CN113784967A - 用于治疗雄激素受体阳性形式的癌症的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
包含CBP抑制剂化合物的药物组合物能用于治疗经诊断患有雄激素受体阳性形式的癌症，诸如mCRPC和TNBC的患者，包括经诊断具有AR‑v7剪接形式的患者。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年3月15日提交的美国临时申请第62/819,487号、2019年3月15日提交的美国临时申请第62/819,482号、2019年3月15日提交的美国临时申请第62/819,472号、2019年3月15日提交的美国临时申请第62/819,490号、2019年3月15日提交的美国临时申请第62/819,476号、2019年3月21日提交的美国临时申请第62/821,660号和2019年6月28日提交的国际申请第PCT/US2019/039936号的权益，其各自通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本公开涉及用于抑制CREB结合蛋白(CBP)的组合物和方法。用于抑制CBP的组合物可用于例如用来治疗某些雄激素受体依赖性形式的癌症的药物组合物中。
背景技术
激素敏感性肿瘤的生长和增殖依赖于由相应核激素受体驱动的致癌信号传导程序。雄激素受体(AR)(前列腺癌和乳腺癌的亚组的一种关键驱动因子)控制着约100个雄激素应答靶基因的表达。这些AR靶基因的表达对于正常的组织发育和细胞活动很重要，但可能具有导致肿瘤发生和发展的病理学效应。对雄激素生物合成和雄激素与AR的相互作用的直接靶向可以提供临床实用性。然而，对这些疗法的获得性抵抗性可以绕过配体驱动的AR功能，同时保持对AR驱动的转录程序的持续依赖。
核受体是多蛋白复合物的一部分，所述多蛋白复合物包括控制核受体对其下游靶基因的影响的共激活剂和共阻遏剂。在AR相关多蛋白复合物中，CBP/P300是AR的关键共激活剂，其改变核受体周围的染色质环境以增加其内在转录活性并募集额外的辅助因子。考虑到AR与CBP/P300之间的共同调节关系，抑制CBP/P300活性为阻抑AR依赖性肿瘤(诸如乳腺癌和前列腺癌)中的AR依赖性致癌程序提供了一种合理的方法。
没有专门针对转移性去势抵抗性(mCRPC)患者的已获批准的治疗剂，对于转移性去势抵抗性患者，雄激素拮抗剂和紫杉烷疗法已被证明无效。这些患者包括具有结构改变的雄激素受体(包括AR-v7剪接形式)的肿瘤患者，所述结构改变的雄激素受体继续以不依赖于配体的方式促进AR转录程序，不受雄激素拮抗剂的影响。这一群体代表着未满足的临床需求。
发明内容
本发明提供了用于通过向有需要的患者施用CBP抑制剂化合物(例如，式(I)化合物)来治疗AR+癌症的方法和组合物，所述患者包括经诊断患有对其它治疗具有抵抗性的某些形式的AR+癌症的患者，诸如对阿帕鲁胺、达洛鲁胺或恩扎鲁胺耐药的或用所述药物难以治疗的患者(例如，有疾病进展的患者或患有用恩扎鲁胺难以治疗的疾病的患者)。CBP抑制剂组合物优选以治疗有效量用于抑制CBP和拮抗雄激素受体信号传导，在AR+三阴性乳腺癌(TNBC)和表达AR-v7剪接形式的mCRPC中产生临床益处。AR是前列腺癌的致癌驱动因子，并且该疾病趋向去势抗性和耐药物的进展与AR的异常(诸如AR的扩增、LBD的突变和缺乏LBD的AR剪接变体(AR-v7)的增加)相关联。AR也在一个亚组的TNBC中表达，在所述亚组中，AR取代ER，并通过与ER应答元件的结合来驱动ER信号传导。最后，ER是ER+乳腺癌的主要致癌驱动因子。这种亚型的乳腺癌中对激素剥夺的抵抗会导致ER LBD的突变，从而导致不依赖于配体的生长。一方面，CBP抑制剂可用于治疗患有复发性或激素疗法难治性癌症的激素-受体阳性受试者(例如，通过拮抗这些受试者中的ER活性)。
本公开部分基于下述发现：式(I)化合物：
及其药学上可接受的盐，其中：
R1是H或-OH；
每个R2独立地选自C1-C6烷基(例如，甲基)、卤素、-CN和-OR3(例如，甲氧基)，其中烷基任选被一个或多个卤素取代；
每个R3独立地是H或C1-C6烷基(例如，甲基)，其中烷基任选被一个或多个卤素取代；并且
n是选自0、1、2、3、4或5的整数，其中n优选为0、1、2或3，提供可用于治疗AR阳性癌症，诸如某些AR阳性形式的乳腺癌(例如，TNBC)和前列腺癌(例如，CRPC)的活性部分。
本公开包括式(I)化合物及其药学上可接受的盐用于治疗与CBP的抑制相关的疾病或病症(包括某些AR阳性形式(包括AR的AR-v7剪接形式)的癌症)的用途。作为AR驱动的转录(包括不依赖于雄激素的AR变体的驱动的转录)中的重要辅因子，CBP/P300是用于开发新型疗法以满足这些患者需求的有吸引力的目标。
在一些实施方案中，式(I)化合物是化合物1：
或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，当在实施例1.2中定义的条件下通过制备型HPLC洗脱时，化合物1是第一洗脱异构体。
在一些实施方案中，式(I)化合物是化合物2：
或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，当在实施例1.3中定义的条件下通过制备型HPLC洗脱时，化合物2是第一洗脱异构体。
在一些实施方案中，式(I)化合物是化合物3：
或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，当在实施例1.4中定义的条件下通过制备型HPLC洗脱时，化合物3是第二洗脱异构体。
在一些实施方案中，式(I)化合物是化合物4：
或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。
式(I)化合物在对恩扎鲁胺耐药的临床前模型中具有活性，因此代表了这些患有难治性或抵抗性疾病的患者的潜在新型疗法。
附图说明
图1是根据本公开的各种实施方案的化合物表。
图2是用于化学合成式(I)化合物和式(I)化合物的制备中的有用中间体的一系列反应方案。
图3是显示暴露于浓度递增的化合物1达24小时的乳腺癌细胞系的H3K27Ac、总H3和β-肌动蛋白的蛋白表达水平的免疫印迹。
图4是显示化合物1在细胞系来源的AR+三阴性乳腺癌异种移植模型中的体内活性的图。
图5是显示在24小时暴露于浓度递增的化合物3后，AR-v7+前列腺癌细胞系中AR和AR-v7的表达水平的免疫印迹。
图6是显示化合物4在对恩扎鲁胺耐药的患者来源的前列腺癌异种移植物模型中的体内活性的图。
具体实施方式
本公开涵盖这样的认识，即式(I)化合物是CBP抑制剂化合物，在本文中定义为当根据下面实施例2中的HTRF生化测定方案测试时具有以下特征中的一个或多个特征的化合物：(1)小于1μM的CBP IC50值；和(2)0.001μM至1μM的CBP IC50值。CBP抑制剂化合物可具有式(I)：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和n是如上所述的。
除非本文另有指示，否则本公开提供了指定化合物的所有异构形式，包括其混合物(例如，在每个手性中心上的S、R和外消旋取向)。如果化合物含有双键，则取代基可呈E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。所有互变异构形式也意图包括在内。
除非另有说明，否则式(I)和组A化合物可以以它们的互变异构体形式存在。所有这些互变异构体形式在本文中都被认为是本公开的一部分。
除非另有指示，否则式(I)和组A化合物可含有一个或多个立体中心，因此以不同的立体异构形式存在。除非另有指示，否则式(I)和组A化合物的所有立体异构形式及其混合物(包括外消旋混合物)意图形成本公开的一部分。另外，本公开包括所有几何和位置异构体。例如，如果式(I)或组A化合物包含了双键或稠环，则顺式和反式形式以及混合物都包含在本公开的范围内。本文公开的每种化合物包括符合该化合物的一般结构的所有对映异构体。这些化合物可呈外消旋或对映异构体纯的形式，或立体化学方面的任何其它形式。测定结果可以反映针对外消旋形式、对映异构体纯形式或立体化学方面的任何其它形式收集的数据。
非对映异构体混合物可通过本领域技术人员熟知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶，基于它们的物理化学差异分离成它们各自的非对映异构体。通过与合适的光学活性化合物(例如，手性助剂，诸如手性醇或Mosher酰氯)反应，将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将单个非对映异构体转化(例如，水解)为相应的纯对映异构体体，可以分离对映异构体。此外，一些式(I)或组A化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基化合物)，并被认为是本公开的一部分。对映异构体也可以通过使用手性HPLC柱来分离。
式(I)或组A化合物可以形成酸加成盐，其可以是药学上可接受的盐。本公开还包括药物组合物，其包含一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本文报道的药物组合物可以以单位剂型(例如，胶囊、片剂等)提供。在一些实施方案中，本文报道的药物组合物可以以口服剂型提供。在一些实施方案中，式(I)或组A化合物的口服剂型可以是胶囊。在一些实施方案中，式(I)或组A化合物的口服剂型是片剂。在一些实施方案中，口服剂型包含一种或多种填充剂、驱虫剂、润滑剂、助流剂、抗粘附剂和/或抗静电剂。在一些实施方案中，通过干混制备口服剂型。在一些实施方案中，口服剂型是片剂并通过干法制粒制备。
本公开的CBP抑制剂化合物可以以治疗有效水平给药。本公开的选择性CBP抑制剂化合物可以以治疗有效水平给药。
本公开的化合物
一方面，本公开涉及式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H或-OH；
每个R2独立地选自C1-C6烷基、卤素、-CN和-OR3，其中烷基任选被一个或多个卤素取代；
每个R3独立地是H或C1-C6烷基，其中烷基任选被一个或多个卤素取代；并且
n是选自0至5的整数，其中n优选为0、1、2或3。
在一些实施方案中，R1是H或-OH；每个R2独立地选自-F、-Cl、-CH3、-CHF2、-CN和-OR3；每个R3独立地选自-CH3、-CHF2和-CH(CH3)2，并且n选自0、1、2和3。
在一些实施方案中，提供了式(I)化合物，其中R2是-Cl、-CH3、-CHF2、-CN、-OCH3、-OCHF2、-OCH(CH3)2。在一些实施方案中，R2是-F、-CH3、-CHF2、-CN或-OR3。在一些实施方案中，R2是-F、-Cl、-CHF2、-CN或-OR3。在一些实施方案中，R2是-F、-Cl、-CH3、-CN或-OR3。在一些实施方案中，R2是-F、-Cl、-CH3、-CHF2或-OR3。在一些实施方案中，R2是-F、-Cl、-CH3、-CHF2或-CN。
在一个实施方案中，本公开提供了式(Ib)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H或-OH；
R2a选自H、C1-C6烷基(例如，甲基)、卤素(例如，F或Cl)和-OR3，其中烷基任选被一个或多个卤素取代(例如，CHF2)；
R2b选自H、C1-C6烷基(例如，甲基)、卤素(例如，F或Cl)和-OR3，其中烷基任选被一个或多个卤素取代(例如，CHF2)；
R2c选自H、C1-C6烷基(例如，甲基)、卤素(例如，F或Cl)和-OR3，其中烷基任选被一个或多个卤素取代；
R2d选自H或卤素(例如，F或Cl)；
R2e选自H、C1-C6烷基(例如，甲基)、卤素(例如，F或Cl)、CN和-OR3，其中烷基任选被一个或多个卤素取代(例如，甲基)；以及
R3是H、C1-C6烷基(例如，甲基)，其中烷基任选被一个或多个卤素取代(例如，CHF2)。
在一个实施方案中，本公开提供了式(Ib)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是-OH；
R2a选自H、C1-C6烷基(例如，甲基)、卤素(例如，F或Cl)和-OR3，其中烷基任选被一个或多个卤素取代(例如，CHF2)；
R2b选自H、C1-C6烷基(例如，甲基)、卤素(例如，F或Cl)和-OR3，其中烷基任选被一个或多个卤素取代(例如，CHF2)；
R2c选自H、C1-C6烷基(例如，甲基)、卤素(例如，F或Cl)和-OR3，其中烷基任选被一个或多个卤素取代；
R2d选自H或卤素(例如，F或Cl)；
R2e选自H、C1-C6烷基(例如，甲基)、卤素(例如，F或Cl)、CN和-OR3，其中烷基任选被一个或多个卤素取代(例如，甲基)；以及
R3是H、C1-C6烷基(例如，甲基)，其中烷基任选被一个或多个卤素取代(例如，CHF2)。
在一个实施方案中，本公开提供了式(Ib)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H；
R2a选自H、C1-C6烷基(例如，甲基)、卤素(例如，F或Cl)和-OR3，其中烷基任选被一个或多个卤素取代(例如，CHF2)；
R2b选自H、C1-C6烷基(例如，甲基)、卤素(例如，F或Cl)和-OR3，其中烷基任选被一个或多个卤素取代(例如，CHF2)；
R2c选自H、C1-C6烷基(例如，甲基)、卤素(例如，F或Cl)和-OR3，其中烷基任选被一个或多个卤素取代；
R2d选自H或卤素(例如，F或Cl)；
R2e选自H、C1-C6烷基(例如，甲基)、卤素(例如，F或Cl)、CN和-OR3，其中烷基任选被一个或多个卤素取代(例如，甲基)；以及
R3是H、C1-C6烷基(例如，甲基)，其中烷基任选被一个或多个卤素取代(例如，CHF2)。
在一个实施方案中，本公开提供了式(Ib)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H或-OH；
R2a选自H、C1-C6烷基(例如，甲基)、卤素(例如，F或Cl)和-OR3，其中烷基任选被一个或多个卤素取代(例如，CHF2)；
R2b是H；
R2c是H；
R2d独立地选自H或卤素(例如，F或Cl)；
R2e是H；并且
R3独立地是H、C1-C6烷基(例如，甲基)，其中烷基任选被一个或多个卤素取代(例如，CHF2)。
在一个实施方案中，本公开提供了式(Ib)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H或-OH；
R2a选自H和-OR3；
R2b是H；
R2c是H；
R2d独立地选自H或卤素(例如，F或Cl)；
R2e是H；并且
R3独立地是H、C1-C6烷基(例如，甲基)，其中烷基任选被一个或多个卤素取代(例如，CHF2)。
在一些实施方案中，提供了式(I)的选择性CBP抑制剂化合物。在一些实施方案中，提供了式(Ib)的选择性CBP抑制剂化合物。本公开涵盖这样的认识，即式(I)化合物是CBP抑制剂化合物，在本文中定义为当根据下面实施例2中的HTRF生化测定方案测试时具有以下特征中的一个或多个特征的化合物：(1)小于1μM的CBP IC50值；和(2)0.001μM至1μM的CBPIC50值。
在一些实施方案中，本公开涉及式(I)化合物，其具有选自组A的式：
和其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开涉及选自图1的式(I)化合物。在图1中，“洗脱的异构体”是指化合物通过制备型HPLC洗脱的顺序。
在一些实施方案中，R1是H或-OH。在一些实施方案中，R1是H。在一些实施方案中，R1是-OH。
在一些实施方案中，每个R2独立地选自C1-C6烷基、卤素、-CN和-OR3，其中烷基任选被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，R2是C1-C6烷基，其中烷基任选被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，R2是C1-C6烷基，其中烷基被一个卤素取代。在一些实施方案中，R2是C1-C6烷基，其中烷基被两个卤素取代。在一些实施方案中，R2选自-CH3和-CHF2。在一些实施方案中，R2是-CH3。在一些实施方案中，R2是CHF2。在一些实施方案中，R2是卤素。在一些实施方案中，R2选自-F和-Cl。在一些实施方案中，R2是-F。在一些实施方案中，R2是-Cl。在一些实施方案中，R2是-CN。在一些实施方案中，R2是-OR3，其中R3是如本文所述的。
在一些实施方案中，每个R3独立地是C1-C6烷基，其中烷基任选被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，R3是C1-C6烷基，其中烷基被一个卤素取代。在一些实施方案中，R3是C1-C6烷基，其中烷基被两个卤素取代。在一些实施方案中，R3选自-CH3、-CHF2和丙基。在一些实施方案中，R3是-CH3。在一些实施方案中，R3是-CHF2。在一些实施方案中，R3是丙基。
在一些实施方案中，n选自0、1、2和3。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。
在一些实施方案中，n是2且R2在一种情况下是CH3，在第二种情况下是F。在一些实施方案中，n是2且R2在一种情况下是-OCH3，在第二种情况下是Cl。在一些实施方案中，n是2且R2在一种情况下是-OCH3，在第二种情况下是-OCH3。在一些实施方案中，n是2且R2在一种情况下是-CH3，在第二种情况下是F。在一些实施方案中，n是2且R2在一种情况下是F，在第二种情况下是F。在一些实施方案中，n是2且R2在一种情况下是-CHF2，在第二种情况下是F。在一些实施方案中，n是2且R2在一种情况下是-OCH(CH3)2，在第二种情况下是F。在一些实施方案中，n是2且R2在一种情况下是-OCHF2，在第二种情况下是F。在一些实施方案中，n是3且R2在一种情况下是-OCH3，在第二种情况下是F，在第三种情况下是F。在一些实施方案中，n是3且R2在一种情况下是-OCH3，在第二种情况下是-OCH3，在第三种情况下是F。
在一些实施方案中，R1是H且n是0。
在一些实施方案中，R1是-OH且n是0。
在一些实施方案中，R1是-OH，n是2，且R2在一种情况下是-F，在第二种情况下是-OR3，其中R3是-CH3。
在一些实施方案中，R1是-OH，n是2，且R2在一种情况下是-F，在第二种情况下是-OR3，其中R3是-CHF2。
在一些实施方案中，式(I)化合物是化合物1：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物是(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸。
在一些实施方案中，式(I)化合物是(1R,3R)-3-((S)-2-((R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基)-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸。
在一些实施方案中，式(I)化合物是化合物2：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物是3-((7S)-2-(羟基(苯基)甲基)-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸。
在一些实施方案中，当使用实施例1.3中定义的条件从制备型HPLC中洗脱时，式(I)化合物是3-((7S)-2-(羟基(苯基)甲基)-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸的第一洗脱异构体。
在一些实施方案中，式(I)化合物是(1R,3R)-3-((S)-2-((R)-羟基(苯基)甲基)-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸。
在一些实施方案中，式(I)化合物是化合物3：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物是3-((7S)-2-((2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)(羟基)甲基)-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸。
在一些实施方案中，当使用实施例1.5中定义的条件从制备型HPLC中洗脱时，式(I)化合物是3-((7S)-2-((2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)(羟基)甲基)-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸的第一洗脱异构体。
在一些实施方案中，式(I)化合物是(1R,3R)-3-((S)-2-((R)-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)(羟基)甲基)-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸。
在一些实施方案中，式(I)化合物是化合物4：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物是3-((S)-2-苄基-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸。
在一些实施方案中，式(I)化合物是(1R,3R)-3-((S)-2-苄基-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸。
本公开还部分基于这样的认识，即式(I)化合物是选择性CBP抑制剂化合物，在本文中定义为其BRD4 IC50值大于其CBP IC50值的CBP抑制剂，优选其中其BRD4 IC50值大于1μM(例如，1微摩尔至10微摩尔，或更大)，其中所述IC50值按照实施例2中描述的测定中阐述的程序测定。在一些实施方案中，式(I)化合物可以是选择性CBP抑制剂化合物，其中BRD4 IC50值大于500nM(例如，500纳摩尔至10微摩尔，或更大)，其中所述IC50值按照实施例2中描述的测定中阐述的程序测定。本公开还部分基于这样的认识，即化合物1是选择性CBP抑制剂化合物，在本文中定义为其BRD4 IC50值大于CBP IC50值的CBP抑制剂，优选其中其BRD4 IC50值大于1μM(例如，1微摩尔至10微摩尔，或更大)，其中所述IC50值按照实施例2中描述的测定中阐述的程序测定。
所述发现包括一种或多种式(I)化合物及其药学上可接受的盐在药物制剂中的用途，所述药物制剂用于治疗经诊断患有与CBP的抑制相关的疾病或病症(例如，某些形式的癌症)的患者。包含一种或多种式(I)化合物及其药学上可接受的盐的组合物可通过本文还提供的某些方法获得。在一些实施方案中，式(I)的选择性CBP抑制剂化合物用于治疗乳腺癌(例如，TNBC)或前列腺癌。在一些实施方案中，式(Ib)的选择性CBP抑制剂化合物用于治疗AR+形式的癌症，包括AR+乳腺癌或前列腺癌。提供了式(I)的选择性CBP抑制剂化合物用于治疗经诊断患有AR+形式的癌症(诸如AR+乳腺癌(例如，AR+TNBC)或AR+前列腺癌(例如，AR-v7+形式的前列腺癌))的患者的用途。
在一些实施方案中，所述发现包括(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸(化合物1)及其药学上可接受的盐在药物制剂中的用途，所述药物制剂用于治疗经诊断患有与CBP的抑制相关的疾病或病症(例如，某些形式的癌症)的患者.包含化合物1及其药学上可接受的盐的组合物可通过本文还提供的某些方法获得。
在一些实施方案中，所述发现包括化合物2及其药学上可接受的盐在药物制剂中的用途，所述药物制剂用于治疗经诊断患有与CBP的抑制相关的疾病或病症(例如，某些形式的癌症)的患者。包含化合物2及其药学上可接受的盐的组合物可通过本文还提供的某些方法获得。
在一些实施方案中，所述发现包括化合物3及其药学上可接受的盐在药物制剂中的用途，所述药物制剂用于治疗经诊断患有与CBP的抑制相关的疾病或病症(例如，某些形式的癌症)的患者。包含化合物3及其药学上可接受的盐的组合物可通过本文还提供的某些方法获得。
在一些实施方案中，所述发现包括化合物4及其药学上可接受的盐在药物制剂中的用途，所述药物制剂用于治疗经诊断患有与CBP的抑制相关的疾病或病症(例如，某些形式的癌症)的患者。包含化合物4及其药学上可接受的盐的组合物可通过本文还提供的某些方法获得。
合成所述化合物的方法
本公开的化合物可以通过多种方法(包括标准化学方法)制备。合适的合成路线描述在下面给出的实施例中。
本公开的化合物，即式(I)、(II)或组A化合物或其药学上可接受的盐，可以通过如部分由实施例中描述的合成方案阐述的有机合成领域中已知的方法制备。在下面描述的方案中，众所周知，根据一般原理或化学，在必要时使用敏感性或反应性基团的保护基团。保护基团是根据有机合成的标准方法来操作的(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"ProtectiveGroups in Organic Synthesis"，第3版，Wiley,New York 1999)。使用对于本领域技术人员来说是显而易见的方法，在化合物合成的方便阶段除去这些基团选择过程以及反应条件和它们的执行顺序应与式(I)、(II)或组A的组化合物的制备一致
本领域技术人员将认识到立体中心存在于式(I)、(II)或组A的组化合物中。因此，本公开包括两种可能的立体异构体(除非另有指示并且/或者在合成中指定)，不仅包括外消旋化合物，而且还包括单独的对映异构体和/或非对映异构体。除非另有指示，否则当化合物需要作为单一对映异构体或非对映异构体时，其可以通过立体定向合成或通过终产物或任何方便的中间体的拆分来获得。终产物、中间体或起始材料的分拆可通过本领域已知的任何合适方法来实现。参见，例如，E.L.Eliel、S.H.Wilen和L.N.Mander的"Stereochemistry of Organic Compounds"(Wiley-lnterscience,1994)。
使用所述化合物的方法
在一些实施方案中，式(I)化合物是用于在体外或体内模型中研究CBP/p300抑制作用的工具化合物。在体外，式(I)的工具化合物可用于在完整细胞和细胞系模型等中研究CBP/p300抑制对纯化的蛋白质、细胞提取物的作用。在体内，式(I)的工具化合物可用于在细胞系来源的异种移植物、患者来源的异种移植物、敲入小鼠模型、敲除小鼠模型等中研究CBP/p300抑制的作用。
优选地，本公开提供了用于治疗经诊断患有AR+癌症的患者的药物制剂。特别地，本文提供的化合物可以配制成活性药物组合物，其包含一种或多种式(I)化合物(或其药学上可接受的盐和/或对映异构体)，用于治疗前列腺癌，包括转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)和/或AR+乳腺癌，包括局部晚期或转移性AR+乳腺癌。例如，抑制CBP/P300可以通过H3K27Ac靶向AR转录活性，减少AR靶基因表达，或减少AR表达，最终减少增殖。另外，CBP/P300 BRD抑制剂有可能抑制激素受体阳性乳腺癌中的ER驱动的信号传导。在一些实施方案中，药物组合物包含化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含化合物2。在一些实施方案中，药物组合物包含化合物3。在一些实施方案中，药物组合物包含化合物4。
本文所述的化合物和组合物是CBP抑制剂，所述CBP抑制剂的抑制浓度低于其对BRD4的抑制浓度。
治疗方法(例如，通过抑制CBP)可包括向有需要的受试者施用治疗有效量的(1)式(I)化合物或其药学上可接受的盐；(2)包含一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
治疗方法(例如，通过抑制CBP)可包括向有需要的受试者施用治疗有效量的(1)化合物1或其药学上可接受的盐；(2)包含化合物1或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
治疗方法(例如，通过抑制CBP)可包括向有需要的受试者施用治疗有效量的(1)化合物2或其药学上可接受的盐；(2)包含化合物2或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
治疗方法(例如，通过抑制CBP)可包括向有需要的受试者施用治疗有效量的(1)化合物3或其药学上可接受的盐；(2)包含化合物3或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
治疗方法(例如，通过抑制CBP)可包括向有需要的受试者施用治疗有效量的(1)化合物4或其药学上可接受的盐；(2)包含化合物4或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用。因此，可以选择患者和/或受试者来使用本文所述的化合物进行治疗，首先评估患者和/或受试者以确定受试者是否需要抑制CBP，如果受试者被确定需要抑制CBP，则向受试者施用本文所述的组合物。
CBP抑制剂化合物和组合物可用于，例如，通过抑制CBP/P300BRD来抑制AR(包括AR-v7变体)驱动的转录程序。化合物1、2和4以及恩扎鲁胺的生长抑制作用是在一小组前列腺癌细胞系中测定的，所述前列腺癌细胞系包括雄激素依赖性和非依赖性模型以及AR阴性细胞系。化合物1在AR阳性乳腺癌细胞系中诱导H3K27Ac(一种对CBP/P300特异的标志物)的浓度依赖性降低(图3)。化合物1、2和4降低了AR阳性乳腺癌细胞系中TMPRSS2和XBP1的mRNA表达。化合物1、2和4在连续暴露于药物10天后抑制乳腺癌细胞系的增殖，并且AR mRNA高表达的细胞系比低表达的细胞系更敏感。化合物1治疗在AR阳性乳腺癌细胞系衍生的异种移植模型中产生肿瘤生长抑制(图4)。在一些实施方案中，AR阳性乳腺癌细胞系可以是MDA-MB-453。用化合物2治疗前列腺癌细胞导致了包括AR-v7在内的AR的全长和变异形式的减少(图5)。化合物1、2和4在AR-v7+前列腺癌细胞系中以浓度依赖性方式减少AR靶基因TMPRSS2和KLK3以及MYC。在一些实施方案中，AR-v7+前列腺癌细胞系可以是22Rv1。化合物1、2和4在所有AR+细胞系，包括含AR-v7的细胞系中具有强效的和浓度依赖性的生长抑制作用。以每周重复的周一至周四每日40mg/kg/剂或以每周重复的周一和周四(每周两次)的80mg/kg/剂用化合物4进行的治疗，在对恩扎鲁胺耐药的患者来源的异种移植物模型中产生了强抗肿瘤反应(图6)。
恩扎鲁胺是适用于治疗去势抵抗性前列腺癌或转移性去势敏感性前列腺癌患者的雄激素受体抑制剂。接受恩扎鲁胺治疗的患者也可以同时接受促性腺激素释放激素(GnRH)类似物治疗，或者可接受双侧睾丸切除术。恩扎鲁胺是作用于雄激素受体信号传导途径中的不同步骤的雄激素受体抑制剂。恩扎鲁胺已被证明能竞争性抑制雄激素与雄激素受体的结合；从而抑制雄激素受体的核移位及其与DNA的相互作用。一种主要的代谢物，N-去甲基恩扎鲁胺，显示出与恩扎鲁胺相似的体外活性。恩扎鲁胺在体外减少体外前列腺癌细胞的增殖和诱导前列腺癌细胞的细胞死亡，并在小鼠前列腺癌异种移植模型中减小肿瘤体积。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐适用于治疗去势抵抗性前列腺癌或转移性去势敏感性前列腺癌患者。接受式(I)化合物或其药学上可接受的盐的患者，也可以同时接受促性腺激素释放激素(GnRH)类似物或可以接受双侧睾丸切除术。
恩扎鲁胺对雄激素依赖性细胞系诸如VCaP具有活性，但对AR阴性细胞系以及AR-v7+细胞无活性。相反地，化合物1在包括AR-v7+细胞系在内的所有AR+细胞系中具有强效的浓度依赖性生长抑制作用(IC50＝0.6μM)。化合物1对AR细胞系也没有活性。这与化合物1的拟议作用机制一致。
不受理论束缚，据信CBP/P300可以通过CBP/P300中的NRID结构域直接与AR相互作用。然而，与其它核受体相反，这种相互作用被认为不依赖于配体结合。此外，CBP/P300可以与AR的LBD及其N末端结构域两者相互作用。这两个因素都与去势抵抗性前列腺癌相关，并且预计CBP/P300与AR-v7的相互作用与与AR的相互作用非常相似。CBP/P300还通过其本身与AR相互作用的辅因子TIP60/SRC-1间接与AR相互作用。这种方法可以不同于直接受体拮抗剂，并且可具有不受AR配体结合结构域(LBD)的结构变化影响的有利方面。此类CBP/P300BRD抑制剂可以在许多依赖核激素受体转录程序的癌症，诸如转移性CRPC和局部晚期或转移性AR+乳腺癌中具有活性。AR抑制的治疗益处已在这些癌症中得到临床证明，但有局限性，这突出了对具有长期益处和与抗雄激素疗法不重叠的耐药机制的替代方法的需求。例如，抑制CBP/P300可以通过减少H3K27乙酰化、减少AR靶基因表达并且/或者减少AR表达来靶向AR转录活性，最终导致增殖减少。预计CBP/P300抑制剂介导的AR活性的抑制对AR LBD结构变异不敏感，因此对LBD相关的雄激素拮抗剂耐药机制不敏感。最后，CBP/P300 BRD抑制剂可用于抑制激素受体阳性乳腺癌中ER驱动的信号传导。
LBD中的AR畸变(剪接变体v7，AR突变)可使受体与配体无关以及对AR拮抗剂不敏感。已经鉴定出约20种AR mRNA剪接变体，其中一部分具有组成型活性。值得注意的是，AR的所有生物活性形式都保留了NTD；靶向NTD的药物具有影响所有AR形式(包括可驱动对AR-LBD靶向疗法的抵抗性的那些AR形式)的潜力。在AR变体当中，仅在蛋白质水平上检测到AR-v7和ARv567es，并且AR-v7是研究最多的。值得注意的是，在男性最初接受AR拮抗剂治疗的mCRPC病例中，与AR-v7 CTC阴性的那些患者相比，具有AR-v7阳性循环肿瘤细胞(CTC)的那些患者显示出较差的PSA反应，和较短的PFS和OS。此外，在mCRPC患者的血液样品中，CTC细胞核中AR-v7蛋白检测的频率从一线疗法后3％的患者样品增加到三线或更多线疗法后31％的样品。诸如此类的发现指出了使用AR-v7作为患者选择生物标志物的潜力，以及其在确定哪些患有mCRPC的男性可以受益于AR拮抗剂治疗而不是化疗方面的可能效用。
可采用各种测量和确定AR阳性的方法来选择接受包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物的患者。在前列腺癌的情况下，AR表达在复发患者的目标人群中基本保持不变。此外，在CTC中可以检测到AR和AR-v7蛋白或mRNA，而从循环肿瘤DNA(ctDNA)中可以检测到AR突变和AR扩增。目前用于测量乳腺癌中的AR的IHC方法因多种因素而异，所述因素包括所使用的抗体、IHC方法和阳性的截断值标准(Safarpour等人，Am.J.Cancer Res.,2014,4:353-368)。大多数研究使用来自Dako(Agilent)的AR441抗体克隆以及使用1％或10％的阳性细胞核作为阳性阈值。总的来说，AR+TNBC的频率据报道为20％到30％。
对雄激素剥夺或雄激素拮抗剂具有抵抗性的前列腺癌仍然是未满足的需求。在一些实例中，CBP/P300 BRD的抑制，以其拮抗AR驱动的转录程序的分化机制，被用作这些患者的治疗，具有作为较早线疗法的潜在效用。包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物可用于治疗某些形式的前列腺癌。优选地，包含一种或多种式(I)化合物的组合物可用于以拮抗AR驱动的转录程序的分化机制(例如，作为早期疗法)抑制CBP/P300 BRD。包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物可用于治疗mCRPC或其它依赖于AR驱动的转录的癌症。
一些方法包括向对至少两种先前的全身性疗法无效或者不耐受的经诊断患有进行性去势抵抗性疾病的mCRPC患者施用治疗有效量的包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物，所述先前的全身性疗法包括至少一种针对可评估疾病和升高的PSA(伴有或不伴有根据标准定义的可检测转移性疾病)或神经内分泌特征的基于雄激素拮抗剂的疗法(抗雄激素+LHRH类似物、恩扎鲁胺或阿比特龙)。式(I)化合物可用于治疗经诊断具有AR的AR-v-7变体形式的患者。在一些方法中，可用包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物治疗经诊断具有AR-v7阳性循环肿瘤细胞(CTC)的mCRPC患者。在一些方法中，在用恩扎鲁胺治疗后经诊断具有疾病进展的患者可以用包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物治疗。
一些方法包括向对至少两种先前的全身性疗法无效或者不耐受的经诊断患有进行性去势抵抗性疾病的mCRPC患者施用治疗有效量的包含化合物1的药物组合物，所述先前的全身性疗法包括至少一种针对可评估疾病和升高的PSA(伴有或不伴有根据标准定义的可检测转移性疾病)或神经内分泌特征的基于雄激素拮抗剂的疗法(抗雄激素+LHRH类似物、恩扎鲁胺或阿比特龙)。化合物1也可用于治疗经诊断具有AR的AR-v-7变体形式的患者。在一些方法中，可用包含化合物1的药物组合物治疗经诊断具有AR-v7阳性循环肿瘤细胞(CTC)的mCRPC患者。在一些方法中，在用恩扎鲁胺治疗后经诊断具有疾病进展的患者可用包含化合物1的药物组合物治疗。
一些方法包括向对至少两种先前的全身性疗法无效或者不耐受的经诊断患有进行性去势抵抗性疾病的mCRPC患者施用治疗有效量的包含(1R,3R)-3-((S)-2-((R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基)-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸的药物组合物，所述先前的全身性疗法包括至少一种针对可评估疾病和升高的PSA(伴有或不伴有根据标准定义的可检测转移性疾病)或神经内分泌特征的基于雄激素拮抗剂的疗法(抗雄激素+LHRH类似物、恩扎鲁胺或阿比特龙)。(1R,3R)-3-((S)-2-((R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基)-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸也可用于治疗经诊断具有AR的AR-v-7变体形式的患者。在一些方法中，可用包含(1R,3R)-3-((S)-2-((R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基)-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸的药物组合物治疗经诊断具有AR-v7阳性循环肿瘤细胞(CTC)的mCRPC患者。在一些方法中，在用恩扎鲁胺治疗后经诊断具有疾病进展的患者可用包含(1R,3R)-3-((S)-2-((R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基)-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸的药物组合物治疗。
一些方法包括向对至少两种先前的全身性疗法无效或者不耐受的经诊断患有进行性去势抵抗性疾病的mCRPC患者施用治疗有效量的包含化合物2的药物组合物，所述先前的全身性疗法包括至少一种针对可评估疾病和升高的PSA(伴有或不伴有根据标准定义的可检测转移性疾病)或神经内分泌特征的基于雄激素拮抗剂的疗法(抗雄激素+LHRH类似物、恩扎鲁胺或阿比特龙)。化合物2也可用于治疗经诊断具有AR的AR-v-7变体形式的患者。在一些方法中，可用包含化合物2的药物组合物治疗经诊断具有AR-v7阳性循环肿瘤细胞(CTC)的mCRPC患者。在一些方法中，在用恩扎鲁胺治疗后经诊断具有疾病进展的患者可用包含化合物2的药物组合物治疗。
一些方法包括向对至少两种先前的全身性疗法无效或者不耐受的经诊断患有进行性去势抵抗性疾病的mCRPC患者施用治疗有效量的包含化合物3的药物组合物，所述先前的全身性疗法包括至少一种针对可评估疾病和升高的PSA(伴有或不伴有根据标准定义的可检测转移性疾病)或神经内分泌特征的基于雄激素拮抗剂的疗法(抗雄激素+LHRH类似物、恩扎鲁胺或阿比特龙)。化合物3也可用于治疗经诊断具有AR的AR-v-7变体形式的患者。在一些方法中，可用包含化合物3的药物组合物治疗经诊断具有AR-v7阳性循环肿瘤细胞(CTC)的mCRPC患者。在一些方法中，在用恩扎鲁胺治疗后经诊断具有疾病进展的患者可用包含化合物3的药物组合物治疗。
一些方法包括向对至少两种先前的全身性疗法无效或者不耐受的经诊断患有进行性去势抵抗性疾病的mCRPC患者施用治疗有效量的包含化合物4的药物组合物，所述先前的全身性疗法包括至少一种针对可评估疾病和升高的PSA(伴有或不伴有根据标准定义的可检测转移性疾病)或神经内分泌特征的基于雄激素拮抗剂的疗法(抗雄激素+LHRH类似物、恩扎鲁胺或阿比特龙)。化合物4也可用于治疗经诊断具有AR的AR-v-7变体形式的患者。在一些方法中，经诊断具有AR-v7阳性循环肿瘤细胞(CTC)的mCRPC患者可用包含化合物4的药物组合物治疗。在一些方法中，在用恩扎鲁胺治疗后经诊断具有疾病进展的患者可用包含化合物4的药物组合物治疗。
一些方法包括向对至少两种先前的全身性疗法无效或者不耐受的经诊断患有进行性去势抵抗性疾病的mCRPC患者施用治疗有效量的包含(1R,3R)-3-((S)-2-苄基-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸的药物组合物，所述先前的全身性疗法包括至少一种针对可评估疾病和升高的PSA(伴有或不伴有根据标准定义的可检测转移性疾病)或神经内分泌特征的基于雄激素拮抗剂的疗法(抗雄激素+LHRH类似物、恩扎鲁胺或阿比特龙)。(1R,3R)-3-((S)-2-苄基-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸也可用于治疗经诊断具有AR的AR-v-7变体形式的患者。在一些方法中，可用包含(1R,3R)-3-((S)-2-苄基-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸的药物组合物来治疗经诊断具有AR-v7阳性循环肿瘤细胞(CTC)的mCRPC患者。在一些方法中，在用恩扎鲁胺治疗后经诊断具有疾病进展的患者可用包含(1R,3R)-3-((S)-2-苄基-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸的药物组合物治疗。
包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物可用于治疗某些形式的AR+乳腺癌。例如，用式(I)化合物(或包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物)抑制AR和/或ER转录活性，可用于通过其对CBP/P300BRD的抑制治疗AR+乳腺癌(包括TNBC和转移性ER+肿瘤)的抗肿瘤作用。在一些实施方案中，用式(I)化合物(或包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物)抑制AR和/或ER转录活性，可用于通过其对CBP/P300 BRD的抑制治疗AR+乳腺癌(包括TNBC和ER+肿瘤)的抗肿瘤作用。在一些实施方案中，用化合物1(或包含化合物1的药物组合物)抑制AR和/或ER转录活性可用于通过其对CBP/P300 BRD的抑制治疗AR+乳腺癌(包括TNBC和转移性ER+肿瘤)的抗肿瘤作用。在一些实施方案中，用化合物1(或包含化合物1的药物组合物)抑制AR和/或ER转录活性可用于通过其对CBP/P300 BRD的抑制治疗AR+乳腺癌(包括TNBC和ER+肿瘤)的抗肿瘤作用。在一些实施方案中，用化合物2(或包含化合物2的药物组合物)抑制AR和/或ER转录活性可用于通过其对CBP/P300 BRD的抑制治疗AR+乳腺癌(包括TNBC和ER+肿瘤)的抗肿瘤作用。在一些实施方案中，用化合物3(或包含化合物3的药物组合物)抑制AR和/或ER转录活性可用于通过其对CBP/P300 BRD的抑制治疗AR+乳腺癌(包括TNBC和ER+肿瘤)的抗肿瘤作用。在一些实施方案中，用化合物4(或包含化合物4的药物组合物)抑制AR和/或ER转录活性可用于通过其对CBP/P300BRD的抑制治疗AR+乳腺癌(包括TNBC和ER+肿瘤)的抗肿瘤作用。
一些方法包括向患者施用治疗有效量的包含一种或多种式(I)的化合物的药物组合物，所述患者经诊断患有浸润性乳腺癌(所述浸润性乳腺癌具有三阴性状态(根据美国病理学家学会[CAP]指南)以及在>1％的肿瘤细胞中具有可检测的AR表达)，患有进行性疾病(至少两种针对可评估疾病或浸润性乳腺癌(AR阳性>1％并且ER、PR或HER呈阳性(根据CAP指南))的先前的全身性疗法失效对所述患者是失效的)，患有进行性疾病(至少三种先前的全身性疗法对所述患者是失效的)。一些方法包括向经诊断患有Her2乳腺癌的患者施用治疗有效量的包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物。一些方法包括向经诊断患有ER-、PR-或ER-/PR-乳腺癌的患者施用治疗有效量的包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物。
一些方法包括向患者施用治疗有效量的包含化合物1的药物组合物，所述患者经诊断患有浸润性乳腺癌(所述浸润性乳腺癌具有三阴性状态(根据美国病理学家学会[CAP]指南)以及在>1％的肿瘤细胞中具有可检测的AR表达)，患有进行性疾病(至少两种针对可评估疾病或浸润性乳腺癌(AR阳性>1％并且ER、PR或HER呈阳性(根据CAP指南))的先前的全身性疗法对所述患者是失效的)，患有进行性疾病(至少三种先前的全身性疗法对所述患者是失效的)。一些方法包括向经诊断患有Her2-乳腺癌的患者施用治疗有效量的包含化合物1的药物组合物。一些方法包括向经诊断患有ER-、PR-或ER-/PR-乳腺癌的患者施用治疗有效量的包含化合物1的药物组合物。
一些方法包括向患者施用治疗有效量的包含化合物2的药物组合物，所述患者经诊断患有浸润性乳腺癌(所述浸润性乳腺癌具有三阴性状态(根据美国病理学家学会[CAP]指南)以及在>1％的肿瘤细胞中具有可检测的AR表达)，患有进行性疾病(至少两种针对可评估疾病或浸润性乳腺癌(AR阳性>1％并且ER、PR或HER呈阳性(根据CAP指南))的先前的全身性疗法对所述患者是失效的)，患有进行性疾病(至少三种先前的全身性疗法对所述患者是失效的)。一些方法包括向经诊断患有Her2-乳腺癌的患者施用治疗有效量的包含化合物2的药物组合物。一些方法包括向经诊断患有ER-、PR-或ER-/PR-乳腺癌的患者施用治疗有效量的包含化合物2的药物组合物。
一些方法包括向患者施用治疗有效量的包含化合物3的药物组合物，所述患者经诊断患有浸润性乳腺癌(所述浸润性乳腺癌具有三阴性状态(根据美国病理学家学会[CAP]指南)以及在>1％的肿瘤细胞中具有可检测的AR表达)，患有进行性疾病(至少两种针对可评估疾病或浸润性乳腺癌(AR阳性>1％并且ER、PR或HER呈阳性(根据CAP指南))的先前的全身性疗法对所述患者是失效的)，患有进行性疾病(至少三种先前的全身性疗法对所述患者是失效的)。一些方法包括向经诊断患有Her2-乳腺癌的患者施用治疗有效量的包含化合物3的药物组合物。一些方法包括向经诊断患有ER-、PR-或ER-/PR-乳腺癌的患者施用治疗有效量的包含化合物3的药物组合物。
一些方法包括向患者施用治疗有效量的包含化合物4的药物组合物，所述患者经诊断患有浸润性乳腺癌(所述浸润性乳腺癌具有三阴性状态(根据美国病理学家学会[CAP]指南)以及在>1％的肿瘤细胞中具有可检测的AR表达)，患有进行性疾病(至少两种针对可评估疾病或浸润性乳腺癌(AR阳性>1％并且ER、PR或HER呈阳性(根据CAP指南))的先前的全身性疗法对所述患者是失效的)，患有进行性疾病(至少三种先前的全身性疗法对所述患者是失效的)。一些方法包括向经诊断患有Her2-乳腺癌的患者施用治疗有效量的包含化合物4的药物组合物。一些方法包括向经诊断患有ER-、PR-或ER-/PR-乳腺癌的患者施用治疗有效量的包含化合物4的药物组合物。
本公开使得相关领域的技术人员能够根据多个不同的实施方案制造和使用本文提供的发明。本领域技术人员容易想到的本公开的各种改变、修改和改进，包括某些改变、修改、取代和改进也是本公开的一部分。因此，前面的描述是以举例的方式来说明本文提供的发现。本公开提供了选择性CBP抑制剂化合物。
实施例
以下方案和本文其它地方使用的定义如下：
ACN 乙腈
Ac2O 乙酸酐
(±)BINAP (±)-2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘
Boc 叔丁氧基羰基
n-BuOH 丁醇
cm 厘米
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷或亚甲基氯
DEA 二乙胺
DMC 2-氯-4,5-二氢-1,3-二甲基-1H-咪唑鎓氯化物
DMP 戴斯-马丁高碘烷
DMTMM 4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物
dppf 双(二苯基膦基)二茂铁
ES 电喷雾电离
Et3N 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FA 甲酸
FCC 快速柱色谱
h 小时
HATU 2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐
HCl 氯化氢
HOAc 乙酸
HPLC 高效液相色谱
(i-Pr)2NEt N,N-二异丙基乙胺
L 升
LC/MS 液相色谱/质谱
LDA 二异丙胺锂
K2CO3 碳酸钾
MeOH 甲醇
mL 毫升
mmol 毫摩尔
mg 毫克
MHz 兆赫
MS 质谱
m/z 质/荷比
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
nm 纳米
NMM 4-甲基吗啉
NMR 核磁共振
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯
Ph3P 三苯基膦
PhCHO 苯甲醛
PhMe 甲苯
ppm 百万分之一
rt 室温
RT 保留时间
SFC 超临界流体色谱
STAB 三乙酰氧基硼氢化钠
p-TSA 对甲苯磺酸酐
p-TsOH 对甲苯磺酸
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
UV 紫外线
XPhos 2-二环己基膦基2′,4′,6′-三异丙基联苯
材料
除非另有说明，否则所有材料均获自商业供应商，并且无需进一步纯化即可使用。无水溶剂获自Sigma-Aldrich(Milwaukee,WI)，并且直接使用。所有涉及对空气或水分敏感的试剂的反应都是在氮气氛围下进行的，所有利用微波照射的反应都是在BiotageInitiator EXP EU仪上进行的。
除非另有说明，否则质量触发的HPLC纯化和/或纯度和低分辨率质谱数据使用以下任一方法测量：(1)Waters Acquity超高效液相色谱(UPLC)系统(具有样品组织器(Sample Organizer)和Waters Micromass ZQ质谱仪的Waters Acquity UPLC)，在220nm处进行UV检测并具有低共振电喷雾正离子模式(ESI)(柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm2.1X 50mm；梯度：5-100％的于溶剂A(95/5/0.1％:10mM甲酸铵/乙腈/甲酸)中的溶剂B(95/5/0.09％：乙腈/水/甲酸)，持续2.2分钟，然后100-5％的于溶剂A中的溶剂B，持续0.01分钟，然后保持在5％的于溶剂A中的溶剂B，持续0.29分钟)，或者(2)Waters HT2790Alliance高效液相色谱(HPLC)系统(Waters 996PDA和Waters ZQ Single Quad质谱仪)，在220nm和254nm进行UV检测并具有低共振电喷雾电离(正/负)模式(ESI)(柱：XBridgePhenyl或C18,5μm4.6x50mm；梯度：5-95％的于溶剂A(95％水/5％甲醇，含0.1％甲酸)中的溶剂B(95％甲醇/5％水，含0.1％甲酸)，持续2.5分钟，然后在95％的于溶剂A中的溶剂B中保持1分钟(仅限纯度和低分辨率MS)。
化合物制备的一般方法
本文描述了合成本公开的化合物的方法。本公开的化合物可以根据下面提供的合成方案合成。方案1和2(“中间体1”)的起始材料的制备描述如下。方案3和4的原料的制备可见于美国专利第4,404,207号的实施例1的A部分。
除非另有说明，否则如下定义以下反应方案中的取代基R4和R5。
方案1提供了用于合成式I化合物的方法
方案1
方案2提供了用于合成式I化合物的方法。
方案2
或者，方案3提供了用于合成某些式I化合物的方法。
方案3
或者，方案4提供了用于合成某些式I化合物的方法。
方案4
实施例1：本公开化合物的合成
图1中列出的化合物是使用类似于本文所述的标准化学操作和程序制备的。在图1中，“洗脱的异构体”是指化合物通过制备型HPLC洗脱的顺序。
实施例1. 1：中间体1的制备:(S)-5-氨基-6-溴-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
如下所述，图2(A)提供了制备中间体1的合成方案。
步骤1. 8-氯-5-甲氧基-2-甲基喹啉盐酸盐
将2-氯-5-甲氧基苯胺(250g,1.59mol)溶于1-丁醇(1200mL)中，放入用氮气吹扫并维持在氮气的惰性氛围中的5L 4颈圆底烧瓶中。然后加入盐酸(水溶液，36.5％,526.5mL)和氯醌(456.5g,1.86mol)。将所得混合物在100℃下在氮气氛下搅拌1小时。然后滴加(E)-丁-2-烯醛(169mL,2.06mol)于1-丁醇(300mL)中的溶液。将所得溶液在100℃下在氮气氛围下搅拌1小时。将油浴冷却至70℃，并加入四氢呋喃(1500mL)。然后将所得混合物在70℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，并将固体过滤。将固体用四氢呋喃(3L)在0℃下洗涤，然后在烘箱中干燥，得到呈黄色固体状的8-氯-5-甲氧基-2-甲基喹啉盐酸盐(83.0g,74％)。MS(ES,m/z):208[M+H]+。
步骤2. 5-甲氧基-2-甲基喹啉
将8-氯-5-甲氧基-2-甲基喹啉盐酸盐(50g,204.82mmol)溶于甲醇(300mL)中，放入1000-mL三颈圆底烧瓶中。然后加入氢氧化钠(3M,205mL)和碳载10％钯(25g)。向反应混合物中加入氢气(g)。在室温下，将反应混合物在氢气氛围下搅拌3小时。将反应物排放到氮气中，并将在硅藻土上过滤出固体。将过滤过的溶液在真空下浓缩。将残余物通过FCC用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱纯化。这得到呈黄色油状物的标题化合物(28.5g,80％)。MS:(ES，m/z):174[M+H]+。
步骤3.(2S)-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉
将5-甲氧基-2-甲基喹啉(4.0g,23.09mmol)溶于甲醇(10mL)中，放入30-mL压力罐式反应器(50个大气压)中。然后加入根据J.Am.Chem.Soc.2011,133,9878-9891)中的程序制备的Ru(OTf)(η6-六甲基苯)((S,S)-TsDPEN)([N-[(1S,2S)-2-(氨基-κN)-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯磺酰氨根基-κN][(1,2,3,4,5,6-η)-1,2,3,4,5,6-六甲基苯](1,1,1-三氟甲磺酰根基-κO)-钌(150mg,0.23mmol)。氢气被引入到上面。将所得溶液在室温下搅拌6小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过FCC用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱纯化。这得到呈黄色油状物的标题化合物(3.0g,73％)。MS:(ES，m/z):178[M+H]+。
步骤4.(S)-5-甲氧基-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
将(2S)-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(18g,99.52mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，放入250-mL圆底烧瓶中。然后加入吡啶(23.6g,298.36mmol)，接着加入氯甲酸甲酯(9.4g,99.47mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将所得溶液用100mL二氯甲烷稀释，并用3x200mL水洗涤。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过FCC用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱纯化。这得到呈黄色油状物的标题化合物(21g,89％)。MS:(ES，m/z):236[M+H]+。
步骤5.(S)-5-羟基-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
将(2S)-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(21g,89.36mmol)溶解在二氯甲烷(150mL)中，放入500-mL三颈圆底烧瓶中。然后加入三溴化硼(150mL,0.15mol,1M的于CH2Cl2中)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。然后通过加入300mL水终止反应。将所得混合物用3x300mL二氯甲烷萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过FCC用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱纯化。这得到呈黄色固体状的标题化合物(13.5g,68％)。MS:(ES，m/z):222[M+H]+。
步骤6.(S)-2-甲基-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
将(2S)-5-羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(5g,18.08mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，放入250mL圆底烧瓶中。然后加入吡啶(14.3g,180.78mmol)和三氟甲磺酸酐(10.2g,36.15mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将所得混合物用3x100mL水洗涤。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过FCC用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱纯化。这得到呈黄色油状物的标题化合物(5.5g,86％)。MS:(ES，m/z):354[M+H]+。
步骤7.(S)-5-((二苯基亚甲基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
将(2S)-2-甲基-5-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(23.5g,65.18mmol)溶解在甲苯(100mL)中，放入用氮气吹扫和并维持在氮气的惰性氮围中的500-mL的圆底烧瓶中。然后加入二苯基甲亚胺(17.9g,97.78mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(1.19g,1.30mmol)、(+/-)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(2.43g,3.90mmol)和碳酸铯(42.4g,130.13mmol)。将所得溶液在100℃下在氮气氛围下搅拌过夜。将反应混合物冷却，并过滤出固体。将残余物通过FCC用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱纯化。这得到呈黄色油状物的标题化合物(33g,80％)。MS:(ES，m/z):385[M+H]+。
步骤8.(S)-5-氨基-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
将(2S)-5-[(二苯亚甲基)氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(33g,85.93mmol)溶于甲醇(200mL)中，放入500-mL圆底烧瓶中。然后加入乙酸钠(17g,207.23mmol)和盐酸羟基胺(12.3g,177.00mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。过滤出固体。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过FCC用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱纯化。这得到呈黄色固体状的标题化合物(12.5g,66％)。MS:(ES，m/z):221[M+H]+。
步骤9.(S)-5-氨基-6-溴-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(中间体1)
将(2S)-5-氨基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(1g，4.09mmol)溶于乙腈(20mL)中，放入100-mL三颈圆底烧瓶中。然后加入N-溴代琥珀酰亚胺(730mg,4.10mmol)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过FCC用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱纯化。这得到呈黄色固体状的标题化合物(1.1g,90％)。MS:(ES，m/z):299,301[M+H]+。
1H-NMR:(400MHz,CD3OD,ppm):7.19(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),4.73-4.69(m,1H),3.74(s,3H),2.64-2.57(m,1H),2.55-2.44(m,1H),2.12-2.05(m,1H),1.82-1.79(m,1H),1.17(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例1. 2：(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-6(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1甲酸(1)；(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-6(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸(1’)的合成
图2(B)提供了如下所述的制备化合物1和化合物1'的合成方案。
中间体2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸的合成
步骤1. 2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙腈
在室温下将ZnI2(1.6mg,0.01mmol、5-氟-2-甲氧基苯甲醛(1.54g,9.99mmol)于三甲基硅烷甲腈(1.5mL,11.25mmol)中的溶液搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩。所得粗产物通过硅胶色谱(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈白色固体状的2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙腈(2.0g，79％)。
步骤2. 2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸
将2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙腈(1.50g,5.92mmol)于盐酸(10mL,12M)中的溶液在25℃下搅拌1小时，然后在70℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却并在真空下浓缩。将粗产物通过反相色谱(柱：C18；流动相，A：水(含0.05％TFA)和B：ACN(30分钟内5％至20％)；检测器，UV 254nm)纯化，得到呈白色固体状的2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸(1.10g,93％)。
步骤3. 6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉
将三氟甲磺酸(82.0mL,0.923mol)于HNO3(19.6mL,0.437mol)中的溶液在0℃下搅拌20分钟。随后在0℃下加入于二氯甲烷(300mL)中的6-氟-2-甲基喹啉(50.0g,0.310mol)。将所得混合物在室温(25℃)下搅拌15小时。将反应混合物用水(300mL)稀释。将溶液的pH值用碳酸氢钠(饱和水溶液)调节至8。将所得溶液用二氯甲烷(3x300mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1:4的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉(60.0g,94％)。LCMS(ES,m/z):207[M+H]+。
步骤4.(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉
将(S)-(-)-MeO-BIPHEP(1.03g,1.77mmol)、氯(1,5-环辛二烯)铱(I)二聚体(538mg,0.80mmol)于甲苯(100mL)中的溶液在室温(25℃)下在氮气氛围下搅拌30分钟。随后加入于甲苯(100mL)中的I2(410mg,1.62mmol)和6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉(33.0g,0.160mol)。将所得混合物在室温(25℃)下在氢气(50个大气压)下搅拌20小时。将所得混合物在真空下浓缩，并通过硅胶色谱(用1∶1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到粗产物(35.0g)。将粗产物溶解在乙酸乙酯(230mL)中，然后加入D-樟脑磺酸(36.9g,0.158mol)。将所得溶液在60℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。通过过滤收集固体，并用乙酸乙酯(120mL)冲洗。将固体溶于水(50mL)中。将溶液的pH值用碳酸氢钠(饱和水溶液)调节至8。将所得溶液用乙酸乙酯(3x120mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到呈红色固体状的(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉(25.5g,76％)。LCMS(ES,m/z):211[M+H]+
步骤5.(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯
将(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉(25.3g,0.120mol)、吡啶(39.0mL,0.484mol)、氯甲酸甲酯(18.7mL,0.242mol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液在室温(25℃)下搅拌3小时。将反应物用1M盐酸(2x70mL)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(29.8g,92％)。LCMS(ES,m/z):269[M+H]+。
步骤6.(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-5-硝基1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯
将(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(29.6g,0.110mol)、吡啶(29.6mL,0.368mol)、碳酸钾(30.5g,0.220mol)、(1R,3R)-3-氨基环己烷-1-甲酸甲酯(25.6g,162.84mmol)于DMSO(270mL)中的溶液在90℃下搅拌15小时，然后冷却到室温。将反应通过加入水(200mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈红色油状物的(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(32g,72％)。LCMS(ES,m/z):406[M+H]+。
步骤7.(2S)-5-氨基-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯
将(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(31.0g,76.46mmol)、NH4Cl(24.3g,454.28mmol)、Fe(64.3g,1.15mol)于四氢呋喃(300mL)、乙醇(300mL)和水(100mL)中的溶液在80℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。将固体通过过滤分离。将所得溶液用水(300mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x400mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到深绿色固体状的(2S)-5-氨基-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(27.5g,92％)。LCMS(ES,m/z):376[M+H]+。
步骤8.(2S)-5-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙酰胺基]-6-[[(1R,3R)-3(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯
将2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸(240mg,1.20mmol)、HATU(228mg,0.60mmol)、(2S)-5-氨基-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(150mg,0.40mmol)、DIEA(0.19mL,1.20mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。将所得溶液用H2O(10mL)稀释。将所得溶液用乙酸乙酯(3x15mL)萃取，并将有机层合并。将所得混合物用盐水(2x20mL)洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱(用3:2的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的(2S)-5-[2-(5氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙酰胺基]-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(180mg,81％)。LCMS(ES,m/z):558[M+H]+。
步骤9.(7S)-2-[(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-甲酸甲酯。
将(2S)-5-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙酰胺基]-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(180mg,0.32mmol)于AcOH(8mL)中的溶液在60℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却并在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的(7S)-2-[(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-甲酸甲酯(120mg,69％)。LCMS(ES,m/z):540[M+H]+。
步骤10.(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸(1)；(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸(1’)
将(7S)-2-[(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-甲酸甲酯(120mg,0.22mmol)和LiOH(16mg,0.67mmol)于四氢呋喃(2.0mL)、甲醇(2.0mL)和水(2.0mL)中的溶液在25℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱，XBridge Prep C18OBD柱，19x150mm,5um；流动相，A：水(含10mmol/L NH4HCO3)和B：ACN(14分钟内15.0％至29.0％)；检测器，UV 220/254nm)纯化。将产物通过手性制备型HPLC(柱，CHIRALPAK IE，2x25cm,5um；流动相，A：Hex(含0.1％FA)和B：乙醇(在12分钟内保持50.0％乙醇)；检测器，UV 220/254nm)分离。将产物级分浓缩，得到呈白色固体状的(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸(1)(23.6mg,20％)；和(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸(1′)(23.8mg,20％)。立体异构纯度通过HPLC：柱：CHIRALPAK IE-3，柱尺寸：0.46x5cm；3μm；流动相：Hex(0.1％FA)：EtOH＝50:50，流量：1.0ml/min测定。
第一洗脱异构体(1):1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.56-7.47(m,1H),7.47-7.31(m,1H),7.21-7.09(m,1H),7.09-6.89(m,2H),6.53(s,1H),4.81-4.61(m,2H),3.85(s,3H),3.78(s,3H),3.31-3.18(m,1H),3.06-2.82(m,2H),2.57-2.41(m,1H),2.41-2.31(m,1H),2.312.09(m,3H),1.83-1.58(m,3H),1.49-1.21(m,2H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(ES,m/z):526[M+H]+。
第二洗脱异构体(1’):1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.69-7.44(m,2H),7.44-7.29(m,1H),7.12-6.99(m,1H),6.98-6.82(m,1H),6.37(s,1H),5.03-4.91(m,1H),4.81-4.69(m,1H),3.78(s,3H),3.61(s,3H),3.22-3.04(m,1H),3.02-2.87(m,2H),2.54-2.41(m,1H),2.41-2.27(m,1H),2.27-2.08(m,3H),1.82-1.58(m,3H),1.58-1.41(m,2H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H)。
LCMS(ES,m/z):526[M+H]+。
式(I)的组合物可包含一种或多种式(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)和/或(II-o)中的一者或多者的化合物。例如，在一些实施方案中，本公开提供了组合物，其包含纯度为至少90％的前述结构的化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述组合物包含少于10％，例如少于9％、少于8％、少于7％、少于6％、少于5％、少于4％、少于3％、少于2％或少于1％的表示为以下式(II-a)-(II-o)的以下化合物1的立体异构体中的一种或多种：
例如，本公开提供了药物组合物，其包含如通过实施例1.7的上述HPLC法测定的纯度至少为95％的化合物1或其药学上可接受的盐。本公开还提供了药物组合物，其包含如通过上述HPLC法测定的纯度至少为95％的化合物1。
本公开提供了通过实施例1.2中举例说明的前述方法获得的式II化合物：
或其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂化物、异构体或互变异构体。
对于熟练的读者来说显而易见的是，式(II)化合物的每一种立体异构体都可通过改变上述实施例1.2的方法中使用的合适试剂的立体化学来获得。例如，通过调整实施例1.2的步骤4中使用的试剂，可以合成诸如式(II-m)和(II-n)的那些化合物等的化合物。类似地，在实施例1.2的步骤6中，试剂(1S,3R)-3-氨基环己烷-1-甲酸甲酯可用来替代(1R,3R)-3-氨基环己烷-1-甲酸甲酯，以获得式(II-b)和式(II-e)化合物。对于熟练的读者来说显而易见的是，通过对实施例1.2中所述的方法进行这些类型的修改的组合，可以合成上述化合物(II-a)至(II-o)中的每一种。
实施例1. 3：(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-羟基(苯基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸(2)
图2(C)提供了如下所述的制备化合物2的合成方案。
步骤1. 6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉
将三氟甲磺酸(82.0mL,0.923mol)于HNO3(19.6mL,0.437mol)中的溶液在0℃下搅拌20分钟。随后在0℃下加入于二氯甲烷(300mL)中的6-氟-2-甲基喹啉(50.0g,0.310mol)。将所得混合物在室温(25℃)下搅拌15小时。将反应混合物用水(300mL)稀释。将溶液的pH值用碳酸氢钠(饱和水溶液)调节至8。将所得溶液用二氯甲烷(3x300mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1:4的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉(60.0g,94％)。LCMS(ES,m/z):207[M+H]+。
步骤2.(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉
将(S)-(-)-MeO-BIPHEP(1.03g,1.77mmol)、氯(1,5-环辛二烯)铱(I)二聚体(538mg,0.80mmol)于甲苯(100mL)中的溶液在室温(25℃)下在氮气氛围下搅拌30分钟。随后加入于甲苯(100mL)中的I2(410mg,1.62mmol)、6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉(33.0g,0.160mol)。将所得混合物在室温(25℃)下在氢气(50个大气压)下搅拌20小时。将所得混合物在真空下浓缩，并通过硅胶色谱(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到粗产物(35.0g)。将粗产物溶解在乙酸乙酯(230mL)中，然后加入D-樟脑磺酸(36.9g,0.158mol)。将所得溶液在60℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。通过过滤收集固体，并用乙酸乙酯(120mL)冲洗。将固体溶于水(50mL)中。将溶液的pH值用碳酸氢钠(饱和水溶液)调节至8。将所得溶液用乙酸乙酯(3x120mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到呈红色固体状的(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉(25.5g,76％)。LCMS(ES,m/z):211[M+H]+。
步骤3.(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯
将(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉(25.3g,0.120mol)、吡啶(39.0mL,0.484mol)、氯甲酸甲酯(18.7mL,0.242mol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液在室温(25℃)下搅拌3小时。将反应物用1M盐酸(2x70mL)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(29.8g,92％)。LCMS(ES,m/z):269[M+H]+。
步骤4.(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯
将(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(29.6g,0.110mol)、吡啶29.6mL,0.368mol)、碳酸钾(30.5g,0.220mol)、(1R,3R)-3-氨基环己烷-1-甲酸甲酯((25.6g,162.84mmol)于DMSO(270mL)中的溶液在90℃下搅拌15小时，然后冷却至室温。将反应通过加入水(200mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈红色油状物的(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(32g,72％)。LCMS(ES,m/z):406[M+H]+。
步骤5.(2S)-5-氨基-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯
将(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸酯(31.0g,76.46mmol)、NH4Cl(24.3g,454.28mmol)、Fe(64.3g,1.15mol)于四氢呋喃(300mL)、乙醇(300mL)、水(100mL)中的溶液在80℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。通过过滤过滤出固体。将所得溶液用水(300mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x400mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到深绿色固体状的(2S)-5-氨基-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(27.5g,92％)。LCMS(ES,m/z):376[M+H]+。
步骤6.(2S)-5-((R)-2-羟基-2-苯乙酰胺基)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯
将(R)-2-羟基-2-苯基乙酸(972mg,6.39mmol)、HATU(1.20g,3.16mmol)、(2S)-5-氨基-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(800mg,2.13mmol)、DIEA(1.08mL,6.20mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在室温(25)℃下搅拌5小时。将所得溶液用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将有机层合并，并用盐水(2x25mL)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈无色油状物的(2S)-5-((R)-2-羟基-2-苯基乙酰胺基)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(600mg,55％)。LCMS(ES,m/z):510[M+H]+。
步骤7.(7S)-2-[(R)-羟基(苯基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-甲酸甲酯
将(2S)-5-((R)-2-羟基-2-苯基乙酰胺基)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(600mg,1.18mmol)于冰醋酸(5mL，98％)中的溶液在40℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。将反应混合物用水(10mL)稀释。将溶液的pH值用碳酸氢钠(饱和水溶液)调节至8。将所得溶液用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。将有机层合并，并经水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈无色油状物的(7S)-2-[(R)-羟基(苯基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-甲酸甲酯(400mg,69％)。LCMS(ES,m/z):492[M+H]+。
步骤8.(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-羟基(苯基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并-[4,5-f]-喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸(2)
将(7S)-2-[(R)-羟基(苯基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-甲酸甲酯((400mg,0.81mmol)、LiOH(100mg,4.17mmol)于四氢呋喃(5mL)和水(2mL)中的溶液在室温(25℃)下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5um,19x150mm；流动相，A：水(含10mmol/L NH4HCO3)和B：ACN(21分钟内3％至30％)；检测器:UV254nm)纯化。将产物级分冻干，得到呈白色固体状的(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-羟基(苯基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并-[4,5-f]-喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸(83.7mg,22％)。立体异构纯度通过HPLC：柱：CHIRALPAK IE-3，柱尺寸：0.46x5cm；3μm；流动相：Hex(0.1％FA):EtOH＝85:15，流量：1.0ml/min测定。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.47-7.28(m,7H),6.12(s,1H),4.84-4.74(m,2H),3.79(s,3H),3.33-3.25(m,1H),3.03-2.96(m,1H),2.86-2.82(m,1H),2.38-2.25(m,2H),2.25-2.07(m,3H),1.79-1.72(m,1H),1.64-1.57(m,2H),1.40-1.29(m,2H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(ES,m/z):478[M+H]+；99.13％ee。
式(I)的组合物可以包含式(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)、(III-f)、(III-g)、(III-h)、(III-i)、(III-j)、(III-k)、(III-l)、(III-m)、(III-n)和/或(III-o)中的一者或多者的化合物。例如，在一些实施方案中，本公开提供了组合物，其包含纯度至少为90％的前述结构的化合物2或其药学上可接受的盐，其中所述组合物包含总共少于10％，例如少于9％、少于8％、少于7％、少于6％、少于5％、少于4％、少于3％、少于2％或少于1％的表示为以下式(III-a)-(III-o)的以下化合物2的立体异构体中的一种或多种：
例如，本公开提供了药物组合物，其包含如通过实施例1.7的上述HPLC法测定的纯度至少为95％的化合物2或其药学上可接受的盐。本公开还提供了药物组合物，其包含如通过上述HPLC法测定的纯度至少为95％的化合物2。
实施例1. 4：(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基](羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸(452)、(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基](羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环已烷-1-甲酸(3)
图2(D)提供了如下所述的制备化合物3和化合物452的合成方案。
步骤1. 2-(二氟甲氧基)-5-氟苯甲醛
将5-氟-2-羟基苯甲醛(2.0g,14.3mmol)、(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(5.69g,21.3mmol)、氢氧化钾(16.0g,285mmol)于MeCN(100mL)和水(50mL)中的溶液在-30℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(20mL)稀释。将所得溶液用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，并将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥。过滤出固体。将所得混合物在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的2-(二氟甲氧基)-5-氟苯甲醛(1.46g,54％)。LCMS(ES,m/z):191[M+H]+。
步骤2. 2-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙腈
将2-(二氟甲氧基)-5-氟苯甲醛(1.46g,7.68mmol)、TMSCN(760mg,7.66mmol)、ZnI2(50mg,0.16mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在室温(25℃)下搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的2-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙腈((800mg,36％)。LCMS(ES,m/z):290[M+H]+。
步骤3. 2-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-2-羟基乙酸
将2-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙腈(800mg,2.77mmol)、1,4-二噁烷(2.0mL)、盐酸(1.0mL,12M)于水(2mL)中的溶液在70℃下搅拌12小时，然后冷却至室温。将所得溶液在真空下浓缩。将粗产物通过反相柱色谱(水(含0.05％TFA)/MeCN)纯化，得到2-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-2-羟基乙酸(400mg,61％)。LCMS(ES,m/z):237[M+H]+。
步骤4. 6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉
将三氟甲磺酸(82.0mL,0.923mol)于HNO3(19.6mL,0.437mol)中的溶液在0℃下搅拌20分钟。随后在0℃下加入于二氯甲烷(300mL)中的6-氟-2-甲基喹啉(50.0g,0.310mol)。将所得混合物在室温(25℃)下搅拌15小时。将反应混合物用水(300mL)稀释。将溶液的pH值用碳酸氢钠(饱和水溶液)调节至8。将所得溶液用二氯甲烷(3x300mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1:4的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉(60.0g,94％)。LCMS(ES,m/z):207[M+H]+。
步骤5.(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉
将(S)-(-)-MeO-BIPHEP(1.03g,1.77mmol)、氯(1,5-环辛二烯)铱(I)二聚体(538mg,0.80mmol)于甲苯(100mL)中的溶液在室温(25℃)下在氮气氛围下搅拌30分钟。随后加入于甲苯(100mL)中的I2(410mg,1.62mmol)、6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉(33.0g,0.160mol)。将所得混合物在室温(25℃)下在氢气(50个大气压)下搅拌20小时。将所得混合物在真空下浓缩，并通过硅胶色谱(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到粗产物(35.0g)。将粗产物溶解在乙酸乙酯(230mL)中，然后加入D-樟脑磺酸(36.9g,0.158mol)。将所得溶液在60℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。通过过滤收集固体，并用乙酸乙酯(120mL)冲洗。将固体溶于水(50mL)中。将溶液的pH值用碳酸氢钠(饱和水溶液)调节至8。将所得溶液用乙酸乙酯(3x120mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到呈红色固体状的(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉(25.5g,76％)。LCMS(ES,m/z):211[M+H]+。
步骤6.(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯
将(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉(25.3g,0.120mol)、吡啶(39.0mL,0.484mol)、氯甲酸甲酯(18.7mL,0.242mol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液在室温(25℃)下搅拌3小时。将反应物用1M盐酸(2x70mL)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(29.8g,92％)。LCMS(ES,m/z):269[M+H]+。
步骤7.(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯
将(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(29.6g,0.110mol)、吡啶(29.6mL,0.368mol)、碳酸钾(30.5g,0.220mol)、(1R,3R)-3-氨基环己烷-1-甲酸甲酯(25.6g,162.84mmol)于DMSO(270mL)中的溶液在90℃下搅拌15小时，然后冷却到室温。将反应通过加入水(200mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈红色油状物的(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(32g,72％)。LCMS(ES,m/z):406[M+H]+。
步骤8.(2S)-5-氨基-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯
将(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(31.0g,76.46mmol)、NH4Cl(24.3g,454.28mmol)、Fe(64.3g,1.15mol)于四氢呋喃(300mL)、乙醇(300mL)、水(100mL)中的溶液在80℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。通过过滤过滤出固体。将所得溶液用水(300mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x400mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到深绿色固体状的(2S)-5-氨基-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(27.5g,92％)。LCMS(ES,m/z):376[M+H]+。
步骤9.(2S)-5-[2-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-2-羟基乙酰胺基]-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯
将(2S)-5-氨基-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(200mg,0.53mmol)、2-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-2-羟基乙酸(220mg,0.93mmol)、DMTMM(350mg,1.26mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温(25℃)下搅拌1小时。将所得溶液在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的(2S)-5-[2-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-2-羟基乙酰胺基]-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(70.0mg,22％)。LCMS(ES,m/z):594[M+H]+。
步骤10.(7S)-2-[[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基](羟基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-甲酸甲酯
将(2S)-5-[2-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-2-羟基乙酰胺基]-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(70.0mg,0.12mmol)于冰醋酸(2.0mL)中的溶液在40℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。将所得溶液在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱(用1:2的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的(7S)-2-[[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基](羟基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-甲酸甲酯(50.0mg，74％)。LCMS(ES,m/z):576[M+H]+。
步骤11.(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基](羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸(452)；(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基](羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸(3)
将(7S)-2-[[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基](羟基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-甲酸甲酯(50.0mg,0.09mmol)、LiOH(10.0mg,0.42mmol)于四氢呋喃(2.0mL)和水(2.0mL)中的溶液在室温(25℃)下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(色谱柱，XBridgeShield RP18 OBD柱，30x150mm,5um；流动相，A：水(含10mmol/L NH4HCO3)和B：ACN(8分钟内25.0％至35.0％)；检测器，UV 254/220nm)纯化。将产物级分浓缩，得到呈白色固体状的((1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基](羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸(452)(4.50mg,9％)，和呈白色固体状的(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基](羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸(515)(4.30mg，9％)。通过HPLC：柱：CHIRALPAK IE-3，柱尺寸：0.46x5cm；3μm；助溶剂：IPA(20mM NH3)梯度(B％)：4.0分钟内10％至50％，在50％保持2.0分钟来测定对映异构体过量。
第一洗脱异构体(452)：1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.63-7.61(m,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(d,J＝9.2Hz,1H)7.20-7.13(m,2H),6.67-6.30(m,2H),4.98-4.95(m,1H),4.76-4.71(m,1H),3.78(s,3H),3.15-2.86(m,3H),2.46-2.20(m,5H),1.81-1.53(m,5H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(ES,m/z):562[M+H]+。
第二洗脱异构体(3)：1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.55-7.53(m,1H),7.47-7.42(m,2H),7.40-7.12(m,2H),6.85-6.44(m,2H),4.94-4.91(m,1H),4.76-4.71(m,1H),3.78(s,3H),3.22-2.84(m,3H),2.46-2.23(m,5H),1.84-1.61(m,5H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(ES,m/z):562[M+H]+；>99.99％ee。
在一些实施方案中，本公开提供了从实施例1.4中描述的方法的步骤11获得的第一洗脱异构体。在一些实施方案中，本公开提供了从实施例1.4中描述的方法的步骤11获得的第二洗脱异构体。
式(I)的组合物可包含式(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(IV-i)、(IV-j)、(IV-k)、(IV-l)、(IV-m)、(IV-n)和/或(IV-o)中的一种或多种的化合物。例如，在一些实施方案中，本公开提供了组合物，其包含纯度为至少90％的前述结构的化合物3或其药学上可接受的盐，其中所述组合物包含总共少于10％，例如少于9％，少于8％，少于7％，少于6％，少于5％，少于4％，少于3％，少于2％或少于1％的表示为以下式(IV-a)-(IV-o)的以下化合物3的立体异构体中的一种或多种：
例如，本公开提供了药物组合物，其包含如通过实施例1.7的上述HPLC法测定的纯度至少为95％的化合物3或其药学上可接受的盐。本公开还提供了药物组合物，其包含如通过上述HPLC法测定的纯度至少为95％的化合物3。
实施例1. 5：(1R,3R)-3-((S)-2-苄基-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸(4)
图2(E)提供了如下所述的制备化合物4的合成方案。
步骤1.(S)-5-氨基-6-(((1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1-(2H)-甲酸甲酯
将(1R,3R)-3-氨基环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(130mg,0.67mmol)溶解在二噁烷(4mL)中，放入用氮气吹扫并维持在氮气的惰性氛围中的10-mL圆底烧瓶中。然后加入(2S)-5-氨基-6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(100mg,0.33mmol，中间体1)、Brettphos(72mg,0.13mmol)、第三代Brettphos预催化剂(61mg,0.07mmol)和叔丁醇钠(97mg,1.01mmol)。将所得溶液在100℃下在氮气氛围下搅拌1小时。将冷却反应混合物，并过滤出固体。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过FCC用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脱纯化。这得到呈深绿色固体状的标题化合物(41.3mg,33％)。MS:(ES，m/z):376[M+H]+。
步骤2.(S)-2-苄基-3-((1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基)-7-甲基-3,7,8,9-四氢-6H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-甲酸甲酯
将(S)-5-氨基-6-(((1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(165.4mg,0.44mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，放入25-mL圆底烧瓶中。然后加入2-苯乙醛(158.8mg,1.32mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过FCC用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脱纯化。这得到呈黄色固体状的标题化合物(122.9mg,59％)。MS:(ES,m/z):476[M+H]+。
步骤3.(1R,3R)-3-[(7S)-2-苄基-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸(4)
将(S)-2-苄基-3-((1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基)-7-甲基-3,7,8,9-四氢-6H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-甲酸甲酯(30mg,0.06mmol)溶解在四氢呋喃(0.5mL)中，放入25-mL圆底烧瓶中。然后加入水(0.5mL)，接着加入氢氧化锂(7.0mg,0.29mmol)。将所得溶液在85℃搅拌3小时。将溶液的pH值用盐酸(1mol/L)调节至5～6。将所得溶液用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。利用以下条件，通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge C18 OBD制备柱，
5μm,19mm X 250mm；流动相，A：水(含10mmol/L NH4HCO3)和B：ACN(10分钟内10.0％至30.0％的ACN)；UV检测器：254nm。这得到呈白色固体状的标题化合物(15.2mg,52％)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.9Hz,1H),7.35-7.19(m,5H),4.84-4.68(m,2H),4.45-4.25(m,2H),3.79(s,3H),3.22-3.14(m,1H),2.98-2.85(m,2H),2.40-2.02(m,5H),1.83-1.70(m,1H),1.64-1.54(m,2H),1.33-1.13(m,5H)。MS:(ES，m/z):462[M+H]+。
化合物17、化合物18和化合物19是使用类似于实施例16的制备中所用的那些的标准化学操作和程序制备的。
实施例1. 6：3-((7S)-2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸(413)；和(1R,3R)-3-((S)-2-((S)-(4-氯苯基)(羟基)甲基)-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸(501)
图2(F)提供了如下所述的制备化合物413和化合物501的合成方案。
步骤1. 6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉
将三氟甲磺酸(82.0mL,0.923mol)于HNO3(19.6mL,0.437mol)中的溶液在0℃下搅拌20分钟。随后在0℃下加入于二氯甲烷(300mL)中的6-氟-2-甲基喹啉(50.0g,0.310mol)。将所得混合物在室温(25℃)下搅拌15小时。将反应混合物用水(300mL)稀释。将溶液的pH值用碳酸氢钠(饱和水溶液)调节至8。将所得溶液用二氯甲烷(3x300mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1:4的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉(60.0g,94％)。LCMS(ES,m/z):207[M+H]+。
步骤2.(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉
将(S)-(-)-MeO-BIPHEP(1.03g,1.77mmol)、氯(1,5-环辛二烯)铱(I)二聚体(538mg,0.80mmol)于甲苯(100mL)中的溶液在室温(25℃)下在氮气氛围下搅拌30分钟。随后加入于甲苯(100mL)中的I2(410mg,1.62mmol)和6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉(33.0g,0.160mol)。将所得混合物在室温(25℃)下在氢气(50个大气压)下搅拌20小时。将所得混合物在真空下浓缩，并通过硅胶色谱(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到粗产物(35.0g)。将粗产物溶解在乙酸乙酯(230mL)中，然后加入D-樟脑磺酸(36.9g,0.158mol)。将所得溶液在60℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。通过过滤收集固体，并用乙酸乙酯(120mL)冲洗。将固体溶于水(50mL)中。将溶液的pH值用碳酸氢钠(饱和水溶液)调节至8。将所得溶液用乙酸乙酯(3x120mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到呈红色固体状的(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉(25.5g,76％)。LCMS(ES,m/z):211[M+H]+。
步骤3.(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯
将(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉(25.3g,0.120mol)、吡啶(39.0mL,0.484mol)和氯甲酸甲酯(18.7mL,0.242mol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液在室温(25℃)下搅拌3小时。将反应物用1N氯化氢(水溶液，2x70mL)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(29.8g,92％)。LCMS(ES,m/z):269[M+H]+。
步骤4.(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯
将(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(29.6g,0.110mol)、吡啶(29.6mL,0.368mol)、碳酸钾(30.5g,0.220mol)和(1R,3R)-3-氨基环己烷-1-甲酸甲酯(25.6g,162.84mmol)于DMSO(270mL)中的溶液在90℃下搅拌15小时，然后冷却至室温。将反应通过加入水(200mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈红色油状物的(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(32g,72％)。LCMS(ES,m/z):406[M+H]+。
步骤5.(2S)-5-氨基-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯
将(2S)-2-甲基-5-硝基-6-[[(1R,3R)-4-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(31.0g,76.46mmol)、NH4Cl(24.3g,454.28mmol)和Fe(粉末，64.3g,1.15mol)于四氢呋喃(300mL)、乙醇(300mL)、水(100mL)中的溶液在80℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。通过过滤过滤出固体。将所得溶液用水(300mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x400mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩，得到呈深绿色固体状的(2S)-5-((R)-2-羟基-2-苯基乙酰胺基)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(27.5g,92％)。LCMS(ES,m/z):376[M+H]+。
步骤6.(2S)-5-[2-(4-氯苯基)-2-羟基乙酰胺基]-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯
将2-(4-氯苯基)-2-羟基乙酸(112mg,0.60mmol)、HATU(304mg,0.80mmol)、(2S)-5-氨基-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(150mg,0.40mmol)和DIEA(155mg,1.20mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在室温(25℃)下搅拌15小时。将所得溶液用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将有机层合并，并用盐水(2x25mL)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈黄色油状物的(2S)-5-[2-(4-氯苯基)-2-羟基乙酰胺基]-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(70.0mg，32％)。LCMS(ES,m/z):544[M+H]+。
步骤7.(7S)-2-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-甲酸甲酯
将(2S)-5-[2-(4-氯苯基)-2-羟基乙酰胺基]-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(60.0mg,0.11mmol)于AcOH(2mL)中的溶液在40℃下搅拌15小时，然后冷却至室温。将反应混合物用水(10mL)稀释。将溶液的pH值用碳酸氢钠(饱和水溶液)调节至8。将所得溶液用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。将有机层合并，并经水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈黄色油状物的(7S)-2-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-甲酸甲酯(46.0mg,79％)。LCMS(ES,m/z):526[M+H]+。
步骤8.(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(4-氯苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸(413)；(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(4-氯苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸(501)
将(7S)-2-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-甲酸甲酯(50.0mg,0.10mmol)和LiOH(11.4mg,0.48mmol)于四氢呋喃(1mL)和水(1mL)中的溶液在25℃搅拌15小时。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5um,19x150mm；流动相，A：水(含10mmol/L NH4HCO3)和B：ACN(12分钟内10％至37％)；检测器：UV 254nm)纯化。将产物级分冻干，得到呈白色固体状的(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(4-氯苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸(413)(10.5mg,43％)；和呈白色固体状的(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(4-氯苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸(501)(7.0mg,29％)。
第一洗脱异构体(413)：1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.42-7.33(m,5H),6.19(s,1H),4.92-4.90(m,1H),4.82-4.72(m,1H),3.79(s,3H),3.34-3.20(m,1H),3.02-2.94(m,1H),2.90-2.87(m,1H),2.36-2.09(m,4H),1.99-1.96(m,1H),1.80-1.42(m,5H),1.16(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS(ES,m/z):512[M+H]+。
第二洗脱异构体(501):1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.52-7.33(m,6H),6.22(s,1H),4.84-4.73(m,2H),3.78(s,3H),3.27-3.16(m,1H),3.04-2.92(m,1H),2.90-2.88(m,1H),2.46-2.35(m,2H),2.30-2.22(m,1H),2.15-2.02(m,2H),1.82-1.71(m,1H),1.63-1.55(m,2H),1.40-1.28(m,1H),1.15(d,J＝6.6Hz,4H)。LCMS(ES,m/z):512[M+H]+。
实施例1. 7：HPLC条件
在任何前述实施方案中，百分比纯度可以通过HPLC来测定。在一些实施方案中，百分比纯度使用以下HPLC法测定：
实施例2：CBP和BRD4活性的HTRF生化测定
式(I)化合物选择性抑制CBP的能力是使用下列CBP和BRD4活性的HTRF生化测定法测定的。所述测定在终体积为6μL的测定缓冲液中进行，所述缓冲液含有50mM Hepes pH7.5、0.5mM GSH、0.01％BGG、0.005％BSA和0.01％Triton X-100。将DMSO中10点、3倍连续稀释的纳升量预先分配到1536个测定板中，最高浓度为33μM和半对数稀释。将3μL的2x蛋白质和3μL的2x肽配体加入到测定板(用化合物预先压印的)中。在测量TR-FRET信号之前，将平板在室温下孵育不同的时间，最多4小时。IC50值如图1所示。如图1所示，大于或等于0.001μM且小于或等于0.01μM的IC50值标记为“++++”；大于0.01μM且小于或等于0.1μM的值被标记为“+++”；大于0.1μM且小于或等于1μM的值被标记为“++”；以及大于1μM且小于1000μM的值被标记为“+”。
实施例3：化合物1和化合物1'证明了针对CBP的体外活性
在使用CBP和BRD4的溴结构域的GST融合物的生化时间分辨荧光测定法中测定包括化合物1在内的CBP/P300抑制剂化合物的效力和选择性。简言之，将CBP抑制剂预先分配到1536个检测板中，最终测试浓度为33μM至1.7nM。将平板孵育4小时。数据报告为与对照孔相比的百分比抑制。IC50值通过标准4参数逻辑拟合算法的曲线拟合来确定。在这些条件下，化合物1被确定为CBP的强效抑制剂，其中IC50<2nM(N＝16)。在类似的测定中，测定了BRD4的效力，化合物1显示了<500nM的IC50(N＝15)，表明>200倍选择性。
在激酶抑制和BRD结合的筛选测定中评估化合物1的选择性。化合物1对在KINOMEscanTM筛选中评估的人激酶和疾病相关突变型变体显示出无结合亲和力至低结合亲和力。使用AlphaScreen测试了代表不同分枝或溴结构域树的一小组10BRD。在调查的10个溴结构域中，化合物1对8个没有活性。化合物1对CREBBP和BRD4(串联BD1/BD2)的溴结构域的IC50值分别为0.1μM和>10μM，证实了化合物1对CBP的高选择性。
化合物1和化合物1'选择性抑制CBP的能力是使用实施例2的针对CBP和BRD4活性的生化测定来确定。结果如下表1所示：
表1
| 化合物 | CBP(IC<sub>50</sub>) | BRD4(IC<sub>50</sub>)/CBP(IC<sub>50</sub>)的选择性比率 |
| 1 | <10nM | >240 |
| 1' | <20nM | >76 |
| 2 | <10nM | 530 |
| 4 | <10nM | 742 |
在实施例2的HTRF生化测定中，化合物1和化合物1'均高效地抑制(例如，IC50<100nM)CBP，而使用该测定，化合物1对CBP抑制的选择性约为对BRD4抑制的选择性的3.5倍。
实施例4：化合物1证明了H3K27Ac在乳腺癌细胞中的体外调节作用
将AR阳性乳腺癌细胞暴露于浓度递增的化合物1中达24小时。在E-PAGE加载缓冲液(Invitrogen)中制备裂解物，并利用以1:1000稀释的(对于抗H3K27Ac)、以1:2000稀释的(对于抗总H3)和以1:10,000稀释的(对于抗β肌动蛋白)的抗体通过蛋白质印迹进行分析。在LI-COR Odyssey图像分析仪上扫描并分析印迹。将H3K27Ac水平以β-肌动蛋白作归一化。
化合物1在AR阳性乳腺癌细胞系中诱导H3K27Ac(一种对CBP/P300特异的标志物)的浓度依赖性减少。(图3)。在0.03μM与0.1μM之间可以看到50％的减少，在0.3μM处可以看到约60％的最大减少。
实施例5：化合物1、2和4使AR阳性乳腺癌细胞中的AR靶基因TMPRSS2和ER靶基因XBP1减少
将AR阳性乳腺癌细胞暴露于浓度递增的化合物中达24小时。提取RNA，并用
测定法测量TMPRSS2和XBP1的基因表达。
所有化合物都使AR阳性乳腺癌细胞系中的TMPRSS2和XBP1的mRNA表达减少。
如下表2所示，将小于100nM的IC50值标记为“+++”；将大于100nM且小于500nM的值标记为“++”；将大于500nM的值标记为“+”。
表2
| 化合物4 | 化合物1 | 化合物2 | |
| TMPRSS2 | ++ | +++ | + |
| XBP1 | ++ | +++ | +++ |
实施例6：化合物1、2和4在体外对AR+乳腺癌细胞系具有抗增殖活性
根据经销商的建议培养乳腺细胞系。第二天，将细胞连续10天暴露于化合物。在孵育期结束时，使用
测定法(Promega)评估细胞活力。使用非线性回归方程和可变斜率(Graphpad Prism)通过抑制生长达50％的浓度来评估生长抑制效果。
化合物1、2和4在连续暴露于药物10天后抑制乳腺癌细胞系的增殖。AR mRNA高表达的细胞系比低表达的细胞系更敏感。
如下表3所示，将小于0.2μM的IC50值标为“++++”；将大于0.2μM且小于0.5μM的值标记为“+++”；将大于0.5μM且小于1μM的值被标记为“++”；以及将大于1μM的值被标记为“+”。
表3
| AR | 化合物4 | 化合物1 | 化合物2 | |
| MDA-MB-453 | 高 | ++++ | ++++ | +++ |
| CAMA1 | 高 | ++++ | ++++ | ++++ |
| HCC1187 | 高 | +++ | +++ | +++ |
| HCC1500 | 高 | + | ++ | ++ |
| BT549 | 低 | + | + | + |
| CAL148 | 低 | + | + | + |
| MFM223 | 低 | + | + | + |
| MDA-MB-231 | 低 | + | + | + |
实施例7：化合物1在AR阳性人来源的乳腺癌异种移植物(TNBC)中证明了体内功效
在AR阳性细胞系来源的AR+三阴性乳腺癌异种移植模型中测试了化合物1的抗肿瘤活性(Robinson等人，“Androgen receptor driven transcription in molecularapocrine breast cancer is mediated by FoxA1,”The EMBO Journal(2011)30,3019-3027(2011)，通过引用以其整体并入本文)。简言之，将AR阳性乳腺癌肿瘤细胞(1×107)皮下植入6-8周龄NOD SCID小鼠的侧腹中。将小鼠随机分组，当平均肿瘤尺寸达到160mm3时开始治疗(每组8只小鼠)。在实验期间，每天口服施用50mg/kg化合物1。肿瘤体积(TV)通过卡尺每周测量两次，如下计算肿瘤体积(mm3)：TV＝a×b×b/2，其中“a”和“b”分别是肿瘤的长径和短径。
结果如图4所示。在治疗期结束时，与媒介物对照相比，化合物1治疗产生了104％的肿瘤生长抑制(TGI)(p<0.001)(TGI＝[1-(最终的经处理TV(TreatedTVfinal)-初始经处理TV(TreatedTVinitial))/(最终的媒介物TV(VehicleTVfinal)-初始媒介物TV(VehicleTVinitial))]*100，其中“最终TV(TVfinal)”和“初始TV(TVinitial)”是给药的最后一天和最初一天的平均肿瘤体积)。平均体重减轻了3.7％。
实施例8：化合物2在蛋白质水平上调节AR和变体的水平。
将AR-v7+前列腺癌细胞暴露于化合物2 24小时，此时制备裂解物，并通过蛋白质印迹评估化合物对AR蛋白水平的影响。结果如图5所示。用化合物2治疗前列腺癌细胞导致了包括AR-v7在内的AR的全长和变体形式均减少。
实施例9：化合物1、2和4证明AR靶基因TMPRSS2和KLK3以及MYC在AR-v7+前列腺癌细胞系中的调节
将AR-v7+前列腺癌细胞暴露于化合物1、2和4达24小时。使用Qiacube RNAeasyMini(Qiagen)提取RNA。对于所有测试的基因，以一式三份利用250ng RNA/反应和
引物-探针进行qPCR反应。将GAPDH用作管家基因。
在测试的条件下，所有3种化合物都以浓度依赖的方式减少了AR-v7+前列腺癌细胞中的AR靶基因TMPRSS2和KLK3以及MYC。
如下表4所示，将小于10nM的IC50值标记为“++++”；将大于10nM且小于50nM的值标记为“+++”；将大于50nM且小于100nM的值标记为“++”；以及将大于100nM的值标记为“+”。
表4
| 靶基因 | 化合物4 | 化合物1 | 化合物2 |
| KLK3 | +++ | +++ | ++ |
| TMPRSS2 | +++ | ++++ | ++ |
| MYC | N/A | + | + |
实施例10：化合物1、2和4证明在前列腺癌细胞系中具有抗增殖活性
将雄激素依赖性(LnCaP和VCaP)和不依赖于雄激素(22Rv1)的前列腺癌细胞铺板并孵育过夜。第二天，将细胞连续暴露于化合物1、2、4和恩扎鲁胺(最终的最高浓度为10μM，半对数稀释)。在药物暴露10天后，使用
测定法(Promega)评估细胞活力。使用非线性回归方程和可变斜率(Graphpad Prism)，通过抑制生长达50％的浓度来评估生长抑制效果。
恩扎鲁胺对雄激素依赖性细胞系LnCaP和VCaP具有活性，但对AR阴性(PC3和DU145)和表达AR-v7的22Rv1细胞系无活性。相反地，所有化合物在包括22Rv1细胞在内的所有AR+细胞系中都具有强效的浓度依赖性生长抑制作用。所有化合物在AR-细胞系中均无活性。
如下表5所示，将小于0.5μM的IC50值标记为“+++”；将大于0.5μM且小于1μM的值标记为“++”；以及将大于1μM的值标记为“+”。
表5
实施例11：化合物4证明在对恩扎鲁胺耐药的患者来源的前列腺癌异种移植物模型中具有抗肿瘤活性
将前列腺PDX肿瘤碎片植入雄性NOG小鼠(6-8周龄)。当肿瘤达到100-300mm3的平均肿瘤体积时，将动物随机分为不同的队列组，并在同一天(第0天)开始给药。将化合物4配制在(0.5CMC/0.5％Tween 80)pH8中，并作为溶液施用。动物每周称重两次。肿瘤每周测量两次。对照动物的最大肿瘤体积为1500mm3。
化合物4通过灌胃施用，剂量和方案为每周重复的周一至周四每日40mg/kg/剂，或每周重复的周一和周四(每周两次)的80mg/kg/剂。
以每周重复的周一至周四的每日40mg/kg/剂或每周重复的周一和周四(每周两次)的80mg/kg/剂用化合物4进行的治疗产生强烈的抗肿瘤反应(图6)，其中肿瘤生长抑制值分别为84％和82％。恩扎鲁胺具有中等的活性(TGI＝21％)。
实施例12：包含化合物1和化合物1'的药物组合物
药物组合物可包含一种或多种如本文所提供的式(I)化合物(包括化合物1和/或化合物1)。
在一个实例中，活性药物成分(API)可包含约90％或更多的化合物1和高达约10％(优选高达约5％，最优选高达约2.5％，包括约1.5％)的化合物1。
包含化合物1的口服剂型可以制备成胶囊内药物(drug-in-capsule)(DiC)、胶囊化简单干混制粒和硬壳胶囊中的基于脂质体的溶液。胶囊可含有药学上可接受的赋形剂，并且封装胶囊可包装在高密度聚乙烯感应密封瓶中。
在以下编号的条款中阐述本公开的其它实施方案：
1.一种治疗经诊断患有对恩扎鲁胺耐药的形式的AR+癌症的患者的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含化合物1或其药学上可接受的盐：
2.一种治疗经诊断患有对恩扎鲁胺耐药的形式的AR+癌症的患者的方法，所述方法包括给有需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸或其药学上可接受的盐。
3.条款1或条款2所述的方法，其中以口服单位剂型向患者施用化合物1。
4.条款1至3中任一项所述的方法，其中所述药物组合物还包含化合物1'或其药学上可接受的盐：
5.条款4所述的方法，其中药物组合物包含约95％或更多(通过HPLC)的化合物1和至多5重量％的化合物1'。
6.条款1-5中任一项所述的方法，其中所述AR+癌症是AR+去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。
7.条款1-5中任一项所述的方法，其中所述AR+癌症是AR+乳腺癌。
8.条款7所述的方法，其中所述患者经诊断患有TNBC。
9.条款1-8中任一项所述的方法，其中所述患者经诊断患有含有雄激素受体的AR-v7剪接形式的癌症。
Claims (36)
1.一种治疗患者的乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的所述患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H或-OH；
每个R2独立地选自C1-C6烷基、卤素、-CN和-OR3，其中所述烷基任选被一个或多个卤素取代；
每个R3独立地是C1-C6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素取代；并且
n是0、1、2或3。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述乳腺癌是AR+。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自：
5.如权利要求4所述的方法，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述乳腺癌是AR+。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是：
8.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是：
9.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是：
10.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是：
11.如权利要求1所述的方法，其中所述乳腺癌是AR+，并且其中所述化合物选自：
12.如权利要求11所述的方法，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。
13.一种治疗患者的前列腺癌的方法，所述方法包括向有需要的所述患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H或-OH；
每个R2独立地选自C1-C6烷基、卤素、-CN和-OR3，其中所述烷基任选被一个或多个卤素取代；
每个R3独立地是C1-C6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素取代；并且
n是0、1、2或3。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述前列腺癌是AR+。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述前列腺癌是AR-v7+。
16.如权利要求13所述的方法，其中所述患者经诊断患有去势抵抗性前列腺癌或转移性去势敏感性前列腺癌。
17.如权利要求13所述的方法，其中所述化合物选自：
18.如权利要求17所述的方法，其中所述患者在用恩扎鲁胺治疗后经诊断具有疾病进展。
19.如权利要求13所述的方法，其中所述化合物选自：
20.如权利要求19所述的方法，其中所述前列腺癌是AR+。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述前列腺癌是AR-v7+。
22.如权利要求19所述的方法，其中所述患者经诊断患有去势抵抗性前列腺癌或转移性去势敏感性前列腺癌。
23.一种治疗患者的表达雄激素受体的癌症的方法，所述方法包括向有需要的所述患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸或其药学上可接受的盐。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述表达雄激素受体的癌症是AR+乳腺癌。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述AR+乳腺癌是三阴性乳腺癌。
26.如权利要求24所述的方法，其中所述AR+乳腺癌是Her2-乳腺癌。
27.如权利要求24所述的方法，其中所述AR+乳腺癌选自ER-乳腺癌、PR-乳腺癌和ER-/PR-乳腺癌。
28.如权利要求23所述的方法，其中所述表达雄激素受体的癌症是AR+前列腺癌。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述AR+前列腺癌是AR-v7+。
30.如权利要求23所述的方法，其中所述表达雄激素受体的癌症是去势抵抗性前列腺癌或转移性去势敏感性前列腺癌。
31.如权利要求29所述的方法，其中所述患者在用恩扎鲁胺治疗后被诊断为具有疾病进展。
32.一种治疗患者的表达雄激素受体的癌症的方法，所述方法包括向有需要的所述患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：
或其药学上可接受的盐。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述表达雄激素受体的癌症是AR+乳腺癌。
34.如权利要求22所述的方法，其中所述AR+乳腺癌是三阴性乳腺癌。
35.如权利要求32所述的方法，其中所述表达雄激素受体的癌症是AR+前列腺癌。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述AR+前列腺癌是AR-v7+。
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