RU2810215C2 - Ингибиторы рецепторов erbb - Google Patents
Ингибиторы рецепторов erbb Download PDFInfo
- Publication number
- RU2810215C2 RU2810215C2 RU2020138336A RU2020138336A RU2810215C2 RU 2810215 C2 RU2810215 C2 RU 2810215C2 RU 2020138336 A RU2020138336 A RU 2020138336A RU 2020138336 A RU2020138336 A RU 2020138336A RU 2810215 C2 RU2810215 C2 RU 2810215C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- halogen
- mmol
- her2
- Prior art date
Links
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 title description 13
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 title description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 282
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 150
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims abstract 16
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims abstract 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 53
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 32
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004641 (C1-C12) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 16
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 12
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 8
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 claims description 8
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 claims description 8
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 claims description 8
- 206010051696 Metastases to meninges Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 4
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 141
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 121
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 100
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 91
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 90
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 88
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 72
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 50
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- -1 substituents halogen Chemical class 0.000 description 41
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 33
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 29
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 27
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 23
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 22
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 22
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 21
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 21
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 20
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 11
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 11
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 6
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 6
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 5
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 5
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 5
- DIXMBHMNEHPFCX-MCMMXHMISA-N (2r)-2-[5-[6-amino-5-[(1r)-1-[5-fluoro-2-(triazol-2-yl)phenyl]ethoxy]pyridin-3-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]propane-1,2-diol Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=CC=C(F)C=1)N1N=CC=N1)C(C(=NC=1)N)=CC=1C=1SC([C@](C)(O)CO)=NC=1C DIXMBHMNEHPFCX-MCMMXHMISA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 5
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 5
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- LAJAFFLJAJMYLK-CVOKMOJFSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[[(7s)-4-methoxy-7-morpholin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-3-yl]amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound N1([C@H]2CCC3=CC=C(C(=C3CC2)OC)NC=2N=C(C(=CN=2)Cl)N[C@H]2[C@H]([C@@]3([H])C[C@@]2(C=C3)[H])C(N)=O)CCOCC1 LAJAFFLJAJMYLK-CVOKMOJFSA-N 0.000 description 4
- FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N (4-butylcyclohexyl) N-[(2S)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]pentan-2-yl]carbamate Chemical compound CCCCC1CCC(CC1)OC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2CCNC2=O)C=O FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N 0.000 description 4
- UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-tetradecoxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N quinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC=NC2=C1 DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- BSGIKRCNMBTGEB-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-1-methylpyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-[6-[(dimethylamino)methyl]-4-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]methanone Chemical compound BrC1=NC=C2N(C)C(C(=O)N3CC(C4=CC(CN(C)C)=CC=C4C3)C)=CC2=C1 BSGIKRCNMBTGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APJSHECCIRQQDV-ZRDIBKRKSA-N (e)-3-[4-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pentoxy-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound CCCCCOC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O APJSHECCIRQQDV-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 3
- CJLZUKCACMUYFP-GOSISDBHSA-N 2-[(5R)-4-[2-[3-(3-methylbutanoyloxy)phenyl]acetyl]-8-(trifluoromethyl)-1,2,3,5-tetrahydropyrido[2,3-e][1,4]diazepin-5-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)OC1=CC=CC(CC(=O)N2[C@@H](C3=CC=C(N=C3NCC2)C(F)(F)F)CC(O)=O)=C1 CJLZUKCACMUYFP-GOSISDBHSA-N 0.000 description 3
- HCLQARMRCPEALF-DNQXCXABSA-N 3-[[(2r)-2-[(1r)-2-[[1-(1-benzothiophen-2-yl)-2-methylpropan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]pyrrolidin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)CNC(C)(CC=2SC3=CC=CC=C3C=2)C)CCN1CC1=CC=CC(C#N)=C1 HCLQARMRCPEALF-DNQXCXABSA-N 0.000 description 3
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 5-[(9R)-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-11-oxa-1,3,5-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6-trien-4-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1nc(nc2N3CCOC[C@H]3Cc12)-c1cnc(N)cn1 KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 3
- LTUZPODERZUPRD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(1h-indol-3-yl)-4-phenylquinoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)C=C1C1=CC=CC=C1 LTUZPODERZUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 3
- WUZBOJXXYMKMMF-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=NC=3N(C(N(C(C=3N2C=C1)=O)CCC)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)F Chemical compound COC1=CC2=NC=3N(C(N(C(C=3N2C=C1)=O)CCC)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)F WUZBOJXXYMKMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHVIRCSJFFPEGC-XMMPIXPASA-N N-[3-[[4-[[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]methyl]phenyl]methoxy]phenyl]benzamide Chemical compound OC[C@H]1CCCN1Cc1ccc(COc2cccc(NC(=O)c3ccccc3)c2)cc1 OHVIRCSJFFPEGC-XMMPIXPASA-N 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- AJRQIXBBIDPNGK-BVSLBCMMSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1-oxo-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(NCC1)=O)C(=O)C=1SC2=CC=CC=C2N=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AJRQIXBBIDPNGK-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 3
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- BGXZIBSLBRKDTP-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-chloroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1 BGXZIBSLBRKDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJPMSUUANYLPET-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[5-cyclopropyl-2-(4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]amino]propyl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound C1CCC1C(=O)NCCCNC(C(=CN=1)C2CC2)=NC=1NC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 CJPMSUUANYLPET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 3
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- FWQHRZXEQNUCSY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-(ethoxycarbonylamino)-5-[(4-fluorophenyl)methyl-prop-2-ynylamino]phenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=C(C=C(C=C1)N(CC#C)CC2=CC=C(C=C2)F)NC(=O)OC(C)(C)C FWQHRZXEQNUCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 3
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 3
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 2
- HPJGEESDHAUUQR-SKGSPYGFSA-N (2s)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-1-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-3-naphthalen-2-yl-2-(3-pyridin-3-ylpropanoylamino)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]amino]buta Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)CCC=1C=NC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 HPJGEESDHAUUQR-SKGSPYGFSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- NUJWKQSEJDYCDB-GNRVTEMESA-N (3s)-1-[(1s,2r,4r)-4-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-propylcyclohexyl]-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-2-one Chemical compound CCC[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 NUJWKQSEJDYCDB-GNRVTEMESA-N 0.000 description 2
- ZRYMMWAJAFUANM-INIZCTEOSA-N (7s)-3-fluoro-4-[3-(8-fluoro-1-methyl-2,4-dioxoquinazolin-3-yl)-2-methylphenyl]-7-(2-hydroxypropan-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazole-1-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](C(C)(C)O)CCC2=C1NC1=C2C(C2=C(C(=CC=C2)N2C(C3=CC=CC(F)=C3N(C)C2=O)=O)C)=C(F)C=C1C(N)=O ZRYMMWAJAFUANM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- VICOOSNNZUPVHM-IGPZRPDBSA-M (e,3r,5s)-7-[2-(4-fluorophenyl)-4-(3-phenylpentan-3-yl)phenyl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C=1C=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=1C(CC)(CC)C1=CC=CC=C1 VICOOSNNZUPVHM-IGPZRPDBSA-M 0.000 description 2
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 2
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJZNNKJZHQFMCK-LRDDRELGSA-N 1-[(3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-methoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-3-phenylurea Chemical compound C1(=CC(=CC(=C1[C@H]1[C@@H](C(=O)NC1)NC(=O)NC1=CC=CC=C1)F)OC)F FJZNNKJZHQFMCK-LRDDRELGSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- YRTFLDFDKPFNCJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-2-oxo-4-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)C=1C=C(N)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C(C=1)=CC=CC=1OCCCN1CCCC1 YRTFLDFDKPFNCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJMQJSUOOGOWBD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-3-(4-chlorophenyl)-7-(2,2-difluoropropyl)-5,6-dihydropyrazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8-one Chemical compound O=C1N(CC(F)(F)C)CCOC=2C1=NN(C=1C(=CC=CC=1)Cl)C=2C1=CC=C(Cl)C=C1 FJMQJSUOOGOWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKKJYDOHVKIIQP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chlorobenzoyl)phenoxy]-N-pyridin-3-ylacetamide Chemical compound ClC=1C=C(C(=O)C2=CC=C(OCC(=O)NC=3C=NC=CC=3)C=C2)C=CC=1 KKKJYDOHVKIIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCSHRERPHLTPEE-NRFANRHFSA-N 2-[[5-chloro-2-[[(6s)-6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-1-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-2-yl]amino]pyrimidin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=NC(NC=2C(=C3CCC[C@@H](CC3=CC=2)N2CCN(CCO)CC2)OC)=NC=C1Cl BCSHRERPHLTPEE-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-cyano-2-phenylethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC(C#N)CC1=CC=CC=C1 QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOHMTOMVCPKOEE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(F)=C1C#N DOHMTOMVCPKOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- YUXWMCKGSHXUGW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-[2-[5-[3-(methylamino)propyl]pyridin-3-yl]ethyl]pyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(=NC(=C1)CCC=1C=NC=C(C=1)CCCNC)N YUXWMCKGSHXUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDBHURGONHZNJF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3,4-diethoxyphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C1=NC(C=2N=C(C=CC=2)C(O)=O)=CS1 XDBHURGONHZNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001251200 Agelas Species 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126279 Compound 14f Drugs 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- KZVWEOXAPZXAFB-BQFCYCMXSA-N Temocaprilat Chemical compound C([C@H](N[C@H]1CS[C@@H](CN(C1=O)CC(=O)O)C=1SC=CC=1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KZVWEOXAPZXAFB-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-ethenyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=C)=C1 NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940127206 compound 14d Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNOHFJIMKSDPHP-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-7-(1h-1,2,4-triazol-5-yl)benzo[c][2,6]naphthyridin-5-amine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1NC1=NC2=C(C=3NC=NN=3)C=CC=C2C2=CN=CC=C12 WNOHFJIMKSDPHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHHRKRGXWSEXFZ-UHFFFAOYSA-N n-(pyridin-3-ylmethyl)-3-[[2-[(2,3,4-trifluorophenoxy)methyl]-1,3-benzoxazol-4-yl]oxy]propan-1-amine Chemical compound FC1=C(F)C(F)=CC=C1OCC(OC1=CC=C2)=NC1=C2OCCCNCC1=CC=CN=C1 PHHRKRGXWSEXFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-4-[[3-(2-methylphenyl)piperidin-1-yl]methyl]-n-pyrrolidin-3-ylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1CN(CC=2C=CC(=CC=2)C(=O)N(CCC=2C(=CC=CC=2)Cl)C2CNCC2)CCC1 PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCSBCWXPGSPJNF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-[3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]butyl]-4-(1,8-naphthyridin-2-yl)butanamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=CC=C1C(O1)=NN=C1CCCCNC(=O)CCCC1=CC=C(C=CC=N2)C2=N1 RCSBCWXPGSPJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N n-hydroxy-4-[[(2r)-3-oxo-2-(thiophen-2-ylmethyl)-2,4-dihydroquinoxalin-1-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CS1 HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N rodatristat Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CC2(CN1)CCN(CC2)c1cc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)nc(N)n1 TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- DVWOYOSIEJRHKW-UIRZNSHLSA-M sodium (2S)-2-[[(2S)-2-[[(4,4-difluorocyclohexyl)-phenylmethoxy]carbonylamino]-4-methylpentanoyl]amino]-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propane-1-sulfonate Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(OC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(S(=O)(=O)[O-])O)C[C@H]1C(NCC1)=O)CC(C)C)C1=CC=CC=C1)F.[Na+] DVWOYOSIEJRHKW-UIRZNSHLSA-M 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFDBKMOZYNOTPK-UHFFFAOYSA-N vonoprazan Chemical compound C=1C=CN=CC=1S(=O)(=O)N1C=C(CNC)C=C1C1=CC=CC=C1F BFDBKMOZYNOTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- ASQOQJYHIYYTEJ-GBESFXJTSA-N (1r,7s,9as)-7-decyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-quinolizin-1-ol Chemical compound O[C@@H]1CCCN2C[C@@H](CCCCCCCCCC)CC[C@H]21 ASQOQJYHIYYTEJ-GBESFXJTSA-N 0.000 description 1
- DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N (2S)-2-amino-3-[4-[5-[3-(4-hydroxyphenyl)-4-methoxyphenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC(=NO2)C3=CC=C(C=C3)C[C@@H](C(=O)O)N)C4=CC=C(C=C4)O DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 1
- KORCWPOBTZTAFI-YVTYUBGGSA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[7-chloro-6-[(4-cyclopropylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC(CC=2C=CC(=CC=2)C2CC2)=C(Cl)C2=C1CCO2 KORCWPOBTZTAFI-YVTYUBGGSA-N 0.000 description 1
- AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N (2s,3s,4r,5r)-n-[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-2-oxoethyl]-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N 0.000 description 1
- TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N (2s,4r,5s,6s)-2-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-2-carbamoyl-4-[[(e,4s,6s)-4,6-dimethyloct-2-enoyl]oxymethyl]-5-hydroxy-1,3-dioxane-4,5,6-tricarboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@](C(O)=O)(O)[C@](COC(=O)/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)(C(O)=O)O[C@]1(C(N)=O)CCC(=C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 1
- MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecanoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N 0.000 description 1
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 1
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- VXZCUHNJXSIJIM-MEBGWEOYSA-N (z)-but-2-enedioic acid;(e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 VXZCUHNJXSIJIM-MEBGWEOYSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVVAZYONIKSNFT-UHFFFAOYSA-N 1,5-difluoro-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1F BVVAZYONIKSNFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFNNBIMQDHBELV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-[3-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl]-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)C=1C=C(N)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C(C=1)=CC=CC=1OCCCC1CCCCC1 ZFNNBIMQDHBELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUCYJGMIICONES-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F XUCYJGMIICONES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 1-methyl-2-[[(1r,5s)-6-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methoxymethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]methyl]benzimidazole Chemical compound C1([C@@H]2CN(C[C@@H]21)CC=1N(C2=CC=CC=C2N=1)C)COCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 1H-isochromene Chemical compound C1=CC=C2COC=CC2=C1 MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 1H-isoindole Chemical compound C1=CC=C2CN=CC2=C1 LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[(3,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-(3-phenylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)N(CCCC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=C1 WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHASZEBEQGPCFM-CJFMBICVSA-N 2-amino-4-[(1r)-1-[[(6r)-6-[(5-chloro-2-methoxyphenyl)methyl]-7-oxo-3-(phenoxyamino)-5,6-dihydro-2h-1,4-diazepine-1-carbonyl]amino]propyl]benzoic acid Chemical compound C([C@@H]1CNC(CN(C1=O)C(=O)N[C@H](CC)C=1C=C(N)C(C(O)=O)=CC=1)=NOC=1C=CC=CC=1)C1=CC(Cl)=CC=C1OC LHASZEBEQGPCFM-CJFMBICVSA-N 0.000 description 1
- RWFANFVLWPNXIQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-fluoro-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(N)=C(C#N)C(F)=C1 RWFANFVLWPNXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(1-amino-2-chloroethyl)amino]propyl]-1-[[3-(2-chlorophenyl)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound NC(CCl)NCCCC1NC(=O)N(Cc2cccc(c2)-c2ccccc2Cl)C1O TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPHBCOSULYSASF-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC=NC(N)=C1 QPHBCOSULYSASF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2C=C3C=NNC3=NC=2)=C1 TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WHVYGFFHRSIWJX-UHFFFAOYSA-N 5-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-4-yloxy)-N-(4-imidazo[1,2-a]pyridin-7-yloxy-3-methylphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound N=1C=CN2C=1C=C(C=C2)OC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=NC2=CC=CC(=C12)OC12CCN(CC1)CC2)C WHVYGFFHRSIWJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAGQBXZLMMDOJR-UHFFFAOYSA-N 5-(3,3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl)oxy-4-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]-1H-quinazoline-4,7-diamine Chemical compound N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=C(C=C(C=C1)C1(NC=NC2=CC(=CC(=C12)OC1C(CN(CC1)C)(F)F)N)N)C BAGQBXZLMMDOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXWPQOUICUZLQL-UHFFFAOYSA-N 5-(3,3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl)oxy-N-(3-methyl-4-pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-yloxyphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound FC1(CN(CCC1OC1=C2C(=NC=NC2=CC=C1)NC1=CC(=C(C=C1)OC=1C=CC=2N(C=1)N=CC=2)C)C)F FXWPQOUICUZLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZQDBWXUDUMPDB-UHFFFAOYSA-N 5-(3,3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl)oxy-N-(4-imidazo[1,2-a]pyridin-7-yloxy-3-methylphenyl)-7-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound FC1(CN(CCC1OC1=C2C(=NC=NC2=CC(=C1)OC)NC1=CC(=C(C=C1)OC1=CC=2N(C=C1)C=CN=2)C)C)F YZQDBWXUDUMPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVSNTHEJAEBPX-UHFFFAOYSA-N 5-(3,3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl)oxy-N-[3-methyl-4-(1-methylbenzimidazol-5-yl)oxyphenyl]quinazolin-4-amine Chemical compound FC1(CN(CCC1OC1=C2C(=NC=NC2=CC=C1)NC1=CC(=C(C=C1)OC1=CC2=C(N(C=N2)C)C=C1)C)C)F ZRVSNTHEJAEBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQJDDFRQEZZVKP-UHFFFAOYSA-N 5-(3,3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl)oxy-N-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]-7-(oxolan-3-yloxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=NC2=CC(=CC(=C12)OC1C(CN(CC1)C)(F)F)OC1COCC1)C AQJDDFRQEZZVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHPDMXOIUFIAEH-UHFFFAOYSA-N 5-(3,3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl)oxy-N-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]quinazolin-4-amine Chemical compound N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=NC2=CC=CC(=C12)OC1C(CN(CC1)C)(F)F)C VHPDMXOIUFIAEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXGTVDHLZGHHIJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3,3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl)oxy-N-[4-[(6-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)oxy]-3-methylphenyl]-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound FC1(CN(CCC1OC1=C2C(=NC=NC2=CC=C1OC)NC1=CC(=C(C=C1)OC1=CC=2N(C=C1F)N=CN=2)C)C)F FXGTVDHLZGHHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHOPHRHAXOWMRK-UHFFFAOYSA-N 5-(3,3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl)oxy-N-[4-[(6-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)oxy]-3-methylphenyl]-7-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound FC1(CN(CCC1OC1=C2C(=NC=NC2=CC(=C1)OC)NC1=CC(=C(C=C1)OC1=CC=2N(C=C1F)N=CN=2)C)C)F KHOPHRHAXOWMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGBJUGCCYZJVGR-UHFFFAOYSA-N 5-(3,3-difluoropiperidin-4-yl)oxy-7-methoxy-N-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]quinazolin-4-amine Chemical compound N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=NC2=CC(=CC(=C12)OC1C(CNCC1)(F)F)OC)C MGBJUGCCYZJVGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIJBMAVGEQAUFG-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4-difluoro-1-methylpiperidin-3-yl)oxy-6-methoxy-N-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]quinazolin-4-amine Chemical compound N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=NC2=CC=C(C(=C12)OC1CN(CCC1(F)F)C)OC)C CIJBMAVGEQAUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXPUXVSLXRNZFH-UHFFFAOYSA-N 5-(5,5-difluoro-1-methylazepan-4-yl)oxy-N-(4-imidazo[1,2-a]pyridin-7-yloxy-3-methylphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound FC1(C(CCN(CC1)C)OC1=C2C(=NC=NC2=CC=C1)NC1=CC(=C(C=C1)OC1=CC=2N(C=C1)C=CN=2)C)F XXPUXVSLXRNZFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVBJRBFTTSFLEL-OFNKIYASSA-N 5-[(3R,4S)-3-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl]oxy-6-methoxy-N-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]quinazolin-4-amine Chemical compound N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=NC2=CC=C(C(=C12)O[C@@H]1[C@@H](CN(CC1)C)F)OC)C IVBJRBFTTSFLEL-OFNKIYASSA-N 0.000 description 1
- PQHWOPVEQRGKDE-XUZZJYLKSA-N 5-[(3S,4R)-3-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl]oxy-N-(4-imidazo[1,2-a]pyridin-7-yloxy-3-methylphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC1=C2C(=NC=NC2=CC=C1)NC1=CC(=C(C=C1)OC1=CC=2N(C=C1)C=CN=2)C)C PQHWOPVEQRGKDE-XUZZJYLKSA-N 0.000 description 1
- OZUTVNCMEXTUSJ-XMMPIXPASA-N 5-[(4R)-1-ethyl-3,3-difluoropiperidin-4-yl]oxy-N-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]quinazolin-4-amine Chemical compound N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=NC2=CC=CC(=C12)O[C@H]1C(CN(CC1)CC)(F)F)C OZUTVNCMEXTUSJ-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- TXCQCMLMNBGYGD-HSZRJFAPSA-N 5-[(4R)-3,3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl]oxy-7-fluoro-N-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]quinazolin-4-amine Chemical compound N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=NC2=CC(=CC(=C12)O[C@H]1C(CN(CC1)C)(F)F)F)C TXCQCMLMNBGYGD-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- IDQNCHCNBVCUHC-XMMPIXPASA-N 5-[(4R)-3,3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl]oxy-7-methoxy-N-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]quinazolin-4-amine Chemical compound N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=NC2=CC(=CC(=C12)O[C@H]1C(CN(CC1)C)(F)F)OC)C IDQNCHCNBVCUHC-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- UVCRUPLTNLNJDD-XMMPIXPASA-N 5-[(4R)-3,3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl]oxy-N-[2-fluoro-5-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]-7-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=CC(=C(C=C1C)NC1=NC=NC2=CC(=CC(=C12)O[C@H]1C(CN(CC1)C)(F)F)OC)F UVCRUPLTNLNJDD-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- OZUTVNCMEXTUSJ-DEOSSOPVSA-N 5-[(4S)-1-ethyl-3,3-difluoropiperidin-4-yl]oxy-N-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]quinazolin-4-amine Chemical compound N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=NC2=CC=CC(=C12)O[C@@H]1C(CN(CC1)CC)(F)F)C OZUTVNCMEXTUSJ-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- TXCQCMLMNBGYGD-QHCPKHFHSA-N 5-[(4S)-3,3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl]oxy-7-fluoro-N-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]quinazolin-4-amine Chemical compound N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=NC2=CC(=CC(=C12)O[C@@H]1C(CN(CC1)C)(F)F)F)C TXCQCMLMNBGYGD-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- IDQNCHCNBVCUHC-DEOSSOPVSA-N 5-[(4S)-3,3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl]oxy-7-methoxy-N-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]quinazolin-4-amine Chemical compound N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=NC2=CC(=CC(=C12)O[C@@H]1C(CN(CC1)C)(F)F)OC)C IDQNCHCNBVCUHC-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- UVCRUPLTNLNJDD-DEOSSOPVSA-N 5-[(4S)-3,3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl]oxy-N-[2-fluoro-5-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]-7-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=CC(=C(C=C1C)NC1=NC=NC2=CC(=CC(=C12)O[C@@H]1C(CN(CC1)C)(F)F)OC)F UVCRUPLTNLNJDD-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- UTEBIAARMJMFTP-HXUWFJFHSA-N 5-[[(2R)-4,4-difluoro-1-methylpiperidin-2-yl]methoxy]-6-methoxy-N-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]quinazolin-4-amine Chemical compound N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=NC2=CC=C(C(=C12)OC[C@@H]1N(CCC(C1)(F)F)C)OC)C UTEBIAARMJMFTP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FFURNYRRXFWIPK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-methoxy-N-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]quinazolin-4-amine Chemical compound N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=NC2=CC=C(C(=C12)F)OC)C FFURNYRRXFWIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SDEAXTCZPQIFQM-UHFFFAOYSA-N 6-n-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-4-n-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C=1C=C(OC2=CC3=NC=NN3C=C2)C(C)=CC=1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC=C2NC1=NC(C)(C)CO1 SDEAXTCZPQIFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1CCC2CCC1N2 DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N Afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N Benz[a]pyrene Chemical compound C1=C2C3=CC=CC=C3C=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAOGFYSXDYNYSX-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(N=CC(Cl)=C1)=C1C(C=CC(Cl)=C1)=C1N1C(C=C2)=CC=C2N(C2)CC2(CNC(CC2)CCC2C(O)=O)F)C1=O Chemical compound CC(C)(C(N=CC(Cl)=C1)=C1C(C=CC(Cl)=C1)=C1N1C(C=C2)=CC=C2N(C2)CC2(CNC(CC2)CCC2C(O)=O)F)C1=O JAOGFYSXDYNYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940126650 Compound 3f Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100285518 Drosophila melanogaster how gene Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFDIRQKJPRINOQ-HWKANZROSA-N Ethyl crotonate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C ZFDIRQKJPRINOQ-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000662429 Fenerbahce Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000017891 HER2 positive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010023774 Large cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- SVADEPXNDKFAGJ-BJTOXHJUSA-N N-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]-5-[(2R,4S)-1-(trideuteriomethyl)-2-(trifluoromethyl)piperidin-4-yl]oxyquinazolin-4-amine Chemical compound N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=NC2=CC=CC(=C12)O[C@@H]1C[C@@H](N(CC1)C([2H])([2H])[2H])C(F)(F)F)C SVADEPXNDKFAGJ-BJTOXHJUSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- IDQNCHCNBVCUHC-CORJAIEOSA-N N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=NC2=CC(=CC(=C12)OC1(C(CN(CC1)C)(F)F)[2H])OC)C Chemical compound N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=NC2=CC(=CC(=C12)OC1(C(CN(CC1)C)(F)F)[2H])OC)C IDQNCHCNBVCUHC-CORJAIEOSA-N 0.000 description 1
- IDQNCHCNBVCUHC-GYSWJSCKSA-N N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=NC2=CC(=CC(=C12)O[C@@]1(C(CN(CC1)C([2H])([2H])[2H])(F)F)[2H])OC)C Chemical compound N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=NC2=CC(=CC(=C12)O[C@@]1(C(CN(CC1)C([2H])([2H])[2H])(F)F)[2H])OC)C IDQNCHCNBVCUHC-GYSWJSCKSA-N 0.000 description 1
- IDQNCHCNBVCUHC-VIAAFMKZSA-N N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=NC2=CC(=CC(=C12)O[C@]1(C(CN(CC1)C([2H])([2H])[2H])(F)F)[2H])OC)C Chemical compound N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=NC2=CC(=CC(=C12)O[C@]1(C(CN(CC1)C([2H])([2H])[2H])(F)F)[2H])OC)C IDQNCHCNBVCUHC-VIAAFMKZSA-N 0.000 description 1
- PNSDGFBORXQSHA-XERRXZQWSA-N N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=NC2=CC=C(C(=C12)OC1C(CN(CC1)C([2H])([2H])[2H])(F)F)OC([2H])([2H])[2H])C Chemical compound N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=NC2=CC=C(C(=C12)OC1C(CN(CC1)C([2H])([2H])[2H])(F)F)OC([2H])([2H])[2H])C PNSDGFBORXQSHA-XERRXZQWSA-N 0.000 description 1
- VHPDMXOIUFIAEH-BMSJAHLVSA-N N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=NC2=CC=CC(=C12)OC1C(CN(CC1)C([2H])([2H])[2H])(F)F)C Chemical compound N=1C=NN2C=1C=C(C=C2)OC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=NC2=CC=CC(=C12)OC1C(CN(CC1)C([2H])([2H])[2H])(F)F)C VHPDMXOIUFIAEH-BMSJAHLVSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 Chemical compound Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- CWRYPZZKDGJXCA-UHFFFAOYSA-N acenaphthene Chemical compound C1=CC(CC2)=C3C2=CC=CC3=C1 CWRYPZZKDGJXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000000576 arachnoid Anatomy 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNTGVOIBBXFMLR-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1C2 WNTGVOIBBXFMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAVGAEZCCRCJQT-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.3.3]undecane Chemical compound C1CCC2CCCC1CCC2 NAVGAEZCCRCJQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000005098 blood-cerebrospinal fluid barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 1
- 229940126212 compound 17a Drugs 0.000 description 1
- 229940125801 compound 7f Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl)propyl]cyclohexanamine Chemical compound C1=2CCCCC=2C2=CC(C)=CC=C2N1CCCNC1CCCCC1 MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960003407 pegaptanib Drugs 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 102220055972 rs397517115 Human genes 0.000 description 1
- 102220055958 rs727504263 Human genes 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- PLDXRPSSERMPSV-UHFFFAOYSA-N spiro[3.6]decane Chemical compound C1CCC21CCCCCC2 PLDXRPSSERMPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NECLQTPQJZSWOE-UHFFFAOYSA-N spiro[5.5]undecane Chemical compound C1CCCCC21CCCCC2 NECLQTPQJZSWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXGJFWLYGSVFBS-UHFFFAOYSA-N spiropentadiene Chemical compound C1=CC11C=C1 JXGJFWLYGSVFBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003455 sulfinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N tert-butyl N-{1-[(1S)-1-{[(1R,2S)-1-(benzylcarbamoyl)-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]carbamoyl}-2-cyclopropylethyl]-2-oxopyridin-3-yl}carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN(C1=O)[C@@H](CC2CC2)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)[C@H](C(=O)NCC4=CC=CC=C4)O FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000012130 whole-cell lysate Substances 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к соединению формулы (I)
,
или его фармацевтически приемлемых соли, гидрату, сольвату или стереоизомеру, также относится к фармацевтической композиции для ингибирования HER2, содержащей эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, гидрата, сольвата или стереоизомера, также относится к способу ингибирования HER2, включающему использование соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, гидрата, сольвата или стереоизомера, также относится к способу лечения заболевания, ассоциированного с HER2, у субъекта, включающему введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, гидрата, сольвата или стереоизомера, также относится к фармацевтической комбинации, обладающей ингибирующей активностью в отношении HER2, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, гидрат, сольват или стереоизомер, также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, гидрата, сольвата или стереоизомера в изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания, ассоциированного с HER2, у субъекта. Группа изобретений обеспечивает разработку соединений формулы (I) в качестве ингибиторов HER2. 6 н. и 20 з.п. ф-лы, 3 табл., 31 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют рецепторы ErbB (например HER2). Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или более из этих соединений в качестве активного ингредиента, и к применению этих соединений в изготовлении лекарственных средств для лечения заболеваний, ассоциированных с рецепторами ErbB (например HER2).
Предшествующий уровень техники
Семейство тирозинкиназных рецепторов ErbB состоит из четырех близкородственных рецепторов: EGFR (ErbB1 или HER1), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3) и ErbB4 (HER4) (Reviewed in Riese and Stern, Bioessays (1998) 20:41-48; Olayioye et al, EMBO Journal (2000) 19:3159-3167; и Schlessinger, Cell (2002) 110:669-672). Эти рецепторы действуют для передачи сигналов с наружной поверхности клетки внутрь клетки путем активации вторичных посредников-эффекторов посредством фосфорилирования по их тирозиновым остаткам для фосфорилирования. Ряд клеточных процессов модулируется этими сигналами, в том числе пролиферация, усвоение углеводов, синтез белка, ангиогенез, рост клетки и выживание клетки. Дерегуляция передачи сигналов семейства ErbB модулирует пролиферацию, инвазию, метастазы, ангиогенез и выживание опухолевой клетки и может быть ассоциирована с множеством видов рака человека, включая рак легких, рак в области головы и шеи и рак молочной железы. Подробные обзоры по передаче сигналов рецептора ErbB и его вовлечению в онкогенез предложены в New England Journal of Medicine, 2008, Vol. 358:1160-74 и Biochemical and Biophysical Research Communications, 2004, Vol. 319: 1-11.
Несколько исследователей продемонстрировали роль EGFR и ErbB2 в развитии рака (обзор в Salomon, et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995) 19:183-232; Klapper, et al, Adv. Cancer Res. (2000) 77:25-79; и Hynes and Stern, Biochim. Biophys. Acta (1994) 1198:165-184). Плоскоклеточные карциномы головы, шеи и легких экспрессируют высокие уровни EGFR. Также, конститутивно активный EGFR был обнаружен при глиомах, раке молочной железы и раке легких. Сверхэкспрессия ErbB2 обнаружена в приблизительно 30% всех случаев рака молочной железы и вовлечена в различные другие типы рака, такого как рак яичников, толстой кишки, мочевого пузыря, желудка, пищевода, легких, матки и простаты. Сверхэкспрессия ErbB2 также коррелировала с неблагоприятным прогнозом при раке у человека, включая метастазы и ранний рецидив.
Несколько ингибиторов пути передачи сигналов EGFR и ErbB2 продемонстрировали клиническую эффективность в лечении рака. Гефитиниб (IRESSA), эрлотиниб (TARCEVA), лапатиниб (TYKERB, TYVERB), панитумумаб (VECTIBIX), цетуксимаб (ERBITUX), осимертиниб (TAGRISSO, AZD9291) и афатиниб (GIOTRIF) являются клинически доступными ингибиторами EGFR. Клинически доступные противораковые лекарственные средства, нацеленные на HER2, включают трастузумаб (также известный как герцептин), трастузумаб эмантазин (T-DM1), пертузумаб (Perjeta), лапатиниб (Tyverb) и нератиниб (Nerlynx). Хотя две трети пациентов с раком молочной железы проявляют хороший ответ на трастузумаб герцептин, некоторые пациенты с HER2-положительным раком молочной железы не отвечают на это лекарственное средство.
Соответственно, остается необходимость разработки новых ингибиторов ErbB (особенно HER2).
Краткое изложение сущности изобретения
В одном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение, представленное формулой (I):
или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, гидрат, сольват или стереоизомер.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая одно или более соединений формулы (I), их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, гидратов, сольватов или стереоизомеров и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель.
В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, гидрат, сольват или стереоизомер или фармацевтическая композиция одного или более из вышеописанного для применения в качестве лекарственного средства для ингибирования ErbB (например HER2).
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ ингибирования ErbB (например HER2) путем использования одного или более соединений формулы (I), их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, гидратов, сольватов или стереоизомеров или фармацевтической композиции одного или более из вышеописанного.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ лечения заболеваний, ассоциированных с HER2, у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества одного или более соединений формулы (I), их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, гидратов, сольватов или стереоизомеров или фармацевтической композиции одного или более из вышеописанного.
В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, гидрат, сольват или стереоизомер в комбинации с вторым терапевтическим агентом, предпочтительно противоопухолевым агентом, таким как химиотерапевтическое средство (капецитабин, доцетаксел, винорелбин) или антитело, направленное на HER2 (трастузумаб (герцептин), трастузумаб эмантазин (T-DM1), пертузумаб (Perjeta)).
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сложного эфира, гидрата, сольвата или стереоизомера в изготовлении лекарственного средства для лечения у субъекта заболеваний, ассоциированных с ErbB (например HER2).
Подробное описание изобретения
Соединения
В одном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, гидрат, сольват или стереоизомер,
где
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород, галоген, гидроксил, С1-12алкил, С1-12алкокси, С1-12алкил-ОН или С1-12галогеналкил;
G представляет собой N или C-CN;
W представляет собой О, С(=O), S, SO или SO2;
Y представляет собой связь или С1-12алкилен,
R3 представляет собой 3-10-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил или 3-10-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, который может быть возможно замещен одним или несколькими независимыми заместителями галоген, гидроксил, амино, С1-12алкил, С1-12алкокси, С1-12алкил-ОН, С1-12галогеналкил, замещенный С1-12алкил;
i равен 0, 1, 2 или 3, и
каждый R4 независимо представляет собой галоген, амино, гидроксил, С1-12алкил, С1-12алкокси, С1-12алкил-ОН или С1-12галогеналкил;
j равен 0, 1, 2 или 3, и
каждый R5 независимо представляет собой галоген, амино, гидроксил, С1-12алкил, С1-12алкокси, С1-12алкил-ОН, С1-12галогеналкил или OR6, где R6 представляет собой 3-10-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил или 3-10-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, возможно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями гидроксил, галоген, циано, С1-12алкил или С1-12галогеналкил;
А представляет собой О, С(=O), S, SO или SO2;
Е представляет собой
X1, X2, X3 и Х4 каждый независимо представляет собой N или CR8;
Х5 и Х6 каждый независимо представляет собой N или CR8, и Х7 представляет собой О, S, NR9 или CR10R11, где по меньшей мере один из X5 и X6 представляет собой N; R8, R9, R10 и R11 каждый независимо представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, циано, амино, гидроксил, С1-12алкокси, С1-12алкил-ОН или С1-12галогеналкил;
р равен 0, 1, 2 или 3, и
каждый R7 независимо представляет собой галоген, амино, гидроксил, С1-12алкил, С1-12алкокси, С1-12алкил-ОН или С1-12галогеналкил.
В некоторых воплощениях R2 в формуле (I) представляет собой галоген, гидроксил, С1-12алкил или С1-12алкокси.
В некоторых воплощениях i равен 0. В некоторых воплощениях i равен 1, и R4 в формуле (I) представляет собой галоген.
В некоторых воплощениях j равен 1 или 2, каждый R5 независимо представляет собой амино, С1-12алкокси или OR6; где R6 представляет собой 3-10-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил или 3-10-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, возможно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями гидроксил, галоген, циано, С1-12алкил или С1-12галогеналкил.
В некоторых воплощениях R5 в формуле (I) независимо представляет собой галоген, амино, гидроксил, С1-12алкил, С1-12алкокси, С1-12алкил-ОН, С1-12галогеналкил или OR6, который замещен одним или несколькими заместителями дейтерий.
В некоторых воплощениях W в формуле (I) представляет собой О.
В некоторых воплощениях А в формуле (I) представляет собой О.
В некоторых воплощениях R3 в формуле (I) представляет собой 3-10-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, который замещен одним или несколькими заместителями дейтерий.
В некоторых воплощениях R3 в формуле (I) представляет собой 3-10-членный насыщенный гетероциклил, который может быть возможно замещен одним или несколькими независимыми заместителями галоген, гидроксил, амино, С1-12алкил, С1-12алкокси, С1-12алкил-ОН, С1-12галогеналкил, С1-12алкил.
В некоторых воплощениях R3 в формуле (I) представляет собой 3-10-членный насыщенный гетероциклил, замещенный одним или несколькими заместителями дейтерий-замещенный С1-12алкил.
В некоторых воплощениях R3 в формуле (I) представляет собой 5-10-членный насыщенный гетероциклил, содержащий один или два атома N, который может быть возможно замещен одним или несколькими независимыми заместителями галоген, дейтерий, гидроксил, амино, С1-12алкил, С1-12алкокси, С1-12алкил-ОН, С1-12галогеналкил или дейтерий-замещенный С1-12алкил. В некоторых воплощениях R3 в формуле (I) содержит по меньшей мере один заместитель галоген, причем предпочтительно указанный галоген представляет собой F. В некоторых воплощениях R3 в формуле (I) содержит два, три или более заместителей галоген, причем предпочтительно указанный галоген представляет собой F.
В некоторых воплощениях R3 в формуле (I) представляет собой или который может быть возможно замещен одним или несколькими независимыми заместителями галоген, дейтерий, гидроксил, амино, С1-12алкил, С1-12алкокси, С1-12алкил-ОН, С1-12галогеналкил или дейтерий-замещенный С1-12алкил.
В некоторых воплощениях R3 в формуле (I) представляет собой , или который может быть возможно замещен одним или несколькими независимыми заместителями галоген, дейтерий, гидроксил, амино, С1-12алкил, С1-12алкокси, С1-12алкил-ОН, С1-12галогеналкил или дейтерий-замещенный С1-12алкил.
В некоторых воплощениях Y в формуле (I) представляет собой связь или С1-3алкилен.
В некоторых воплощениях Е в формуле (I) представляет собой
где
X2 и X3 каждый независимо представляет собой N или CR8;
Х6 представляет собой N или CR8, и Х7 представляет собой О, S, NR9 или CR10R11;
р равен 0, 1, 2 или 3, и
каждый R7 независимо представляет собой галоген, амино, гидроксил, С1-12алкил, С1-12алкокси, С1-12алкил-ОН или С1-12галогеналкил;
R8, R9, R10 и R11 каждый независимо представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, циано, амино, гидроксил, С1-12алкокси, С1-12алкил-ОН или С1-12галогеналкил.
В некоторых воплощениях Е в формуле (I) представляет собой , где X2 представляет собой N или CR8.
В некоторых воплощениях соединения по настоящему изобретению представлены формулой (Ia):
или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, гидрат, сольват или стереоизомер,
где
R2 представляет собой водород, галоген, гидроксил, С1-12алкил, С1-12алкокси, С1-12алкил-ОН или С1-12галогеналкил;
R12, R13, R14 и R15 каждый независимо представляет собой водород, галоген, дейтерий, гидроксил, амино, С1-12алкил, С1-12алкокси, С1-12алкил-ОН, С1-12галогеналкил, дейтерий-замещенный С1-12алкил;
R16 и R17 каждый независимо представляет собой водород, галоген, амино, гидроксил, С1-12алкил, С1-12алкокси, С1-12алкил-ОН, С1-12галогеналкил или OR6; где R6 представляет собой 3-10-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил или 3-10-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, возможно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями гидроксил, галоген, циано, С1-12алкил или C1-12галогеналкил;
где Е представляет собой
где
X2 и X3 каждый независимо представляет собой N или CR8;
Х6 каждый независимо представляет собой N или CR8, и Х7 представляет собой О, S, NR9 или CR10R11;
р равен 0, 1, 2 или 3, и
каждый R7 независимо представляет собой галоген, амино, гидроксил, С1-12алкил, С1-12алкокси, С1-12алкил-ОН или С1-12галогеналкил;
R8, R9, R10 и R11 каждый независимо представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, циано, амино, гидроксил, С1-12алкокси, С1-12алкил-ОН или С1-12галогеналкил.
В некоторых воплощениях R2 в формуле (Ia) представляет собой галоген, гидроксил, С1-12алкил или С1-12алкокси.
В некоторых воплощениях R12, R13, R14 и R15 в формуле (Ia) каждый независимо представляет собой водород, галоген, дейтерий, гидроксил, амино, С1-12алкил или С1-12алкокси.
В некоторых воплощениях по меньшей мере один из R13 и R14 в формуле (Ia) представляет собой галоген. В некоторых воплощениях оба из R13 и R14 в формуле (Ia) представляют собой галоген. В некоторых воплощениях по меньшей мере один из R13 и R14 в формуле (Ia) представляет собой F. В некоторых воплощениях оба из R13 и R14 в формуле (Ia) представляют собой F. В некоторых воплощениях R15 в формуле (Ia) представляет собой водород. В некоторых воплощениях R15 в формуле (Ia) представляет собой галоген.
В некоторых воплощениях R16 и R17 в формуле (Ia) каждый независимо представляет собой водород, галоген, амино, С1-12алкокси или OR6, который может быть возможно замещен одним или несколькими независимыми заместителями дейтерий; где R6 представляет собой 3-10-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил или 3-10-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, возможно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями гидроксил, галоген, циано, С1-12алкил или С1-12 галогеналкил. В некоторых воплощениях R16 и R17 в формуле (Ia) каждый независимо представляет собой водород, амино или С1-12алкокси.
В некоторых воплощениях Е в формуле (Ia) содержит по меньшей мере два или три атома N.
В некоторых воплощениях Е в формуле (Ia) представляет собой , где Х2 представляет собой CR8, и R8 представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, циано, амино, гидроксил или С1-12алкокси.
В некоторых воплощениях Е в формуле (Ia) представляет собой , где X2 представляет собой CR8, и R8 представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, циано, амино, гидроксил или С1-12алкокси. В некоторых воплощениях Е в формуле (Ia) представляет собой , где Х2 и X3 каждый независимо представляет собой CR8, и R8 представляет собой водород, галоген, С1-12алкил, циано, амино, гидроксил или С1-12алкокси.
Иллюстративные соединения 1-56 формулы (I) представлены ниже в Таблице 1.
Следует иметь в виду, что некоторые признаки настоящего изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных воплощений, могут быть предусмотрены также в комбинации в одном воплощении. И наоборот, различные признаки настоящего изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного воплощения, могут быть предусмотрены также отдельно или в любой подходящей подкомбинации.
В разных местах настоящего описания изобретения описаны линкерные заместители. В тех случаях, когда структура ясно требует наличия линкерной группы, должно быть понятно, что переменные Маркуша, перечисленные для этой группы, представляют собой линкерные группы. Например, если структура требует наличия линкерной группы, и в определении группы Маркуша для этой переменной указан "алкил", то понятно, что этот "алкил" представляет собой линкерную алкиленовую группу.
Термин "замещенный", как он использован здесь, когда он относится к химической группе, означает, что химическая группа имеет один или более атомов водорода, которые удалены и замещены заместителями. Термин "заместитель", как он использован здесь, имеет обычное значение, известное в данной области техники, и относится к химической группировке, которая ковалентно присоединена к родительской группе или, если подходит, конденсирована с родительской группой. Термин "возможно замещенный" или "возможно … замещен", как он использован здесь, означает, что химическая группа может не иметь заместителей (т.е. является незамещенной) или может иметь один или более заместителей (т.е. является замещенной). Следует понимать, что замещение по данному атому ограничено валентностью.
Термин "Ci-j", как он использован здесь, указывает диапазон количества атомов углерода, где i и j означают целые числа, и диапазон количества атомов углерода включает в себя конечные точки (т.е. i и j) и каждое целое число между ними, и где i ∈ {1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10}, j больше чем, j ∈ {2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 или 40}. Например, C1-6 указывает диапазон от одного до шести атомов углерода, включая один атом углерода, два атома углерода, три атома углерода, четыре атома углерода, пять атомов углерода и шесть атомов углерода.
Термин "алкил", как он использован здесь, как часть другого термина или используемый независимо, относится к насыщенной или ненасыщенной углеводородной цепи, при этом последняя может быть дополнительно подразделена на углеводородную цепь, имеющую по меньшей мере одну двойную или тройную связь (алкенил или алкинил). Углеводородная цепь, упомянутая выше, может представлять собой прямую цепь или разветвленную цепь. Термин "Ci-jалкил" относится к алкилу, имеющему от i до j атомов углерода. В некоторых воплощениях алкильная группа содержит 1-12, 1-8, 1-6, 1-4, 1-3 или 1-2 атомов углерода. Примеры насыщенной алкильной группы включают, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил; высшие гомологи, такие как 2-метил-1-бутил, н-пентил, 3-пентил, н-гексил, 1,2,2-триметилпропил и т.п. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают, без ограничения, этенил, н-пропенил, изопропенил, н-бутенил, втор-бутенил, этинил, пропин-1-ил, пропин-2-ил и т.п.
Термины "галогено" и "галоген", как они использованы здесь, относятся к атому, выбранному из атомов фтора, хлора, брома и йода.
Термин "циано", как он использован здесь, относится к группе формулы -CN.
Термин "гидроксил", как он использован здесь, относится к группе формулы -ОН.
Термин "алкокси", как он использован здесь, как часть другого термина или используемый независимо, относится к группе формулы -О-алкил. Термин "Ci-jалкокси" означает, что алкильная группировка данной группы алкокси имеет от i до j атомов углерода. В некоторых воплощениях алкильная группировка имеет 1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 или 1-2 атома углерода. Примеры групп алкокси включают, без ограничения, метокси, этокси, пропокси (например н-пропокси и изопропокси), трет-бутокси и т.п.
Термин "Ci-jалкил-ОН", как он использован здесь, относится к группе формулы "-С1-12алкил-ОН", где алкильная группировка данной группы имеет от i до j атомов углерода, и гидроксильная группа может быть присоединена к любому атому углерода в алкильной группировке. В некоторых воплощениях алкильная группировка имеет 1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 или 1-2 атома углерода.
Термин "Ci-jгалогеналкил", как он использован здесь, относится к галоген-замещенной (замещенной одним или несколькими заместителями галоген) Ci-jалкильной группе.
Термин "карбоциклил", как он использован здесь, как часть другого термина или используемый независимо, относится к любому кольцу, в котором все кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, и которое содержит по меньшей мере три образующих кольцо атома углерода. В некоторых воплощениях карбоциклил может содержать 3-12 образующих кольцо атомов углерода, 3-10 образующих кольцо атомов углерода, 3-9 образующих кольцо атомов углерода или 4-8 образующих кольцо атомов углерода. Карбоциклильные группы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными. В некоторых воплощениях карбоциклильная группа может представлять собой насыщенную циклическую алкильную группу. В некоторых воплощениях карбоциклильная группа может представлять собой ненасыщенную циклическую алкильную группу, которая содержит по меньшей мере одну двойную связь в ее кольцевой системе. В некоторых воплощениях ненасыщенная карбоциклильная группа может содержать одно или более ароматических колец.
Карбоциклильные группы могут включать в себя моно- или полициклическое(ие) кольцо(а) (например, имеющее 2, 3 или 4 конденсированных, мостиковых или спироколец). Примеры моноциклических карбоциклильных групп включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил и т.п. Термин "спирокольца", как он использован здесь, относится к кольцевым системам, имеющим два кольца, соединенные через один единственный общий атом; термин "конденсированные кольца" относится к кольцевым системам, имеющим два кольца, имеющие два общих соседних атома; и термин "мостиковые кольца" относится к кольцевым системам с двумя кольцами, имеющими три или более общих атомов. Примеры спирокарбоциклила включают, без ограничения, спиро[5.5]ундекан, спиропентадиен, спиро[3.6]декан и т.п. Примеры конденсированного карбоциклила включают, без ограничения, нафталин, бензопирен, антрацен, аценафтен, флуорен, нен и т.п. Примеры мостикового карбоциклила включают, без ограничения, бицикло[1,1,1]пентенил, бицикло[2,2,1]гептенил, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[3.3.3]ундекан и т.п.
Термин "гетероциклил", как он использован здесь, относится к карбоциклильной группе, где один или более (например, 1, 2 или 3) кольцевых атомов заменены гетероатомами, которые включают, без ограничения, атомы кислорода, серы, азота, фосфора и т.п. В некоторых воплощениях гетероциклил представляет собой насыщенный гетероциклил. В некоторых воплощениях гетероциклил представляет собой ненасыщенный гетероциклил, имеющий одну или более двойных связей в его кольцевой системе. В некоторых воплощениях ненасыщенная гетероциклильная группа может содержать одно или более ароматических колец.
Гетероциклильные группы могут включать в себя моно- или полициклическое(ие) кольцо(а) (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных, мостиковых или спироколец). Иллюстративные моноциклические гетероциклильные группы включают, без ограничения, пиперидил, пирролидил, тетрагидрофуран, пиперидил, пиперазинил, морфолинил и т.п. Примеры спирогетероциклила включают, без ограничения, спиропираны, спирооксазины и т.п. Примеры конденсированного гетероциклила включают, без ограничения, группы хинолина, изохинолина, хинолизина, хиназолина, птеридина, хромена, изохромена, индола, изоиндола, индолизина, индазола, пурина, бензофурана, изобензофурана, бензимидазола, бензотиенила, карбазола, феназина, фенотиазина, фенантридина и т.п. Примеры мостикового гетероциклила включают, без ограничения, морфан, гексаметилентетрамин, 8-аза-бицикло[3.2.1]октан, 1-аза-бицикло[2.2.2]октан, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и т.п.
Термин "i-j-членный", как он использован здесь, относится к карбоциклильным или гетероциклильным группам, имеющим от i до j образующих кольцо атомов. Например, "3-8-членный карбоциклил" относится к карбоциклильным группам, имеющим от 3 до 10 (например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10) образующих кольцо членов; "3-10-членный гетероциклил" относится к гетероциклилу, имеющему от 3 до 10 (например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10) образующих кольцо членов. В некоторых воплощениях карбоциклильные или гетероциклильные группы являются 3-10-членными, 3-8-членными, 3-6-членными или 4-6-членными. Например, пиперидинил является примером 6-членного гетероциклила, пиразолил является примером 5-членного гетероциклила, пиридил является примером 6-членного гетероциклила, и 1,2,3,4-тетрагидро-нафталин является примером 10-членного карбоциклила.
Термин "ароматическая группа" или "ароматическое кольцо", как он использован здесь, относится к моно- или полициклической кар боцикл иль ной или гетероциклильной группировке, имеющей чередующиеся двойные и одинарные связи между образующими кольцо атомами по меньшей мере в одном кольце. В некоторых воплощениях ароматические кольца имеют от 5 до 12, от 5 до 10, от 5 до 8, от 6 до 12, от 6 до 10 или от 6 до 8 образующих кольцо атомов (т.е. 5-12, 5-10, 5-8, 6-12, 6-10 или 6-8-членные). Примеры карбоциклических ароматических групп включают, без ограничения, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, инденил и т.п. В некоторых воплощениях гетероциклическая ароматическая группа является 5-членной или 6-членной. Иллюстративными 5-членными гетероциклическими ароматическими группами являются тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-триазолил, тетразолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил и т.п. Иллюстративными 6-членными гетероциклическими ароматическими группами являются пиридил, пиразинил, пиримидинил, триазинил и пиридазинил.
"Соединение" по настоящему изобретению охватывает все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомеры изображенных структур, если конкретно не указано иное.
Термин "стереоизомер" относится к любым различным стереоизомерным конфигурациям (например, энантиомерам, диастереомерам и рацематам) асимметрических соединений (например, соединений, имеющих один или более асимметрически замещенных атомов углерода, т.е. "асимметрических центров"). Соединения по настоящему изобретению, которые содержат асимметрические центры, могут быть выделены в оптически активной (энантиомеры или диастереомеры) или оптически неактивной (рацемической) форме. Термин "энантиомер" охватывает пары стереоизомеров, зеркальные отображения которых не накладываются друг на друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой "рацемическую смесь". Термины "диастереомеры" или "диастереоизомеры" охватывают стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга. Некоторые соединения, содержащие один или более асимметрических центров, могут приводить к энантиомерам, диастереомерам или другим стереоизомерным формам, которые могут быть определены в терминах абсолютной конфигурации как (R)- или (S)- по каждому асимметрическому центру согласно R-S системе Кана-Ингольда-Прелога. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены с использованием термина "или" по асимметрическому центру. В данной области техники известны способы получения оптически активных форм из рацемических смесей, такие как разделение методом ВЭЖХ или стереоселективный синтез.
"Геометрические изомеры" или "цис- и транс-изомеры" относятся к соединениям с одинаковой формулой, но их функциональные группы повернуты в разном направлении в трехмерном пространстве. Термин "таутомеры" охватывает прототропные таутомеры, которые представляют собой изомерные состояния протонирования соединений, имеющих одинаковую формулу и суммарный заряд. Примеры прототропных таутомеров включают, без ограничения, кетон-енольные пары, амид-имидные кислотные пары, пары лактам-лактим, пары енамин-имин и кольцеобразные формы, где протон может занимать два или более положений гетероциклической системы, например 1Н- и 3Н-имидазол, 1Н-, 2Н- и 4Н-1,2,4-триазол, 1Н- и 2Н-изоиндол и 1H- и 2Н-пиразол. Таутомеры могут находиться в равновесии или могут быть стерически заблокированы в одну форму в результате соответствующего замещения. Соединения по настоящему изобретению, идентифицированные по названию или структуре как одна конкретная таутомерная форма, включают в себя другие таутомерные формы, если конкретно не указано иное.
"Соединение" по настоящему изобретению также охватывает все изотопы атомов в соединениях. Изотопы атома включают атомы, имеющие тот же атомный номер, но другие массовые числа. Например, подразумевается, что водород, углерод, азот, кислород, фосфор, сера, фтор, хлор, бром или йод в "соединении" по настоящему изобретению также включают их изотопы, такие как, без ограничения, 1H, 2Н, 3Н, 11C, 12С, 13С, 14С, 14N, 15N, 16О, 17O, 18O, 31Р, 32Р, 32S, 33S, 34S, 36S, 17F, 19F, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 127I и 131I. В некоторых воплощениях водород включает протий, дейтерий и тритий. В некоторых воплощениях термин "замещенный дейтерием" или "дейтерий-замещенный" использован для замены другой изоформы водорода (например протия) в химической группе дейтерием. В некоторых воплощениях углерод включает 12С и 13С.
Также следует понимать, что "соединение" по настоящему изобретению может существовать в сольватированных, а также в несольватированных формах, таких как, например, гидратированные формы, твердотельные формы, и настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные и несольватированные формы.
Также следует понимать, что "соединение" по настоящему изобретению может существовать в формах фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров.
Термин "фармацевтически приемлемый", как он использован здесь, относится к тем соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках обоснованного медицинского суждения являются подходящими для применения в контакте с тканями человеческих существ и животных без излишних токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соизмеримых с разумным соотношением польза/риск. В некоторых воплощениях соединения, вещества, композиции и/или лекарственные формы, которые являются фармацевтически приемлемыми, относятся к таким, которые разрешены для применения регулирующим органом (таким как Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (U.S. Food и Drug Administration), Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств Китая (China Food и Drug Administration) или Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency)) или перечислены в общепризнанных фармакопеях (таких как Фармакопея США, Фармакопея Китая или Европейская Фармакопея) для применения у животных и, более конкретно, у людей.
"Фармацевтически приемлемые соли", как используют здесь, относятся к производным соединений по настоящему изобретению, где родительское соединение модифицировано путем превращения имеющейся кислотной группировки (например, карбоксильной и т.п.) или основной группировки (например, амин, щелочь и т.п.) в ее солевую форму. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны образовывать соли с кислотами и/или основаниями благодаря присутствию амино и/или карбоксильных групп, или групп, подобных им. И "фармацевтически приемлемые соли" включают соли присоединения кислоты и/или соли присоединения основания, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства родительского соединения, и которые обычно не являются биологически или иным образом нежелательными. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединения по настоящему изобретению включают, например, соль присоединения кислоты, которая может быть производной от, например, неорганической кислоты (например, соляной, бромистоводородной, серной, азотной, фосфорной кислоты и т.п.) или органической кислоты (например, муравьиной, уксусной, пропионовой, гликолевой, щавелевой, малеиновой, яблочной, янтарной, фумаровой, винной, тримезиновой, лимонной, молочной, фенилуксусной, бензойной, миндальной, метансульфоновой, нападисиловой (нафталин-1,5-дисульфоновой), этансульфоновой, толуолсульфоновой, трифторуксусной, салициловой, сульфосалициловой кислот и т.п.). В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения по настоящему изобретению представляет собой соль муравьиной кислоты. В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения по настоящему изобретению представляет собой TFA соль.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединения по настоящему изобретению также включают, например, соль присоединения основания, которая может быть производной, например, от неорганических оснований (например, натриевая, калиевая, аммониевая соли и соли гидроксид, карбонат, бикарбонат металлов из групп I-XII Периодической таблицы, таких как кальций, магний, железо, серебро, цинк, медь и т.п.) или органических оснований (например, первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе встречающихся в природе замещенных аминов, циклических аминов, основных ионообменных смол и т.п.). Некоторые органические амины включают, без ограничения, изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин. Специалисту в данной области техники будет понятно, что дополнительные кислоты или основания для образования солей присоединения кислоты/основания, отличные от тех, которые представлены в примерах, также возможны. Списки дополнительных подходящих солей можно найти, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences," 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); и в "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
"Фармацевтически приемлемые сложные эфиры", как используют здесь, относятся к сложным эфирам, которые гидролизуются in vivo и включают те из них, которые легко разлагаются в организме человека с образованием родительского соединения или его соли. Такие сложные эфиры могут действовать как пролекарства, как определено в данном описании. Сложные эфиры могут быть образованы с аминной, гидроксильной или карбоксильной боковой цепью на соединениях, описанных здесь. Например, если раскрытое соединение содержит спиртовую функциональную группу, то сложный эфир может быть образован в результате замещения атома водорода спиртовой группы кислотной группой, такой как, без ограничения, группы карбоновых кислот, фосфорных кислот, фосфоновых кислот, сульфиновых кислот, сульфоновых кислот и бороновых кислот. Методики и конкретные группы для получения таких сложных эфиров известны специалистам в данной области техники и легко могут быть найдены в источниках информации, таких как Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999, который во всей его полноте включен в данное описание изобретения посредством ссылки.
Настоящее изобретение также охватывает активные промежуточные соединения, активные метаболиты и пролекарства соединений по настоящему изобретению. "Активное промежуточное соединение", как используют здесь, относится к промежуточному в процессе синтеза соединению, которое проявляет такую же или по существу такую же биологическую активность, как и конечное синтезированное соединение.
"Активный метаболит", как используют здесь, относится к разложившемуся или конечному продукту соединения по настоящему изобретению или его соли или пролекарства, образовавшемуся в результате метаболизма или биотрансформации в организме животного или человека, который проявляет такую же или по существу такую же биологическую активность, как и конкретно указанное соединение. Такие метаболиты могут образовываться в результате, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п. введенного соединения или соли или пролекарства.
"Пролекарства", как используют здесь, относятся к любым соединениям или конъюгатам, которые высвобождают активное родительское лекарственное средство после введения субъекту-животному или человеку. Пролекарства могут быть получены путем модифицирования функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким образом, чтобы модификации расщеплялись либо при рутинной манипуляции, либо in vivo до родительских соединений. Пролекарства включают соединения, где гидроксильная, амино, сульфгидрильная или карбоксильная группа связана с любой группой, которая при введении субъекту-млекопитающему, отщепляется с образованием свободной гидроксильной, амино, сульфгидрильной или карбоксильной группы, соответственно. Примеры пролекарств включают, без ограничения, ацетатные, формиатные и бензоатные производные функциональных спиртовых и аминогрупп в соединениях по настоящему изобретению. Получение и применение пролекарств обсуждается в Т. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, которые оба во всей их полноте включены в данное описание посредством ссылки.
Если конкретно не указано иное, "ErbB дикого типа" относится к нормальным членам семейства ErbB, существующим в естественном окружении, которые обеспечивают нормальную функцию ErbB. В одном аспекте в настоящем изобретении предложены соединения-ингибиторы киназы семейства ErbB (например, EGFR, HER2, Her3 и/или Her4). В некоторых воплощениях соединения по настоящему изобретению могут ингибировать более одной киназы семейства ErbB. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению селективно ингибируют ErbB2 (то есть HER2), в то же время не ингибируя другие киназы семейства ErbB (например, EGFR).
В некоторых воплощениях соединения по настоящему изобретению могут ингибировать как дикий тип (WT), так и мутантные формы киназы семейства ErbB. Термин "мутации", как он использован здесь, относится к любым мутациям белка ErbB; "мутант" или "мутантная форма" относится к белку, который содержит указанную мутацию. Иллюстративные мутации ErbB включают, без ограничения, L858R, Т790М, G719S, G719X, delE746-A750, A763_Y764insFQEA, V769_D770insASV, H773_V774insNPH и т.п. в EGFR, и Exon 20 insYVMA в HER2. В некоторых воплощениях соединения по настоящему изобретению могут ингибировать как HER2 дикого типа (WT), так и мутантные формы HER2 (например, Exon 20 insYVMA).
В некоторых воплощениях соединения по настоящему изобретению ингибируют фосфорилирование WT HER2 при значении IC50 0,1-200 нМ, предпочтительно 0,1-150 нМ, 0,1-130 нМ, 0,1-120 нМ, 0,1-100 нМ, 0,1-50 нМ, 0,1-40 нМ, 0,1-30 нМ, 0,1-25 нМ, 0,1-20 нМ, 0,1-10 нМ, 0,5-200 нМ, 0,5-150 нМ, 0,5-130 нМ, 0,5-120 нМ, 0,5-100 нМ, 0,5-50 нМ, 0,5-40 нМ, 0,5-30 нМ, 0,5-25 нМ, 0,5-20 нМ, 0,5-10 нМ, 1-200 нМ, 1-150 нМ, 1-130 нМ, 1-120 нМ, 1-100 нМ, 1-50 нМ, 1-40 нМ, 1-30 нМ, 1-25 нМ, 1-20 нМ, 1-10 нМ, 2-200 нМ, 2-150 нМ, 2-130 нМ, 2-120 нМ, 2-100 нМ, 2-50 нМ, 2-40 нМ, 2-30 нМ, 2-25 нМ, 2-20 нМ или 2-10 нМ, более предпочтительно 0,1-150 нМ, 0,1-130 нМ, 1-150 нМ, 1-130 нМ, 2-130 нМ или 2-150 нМ.
Эффект ингибирования пролиферации может быть представлен показателем "50%-ной ингибирующей рост концентрации" (GI50), которая относится к концентрации соединения, где наблюдается 50% от его максимального эффекта ингибирования пролиферации. Значение GI50 может быть измерено способами, известными в данной области техники, например, MTS, Casein и любыми другими способами. В некоторых воплощениях соединения по настоящему изобретению ингибируют пролиферацию клеток, несущих WT HER2 и/или мутантный HER2, при значении GI50 0,1-200 нМ, предпочтительно 0,1-150 нМ, 0,1-130 нМ, 0,1-120 нМ, 0,1-100 нМ, 0,1-50 нМ, 0,1-40 нМ, 0,1-30 нМ, 0,1-20 нМ, 0,1-10 нМ, 1-200 нМ, 1-150 нМ, 1-130 нМ, 1-120 нМ, 1-100 нМ, 1-50 нМ, 1-40 нМ, 1-30 нМ, 1-20 нМ, 1-10 нМ, 2-200 нМ, 2-150 нМ, 2-130 нМ, 2-120 нМ, 2-100 нМ, 2-50 нМ, 2-40 нМ, 2-30 нМ, 2-25 нМ, 2-20 нМ или 2-10 нМ, 4-200 нМ, 4-150 нМ, 4-130 нМ, 4-120 нМ, 4-50 нМ, 4-40 нМ, 4-30 нМ, 4-20 нМ, 4-10 нМ, более предпочтительно 0,1-150 нМ, 0,1-130 нМ, 1-150 нМ, 1-130 нМ, 2-150 нМ, 2-130 нМ, 4-150 нМ или 4-130 нМ, как измерено посредством MTS.
Термин "селективно ингибирует" HER2, как он использован здесь, означает, что предложенное соединение является по меньшей мере в 1000 раз более сильнодействующим, по меньшей мере в 500 раз, по меньшей мере в 200 раз, по меньшей мере в 100 раз, по меньшей мере в 50 раз, по меньшей мере в 45 раз, по меньшей мере в 40 раз, по меньшей мере в 35 раз, по меньшей мере в 30 раз, по меньшей мере в 25 раз, по меньшей мере в 20 раз, по меньшей мере в 15 раз или по меньшей мере в 10 раз более сильнодействующим в качестве ингибитора WT (и/или мутантной формы) HER2 по сравнению с другим типом киназы ErbB (например, EGFR). В некоторых воплощениях "селективно ингибирует" HER2 означает, что предложенное соединение вплоть до 1500 раз более сильнодействующее, вплоть до 1200 раз, вплоть до 1000 раз, вплоть до 800 раз, вплоть до 600 раз, вплоть до 400 раз, вплоть до 200 раз, вплоть до 100 раз, вплоть до 50 раз более сильнодействующее в качестве ингибитора HER2 (WT и/или мутантной формы) по сравнению с другим типом киназы ErbB (например, EGFR).
В некоторых воплощениях термин "не ингибирует" другой тип киназы ErbB (например, EGFR) означает, что предложенное соединение ингибирует другой тип киназы ErbB (например, WT EGFR) при значении IC50 по меньшей мере 500 нМ. В некоторых воплощениях такое соединение ингибирует другой тип киназы ErbB при значении IC50 по меньшей мере 10 мкМ, по меньшей мере 9 мкМ, по меньшей мере 8 мкМ, по меньшей мере 7 мкМ, по меньшей мере 6 мкМ, по меньшей мере 5 мкМ, по меньшей мере 3 мкМ, по меньшей мере 2 мкМ или по меньшей мере 1 мкМ.
В некоторых воплощениях IC50 и/или GI50 соединений относительно WT-EGFR по меньшей мере в 5 раз, в 10 раз, в 20 раз, в 50 раз, в 100 раз, в 200 раз, в 500 раз, в 1000 раз, предпочтительно в 50 раз, в 100 раз, в 200 раз, в 500 раз или в 1000 раз выше чем IC50 и/или GI50 соединений относительно WT HER2.
Соединения или их фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, гидрат, сольват или стереоизомер, при сравнении с другими клинически доступными ингибиторами ErbB, проявляют определенные улучшенные свойства, например более высокая проницаемость через гематоэнцефалический барьер ВВВ (тем самым делая их потенциально полезными для лечения видов рака, которые метастазировали в центральную нервную систему (CNS), в частности метастазы в головной мозг и лептоменингеальные метастазы); демонстрируют лучшую селективность против определенного типа ErbB (например HER2), в то же время сохраняя эквивалентную или повышенную ингибиторную активность по сравнению с имеющимися лекарственными средствами в отношении указанного определенного типа ErbB. Таким образом, такие соединения или их фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, гидрат, сольват или стереоизомер могут быть особенно полезны в лечении болезненных состояний, в которые эти HER2 вовлечены, например, в лечении рака, особенно рака с метастазами в CNS (в частности, в головной мозг и лептоменингеальные метастазы).
Способ синтеза
Синтез соединений, предложенных в данном документе, включая их соли, сложные эфиры, гидраты или сольваты или стереоизомеры, проиллюстрирован на схемах синтеза в примерах. Соединения, предложенные в данном документе, могут быть получены с использованием любых известных методов органического синтеза и могут быть синтезированы в соответствии с любыми из многочисленных возможных путей синтеза, и поэтому эти схемы являются только иллюстративными и не исключают другие возможные способы, которые могут быть использованы для получения соединений, предложенных в данном документе. Дополнительно, стадии на Схемах предназначены для лучшего иллюстрирования и могут быть изменены, если это целесообразно. Воплощения соединений в Примерах были синтезированы в целях исследования и потенциального представления регулирующим органам.
Реакции для получения соединений по изобретению могут быть проведены в подходящих растворителях, которые легко может выбрать специалист в области органического синтеза. Подходящие растворители могут быть по существу нереакционноспособными с исходными веществами (реагентами), промежуточными соединениями или продуктами при температурах, при которых проводят реакции, например при температурах в диапазоне от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данная реакция может быть проведена в одном растворителе или в смеси растворителей больше одного. В зависимости от конкретной реакционной стадии подходящие растворители для конкретной реакционной стадии могут быть выбраны специалистом.
Получение соединений по настоящему изобретению может включать в себя защиту и снятие защиты с различных химических групп. Необходимость в защите и снятии защиты и выбор соответствующих защитных групп легко может определить специалист в данной области техники. Химию защитных групп можно найти, например, в Т.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), который во всей полноте включен в данное описание посредством ссылки.
Реакции можно контролировать любыми подходящими методами, известными в данной области техники. Например, образование продукта можно контролировать спектроскопическими методами, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 1Н или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, в УФ-видимом диапазоне), масс-спектрометрия, или хроматографическими методами, такими как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), жидкостная хроматография/масс-спектроскопия (ЖХ/МС) или тонкослойная хроматография (ТСХ). Соединения могут быть очищены специалистами в данной области техники различными методами, в том числе методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) ("Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-883, который во всей его полноте включен в данное описание посредством ссылки) и нормально-фазовой хроматографии на диоксиде кремния.
Сокращения, использованные в данном документе, определены следующим образом: "1 х" или "х 1" означают один раз; "2 х" или "х 2" означают дважды; "3 х" или "х 3" означают трижды; "4 х" или "х 4" означают четыре раза; "5 х" или "х 5" означают пять раз; "°С" означает градусы Цельсия; "эк." или "экв." означают эквивалент или эквиваленты; "r" означает грамм или граммы; "мг" означает миллиграмм или миллиграммы; "л" означает литр или литры; "мл" или "мл" означает миллилитр или миллилитры; "мкл" означает микролитр или микролитры; "н." означает нормальный; "М" означает молярный; "ммоль" означает миллимоль или миллимоли; "мин" означает минута или минуты; "ч" означает час или часы; "к.т." или "кт" означают комнатная температура; "атм" означает атмосфера; "фунт/кв.дюйм" означает фунты на квадратный дюйм; "конц." означает концентрированный; "насыщ." означает насыщенный; "МС" или "масс-спек." означает масс-спектрометрия; "ЭРИ" означает масс-спектроскопия с электрораспылительной ионизацией; "ЖХ/МС" означает жидкостная хроматография-масс-спектрометрия; "ЖХВД" означает жидкостная хроматография высокого давления; "ОФ" означает обращенно-фазовая; "ТСХ" или "тех" означает тонкослойная хроматография; "SM" означает исходное вещество; "ЯМР" означает спектроскопия ядерного магнитного резонанса; “1Н" означает протон; "δ" означает дельта; "s" означает синглет; "d" означает дублет; "t" означает триплет; "q" означает квартет; "m" означает мультиплет; "br" означает уширенный; и "Гц" означает герцы, "α", "β", "R", "S", "Е" и "Z" являются стереохимическими обозначениями, известными специалисту в данной области техники.
Сокращения для химических веществ, использованных в синтезе соединений, предложенных в данном документе, перечислены ниже:
Фармацевтическая композиция
Согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит более чем одно соединение по настоящему изобретению. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит одно или более соединений по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтически приемлемые носители представляют собой традиционные в данной области медицинские носители, которые могут быть получены способом, общеизвестным в фармацевтической области. В некоторых воплощениях соединения по настоящему изобретению могут быть смешаны с фармацевтически приемлемым носителем для приготовления фармацевтической композиции.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель" в данном документе относится к фармацевтически приемлемому веществу, композиции или несущему материалу, таким как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал, задействованный в переносе или транспортировке соединения, предложенного в данном документе, из одного местоположения, жидкости организма, ткани, органа (внутреннего или внешнего) или участка организма в другое местоположение, жидкость организма, ткань, орган или участок организма. Фармацевтически приемлемыми носителями могут быть несущие среды, разбавители, эксципиенты или другие вещества, которые можно применять в контакте с тканями животного без излишней токсичности или неблагоприятных эффектов. Иллюстративные фармацевтически приемлемые носители включают сахара, крахмал, целлюлозы, солод, трагакант, желатин, раствор Рингера, альгиновую кислоту, - изотонический физиологический раствор, буферные агенты и т.п. Фармацевтически приемлемый носитель, который может быть использован в настоящем изобретении, включает общеизвестные в данной области носители, такие как те, которые описаны в "Remington Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991), который включен в данное описание посредством ссылки.
Некоторые примеры веществ, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) эксципиенты, такие как масло какао и суппозиторные воски; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический физиологический раствор; (18) раствор Рингера; (19) спирт, такой как этиловый спирт и пропиловый спирт; (20) фосфатные фуферные растворы; и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических препаратах, такие как ацетон.
Фармацевтические композиции могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, если это необходимо для приближения к физиологическим условиям, такие как регулирующие рН и буферные агенты, агенты, регулирующие токсичность, и т.п., например ацетат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, лактат натрия и т.п.
Форма фармацевтической композиции зависит от ряда критериев, включающих, без ограничения, путь введения, степень заболевания или дозу, которую нужно вводить.
Фармацевтические композиции могут быть приготовлены для перорального, назального, ректального, подкожного, внутривенного или внутримышечного введения. В соответствии с желаемым путем введения фармацевтические композиции могут быть приготовлены в форме таблеток, капсул, пилюль, драже, порошка, гранул, саше, облаток, лепешек, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или жидкой среды), спрея, мази, пасты, крема, лосьона, геля, пластыря, ингалятора или суппозитория.
Фармацевтические композиции, обеспечивающие быстрое, длительное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, могут быть приготовлены с использованием методик, известных в данной области техники. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция приготовлена в форме длительного высвобождения. Использованный в данном документе термин "форма длительного высвобождения" относится к высвобождению активного агента из фармацевтической композиции таким образом, чтобы он был доступным для биологического всасывания у субъекта, главным образом в желудочно-кишечном тракте субъекта, в течение пролонгированного периода времени (замедленное высвобождение) или в определенном местоположении (контролируемое высвобождение). В некоторых воплощениях пролонгированный период времени может составлять примерно от 1 часа до 24 часов, от 2 часов до 12 часов, от 3 часов до 8 часов, от 4 часов до 6 часов, от 1 до 2 суток или больше. В некоторых воплощениях пролонгированный период времени составляет по меньшей мере примерно 4 часа, по меньшей мере примерно 8 часов, по меньшей мере примерно 12 часов или по меньшей мере примерно 24 часа. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в форме таблетки. Например, скорость высвобождения активного агента может контролироваться не только растворением активного агента в желудочно-кишечном тракте и последующей диффузией из таблетки или пилюли независимо от рН, но может также зависеть от физических процессов разрыхления и эрозии таблетки. В некоторых воплощениях для длительного высвобождения могут быть использованы полимерные материалы, которые описаны в "Medical Applications of Controlled Release," Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability," Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61; см. также Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105. Вышеуказанные источники информации во всей их полноте включены в данное описание посредством ссылки.
В некоторых воплощениях фармацевтические композиции содержат от примерно 0,0001 мг до примерно 5000 мг соединений по настоящему изобретению (например, от примерно 0,0001 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,001 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,01 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 10 мг, от примерно 1 мг до примерно 10 мг, от примерно 5 мг до примерно 10 мг, от примерно 5 мг до примерно 20 мг, от примерно 5 мг до примерно 30 мг, от примерно 5 мг до примерно 40 мг, от примерно 5 мг до примерно 50 мг, от примерно 10 мг до примерно 100 мг, от примерно 20 мг до примерно 100 мг, от примерно 30 мг до примерно 100 мг, от примерно 40 мг до примерно 100 мг, от примерно 50 мг до примерно 100 мг, от примерно 50 мг до примерно 200 мг, от примерно 50 мг до примерно 300 мг, от примерно 50 мг до примерно 400 мг, от примерно 50 мг до примерно 500 мг, от примерно 100 мг до примерно 200 мг, от примерно 100 мг до примерно 300 мг, от примерно 100 мг до примерно 400 мг, от примерно 100 мг до примерно 500 мг, от примерно 200 мг до примерно 500 мг, от примерно 300 мг до примерно 500 мг, от примерно 400 мг до примерно 500 мг, от примерно 500 мг до примерно 1000 мг, от примерно 600 мг до примерно 1000 мг, от примерно 700 мг до примерно 1000 мг, от примерно 800 мг до примерно 1000 мг, от примерно 900 мг до примерно 1000 мг, от примерно 1000 мг до примерно 2000 мг, от примерно 2000 мг до примерно 3000 мг, от примерно 3000 мг до примерно 4000 мг или от примерно 4000 мг до примерно 5000 мг). Подходящие дозировки на субъекта в сутки могут составлять от примерно 5 мг до примерно 500 мг, предпочтительно от примерно 5 мг до примерно 50 мг, от примерно 50 мг до примерно 100 мг или от примерно 50 мг до примерно 500 мг.
В некоторых воплощениях фармацевтические композиции могут быть приготовлены в стандартных лекарственных формах, каждая из которых содержит от примерно 0,0001 мг до примерно 10 мг, от примерно 0.001 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,01 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 10 мг, от примерно 1 мг до примерно 10 мг, от примерно 5 мг до примерно 10 мг, от примерно 5 мг до примерно 20 мг, от примерно 5 мг до примерно 30 мг, от примерно 5 мг до примерно 40 мг, от примерно 5 мг до примерно 50 мг, от примерно 10 мг до примерно 100 мг, от примерно 20 мг до примерно 100 мг, от примерно 30 мг до примерно 100 мг, от примерно 40 мг до примерно 100 мг, от примерно 50 мг до примерно 100 мг, от примерно 50 мг до примерно 200 мг, от примерно 50 мг до примерно 300 мг, от примерно 50 мг до примерно 400 мг, от примерно 50 мг до примерно 500 мг, от примерно 100 мг до примерно 200 мг, от примерно 100 мг до примерно 300 мг, от примерно 100 мг до примерно 400 мг, от примерно 100 мг до примерно 500 мг, от примерно 200 мг до примерно 500 мг, от примерно 300 мг до примерно 500 мг, от примерно 400 мг до примерно 500 мг, от примерно 500 мг до примерно 1000 мг, от примерно 600 мг до примерно 1000 мг, от примерно 700 мг до примерно 1000 мг, от примерно 800 мг до примерно 1000 мг, от примерно 900 мг до примерно 1000 мг, от примерно 1000 мг до примерно 2000 мг, от примерно 2000 мг до примерно 3000 мг, от примерно 3000 мг до примерно 4000 мг или от примерно 4000 мг до примерно 5000 мг соединения по настоящему изобретению.
Термин "стандартные лекарственные формы" относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократных дозировок для субъектов-людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного вещества, рассчитанного на получение желаемого терапевтического эффекта, совместно с подходящим фармацевтическим носителем. В некоторых воплощениях фармацевтические композиции содержат одно или более соединений по настоящему изобретению в качестве первого активного ингредиента и дополнительно содержат второй активный ингредиент. Вторым активным ингредиентом может быть любой противораковый агент, известный в данной области техники, например, химиотерапевтические лекарственные средства, ингибиторы трансдукции клеточных сигналов, алкилирующие агенты, ингибиторы топоизомеразы, иммунотерапевтические агенты, ингибиторы митоза, антигормональные агенты, химиотерапевтические средства, ингибиторы EGFR, ингибиторы CTLA-4, ингибиторы MEK, ингибиторы PD-L1; агонисты ОХ40 и т.п. Репрезентативные примеры противораковых агентов для лечения рака и опухолей могут включать, без ограничения, трастузумаб, трастузумаб эмантазин, пертузумаб, ONT380, нератиниб, лапатиниб, сорафениб, сунитиниб, дазатиниб, вориностат, темсиролимус, эверолимус, пазопаниб, трастузумаб, адо-трастузумаб эмтанзин, пертузумаб, бевацизумаб, цетуксимаб, ранибизумаб, пегаптаниб, панитумумаб, тремелимумаб, пембролизумаб, ниволумаб, ипилимумаб, атезолизумаб, авелумаб, дуравалумаб, кризотиниб, руксолитиниб, капецитабин, доцетаксел, винорелбин, паклитаксел, винкристин, винбластин, цисплатин, карбоплатин, гемцитабин, тамоксифен, ралоксифен, циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин, метотрексат, фторурацил, актиномицин, доксорубицин, эпирубицин, антрациклин, блеомицин, митомицин-С, иринотекан, топотекан, тенипозид, интерлейкин, интерферон и т.п. В некоторых воплощениях второй активный агент представляет собой один или более из химиотерапевтических агентов (капецитабин, доцетаксел, винорелбин) или HER2-направленного антитела (трастузумаб, трастузумаб эмантазин, пертузумаб).
Способ лечения
Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения заболеваний, ассоциированных с ErbB (включая, например, HER2), включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества одного или более соединений, их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, гидратов, сольватов или стереоизомеров или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Термин "заболевания, ассоциированные с ErbB", как он использован здесь, относится к заболеваниям, начало или развитие которых или и то, и другое связано с изменениями генома, экспрессией, сверхэкспрессией или активностью ErbB. Примеры включают, без ограничения, ассоциированные с иммунитетом заболевания, пролиферативные расстройства, рак и другие заболевания.
Термин "заболевание, ассоциированное с HER2", как он использован здесь, относится к заболеванию или расстройству, начало или развитие которых или и то, и другое связано с изменениями генома, экспрессией, сверхэкспрессией или активностью HER2. Примеры включают, без ограничения, ассоциированные с иммунитетом заболевания, пролиферативные расстройства, рак и другие заболевания.
В некоторых воплощениях заболевание, ассоциированное с ErbB, представляет собой рак, предпочтительно ErbB-экспрессирующий рак или ErbB-сверхэкспрессирующий рак. "ErbB-экспрессирующий рак" представляет собой рак, который включает раковые клетки или опухолевые клетки, имеющие белок ErbB, такой как HER2, присутствующий на их клеточной поверхности. "ErbB-сверхэкспрессирующий рак" представляет собой рак, при котором имеются значительно более высокие уровни белка ErbB, такого как HER2, на клеточной поверхности раковой или опухолевой клетки, по сравнению с нераковой клеткой того же самого типа ткани. Такая сверхэкспрессия может быть вызвана амплификацией гена или повышенной транскрипцией или трансляцией. Экспрессия или сверхэкспрессия рецептора ErbB может быть определена в диагностическом или прогностическом анализе путем оценки повышенных уровней белка ErbB, присутствующего на поверхности клетки (например, путем иммуногистохимического анализа; IHC). Альтернативно или дополнительно, анализ может представлять собой измерение уровней ErbB-кодирующей нуклеиновой кислоты в клетке, например по флуоресценции in situ гибридизации (FISH; см. WO98/45479, опубликованную в октябре 1998 г.), саузерн-блоттинг или методики полимеразной цепной реакции (PCR), такие как количественная PCR в режиме реального времени (RT-PCR). Methods 132: 73-80 (1990)). Помимо перечисленных выше анализов, практикующему специалисту доступны различные in vivo анализы. Например, можно подвергать клетки в организме пациента воздействию антителом, которое возможно мечено детектируемой меткой, например, радиоактивным изотопом, и связывание этого антитела с клетками может быть оценено у пациента, например путем внешнего сканирования на радиоактивность или путем анализа биопсии, взятой у пациента перед воздействием антителом.
В частности, раковые заболевания включают, без ограничения, лейкоз, глиобластому, меланому, хондросаркому, холангиокарциному, остеосаркому, лимфому, рак легкого, аденому, миелому, печеночноклеточную карциному, адренокортикальную карциному, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак печени, рак желудка, рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак яичника, рак шейки матки, рак головного мозга, рак пищевода, рак кости, рак яичка, рак кожи, рак почки, мезотелиому, нейробластому, рак щитовидной железы, рак в области головы и шеи, рак пищевода, рак глаза, рак предстательной железы, назофарингеальный рак или рак ротовой полости. В некоторых воплощениях раковые заболевания представляют собой рак легкого, рак молочной железы, рак яичника, рак мочевого пузыря или глиобластому. В некоторых воплощениях рак представляет собой рак молочной железы, рак желудка, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, рак яичника или рак легкого (например, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, аденокарциному, плоскоклеточный рак легкого и крупноклеточный рак легкого). В некоторых воплощениях заболевания, ассоциированные с ErbB (например HER2), представляют собой рак, который метастазировал в центральную нервную систему (CNS), в особенности рак с метастазами в головной мозг и лептоменингеальными метастазами.
Термины "лечение" и "лечить", как они использованы здесь, относятся к реверсированию, ослаблению, задержке начала или торможению прогрессирования заболевания или расстройства или одного или более его симптомов, как описано в данном документе. В некоторых воплощениях лечение может быть осуществлено после проявления одного или более симптомов. В других воплощениях лечение может быть осуществлено в отсутствие симптомов. Например, лечение может быть осуществлено в отношении восприимчивого индивидуума до появления симптомов (например, с учетом симптомов в анамнезе и/или с учетом генетических или других факторов восприимчивости). Лечение также может быть продолжено после устранения симптомов, например с целью предупреждения или задержки их рецидива.
Терапевтически эффективное количество соединения, как предложено здесь, будет зависеть от различных факторов, известных в данной области, таких как, например, масса тела, возраст, прошлый медицинский анамнез, принимаемые в настоящее время лекарства, состояние здоровья субъекта и потенциальный риск перекрестной реакции, аллергий, чувствительности и неблагоприятных побочных эффектов, а также путь введения и степень развития заболевания. Дозировки могут быть пропорционально снижены или увеличены специалистом в данной области (например врачом или ветеринаром), как продиктовано этими или другими обстоятельствами или требованиями.
Как используют здесь, термины "субъект" и "индивидуум" использованы взаимозаменяемо и относятся к теплокровному животному, включая человека или любого животного, не являющегося человеком (например, мышь, крысу, кролика, собаку, кошку, крупный рогатый скот, свинью, овцу, лошадь или приматов). Человек включает пре- и постнатальные формы развития. В некоторых воплощениях субъект представляет собой человеческое существо. Субъект может представлять собой тех, кто подвержен развитию заболевания, ассоциированного с ErbB (предпочтительно HER2), но может проявлять или может не проявлять симптомы этого заболевания.
В некоторых воплощениях предложенные в данном документе одно или более соединений, их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, гидратов, сольватов или стереоизомеров или фармацевтическую композицию вводят парентеральным путем или непарентеральным путем. В некоторых воплощениях одно или более соединений, их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, гидратов, сольватов или стереоизомеров или фармацевтическую композицию вводят перорально, энтерально, трансбуккально, назально, интраназально, транс мукозально, эпидермально, трансдермально, дермально, офтальмически, пульмонарно, сублингвально, ректально, вагинально, местно, подкожно, внутривенно, внутримышечно, внутриартериально, интратекально, интракапсулярно, интраорбитально, интракардиально, интрадермально, интаперитонеально, транстрахеально, субкутикулярно, интраартикулярно, субкапсулярно, субарахноидально, интраспинально или интрастернально.
Соединения, предложенные в данном документе, можно вводить в чистой форме, в комбинации с другими активными ингредиентами или в форме фармацевтической композиции по настоящему изобретению. В некоторых воплощениях соединения, предложенные в данном документе, можно вводить нуждающемуся субъекту одновременно или последовательно в комбинации с одним или более противораковым(и) агентом(ами), известным(и) в данной области техники. В некоторых воплощениях введение проводят один раз в сутки, дважды в сутки, три раза в сутки или один раз каждые двое суток, один раз каждые трое суток, один раз каждые четверо суток, один раз каждые пять суток, один раз каждые шесть суток, один раз в неделю.
В некоторых воплощениях предложенные в данном документе одно или более соединений, их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, гидратов, сольватов или стереоизомеров или фармацевтическую композицию вводят перорально. Для перорального введения подходит любая доза, которая обеспечивает достижение желаемой цели. В некоторых воплощениях подходящие суточные дозировки составляют от примерно 0,001-5000 мг, предпочтительно от 0,1 мг до 5 г, более предпочтительно от 5 мг до 1 г, более предпочтительно от 10 мг до 500 мг, и введение проводят один раз в сутки, дважды в сутки, три раза в сутки, каждый день или 3-5 суток в неделю. В некоторых воплощениях доза предложенных в данном документе одного или более соединений, их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, гидратов, сольватов или стереоизомеров или фармацевтической композиции находится в диапазоне от примерно 0,0001 мг, предпочтительно 0,001 мг, 0,01 мг, 0,1 мг, 1 мг, 10 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг, 1000 мг, 2000 мг, 3000 мг, 4000 мг или вплоть до примерно 5000 мг в сутки. В некоторых воплощениях одно или более соединений, их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, гидраты, сольваты или стереоизомеры или фармацевтическая композиция, предложенные здесь, после введения субъекту могут пересекать гематоэнцефалический барьер (ВВВ) субъекта.
Применение соединений
В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложено применение соединений, их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, гидратов, сольватов или стереоизомеров или фармацевтической композиции по настоящему изобретению в изготовлении лекарственных средств для лечения заболеваний, ассоциированных с ErbB (например HER2).
Соединения и их фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть использованы в ингибировании ErbB (экспрессии или активности), особенно в ингибировании HER2 (экспрессии или активности), как in vivo, так и in vitro. В некоторых воплощениях соединения и их фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть использованы в ингибировании ErbB (экспрессии или активности), особенно в ингибировании HER2 (экспрессии или активности), в недиагностических, нетерапевтических способах (например, для целей исследования).
Соединения и их фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть использованы в предупреждении или лечении начала или развития любого из заболеваний, ассоциированных с ErbB (например HER2), у теплокровных животных, особенно у человека.
В такой ситуации согласно настоящему изобретению предложен также способ скрининга пациента, подходящего для лечения соединениями или фармацевтической композицией по настоящему изобретению, одними или в комбинации с другими ингредиентами (например, со вторым активным ингредиентом, например противораковым агентом). Способ включает секвенирование образцов опухолей, взятых у пациентов, и детектирование накопления ErbB (например HER2) у пациента.
ПРИМЕРЫ
Нижеследующие примеры дополнительно поясняют общие способы по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами, известными в данной области техники. Нижеследующие примеры подробно иллюстрируют способы получения предпочтительных соединений по настоящему изобретению. Однако они не предназначены ограничивать способы получения соединений по настоящему изобретению.
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА
Структуры соединений в нижеследующих примерах были охарактеризованы спектроскопией ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или масс-спектрометрией (МС). ЯМР сдвиг (δ) приведен в единицах 10"6 (м.д. (миллионные доли)). 1H-ЯМР спектры регистрировали в диметилсульфоксиде-d6 (DMSO-d6), или CDCl3, или CD3OD, или D2O (от AldRich или Cambridge Isotope Lab., Inc.) на спектрометрах Bruker AVANCE NMR (400 МГц) с использованием ICON-NMR (управляемых программой TopSpin), или на спектрометрах Varian 400MR NMR или Varian VNMR400 NMR (400 МГц) (управляемых программой VnmrJ) с тетраметилспланом в качестве внутреннего стандарта.
МС измерение проводили с использованием масс-спектрометра Shimadzu 2010, или Agilent 6110A MSD, или 1969A TOF с использованием методов электрораспылительной ионизации, химической ионизации и ионизации электронным ударом исходя из предела измерения приборов.
Измерения методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) проводили на системах серии Shimadzu LC-20A или Shimadzu LC-2010HT, или серии Agilent 1200 LC или Agilent 1100 с использованием колонки Ultimate ХВ-С18 (3,0×50 мм, 3 мкм, или 3,0×150 мм, 3 мкм), или колонки Xbridge shieldRP18 (5 мкм, 50 мм × 2,1 мм), или колонки Xtimate С18 (3 мкм, 2,1 × 30 мм), или колонки MERCK RP18 2,5-2 мм, или колонки Agilent Zorbax Eclipse Plus CI8 (4,6 мм × 150 мм, 5 мкм) и т.д.
Тонкослойную хроматографию проводили с использованием силикагелевых пластин Yantai Huanghai HSGF254 или Anhui Liang Chen Gui Yuans. Силикагелевые пластины, использованные для тонкослойной хроматографии (ТСХ), были 0,15 мм-0,2 мм. Силикагелевые пластины, использованные для разделения и очистки продуктов методом ТСХ, были 0,4 мм-0,5 мм.
Для очистки на хроматографических колонках использовали колонку с силикагелем в качестве носителя (100-200, 200-300 или 300-400 меш, компании Yantai Huanghai со. или Anhui Liang Chen Gui Yuan со., etc.), или флэш-колонку (флэш-колонка с диоксидом кремния-CS 40-60 мкм, или обращенно-фазовую С18 колонку 20-35 мкм компании Agela Technologies, etc.), или флэш-колонку с диоксидом кремния-CS (40-60 мкм), или С18 колонку (20-40 мкм) компании Agela Technologies в комби-флэш-системе Teledyne ISCO или флэш-системе Biotage. Размеры колонок подбирали исходя из количества соединений.
Известные исходные вещества по настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием способов, известных в данной области техники или согласно им, или они могут быть приобретены у Alfa Aesar, Langcaster, TCI, AldRich, Bepharm и Scochem (или PharmaBlock, Bide, Amatek, Stru Chem, Firster Pharmaceutical, Titan (Adamas) и т.д.).
Если конкретно не указано иное, реакции в примерах все проводили в атмосфере аргона или азота. В атмосфере аргона или азота означает, что реакционная колба соединена с аргоновым или азотным баллоном объемом примерно 1 л. Гидрирование обычно проводили под давлением. Если конкретно не указано иное, реакционной температурой в примерах была температура окружающей среды, которая составляла примерно 20°С-30°С.
Протекание реакций, описанных в примерах, отслеживали методом ТСХ. Использованные для реакций системы элюентов включают систему дихлорметан-метанол и систему петролейный эфир-этилацетат. Объемные соотношения растворителей подбирали исходя из различной полярности соединений.
Система элюирования для колоночной хроматографии, использованной для очистки соединений, и система элюентов для ТСХ включают систему дихлорметан-метанол и систему петролейный эфир-этилацетат. Объемные соотношения растворителей подбирали исходя из различной полярности соединений. Небольшое количество щелочного или кислотного агента (0,1%-1%), такого как муравьиная кислота, или уксусная кислота, или TFA, или аммиак, может быть добавлено для корректировки.
Пример 1
N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-((3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)окси)хиназолин-4-амин
Методика получения соединения 1b:
К раствору 4-метокси-пиридин-2-иламина (5,0 г, 40,3 ммоль) в этаноле (150 мл) добавляли диметоксиметил-диметил-амин (4,8 г, 40,3 ммоль). Затем эту смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 10 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта (7,8 г), который не очищали и использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХ-МС: Rt=0,898 мин при 0-60АВ_220 & 254 1cm хроматографии (Xtimate C18, 2,1*30 мм, 3 мкм), МС (ЭРИ) m/z=179,9 [М+Н+].
Методика получения соединения 1с:
К раствору 1b (7,8 г неочищенного) в метаноле добавляли гидроксиламин-орто-сульфоновую кислоту (5,42 г, 47,9 ммоль), пиридин (7 г, 88,5 ммоль) и этот свежеприготовленный раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 10 ч. Раствор концентрировали и остаток очищали на силикагеле (CH2Cl2:МеОН от 100:1 до 50:1) с получением продукта 1с (4,0 г, выход 61,5%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 3 8.76 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8.32 (s, 1H), 7.22 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6.84 (dd, J=7,6 Гц, 1H), 3.89 (s, 3H).
Методика получения соединения 1d:
Смесь соединения 1c (900 мг, 6,03 ммоль) и гидрохлорида пиридина (6 г, 51,9 ммоль) в колбе перемешивали при 160°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до 25°С и раствор нейтрализовали раствором гидроксида натрия (1 М) до достижения рН 5-7. Полученную смесь фильтровали с получением продукта в виде белого твердого вещества. Фильтрат экстрагировали EtOAc (200 мл × 5), органическую фазу объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде белого твердого вещества (700 мг, выход 85,9%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-A) 5 10.87 (s, 1H), 8.70 (dd, J=7,4 Гц, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.89 (dd, J=2,8 Гц, 1H), 6.75-72 (m, 1H).
Методика получения соединения 1е:
К перемешиваемому раствору 1d (1,0 г, 7,4 ммоль) и 1-фтор-2-метил-4-нитробензола (1,4 г, 8,9 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли Cs2CO3 (4,8 г, 14,8 ммоль), смесь нагревали до 100°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и осадок растворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали водой и рассолом. Органический слой концентрировали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали от 5% до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением соединения 1е (1,5 г, выход 75,0%) в виде белого твердого вещества.
Методика получения соединения 1f:
Раствор 1е (1,5 г, 5,6 ммоль) и 10% Pd /С (150 мг) в метаноле (15 мл) нагревали при 45°С в течение 3 часов в атмосфере водорода (40 фунт/кв.дюйм). Горячий раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 1f (1,2 г, неочищенного) в виде бледно-серого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Методика получения соединения 1g:
Перемешиваемый раствор соединения 1g1 (100 г, 734,5 ммоль) в концентрированной H2SO4 (700 мл) перемешивали при 65°С в течение 3 часов. Затем эту смесь вливали в лед и доводили до рН 9 с помощью 20%-ного водного раствора NaOH. Смесь экстрагировали EtOAc (1000 мл × 3), органические слои объединяли и промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и затем концентрировали в вакууме с получением соединения 1g2 (100 г, выход 88%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.52 (d, J=12,4 Гц, 2Н), 7.10-7.04 (m, 1Н), 6.50 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6.33-6.28 (m, 1Н), 6.16 (s, 2Н). Раствор соединения 1g2 (30 г, 19,5 ммоль) в CH(OEt)3 (300 мл) перемешивали при 140°С в течение 72 часов. Затем полученную смесь концентрировали с получением неочищенного остатка, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат/РЕ 1:2 (об/об) с получением соединения 1g3 (28 г, выход: 87,8%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 8.08 (s, 1Н), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.48 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7.29-7.24 (m, 1Н). Раствор соединения 1g3 (20 г, 12,2 ммоль) в SOCl2 (400 мл) и безводном DMF (5 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем смесь концентрировали с получением соединения 1g (24 г, выход: 99%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.49 (d, J=8,4, 1Н), 8.15-8.21 (m, 1Н), 7.62-7.66 (m, 1Н).
Методика получения соединения 1h:
Смесь соединения 1g (3 г, 6,48 ммоль) и соединения 1f (3,95 г, 16,48 ммоль) в безводном CH3CN (30 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Твердое вещество осаждалось из смеси. Смесь охлаждали до комнатной температуры (25-30°С) и смесь фильтровали с получением целевого соединения 1h (5 г, выход 78,1%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: Rt=2,144 мин в 0-60АВ_4 мин хроматографии (Welch Xtimate C18, 2,1*30 мм, 3 мкм), МС (ЭРИ) m/z=387,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.13-9.10 (m, 2Н), 8.84 (s, 1H), 8.20-8.15 (m, 1Н), 7.78-7.77 (m, 2Н), 7.73-7.68 (m, 2Н), 7.50 (dd, J1=2,4 Гц, J2=7,6 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.26 (d, J=2,0 Гц, 1H), 2.32 (s, 3Н).
Методика получения соединения 1i:
К раствору соединения 1i1 (130 г, 0,948 моль) на охлаждающей солевой бане со льдом добавляли 98% НСООН (200 мл, 4,47 моль). Полученную смесь нагревали до 25°С и добавляли 40% НСНО (137 мл, 1,896 моль). Большое количество газа выделялось во время нагревания до 40°С. По завершении процесса раствор доводили до рН приблизительно 9-10 посредством добавления концентрированного NaOH и экстрагировали EtOAc (1,5 л × 3), промывали водой и рассолом (1,6 л). Органический слой сушили над NaSO4 и концентрировали с получением соединения 1i (116,8 г, неочищенного) в виде белого твердого вещества.
Методика получения соединений Соединение 1 и Соединение 1':
Раствор соединения 1h (100 мг, 0,259 ммоль), соединения li (118 мг, 0,778 ммоль), t-BuOK (146 мг, 1,3 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали в течение 16 часов при 100°С. Смесь очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Sunflre С8 30*100 мм*5 мкм, градиент: 0-20% В (А вода/0,05%) HCl, В - ацетонитрил), скорость потока: 30 мл/мин) с получением lj, которое разделяли посредством СФХ (сверхкритическая флюидная хроматография) разделения с получением энантиомеров Соединения 1' (28,6 мг) и Соединения 1 (26,0 мг).
Соединение 1: ЖХ-МС: Rt=1,931 мин в 0-60АВ_4 мин хроматографии (Welch Xtimate С18, 2,1*30 мм, 3 мкм), МС (ЭРИ) m/z=518,4 [М+Н]+. 'Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.74 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8.53 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.78 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7.45 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.32 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.18 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.07 (dd, J1=2,4 Гц, J2=8,4 Гц, 1H), 6.81 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5.17-5.08 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 1H).
Пример 2
N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-(((1R,3r,58)-8-(2,2-дифторэтил)-8-азабииикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)хиназолин-4-амин
Методика получения Соединения 2:
К раствору соединения 1h (100 мг, 0,26 ммоль) в THF (3 мл) и DMF (3 мл) добавляли соединение 2а (99 мг, 0,52 ммоль), t-BuOK (88 мг, 0,78 ммоль). По окончании добавления смесь перемешивали при 90°С в течение 5 суток. Смесь фильтровали, концентрировали, очищали посредством ВЭЖХ (колонка: ASB 150*25 мм*5 мкм, градиент: 5-30% В (HCl, В - ацетонитрил), скорость потока: 30 мл/мин) с получением Соединения 2 (10 мг, 6,9%).
Соединение 2: ЖХ-МС: Rt=1,865 мин в 10-80АВ 4 мин хроматографии (Xtimate С18, 2,1*30 мм, 3 мкм), МС (ЭРИ) m/z=558,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.07 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 9.01 (d, J=6,4 Гц, 1H), 8.79 (s, 1Н), 8.09 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.51-7.40 (m, 3Н), 7.37 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7.19 (s, 1H), 6.55 (tt, J1=53,6 Гц, J2=3,2 Гц, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.25 (s, 2Н), 3.73-3.60 (m, 2Н), 2.90-2.86 (m, 2Н), 2.70-2.67 (m, 2Н), 2.41 (s, 2Н), 2.32-2.28 (m, 5Н).
Пример 3
N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-(((3R,4S)-3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)окси)-6-метоксихиназолин-4-амин
Методика получения соединения 3b:
К раствору соединения 3а (5,0 г, 26,44 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли NaCN (1,43 г, 29,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов. Смесь концентрировали с получением осадка. Осадок растворяли в EtOAc (80 мл) и промывали водой (20 мл × 2) и насыщенным рассолом (20 мл × 2). Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния (РЕ/EtOAc от 20:1 до 5:1 (об/об)) и концентрировали с получением соединения 3b (2,5 г, выход 48,1%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: Rt=0,845 мин в 10-80АВ_2,0 мин_Е хроматографии (Merck RP-18е 25-2 мм, SN: МКМ9504/198), МС (ЭРИ) m/z=197,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.22 (br d, J=8,80 Гц, 1H), 7.24-7.33 (m, 1Н), 4.09 (s, 3H).
Методика получения соединения 3с:
К раствору соединения 3b (2,3 г, 11,73 ммоль) в АсОН (25 мл) и воде (0,3 мл) при 0°С добавляли Fe (3,27 г, 58,63 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением осадка. Осадок растворяли в этилацетате (50 мл) и доводили насыщенным NaHCO3 до рН 8-9. Органическую фазу промывали водой (20 мл), рассолом (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 3с (2 г, неочищенного) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: Rt=0,689 мин в 10-80АВ_2 мин_Е хроматографии (Merck RP-18e 25-2 мм, SN: МКМ9504/198), МС (ЭРИ) m/z=167,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.06 (t, J=9,00 Гц, 1H), 6.46 (dd, J=9,00, 1.76 Гц, 1H), 4.21 (br s, 2H), 3.71-3.91 (m, 3H).
Методика получения соединения 3d:
Смесь соединения 3с (1 г, 6,02 ммоль) в DMF-DMA (15 мл) перемешивали при 100°С в течение 12 часов. Смесь концентрировали с получением неочищенного соединения 3d (1,5 г, неочищенного) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: Rt=0,577 мин в 0-60АВ 2 мин Е хроматографии (Merck RP-18e 25-2 мм, SN: МКМ9504/198), МС (ЭРИ) m/z=222,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-А) 3 7.73 (s, 1H), 7.27 (t, J=9,26 Гц, 1H), 6.82 (dd, J=9,04, 1,76 Гц, 1H), 3.72-3.98 (m, 3Н), 3.01-3.14 (m, 6Н).
Методика получения соединения 3е:
Смесь соединения 3d (1,5 г, 6,78 ммоль) и соединения 1f (2,44 г, 10,17 ммоль) в АсОН (20 мл) перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в EtOAc (15 мл) и доводили рН до приблизительно 8-9 насыщенным K2CO3 (водн.), фильтровали и осадок промывали этилацетатом (5 мл) с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-фтор-6-метокси-хиназолин-4-амина (Y02, 2 г, 4,81 ммоль, 90,0 масс. %, выход 70,9%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: Rt=1,022 мин в 0-60АВ_2min_Е хроматографии (Merck RP-18e 25-2 мм, SN: МКМ9504/198), МС (ЭРИ) m/z=417,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.71-8.77 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27-8.31 (m, 1H), 7.79-7.88 (m, 1H), 7.70-7.77 (m, 2Н), 7.66 (dd, J=9,26, 1,76 Гц, 1H), 7.19 (d, J=8,60 Гц, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 6.85 (d, J=2,43 Гц, 1H), 4.05 (s, 3Н), 2.25 (s, 3Н).
Методика получения Соединения 3:
Смесь соединения 3е (400 мг, 537,9 мкмоль, 56%-ная чистота) и соединения 3f (214,9 мг, 1,61 ммоль, 3,0 экв.) и t-BuOK (211,3 мг, 1,88 ммоль, 3,5 экв.) в DMF (5 мл) перемешивали при 130°С в течение 16 часов. Смесь доводили до рН 7-8, фильтровали, фильтрат очищали посредством нейтральной преп. ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini С18 200*25 мм*10 мкм, градиент: 28-58%В (А: H2O, В: CH3CN), скорость потока: 25 мл/мин) с последующим СФХ-разделением с получением цис-изомера Соединения 3 (40 мг, выход 14%) в виде белого твердого вещества.
Соединение 3: ЖХ-МС: Rt=1,906 мин в 0-60АВ_4 мин хроматографии (Xtimate С18, 2,1*30 мм, 3 мкм), МС (ЭРИ) m/z=530,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.74 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 1Н), 7.76 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7.61 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7.15 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.06 (dd, J=2,4 Гц и 7,6 Гц, 1H), 6.81 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5.20-5.07 (m, 1H), 4.98-4.89 (m, 1H), 4.04 (s, 3Н), 3.25-3.23 (m, 1H), 2.91 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 2.28 (s, 3Н), 2.24 (s, 3Н), 2.49-2.15 (m, 3Н).
Пример 4
(R)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-((4,4-дифтор-1-метилпиперидин-2-ил)метокси)-6-метоксихиназолин-4-амин
К раствору соединения 3е (100 мг, 0,24 ммоль) в THF (6 мл) и DMF (4 мл) добавляли соединение 4а (119 мг, 0,72 ммоль), t-BuOK (94 мг, 0,84 ммоль). По окончании добавления смесь перемешивали при 80°С в течение 24 часов. Ее фильтровали, концентрировали, очищали посредством ВЭЖХ (колонка: Agella Venusil ASB С18 150*21,2 мм*5 мкм, градиент: 10-40% В (HCl, В - ацетонитрил), скорость потока: 25 мл/мин) с получением Соединения 4 (80 мг, выход 59,3%).
Соединение 4: ЖХ-МС: Rt=2,079 мин в 10-80АВ_4 мин хроматографии (Xtimate С18, 2,1*30 мм, 3 мкм), МС (ЭРИ) m/z=562,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d6) δ 9.08 (d, J=7,6 Гц, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.07 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7.91-7.88 (m, 2Н), 7.76 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7.45 (dd, J1=7,6 Гц, J2=2,4 Гц, 1H), 7.36 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.21 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 4.87 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.17 (s, 3Н), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.77 (m, 1Н), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.26 (s, 3Н), 2.86-2.69 (m, 3Н), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.30 (s, 3Н).
Пример 5
N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-((4,4-дифтор-1-метилпиперидин-3-ил)окси)-6-метоксихиназолин-4-амин
Синтез выполняли согласно экспериментальной методике, аналогичной для Соединения 3, с получением энантиомера Соединения 5 в виде твердого вещества после СФХ-разделения.
Соединение 5: ЖХ-МС: Rt=2,065 мин при 0-60АВ_4 мин хроматографии (Welch Xtimate С18, 2,1*30 мм, 3 мкм), МС (ЭРИ) m/z=548,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.69-12.04 (m, 1H), 10.86-10.49 (m, 1Н), 8.98 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.81 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7.86 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7.80 (s, 1H), 7.68 (s, 1Н), 7.31 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7.06 (dd, J1=2,8 Гц, J2=7,6 Гц, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.56-4.88 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 6Н), 4.12 (brs, 1H), 3.31 (brs, 3Н), 2.91 (s, 3Н), 2.58 (brs, 1H), 2.23 (s, 3Н).
Пример 6
Энантиомер-1:
(S)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-((3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)окси)-7-метоксихиназолин-4-амин
и
Энантиомер-2:
(R)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиpидин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-((3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)окси)-7-метоксихиназолин-4-амин
Методика получения соединения 6b:
Смесь соединения 6а (2,5 г, 11,2 ммоль) и CuCN (2,9 г, 22,4 ммоль) в NMP (25 мл) перемешивали при 160°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры ее фильтровали и концентрировали, неочищенный продукт 6b использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 6с:
Газообразный NH3 закачивали в 100 мл EtOH при 0°С в течение 15 минут и соединение 6b (3 г, неочищенное) растворяли в 30 мл МеОН, смесь перемешивали при 120°С в герметично закрытой пробирке в течение ночи. Раствор концентрировали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc 1/1) с получением соединения 6с (450 мг, выход 24% за две стадии) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 6.38 (s, 2Н), 6.17 (d, J=2 Гц, 1H), 6.13 (dd, J1=2,0 Гц, J2=9,2 Гц, 1H), 3.73 (s, 3Н).
Методика получения соединения 6d:
Смесь соединения 6с (2 г, неочищенного) в DMF-DMA (8 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 часов, после охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и осадок промывали этилацетатом с получением соединения 6d (800 мг, неочищенного) в виде желтого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Методика получения соединения 6е:
Смесь соединения 6d (800 мг, 3,62 ммоль) и соединения 1f (1,303 г, 5,43 ммоль) в АсОН (15 мл) перемешивали при 40-60°С в течение ночи. Концентрировали и доводили рН до приблизительно 8-9 с использованием K2CO3 (водн.), фильтровали и осадок промывали этилацетатом с получением соединения 6е (1,6 г, неочищенного) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: Rt=0,702 мин при 5-95АВ_1,5 мин хроматографии (Xtimate С18 2,1*30 мм), МС (ЭРИ) m/z 417,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.74 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.46 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (dd, J1=2,4 Гц, J2=8,4 Гц, 1H), 7.18 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.09-7.00 (m, 3Н), 6.85 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 3.98 (s, 3Н), 2.25 (s, 3Н).
Методика получения Соединения 6:
Смесь соединения 6е (1,1 г, 2,64 ммоль), соединения 1i (991 мг, 5,28 ммоль) и е-BuOK (889 мг, 7,92 ммоль) в THF/DMF (15/6 мл) перемешивали при приблизительно 80-100°С в течение ночи под защитой N2. Смесь концентрировали и остаток очищали посредством обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка: SYNERGI 250*50 10 мкм, градиент: 40-70% В (А - вода/0,05% NH4HCO3, В - ацетонитрил), скорость потока: 80 мл/мин) с получением соединения 6f, и затем это соединение разделяли посредством СФХ с получением 170 мг Соединения 6 и 170 мг Соединения 6'.
Соединение 6 (энантиомер-1): ЖХ-МС: Rt=2,001 мин при 0-60АВ_4 мин хроматографии (Xtimate С18, 2,1*30 мм, 3 мкм), МС (ЭРИ) m/z=548,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.89 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.82 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7.77 (dd, J2=9,2 Гц,.7,2=2,8 Гц, 1Н), 7.31 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.26 (dd, J1=13,6 Гц, J2=2,0 Гц, 2Н), 6.95 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.67-5.59 (m, 1H), 4.28 (brs, 1Н), 4.08 (s, 3Н), 3.91-3.76 (m, 2Н), 3.53-3.47 (m, 1Н), 3.07 (s, 3Н), 2.88 (d, J=13,2 Гц, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.29 (s, 3Н).
Соединение 6' (энантиомер-2): ЖХ-МС: Rt=2,009 мин при 0-60АВ_4 мин хроматографии (Xtimate С18, 2,1*30 мм, 3 мкм), МС (ЭРИ) m/z=548,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.89 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.82 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7.77 (dd, J1=8,4 Гц, J2=2,4 Гц, 1H), 7.30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.22 (dd, J1=7,6 Гц, J2=2,4 Гц, 2Н), 6.96 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6.91 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 5.72-5.63 (m, 1Н), 4.26-4.24 (m, 1H), 4.08 (s, 3Н), 3.94-3.76 (m, 2Н), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.07 (s, 3Н), 2.87 (d, J=14,4 Гц, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.29 (s, 3Н).
Пример 7
5-((3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(3-метил-4-((1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)хиназолин-4-амин
Методика получения соединения 7b:
К раствору соединения 7а (5,0 г, 29,76 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли NaH (1,3 г, 32,74 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 10 минут. Добавляли MeI (6,34 г, 44,64 ммоль) и перемешивали при 35°С в течение 1,5 часов. ТСХ показала полное израсходование Соединения 1. В раствор добавляли воду (50 мл) и экстрагировали EOAc (100 мл × 3). Объединенный органический слой промывали рассолом (100 мл*3), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 7b (6,2 г, 100%) в виде красного твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.62 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7.18 (dd, J=9,6 Гц, 3,2 Гц, 1Н), 6.82 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3.80 (s, 3Н), 3.02 (d, J=5,2 Гц, 3Н).
Методика получения соединения 7с:
К раствору соединения 7b (6,2 г, 34,06 ммоль) в EtOH (147 мл) и THF (27 мл) добавляли Pd/C (1,0 г) и раствор перемешивали в атмосфере баллонного Ш при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем раствор фильтровали, концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии (РЕ:EtOAc 3:1 (об/об)) с получением соединения 7с (3,5 г, 69%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.60 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6.39-6.35 (m, 2Н), 3.74 (s, 3Н), 2.82 (s, 3Н).
Методика получения соединения 7d:
Раствор соединения 7с (3,5 г, 23,03 ммоль) и ацетата формамидина (4,8 г, 46,06 ммоль) в 2-метокси-этаноле (60 мл) перемешивали при 120°С в течение 20 часов. Смесь затем концентрировали и добавляли Н2О (60 мл), экстрагировали CH2Cl2 (150 мл × 3). Объединенный органический слой промывали рассолом (100 мл × 3), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали с получением соединения 7d (3,6 г, 97%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 2Н), 6.97 (dd, J1=2,4 Гц, J2=8,8 Гц, 1H), 3.87 (s, 3Н), 3.82 (s, 3Н).
Методика получения соединения 7е:
Раствор соединения 7d (1,0 г, 6,17 ммоль) в 38% HBr (30 мл) и АсОН (30 мл) перемешивали при 110°С в течение 48 часов. Затем смесь концентрировали и нейтрализовали до рН 7 с помощью Na2CO3. Смесь экстрагировали EtOAc (100 мл × 3). Объединенный органический слой промывали рассолом (100 мл × 3), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали с получением соединения 7е (0,2 г, 22%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 7.97 (s, 1H), 7.34 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.03 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6.87 (dd, J1=2,4 Гц, J2=8,8 Гц, 1H), 3.84 (s, 3Н).
Методика получения соединения 7g:
К раствору соединения 7е (209,0 мг, 1,35 ммоль) и соединения 7f (200,0 мг, 1,35 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли K2CO3 (209,0 мг, 1,35 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 20 часов. Затем в эту смесь добавляли воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (50 мл × 3) и объединенный органический слой промывали рассолом (50 мл × 3), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали с получением соединения 7g (0,4 г, неочищенного) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.15 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7.95 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7.93 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7.48 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7.42 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (dd, J1=2,4 Гц, J2=8,8 Гц, 1H), 6.67 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
Методика получения соединения 7h:
К раствору соединения 7g (400,0 мг, 1,41 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли Pd/C (0,5 г) и перемешивали в атмосфере баллонного H2 при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем смесь фильтровали и концентрировали с получением соединения 7h (340 мг, выход 69%) в виде красного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.46 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6.89-6.85 (m, 2Н), 6.65 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6.49 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6.42 (dd, J1=2,4 Гц, J2=8,4 Гц, 1H), 4.88 (s, 2Н), 3.79 (s, 3Н), 1.99 (s, 3Н).
Методика получения соединения 7i:
Раствор соединения 7h (340,0 мг, 1,344 ммоль) и соединения 1g (244,0 мг, 1,344 ммоль) в CH3CN (40 мл) перемешивали при 80°С в течение 20 часов. Затем смесь концентрировали с получением соединения 7i (530,0 мг, выход 98,0%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: Rt=1,351 мин при 10-80АВ_4 мин хроматографии (Welch Xtimate C18, 2,1*30 мм, 3 мкм), МС (ЭРИ) m/z=400,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.49 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.61 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7.55-7.48 (m, 2Н), 7.35 (dd, J1=8,0 Гц, J2=12,8 Гц, 1H), 7.15 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7.08 (dd, J1=2,4 Гц, J2=8,8 Гц, 1Н), 6.88 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3.90 (s, 3Н), 2.30 (s, 3Н).
Методика получения Соединения 7:
Раствор соединения 7i (430,0 мг, 1,08 ммоль), соединения 1i (325,0 мг, 2,16 ммоль) и t-BuOK (362,0 мг, 3,24 ммоль) в DMF (5 мл) и THF (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 20 часов. Смесь фильтровали и концентрировали и неочищенное вещество очищали посредством ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini С18 200*25 мм*10 мкм, градиент: 10-20% В (А - вода/0,05% TFA, В - ацетонитрил) с последующим СФХ-разделением с получением энантиомера Соединения 7 (140 мг, выход 24%) в виде белого твердого вещества.
Соединение 7: ЖХ-МС: Rt=1,166 мин при 10-80АВ_4 мин хроматографии (Welch Xtimate C18, 2,1*30 мм, 3 мкм), МС (ЭРИ) m/z=531,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.37 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.10 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7.95 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7.77-7.73 (m, 2Н), 7.56 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.40 (dd, J2=2,0 Гц, J2=8,8 Гц, 1H), 7.30 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7.10 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5.81-5.73 (m, 1Н), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.17 (s, 3Н), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.81 (d, J=12,8 Гц, 1Н), 3.69-3.62 (m, 1Н), 3.10 (s, 3Н), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.51-2.47 (m, 1Н), 2.32 (s, 3Н).
Пример 8
5-((3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-7-метоксихиназолин-4-амин
Методика получения соединения 8с:
Раствор соединения 8а (12,68 г, 1,0 экв.), соединения 8b (9,0 г, 1,0 экв.) и Cs2CO3 (53,26 г, 2,0 экв.) в DMF (135 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 часов. Затем смесь вливали в воду, экстрагировали этилацетатом (150 мл × 3), промывали рассолом (150 мл × 3), затем сушили над Na2SO4 и фильтровали, концентрировали и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией (РЕ:ЕА 1:1 (об/об)) на силикагеле с получением соединения 8с (10 г, выход 49%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8.13 (dd, J1=8,8 Гц, J2=2,4 Гц, 1H), 7.87 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7.21 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6.19 (dd, J1=6,0 Гц, J2=2,0 Гц, 1H), 6.04(s, 2Н), 5.89 (d, J=2,4 Гц, 1H), 2.27 (s, 3Н).
Методика получения соединения 8d:
Раствор соединения 8с (10,0 г, 1,0 экв.) в 2-хлорацетальдегиде (137,9 г, 43,1 экв.) перемешивали при 80°С в течение 16 часов. Смесь гасили насыщ. водным NaOH (50 мл), концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии на диоксиде кремния (CH2Cl2/CH3OH 10:1 (об/об)) с получением соединения 8d в виде коричневого твердого вещества (9,0 г, выход 91,9%). ЖХ-МС: Rt=0,640 мин при 5-95АВ_4 мин хроматографии (Xtimate С18, 2,1*30 мм, 3 мкм), МС (ЭРИ) m/z=269,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.21 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8.17 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8.09 (dd, J1=8,4 Гц, J2=2,4 Гц, 1Н), 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1Н), 7.10 (s, 1H), 7.04 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6.75 (dd, J1=7,6 Гц, J2=2,4 Гц, 1Н), 2.37 (s, 3Н).
Методика получения соединения 8е:
К раствору соединения 8d (9,0 г, 1,0 экв.) и NH4Cl (17,88 г, 10,0 экв.) в смеси МеОН/Н2О 3:1 (об/об) (100 мл) добавляли Fe (9,33 г, 5,0 экв.), смесь перемешивали при 60°С в течение 6 часов. Суспензию фильтровали через набивку целита, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта 8е, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 8f:
Смесь соединения 6d (203,4 мг, 0,919 ммоль) и соединения 8е (200 мг, 0,836 ммоль) в АсОН (5 мл) перемешивали при 40-60°С в течение 3 суток. АсОН удаляли в вакууме и остаток подщелачивали до рН 8-9 водным Na2CO3 и фильтровали. Фильтрат сушили с получением соединения 8f (250 мг, неочищенного) в виде красного масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: Rt=1,901 мин при 0-60АВ_4 мин хроматографии (Xtimate С18, 2,1*30 мм), МС (ЭРИ) m/z=416,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.77 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7.36-7.28 (m, 3Н), 7.08 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.06 (s, 3Н), 2.29 (s, 3Н).
Методика получения Соединения 8:
Смесь соединения 8f (250 мг, 0,6 ммоль), соединения 1i (136,4 мг, 0,9 ммоль) и t-BuOK (134,4 мг, 1,2 ммоль) в THF (5 мл) и DMF (2 мл) перемешивали при 80-100°С в течение ночи. Смесь концентрировали и неочищенное вещество очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка: Sunfire С8 30*100 мм*5 мкм, градиент: 0-20% В (А - вода/0,05% HCl, В - ацетонитрил), скорость потока: 30 мл/мин) с последующим СФХ-разделением с получением энантиомера Соединения 8 (18,2 мг, выход 5,6% за две стадии) в виде желтого твердого вещества.
Соединение 8: ЖХ-МС: Rt=1,81 мин при 0-60АВ_4 мин хроматографии (Xtimate С18 2,1*30 мм), МС (ЭРИ) m/z=547,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.79 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.10 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7.89-7.79 (m, 3Н), 7.35-7.31 (m, 3Н), 7.02 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.73 (brs, 1Н), 4.29-4.26 (m, 1Н), 4.08 (s, 3Н), 4.01-3.89 (m, 1H), 3.79 (d, J=12,8 Гц, 1Н), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.09 (s, 3Н), 2.87 (s, 1Н), 2.49-2.46 (m, 1H), 2.29 (s, 3Н).
Пример 9
5-((3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(3-метил-4-(пиразоло[1,5-a]пиридин-6-илокси)фенил)хиназолин-4-амин
Методика получения соединения 9b:
Смесь 2-фтор-1-метил-5-нитробензола (0,301 г, 1,0 экв.), Cs2CO3 (1,26 г, 2,0 экв.) и соединения 9а (0,26 г, 1,0 экв.) в DMF (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Затем к этой смеси добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Органическую фазу объединяли и промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали с получением неочищенного соединения 9b, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 5:1) с получением желтого твердого вещества (0,45 г, выход: 86%). ЖХ-МС: Rt=0,866 мин при 5-95АВ_1,5 мин хроматографии (ХМК RP-18e 25-2 мм), МС (ЭРИ) m/z=269,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 8.37 (dd, J1=1,2 Гц, J2=2,4 Гц, 1H), 8.17 (dd, J1=0,8 Гц, J2=2,8 Гц, 1Н), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.98 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7.61 (dd, J1=4,8 Гц, J2=9,6 Гц, 1H), 6.96 (dd, J1=2,0 Гц, J2=9,6 Гц, 1Н), 6.82 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 6.61 (dd, J1=0,8 Гц, J2=2,4 Гц, 1Н), 2.46 (s, 3Н).
Методика получения соединения 9с:
К раствору соединения 9b (0,45 г, 1,0 экв.) и порошка Zn (0,874 г, 8,0 экв.) в МеОН (20 мл) добавляли NH4Cl (0,715 г, 8,0 экв.) порциями в течение 5 мин. Смесь перемешивали при 30°С в течение 5 часов. Затем эту смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством флэш-хроматографии с получением пенистого твердого вещества (0,36 г, выход 90%). ЖХ-МС: Rt=0,656 мин при 5-95АВ_1,5 мин хроматографии (MK RP-18e 25-2 мм), МС (ЭРИ) m/z 239,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.93 (t, J=1,2 Гц, 1H), 7.84 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7.46 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7.02 (dd, J1=2,4 Гц, J2=9,6 Гц, 1H), 6.80 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6.59 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6.52 (dd, J1=2,8 Гц, J2=8,8 Гц, 1H), 6.47 (d,J=2,0 Гц, 1H).
Методика получения соединения 9d:
Смесь соединения 9с (0,2 г, 1,0 экв.) и соединения 1g (0,4152 г, 1,0 экв.) в MeCN (10 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем эту смесь концентрировали с получением соединения 9d (0,32 г, выход 99%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: Rt=1,874 мин при 10-80АВ_4 мин хроматографии (Xtimate С18 2,1*30 мм), МС (ЭРИ) m/z=385,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.71 (s, 1Н), 8.44 (d, J=19,6 Гц, 1H), 8.14 (t, J=1,2 Гц, 1H), 7.90 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.63 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.04 (dd, J1=9,6 Гц, J2=2,0 Гц, 1H), 7.67 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6.53 (d, J=1,6 Гц, 1H), 2.36 (s, 3H).
Методика получения соединения 9e:
К раствору соединения 9d (270 мг, 1,0 экв.) и В (116 мг, 1,10 экв.) в THF/DMF (20 мл, об/об, 1:1) добавляли t-BuOK (326 мг, 4,1 экв.). Смесь перемешивали при 100°С в течение 12 часов. Затем эту смесь концентрировали с получением неочищенного продукта и проводили предварительную очистку колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан : МеОН 20:1), затем неочищенное вещество очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 70 мг соединения 9е в виде светлого твердого вещества (100 мг, выход 27,6%). ЖХ-МС: Rt=1,614 мин при 10-80АВ_4 мин хроматографии (Xtimate С18 2,1*30 мм SN: 3U411201583), МС (ЭРИ) m/z=517,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.01 (s, 1Н), 8.65 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.13 (t, J=1,2 Гц, 1Н), 7.89 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7.71 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7.69-7.60 (m, 3Н), 7.51 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7.04 (dd, J1=2,4 Гц, J2=9,6 Гц, 1Н), 6.94 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6.52 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4.74-4.645 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.43 (s, 3Н), 2.40-2.33 (m, 2Н), 2.29 (s, 3Н), 2.21-2.13 (m, 1Н).
Методика получения Соединения 9:
Соединение 9е (85 мг) разделяли посредством СФХ с получением Соединения 9 (39 мг) и Соединения 9' (41 мг).
Соединение 9 (энантиомер-1): ЖХ-МС: Rt=1,583 мин при 10-80АВ_4 мин хроматографии (Xtimate С18, 2,1*30 мм, 3 мкм SN: 3U411201579), МС (ЭРИ) m/z=517,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.49 (s, 1H), 8.12 (t, J=1,2 Гц, 1H), 7.88 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7.78-7.67 (m, 4Н), 7.42 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.28 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.28 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7.14 (dd, J1=2,0 Гц, J2=9,6 Гц, 1Н), 7.00 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6.61 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.95 (d, J=12,0 Гц, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 2Н), 2.40 (s, 3Н), 2.33 (s, 3Н), 2.10-2.02 (m, 1Н).
Пример 10
N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-((3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)окси)хиназолин-4,7-диамин
Методика получения соединения 10b:
К смеси соединения 10а (20 г) в автоклаве добавляли NH3/EtOH (200 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и осадок растворяли в этилацетате (200 мл) и промывали водой (100 мл). Органический слой концентрировали с получением серого твердого вещества, которое промывали петролейным эфиром (3*100 мл) и сушили с получением соединения 10b (19,5 г, выход 98%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.72 (t, J=1,2 Гц, 1H), 6.67 (dd, J1=8,8 Гц, J2=1,2 Гц, 1H), 4.63 (s, 2Н).
Методика получения соединения 10с:
Раствор соединения 10b (10,0 г) и DMF-DMA (11,0 г, 2,0 экв.) в толуоле перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением соединения 10с (15,2 г, неочищенного) в виде серого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХ-МС: Rt=0,718 мин при 5-95АВ_1,5 мин хроматографии (Welch Xtimate С18, 2,1*30 мм, 3 мкм), МС (ЭРИ) m/z=271,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 6.93-6.91 (m, 2Н), 3.11 (d, J=2,0 Гц, 6Н).
Методика получения соединения 10d:
Смесь соединения 10 с (15,2 г) и соединения 1f (11,1 г, 1,0 экв.) в уксусной кислоте (150 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Четкий желаемый пик МС (466,9) был обнаружен согласно ЖХ-МС. Смесь охлаждали и затем вливали в воду (100 мл). Смесь фильтровали, концентрировали и очищали посредством хроматографии (DCM:MeOH 20:1 (об/об)) с получением соединения 10d (8,0 г, 38%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: Rt=0,787 мин при 5-95АВ_1,5 мин хроматографии (Welch Xtimate С18, 2,1*30 мм, 3 мкм), МС (ЭРИ) m/z=466,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.28 (d, J=11,6 Гц, 1Н), 8.93 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8.59 (s, 1Н), 8.38 (s, 1H), 7.85-7.67 (m, 4H), 7.21 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.02 (dd, J1=7,6 Гц, J2=2,8 Гц, 1H), 6.78 (d, J=2,8 Гц, 1H), 2.18 (s, 3H).
Методика получения соединения 10е:
Смесь соединения 10d (4,6 г), соединения 1i (1,5 г, 1,0 экв.) и t-BuOK (2,2 г, 2,0 экв.) в THF (50 мл) и DMF (20 мл) перемешивали при 70°С в течение ночи. Смесь вливали в воду (50 мл) и затем фильтровали. Твердое вещество сушили с получением соединения 10е (4,74 г, выход 80%) в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС: Rt=0,737 мин при 5-95АВ_1,5 мин хроматографии (Welch Xtimate С18, 2,1*30 мм, 3 мкм), МС (ЭРИ) m/z=597,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.92 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.83 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7.73 (dd, J1=8,8 Гц, J2=2,4 Гц, 1H), 7.64 (s, 2Н), 7.25 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.02 (dd, J1=7,6 Гц, J2=2,4 Гц, 1H), 6.82 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 5.43-5.35 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 2Н), 2.86-2.82 (m, 1Н), 2.38-2.32 (m, 2Н), 2.29 (s, 3Н), 2.19 (s, 3Н), 1.97-1.89 (m, 1Н).
Методика получения соединения 10f:
Смесь соединения 10е (200 мг), Pd(OAc)2 (8 мг, 0,1 экв.), dppf (18 мг, 0,1 экв.) и Et3N (67 мг, 2,0 экв.) в метаноле (10 мл) перемешивали при 70°С в атмосфере монооксида углерода (45 фунт/кв. дюйм) в течение ночи. Смесь затем фильтровали и фильтрат концентрировали с получением соединения 10f (223 мг неочищенного) в виде коричневого масла. ЖХ-МС: Rt=0,730 мин при 5-95АВ_1,5 мин хроматографии (Welch Xtimate C18, 2,1*30 мм, 3 мкм), МС (ЭРИ) m/z=576,1 [М+Н]+.
Методика получения соединения 10g:
Раствор соединения 10f (223 мг) и LiOH-H2O (70 мг, 5,0 экв.) в THF/H2O (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток подкисляли 1 н. раствором HCl. Осадок собирали и сушили с получением соединения 10g (140 мг, неочищенного) в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС: Rt=0,643 мин при 5-95АВ_1,5 мин хроматографии (Welch Xtimate С18, 2,1*30 мм, 3 мкм), МС (ЭРИ) m/z=562,1 [М+Н]+.
Методика получения Соединения 10:
Раствор соединения 10g (70 мг), DPPA (42 мг, 1,2 экв.) и Et3N (25 мг, 2,0 экв.) в t-BuOH (3 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и остаток обрабатывали смесью HCl/диоксан (4 М, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь концентрировали и остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ (колонка: Sunfire С8 30*100 мм*5 мкм, градиент: 15-25% В (А - вода/0,05% HCl, В - ацетонитрил), скорость потока: 30 мл/мин) с последующим СФХ-разделением с получением энантиомера Соединения 10 (7,9 мг, выход 10%). ЖХ-МС: Rt=1,427 мин при 10-80АВ_4 мин хроматографии (Welch Xtimate C18, 2,1*30 мм, 3 мкм), МС (ЭРИ) m/z=533,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.06 (d, J=7,6 Гц, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 2Н), 7.42 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7.30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6.97 (s, 1Н), 6.49 (d, J=1,2 Гц, 1H), 5.65-5.58 (m, 1H), 4.27 (m, 2Н), 4.06-3.94 (m,1Н), 3.80-3.65 (m, 2Н), 3.09 (s, 3Н), 2.88-2.86 (m, 2Н), 2.44-2.41 (m, 2Н), 2.27 (s, 3Н).
Пример 11
5-(((3S,4R)-3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(4-(имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)хиназолин-4-амин
Методика получения соединения 11b:
DMF-DMA (3,93 мл, 29,38 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору соединения 11а (2 г, 14,69 ммоль) в толуоле (20 мл). Полученную суспензию перемешивали при 120°С в течение 1,5 часов. ЖХ-МС анализ показал, что реакция полностью завершена. Раствор концентрировали с получением соединения 11b (3,0 г, неочищенного, 93%-ная чистота) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: Rt=0,135 мин при 5-95АВ_220&254 хроматографии, МС (ЭРИ) m/z=191,9 [М+Н]+.
Методика получения соединения 11с:
К раствору соединения 11b (1,5 г, 93%-ная чистота, 7,30 ммоль, 1,0 экв.) в уксусной кислоте (30 мл) добавляли соединение 8е (2,62 г, 10,94 ммоль, 1,5 экв.), реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 2 часов. ЖХ-МС показала, что реакция полностью завершена. Уксусную кислоту удаляли в вакууме и неочищенный продукт растворяли в ацетонитриле (20 мл) и разбавляли водой (50 мл). Раствор подщелачивали раствором карбоната натрия до рН 8. Осадок отфильтровывали и осадок на фильтре промывали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения 11с (1,5 г, неочищенного). ЖХ-МС: Rt=0,609 мин при 5-95АВ_1,5 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z=386,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2.20 (3Н, s), 6.55 (1H, d, J=2,4 Гц), 6.82 (1H, dd, J1=7,2 Гц, J2=2,4 Гц), 7.15 (1Н, d, J=8,4 Гц), 7.40-7.48 (2Н, m), 7.61-7.74 (3Н, m), 7.81-7.89 (2Н, m), 8.56 (1H, d, J=7,6 Гц), 8.58 (1H, s), 9.20 (1Н, br.s)
Методика получения цис-изомера Соединения 11:
К раствору соединения 11 с (300 мг, 1,0 экв.) и соединения цис-11d (207 мг, 2,0 экв.) в THF/DMF (20 мл, об/об 1:1) добавляли t-BuOK (306 мг, 3,5 экв.). Смесь перемешивали при 100°С в течение 72 часов. Затем эту реакционную смесь концентрировали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH (10:1) с получением неочищенного вещества, которое дополнительно очищали посредством преп. ВЭЖХ с последующим СФХ-разделением с получением энантиомерно чистого цис-изомера Соединения 11 в виде белого твердого вещества (35 мг, выход 9%). ЖХ-МС: Rt=1,560 мин при 0-60АВ_4 мин хроматографии (Xtimate С18, 2,1*30 мм, 3 мкм SN: 3U411201579), МС (ЭРИ) m/z=499,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 8.65 (s, 1Н), 8.63 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8.05 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7.93 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7.73 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7.70 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.52 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.49 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.34 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.30 (dd, J=7,6 Гц, 2,4 Гц, 1H), 7.05 (d, J=2,8 Гц, 1H), 5.65-5.53 (m, 1H), 5.44-5.30 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.71-7.57 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.24 (s, 3H).
Пример 12
(S)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-((1-этил-3,3-дифторпиперидин-4-ил)окси)хиназолин-4-амин
и
(R)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-((1-этил-3,3-дифторпиперидин-4-ил)окси)хиназолин-4-амин
Методика получения соединения 12а:
К раствору соединения 1i1 (0,2 г, 1,46 ммоль) в МеОН (8 мл) добавляли пианоборгидрид натрия (0,092 г, 1,46 ммоль) и ацетальдегид (0,099 мл, 1,75 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 12-23°С в течение 16 часов. Реакционную смесь затем вливали в воду (15 мл), экстрагировали смесью хлороформ/изопропанол (об/об 3/1, 10 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 12а (0,22 г) в виде желтого масла. Этот продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.09 (3Н, t, J=7,2 Гц), 1.75-2.04 (4Н, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.45-2.05 (2Н, m), 2.53-2.67 (2.5Н, m), 2.75-2.92 (2Н, m), 3.69-3.85 (2Н, m), 4.02-4.05 (1H, m).
Методика получения соединения 12b:
К раствору соединения 1h (300 мг, 0,776 ммоль) в DMF (10 мл) и THF (4 мл) добавляли трет-бутоксид калия (305 мг, 2,72 ммоль) и соединение 12а (154 мг, 0,931 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь затем вливали в воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (80 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством преп. ВЭЖХ (колонка: YMC-Actus Triart С18 150*30 5 мкм, градиент: 5-35% В (А - вода/0,05% HCl, В - ацетонитрил), скорость потока: 25 мл/мин) и лиофилизировали с получением соединения 12b (ПО мг, неочищенного) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: Rt=1,972 мин при 4,0 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z=532,3 [М+Н]+.
Методика получения соединения 12/12': энантиомер-1/-2
Соединение 12b (110 мг) разделяли посредством препаративной хиральной ВЭЖХ на колонке AD (250 мм*30 мм, 5 мкм), подвижная фаза: A: CO2, В: этанол (0,05% DEA), условия: Base-ETOH, начало В 40% и конец В 40%, Скорость потока (мл/мин) 50. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали до сухого состояния с получением энантиоизомера 1 и энантиоизомера 2, затем снова очищали посредством преп. ВЭЖХ (DuraShell 150*25 мм*5 мкм, 35%-65%В (А - вода/10 мМ NH4Ac, В - MeCN). Большую часть MeCN удаляли при пониженном давлении, оставшийся растворитель удаляли посредством лиофилизации с получением Соединения 12' (24,6 мг, выход: 5,96%) в виде белого твердого вещества и Соединения 12 (27,6 мг, выход: 6,69%) в виде белого твердого вещества.
Соединение 12' (энантиомер-2): ЖХ-МС: Rt=1,903 мин при 4,0 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z 532,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 1.14 (3Н, t, J=7,2 Гц), 2.07-2.09 (1H, m), 2.25 (3Н, s), 2.44-2.65 (5Н, m), 3.04 (1H, d, J=12,4 Гц), 3.34-3.39 (1H, m), 5.07-5.16 (1H, m), 6.81 (1Н, d, J=2,4 Гц), 7.06 (1Н, dd, J=7,6, 2,4 Гц), 7.18 (1Н, d, J=8,8 Гц), 7.31 (1Н, d, J=8,0 Гц), 7.45 (1H, d, J=8,0 Гц), 7.76-7.88 (3Н, m), 8.28 (1H, s), 8.54 (1H, s),8.73 (1H, d, J=8,0 Гц).
Соединение 12 (энантиомер-1): ЖХ-МС: Rt=1,905 мин при 4,0 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z 532,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 1.14 (3Н, t, J=7,2 Гц), 2.04-2.07 (1H, m), 2.25 (3Н, s), 2.40-2.65 (5Н, m), 3.04 (1H, d, J=12,4 Гц), 3.34-3.39 (1H, m), 5.07-5.16 (1H, m), 6.81 (1H, d, J=2,4 Гц), 7.06 (1H, dd, J=10.0, 2,4 Гц), 7.18 (1H, d, J=8,8 Гц), 7.31 (1H, d, J=8,0 Гц), 7.45 (1H, d, J=7,6 Гц), 7.76-7.88 (3Н, m), 8.28 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.73 (1H, d, J=7,6 Гц).
Пример 13
N-(4-(имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-(хинуклидин-4-илокси)хиназолин-4-амин
Методика получения соединения 13с:
NaH (87 мг, 60 масс. %, 2,17 ммоль) добавляли порциями к соединению 13b (230 мг, 1,81 ммоль) и соединению 13а (300 мг, 1,81 ммоль) в THF (5 мл) при 0°С в течение периода времени 5 минут в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 17-27°С в течение 3 часов. Реакционную смесь затем вливали в насыщенный NH4Cl (75 мл), экстрагировали EtOAc (50 мл × 2), органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния (РЕ:ЕА 3:1 до 100% метанола). Очищенные фракции упаривали до сухого состояния с получением соединения 13b (320 мг, неочищенного) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: Rt=0,579 мин при 1,5 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z=274,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.95-2.01 (6Н, m), 3.08-3.12 (6Н, m), 7.49 (1H, d, J=8,4 Гц), 7.67 (1H, t, J=8,4 Гц), 7.99 (1H, d, J=8,4 Гц).
Методика получения соединения 13d:
Соединение 13 с (320 мг, 1,17 ммоль) и Pd-C (120 мг, 10 масс. %, 0,11 ммоль) в метаноле (30 мл) перемешивали в атмосфере баллонного водорода при 17-24°С в течение 1 часа. Реакционную смесь затем отфильтровывали и фильтрат упаривали до сухого состояния с получением соединения 13d (280 мг, выход 98%) в виде бледно-желтого масла, которое отвердевало при стоянии. ЖХ-МС: Rt=0,279 мин при 1,5 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z=244,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.90-1.94 (6Н, m), 3.02-3.06 (6Н, m), 4.42 (2Н, br.s.), 6.39 (1Н, d, J=8,0 Гц), 6.43 (1H, d, J=8,4 Гц), 7.18 (1H, t, J=8,0 Гц).
Методика получения соединения 13е:
1,1-Диметокси-N,N-диметилметанамин (0,339 мл, 2,53 ммоль) добавляли к соединению 13d (280 мг, 1,15 ммоль) в толуоле (10 мл) при 20°С. Полученную смесь перемешивали при 110°С в течение 90 минут. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: Rt=0,128 мин при 1,5 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z=299,1 [М+Н]+.
Методика получения Соединения 13:
Соединение 8е (164 мг, 0,68 ммоль) добавляли к соединению 13е (170 мг, 0,57 ммоль) в АсОН (5 мл) при 20°С.Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение 90 минут. Реакционную смесь затем концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5 мкм, 25-55% В (A - вода/0,05% аммиак, В - ацетонитрил), скорость потока: 25 мл/мин). Фракции, содержащие целевое соединение, сушили посредством лиофилизации с получением Соединения 13 (95,3 мг, выход 33,9%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: tR=0,578 мин при 1,5 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z=493,2 [М+Н]+. ЖХ-МС: tR=2,740 мин при 4,0 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z=493,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2.01-2.05 (6Н, m), 2.26 (3Н, s), 3.07-3.11 (6Н, m), 6.72-6.76 (2Н, m), 7.08 (1Н, d, J=8,4 Гц), 7.16 (1H, d, J=7,2 Гц), 7.49 (1H, d, J=10,4 Гц), 7.58-7.65 (3Н, m), 7.80 (1H, d, J=2,0 Гц), 8.05 (1H, d, J=7,2 Гц), 8.66 (1H, s), 10.22 (1H, s).
Пример 14
(S)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-5-((3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)окси)-7-метоксихиназолин-4-амин
и
(R)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-5-((3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)окси)-7-метоксихиназолин-4-амин
К раствору бензилового спирта (10 г, 76 ммоль) в диоксане (150 мл) добавляли NaH (3,3 г, 1,1 экв.) и этот раствор перемешивали при 60°С в течение 2,0 ч. Затем к реакционной смеси добавляли соединение 14а (8,2 г, 76 ммоль) и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3,0 часов. Затем реакционный раствор гасили с помощью NH4Cl, экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали и остаток перекристаллизовывали из смеси PE/EtOAc 10/1 (20 мл) с получением продукта (14 г, выход 84,1%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.20 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7.44-7.37 (m, 5Н), 6.92 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6.82 (dd, J=5,6 Гц, 2,4 Гц, 1H), 5.11 (s, 2Н).
Методика получения соединения 14с:
К смеси соединения 14b (12 г, 5,01 ммоль), Pd2(dba)3 (550 мг, 0,5 ммоль) и Xphos (525 мг, 1,1 ммоль) в THF (120 мл) добавляли LiHMDS (66,0 мл, 66 ммоль). После нагревания до 65°С в течение 60 мин смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь гасили водным HCl (2,0 мл, 1,0 моль/л) и экстрагировали этилацетатом. Водный раствор доводили до рН>8 водным NaHCO3, экстрагировали EtOAc (200 мл × 2). Объединенный органический слой концентрировали с получением соединения 14с (10,5 г, выход 88%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.91 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7.41-7.33 (m, 5H), 6.34 (dd, J=6,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 6.05 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.38 (s, 2H).
Методика получения соединения 14d:
К смеси соединения 14 с (10,5 г, 52,5 ммоль) в t-BuOH (50 мл) добавляли Вос2О (12,6 г, 1,1 экв.), затем раствор перемешивали при 50°С в течение 2,0 ч. По окончании к этому реакционному раствору добавляли EtOH (300 мл). Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали с получением продукта (16 г, выход 95,2%). ЖХ-МС Rt=0,946 мин при 10-80АВ_2,0 мин хроматографии (Welch Xtimate С18 2,1*30 мм), МС (ЭРИ) m/z=300,9 [М+Н]+.
Методика получения соединения 14е:
В раствор соединения 14d (15 г, 50 ммоль) в МеОН (300 мл) добавляли Pd/C (3,0 г). Этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3,0 ч. Реакционный раствор затем фильтровали и фильтрат концентрировали с получением соединения 14е (8,5 г, выход 80,9%) в виде белого твердого вещества без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 14f:
В раствор соединения 14е (5,0 г, 28,9 ммоль) и 1,5-дифтор-2-метил-4-нитробензола (6,06 г, 28,9 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли K2CO3 (5,9 г, 43,4 ммоль) и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток очищали на колонке с силикагелем (РЕ/EtOAc 1/2) с получением соединения 14f (6,5 г, выход 61,9%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.24 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.79-6.82 (d, J=11,6 Гц, 1H), 6.57 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
Методика получения соединения 14g:
Раствор соединения 14f (6,5 г, 17,9 ммоль) в DCM (40 мл) добавляли TFA (15 мл) и этот раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3,0 ч. ТСХ показала израсходование исходного материала. ЖХ-МС показала обнаружение продукта. Смесь концентрировали и остаток промывали водн. NaHCO3, экстрагировали DCM. Объединенный органический слой концентрировали с получением соединения 14g (4,5 г, 95%) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Методика получения соединения 14h:
Раствор соединения 14g (4,5 г, 13,8 ммоль) в DMF-DMA (20,0 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3,0 ч. Смесь концентрировали с получением соединения 14h (6,2 г, неочищенного) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХ-МС: Rt=2,579 мин при 0-60АВ_4 мин хроматографии (Welch Xtimate С18 2,1*30 мм), МС (ЭРИ) m/z=319,0 [М+Н]+.
Методика получения соединения 14i:
В раствор соединения 14h (6,3 г, 13,8 ммоль) в i-PrOH (50,0 мл) добавляли NH2OH.HCl (1,3 г, 13,8 ммоль) и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4,0 ч. Смесь фильтровали с получением соединения 14i (5,5 г, неочищенного) в виде желтого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХ-МС: Rt=0,767 мин при 5-95АВ_1,5 мин хроматографии (Welch Xtimate C18 2,1*30 мм), МС (ЭРИ) m/z=307,0 [М+Н]+.
Методика получения соединения 14j:
В раствор соединения 14i (5,0 г, 13,0 ммоль) в THF (50,0 мл) добавляли TFAA (4,5 г, 16,9 ммоль) и этот раствор перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь доводили до рН>8 с помощью NaHCO3, экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой концентрировали и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением соединения 14j (2,1 г неочищенного) в виде желтого твердого вещества.
Методика получения соединения 14k:
В раствор соединения 14j (3,0 г, 10,4 ммоль) в EtOH (100 мл) и Н2О (50 мл) добавляли Fe (2,9 г, 52 ммоль) и NH4Cl (3,2 г, 63 ммоль) и этот раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3,0 ч. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством преп. ВЭЖХ (колонка: AD (250×30 мм, 5 мкм): 5-25% В (А - 45% МеОН NH3H2O вода, В - ацетонитрил), скорость потока: 50 мл/мин, УФ-детектор 220 нм) с получением соединения 14k (700 мг, выход 19,7%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.47 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.79-6.71 (m, 3Н), 3.71 (s, 2Н), 2.06 (s, 3Н).
Методика получения соединения 14l:
Раствор соединения 14k (400 мг, 1,55 ммоль) в i-PrOH (5,0 мл) добавляли триэтоксиметан (690 мг, 4,65 ммоль). Раствор перемешивали при 100°С в течение 1,0 ч и затем к этому реакционному раствору добавляли 2-амино-6-фтор-4-метокси-бензонитрил (260 мг, 1,55 ммоль) и TFA (0,2 мл) и этот раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2,0 ч. Реакционный раствор концентрировали и остаток промывали смесью РЕ/EtOAc (об/об 10/1, 3,0 мл) с получением соединения 141 (400 мг, неочищенного) в виде желтого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХ-МС: Rt=0,753 мин при 5-95 АВ_1,5 мин хроматографии (Welch Xtimate С18 2,1*30 мм), МС (ЭРИ) m/z=434,9 [М+Н]+.
Методика получения соединения 14m:
К раствору соединения 14l (400 мг, 0,2 ммоль) в DMF (5,0 мл) добавляли t-BuONa (260 мг, 2,76 ммоль) и соединение 1i (280 мг, 1,84 ммоль) и этот раствор перемешивали при 120°С в течение 2,0 ч. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ (колонка: YMC-Triat, 10-30% В (A - TFA вода, В - ацетонитрил), скорость потока: 30 мл/мин, УФ-детектор 220 нм) с получением 14m (202 мг, выход 38,7%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: Rt=1,004 мин при 0-60АВ_2,0 мин хроматографии (Welch MK RP-18e, 25-2 мм SN: MKM8505/155), МС (ЭРИ) m/z=566,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, МеОН-d4) δ 9.15 (d, J=10,0 Гц, 1Н), 9.13 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.27 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.51 (dd, J=7,6 Гц, 2,8 Гц, 1H), 7.40-7.33 (m, 3Н), 7.03 (s, 1H), 5.78 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.11 (s, 3Н), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.11 (s, 3Н), 2.83 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.30 (s, 3Н).
Методика получения Соединения 14:
Соединение 14m (150 мг, 0,265 ммоль) разделяли посредством СФХ с получением продукта Соединения 14' (55 мг, выход 36,7%) в виде белого твердого вещества и Соединения 14 (54 мг, выход 36%) в виде белого твердого вещества.
Соединение 14' (энантиомер-2):
ЖХ-МС Rt=0,672 мин при 5-95АВ_1,5 мин хроматографии (Welch MK RP-18e, 25-2 мм SN: MKM8505/155), МС (ЭРИ) m/z=566,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, МеОН-d4) δ 8.78 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.15 (d, J=11,2 Гц, 1H), 7.10 (dd, J=7,6 Гц, 2,0 Гц, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.21-5.13 (m, 1H), 3.99 (s, 3Н), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.52-2.46 (m, 2Н), 2.41 (s, 3Н), 2.24 (s, 3Н), 2.17-2.13 (m, 1Н).
Соединение 14 (энантиомер-1):
ЖХ-МС: Rt=0,675 мин при 5-95АВ_1,5 мин хроматографии (Welch MK RP-18e, 25-2 мм SN:MKM8505/155), МС (ЭРИ) m/z=566,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d4) δ 8.78 (d,J=7,2 Гц, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.15 (d,J=10,4 Гц, 1H), 7.10 (dd, J=7,6 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6.97 (s, 1H), 6.94 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 6.90 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5.17-5.09 (m, 1H), 3.99 (s, 3Н), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 2Н), 2.40 (s, 3Н), 2.25 (s, 3Н), 2.17-2.13 (m, 1Н).
Пример 15
(±)-(5-(((2S,4S)-2-(дифторметил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)хиназолин-4-амин
и
(±)-(5-(((2R,4S)-2-(дифторметил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(4-(имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил) хиназолин-4-амин
Методика получения соединения 15b:
К раствору соединения 15а (0,271 г, 1,44 ммоль) в THF (10 мл) добавляли NaH (0,241 г, 6,02 ммоль, 60% в минеральном масле). Полученную смесь перемешивали при 20-27°С в течение 0,5 часа. Затем к вышеуказанной смеси добавляли 2-фтор-6-нитробензонитрил (0,2 г, 1,20 ммоль). Полученную смесь перемешивали при приблизительно 20-27°С в течение 20 часов. Реакционную смесь затем вливали в воду (40 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (40 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии с получением продукта 15b (0,28 г, выход 78,2%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: Rt=0,389 мин при 1,5 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z=298,0 [М+Н]+. Продукт представляет собой смесь цис- и транс-изомера.
Методика получения соединения 15с:
К раствору соединения 15b (0,28 г, 0,94 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Pd-C (0,1 г, 50% H2O и 10% Pd). Полученную смесь перемешивали в атмосфере баллонного H2 при 20-25°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь фильтровали, промывали МеОН (10 мл × 3). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта 15 с (0,2 г) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.97-2.13 (0.3Н, m), 2.13-2.24 (1H, m), 2.25-2.28 (1H, m), 2.97-2.98 (1Н, m), 3.24-3.30 (1H, m), 4.34-4.48 (2Н, m), 5.70 (td, J1=56,4 Гц, J2=4,8 Гц), 6.24 (0.6Н, t, J=8,0 Гц), 6.32 (1H, d, J=8,0 Гц), 6.79 (0.7Н, t, J=8,8 Гц), 7.18-7.23 (0.6Н, m), 7.47-7.51 (0.3Н, m).
Методика получения соединения 15d:
К раствору соединения 15с (0,05 г, 0,19 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли DMF-DMA (0,075 мл, 0,56 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 110°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 15d (0,06 г) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: Rt=0,123 мин при 1,5 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z=323,1 [М+Н]+.
Методика получения Соединения 15:
К раствору соединения 15d (0,054 г, 0,17 ммоль) в АсОН (5 мл) добавляли соединение 8е (0,04 г, 0,17 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 110°С в течение 2 часов. ЖХ-МС показала, что реакция полностью завершена. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ (Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5 мкм, 33%-63% В, A - вода/0,05% гидроксид аммония, В - MeCN). Большую часть MeCN удаляли при пониженном давлении, оставшийся растворитель удаляли посредством лиофилизации с получением изомера-1 Соединения 15 (2,5 мг, выход: 2,9%) в виде белого твердого вещества и изомера-2 Соединения 15' (1,4 мг, выход: 1,6%) в виде желтого твердого вещества.
Соединение 15 (±) изомер-1: ЖХ-МС: Rt=1,654 мин при 4,0 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z=517,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 1.91-1.99 (2Н, m), 2.22-2.25 (4Н, m), 2.35 (1Н, d, J=12,4 Гц), 3.01-3.05 (2H, m), 3.35 (1H, m), 5.28 (1H, s), 5.78 (1H, t, d, J=56,0, 4,4 Гц), 6.62 (1H, d, J=2,4 Гц), 6.82 (1H, d, J=7,6 Гц), 7.14 (1H, d, J=8,4 Гц), 7.20 (1H, d, J=8,0 Гц), 7.39 (1H, d, J=8,0 Гц),7.43 (1H, s), 7.70-7.79 (4H, m), 8.41 (1H, d, J=7,6 Гц), 8.48 (1H, s).
Соединение 15' (±) изомер-2: ЖХ-МС: Rt=1,691 мин при 4,0 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z 517,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 2.19-2.39 (5Н, m), 2.72 (1H, d, J=12,4 Гц), 2.37 (1H, t, d, J=14,4 Гц), 3.48 (1H, t, J=13,2 Гц), 3.74 (1H, d, J=12,0 Гц), 4.09-4.14 (1Н, m), 5.36 (1Н, s), 6.33 (1H, t, J=53,6 Гц), 7.04 (1H, d, J=1,6 Гц), 7.35 (2H, d, J=8,4 Гц), 7.50 (1H, d, J=8,0 Гц), 7.71 (1H, d, J=8,4 Гц), 7.83-7.91 (3Н, m), 8.09-8.12 (2H, m), 8.80-8.82 (2H, m).
Пример 16
N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-((3,3-дифторпиперидин-4-ил)окси)-7-метоксихиназолин-4-амин
Методика получения соединения 16b:
К раствору соединения 16а (10 г, 72,92 ммоль) в CH2Cl2 (200 мл) добавляли Вос2О (15,92 г, 72,92 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл). Водный слой экстрагировали EOAc (50 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на диоксиде кремния (20% EOAc: 80% петролейный эфир, колонка с силикагелем 120 г) с получением соединения 16b (13 г, выход 75,1%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.03-3.90 (m, 1H), 3.84-3.62 (m, 2Н), 3.61-3.40 (m, 2Н), 2.13 (br. s., 1H), 1.95 (br. s., 1H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.46 (s, 9Н).
Методика получения соединения 16с:
К раствору соединения 16b (569,74 мг, 0,24 ммоль) в THF/DMF (20 мл/8 мл) добавляли t-BuOK (404,21 мг, 0,36 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 20 минут. Затем добавляли соединение 6е (500 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч и затем концентрировали под вакуумом. По окончании остаток распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (500 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на диоксиде кремния (10% МеОН: 90% DCM, колонка с силикагелем 40 г) с получением неочищенного продукта, который разделяли посредством СФХ с получением энантиоизомера-1 соединения 16 с (300 мг, выход 16,43%). ЖХ-МС: Rt=1,028 мин при 10-80АВ_2,0 мин A: Xtimate, 2,1*30 мм, 3 мкм 3U411201577 B: Xbridge Shield 2,1*50 мм, SN: 01193135614705, МС (ЭРИ) m/z=634,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53-8.46 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.79 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7.67 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.07 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6.97-6.84 (m, 3Н), 6.51 (s, 1H), 4.74 (dt, J=5,3, 10,6 Гц, 1H), 4.21 (br. s., 1H), 4.00-3.91 (m, 3Н), 3.72 (q, J=7,1 Гц, 1Н), 3.34 (br. s., 1H), 3.12 (br. s., 1Н), 2.41 (d, J=12,8 Гц, 1Н), 2.27-2.20 (m, 3Н), 2.09 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 1.57-1.32 (m, 9Н).
Методика получения Соединения 16:
К раствору соединения 16 с (300 мг, 0,47 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли HCl/EOAc (3 мл). Смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 16 (217,0 мг, выход 85,9%) в виде белого твердого вещества в форме HCl соли. ЖХ-МС: Rt=0,746 мин при 10-80АВ_2,0 мин_220&254 хроматографии (Xtimate ODS 2,1*30 мм, 3 мкм), МС (ЭРИ) m/z=534,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.06 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 8.99 (s, 1Н), 8.77 (s, 1H), 7.89-7.76 (m, 2Н), 7.42 (dd, J=2,4, 7,7 Гц, 1Н), 7.34 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.29 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7.16 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6.97 (d, J=1,8 Гц, 1H), 5.78-5.63 (m, 1H), 4.16-4.03 (m, 4Н), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.66 (d, J=12,8 Гц, 1H), 3.56-3.44 (m, 1H), 2.85 (d, J=14,1 Гц, 1Н), 2.47-2.32 (m, 1H), 2.29 (s, 3Н).
Пример 17
(S)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-((3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)окси)-7-фторхиназолин-4-амин
и
(R)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-((3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)окси)-7-фторхиназолин-4-амин
Методика получения соединения 17b:
Раствор соединения 17а (5 г, 31,8 ммоль) в ацетонитриле (128 мл) и аммиаке (64 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток, отслеживая с помощью ТСХ (Rt=0,7, петролейный эфир : этилацетат 2:1). Смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой. Органические слои сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюировали смесью петролейный эфир : этилацетат от 10:1 до 2:1 (об/об) с получением соединения 17b (1,5 г, выход: 30%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.28-6.23 (m, 2Н), 4.70 (br, 2Н).
Методика получения соединения 17с:
Раствор соединения 17b (500 мг, 3,24 ммоль) и DMF-DMA (580 мг, 4,86 ммоль) в толуоле (20 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч, отслеживая с помощью ТСХ (Rf=0,5, петролейный эфир : этилацетат 2:1). Растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 17с (690 мг, неочищенного), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Методика получения соединения 17d:
Раствор соединения 17с (690 мг, 3,24 ммоль) и соединения 1f (780 мг, 3,24 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток разбавляли раствором NaHCO3 до достижения рН 7-8. Затем эту смесь фильтровали и осадок на фильтре сушили в вакууме с получением соединения 17d (720 мг, выход 55%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.25 (br, 1H), 8.93 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 3Н), 7.57 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7.20 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7.02 (dd, J1=2,4 Гц, J2=7,2 Гц, 1H), 6.78 (d, J=2,8 Гц, 1H), 2.18 (s, 3Н).
Методика получения Соединения 17:
Раствор соединения 17d (720 мг, 1,78 ммоль), соединения 1i (335 мг, 1,78 ммоль) и трет-бутоксида калия (700 мг, 6,23 ммоль) в DMF-THF (40 мл, 2:5) перемешивали при 100°С в течение ночи, отслеживая по ЖХ-МС. Раствор фильтровали и фильтрат сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта 17е (900 мг). 300 мг неочищенного продукта очищали посредством преп. ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge C18 150*20 мм*5 мкм, градиент: 34-54% В (А - вода/0,05% аммиак, В - ацетонитрил), скорость потока: 25 мл/мин) и СФХ (колонка: OD (250 мм*50 мм, 5 мкм), условия: 40% EtOH в NH3⋅H2O, 50 мл/мин) с получением Соединения 17 (64,9 мг) и Соединения 17' (12,2 мг).
Соединение 17 (энантиомер-1): ЖХ-МС: Rt=1,487 мин при 4 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z=536,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d6) δ 8.78-8.73 (m, 2Н), 8.31 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 2Н), 7.52 (dd, J1=2,4 Гц, J2=10,8 Гц, 1Н), 7.23-7.10 (m, 3Н), 6.80 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5.45 (br, 1H), 3.81 (br, 1H), 3.39-3.31 (m, 2Н), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.77-2.69 (m, 4Н), 2.32-2.21 (m, 4Н).
Соединение 17' (энантиомер-2): ЖХ-МС Rt=1,421 мин при 4 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z 536,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.79-8.76 (m, 2Н), 8.33 (s, 1H), 7.82-7.56 (m, 3Н), 7.27-7.22 (m, 2Н), 7.10 (dd, J1=2,4 Гц, J2=7,2 Гц, 1H), 6.81 (d, J=2,4 Гц, 1H), 75.56-5.49 (m, 1Н), 3.94 (br, 1H), 3.54-3.43 (m, 2Н), 3.22-3.15 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 4Н), 2.34-2.28 (m, 4Н).
Пример 18
N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-((3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)окси)-7-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)хиназолин-4-амин
Методика получения Соединения 18:
Раствор соединения 17е (70 мг, 0,2 ммоль), тетрагидрофуран-3-ола (35 мг, 0,4 ммоль) и трет-бутоксида калия (68 мг, 0,6 ммоль) в DMF-THF (5 мл, 2:5) перемешивали при 100°С в течение ночи, отслеживая по ЖХ-МС.Раствор очищали посредством преп. ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini С18 200*25 мм*10 мкм, градиент: 37-67% В (А - вода, В - ацетонитрил), скорость потока: 25 мл/мин) с последующим СФХ-разделением с получением Соединения 18 (7,2 мг, выход 9,1%).
ЖХ-МС: Rt=1,540 мин при 4 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z=604,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.72 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8.44 (s, 1Н), 8.27 (s, 1Н), 7.79-7.77 (m, 2Н), 7.14 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.04 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 6.88 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6.79 (dd, J1=2,4 Гц, J2=7,2 Гц, 1H), 5.15-5.05 (m, 2Н), 4.06-3.90 (m, 4Н), 3.27 (brs, 1Н), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 7Н), 2.22-2.18 (m, 4Н), 2.06-2.06 (m, 1Н).
Пример 19
N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-(((2S,4S)-5,5-дифтор-1,2-диметилпиперидин-4-ил)окси)хиназолин-4 амин
и
N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-(((2R,4R)-5,5-дифтор-1,2-диметилпиперидин-4-ил)окси)хиназолин-4 амин
Методика получения соединения 19b:
К раствору соединения 19а (30 г) в МеОН (400 мл) добавляли этил-(Е)-бут-2-еноат (31,96 г, 0,28 моль). Полученную смесь перемешивали при 75°С в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 19b (62 г неочищенного) в виде желтого масла. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 19d:
К раствору соединения 19b (30 г, 0,136 моль) в МеОН (300 мл) добавляли соединение 19 с (16,2 г, 0,136 моль) и (CH2O)n (4,9 г, 0,163 моль). Смесь перемешивали при 15-20°С в течение 18 часов под защитой N2. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Этот остаток очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, РЕ/ЕА от 1/0 до 9/1 до 4/1. Очищенные фракции упаривали до сухого состояния с получением соединения 19d (25,6 г, выход 55,7%) в виде желтого масла.
Методика получения соединения 19f:
К суспензии порошка цинка (9,89 г, 151,3 ммоль) в безводном THF (200 мл) добавляли TMSCl (16,44 г, 151,3 ммоль) при 12-20°С в атмосфере N2. Через 10 минут добавляли по каплям соединение 19е (16,89 г, 83,22 ммоль) и поддерживали температуру при 12-20°С.Смесь перемешивали еще 10 минут. Затем к вышеуказанной смеси добавляли раствор соединения 19d (25,6 г, 75,65 ммоль) в THF (100 мл) и перемешивали при 12-20°С в течение 18 часов. По окончании процесса добавляли 5% водный NaHCO3 (500 мл) для остановки реакции. Затем смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали EOAc (200 мл × 2). Объединенные слои промывали рассолом (600 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток очищали посредством флэш-хроматографии с использованием смеси петролейный эфир : этилацетат (0/1~97:3~95:5) с получением соединения 19f (11,0 г, выход 42,3%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС: Rt=0,905 мин при 1,5 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z=344,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.04 (3Н, d, J=6,8 Гц), 1.30 (3Н, t, J=6,8 Гц), 2.04-2.24 (1H, m), 2.48-2.54 (1H, m), 3.11 (2Н, t, J=13,2 Гц), 3.28-3.30 (1Н, m), 3.61 (3Н, s), 3.70 (2Н, dd, J=14,0, 34,4 Гц), 4.22-4.27 (2Н, m), 7.24-7.29 (5Н, m).
Методика получения соединения 19g:
К раствору LDA (70,5 мл, 2М в н-гептане и THF) в THF (100 мл) добавляли соединение 19f (32,4 г, 4,08 ммоль) в THF (100 мл) в атмосфере N2 при -65°С. Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь медленно нагревали до 15-23°С и перемешивали в течение еще 20 часов. Реакционную смесь вливали в NH4Cl (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (600 мл) и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 19g (31,0 г неочищенного) в виде коричневого масла. ЖХ-МС: Rt=0,866 мин при 1,5 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z=298,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.21-1.28 (3Н, m), 3.06-3.10 (1Н, m), 3.21-3.33 (2H, m), 3.69-3.84 (6H, m), 7.28-7.36 (5H, m).
Методика получения соединения 19h:
Раствор соединения 19g (30,0 г, 100,9 ммоль) в 3М HCl (400 мл) нагревали до флегмообразования и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем доводили рН до 7-8 с помощью твердого NaHCO3. Водную фазу экстрагировали EtOAc (200 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (700 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 19h (17,6 г неочищенного), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 19i:
К раствору соединения 19h (17,6 г, 0,068 моль) в EtOH (200 мл) добавляли NaBH4 (3,86 г, 0,102 моль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 16-25°С в течение 20 часов. Затем добавляли раствор HCl (3 М, 10 мл) для остановки реакции. Реакционную смесь разбавляли Н2О (200 мл), экстрагировали EtOAc (200 мл × 3). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме с получением соединения 19i (16,8 г неочищенного), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: Rt=0,173 мин при 1,5 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z=242,0 [М+Н]+.
Методика получения соединения 19j:
К раствору соединения 19i (2,0 г, 8,29 ммоль) и Pd/C (250 мг, 50% H2O и 10% Pd) в МеОН (50 мл) добавляли (СН2О)n (1,24 г, 41,45 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50 фунт/кв. дюйм и 50°С в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали, промывали МеОН (20 мл × 3). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 19j (1,3 г неочищенного) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 19k:
К раствору соединения 1h (1,0 г, 2,59 ммоль) в DMF (20 мл)/ТНF (8 мл) добавляли соединение 19j (1,28 г, 7,77 ммоль) и трет-бутоксид калия (1,02 г, 9,07 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (300 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка. Этот остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50 мм*10 мкм, 30-60% В (A - вода/0,05% гидроксид аммония, В - ацетонитрил), скорость потока: 90 мл/мин) с получением транс- и цис-смеси 19k (0,7 г неочищенной) в виде светло-красного твердого вещества. ЖХ-МС: Rt=1,960 мин при 4,0 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z=532,3 [М+Н]+.
Методика получения Соединения 19:
Соединение 19k (0,7 г неочищенного) разделяли посредством препаративной хиральной ВЭЖХ на колонке AD (250 мм*30 мм, 5 мкм), подвижная фаза: А: СО2 В:этанол (0,05% DEA); условия: Base-EtOH, начало В 40% и конец В 40%, скорость потока (мл/мин) 50. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали до сухого состояния с получением четырех изомеров и затем снова очищали посредством преп. ВЭЖХ (Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5 мкм, 35%-65% В (A - вода/0,05% гидроксид аммония, В - MeCN) с получением транс-энантиомера-1 Соединения 19' (16,3 мг, выход 2,3%) в виде белого твердого вещества и транс-энантиомера-2 Соединения 19 (10,7 мг, выход: 1,5%, транс-, пик 2) в виде белого твердого вещества. Соединение 19' (транс-энантиомер-1): ЖХ-МС: Rt=1,946 мин при 4,0 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z 532,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 1.19 (3Н, d, J=6,8 Гц), 2.11-2.16 (1H, m), 2.26 (3Н, s), 2.31-2.38 (4Н, m), 2.82 (1H, s), 2.91-2.97 (1H, m), 3.20-3.22 (1H, m), 5.22-5.24 (1H, m), 6.81 (1H, d, J=2,4 Гц), 7.06 (1H, dd, J=4,8, 7,2 Гц), 7.20 (1H, d, J=8,4 Гц), 7.29 (1H, d, J=8,0 Гц), 7.45 (1H, d, J=7,6 Гц), 7.77-7.82 (3Н, m), 8.29 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.74 (1H, d, J=7,6 Гц). Соединение 19 (транс-энантиомер-2): ЖХ-МС: Rt=1,902 мин при 4,0 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z 532,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 1.18 (3Н, d, J=6,4 Гц), 2.08-2.13 (1H, m), 2.23 (3Н, s), 2.29-2.37 (4Н, m), 2.80 (1H, s), 2.89-2.92 (1Н, m), 3.18-3.20 (1H, m), 5.17-5.24 (1H, m), 6.80 (1H, d, J=2,4 Гц), 7.03 (1H, d, J=7,6 Гц), 7.16 (1H, d, J=8,8 Гц), 7.27 (1H, d, J=8,4 Гц), 7.42 (1H, d, J=8,4 Гц), 7.74-7.79 (3Н, m), 8.27 (1Н, s), 8.49 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=7,2 Гц).
Пример 20
N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-(((1R,3s,5S)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)хиназолин-4-амин
Методика получения соединения 20:
К раствору соединения 1h (100 мг, 0,26 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли трет-бутоксид калия (58 мг, 0,52 ммоль) при 25°С. Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 суток. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и фильтровали. Фильтрат очищали посредством препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini C18 250*21,2 мм*5 мкм, 65-95% В (А - вода/0,05% аммиак, В - метанол), скорость потока: 25 мл/мин) с получением Соединения 20 (9,1 мг, выход: 6,93%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: Rt=2,842 мин при 4,0 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z=508,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.74 (2Н, d, J=7,6 Гц), 2.03-2.08 (2Н, m), 2.18-2.33 (7Н, m), 2.39 (3Н, s), 3.33-3.43 (2Н, m), 4.80-4.89 (1H, m), 6.88-6.95 (3Н, m), 7.09 (1H, d, J=8,4 Гц), 7.46 (1Н, d, J=8,0 Гц), 7.61-7.65 (2Н, m), 7.77 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.49 (1H, d, J=7,6 Гц), 8.65 (1H, s), 10.13 (1H, br.s.)
Пример 21
5-((5,5-дифтор-1-метилазепан-4-ил)окси)-N-(4-(имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)хиназолин-4-амин
Методика получения Соединения 21:
Синтез выполняли согласно экспериментальной методике, аналогичной для Соединения 11, с получением Соединения 21 в виде твердого вещества после СФХ-разделения. ЖХ-МС: Rt=1,459 мин при 4,0 мин хроматографии. МС (ЭРИ) m/z=531,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.64 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8.53 (s, 1H), 7.95 (s, 1Н), 7.86-7.85 (m, 2Н), 7.83 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1Н), 7.48 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.37-5.27 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.23-3.20 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.72-2.59 (m,2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.26 (s, 3H).
Пример 22
5-((3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(4-((6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)окси)-3-метилфенил)-7-метоксихиназолин-4-амин
Синтез выполняли согласно экспериментальной методике, аналогичной для Соединения 6, с получением Соединения 22 в виде твердого вещества. Неочищенный продукт 22а очищали посредством препаративной СФХ на колонке CHIRALPAK AD-H СФХ5*25 см, 5 мкм Chiral-P(AD-H)006S90ADHSCY-QH001, элюируя изократически с использованием 50% СО2 в IPA в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали до сухого состояния с получением Соединения 22 (энантиомер-1): (350 мг, выход 33,3%) в виде не совсем белого вещества. ЖХ-МС: МС (ЭРИ) m/z=566,2 [М+Н]+; ВЭЖХ Rt=1,911 мин. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1.22 (d, 1Н), 2.27 (s, 5Н), 2.32-2.65 (m, 6Н), 2.97 (d, 1Н), 3.18-3.34 (m, 1H), 3.95 (s, 3Н), 4.63 (td, 1H), 6.52 (d, 1Н), 6.86 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.10 (d, 1Н), 7.78 (dd, 1H), 7.85 (d, 1Н), 8.23 (s, 1H), 8.55-8.67 (m, 2Н), 9.80 (s, 1Н). 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -154.2, -116.6, -109.7.
Пример 23
5-((3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(4-((6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)окси)-3-метилфенил)-6-метоксихиназолин-4-амин
Синтез выполняли согласно экспериментальной методике, аналогичной для Соединения 3, с получением Соединения 23а в виде твердого вещества. Неочищенный продукт 23а очищали посредством препаративной СФХ на колонке CHIRALPAK IF2*25cm, 5 мкм 86445S90IF0SCJ-RA002 колонка, элюируя изократически с использованием 50% СО2 EtOH (модифицированного NH3 2 мМ) в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали до сухого состояния с получением Соединения 23 (энантиомер-1): (25,00 мг, выход 25,0%) в виде не совсем белого вещества. Соединение 23 (энантиомер-1): ЖХ-МС: МС (ЭРИ) m/z=566,2 [М+Н]+; ВЭЖХ: Rt=1,193 мин. 1Н ЯМР (CRO-HER2_Р-1-202-011-01, 300 МГц, Метанол-d4) δ 2.04-2.16 (m, 1Н), 2.32 (d, 8Н), 2.48 (dd, 1H), 2.94 (d, 1H), 3.19 (s, 1H), 4.07 (s, 3Н), 4.89-5.06 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.85 (d, 2Н), 8.30 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.07 (d, 1Н). 19F ЯМР (282 МГц, Метанол-d4) δ -156.2, -118.2, -111.7.
Пример 24
N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-((3,3-дифтор-1-(метил-d3)пиперидин-4-ил)окси)хиназолин-4-амин
Методика получения соединения 24а:
К раствору соединения 1h (0,5 г, 1,29 ммоль) в DMF (20 мл) и THF (8 мл) добавляли соединение 27а (0,307 г, 1,29 ммоль) и t-BuOK (0,508 г, 4,53 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 часов. ЖХ-МС показала, что реакция полностью завершена. Добавляли воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 3), объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, EtOAc/MeОН от 1/0 до 9/1. Очищенные фракции упаривали до сухого состояния с получением соединения 24а (760 мг, выход 92,2%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: Rt=2,794 мин при 4,0 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z 604,1 [М+Н]+. Метод СФХ-анализа: колонка: Chiralcel OD-3 100×4,6 мм I.D., 3 мкм; подвижная фаза: А: СО2 В: этанол (0,05% DEA); градиент: от 5% до 40% В за 4,5 мин, выдерживание 40% в течение 2,5 мин, затем 5% В за 1 мин; скорость потока: 2,8 мл/мин; температура колонки: 40°С.
Методика получения соединения 24b:
Соединение 24а разделяли посредством препаративной хиральной ВЭЖХ на колонке OD (250 мм*30 мм, 5 мкм), подвижная фаза: А - СО2, В - этанол (0,05% DEA); условия: Base-EtOH, скорость потока: 50 мл/мин. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали до сухого состояния с получением соединения 24b' (0,340 г, выход 44,7%) (изомер-1) и соединения 24b (0,310 г, выход 40,8%) (изомер-2), оба в виде светло-желтого твердого вещества. Соединение 24b': энантиомер-1 ЖХ-МС: Rt=0,760 мин при 1,5 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z 626,1 [M+Na]+. Соединение 24b: энантиомер-2 ЖХ-МС: Rt=0,762 мин при 1,5 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z 626,1 [M+Na]+.
Методика получения соединения 24с:
К раствору соединения 24b (0,15 г, 0,25 ммоль, энантиомер-2) в DCM (4 мл) добавляли TFA (1 мл, 12,98 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 16-18°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток разбавляли МеОН (3 мл), доводили рН до 8-9 аммиаком, затем очищали посредством преп. ВЭЖХ [Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5 мкм, 30%-60%B (A - вода/0,05% гидроксид аммония, В - MeCN)] с получением соединения 24с (0,069 г, выход 55,1%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: Rt=1,946 мин при 4,0 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z=504,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.77-1.81 (1Н, m), 2.20 (3Н, s), 2.36 (1H, d, J=10,8 Гц), 2.65 (1H, s), 2.74 (1H, t, J=12,4 Гц), 2.88-2.99 (2H, m), 3.29-3.32 (1H, m), 5.30-5.39 (1H, m), 6.81 (1H, d, J=7,6 Гц), 7.02 (1H, d, J=7,6 Гц), 7.24 (1H, d, J=8,8 Гц), 7.40 (2H, dd, J=8,0, 17,6 Гц), 7.76-7.78 (2H, m), 7.87 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.92 (1H, d, J=7,6 Гц), 10.15 (1H, s).
Методика получения Соединения 24:
К раствору соединения 24 с (300 мг, 0,596 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли CDI3 (69 мг, 0,894 ммоль) и K2CO3 (124 мг, 0,894 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 27-31°С в течение 3 часов. ЖХ-МС показала, что реакция полностью завершена. Реакционную смесь вливали в воду (20 мл), экстрагировали ЕА (20 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток очищали посредством ВЭЖХ (Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5 мкм, 42-42% В, A - вода (0,05% гидроксид аммония), В - MeCN, скорость потока (мл/мин) 25 мл/мин). Большую часть MeCN удаляли при пониженном давлении; оставшийся растворитель удаляли посредством лиофилизации с получением Соединения 24 (25,1 мг, выход 8,1%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: Rt=2,026 мин при 4,0 мин хроматографии, МС (ЭРИ) m/z=521,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 2.06-2.10 (1H, m), 2.25 (3Н, s), 2.42-2.48 (2Н, m), 2.64 (1H, dd, J=11,6, 28,8 Гц), 2.96 (1Н, d, J=12,0 Гц), 3.24-3.27 (1H, m), 5.08-5.16 (1H, m), 6.81 (1H, d, J=2,8 Гц), 7.06 (1H, dd, J=2,4, 7,6 Гц), 7.18 (1H, d, J=8,4 Гц), 7.31 (1H, d, J=8,4 Гц), 7.45 (1H, d, J=8,4 Гц),7.76-7.86 (3Н, m), 8.28 (1H, s), 8.53 (1H, d, J=7,6 Гц), 8.73 (1Н, d, J=7,6 Гц).
Пример 25
(±)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-(((2R,4S)-1-(метил-d3)-2-(трифторметил)пиперидин-4-ил)окси)хиназолин-4-амин
Методика получения соединения 25b:
К раствору соединения 25а (15,0 г, 1,0 экв.) в метаноле (200 мл) добавляли соляную кислоту (12М, 3 мл) и PtO2 (1,2 г). Смесь перемешивали при 50°С в атмосфере водорода (50 фунт/кв. дюйм) в течение 3 суток. Твердое вещество растворяли в метаноле (200 мл) и к этой смеси добавляли соляную кислоту (12 М, 3 мл) и PtO2 (1,2 г), перемешивали при 50°С в атмосфере водорода (50 фунт/кв. дюйм) в течение 20 ч. Смесь фильтровали и концентрировали с получением гидрохлорида соединения 25b (18,2 г, выход 96%) в виде бесцветного твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 1.60-1.86 (2Н, m), 1.91-2.07 (1Н, m), 2.17-2.27 (1H, m), 2.32-2.45 (0.5H, m), 3.10-3.30 (1H, m), 3.46-3.64 (1H, m), 3.90-4.00 (0.5H, m), 4.15-4.40 (1H, m).
Методика получения соединения 25c:
Соединение 25b в виде HCl соли растворяли в метаноле, подщелачивали аммиаком и концентрировали, остаток разбавляли дихлорметаном, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением соединения 25b (3,8 г, свободное основание), которое использовали на следующих стадиях. К раствору соединения 25b (300 мг, 1,2 экв.) в THF (10 мл) добавляли NaH (180 мг, 3,0 экв., 60%) при перемешивании. Через 0,5 ч к этой реакционной смеси добавляли 2-фтор-6-нитробензонитрил (250 мг, 1,0 экв.) и перемешивали при 21-29°С в течение 2 суток. ЖХ-МС анализ показал, что реакция почти завершена. Смесь вливали в насыщенный раствор NH4Cl (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 50% ЕА в РЕ) с получением соединения 25 с (230 мг, выход 48%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: Rt=0,641 мин при 5-95АВ_220&254 хроматографии, МС (ЭРИ) m/z=315,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.79-1.86 (2Н, m), 2.18-2.29 (1H, m), 2.35-2.44 (1H, m), 2.78-2.83 (1H, m), 3.25-3.37 (1H, m), 3.38-3.45 (1H, m), 4.48-4.57 (1Н, m), 7.37 (1H, d, J=8,0 Гц), 7.73 (1H, t, J=8,4 Гц), 7.90 (1Н, d, J=8,4 Гц).
Методика получения соединения 25d:
К смеси соединения 25 с (180 мг, 1,0 экв.) и карбоната калия (118 мг, 1,5 экв.) в DMF (10 мл) добавляли CD3I (66 мг, 0,8 экв.). Смесь перемешивали при 23-26°С в течение 6 ч. Реакционную смесь вливали в рассол (50 мл) и экстрагировали ЕА (20 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 30% ЕА в РЕ) с получением соединения 25d (140 мг неочищенного) в виде коричневого масла. ЖХ-МС: Rt=0,684 мин при 5-95АВ_220&254 хроматографии, МС (ЭРИ) m/z=333,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.94-2.05 (2Н, m), 2.10-2.18 (1H, m), 2.35-2.51 (2Н, m), 2.74-2.85 (1H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 4.40-4.53 (1Н, m), 7.35 (1H, d, J=8,4 Гц), 7.72 (1H, t, J=8,4 Гц), 7.89 (1H, d, J=8,4 Гц).
Методика получения соединения 25е:
К раствору соединения 25d (140 мг, 1,0 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли Pd/C (50 мг, 10%) в атмосфере аргона. Суспензию перемешивали при 24-30°С в атмосфере водорода (баллонный) в течение 17 ч. ЖХ-МС анализ показал, что реакция полностью завершена. Смесь фильтровали и концентрировали с получением соединения 25е (60 мг, выход 68%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: Rt=0,620 мин при 5-95АВ_220&254 хроматографии, МС (ЭРИ) m/z=303,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.83-1.93 (2Н, m), 2.08-2.14 (1H, m), 2.31-2.49 (2Н, m), 2.71-2.79 (1H, m), 3.03-3.09 (1H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 4.44 (2Н, br. s), 6.25 (1H, d, J=8,4 Гц), 6.34 (1Н, d, J=7,6 Гц), 7.22 (1H, t, J=8,4 Гц).
Методика получения соединения 25f:
К смеси соединения 25е (60 мг, 1,0 экв.) в безводном толуоле (10 мл) добавляли DMF-DMA (54 мкл, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 120°С в течение 1 ч. ЖХ-МС анализ показал, что реакция полностью завершена. Раствор концентрировали с получением соединения 25f (0,2 ммоль неочищенного). ЖХ-МС: Rt=0,222 мин при 5-95АВ_220&254 хроматографии, МС (ЭРИ) m/z=358,1 [М+Н]+.
Методика получения Соединения 25:
К смеси соединения 25f (0,20 ммоль, 1,0 экв.) в АсОН (10 мл) добавляли соединение 1f (57 мг, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при 120°С в течение 1,5 ч. ЖХ-МС анализ показал, что реакция полностью завершена. Раствор концентрировали. Остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ (колонка: DuraShell 150*25 мм*5 мкм, градиент: 50%-80% В (А - вода/0,05% гидроксид аммония, В - ацетонитрил), скорость потока: 25 мл/мин) с получением Соединения 25 (13,1 мг, выход 12%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: Rt=2,307 мин при 0-60АВ_4 мин_220&254 хроматографии, МС (ЭРИ) m/z=553,3 [М+Н]+. ВЭЖХ: Rt=4,31 мин при 0-60_АВ_1,2 мл. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.90-1.96 (1H, m), 2.01-2.08 (1H, m), 2.25 (3Н, s), 2.35-2.43 (1H, m), 2.49-2.55 (1H, m), 2.62-2.69 (1H, m), 2.79-2.89 (1Н, m), 3.12-3.19 (1H, m), 4.59-4.69 (1H, m), 6.87-6.91 (2Н, m), 6.95 (1H, d, J=8,0 Гц), 7.11 (1H, d, J=8,4 Гц), 7.51 (1H, d, J=7,6 Гц), 7.62-7.74 (3Н, m), 8.23 (1H, s), 8.50 (1H, dd, J1=7,2 Гц, J2=1,2 Гц), 8.68 (1H, s), 10.03 (1H, s).
Пример 26
(±)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-((3,3-дифтор-1-(метил-d3)пиперидин-4-ил)окси)-6-(метокси-d3)хиназолин-4-амин
Методика получения соединения 26а:
Смесь соединения 3е (200 мг, 0,48 ммоль) и гидрохлорида пиридина (277,52 мг, 2,40 ммоль) перемешивали при 170°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Значение рН доводили до 8-9 насыщенным NaHCO3. Смесь энергично перемешивали, фильтровали и осадок промывали этилацетатом (5 мл) с получением соединения 26а (120 мг, выход 62,1%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: Rt=0,956 мин при 0-60АВ_2 мин_Е хроматографии (Merck RP-18e 25-2 мм, SN: МКМ9504/198), МС (ЭРИ) m/z=403,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.73 (br d, J=7,50 Гц, 1H), 8.09-8.39 (m, 2H), 7.69-7.87 (m, 2H), 7.30-7.49 (m, 2H), 7.03-7.25 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 2.24 (s, 3Н).
Методика получения соединения 26b:
К раствору соединения 26а (120 мг, 0,30 ммоль) и K2CO3 (49,46 мг, 0,36 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли CD3I (51,88 мг, 0,36 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Смесь фильтровали и концентрировали с получением продукта, который очищали посредством преп. ТСХ (CH2Cl2/МеОН 10:1, Rf=0,6) с получением соединения 26b (60 мг, выход 48%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: Rt=1,016 мин при 0-60АВ_2 мин_Е хроматографии (Merck RP-18e 25-2 мм, SN: МКМ9504/198), МС (ЭРИ) m/z=420,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.73 (dd, J=7,50, 0,66 Гц, 1Н), 8.44 (s, 1H), 8.28 (s, 1Н), 7.78-7.87 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 2Н), 7.66 (dd, J=9,15, 1,87 Гц, 1H), 7.19 (d, J=8,38 Гц, 1H), 7.07 (dd, J=7,50, 2,43 Гц, 1H), 6.84 (d, J=2,20 Гц, 1H), 2.25 (s, 3Н).
Методика получения Соединения 26:
К раствору соединения 26с (60,6 мг, 0,39 ммоль) в THF (5 мл) и DMF (2 мл) добавляли tBuOK (44,1 мг, 0,39 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин и затем добавляли соединение 26b (60 мг, 0,13 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали посредством препаративной ТСХ (CH2Cl2/МеОН 10:1, Rf=0,5) с получением Соединения 26 (16,37 мг, выход 22,57%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: Rt=1,034 мин при 0-60АВ_2,0 мин хроматографии (Welch Xtimate С18 2,1*30 мм, 3 мкм), МС (ЭРИ) m/z=554,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.73 (d, J=7,72 Гц, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73-7.84 (m, 3Н), 7.62 (d, J=9,26 Гц, 1H), 7.17 (d, J=8,38 Гц, 1H), 7.06 (dd, J=7,50, 2,65 Гц, 1H), 6.83 (d, J=2,65 Гц, 1Н), 4.90-5.01 (m, 1H), 3.12-3.23 (m, 1H), 2.86-2.97 (m, 1H), 2.38-2.53 (m, 1H), 2.23-2.28 (m, 5Н), 2.03-2.14 (m, 1Н).
Пример 27
(±)N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-((3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил-4-d)окси)-7-метоксихиназолин-4-амин
Методика получения соединения 27b:
К раствору соединения 27а (1,0 г, 4,22 ммоль) в безводном CH2Cl2 (50 мл) медленно добавляли реагент Десс-Мартина (3,58 г, 8,44 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч и затем гасили насыщенным Na2SO3/NaHCO3 (об/об 3/1, 100 мл), экстрагировали CH2Cl2 (50 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением соединения 27b (700 мг, выход 65,5%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.94 (br t, J=12,0 Гц, 1H), 3.79 (br t, J=6,1 Гц, 2Н), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.11 (br s, 1Н), 2.76 (br t, J=6,0 Гц, 1H), 1.93 (br s, 1H), 1.49 (d, J=14,5 Гц, 9Н).
Методика получения соединения 27с:
К раствору соединения 27b (700 мг, 2,76 ммоль) в безводном CD3OD (5 мл) медленно добавляли NaBD4 (231,07 мг, 5,52 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч, затем гасили D2O (10 мл), экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения 27 с (500 мг, выход 76,1%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.88-3.62 (m, 2Н), 3.60-3.40 (m, 2Н), 2.24 (br s, 1H), 2.00-1.88 (m, 1Н), 1.86-1.73 (m, 1H), 1.53-1.44 (m, 9H).
Методика получения соединения 27d:
К раствору соединения 27 с (300 мг, 1,26 ммоль) в смеси безводный THF/DMF (10 мл/4 мл) добавляли t-BuOK (212,06 мг, 1,89 ммоль) в атмосфере N2 при 20°С и перемешивали в течение 30 минут при этой температуре. Добавляли соединение 6е (262,55 мг, 0,63 ммоль) и затем нагревали при 90°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли 30 мл воды, экстрагировали EtOAc (50 мл × 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (CH2Cl2/МеОН от 100/1 до 20/1, Rf=0,4) с получением соединения 27d (320 мг, выход 80%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: Rt=1,254 мин при 0-60АВ_2,0 мин_220&254 хроматографии (Xtimate 3 мкм, С18, 2,1*30 мм S/N3U), МС (ЭРИ) m/z 634,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.63 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (br d, J=8,6 Гц, 1H), 7.08 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6.93 (d, J=1,4 Гц, 1H), 6.91-6.83 (m, 2H), 6.52 (d, J=1,8 Гц, 1H), 4.45 (br s, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.35 (br s, 1H), 3.13 (br s, 1H), 2.41 (brd, J=10,2 Гц, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).
Методика получения соединения 27e:
Соединение 27d (320 мг, 0,5 ммоль) растворяли в растворе TFA в CH2Cl2 (20%, 10 мл) и перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Реакционную смесь доводили до рН приблизительно 7-8 с помощью NaHCO3 (насыщ.), экстрагировали CH2Cl2 (30 мл × 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением соединения 27е (280 мг неочищенного) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.75 (s, 1Н), 8.51 (s, 1H), 8.43 (d, J=7,4 Гц, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (br d, J=8,6 Гц, 1H), 7.00 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6.88-6.76 (m, 3H), 6.52 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6.55-6.50 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.13 (br d, J=13,5 Гц, 1H), 3.02-2.88 (m, 1H), 2.77 (br t, J=12,8 Гц, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.93-1.90 (m, 2H).
Методика получения Соединения 27:
К раствору соединения 27е (140 мг, 0,26 ммоль) в смеси безводный CH2Cl2/МеОН (4 мл/4 мл) добавляли (НСНО)n (23,4 мг, 0,26 ммоль) и затем 5 капель НСООН (1 капля чистой НСООН, разбавленная 1 мл CH2Cl2). Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч и затем добавляли NaCNBH3 (163,4 мг, 2,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 30 минут и гасили 10 мл насыщ. NH4Cl, экстрагировали CH2Cl2 (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (CH2Cl2/МеОН от 100/1 до 15/1, Rf=0,3) с получением Соединения 27 (40,32 мг, выход 28,3%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: Rt=0,690 мин при 5-95АВ_1,5 мин_220&254 хроматографии (Merck RP-18e 25-2 мм, SN: МКМ9504), МС (ЭРИ) m/z 549,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.72 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 8.44 (s, 1Н), 8.27 (s, 1Н), 7.87-7.70 (m, 2Н), 7.14 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7.08-6.97 (m, 1Н), 6.92-6.76 (m, 3Н), 3.95 (s, 3Н), 3.31 (br s, 2Н), 3.29-3.19 (m, 1H), 2.94 (br d, J=11,9 Гц, 1H), 2.70-2.54 (m, 1H), 2.52-2.35 (m, 5Н), 2.22 (s, 3Н), 2.12-1.97 (m, 1Н).
Пример 28
(S)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-((3,3-дифтор-1-(метил-d3)пиперидин-4-ил-4-d)окси)-7-метоксихиназолин-4-амин
и
(R)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-((3,3-дифтор-1-(метил-d3)пиперидин-4-ил-4-d)окси)-7-метоксихиназолин-4-амин
Методика получения соединения 28а:
К раствору соединения 27е (140 мг, 0,262 ммоль) и K2CO3 (145 мг, 0,275 ммоль) в безводном DMF(5 мл) добавляли CD3I (37,97 мг, 0,262 ммоль) по каплям в атмосфере N2 при 20°С и перемешивали в течение 2 ч при этой температуре. Реакционную смесь разбавляли 20 мл воды, экстрагировали EOAc (30 мл × 3), промывали рассолом (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ (оборудование: AA/Boston Green ODS 150*30 5 мкм; условия: вода (0,05% HCl)-ACN начало В 5, конец В 30, градиент время (мин) 12 100% В, время выдержки (мин) 2,2, скорость потока (мл/мин) 25)) с получением соединения 28а (48,3 мг, выход 27,9%) в виде желтого твердого вещества в форме HCl соли. ЖХ-МС: Rt=1,204 мин при 0-60АВ_2,0 мин_220&254 хроматографии (Xtimate 3 мкм, С18, 2,1*30 мм S/N3U411201576), МС (ЭРИ) m/z 552,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.96 (br d, J=7,1 Гц, 1H), 8.81-8.59 (m, 2H), 7.98-.71 (m, 2H), 7.45-7.24 (m, 3Н), 6.99 (br d, J=17,4 Гц, 2H), 4.28 (br s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.01-3.85 (m, 1H), 3.79 (br d, J=11,9 Гц, 1H), 3.66-3.52 (m, 1H), 2.87 (br d, J=14,8 Гц, 1H), 2.46 (br t, J=12,3 Гц, 1H), 2.29 (s, 3H).
Методика получения Соединения 28:
Соединение 28а (45 мг, 0,068 ммоль) очищали посредством хиральной СФХ (СФХ-метод: оборудование: СФХ-МС-метод: колонка: Chiralcel AD (250 мм*30 мм, 10 мкм); условия: 0,1% NH3H2O IPA начало В: 45%, конец В: 45%, скорость потока: 80 мл/мин) и лиофилизировали с получением Соединения 28 (18,9 мг, выход 50,4%) и Соединения 28' (18,1 мг, выход 48,3%) в виде желтого твердого вещества.
Соединение 28 (энантиомер-1): СФХ: Rt=5,868 мин (220 нм) OD-H_EtOH(DEA)_5_40_2,5M (колонка: колонка: ChiralCel OD-H 150×4,6 мм I.D., 5 мкм подвижная фаза: А: CO2 В: этанол (0,05% DEA); градиент: от 5% до 40% В за 5,5 мин и выдерживание 40% в течение 3 мин, затем 5% В за 1,5 мин; скорость потока: 2,5 мл/мин; температура колонки: 40°С). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.87 (s, 1H), 8.92 (d, J=7,7 Гц, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (dd, J=2,1, 8,7 Гц, 1H), 7.23 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.04-6.99 (m, 2Н), 6.88 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6.81 (d, J=2,4 Гц, 1H), 3.92 (s, 3Н), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.82 (br, J=11,5 Гц, 1H), 2.56 (br s, 1Н), 2.40-2.29 (m, 2Н), 2.18 (s, 3Н), 1.96-1.85 (m, 1Н).
Соединение 28' (энантиомер-2): СФХ: Rt=6,789 мин (220 нм) OD H_EtOH(DEA)_5_40_2,5M (колонка: ChiralCel OD-H 150×4,6 мм I.D., 5 мкм; подвижная фаза: А: СО2 В: этанол (0,05% DEA); градиент: от 5% до 40% В за 5,5 мин и выдерживание 40% в течение 3 мин, затем 5% В за 1,5 мин; скорость потока: 2,5 мл/мин; температура колонки: 40°С). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.87 (s, 1H), 8.92 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8.51 (s, 1Н), 8.37 (s, 1H), 7.82 (br s, 1Н), 7.74 (br d, J=8,8 Гц, 1H), 7.23 (br d, J=8,8 Гц, 1H), 7.02 (br s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.81 (d, J=2,0 Гц, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.24 (br d, J=10,8 Гц, 1H), 2.82 (br d, 11,0 Гц, 1H), 2.56 (br s, 1H), 2.41-2.29 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.96-1.79 (m, 1H).
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ:
Пример 29: ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВ EGFR ДИКОГО ТИПА (WT)
Активность ингибирования соединения в отношении EGFR WT может быть оценена с использованием клеток NCI-H838 (АТСС® CRL-5844™), которые экспрессируют белок EGFR дикого типа, в качестве индекса скрининга для определения селективности соединения.
Ингибирование соединением мишени модулирования определяли следующим образом: клетки NCI-H838 распределяли в 96-луночные планшеты (20000 клеток/лунку) со средой DMEM, содержащей 1% FBS, в течение ночи и затем обрабатывали тестируемыми соединениями в ряде концентраций (3 мкМ, 0,3 мкМ, 0,1 мкМ, 0,03 мкМ, 0,01 мкМ, 0,003 мкМ, 0,001 мкМ, 0,0001 мкМ). Планшеты инкубировали в течение 4 ч при 37°С с 5% СО2 с последующей стимуляцией рекомбинантного hEGF (100 нг/мл в течение 10 мин, RD, Cat#236-EG) и затем уровень фосфорилирования EGFR (Y1068) клеток в каждой лунке определяли с использованием набора MSD Kit (MULTI-SPOT®96 4-Spot НВ Prototype EGFR Triplex ANALYTES: pEGFR(Tyr1068), pEGFR(Tyr1173), общий EGFR (Cat# N45ZB-1). Этот анализ представляет собой электрохемилюминесцентный метод (MESO SCALE DISCOVERY) для определения как фосфорилированного, так и общего EGFR клеток с помощью MSD SECTOR® Imager, и затем соотношение p-EGFR/общий EGFR может быть генерировано компьютером. Процент ингибирования определяли согласно следующей формуле: % ингибирования = 100 × [1 - (соотношение для лунки с образцом - соотношение Мин для лунки с контролем) / (соотношение Макс соотношение Мин для лунки с контролем)]. Значения IC50 затем рассчитывали в виде концентрации соединения, требуемой для 50% ингибирования, на наилучшим образом выровненных кривых с использованием программного обеспечения Prism GraphPad 7.0 или Microsoft Xlfit.
Пример 30: ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВ HER2 ДИКОГО ТИПА (WT)
Активность соединения в селективном ингибировании амплификации HER2 дикого типа может быть определена с использованием клеточной линии ВТ474 (АТСС® НТВ-20™). Клеточная линия экспрессировала фосфорилированный белок HER2, и его пролиферация зависела от амплифицированного гена, что можно использовать для in vitro анализа PD и анализа антипролиферативной активности.
Ингибирование соединением мишени модулирования определяли следующим образом: клетки ВТ474 распределяли в 96-луночные планшеты (20000 клеток/лунку) со средой DMEM, содержащей 10% FBS, в течение ночи и затем обрабатывали тестируемыми соединениями в ряде концентраций (3 мкМ, 0,3 мкМ, 0,1 мкМ, 0,03 мкМ, 0,01 мкМ, 0,003 мкМ, 0,001 мкМ, 0,0001 мкМ). Планшеты инкубировали в течение 4 ч при 37°С с 5% СО2 и затем уровень фосфорилирования HER2 (Y1248) клеток в каждой лунке измеряли с использованием набора MSD Kit (Phospho-ErbB2 (Tyr1248) Assay Whole Cell Lysate Kit: Cat# K151CLD-3). Этот анализ представляет собой электрохемилюминесцентный метод (MESO SCALE DISCOVERY) для определения как фосфорилированного, так и общего HER2 клеток с помощью MSD SECTOR® Imager, и затем соотношение p-HER2/общий HER2 может быть генерировано компьютером. Процент ингибирования определяли согласно следующей формуле: % ингибирования = 100 × [1 - (соотношение для лунки с образцом - соотношение Мин для лунки с контролем) / (соотношение Макс - соотношение Мин для лунки с контролем)]. Значения IC50 затем рассчитывали в виде концентрации соединения, требуемой для 50% ингибирования, на наилучшим образом выровненных кривых с использованием программного обеспечения Prism GraphPad 7.0 или Microsoft Xlfit.
Антипролиферативную активность соединений определяли согласно следующей методике: клетки ВТ474 распределяли в 384-луночные планшеты в среде DMEM, содержащей 10% FBS и 1М ОАА, в течение ночи и затем добавляли тестируемые соединения в ряде концентраций (30 мкМ, 10 мкМ, 3 мкМ, 1 мкМ, 0,3 мкМ, 0,1 мкМ, 0,03 мкМ, 0,01 мкМ, 0,001 мкМ) на следующие сутки. Вместе с тем, подготавливали планшет-дубликат для клеток для измерения значения G0 на следующие сутки. Планшеты с соединениями инкубировали в течение 72 часов при 37°С с 5% CO2 и количество жизнеспособных клеток в каждой лунке G0 или планшетов с соединениями измеряли посредством MTS (CellTiter 96® AQueous One Solution Cell Proliferation Assay, Promega) конечной точки. Этот анализ представляет собой колориметрический метод определения количества жизнеспособных клеток в анализе пролиферации. Реагенты для обнаружения (5 мкл) распределяли в каждую лунку и планшеты инкубировали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем измеряли поглощение при 490 нм и 650 нм (референсная длина волны) в каждой лунке с использованием safile II (Tecan). Процент пролиферации вычисляли по следующей формуле: % пролиферации = 100 × (значение G3 для лунки с образцом значение G0) / (значение G3 для DMSO-контроля значение G0). Значения GI50 далее вычисляли как концентрацию соединения, необходимую для 50% пролиферации, на наилучшим образом выровненных кривых с использованием программного обеспечения Genedata Screener®.
Пример 31: АНАЛИЗ ПРОНИЦАЕМОСТИ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА У КРЫС
In vitro анализ связывания в крови, плазме и головном мозге осуществляли с помощью устройства равновесного диализа. В разбавленную кровь (1:1, разбавленную DPBS рН 7,4), плазму с добавкой антикоагулянта EDTA и гомогенат головного мозга (1:3, разбавленного DPBS рН 7,4) вносили по 5 мкМ тестируемого соединения (в трех повторностях) и подвергали диализу против равного объема 150 мкл 100 мМ буфера PBS (рН 7,4) при 37°С в течение соответствующего периода времени установления равновесия в медленно вращающемся планшете. По окончании инкубации отбирали аликвоту 50 мкл со стороны приемной камеры и 5 мкл из камеры для образца. Образец 5 мкл дополнительно разбавляли 45 мкл контроля крови, плазмы или гомогената головного мозга. Парные образцы сопоставляли либо с буфером, либо с контрольным образцом, перемешивали в течение 2 мин, а затем осаждали с использованием 150 мкл охлажденного ацетонитрила с 100 нг/мл толбутамида в качестве внутреннего стандарта. После центрифугирования при 4000 об/мин в течение 20 мин супернатант разбавляли 0,1%-ным водным раствором муравьиной кислоты и анализировали посредством ЖХ/МС/МС (API 4000, Applied Biosystems, Foster City). Несвязанную фракцию (fu) тестируемого соединения рассчитывали по соотношению ответа на буфер к ответу на гомогенат головного мозга/плазмы/крови, а несвязанную фракцию (fu,bl, fu,pl и fu,br) тестируемого соединения в неразведенной крови и ткани рассчитывали по измеренному fu в гомогенате и разбавленной крови с использованием следующего уравнения: fu,bl (fu,br)=(1/D)/[(1/fu-1)+1/D)]. D представляет собой коэффициент разбавления. (D равен 1 для плазмы, 2 для крови и 4 для головного мозга).
Модель кратковременной пероральной абсорбции (SOA) представляет собой модель скрининга in vivo для выявления проникновения соединения в мозг. Шесть самцов крыс линии Wistar, приобретенных в Beijing Vital River, получали пероральную дозу соединения. В предопределенный момент времени после введения дозы из задней мозжечково-мозговой цистерны отбирали спинномозговую жидкость (CSF) и образцы крови (>60 мкл/момент времени/каждый сайт) собирали с помощью пункции сердца в отдельные пробирки с добавкой антикоагулянта EDTA и затем сразу же разбавляли 3-кратным объемом воды для образцов крови, или центрифугировали при 4000 g в течение 10 мин для получения плазмы. Ткань мозга собирали и гомогенизировали в 3-кратном объеме 100 мМ забуференного фосфатом физиологического раствора (рН 7,4). Все образцы хранили при приблизительно -70°С до ЖХ/МС/МС анализа.
Стандарты готовили путем добавления образцов контрольной плазмы, крови, гомогената головного мозга и искусственной CSF. Гомогенизированную ткань мозга вместе с образцами крови/плазмы осаждали посредством добавления 3-кратного объема охлажденного ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт, и 10 мкл образцов CSF осаждали 100 мкл охлажденного ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт. После 2 мин встряхивания и 5 мин центрифугирования при 14000 об/мин супернатант анализировали посредством ЖХ/МС/МС (API 4000, Applied Biosystems, Foster City). Два набора стандартных кривых анализировали в начале и конце каждой партии анализа образцов крови. Для образцов головного мозга и CSF анализировали одну стандартную кривую вместе с тестируемыми образцами.
Уровни в головном мозге, выраженные в виде соотношения головной мозг/кровь (Kp,brain), измеряли по AUC(головной мозг)/AUC(кровь или плазма) у грызунов после перорального введения. Подобным образом, уровни CSF, выраженные в виде соотношения CSF/кровь (Kp,CSF), определяли по AUC(CSF)/AUC(кровь или плазма). Свободную фракцию тестируемого соединения в биологическом матриксе определяли in vitro анализом связывания в крови и головном мозге.
Kp,uu brain и Kp,uu CSF рассчитывали по следующим уравнениям:
Kp,uu brain = AUC(головной мозг) / AUC(кровь или плазма) × (fubrain/fublood/plasma) и
Kp,uu CSF = AUC(CSF) / AUC(кровь или плазма) × (1/fublood/plasma).
Как Kp,uu brain, так и Kp,uu CSF следует считать основными параметрами, измеряемыми и оптимизируемыми при разработке лекарственных средств для CNS (Di L et al., Journal of Medicinal Chemistry [2013], 56: 2-12). Kp,uu brain, представляющий собой взаимосвязь между концентрациями несвязанного лекарственного средства в головном мозге и в крови, предсказывает действие лекарства на метастатические опухоли в головном мозге. Лептоменингеальные метастазы (LM) возникают в результате метастатического распространения рака в мягкую и паутинную оболочку мозга, вызывая дисфункцию центральной нервной системы. Kp,uu CSF представляет собой распределение лекарственного средства в CSF в сравнении с его распределением в крови, что подразумевает реакцию на лекарственное средство во время лечения лептоменингеальных метастазов. Анализ данных в Таблице 3 для соединений настоящей заявки, а также данных, полученных для нератиниба, демонстрирует превосходящие свойства проницаемости гематоэнцефалического барьера и CSF барьера для соединений по настоящему изобретению по сравнению с нератинибом.
Хотя настоящее изобретение было конкретно продемонстрировано и описано со ссылкой на конкретные воплощения (некоторые из которых являются предпочтительными воплощениями), специалистам в данной области техники будет понятно, что различные изменения в форме и деталях могут быть сделаны без отклонения от замысла и объема настоящего изобретения, раскрытого в данном документе.
Claims (67)
1. Соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемые соль, гидрат, сольват или стереоизомер,
где R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой галоген или С1-12алкил;
G представляет собой N;
W представляет собой О;
Y представляет собой связь или С1-12алкилен,
R3 представляет собой 6-8-членный насыщенный гетероциклил, где один кольцевой атом заменен гетероатомом, выбранным из азота, который может быть возможно замещен одним или несколькими независимыми заместителями: галоген, дейтерий, С1-12алкил, С1-12галогеналкил, или дейтерий-замещенный С1-12алкил;
i равен 0, 1, 2 или 3 и
каждый R4 независимо представляет собой галоген или С1-12алкил;
j равен 0, 1, 2 или 3 и
каждый R5 независимо представляет собой галоген, амино, С1-12алкокси или OR6, который может быть возможно замещен одним или несколькими дейтериями;
R6 представляет собой 5-членный насыщенный гетероциклил, где один кольцевой атом заменен гетероатомом, выбранным из кислорода;
А представляет собой О;
Е представляет собой
X1, X2, Х3 и Х4 каждый независимо представляет собой N или CR8;
Х5 и Х6 каждый независимо представляет собой N или CR8 и Х7 представляет собой NR9, где по меньшей мере один из Х5 и Х6 представляет собой N; R8 и R9 каждый независимо представляет собой водород или С1-12алкил;
р равен 0, 1, 2 или 3 и
каждый R7 независимо представляет собой галоген.
2. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой который может быть возможно замещен одним или несколькими независимыми заместителями: галоген, дейтерий, С1-12алкил, С1-12галогеналкил, дейтерий-замещенный С1-12алкил.
3. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой или который может быть возможно замещен одним или несколькими независимыми заместителями: галоген, дейтерий, С1-12алкил, С1-12галогеналкил, дейтерий-замещенный С1-12алкил.
4. Соединение по п. 1, где Y представляет собой связь или C1-3алкилен.
5. Соединение по п. 1, где Е представляет собой
где Х2 и Х3 каждый независимо представляет собой N или CR8;
Х6 каждый независимо представляет собой N или CR8 и Х7 представляет собой NR9;
р равен 0, 1, 2 или 3 и
каждый R7 независимо представляет собой галоген;
R8 и R9 каждый независимо представляет собой водород или С1-12алкил.
6. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру формулы (Ia)
или его фармацевтически приемлемые соль, гидрат, сольват или стереоизомер,
где R2 представляет собой галоген или С1-12алкил;
R12, R13 и R14 каждый независимо представляет собой водород, галоген, дейтерий, С1-12алкил, С1-12галогеналкил, дейтерий-замещенный С1-12алкил; R15 представляет собой водород, галоген или С1-12алкил;
R16 и R17 каждый независимо представляет собой водород, галоген, амино, С1-12алкокси, или OR6, который может быть возможно замещен одним или несколькими дейтериями; R6 представляет собой 5-членный насыщенный гетероциклил, где один кольцевой атом заменен гетероатомом, выбранным из кислорода;
где Е представляет собой
где Х2 и Х3 каждый независимо представляет собой N или CR8;
Х6 каждый независимо представляет собой N или CR8 и Х7 представляет собой NR9;
р равен 0, 1, 2 или 3 и
каждый R7 независимо представляет собой галоген;
R8 и R9 каждый независимо представляет собой водород или С1-12алкил.
7. Соединение по п. 6, где R2 представляет собой С1-12алкил.
8. Соединение по п. 6, где R12, R13 и R14 каждый независимо представляет собой водород, галоген, дейтерий или С1-12алкил.
9. Соединение по п. 6, где по меньшей мере один из R13 и R14 представляет собой галоген.
10. Соединение по п. 9, где указанный галоген представляет собой F.
11. Соединение по п. 6, где R16 и R17 каждый независимо представляет собой водород, галоген, амино или С1-12алкокси.
12. Соединение по п. 11, где R15 представляет собой водород и R16 представляет собой галоген, амино или С1-12алкокси.
13. Соединение по п. 6, где Е содержит три или два атома N.
14. Соединение по п. 6, где Е представляет собой Х2 представляет собой CR8 и R8 представляет собой водород или С1-12алкил.
15. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
16. Фармацевтическая композиция для ингибирования HER2, содержащая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемых соли, гидрата, сольвата или стереоизомера по любому из пп. 1-15 и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель.
17. Соединение или его фармацевтически приемлемые соль, гидрат, сольват или стереоизомер по любому из пп. 1-15 для применения в качестве лекарственного средства для ингибирования HER2.
18. Способ ингибирования HER2, включающий использование соединения или его фармацевтически приемлемых соли, гидрата, сольвата или стереоизомера по любому из пп. 1-15 или фармацевтической композиции по п. 16.
19. Способ лечения заболевания, ассоциированного с HER2, у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемых соли, гидрата, сольвата или стереоизомера по любому из пп. 1-15 или фармацевтической композиции по п. 16.
20. Способ по п. 19, где заболевание, ассоциированное с HER2, представляет собой рак, такой как рак молочной железы, рак желудка, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, рак яичника, рак легкого, включая немелкоклеточный рак легкого.
21. Способ по п. 20, где заболевание, ассоциированное с HER2, представляет собой рак с метастазами в головной мозг и лептоменингеальными метастазами.
22. Способ по п. 19, где субъект представляет собой теплокровное животное, такое как человек.
23. Способ по любому из пп. 18-22, где HER2 представляет собой мутантный HER2.
24. Способ по любому из пп. 18-23, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемые соль, гидрат, сольват или стереоизомер пересекает гематоэнцефалический барьер (ВВВ) субъекта.
25. Фармацевтическая комбинация, обладающая ингибирующей активностью в отношении HER2, которая содержит соединение или его фармацевтически приемлемые соль, гидрат, сольват или стереоизомер по любому из пп. 1-15 и антитело, направленное на HER2, такое как трастузумаб, трастузумаб эмантазин или пертузумаб.
26. Применение соединения или его фармацевтически приемлемых соли, гидрата, сольвата или стереоизомера по любому из пп. 1-15 в изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания, ассоциированного с HER2, у субъекта.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNPCT/CN2018/085998 | 2018-05-08 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020138336A RU2020138336A (ru) | 2022-06-09 |
RU2810215C2 true RU2810215C2 (ru) | 2023-12-25 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003040109A2 (en) * | 2001-11-03 | 2003-05-15 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as antitumor agents |
WO2006092573A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-08 | Astrazeneca Ab | Indazolylamino qionazoline derivatives as antitumor agents |
WO2007034144A1 (en) * | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Astrazeneca Ab | 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
RU2428421C2 (ru) * | 2005-11-15 | 2011-09-10 | Эррей Байофарма Инк. | Производные n4-фенилхиназолин-4-амина и родственные соединения в качестве ингибиторов рецепторной тирозинкиназы типа erbb для лечения гиперпролиферативных заболеваний |
RU2525116C2 (ru) * | 2008-12-19 | 2014-08-10 | Дженентек, Инк. | Гетероциклические соединения и способы применения |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003040109A2 (en) * | 2001-11-03 | 2003-05-15 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as antitumor agents |
WO2006092573A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-08 | Astrazeneca Ab | Indazolylamino qionazoline derivatives as antitumor agents |
WO2007034144A1 (en) * | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Astrazeneca Ab | 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
RU2428421C2 (ru) * | 2005-11-15 | 2011-09-10 | Эррей Байофарма Инк. | Производные n4-фенилхиназолин-4-амина и родственные соединения в качестве ингибиторов рецепторной тирозинкиназы типа erbb для лечения гиперпролиферативных заболеваний |
RU2525116C2 (ru) * | 2008-12-19 | 2014-08-10 | Дженентек, Инк. | Гетероциклические соединения и способы применения |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BARLAAM, B., et al. Neutral 5-substituted 4-indazolylaminoquinazolines as potent, orally active inhibitors of erbB2 receptor tyrosine kinase. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2008, 18(6), p.1799-1803. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN112266384B (zh) | ErbB受体抑制剂 | |
JP6587116B2 (ja) | キナゾリン化合物 | |
CN107382879B (zh) | 一种嘧啶类化合物、egfr抑制剂及其应用 | |
US10851092B2 (en) | Pyridine compound | |
JP7383652B2 (ja) | B-rafキナーゼのマレイン酸塩、結晶形、調整方法、及びその使用 | |
BR122021004509B1 (pt) | Sais de inibidor de pi3k e processos para seu preparo | |
JP2017538769A (ja) | プロスタグランジンep3受容体の拮抗薬 | |
CA3172987A1 (en) | Small molecule inhibitors of oncogenic chd1l with preclinical activity against colorectal cancer | |
EP3661935A1 (en) | Substituted pyrazolopyrimidines useful as kinases inhibitors | |
CN106317057B (zh) | 具有咪唑并吡嗪类衍生物,其制备及其在医药上的应用 | |
RU2810215C2 (ru) | Ингибиторы рецепторов erbb | |
AU2019267959B2 (en) | ErbB receptor inhibitors | |
US20220411422A1 (en) | Erbb receptor inhibitors | |
KR102513564B1 (ko) | 메닌-mll 상호작용의 아제판 억제제 | |
BR112017018312B1 (pt) | Sais de inibidor de pi3k, composições que as compreende, seu uso, processos para seu preparo e método de inibição de uma atividade de uma quinase pi3k |