2 H), 3,05 - 3,15 (m, 2 H), 4,10 - 4,22 (m, 1 H), 4,79 (br s, 1 H), 7,15 - 7,37 (m, 2 H), 7,56 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,12 - 8,19 (m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 500 [M+H]+.
[00439] (S)-1-(5-(3-cloropiridin-2-ilóxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona(I-142)
Figure img0177
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,45 (br s, 1 H), 1,75 - 1,92 (m, 2 H), 1,97 - 2,10 (m, 2 H), 2,15 - 2,32 (m, 5 H), 2,50 - 2,70 (m, 1 H), 2,69 - 2,78 (m, 2 H), 3,08 - 3,15 (m, 2 H), 4,08 - 4,21 (m, 1 H), 4,72 - 4,91 (m, 1 H), 6,95 - 7,05 (m, 1 H), 7,25 - 7,35 (m, 1 H), 7,55 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,85 - 7,95 (m, 2 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 466 [M+H]+.
[00440] (S)-2-(1-acetil-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetraidroquinolini-5-ilóxi)nicotinonitrile (I-143)
Figure img0178
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,38 - 1,55 (m, 1 H), 1,79 - 1,92 (m, 2 H), 1,98 - 2,09 (m, 2 H), 2,15 - 2,41 (m, 5 H), 2,52 - 2,70 (m, 1 H), 2,70 - 2,79 (m, 2 H), 3,10 - 3,18 (m, 2 H), 4,18 - 4,28 (m, 1 H), 4,70 - 4,85 (m, 1 H), 7,12 - 7,18 (m, 1 H), 7,20 - 7,39 (m, 1 H), 7,53 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,11 - 8,22 (m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 457 [M+H]+.
[00441] (S)-1-(2-metil-5-(5-metilpiperin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona(I-144)
Figure img0179
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,02 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,25 - 1,35 (m, 1 H), 1,65 - 1,78 (m, 2 H), 1,85 - 95 (m, 2 H), 2,01 - 2,21 (m, 8 H), 2,45 - 2,65 (m, 3 H), 2,98 - 3,059 (m, 2 H), 4,05 - 4,12 (m, 1 H), 4,58 - 4,75 (m, 1 H), 7,05 - 7,20 (m, 1 H), 7,43 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,27 (s, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 447 [M+H]+.
[00442] (S)-1-(2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(pirazin- 2-ilóxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona(I-145)
Figure img0180
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,05 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,20-1,45 (m, 1 H), 1,65-1,80 (m, 2 H), 1,82-1,89 (m, 2 H), 2,05-2,25 (m, 5 H), 2,48-2,65 (m, 3 H), 2,95-3,05 (m, 2 H), 4,05-4,15 (m, 1 H), 4,60-4,78 (m, 1 H), 7,107,25 (m, 1 H), 7,43 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,10 (d, J=2,80 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 433 [M+H]+.
[00443] (S)-metil 5-(4-cianofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-146)
Figure img0181
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,30 Hz, 3 H), 1,52 - 1,65 (m, 1 H), 1,75 - 1,95 (m, 2 H), 1,97 - 2,15 (m, 3 H), 2,38 - 2,48 (m, 1 H), 2,55-2,78 (m, 3 H), 3,08-3,15 (m, 2 H), 3,83 (s, 1 H), 4,15-4,29 (m, 1 H), 4,65-4,72 (m, 1 H), 6,89-6,99 (m, 2 H), 7,53-7,70 (m, 5 H), 7,92 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 472 [M+H]+.
[00444] (S)-metil 5-(3-cianopiridin-2-ilóxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-147)
Figure img0182
RMN de 1H(400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,18 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,59-1,68 (m, 1 H), 1,80-1,95 (m, 2 H), 1,99-2,15 (m, 3 H), 2,30-2,70 (br m, 2 H), 2,70 - 2,80 (m, 2 H), 3,10 - 3,19 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 4,15 - 4,25 (m, 1 H), 4,65 - 4,71 (m, 1 H), 7,11 - 7,15 (m, 1 H), 7,45 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,12 - 8,21 (m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 473 [M+H]+.
[00445] (S)-metil 5-(2-ciano-3-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-148)
Figure img0183
RMN de 1H(300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,19 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,58 - 1,72 (m, 1 H), 1,78 - 1,99 (m, 2 H), 1,98 - 2,15 (m, 3 H), 2,68 - 2,82 (m, 2 H), 3,07 - 3,19 (m, 2 H), 4,20 - 4,30 (m, 1 H), 4,60 - 4,75 (m, 1 H), 6,25 - 6,35 (m, 1 H), 6,96 (t, J=8,40 Hz, 1 H), 7,39 - 7,55 (m, 2 H), 7,65 - 7,71 (m, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 490 [M+H]+.
[00446] (S)-metil 5-(3-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-148)
Figure img0184
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,05 - 1,20 (m, 3 H), 1,58 - 1,72 (m, 1 H), 1,79 - 1,95 (m, 2 H), 1,98 - 2,15 (m, 3 H), 2,20 - 2,70 (br s, 1 H), 2,65 - 2,80 (m, 3 H), 3,05 - 3,15 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 4,15 - 4,25 (m, 1 H), 4,60 - 4,75 (m, 1 H), 6,30 - 6,50 (m, 1 H), 7,20 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 7,38 (t, J=8,40 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,60 - 7,75 (m, 2 H), 7,93 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 506 [M+H]+.
[00447] (S)-2-(1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ilóxi)benzonitrato (I-150)
Figure img0185
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,75 - 0,90 (m, 1 H), 0,95 - 1,05 (m, 2 H), 1,15 - 1,30 (m, 4 H), 1,45 - 1,65 (m, 1 H), 1,81 - 1,99 (m, 2 H), 2,01 - 2,13 (m, 3 H), 2,20 - 2,60 (m, 2 H), 2,65 - 2,82 (m, 3 H), 3,10 - 3,21 (m, 2 H), 4,20 - 4,35 (m, 1 H), 4,80 - 4,95 (m, 1 H), 6,50 - 6,64 (m, 1 H), 7,18 (t, J=7,50 Hz, 1 H), 7,45 - 7,55 (m, 2 H), 7,67 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,78 - 7,82 (m, 2 H), 8,03 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 483 [M+H]+.
[00448] (S)-2-(1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ilóxi)-6-fluorobenzonitrato (I151)
Figure img0186
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,75 - 0,82 (m, 1 H), 0,85 - 1,01 (m, 2 H), 1,10 - 1,21 (m, 4 H), 1,45 - 1,60 (m, 1 H), 1,79 - 1,92 (m, 2 H), 1,95 - 2,10 (m, 3 H), 2,15 - 2,30 (m, 1 H), 2,30 - 2,50 (m, 1 H), 2,65 - 2,79 (m, 3 H), 3,08 - 3,19 (m, 2 H), 4,15 - 4,30 (m, 1 H), 4,78 - 4,90 (m, 1 H), 6,30 - 6,40 (m, 1 H), 6,90 - 7,00 (m, 1 H), 7,40 - 7,50 (m, 2 H), 7,62 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 500 [M+H]+.
[00449] (S)-4-(1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ilóxi)-3-fluorobenzonitrato (I152)
Figure img0187
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,65 - 0,70 (m, 1 H), 0,78 - 0,92 (m, 2 H), 0,99 - 1,11 (m, 4 H), 1,30 - 1,42 (m, 1 H), 1,65 - 1,80 (m, 2 H), 1,85 - 1,95 (m, 3 H), 2,08 - 2,19 (m, 1 H), 2,20 - 2,30 (m, 1 H), 2,50 - 2,65 (m, 3 H), 2,95 - 3,05 (m, 2 H), 4,05 - 4,15 (m, 1 H), 4,65 - 4,75 (m, 1 H), 6,51 (t, J=8,40 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,60 - 7,70 (m, 2 H), 7,80 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 500 [M+H]+.
[00450] (S)-2-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ilóxi)benzonitrato (I-153)
Figure img0188
[00451] (S)-2-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ilóxi)benzonitrato foi sintetizado de acordo com os procedimentos descritos acima para o Exemplo 36, com as seguintes alterações: (1) na Etapa 2, 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazola foi usada no lugar de terc-butil 4-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato (3) Etapa 3 (remoção do grupo proteção Boc) foi eliminado. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,92 - 5,08 (m, 1 H), 1,16 (d, J = 6,30 Hz, 1 H), 1,35 - 3,38 (m, 3 H), 2,10 - 2,32 (m, 1 H), 2,58 - 2,12 (m, 2 H), 3,55 - 2,01 (m, 1 H), 4,68 - 1,57 (m, 2 H), 6,40 - 1,39 (m, 6 H), 7,05 - 1,27 (m, 2 H), 7,30 - 1,16 (m, 11 H), 7,55 - 1,07 (m, 2 H), 7,70 - 0,91 (m, 2 H), 2 (s, 3 H), 7,96 - 0,74 (m, 3 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 413 [M+H]+. EXEMPLO 37: (S)-2-(1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-6- (1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ilóxi)benzonitrato (I- 154)
Figure img0189
ETAPA 1: (S)-2-(1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ilóxi)benzonitrato
[00452] Uma mistura de (S)-2-(6-bromo-1-(ciclopropanocarbonil)-2- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ilóxi)benzonitrato (0,70 g, 0,17 mmol, 1,00 equiv), bis(pinacolato)diboro (0,216 g, 0,85 mmol), aduto de diclorometano de [l,-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,015 g, 0,02 mmol), acetato de potássio (0,042 g, 0,43 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi agitado de um dia para o outro a 90 °C. A mistura foi resfriado a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com água (20 ml) e salmoura (20 ml), seca com sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 25% de acetato de etil e éter de petróleo) para produzir (S)-2-(1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ilóxi)benzonitrato (0,050 g, 64%) como óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 459[M+H]+. ETAPA 2, (S)-2-(1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ilóxi)benzonitrato
[00453] Uma mistura de (S)-2-(1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- ilóxi)benzonitrato (0,050 g, 0,11 mmol), 4-bromo-1-metil-1H-1,2,3-triazola (0,025 g, 0,15 mmol), carbonato de césio (0,110 g, 0,34 mmol), aduto de diclorometano de [I,-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)(0,10 g, 0,01 mmol) in l,4-dioxano(10 ml) e água (3 ml) foi agitado de um dia para o outro a 80 °C. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada através de um filtro curto de Celite. O filtrado foi concentrado e purificado através de cromatografia de camada fina preparativa (eluição com 25% de acetato de etil e éter de petróleo) para produzir (S)-2-(1- (ciclopropanocarbonil)-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-ilóxi)benzonitrato (0,006 g, 13%) como um sólido branco. MS (ESI, íon pos.) m/z 414[M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,75 - 0,82(m, 1 H), 0,88 - 1,05(m, 2 H), 1,15 - 1,25(m, 3 H), 1,28 - 1,35(m, 1 H), 1,45 - 1,55(m, 1 H), 1,97 - 2,05(m, 1 H), 2,15 - 2,25(m, 1 H), 2,27 - 2,45(m, 1 H), 2,60 - 2,75(m, 1 H), 4,09(s, 3 H), 4,75 - 4,85(m, 1 H), 6,58(d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,17(t, J=8,00 Hz, 1 H), 7,45 - 7,51(m, 1 H), 7,57(d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,78(d, J=1,20 Hz, 1 H), 8,03 - 8,07(m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 414[M+H]+. EXEMPLO 38: (S)-4-(1-acetil-2-metil-6-(1-('piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ilóxi)benzamida (I-155)
Figure img0190
ETAPA 1: 4-[[(2S)-1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi]benzamida
[00454] Um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com um balão preenchdi com ar foi carregado com 1-[(2S)-6-bromo-5-hidróxi-2- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-um (0,300 g, 1,06 mmol), ácido (4- carbamoilfenil)borônico (0,437 g, 2,65 mmol), acetato de cobre (0,386 g, 2,12 mmol), piridina (1 ml), diclorometano (40 ml), e 4A peneira molecular (4,0 g). Uma mistura foi agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. Uma mistura resultante foi, então, filtrada através de um bloco de terra diatomácea e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (eluição com 20 a 25% acetato de etil e éter de petróleo) para produzir 4-[[(2S)-1-acetil-6-bromo-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi]benzamida (0,148 g, 35%) as a óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 403, 405 [M+H]+. ETAPA 2. terc-butil 4-[4-[(2S)-1-acetil-5-(4-carbamoilfenoxi)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il]-1H-pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato
[00455] Uma mistura de 4-[[(2S)-1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi]benzamida (0,080 g, 0,20 mmol), terc-butil 4-[4- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato (0,090 g, 0,24 mmol), carbonato de potássio (0,082 g, 0,59 mmol), e aduto de diclorometano de [l,-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,016 g, 0,02 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) e água (2 ml) agitado de um dia para o outro a 100 °C. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, filtrado através de um filtro de Celite, e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de camada fina preparativa (eluição com 50% de acetato de etil e éter de petróleo) para produzir terc-butil 4-[4-[(2S)-1- acetil-5-(4-carbamoilfenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il]-1H- pirazol- 1-il]piperidina- 1-carboxilato (0,080 g, 70%) as a óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 574 [M+H]+. ETAPA 3. (S)-4-(1-acetil-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ilóxi)benzamida
[00456] Ácido trifluiroacético (3,5 ml) foi adicionado a uma solução de terc-butil 4-[4-[(2S)-1-acetil-5-(4-carbamoilfenoxi)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il]-1H-pirazol- 1-il]piperidina- 1-carboxilato (0,080 g, 0,14 mmol) em diclorometano (30 ml). Uma mistura de reação foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e, então, ela foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 ml), lavado com solução de carbonato de potássio aquosa saturada (3 x 20 ml) e salmoura (20 ml), seco com sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado pelo HPLC preparativa com as seguintes condições (Prep-HPLC-12): Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19x150mm 5um 13nm; fase móvel: água (0,05% de bicarbonato de amônia) e acetonitrato (20% a 95% de acetonitrato em 18 minutos, taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector, UV 254/220nm. Isso produziu 4-[[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi]benzamida (0,033 g, 50%) como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,15(d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,25-1,45(m, 1 H), 1,72 - 1,92(m, 2 H), 1,95-2,05(m, 2 H), 2,15-2,40(m, 5 H), 2,60-2,80(m, 3 H), 3,05-3,15(m, 2 H), 4,15-4,25(m, 1 H), 4,79(br s, 1 H), 6,87(d, J=8,70 Hz, 2 H), 7,38(br s, 1 H), 7,64(d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,75-7,89(m, 3 H), 7,96(s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 474 [M+H]+.
[00457] Os exemplos a seguir foram feitos de acordo com o procedimento descrito de modo geral para o Exemplo 38: (S)-1-(5-(3-metoxifenóxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-156)
Figure img0191
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,11 (d, J=6,60Hz, 3 H), 1,22 - 1,42 (m, 1 H), 1,75 - 1,89 (m, 2 H), 1,98 - 2,08 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 2,14 - 2,35 (m, 2 H), 2,64 - 2,79 (m, 3 H), 3,09 - 3,18 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,15 - 4,25 (m, 1 H), 4,68 - 4,83 (m, 1 H), 6,28 - 35 (m, 2 H), 6,52 - 6,57 (m, 1 H), 7,14 (t, J=8,10Hz, 1 H), 7,20 - 7,35 (m, 1 H), 7,61 (d, J=8,40Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 461 [M+H]+.
[00458] (S)-1-(5-(2-clorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona(I-157)
Figure img0192
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,30 - 1,45 (m, 1 H), 1,75 - 1,89 (m, 2 H), 1,95 - 2,05 (m, 2 H), 2,15 - 2,35 (m, 5 H), 2,55 - 2,79 (m, 3 H), 3,09 - 3,15 (m, 2 H), 4,12 - 4,22 (m, 1 H), 4,78 (br s, 1 H), 6,30 - 6,35 (m, 1 H), 6,89 - 6,97 (m, 1 H), 6,99 - 7,05 (m, 1 H), 7,37 (br s, 1 H), 7,42 - 7,49 (m, 1 H), 7,64 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 465 [M+H]+.
[00459] (S)-metil 5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-158)
Figure img0193
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,14 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,48 - 1,62 (m, 1 H), 1,75 - 1,91(m, 2 H), 1,95 - 2,15 (m, 3 H), 2,35 - 2,45 (m, 1 H), 2,55 - 2,78 (m, 3 H), 3,09 - 3,18 (m, 2 H), 4,15 - 4,25 (m, 1 H), 4,55 - 4,68 (m, 1 H), 6,68 - 6,78 (m, 2 H), 6,91 - 7,02 (m, 2 H), 7,49 - 7,52 (m, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 465 [M+H]+.
[00460] (S)-metil 5-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-159)
Figure img0194
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,50 - 1,62 (m, 1 H), 1,75 - 1,92 (m, 2 H), 1,97 - 2,15 (m, 3 H), 2,35-2,48 (m, 1 H), 2,52 - 2,82 (m, 3 H), 3,09 - 3,18 (m, 2 H), 4,15 - 4,25 (m, 1 H), 4,55 - 4,72 (m, 1 H), 6,77 (d, J=8,70 Hz, 2 H), 7,24 (d, J=9,00 Hz, 2 H), 7,45 - 7,55 (m, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 481 [M+H]+.
[00461] (S)-metil 5-(2-clorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-160)
Figure img0195
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,52 - 1,68 (m, 1 H), 1,72 - 1,92 (m, 2 H), 1,95 - 2,15 (m, 4 H), 2,65 - 2,80 (m, 3 H), 3,05 - 3,18 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 4,12 - 4,25 (m, 1 H), 4,55 - 4,75 (m, 1 H), 6,28 - 6,35 (m, 1 H), 6,85 - 6,95 (m, 1 H), 6,95 - 7,05 (m, 1 H), 7,42 - 7,65 (m, 3 H), 7,79 (s, 1 H),7,96 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 481 [M+H]+.
[00462] (S)-metil 5-(4-carbamoilfenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-161)
Figure img0196
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,52 - 1,62 (m, 1 H), 1,83 - 1,95 (m, 2 H), 1,99 - 2,13 (m, 3 H), 2,42 - 2,49 (m, 1 H), 2,55 - 2,65 (m, 1 H), 2,78 - 2,85 (m, 2 H), 3,15 - 3,22 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 4,19 - 4,25 (m, 1 H), 4,62-4,65 (m, 1 H), 6,84 (d, J=8,80 Hz, 2 H), 7,50 - 7,60 (m, 2 H), 7,75 - 7,82 (m, 3 H), 7,91 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 490 [M+H]+.
[00463] (S)-metil 5-(3-ciaridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-162)
Figure img0197
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,55 - 1,65 (m, 1 H), 1,80 - 1,98 (m, 2 H), 1,99 - 2,12 (m, 3 H), 2,39 - 2,48 (m, 1 H), 2,60 - 2,80 (m, 3 H), 3,10 - 3,20 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 4,19 - 4,30 (m, 1 H), 4,60 - 4,70 (m, 1 H), 7,05 - 7,22 (m, 3 H), 7,50 - 7,62 (m, 2 H), 7,75 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 490 [M+H]+.
[00464] (S)-metil 5-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-163)
Figure img0198
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,52 - 1,65 (m, 1 H), 1,78 - 1,95 (m, 2 HO, 1,97 - 2,15 (m, 3 H), 2,38 - 2,45 (m, 1 H), 2,58 - 2,79 (m, 3 H), 3,09 - 3,15 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 4,15 - 4,30 (m, 1 H), 4,60 - 4,72 (m, 1 H), 6,68 - 6,72 (m, 1 H), 6,85 - 6,89 (m, 1 H), 7,13 (t, J=9,00 Hz, 1 H), 7,52 - 7,63 (m, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 499 [M+H]+.
[00465] (S)-ciclopropil(5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanone(I-164)
Figure img0199
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,65 - 0,8 2(m, 1 H), 0,85 - 1,01 (m, 2 H), 1,01 - 1,19 (m, 4 H), 1,30 - 1,45 (m, 1 H), 1,75 - 1,90 (m, 2 H), 1,90 - 2,05 (m, 3 H), 2,09 - 2,35 (m, 2 H), 2,60 - 2,80 (m, 3 H), 3,05 - 3,20 (m, 2 H), 4,11 - 4,28 (m, 1 H), 4,70 - 4,82 (m, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,90 - 7,03 (m, 2 H), 7,39 (d, J=8,00 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=8,00 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 475 [M+H]+.
[00466] (S)-(5-(2-clorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-165)
Figure img0200
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,72-0,82 (m, 1 H), 0,90 - 1,05 (m, 2 H), 1,10 - 1,25 (m, 4 H), 1,40 - 1,50 (m, 1 H), 1,78 - 1,95 (m, 2 H), 1,95 - 2,10 (m, 3 H), 2,20 - 2,40 (m, 2 H), 2,70 - 2,90 (m, 3 H), 3,10 - 3,18 (m, 2 H), 4,15 - 4,25 (m, 1 H), 4,75 - 4,85 (m, 1 H), 6,35 - 6,42 (m, 1 H), 6,90 - 6,98 (m, 1 H), 7,01 - 7,09 (m, 1 H), 7,40 - 7,50 (m, 2 H), 7,65 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 491 [M+H]+.
[00467] (S)-(5-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-166)
Figure img0201
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,72 - 0,80 (m, 1 H), 0,85 - 1,05 (m, 2 H), 1,10 - 1,19 (m, 4 H), 1,35 - 1,45 (m, 1 H), 1,75 - 1,90 (m, 2 H), 1,95 - 2,05 (m, 3 H), 2,15 - 2,35 (m, 2 H), 2,65 - 2,79 (m, 3 H), 3,10 - 3,20 (m, 2 H), 4,15 - 4,30 (m, 1 H), 4,75 - 4,85 (m, 1 H), 6,80 (dd, J=10,80, 2,00 Hz, 2 H), 7,26 (dd, J=10,80, 2,00 Hz, 2 H), 7,40 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 491 [M+H]+.
[00468] (S)-4-(1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-6-1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ilóxi)benzonitrato (I-167)
Figure img0202
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,69-0,80 (m, 1 H), 0,83-1,01 (m, 2 H), 1,09 - 1,22 (m, 4 H), 1,30 - 1,50 (m, 1 H), 1,70 - 1,90 (m, 2 H), 1,90 - 2,01 (m, 3 H), 2,11 - 2,35 (m, 2 H), 2,60 - 2,75 (m, 3 H), 3,03 - 3,12 (m, 2 H), 4,10 - 4,25 (m, 1 H), 4,70 - 4,85 (m, 1 H), 6,95 (d, J=8,70 Hz, 2 H), 7,41 (d, J=8,40 Hz, 2 H), 7,55 - 7,68 (m, 3 H), 7,73 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 491 [M+H]+.
[00469] (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinocin-1(2H)-il)metanona(I-168)
Figure img0203
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,75 - 0,80 (m, 1 H), 0,90 - 1,01 (m, 2 H), 1,10 - 1,20 (m, 4 H), 1,32 - 1,45 (m, 1 H), 1,75 - 1,92 (m, 2 H), 1,95 - 2,05 (m, 3 H), 2,15 - 2,35 (m, 2 H), 2,65 - 2,75 (m, 3 H), 3,05 - 3,15 (m, 2 H), 4,10 - 4,25 (m, 1 H), 4,70 - 4,82 (m, 1 H), 6,80 (d, J=8,00 Hz, 2 H), 6,98 (t, J=7,20 Hz, 1 H), 7,28 (t, J=8,00 Hz, 2 H), 7,39 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 457 [M+H]+.
[00470] (S)-(5-(3-cloro-4-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)(ciclopropil)metanona(I-169)
Figure img0204
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,62 - 0,72 (m, 1 H), 0,78 - 0,90 (m, 2 H), 0,98 - 1,10 (m, 4 H), 1,25 - 1,35 (m, 1 H), 1,68 - 1,80 (m, 2 H), 1,85 - 1,95 (m, 3 H), 2,09 - 2,25 (m, 2 H), 2,55 - 2,70 (m, 3 H), 2,95 - 3,05 (m, 2 H), 4,05 - 4,15 (m, 1 H), 4,65 - 4,75 (m, 1 H), 6,55 - 6,65 (m, 1 H), 6,75 - 6,85 (m, 1 H), 7,03 (t, J=8,80 Hz, 1 H), 7,31 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 509 [M+H]+.
[00471] (S)-(6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(4-fluorofenoxi)-2- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-170)
Figure img0205
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,58 - 0,70 (m, 1 H), 0,78 - 0,92 (m, 2 H), 0,95 - 1,10 (m, 4 H), 1,20 - 1,30 (m, 1 H), 1,80 - 1,90 (m, 1 H), 2,05 - 2,18 (m, 2 H), 2,55 - 2,65 (m, 1 H), 3,75 - 3,85 (m, 2 H), 3,88 - 3,95 (m, 2 H), 4,60 - 4,70 (m, 1 H), 5,01 - 5,12 (m, 1 H), 6,65 - 6,70 (m, 2 H), 6,85 - 6,90 (m, 2 H), 7,28 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 447 [M+H]+.
[00472] (S)-ciclopropil(5-(3-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona(I-171)
Figure img0206
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,62 - 0,72 (m, 1 H), 0,78 - 0,90 (m, 2 H), 0,95 - 1,10 (m, 4 H), 1,20 - 1,35 (m, 1 H), 1,68 - 1,80 (m, 2 H), 1,85 - 1,95 (m, 3 H), 2,05 - 2,25 (m, 2 H), 2,55 - 2,70 (m, 3 H), 2,95 - 3,10 (m, 2 H), 4,05 - 4,15 (m, 1 H), 4,65 - 4,70 (m, 1 H), 6,40 - 6,52 (m, 2 H), 6,55 - 6,65 (m, 1 H), 7,10 - 7,15 (m, 1 H), 7,30 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 475 [M+H]+.
[00473] (S)-ciclopropil(5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanone(I-172)
Figure img0207
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,65 - 0,70 (m, 1 H), 0,75 - 0,90 (m, 2 H), 0,95 - 1,10 (m, 4 H), 1,25 - 1,35 (m, 1 H), 1,65 - 1,80 (m, 2 H), 1,85 - 1,95 (m, 3 H), 2,05 - 2,25 (m, 2 H), 2,55 - 2,65 (m, 3 H), 2,95 - 3,05 (m, 2 H), 4,05 - 4,18 (m, 1 H), 4,65 - 4,75 (m, 1 H), 6,40 - 6,50 (m, 1 H), 6,55 - 6,70 (m, 1 H), 6,95 - 7,10 (m, 1 H), 7,30 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 493 [M+H]+.
[00474] (S)-(6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-fluorofenoxi)-2- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-173)
Figure img0208
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,65 - 0,72 (m, 1 H), 0,75 - 0,90 (m, 2 H), 0,95 - 1,10 (m, 4 H), 1,20 - 1,35 (m, 1 H), 1,85 - 1,95 (m, 1 H), 2,05 - 2,25 (m, 2 H), 2,55 - 2,65 (m, 1 H), 3,55 - 3,70 (m, 1 H), 3,75 - 3,85 (m, 1 H), 3,90 - 3,98 (m, 1 H), 4,65 - 4,72 (m, 1 H), 5,05 - 5,12 (m, 1 H), 6,40 - 6,50 (m, 2 H), 6,55 - 6,70 (m, 1 H), 7,05 - 7,15 (m, 1 H), 7,25 - 7,30 (m, 1 H), 7,53 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,70 - 7,79 (m, 1 H), 7,90 - 8,00 (m, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 447 [M+H]+.
[00475] (S)-(6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3,4- difluorofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I174)
Figure img0209
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,60 - 0,70 (m, 1 H), 0,75 - 0,90 (m, 2 H), 0,95 - 1,10 (m, 4 H), 1,20 - 1,35 (m, 1 H), 1,85 - 1,90 (m, 1 H), 2,05 - 2,22 (m, 2 H), 2,55 - 2,62 (m, 1 H), 3,75 - 3,85 (m, 2 H), 3,92 - 3,98 (m, 2 H), 4,65 - 4,70 (m, 1 H), 5,05 - 5,15 (m, 1 H), 6,40 - 6,50(m, 1 H), 6,60-6,68 (m, 1 H), 6,95 - 7,05 (m, 1 H), 7,30 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=8,00 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 465 [M+H]+.
[00476] (S)-(6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-fenoxi-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-175)
Figure img0210
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,75 - 0,80 (m, 1 H), 0,85 - 1,02 (m, 2 H), 1,10 - 1,20 (m, 4 H), 1,30 - 1,40 (m, 1 H), 1,92 - 2,02 (m, 1 H), 2,12 - 2,32 (m, 2 H), 2,65 - 2,75 (m, 1 H), 4,48 (d, J=7,60, 4 H), 4,75 - 4,81 (m, 1 H), 5,30 - 41 (m, 1 H), 6,75 - 6,82 (m, 2 H), 6,95 - 7,01 (m, 1 H), 7,23-7,29 (m, 2 H), 7,40 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 429 [M+H]+.
[00477] (S)-metil 5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-176)
Figure img0211
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,04 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,45 - 1,52 (m, 1 H), 1,68 - 1,82 (m, 2 H), 1,87 - 2,02 (m, 3 H), 2,25 - 2,35 (m, 1 H), 2,45 - 2,70 (m, 3 H), 3,00 - 3,10 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 4,05 - 4,15 (m, 1 H), 4,48 - 4,55 (m, 1 H), 6,35 - 6,42 (m, 1 H), 6,55 - 6,65 (m, 1 H), 6,95 - 7,05 (m, 1 H), 7,45 - 7,55 (m, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 483 [M+H]+.
[00478] (S)-metil 6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3- clorofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-177)
Figure img0212
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,46 - 1,67 (m, 1 H), 1,89 - 2,09 (m, 1 H), 2,37 - 2,48 (m, 2 H), 3,60 - 3,90 (m, 7 H), 4,45 - 4,70 (m, 1 H), 5,03 - 5,20 (m, 1 H), 6,59 - 6,64 (m, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,95 - 7,11 (m, 1 H), 7,21 - 7,33 (m, 1 H), 7,58 (s, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 453 [M+H]+.
[00479] (S)-(6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-clorofenoxi)-2- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-178)
Figure img0213
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,59 - 0,75 (m, 1 H), 0,76 - 0,99 (m, 2 H), 0,99 - 1,14 (m, 4 H), 1,14 - 1,41 (m, 1 H), 1,80 - 1,99 (m, 1 H), 2,02 - 2,31 (m, 2 H), 2,58 - 2,69 (m, 1 H), 3,48 - 3,71 (m, 1 H), 3,77 - 3,98 (m, 1 H), 3,98 - 4,07 (m, 1 H), 4,58 - 4,71 (m, 1 H), 4,82 - 4,90 (m, 1 H), 5,00 - 5,22 (m, 1 H), 6,55 - 6,67 (m, 1 H), 6,67 - 6,80 (m, 1 H), 6,80 - 6,97 (m, 1 H), 7,13 - 7,22 (m, 1 H), 7,23 - 7,39 (m, 1 H), 7,42 - 7,49 (m, 1 H), 7,53 - 7,62 (m, 1 H), 7,62 - 7,80 (m, 1 H), 7,85 - 8,08 (m, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 463 [M+H]+.
[00480] (S)-(5-(3-clorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-179)
Figure img0214
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,69 - 0,84 (m, 1 H), 0,90 - 1,09 (m, 2 H), 1,10 - 1,26 (m, 4 H), 1,37 - 1,52 (m, 1 H), 1,80 - 1,95 (m, 2 H), 1,98 - 2,11 (m, 3 H), 2,18 - 2,39 (m, 1 H), 2,39 - 2,43 (m, 1 H), 2,68 - 2,84 (m, 3 H), 3,17 - 3,22 (m, 2 H), 4,14 - 4,34 (m, 1 H), 4,70 - 4,89 (m, 1 H), 6,62 - 6,78 (m, 1 H), 6,80 - 6,85 (m, 1 H), 6,93 - 7,07 (m, 1 H), 7,14 - 7,30 (m, 1 H), 7,34 - 7,46 (m, 1 H), 7,55 - 7,66 (m, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 491 [M+H]+.
[00481] (S)-metil 6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (3,5- difluorofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-180)
Figure img0215
RMN de 1H(300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,30 Hz, 3 H), 1,55 - 1,69 (m, 1 H), 2,06 - 2,18 (m, 1 H), 2,41 - 2,55 (m, 1 H), 2,62 - 2,75 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,90 - 4,01 (m, 2 H), 4,01 - 4,15 (m, 1 H), 4,64 - 4,75 (m, 1 H), 5,21 - 5,31 (m, 1 H), 6,39 (d, J=8,40 Hz, 2 H), 6,54 - 6,63 (m, 1 H), 7,55 7,65 (m, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 455 [M+H]+.
[00482] (S)-(6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3,5- difluorofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I181)
Figure img0216
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,78 - 0,81 (m, 1 H), 0,95 - 1,00 (m, 2 H), 1,13 - 1,20 (m, 4 H), 1,40 - 1,53 (m, 1 H), 2,01 - 2,08 (m, 1 H), 2,22 - 2,27 (m, 1 H), 2,29 - 2,38 (m, 1 H), 2,69 - 2,74 (m, 1 H), 3,85 - 3,94 (m, 2 H), 4,04 - 4,08 (m, 2 H), 4,75 - 4,84 (m, 1 H), 5,22 - 5,28 (m, 1 H), 6,41 - 6,48 (m, 2 H), 6,53 - 6,63 (m, 1 H), 7,44 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 465 [M+H]+.
[00483] (S)-metil 5-(3,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-182)
Figure img0217
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,17 (m, 3 H), 1,56 - 1,67 (m, 1 H), 185 - 1,97 (m, 2 H), 2,01 - 2,11 (m, 2 H), 2,11 - 2,18 (m, 1 H), 2,43 - 2,52 (m, 1 H), 2,62 - 2,69 (m, 1 H), 2,71 - 2,82 (m, 2 H), 3,14 - 3,12 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 4,22 - 4,33 (m, 1 H), 4,75 - 4,84 (m, 1 H), 6,41 - 6,48 (m, 2 H), 6,53 - 6,63 (m, 1 H), 7,54 - 7,57 (m, 1 H), 7,63 - 7,65 (m, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 483 [M+H]+.
[00484] (S)-ciclopropil(5-(3,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona(I-183)
Figure img0218
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,76 - 7,84 (m, 1 H), 0,91 - 1,03 (m, 2 H), 1,11 - 1,21 (m, 4 H), 1,41 - 1,52 (m, 1 H), 1,87 - 2,11 (m, 5 H), 2,22 - 2,41 (m, 2 H), 3,20 - 3,28 (m, 2 H), 6,39 - 6,46 (m, 2 H), 6,53 - 6,63 (m, 1 H), 7,43 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 493 [M+H]+.
[00485] (S)-(6-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-il)-2-metil-5-fenoxi-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona(-184)
Figure img0219
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,79 - 0,88 (m, 1 H), 0,92 - 1,09 (m, 2 H), 1,11 - 1,25 (m, 4 H), 1,38 - 1,49 (m, 1 H), 1,96 - 2,08 (m, 1 H), 2,14 - 2,24 (m, 1 H), 2,24 - 2,35 (m, 1 H), 2,62 - 2,73 (m, 1 H), 4,73 - 4,82 (m, 1 H), 6,75 - 6,89 (m, 2 H), 6,97 - 7,12 (m, 1 H), 7,20 - 7,37 (m, 2 H), 7,42 - 7,53 (m, 1 H), 8,08 - 8,19 (m, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 407 [M+H]+.
[00486] (2S)-metil 5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(pirrolidin-3-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-185)
Figure img0220
[00487] RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,48 - 1,52 (m, 1 H), 2,01 - 2,11 (m, 2 H), 2,20 - 2,30 (m, 1 H), 2,38 - 2,45 (m, 1 H), 2,55 - 2,70 (m, 1 H), 2,90 - 3,01 (m, 1 H), 3,02 - 3,25 (m, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 4,60 - 4,70 (m, 1 H), 4,80 - 4,95 (m, 1 H), 6,68 - 6,75 (m, 2 H), 6,91 - 7,00 (m, 2 H), 7,50 - 7,58 (m, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 451 [M+H]+.
[00488] (2S)-metil 5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(octaidrociclopenta [c]pirrol-5-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carabóxilate (I-186)
Figure img0221
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,14 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,48 - 1,62 (m, 1 H), 1,79 - 1,90 (m, 2 H), 1,98 - 2,10 (m, 1 H), 2,15 - 2,25 (m, 2 H), 2,35 - 2,45 (m, 1 H), 2,58 - 2,70 (m, 5 H), 2,95 - 3,05 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 4,58 - 4,80 (m, 2 H), 6,68 - 6,72 (m, 2 H), 6,93 - 7,02 (m, 2 H), 7,50 - 7,60 (m, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 491 [M+H]+.
[00489] (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-187)
Figure img0222
[00490] Para (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)- 3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)metanona, 1-benzil-4-bromo-1H-1,2,3-triazola foi usado como a fonte de brometo de arila. O grupo benzila foi removido com o uso das condições de hidrogenação descritas de forma geral acima para Intermediário 1, Etapa 2, RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,75 - 0,87 (m, 1 H), 0,91 - 1,03 (m, 2 H), 1,11 - 1,22 (m, 4 H), 1,39 - 1,52 (m, 1 H), 1,95 - 2,08 (m, 1 H), 2,17 - 2,29 (m, 1 H), 2,29 - 2,38 (m, 1 H), 2,66 - 2,82 (m, 1 H), 4,73 - 4,88 (m, 1 H), 6,71 - 6,89 (m, 2 H), 6,96 - 7,22 (m, 1 H), 7,21 - 7,38 (m, 2 H), 7,44 - 7,53 (m, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,03 - 8,14 (m, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 375 [M+H]+.
[00491] Metil (S)-5-(3-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-188)
Figure img0223
MS (ESI, íon pos.) m/z 465 [M+H]+.
[00492] Metil (S)-5-(3-clorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-189)
Figure img0224
MS (ESI, íon pos.) m/z 481 [M+H]+.
[00493] (S)-1-(5-(4-fluorenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-190)
Figure img0225
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,10 - 1,15 (m, 3 H), 1,30 - 1,43 (m, 1 H), 1,76 - 1,86 (m, 2 H), 1,94 - 2,10 (m, 2 H), 2,20 - 2,35 (m, 5 H), 2,63 - 2,76 (m, 3 H), 3,06 - 3,18 (m, 2 H), 4,15 - 4,26 (m, 1 H), 4,69 - 4,81 (m, 1 H), 6,70 - 6,78 (m, 2 H), 6,97 - 7,03 (m, 2 H), 7,30 (br s, 1 H), 7,61 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 449 [M+H]+.
[00494] (S)-1-(5-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona(I-191)
Figure img0226
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,13 (d, J=6,30 Hz, 3 H), 1,35 - 1,51 (m, 1 H), 1,75 - 1,90 (m, 2 H), 1,95 - 2,10 (m, 2 H), 2,15 - 2,33 (m, 5 H), 2,63 - 2,77 (m, 3 H), 3,08 - 3,15 (m, 2 H), 4,15 - 4,27 (m, 1 H), 4,68 - 4,81 (m, 1 H), 6,73 - 6,80 (m, 2 H), 7,20 - 7,39 (m, 3 H), 7,59 - 7,63 (m, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 465 [M+H]+.
[00495] (S)-metil 6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3,4- difluorofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-192)
Figure img0227
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,04 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,41-1,48 (m, 1 H), 1,93-2,02 (m, 1 H), 2,29-2,36 (m, 1 H), 2,51-2,57 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,77-3,82 (m, 2 H), 3,93-3,99 (m, 2 H), 4,50-4,60 (m, 1 H), 5,08-5,16 (m, 1 H), 6,40-6,45 (m, 1 H), 6,55-6,64 (m, 1 H), 6,95-7,07 (m, 1 H), 7,407,51 (m, 2 H), 7,74 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 455 [M+H]+.
[00496] (S)-metil 6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5- fenoxi-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-193)
Figure img0228
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,03 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,38 - 1,48 (m, 1 H), 1,91 - 2,01 (m, 1 H), 2,35 - 2,48 (m, 1 H), 2,49 - 2,58 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,73 - 3,82 (m, 2 H), 2,85 - 2,95 (m, 2 H), 4,43 - 4,53 (m, 1 H), 5,05 - 5,13 (m, 1 H), 6,65 (d, J=8,80 Hz, 2 H), 6,84 - 6,89 (m, 1 H), 7,12 - 7,18 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 419 [M+H]+.
[00497] (S)-ciclopropil(5-(2-metoxifenóxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-194)
Figure img0229
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,75 - 0,81 (m, 1 H), 0,92 - 1,02 (m, 2 H), 1,14 - 1,22 (m, 4 H), 1,39 - 1,49 (m, 1 H), 1,77 - 1,88 (m, 2 H), 2,01 - 2,09 (m, 3 H), 2,21 - 2,35 (m, 2 H), 2,69 - 2,79 (m, 3 H), 3,14 - 3,19 (m, 2 H), 4,02 (s, 3 H), 4,15 - 4,25 (m, 1 H), 4,75 - 4,84 (m, 1 H), 6,30 (d, J=3,60 Hz, 1 H), 6,69 - 6,73 (m, 1 H), 6,94 - 6,98 (m, 1 H), 7,11 - 7,15 (m, 1 H), 7,38 (d, J=6,30 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=6,30 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 487 [M+H]+.
[00498] (S)-ciclopropil(5-(3-metoxifenóxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-195)
Figure img0230
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,78 - 0,85 (m, 1 H), 0,83 - 1,01 (m, 2 H), 1,12 - 1,21 (m, 4 H), 1,38 - 1,46 (m, 1 H), 1,85 - 1,95 (m, 2 H), 1,97 - 2,09 (m, 3 H), 2,20 - 2,47 (m, 2 H), 2,69 - 2,81 (m, 3 H), 3,15 - 3,20 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 4,21 - 4,31 (m, 1 H), 4,75 - 4,85 (m, 1 H), 6,33 - 6,38 (m, 2 H), 6,55 - 6,58 (m, 1 H), 7,15 - 7,19 (m, 1 H), 7,37 - 7,41 (m, 1 H), 7,64 - 7,68 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 487 [M+H]+.
[00499] (S)-ciclopropil(5-(4-metoxifenóxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-196)
Figure img0231
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,63 - 0,71 (m, 1 H), 0,83 - 0,91 (m, 2 H), 0,96 - 1,11 (m, 4 H), 1,25 - 1,31 (m, 1 H), 1,66 - 1,78 (m, 2 H), 1,85 - 1,95 (m, 3 H), 2,10 - 2,21 (m, 2 H), 2,57 - 2,69 (m, 3 H), 3,02 - 3,08 (m, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 4,09 - 4,19 (m, 1 H), 4,63 - 4,69 (m, 1 H), 6,57 - 6,61 (m, 2 H), 6,70 - 6,73 (m, 2 H), 7,24 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,81 (s, MS (ESI, íon pos.) m/z 487 [M+H]+.
[00500] (S)-metil 5-(2-metoxifenóxi)-2-metil-6- (1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-197)
Figure img0232
[00501] RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,04 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,42 - 1,49 (m, 1 H), 1,69 - 1,78 (m, 2 H), 1,90 - 1,99 (m, 3 H), 2,31 - 2,39 (m, 1 H), 2,52 - 2,59 (m, 1 H), 2,61 - 2,68 (m, 2 H), 3,05 - 3,11 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 4,05 - 4,15 (m, 1 H), 4,46 - 4,58 (m, 1 H), 6,15 - 6,17 (m, 1 H), 6,52 - 6,58 (m, 1 H), 6,75 - 6,81 (m, 1 H), 6,96 - 9,99 (m, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 477 [M+H]+.
[00502] (S)-metil 5-(3-metoxifenóxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-198)
Figure img0233
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,42 - 1,49 (m, 1 H), 1,78 - 1,91 (m, 2 H), 2,01 - 2,13 (m, 3 H), 2,41 - 2,48 (m, 1 H), 7,26 - 2,78 (m, 3 H), 3,12 - 3,20 (m, 2 H), 3,7 2(s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 4,18 - 4,28 (m, 1 H), 4,63 - 4,72 (m, 1 H), 6,29 - 6,36(m, 1 H), 6,53 - 6,58 (m, 1 H), 7,10 - 7,17 (m, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 477 [M+H]+.
[00503] (S)-metil 5-(4-metoxifenóxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-199)
Figure img0234
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,42 - 1,49 (m, 1 H), 1,80 - 1,91 (m, 2 H), 2,01 - 2,13 (m, 3 H), 2,41 - 2,48 (m, 1 H), 2,63 - 2,79 (m, 3 H), 3,12 - 3,20 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 4,18 - 4,28 (m, 1 H), 4,63 - 4,69 (m, 1 H), 6,68 - 6,70 (m, 2 H), 6,80 - 6,80 (m, 2 H), 7,53 (s, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 477 [M+H]+.
[00504] (S)-metil 2-metil-5-fenoxi-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-200)
Figure img0235
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,10 - 1,15 (m, 3 H), 1,48 - 1,59 (m, 1 H), 1,75 - 1,95 (m, 2 H), 1,96 - 2,12 (m, 3 H), 2,40 - 2,50 (m, 1 H), 2,56 - 2,81 (m, 3 H), 3,16 - 3,37 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 4,08 - 4,20 (m, 1 H), 4,61 - 4,72 (m, 1 H), 6,71 - 6,79 (m, 2 H), 6,89 - 6,95 (m, 1 H), 7,21 - 7,26 (m, 2 H), 7,45 - 7,48 (m, 1 H), 7,63 - 7,68 (m, 2 H), 7,72 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 447 [M+H]+.
[00505] (S)-1-(2-metil-5-fenoxi-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-201)
Figure img0236
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,14 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,30 - 1,43 (m, 1 H), 1,76 - 1,90 (m, 2 H), 1,97 - 2,11 (m, 2 H), 2,21 - 2,32 ((m, 5 H), 2,65 - 2,80 (m, 3 H), 3,10 - 3,21 (m, 2 H), 4,15 - 4,29 (m, 1 H), 4,71 - 4,84 (m, 1 H), 6,75 - 6,81 (m, 2 H), 6,98 (d, J=7,20 Hz, 1 H), 7,25 - 7,34 (m, 3 H), 7,62 (d, J=6,60 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 431 [M+H]+.
[00506] (S)-3-(1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ilóxi)benzonitrato (I-202)
Figure img0237
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,76 - 0,8 3(m, 1 H), 1,13 - 1,22 (m, 4 H), 1,29 - 1,38 (m, 1 H), 1,81 - 1,94 (m, 2 H), 1,96 - 2,10 (m, 3 H), 2,22 - 2,38 (m, 2 H), 2,36 - 2,78 (m, 3 H), 3,15 - 3,21 (m, 2 H), 4,24 - 4,31 (m, 1 H), 4,80 - 4,85 (m, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 482 [M+H]+.
[00507] (S)-1-(2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(piridin- 2-ilóxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-203)
Figure img0238
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,11 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,29 - 1,49 (m, 1 H), 1,75 - 1,90 (m, 2 H), 1,92 - 2,01 (m, 2 H), 2,18 (s, 5 H), 2,59 - 2,69 (m, 1 H), 2,70 - 2,80 (m, 2 H), 4,15 - 4,26 (m, 1 H), 4,68 - 4,81 (m, 1 H), 6,85 - 6,91 (m, 1 H), 6,95 - 7,04 (m, 1 H), 7,21 - 7,33 (m, 1 H), 7,55 - 7,58 (m, 1 H), 7,71 - 7,79 (m, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 7,97 - 8,04 (m, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 432 [M+H]+.
[00508] (S)-ciclopropil(8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-(1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona(I-204)
Figure img0239
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,63-0,95 (m, 4 H), 1,04 - 1,31 (m, 4 H), 1,60 - 1,71 (m, 3 H), 1,82 - 1,91 (m, 2 H), 2,11 - 2,23 (m, 2 H), 2,54 - 2,57 (m, 2 H), 2,95 - 3,05 (m, 1 H), 3,27 - 3,40 (m, 1 H), 4,60 - 4,71 (m, 1 H), 6,81 (d, J=8,00 Hz, 2 H), 6,95 - 7,01 (m, 1 H), 7,25 - 7,32 (m, 2 H), 7,64 - 7,70 (m, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 475 [M+H]+.
[00509] (S)-metil 8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-205)
Figure img0240
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,18 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,35 - 1,46 (m 1 H), 1,76 - 1,84 (m, 2 H), 1,96 - 2,05 (m, 2 H), 2,20 - 2,32 (m, 2 H), 2,68 - 2,73 (m, 3 H), 3,15 - 3,20 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 4,17 - 4,22 (m, 1 H), 4,43 - 4,53 (m, 1 H), 6,75 - 6,78 (m, 2 H), 6,95 - 7,00 (m, 1 H), 7,25 - 7,31 (m, 2 H), 7,45 - 7,52 (m, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 465 [M+H]+.
[00510] (S)-1-(8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona(I-206)
Figure img0241
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,10 - 1,25 (m, 4 H), 1,78 - 1,91 (m, 2 H), 1,96 - 2,07 (m, 2 H), 2,10 - 2,20 (m, 3 H), 2,25 - 2,37 (m, 2 H), 2,67 - 2,79 (m, 3 H), 3,10 - 3,18 (m, 2 H), 4,18 - 4,18 (m 1 H), 4,77 - 4,83 (m, 1 H), 6,79 - 6,82 (m, 2 H), 6,95 - 7,03 (m, 1 H), 7,25 - 7,30 (m, 2 H), 7,55 - 7,59 (m, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 449 [M+H]+.
[00511] (S)-ciclopropil(8-fluoro-5-(3-metoxifenóxi)-2-metil-6-(1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-207)
Figure img0242
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,61 - 0,85 (m, 4 H), 1,02 - 1,11 (m, 4 H), 1,60 (m, 1 H), 2,04 - 2,20 (m, 6 H), 2,62 - 2,66 (m, 1 H), 3,03 - 3,10 (m, 2 H), 3,39 - 3,42 (m, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 4,37 - 4,42 (m, 1 H), 4,60 - 4,67 (m, 1 H), 6,23 - 6,28 (m, 2 H), 6,46 - 6,48 (m, 1 H), 7,03 - 7,08 (m, 1 H), 7,40 - 7,42 (m, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 505 [M+H]+.
[00512] (S)-metil 6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-cloro-4- fluorofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-208)
Figure img0243
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,99 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,33 - 1,56 (m, 2 H), 1,80 - 2,02 (m, 2 H), 2,22 - 2,40 (m, 2 H), 3,34 - 3,48 (m, 1 H), 3,55 - 3,64 (m, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,69 - 3,84 (m, 1 H), 4,36 - 4,61 (m, 1 H), 4,70 - 4,93 (m, 1 H), 6,52 - 6,70 (m, 1 H), 6,87 - 7,04 (m, 1 H), 7,12 - 7,31 (m, 1 H), 7,52 (s, 2 H), 7,69 - 7,79 (m, 1 H), 8,06 (br d, J=13,49 Hz, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 471 [M+H]+. EXEMPLO 39: (S)-4-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ilóxi)benzamida (I-209)
Figure img0244
ETAPA 1: (S)-4-(1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- ilóxi)benzamida
[00513] Um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com um balão preenchido com ar foi carregado com (S)-1-(6-bromo-5-hidróxi-2- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,300 g, 1,06 mmol), ácido 4- carbamoilfenilborônico (0,437 g, 2,65 mmol), piridina (1 ml), diclorometano (40 ml), acetato de cobre (II) (0,580 g, 3,20 mmol) e 4A peneira molecular (4,0 g). Uma mistura resultante foi agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. Uma mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (eluição com 3: 1, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir (S)-4-(1- acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ilóxi)benzamida (0,148 g, 35%) como óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 403, 405 [M+H]+. ETAPA 2: (S)-4-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-ilóxi)benzamida
[00514] Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com (S)- 4-(1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ilóxi)benzamida (0,068 g, 0,17 mmol), 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirazola (0,059 g, 0,25 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (0,014 g, 0,02 mmol), carbonato de potássio (0,070 g, 0,50 mmol), 1,4-dioxano (20 ml) e água (2 ml). A mistura resultante agitada de um dia para o outro a 100 °C. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura de reação foi passada através de um filtro curto de Celite, e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (eluição com 1:1, acetato de etila/éter de petróleo). O produto foi purificado adicionalmente por HPLC preparativa com as seguintes condições (Águas I): Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19x150mm 5um 13nm; fase móvel, água (0,05% de bicarbonato de amônia) e acetonitrato (15,0% a 95% de acetonitrato em 12 minutos; taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector, UV 254/220nm. Isso produziu(S)-4-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-ilóxi)benzamida (0,029 g, 40%) como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,93 - 1,03 (m, 4 H), 1,15 (d, J=6,60 Hz, 3 H, 1,19 - 1,42 (m, 1 H), 2,18 - 2,27 (m, 5 H), 2,67 - 2,75 (m, 1 H), 3,56 - 3,63 (m, 1 H), 4,77 - 4,79 (m, 1 H), 6,85 - 6,88 (m, 2 H), 7,37 (m, 1 H), 7,63 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,81 - 7,85 (m, 2 H), 7,94 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 431 [M+H]+.
[00515] Os compostos abaixo foram sintetizados de acordo com os procedimentos descritos em geral abaixo para o Exemplo 39:
[00516] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-fluorofenoxi)-2- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-210)
Figure img0245
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,95 - 1,02 (m, 4 H), 1,15 (d, J = 6,60 Hz, 3 H), 1,30 - 1,48 (m, 1 H), 2,15 - 2,40 (m, 5 H), 2,65 - 2,80 (m, 1 H), 3,55 - 3,65 (m, 1 H), 4,70 - 4,89 (m, 1 H), 6,35 - 6,45 (m, 1 H), 6,95 - 7,00 (m, 1 H), 7,29 - 7,38 (m, 1 H) 7,25 - 7,40 (m, 11 H), 7,45 - 7,50 (m,1 H), 7,58 - 7,65 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 406 [M+H]+.
[00517] (S)-1-(5-(2-clorofenoxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-211)
Figure img0246
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,89 - 1,01 (m, 4 H), 1,15 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,30 - 1,45 (m, 1 H), 2,05 - 2,34 (m, 5 H), 2,55 - 2,78 (m, 1 H), 3,55 - 3,65 (m, 1 H), 4,68 - 4,88 (m, 1 H), 6,31 - 6,38 (m, 1 H), 6,97 (t, J=7,20 Hz, 1 H), 7,07 (t, J=7,20 Hz, 1 H), 7,25 - 7,40 (m, 1 H), 7,45 - 7,50 (m, 1 H), 7,58 - 7,65 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 422 [M+H]+.
[00518] (S)-metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(4-fluorofenoxi)- 2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-212)
Figure img0247
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,95 - 1,01 (m, 4 H), 1,13 (d, J = 6,80 Hz, 3 H), 1,51 - 1,65 (m, 1 H), 2,01 - 2,10 (m, 1 H), 2,35 - 2,12 (m, 2 H), 2,58 - 2,71 (m, 1 H), 3,55 - 3,60 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 4,58 - 4,62 (m, 1 H), 6,69 - 6,75 (m, 2 H), 6,91 - 7,01 (m, 2 H), 7,49 - 7,59 (m, 2 H), 7,74 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 422 [M+H]+. Exemplo 13-5 (S)-metil 5-(4-cianofenoxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)- 2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-213)
Figure img0248
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,97 - 1,01 (m, 4 H), 1,15 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,55 - 1,65 (m, 1 H), 1,98 - 2,15 (m, 1 H), 2,35 - 2,45 (m, 1 H), 2,55 - 2,68 (m, 1 H), 3,50 - 3,60 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,61a 4,72 (m, 1 H), 6,90 - 6,98 (m, 2 H), 7,51 - 7,71 (m, 5 H), 7,89 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 429 [M+H]+.
[00519] (S)-metil 5-(4-clorofenoxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)- 2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-214)
Figure img0249
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,97 - 1,01 (m, 4 H), 1,15 (d, J = 6,60 Hz, 3 H), 1,50 - 1,68 (m, 1 H), 1,99 - 2,15 (m, 1 H), 2,35 - 2,48 (m, 1 H), 2,55 - 2,75 (m, 1 H), 3,52 - 3,62 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,58 - 4,70 (m, 1 H), 6,75 - 6,81 (m, 2 H), 7,20 - 7,28 (m, 2 H), 7,48 - 7,60 (m, 2 H), 7,73 (m, 1 H), 7,89 (m, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 438 [M+H]+.
[00520] (S)-metil 5-(2-clorofenoxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)- 2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-215)
Figure img0250
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,90 - 1,01 (m, 4 H), 1,15 (d, J = 6,60 Hz, 1 H), 1,52 - 1,65 (m, 1 H), 1,99 - 2,10 (m, 1 H), 2,10 - 2,90 (br m, 2 H), 3,50 - 3,60 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 4,61 - 4,71 (m, 1 H), 6,29 - 6,98 (m, 1 H), 6,85 - 6,95 (m, 1 H), 6,98 - 7,05 (m, 1 H), 7,45 - 7,62 (m, 3 H), 7,76 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 438 [M+H]+.
[00521] (S)-metil 5-(4-carbamoilfenoxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-216)
Figure img0251
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,89 - 1,05 (m, 4 H), 1,16 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,55 - 1,65 (m, 1 H), 1,98 - 2,15 (m, 1 H), 2,38 - 2,48 (m, 1 H), 2,55 - 2,75 (m, 1 H), 3,50 - 3,60 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,60 - 4,75 (m, 1 H), 6,85 (d, J=8,70 Hz, 2 H), 7,50 - 7,62 (m, 2 H), 7,70 - 7,92 (m, 4 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 447 [M+H]+.
[00522] (S)-4-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ilóxi)benzonitrato (I-217)
Figure img0252
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,93 - 0,99 (m, 4 H), 1,12 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,30 - 1,45 (m, 1 H), 2,10 - 2,30 (m, 5 H), 2,55 - 2,70 (m, 1 H), 3,50 - 3,60 (m, 1 H), 4,65 - 4,83 (m, 1 H), 6,93 (d, J=9,00 Hz, 2 H), 7,28 - 7,35 (m, 1 H), 7,55 - 7,68 (m, 3 H), 7,71 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 413 [M+H]+.
[00523] (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(1H-pirazol-5-il)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-218)
Figure img0253
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,72 - 0,87 (m, 1 H), 0,95 - 1,08 (m, 2 H), 1,11 - 1,22 (m, 4 H), 1,35 - 1,51 (m, 1 H), 1,95 - 2,08 (m, 1 H), 2,18 - 2,28 (m, 1 H), 2,29 - 2,39 (m, 1 H), 2,69 - 2,79 (m, 1 H), 4,72 - 4,84 (m, 1 H), 6,51 - 6,69 (m, 2 H), 6,71 - 6,82 (m, 2 H), 6,89 - 7,02 (m, 1 H), 7,12 - 7,37 (m, 2 H), 7,39 - 8,00 (m, 3 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 374 [M+H]+.
[00524] (S)-ciclopropil(2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-5- fenoxi-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-219)
Figure img0254
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,63 - 5,08 (m, 1 H), 1,03 (d, J = 9,90 Hz, 1 H), 1,30 - 3,38 (m, 3 H), 1,88 - 2,32 (m, 1 H), 2,01 - 2,12 (m, 2 H), 2,20 - 2,01 (m, 1 H), 2,53 - 1,57 (m, 2 H), 4,00 - 1,39 (m, 6 H), 4,58 - 1,27 (m, 2 H), 6,74 - 1,16 (m, 11 H), 6,90 - 1,07 (m, 2 H), 7,19 - 0,91 (m, 2 H), 7,42 (s, 3 H), 8,03 - 0,74 (m, 3 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 389 [M+H]+.
[00525] (S)-ciclopropil(2-metil-6-(5-metil-1,3,4-thiadiazol-2-il)-5- fenoxi-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-220)
Figure img0255
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,72 - 0,89 (m, 1 H), 0,92 - 1,09 (m, 2 H), 1,11 - 1,29 (m, 4 H), 1,35 - 1,52 (m, 1 H), 1,88 - 2,07 (m, 1 H), 2,08 - 2,27 (m, 1 H), 2,27 - 2,46 (m, 1 H), 2,62 - 2,81 (m, 4 H), 4,74 - 4,83 (m, 1 H), 6,71 - 6,98 (m, 2 H), 6,89 - 7,19 (m, 1 H), 7,28 - 7,39 (m, 2 H), 7,39 - 7,69 (m, 1 H), 8,21 - 8,39 (m, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 406 [M+H]+.
[00526] (S)-ciclopropil(2-metil-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-5-fenoxi- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-221)
Figure img0256
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,72-0,84 (m, 1 H), 0,91 - 1,03 (m, 2 H), 1,08 - 1,19 (m, 4 H), 1,29 - 1,44 (m, 1 H), 1,88 - 2,07 (m, 1 H), 2,13 - 2,33 (m, 2 H), 2,62 - 2,76 (m, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 4,76 - 4,83 (m, 1 H), 6,74 - 6,79 (m, 2 H), 6,86 - 7,06 (m, 1 H), 7,20 - 7,37 (m, 3 H), 7,38 - 7,47 (m, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,76 - 8,02 (m, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 388 [M+H]+.
[00527] Metil (2S)-6-(1-(l,1-dioxidotetraidro-2H-tiopiran-3-il)-1H- pirazol-4-il)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-222)
Figure img0257
MS (ESI, íon pos.) m/z 514 [M+H]+.
[00528] Metil (S)-6-(1-(l,1-dioxidothietan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(4- fluorofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-223)
Figure img0258
MS (ESI, íon pos.) m/z 486 [M+H]+.
[00529] (S)-ciclopropil(2-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-fenoxi- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-224)
Figure img0259
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,75 - 0,88 (m, 1 H), 0,93-1,04 (m, 2 H), 1,11 - 1,23(m, 4 H), 1,38 - 1,52 (m, 1 H), 1,95 - 2,08 (m, 1 H), 2,17 - 2,29 (m, 1 H), 2,29 - 2,38 (m, 1 H), 2,66 - 2,81 (m, 1 H), 4,72 - 4,86 (m, 1 H), 6,69 - 6,89 (m, 2 H), 6,96 - 7,12 (m, 1 H), 7,22 - 7,37 (m, 2 H), 7,45 - 7,54 (m, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,00 - 8,14 (m, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 388 [M+H]+.
[00530] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(4-fluorofenoxi)-2- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-225)
Figure img0260
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,00 - 1,03 (m, 4 H), 1,14 (d, J=6,30 Hz, 3 H), 1,36 - 1,38 (m, 1 H), 2,19 - 2,24 (m, 5 H), 2,66 - 2,76 (m, 1 H), 3,57 - 3,64 (m, 1 H), 4,77 (m, 1 H), 6,75 - 6,81 (m, 2 H), 6,97 - 7,04 (m, 2 H), 7,32 (m, 1 H), 7,61 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 406 [M+H]+.
[00531] (S)-1-(5-(4-clorofenoxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-226)
Figure img0261
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): δ 0,89 - 0,94 (m, 4 H), 1,15 (d, J= 6,60 Hz, 3 H), 1,34 - 1,44 (m, 1 H), 2,26 - 2,34 (m, 5 H), 2,60 - 2,65 (m, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 6,75 (d, J= 8,40 Hz, 2 H), 7,35 (m, 1 H), 7,60 (d, J= 8,40 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 422 [M+H]+.
[00532] (S)-metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-fluorofenoxi)- 2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-227)
Figure img0262
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,73 - 0,82(m, 1 H), 0,90 - 1,01(m, 2 H), 1,11 - 1,21(m, 4 H), 1,25 - 1,31(m, 1 H), 1,31 - 1,44(m, 1 H), 1,93 - 2,09(m, 1 H), 2,13 - 2,45(m, 2 H), 2,68 - 2,77(m, 1 H), 4,73 - 4,81(m, 1 H), 6,79(d, J=7,80 Hz, 2 H), 6,95 - 7,02(m, 1 H), 7,28 - 7,33(m, 2 H), 7,39(d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,66(d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,91(s, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 374[M+H]+.
[00533] 3-[4-[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il] -1 H-pirazol-1 -il] -1 X6-tietano-1,1 -diona (I-229)
Figure img0263
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,92 - 1,01 (m, 2 H), 1,12 - 1,23(m, 4 H), 1,37 - 1,46(m, 1 H), 1,96 - 2,05(m, 1 H), 2,11 - 2,36(m, 2 H), 2,65 - 2,78(m, 1 H), 4,56 - 4,79(m, 4 H), 4,73 - 4,83(m, 1 H), 5,22 - 5,34(m, 1 H), 6,75 - 6,81(m, 2 H), 6,95 - 7,06(m, 2 H), 7,40(d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,63(d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,92(s, 1 H), 8,12(s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 524[M+H]+.
[00534] 3-[4-[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il] -1 H-pirazol- 1-il]-1 X6-tietano-1,1 -diona(I-230)
Figure img0264
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,64 - 0,81 (m, 1 H), 0,89 - 1,02(m, 2 H), 1,12 - 1,22(m, 4 H), 1,33 - 1,45(m, 1 H), 1,92 - 2,05(m, 1 H), 2,15 - 4,41(m, 2 H), 2,63 - 2,77(m, 1 H), 4,54 - 4,63(m, 4 H), 4,75 - 4,79(m, 1 H), 5,25 - 5,34(m, 1 H), 6,79(d, J=7,80 Hz, 2 H), 6,95 - 7,04(m, 1 H), 7,25 - 7,29(m, 2 H), 7,35 - 7,42(m, 1 H), 7,63(d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,90(s, 1 H), 8,1 l(s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 478[M+H]+.
[00535] (S)-ciclopropil(6-(isoxazol-4-il)-2-metil-5-fenoxi-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-231)
Figure img0265
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,75 - 0,82 (m, 1 H), 0,85 - 1,14 (m, 2 H), 1,11 - 1,25 (m, 4 H), 1,40 - 1,49 (m, 1 H), 1,95 - 2,08 (m, 1 H), 2,15 - 2,34 (m, 2 H), 2,67 - 2,76 (m, 1 H), 4,77 - 4,85 (m, 1 H), 6,78 - 6,81 (m, 2 H), 6,99 - 7,04 (m, 11 H), 7,25 - 7,35 (m, 2 H), 7,45 - 7,53 (m, 1 H), 7,66 - 7,71 (m, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,88 (s, 3 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 375[M+H]+.
[00536] (S)-metil 2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-5-fenoxi- 3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-232)
Figure img0266
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,04 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,39-1,43 (m, 1 H), 1,81-2,02 (m, 1 H), 2,25-2,42 (m, 1 H), 2,45-2,62 (m, 1 H), 3,71 (s, 1 H), 3,92 (s, 2 H), 4,42-4,65 (m, 1 H), 6,68 (d, J=8,00Hz, 2 H), 6,88 (t, J=7,20Hz, 1 H), 7,16-7,13 (m, 2 H), 7,55 (d, J=8,80Hz, 1 H), 7,88 (t, J=6,40Hz, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 379[M+H]+.
[00537] (S)-1-(2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-5-fenoxi-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-233)
Figure img0267
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,30 - 1,40 (m, 1 H), 2,15 - 2,26 (m, 5 H), 2,64 - 2,74 (m, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 4,76 - 4,80 (m, 1 H), 6,80 - 6,83 (m, 2 H), 6,99 - 7,02 (m, 1 H), 7,24 - 7,30 (m, 2 H), 7,41 - 7,43 (m, 1 H), 8,01(s, 1 H), 8,08 (d, J=8,40 Hz, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 363[M+H]+.
[00538] (S)-ciclopropil(5-(3-metoxifenóxi)-2-metil-6-(1-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona(I-234)
Figure img0268
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,70 - 0,80 (m, 1 H), 0,89 - 1,02 (m, 2 H), 1,13 - 1,20 (m, 4 H), 1,30 - 1,45 (m, 1 H), 1,98 - 2,05 (m, 1 H), 2,15 - 2,35 (m, 2 H), 2,70 - 2,75 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 4,06 (s, 3 H), 4,79 - 4,83 (m, 1 H), 6,33 - 6,37 (m, 1 H), 6,41 - 6,43 (m, 1 H), 6,57 - 6,61 (m, 1 H), 7,14 - 7,19 (m, 1 H), 7,48 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,07 (d, J=8,40 Hz, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 419[M+H]+.
[00539] (S)-ciclopropil(5-(3-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)metanona (I-235)
Figure img0269
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,75 - 0,83(m, 1 H), 0,89 - 1,05 (m, 2 H), 1,10 - 1,25 (m, 4 H), 1,35 - 1,45 (m, 1 H), 1,95 - 2,05 (m, 1 H), 2,15 - 2,48 (m, 2 H), 2,65 - 2,75 (m, 1 H), 4,06 (s, 3 H), 4,75 - 4,85 (m, 1 H), 6,55 - 6,67 (m, 2 H), 6,69 - 6,77 (m, 1 H), 7,09 - 7,27 (m, 1 H), 7,51 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,07 (d, J=8,40 Hz, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 407[M+H]+.
[00540] (S)-ciclopropil(5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)metanona (I-236)
Figure img0270
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,72 - 0,82 (m, 1 H), 0,87 - 1,02 (m, 2 H), 1,08 - 1,21 (m, 4 H), 1,37 - 1,48 (m, 1 H), 1,95 - 2,05 (m, 1 H), 2,15 - 2,36 (m, 2 H), 2,65 - 2,78 (m, 1 H), 4,71 - 4,85 (m, 1 H), 6,75 - 6,83 (m, 2 H),6,95 - 7,05 (m, 2 H), 7,48(d, J=8,40 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,07 (d, J=8,70 Hz, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 407[M+H]+.
[00541] (S)-ciclopropil(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-8-fluoro-2- metil-5-fenoxi-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)metanona(I-237)
Figure img0271
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,63 - 0,72 (m, 1 H), 0,83 - 0,99 (m, 5 H), 1,04 - 1,31(m, 4 H), 1,60 - 1,71 (m, 3 H), 2,11 - 2,33 (m, 2 H), 2,68 - 2,77 (m, 1 H), 3,52 - 3,59 (m, 1 H), 4,71 - 4,78 (m, 1 H), 6,73 - 6,78 (m, 2 H), 6,95 - 7,01 (m, 1 H), 7,25 - 7,32 (m, 2 H), 7,45 - 7,55 (m, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 432[M+H]+.
[00542] (S)-ciclopropil(8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-(1H-pirazol-4-il)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-238)
Figure img0272
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,69 - 0,80 (m, 1 H), 0,91 - 1,08 (m, 3 H), 1,10 - 1,36 (m, 4 H), 1,70 - 1,80 (m, 1 H), 2,11 - 2,33 (m, 2 H), 2,71 - 2,79 (m, 1 H), 4,73 - 4,80 (m, 1 H), 6,76 - 6,82 (m, 2 H), 6,95 - 7,03 (m, 1 H), 7,25 - 7,32 (m, 2 H), 7,51 - 7,62 (m, 1 H), 7,93 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 392[M+H]+.
[00543] (S)-metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-8-fluoro-2-metil-5- fenoxi-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-239)
Figure img0273
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,95 - 1,01 (m, 4 H), 1,18 (d, J = 6,40 Hz, 3 H), 1,35 - 1,46 (m, 1 H), 2,20 - 2,32 (m, 1 H), 2,68 - 2,73 (m, 2 H), 3,55 - 3,62 (m, 1 H), 3,79 (m, 3 H), 4,43 - 4,53 (m, 1 H), 6,75 - 6,78 (m, 2 H), 6,95 - 7,02 (m, 1 H), 7,25 - 7,29 (m, 2 H), 7,41 - 7,45 (m, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 422[M+H]+.
[00544] (S)-metil 8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-240)
Figure img0274
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,19 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,35 - 1,46(m 1 H), 2,20 - 2,32(m, 2 H), 2,68 - 2,73(m, 1 H), 3,79(s, 3 H), 4,46 - 4,53(m, 1 H), 6,77 - 6,79 (m, 2 H), 6,95 - 7,02 (m, 1 H), 7,25 - 7,29 (m, 2 H), 7,42 - 7,45 (m, 1 H), 7,91 (br s, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 382[M+H]+.
[00545] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-8-fluoro-2-metil-5- fenoxi-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-241)
Figure img0275
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,95 - 1,02 (m, 4 H), 1,10 - 1,23 (m, 4 H), 2,16 - 2,15 (m, 3 H), 2,24 - 2,37 (m, 2 H), 2,68 - 2,80 (m, 1 H), 3,55 - 3,64 (m, 1 H), 4,76 - 4,85 (m, 1 H), 6,77 - 6,82 (m, 2 H), 6,95 - 7,03 (m, 1 H), 7,25 - 7,33 (m, 2 H), 7,49 - 7,54 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 406[M+H]+.
[00546] (S)-1-(8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-242)
Figure img0276
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,09 - 1,30 (m, 4 H), 2,11 - 2,37 (m, 5 H), 2,71 - 2,81 (m, 1 H), 4,45 - 4,85 (m, 1 H), 6,81 (d, J=7,80 Hz, 2 H), 7,00 (t, J= 7,80 Hz, 2 H), 7,29 (t, J=8,10 Hz, 2 H), 7,57 (t, J=10,80 Hz, 2 H), 7,95 (s, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 366[M+H]+.
[00547] (S)-ciclopropil(6-ciclopropil-2-metil-5-fenoxi-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il) metanona (I-243)
Figure img0277
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,57 - 0,72 (m, 3 H), 0,79 - 0,91 (m, 1 H), 1,91 - 2,03 (m, 1 H), 1,09 (d, J= 6,60 Hz, 1 H), 1,25 - 1,31 (m, 1 H), 1,32 - 1,34 (m, 1 H), 1,84-1,91 (m, 1 H), 2,13 - 2,21 (m, 1 H), 2,25 - 2,37 (m, 1 H), 4,78 - 4,65 (m, 1 H), 6,73 - 6,81 (m, 3 H), 6,95 - 7,04 (m, 1 H), 7,19 (d, J= 7,80 Hz, 1 H), 7,26 - 7,33 (m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 348[M+H]+.
[00548] (S)-metil 6-ciclopropil-2-metil-5-fenoxi-3,4-diidroquinolina- 1(2H)-carboxilato (I-244)
Figure img0278
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,55 - 0,60(m, 2 H), 0,62 - 0,77 (m, 2 H), 1,11 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,49 - 1,59 (m, 1 H), 1,82 - 1,88 (m, 1 H), 2,00 - 2,07 (m, 1 H), 2,39 - 2,49 (m, 1 H), 2,58 - 2,67 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 4,62 - 4,68 (m, 1 H), 6,73 - 6,80 (m, 3 H), 6,95 - 7,00 (m, 1 H), 7,23 - 7,26 (m, 1 H), 7,25 - 7,27 (m, 1 H), 7,43 (d, J=8,70 Hz, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 338[M+H]+. EXEMPLO 40: metil (S)-5-(4-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-6-(1-(1- metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4--3,4-diidroquinolina-1 (2H)-carboxilato (I245)
Figure img0279
[00549] Formaldeído (37% de solução aquosa, 0,015 ml, 0,198 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-metil 5-(4-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil- 6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-l (2H)-carboxilato (0,010 g, 0,020 mmol) em metanol (1,0 ml), e a mistura de reação agitada por 2 horas. A mistura foi resfriada a 0 °C e triacetóxiboroidrato de sódio (8,4 mg, 0,040 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 0 °C e foi deixada para aquecer naturalmente à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila e as fase orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca com sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas para produzir (S)-metil 5-(4-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-6-(1- (1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-l (2H)-carboxilato (0,0095 g, 92%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,06 (br d, J=6,74 Hz, 3 H), 1,47 - 1,69 (m, 4 H), 1,71 - 2,13 (m, 4 H), 2,19 (s, 3 H), 2,71 - 2,90 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,93 - 4,13 (m, 1 H), 4,32 - 4,45 (m, 1 H), 4,50 - 4,65 (m, 1 H), 6,35 - 6,54 (m, 1 H), 7,45 - 7,65 (m, 4 H), 7,65 - 7,72 (m, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,11 (d, J=2,64 Hz, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 521 [M+H]+. EXEMPLO 41: (S)-2-((1-acetil-2-metil-6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi)benzonitrato (I-246)
Figure img0280
[00550] Uma mistura de (S)-2-((1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi)benzonitrato (0,017 g, 0,044 mmol), 1-metil-4-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina (0,030 g, 0,101 mmol), Pré-catalisador de 2° Geração de XPhos (3,47 mg, 4,41 μmol), e carbonato de césio (0,058 g, 0,177 mmol) em dioxano (2,0 ml) e água (0,400 ml) foi aquecida a 100 °C por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e concentrada para produzir um óleo laranja. Esse material foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (Coluna Biotage 25 g, eluição de gradiente com 0 a 50% (90: 10: 1, hidróxido de amônia de diclorometano/metanol)-diclorometano) para produzir (S)-2-((1- acetil-2-metil-6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)- 1,2,3, 4- tetraidroquinolin-5-il)óxi)benzonitrato (0,017 g, 82%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 (d, J=7,04 Hz, 3 H), 1,27 - 1,58 (m, 2 H), 1,77 - 1,97 (m, 4 H), 1,97 - 2,14 (m, 4 H), 2,17 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,81 (br d, J=11,43 Hz, 2 H), 3,90 - 4,17 (m, 1 H), 4,62 (br s, 1 H), 6,48 (br s, 1 H), 7,14 (t, J=7,62 Hz, 1 H), 7,39 - 7,56 (m, 2 H), 7,61 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,89 (dd, J=7,77, 1,61Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 470 [M+H]+. EXEMPLO 42: (2S)-metil 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(1-metilpirrolidin-3-il)- 1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-l (2H)-carboxilato (I-247)
Figure img0281
[00551] (2S)-Metil 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(1-metilpirrolidin-3-il)- 1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina- 1 (2H)-carboxilato foi sintetizada a partir de (2S)-metil 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4- il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de acordo com o procedimento descrito em linhas gerais acima para o Exemplo 40, RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,25 - 1,48 (m, 2 H), 1,55 - 1,65 (m, 1 H), 1,99 - 2,20 (m, 4 H), 2,21 - 2,28 (m, 1 H), 2,30 - 2,50 (m, 2 H), 2,75 - 2,99 (m, 2 H), 3,01 - 3,20 (m, 3 H), 3,30 - 3,40 (m, 1 H), 3,55 - 3,72 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), s, 3 H), 4,05 (m, 1 H), 4,10-4,25 (m, 2 H), 4,48-4,60 (m, 1 H), 7,20-7,30 (m, 2 H), 3,207,95 (m, 1 H), 2,578,09 (m, 4 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 425[M+H]+. EXEMPLO 43: (2S)-metil 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(2-metil- octaidrociclopenta [c] pirrol-5-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-l (2H)- carboxilato (I-248)
Figure img0282
[00552] (2S)-Metil 5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(2-metil- octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)- carboxilato foi sintetizado a partir de (2S)-metil 5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6- (1-(octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina- 1(2H)-carboxilato de acordo com o procedimento descrito de modo geral acima para o Exemplo 40, RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 1,17(d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,28-1,48(m, 2 H), 1,55-1,70(m, 1 H), 1,99-2,20(m, 6 H), 2,21- 2,50(m, 9 H), 2,79-2,98(m, 5 H), 3,78(s, 3 H), 4,05-4,15(m, 1 H), 4,45- 4,55(m, 1 H), 4,85-4,95(m, 1 H), 7,20-7,30(m, 2 H), 7,83(s, 1 H), 8,01(s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 465[M+H]+. EXEMPLO 44: (2S)-metil 5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(1-metilpirrolidin- 3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina--carboxilato (I-249)
Figure img0283
[00553] (2S)-Metil 5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(1-metilpirrolidin- 3-il)-1H-pirazol-4-il)- 3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato foi sintetizado a partir de (2S)-metil 5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(pirrolidin-3-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina- 1 (2H)-carboxilato de acordo com o procedimento descrito em maiores detalhes acima para o Exemplo 40, RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,48 - 1,65 (m, 1 H), 2,01 - 2,10 (m, 1 H), 2,12 - 2,23 (m, 1 H), 2,38 - 2,45 (m, 1 H), 2,55 - 2,85 (m, 2 H), 2,92 - 3,05 (m, 3 H), 3,20 - 3,30 (m, 1 H), 3,40 - 4,60 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,89 - 3,95 (m, 2 H), 4,58 - 4,65 (m, 1 H), 5,15 - 5,25 (m, 1 H), 6,68 - 6,74 (m, 2 H), 6,95 - 7,02 (m, 2 H), 7,48 - 6,60 (m, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 465[M+H]+. EXEMPLO 45: (2S)-metil5-(4-fluordeenoxi)-2-metil-6-(1-(2-metil- octaidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)- carboxilato (I-250)
Figure img0284
[00554] (2S)-Metil5-(4-fluordeenoxi)-2-metil-6-(1-(2-metil- octaidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)- carboxilato foi sinterizado a partir de (2S)-metil 5-(4-fluordeenoxi)-2-metil-6- (1-(octaidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina- 1(2H)-carboxilato de acordo com o procedimento descrito de modo geral acima para o Exemplo 40. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,14 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,50 - 1,62 (m, 1H), 1,85 - 1,99 (m, 2 H), 2,01 - 2,20 (m, 3 H), 2,25 - 2,45 (m, 6 H), 2,55 - 2,75 (m, 5 H), 4,55 - 4,70 (m, 1H), 4,70 - 4,82 (m, 1H), 6,65 - 6,75 (m, 2 H), 6,90 - 7,02 (m, 2 H), 7,48 - 7,52 (m, 2 H), 7,75 (s, 1H), 7,89 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 505[M+H]+. EXEMPLO 46: (S)-metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(1-etilazetidin-3- iloxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-251)
Figure img0285
[00555] (S)-Metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(1-etilazetidin-3- iloxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato foi sinterizado a partir de (S)-metil 5-(azetidin-3-iloxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4- diidroquinolina- 1 (2H)-carboxilato e acetaldeído de acordo com o procedimento descrito de modo geral acima para o Exemplo 40. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,96 (t, J=7,20 Hz, 3 H), 1,05 - 1,20 (m, 7 H), 1,42 - 1,55 (m, 1H), 2,15 - 2,25 (m, 1H), 2,40 - 2,52 (m, 3 H), 2,81 - 2.95 (m, 1H), 3,01 - 3,15 (m, 2 H), 3,41 - 3,52 (m, 2 H), 3,68 - 3,71 (m, 1H), 3,78 (s, 3 H), 4,21 - 4,28 (m, 1H), 4,51 - 4,61 (m, 1H), 7,20 - 7,32 (m, 2 H), 7,76 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 411 [M+H]+. EXEMPLO 47: (S)-metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(1- isopropilazetidin-3-iloxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-252)
Figure img0286
[00556] (S) -Metil 6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(1- isopropilazetidin-3-iloxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato foi sinterizado a partir de (S)-metil 5-(azetidin-3-iloxi)-6- (1-ciclopropil-1H- pirazol-4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolina- 1 (2H)-carboxilato e acetona de acordo com o procedimento descrito de modo geral acima para o Exemplo 40. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,85 - 0,95 (m, 6 H), 1,05 - 1,15 (m, 7 H), 1,45 - 1,55 (m, 1H), 2,15 - 2,52 (m, 3 H), 2,80 - 2,90 (m, 1H), 3,01 - 3,11 (m, 2 H), 3,40 - 3,50 (m, 2 H), 3,67 - 3,71 (m, 1H), 3,78 (s, 3 H), 4,15 - 4,25 (m, 1H), 4,51 - 4,62 (m, 1H), 7,20 - 7,35 (m, 2 H), 7,76 (s, 1H), 7,97 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 425[M+H]+. EXEMPLO 48: (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(1-etilazetidin-3- iloxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona(I-253)
Figure img0287
[00557] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(1-etilazetidin-3- iloxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona foi sinterizado a partir de (S)-1-(5-(azetidin-3-iloxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4- diidroquinolin- 1 (2H)-il)etanona e acetaldeído de acordo com o procedimento descrito de modo geral acima para o Exemplo 40. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,97 (t, J=7,20 Hz, 3 H), 1,05 - 1,18 (m, 7 H), 1,10 - 1,35 (m, 1H), 2,16 (s, 3 H), 2,20 - 2,40 (m, 2 H), 2,51 (q, J=7,20 Hz, 2 H), 2,88 - 2,98 (m, 1H), 3,07 (t, J=7,20 Hz, 1H), 3,15 (t, J=7,20 Hz, 1H), 3,41 - 3,55 (m, 2 H), 3,68 - 3,75 (m, 1H), 4,25 - 4,32 (m, 1H), 4,65 - 4,80 (m, 1H), 7,01 - 7,12 (m, 1H), 7,37 (d, J=8,00 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 395[M+H]+. EXEMPLO 49:(S)-1-(6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 - isopropilazetidin-3-iloxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-254)
Figure img0288
[00558] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(1-isopropilazetidin- 3-iloxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona foi sinterizado a partir de (S)-1-(5-(azetidin-3-iloxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona e acetona de acordo com o procedimento descrito de modo geral acima para o Exemplo 40. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,89 - 1,01 (m, 6 H), 1,01 - 1,15 (m, 7 H), 1,21 - 1,35 (m, 1H), 2,16 (s, 3 H), 2,25 - 2,45 (m, 3 H), 2,85 - 2,95 (m, 1H), 3,06 (t, J=7,20 Hz, 1H), 3,15 (t, J=7,20 Hz, 1H), 3,41 - 3,55 (m, 2 H), 3,68 - 3,73 (m, 1H), 4,21 - 4,29 (m, 1H), 4,65 - 4,81 (m, 1H), 7,01 - 7,12(m, 1H), 7,36 (d, J=8,00 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,03 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 409[M+H]+. EXEMPLO 50: 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(4- metilpiridin-2-il)ox-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona (I-255)
Figure img0289
ETAPA 1: 1-[(2S)-6-bromo-2-metil-5-[(4-metilpiridin-2-il)oxi]-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona
[00559] Um tubo de micro-ondas de 20 ml foi carregado com 1-[(2S)- 6-bromo-5-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona (200 mg, 0,70 mmol), 2-cloro-4-metilpiridina (180 mg, 1,41 mmol), N,N- dimetilformamida (15 ml), cobre (I) iodeto (133 mg, 0,70 mmol) e carbonato de césio (700 mg, 2,10 mmol). A mistura de reação foi aquecida com radiação de micro-onda durante 8 horas a 120 °C. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura resultante foi diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com água (3 x 15 ml) e salmoura (15 ml), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com 2:1, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir 1-[(2S)-6-bromo-2-metil-5-[(4-metilpiridin-2-il)oxi]-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona (111 mg, 42%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI, íon pos.) m/z 375, 377 [M+H]+. ETAPA 2. 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(4- metilpiridin-2-il)oxi] -1,2,3,4-tetraidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona
[00560] Um frasco de fundo arredondado de 50 ml foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio e carregado com 1-[(2S)-6- bromo-2-metil-5-[(4-metilpiridin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan- 1-ona (111 mg, 0,30 mmol), 1,4-dioxano (15 ml), 1-ciclopropil-4-(tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (139 mg, 0,59 mmol), [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (30 mg, 0,04 mmol), carbonato de potássio (124 mg, 0,90 mmol) e água (5 ml). A mistura resultante agitada de um dia para o outro a 100 °C. Após resfriar em temperatura ambiente, a solução foi diluída com acetato de etila (10 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com 1:1, acetato de etila/éter de petróleo). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa com as condições a seguir (Waters I): Coluna, SunFire Prep C18, 5 um, 19 x 100 mm; fase móvel, água (bicarbonato de amônio a 0,05%) e acetonitrila (65% a 85% de acetonitrila em 7 min, taxa de fluxo de 20 ml/min); Detector, UV 220 & 254 nm. Isso produziu 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(4- metilpiridin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona (63,6 mg, 53%) como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,95 - 5,08 (m, 1H), 1,14 (d, J = 6,30 Hz, 1H), 1,30 - 3,38 (m, 3H), 2,10 - 2,32 (m, 1H), 2,34 - 2,12 (m, 2H), 2,55 - 2,01 (m, 1H), 3,55 - 1,57 (m, 2H), 4,68 - 1,39 (m, 6H), 6,75 - 1,27 (m, 2H), 6,85 - 1,16 (m, 11H), 7,20 - 1,07 (m, 2H), 7,55 - 0,91 (m, 2H), 7,72 (s, 3H), 7,89 - 0,74 (m, 3H). MS (ESI, íon pos.) m/z 403[M+H]+.
[00561] Os exemplos a seguir foram feitos de acordo com o procedimento descrito de modo geral para o Exemplo 50:
[00562] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(6- metilpiridin-2-iloxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-256)
Figure img0290
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,91 - 0,99 (m, 4 H), 1,12 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,25 - 1,45 (m, 1H), 2,10 - 2,30 (m, 5 H), 2,37 (s, 3 H), 2,55 - 2,68 (m, 1H), 3,55 - 3,62 (m, 1H), 4,65 - 4,83 (m, 1H), 6,45 (d, J=8,40 Hz, 1H), 6,89 (d, J=7,50 Hz, 1H), 7,20 - 7,35 (m, 1H), 7,50 - 7,62 (m, 2 H), 7,73 (s, 1H), 7,93 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 403[M+H]+.
[00563] (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(isoquinolin-1- iloxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-257)
Figure img0291
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,68 - 0,71 (m, 2 H), 0,83 - 0,90 (m, 2 H), 1,19 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,46 (m, 1H), 2,18 - 2,31 (m, 5 H), 2,67 (m, 1H), 3,43 - 3,48 (m, 1H), 4,75 - 4,80 (m, 1H), 7,36 - 7,44 (m, 1H), 7,57 (d, J=4,80 Hz, 1H), 7,60 - 7,67 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,76 - 7,79 (m, 1H), 7,89 (m, 3 H), 7,91 - 7,98 (m, 1H), 8,61 (d, J=8,10 Hz, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 439[M+H]+. EXEMPLO 51: (S)-1-(5-(2-fluordeenoxi)-2-metil-6-(1-('piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (I-258)
Figure img0292
ETAPA 1: 1-[(2S)-6-bromo-5-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona
[00564] Um frasco de fundo arredondado de 50 ml foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio e carregado com 1-[(2S)-6- bromo-5-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona (350 mg, 1,23 mmol), N,N-dimetilformamida (10 ml), 1,2-difluoro-4-nitrobenzeno (415 mg, 2,61 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 3,99 mmol). A mistura resultante agitada durante 3 horas a 110 °C. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em diclorometano (50 ml), lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com 5:1, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir 1-[(2S)-6-bromo-5-(2-fluoro-4- nitrofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona (450 mg, 86%) como óleo amarelo. MS (ESI, íon neg.) m/z 421, 423 [M-H]. ETAPA 2: 1-[(2S)-5-(4-amino-2-fluordeenoxi)-6-bromo-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona
[00565] Um frasco de fundo arredondado de 100 ml foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio e carregado com 1-[(2S)-6- bromo-5-(2-fiuoro-4-nitrofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan- 1-ona (500 mg, 1,18 mmol), pó de ferro (331 mg, 5,91 mmol), cloreto de amônio (128 mg, 2,37 mmol), tetraidrofurano (9 ml), etanol (3 ml) e água (9 ml). A mistura resultante agitada durante 12 horas a 80 °C e foi, então, filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com água, seco com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado para produzir 1-[(2S)-5-(4-amino-2-fiurofenoxi)-6-bromo-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1il]etan-1-ona (370 mg, 80%) como um sólido marrom claro. MS (ESI, íon pos.) m/z 393, 395 [M+H]+. ETAPA 3:1-[(2S)-6-bromo-5-(2-fluordeenoxi)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona
[00566] Um frasco de fundo arredondado de 100 ml foi carregado com 1-[(2S)-5-(4-amino-2-fluordeenoxi)-6-bromo-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona (370 mg, 0,92 mmol) e ácido acético (5 ml). Nitrito de sódio (1,3 g, 18,8 mmol) foi adicionado em porções e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Bissulfito de sódio (2,0 g, 18,8 mmol) e etanol (5 ml) foram adicionados e a mistura resultante agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, diluída com diclorometano, lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com 5:1, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir 1-[(2S)-6-bromo-5- (2-fluordeenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona (300 mg, 86%) como óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 378, 380 [M+H]+. ETAPA 4 (S)-terc-butil 4-(4-(1-aceti1-5-(2-fluordeenoxi)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato
[00567] Um frasco de fundo arredondado de 100 ml foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio e carregado com 1-[(2S)-6- bromo-5-(2-fluordeenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona (300 mg, 0,79 mmol), 1,4-dioxano (18 ml), água (3 ml), [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (65 mg, 0,08 mmol), carbonato de césio (776 mg, 2,37 mmol) e terc-butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato (378 mg, 1,00 mmol). A mistura resultante agitada durante 12 horas a 80 °C. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi passada através de um filtro curto de Celite e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com 5:1, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir (S)-terc-butil4-(4-(1-aceti1-5-(2- fluordeenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1- il)piperidina-1-carboxilato (370 mg, 85%) como óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 549 [M+H]+. ETAPA 5: (S)-1-(5-(2-fluordeenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidm-4-il)-1H-pirazol- 4-il)-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
[00568] Um frasco de fundo arredondado de 100 ml foi carregado com (S)-terc-butil 4-(4-(1-aceti1-5-(2-fluordeenoxi)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato (370 mg, 0,67 mmol), diclorometano (10 ml) e ácido trifluoroacético (4 ml). A solução resultante foi agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com solução de carbonato de potássio aquosa. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com 5:1, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir (S)-1- (5-(2-fiurofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I41 mg, 47%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,25 - 1,45 (m, 1H), 1,75 - 1,95 (m, 2 H), 1,97 - 2,08 (m, 2 H), 2,15 - 2,35 (m, 5 H), 2,65 - 2,89 (m, 3 H), 3,09 - 3,20(m, 2 H), 4,15 - 4,29 (m, 1H), 4,65 - 4,85 (m, 1H), 6,35 - 6,48 (m, 1H), 6,85 - 6,98 (m, 2 H), 7,13 - 7,22 (m, 1H), 7,27 - 7,42 (m, 1H), 7,61 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 449[M+H]+.
[00569] Os exemplos a seguir foram feitos de acordo com o procedimento descrito de modo geral para o Exemplo 51:
[00570] (S)-metil 5-(2-fluordeenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-259)
Figure img0293
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,55 - 1,68 (m, 1H), 1,78 - 1,92 (m, 2 H), 1,97 - 2,13 (m, 3 H), 2,45 - 2,55 (m, 1H), 2,60 - 2,79 (m, 3 H), 3,11 - 3,18 (m, 2 H), 4,18 - 4,25 (m, 1H), 4,62 - 4,70 (m, 1H), 6,38 - 6,42 (m, 1H), 6,85 - 6,95 (m, 2 H), 7,15 - 7,25 (m, 1H), 7,50 - 7,62 (m, 2 H), 7,78 (s, 1H), 7,93 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 465[M+H]+.
[00571] (S)-ciclopropil(5-(2-fluordeenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-260)
Figure img0294
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,75 - 0,85 (m, 1H), 8,87 - 1,01 (m, 2 H), 1,10 - 1,20 (m, 4 H), 1,39 - 1,50 (m, 1H), 1,78 - 1,90 (m, 2 H), 1,95 - 2,09 (m, 3 H), 2,15 - 2,38 (m, 2 H), 2,65 - 2,80 (m, 3 H), 3,11 - 3,19 (m, 2 H), 4,18 - 4,28 (m, 1H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 6,41 - 6,48 (m, 1H), 6,85 - 6,99 (m, 2 H), 7,18 - 7,28 (m, 1H), 7,42 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 475[M+H]+.
[00572] (S)-metil 6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(2- fluordeenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-261)
Figure img0295
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,40 Hz, 3H), 1,55 - 1,64 (m, 1H), 2,05 - 2,14 (m, 1H), 2,45 - 2,52 (m, 1H), 2,63 - 2,72 (m, 1H), 3,82 (s, 3 H), 3,90 - 3,98 (m, 2 H), 4,03 - 4,11 (m, 2 H), 4,63 - 4,73 (m, 1H), 5,19 - 5,29 (m, 1H), 6,35 - 6,42 (m, 1H), 6,83 - 6,95 (m, 2 H), 7,17 - 7,25 (m, 1H), 7,20 - 7,25 (m, 1H), 7,53 - 7,62 (m, 2 H), 7,65 - 7,70 (m, 1H), 8,03 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 437[M+H]+.
[00573] (S)-(6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(2-fluordeenoxi)-2- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-262)
Figure img0296
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,60 - 0,70 (m, 1H), 0,75 - 0,90 (m, 2 H), 1,00 - 1,10 (m, 4 H), 1,20 - 1,30 (m, 1H), 1,80 - 1,92 (m, 1H), 2,05 - 2,25 (m, 2 H), 2,55 - 2,65 (m, 1H), 3,72 - 3,80 (m, 2 H), 3,85 - 3,95 (m, 2 H), 4,65 - 4,75 (m, 1H), 5,05 - 5,15 (m, 1H), 6,25 - 6,35 (m, 1H), 6,70 - 6,90 (m, 2 H), 7,05 - 7,15 (m, 1H), 7,30 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 447[M+H]+.
[00574] Os exemplos abaixo foram feitos de acordo com o procedimento descrito de modo geral acima para o Exemplo 51, com as alterações a seguir para a Etapa 1: (1) 1,2,5-trifluoro-3-nitrobenzeno foi usado no lugar de 1,2-difluoro-4-nitrobenzeno; (2) terc-butóxido de potássio foi usado em vez de carbonato de césio; (3) tetraidrofurano foi usado como o solvente no lugar de DMF; (4) a reação foi realizada a 0 °C durante 1 hora em oposição a 3 horas a 110 °C.
[00575] (S)-metil 5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-263)
Figure img0297
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,15(d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,55 - 1,65 (m, 1H), 1,80 - 1,95 (m, 2 H), 2,01 - 2,15 (m, 3 H), 2,35 - 2,45 (m, 1H), 2,60 - 2,80 (m, 3 H), 3,20 - 3,30 (m, 2 H), 4,08 - 4,20 (m, 1H), 4,60 - 4,70 (m, 1H), 6,30 - 6,40 (m, 1H), 6,50 - 6,60 (m, 1H), 6,85 - 6,95 (m, 1H), 7,41 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,60 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 2H). MS (ESI, íon pos.) m/z 483[M+H]+.
[00576] (S)-ciclopropil (5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)metanona(I-264)
Figure img0298
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,70 - 0,80(m, 1H), 0,89 - 1,03 (m, 2 H), 1,09 - 1,20 (m, 4 H), 1,35 - 1,45 (m, 1H), 1,80 - 2,10 (m, 5 H), 2,15 - 2,40 (m, 2 H), 2,68 - 2,80 (m, 3 H), 3,10 - 3,20(m, 2 H), 4,20 - 4,30 (m, 1H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 6,40 - 6,50 (m, 1H), 6,70 - 6,80 (m, 1H), 7,05 - 7,12 (m, 1H), 7,42 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 493[M+H]+.
[00577] (S)-(6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(2,4- difluorofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I265)
Figure img0299
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,70 - 0,82 (m, 1H), 0,89 - 1,02 (m, 2 H), 1,10 - 1,22 (m, 3 H), 1,40 - 1,52 (m, 1H), 1,95 - 2,05 (m, 1H), 2,15 - 2,42 (m, 2 H), 2,68 - 2,80 (m, 1H), 3,65 - 3,85 (m, 2 H), 4,10 - 4,30 (m, 2 H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 4,90 - 5,05 (m, 1H), 6,40 - 6,50 (m, 1H), 6,65 - 6,75 (m, 1H), 7,05 - 7,15 (m, 1H), 7,43 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 7,80 - 8,10 (m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 465[M+H]+.
[00578] (S)-metil 6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(2,4- difluorofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-266)
Figure img0300
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,56 - 1,66 (m, 1H), 2,07 - 2,15 (m, 1H), 2,45 - 2,51 (m, 1H), 2,63 - 2,71 (m, 1H), 3,82 (s, 3 H), 3,92 - 3,97 (m, 2 H), 4,06 - 4,12 (m, 2 H), 4,65 - 4,71 (m, 1H), 7,51 - 7,56 (m, 1H), 7,57 - 7,64 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,05 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 455[M+H]+.
[00579] Os exemplos abaixo foram feitos de acordo com o procedimento descrito de modo geral acima para o Exemplo 51, com as alterações a seguir para a Etapa 1: (1) 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenzeno foi usado no lugar de 1,2-difluoro-4-nitrobenzeno; (2) terc-butóxido de potássio foi usado em vez de carbonato de césio; (3) tetraidrofurano foi usado como o solvente no lugar de DMF; (4) a reação foi realizada a 0 °C durante 1 hora em oposição a 3 horas a 110 °C.
[00580] (S)-ciclopropil(5-(2,3-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-267)
Figure img0301
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,75 - 0,80 (m, 1H), 0,85 - 1,01 (m, 2 H), 1,10 - 1,21 (m, 4 H), 1,40 - 1,50 (m, 1H), 1,80 - 2,10 (m, 5 H), 2,15 - 2,40 (m, 2 H), 2,68 - 2,82 (m, 3 H), 3,10 - 3,25 (m, 2H), 4,20 - 4,34 (m, 1H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 6,20 - 6,30 (m, 1H), 6,80 - 6,95 (m, 2H), 7,44 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 493[M+H]+.
[00581] (S)-(6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(2,3- difluorofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I268)
Figure img0302
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,72 - 0,80 (m, 1H), 0,85 - 1,01 (m, 2 H), 1,10 - 1,20 (m, 4 H), 1,40 - 1,52 (m, 1H), 1,95 - 2,05 (m, 1H), 2,15 - 2,45 (m, 2 H), 2,65 - 2,80 (m, 1H), 3,60 - 3,82 (m, 1H), 3,85 - 4,12 (m, 3 H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 5,15 - 5,30 (m, 1H), 6,20 - 6,30 (m, 1H), 6,82 - 6,95 (m, 2 H), 7,44 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,80 - 7,90 (m, 1H), 8,02 - 8,12 (m, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 465[M+H]+.
[00582] (S)-metil 5-(2,3-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-269)
Figure img0303
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 1,05 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,55 - 1,65 (m, 1H), 1,65 - 1,80 (m, 2 H), 1,85 - 2,05 (m, 3 H), 2,30 - 2,42 (m, 1H), 2,50 - 2,65 (m, 3 H), 3,01 - 3,10 (m, 2 H), 3,71 (s, 1H), 4,05 - 4,15 (m, 1H), 4,52 - 4,62 (m, 1H), 6,05 - 6,15 (M, 1H), 6,68 - 6,78 (m, 2 H), 7,41 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,83 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 483[M+H]+.
[00583] (S)-metil 6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(2,3- difluorofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-270)
Figure img0304
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,09 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,60 - 1,66 (m, 1H), 2,08 - 2,13 (m, 1H), 2,46 - 2,52 (m, 1H), 2,63 - 2,71 (m, 1H), 3,82 (s, 3 H), 3,92 - 3,98 (m, 2 H), 4,06 - 4,13 (m, 2 H), 4,64 - 4,71 (m, 1H), 5,21 - 5,28(m, 1H), 6,21 - 6,28 (m, 1H), 6,84 - 6,91 (m, 2 H), 7,54 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 455[M+H]+.
[00584] Os exemplos abaixo foram feitos de acordo com o procedimento descrito de modo geral acima para o Exemplo 51, com as alterações a seguir para a Etapa 1: (1) 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenzeno foi usado no lugar de 1,2-difluoro-4-nitrobenzeno; (2) terc-butóxido de potássio foi usado em vez de carbonato de césio; (3) tetraidrofurano foi usado como o solvente no lugar de DMF; (4) a reação foi realizada a 0 °C durante 1 hora em oposição a 3 horas a 110 °C.
[00585] (S)-metil 6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(2,5- difluorofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-271)
Figure img0305
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,98 - 1,16 (m, 3 H), 1,49 - 1,55 (m, 1H), 1,95 - 2,06 (m, 1H), 2,36 - 2,44 (m, 2 H), 3,61 - 3,68 (m, 2 H), 3,69 - 3,75 (m 3 H), 3,77 - 3,85 (m, 2 H), 4,46 (m, 1H), 5,02 - 5,20 (m, 1H), 6,35 - 6,61 (m, 1H), 6,85 - 7,11 (m, 1H), 7,18 - 7,43(m, 1H), 7,58 (s, 2 H), 7,79 (s, 1H), 8,13 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 455[M+H]+.
[00586] (S)-(6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(2,5- difluorofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I272)
Figure img0306
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,59 - 0,72 (m, 1H), 0,82 - 0,93 (m, 2 H), 1,02 - 1,09 (m, 4 H), 1,30 - 1,43 (m, 1H), 1,88 - 1,95 (m, 1H), 2,13 - 2,23 (m, 1H), 2,60 - 2,70 (m, 1H), 3,53 - 3,69 (m, 1H), 3,82 - 4,05 (m, 3 H), 4,69 - 4,74 (m, 1H), 5,13 - 5,19 (m, 1H), 6,03 - 6,11 (m, 1H), 7,08 - 7,19 (m, 1H), 7,34 - 7,38 (m, 1H), 7,50 - 7,55 (m, 1H), 7,73 - 7,77 (m, 1H), 7,93 - 7,99 (m, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 465[M+H]+.
[00587] (S)-metil 5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-273)
Figure img0307
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,18 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,50 - 1,59 (m, 1H), 2,11 - 2,22 (m, 5 H), 2,45 - 2,54 (m, 1H), 2,63 - 2,72 (m, 1H), 3,04 - 3,11 (m, 2 H), 3,39 - 3,46 (m, 2 H), 3,83 (m, 3 H), 4,49 - 4,59 (m, 1H), 4,66 - 4,71 (m, 1H), 6,08 - 6,16 (m, 1H), 6,62 - 6,74 (m, 1H), 7,18 - 7,27 (m, 1H), 7,56 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,57 (br s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 483[M+H]+.
[00588] (S)-ciclopropil(5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)metanona(I-274)
Figure img0308
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,75 - 0,82 (m, 1H), 0,91 - 1,02 (m, 2 H), 1,11 - 1,22 (m, 4 H), 1,41 - 1,52 (m, 1H), 1,80 - 1,91 (m, 2 H), 1,98 - 2,07 (m, 3 H), 2,21 - 2,32 (m, 1H), 2,33 - 2,41 (m, 1H), 2,64 - 2,79 (m, 3 H), 3,11 - 3,15 (m, 2 H), 4,18 - 4,29 (m, 1H), 4,71 - 4,83 (m, 1H), 6,12 - 6,21 (m, 1H), 6,63 - 6,74 (m, 1H), 7,22 - 7,29 (m, 1H), 7,45 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 493[M+H]+. EXEMPLO 52: (S)-1-(5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-('piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-275)
[00589] e (S)-1-(5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-276)
Figure img0309
ETAPA 1(S)-(6-bromo-5-(2,5-difluoro-4-nitrofenoxi)-2-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona e (S)-(6-bromo-5-(4,5- difluoro-2-nitrofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil) metanona
[00590] Um frasco de fundo arredondado de 3 gargalos de 100 ml foi carregado com uma solução de (S)-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (2,00 g, 6,45 mmol) em tetraidrofurano (20 ml). Terc-butóxido de potássio (0,797 g, 7,10 mmol) foi adicionado em porções a 0 °C e a mistura agitada durante 5 minutos. 1,2,4- Trifluoro-5-nitrobenzeno (1,72 g, 9,71 mmol) foi, então, adicionada e a mistura resultante agitada a 0 °C durante 3 horas. Ácido clorídrico (1 aquoso, 10 ml) foi adicionado e a fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (2 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com 1: 10, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir uma mistura de (S)-(6-bromo- 5-(2,5-difluoro-4-nitrofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)(ciclopropil)metanona e (S)-(6-bromo-5-(4,5-difluoro-2-nitrofenoxi)-2- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (2,1 g, 70%) como óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 467,469[M+H]+ ETAPA 2: (S)-(5-(4-amino-2,5-difluorofenoxi)-6-bromo-2-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona e (S)-(5-(2-amino-4,5- difluorofenoxi)-6-bromo-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)(ciclopropil)metanona
[00591] Um frasco de fundo arredondado de 100 ml foi carregado com uma mistura de (S)-(6-bromo-5-(2,5-difiuoro-4-nitrofenoxi)-2-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona e (S)-(6-bromo-5-(4,5- difiuoro-2-nitrofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil) metanona (2,1 g, 4,49 mmol), pó de ferro (1,26 g, 22,5 mmol), cloreto de amônio (0,476 g, 8,90 mmol), tetraidrofurano (10 ml), etanol (10 ml) e água (3 ml). A mistura resultante agitada de um dia para o outro a 80 °C. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi extraído com acetato de etila (2 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo para produzir uma mistura de (S)- (5-(4-amino-2,5-difluorofenoxi)-6-bromo-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)(ciclopropil) metanona e (S)-(5-(2-amino-4,5-difluorofenoxi)-6-bromo-2- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (1,8 g, 96%) como óleo marrom, que foi diretamente usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI, íon pos.) m/z 437,439[M+H]+ ETAPA 3: (S)-(6-bromo-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin- 1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona e (S)-(6-bromo-5-(2,5-difluorofenoxi)-2- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona
[00592] Um frasco de fundo arredondado de 100 ml foi carregado com uma mistura de (S)-(5-(2-amino-4,5-difluorofenoxi)-6-bromo-2-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona e (S)-(5-(4-amino-2,5- difluorofenoxi)-6-bromo-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil) metanona (1,8 g, 4,12 mmol) e N,N-dimetilformamida (10 ml). Uma solução de terc-butil nitrito (1,2 g, 11,64 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionada em gotas e a solução resultante agitada durante 4 horas a 50 °C. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (3 x 20 ml) e salmoura (20 ml), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com 1:10, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir uma mistura de (S)-(6-bromo-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona e (S)-(6-bromo-5-(2,5- difluorofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,600 g, 35%) como óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 422.424[M+H]+. ETAPA 4. terc-butil4-[4-[(2S)-1-aceti1-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il]-1H-pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato e terc- butil 4-[4-[(2S)-1-aceti1-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il] -1 H-pirazol-1 -il]piperidina-1 -carboxilato
[00593] Um frasco de fundo arredondado de 100 ml foi carregado com uma mistura de (S)-1-(6-bromo-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona e (S)-1-(6-bromo-5-(2,5-difluorofenoxi)-2- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,130 g, 0,33 mmol), terc-butil 4- [3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]piperidina-1- carboxilato (0,149 mg, 0,39 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) aduto diclorometano (0,027 g, 0,03 mmol), carbonato de potássio (0,137 mg, 0,99 mmol), 1,4-dioxano (15 ml) e água (3 ml). A mistura resultante agitada de um dia para o outro a 100 °C. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi passada através de um filtro curto de Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em camada delgada preparativa (eluição com 1:1, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir uma mistura de terc- butil 4-[4-[(2S)-1-aceti1-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il]-1H-pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato e terc-butil 4- [4-[(2S)-1-aceti1-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6- il]-l1-pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato (0,160 g, 86%) como óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 567[M+H]+. ETAPA 5: (S)-1-(5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona e(S)-1-(5-(2,5- difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4- diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
[00594] Um frasco de fundo arredondado de 100 ml foi carregado com uma mistura de (S)-terc-butil 4-(4-(1-aceti1-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato e (S)- terc-butil 4-(4-(1-aceti1-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato (0,160 g, 0,28 mmol), diclorometano (9 ml) e ácido trifluoroacético (3 ml). A solução resultante foi agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. O pH da solução foi ajustado para 7 a 8 com solução aquosa saturada de carbonato de potássio. A camada aquosa foi separada e extraída com diclorometano (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa com as seguintes condições (Waters I): Coluna: XBridge RP C18, 19x150 mm, 5 urn; fase móvel: água (bicarbonato de amônio a 0,05%) e acetonitrila; (5 % a 60 % acetonitrila em 7,0 min, taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector, UV 254&220nm. Isso produziu:
[00595] (S)-1-(5-(3,4-difuorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,031 g, 24%) como um sólido amarelo claro. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,10 (d, J=6,60 Hz, 3H), 1,18 - 1,41 (m, 1H), 1,72 - 1,89 (m, 2 H), 1,92 - 2,01 (m, 2 H), 2,10 - 2,31 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,58 - 2,74 (m, 3 H), 3,3,08 - 3,12 (m, 2 H), 4,10 - 4,23 (m, 1H), 4,63 - 4,83 (m, 1H), 6,45 - 6,52 (m, 1H), 6,60 - 6,73 (m, 1H), 7,11 (q, J=9,30 Hz, 1H), 7,20 - 7,33 (m, 1H), 7,57 (d, J=8,40Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,92 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 467[M+H]+. e
[00596] (S)- 1-(5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidina-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,006 g, 5%) como um sólido amarelo claro. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,11 (d, J=6,60Hz, 3H), 1,25 - 1,49(m, 1H), 1,71 - 1,87 (m, 2 H), 1,92 - 2,05 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,15 - 2,38 (m, 2 H), 2,59 - 2,73 (m, 3 H), 3,11 (d, J=12,60 Hz, 2 H), 4,10 - 4,22 (m, 1H), 4,65 - 4,85 (m, 1H), 6,05 - 6,15 (m, 1H), 6,57 - 6,71 (m, 1H), 7,13 - 7,21 (m, 1H), 7,22 - 7,39 (m, 1H), 7,58 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,93 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 467[M+H]+. EXEMPLO 53: (S,E)-1-(5-(2-cloroviniloxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)- 2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-277)
Figure img0310
ETAPA 1: 1-[(2S)-6-bromo-5-(2,2-dicloroetoxi)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona
[00597] Um tubo liberável de 40 ml foi carregado com 1-[(2S)-6- bromo-5-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona (90 mg, 0,32 mmol), 2,2-dicloetil metanesulfonato (82 mg, 0,42 mmol), carbonato de potássio (135 mg, 0,96 mmol) e N,N-dimetilformamida (10 ml). A mistura resultante agitada durante 48 horas a 110 °C. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em camadas finas preparativa (eluição com éter de petróleo/acetato de etila, 10:1, então, 1:2) para produzir 1-[(2S)-6-bromo-5-(2,2-dicloetoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1- il]etan-1-ona (56 mg, 46%) como óleo amarelo claro. MS (ESI, íon pos.) m/z 31, 383 [M+H]+. ETAPA 2: (S,E)-1-(5-(2-cloroviniloxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona
[00598] Um frasco de fundo arredondado de 50 ml foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio e carregado com 1-[(2S)-6- bromo-5-(2,2-dicloetoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona (43 mg, 0,11 mmol), 1-ciclopropil-4-(tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (40 mg, 0,17 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) (8 mg, 0,01 mmol), carbonato de potássio (31 mg, 0,22 mmol), 1,4-dioxano (24 ml) e água (4 ml). A mistura resultante foi agitada durante 15 horas a 50 °C em um banho de óleo. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi passada em um filtro curto de celite e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camadas finas preparativa (eluição com diclorometano/metanol, 50:1, então, 20:1) para produzir (S,E)-1-(5-(2-cloroviniloxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol- 4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I2 mg, 26%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,05 - 1,15 (m, 7 H), 1,35 - 1,58 (m, 1H), 2,21 (s, 3 H), 2,25 - 2,50 (m, 2 H), 2,80 - 2,93 (m, 1H), 3,65 - 3,75 (m, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,70 - 4,85 (m, 1H), 5,52 (d, J=4,20 Hz, 1H), 6,52 (d, J=4,20 Hz, 1H), 7,15 - 7,25 (m, 1H), 7,54 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,07 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 372[M+H]+. EXEMPLO 54: ((2S)-5-ciclobutoxi-6-(2,3-diidro-1H-pirazolo[1,5-a]imidazol- 7-il)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-278)
Figure img0311
ETAPA 1: 5-Amino-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-carbonitrila.
[00599] Um frasco de fundo arredondado de 100 ml foi carregado com 2-(etoximetileno)malononitrila (4,88 g, 39,96 mmol), etanol (50 ml) e 2- hidraziniletan-1-ol (4,4 g, 57,82 mmol). A solução resultante agitada durante 10 horas a 95 °C. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com 9:1, diclorometano/metanol) para produzir 5-amino-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (3,9 g, 63%) como um sólido amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 153 [M+H]+. ETAPA 2: 2,3-diidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol.
[00600] Um frasco de fundo arredondado de 3 gargalos de 250 ml foi carregado com 5-amino-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (6,00 g, 39,4 mmol) e ácido sulfúrico concentrado (80 ml). A solução resultante agitada de um dia para o outro a 170 °C. Após resfriar a 0 °C com um banho de gelo/água, o pH da solução foi ajustada para 8 com hidróxido de sódio. A solução resultante foi extraída com clorofórmio (4 x 500 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 1:4, acetato de etila/éter de petróleo). O produto bruto foi adicionalmente purificado por recristalização com dietil éter para produzir 2,3-diidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol (2,0 g, 46%) como um sólido amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 110 [M+H]+. ETAPA 3: 7-bromo-2,3-diidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol hidrobrometo.
[00601] Um frasco de fundo arredondado de 100 ml foi carregado com 2,3-diidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol (1,7 g, 15,6 mmol) e ácido acético (5 ml). Uma solução de bromina (7,39 g, 46,2 mmol) em ácido acético (47 ml) foi, então, adicionada lentamente. A solução resultante foi agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir 7-bromo-2,3-diidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol hidrobrometo (3,0 g, 72%) como um sólido amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 188, 190 [M+H]+. ETAPA 4. terc-butil 7-bromo-2,3-diidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1- carboxilato.
[00602] Um frasco de fundo arredondado de 50 ml foi carregado com uma solução de 7-bromo-2,3-diidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol hidrobrometo (100 mg, 0,53 mmol) em diclorometano (5 ml). Hidreto de sódio (30 mg, 1,20 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 15 min. Di-terc-butil dicarnbonato (232 mg, 1,06 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (6,5 mg, 0,05 mmol) foram adicionados e a mistura resultante agitada durante 3,5 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em 10 ml de água e as camadas foram separadas. A camada aquosa básica foi extraída com acetato de etila (3 x 50 l). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (3 x 20 ml), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em colunas em gel de sílica (eluição com 35% de acetato de etila-éter de petróleo) para produzir terc-butil 7-bromo-2,3-diidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1-carboxilato (100 mg, 65%) como um sólido branco. MS (ESI, íon pos.) m/z 288, 290 [M+H]+. ETAPA 5: (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarboni1-2-metil-6-(tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina.
[00603] Um frasco de fundo arredondado de 100 ml foi carregado com (2S)-6-bromo-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarboni1-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinoline (1,54 g, 4,25 mmol), bis(pinacolato)diboron (3,22 g, 12,68 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) aduto de diclorometano (347 mg, 0,04 mmol), acetato de potássio (1,04 g, 10,60 mmol) e 1,4-dioxano (15 ml). A mistura resultante agitada de um dia para o outro a 80 °C. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em 50 ml de água e as camadas foram separadas. A camada aquosa básica foi extraída com acetato de etila (3 x 100 l). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em colunas em gel de sílica (eluição com 9% de acetato de etila-éter de petróleo) para produzir (2S)-5- ciclobutoxi-1-ciclopropanocarboni1-2-metil-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1,2,3,4-tetraidroquinoline (0,9 g, 55%) como óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 386 [M+H]+. ETAPA 6. terc-butil 7-((2S)-5-ciclobutoxi-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroqumolm-6-il)-2,3-diidroimidazo[~1,2-b]pirazol-1-carboxilato.
[00604] Um tubo liberável de 8 ml foi carregado com (2S)-5- ciclobutoxi-1-ciclopropanocarboni1-2-metil-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1,2,3,4-tetraidroquinoline (60 mg, 0,15 mmol), terc-butil 7-bromo-2,3- diidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1-carboxilato (45 mg, 0,16 mmol), [1,- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) aduto de diclorometano (11 mg, 0,02 mmol), carbonato de sódio (30 mg, 0,28 mmol), 1,4-dioxano (1,5 ml) e água (0,5 ml). A mistura resultante agitada de um dia para o outro a 80 °C. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em 20 ml de acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em colunas em gel de sílica (eluição com 40% de acetato de etila-éter de petróleo) para produzir terc-butil 7-((2S)-5-ciclobutoxi-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-2,3-diidroimidazo[1,2-b]pirazol-1-carboxilato (50 mg, 69%) como uma sólido preto. MS (ESI, íon pos.) m/z 493 [M+H]+. ETAPA 7: ((2S)-5-ciclobutoxi-6-(2,3-diidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)- 2-metil-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona.
[00605] Uma ampola de 8 ml foi carregada com terc-butil7-((2S)-5- ciclobutoxi-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)- 2,3-diidroimidazol[1,2-b]pirazol- 1-carboxilato (50 mg, 0,10 mmol), diclorometano (3 ml) e ácido trifluoroacético (1 ml). A solução resultante foi agitada durante 4 horas a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em camadas finas preparativa (eluição com 30% de acetato de etila-éter de petróleo) para produzir ((2S)-5-ciclobutoxi-6-(2,3-diidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-il)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (11,7 mg, 20%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,65 - 0,75 (m, 1H), 0,85 - 0,95 (m, 2 H), 1,05 - 1,15 (m, 4 H), 1,20 - 1,45 (m, 2 H), 1,58 - 1,72 (m, 1H), 1,85 - 1,95 (m, 1H), 1,98 - 2,45 (m, 6 H), 3,01 - 3,09 (m, 1H), 3,99 - 4,09 (m, 2 H), 4,10 - 4,22 (m, 3 H), 4,65 - 4,75 (m, 1H), 7,14 (d, J=8,00 Hz, 1H), 7,30 (d, J=8,00 Hz, 1H).7,65 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 393 [M+H]+. EXEMPLO 55: ((2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(metilsulfonil)-2,3-diidro- 1 H-pirazolo [l,5-a] imidazol-7 -il)-3,4-diidroquinolin-1 (2H)- il)(ciclopropil)metanona (I-279)
Figure img0312
[00606] ((2S)-5-Ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(metilsulfonil)-2,3-diidro- 1H-pirazolo[l,5-a]imidazol-7-il)-3,4-diidroquinolin-l(2H)-il)(ciclopropil) metanona foi preparado de acordo com o procedimento descrito de modo geral acima para (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarboni1-2-metil-6- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetraidroquinoline (Exemplo 54) com as alterações a seguir: (1) na Etapa 4, trietilamina foi usada como a base em vez de hidreto de sódio, cloreto de metanosulfonil foi substituído para di- terc-butil dicarnbonato e DMAP não foi adicionado (2) na Etapa 7 (Boc- desproteção) foi eliminado. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,72 (d, J=7,60 Hz, 1H), 0,85 - 0,96 (m, 2 H), 1,14 (d, J=7,60 Hz, 4 H), 1,28 - 1,46 (m, 2 H), 1,55 - 1,60 (m, 1H), 1,88 - 2,21 (m, 5 H), 2,21 - 2,33 (m, 2 H), 2,95 - 3,05 (m, 1H), 3,08 (s, 3 H), 4,05 - 4,18 (m, 1H), 4,26 - 4,51 (m, 2 H), 4,51 - 4,69 (m, 2 H), 4,70 - 4,80 (m, 1H), 7,13 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,00 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 471 [M+H]+. EXEMPLO 56: metil (S)-5-ciclobutoxi-6-(2-(4-hidroxipiperidin-4-il)tiazol-4- il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-280)
Figure img0313
ETAPA 1. terc-butil 4-(4-bromotiazol-2-il)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato
[00607] N-butil-lítio (1,6 M em hexanos, 1,48 ml, 2,37 mmol) foi adicionado em gotas em uma solução de -78 °C de 2,4-dibromotiazol (0,524 g, 2,16 mmol) em diclorometano (11 ml). A mistura agitada a -78 °C durante 20 minutos e, então, terc-butil 4-oxopiperidina- 1-carboxilato (0,516 g, 2,59 mmol) foi adicionado em 8 porções. A mistura de reação agitada a -78 °C durante 10 minutos. O banho de resfriamento foi removido e permitiu-se que a reação fosse aquecida a uma taxa de mais de 1H. A mistura de reação foi resfriada a -30 °C e foi, então, arrefecida bruscamente pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A fase aquosa foi separada e extraída com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em colunas em gel de sílica (coluna Biotage 50 g, eluição de gradiente com 5 a 60% de acetato de etila-hexano) para produzir terc-butil 4-(4-bromotiazol-2-il)-4-hidroxipiperidina- 1-carboxilato (0,744 g, 95%). MS (ESI, íon pos.) m/z 363, 365 [M+H]+. ETAPA 2. 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila
[00608] Uma mistura de (S)-metil 6-bromo-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,534 g, 1,51 mmol), bis(pinacolato) diboron (0,421 g, 1,66 mmol), acetato de potássio (0,370 g, 3,77 mmol) e [1,- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) aduto de diclorometano (0,123 g, 0,151 mmol) em 1,4-dioxano (5,0 ml) foi aquecida a 80 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, filtrada através de um bloco de Celite e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em colunas em gel de sílica (coluna Biotage 25 g, eluição de gradiente com 5 a 10% de acetato de etila-hexano) para produzir (S)-metil 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,217 g, 36%) como um óleo sem cor. MS (ESI, íon pos.) m/z 402 [M+H]+. ETAPA 3: (S)-metil 6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1 (2H)-carboxilato
[00609] Uma mistura de (S)-metil 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,109 g, 0,273 mmol), terc-butil 4-(4-bromotiazol-2-il)-4-hidroxipiperidina- 1-carboxilato (0,090 g, 0,248 mmol), XPhos Pré-catalisador de 2a Geração (0,019 g, 0,025 mmol) e carbonato de césio (0,242 g, 0,743 mmol) em 1,4- dioxano (1,0 ml) e água (0,2 ml) foi aquecida a 100 °C durante 2,5 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, filtrada através de um filtro de Celite e concentrado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em colunas em gel de sílica (coluna Biotage 25 g, eluição de gradiente com 5 a 50% de acetato de etila-hexano) para produzir (S)-metil 6- (2-(1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi- 2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,128 g, 93%). MS (ESI, íon pos.) m/z 558 [M+H]+. ETAPA 4. metil (S)-5-ciclobutoxi-6-(2-(4-hidroxipiperidin-4-il)tiazol-4-il)-2- metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato
[00610] HCl (4 M em 1,4-dioxano, 0,58 ml, 2,30 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-metil 6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolina- 1 (2H)-carboxilato (0,128 g, 0,230 mmol) em 1,4-dioxano (1,0 ml) e a mistura de reação agitada a uma taxa para 1H. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e, então, filtrado através de um tampão de gel de sílica (eluição com 10% de etano1-acetato de etila). O filtrado foi concentrado para produzir metil (S)-5-ciclobutoxi-6-(2- (4-hidroxipiperidin-4-il)tiazol-4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)- carboxilato (62 mg, 59%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,11 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,22 - 1,72 (m, 6 H), 1,93 - 2,24 (m, 7 H), 2,39 - 2,49 (m, 2 H), 2,71 - 2,96 (m, 4 H), 3,69 (s, 3 H), 4,05 - 4,20 (m, 1H), 4,47 (dq, J=13,05, 6,50 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,79 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,50 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 458 [M+H]+. EXEMPLO 57: metil (S)-5-ciclobutoxi-6-(2-(4-fluoropiperidin-4-il)tiazol-4- il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-281)
Figure img0314
ETAPA 1. terc-butil 4-(4-bromotiazol-2-il)-4-fluoropipeπdma-1-carboxilato
[00611] Dietilamino trifluoreto de enxofre (DAST) (0,083 ml, 0,627 mmol) foi adicionado a 0 °C de terc-butil 4-(4-bromotiazol-2-il)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato (0,207 g, 0,570 mmol) em diclorometano (2,8 ml). Após 5 minutos, o banho de resfriamento foi removido e permitiu-se que a mistura de reação fosse agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada e a fase aquosa foi separada e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em colunas em gel de sílica (coluna Biotage 25 g, eluição de gradiente com 5 a 50% de acetato de etila-hexano) para produzir terc-butil 4-(4-bromotiazol-2-il)-4- fiuoropiperidina-1-carboxilato (0,163 g, 78%) como um cera sólida, sem cor. MS (ESI, íon pos.) m/z 387, 389 [M+Na]+. ETAPA 2: (S)-metil 6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoropiperidin-4- il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato
[00612] Uma mistura de (S)-metil 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,099 g, 0,247 mmol), terc-butil 4-(4-bromotiazol-2-il)-4-fluoropiperidina-1- carboxilato (0,082 g, 0,224 mmol), XPhos Pré-catalisador de 2a Geração (0,018 g, 0,022 mmol) e carbonato de césio (0,219 g, 0,673 mmol) em 1,4- dioxano (1,0 ml) e água (0,2 ml) foi aquecida a 100 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, filtrada através de um filtro de Celite e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em colunas em gel de sílica (coluna Biotage 25 g, eluição de gradiente com 25 a 50% de acetato de etila-hexano) para produzir (S)-metil 6- (2-(1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoropiperidin-4-il)tiazol-4-il)-5- ciclobutoxi-2- metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,072 g, 57%). MS (ESI, íon pos.) m/z 558 [M+H]+. ETAPA 3. metil (S)-5-ciclobutoxi-6-(2-(4-hidroxipiperidin-4-il)tiazol-4-il)-2- metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato
[00613] HCl (4 M em 1,4-dioxano, 0,32 ml, 1,28 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-metil 6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoropiperidin-4- il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,072 g, 0,128 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 ml) e a mistura de reação agitada a uma taxa de 1H. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC de preparatório acionado por massa. As frações que contêm produto foram combinadas e concentradas em um Genevac para produzir o metil (S)-5-ciclobutoxi-6-(2-(4-hidroxipiperidin-4-il)tiazol-4-il)-2- metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato. MS (ESI, íon pos.) m/z 460 [M+H]+. EXEMPLO 58: Metil (S)-5-(4-fluordeenoxi)-2-metil-6-(1-(1-metilazetidin-3- il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-282)
Figure img0315
ETAPA 1: Metil (S)-6-bromo-5-(4-fluordeenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina- 1 (2H)-carboxilato
[00614] Uma mistura de (S)-metil 6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (2,00 g, 6,66 mmol), (4-fluorofenil)ácido borônico (1,865 g, 13,33 mmol), acetato de cobre (II) (1,33 g, 7,33 mmol), peneiras moleculares 4A (1 g), trietilamina (0,93 ml, 6,66 mmol) e piridina (1,08 ml, 13,33 mmol) em diclorometano (30 ml) foi agitada aberta para ae a uma taxa durante dois dias. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado para produzir um óleo marrom. Esse material foi purificado por meio de cromatografia em colunas em gel de sílica (coluna Biotage 25 g, eluição de gradiente com 0 a 10% de acetato de etila-hexano) para produzir metil (S)-6-bromo-5-(4-fluordeenoxi)-2-metil-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (1,81 g, 69%) como uma película sem cor. MS (ESI, íon pos.) m/z 394, 396 [M+H]+. ETAPA 2. Metil-(S)-6-( 1-(1 -(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4- il)-5-(4-fluordeenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolma-1(2H)-carboxilato
[00615] Uma mistura de metil (S)-6-bromo-5-(4-fiurofenoxi)-2-metil- 3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,100 g, 0,254 mmol), terc-butil3-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1- carboxilato (0,106 g, 0,304 mmol), XPhos Pré-catalisador de 2a Geração (0,004 g, 0,005 mmol) e carbonato de césio (0,246 g, 0,761 mmol) em 1,4- dioxano (2,0 ml) e água (0,40 ml) foi aquecida a 100 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e concentrada para produzir um óleo verde. Esse material foi purificado por meio de cromatografia em colunas em gel de sílica (coluna Biotage 10 g, eluição de gradiente com 25 a 50% de acetato de etila-hexano) para produzir metil (S)-6-(1-(1-(terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(4-fluordeenoxi)-2-metil-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,098 g, 72%) como um óleo sem cor. MS (ESI, íon pos.) m/z 537 [M+H]+. ETAPA 3: Metil (S)-6-(1-(azetidm-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(4-fluordeenoxi)- 2-metil-3,4-diidroquinolina-1 (2H)-carboxilato
[00616] Ácido trifluoroacético (1,0 ml, 6,49 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-metil 6-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-1H- pirazol-4-il)-5-(3-cloro-4-fiurofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)- carboxilato (0,098 g, 0,033 mmol) em diclorometano (1,0 ml) e a mistura de reação agitada a uma taxa por 2 horas. A mistura foi, então, concentrada e o resíduo foi dividido entre diclorometano e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para produzir metil (S)-6-(1-(1-(terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(4-fluordeenoxi)-2-metil-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,105 g, 100%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, íon pos.) m/z 437 [M+H]+. ETAPA 4: Metil (S)-5-(4-fluordeenoxi)-2-metil-6-(1-(1-metilazetidin-3-il)- 1 H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1 (2H)-carboxilato
[00617] Metil (S)-6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(4- fluordeenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (105 mg, 0,241 mmol) foi dissolvido em metanol e formaldeído (179 μL, 2,41 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante 4 horas a temperatura ambiente e, então, resfriada a 0 °C. O triacetoxiboroidreto de sódio (0,102 g, 0,481 mmol) foi adicionado e a reação foi lentamente aquecida a temperatura ambiente. Após 16 horas, a reação foi completada e a mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para produzir metil (S)-5-(4-fluordeenoxi)-2-metil-6-(1-(1-metilazetidin-3-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,086 g, 79%) como um óleo laranja-pálido. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,13 (d, J=6,45 Hz, 3 H) 1,18 - 1,20 (m, 1H) 1,20 - 1.33 (m, 1H) 1,55 (br dd, J=13,34, 5,42 Hz, 1H) 1,94 - 2,18 (m, 4 H) 2,22 - 2,49 (m, 1H) 2,49 - 2,69 (m, 1H) 3,81 (s, 3 H) 4,26 (br s, 1H) 4,61 - 4,89 (m, 2 H) 5,13 - 5,32 (m, 1H) 6,63 - 6,82 (m, 2 H) 6,83 - 7,01 (m, 2 H) 7,40 (d, J=8,79 Hz, 1H) 7,54 - 7,67 (m, 2 H) 7,79 - 8,02 (m, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 451 [M+H]+. EXEMPLO 59: Metil (S)-5-(4-fluordeenoxi)-2-metil-6-(1-(1-metilpiperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina--carboxilato (I-283)
Figure img0316
[00618] Metil (S)-5-(4-fluordeenoxi)-2-metil-6-(1-(1-metilpiperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato foi sinterizado a partir de metil (S)-6-bromo-5-(4-fluordeenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina- 1(2H)-carboxilato e terc-butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de acordo com o procedimento descrito de modo geral acima para o Exemplo 58. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0,74 - 1,01 (m, 1H), 1,14 (d, J=6,74 Hz, 3 H), 1,47 - 1,82 (m, 2 H), 1,99 - 2,07 (m, 1H), 2,31 (br s, 1H), 2,44 (dt, J=17,00, 5,72 Hz, 1H), 2,52 - 2,72 (m, 1H), 2,77 (s, 3 H), 3,16 (br s, 1H), 3,27 - 3,62 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 4,43 (br s, 1H), 4,57 - 4,84 (m, 2 H), 4,85 - 5,10 (m, 1H), 6,68 - 6,75 (m, 2 H), 6,86 - 6,98 (m, 2 H), 7,27 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,50 Hz, 1H), 7,57 - 7,78 (m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 479 [M+H]+. EXEMPLO 60: Metil (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(1-metilazetidin-3-il)- 1 H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1 (2H)-carboxilato (I-284)
Figure img0317
ETAPA 1: Metil (S)-6-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4- il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato
[00619] Uma mistura de metil (S)-6-bromo-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,096 g, 0,254 mmol), terc-butil 3-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1- carboxilato (0,113 g, 0,325 mmol) e carbonato de césio (0,264 g, 0,811 mmol) em dioxano (2,0 ml) e água (0,40 ml) foi purgada com nitrogênio para remover qualquer oxigênio. XPhos Pré-catalisador de 2a Geração (0,020 g, 0,027 mmol) foi adicionado e a reação foi purgada com nitrogênio e, então, aquecida a 100 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dividida entre acetato de etila e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram concentradas para produzir um óleo. Esse material foi purificado por meio de cromatografia em colunas em gel de sílica (coluna Biotage 10 g, eluição de gradiente com 25 a 50% de acetato de etila-hexano) para produzir metil (S)-6-(1-(1-(terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,132 g, 98%) como um óleo sem cor. MS (ESI, íon pos.) m/z 497 [M+H]+. ETAPA 2: Metil (S)-6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(4-fluordeenoxi)- 2-metil-3,4-diidroquinolina-1 (2H)-carboxilato
[00620] O ácido trifluoroacético (1,0 ml, 6,49 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-metil 6-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-1H- pirazol-4-il)-5-(3-cloro-4-fiurofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)- carboxilato (0,132 g, 0,265 mmol) em diclorometano (1,0 ml) e a mistura de reação agitada a uma taxa durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dividido entre diclorometano e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para produzir metil (S)-6-(1- (azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolina- 1(2H)-carboxilato (0,115 g, 88%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, íon pos.) m/z 396 [M+H]+. ETAPA 3: Metil (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(1-metilazetidin-3-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato
[00621] (S)-6-(1-(Azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2- metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,115 g, 0,290 mmol) foi dissolvido em metanol (3,6 ml) e formaldeído (216 μl, 2,90 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante 4 horas a temperatura ambiente e foi resfriada a 0 °C. O triacetoxiboroidreto de sódio (0,123 g, 0,58 mmol) foi adicionado e a reação foi lentamente aquecida a temperatura ambiente. Após 16 horas, a reação foi dividida entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para produzir metil (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(1- metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,115 g, 97%) como um óleo laranja-pálido. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 1,16 - 1,33 (m, 4 H), 1,33 - 1,41 (m, 1H), 1,41 - 1,54 (m, 1H), 1,55 - 1,68 (m, 1H), 1,95 - 2,30 (m, 4 H), 2,34 - 2,67 (m, 1H), 2,92 (dt, J=15,68, 6,08 Hz, 1H), 3,06 (s, 2 H), 3,22 (br d, J=15,54 Hz, 1H), 3,33 - 3,64 (m, 2 H), 3,69 - 3,89 (m, 3 H), 4,33 (br s, 2 H), 4,54 (dq, J=13,34, 6,69 Hz, 1H), 4,78 - 4,97 (m, 1H), 5,32 (quin, J=7,40 Hz, 1H), 7,08 - 7,43 (m, 2 H), 7,68 - 7,87 (m, 1H), 7,96 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 411 [M+H]+. EXEMPLO 61 Metil (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-285)
Figure img0318
[00622] Metil (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina- 1 (2H)-carboxilato foi sinterizado a partir de metil (S)-6-bromo-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)- carboxilato e terc-butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de acordo com o procedimento descrito de modo geral acima para o Exemplo 60. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0,64 - 0,99 (m, 1H), 1,12 - 1,26 (m, 4 H), 1,39 - 1,52 (m, 1H), 1,55 - 1,67 (m, 1H), 1,97 - 2,14 (m, 5 H), 2,14 - 2,27 (m, 1H), 2,30 - 2,58 (m, 2 H), 2,63 (br s, 1H), 2,73 - 2,78 (m, 1H), 2,79 (s, 3 H), 2,84 - 3,09 (m, 1H), 3,15 (br s, 1H), 3,37 - 3,63 (m, 4 H), 3,64 - 3,92 (m, 3 H), 4,54 (s, 1H), 7,14 - 7,39 (m, 2 H), 7,81 (d, J=8,21Hz, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 439 [M+H]+. EXEMPLO 62: (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(3- metilpiridin-2-iloxi)-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (I-286)
Figure img0319
ETAPA 1: Ácido 3-metilpiridin-2-ilborônico
[00623] Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 l foi carregado com 2-bromo-3-metilpiridina (1,00 g, 5,81 mmol) e dietil éter (30 ml). Uma solução de cloreto de isopropilmagnésio (2 M em THF, 8,0 ml, 16,0 mmol) foi adicionada em gotas com agitação a 0 °C e a solução resultante agitada durante 3 horas a 0 °C. Borato de triisopropil (2,6 g, 13,8 mmol) foi adicionado e a solução agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A reação foi, então, arrefecida bruscamente pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (2 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para produzir ácido 3-metilpiridin-2-ilborônico (0,730 g, 92%) como óleo amarelo claro. MS (ESI, íon pos.) m/z 138 [M+H]+. ETAPA 2:(S)-1- (6-bromo-2-metil-5- (3-metilpiridin-2-iloxi)-3,4- diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
[00624] Um frasco de fundo arredondado de 100 ml equipado com um balão preenchido com ar foi carregado com (S)-1-(6-bromo-5-hidroxi-2- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,200 g, 0,70 mmol), piridina (1 ml), acetato de cobre (II) (0,382 g, 2,10 mmol), ácido 3-metilpiridin-2- ilborônico 0,190 g, 1,39 mmol) e N,N-dimetilformamida (8 ml). A mistura resultante foi agitada a 90 °C de um dia para o outro. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em colunas em gel de sílica (eluição com 1:8, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir (S)-1-(6-bromo-2-metil-5-(3-metilpiridin-2-iloxi)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,129 g, 49%) como óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 375, 377 [M+H]+. ETAPA 3: (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(3-metilpiridin- 2-iloxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona
[00625] Um frasco de fundo arredondado de 100 ml foi carregado com (S)-1-(6-bromo-2-metil-5-(3-metilpiridin-2-iloxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona (0,129 g, 0,34 mmol), [1,-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) (0,025 g, 0,03 mmol), carbonato de potássio (0,142 g, 1,03 mmol), 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (0,243 g, 1,04 mmol), 1,4-dioxano (10 ml) e água (2 ml). A mistura resultante agitada de um dia para o outro a 100 °C. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi passada através de um filtro curto de Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada delgada preparativa (eluição com 50% de acetato de etila-éter de petróleo). O produto foi purificado adicionalmente por HPLC preparativa com as seguintes condições (Waters I): Coluna SunFire Prep C18,19 x 150mm; fase móvel, água (bicarbonato de amônio a 0,05%) e acetonitrila (54% a 80% acetonitrila em 10 min, taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector, UV 220&254nm. Isso produziu (S)- 1-(6-(1- ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(3-metilpiridin-2-iloxi)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,0285 g, 21%) como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,00 - 1,03 (m, 4 H), 1,16 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,32 - 1,42 (m, 1H), 2,20 - 2,28 (m, 5 H), 2,48 (s, 3 H), 2,54 - 2,59 (m, 1H), 3,57 - 3,64 (m, 1H), 4,75 - 4,80 (m, 1H), 6,95 - 7,00 (m, 1H), 7,22 - 7,27 (m, 1H), 7,54 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,72 - 7,77 (m, 2 H), 7,80 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 403[M+H]+.
[00626] Os exemplos a seguir foram feitos de acordo com o procedimento descrito de modo geral para o Exemplo 62: (S)-1-(6-(1- ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(5-metilpiridin-2-iloxi)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-287)
Figure img0320
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,01 - 1,04 (m, 4 H), 1,16 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,30 - 1,40 (m, 1H), 2,06 - 2,27 (m, 8 H), 2,63 - 2,68 (m, 1H), 3,57 - 3,62 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 6,80 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,31 - 7,32 (m, 1H), 7,56 - 7,66 (m, 2 H), 7,74 (s, 1H), 7,88 - 7,92 (m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 403[M+H]+.
[00627] (S)-1-(5-(5-cloropiridin-2-iloxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-288)
Figure img0321
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 0,90 - 1,02 (m, 4H), 1,14 (d, J=6,30 Hz, 3H), 1,42 (br s, 1H), 2,10 - 2,32 (m, 5H), 2,55 - 2,69 (m, 1H), 3,52 - 3,69 (m, 1H), 4,65 - 4,90 (m, 1H), 7,00 (d, J=8,70 Hz, 1H), 7,30 (br s, 1H), 7,53 (d, J=8,70 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,75 - 7,85 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,00 (d, J=2,70 Hz, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 423[M+H]+. EXEMPLO 63: (S)-1-(5-(7H-purin-2-iloxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)- 2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-289) 
Figure img0322
ETAPA 1: 7-(Tetra-hidro-2H-piran-2-il)ciclo-hexanona
[00628] Um frasco de fundo arredondado de 100 ml foi carregado com 2-cloro-7H-purina (0,200 g, 1,29 mmol), tolueno (20 ml), ácido de p- toluenosulfônico (0,011 g, 0,06 mmol), 3,4-diidro-2H-piran (0,328 g, 3,90 mmol) e a solução resultante agitada durante 2 horas a 80 °C. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em colunas em gel de sílica (eluir 1:5, com acetato de etila/éter de petróleo) para produzir 2-cloro-7-(tetraidro- 2H-piran-2-il)-7H-purina (0,245 g, 79%) como óleo marrom. MS (ESI, íon pos.) m/z 239[M+H]+. ETAPA 2: 1-((S)-6-bromo-2-metil-5-(7-(tetraidro-2H-piran-2-il)-7H-purin-2- iloxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona
[00629] Um frasco de fundo arredondado de 100 ml foi carregado com (S)-1-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-diidroquinolin- 1 (2H)-il)etanona (0,170 g, 0,60 mmol), 2-cloro-7-(tetraidro-2H-piran-2-il)-7H-purina (0,200 g, 0,84 mmol), carbonato de potássio (0,247 g, 1,79 mmol) e N,N- dimetilformamida (6 ml). A mistura resultante agitada de um dia para o outro a 110 °C. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camadas finas preparativa (eluição com 1: 1, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir 1-((S)-6-bromo-2-metil-5-(7-(tetraidro- 2H-piran-2-il)-7H-purin-2-iloxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,200 g, 69%) como óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 486, 488[M+H]+. ETAPA 3: 1-((S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(7-(tetraidro- 2H-piran-2-il)-7H-purin-2-iloxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona
[00630] Um frasco de fundo arredondado de 100 ml foi carregado com 1-((S)-6-bromo-2-metil-5-(7-(tetraidro-2H-piran-2-il)-7H-purin-2-iloxi)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,200 g, 0,41 mmol), [l,- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,030 g, 0,04 mmol), carbonato de potássio (0,170 g, 1,23 mmol), 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,288 g, 1,23 mmol), 1,4- dioxano (20 ml) e água (2 ml). A mistura resultante agitada de um dia para o outro a 100 °C. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi passada através de um filtro curto de Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camadas finas preparativa (eluição com 1:2, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir 1-((S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(7-(tetraidro-2H-piran-2-il)- 7H-purin-2-iloxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,150 g, 71%) como óleo amarelo claro. MS (ESI, íon pos.) m/z 514[M+H]+. ETAPA 4: (S)-1-(5-(7H-purin-2-iloxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona
[00631] Um frasco de fundo arredondado de 100 ml foi carregado com 1-((S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(7-(tetraidro-2H-piran-2-il)- 7H-purin-2-iloxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,150 g, 0,29 mmol), HCl (solução aquosa de 6M, 3 ml) e metanol (20 ml). A solução resultante agitada de um dia para o outro a 40 °C. Após resfriar em temperatura ambiente, o pH da mistura de reação foi ajustado para 7 a 8 com solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A mistura resultante foi concentrada para remover o metanol e o acetato de etila foi adicionado. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa com as seguintes condições (Waters I): Coluna, SunFire Prep C18, 19x150 mm; fase móvel, água (bicarbonato de amônio a 0,05%) e acetonitrila (37% acetonitrila até 58% em 10 min, taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector, UV 220&254nm. Isso produziu (S)-1-(5-(7H-purin-2-iloxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2- metil-3,4-diidroquinolin- 1 (2H)-il)etanona (0,030 g, 24%) como um sólido amarelo. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,86 - 1,00(m, 4 H), 1,16 (d, J=6,30 Hz, 3 H), 1,21 - 1,49 (m, 1H), 2,18 - 2,47 (m, 5 H), 2,63 - 2,72 (m, 1H), 3,52 - 3,59 (m, 1H), 4,72 - 4,80 (m, 1H), 7,19 - 7,30 (m, 1H), 7,56 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,79 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 430[M+H]+. EXEMPLO 64: (2S)-metil 5-ciclobutoxi-6-(1-(3-metoxipiperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-290)
Figure img0323
ETAPA 1: (S)-metil 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4- diidroquinolina-1 (2H)-carboxilato
[00632] Um frasco de fundo arredondado de 100 ml foi carregado com terc-butil 4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato (250 mg, 0,85 mmol), (S)-metil 6-bromo-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (317 mg, 0,89 mmol), carbonato de sódio (150 mg, 1,42 mmol), [1,1‘-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (58 mg, 0,18 mmol), 1,4-dioxano (10 ml) e água (2 ml). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 100 °C em um banho de óleo. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em 10 ml de água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 10 l). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com 5:1, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir (S)-metil 5-ciclobutoxi-2- metil-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (200 mg, 52%) como óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 342[M+H]+. ETAPA 2: Metil (2S)-6-(1-[1-[(terc-butoxi)carbonil]-3-hidroxipiperidin-4-il]- 1 H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1 - carboxilato
[00633] Um frasco de fundo arredondado de 100 ml foi carregado com (S)-metil 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina- 1(2H)-carboxilato (200 mg, 0,59 mmol) e N,N-dimetilformamida (10 ml). O hidreto de sódio (47 mg, 1,96 mmol) foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O terc-butil-7-oxa-3- azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato (995 mg, 4,99 mmol) foi adicionado e a solução resultante agitada de um dia para o outro a 80 °C em um banho de óleo. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em acetato de etila (50 ml), lavada com água (3 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com 10:1, diclorometano/metanol) para produzir metil (2S)-6-(1-[1-[(terc- butoxi)carbonil]-3-hidroxipiperidin-4-il]-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato (250 mg, 78%) como óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 541 [M+H]+. ETAPA 3: (2S)-metil 6-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-methoxipiperidin-4-il)- 1 H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1 (2H)-carboxilato
[00634] Um frasco de fundo arredondado de 50 ml foi carregado com metil (2S)-6-(1-[1-[(terc-butoxi)carbonil]-3-hidroxipiperidin-4-il]-1H-pirazol- 4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato (250 mg, 0,46 mmol,) e N,N-dimetilformamida (5 ml). Hidreto de sódio (78 mg, 3,25 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 horas. Iodeto de metila (0,079 ml, 1,28 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada durante 4 horas a temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, vertida em 20 ml de água e extraída com acetato de etila (3 x 300 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em colunas em gel de sílica (eluição com 1:5, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir (2S)-metil 6-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)- 3-metoxipiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (80 mg, 31%) como óleo sem cor. MS (ESI, íon pos.) m/z 555[M+H]+. ETAPA 4: (2S)-metil 5-ciclobutoxi-6-(1-(3-metoxipiperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato
[00635] Um frasco de fundo arredondado de 25 ml foi carregado com (2S)-metil 6-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-metoxipiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (40 mg, 0,07 mmol), diclorometano (3 ml) e ácido trifluoroacético (1 ml). A solução resultante foi agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa com as condições a seguir: Coluna: Xbridge RP C18, 19x150 mm, 5 um; fase móvel água (0,05% de ácido trifluoroacético), acetonitrila (15% a 43% acetonitrila em 9 min, taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector, 254/220 nm. As frações foram combinadas e concentradas sob vácuo e o resíduo foi adicionalmente purificado por meio de cromatografia de fase reversa (acetonitrila/água (bicarbonato de amônio a 0,05%) = 5/95 a 95/5). As frações foram combinadas, concentradas e liofilizadas para produzir metil (2S)-5- ciclobutoxi-6-[1-(3-metoxipiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolinea 1-carboxilato (14 mg, 43%) como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,10 - 1,20 (m, 3 H), 1,25 - 1,50 (m, 2 H), 1,50 - 1,70 (m, 1H), 1,95 - 2,52 (m, 8 H), 2,80 - 3,10 (m, 2 H), 3,10 - 3,35 (m, 4 H), 3,55 - 3,90 (m, 6 H), 4,05 - 3,15 (m, 1H), 4,40 - 4,65 (m, 2 H), 7,18 - 7,35 (m, 2 H), 7,93 (s, 1H), 8,01 - 8,12 (m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 455[M+H]+. EXEMPLO 65: (2S)-metil 5-(4-fluordeenoxi)-6-(1-(3-:metoxipiperidm-4-il)- 1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolina--carboxilato (I-291)
Figure img0324
[00636] (2S)-metil 5-(4-fluordeenoxi)-6-(1-(3-metoxipiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato foi sinterizado a partir de metil (S)-6-bromo-5-(4-fluordeenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina- 1(2H)-carboxilato de acordo com o procedimento descrito de modo geral para o Exemplo 52. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,40 Hz, 3H), 1,55 - 1,65 (m, 1H), 2,01 - 2,12 (m, 1H), 2,20 - 2,50 (m, 3 H), 2,60 - 2,72 (m, 1H), 2,90 - 3,01 (m, 3 H), 3,08 - 3,15 (m, 2 H), 3,45 - 3,75 (m, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 4,25 - 4,35 (m, 1H), 4,60 - 4,70 (m, 1H), 6,65 - 4,75 (m, 2 H), 6,90 - 7,00 (m, 2 H), 7,50 - 7,60 (m, 2 H), 7,82 - 8,01 (m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 495[M+H]+. EXEMPLO 69: (2S)-metil 5-ciclobutoxi-6-(1-(3-metoxi-1-metilpiperidin-4- il)-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-carboxilato (I-292)
Figure img0325
[00637] (2S)-Metil 5-ciclobutoxi-6-(1-(3-metóxi- 1-metilpiperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato foi sinterizado a partir de (2S)-metil 6-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)-3- metoxipiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4- diidroquinolina- 1 (2H)-carboxilato e formaldeído de acordo com o procedimento descrito de modo geral acima para o Exemplo 40. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,19(d, J=6,00 Hz, 3 H), 1,20 - 1,50 (m, 2 H), 1,55 - 1,85 (m, 1H), 2,01 - 2,22 (m, 4 H), 2,22 - 2,68 (m, 4 H), 2,88 - 3,08 (m, 5 H), 3,10 - 3,22 (m, 2 H), 3,50 - 3,60 (m, 1H), 3,80 (s, 3 H), 3,81 - 4,01 (m, 1H), 4,05 - 4,25 (m, 1H), 4,30 - 4,45 (m, 1H), 4,48 - 4,70 (m, 1H), 7,20 - 7,40 (m, 2 H), 7,85 - 8,10 (m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 469[M+H]+. EXEMPLO 70: (2S)-metil 5-(4-fluordeenoxi)-6-(1-(3-metoxi-1- metilpiperidin-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I293)
Figure img0326
[00638] (2S)-Metil 5-(4-fluordeenoxi)-6-(1-(3-metoxi-1- metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)- carboxilato foi sinterizado a partir de (2S)-metil 5-(4-fluordeenoxi)-6-(1-(3- metoxipiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1 (2H)- carboxilato e formaldeído de acordo com o procedimento descrito de modo geral acima para o Exemplo 40. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,50 - 1,65 (m, 1H), 1,98 - 2,11 (m,l H), 2,15 - 2,22 (m, 1H), 2,40 - 2,70 (m, 3 H), 2,78 - 3,01 (m, 5 H), 3,02 - 3,18 (m, 1H), 3,42 - 3,85 (m, 8 H), 4,15 - 4,25 (m, 1H), 4,55 - 4,72 (m, 1H), 6,72 - 6,80 (m, 2 H), 6,90 - 7,01 (m, 2 H), 7,50 - 7,62 (m, 2 H), 7,80 - 8,10 (m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 509[M+H]+. EXEMPLO 71: 3-{4-[(2S)-1-ciclopropanocarboni1-2-metil-5-fenóxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il] -1 H-pirazol-1 -il} -X6-tiana-1,1 -diona (I-294)
Figure img0327
ETAPA 1: (S)-(6-bromo-2-metil-5-fenoxi-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il) (cidopropil)metanona
[00639] Um frasco de fundo arredondado de 100 ml equipado com um balão preenchido com ar foi carregado com (S)- (6-bromo-5-hidroxi-2-metil- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,800 g, 2,58 mmol), ácido fenilborônico (0,937 g, 7,68 mmol), piridina (0,83 ml, 10,30 mmol), diclorometano (50 ml) e acetato de cobre (II) (0,934 g, 5,14 mmol). A mistura resultante foi agitada a 40 °C durante 1 dia. A solução foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em colunas em gel de sílica (eluição de gradiente com 5 a 10% de acetato de etila/éter de petróleo) para produzir (S)-(6-bromo-2-metil-5-fenoxi-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il) (ciclopropil)metanona (0,700 g, 70%) como um sólido branco. MS (ESI, íon pos.) m/z 386, 388[M+H]+. ETAPA 2:(S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4- diidroquinolin-1 (2H)-il)metanona
[00640] Um frasco de fundo arredondado de 100 ml foi carregado com (S)-(6-bromo-2-metil-5-fenoxi-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil) metanona (0,400 g, 1,04 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) aduto de diclorometano (0,083 g, 0,10 mmol), carbonato de césio (0,985 g, 3,02 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato (0,343 g, 1,17 mmol), 1,4- dioxano (10 ml) e água (3 ml). A mistura resultante foi agitada a 100 °C de um dia para o outro e foi resfriada a temperatura ambiente. A mistura de reação foi passada através de um filtro curto de Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em colunas em gel de sílica (eluição de gradiente com 10 a 25% de acetato de etila/éter de petróleo) para produzir (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0,200 g, 52%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI, íon pos.) m/z 374[M+H]+. ETAPA 3: 3-{4-[(2S)-1-ciclopropanocarboni1-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il] -1 H-pirazol- 1-il}-1 X6-tiana-1,1 -diona
[00641] Um frasco de fundo arredondado de 100 ml foi carregado com (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)metanona (0,200 g, 0,56 mmol), carbonato de césio (0,114 g, 0,35 mmol), N,N-dimetilformamida (5 ml), e 4-bromo-1X6-tiana-1,1-diona (0,114 g, 0,53 mmol). A mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 4 horas e foi, então, resfriada a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 ml) e lavada com água (3 x 10 ml). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em colunas em gel de sílica (eluição de gradiente com 25 a 50% de acetato de etila/petróleo). O produto foi purificado adicionalmente por HPLC preparativa com as seguintes condições (Waters I): Coluna, SunFire Prep C18, 5 um, 19x100 mm; fase móvel, água e acetonitrila (55% a 75% de acetonitrila em 7 min, taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector, UV 220&254 nm. Isso produziu 3-{4-[(2S)-1- ciclopropanocarboni1-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il]-1H- pirazol-1-il}-1X6 6-tiana-l,1-diona (0,122 g, 43%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,76 - 0,82 (m, 1H), 0,92 - 1,02 (m, 2 H), 1,13 - 1,22 (m, 4 H), 1,42 - 1,50 (m, 1H), 1,95 - 2,08 (m, 3 H), 2,08 - 2,13 (m, 1H), 2,14 - 2,37 (m, 3 H), 2,68 - 2,77 (m, 1H), 3,11 - 3,19 (m, 2 H), 3,37 (s, 1H), 3,53 - 3,60 (m, 1H), 4,66 - 4,72 (m, 1H), 4,74 - 4,81 (m, 1H), 6,79 (d, J=8,00 Hz, 2 H), 6,98 (t, J=7,60 Hz, 1H), 7,23 (t, J=7,60 Hz, 2 H), 7,62 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 506[M+H]+.
[00642] O exemplo a seguir foi feito de acordo com o procedimento descrito de modo geral para o Exemplo 71:
[00643] 3-{4-[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(4-fluordeenoxi)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il] -1 H-pirazol- 1-il}-1 X6-tiana-l,-diona (I-295)
Figure img0328
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,73 - 0,81 (m, 1H), 0,91 - 1,01 (m, 2 H), 1,13 (d, J=6,30 Hz, 4 H), 1,32 - 1,47 (m, 1H), 1,94 - 2,15 (m, 5 H), 2,16 - 2,34 (m, 3 H), 2,78 - 2,87 (m, 1H), 3,13 - 3,19 (m, 2 H), 3,53 - 3,62 (m, 1H), 4,65 - 4,79 (m, 2 H), 6,74 - 6,79 (m, 2 H), 6,93 - 7,02 (m, 2 H), 7,38 (d, J=8,70 Hz, 1H), 7,60 (d, J=8,40 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 524[M+H]+. EXEMPLO 72: (2S)-metil 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(2-oxopiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-296)
Figure img0329
ETAPA 1. terc-butil 4-(metilsulfomloxi)-2-oxopiperidina-1-carboxilato
[00644] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com uma solução de terc-butil 4-hidroxi-2-oxopiperidina-1-carboxilato (1,00 g, 4,65 mmol) em diclorometano (30 ml). Trietilamina (1,03 ml, 7,42 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (0,057 g, 0,47 mmol) foram adicionadas, e a mistura foi resfriada para 0 °C. Cloreto de metanossulfonila (0,47 ml, 6,05 mmol) foi adicionado por gotejamento e a solução resultante agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com água (2 x 10 ml) e solução aquosa de HCl a 0,1 M (2 x 10 ml), seca sobre anidro sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para produzir terc-butil 4- (metilsulfoniloxi)-2-oxopiperidina-1-carboxilato (0, 900 g, 66%) como um sólido marrom. MS (ESI, íon pos.) m/z 294[M+H]+. ETAPA 2. (S)-metil 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4- diidroquinolina-1 (2H)-carboxilato
[00645] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com terc-butil 4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato (0,250 g, 0,85 mmol), (S)-metil 6-bromo-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,317 g, 0,89 mmol), carbonato de sódio (0,150 g, 1,42 mmol), aduto de diclorometano [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,070 g, 0,085 mmol), 1,4- dioxano (10 ml) e água (2 ml). A mistura resultante agitada de um dia para o outro a 100 °C foi resfriada para a temperatura ambiente, e água (10 ml) foi adicionada. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 5: 1, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir (S)-metil 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1H- pirazol-4-il)-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,200 g, 52%) como óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 342[M+H]+. ETAPA 3. (2S)-metil 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(2-oxopiperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato
[00646] Um tubo liberável de 8 ml foi carregado com (S)-metil 5- ciclobutoxi-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,050 g, 0,15 mmol) e N,N-dimetilformamida (2 ml). O hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 0,012 g, 0,50 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante agitada durante 15 min à temperatura ambiente. Terc-butil 4-(metilsulfoniloxi)-2-oxopiperidina-1-carboxilato (0,141 g, 0,48 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante agitada de um dia para o outro a 50 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e água (10 ml) foi adicionada. A fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa com as seguintes condições (Waters I): Coluna, Xbridge RPC18, 19x150mm, 5um; fase móvel, água (0,05% de bicarbonato de amônio) e acetonitrila (13% a 60% de acetonitrila em 8 min; taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector, UV254&220. Isso produziu (2S)-metil 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1- (2-oxopiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,0091 mg, 14%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,17-1,20 (m, 3 H), 1,29-1,40 (m, 1H), 1,40-1,51 (m, 1H), 1,58-1,68 (m, 1H), 2,03-2,19 (m, 4 H)m 2,22-2,35 (m, 3 H), 2,41-2,49 (m, 1H), 2,92-2,99 (m, 1H), 3,32-3,48 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 4,12-4,22 (m, 1H), 4,50-4,60 (m, 1H), 4,78-4,88 (m, 1H), 7,25-7,33 (m, 2 H), 7,87 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 439[M+H]+.
[00647] O seguinte exemplo foi feito de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 72:
[00648] (2S)-metil 5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(2-oxopiperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-297)
Figure img0330
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,17-1,20 (m, 3 H), 1,54-1,62 (m, 1H), 2,13-2,20 (m, 3 H), 2,41-2,50 (m, 1H), 2,60-2,71 (m, 1H), 2,75-2,81 (m, 2 H), 6,72-6,79 (m, 2 H), 2,92-2,99 (m, 1H), 3,32-3,48 (m, 2 H), 3,78(s, 3 H), 4,62-4,75 (m, 1H), 6,72-6,79 (m, 2 H), 6,95-7,02 (m, 2 H), 7,52-7,61 (m, 2 H), 7,81 (s, 1H), 7,94 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 479[M+H]+. EXEMPLO 73: metil (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(2-metilazetidin-3- il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-298)
Figure img0331
ETAPA 1. 2-(bromometil)-3-metiloxirano
[00649] Um frasco de fundo redondo de 2.000 ml foi carregado com (E)-1-bromobut-2-eno (50,0 g, 370,4 mmol) e diclorometano (1.000 ml). Ácido 3-clorobenzoperoxoico (75% em peso, 94 g, 407 mmol) foi adicionado em porções sobre 1,5 h, e a mistura resultante agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (3 x 200 ml) e salmoura (2 x 200 ml), seca sobre anidro sulfato de sódio, filtrada e concentrada para produzir 2- (bromometil)-3-metiloxirano (42,4 g, 84%) como óleo amarelo claro. MS (ESI, íon pos.) m/z 192, 194[M+H+MeCN]+. ETAPA 2. 1-benzidril-2-metilazetidin-3-ol
[00650] Um frasco de fundo redondo de 500 ml foi carregado com 2- (bromometil)-3-metiloxirano (42,4 g, 280 mmol), metanol (120 ml), e difenilmetanamina (44 ml, 260 mmol), e a solução resultante agitada de um dia para o outro a 80 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 50: 1, diclorometano/metanol) para produzir 1-benzidril-2-metilazetidin-3-ol (25 g, 35%) como um sólido branco. MS (ESI, íon pos.) m/z 254[M+H]+. ETAPA 3. Metanossulfonato de 1-benzidril-2-metilazetidin-3-ila
[00651] Um frasco de fundo redondo de 500 ml foi carregado com 1- benzidril-2-metilazetidin-3-ol (15,0 g, 59,2 mmol), diclorometano (30 ml), e N,N-diisopropilamina (21 ml, 160 mmol), e a solução foi resfriada para 0 °C. Uma solução de cloreto de metanossulfonila (6,2 ml, 77 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionada, e a solução resultante agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em 200 ml de água, e a fase aquosa foi separada e extraída com diclorometano (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 20: 1, diclorometano/acetato de etila). O produto foi purificado adicionalmente por recristalização a partir de hexano para produzir 1-benzidril-2-metilazetidin-3-il metanossulfonato (5,6 g, 29%) como um sólido branco. MS (ESI, íon pos.) m/z 332[M+H]+. ETAPA 4. (2S)-metil 6-(1-(1-benzidril-2-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)- 5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato
[00652] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com (S)- metil 5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina- 1(2H)-carboxilato (0,300 g, 0,79 mmol) e N,N-dimetilformamida (10 ml), e a solução foi resfriada para 0 °C. O hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 0,047 g, 1,17 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante agitada durante 30 min à temperatura ambiente. 1-benzhidril-2-metilazetidin-3-il metanossulfonato (0,286 g, 0,86 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante agitada de um dia para o outro a 50 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e vertida em água (30 ml). A fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 25% de acetato de etila-éter de petróleo) para produzir (2S)- metil 6-(1-(1-benzidril-2-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(4- fluorofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,100 g, 21%) como óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 617[M+H]+. ETAPA 5. metil (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(2-metilazetidin-3-il)- 1 H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1 (2H)-carboxilato
[00653] Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com (2S)- metil 6-(1-(1-benzidril-2-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(4- fluorofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,020 g, 0,03 mmol), 1,2-dicloroetano (5 ml) e cloroformato 1-cloroetila (1 ml), e a solução resultante agitada durante 3 h a 80 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e, então, diluída com acetato de etila (20 ml). A fase orgânica foi separada e lavada com água (10 ml), seca sobre anidro sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 25% de acetato de etila-éter de petróleo). O produto foi purificado adicionalmente por HPLC preparativa com as seguintes condições (Waters I): Coluna, Xbridge RPC18, 19x150mm, 5um; fase móvel, água (0,05% de bicarbonato de amônio) e acetonitrila (20% a 80% de acetonitrila em 10 min; taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector, UV254&220. Isso produziu metil (2S)-5-(4-fiuorofenoxi)-2-metil- 6-(1-(2-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)- carboxilato (0,0021 g, 14%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,75 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 0,85-0,97 (m, 1H), 1,10-1,18 (m, 3 H), 1,29-1,39 (m, 3 H), 1,52-1,65 (m, 1H), 1,99-2,25 (m, 2 H), 2,41-2,75 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 4,05-4,17 (m, 2 H), 4,26-4,35 (m, 1H), 4,62-4,73 (m, 1H), 5,16-5,23 (m, 1H), 6,73-6,81 (m, 2 H), 6,93-6,99 (m, 2 H), 7,51-7,62 (m, 2 H), 7,85 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 451 [M+H]+.
[00654] O seguinte exemplo foi feito de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 73:
[00655] metil (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(2-metilazetidin-3-il)- 1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-299)
Figure img0332
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,85-0,92 (m, 1H), 1,17-1,19 (m, 6 H), 1,25-1,51 (m, 11H), 1,52-1,70 (m, 2 H), 1,99-2,32 (m, 7 H), 2,38-2,48 (m, 1H), 2,90-3,01 (m, 1H), 3,77 (s, 1H), 4,14-4,19 (m, 1H), 4,49-4,68 (m, 2 H), 4,72-4,82 (m, 1H), 4,92-5,10 (m, 1H), 5,31-5,45 (m, 1H), 7,26-7,33 (m, 2 H), 8,03 (s, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 411 [M+H]+. EXEMPLO 74: N-(4-((2S)-5-ciclobutoxi-1- (ciclopropanocarbonil)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1-ciclopropil-1H-pirazol-5- il)metanossulfonamida (I-300)
Figure img0333
ETAPA 1. 1-ciclopropil-1H-pirazol-5-amina
[00656] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com 3,3- dietoxipropanonitrila (0,600 g, 4,19 mmol), dicloridrato de ciclopropilidrazina (0,610 g, 4,21 mmol) e etanol (20 ml), e a solução resultante agitada durante 18 h a 80 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 10: 1, diclorometano/metanol) para produzir 1-ciclopropil-1H-pirazol-5-amina (0,206 g, 36%) como óleo amarelo claro. MS (ESI, íon pos.) m/z 124[M+H]+. ETAPA 2. 1-ciclopropil-4-iodo-1H-pirazol-5-amina
[00657] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com 1- ciclopropil-1H-pirazol-5-amina (0,410 g, 3,33 mmol) e N,N- dimetilformamida (10 ml). N-iodossuccinimida (0,820 g, 3,64 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em solução aquosa saturada de bissulfito de sódio (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 1: 1, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir 1-ciclopropil-4-iodo- 1H-pirazol-5-amina (0,440 g, 48%) como óleo amarelo claro. MS (ESI, íon pos.) m/z 250[M+H]+. ETAPA 3. ((2S)-6-(5-amino-1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona
[00658] Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com (S)- (5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,140 g, 0,34 mmol), 1- ciclopropil-4-iodo-1H-pirazol-5-amina (0,071 g, 0,29 mmol), aduto de diclorometano de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (23,2 mg, 0,03 mmol, 0,10 equiv), carbonato de sódio (0,061 g, 0,58 mmol), 1,4- dioxano (10 ml) e água (3 ml). A mistura resultante foi agitada durante 18 h a 80 °C e foi, então, resfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro curto de Celite, e o filtrato foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 1:5, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir ((2S)- 6-(5-amino-1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,025 g (20%) como óleo amarelo claro. MS (ESI, íon pos.) m/z 407[M+H]+. ETAPA 4. N-(4-((2S)-5-ciclobutoxi-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-1 -ciclopropil-1 H-pirazol-5 -il)metanossulfonamida
[00659] Um frasco de fundo redondo de 8 ml foi carregado com ((2S)- 6-(5-amino-1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,020 g, 0,05 mmol), 1,4- dioxano (1 ml) e solução aquosa de hidróxido de sódio a 4 M (1 ml). Cloreto de metanossulfonila (0,028 g, 0,019 ml, 0,24 mmol) foi adicionado, e a solução resultante agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O pH da mistura de reação foi ajustado para 7 com solução aquosa de HCl a 1 N, e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa com as seguintes condições (Waters I): Coluna, SunFire Prep C18, 5um, 19x100mm; fase móvel, Água (0,05% de bicarbonato de amônio) e acetonitrila (20% a 80% de acetonitrila em 10 min, taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector, UV 220&254nm. Isso produziu N-(4-((2S)-5-ciclobutoxi- 1- (ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)- 1-ciclopropil- 1H-pirazol-5-il)metanossulfonamida (0,010 g, 42%) como óleo amarelo. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,63-0,75 (m, 1H), 0,80-1,00 (m, 2 H), 1,00-1,18 (m, 8 H), 1,25-1,34 (m, 2 H), 1,51-1,68 (m, 1H), 1,85-2,11 (m, 5 H), 2,25-2,42 (m, 2 H), 2,99-3,08 (m, 1H), 3,13 (s, 3 H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,96-4,17 (m, 1H), 4,66-4,74 (m, 1H), 7,15 (d, J=8,10 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 485[M+H]+. EXEMPLO 75: N-(4-((2S)-5-ciclobutoxi-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1 -ciclopropil-1 H-pirazol-5-il)acetamida (I-301)
Figure img0334
ETAPA 1. N-(1-ciclopropil-4-iodo-1H-pirazol-5-il)acetamida
[00660] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com 1- ciclopropil-4-iodo-1H-pirazol-5-amina (0,250 g, 1,00 mmol), N,N- diisopropilamina (0,52 ml, 2,99 mmol) e diclorometano (8 ml), e a solução foi resfriada para 0 °C. A solução de cloreto de acetila (0,085 ml, 1,19 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionada por gotejamento, e a solução resultante agitada durante 1 h a 0 °C. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição de gradiente com 0,5 a 50% de acetato de etila/éter de petróleo) para produzir N-(1-ciclopropil-4-iodo-1H-pirazol-5-il)acetamida (0,300 g, 92%) como óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 292[M+H]+. ETAPA 2. N-(4-((2S)-5-ciclobutoxi-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-1 -ciclopropil-1 H-pirazol-5 -il)acetamida
[00661] Um frasco de fundo redondo de 25 ml foi carregado com N-(1- ciclopropil-4-iodo-1H-pirazol-5-il)acetamida (0,067 g, 0,23 mmol), (S)-(5- ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,103 g, 0,25 mmol), aduto de diclorometano de [1,1‘-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,019 mg, 0,02 mmol), carbonato de sódio (0,048 g, 0,45 mmol), 1,4-dioxano (10 ml) e água (3 ml). A mistura resultante foi agitada durante 18 h a 80 °C e foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro curto de Celite, e o filtrato foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição de gradiente com 0,5 a 50% de acetato de etila/éter de petróleo). O produto foi purificado adicionalmente por HPLC preparativa com as seguintes condições (Waters I): Coluna, XBridge RP C18 OBD, Coluna,5um, 19x150mm; fase móvel, água (0,03% de amônia aquosa) e acetonitrila (16% a 34% de acetonitrila em 10 min, taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector, UV254&220 nm. Isso resultou em 23 mg (22%) de N-(4-((2S)-5-ciclobutoxi-1- (ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)- 1-ciclopropil- 1H-pirazol-5- il)acetamida como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,68-0,80 (m, 1H), 0,91-0,99 (m, 2 H), 1,06-1,19 (m, 8 H), 1,28-1,45 (m, 3 H), 1,55-1,68 (m, 1H), 1,90-2,11 (m, 8 H), 2,29-2,48 (m, 2 H), 2,94-3,15 (m, 1H), 3,62-3,78 (m, 1H), 4,00-4,20 (m, 1H), 4,67-4,83 (m, 1H), 7,14 (d, J=8,00 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 449[M+H]+. EXEMPLO 76: (S)-metil 5-ciclobutoxi-6-(1-(3-hidroxiciclobutil)-1H-pirazol- 4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-302)
Figure img0335
ETAPA 1. 3-(benziloxi)ciclobutanol
[00662] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com 3- (benziloxi)ciclobutanona (2,00 g, 11,4 mmol), tetraidrofurano (20 ml), e metanol (1 ml), e a solução foi resfriada para 0 °C. Boroidreto de sódio (0,475 g, 12,5 mmol) foi adicionado em porções, e a mistura resultante agitada durante 30 min à temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (30 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre anidro sulfato de sódio, filtradas e concentradas para produzir 3-(benziloxi)ciclobutanol (1,83 g, 90%) como óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 179[M+H]+. ETAPA 2. Metanossulfonato de 3-(benziloxi)ciclobutila
[00663] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com 3- (benziloxi)ciclobutanol (1,83 g, 10,3 mmol), diclorometano (20 ml) e trietilamina (2,15 ml, 15,4 mmol) e a solução foi resfriada para 0 °C. Cloreto de metanossulfonila (1,20 ml, 1,77 g, 15,4 mmol) foi adicionado por gotejamento, e a solução resultante agitada durante 30 min a 0 °C. A mistura de reação foi vertida em água (30 ml) e extraída com diclorometano (2 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram seca sobre anidro sulfato de sódio, filtradas e concentradas para produzir metanossulfonato de 3- (benziloxi)ciclobutila (2,60 g, 99%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI, íon pos.) m/z 257[M+H]+. ETAPA 3. 1-(3-(benziloxi)ciclobutil)-4-iodo-1H-pirazol
[00664] Um frasco de fundo redondo de 250 ml foi carregado com 4- iodo-1H-pirazol (1,97 g, 10,2 mmol), N,N-dimetilformamida (20 ml), metanossulfonato de 3-(benziloxi)ciclobutila (2,60 g, 10,2 mmol) e carbonato de césio (9,75 g, 29,9 mmol), e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 80 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, vertida em água (50 ml), e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para produzir 1- (3-(benziloxi)ciclobutil)-4-iodo-1H-pirazol (3,00 g, 83%) como óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 355[M+H]+. ETAPA 4. (S)-metil 6-(1-(3-(benziloxi)ciclobutil)-1H-pirazol-4-il)-5- ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato
[00665] Um frasco de fundo redondo de 25 ml foi carregado com (S)- metil 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,100 g, 0,25 mmol), 1-(3- (benziloxi)ciclobutil)-4-iodo-1H-pirazol (0,106 g, 0,30 mmol), aduto de diclorometano de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,020 g, 0,02 mmol), carbonato de sódio (0,053 g, 0,50 mmol), 1,4-dioxano (10 ml) e água (3 ml). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 80 °C e, então, resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 ml), lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml), seca sobre anidro sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição de gradiente com 1 a 10% de acetato de etila/éter de petróleo) para produzir (S)- metil 6-(1-(3-(benziloxi)ciclobutil)-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil- 3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,060 g, 48%) como um sólido amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 502[M+H]+. ETAPA 5. (S)-metil 5-ciclobutoxi-6-(1-(3-hidroxiciclobutil)-1H-pirazol-4-il)- 2-metil-3,4-diidroquinolina-1 (2H)-carboxilato
[00666] Paládio em carbono (10% em peso, 0,060 g) foi adicionado a uma solução de (S)-metil 6-(1-(3-(benziloxi)ciclobutil)-1H-pirazol-4-il)-5- ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,060 g, 0,12 mmol) em metanol (10 ml), e a mistura resultante agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrato foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa com as seguintes condições (Waters I): Coluna, Coluna XBridge Prep Shield RP18 OBD, 19x150mm, 5um; fase móvel, Água (0,05% bicarbonato de amônio) e acetonitrila (30% a 50% de acetonitrila em 10 min, taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector, UV254&220nm. Isso produziu (S)-metil 5-ciclobutoxi-6-(1-(3-hidroxiciclobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,031 g, 63%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,30 Hz, 3 H), 1,32-1,51 (m, 2 H), 1,55-1,68 (m, 1H), 2,00-2,33 (m, 5 H), 2,33-2,58 (m, 3 H), 2,762,84 (m, 2 H), 2,93-3,01 (m, 1H), 3,77 (s, 3 H), 4,12-4,19 (m, 1H), 4,51-4,64 (m, 2 H), 4,99-5,08 (m, 1H), 7,24-7,35 (m, 2 H), 7,86 (s, 1H), 8,04 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 412[M+H]+. EXEMPLO 77: metil (S)-5^iclobutoxi-2-metil-6-(2-('piperidin-4-il)-1H- imidazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-303)
Figure img0336
ETAPA 1. 6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-5- ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila
[00667] Uma mistura de 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (0,080 g, 0,20 mmol), 4-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,200 g, 0,61 mmol), carbonato de sódio (0,45 g, 0,42 mmol), e aduto de diclorometano de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) (0,010 g, 0,01 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) e água (3 ml) foi agitada a 90 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de um filtro curto de Celite, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em camada delgada preparativa (eluição com 1: 1, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir 6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H- imidazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (0,050 g, 48%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI, íon pos.) m/z 525[M+H]+.
[00668] Etapa 2. (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(2-(piperidin-4-il)-1H- imidazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metila Ácido trifluoroacético (3 ml) foi adicionado a uma solução de 6-(2-(1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (S)-metila (0,050 g, 0,09 mmol) em diclorometano (6 ml), e a mistura de reação agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (Waters I): Coluna: Waters HSS C18,2.1x50 mm,1,8um; fase móvel de água (0,05% de bicarbonato de amônio) e acetonitrila (5% a 95% de acetonitrila em 10 min, taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector: UV254&220 nm. Isso produziu (S)-5-ciclobutoxi-2-metil- 6-(2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metila (0,0039 g, 10%) como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,15-1,26 (m, 2 H), 1,32-1,68 (m, 3 H), 1,95-2,55 (m, 8 H), 2,97-3,19 (m, 3 H), 3,40-3,47 (m, 2 H), 3,77-3,82 (m, 2 H), 4,13-4,25 (m, 1H), 4,51-4,71 (m, 3 H), 7,28-7,47 (m, 2 H), 8,55-8,61 (m, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 425[M+H]+.
[00669] O seguinte exemplo foi feito de acordo com o procedimento descrito acima para o Exemplo 77:
[00670] (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-metil-2-(piperidin-4-il)-1H- imidazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metila (I-304)
Figure img0337
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,30 Hz, 3 H), 1,25-1,33 (m, 1H), 1,85-1,99 (m, 8 H), 2,18-2,27 (m, 1H), 2,50-2,61 (m, 1H), 2,81-2,95 (m, 3 H), 3,01-3,15 (m, 1H), 3,21-3,26 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 3,93-3,99 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,08 (d, J=8,70 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,70 Hz, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 439[M+H]+.
[00671] (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3- il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-305)
Figure img0338
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,63-0,68 (m, 1H), 0,75-0,80 (m, 1H), 0,80-0,85 (m, 1H), 0,95-1,01 (m, 1H), 1,05 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,22-1,35 (m, 2 H), 1,52-1,61 (m, 1H), 1,75-1,87 (m, 3 H), 1,93-2,12 (m, 5 H), 2,27-2,33 (m, 2 H), 2,55-2,61 (m, 2 H), 2,89-2,95 (m, 1H), 3,01-3,07 (m, 2 H), 4,15-4,28 (m, 2 H), 4,59-4,68 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 435[M+H]+.
[00672] ((2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-5- il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-306)
Figure img0339
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,67-0,75 (m, 1H), 0,75-0,85 (m, 1H), 0,85-0,89 (m, 1H), 0,99-1,05 (m, 1H), 1,07 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,17-1,23 (m, 1H), 1,41-1,51 (m, 2H), 1,67-1,78 (m, 3 H), 1,78-1,99 (m, 6 H), 2,22-2,29 (m, 1 H), 2,31-2,49 (m, 3 H), 2,83-2,91 (m, 1H), 2,92-3,01 (m, 2 H), 3,85-3,96 (m, 2 H), 4,86-4,78 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 7,11 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 435[M+H]+.
[00673] (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-3-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona(I-307)
Figure img0340
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,68-0,75 (m, 1H), 0,81-0,89 (m, 1H), 0,90-0,97 (m, 1H), 1,01-1,08 (m, 4 H), 1,31-1,42 (m, 1H), 1,69-1,79 (m, 2 H), 1,81-1,98 (m, 3 H), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,21-2,32 (m, 1H), 2,51-2,60 (m, 3 H), 2,99-3,05 (m, 2 H), 4,11-4,19 (m, 1H), 4,65-4,77 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,76-6,82 (m, 2 H), 6,96-7,01 (m, 1H), 7,28-7,33 (m, 2 H), 7,36-7,41 (m, 1 H), 7,66 (s, 1H), 7,93 (m, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 457[M+H]+.
[00674] Ciclopropil((2S)-2-metil-5-fenoxi-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-5-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-308)
Figure img0341
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,72-0,88 (m, 2 H), 0,90-0,97 (m, 1H), 1,01-1,08 (m, 4 H), 1,45-1,51 (m, 2 H), 1,55-1,62 (m, 1H), 1,77-1,95 (m, 2 H), 1,97-2,03 (m, 1H), 2,05-2,14 (m, 1H), 2,32-2,41 (m, 3 H), 2,53-2,59 (m, 1H), 2,91-2,99 (m, 2 H), 3,89-3,95 (m, 1H), 4,73-4,81 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,62-6,67 (m, 2 H), 6,91-6,96 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 3 H), 7,36 (s, 1H), 7,47 (m, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 457[M+H]+.
[00675] (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(2-(piperidin-4-il)-2H-1,2,3- triazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-309)
Figure img0342
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,68-0,77(m, 1H), 0,89-0,99 (m, 2 H), 1,13 (d, J=6,60 Hz, 4 H), 1,25-1,42 (m, 2 H), 1,61-1,72 (m, 1H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,05-2,26 (m, 9 H), 2,29-2,56 (m, 2 H), 2,75-2,88 (m, 2 H), 3,02-3,11 (m, 1H), 3,19-3,28 (m, 2 H), 4,17-4,19 (m, 1H), 4,63-4,74 (m, 2 H), 7,22 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,40 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 436[M+H]+. Regioquímica de triazol tentativamente atribuída.
[00676] (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-1,2,3- triazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-310)
Figure img0343
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,68-0,77 (m, 1H), 0,89-0,99 (m, 2 H), 1,13 (d, J=6,60 Hz, 4 H), 1,25-1,47 (m, 2 H), 1,61-1,69 (m, 1H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,05-2,48 (m, 10 H), 2,82-3,11 (m, 3 H), 3,23-3,28 (m, 2 H), 4,17-4,26 (m, 1H), 4,70-4,81 (m, 2 H), 7,25 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,40 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 436[M+H]+. Regioquímica de triazol tentativamente atribuída.
[00677] (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(2-(piperidin-4-il)-2H- 1,2,3-triazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)metanona(I-311)
Figure img0344
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,75-0,87 (m, 1H), 0,90-1,07 (m, 2 H), 1,12-1,23 (m, 4 H), 1,31-1,49 (m, 1H), 1,95-2,40 (m, 7 H), 2,69-2,83 (m, 3 H), 3,11-3,19 (m, 2 H), 3,34 (s, 1H), 4,53-4,66 (m, 1H), 4,80-4,85 (m, 1H), 6,78-6,83 (m, 2 H), 6,95-7,03 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 2 H), 7,43-7,59 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,40 Hz, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 458[M+H]+. Regioquímica de triazol tentativamente atribuída.
[00678] (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona(I-312)
Figure img0345
[00679] RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,73-0,83 (m, 1H), 0,90-1,05 (m, 2 H), 1,11-1,22 (m, 4 H), 1,35-1,47 (m, 1H), 1,83-2,10 (m, 5 H), 2,17-2,41 (m, 2 H), 2,69-2,80 (m, 3 H), 3,10-3,20 (m, 2 H), 4,51-4,62 (m, 1H), 4,75-4,83 (m, 1H), 6,78-6,82 (m, 2 H), 6,93-7,01 (m, 1H), 7,23-7,30 (m, 2 H), 7,45-7,51 (m, 1H), 8,04-8,09 (m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 458[M+H]+. Regioquímica de triazol tentativamente atribuída.
[00680] 6-(2-(azetidin-3-il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (I-313)
Figure img0346
[00681] RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,13-1,21 (m, 3 H), 1,23-1,41 (m, 1H), 1,45-1,64 (m, 2 H), 1,95-2,14 (m, 4 H), 2,18-2,31 (m, 1H), 2,45-4,53 (m, 1H), 2,91-3,02 (m, 1H), 3,78 (s, 3 H), 4,01-4,19 (m, 5 H), 4,334,48 (m, 1H), 4,51-4,65 (m, 1H), 7,34 (d, J=8,70 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 414[M+H]+.
[00682] (S)-metil-5-ciclobutoxi-6-(2-(3-hidroxiazetidin-3-il)tiazol-4- il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato(I-314)
Figure img0347
[00683] RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,08 (d, J=6,40 Hz, 3H), 1,16-1,25 (m, 1H), 1,33-1,45 (m, 1H), 1,46-1,52 (m, 1H), 1,90-2,09 (m, 4 H), 2,12-2,21 (m, 1H), 2,35-2,42 (m, 1H), 2,83-2,92 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,76-3,78 (m, 2 H), 3,80-3,86 (m, 1H), 4,03-4,12 (m, 3 H), 4,45-4,51 (m, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,67-7,73 (m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 430[M+H]+. EXEMPLO 78: 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-metil-2-(piperazin-1-il)-1H- imidazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-l (2H)-carboxilato de (S)-metila (I-315)
Figure img0348
ETAPA 1. 1-(4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)piperazina
[00684] Um tubo liberável de 20 ml foi carregado com 2,4-dibromo-1- metil-1H-imidazol (0,480 g, 2,00 mmol) e piperazina (3,4 g, 39,5 mmol), e a mistura resultante foi agitada durante 3 h a 130 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com diclorometano (20 ml), lavada com água (2 x 10 ml), seca sobre anidro sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 10: 1, diclorometano/metanol) para produzir 1-(4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)piperazina (0,300 g, 61%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI, íon pos.) m/z 245.247[M+H]+. ETAPA 2. 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila
[00685] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com 5- ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (0,580 g, 1,47 mmol), 1-(4- bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)piperazina (0,300 g, 1,22 mmol), aduto de diclorometano de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,100 g, 0,12 mmol), carbonato de sódio (0,260 g, 2,45 mmol), 1,4-dioxano (9 ml) e água (3 ml). A mistura resultante foi agitada durante 18 h a 80 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de um filtro curto de Celite e o filtrato foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 10: 1, diclorometano/metanol). O produto foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa com as condições a seguir (Waters I): Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 5um, 19x150 mm; fase móvel, água (0,03% de amônia aquosa) e acetonitrila (16,0% a 34,0% de acetonitrila em 10 min, taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector, UV 220&254 nm. Isso produziu 5- ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (0.015 g, 6%) como um sólido amarelo claro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=4,80 Hz, 3 H), 1,25-1,33 (m, 1H), 1,34-1,49 (m, 2 H), 1,57-1,68 (m, 1H), 2,03-2,28 (m, 5 H), 2,39-2,49 (m, 1H), 2,93-2,99 (m, 1H), 2,99-3,02 (m, 4 H), 3,09-3,13 (m, 4 H), 3,59 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 4,18-4,23 (m, 1H), 4,51-4,53 (m, 1H), 7,18-7,29 (m, 2 H), 7,53-7,57 (m, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 440[M+H]+. EXEMPLO 79: 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(2-(piperazin-1-il)tiazol-4-il)-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (I-316)
Figure img0349
ETAPA 1. 4-(4-bromotiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00686] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com 2,4- dibromotiazol (1,00 g, 4,12 mmol), piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,918 g, 4,93 mmol), trietilamina (1,72 ml, 12,35 mmol) e N,N- dimetilformamida (20 ml). A solução resultante foi agitada durante 18 h a 120 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, vertida em água (50 ml), e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 10: 1, diclorometano/metanol) para produzir 4-(4-bromotiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,350 g, 23%) como óleo marrom. MS (ESI, íon pos.) m/z 348, 350[M+H]+. ETAPA 2. 6-(2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1 -il)tiazol-4-il)-5- ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila
[00687] A frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com 5- ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (0,080 g, 0,20 mmol), 4-(4- bromotiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,083 g, 0,24 mmol), carbonato de sódio (0,042 g, 0,40 mmol), aduto de diclorometano de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,081 g, 0,10 mmol), 1,4- dioxano (10 ml) e água (3 ml). A mistura resultante foi agitada durante 4 h a 80 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de um filtro curto de Celite e o filtrato foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em camada delgada preparativa (eluição com 10: 1, diclorometano/metanol) para produzir 6-(2-(4- (terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (0,070 g, 64%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI, íon pos.) m/z 543[M+H]+. ETAPA 3. 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(2-(piperazin-1-il)tiazol-4-il)-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila
[00688] Ácido trifluoroacético (1 ml) foi adicionado a uma solução de 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (0,070 g, 0,13 mmol) em diclorometano (3 ml) e a solução resultante agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa com as seguintes condições (Waters 1): Coluna, SunFire Prep C18, 5um, 19x100mm; fase móvel, água (0,05% de bicarbonato de amônio) e acetonitrila (55% a 75% de acetonitrila em 7 min, taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector, UV 220&254nm. Isso produziu 5- ciclobutoxi-2-metil-6-(2-(piperazin- 1-il)tiazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de (S)-metila (0,010 mg, 9%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (d, J=6,30 Hz, 3 H), 1,20-1,45 (m, 3 H), 1,45-1,52 (m, 1H), 2,03-2,21 (m, 5 H), 2,80-2,86 (m, 4 H), 3,33-3,42 (m, 5 H), 3,68 (s, 3 H), 4,15-4,22 (m, 1H), 4,40-4,50 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,27 (d, J=8,70 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,70 Hz, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 443[M+H]+. EXEMPLO 80: 5 -ciclobutoxi-6-( 2-(3 -hidroxiazetidin-1 -il)tiazol-4-il)-2-metil- 3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (I-317)
Figure img0350
ETAPA 1. 1-(4-bromotiazol-2-il)azetidin-3-ol
[00689] Uma mistura de 2,4-dibromotiazol (1,00 g, 4,12 mmol), cloridrato de azetidin-3-ol (0,543 g, 4,96 mmol), e carbonato de césio (4,03 g, 12,37 mmol) em acetonitrila (30 ml) foi agitada durante 18 h a 70 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada. O filtrato foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 10: 1, diclorometano/metanol) para produzir 1-(4-bromotiazol-2-il)azetidin-3-ol (0,535 g, 53%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI, íon pos.) m/z 235, 237[M+H]+. ETAPA 2. 5-ciclobutoxi-6-(2-(3-hidroxiazetidin-1-il)tiazol-4-il)-2-metil-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila
[00690] Uma mistura de 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (0,080 g, 0,20 mmol), 1-(4-bromotiazol-2-il)azetidin-3-ol (0,056 g, 0,24 mmol), carbonato de sódio (0,042 g, 0,40 mmol) e aduto de diclorometano de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,081 g, 0,10 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) e água (3 ml) foi agitada durante 4 h a 80 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de um filtro curto de Celite. O filtrato foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 2: 1, acetato de etila/éter de petróleo). O produto foi purificado adicionalmente por HPLC preparativa com as seguintes condições (Waters I): Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 5um, 19x150 mm; fase móvel, água (0,03% de amônia aquosa) e acetonitrila (16,0 a 34,0% de acetonitrila em 10 min, taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector: UV 254&220nm. Isso produziu 5- ciclobutoxi-6-(2-(3-hidroxiazetidin- 1-il)tiazol-4-il)-2-metil-3,4- diidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de (S)-metila (0,030 g, 34%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,32-1,41 (m, 1H), 1,42-1,54 (m, 1H), 1,55-1,67 (m, 1H), 2,04-2,18 (m, 4 H), 2,21-2,29 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,91-3,00 (m, 1H), 3,78 (s, 3 H), 3,90-3,96 (m, 2 H), 4,15-4,21 (m, 1H), 4,32-4,39 (m, 2 H), 4,53-4,59 (m, 1H), 4,73-4,80(m, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 430[M+H]+. EXEMPLO 81: (S)-ciclopropil(5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-318) e (S)- ciclopropil(5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-319)
Figure img0351
ETAPA 1. (S)-(6-Bromo-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin- 1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona e (S)-(6-bromo-5-(2,5-difluorofenoxi)-2- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona
[00691] (S)-(6-Bromo-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona e (S)-(6-bromo-5-(2,5- difluorofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona foram preparadas a partir de (S)-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona e 1,2,4-trifluoro-5- nitrobenzeno de acordo com o procedimento descrito acima para (S)-(6- bromo-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)(ciclopropil)metanona e (S)-(6-bromo-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (Exemplo 52, Etapas 1 a 3). MS (ESI, íon pos.) m/z 422.424[M+H]+. ETAPA 2. (S)-ciclopropil(5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona e (S)-ciclopropil(5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona
[00692] Uma mistura de (S)-(6-bromo-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona e (S)-(6-bromo-5-(2,5- difiuorofenoxi)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,100 g, 0,24 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,600 g, 2,37 mmol), aduto de diclorometano de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,019 g, 0,02 mmol), e acetato de potássio (0,046 mg, 0,47 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi agitada de um dia para o outro a 80 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com água (20 ml) e salmoura (20 ml), seca sobre anidro sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada delgada preparativa (eluição com 1:5, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir uma mistura de (S)-ciclopropil(5-(3,4- difluorofenoxi)-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4- diidroquinolin-1 (2H)-il)metanona e (S)-ciclopropil(5-(2,5-difluorofenoxi)-2- metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)metanona (0,080 g, 72%) como óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 470[M+H]+. ETAPA 3. (S)-ciclopropil(5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona e (S)-ciclopropil(5-(3,4- difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-diidroquinolin- 1 (2H)-il)metanona
[00693] Uma mistura de (S)-ciclopropil(5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil- 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)metanona e (S)-ciclopropil(5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0,080 g, 0,09 mmol), 4-bromo-1-metil-1H-1,2,3-triazol (0,062 g, 0,38 mmol), aduto de diclorometano de [1,1 ‘-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) (0,021 g, 0,03 mmol) e carbonato de césio (0,167 g, 0,51 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) e água (3 ml) foi agitada de um dia para o outro a 90 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com água (20 ml) e salmoura (20 ml), seca sobre anidro sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 1:5, acetato de etila/éter de petróleo). O produto foi purificado adicionalmente por HPLC preparativa com as seguintes condições (Waters I): Coluna, coluna Xbridge Prep C18 OBD, 5um, 19x150mm; fase móvel, água (0,03% de hidróxido de amônio) e acetonitrila (16% a 34% de acetonitrila em 10 min, taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector, UV 220&254nm. Isso produziu:
[00694] (S)-ciclopropil(5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0,0083 g, 23%) (1318) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,750,82 (m, 1H), 0,85-1,05 (m, 2 H), 1,10-1,23 (m, 4 H), 1,38-1,52 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,17-2,42 (m, 2 H), 2,65-2,79 (m, 1H), 4,08 (s, 3 H), 4,75-4,88 (m, 1H), 6,18-6,28 (m, 1H), 6,67-6,78 (m, 1H), 7,23-7,31 (m, 1H), 7,54 (d, J=8,40 Hz, 1H), 8,01-8,10 (m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 425[M+H]+. e
[00695] (S)-ciclopropil(5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0,0053 g, 15%) (1319) como um sólido branco. 1H MR(300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.72-0.83 (m, 1H), 0,89-1,02 (m, 2 H), 1,11-1,22 (m, 4 H), 1,35-1,49 (m, 1H), 1,96-2,05 (m, 1H), 2,18-2,39 (m, 2 H), 2,67-2,75 (m, 1H), 4,07 (s, 3 H), 4,75-4,88 (m, 1H), 6,51-6,62 (m, 1H), 6,78-6,89 (m, 1H), 7,13 (d, J=9,00 Hz, 1H), 7,20 (d, J=9,00 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,40 Hz, 1H), 8,03-8,09 (m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 425[M+H]+. EXEMPLO 82: (S)-ciclopropil(5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-320)
Figure img0352
ETAPA 1. (S)-ciclopropil(5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinolin-l (2H)-il)metanona
[00696] Uma mistura de (S)-(6-bromo-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (preparada de acordo com os procedimentos descritos para 1-[(2S)-6-bromo-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona (Exemplo 51, etapas 1 a 3), 0,270 g, 0,67 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,30 g, 13,00 mmol), [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) diclorometano aduto (50 mg, 0,07 mmol), e acetato de potássio (0,170 g, 1,73 mmol) in 1,4-dioxano (10 ml) foi agitada de um dia para o outro a 80 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila 920 ml), lavada com água (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca sobre anidro sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 5 a 10% de acetato de etila-éter de petróleo) para produzir (S)-ciclopropil(5-(2-fluorofenoxi)-2- metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)metanona (0,140 g, 46%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI, íon pos.) m/z 452[M+H]+. ETAPA 2. (S)-ciclopropil(5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona
[00697] Uma mistura de (S)-ciclopropil(5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)metanona (0,140 g, 0,31 mmol), 4-bromo-1-metil-1H-1,2, 3-triazol (0,050 g, 0,31 mmol), carbonato de sódio (0,090 g, 0,85 mmol) e aduto de diclorometano [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,010 g, 0,01 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) e água (3 ml) foi agitada de um dia para o outro a 80 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de um filtro curto de Celite e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em camada delgada preparativa (eluição com 2: 1, éter de petróleo-acetato de etila). O produto foi purificado adicionalmente por HPLC preparativa com as seguintes condições (Waters I): Coluna, XBridge C18, 19x150 mm, 5um; fase móvel de água (0,05% de bicarbonato de amônio) e acetonitrila (35% a 65% de acetonitrila em 10 min, taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector: UV254&220 nm. Isso produziu (S)-ciclopropil(5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0,033 g, 26%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,74-0,81 (m, 1H), 0,89-1,03 (m, 2 H), 1,11-1,21 (m, 4 H), 1,35-1,47 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,17-2,40 (m, 2 H), 2,65-2,78 (m, 1H), 4,07 (s, 3 H), 4,75-4,81 (m, 1H),6,40- 6,49 (m, 1H), 6,89-6,97 (m, 2 H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,51 (d, J=8,40Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,40 Hz, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 407[M+H]+.
[00698] O seguinte exemplo foi feito de acordo com o procedimento descrito acima para o Exemplo 82:
[00699] (S)-ciclopropil(8-fluoro-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- il)-5-fenoxi-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-321)
Figure img0353
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,64-0,87 (m, 1H), 0,92-1,10 (m, 3 H), 1,10-1,35 (m, 4 H), 1,65-1,80 (m, 1H), 2,10-2,41 (m, 2 H), 2,68-2,79 (m, 1H), 4,05 (s, 3 H), 4,70-4,89 (m, 1H), 6,85 (d, J=8,00 Hz, 2 H), 7,03 (t, J=7,60 Hz, 1H), 7,31 (t, J=8,00 Hz, 2 H), 7,93-7,97 (m, 1H), 8,06 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 407[M+H]+.
[00700] 8-fluoro-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-5-fenoxi- 3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (I-322)
Figure img0354
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,11(d, J=6,60, 3 H), 1,21-1,36 (m, 2 H), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,17-2,30 (m, 1H), 3,70 (s, 3 H), 4,40 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 4,35-4,45 (m, 1H), 6,81 (d, J=7,80 Hz, 2 H), 7,01 (t, J=7,50 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 2 H), 7,84 (d, J=11,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 397[M+H]+.
[00701] (S)-1-(8-fluoro-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-5- fenoxi-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-323)
Figure img0355
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,05-1,31 (m, 4 H), 2,10-2,44 (m, 5 H), 2,61-2,80 (m, 1H), 4,05 (s, 3 H), 4,70-4,90 (m, 1H), 6,78-6,90 (m, 2 H), 6,95-7,10 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 2 H), 7,90-8,10 (m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 381 [M+H]+. EXEMPLO 83: (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1H-pirazol-1-il)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-324)
Figure img0356
[00702] Uma mistura de (S)-(6-bromo-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,182 g, 0,50 mmol), 1H- pirazol (0,340 g, 5,00 mmol), iodeto de cobre (I) (0,038 g, 0,20 mmol), (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,57 g, 0,40 mmol), e carbonato de potássio (0,276 g, 2,00 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) agitada durante 18 h a 120 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e vertida em acetato de etila (50 ml). A mistura foi lavada com água (3 x 10 ml), seca sobre anidro sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada delgada preparativa (eluição com 1:2, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1H-pirazol-1-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)(ciclopropil)metanona (0,023 g, 13%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,63-0,72 (m, 1H), 0,77-0,91 (m, 2 H), 0,991,10 (m, 4 H), 1,15-1,19 (m, 1H), 1,30-1,53 (m, 2 H), 1,72-1,95 (m, 5 H), 2,22-2,43 (m, 2 H), 2,95-2,96 (m, 1H), 3,88-3,95 (m, 1H), 4,63-4,71 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 7,24 (d, J=8,70 Hz, 1H), 7,41 (d, J=8,70 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,08 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 352[M+H]+.
[00703] O seguinte exemplo foi preparado de acordo com os procedimentos descritos acima para o Exemplo 83:
[00704] (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(1H-pirazol-1-il)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-325)
Figure img0357
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,65-0,99 (m, 3 H), 0,95-1,11 (m, 4 H), 1,35-1,50 (m, 1H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,02-2,15 (m, 1H), 2,23-2,42 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 1H), 4,65-4,75 (m, 1H), 6,31-6,35 (m, 1H), 6,71-6,78 (m, 2 H), 6,90-7,01 (m, 1H), 7,18-7,30 (m, 2 H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,58-7,68 (m, 2 H), 8,02 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 374 [M+H]+. EXEMPLO 84: (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3,4- diidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-326)
Figure img0358
ETAPA 1. (S)-ciclopropil(5-hidroxi-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3,4- diidroquinolin-1 (2H)-il)metanona
[00705] Uma mistura de (S)-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (1,20 g, 3,87 mmol), 2H-1,2,3- triazol (0,258 g, 3,74 mmol), iodeto de cobre (I) (0,030 g, 0,16 mmol), (lR,2R)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,044 g, 0,31 mmol) e carbonato de potássio (1,60 g, 11,61 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi agitada durante 24 h a 120 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e vertida em acetato de etila (100 ml). A mistura foi lavada com água (3 x 20 ml), seca sobre anidro sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 1:3, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir (S)-ciclopropil(5-hidroxi-2-metil-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0,150 g, 13%) como óleo amarelo claro. MS (ESI, íon pos.) m/z 299[M+H]+. ETAPA 2. (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3,4- diidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona
[00706] Uma mistura de (S)-ciclopropil(5-hidroxi-2-metil-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0,055 g, 0,18 mmol), bromociclobutano (0,050 g, 0,37 mmol), e carbonato de césio (0,150 g, 0,46 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitada durante 18 h a 80 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada e o filtrato foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa com as seguintes condições (Waters I): Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 5um, 19x150 mm; fase móvel, água (0,03% de amônia aquosa) e acetonitrila (16% a 34% de acetonitrila em 10 min, taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector: UV 220&254nm. Isso produziu (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,030 g, 45%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,67-0,75 (m, 1H), 0,85-0,95 (m, 2H), 1,11-1,17 (m, 4H), 1,22-1,55 (m, 3H), 1,74-2,01 (m, 5H), 2,31-2,46 (m, 2H), 2,95-3,07 (m, 1H), 3,88-3,94 (m, 1H), 4,72-4,82 (m, 1H), 7,28 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,99 (s, 2H). MS (ESI, íon pos.) m/z 353[M+H]+. EXEMPLO 85: (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3,4- diidroquinolin-1 (2H)-il)metanona (I-327)
Figure img0359
[00707] Um frasco de fundo redondo de 50 ml equipado com balão de ar foi carregado com (S)-ciclopropil(5-hidroxi-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0,150 g, 0,50 mmol), ácido fenilborônico (0,185 g, 1,52 mmol), acetato de cobre (II) (0,228 g, 1,26 mmol), piridina (0,12 ml, 1,49 mmol), trietil amina (0,10 ml, 0,75 mmol), e diclorometano (4 ml), e a mistura resultante agitada durante 18 h a 40 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada, e o filtrato foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 5% diclorometano/metanol). O produto foi purificado adicionalmente por HPLC preparativa com as seguintes condições (Waters I): Coluna, SunFire Prep C18, 5um, 19x100mm; fase móvel, água (0,05% de bicarbonato de amônio) e acetonitrila (55% a 75% de acetonitrila em 7 min, taxa de fluxo: 20mL/min); Detector, UV 220&254nm. Isso produziu (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0,025 g, 14%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,76-0,84 (m, 1H), 0,91-1,06 (m, 2 H), 1,15-1,23 (m, 4 H), 1,43-1,52 (m, 1H), 1,94-2,04 (m, 1H), 2,21-2,49 (m, 2 H), 2,75-2,88 (m, 1H), 4,75-4,83 (m, 1H), 6,65-6,74 (m, 2 H), 6,92 (d, J=7,20 Hz, 1H), 7,17 (t, J=7,50 Hz, 2 H), 7,52 (d, J=8,70 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,70 Hz, 1H), 7,75 (s, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 375[M+H]+. EXEMPLO 86: (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(5-(piperidin-4-il)-1H-imidazol- 2-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-328)
Figure img0360
ETAPA 1. 2,5-dibromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol
[00708] Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 0,212 g, 5,30 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 0 °C de 2,5- dibromo-1H-imidazol (0,600 g, 2,67 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 ml), e a mistura resultante foi agitada durante 30 min a 0 °C. A solução de cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (0,665 g, 4,01 mmol) em N,N- dimetilformamida (0,5 ml) foi adicionado a 0 °C, e a solução resultante agitada durante 2,5 h adicionais à temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em acetato de etila (20 ml), lavada com salmoura (3 x 5 ml), seca sobre anidro sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 10: 1, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir 2,5-dibromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (0,390 g, 41%) como óleo amarelo claro. MS (ESI, íon pos.) m/z 357, 355, 359[M+H]+. ETAPA 2. ((S)-6-(5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)- 5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona
[00709] Uma mistura de (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)(ciclopropil)metanona (0,200 g, 0,49 mmol), 2,5-dibromo-1-[[2- (trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-imidazol (0,178 g, 0,50 mmol), aduto de diclorometano de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,046 g, 0,06 mmol), e carbonato de césio (0,549 g, 1,68 mmol) em água (3 ml) e 1,4-dioxano (10 ml) foi agitada de um dia para o outro a 80 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de um filtro curto de celite, e o filtrato foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada delgada preparativa (eluição com 50% acetato de etila/éter de petróleo) para produzir ((S)-6-(5-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,091 g, 32%) como um sólido branco. MS (ESI, íon pos.) m/z 560.562[M+H]+. ETAPA 3. 4-(2-((S)-5-ciclobutoxi-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-5-il)-5,6- diidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila
[00710] Uma mistura de ((S)-6-(5-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,0091 g, 0,16 mmol), 4- (4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-diidropiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila (0,050 g, 0,16 mmol), aduto de diclorometano de [1,1‘-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,013 g, 0,02 mmol) e carbonato de césio (0,159 g, 0,49 mmol) em água (3 ml) e 1,4-dioxano (10 ml) foi agitada de um dia para o outro a 80 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de um filtro curto de celite, e o filtrato foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada delgada preparativa (eluição com 1:2, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir 4-(2-((S)-5-ciclobutoxi-1- (ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)- 1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-5-il)-5,6-diidropiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila (0,094 g, 87%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI, íon pos.) m/z 663[M+H]+. ETAPA 4. 4-(2-((S)-5-ciclobutoxi-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-5- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00711] Uma mistura de 4-[2-[(2S)-5-ciclobutoxi-1- ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il]-1-[[2- (trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-imidazol-5-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridina-1- carboxilato de terc-butila (0,094 g, 0,14 mmol) e paládio em carbono (10% em peso, 0,047 g) em metanol (4 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrato foi concentrado sob vácuo para produzir terc-butil 4- (2-((S)-5-ciclobutoxi-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-5- il)piperidina-1-carboxilato (0,094 g, 100%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI, íon pos.) m/z 665[M+H]+. ETAPA 5. (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(5-(piperidin-4-il)-1 H-imidazol-2-il)- 3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona
[00712] Cloreto de hidrogênio (gás) foi borbulhado em uma solução de terc-butil 4-(2-((S)-5-ciclobutoxi-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-5- il)piperidina-1-carboxilato (0,094 g, 0,14 mmol) em diclorometano (4 ml) e tetraidrofurano (1 ml), e a solução resultante agitada durante 1,5 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi dissolvido em metanol (5 ml). O pH da solução foi ajustado para 8 com solução aquosa saturada de carbonato de sódio, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa com as seguintes condições (Waters I): Coluna, SunFire Prep C18, 5um, 19x100mm; fase móvel, água (0,05% de bicarbonato de amônio) e acetonitrila (55% a 75% de acetonitrila em 7 min, taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector, UV 220&254nm. Isso produziu (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(5-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-2-il)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,0018 g, 3%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,71-0,78 (m, 1H), 0,82-0,99 (m, 2 H), 1,13-1,18 (m, 4 H), 1,21-1,41 (m, 5 H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,75-2,21 (m, 9 H), 2,32-2,48 (m, 2 H), 2,89-3,11 (m, 4 H), 3,31-3,34 (m, 1H), 4,16-4,21 (m, 1H), 4,70-4,81 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,26 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,40 Hz, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 435[M+H]+.
[00713] O seguinte exemplo foi preparado de acordo com os procedimentos descritos acima para o Exemplo 86:
[00714] (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(5-(piperidin-4-il)-1H- imidazol-2-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona(I-329)
Figure img0361
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,75-0,83 (m, 1H), 0,85-1,01 (m, 4 H), 1,14-1,18 (m, 3 H), 1,18-1,21 (m, 1H), 1,25-1,40 (m, 2 H), 1,42-1,51 (m, 1H), 1,52-1,77 (m, 3 H), 1,93-2,14 (m, 4 H), 2,18-2,22 (m, 2 H), 2,31-2,42 (m, 2 H), 2,72-2,89 (m, 2 H), 2,89-2,99 (m, 2 H), 3,20-3,31 (m, 2 H), 4,75 (s, 1H), 4,81-4,86 (m, 1H), 6,72-6,82 (m, 3 H), 6,92-6,99 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 2 H), 7,48 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,40 Hz, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 457[M+H]+. EXEMPLO 87: (S)-ciclopropil(5-(2,6-dimetilpiridin-4-iloxi)-2-metil-6-( 1 - (piperidin-4-il)-1-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-330) 
Figure img0362
ETAPA 1. 4-(4-( 1 -(ciclopropanocarbonil)-5-hidroxi-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de (S)-terc- butila
[00715] Uma mistura de (S)-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (1,00 g, 3,24 mmol), 4-(4- (4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (2,40 g, 6,37 mmol), carbonato de sódio (0,686 g, 6,47 mmol), aduto de diclorometano de [1,1-bis‘(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) (0,263 g, 0,32 mmol), 1,4-dioxano (15 ml), e água (5 ml) foi agitada de um dia para o outro a 80 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, vertida em água (20 ml), e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 70% acetato de etila/éter de petróleo) para produzir 4-(4-(1-(ciclopropanocarbonil)-5- hidroxi-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila (0,400 g, 26%) como um sólido vermelho escuro. MS (ESI, íon pos.) m/z 481 [M+H]+. ETAPA 2. 4-(4-( 1 -(ciclopropanocarbonil)-5-(2,6-dimetilpiridin-4-iloxi)-2- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de (S)-terc-butila
[00716] Uma mistura de 4-(4-(1-(ciclopropanocarbonil)-5-hidroxi-2- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,100 g, 0,21 mmol), 4-bromo-2,6-dimetilpiridina (0,077 g, 0,42 mmol), iodeto de cobre (I) (0,004 g, 0,02 mmol), ácido picolínico (0,013 g, 0,10 mmol), e fosfato de potássio (0,133 g, 0,63 mmol) em DMSO (2 ml) agitado de um dia para o outro a 90 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, vertida em água (5 ml), e extraída com acetato de etila (3 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 1;2, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir (S)-terc-butil 4-(4-(1- (ciclopropanocarbonil)-5-(2,6-dimetilpiridin-4-iloxi)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato (0,030 g, 25%) como óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 586[M+H]+. ETAPA 3. (S)-ciclopropil(5-(2,6-dimetilpiridin-4-iloxi)-2-metil-6-( 1 - (piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)metanona
[00717] Ácido trifluoroacético (1 ml) foi adicionado a uma solução de 4-(4-(1-(ciclopropanocarbonil)-5-(2,6-dimetilpiridin-4-iloxi)-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc- butila (0,030 g, 0,05 mmol) em diclorometano (3 ml) e a solução resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 1:2, acetato de etila/éter de petróleo). O produto bruto foi purificado adicionalmente por HPLC preparativa com as seguintes condições (Waters I): Coluna, SunFire Prep C18, 5um, 19x100mm; fase móvel, água (0,05% de bicarbonato de amônio) e acetonitrila (65% a 85% de acetonitrila em 7 min, taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector, UV 220/254nm. Isso produziu (S)-ciclopropil(5-(2,6-dimetilpiridin-4-iloxi)-2- metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)metanona (0,003 g, 12%) como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,73-0,84(m, 1H), 0,92-1,03(m, 2 H), 1,12-1,21 (m, 4 H), 1,42-1,51 (m, 1H), 1,99-2,20 (m, 5 H), 2,20-2,29 (m, 2 H), 2,29-2,41 (m, 6 H), 2,63-2,72 (m, 1H), 2,95-3,04 (m, 2 H), 3,31-3,41 (m, 2 H), 4,35-4,45 (m, 1H), 4,79-4,90 (m, 1H), 6,53 (s, 2 H), 7,45 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 486[M+H]+.
[00718] Os seguintes exemplos foram feitos de acordo com o procedimento descrito acima para o Exemplo 87:
[00719] (S)-ciclopropil(2-metil-5-(6-metilpiridin-2-iloxi)-6-(1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-331)
Figure img0363
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,62-0,71 (m, 1H), 0,80-0,90 (m, 2 H), 1,03-1,10 (m, 4 H), 1,31-1,38 (m, 1H), 1,70-1,81 (m, 2 H), 1,89-1,97 (m, 3 H), 2,11-2,27 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,55-2,69 (m, 3 H), 3,03-3,09 (m, 2 H), 4,05-4,16 (m, 1H), 4,68-4,73 (m, 1H), 6,39 (d, J=8,40 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,46-7,51 (m, 2 H), 7,67 (s, 1H), 7,86 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 472[M+H]+.
[00720] (S)-ciclopropil(5-(2,6-dimetilpiridin-3-iloxi)-2-metil-6-(1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-332)
Figure img0364
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,73-0,84 (m, 1H), 0,88-1,01 (m, 2 H), 1,11-1,23 (m, 4 H), 1,25-1,33 (m, 1H), 1,36-1,43 (m, 1H), 1,91-2,11 (m, 5 H), 2,19-2,37 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,53-2,71 ((m, 4 H), 2,80-2,92 (m, 2 H), 3,22-3,27 (m, 1H), 4,28-4,37 (m, 1H), 4,76-4,85 (m, 1H), 6,58 (d, J=8,40 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,55-7,61 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,86 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 486[M+H]+.
[00721] 2-metil-5-(6-metilpiridin-2-iloxi)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (I-333)
Figure img0365
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,13-1,19 (m, 3 H), 1,54-1,64 (m, 1H), 1,88-1,99 (m, 2 H), 2,00-2,14 (m, 3 H), 2,41 (s, 4 H), 2,54-2,67 (m, 1H), 2,69-2,79 (m, 2 H), 3,14-3,22 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 4,18-4,41 (m, 1H), 4,654,73 (m, 1H), 6,41 (d, J=8,10 Hz, 1H), 6,91 (d, J=7,50 Hz, 1H), 7,50-7,62 (m, 3 H), 7,76 (s, 1H), 7,94 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 462[M+H]+.
[00722] (S)-1-(2-metil-5-(6-metilpiridin-2-iloxi)-6-(1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona(I-334)
Figure img0366
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,09-1,21 (m, 3 H), 1,35-1,51 (m, 1H), 1,81-1,95 (m, 2 H), 1,96-2,10 (m, 2 H), 2,16-2,31 (m, 5 H), 2,38 (s, 3 H), 2,61-2,81 (m, 3 H), 3,13-3,21 (m, 2 H), 4,19-4,29 (m, 1H), 4,72-4,83 (m, 1H), 6,49 (d, J=8,70 Hz, 1H), 6,90 (d, J=7,20 Hz, 1H), 7,32 (br s, 1H), 7,55-7,63 (m, 2 H), 7,78 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 446[M+H]+.
[00723] (S)-metil 5-(6-metoxipiridin-2-iloxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (I-335)
Figure img0367
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,15(d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,55-1,69 (m, 1H), 1,75-1,91 (m, 2 H), 1,95-2,15 (m, 3 H), 2,40-2,79 (m, 4 H), 3,07-3,18 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 4,15-4,22 (m, 1H), 4,60-4,75 (m, 1H), 6,30 (d, J=7,80 Hz, 1H), 6,38 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,48-7,61 (m, 3 H), 7,74 (s, 1H). 7,92 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 478[M+H]+.
[00724] (S)-1-(5-(6-metoxipiridin-2-iloxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona(I-336)
Figure img0368
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,11(d, J=6,60Hz, 3 H), 1,31-1,48 (m, 1H), 1,78-1,94 (m, 2 H), 1,95-2,08 (m, 2 H), 2,18-2,39 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 2,60-2,82 (m, 3 H), 3,09-3,18 (m, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 4,15-4,28 (m, 1H), 4,704,88 (m, 1H), 6,36-6,42 (m, 2 H), 7,18-7,34 (m, 1H), 7,55-7,65 (m, 2 H), 7,77 (s, 1H), 7,20 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 462[M+H]+. EXEMPLO 88: (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(4-(piperazin-1-il)-1H- pirazol-1-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-337)
Figure img0369
ETAPA 1. (S)-ciclopropil(2-metil-6-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)-5-fenoxi-3,4- diidroquinolin-1 (2H)-il)metanona
[00725] Um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com um balão preenchido com ar foi carregado com (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi- 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)metanona (0,240 g, 0,55 mmol), 4-nitro-1H-pirazol (0,188 g, 1,66 mmol), acetato de cobre (II) (0,301 g, 1,66 mmol), piridina (0,2 ml), e N,N- dimetilformamida (5 ml), e a mistura resultante agitada de um dia para o outro a 90 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de um filtro de Celite. O filtrato foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada delgada preparativa (eluição com 1:3, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir (S)-ciclopropil(2-metil-6- (4-nitro-1H-pirazol- 1-il)-5-fenoxi-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)metanona (0,060 g, 26%) como óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 419[M+H]+. ETAPA 2.(S)-(6-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-2-metil-5-fenoxi-3,4- diidroquinolin-il)(ciclopropil)metanona
[00726] Uma mistura de (S)-ciclopropil(2-metil-6-(4-nitro-1H-pirazol- 1-il)-5-fenoxi-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0,060 g, 0,15 mmol), pó de ferro (0,040 g, 0,72 mmol), cloreto de amônio (0,023 g, 0,43 mmol), tetraidrofurano (4 ml), etanol (4 ml), e água (1 ml) foi agitada de um dia para o outro a 80 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada. O filtrato foi concentrado sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada delgada preparativa (eluição com 1: 1, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir (S)-(6-(4-amino-1H-pirazol- 1-il)-2-metil- 5-fenoxi-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,045 g, 81%) como um sólido marrom. MS (ESI, íon pos.) m/z 389[M+H]+. ETAPA 3. (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(4-(piperazin-1-il)-1H-pirazol- 1 -il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona
[00727] Uma mistura de (S)-(6-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-2-metil-5- fenoxi-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,020 g, 0,05 mmol), bis(2-bromoetil)amina (0,020 g, 0,09 mmol), iodeto de sódio (0,003 g, 0,02 mmol), e carbonato de césio (0,084 g, 0,26 mmol) em acetonitrila (2 ml) foi agitada de um dia para o outro a 85 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada. O filtrato foi concentrado sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada delgada preparativa (eluição com 10% metanol/diclorometano). O produto foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge RP C18, 19x150 mm, 5 um; fase móvel: água (0,05% de bicarbonato de amônio) e acetonitrila (5% a 60% de acetonitrila em 7,0 min, taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector: UV220&254 nm. Isso produziu (S)-ciclopropil(2-metil- 5-fenoxi-6-(4-(piperazin- 1-il)-1H-pirazol- 1-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)metanona (0,0011 g, 5%) como um sólido amarelo claro. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,96-0,82 (m, 1H), 0,91-1,06 (m, 2 H), 1,15-1,22 (m, 3 H), 1,31-1,38 (m, 2 H), 1,42-1,51 (m, 1H), 1,95-2,07 (m, 1H), 2,21-2,32 (m, 1H), 2,33-2,45 (m, 1H), 2,73-2,92 (m, 9 H), 4,55-4,65 (m, 1H), 6,71-6,79 (m, 2 H), 6,93-7,01 (m, 1H), 7,19-7,26 (m, 2 H), 7,40 (s, 1H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,54-7,63 (m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 458[M+H]+.
[00728] O seguintes exemplos foram feitos de acordo com o procedimento descrito acima para o Exemplo 88:
[00729] (S)-ciclopropil(2-metil-6-(4-morfolino-1H-pirazol-1-il)-5- fenoxi-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-338)
Figure img0370
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,74-0,86 (m, 1H), 0,89-1,03 (m, 2 H), 1,13-1,24 (m, 4 H), 1,42-1,51 (m, 1H), 1,93-2,07 (m, 1H), 2,21-2,33 (m, 1H), 2,33-2,47 (m, 1H), 2,78-2,88 (m, 5 H), 3,70-3,80 (m, 4 H), 4,78-4,81 (m, 1H), 6,74-6,78 (m, 2 H), 6,93-7,01 (m, 1H), 7,18-7,24 (m, 2 H), 7,40-7,51 (m, 2 H), 7,55-7,63 (m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 459[M+H]+.
[00730] 2-metil-6-(4-morfolino-1H-pirazol-1-il)-5-fenoxi-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (I-339)
Figure img0371
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,55-1,64 (m, 1H), 2,05-2,18 (m, 1H), 2,49-2,58 (m, 1H), 2,67-2,80 (m, 1H), 2,80-2,86 (m, 4 H), 3,72-3,80 (m, 4 H), 3,84 (s, 3 H), 4,65-4,74 (m, 1H), 6,68-6,73 (m, 2 H), 6,93-7,01 (m, 1H), 7,16-7,23 (m, 2 H), 7,37 (s, 1H), 7,49-7,55 (m, 2 H), 7,65-7,71 (m, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 449[M+H]+.
[00731] 2-metil-5-fenoxi-6-(4-(piperazin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (I-340)
Figure img0372
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,30 Hz, 3 H), 1,29-1,34 (m, 1H), 1,56-1,65 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 1H), 2,50-2,59 (m, 1H), 2,65-2,78 (m, 1H), 2,82-2,91 (m, 4 H), 2,92-2,97 (m, 4 H), 3,82 (s, 3 H), 4,64-4,72 (m, 1H), 6,68-6,74 (m, 2 H), 6,91-6,99 (m, 1H), 7,15-7,24 (m, 2 H), 7,39 (s, 1H), 7,50-7,54 (m, 2 H), 7,64-7,70 (m, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 448[M+H]+. EXEMPLO 89: (2S)-5-ciclobutoxi-6-[1-(1,1-dioxo-1X6-tian-4-il)-1H-pirazol- 4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato de metila (I-341)
Figure img0373
ETAPA 1. 1,1-dioxidotetraidro-2H-tiopiran-4-il metanossulfonato
[00732] Trietilamina (7,80 ml, 55,9 mmol) foi adicionada a uma solução de 1,1-dióxido de 4-hidroxitetraidro-2H-tiopirano (3,5 g, 23,3 mmol) em diclorometano (35,0 ml). A solução de reação foi resfriada para 0 °C e cloreto de metanossulfonila (3,25 ml, 41,9 mmol) foi adicionado. Após 10 minutos, a solução de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A reação foi arrefecida através da adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio (15 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (15 ml) e salmoura (15 ml), seca sobre anidro sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para produzir um sólido esbranquiçado. O resíduo sólido foi suspendido em acetato de etila (20 ml) e filtrado. O sólido filtrado foi, então, coletado e seco em vácuo, produzindo-se metanossulfonato de 1,1- dioxidotetraidro-2H-tiopiran-4-ila (5,1 g, 95%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,38- 2,56 (m, 4 H) 2,94- 3,06 (m, 2 H) 3,10 (s, 3 H) 3,23- 3,39 (m, 2 H) 5,03 (tt, J=4,74, 2,49 Hz, 1H) ETAPA 2. (2S)-5-ciclobutoxi-6- [1-(1,1 -dioxo-1 X6-tiaI1-4-iD-1 H-pirazol-4-ill- 2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato de metila
[00733] Uma mistura de 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (0,160 g, 0,47 mmol), metanossulfonato de 1,1-dioxidotetraidro-2H-tiopiran-4-ila (0,320 g, 1,40 mmol) e carbonato de césio (0,457 g, 1,40 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) agitada de um dia para o outro a 110 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (20 ml), e extraída com acetato de etila (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada delgada preparativa (eluição com 50% de acetato de etila/éter de petróleo). O produto foi purificado adicionalmente por HPLC preparativa com as seguintes condições (Waters I): Coluna, Xbridge RP18 5um, 19x150mm; fase móvel, água (0,05% de bicarbonato de amônio) e acetonitrila (40% a 80% de acetonitrila em 10 min; taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector, UV 220&254nm. Isso produziu (2S)-5- ciclobutoxi-6-[ 1-(1,1 -dioxo-1 X6-tian-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolina-1-carboxilato de metila (0,040 g, 18%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,18 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,29-1,31 (m, 1H), 1,47-1,49 (m, 1H), 1,60-1,62 (m, 1H), 2,01-2,08 (m, 4 H), 2,11-2,24 (m, 1H), 2,45-2,47 (m, 1H), 2,63-2,68 (m, 4 H), 2,90-2,94 (m, 1H), 3,10-3,17 (m, 2 H), 3,45-3,47 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 4,06-4,10 (m, 1H), 4,454,58 (m, 2 H), 7,22 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,81(s, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 474[M+H]+.
[00734] Os seguintes exemplos foram feitos de acordo com o procedimento descrito acima para o Exemplo 89:
[00735] 4-[4-[(2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il] -1 H-pirazol-1 -il] -1 X6-tiano-1,1 -diona (I-342)
Figure img0374
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,64-0,66 (m, 1H), 0,83-0,85 (m, 1H), 0,98-0,99 (m, 1H), 1,13 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,24-1,37 (m, 3 H), 1,581,65 (m, 1H), 1,82-1,85 (m, 1H), 2,05-2,17 (m, 4 H), 2,32-2,36 (m, 2 H), 2,65-2,68 (m, 4 H), 2,92-2,99 (m, 1H), 3,01-3,17 (m, 2 H), 3,45-3,46 (m, 2 H), 4,11-4,15 (m, 1H), 4,50-4,58 (m, 1H), 4,75-4,77 (m, 1H), 7,14 (d, J=8,00 Hz, 1H), 7,26 (d, J=8,00 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 484[M+H]+. EXEMPLO 90: (S)-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolina-6-carbonitrila (I-343)
Figure img0375
[00736] Uma mistura de (S)-(6-bromo-2-metil-5-fenoxi-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,100 g, 0,26 mmol), tetrakis(trifenilfosfine)paládio (0) (0,30 g, 0,03 mmol), e cianeto de zinco (0,036 g, 0,31 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi aquecida com irradiação de micro-ondas durante 30 min a 160 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, vertida em acetato de etila (10 ml), lavada com água (3 x 2 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 1:8, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir (S)-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolina-6-carbonitrila (0,27 g, 32%) como um óleo sem cor. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0,74-0,82 (m, 1H), 0,90-1,10 (m, 2 H), 1,101,18 (m, 3 H), 1,28-1,39 (m, 1H), 1,49-1,61 (m, 1H), 1,80-1,91 (m, 1H), 2,102,22 (m, 1H), 2,39-2,51 (m, 1H), 2,67-2,80 (m, 1H), 4,71-4,89 (m, 1H), 6,85 (d, J=8,10 Hz, 2 H), 7,08 (t, J=7,50 Hz, 1H), 7,28-7,38 (m, 2 H), 7,40-7,47 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 333[M+H]+.
[00737] 6-ciano-2-metil-5-fenoxi--diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (I-344)
Figure img0376
[00738] 6-ciano-2-metil-5-fenoxi-3,4-diidroquinolina-1(2H)- carboxilato de (S)-metila foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito acima para (S)-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolina-6-carbonitrila (Exemplo 90). RMN de 1H (300 MHz, CD3C1) δ ppm 1,12 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,52-1,70 (m, 1H), 1,88-2,10 (m, 1H), 2,42-2,72 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 4,62-4,80 (m, 1H), 6,82 (d, J=8,10 Hz, 2 H), 7,06 (t, J=7,50 Hz, 1H), 7,20-7,35 (m, 2 H), 7,48 (d, J=8,70 Hz, 1H), 7,75 (d, J=8,70 Hz, 1H).MS (ESI, íon pos.) m/z 323[M+H]+. EXEMPLO 91: (S)-ciclopropil(6-etinil-2-metil-5-fenoxi-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)metanona (I-345)
Figure img0377
[00739] Uma mistura de (S)-(6-bromo-2-metil-5-fenoxi-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,030 g, 0,08 mmol), tributil(etinil)estanano (0,030 g, 0,09 mmol), e tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,037 g, 0,03 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,5 ml) foi agitada de um dia para o outro a 120 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, vertida em acetato de etila (15 ml), lavada com água (2 x 5 ml) e salmoura (5 ml), seca sobre anidro sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em camada delgada preparativa (eluição com 1:5, acetato de etila/éter de petróleo). O produto foi purificado adicionalmente por HPLC preparativa com as seguintes condições (Waters III): Coluna, Xbridge RPC18, 19x150mm, 5um; fase móvel, água (0,05% de bicarbonato de amônio) e acetonitrila (50% a 100% de acetonitrila em 10 min, taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector, UV 220&254nm. Isso produziu (S)-ciclopropil(6-etinil-2-metil-5-fenoxi-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0,004 g, 16%) como um semissólido marrom. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,65-0,85 (m, 1H), 0,87-1,04 (m, 2 H), 1,05-1,25 (m, 4 H), 1,38-1,52 (m, 1H), 1,85-2,02 (m, 1H), 2,11-2,47 (m, 2 H), 2,62-2,85 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 4,75-4,82 (m, 1H), 6,79 (d, J=8,10 Hz, 2 H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,19-7,39 (m, 3 H), 7,45 (d, J=8,40 Hz, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 332[M+H]+. EXEMPLO 92:6-etinil enoxi-3,4-diidroquinolina-1 (2H)- carboxilato de (S)-metila (I-346) .( ’ j
Figure img0378
[00740] 6-etinil-2-metil-5-fenoxi-3,4-diidroquinolina-1(2H)- carboxilato de (S)-metila foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito acima para (S)-ciclopropil(6-etinil-2-metil-5-fenoxi-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (Exemplo 91). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,06 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,49-1,71 (m, 1H), 1,85-2,06 (m, 1H), 2,33-2,49 (m, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 4,07 (s, 1H), 4,54-4,60 (m, 1H), 6,76 (d, J=7,80 Hz, 2 H), 7,01 (t, J=7,50 Hz, 1H), 7,45-7,21 (m, 3 H), 7,57 (d, J=8,70 Hz, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 322[M+H]+. EXEMPLO 93:(S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(prop-1-inil)-3,4- diidroquinolin-1 (2H)-il)metanona (I-347)
Figure img0379
[00741] Uma mistura de (S)-(6-bromo-2-metil-5-fenoxi-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,050 g, 0,13 mmol), RuPhos Precatalyst 3rd generation (metanossulfonato de (2-diciclohexilfosfino-2’,6 ‘- diisopropoxi-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paládio(II)) (0,011 g, 0,01 mmol), fluoreto de césio (0,099 g, 0,65 mmol), e tributil(prop-1-inil)estanano (0,107 g, 0,32 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml) foi aquecida com irradiação de micro-ondas durante 1 h a 160 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, passada através de um filtro curto de Celite e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em camada delgada preparativa (eluição com 1:5, acetato de etila/éter de petróleo). O produto foi purificado adicionalmente por HPLC preparativa com as seguintes condições (Waters I): Coluna, SunFire Prep C18, 5um, 19x100mm; fase móvel, água (0,05% de bicarbonato de amônio) e acetonitrila (50% a 100% de acetonitrila em 10 min, taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector: UV 220&254nm. Isso produziu (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(prop-1- inil)-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)metanona (0,011 g, 26%) como um semissólido marrom claro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,65- 0,85(m, 1H), 1,02-0,87 (m, 2 H), 1,03-1,22 (m, 4 H), 1,37-1,51 (m, 1H), 1,82 (s, 3 H), 1,88-2,03 (m, 1H), 2,07-2,42 (m, 2 H), 2,58-2,82 (m, 1H), 4,85-4,72 (m, 1H), 6,78 (d, J=7,80 Hz, 2 H) 7,00 (t, J=7,50 Hz, 1H), 7,25-7,31 (m, 4 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 346[M+H]+. EXEMPLO 94: (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(4-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-1-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-348)
Figure img0380
ETAPA 1.(S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-( 1 H-pirazol-1 -il)-3,4- diidroquinolin-1 (2H)-il)metanona
[00742] Uma mistura de (S)-(6-bromo-2-metil-5-fenoxi-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,300 g, 0,78 mmol), 1H- pirazol (0,053 g, 0,78 mmol), óxido de cobre (I) (0,056 g, 0,39 mmol), carbonato de césio (0,508 g, 1,56 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi agitada durante 18 h a 100 °C. A mistura resultante foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em camada delgada preparativa (eluição com 1: 10, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(1H- pirazol-1-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0,050 g, 17%) como um sólido amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 374[M+H]+. ETAPA 2.(S)-(6-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2-metil-5-fenoxi-3,4- diidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona
[00743] N-bromosuccinimida (0,025 g, 0,15 mmol) foi adicionada a uma solução de (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(1H-pirazol-1-il)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0,050 g, 0,13 mmol) em N,N- dimetilformamida (2 ml) e a solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água (5 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em camada delgada preparativa (eluição com 1: 10, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir (S)-(6-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2-metil-5-fenoxi-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)(ciclopropil)metanona (0,055 g, 91%) como óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 452.454[M+H]+. ETAPA 3.4-(1-(1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-4-il)-5,6-diidropiridina-1(2H)-carboxilato de (S)-terc-butila
[00744] Uma mistura de (S)-(6-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2-metil-5- fenoxi-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,060 g, 0,14 mmol), 4-(tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetraidropiridina-1- carboxilato de terc-butila (0,049 g, 0,16 mmol), aduto de diclorometano de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,011 g, 0,01 mmol) e carbonato de césio (0,085 g, 0,26 mmol) em 1,4-dioxano (8 ml) e água (2 ml) foi agitada de um dia para o outro a 80 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, passada através de um filtro curto de Celite e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em camada delgada preparativa (eluição com 50% acetato de etila/éter de petróleo) e produziu 4-(1-(1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-4-il)-5,6-diidropiridina-1(2H)-carboxilato de (S)-terc-butila (0,050 g, 68%) como um sólido branco. MS (ESI, íon pos.) m/z 555[M+H]+. ETAPA 4.4-(1-(1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-4-il)piperidina-1 -carboxilato de (S)-terc- butila
[00745] Uma mistura de 4-(1-(1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-5- fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-4-il)-5,6-diidropiridina- 1(2H)-carboxilato de (S)-terc-butila (0,050 g, 0,09 mmol) e paládio em carvão (10% em peso, 0,040 g) em metanol (15 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 20 min à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo para produzir 4-(1-(1- (ciclopropanocarbonil)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1H- pirazol-4-il)piperidina- 1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,048 g, 99%) como um sólido branco. MS (ESI, íon pos.) m/z 557[M+H]+. ETAPA 5. (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(4-(piperidin-4-il)-1H-pirazol- 1 -il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona
[00746] Ácido trifluoroacético (3 ml) foi adicionado a uma solução de 4-(1-(1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6- il)-1H-pirazol-4-il)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,048 g, 0,09 mmol) em diclorometano (10 ml), e a solução resultante foi agitada durante 20 min à temperatura ambiente. O pH da solução foi ajustado para 8 com solução aquosa saturada de carbonato de potássio, e a solução resultante foi extraída com diclorometano (2 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa com as seguintes condições (Waters I): Coluna, SunFire Prep C18, 5um, 19x100mm; fase móvel, água (0,05% de bicarbonato de amônio) e acetonitrila (20% a 50% de acetonitrila em 10 min, taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector, UV 220&254nm. Isso produziu (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(4-(piperidin-4-il)-1H-pirazol- 1- il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0,0095 g, 24%) como um sólido amarelo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,65-0,78 (m, 1H), 0,89-0,99 (m, 2 H), 1,03-1,16 (m, 4 H), 1,28-1,45 (m, 3 H), 1,61-1,82 (m, 2 H), 1,83-2,02 (m, 1H), 2,18-2,22 (m, 1H), 2,24-2,38 (m, 1H), 2,45-2,62 (m, 3 H), 2,68-2,82 (m, 1H), 2,88-3,01 (m, 2 H), 4,69-4,78 (m, 1H), 6,64 (d, J=8,80 Hz, 2 H), 6,84 (t, J=7,60 Hz, 1H), 7,08-7,11 (m, 2 H), 7,42-7,28 (m, 2 H), 7,38 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 457[M+H]+. EXEMPLO 95: 5-ciclobutoxi-6-(2-(3-fluoroazetidin-3-il)tiazol-4-il)-2-metil- 3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (I-349)
Figure img0381
ETAPA 1. 6-(2-( 1 -(terc-butoxicarbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il)tiazol-4-il)-5- ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila
[00747] Uma solução de 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (0,400 g, 1,00 mmol), 3-(4-bromotiazol-2-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,367 g, 1,10 mmol), carbonato de sódio (0,212 g, 2,00 mmol), e aduto de diclorometano de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) (0,082 g, 0,10 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) e água (3 ml) foi agitada de um dia para o outro a 80 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de um filtro de Celite, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com 30% acetato de etila/éter de petróleo) para produzir 6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il)tiazol-4-il)- 5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (0,366 g, 69%) como um sólido amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 530[M+H]+. ETAPA 2. 6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il)tiazol-4-il)-5- ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila
[00748] Trifluoreto de dietilamino de enxofre (DAST) (0,152 g, 0,94 mmol) foi adicionado a uma solução de -78 °C de (S)-metil 6-(2-(1-(terc- butoxicarbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato (0,100 g, 0,19 mmol) em diclorometano (4 ml), e a solução resultante foi agitada durante 2 h a -78 °C. A mistura de reação foi vertida em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e extraída com diclorometano (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em camada delgada preparativa (eluição com 30% acetato de etila/éter de petróleo) para produzir 6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi- 2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (0,059 g, 59%) como um sólido amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 532[M+H]+. ETAPA 3. 5-ciclobutoxi-6-(2-(3-fluoroazetidin-3-il)tiazol-4-il)-2-metil-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila
[00749] Ácido trifluoroacético (1 ml) foi adicionado a uma solução de 6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi- 2-metil-3,4-diidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de (S)-metila (0,059 g, 0,11 mmol) em diclorometano (3 ml) e a solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente e foi concentrada, então, sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa com as seguintes condições (Waters I): Coluna, XBridge C18, 19x150 mm, 5um; fase móvel de água (0,05% de bicarbonato de amônio) e acetonitrila (5% a 95% de acetonitrila em 8 min, taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector, UV 220&254 nm. Isso produziu 5- ciclobutoxi-6-(2-(3-fluoroazetidin-3-il)tiazol-4-il)-2-metil-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (0,025 g, 53%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,20 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,31-1,40 (m, 1H), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,55-1,66 (m, 1H), 2,02-2,18 (m, 4 H), 2,22-2,31 (m, 1H), 2,49-2,55 (m, 1H), 2,95-3,06 (m, 1H), 3,80 (s, 3 H), 4,08-4,20 (m, 3 H), 4,28-4,36 (m, 2 H), 4,56-4,64 (m, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,67-7,73 (m, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 432[M+H]+. EXEMPLO 96: 5-ciclobutoxi-6-(2-(3-metoxiazetidin-3-il)tiazol-4-il)-2-metil- 3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (I-350)
Figure img0382
ETAPA 1. 6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-metoxiazetidin-3-il)tiazol-4-il)-5- ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila
[00750] Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 0,012 g, 0,30 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)-3- hidroxiazetidin-3-il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolina- 1(2H)-carboxilato (0,100 g, 0,19 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) e a mistura resultante foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. Iodeto de metila (0,014 ml, 0,23 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura do meio ambiente. A mistura de reação foi vertida em 10 ml de água, extraída com 3x10 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa com acetato de etila/éter de petróleo (1/3). Isso resultou em 70 mg (68%) de 6-(2- (1-(terc-butoxicarbonil)-3-metoxiazetidin-3-il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2- metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila como óleo sem cor. MS (ESI, íon pos.) m/z 544[M+H]+. ETAPA 2. 5-ciclobutoxi-6-(2-(3-metoxiazetidin-3-il)tiazol-4-il)-2-metil-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila
[00751] Ácido trifluoroacético (1 ml) foi adicionado a uma solução de 6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-metoxiazetidin-3-il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi- 2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (0,070 g, 0,13 mmol) em dicloro metano (3 ml) e a solução resultante agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa com as seguintes condições (Waters I): Coluna, Xbridge C18, 5 um, 19x150 nm; fase móvel, água (0,05% de bicarbonato de amônio) e acetonitrila (25% a 65% de acetonitrila em 10 min; taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector, 220&254 nm. Isso produziu 5- ciclobutoxi-6-(2-(3-metoxiazetidin-3-il)tiazol-4-il)-2-metil-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (0,037 g, 65%) como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 1,20 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,25-1,65 (m, 3 H), 1,95-2,20 (m, 4 H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,90-3,01 (m, 1H), 3,30 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,92-3,98 (m, 2 H), 4,104,22 (m, 3 H), 4,55-4,62 (m, 1H), 7,36 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 444[M+H]+. EXEMPLO 97: (S,E)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(1-(prop- 1 -enil)-1 H-benzo [d]imidazol-2-iloxi)-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (I351) e (S,Z)-1-(6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-( 1 -(prop-1 -enil)-1H- benzo[d]imidazol-2-iloxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-352)
Figure img0383
ETAPA 1. 1-alil-2-bromo-1H-benzo[d]imidazol
[00752] Uma mistura de 2-bromo-1H-benzo[d]imidazol (0,400 g, 2,04 mmol), brometo de alila (0,35 ml, 4,08 mmol), 1,4-dioxano (15 ml), e 2 M solução aquosa de hidróxido de sódio (15 ml, 3,00 mmol) foi agitada durante 2 h a 100 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (50 ml). A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura (30 ml), seca sobre anidro sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em camada delgada preparativa (eluição com 20% acetato de etila/éter de petróleo) para produzir 1-alil-2-bromo-1H-benzo[d]imidazol (0,251 g, 52%) como um óleo amarelo. MS (ESI, íon pos.) m/z 237, 239 [M+H]+. ETAPA 2. (S)-5-(1-alil-1H-benzo[d]imidazol-2-iloxi)-6-bromo-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolina
[00753] Uma mistura de (S)-1-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,200 g, 0,71 mmol), 1-alil-2-bromo-1H- benzo[d]imidazol (0,340 g, 1,44 mmol) e carbonato de potássio (0,293 g, 2,12 mmol) em N,N-dimetilacetamida (10 ml) foi aquecida no micro-ondas durante 2 h a 200 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em camada delgada preparativa (eluição com 20% acetato de etila/éter de petróleo) para produzir (S)-5-(1-alil-1H-benzo[d]imidazol-2- iloxi)-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (0,115 g, 41%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI, íon pos.) m/z 398.400 [M+H]+. ETAPA 3. (E/Z)-(S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-((1-(prop-1- en-1 -il)-1 H-benzo [ d]imidazol-2-il)oxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolina
[00754] Uma mistura de (S)-5-(1-alil-1H-benzo[d]imidazol-2-iloxi)-6- bromo-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (0,115 g, 0,29 mmol), 1-ciclopropil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,269 g, 1,15 mmol), carbonato de potássio (0,118 g, 0,85 mmol) e aduto de diclorometano de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,023 g, 0,03 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) e água (3 ml) foi agitada durante 3 h a 100 °C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de um filtro curto de Celite e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em camada delgada preparativa (eluição com 1:2, acetato de etila/éter de petróleo) para produzir (S)-6-(1-ciclopropil-1H- pirazol-4-il)-2-metil-5-((1-(prop- 1-en-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)oxi)- 1,2,3,4-tetraidroquinolina (0,106 g, 86%) como um óleo vermelho que é mistura de isômeros de E e Z. MS (ESI, íon pos.) m/z 426 [M+H]+. ETAPA 4. E- e Z- (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(1-(prop- 1 -enil)-1 H-benzo [ d] imidazol-2-iloxi)-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
[00755] Cloreto de acetila (0,035 ml, 0,49 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 0 °C de E- e Z- (S)-6-(1-ciclopropil-1H- pirazol-4-il)-2-metil-5-(1-(prop-1-enil)-1H-benzo[d] imidazol-2-iloxi)- 1,2,3,4-tetraidroquinolina (0,070 g, 0,16 mmol) e piridina (0,029 ml, 0,36 mmol) em diclorometano (20 ml). A solução resultante esteve durante 2 h à temperatura ambiente e foi, então, concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa com as seguintes condições (Waters I): Coluna, Xbridge Prep C18, 19x150mm; fase móvel, água (0,05% de bicarbonato de amônio) e acetonitrila (37% a 56% de acetonitrila em 10 min, taxa de fluxo: 20 ml/min); Detector, UV220&254 nm. Isso produziu (S,E)-1- (6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(1-(prop-1-enil)-1H-benzo [d]imidazol-2-iloxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (2,6 mg, 3%) como um sólido amarelo claro. (I-351) RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,92-1,00 (m, 4 H), 1,19 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,51 (br s, 1H), 1,71-1,80 (m, 3 H), 2,15-2,30 (m, 4 H), 2,31-2,45 (m, 1H), 2,67-2,81 (m, 1H), 3,51-3,65 (m, 1H), 4,70-4,92(m, 1H), 6,11-6,25 (m, 1H), 6,70-6,79 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 3 H), 7,29-7,45(m, 2 H), 7,54 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,86 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 468 [M+H]+. Estereoquímica de Z-propeno tentativamente atribuída.
[00756] (S,Z)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(1-(prop- 1-enil)-1H-benzo[d] imidazol-2-iloxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (2,4 mg, 3%) também foi obtida como um sólido amarelo claro. (1-352). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0,88-1,00 (m, 4 H), 1,18(d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,50 (br s, 1H), 2,01-2,05 (m, 3 H), 2,15-2,30 (m, 4 H), 2,31-2,45 (m, 1H), 2,65-2,82 (m, 1H), 3,48-3,62 (m, 1H), 4,72-4,92 (m, 1H), 6,25-6,42 (m, 1H), 7,05-7,35 (m, 4 H), 7,36-7,45 (m, 1H), 7,48-7,58 (m, 2 H), 7,65 (s, 1H), 7,84 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 468 [M+H]+. Estereoquímica de Z- propeno tentativamente atribuída. EXEMPLO 98: (S)-1-(2-metil-6-(pi^ridin-4-il)-5-propoxi-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etan-1-ona (I-353)
Figure img0384
ETAPA 1. (S)-4-(1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00757] Gás hidrogênio pressurizado de balão foi carregado em um frasco de fundo redondo que contém uma suspensão de 4-(1-acetil-2-metil-5- propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6-diidropiridina-1(2H)-carboxilato de (S)-terc-butila (500 mg, 1,17 mmol) e 20% de hidróxido de paládio em carbono (30 mg, 0,21 mmol) em metanol (10 ml). A reação foi agitada à temperatura do meio ambiente por 2 horas. A reação foi resfriada até a temperatura do meio ambiente e filtrada através de um bloco de Celite. A solução filtrada foi concentrada em vácuo e purificada através de cromatografia de coluna em gel de sílica (coluna Biotage de 25 g, eluição de gradiente com 20 a 40% de acetato de etila-hexano) para produzir (S)-4-(1- acetil- 2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (500 mg, 100%) como um óleo sem cor. MS (ESI, íon pos.) m/z 432 [M+H]+. ETAPA 2. (S)-1-(2-metil-6-(piperidin-4-il)-5-propoxi-3,4-diidroquinolin- 1 (2H)-il)etan-1 -ona
[00758] Uma solução de cloreto de hidrogênio (4,0 N em 1,4-dioxano, 1,4 ml, 5,6 mmol) foi adicionada a uma solução de 4-(1-acetil-2-metil-5- propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc- butila (480 mg, 1,1 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml). A reação foi agitada durante 3 horas, o que resultou em um precipitado branco. A solução de reação foi diluída com éter dietílico (10 ml) e o precipitado foi coletado por filtração. O filtrato foi lavado adicionalmente com éter dietílico (10 ml), coletado e seco em vácuo, produzindo-se o sal de cloridrato do composto de título como um pó branco. O sal foi livre com base em neutralização em acetato de etila com solução aquosa saturada de carbonato de sódio até que um pH = 7,5 fosse alcançado. A camada orgânica foi seca sobre anidro sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo, produzindo-se (S)-1-(2-metil-6- (piperidin-4-il)-5-propoxi-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etan-1-ona (356 mg, 97%) como um sólido incolor. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96- 1,06 (m, 6 H), 1,11- 1,26 (m, 1H), 1,38- 1,61 (m, 4 H), 1,66- 1,89 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,16- 2,28 (m, 2 H), 2,52 (m, 2 H), 2,67- 2,80 (m, 2 H), 2,83- 2,94 (m, 1H), 2,99 (br d, J=12,02 Hz, 2 H), 3,58- 3,72 (m, 2 H), 4,404,63 (br d, J=6,75 Hz, 1H), 7,03 (br s, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 331 [M+H]+. EXEMPLO 99: (S)-1-(4-(1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin- 6-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (I-354)
Figure img0385
[00759] Cloreto de acetila (6 μL, 0,08 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-1-(2-metil-6-(piperidin-4-il)-5-propoxi-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona (26,1 mg, 0,07 mmol) e trietilamina (0,03 ml, 0,21 mmol) em dicloro metano (1,0 ml), e a reação agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi purificada diretamente através de cromatografia de coluna em gel de sílica (coluna Biotage de 10 g, eluição de gradiente com 10 a 20% metanol em acetato de etila) para produzir (S)-1-(4- (1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperidin- 1-il)etan- 1-ona (19 mg, 71%) como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,98- 1,05 (m, 6 H), 1,17- 1,29 (m, 1H), 1,38- 1,47 (m, 1H), 1,54- 1,59 (m, 1H), 1,65- 1,81 (m, 5 H), 2,01 (s, 6 H), 2,16- 2,35 (m, 2 H), 2,48- 2,59 (m, 1H), 2,71- 2,78 (m, 1H), 3,01- 3,03 (m, 2 H), 3,55- 3,76 (m, 2 H), 3,90 (br d, J=14,66 Hz, 1H), 4,52 (br d, J=13,20 Hz, 1H), 7,04 (br s, 2 H). MS (ESI, pos [M+H]+. EXEMPLO 100: (S)-1-(2-metil-6-( 1 -(metilsulfonil)piperidin-4-il)-5-propoxi- 3,4-diidroquinolin-1(-il)etan-1-ona (I-355)
Figure img0386
[00760] Cloreto de metanossulfonila (4 μL, 0,05 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-1-(2-metil-6-(piperidin-4-il)-5-propoxi-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (17,0 mg, 0,05 mmol) e trietilamina (0,02 ml, 0,14 mmol) em diclorometano (1,0 ml), e a reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi purificada diretamente através de cromatografia de coluna em gel de sílica (coluna Biotage de 10 g, eluição de gradiente com 100% de hexanos em acetato de etila) para produzir (S)-1-(2-metil-6-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-5- propoxi-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etan-1-ona (14 mg, 72%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, OMSO-d6) δ ppm 0,98- 1,04 (m, 6 H), 1,19- 1,26 (m, 1H), 1,58- 1,81 (m, 6 H), 2,02 (s, 3 H), 2,17- 2,30 (m, 2 H), 2,68- 2,85 (m, 3 H), 2,89 (s, 3 H), 2,89- 2,99 (m, 1H), 3,60- 3,76 (m, 4 H), 4,57 (br d, J=6,45 Hz, 1H), 7,09 (br s, 2H). MS (ESI, íon pos.) m/z 409 [M+H]+. EXEMPLO 101: (S)-4-(1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin- 6-il)-N-etilpiperidina-1-carboxamida (I-356)
Figure img0387
[00761] Trietilamina (0,05 ml, 0,35 mmol) foi adicionada a uma solução de (S)-1-(2-metil-6-(piperidin-4-il)-5-propoxi-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona (20,0 mg, 0,06 mmol) em diclorometano (5 ml). A reação foi resfriada para 0 °C e trifosgênio (6,3 mg, 0,02 mmol) dissolvido em diclorometano (3 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. Piridina (3 μL, 0,03 mmol) e etilamina (2,7 mg, 0,06 mmol) foram adicionadas, então, em sequência e a solução foi agitada de um dia para o outro. A reação foi arrefecida através da adição de água (5 ml) e ácido cítrico a 1 M (1 ml). A camada orgânica foi lavada coletada e lavada adicionalmente com água (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (coluna Biotage de 10 g, eluição de gradiente com 0 a 5% de metanol em acetato de etila) para produzir (S)-4-(1-acetil-2-metil-5- propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-N-etilpiperidina-1-carboxamida (15 mg, 61%) como um óleo sem cor. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,97-1,05 (m, 6 H), 1,15 (t, J=7,04 Hz, 3 H), 1,18-1,27 (m, 1H), 1,37- 1,53 (m, 2 H), 1,63 (br d, J = 11,73Hz, 2 H), 1,69- 1,78 (m, 2 H), 2,02 (s, 3 H), 2,15- 2,30 (m, 2 H), 2,63- 2,79 (m, 3 H), 2,90- 3,07 (m, 3 H), 3,60- 3,75 (m, 2 H), 4,07 (br d, J = 16,12 Hz, 2 H), 4,50- 4,62 (m, 1H), 6,45 (br t, J=5,42 Hz, 1H), 7,03 (br s, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 402 [M+H]+. EXEMPLO 102: (S)-4-( 1 -acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin- 6-il)piperidina-1-carboxilato de metila (I-357) ONe
Figure img0388
[00762] Cloroformato de metila (5 μL, 0,06 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-1-(2-metil-6-(piperidin-4-il)-5-propoxi-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (20 mg, 0,05 mmol) e trietilamina (0,04 ml, 0,27 mmol) em diclorometano (0,5 ml), e a reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi arrefecida através da adição de água (5 ml) A camada orgânica foi lavada coletada e lavada adicionalmente com água (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (coluna Biotage de 10 g, eluição de gradiente com 10 a 20% de metanol em acetato de etila) para produzir (S)-4-(1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6- il)piperidina-1-carboxilato de metila (19 mg, 89%) como um óleo sem cor. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,94- 1,07 (m, 6 H), 1,17- 1,26 (m, 1H), 1,43- 1,57 (m, 2 H), 1,60-1,79 (m, 4 H), 2,01 (s, 3 H), 2,16- 2,31 (m, 2 H), 2,68- 2,91 (m, 3 H), 2,95- 3,03 (m, 1H), 3,58 (s, 3 H), 3,61- 3,73 (m, 2 H), 4,04- 4,15 (m, 2 H), 4,56 (br d, J=6,45 Hz, 1H), 7,05 (br s, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 389 [M+H]+. EXEMPLO 103: (S)-1-(6-(1-etilpiperidin-4-il)-2-metil-5-propoxi-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etan-1-ona (I-358)
Figure img0389
[00763] Iodoetano (5 μl, 0,06 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-1-(2-metil-6-(piperidin-4-il)-5-propoxi-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona (20 mg, 0,06 mmol) e carbonato de potássio (38 mg, 0,27 mmol) em DMF (1,0 ml), e a reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi arrefecida através da adição de água (5 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 10 ml). A camada orgânica foi coletada e lavada adicionalmente com água (5 ml) e salmoura (5 ml), seca sobre anidro sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (coluna Biotage de 10 g, eluição de gradiente com 50 a 80% metanol em acetato de etila) para produzir (S)-1-(6-(1-etilpiperidin-4-il)-2-metil-5-propoxi-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etan-1-ona (10 mg, 51%) como um óleo amarelo claro. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96-1,06 (m, 6 H), 1,15 (t, J=7,04 Hz, 3 H), 1,151,26 (m, 1H), 1,38- 1,61 (m, 4 H), 1,66- 1,89 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,162,28 (m, 2 H), 2,52 (m, 2 H), 2,67- 2,80 (m, 2 H), 2,83- 2,94 (m, 1H), 2,923,07 (m, 3 H), 3,58- 3,72 (m, 2 H), 4,40- 4,63 (br d, J=6,75 Hz, 1H), 7,03 (br s, 2 H). MS (ESI, íon pos.) m/z 359 [M+H]+. EXEMPLO 104: (S)-1-(2-metil-5-('fenilamino)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etan-1-ona (I-359)
Figure img0390
ETAPA 1. (S)-4-(4-( 1 -acetil-5-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)- 1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00764] XPhos Precatalyst 2nd Generation (0,186 g, 0,24 mmol) foi adicionado a uma solução purgada de nitrogênio de (S)-1-(6-bromo-5-hidroxi- 2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,672 g, 2,36 mmol), 4-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol- 1-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (0,892 g, 2,36 mmol) e fosfato de potássio (2,51 g, 11,8 mmol) em 1,4-dioxano (4.0 ml) e água (0,8 ml) e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C de um dia para o outro. A mistura de reação bruta foi purificada diretamente através de cromatografia de coluna em gel de sílica (coluna Biotage de 25 g, eluição de gradiente com 30 a 10% de hexanos em acetato de etila) para produzir (S)-4-(4-(1-acetil-5-hidroxi-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (225 mg, 21%) como um pó de aspecto lanoso branco. MS (ESI, íon pos.) m/z 455 [M+H]+. ETAPA 2. (S)-4-(4-(1-acetil-2-metil-5-(((trifluorometil)sulfoml)oxi)-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
[00765] Trietilamina (0,07 ml, 0,54 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4- amina (6,1 mg, 0,049 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-(4-(1- acetil-5-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1-il) piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (225 mg, 0,495 mmol) em diclorometano (4.5 ml). A solução de reação foi resfriada para 0 °C e N-(5- cloropiridin-2-il)-1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil) metanossulfonamida (214 mg, 0,544 mmol) foi adicionada por gotejamento (solução limpa se torna laranja amarelada clara). A mistura de reação foi, então, lentamente aquecida de volta para a temperatura ambiente e deixada em agitação durante 2 horas. A solução de reação foi purificada diretamente através de cromatografia de coluna em gel de sílica (coluna Biotage de 25 g, eluição de gradiente com 0 a 4%) MeOH em diclorometano) para produzir (S)-4-(4-(1-acetil-2-metil-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (290 mg, 100%) como um sólido branco. MS (ESI, íon pos.) m/z 587 [M+H]+. ETAPA 3. (S)-4-(4-(1-acetil-2-metil-5-(fenilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin- 6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00766] XPhos Precatalyst 2nd Generation (10,7 mg, 0,014 mmol) foi adicionado a uma solução purgada de nitrogênio de 4-(4-(1-acetil-2-metil-5- (((trifiuorometil)sulfonil)oxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1- il)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (40 mg, 0,068 mmol), anilina (7 μl, 0,075 mmol) e fosfato de potássio (43,4 mg, 0,20 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 ml), e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C de um dia para o outro. A mistura de reação bruta foi purificada diretamente através de cromatografia de coluna em gel de sílica (coluna Biotage de 25 g, eluição de gradiente com 25 a 40% de acetato de etila em hexanos) para produzir uma mistura de (S)-4- (4-(1-acetil-2-metil-5-(fenilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol- 1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila e (S)-4-(4-(1-acetil-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (31 mg) como um óleo amarelo claro. MS (ESI, íon pos.) m/z 530 [M+H]+ e 438 [M+H]+. ETAPA 4. (S)-4-(4-(1-acetil-5-((terc-butoxicarbonil)(fenil)amino)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
[00767] Dicarbonato de di-terc-butila (0,02 ml, 0,088 mmol) foi adicionado a uma solução de 0 °C que contém uma mistura de 4-(4-(1-acetil- 2-metil-5-(fenilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1- il)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila e (S)-4-(4-(1-acetil-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (31 mg, 0,059 mmol) e DMAP (7,2 mg, 0,059 mmol) em THF (1.0 ml). A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado diretamente através de cromatografia de coluna em gel de sílica (coluna Biotage de 25 g, eluição de gradiente com 40 a 50% acetato de etila em hexanos) para produzir (S)-4-(4-(1-acetil-5-((terc- butoxicarbonil)(fenil)amino)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1H- pirazol- 1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (29,5 mg, 80%) como um sólido branco. MS (ESI, íon pos.) m/z 630 [M+H]+. ETAPA 5.(S)-1-(6-(1-etilpiperidin-4-il)-2-metil-5-propoxi-3,4- diidroquinolin-1 (2H)-il)etan- 1-ona
[00768] Cloreto de hidrogênio (4 N em 1,4-dioxano, 0,024 ml, 0,095 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-(1-acetil-5-((terc- butoxicarbonil)(fenil)amino)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1H- pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (12 mg, 0,019 mmol) em dioxano (1,0 ml). A solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, o que resultou em um precipitado branco. A solução de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio, éter dietílico (1 ml) foi adicionado e o produto foi neutralizado através da adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado (1 ml). A camada orgânica foi coletada, seca sobre anidro sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para produzir (S)-1- (6-(1-etilpiperidin-4-il)-2-metil-5-propoxi-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)etan- 1-ona (5,1 mg, 62%) como um sólido de cera amarela clara. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (d, J=6,74 Hz, 3 H), 1,11- 1,25 (m, 2 H), 1,351,52 (m, 1H), 1,61-1,69 (m, 1H), 1,76- 1,90 (m, 2 H), 1,97- 2,10 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,19- 2,30 (m, 1H), 2,36-2,44 (m, 1H), 2,91- 3,01 (m, 2 H), 3,98- 4,16 (m, 1H), 4,53- 4,68 (m, 1H), 6,84- 7,04 (m, 2 H), 7,04- 7,11 (m, 1H), 7,12- 7,19 (m, 1H), 7,29- 7,37 (m, 3 H), 7,83 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 10,02 (br s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 430 [M+H]+. EXEMPLO 105: (S)-5-ddobutoxi-6-(5-fluoro-1-(piperidm-4-il)-1H-pirazol- 4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metila (I-360)
Figure img0391
ETAPA 1. 1-benzil-4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)pipendma
[00769] Brometo de benzila (0,42 ml, 3,56 mmol) e carbonato de potássio (670 mg, 4,85 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-(4- bromo-1H-pirazol-1-il)piperidina (743,7 mg, 3,23 mmol) em DMF (10 ml), e a reação agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi arrefecida com a adição de água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com água (2 x 50 ml) e salmoura (30 ml), secos sobre anidro sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado diretamente através de cromatografia de coluna em gel de sílica (coluna Biotage de 25 g, eluição de gradiente com 20 a 30% acetato de etila em hexanos) para produzir 1-benzil- 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piperidina (673 mg, 65%) como um óleo amarelo claro. MS (ESI, íon pos.) m/z 321 [M+H]+. ETAPA 2. 1-benzil-4-(4-bromo-5-fluoro-1H-pirazol-1-il)piperidina
[00770] Uma solução de diisopropilamida de lítio (1,0 M em THF/hexanos) (1,25 ml, 1,25 mmol) foi lentamente adicionada a uma solução de -78 °C de 1-benzil-4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piperidina (200 mg, 0,625 mmol) em THF (2.0 ml), e a reação foi deixada em agitação a -78 °C durante 1 hora. N-fluoro-N-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida (295 mg, 0,937 mmol) foi adicionada, e a reação agitada durante 1 hora adicional a -78 °C. A reação foi arrefecida através da adição de cloreto de amônio aquoso saturado (5 ml). A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. Acetato de etila (25 ml) foi adicionado, e a solução orgânica foi lavada com água (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado diretamente através de cromatografia de coluna em gel de sílica (coluna Biotage de 25 g, eluição de gradiente com 20 a 30% de acetato de etila em hexanos) para produzir 1-benzil- 4-(4-bromo-5-fluoro-1H-pirazol-1- il)piperidina (53 mg, 25%) como um óleo amarelo claro. MS (ESI, íon pos.) m/z 339 [M+H]+. ETAPA 3. (S)-6-(1-(1-benzilpiperidm-4-il)-5-fluoro-1H-pirazol-4-il)-5- ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metila
[00771] XPhos Precatalyst 2nd Generation (6,0 mg, 0,008 mmol) foi adicionado a uma solução purgada de nitrogênio de 5-ciclobutoxi-2-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)- carboxilato de (S)-metila (30,8 mg, 0,077 mmol), 1-benzil-4-(4-bromo-5- fluoro-1H-pirazol-1-il)piperidina (26,0 mg, 0,077 mmol), e fosfato de potássio (81 mg, 0,384 mmol) em 1,4-dioxano (1,00 ml) e água (0,20 ml), e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C de um dia para o outro. A mistura de reação bruta foi purificada diretamente através de cromatografia de coluna em gel de sílica (coluna Biotage de 25 g, eluição de gradiente com 10 a 20% acetato de etila em hexanos) para produzir (S)-6-(1-(1-benzilpiperidin-4-il)-5- fiuoro-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)- carboxilato de metila (16 mg, 39%) como um sólido branco. MS (ESI, íon pos.) m/z 533 [M+H]+. ETAPA 4. (S)-5-ddobutoxi-6-(5-fluoro-1-(piperídm-4-il)-1H-pirazol-4-il)-2- metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metila
[00772] Um balão preenchido de hidrogênio foi carregado em uma suspensão purgada de nitrogênio de 6-(1-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-fluoro-1H- pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de (S)-metila (15,0 mg, 0,028 mmol) e 20% de hidróxido de paládio em carbono (40 mg, 0,285 mmol) em metanol (10 ml). O frasco de reação foi preenchido com hidrogênio 3 vezes. A solução de reação foi, então, agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 2 horas. O frasco foi purgado com nitrogênio, e a mistura de reação foi filtrada através de Celite e a o leito de Celite foi lavado com acetato de etila (10 ml). O solvente filtrado foi, então, concentrado no vácuo. O produto bruto foi adicionado diretamente a um tampão de gel de sílica e eluído com 30% de acetato de etila em metanol para produzir (S)-5-ciclobutoxi-6-(5-fluoro-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-2- metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metila (7,2 mg, 58%) como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,21- 1,30 (m, 2 H), 1,42- 1,57 (m, 1H), 1,76- 1,88 (m, 3 H), 1,89- 2,01 (m, 5 H), 2,34- 2,43 (m, 2 H), 2,53- 2,61 (m, 1H), 2,71- 2,85 (m, 2 H), 3,03 (br d, J=12,31Hz, 1H), 3,13- 3,21 (m, 1H), 3,68 (s, 3 H), 3,95- 4,05 (m, 1H), 4,15- 4,30 (m, 1H), 4,41- 4,52 (m, 1H), 7,14 (d, J=8,15 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,79 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 443 [M+H]+. EXEMPLO 106: (S)-5-ciclobutoxi-6-(1-((3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)- 2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metila (I-361)
Figure img0392
ETAPA 1. (3S,4S)-3-fluoro-4-((metilsulfoml)oxi)pipendma-1-carboxilato de terc-butila
[00773] Trietilamina (0,95 ml, 6,8 mmol) foi adicionada a uma solução de 0 °C de (3S,4S)-terc-butil 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (500, 0 mg, 2.28 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,27 ml, 3,4 mmol) em diclorometano (9 ml), e a mistura resultante foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A reação foi arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml). Diclorometano adicional (10 ml) foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com ácido cítrico aquoso a 1M (10 ml) e salmoura (10 ml), seca sobre anidro sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado diretamente através de cromatografia de coluna em gel de sílica (coluna Biotage de 50 g, eluição de gradiente com 20 a 30% de acetato de etila em hexanos) para produzir (3S,4S)-3-fluoro-4-((metilsulfonil)oxi) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (629 mg, 93%) como um óleo sem cor que solidificou para um sólido branco mediante repouso. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,46 (s, 9 H), 1,73- 1,87 (m, 1H), 2,15- 2,25 (m, 1H), 2,97- 3,12 (m, 2 H), 3,08 (s, 3 H), 3,85- 3,95 (m, 1H), 4,39- 4,46 (m, 1H), 4,55- 4,62 (m, 1H), 4,65- 4,78 (m, 1H). ETAPA 2. (S)-6-(1-((3S,4R)-1-(terc-butoxicarboml)-3-fluoropiperidin-4-il)- 1 H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metila
[00774] 3-fluoro-4-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato de (3S,4S)-terc-butila (96 mg, 0,322 mmol) foi adicionado a uma solução de 5- ciclobutoxi-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (100 mg, 0,293 mmol) e carbonato de césio (153 mg, 0,469 mmol) em DMF (1,0 ml), e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 1 hora. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente (RT), diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 25 ml) e salmoura (25 ml), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (coluna Biotage de 25 g, eluição de gradiente com 20 a 30% de acetato de etila em hexanos) para produzir (S)-6-(1-((3S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3- fluoropiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metila (89 mg, 56%) como um óleo sem cor. MS (ESI, íon pos.) m/z 543 [M+H]+. ETAPA 3. ('S)-5-ciclobutoxi-6-('1-('('3S,4R)-3-fluoropiperidjn-4-il)-1H- pirazol-4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metila
[00775] Cloreto de hidrogênio (4,0 N em 1,4-dioxano, 0,23 ml, 0,931 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-(1-((3S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)- 3-fluoropiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)-metila (101 mg, 0,186 mmol) em 1,4-dioxano (1,0 ml), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A solução de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio, diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado (1 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 1 ml). As camadas orgânicas combinadas foram adicionadas diretamente a um tampão de gel de sílica e eluídas com 30% de acetato de etila em metanol para produzir (S)-5-ciclobutoxi-6-(1- ((3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-diidroquinolina- 1(2H)-carboxilato de metila (38 mg, 47%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,07 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,19- 1,39 (m, 2 H), 1,47- 1,58 (m, 1H), 1,96- 2,18 (m, 8 H), 2,34- 2,43 (m, 2 H), 2,55- 2,72 (m, 1H), 2,77- 2,89 (m, 2 H), 3,00- 3,13 (m, 1H), 3,14 (br d, J=4,98 Hz, 1H), 3,65 (s, 3 H), 4,02- 4,12 (m, 1H), 4,37- 4,49 (m, 1H), 4,78- 4,94 (m, 1H), 7,21 (d, J=8,50 Hz, 1H), 7,32 (d, J=8,79 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 443 [M+H]+.
[00776] O seguinte exemplo foi feito de acordo com o procedimento descrito acima para o Exemplo 106: (2S)-5-ciclobutoxi-6-{1-[(3R,4S)-3- fluoropiperidin-4-il]-1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato de metila (I-362)
Figure img0393
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,07 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,19- 1,39 (m, 2 H), 1,47-1,58 (m, 1H), 1,96- 2,18 (m, 8 H), 2,34- 2,43 (m, 2 H), 2,552,72 (m, 1H), 2,77- 2,89 (m, 2 H), 3,00- 3,13 (m, 1H), 3,14 (br d, J=4,98 Hz, 1H), 3,65 (s, 3 H), 4,02- 4,12 (m, 1H), 4,31- 4,49 (m, 1H), 4,72- 4,94 (m, 1H), 7,21 (d, J=8,50 Hz, 1H), 7,32 (d, J=8,79 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,00 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 443 [M+H]+.
[00777] (2S)-5-ciclobutoxi-6-{1-[(3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]-1H- pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato de metila (I- 363)
Figure img0394
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,19- 1,39 (m, 2 H), 1,47-1,58 (m, 1H), 1,89- 2,18 (m, 8 H), 2,34- 2,43 (m, 2 H), 2,552,72 (m, 1H), 2,77- 2,87 (m, 2 H), 2,88- 2,95 (m, 1H), 3,65 (s, 3 H), 4,014,11 (m, 1H), 4,31-4,45 (m, 1H), 4,60- 4,84 (m, 1H), 7,21 (d, J=8,50 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,79 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,08 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 443 [M+H]+.
[00778] (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-{1-[(3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]- 1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-carboxilato de metila (I364)
Figure img0395
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 (d, J=6,74 Hz, 3 H), 1,51 (dd, J=13,34, 5,72 Hz, 1H), 1,79- 1,98 (m, 4 H), 2,34- 2,46 (m, 4 H), 2,87 (br d, J=9,09, 1H), 3,19- 3,29 (m, 1H), 3,70 (s, 3 H), 4,17- 4,35 (m, 1H), 4,50- 4,77 (m, 2 H), 6,73- 6,77 (m, 2 H), 7,06- 7,12 (m, 2 H), 7,54 (d, J=2,93 Hz, 2 H), 7,76 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 483 [M+H]+.
[00779] (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-{1-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]- 1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-carboxilato de metila (I365)
Figure img0396
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 (d, J=6.74 Hz, 3 H), 1,51 (dd, J=13,92, 4,84 Hz, 1H), 1,71- 1,80 (m, 1H), 1,90- 2,04 (m, 3 H), 2,34- 2,46 (m, 4 H), 2,93- 3,10 (m, 1H), 3,11-3,19 (m, 1H), 3,70 (s, 3 H), 4,27- 4,42 (m, 1H), 4,48- 4,57 (m, 1H), 4,65- 4,84 (m, 1H), 6,72-6,76 (m, 2 H), 7,06- 7,12 (m, 2 H), 7,51- 7,61 (m, 2 H), 7,76 (s, 1H), 7,94 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 483 [M+H]+.
[00780] (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-{1-[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]- 1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-carboxilato de metila (I366)
Figure img0397
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 (d, J=6.74 Hz, 3 H), 1,51 (dd, J=13,92, 4,84 Hz, 1H), 1,71- 1,80 (m, 1H), 1,90- 2,04 (m, 3 H), 2,34- 2,46 (m, 4 H), 2,93- 3,10 (m, 1H), 3,11-3,19 (m, 1H), 3,70 (s, 3 H), 4,27- 4,42 (m, 1H), 4,48- 4,57 (m, 1H), 4,63- 4,85 (m, 1H), 6,72-6,76 (m, 2 H), 7,06- 7,12 (m, 2 H), 7,51- 7,61 (m, 2 H), 7,76 (s, 1H), 7,94 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 483 [M+H]+.
[00781] (2S)-5-ciclobutoxi-6-{1-[(3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-1H- pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato de metila (I-367)
Figure img0398
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,17-1,28 (m, 1H), 1,29-1,42 (m, 1H), 1,47- 1,56 (m, 1H), 1,86- 2,17 (m, 8 H), 2,342,43 (m, 2 H), 2,55- 2,72 (m, 1H), 2,77- 2,87 (m, 2 H), 2,88- 2,95 (m, 1H), 3,65 (s, 3 H), 4,01- 4,11 (m, 1H), 4,31- 4,45 (m, 1H), 4,60- 4,84 (m, 1H), 7,21 (d, J=8,50 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,79 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,08 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 443 [M+H]+.
[00782] (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-{1-[(3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]- 1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato de metila (I368)
Figure img0399
[00783] RMN de 1H (300 MHz, OMSO-d6) δ ppm 1,04 (d, J=6,74 Hz, 3 H), 1,51 (dd, J=13,92, 4,84 Hz, 1H), 1,71- 1,84 (m, 2 H), 1,90- 2,04 (m, 3 H), 2,67- 2,73 (m, 1H), 2,81- 2,93 (m, 2 H), 3,11-3,19 (m, 1H), 3,70 (s, 3 H), 4,23- 4,36 (m, 1H), 4,50- 4,60 (m, 1H), 4,63- 4,83 (m, 1H), 6,72-6,76 (m, 2 H), 7,06- 7,12 (m, 2 H), 7,54 (d, J=2,93 Hz, 2 H), 7,76 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 483 [M+H]+.
[00784] (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-6-{1-[(3S,4R)-3- fluoropiperidin-4-il]-1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (I-369)
Figure img0400
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,59- 0,68 (m, 1H), 0,73- 0,87 (m, 2 H), 0,91-0,98 (m, 1H), 1,01 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,17- 1,31 (m, 2 H), 1,491,59 (m, 1H), 1,73- 1,93 (m, 2 H), 1,96- 2,17 (m, 6 H), 2,23- 2,33 (m, 2 H), 2,60- 2,77 (m, 1H), 2,86- 2,95 (m, 2 H), 4,05-4,18 (m, 1H), 4,29- 4,39 (m, 1H), 4,43- 4,62 (m, 2 H), 4,74- 4.97 (m, 1H), 7,08 (d, J=8,50 Hz, 1H), 7,42 (d, J=8,50 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,07 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 453 [M+H]+.
[00785] (2S)-5-ciclobutoxi-6-{1-[(3R,4S)-4-fluoropirrolidin-3-il]-1H- pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato de metila (I- 370) e (2S)-5-ciclobutoxi-6-{1-[(3S,4R)-4-fluoropirrolidin-3-il]-1H-pirazol- 4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1-carboxilato de metila (I-371)
Figure img0401
[00786] 2:1 Mistura de isômeros. Maior isômero: RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,19- 1,43 (m, 2 H), 1,491,60 (m, 1H), 1,99- 2,22 (m, 4 H), 2,35- 2,43 (m, 1H), 2,79- 3,11 (m, 4 H), 3,68 (s, 3 H), 4,07- 4,15 (m, 1H), 4,40- 4,47 (m, 1H), 4,69- 4,85 (m, 1H), 5,01- 5,18 (m, 2 H), 5,26- 5,37 (m, 1H), 7,23 (d, J=8,50 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,79 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,10 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 429 [M+H]+.
[00787] (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-6-{1-[(3R,4S)-4- fluoropiperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (1-372) e (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-6-{1-[(3S,4R)-4- fluoropiperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (I-373)
Figure img0402
[00788] 1: 1 mistura de isômeros. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0,51- 0,62 (m, 1H), 0,73- 0,83 (m, 2 H), 0,87- 0,95 (m, 1H), 1,06 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,12-1,30 (m, 4 H), 1,50- 1,63 (m, 1H), 1,73- 1,82 (m, 1H), 1,90- 2,15 (m, 7 H), 2,23- 2,33 (m, 2 H), 2,88- 2,98 (m, 1H), 3,05- 3,32 (m, 1H), 3,41- 3,62 (m, 1H), 4,00- 4,11 (m, 1H), 4,60- 4,73 (m, 1H), 4,96- 5,29 (m, 1H), 7,06 (d, J=8,21Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,89 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 453 [M+H]+. EXEMPLO 107: (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-((2S,4R)-2-metilpiperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metila (I-374) e (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-((2R,4S)-2-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metila (I-375)
Figure img0403
ETAPA 1. 2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00789] Dicarbonato de di-terc-butila (1,09 g, 5,01 mmol) foi adicionado a uma solução de 0 °C de cloridrato de 2-metilpiperidin-4-ona (1: 1 mistura de isômeros, 0,500 g, 3,34 mmol) e DMAP (0,817 g, 6,68 mmol) em THF seco (10 ml), e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 2 h. A reação foi arrefecida pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio (50 ml) e acetato de etila (70 ml) foi adicionado. A fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (coluna Biotage de 50 g, eluição de gradiente com 25 a 35% acetato de etila em hexanos) para produzir 2-metil-4- oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,660 g, 93%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 (d, J=6,74 Hz, 3 H), 1,40 (s, 9 H), 2,11- 2,25 (m, 2 H), 2,36- 2,45 (m, 1H), 2,68 (dd, J=14,51, 6,6 Hz, 1H), 3,25- 3,36 (m, 1H), 3,93- 4,06 (m, 1H), 4,42- 4,48 (m, 1H). ETAPA 2. (cis)-4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (rac)-terc-butila e (trans)-4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (rac)-terc-butila
[00790] Seguindo-se o procedimento constatado em Plettenburg, Oliver et. Al (Pedido Internacional PCT no 2007012421), boroidreto de sódio (213 mg, 5,6 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 2-metil-4- oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,0g, 4,7 mmol) em etanol (10 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A solução foi concentrada em vácuo e particionada, então, entre água (40 ml) e acetato de etila (40 ml). A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila (40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (coluna Biotage de 50 g, eluição de gradiente com 40 a 50% acetato de etila em hexanos) para produzir (cis)-4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (rac)-terc-butila (367 mg, 36%) e (trans)-4-hidroxi-2-metilpiperidina-1- carboxilato de (rac)-terc-butila (205 mg, 20%) como sólidos brancos. ETAPA 3. (cis)-2-metil-4-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato de (rac)-terc-butila
[00791] Trietilamina (0,49 ml, 3,49 mmol) foi adicionada a uma solução de 0 °C de (cis)-4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (rac)- terc-butila (250 mg, 1,16 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,14 ml, 1,74 mmol) em diclorometano (4,5 ml). A mistura resultante foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A reação foi arrefecida pela adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml) e diclorometano (10 ml) foi adicionado. A camada orgânica foi separada e lavada com ácido cítrico aquoso a 1M (10 ml) e salmoura (10 ml), seca sobre anidro sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (coluna Biotage de 50 g, eluição de gradiente com 20 a 30% de acetato de etila em hexanos) para produzir (cis)-2-metil-4-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1- carboxilato de (rac)-terc-butila (315 mg, 92%) como um óleo sem cor que se solidificou lentamente para um sólido branco mediante repouso. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,17 (d, J=7,04 Hz, 3 H), 1,38 (s, 9 H), 1,631,76 (m, 1H), 1,85- 1,90 (m, 3 H), 2,96- 3,06 (m, 1H), 3,18 (s, 3 H), 3,723,78 (m, 1H), 4,16- 4,24 (m, 1H), 4,93- 4,98 (m, 1H). ETAPA 4. (S)-6-(1-((2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-metilpiperidin-4-il)- 1 H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metila e (S)-6-(1-((2R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-metilpiperidin-4-il)- 1 H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metila
[00792] (cis)-4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (rac)-terc- butila (55,9 mg, 0,190 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-ciclobutoxi- 2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de (S)- metila (50,0 mg, 0,146 mmol) e carbonato de césio (76 mg, 0,234 mmol) em DMF (1,0 ml), e a mistura de reação foi aquecida para 100°C e deixada em agitação de um dia para o outro. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 25 ml) e salmoura (25 ml), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (coluna Biotage de 25 g, eluição de gradiente com 20 a 30% de acetato de etila em hexanos) para produzir uma mistura 1: 1 de (S)-6-(1-((2S,4R)-1- (terc-butoxicarbonil)-2-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2- metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metila e (S)-6-(1-((2R,4S)-1- (terc-butoxicarbonil)-2-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2- metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metila (54,2 mg, 69%) como um óleo sem cor. MS (ESI, íon pos.) m/z 539 [M+H]+. ETAPA 5. (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-((2S,4R)-2-metilpiperidin-4-il)-1H- pirazol- 4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metila e (S)-5- ciclobutoxi-2-metil-6-( 1- ((2R,4S)-2-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4- diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metila
[00793] Cloreto de hidrogênio (4,0 N em 1,4-dioxano, 0,126 ml, 0,503 mmol) foi adicionado a uma solução que contém uma mistura 1: 1 de (S)-6- (1-((2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5- ciclobutoxi-2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metila e (S)-6- (1-((2R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5- ciclobutoxi- 2-metil-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metila (54,2 mg, 0,101 mmol) em 1,4-dioxano (1,0 ml), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A solução foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio, diluída com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1,0 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 1,0 ml). As camadas orgânicas combinadas foram adicionadas diretamente a um tampão de gel de sílica, e o produto foi eluído com 30% de acetato de etila em metanol para produzir uma mistura 1: 1 mistura de (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-((2S,4R)- 2-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metila e (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-((2R,4S)-2-metilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina- 1 (2H)-carboxilato de metila (18,1 mg, 41%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,81 (d, J=6,74 Hz, 3 H), 1,05 (d, J=6,74 Hz, 3 H), 1,22- 1,43 (m, 3 H), 1,48- 1,65 (m, 2 H), 1,81- 2,22 (m, 8 H), 2,34- 2,43 (m, 1H), 2,72- 2,87 (m, 2 H), 2,903,00 (m, 1H), 3,10- 3,17 (m, 1H), 3,66 (s, 3 H), 4,05- 4,12 (m, 1H), 4,40- 4,52 (m, 1H), 7,21 (d, J=8,79 Hz, 1H), 7,30 (d, J=9,38 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,08 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 439 [M+H]+.
[00794] O seguinte exemplo foi feito de acordo com o procedimento descrito acima para o Exemplo 107: (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-((2S,4S)- 2-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metila (I-376) e (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-((2R,4R)-2-metilpiperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metila (I-377)
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RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,05 (d, J=6,74 Hz, 3 H), 1,22-1,43 (m, 3 H), 1,48-1,75 (m, 2 H), 1,90- 2,13 (m, 8 H), 2,34- 2,45 (m, 1H), 2,58- 2,70 (m, 2 H), 2,76- 2,86 (m, 1H), 2,99- 3,05 (m, 1H), 3,66 (s, 3 H), 4,02- 4,12 (m, 1H), 4,15-4,26, 4,36-4,48 (m, 1H), 7,20 (d, J=8,79 Hz, 1H), 7,29 (d, J=9,38 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z 439 [M+H]+. EXEMPLO 108: PROTOCOLO DE BIBLIOTECA A
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[00795] Uma ampola de meio dracma foi carregada com (S)-6-bromo- 2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ol A (0,2 M em N,N-dimetilacetamida, 150 μL, 30 μmol) e terc-butóxido de potássio (1 M em THF, 36 μL, 36 μmol), e a mistura foi agitada durante 5 segundos. Haleto de alquila B (0,2 M em N,N-dimetilacetamida, 180 μL, 36 μmol) foi adicionado, e o sistema foi vedado e agitado a 80 °C durante 14 h. O acetato de etila (0,7 ml) e hidróxido de sódio a 1 N em salmoura (0,5 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (1,0 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano anidro (100 μl). Éster borônico de arila C (0,2 M em 1,4-dioxano, 270 μL, 54 μmol), carbonato de potássio (solução aquosa a 1 M, 90 μL, 90 μmol), e aduto de diclorometano de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,02 M em 1,2-dicloroetano, 150 μL, 3 μmol) foram adicionados, e a mistura foi vedada e agitada a 80 °C durante 14 h. Acetato de etila (0,5 ml) e hidróxido de sódio a 1 N em salmoura (0,4 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (1,0 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas para produzir o produto bruto. Esse material foi purificado por HPLC preparatória acionada por massa. As frações que contém produto foram combinadas e concentradas em Genevac para produzir o produto desejado.
[00796] Os seguintes compostos na Tabela 1 foram sintetizados de acordo com o protocolo acima: TABELA 1
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EXEMPLO 109: PROTOCOLO DE BIBLIOTECA B
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[00797] Uma ampola de meio dracma foi carregada com (S)-6-bromo- 2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ol A (0,2 M em acetonitrila, 200 μL, 40 μmol) e haleto de arila B (0,4 M em acetonitrila, 200 μL, 80 μmol). Carbonato de césio (66 mg, 200 μmol) foi adicionado, e o sistema foi vedado e agitado a 80 °C durante 14 h. Acetato de etila (0,7 ml) e hidróxido de sódio a 1 N em salmoura (0,5 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (1,0 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano anidro (100 μL). Éster borônico de pirazol C (0,2 M em 1,4-dioxano, 360 μL, 72 μmol) e carbonato de potássio (solução aquosa a 1 M, 120 μL, 120 μmol) foram adicionados, e a reação foi movida para uma caixa de luvas. Aduto de diclorometano de [1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(II) (0,02 M em 1,2-dicloroetano, 200 μL, 4 μmol) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi vedada e agitada a 80 °C durante 14 h. Acetato de etila (0,5 ml) e hidróxido de sódio de 1 N em salmoura (0,4 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (1,0 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano anidro (200 μl). HCI (4 M em 1,4-dioxano, 100 μL) foi adicionado, e o sistema foi vedado e agitado a 50 °C durante 2 h. A mistura foi concentrada e dissolvida em acetato de etila (500 μL). A solução foi transferida para uma coluna de troca de íon com base em sílica (SCX 0.5 g) e lavada com acetato de etila/metanol (3: 1, 3 ml) (para eluir resíduos) seguido por amônia (2 M em metanol, 3 ml) (para eluir produto). A solução de amônia foi concentrada para produzir o produto bruto. Esse material foi purificado por HPLC preparatória acionada por massa. As frações que contém produto foram combinadas e concentradas em Genevac para produzir o produto desejado.
[00798] Os seguintes compostos na Tabela 2 foram sintetizados de acordo com o protocolo acima: TABELA 2
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EXEMPLO 110: PROTOCOLO DE BIBLIOTECA C
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[00799] Uma ampola de meio dracma foi carregada com (S)-6-bromo- 2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ol A (0,2 M em acetonitrila, 150 μL, 30 μmol) e haleto de arila B (0,4 M em acetonitrila, 150 μL, 60 μmol). Carbonato de césio (50 mg, 150 μmol) foi adicionado, e o sistema foi vedado e agitado a 80 °C durante 14 h. Acetato de etila (0,7 ml) e hidróxido de sódio a 1 N em salmoura (0,5 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (1,0 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano anidro (100 μL). Éster borônico de arila C (0,2 M em 1,4-dioxano, 270 μL, 54 μmol) e carbonato de potássio (solução aquosa a 1 M, 90 μL, 90 μmol) foram adicionados, e a reação foi transferida a uma caixa de luvas. Aduto de diclorometano de [1,1‘-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(II) (0,02 M em 1,2-dicloroetano, 150 μL, 3 μmol) foi adicionado, então, sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi vedada e agitada a 80 °C durante 14 h. Acetato de etila (0,5 ml) e salmoura (0,5 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (1,0 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória acionada por massa. As frações que contém produto foram combinadas e concentradas em Genevac para produzir o produto desejado.
[00800] Os seguintes compostos na Tabela 3 foram sintetizados de acordo com o protocolo acima: TABELA 3
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EXEMPLO 111: PROTOCOLOD E BIBLIOTECA D
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[00801] Uma ampola de meio dracma foi carregada com ácido borônico de arila B (0,2 M em 1,4-dioxano, 500 μL, 100 μmol) e acetato de cobre (II) (0,2 M em água, 260 μL, 52 μmol). A mistura foi concentrada e peneiras moleculares (50 mg) foram adicionadas. (S)-6-bromo-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ol A (0,2 M em 1,2-dicloroetano, 200 μL, 40 μmol) e piridina (0,5 M em 1,2-dicloroetano, 400 μL, 200 μmol) foram adicionados, e o sistema foi vedado e agitado a 80 °C durante 14 h. Acetato de etila (0,7 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (0,5 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (1,0 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano anidro (100 μL). Éster borônico de pirazol C (0,2 M em 1,4-dioxano, 400 μL, 80 μmol) e carbonato de potássio (solução aquosa a 1 M, 120 μL, 120 μmol) foram adicionados, e a reação foi transferida a uma caixa de luvas. Aduto de diclorometano de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,02 M em 1,2-dicloroetano, 200 μL, 4 μmol) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi vedada e agitada a 80 °C durante 14 h. Acetato de etila (0,5 ml) e hidróxido de sódio de 1 N em salmoura (0,4 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (1,0 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano anidro (200 μL). (NOTA: Para exemplos sem um intermediário Boc- protegido, a etapa de hidrólise ácida posterior e a purificação SCX foram omitidas). HCI (4 M em 1,4-dioxano, 100 μL) foi adicionado, e o sistema foi vedado e agitado a 50 °C durante 2 h. A mistura foi concentrada e dissolvida em acetato de etila (500 μL). A solução foi transferida para uma coluna de troca de íon com base em sílica (SCX 0.5 g) e lavada com acetato de etila/metanol (3: 1, 3 ml) (para eluir resíduos) seguido por amônia (2 M em metanol, 3 ml) (para eluir produto). A solução de amônia foi concentrada para produzir o produto bruto. Esse material foi purificado por HPLC preparatória acionada por massa. As frações que contém produto foram combinadas e concentradas em Genevac para produzir o produto desejado.
[00802] Os seguintes compostos na Tabela 4 foram sintetizados de acordo com o protocolo acima: TABELA 4
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EXEMPLO 112: PROTOCOLO DE BIBLIOTECA E
Figure img0448
[00803] Uma ampola de reação foi carregada com 6-bromo-2-metil-5- fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina (0,2 M em 1,2-dicloroetano, 0,10 ml, 0,02 mmol), N,N-diisopropiletil amina (10,5 μL, 0,06 mmol), e um cloreto ácido ou cloroformato (A) (0,5 M em 1,2-dicloroetano, 0,05 ml, 0,025 mmol), e a mistura foi agitada a 50 °C durante 2 h. Acetato de etila e água foram adicionados e a mistura foi agitada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano anidro (100 μL). 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,2 M em 1,4-dioxano, 0,10 ml, 0,02 mmol) e bicarbonato de sódio (solução aquosa a 1 M, 0,06 ml, 0,06 mmol) foram adicionados, e a reação foi transferida para uma caixa de luvas. Aduto de diclorometano de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,02 M em 1,2-dicloroetano, 0,05 ml, 0,001 mmol) foi adicionado, então, sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi vedada e agitada a 80 °C durante 18 h. Acetato de etila e água foram adicionados e a mistura foi agitada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram concentradas para produzir o produto bruto. Esse material foi purificado por HPLC preparatória acionada por massa. As frações que contém produto foram combinadas e concentradas em Genevac para produzir o produto desejado.
[00804] Os seguintes compostos na Tabela 5 foram sintetizados de acordo com o protocolo acima: TABELA 5
Figure img0449
EXEMPLO 113: PROTOCOLO DE BIBLIOTECA F 
Figure img0450
[00805] Uma ampola de reação foi carregada com (S)-1-(6-bromo-5- hidroxi-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,2 M em N,N- dimetilacetamida, 0,100 ml, 0,02 mmol) e 3-(bromometil)pirrolidina-1- carboxilato de (R)- ou (S)- terc-butila A (0,2 M em N,N-dimetilacetamida, 0,12 ml, 0,024 mmol). Terc-butóxido de potássio (1 M em THF, 0,024 ml, 0,024 mmol) foi adicionado, e o sistema foi vedado e agitado a 80 °C de um dia para o outro. Acetato de etila e hidróxido de sódio a 1 N em salmoura foram adicionados e a mistura foi agitada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano anidro (100 μL). Éster borônico de pirazol B (0,2 M em 1,4-dioxano, 0,15 ml, 0,030 mmol) e carbonato de potássio (solução aquosa a 1 M, 0,060 ml, 0,060 mmol) foram adicionados, e a reação foi transferida para uma caixa de luva. Aduto de diclorometano de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,02 M em 1,2-dicloroetano, 0,10 mL, 2,0 μmol) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi vedada e agitada a 80 °C durante 4 h. Acetato de etila e hidróxido de sódio de 1 N em salmoura foram adicionados e a mistura foi agitada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (1,0 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas para produzir o produto bruto. O resíduo foi dissolvido em 1,2- dicloroetano (0,1 ml), ácido trifluoroacético (0,1 ml, 1,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à RT durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi particionado entre acetato de etila e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob uma corrente de nitrogênio e vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatória acionada por massa. As frações que contém produto foram combinadas e concentradas em Genevac para produzir o produto desejado.
[00806] Os seguintes compostos na Tabela 6 foram sintetizados de acordo com o protocolo acima: TABELA 6
Figure img0451
EXEMPLO 114: PROTOCOLO DE BIBLIOTECA G
Figure img0452
[00807] Uma ampola de reação de 1,5 ml foi carregada com (S)-1-(5- hidroxi-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (solução a 0,2 M em N,N-dimetilacetamida, 0,1 ml g, 0,02 mmol) e terc-butóxido de potássio (1 M em THF, 0,024 ml, 0,024 mmol). O haleto de arila (A) (solução a 0,2 M em N,N-dimetilacetamida, 0,12 ml, 0,024 mmol) foi, então, adicionado, e a reação foi aquecida para 80 °C em um agitador aquecedor de um dia para o outro. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N. A camada aquosa foi separada e lavada com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob uma corrente de nitrogênio e vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatória acionada por massa. As frações que contém produto foram combinadas e concentradas em Genevac para produzir o produto desejado.
[00808] Os seguintes exemplos na Tabela 7 foram feitos de acordo com o protocolo acima: TABELA 7
Figure img0453
EXEMPLO 119: ENSAIO DE LIGAÇÃO ALPHASCREEN
[00809] A ligação dos compostos do Exemplo para bromodomínio BRD4 1 e bromodomínio BRD4 2 foi avaliada com uso de tecnologia de ensaio AlphaScreen de 384 poços. BRD4 BD144-168 e BRD4 BD2333-460 rotulados de epítopo de His foram clonados, expressados e purificados até homogeneidade. A ligação e inibição de BRD4 BD1 e BRD4 BD2 foram avaliadas monitorando-se o engate de peptídeo tetra-acetilado K5/8/12/16 Histona biotinilada H4 (1-21) com os alvos com uso de tecnologia AlphaScreen (PerkinElmer). Especificamente, em uma placa de fundo plano preto ou branco de 384 poços, BRD4 BD1 (50 nM final) ou BRD4 BD2 (100 nM final) foi combinado com peptídeo (50 nM final para BDl ou 100 nM final para BD2) em HEPES a 50 mM (pH 7,3), NaCl a 100 mM, 0,1% (peso/volume) de BSA, e 0,01% (peso/volume) de Triton X-100 na presença de DMSO (1,25% final de DMSO) ou séries de diluição de composto em DMSO. Microesferas doadoras de alfa estreptavidina e microesferas receptoras de níquel-quelato foram adicionados a uma concentração final de 10 μg/ml. Após um mínimo de equilíbrio de 1 hora, placas foram lidas em um leitor de múltiplas etiquetas BMG PHERAstar FS (BMG LabTech). Os valores de concentração inibitória de metade de efeito máximo (IC50) foram calculados com uso do software IDBS Activity Base com uma curva de logística de quatro parâmetros adaptada pela equação y = A + ((B- A)/(1+((C/x)AD))), em que A denota o platô de fundo da curva, B denota o platô de topo da curva, C denota o valor x no meio da curva, D denota o fator de curva, x denota os valores x conhecidos originais e y denota os valores y conhecidos originais. Dados foram adaptados com uso do algoritmo de Levenburg Marquardt.
[00810] A Tabela 8 abaixo fornece a atividade dos compostos representativos de acordo com a inibição de BRD4 BD1. Os compostos são agrupados em quatro categorias; inibição em uma concentração <0,1 μM; inibição em uma concentração entre 0,1 μM e 1 μM; inibição em uma concentração entre 1 μM e 10 μM; inibição em uma concentração > 10 μM. TABELA 8. COMPOSTOS EXEMPLIFICATIVOS DISPOSTOS DE ACORDO COM A INIBIÇÃO DE BRD4 BD1.
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*se refere a misturas racêmicas de enantiômeros
[00811] A Tabela 9 fornece os compostos dispostos de acordo com a inibição de BRD4 BD2.
[00812] Os compostos são agrupados em três grupos; IC50< 0,05 μM; 0,05 > IC50 < 0,5 μM; e IC50> 0,5 uM. TABELA 9 COMPOSTOS EXEMPLIFICATIVOS DISPOSTOS DE ACORDO COM A INIBIÇÃO DE BRD4 BD2
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Figure img0464
EXEMPLO 120: ENSAIO DE CRESCIMENTO DE CÉLULA ONCOLÓGICA
[00813] O impacto dos compostos do Exemplo em proliferação de célula cancerígena foi determinado com uso da linhagem celular de leucemia mielocítica aguda (AML) MV4-11 (ATCC) em um ensaio de proliferação de 3 dias. Células de MV4-11 foram mantidas em meios de RPMI 1640 suplementados com 10% de FBS a 37 °C e uma atmosfera de 5% de CO2. Para teste de composto, séries de diluições de composto foram preparadas em DMSO através de uma diluição em série de 3 vezes de 2 mM a 0,001 mM em placas de fundo plano branco de 384 poços. As concentrações de composto finais nos poços foram 10, 3,3, 1,1, 0,37, 0,12, 0,041, 0,013 e 0,0045 μM. As células de MV4-11 foram plaqueadas em uma densidade de 3.000 células/poço no volume final de 50 μl de meios de cultura e incubadas durante 72 horas. As quantidades de células viáveis foram determinadas com uso do kit de ensaio de viabilidade de célula luminescente CellTiter-Glo (Promega), de acordo com o protocolo sugerido pelo fabricante. O sinal luminescente a partir do ensaio CellTiter-Glo foi lido em um leitor de placa de múltiplas etiquetas En Vision (PerkinElmer). Os valores para a concentração que inibiram o crescimento celular em 50% (glC50) entre o controle de DMSO e controle de fundo (sem células) foram determinados com uso do software IDBS Activity Base com uma curva logística de quatro parâmetros adaptada pela equação y = A + ((B-A)/(1+((C/x)AD))), em que A denota o platô de fundo da curva, B denota o platô de topo da curva, C denota o valor x no meio da curva, D denota o fator de curva, x denota os valores x conhecidos originais e y denota os valores y conhecidos originais. Dados foram adaptados com uso do algoritmo de Levenburg Marquardt.
[00814] A Tabela 10 fornece os compostos dispostos de acordo com a inibição da proliferação da linhagem celular MV411. Os compostos são agrupados em três grupos; IC 50 < 0,5 μM; 0,5 μM > IC50 >1,0 μM; e ICso> 1,0 μM. TABELA 10. COMPOSTOS EXEMPLIFICATIVOS DISPOSTOS DE ACORDO COM A INIBIÇÃO DE MV411
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Figure img0466
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Figure img0469
*se refere a misturas racêmicas de enantiômeros
[00815] É esperado e indicado na literatura que todos os inibidores da família BET têm alguma atividade para todos os bromodomínios BET. EQUIVALENTES
[00816] Embora a presente invenção tenha sido descrita em conjunto com modalidades específicas apresentadas acima, muitas alternativas, modificações e outras variações da mesma serão aparentes para aqueles de habilidade comum na técnica. Todas as tais alternativas, modificações e variações são destinadas a estarem dentro do espírito e escopo da presente invenção.

Claims (5)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de: 1-[6-(4-metanossulfonilfenil)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-(2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il)etan-1-ona; 1-[(2S)-5-{[(E)-2-cloroetenil]oxi}-6-(1-ciclopropil-1H- pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(4-metanossulfonilfenil)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-1-il] etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-6-(4-metanossulfonilfenil)-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-5-il] oxi}-N, N-dimetilacetamida; 1-[(2S)-6-[4-(etanossulfonil)fenil]-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-1-il] etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-6-[4-(etanossulfonil)fenil]-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-5-il] oxi} -N, N-dimetilacetamida; 1-[(2S)-6-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-2-metil-5-propoxi- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-1-il] etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-6-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-5-il] oxi} -N N-dimetilacetamida; 1-[(2S)-2-metil-6-[3-(morfolin-4-carbonil)fenil]-5-propoxi- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-1-il] etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[3-(morfolin-4-carbonil)fenil]- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-5-il] oxi} -N, N-dimetilacetamida; N-{3-[(2S)-1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-6-il] fenil} metanossulfonamida; 2-{[(2S)-1-acetil-6-(3-metanossulfonamidofenil)-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-5-il] oxi} -N, N-dimetilacetamida; 1-[(2S)-6-(3-metanossulfonilfenil)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-1-il] etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-6-(3-metanossulfonilfenil)-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-5-il] oxi} -N, N-dimetilacetamida; N-{4-[(2S)-1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-6-il] fenil} metanossulfonamida; 2-{[(2S)-1-acetil-6-(4-metanossulfonamidofenil)-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-5-il] oxi} -N,N-dimetilacetamida; 1-[(2S)-2-metil-6-[4-(morfolin-4-carbonil)fenil]-5-propoxi- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-1-il] etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[4-(morfolin-4-carbonil)fenil]- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-5-il] oxi} -N, N-dimetilacetamida; 2-{4-[(2S)-1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-6-il] fenil} -1/?, 2-tiazolidina-1,1-diona; 2-{[(2S)-1-acetil-6-[4-(1,1-dioxo-1X6,2-tiazolidm-2-il)fenil]-2- metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina -5-il] oxi} -N, N-dimetilacetamida; 1-[(2S)-6-(1-metanossulfonil-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)-2- metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-1-il ] etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-6-(1-metanossulfonil-2,3-di-hidro-1H-indol- 5-il)-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-5- il] oxi} -N,N-dimetilacetamida; N-{4-[(2S)-1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-6-il] fenil} -N-metilmetanossulfonamida; 2-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[4-(N- metilmetanossulfonamido)fenil] -1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-5-il] oxi} -N,N- dimetilacetamida; 1-[(2S)-5 -[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-(1-metanossulfonil- 2,3-di-hidro-1H-indol-5-il) -2-metil-1, 2,3,4-tetra-hidroquinolin-1-il] etan-1- ona; 1-[(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-(4- metanossulfonilfenil) -2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-1-il] etan-1-ona; 2-{4-[(2S)-1-acetil-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il] fenil} -1,2-tiazolidina-1,1-diona; 1-[(2S)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-1- il]etan-1-ona; 2-{[(2S)-1-acetil-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-5-il]oxi}- N,N-dimetilacetamida; 1-[(2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-1-il] etan-1-ona; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetra- hidroquinolina-6-carbonitrila; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-6-etinil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4- tetra-hidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-(prop-1-in-1- il)-1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-6-ciano-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato de metila; (2S)-6-etinil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1- carboxilato de metila; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-6-ciclopropil-2-metil-5-fenoxi- 1,2,3,4-tetraidroquinolina; (2S)-6-ciclopropil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina- 1-carboxilato de metila; 1-[(2S)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1-il] etan-1-ona; 1-[(2S)-6-(1-metanossulfonilpiperidin-4-il)-2-metil-5-propoxi- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il] etan-1-ona; terc-butil 4-[(2S)-1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il]-1,2,3,6-tetraidropiridina-1-carboxilato; 1-[(2S)-2-metil-6-(piperidin-4-il)-5-propoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1-il] etan-1-ona; 4-[(2S)-1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6- il]-N-etilpiperidina-1-carboxamida; 4-[(2S)-1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6- il]piperidina-1-carboxilato de metila; 1-[(2S)-6-(1-etilpiperidin-4-il)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1-il] etan-1-ona; e 1-[(2S)-2-metil-5-(fenilamino)-6-[1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il] -1,2,3,4-tetraidroquinolin-1 -il] etan-1-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
3. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associado com a atividade de um ou mais bromodomínios da família BET.
4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer.
5. Uso de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para inibir um ou mais bromodomínios da família BET.
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