JP2017538769A - プロスタグランジンｅｐ３受容体の拮抗薬 - Google Patents

プロスタグランジンｅｐ３受容体の拮抗薬 Download PDF

Info

Publication number
JP2017538769A
JP2017538769A JP2017533416A JP2017533416A JP2017538769A JP 2017538769 A JP2017538769 A JP 2017538769A JP 2017533416 A JP2017533416 A JP 2017533416A JP 2017533416 A JP2017533416 A JP 2017533416A JP 2017538769 A JP2017538769 A JP 2017538769A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
salt
methyl
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2017533416A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2017538769A5 (ja
Inventor
バーンク ケヴィン
バーンク ケヴィン
カンタベリー ダニエル
カンタベリー ダニエル
ジェームズ エドモンズ デイヴィッド
ジェームズ エドモンズ デイヴィッド
二木建太郎
チェン イン リー エスター
チェン イン リー エスター
メンハジ−クロッツ エルナツ
メンハジ−クロッツ エルナツ
ポリブコワ ヤーナ
ポリブコワ ヤーナ
ヴァーノン スタントン ロバート
ヴァーノン スタントン ロバート
Original Assignee
ファイザー・インク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファイザー・インク filed Critical ファイザー・インク
Publication of JP2017538769A publication Critical patent/JP2017538769A/ja
Publication of JP2017538769A5 publication Critical patent/JP2017538769A5/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本明細書では、プロスタグランジンＥＰ３受容体の拮抗薬ＩａまたはＩｂ、前記拮抗薬の製造方法、および前記拮抗薬をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。【化１】

Description
糖尿病は、罹患率が増大しており、健康上のリスクが伴うため、主要な公衆衛生上の問題である。この疾患は、インスリン産生、インスリン作用、または両方に欠陥があるために生じる、高い血糖値を特徴とする。糖尿病の２つの主要な形態は、Ｉ型およびＩＩ型と識別される。Ｉ型糖尿病は、血糖を調節するインスリンホルモンを作る、身体で唯一の細胞である膵臓ベータ細胞が、身体の免疫系によって破壊されるときに発症する。Ｉ型糖尿病を有する人は、生き延びるために、注射またはポンプによるインスリンの送達を受けなければならない。ＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、診断された全糖尿病症例の約９０〜９５パーセントを占める。ＩＩ型糖尿病は、細胞によって適正にインスリンが使用されない障害である、インスリン抵抗性として通常始まる。肝臓、筋肉、および脂肪組織を含む、主要な標的組織は、グルコースおよび脂質代謝を刺激することにおけるインスリンの効果に対して抵抗性である。インスリンの必要が高まるにつれて、膵臓は、そのインスリン産生能を徐々に失う。ＩＩ型糖尿病を薬物療法によってコントロールすることは不可欠であり、さもなければ、インスリンへの完全な依存を必要とする、膵臓ベータ細胞不全へと進行しかねない。
それぞれ異なる機序で作用する、５つの主要なカテゴリーのいくつかの薬物が、高血糖、ひいてはＴ２Ｄの治療に利用可能である（Ｍｏｌｌｅｒ，Ｄ．Ｅ．、「Ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｔｙｐｅ ＩＩ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、Ｎａｔｕｒｅ ４１４、８２１〜８２７、（２００１））。（Ａ）スルホニル尿素（たとえば、グリピジド、グリメピリド、グリブリド）およびメグリチニド（たとえば、ナテグリジン（ｎａｔｅｇｌｉｄｉｎｅ）およびレパグリニド）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬（たとえば、ＷＯ２００５１１６０１４におけるもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン、およびサキソグリプチン（ｓａｘｏｇｌｉｐｔｉｎ））、ならびにグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）作動薬（たとえば、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグリチド（ｄｕｌａｇｌｉｔｉｄｅ）、セマグルチド）を含むインスリン分泌促進物質は、膵臓ベータ細胞に作用することにより、インスリンの分泌を増強する。（Ｂ）ビグアナイド（たとえば、メトホルミン）は、主として肝臓のグルコース産生を低減することにより作用すると考えられる。ビグアナイドは、多くの場合、胃腸障害および乳酸アシドーシスを引き起こし、その使用がさらに限定される。（Ｃ）アルファ−グルコシダーゼの阻害薬（たとえば、アカルボース）は、腸のグルコース吸収を低下させる。これらの薬剤は、胃腸障害を引き起こすことが多い。（Ｄ）チアゾリジンジオン（たとえば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）は、肝臓、筋肉、および脂肪組織において特定の受容体（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ）に作用する。チアゾリジンジオンは、脂質代謝を調節し、続いて、これらの組織の、インスリンの作用に対する反応を増強する。これらの薬物を頻繁に使用すると、体重増加につながることがあり、浮腫および貧血を誘発する場合もある。（Ｅ）インスリンは、より重篤な症例において、単独で、または上記薬剤と組み合わせて使用される。
理想的には、Ｔ２Ｄの有効な新たな治療は、次の判断基準を満たすことになる。（ａ）低血糖の誘発を含む重大な副作用を伴わない、（ｂ）体重増加を引き起こさない、（ｃ）内因性のインスリン分泌を増加させるか、またはインスリンの作用と無関係であるかのいずれかの機序による作用によって、インスリンを少なくとも部分的に補充する、（ｄ）望ましくは代謝安定性があって、より少ない頻度での使用が可能になる、および（ｅ）本明細書で挙げたいずれかのカテゴリーの忍容量の薬物と組み合わせて使用可能である。Ｔ２Ｄの新たな有効な治療の必要性が引き続き存在する。
本発明は、式Ｉａおよび式Ｉｂの化合物である互変異性体を含む式Ｉの化合物に関する。
Figure 2017538769
本発明の化合物は、一般に、式Ｉａまたは式Ｉｂいずれかの化合物として描くことができるが、式Ｉの化合物への包括的な言及は、この表現が、式Ｉａおよび式Ｉｂの化合物である両方の互変異性体を含むと理解される。しかし、一方の互変異性体への言及は、その一方の互変異性体、たとえば、式Ｉａの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または独立に、式Ｉｂの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含むものとする。
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2017538769
 ［式中、ｍは、１または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ＸおよびＹは、窒素またはＣＲ２であり、但し、Ｘが窒素であるとき、ＹはＣＲ２であり、さらに但し、ＸがＣＲ２であるとき、Ｙは窒素であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、アルキルは、３つまでのハロゲンで置換されていてもよく、
各Ｒ３は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、アルキルは、３つまでのハロゲンで置換されていてもよい］
もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物に関する。
本発明の別の実施形態は、膀胱過活動、脳血管疾患、冠動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、出血性卒中、虚血発作、肺高血圧症、神経変性障害、疼痛、早産、再狭窄、血栓症、Ｉ型糖尿病、および／またはＩＩ型糖尿病のいずれか１つまたは複数の治療において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定される式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
（Ｓ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンのＸ線結晶構造（ＯＲＴＥＰ図）を示す図である。 （Ｒ）−３−（２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オンのＸ線結晶構造（ＯＲＴＥＰ図）を示す図である。 実施例１の結晶質一水和物形態のＰＸＲＤパターンを示すグラフである。 実施例１の結晶質塩酸塩のＰＸＲＤパターンを示すグラフである。
本発明は、本発明の例示的な実施形態についての以下の詳細な説明、およびその中に含まれる実施例を参照することで、より容易に理解することができる。
本発明の別の実施形態は、
ｍが、１または２であり、
ｎが、０、１、または２であり、
Ｘが、窒素であり、
Ｙが、ＣＲ２であり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、またはシクロプロピルであり、アルキルは、３つまでのハロゲンで置換されていてもよく、
各Ｒ３が、独立に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、アルキルは、３つまでのハロゲンで置換されていてもよい、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物に関する。
本発明の別の実施形態は、
ｍが、１または２であり、
ｎが、０、１、または２であり、
Ｙが、窒素であり、
Ｘが、ＣＲ２であり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、またはシクロプロピルであり、アルキルは、３つまでのハロゲンで置換されていてもよく、
各Ｒ３が、独立に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、アルキルは、３つまでのハロゲンで置換されていてもよい、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物に関する。
本発明の別の実施形態は、
ｍが、１または２であり、
ｎが、０であり、
Ｘが、窒素であり、
Ｙが、ＣＲ２であり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、またはシクロプロピルであり、アルキルは、３つまでのハロゲンで置換されていてもよい、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物に関する。
本発明の別の実施形態は、
ｍが、１または２であり、
ｎが、０であり、
Ｙが、窒素であり、
Ｘが、ＣＲ２であり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、またはシクロプロピルであり、アルキルは、３つまでのハロゲンで置換されていてもよい、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物に関する。
本発明の別の実施形態は、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、およびＲ３が、
Figure 2017538769
 となり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ３、またはシクロプロピルであり、
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ３、またはシクロプロピルである、本明細書に記載のとおりの式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物に関する。
Ｒ３が存在する実施形態では、各Ｒ３は、＊で識別される、６員環の任意の炭素を置換していてもよい。
Figure 2017538769
本発明の別の実施形態は、Ｘ、Ｙ、およびＲ２が、
Figure 2017538769
 となり、
ｎが、０であり、
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ３、またはシクロプロピルである、本明細書に記載のとおりの式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物に関する。
本発明の別の実施形態は、Ｘ、Ｙ、およびＲ２が、
Figure 2017538769
 となり、
ｎが、０であり、
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、またはシクロプロピルである、本明細書に記載のとおりの式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物に関する。
参照しやすくするため、ｎが０であるとき、Ｒ３を式Ｉの中に示さない。
本発明の別の実施形態は、ｍが１である、本明細書に記載のとおりの式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物に関する。
本発明の別の実施形態は、ｍが２である、本明細書に記載のとおりの式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物に関する。
本発明の別の実施形態は、Ｒ１がＣＨ３ある、本明細書に記載のとおりの式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物に関する。
本明細書で論じる実施形態は、式Ｉの化合物の溶媒和物または薬学的に許容できるその塩の溶媒和物を包含しうる。本発明の実施形態は、例として、限定でなく、（Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−６−（５−メチルキノリン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンもしくは（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−６−（５−メチルキノリン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンまたはこれらの混合物である式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物に関する。本発明のさらに別の実施形態は、（Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−６−（５−メチルキノリン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンもしくは（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−６−（５−メチルキノリン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンまたはこれらの混合物である式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。本発明のさらに別の実施形態は、（Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−６−（５−メチルキノリン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンである式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物に関する。本発明のさらに別の実施形態は、（Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−６−（５−メチルキノリン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンである式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。本発明のさらに別の実施形態は、（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−６−（５−メチルキノリン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンである式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物に関する。本発明のさらに別の実施形態は、（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−６−（５−メチルキノリン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンである式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
式Ｉの化合物は、ピリジノンおよびヒドロキシルピリジンの互変異性体であるが、参照しやすくするために、一般に、置換ピリジノンと呼ぶ。本明細書で論じる実施形態における式Ｉの化合物への言及は、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物または薬学的に許容できるその塩の溶媒和物を含む。本発明は、本発明の例示的な実施形態についての以下の詳細な説明および本明細書に示す実施例を参照することで、より容易に理解することができる。本発明は、当然様々となりうる、特定の合成製造方法に限定されないことを理解されたい。本明細書で使用する術語は、特定の実施形態について述べる目的のものに過ぎず、限定する意図はないことも理解されたい。
本明細書で使用するとき、波線「
Figure 2017538769
 」は、置換基の別の基への結合点を意味する。
本明細書および添付の特許請求の範囲の全般にわたって使用するとき、以下の用語は、以下の意味を有する。
本明細書で使用する用語「Ｃ１−６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。（Ｃ１−６）アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用する用語「Ｃ１−３アルキル」とは、１〜３個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。（Ｃ１−３）アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルが挙げられる。
本明細書で使用する用語「Ｃ３−６シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原子を含有する環状アルキル部分を意味する。（Ｃ３−６）シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用する用語「ハロゲン」とは、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を意味する。
本発明は、ＥＰ３受容体拮抗薬として使用される式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
本発明はまた、膀胱過活動、脳血管疾患、冠動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、神経変性障害、疼痛、早産、再狭窄、血栓症、Ｉ型糖尿病、および／またはＩＩ型糖尿病のいずれか１つまたは複数の治療において使用することのできるＥＰ３受容体拮抗薬として使用される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
本発明はまた、（１）医薬として使用するための、上述の実施形態のいずれかにおいて規定される式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、および（２）膀胱過活動、脳血管疾患、冠動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、出血性卒中、虚血発作、肺高血圧症、神経変性障害、疼痛、早産、再狭窄、血栓症、Ｉ型糖尿病、および／またはＩＩ型糖尿病のいずれか１つまたは複数の治療において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定される式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
本発明は、次のいずれか１つまたは組合せも提供する。
そのような治療を必要とする対象において、ＥＰ３の拮抗薬の適応症である疾患を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を対象に投与することを含む方法、
ＥＰ３の拮抗薬の適応症である疾患または状態を治療する医薬を製造するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の使用、
医薬として使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、
ＥＰ３の拮抗薬の適応症である疾患または状態の治療において使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物、
ＥＰ３の拮抗薬の適応症である疾患または状態を治療するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
本発明はまた、膀胱過活動、脳血管疾患、冠動脈疾患、高血圧、末梢血管疾患、神経変性障害、疼痛、早産、再狭窄、血栓症、Ｉ型糖尿病、および／またはＩＩ型糖尿病のいずれか１つまたは複数の治療において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定される式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、膀胱過活動、脳血管疾患、冠動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、出血性卒中、虚血発作、肺高血圧症、神経変性障害、疼痛、早産、再狭窄、血栓症、Ｉ型糖尿病、および／またはＩＩ型糖尿病のいずれか１つまたは複数の治療において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定される式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤が混合された、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定される式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の少なくとも１種の他の治療薬が混合された、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定される式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物が式Ｉａの化合物または薬学的に許容できるその塩である、本明細書におけるすべての実施形態に関する。
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物が式Ｉｂの化合物または薬学的に許容できるその塩である、本明細書におけるすべての実施形態に関する。
語句「治療有効量」とは、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状を軽減し、改善させ、もしくは除去する、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発症を予防し、もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
用語「哺乳動物」とは、ヒト（男性または女性）および伴侶動物（たとえば、イヌ、ネコ、ウマなど）、ならびにモルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、サル、およびチンパンジーを含む他の動物を含む温血動物を指す。
用語「患者」は、哺乳動物の別の呼び方である。
語句「薬学的に許容できる」とは、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはこれによって治療される哺乳動物と、化学的および／または毒性学的に適合しなければならないということを意味する。
用語「治療すること」、「治療する」、または「治療」は、予防的、すなわち予防のための治療、および対症的治療の両方を包含し、すなわち、患者の疾患（もしくは状態）または疾患と関連するいずれかの組織損傷を軽減し、緩和し、またはその進行を緩慢にする。
用語「拮抗薬」は、完全拮抗薬および部分拮抗薬の両方ならびに逆作動薬を含む。
本明細書で使用するとき、用語「式Ｉ」は、「本発明の化合物」、「本発明」、および「式Ｉの化合物」と呼ぶ場合もある。このような用語は、交換可能に使用される。このような用語はまた、その水和物、溶媒和物、クラスレート、異性体、（共結晶を含む）結晶質および非結晶質の形態、同形体、多形体、互変異性体、ならびに代謝産物を含む、式Ｉの化合物のすべての形態を含むと定義される。たとえば、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、溶媒和していない形態で存在する場合も、溶媒和した形態で存在する場合もある。溶媒または水がしっかりと結合しているとき、その錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように、溶媒または水の結合が弱いとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に依存する。このような場合では、非化学量論性が標準となる。
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有する場合もあり、したがって、異なる立体異性体型で存在する場合もある。別段指摘しない限り、本発明の化合物のすべての立体異性体形態、ならびにラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部をなすものとする。加えて、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。たとえば、本発明の化合物に、二重結合または縮合環が組み込まれている場合、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−両方の形態ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
ジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの当業者によく知られている方法によって、それらの物理的化学的差異に基づき、その個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を、光学活性のある適切な化合物（たとえば、キラルアルコールやモッシャーの酸塩化物などのキラル助剤）との反応によってジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（たとえば、加水分解する）ことにより、分離することができる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。別法として、光学活性のある出発材料を使用することによって、光学活性のある試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または一方の立体異性体を不斉変換により他方に変換することによって、特定の立体異性体を合成してもよい。
本発明の化合物が２つ以上の立体中心を有し、絶対または相対立体化学が名称中に示されている場合では、ＲおよびＳの表記が、それぞれ、各分子について、従来のＩＵＰＡＣ番号方式に従う昇べきの番号順（１、２、３など）に、各立体中心を指す。本発明の化合物が１つまたは複数の立体中心を有し、名称または構造中に立体化学が示されていない場合では、その名称または構造は、ラセミ体を含む、化合物のすべての形態を包含するものと理解される。
本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性体型で存在しうる可能性もあり、そうしたすべての型が本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」または「互変異性体型」とは、低いエネルギー障壁で相互変換可能である、エネルギーの異なる構造異性体を指す。たとえば、（プロトン向性（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）互変異性体としても知られる）プロトン互変異性体は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動による相互変換を含む。たとえば、以下は、式Ｉの化合物の互変異性体の実例である。
Figure 2017538769
原子価互変異性体は、結合電子の一部が再編成されることによる相互変換を含む。
請求項に係る本発明の化合物の範囲内には、１つを超える種類の異性を示す化合物を含む、式Ｉの化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体型、ならびにこれらの１つまたは複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性を有する、たとえば、Ｄ−乳酸もしくはＬ−リシン、またはラセミ体、たとえば、ＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである、酸付加塩または塩基の塩も含まれる。
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号が同じであるが原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子で置き換えられている、同位体標識された薬学的に許容できるすべての式Ｉの化合物を包含する。
本発明の化合物に含むのに適する同位体の例としては、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素の同位体が挙げられる。
ある特定の同位体標識された式Ｉの化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれている式Ｉの化合物は、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、組み込みやすく、検出手段が手近にあることを考えると、この目的に特に有用である。
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じるある特定の治療上の利点、たとえば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投薬必要量の減少をもたらす場合があり、したがって、ある状況では好ましいことがある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において基質受容体占有率を調べるのに有用でありうる。
同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に、以前から用いられている標識されていない試薬に代えて、適切な同位体標識された試薬を使用して、当業者に知られている従来の技術によって、または付属の実施例および調製例に記載の方法と類似した方法によって調製することができる。
本発明の化合物は、単離し、それ自体で使用してもよいし、または可能な場合、その薬学的に許容できる塩の形態で使用してもよい。用語「塩」とは、本発明の化合物の無機および有機の塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製の際にｉｎ ｓｉｔｕで、または化合物を適切な有機もしくは無機の酸もしくは塩基で別途処理し、そうして形成された塩を単離することにより、調製することができる。本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩の調製に使用される酸は、非毒性の酸付加塩（すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含んでいる塩、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔｉａｔｅ）、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））を形成するものである。
本発明はまた、本発明の化合物の塩基付加塩に関する。性質が酸性である本発明の化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するのに試薬として使用することのできる化学的塩基は、そのような化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基塩としては、限定はしないが、アルカリ金属カチオン（たとえば、リチウム、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（たとえば、カルシウムおよびマグネシウム）などの薬理学的に許容できるカチオンから導かれるもの、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、および低級アルカノールアンモニウムなどのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩が挙げられる。たとえば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６、１〜１９（１９７７）を参照されたい。
本発明のある特定の化合物は、（一般には「多形体」と呼ばれる）１種を超える結晶形で存在してもよい。多形体は、たとえば、異なる溶媒もしくは異なる溶媒混合物を再結晶に使用する種々の条件下での結晶化、異なる温度での結晶化、および／または結晶化の際の非常に急速から非常に緩慢な冷却の範囲に及ぶ種々の冷却方式によって調製することができる。多形体は、本発明の化合物を加熱または融解した後、徐々にまたは急速に冷却することによって得てもよい。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折、またはこのような他の技術によって決定することができる。
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、抗肥満薬と共投与することができ、抗肥満薬は、消化管選択的ＭＴＰ阻害薬（たとえば、ジルロタピド、ミトラタピドおよびインプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）およびＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６）、ＣＣＫａ作動薬（たとえば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／１１６０３４号または米国公開第２００５−０２６７１００Ａ１号に記載のＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃ作動薬（たとえば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４作動薬（たとえば、ＵＳ６，８１８，６５８に記載の化合物）、リパーゼ阻害薬（たとえば、セチリスタット）、ＰＹＹ３−３６（本明細書で使用するとき、「ＰＹＹ３−３６」は、ｐｅｇ化ＰＹＹ３−３６などの類似体、たとえば、米国公開２００６／０１７８５０１に記載のものを包含する）、オピオイド拮抗薬（たとえば、ナルトレキソン）、ナルトレキソンのブプロプリオンとの組合せ、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オーリスタット、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）、およびシブトラミンからなる群から選択される。
他の抗肥満薬としては、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ １型）阻害薬、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ−１）阻害薬、コレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）作動薬、モノアミン再取込み阻害薬（シブトラミンなど）、交感神経様作動薬、β３アドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬（ブロモクリプチンなど）、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害薬（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオーリスタット）、食欲抑制薬（ボンベシン作動薬など）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（たとえば、ＮＰＹ Ｙ５拮抗薬）、甲状腺様作動薬（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、糖質コルチコイド作動薬または拮抗薬、オレキシン拮抗薬、グルカゴン様ペプチド１作動薬、毛様体神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク州タリータウン、およびＰｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ、オハイオ州シンシナティから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）など）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害薬、グレリン拮抗薬、ヒスタミン３拮抗薬または逆作動薬、ニューロメジンＵ作動薬、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害薬（たとえば、ジルロタピドなどの消化管選択的ＭＴＰ阻害薬）、オピオイド拮抗薬、オレキシン拮抗薬、ナルトレキソンのブプロプリオンとの組合せなどが挙げられる。
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬、たとえば、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００９１４４５５５、およびＷＯ２００８０６５５０８に記載のもの、ジアシルグリセロールＯ−アシル基転移酵素１（ＤＧＡＴ−１）阻害薬、たとえば、ＷＯ０９０１６４６２またはＷＯ２０１００８６８２０に記載のもの、ＡＺＤ７６８７、またはＬＣＱ９０８、モノアシルグリセロールＯ−アシル基転移酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１０阻害薬、ＡＭＰＫ活性化薬、スルホニル尿素（たとえば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネーゼ（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害薬（たとえば、テンダミスタット、トレスタチン、およびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害薬（たとえば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害薬（たとえば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑ、およびサルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ））、ＰＰＡＲγ作動薬（たとえば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ作動薬（たとえば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアナイド（たとえば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、たとえば作動薬（たとえば、エキセンディン３、エキセンディン４、ＺＹＯＧ−１、およびＴＴＰ２７３）、リラグルチド（Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標））、アルビグルチド、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）、Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（登録商標））、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド（ＮＮ−９９２４）、ＴＴＰ−０５４、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬（たとえば、トロダスケミン（ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎｅ）、ヒルチオサール（ｈｙｒｔｉｏｓａｌ）抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）で開示されている化合物）、ＳＩＲＴ−１活性化薬（たとえば、リスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬（たとえば、ＷＯ２００５１１６０１４にあるもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害薬、Ａ２拮抗薬、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害薬、グルコキナーゼ活性化薬（ＧＫａ）、たとえば、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２に記載のもの、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８、またはＧＫＭ−００１、インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（たとえば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、たとえば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、トホグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、およびＬＸ４２１１を含む、Ｅ．Ｃ．Ｃｈａｏら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ９、５５１〜５５９（２０１０年７月）に記載のもの、ならびにＷＯ２０１００２３５９４にあるもの、グルカゴン受容体モジュレーター、たとえば、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８、４３、１１９〜１３７に記載のもの、ＧＰＲ１１９モジュレーター、特に作動薬、たとえば、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００９、４４、１４９〜１７０に記載のもの（たとえば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、およびＰＳＮ８２１）、ＦＧＦ２１誘導体または類似体、たとえば、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ ２００９、１０（４）３５９〜３６４に記載のもの、ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも呼ばれる）受容体モジュレーター、特に作動薬、たとえば、Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６に記載のもの、およびＩＮＴ７７７、ＧＰＲ４０作動薬、たとえば、限定はしないがＴＡＫ−８７５を含む、Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５に記載のもの、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特に作動薬、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化薬、ＳＧＬＴ１阻害薬、たとえば、ＧＳＫ１６１４２３５、ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行から３０頁１９行に見られる抗糖尿病薬のリスト、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害薬またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害薬、アルドース還元酵素の阻害薬、鉱質コルチコイド受容体阻害薬、ＴＯＲＣ２の阻害薬、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害薬、ＰＫＣアイソフォーム（たとえば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害薬、脂肪酸合成酵素の阻害薬、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害薬、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、糖質コルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体（たとえば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、およびＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害薬またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害薬、ＩＬ１ベータを含むＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＲＸＲアルファのモジュレーターからなる群から選択される抗肥満薬と共投与することができ、適切な抗糖尿病薬は、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１に列挙されている機序を含む。
好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害薬（たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）である。他の抗糖尿病薬として、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害薬またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害薬、アルドース還元酵素の阻害薬、鉱質コルチコイド受容体阻害薬、ＴＯＲＣ２の阻害薬、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害薬、ＰＫＣアイソフォーム（たとえば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害薬、脂肪酸合成酵素の阻害薬、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害薬、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、糖質コルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体（たとえば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、およびＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害薬またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害薬、ＩＬ１ベータを含むＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＲＸＲアルファのモジュレーターを挙げることができる。
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、コレステロール／脂質変調薬と共投与することができ、コレステロール／脂質変調薬は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（たとえば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ−１０４（イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）またはニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎもしくはｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ）としても知られる）、およびＺＤ−４５２２（ロスバスタチン、またはアタバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、またはビサスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ）としても知られる））、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、スクアレンシクラーゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ複合阻害薬 ＣＥＴＰ阻害薬、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、胆汁酸捕捉剤（ｑｕｅｓｔｒａｎなど）、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＴＰ／ＡＰＯβ分泌阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステリルエステル転送タンパク質阻害薬、ミポメルセンなどの薬剤、および／またはＰＣＳＫ９モジュレーターを含むアテローム性動脈硬化症薬からなる群から選択される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）治療用の薬剤、たとえば、オーリスタット、ＴＺＤおよび他のインスリン増感薬、ＦＧＦ２１類似体、メトホルミン、オメガ−３−酸エチルエステル（たとえば、Ｌｏｖａｚａ）、フィブラート、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害薬、エジチミブ（Ｅｚｉｔｉｍｂｅ）、プロブコール、ウルソデオキシコール酸、ＴＧＲ５作動薬、ＦＸＲ作動薬、ビタミンＥ、ベタイン、ペントキシフィリン、ＣＢ１拮抗薬、カルニチン、Ｎ−アセチルシステイン、還元型グルタチオン、ロルカセリン、ナルトレキソンのブプロプリオンとの組合せ、ＳＧＬＴ２阻害薬、フェンテルミン、トピラメート、インクレチン（ＧＬＰおよびＧＩＰ）類似体、アンジオテンシン受容体遮断薬と共投与することができる。
付加的な治療薬として、抗凝血薬または凝血阻害薬、抗血小板薬または血小板阻害薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解または線維素溶解薬、抗不整脈薬、降圧薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型）、強心配糖体、利尿薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、有機硝酸エステルなどのＮＯ供与薬（ＮＯ ｄｏｎａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、ホスホジエステラーゼ阻害薬などのＮＯ促進薬（ＮＯ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、刺激薬（たとえば、リオシグアト、ベルシグアト（Ｖｅｒｉｃｉｇｕａｔ）など）または活性化薬（たとえば、シナシグアト、アタシグアト（ａｔａｃｉｇｕａｔ））を含む可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）モジュレーター、コレステロール／脂質低下薬および脂質プロファイル療法、抗糖尿病薬、抗うつ薬、抗炎症薬（ステロイド性および非ステロイド性）、抗骨粗鬆症薬、ホルモン補充療法、経口避妊薬、抗肥満薬、抗不安薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍薬および胃食道逆流疾患薬、成長ホルモンおよび／または成長ホルモン分泌促進物質、甲状腺模倣薬（甲状腺ホルモン受容体拮抗薬を含む）、抗感染薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、ならびに抗真菌薬が挙げられる。
ＩＣＵ環境で使用される薬剤は、たとえば、ドブタミン、ドーパミン、ドピネフリン（ｄｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ニトログリセリン、ニトロプルシドなどである。
血管炎の治療に有用な組合せ薬は、たとえば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、リツキシマブなどである。
別の実施形態では、本発明は、第二の薬剤が、Ｘａ因子阻害薬、抗凝血薬、抗血小板薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解薬、および線維素溶解薬から選択される少なくとも１種の薬剤である、組合せを提供する。例となるＸａ因子阻害薬として、アピキサバンおよびリバーロキサバンが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適する抗凝血薬の例としては、ヘパリン（たとえば、エノキサパリンおよびダルテパリンなどの、未分画および低分子量ヘパリン）が挙げられる。
別の好ましい実施形態では、第二の薬剤は、ワルファリン、ダビガトラン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバナス（ａｒｇａｔｒｏｂａｎａｓ）、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート（ｍｅｆｅｎａｍａｔｅ）、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルファトヒルジン（ｄｉｓｕｌｆａｔｏｈｉｒｕｄｉｎ）、組織プラスミノーゲン活性化因子、改変組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼから選択される、少なくとも１種の薬剤である。
好ましい第二の薬剤は、少なくとも１種の抗血小板薬である。特に好ましい抗血小板薬は、アスピリンおよびクロピドグレルである。
本明細書で使用する抗血小板薬（または血小板阻害薬）という用語は、たとえば、血小板の凝集、付着、または顆粒からの分泌を阻害することにより、血小板機能を阻害する薬剤を意味する。薬剤には、限定はしないが、知られている種々の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、たとえば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、およびこれらの薬学的に許容できる塩またはプロドラッグが含まれる。ＮＳＡＩＤＳの中でも、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）、およびＣＥＬＥＢＲＥＸまたはピロキシカムなどのＣＯＸ−２阻害薬が好ましい。他の適切な血小板阻害薬としては、ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬（たとえば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ）、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬（たとえば、イフェトロバン（ｉｆｅｔｒｏｂａｎ））、トロンボキサンＡ２合成酵素阻害薬、ＰＤＥ−ＩＩＩ阻害薬（たとえば、Ｐｌｅｔａｌ、ジピリダモール）、およびこれらの薬学的に許容できる塩またはプロドラッグが挙げられる。
本明細書で使用する抗血小板薬（または血小板阻害薬）という用語は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体拮抗薬、好ましくは、プリン受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２の拮抗薬も含むものとし、Ｐ２Ｙ１２がなおより好ましい。好ましいＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬としては、その薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを含む、チカグレロル、プラスグレル、チクロピジン、およびクロピドグレルが挙げられる。クロピドグレルが、なおより好ましい薬剤である。チクロピジンおよびクロピドグレルは、使用の際に胃腸管に優しいと知られていることからも、好ましい化合物である。
本明細書で使用するトロンビン阻害薬（または抗トロンビン薬）という用語は、セリンプロテアーゼであるトロンビンの阻害薬を意味する。トロンビンを阻害することにより、トロンビンを媒介とする種々の過程、たとえば、トロンビンを媒介とする血小板活性化（すなわち、たとえば、血小板の凝集、および／またはプラスミノーゲン活性化因子インヒビター１および／もしくはセロトニンの顆粒からの分泌）および／またはフィブリン形成が妨害される。いくつかのトロンビン阻害薬が当業者に知られており、これらの阻害薬は、本化合物と組み合わせて使用することが企図される。そのような阻害薬には、限定はしないが、その薬学的に許容できる塩およびプロドラッグを含む、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ダビガトラン、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、およびメラガトランが含まれる。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドとしては、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体、たとえば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのＣ末端アルファ−アミノボロン酸誘導体、および対応するそのイソチオウロニウム類似体が挙げられる。本明細書で使用するヒルジンという用語は、本明細書ではヒルログと呼ぶ、ヒルジンの適切な誘導体または類似体、たとえば、ジスルファトヒルジンを含む。本明細書で使用する血栓溶解薬（ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ ａｇｅｎｔもしくはｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃｓ）または線維素溶解薬（ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ ａｇｅｎｔもしくはｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃｓ）という用語は、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。このような薬剤としては、その薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを含む、組織プラスミノーゲン活性化剤（天然または組換え）およびその改変型、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、ＶＩＩａ因子阻害薬、ＰＡＩ−１阻害薬（すなわち、組織プラスミノーゲン活性化因子インヒビターの失活剤）、アルファ２−抗プラスミン因子阻害薬、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化薬複合体が挙げられる。本明細書で使用するアニストレプラーゼという用語は、たとえば、その開示が参照により本明細書に組み込まれるＥＰ０２８，４８９に記載のとおりの、アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化薬複合体を指す。本明細書で使用する用語ウロキナーゼは、二本鎖および一本鎖両方のウロキナーゼを意味するものとし、後者は、本明細書では、プロウロキナーゼとも呼ぶ。
適切な抗不整脈薬の例としては、クラスＩ薬剤（プロパフェノンなど）、クラスＩＩ薬剤（メトプロロール、アテノロール、カルバジオール（ｃａｒｖａｄｉｏｌ）、およびプロプラノロールなど）、クラスＩＩＩ薬剤（ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリド、およびイブチリドなど）、クラスＩＶ薬剤（ジチアゼム（ｄｉｔｉａｚｅｍ）およびベラパミルなど）、ＩＡｃｈ阻害薬などのＫ＋チャネル開口薬、およびＩＫｕｒ阻害薬（たとえば、ＷＯ０１／４０２３１に記載のものなどの化合物）が挙げられる。
本発明の化合物は、降圧薬と組み合わせて使用することができ、そのような降圧活性は、当業者によって、標準の検定（たとえば、血圧測定）に従ってすぐに決定される。適切な降圧薬の例としては、アルファアドレナリン遮断薬、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（たとえば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン）、血管拡張薬（たとえば、ヒドララジン）、利尿薬（たとえば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸 トリクリナフェン（ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン、トルセミド、フロセミド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムトレネン（ｔｒｉａｍｔｒｅｎｅｎｅ）、アミロライド、スピロノラクトン）、リラキシン受容体作動薬（たとえば、セレラキシン）、レニン阻害薬、ＡＣＥ阻害薬（たとえば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、シラゾプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、詳細にはＡＴ−１受容体拮抗薬を含むアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）（たとえば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、およびテルミサルタン）、ＥＴ受容体拮抗薬（たとえば、シタクスセンタン、アトルセンタン（ａｔｒｓｅｎｔａｎ）、ならびに米国特許第５，６１２，３５９号および第６，０４３，２６５号で開示されている化合物）、ＥＴ／ＡＩＩ二重拮抗薬（たとえば、ＷＯ００／０１３８９で開示されている化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬、バソペプシダーゼ（ｖａｓｏｐｅｐｓｉｄａｓｅ）阻害薬（ＮＥＰ−ＡＣＥ二重阻害薬）（たとえば、ゲモパトリラト（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ）および硝酸薬）が挙げられる。例となる抗狭心症薬は、イバブラジンである。
適切なカルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型またはＴ型）の例としては、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、およびミベフラジル（ｍｙｂｅｆｒａｄｉｌ）が挙げられる。
適切な強心配糖体の例としては、ジギタリスおよびウアバインが挙げられる。
一実施形態では、式Ｉ化合物は、１種または複数のネプリライシン阻害薬（たとえば、サクビトリル、オマパトリラート、ＲＢ−１０１（またはＲＢ−１２０およびＲＢ−３００７などのその変更形態）、およびＵＫ−４１４，４９５）と共投与することができる。
一実施形態では、式Ｉ化合物は、１種または複数の利尿薬と共投与することができる。適切な利尿薬の例としては、（ａ）ループ利尿薬、たとえば、フロセミド（ＬＡＳＩＸ（商標）など）、トルセミド（ＤＥＭＡＤＥＸ（商標）など）、ベメタニド（ｂｅｍｅｔａｎｉｄｅ）（ＢＵＭＥＸ（商標）など）、エタクリン酸（ＥＤＥＣＲＩＮ（商標）など）、（ｂ）チアジド型利尿薬、たとえば、クロロチアジド（ＤＩＵＲＩＬ（商標）、ＥＳＩＤＲＩＸ（商標）、またはＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬ（商標）など）、ヒドロクロロチアジド（ＭＩＣＲＯＺＩＤＥ（商標）またはＯＲＥＴＩＣ（商標）など）、ベンズチアジド、ヒドロフルメチアジド（ＳＡＬＵＲＯＮ（商標）など）、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびインダパミド（ＬＯＺＯＬ（商標）など）、（ｃ）フタルイミジン型利尿薬、たとえば、クロルタリドン（ＨＹＧＲＯＴＯＮ（商標）など）、およびメトラゾン（ＺＡＲＯＸＯＬＹＮ（商標）など）、（ｄ）キナゾリン型利尿薬、たとえば、キネタゾン、ならびに（ｅ）カリウム保持性利尿薬、たとえば、トリアムテレン（ＤＹＲＥＮＩＵＭ（商標）など）、およびアミロライド（ＭＩＤＡＭＯＲ（商標）またはＭＯＤＵＲＥＴＩＣ（商標）など）が挙げられる。
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、ループ利尿薬と共投与することができる。さらに別の実施形態では、ループ利尿薬は、フロセミドおよびトルセミドから選択される。さらに別の実施形態では、式Ｉの１種または複数の化合物を、フロセミドと共投与することができる。さらに別の実施形態では、式Ｉの１種または複数の化合物を、場合により制御または変更された放出形態のトルセミドであってもよい、トルセミドと共投与することができる。
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、チアジド型利尿薬と共投与することができる。さらに別の実施形態では、チアジド型利尿薬は、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される。さらに別の実施形態では、式Ｉの１種または複数の化合物を、クロロチアジドと共投与することができる。さらに別の実施形態では、式Ｉの１種または複数の化合物を、ヒドロクロロチアジドと共投与することができる。
別の実施形態では、式Ｉの１種または複数の化合物は、フタルイミジン型利尿薬と共投与することができる。さらに別の実施形態では、フタルイミジン型利尿薬は、クロルタリドンである。
適切な鉱質コルチコイド受容体拮抗薬の例としては、スピロノラクトンおよびエプレレノンが挙げられる。
適切なホスホジエステラーゼ阻害薬の例としては、ＰＤＥ ＩＩＩ阻害薬（シロスタゾールなど）、ＰＤＥ Ｖ阻害薬（シルデナフィルなど）、ＰＤＥ ９阻害薬（たとえば、ＢＡＹ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ ＡＧ）、米国特許公開第ＵＳ２００３／０１９５２０５号、第ＵＳ２００４／０２２０１８６号、第ＵＳ２００６／０１１１３７２号、および第ＵＳ２００６／０１０６０３５号にあるもの、ならびに米国特許７，９６４，６０７にあるも）、およびＰＤＥ２阻害薬（たとえば、ＢＡＹ６０−７５５０、ならびにＷＯ２０１２／１１４２２２および／またはＷＯ２０１２／１６８８１７にあるもの）が挙げられる。
当業者なら、本発明の化合物は、ＰＣＩ、ステント術、薬剤溶出性ステント、幹細胞療法、および植込み型ペースメーカー、除細動器、または心臓再同期療法などの医療機器を含む、他の心血管または脳血管治療と連携して使用してもよいことを認めるところとなる。
別の実施形態では、治療される疾患および／または状態は、高脂血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症ＩＩ型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠動脈心疾患、虚血発作、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞（たとえば、壊死やアポトーシス）、異脂肪血症、食後脂血症、耐糖能障害（ＩＧＴ）の状態、空腹時血糖異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、うっ血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリック症候群、シンドロームＸ、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害の状態、空腹時血糖異常の状態、肥満、勃起不全、皮膚および結合組織障害、足潰瘍化および潰瘍性大腸炎、内皮障害および血管伸展性不良、高アポＢリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸症候群、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される。
いくつもの研究で、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）が、ヒトにおいて、グルコース刺激によるインスリン分泌（ＧＳＩＳ）を阻害することが実証されている。Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ＲＰおよびＣｈｅｎ Ｍ（１９７７）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ６０ ７４７〜５３、Ｋｏｎｔｕｒｅｋ ＳＪら（１９７８）Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ １５ ５９１〜６０２、Ｇｉｕｇｌｉａｎｏ Ｄら（１９８３）Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２４５ Ｅ５９１〜７。ＰＧＥ２産生の阻害が、急性的ＧＳＩＳを部分的に回復させることも示されており、ＰＧＥ２の局所産生の増大が、糖尿病患者で認められる不完全なインスリン分泌の一因であるという仮説が補強される。Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら前掲書、Ｃｈｅｎ ＭおよびＲｏｂｅｒｔｓｏｎ ＲＰ（１９７８）Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２７ ７５０〜６、ＭｃＲａｅ ＪＲら（１９８１）Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ３０ １０６５〜１０７５、Ｇｉｕｇｌｉａｎｏ Ｄら（１９８５）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ６１ １６０〜６を参照されたい。後続の研究では、テオフィリンを使用して細胞内ｃＡＭＰを増加した状態に保って、このシグナル伝達分子が、ＰＧＥ２のＧＳＩＳに対する阻害作用の肝要な構成要素であったことが確認された。Ｇｉｕｇｌｉａｎｏ Ｄら（１９８８）Ａｃｔａ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｉｃａ（Ｃｏｐｅｎｈ）１１８、１８７〜１９２。したがって、ＰＧＥ２リガンドの４つの別個の受容体（ＥＰ１〜ＥＰ４）の中では、ＥＰ３が、ＰＧＥ２のＧＳＩＳに対する阻害効果を媒介するプロスタノイド受容体として最も強い根拠を有する。Ｌｅｇｌｅｒ ＤＦら（２０１０）Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ４２ １９８〜２０１。ＰＧＥ２によるＧＳＩＳの抑制からＥＰ３へとつながる機能の関連は、最近になって、動物モデルおよび細胞系を使用して確認されている。Ｋｉｍｐｌｅ ＭＥら（２０１３）Ｄｉａｂｅｔｅｓ ６２ １９０４〜１２。まとめると、これらの観察は、ＥＰ３受容体拮抗薬が、糖尿病患者においてＰＧＥ２の阻害作用を和らげ、不完全なＧＳＩＳを少なくとも部分的に回復させるのに有用でありうることを示唆している。
別の実施形態では、本発明は、インスリン分泌に影響を及ぼす方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量のＥＰ３拮抗薬を投与することを含む方法を提供する。本発明は、インスリン分泌に影響を及ぼす方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量のＥＰ３拮抗薬を投与することを含み、ＥＰ３拮抗薬が、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である、方法をさらに提供する。
別の実施形態では、本発明は、糖の存在に応答してインスリン分泌を増加させる方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量のＥＰ３拮抗薬を投与することを含む方法を提供する。本発明は、インスリン分泌を改善する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量のＥＰ３拮抗薬を投与することを含み、ＥＰ３拮抗薬が、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である、方法をさらに提供する。本発明は、それを必要とする哺乳動物が糖尿病患者である、インスリン分泌を改善する方法をさらに提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＥＰ３受容体の拮抗薬による糖尿病の治療方法を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、ＥＰ３受容体の拮抗薬によるＩＩ型糖尿病の治療方法を提供する。本発明の別の実施形態は、ＥＰ３受容体の拮抗薬による、糖尿病、詳細にはＩＩ型糖尿病の治療方法であって、拮抗薬が、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である、治療方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる担体を、それを必要とする哺乳動物に投与することによる、ＥＰ３の拮抗薬が関与する、状態または疾患の治療方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、治療有効量のいずれかの実施形態の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる担体を、それを必要とする哺乳動物に投与することによる、ＥＰ３の拮抗薬が関与する、状態または疾患の治療方法を提供する。そのような状態または疾患の非限定的な例として、膀胱過活動、脳血管疾患、冠動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、出血性卒中、虚血発作、肺高血圧症、神経変性障害、疼痛、早産、再狭窄、血栓症、Ｉ型糖尿病、および／またはＩＩ型糖尿病のいずれか１つまたは組合せが挙げられる。
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を、本明細書に記載の疾患、状態、および／または障害を治療する他の医薬品と共に使用してもよい、併用療法を提供する。したがって、本発明の化合物を他の医薬品と組み合わせて投与することを含む治療方法も提供される。
組合せ薬
本発明の化合物は、種々の状態または病態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用してよい。本発明の化合物および他の治療薬は、（同じ剤形または別の剤形のいずれかで）同時に、または順次投与することができる。
２種以上の化合物の「組み合わせて」の投与とは、２種の化合物が、一方の存在によって他方の生物学的効果が変更されるだけの時間的近さで投与されることを意味する。２種以上の化合物は、同時に、並行して、または順次投与することができる。加えて、同時投与は、投与の前に化合物を混合する、または同じもしくは異なる投与部位に、同じ時点であるが別の剤形として化合物を投与することにより行うことができる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載のとおりの任意の１種または複数の追加治療薬と共投与される。組合せ薬は、本明細書に記載の疾患および／または状態、たとえば、肥満、糖尿病、および心血管の状態、たとえば降圧薬や冠動脈心疾患を治療する治療有効量で哺乳動物に投与される。
語句「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与」とは、化合物が組み合わせて投与されることを意味する。
キット
本発明は、上述の治療方法を実施する際の使用に適するキットをさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の１種または複数を含む第一の剤形および、投薬のための容器を、本発明の方法を実施するのに十分な量で収容する。
別の実施形態では、本発明のキットは、本発明の１種または複数の化合物を含む。
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な新規中間体に関する。
投与および投与量
典型的には、本発明の化合物は、本明細書に記載のとおりの状態の治療に有効な量で投与される。本発明の化合物は、任意の適切な経路によって、そのような経路に適合した医薬組成物の形態で、目的の治療に有効な用量で投与される。医学的状態の進行の治療に必要となる、化合物の治療有効用量は、医薬品業者によく知られている前臨床的および臨床的手法を使用して、当業者によって容易に確認される。
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下するものでもよいし、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与してもよい。非経口投与に適する手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が挙げられる。非経口投与に適する仕組みとしては、針（微細針を含める）注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚もしくは粘膜に局所的に、すなわち真皮に、または経皮的に投与してもよい。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入によって投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸または膣から投与してよい。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与してもよい。
化合物および／または化合物を含有する組成物の投薬計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態、状態の重症度、投与経路、ならびに用いる特定の化合物の活性を含む、様々な要素に基づく。したがって、投薬計画は、広範囲にわたり様々でありうる。体重キログラムあたり１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の投薬レベルが、上で指摘した状態の治療において有用である。一実施形態では、（単一または分割用量で投与される）本発明の化合物の合計一日量は、典型的には、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計一日量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重ｋｇあたりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投与量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投与量は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投薬単位組成物は、このような量またはその約数を含有して、一日量を構成するものでよい。多くの場合、化合物の投与は、１日に複数回（典型的には４回以下）繰り返される。望ましい場合、典型的には、１日あたりに多数の用量を使用して、合計一日量を増やしてもよい。
経口投与については、組成物は、患者への投薬を対症的に調整するために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。医薬は、典型的には、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態では、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内では、定速注入の間、用量は、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲でよい。
本発明による適切な対象としては、哺乳動物対象が挙げられる。本発明による哺乳動物としては、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ目、霊長類などが挙げられ、子宮内の哺乳動物も包含される。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、いずれかの性別の者でよく、いずれの発達段階にある者でもよい。
別の実施形態では、本発明は、本明細書で挙げた状態を治療する医薬を調製するための本発明の１種または複数の化合物の使用を含む。
医薬組成物
本発明の化合物は、本明細書で言及する疾患または状態の治療に、化合物それ自体として投与することができる。別法としては、薬学的に許容できる塩が、親化合物より水への溶解性が高いため、医療用途に適する。
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、または両方の場合があり、単位用量組成物、たとえば、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有しうる錠剤として、化合物と一緒に製剤化されてよい。本発明の化合物は、標的化可能な薬物担体としての適切なポリマーと連結させてもよい。薬理活性のある他の物質も存在してよい。
本発明の化合物は、任意の適切な経路によって、好ましくは、そのような経路に適合した医薬組成物の形態で、目的の治療に有効な用量で投与してよい。たとえば、活性化合物および組成物を、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。
固体用量形態の経口投与は、たとえば、硬または軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、口中錠、錠剤などの、本発明の少なくとも１種の化合物の所定の量をそれぞれが含有する、別個の単位で提供されてもよい。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態でよい。別の実施形態では、経口用量形態は、たとえば口中錠などの、舌下である。このような固体剤形では、式Ｉの化合物は、普通は１種または複数のアジュバントと組み合わせられる。このようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形が緩衝剤を含む場合もあり、または腸溶コーティングを施して調製される場合もある。
別の実施形態では、経口投与は、液体用量形態でよい。経口投与用の液体剤形としては、たとえば、当業界で一般に使用される不活性希釈剤（すなわち、水）を含有する、薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物も、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、風味剤（たとえば、甘味剤）、および／または着香剤などのアジュバントを含む場合がある。
別の実施形態では、本発明は、非経口用量形態を含む。「非経口投与」としては、たとえば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入が挙げられる。注射用製剤（すなわち、注射可能な水性または油脂性の滅菌懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化することができる。
別の実施形態では、本発明は、局所用量形態を含む。「局所投与」としては、たとえば、経皮パッチもしくはイオン導入デバイスによるものなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与が挙げられる。局所投与用の組成物として、たとえば、局所用ゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所製剤は、皮膚または他の患部からの活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含んでもよい。本発明の化合物を経皮的デバイスによって投与するとき、投与は、レザバーおよび多孔質膜型または固体基剤の取合せのいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、カシェ剤、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルションが挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。たとえば、Ｂ．Ｃ．ＦｉｎｎｉｎおよびＴ．Ｍ．Ｍｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第８８巻、９５５〜９５８頁、１９９９を参照されたい。
眼への局所投与に適する製剤としては、たとえば、本発明の化合物が適切な担体に溶解または懸濁している、点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性滅菌食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液からなる滴剤の形態でよい。眼および耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏、生分解性（すなわち、被吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）植込錠、カシェ剤、レンズ、ならびに微粒子または小胞系、たとえば、ニオソームまたはリポソームが挙げられる。架橋ポリアクリル酸などのポリマー、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばゲランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み込んでもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達してもよい。
鼻腔内投与または吸入による投与については、本発明の活性化合物は、患者が圧搾もしくはポンプ操作する、ポンプスプレー容器から、溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧容器もしくはネブライザーからのエアロゾルスプレーによる供給として、適切な噴射剤を使用して送達することが好都合である。鼻腔内投与に適する製剤は、典型的には、乾燥粉末吸入器から、乾燥粉末（単独で、たとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合型成分粒子として）の形態で、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーから、エアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用し、または使用せずに投与される。鼻腔内の使用については、粉末は、生体接着剤、たとえば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
別の実施形態では、本発明は、直腸用量形態を含む。そうした直腸用量形態は、たとえば、坐剤の形態でよい。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、適宜種々の代用品を使用してよい。
医薬品業界で知られている他の担体材料および投与方式も使用してよい。本発明の医薬組成物は、有効な製剤化および管理手順などの、よく知られている薬学技術のいずれかによって準備することができる。有効な製剤化および管理手順に関する上記検討事項は、当業界でよく知られており、標準教本に記載されている。薬物の製剤化については、たとえば、Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、アメリカ薬学会、ワシントン、１９９９に論述されている。
本発明の化合物は、以下に記載の方法、ならびに、化学業界でよく知られている工程に類似した工程を含む合成経路、または当業者によく知られている修飾および変換によって、特に、本明細書に含有されている記述を踏まえて、合成することができる。出発材料は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの市販品供給元から入手可能であり、または当業者によく知られている方法を使用して容易に調製される（たとえば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク（１９６７〜１９９９年版）、または付録を含むＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ベルリン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可能）に一般に記載されている方法によって調製される）。本明細書で使用する化合物の多くは、科学的関心および商業的ニーズが大きい化合物に関連または由来しており、したがって、多くのそうした化合物は、市販品として入手可能であり、または文献に報告されており、または一般に入手可能な他の物質から、文献に報告されている方法によって容易に調製される。
以下の合成順序のいずれかの際に、問題の分子のいずれかの高感度または反応性の基を保護することが必要および／または望ましい場合もある。これは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に記載のものなどの、従来の保護基によって実現することができる。
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩は、本明細書で論じる反応実施例に従って調製することができる。生成物の単離および精製は、通常の化学者に知られている標準手順によって実現される。当業者には、合成変換のすべてが、材料が鏡像異性体富化されていようと、ラセミ体であろうと、全く同様にして実施できることは言うまでもない。さらに、所望の光学活性材料への分割は、順序の中の所望のいずれかの時点において、本明細書および化学文献に記載のものなどの、よく知られている方法を使用して行うことができる。
以下に、本文書で使用する化学物質、溶媒、および試薬の略語を示す。
「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指し、「ＤＣＥ」は、１，２−ジクロロエタンを指し、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを指し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールを指し、「ＭｅＯＨ」は、ＭｅＯＨを指し、「ＭｅＣＮ」は、アセトニトリルを指し、「ＣＨ２Ｃｌ２」は、塩化メチレンを指し、「ＤＣＭ」は、塩化メチレン（ジクロロメタン）を指し、「ＮＭＰ」は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを指し、「ＰＥ」は、石油エーテルを指し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを指し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指し、「ＫＯＡｃ」は、酢酸カリウムを指し、「ＫＨＭＤＳ」は、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドを指し、「ＬｉＨＭＤＳ」は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを指し、「ＭｅＩ」は、ヨウ化メチルを指し、「ＮａＯｔＢｕ」は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを指し、「ＰｔＯ２」は、酸化白金を指し、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」または「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２」は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）を指し、「ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ」は、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムを指し、「ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ」は、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を指し、「ＴＭＳＣｌ」は、塩化トリメチルシリルを指し、「ａｑ．」は、水性を指し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を指し、「ＭｅＯＮａ」は、ナトリウムメトキシドを指し、「Ｅｔ３Ｎ」は、トリエチルアミンを指し、「ｓ−ＢｕＬｉ」は、ｓｅｃ−ブチルリチウムを指し、「２−ＭｅＴＨＦ」は、２−メチルテトラヒドロフランを指し、「ＫＯｔ−Ｂｕ」は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを指し、「２−ＰｒＯＨ」は、２−プロパノールを指し、１−ＰｒＯＨは、１−プロパノールを指し、「ＨＯＡｃ」は、酢酸を指し、「１−ＢｕＯＨ」は、１−ブタノールを指し、「ＢｕＯＡｃ」は、酢酸ブチルを指し、「ＣＯＤ」は、１，４−シクロオクタジエンを指し、「ＯＭｅ」は、メトキシを指し、「ｎＢｕＬｉ」は、ｎ−ブチルリチウムを指し、「Ｓｉゲル」は、シリカゲルを指し、「ＯＡｃ」は、アセトキシを指し、「Ｐｈ」は、フェニルを指し、「ｄｂａ」は、ジベンジリデンアセトンを指し、「キサントホス」は、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを指し、「ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２」は、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を指し、「ｄｐｐｆ」は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを指し、「ｃａ．」は、約を指し、「ｍｐ」は、融点を指し、「［α］Ｄ」は、ナトリウムＤ線において測定した比旋光度を指し、「ｃ」は、溶液１ミリリットルあたりの溶質のセンチグラム単位での濃度を指し、「ＭｇＳＯ４」は、硫酸マグネシウムを指し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」は、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）を指す。
以下の略語には、単位が含まれる。用語「室温」、「周囲温度」、および／または「ｒｔ」は、１８℃〜２５℃の間の温度を指し、「℃」は、セルシウス度を指し、「Ｋ」は、ケルビンを指し、「ｎｍ」は、ナノメートルを指し、「ｍｍ」は、ミリメートルを指し、「Å」は、オングストロームを指し、「μｍ」は、マイクロメートルを指し、「ｐＭ」は、ピコモル濃度を指し、「μＭ」は、マイクロモル濃度を指し、「ｍＭ」は、ミリモル濃度を指し、「Ｍ」は、モル濃度を指し、「ｍｍｏｌ」は、ミリモルを指し、「ｍｏｌ」は、モルを指し、「μｇ」は、マイクログラムを指し、「ｍｇ」は、ミリグラムを指し、「ｇ」は、グラムを指し、「ｋｇ」は、キログラムを指し、「μＬ」は、マイクロリットルを指し、「ｍＬ」は、ミリリットルを指し、「Ｌ」は、リットルを指し、「Ｐｓｉ」は、重量ポンド毎平方インチを指し、「ｐｓｉｇ」は、大気圧より高圧での重量ポンド毎平方インチを指し、「ｍｂａｒ」は、ミリバールを指し、「ｈ」は、時間を指し、「ｍｉｎ．」は、分を指し、「ｗ／ｖ」は、濃度（溶質の質量／溶液の体積）を指し、「ｗ／ｗ」は、濃度（溶質の質量／溶液の質量）を指し、「ｖ／ｖ」は、濃度（溶質の体積／溶媒の体積）を指し、「Ａｎａｌ．」は、微量分析を指し、「Ｃａｌｃｄ」は、計算値を指し、「ｒｐｍ」は、毎分回転数を指し、「ｐＨ」は、水素イオン指数を指す。
以下の略語は、分光法およびクロマトグラフィーに対処する。「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴分光法を指し、「ＣＤＣｌ３」は、重水素化クロロホルムを指し、「ＣＤ３ＯＤ」は、重水素化メタノールを指し、「ＭＨｚ」は、メガヘルツを指し、「ｓ」は、一重線を指し、「ｄ」は、二重線を指し、「ｔ」は、三重線を指し、「ｑ」は、四重線を指し、「ｄｄ」は、二重線の二重線を指し、「ｄｄｄ」は、二重線の二重線の二重線を指し、「ｔｄ」は、二重線の三重線を指し、「ｄｔ」は、三重線の二重線を指し、「ｂｒ．ｓ．」は、ブロード一重線を指し、「ｍ」は、多重線を指し、「Ｈ」は、プロトンを指し、「ＭＳ」は、質量分析を指し、「ＥＳＩ」は、エレクトロスプレーイオン化を指し、「ＡＰＣＩ」は、大気圧化学イオン化を指し、「ＳＦＣ」は、超臨界クロマトグラフィーを指し、「ＣＯ２」は、二酸化炭素を指し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを指し、「ＭＰＬＣ」は、中圧液体クロマトグラフィーを指し、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを指し、「ＯＲＴＥＰ」は、オークリッジ熱振動楕円体描画を指し、「ＥＩ」は、電子衝撃イオン化を指し、「ＧＣＭＳ」は、ガスクロマトグラフィー−質量分析を指し、「ｍ／ｚ」は、質量電荷比を指し、「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィー−質量分析を指し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを指し、「Ｒｆ」は、保持係数を指し、「ＭＰＬＣ」は、中圧液体クロマトグラフィーを指し、「ＣＶ」は、カラム体積を指し、「ｔＲ」は、保持時間を指し、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを指す。
実験は、一般には空気中で、または、特に、酸素もしくは水分に敏感な試薬もしくは中間体を用いた場合では、不活性雰囲気（窒素もしくはアルゴン）中で実施した。真空中での濃縮とは、ロータリーエバポレーターを使用したことを意味する。別段指摘しない限り、化学反応は、室温で実施した。
市販の溶媒および試薬は、一般に、適切な場合では無水溶媒を含み、さらに精製せずに使用した（一般に、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、マサチューセッツ州ビルリカのＤｒｉＳｏｌｖ製品、またはＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、ウィスコンシン州ミルウォーキーのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）。反応の進捗は、ＴＬＣ、ＬＣＭＳ、ＨＰＬＣ、および／またはＧＣＭＳ分析を使用してモニターした。生成物は、一般に、真空乾燥した後、さらなる反応に進め、または生物学的試験にかけた。プロトン核磁気分光法（１Ｈ ＮＭＲ）は、４００、５００、または６００ＭＨｚの分光計で記録した。化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で示す。質量分析（ＭＳ）データは、電子散乱イオン化もしくは大気圧化学イオン化源による液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、または電子衝撃イオン化源によるガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）計測のいずれかから報告する。シリカゲルクロマトグラフィーは、種々の市販品購入先で予め充填されたカラムを使用して、主として中圧系を使用して実施した。微量分析は、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃが実施した。
クロマトグラフィーの保持時間は、ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣ系で計測した。方法Ａとは、０．０５％（ｖ／ｖ）のＴＦＡで改質したＨ２Ｏ中ＭｅＣＮの勾配を使用して溶離させる、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍカラム（粒径５μｍ）を用いるＬＣＭＳ系を指す。２．０ｍＬ／分の速度での溶離を、５．０％のＭｅＣＮで開始し、４．０分かけて線形に増やして９５％のＭｅＣＮとし、その後、９５％のＭｅＣＮで１．０分間保持した。方法Ｂとは、０．１％（ｖ／ｖ）のＴＦＡで改質したＨ２Ｏ中ＭｅＣＮの勾配を使用して溶離させる、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ４．６×１５０ｍｍカラム（粒径５μｍ）を用いるＨＰＬＣ系を指す。１．５ｍＬ／分の速度での溶離を５％ＭｅＣＮで開始した。１．５分後、溶離液のＭｅＣＮ成分を８．５分かけて１００％に増やし、１００％のＭｅＣＮで１分間さらに保持した。方法Ｃとは、０．０５％（ｖ／ｖ）のＴＦＡで改質したＨ２Ｏ中ＭｅＣＮの勾配を使用して溶離させる、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍカラム（粒径５μｍ）を用いるＬＣＭＳ系を指す。２．０ｍＬ／分の速度での溶離を、１０％のＭｅＣＮで開始し、４．０分かけて線形に増やして３０％のＭｅＣＮとし、その後、９５％のＭｅＣＮで１．０分間保持した。
用語「濃縮」および「蒸発」とは、浴温度を６０℃未満としたロータリーエバポレーターにおいて減圧下で溶媒を除去することを指す。別段指摘しない限り、パーセントは、組成物の成分と合計重量だとすると、重量パーセントであり、詳細な温度は、℃であり、圧力は、大気圧またはその前後である。
以下に記載する化合物および中間体は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ １３．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．、マサチューセッツ州ケンブリッジ）が備えている命名規則を使用して命名した。ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ １３．０が備えている命名規則は、当業者によく知られており、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ １３．０が備えている命名規則は、有機化学命名法に関するＩＵＰＡＣ（国際純正・応用化学連合）勧告およびＣＡＳ Ｉｎｄｅｘ規定に概ね適合すると考えられる。
他の実施例または方法における手順を参考とする合成について、反応条件（反応の長さおよび温度）は、様々となりうる。精製は、実験によって様々となる場合があり、一般に、溶離液／勾配に使用する溶媒および溶媒比は、適切なＴＬＣ ＲｆまたはクロマトグラフィーｔＲが得られるように選択した。
式Ｉ化合物の調製において、本明細書に記載の化合物の調製に有用な調製方法の一部では、遠隔官能基（たとえば、式Ｉ前駆体における第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル）の保護が必要となる場合もあることが指摘される。そのような保護の必要は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて異なる。このような保護の必要は、当業者によって容易に判断される。このような保護／脱保護方法の使用も、当分野の技量の範囲内である。保護基およびその使用の全般的な記述については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１を参照されたい。
たとえば、ある特定の化合物は、保護しないでおくと、分子の他の部位における反応の妨げとなりかねない第一級アミンまたはカルボン酸官能基を含有している。したがって、そのような官能基は、後続のステップで除去することのできる適切な保護基で保護することができる。アミンおよびカルボン酸保護に適する保護基としては、記載する反応条件下で一般に化学的に反応性でなく、通常、式ＩおよびＩａ化合物における他の官能基を化学的に変化させずに除去することのできる、ペプチド合成において一般に使用される保護基（たとえば、アミンには、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、および９−フルオレニルメチレノキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ならびにカルボン酸には、低級アルキルまたはベンジルエステル）が挙げられる。
以下に記載する反応スキームは、本発明の化合物の調製において用いる方法の概要を示すものである。本発明の化合物のいくつかは、立体化学表記（Ｒ）を伴う単一のキラル中心を含有している。当業者には、合成変換のすべてが、材料が鏡像異性体富化されていようと、ラセミ体であろうと、全く同様にして実施できることは言うまでもない。さらに、所望の光学活性材料への分割は、順序の中の任意の所望の時点において、本明細書および化学文献に記載のものなどの、よく知られている方法を使用して行うことができる。
以下の反応スキームにおいて、可変要素Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、およびｎは、特に指摘する場合を除き、概要において記載したとおりである。
反応スキームＩに、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）を有する本発明の化合物を得るのに使用することのできる一般手順の概略を示す。
Figure 2017538769
中間体（１）は、市販品として入手可能であり、またはＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１３、４７１〜５３４；Ｍｏｄ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２０１１、３、１５２７〜１６２９；Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．２０１４、７６８、７５〜１１４；Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．、２００６、３４８、６８６〜６９０などの文献に記載の方法もしくは以下に記載の方法（反応スキームＩＩ〜ＩＶ）を使用して、適切な出発材料から合成することもできる。中間体（２）は、市販品として入手可能であり、または中間体（１）から、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０１１、６７、５７６〜５８３などの文献にある当業者に知られている方法によって、もしくは以下に記載の方法（反応スキームＩＩ〜ＩＶ）によって合成することもできる。中間体（３）および（４）は、当業者に知られている方法または以下に記載の方法（反応スキームＶ〜ＶＩ）によって調製することができる。
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、中間体（４）およびボロン酸誘導体（２）から、Ｍｅｔａｌ Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｏｒｅ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ドイツ国Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２０１４、３、９９５；Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｔａｌ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、米国ニュージャージー州ホーボーケン、２０１２、３、９７などの文献に記載されている、金属を触媒としたクロスカップリング反応によって合成することができる。たとえば、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、２−ＰｒＯＨ、１−ＢｕＯＨ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、水、またはこれらの混合物などの不活性反応溶媒中にて、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ）などの適切な配位子、および炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化セシウムなどの塩基の存在下、２０℃〜１３０℃の間の温度で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒を使用する鈴木−宮浦クロスカップリング反応によって調製することができる。
別法として、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、当業者に知られている方法によって、中間体（５）から合成することもできる。たとえば、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、中間体（５）から、ＭｅＣＮ中にて０℃〜３５℃の間の温度でヨードトリメチルシランを使用して、またはＤＭＦ中にて２０℃〜１２０℃の間の温度でナトリウムｎ−プロパンチオレートもしくはエチルナトリウムチオレートを使用して合成することができる。
中間体（５）は、当業者に知られている、金属を触媒としたクロスカップリング反応によって、中間体（３）から調製することができる。たとえば、中間体（５）は、１，４−ジオキサン、水、またはこれらの混合物などの不活性反応溶媒中にて、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、２０℃〜１２０℃の間の温度で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２などのパラジウム触媒を使用する鈴木−宮浦クロスカップリング反応において、中間体（３）およびボロン酸誘導体（２）から調製することができる。
Figure 2017538769
反応スキームＩＩは、中間体（２）の下位セットである中間体（２ａ）の合成の概略を示すものである。中間体（６）から、ブロモキノリン中間体（６）のホウ素化に続き、中間体（２ｂ）の脱臭素化を経て、式（２ａ）の化合物を合成することができる。中間体（２ａ）は、中間体（２ｂ）から、当業者に知られている方法を使用する脱臭素化反応によって調製することができる。たとえば、中間体（２ａ）は、中間体（２ｂ）から、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、またはＭｅＯＨなどの不活性反応溶媒中にて、１０℃〜８０℃の間の温度で、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ギ酸、または１，４−シクロヘキサジエンなどの還元剤、およびピリジン、Ｅｔ３Ｎ、炭酸カリウムなどの塩基を使用して、パラジウム炭素または水酸化パラジウム（ＩＩ）などの触媒を使用する脱臭素化反応によって合成することができる。
中間体（２ｂ）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００２、４３、５６４９〜５６５１やＴｏｐ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ Ｃｈｅｍ ２０１１、３４、１３９〜１６８などの文献に記載されているように、ブロモキノリン中間体（６）の、金属を触媒としたＣ−Ｈホウ素化反応から調製することができる。たとえば、中間体（２ｂ）は、ヘプタンなどの不活性反応溶媒中にて、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビピリジンまたは２，２’−ビピリジンなどの適切な配位子、およびビス（ピナコラト）ジボロンまたはピナコールボランなどのボラン剤の存在下、室温〜１００℃の間の温度で、ビス（１，５−シクロオクタジエン（ジ−μ−メトキソ二イリジウム（Ｉ）（［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＯＭｅ）］２）またはビス（１，５−シクロオクタジエン）二イリジウム（Ｉ）二塩酸塩（［ＩｒＣｌ（ＣＯＤ）］２）などのイリジウム触媒を使用する、イリジウムを触媒としたＣ−Ｈホウ素化反応によって合成することができる。
ブロモキノリン中間体（６）は、ブロモアニリン中間体（７）から出発し、Ｍｏｄ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２０１１、３、１５２７〜１６２９などの文献において知られている方法を使用するＳｋｒａｕｐ反応によって調製することができる。たとえば、ブロモキノリン中間体（６）は、ブロモアニリン中間体（７）から、ニトロベンゼンおよび強酸（すなわち、硫酸）中にて、１４０℃でグリセリンと反応させることにより調製できる。別法として、ブロモキノリン中間体（６）は、ブロモアニリン中間体（７）から、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．２０１４、７６８、７５〜１１４などの文献に記載のとおりの、金属を触媒とした反応によって合成することもできる。ブロモアニリン（７）は、市販品として入手可能であり、または当業者に知られている方法によって調製することもできる。
Figure 2017538769
反応スキームＩＩＩは、中間体（２）の下位セットである中間体（２ａ）の別の合成の概略を示すものである。中間体（２ａ）は、中間体（１ａ）から出発する、金属を触媒としたホウ素化反応によって調製することができる。たとえば、中間体（２ａ）は、１，４−ジオキサンなどの不活性反応溶媒中にて、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルなどの適切な配位子、およびＫＯＡｃなどの塩基、およびピナコールボランまたはビス（ピナコラト）ジボロンなどのボラン試薬の存在下、室温〜１００℃の間の温度で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２などのパラジウム触媒を使用して合成することができる。中間体（１ａ）は、当業者に知られている方法を使用して合成することができる。たとえば、中間体（１ａ）は、ＤＣＭなどの溶媒中にて、０℃〜室温の間の温度で、塩化トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、またはＮ−フェニルトリフルイミド、およびピリジン、Ｅｔ３Ｎ、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を使用して調製することができる。中間体（１１）のメトキシ基を、当業者によく知られている条件下での脱メチル化反応によって脱保護して、中間体（１２）を得ることができる。たとえば、ＮＭＰなどの溶媒中で塩化リチウムおよびｐ−トルエンスルホン酸を使用して、中間体（１２）を合成することができる。中間体（１１）は、中間体（１０）から出発し、Ｍｅｔａｌ Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｏｒｅ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ドイツ国Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２０１４；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７、６２、８６８１〜８６８６などの文献に記載されている方法を使用する、金属を触媒としたクロスカップリング反応によって合成することができる。たとえば、Ｒ２がメチルである中間体（１１）は、１，４−ジオキサンなどの不活性反応溶媒中にて、炭酸セシウムなどの塩基、および２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナンなどの適切なボロン酸誘導体の存在下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒を使用する、パラジウムを触媒とした鈴木−宮浦クロスカップリング反応によって調製することができる。中間体（１０）は、ジブロモキノリン中間体（９）を、当業者に知られている方法を使用してメトキシル化することにより合成できる。たとえば、中間体（１０）は、ジブロモキノリン中間体（９）から、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン中にて１２０℃でＭｅＯＮａを用いて、ＭｅＯＮａおよび銅粉末の存在下、１３５℃で加熱して、またはＣｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１２、１８、２４９８〜２５０２に記載されているような、パラジウムを触媒としたメトキシル化反応を使用して、合成することができる。ジブロモキノリン中間体（９）は、ブロモキノリン中間体（８）から、当業者に知られている方法を使用する臭素化によって調製することができる。たとえば、ジブロモキノリン中間体（９）は、ブロモキノリン中間体（８）から、ＤＣＭなどの反応溶媒中にて、Ｈ２ＳＯ４の存在下、室温でＮ−ブロモスクシンイミドを使用して調製することができる。ブロモキノリン中間体（８）は、市販品として入手可能であり、または当業者に知られている方法を使用して合成することもできる。
Figure 2017538769
反応スキームＩＶは、中間体（２）の下位セットである中間体（２ｃ）および（２ｄ）の合成の概略を示すものである。中間体（２ｃ）（Ｒ２＝アルキル、シクロアルキル）は、当業者に知られている方法または上記反応スキームＩＩ〜ＩＩＩに記載の方法を使用する、中間体（１ｂ）を用いたホウ素化反応によって合成することができる。たとえば、中間体（２ｃ）は、１，４−ジオキサンなどの反応溶媒中にて、ピナコールボランなどのボラン剤およびＫＯＡｃなどの塩基の存在下、室温〜１００℃の間の温度で、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２などのパラジウム触媒を使用する、パラジウムを触媒としたホウ素化反応によって合成することができる。中間体（１ｂ）は、中間体（１４）から出発し、当業者に知られている方法を使用する、金属を触媒としたクロスカップリング反応によって合成することができる。たとえば、中間体（１ｂ）は、１，４−ジオキサン、トルエン、水、またはこれらの混合物などの不活性反応溶媒中にて、炭酸ナトリウムまたはや炭酸セシウムなどの塩基、および適切なボロン酸誘導体またはトリフルオロホウ酸カリウムの存在下、室温〜１１０℃の間の温度で、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２などのパラジウム触媒を使用する鈴木−宮浦クロスカップリング反応によって調製することができる。中間体（１４）は、反応スキームＩＩに記載の方法を使用する、アニリン（１３）からのＳｋｒａｕｐ反応によって合成することができる。ＬＧおよびＬＧ’基が異なるとき、中間体（１４）の位置異性体が形成される場合もあるが、位置異性体は、反応順序の適切なステップにおいて、当業者に知られている方法によって分離することができる。アニリン（１３）は、市販品として入手可能であり、または当業者に知られている方法によって合成することもできる。
中間体（２ｄ、ＬＧ’＝ＦまたはＣｌ）は、中間体（１４、ＬＧ’＝ＦまたはＣｌ）から、上述の方法を使用する、金属を触媒としたホウ素化反応によって合成することができる。中間体（１４、ＬＧ’＝ＦまたはＣｌ）は、アニリン（１３、ＬＧ’＝ＦまたはＣｌ）から、上述のＳｋｒａｕｐ反応によって合成することができる。
Figure 2017538769
反応スキームＶは、中間体（３）の合成の概略を示すものである。中間体（３）は、中間体（１８）から、当業者に知られているいくつもの還元条件でニトリルを還元することにより合成できる。たとえば、中間体（３）は、中間体（１８）から、水素を含有する雰囲気において、ＥｔＯＨやＭｅＯＨなどの不活性反応溶媒中にて、２５℃〜９０℃の範囲の温度で、ラネーニッケル触媒などの金属触媒を使用して調製することができる。中間体（１８）は、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、またはトルエンなどの不活性反応溶媒中にて、−７８℃〜室温の温度で、適切な塩基、たとえば、アルカリ金属アミド塩基またはアルカリ金属アルコキシド塩基を使用して、中間体（１６）を適切なアルキル化剤（１７）でアルキル化することにより調製できる。たとえば、中間体（１８）は、中間体（１６）をＴＨＦ中にてリチウムヘキサメチルジシリルアミドで処理した後、−７８℃で適切なハロゲン化アルキルを加え、その後２５℃に温めることにより調製できる。中間体（１６）は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３、１１１７６に記載されている方法などの、パラジウムまたはニッケルなどの遷移金属触媒を使用する、中間体（１５）を用いた、適切なシリルケテンアセタール誘導体のアリール化反応によって調製することができる。たとえば、中間体（１６）は、中間体（１５）から、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、またはＤＭＦなどの不活性反応溶媒中にて、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンまたはキサントホスなどの配位子、および（Ｅ）−（１−メトキシプロパ−１−エニルオキシ）トリメチルシランなどの適切なシリルケテンアセタール誘導体、およびフッ化亜鉛（ＩＩ）などの添加剤の存在下、２５℃〜１１０℃の範囲の温度で、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）を触媒として使用して、調製することができる。中間体（１５）は、市販品として入手可能であり、または当業者に知られている方法によって合成することもできる。
別法として、中間体（３）は、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、またはトルエンなどの不活性反応溶媒中にて、−７８℃〜２５℃の範囲の温度で、ナトリウムヘキサメチルジシリルアミドまたはＫＯｔ−Ｂｕなどの適切な塩基を使用する、アルキル化剤（２１）［ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基である］を用いた中間体（１６）のアルキル化（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１０、５６８；Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１３、３０７１；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１０、５７１３；Ｓｙｎｌｅｔｔ ２０１２、２４０８）によって調製することもできる。引き続いて、酸性または塩基性いずれかの条件下で当業者に知られているように保護基（ＰＧ）を遊離させると、中間体（３）が得られる。
別法として、中間体（３）は、中間体（１６）のアルキル化と似たようにして、中間体（２０）をアルキル化剤（２１）でアルキル化した後、ＭｅＯＨおよびＴＨＦなどの不活性反応溶媒中で水酸化ナトリウムなどの塩基を使用して加水分解することにより調製してもよい。中間体（２０）は、当業者に知られているいくつもの反応条件を使用する、中間体（１９）の脱炭酸反応によって調製することができる。たとえば、中間体（２０）は、水を含有するＤＭＳＯやＤＭＦなどの不活性反応溶媒中にて、中間体（１９）を５０℃〜１５０℃の間の温度で加熱することにより調製できる。中間体（１９）は、中間体（１５）を用い、適切なシアノ酢酸アルキル誘導体を、金属を触媒としたアリール化反応にかけた後、得られるアリール化された生成物を、当業者に知られている方法によってアルキル化反応にかけることにより調製できる。たとえば、中間体（１９）は、中間体（１５）およびシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから、１，４−ジオキサンまたはＴＨＦなどの不活性反応溶媒中にて、ＮａＯｔＢｕなどの塩基の存在下、８０℃でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒を使用した後、得られる生成物をヨードメタンでアルキル化して合成することができる。
Figure 2017538769
反応スキームＶＩは、中間体（４）の合成の概略を示すものである。中間体（４）は、当業者に知られているいくつもの方法によって中間体（２４）から保護基（ＰＧ）およびメチル基を除去することにより調製できる。たとえば、中間体（４）は、中間体（２４）から、ＤＣＥなどの不活性反応溶媒中にて、４０℃〜１４０℃の間の温度でトリフルオルメタンスルホン酸を使用して調製することができる。
中間体（２４）は、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、またはトルエンなどの不活性反応溶媒中で、いくつもの適切な塩基、たとえば、リチウムヘキサメチルジシリルアミドなどの金属アミド塩基、またはＫＯｔ−Ｂｕなどのアルコキシド塩基を使用して、中間体（２３）を、適切なアルキル化剤Ｒ１−ＬＧを使用するアルキル化反応にかけることにより調製できる。中間体（２３）は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３、３０３７に記載されている方法などの、パラジウムまたはニッケル触媒を適切な配位子と共に使用する、中間体（１５）を用いた中間体（２２）のアリール化反応によって合成することができる。たとえば、中間体（２３）は、中間体（２２）と中間体（１５）から、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、またはＤＭＦなどの不活性反応溶媒中にて、２５℃〜１１０℃の範囲の温度で、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンまたはキサントホスなどの配位子、フッ化亜鉛（ＩＩ）と共に、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）を触媒として使用して合成することができる。中間体（２２）は、市販品として入手可能であり、または当業者に知られている方法によって調製することもできる。
中間体
中間体１． （Ｒ）−６−クロロ−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：
Figure 2017538769
 ステップ１． ２，６−ジクロロピリジン−３−アミン：３−ニトロ−２，６−ジクロロピリジン（１．３４ｋｇ、６．９５ｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３．００ｋｇ、５６．１ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１２Ｌ）および水（２．４Ｌ）からなる溶液に懸濁／溶解させた。鉄粉（２．５４ｋｇ、４５．５ｍｏｌ、７０メッシュ）を加え、得られる濃灰色の混合物を、窒素中で、撹拌しながら加熱還流した（反応経過中の内部温度７０．８〜７２．４℃）。２．０時間後、混合物が濃赤褐色になった。加熱を中断し、さらに鉄粉（５３２ｇ ９．５３ｍｏｌ、７０メッシュ）を加えた。次いで還流を再開した。２．０時間後、加熱を再び中断し、鉄粉（５４９ｇ、９．８３ｍｏｌ、７０メッシュ）を加え、還流を再開した。２．０時間後、鉄粉（２６１ｇ、４．６７ｍｏｌ、７０メッシュ）を最後のものとして加え、還流をその後１４時間続けた。約４０℃に冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾過ケークをＭｅＯＨ（７×２Ｌ）ですすぎ、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、濃緑色の固体を得た。（濾過ケークが干上がらないように気をつけなければならない。未反応の鉄粉は、酸素に対して反応性であり、発火する可能性がある）。固体をＥｔＯＡｃ（１４Ｌ）と水（９Ｌ）とに分配し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５Ｌ）でさらに抽出した。合わせた有機相を水（２×３Ｌ）およびブライン（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。水相をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、残りの有機相を単離した。有機相すべてを合わせ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧下で蒸発させて、２，６−ジクロロピリジン−３−アミンをベージュ色の固体（１０５０ｇ、９２．６％）として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップ２． ６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミン：窒素雰囲気中に置かれている５０Ｌの反応器に、２，６−ジクロロピリジン−３−アミン（３．１３ｋｇ、１９．２ｍｏｌ）、ＴＨＦ（９Ｌ）、およびＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ溶液（１８．３Ｌ、９７．６ｍｏｌ、３０％ｗ／ｗ）を装入した。混合物を加熱還流し（反応経過中の内部温度７１．９〜７２．９℃）、終夜この温度に保った。引き続いて、減圧下での蒸留によって、反応溶媒の一部（約１５Ｌ）を除去した（圧力は徐々に２５０ｍｂａｒに低下し、加熱温度は８０℃に保たれ、内部温度は７１℃〜６１℃に下がった）。次いで、反応混合物を冷却して内部温度を３５℃とし、氷／水（１６Ｌ）を４回に分けて加えた（１回目の分を加えた後、発熱が認められた）。次いで、得られる混合物をＤＣＭ（２０Ｌ、次いで４×６Ｌ）で抽出した。合わせた有機相（約５０Ｌ）を水で洗浄した（２０Ｌまでの分をそれぞれ３Ｌの水で別々に洗浄した）。合わせた水洗液をＤＣＭ（２×１．５Ｌ）で逆抽出した。合わせた有機相（約５５Ｌ）をブライン（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミンを褐色の固体（２．８７ｋｇ、９４．４％）として得、これを精製せずに次のステップで使用した。
ステップ３． ３−ブロモ−６−クロロ−２−メトキシピリジン：１Ｌの滴下漏斗を備えた５０Ｌの反応器に、６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミン（１．１２ｋｇ、７．０４ｍｏｌ）および水（７．８Ｌ）を装入した。冷却を−１０℃に設定し、撹拌された褐色の懸濁液に、４８％のＨＢｒ水溶液（１０．０Ｌ）を１回で加えた。内部温度が２４℃に上昇し、固体が溶解して、濃赤褐色の溶液が得られた。内部温度が−３．５℃に下がった後、亜硝酸ナトリウム（４９２ｇ、７．１３ｍｏｌ）の水（３．７Ｌ）溶液を、内部温度が−２．０℃〜−１．５℃の間に保たれるような速度で滴下して加えた（合計添加時間１．５時間）。次いで、冷却温度を−６℃に設定し、混合物を−３．５〜−４．５℃で１．５時間撹拌した。その間、臭化銅（Ｉ）（１．１２ｋｇ、７．７９ｍｏｌ）を水（１．３５Ｌ）に懸濁させ、４８％ＨＢｒ水溶液（６．２８Ｌ）を加え、すべての臭化銅（Ｉ）が溶解するまで混合物を撹拌した。次いで、反応器の冷却を−１０℃に戻し、内部温度を−４．５℃〜−３．３℃の間に保ちながら、反応混合物に、上で調製した臭化銅（Ｉ）／ＨＢｒ水溶液を滴下して加えた。１．５〜２Ｌの溶液を加えた後、厚い（約１５ｃｍ）泡沫の層が出現した。トルエン（１００ｍＬ）を加え、これにより泡沫は崩壊した。次いで、臭化銅（Ｉ）／ＨＢｒ水溶液の添加を完了した（合計添加時間１．７５時間）。添加を完了した後、内部温度を１時間かけて５℃に上昇させ、バブラーを通して気体の発生が認められた。内部温度をもう１時間かけて１５℃にさらに上昇させた。再び泡沫が出現し始めたが、より急速に撹拌することで（２２０〜２５０ｒｐｍ）崩壊した。内部温度をまた１時間かけて３０℃に上昇させ、反応混合物を終夜この温度で撹拌した。次いで、反応混合物を１７℃に冷却し、水（１０Ｌ）を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した（１４．５Ｌに続いて３×５Ｌ、各回３５０ｒｐｍで５分間激しく撹拌）。合わせた有機相をブライン（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−６−クロロ−２−メトキシピリジンを褐色がかった紫色の固体（１．５２ｋｇ、９７％）として得た。同様の２つのバッチを実施して、１．５２ｋｇおよび１．３６ｋｇの粗生成物を得た。
粗生成物の３つのバッチを合わせ（４．４０ｋｇ）、ＤＣＭ（３．５Ｌ）に溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０Ｋｇ、１００％のＤＣＭで溶離させた）によって精製して、薄い橙色の固体を得た（４．３３ｋｇ、回収率９８．４％）。
６５℃の浴中で撹拌しながら、固体をＭｅＯＨ（４Ｌ）に溶解させた。能動冷却を適用し、生成物が、厚い塊状の層として現れた。ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）を加え、熱を適用して、固体を完全に再溶解させた。得られる赤橙色の溶液を撹拌しながらゆっくりと冷却した。急速な結晶化が起こった。２時間後、結晶塊を８ＬのＰ２孔径（４０〜１００μｍ）フリットに載せ、吸引しながら十分に圧をかけた。濾過ケークをＭｅＯＨ（２×１Ｌ）ですすぎ、吸引を適用して固体を乾燥させた。１．５時間後、濾紙を新しいものと交換した。（空気）乾燥を終夜継続すると、生成物（２９２０ｇ、回収率６７．４％）が得られた。濾液中の結晶をフリッ上に集め、圧をかけ、吸引した。この生成物をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）ですすぎ、さらに吸引した。次いで、生成物（４６２ｇ、回収率１０．７％）を数枚の濾紙上で終夜空気乾燥した。濾液（約６Ｌ）を５５〜６０℃で１〜１．５Ｌに濃縮し、室温に戻した。結晶化が起こり、４時間後、結晶塊を軽くかき取り、フリット上に集めた。濾過ケークに圧をかけ、吸引し、ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）ですすぎ、さらに吸引した。次いで固体を軽くかき取り、終夜吸引乾燥した。同様に、４回目および５回目の収穫物を単離した。合計で、３．８６ｋｇ（結晶化回収率８９．２％）の３−ブロモ−６−クロロ−２−メトキシピリジンを、全体としての収率は８４％で得た。
ステップ４． （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ペンタンアミド：（Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミン（３９．７ｇ、４２ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０ｍＬ）をＴＨＦ（１Ｌ）に混ぜた０℃の混合物に、塩化５−クロロバレリル（５０．ｇ、０．３２ｍｏｌ）を、内部温度を１３℃に上昇させる速度で滴下して加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液の揮発性成分を蒸発させた。残渣にＥｔＯＡｃを加え、得られる溶液を、２．０ＭのＨＣｌ水溶液（２回）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、およびブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ペンタンアミド（７５ｇ、９７％）を得、これをさらに精製せずに使用した。
ステップ５． （Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−２−オン：（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ペンタンアミド（７５ｇ、０．３１ｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５Ｌ）溶液に、水素化ナトリウム（２５ｇ、０．６３ｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を少量ずつ加えた。次いで、反応混合物を５７℃（内部温度）に加熱し、終夜この温度に保った。反応混合物を−１０℃の浴で冷却した後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて反応をクエンチした。得られる混合物を１時間撹拌し、後処理した後、混合物をロータリーエバポレーター蒸発によって濃縮して、ＴＨＦの大部分を除去した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を単離した。有機層を、水およびブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＥｔＯＡｃの大部分が除去されるまで濃縮した。次いで、溶液にヘプタンおよび接種用結晶を加え、得られる白色の固体を濾過によって集め、冷ヘプタンで洗浄し、５０℃で真空乾燥すると、（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−２−オン（５３．５ｇ、８３％）が得られた。
ステップ６． ３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−２−オン：ＰｄＣｌ２（キサントホス）（６００ｇ）をＤＣＭ（６Ｌ）中にて室温で２時間撹拌し、その後、スラリーをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。溶離液が無色になるまで、固体をＤＣＭで洗浄した。濾液および洗液を合わせ、約３Ｌに濃縮し、残渣にヘプタン（６Ｌ）を加えた。濾過して触媒を集め、ＤＣＭ／ヘプタン混合物（６００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、黄色の固体を得た（４３９ｇ、回収率７３．２％）。
５０Ｌの反応器において、（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−２−オン（１．６０ｋｇ、７．８８ｍｏｌ）のＴＨＦ（７．５Ｌ）溶液および減圧下で脱気した。淡い琥珀色の溶液を、−２０℃の浴を使用して−１０℃（内部温度）に冷却し、ｓ−ＢｕＬｉの９２：８シクロヘキサン／ヘキサン溶液（５．２０Ｌ、６．７６ｍｏｌ、１．３Ｍ）を、内部温度を−８℃〜−５℃の間に保ちながら、１．５時間かけてゆっくりと加えた。添加を完了したとき、冷浴を−５℃に設定し、混合物を−５℃〜０℃で０．７５時間撹拌した。塩化亜鉛（ＩＩ）の２−ＭｅＴＨＦ（４．００Ｌ、８．００ｍｏｌ、２．０Ｍ）溶液を１０分かけて加え、内部温度を−２．５℃から１０℃に上昇させた。冷却を終え、濁りを帯びた溶液を２０℃で４０分間撹拌した。その間、窒素雰囲気中で３−ブロモ−６−クロロ−２−メトキシピリジン（１．１６ｋｇ、５．２５ｍｏｌ）のトルエン（１１Ｌ）溶液を調製し、減圧下で脱気した。次いで、溶液をカニューレで反応混合物に加えた。ＰｄＣｌ２（キサントホス）（６７．０ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）を１回で加え、次いで、反応混合物を５４．６〜５５．３℃に加熱し、終夜その温度に保った。引き続いて、反応混合物を１５〜２０℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（９Ｌ）でクエンチした。有機相を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で最後に溶媒を除去して、橙褐色の油状物（２．９７ｋｇ）を得た。同様の２つのバッチを実施して、追加の６．５９ｋｇを得た。
粗生成物を、１．２〜１．３ｋｇのバッチで、２：３のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲル（２０ｋｇ）でのクロマトグラフィーにかけて、５．２８ｋｇ（８８％）の３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−２−オンを、ジアステレオ異性体の混合物として得た。
ステップ７． （Ｒ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−２−オン：オーバーヘッドスターラー、窒素注入口、温度プローブ、および１Ｌの滴下漏斗を備えた２０Ｌの容器を、窒素フラッシングし、３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−２−オンの３Ｓ／３Ｒ １．５７：１ジアステレオ異性体混合物（６０３ｇ、１．７５ｍｏｌ）、ＴＨＦ（８Ｌ）、およびヨードメタン（３５０ｍＬ、７９８ｇ、５．６２ｍｏｌ）を装入した。得られる橙色の溶液を−７２℃に冷却し、内部反応温度を−７０℃未満に保ちながら、ＫＯｔ−Ｂｕ（３２５ｇ、２．９０ｍｏｌ）のＴＨＦ（２Ｌ）溶液を２０分かけて加えた。添加が完了した後、濁りを帯びたベージュ色の混合物を、−７１℃〜−７０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温で撹拌した。２．５時間後、温水浴を適用して、内部温度を−５℃〜室温とした。反応液を２９〜３４℃でさらに２時間撹拌し、その後、塩化アンモニウムの飽和水溶液（４Ｌ）および水（１Ｌ）を加えてクエンチした。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機相をブライン（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、紫がかった濃赤色の塊を得た（７１７ｇ、不純）。粗生成物を、７：１３のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲル（１８Ｋｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の（Ｒ，Ｓ）ジアステレオ異性体は、（Ｒ，Ｒ）ジアステレオ異性体の後に溶離され、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、７：１３のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって同定することができた。純粋な（Ｒ，Ｓ）ジアステレオ異性体を含有する画分を合わせ、減圧下で溶媒を除去して、ピンクがかった紫色の結晶質固体を得た（４１５ｇ、１．１６ｍｏｌ、収率６６％）。
ステップ８． （Ｒ）−６−クロロ−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１０Ｌのフラスコにおいて、（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−２−オン（１．３３ｋｇ、３．７０ｍｏｌ）を、ヘプタフルオロ酪酸（３．５Ｌ）およびアニソール（１．２Ｌ）中で、還流しながら４日間撹拌した。次いで、２〜３Ｌのフラスコ中でのバッチ式クーゲルロール蒸留（約１２０℃、１０−２ｍｂａｒ）によって、反応混合物を濃縮した。フラスコが満杯になるまで、残渣にアセトンおよび２−ＰｒＯＨの１：１混合物を加えた。終夜静置した後、混合物を撹拌することができた。均質な懸濁液が生成したら、濾過によって粗生成物を集めた。濾過ケークを、アセトン／２−ＰｒＯＨ混合物で、溶離液に色が観察されなくなるまで洗浄し、次いで空気乾燥した。この工程を使用して合計２．１０ｋｇを調製し、直後の精製工程に向けて合わせた。
直前の工程からの２．１０ｋｇの固体に水（１．５Ｌ）を加えた後、水酸化カリウムの８５％水溶液（４７０ｇ、約７．１ｍｏｌ）を加えた。後処理混合物が熱くなり、水浴を適用して発熱を和らげた。後処理混合物を、自動撹拌が可能になるまで手動で撹拌し、その後、溶液を室温で２時間撹拌した。次いで活性炭（１００ｇ）を加え、撹拌を室温で１時間続けた。次いで、溶解していない固体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでの濾過によって除去し、ＫＯＨ水溶液（水５００ｍＬ中５０．ｇ）、次いで水（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、ＤＣＭで連続抽出によって８日間抽出した。次いで、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（約３Ｌ）を使用して、水層をｐＨ＝１〜２に酸性化した。沈殿した白色の固体をブフナー濾過機での濾過によって集めた。固体を水（３×３．０Ｌ）で洗浄した。湿ったケークを、アセトニトリル（４．０Ｌ）中にて室温で１時間最後にアセトニトリル撹拌し、次いで、ブフナー漏斗を使用する濾過によって固体を集め、アセトニトリル（３×１．０Ｌ）で洗浄した。乾燥させると、白色の固体（１．７０ｋｇ、ＬＣＭＳによる純度８０％）が得られた。
２２ｋｇのシリカおよび溶離液（３：３：９４のＨＯＡｃ／１−ブタノール／ＤＣＭ）を用いてカラムを準備した。粗生成物を熱い（８０．０℃）ＨＯＡｃ溶液（２．０Ｌ）としてカラムにかけ、３：３：９４のＨＯＡｃ／１−ブタノール／ＤＣＭ（１２０Ｌ）に続いて１：１：２３のＨＯＡｃ／１−ブタノール／ＤＣＭ（６０Ｌ）混合物、最後に１：１：８のＨＯＡｃ／１−ブタノール／ＤＣＭ（約１５０Ｌ）を使用して、溶離液のＴＬＣ分析によって生成物が検出されなくなるまで溶離した。（ＬＣＭＳによる）純度が９７％より高い画分（各１０Ｌ）を合わせ、濃縮した。残りのＨＯＡｃ、１−ブタノール、およびＢｕＯＡｃを、膜ポンプおよび６５℃の浴温度を使用して除去した。３：３：９４のＨＯＡｃ／１−ブタノール／ＤＣＭ（４０Ｌ）による溶離によってカラムを再生させ、追加バッチの粗生成物（５３０ｇ）を同様に精製した。カラムを同様に再生させ、溶離して、５３０ｇの最終バッチを精製した。試験バッチのすべての不純な画分および母液を合わせ、再び同様の条件下で精製した。
合わせた純粋なバッチ（１．５０ｋｇ）を、６０℃で出発し、次いで０℃に冷却しながら、アセトン（３．０Ｌ）中で撹拌した。濾過によって生成物を集め、冷アセトン（３×１．０Ｌ）で洗浄し、乾燥させて、中間体１を白色の固体（１．２１ｋｇ、約５８％）として得た。母液を濃縮することにより、褐色の粘着性固体（６７ｇ）を得た。最終のカラムからの混合画分を濃縮し、この固体と合わせて、褐色の粘着固体７００ｇを得た。アセトン（７００ｍＬ）を加え、得られる混合物を、均質なスラリーが得られるまで６０℃で撹拌した。室温でさらに撹拌した後（３時間）、濾過によって生成物を集め、白色の材料だけが残るまでアセトンで洗浄した。空気乾燥した後、追加の２１０ｇ（約１０％）の中間体１を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.53 (m, 4 H), 1.60-1.69 (m, 1 H), 1.76-1.87 (m, 1 H), 2.21
(td, 1 H), 3.11-3.25 (m, 2 H), 6.83 (br. s., 1 H), 7.36 (br. s., 1 H), 7.53 (d,
1 H), 11.84 (br. s., 1 H). LCMS (APCI): m/z: 241.1 [M+H] (100%). [α] D 21= -92°(DMF, c =
0.50).
この方法に従って調製した（Ｒ）−６−クロロ−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの絶対立体配置は、その［α］Ｄ測定値が、次の方法によって調製された既知のキラリティーのバッチと相関したことにより立証された。
キラリティーが確認されている（Ｒ）−６−クロロ−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
ステップＡ． ２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）プロパンニトリル：３−ブロモ−６−クロロ−２−メトキシピリジン（９９．９ｇ、４４９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（２．７６ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（１０５ｇ、１０９０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０５ｍＬ）懸濁液に、窒素中でシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４．８ｍＬ、４５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、内部反応温度を７５℃に保ちながら、窒素中で２３５分間加熱した。２０℃に冷却した後、反応混合物にＭｅＩ（５５．９ｍＬ、８９８ｍｍｏｌ）を１回で加え、得られる混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（２４ｇ）を加え、得られる混合物を、３７０ｇのシリカ栓で濾過した。栓をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：３、２．０Ｌ）で溶離し、合わせた濾液を濃縮した。粗残渣（１３３．９ｇ）をＤＭＳＯ（３３０ｍＬ）および水（６７ｍＬ）に溶かした溶液を、１３０℃で１５．８時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）栓で濾過し、濾過ケークをＭＴＢＥおよび水ですすいだ。濾液を再びＣｅｌｉｔｅ（登録商標）栓で濾過し、濾過ケークをＭＴＢＥおよび水で洗浄した。濾液をＭＴＢＥ（合計体積＝２．０Ｌ）と水（合計体積＝１．０Ｌ）とブライン（１００ｍＬ）とに分配した。層を分離し、有機層を水（１．０Ｌ）およびブライン（７５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（８７．６ｇ、９９％）を濃褐色の油状物として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 1.58 (d, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.11 (q, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.66 (d,
1H). LCMS (ESI) m/z: 197.2 [M+H] (100%).
ステップＢ． （Ｒ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン：窒素中にある、２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）プロパンニトリル（２５．９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキソオキサチアジナン−３−カルボキシレート（４５．８ｇ、１９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４４０ｍＬ）溶液を、氷／水浴で１０時間冷却した。この溶液に、内部反応温度を２０℃以下に保ちながら、ＫＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、２５５ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を２５分かけて加えた。撹拌を１５分間続けた後、冷浴がまだ存在した状態で、濃ＨＣｌ水溶液（９１ｍＬ）を慎重に１回で加え、得られる混合物を１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を２．３時間加熱還流した。氷／水浴での冷却を開始し、内部温度が２４℃に達したとき、アンモニアの飽和水溶液（７０ｍＬ）を少量ずつ加えて反応をクエンチした。減圧下で揮発性成分を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）と５％（ｗ／ｖ）炭酸ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を濃赤褐色の油状物（３３．８４ｇ）として得た。残渣（３３．３ｇ）のＭｅＯＨ（３１０ｍＬ）溶液に、ＫＯＨの４．５Ｍ水溶液を加えた。次いで、反応液を８．５時間加熱還流した。この時点で蒸留ヘッドを付けて加熱を２．２時間続け、合計約１７５ｍＬの留出物を集めた。次いで還流をさらに１．５時間再開し、その後これを室温に冷却し、減圧下で濃縮して、その低沸点成分を除去した。得られる懸濁液にリン酸（８５％、２４ｍＬ）を加え、十分に混合した後、真空濾過によって固体を集めた。この材料を少量ずつの水で洗浄し、ＭｅＣＮからの蒸発によって共沸乾燥させて、黄褐色がかった褐色の固体（１５．３ｇ、４６％）としての表題化合物とし、化合物は、純度約９０％であった。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 1.58-1.64 (m, 1 H), 1.66 (s, 3 H), 1.76-1.82 (m, 1 H), 1.92-2.01
(m, 1H), 2.26 (td, 1 H), 3.35-3.42 (m, 1 H), 3.47 (td, 1 H), 3.97 (s, 3 H),
5.91 (br. s., 1 H), 6.91 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H).
３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンの２つの鏡像異性体を、キラル分取ＳＦＣによって分離した。
ピーク１
５．６７９分の分析的キラルＳＦＣ保持時間（方法：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−２、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．２％アンモニア；勾配：９５％のＡで１．５分間保持、次いで９分かけて９５％Ａから４０％Ａへの線形勾配、４０％のＡで１．０分間保持、次いで９５％のＡで１．０分間カラムを平衡化。流量：３ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度：４０℃、ＵＶ検出２１０ｎｍ）。
分取条件は次のとおり：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−２ ２１．２ｍｍ×５００ｍｍ、５μｍ；定組成移動相：８０％のＣＯ２：２０％のＭｅＯＨ＋０．２％アンモニア、背圧：１２０バール、流量：８０ｍＬ／分、系内温度４０℃、ＵＶ検出２１０ｎｍ。
この鏡像異性体の絶対立体配置は、Ｘ線結晶学によって割り当てた。Ｘ線結晶学に使用した結晶は、次の蒸気拡散手順を使用して、ＤＣＥ／ヘプタンから取得した。１ドラムのバイアルに、２０ｍｇの６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（ピーク１）を装入し、この材料を最小限のジクロロエタン（約４００μＬ）に溶解させて、均質な溶液を得た。この開いた１ドラムバイアルを、装入量のヘプタン（約３ｍＬ）を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルの内部に入れた。外側のバイアルを密閉し、５日間にわたって蒸気拡散を起こさせた。内側のバイアルからスパチュラで単結晶を取り出し、ヘプタンですすぎ、Ｘ線結晶学によって分析した。図１は、（Ｓ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンのＯＲＴＥＰ図である。
（Ｓ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンの単結晶Ｘ線分析：データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ回折計において室温で行った。構造は、空間群Ｐ２１においてＳＨＥＬＸソフトウェア一式を使用する直接法によって解明した。引き続いて、完全行列最小二乗法によって構造を精密化した。異方性変位パラメータを使用して、すべての非水素原子を見出し、精密化した。非対称ユニットに５つの分子を有する構造が、半分を占める不規則な溶媒和物と共に解明された。すべての水素原子を計算された位置に置き、その担体原子上に乗せた。最終精密化には、すべての水素原子についての等方性変位パラメータを含めた。尤度法（Ｒ．Ｗ．Ｗ．Ｈｏｏｆｔら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．（２００８）、４１、９６〜１０３）を使用する絶対構造の分析は、ＰＬＡＴＯＮ（Ａ．Ｌ．Ｓｐｅｋ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．（２００３）、３６、７〜１３）を使用して行った。最終Ｒ指数は、５．５％であった。最終差フーリエによって、半分を占める溶媒和物の近くの通常より高いいくつかの残余を除いて、見つかっていないまたは置き違えられた電子密度は存在しないことが明らかになった。（Ｓ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンの該当する結晶、データ収集、および精密化を、表１に要約し、図１に図示する。
Figure 2017538769
ピーク２
（Ｓ）鏡像異性体として割り当てられたピーク１のＸ線分析に基づき、ピーク２を（Ｒ）鏡像異性体として割り当てた。分析ＳＦＣ保持時間６．４７８分（上記ピーク１と同じ分取および分析方法）。1H NMR (600 MHz, CDCl3)
δ 1.61-1.63 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.77-1.83 (m, 1H),
1.95-2.01 (m, 1H), 2.26 (td, 1H), 3.39-3.41 (m, 1H), 3.48 (td, 1H), 3.88 (s,
3H), 6.06 (br. s., 1H), 6.92 (d, 1H), 7.54 (d, 1H). LCMS (ESI) m/z: 255.0
[M+H] (100%).
ステップＣ． （Ｒ）−６−クロロ−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（３．３２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（７．６８ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３９ｍＬ）に溶かした薄黄色の溶液に、ＴＭＳＣｌ（１８．０ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ）を１回で加えると、直ちに沈殿が形成した。次いで、軽く覆いを被せた反応混合物を、３５℃のアルミニウムブロックで４時間加熱した。約１５分間加熱した後、バイアルを密閉して、溶媒が失われないようにした。加熱が終わった後、チオ硫酸ナトリウムの０．５Ｍ水溶液（３６ｍＬ）を加え、得られる混合物を３：１７のＥｔＯＨ／ＤＣＭとブラインとに分配した（２５０ｍＬの分液漏斗）。後処理混合物を３：１７のＥｔＯＨ／ＤＣＭおよび水（合わせた体積を約５００ｍＬとする）で希釈したにもかかわらず、多くの固体が溶解しないままであった。濾過によって後処理混合物から薄い黄緑色の固体を除去し、層を分離し、水層を３：１７のＥｔＯＨ／ＤＣＭ（２回）でさらに抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色の固体を得た。この固体に１：４のＥｔＯＨ／ＤＣＭ（約５０ｍＬ）を加え、穏やかに熱を加えて、可能な限り溶解させた。得られる混合物を６５ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカ前置カラムにかけ、ＭＰＬＣ（８０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカメインカラム）によって精製した。後処理混合物から濾別された混合物を、ＥｔＯＨ／ＤＣＭ懸濁液として第二のシリカ前置カラムにかけ、ＭＰＬＣによって同様に精製した。最後に、後処理からの水層を次いで蒸発させ、得られる固体をＥｔＯＨ／ＤＣＭ懸濁液として第三のシリカ前置カラムにかけ、ＭＰＬＣによって同様に精製した。最初の２つのカラムからの最も純粋な無色の画分を合わせ、蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで摩砕して、中間体１を白色の固体（８０６ｍｇ、２６％）として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.42-1.53 (m, 4 H), 1.60-1.68 (m, 1 H), 1.76-1.87 (m, 1 H), 2.21
(td, 1 H), 3.11-3.25 (m, 2 H), 6.84 (br. s., 1 H), 7.36 (br. s., 1 H), 7.53 (d,
1 H), 11.80 (br. s., 1 H). [α] D 21
= -100°(DMF, c = 0.30).ＬＣＭＳデータは、代表的なクロマトグラフィー画分について取得した。LCMS (APCI) m/z: 241.0 [M+H] (100%). 中間体１を許容される純度で、または色の付いた不純物を伴って含有する画分も合わせ、蒸発させ、得られる固体をＥｔＯＡｃで摩砕して、ほぼ白色の固体（３９８ｍｇ、１３％）を得た。
中間体２． ５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン：
Figure 2017538769
 ステップ１． ８−ブロモ−５−メチルキノリン：２−ブロモ−５−メチルアニリン（５００ｇ、２．６９ｍｏｌ）、グリセリン（５１９ｇ、５．６４ｍｏｌ）、およびニトロベンゼン（３５０．ｇ、２．８５ｍｏｌ）の硫酸（１２３０ｍＬ、７５％）懸濁液を、２つのバッチに分け、１４０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、２つのバッチを合わせ、ＮａＯＨの氷水溶液（７．５Ｌ、１０Ｍ）中に注ぎ、混合物を室温で終夜静置した。次いで、溶解していない固体を濾過によって集め、ＥｔＯＡｃ（１０Ｌ）に溶解させた。得られる溶液を水（１０Ｌ）およびブライン（１０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０％〜５０％のＰＥ中ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、８−ブロモ−５−メチルキノリンを白色の固体（６４０ｇ、５２％）として得た。
ステップ２． ８−ブロモ−５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン：次の反応は、３つのバッチで実施し、それぞれについて、（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（２８．４ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）および４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビピリジン（２３．０ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）のヘプタン（１．６Ｌ）懸濁液を、真空中で脱気し、窒素で満たし直し（３サイクル）、引き続いて２５℃で３０分間撹拌した。次に、８−ブロモ−５−メチルキノリン（２００．ｇ、８５８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２６８ｇ、９４４ｍｍｏｌ）を順に２５℃で加えた。添加した後、混合物を真空中で脱気し、窒素で満たし直した（３サイクル）。次いで、得られる混合物を５５℃で３時間加熱した。次いで、３つのバッチを合わせ、４０℃に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１０Ｌ）と水（６．０Ｌ）とに分配し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５．０Ｌ）でさらに抽出した。合わせた有機層を水（１０．Ｌ）およびブライン（１０．Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。１：２０のＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３．０Ｌ）で摩砕した後、８−ブロモ−５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを黄色の固体（４８０ｇ、５３．６％）として得た。
ステップ３． ５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン：次の反応は、１２のバッチとして実施し、それぞれについて、８−ブロモ−５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（６０．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２６．８ｇ、２５９ｍｍｏｌ）、および乾燥パラジウム炭素（６．０ｇ）をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）に混ぜた混合物を、排気し、水素ガスで満たし直し（３サイクル）、次いで、２５℃で１時間水素加圧した（１０ｐｓｉｇ）。合わせた反応バッチをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濾液を濃縮乾燥した。残渣にＰＥ（１．８Ｌ）を加え、可能な限り溶解させた。不溶性材料を濾過によって除去した後、溶液を撹拌しながら３０分間かけて−６５℃に冷却した。得られる黄色の沈殿を濾過によって集めた。固体を室温のＰＥ中で摩砕すると、中間体２が黄色の固体（３０１ｇ、５４％）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (s, 12 H), 2.74 (s, 3 H), 7.36 (d, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.97
(d, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 9.19 (d, 1 H). GCMS (EI) m/z: 269 [M+]
(81%).
中間体３． ７−クロロ−５−メチルキノリン：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（８０６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および５，７−ジクロロキノリン（４．０６ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を装入し、還流冷却器を取り付けた。冷却器をセプタムで密閉し、反応雰囲気を窒素と交換した。トリメチルボロキシン（３．８５ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６８ｍＬ）、およびＮａ２ＣＯ３水溶液（３１ｍＬ、６２ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を冷却器を通して加えた。得られる混合物を、９０℃のアルミニウムブロックで２３時間加熱した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、小さいＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濃縮した。得られる混合物を、トルエン溶液として８０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラムにかけ、０〜５０％の勾配のヘプタン中ＥｔＯＡｃで溶離して、表題化合物および５−クロロ−７−メチルキノリンの４：１混合物を白色の固体（２．９３ｇ、８０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.67 (s, 3 H), 7.34-7.37 (m, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.96 (d, 1 H),
8.29 (d, 1 H), 8.91 (dd, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 178.6 [M+H] (100%).
中間体４． ７−ブロモ−５−シクロプロピルキノリン：
ステップ１：１００ｍＬのフラスコに、３，５−ジブロモアニリン（５．００ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（９８７ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（６３．２ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸（２０ｍＬ）を装入した。還流冷却器を加え、反応液を１２０℃のアルミニウムブロックでで加熱した。グリセロール（０．６４ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を冷却器を通して加え、次いでアルミニウムブロック温度を１３０℃に上昇させた。終夜加熱を続けた。室温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、氷／水浴で冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶液を加えてアルカリ性にした。得られる混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して褐色の固体とした。クロマトグラフィー（８０ｇのＳｉゲル、１７ＣＶで０〜４０％のヘプタン中ＥｔＯＡｃ勾配、次いで４０％で保持）によって精製すると、５，７−ジブロモキノリンが黄褐色の固体（３．１９ｇ、５６％）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (dd, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.93
(dd, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 285.9 [M+H] (95%).ＬＣＭＳデータは、後処理直前の反応混合物から取得した。
ステップ２：２０ｍＬのバイアルに、５，７−ジブロモキノリン（３００．ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８５．４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（１８６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）からなる混合物を装入し、セプタムを内蔵するキャップで密閉した。バイアルにおいて窒素雰囲気を作り、トルエン（６．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物を１００℃のアルミニウムブロックで１９時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して褐色の油状物とした。ＭＰＬＣ（２９ｇのＳｉゲル、０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）によって精製すると、中間体４および５−ブロモ−７−シクロプロピルキノリンの約２：１混合物が薄黄色の油状物（８８ｍｇ、３４％）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.76-0.81 (m, 2 H), 1.07-1.14 (m, 2 H), 2.29 (tt, 1 H), 7.37-7.39
(m, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 8.90 (dd, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 248.0 [M+H] (56%).ＬＣＭＳデータは、後処理直前の反応混合物から取得した。
中間体５． ７−ブロモ−５−エチルキノリン：
表題化合物は、適切な出発材料を使用して、７−ブロモ−５−シクロプロピルキノリン（中間体４）の方法と類似した方法で調製した。中間体５と５−ブロモ−７−エチルキノリンの約４：１混合物が薄黄色の油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (t, 3 H), 3.06 (q, 2 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 8.15
(d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.89 (dd, 1 H). LCMS (APCI) m/z: 236.0 [M+H]
(100%).ＬＣＭＳデータは、後処理直前の反応混合物から取得した。
中間体６． ７−ブロモ−５−クロロキノリン：
表題化合物は、適切な出発材料を使用して、５，７−ジブロモキノリン（ステップ１、中間体４）の方法と類似した方法で調製した。表題化合物および５−ブロモ−７−クロロキノリンの約１：１混合物（７５０ｍｇ、６４％）がオフホワイト色の固体として得られた。表題化合物は、次の方法：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈ ＡＤ−Ｈ ２５０×２１．２ｍｍ、粒径５μｍ、１：４のＭｅＯＨ／ＣＯ２溶離液、１２０バールの背圧、流量８０．０ｍＬ／分を使用するＳＦＣ精製によって、単一位置異性体として得ることもできた。後から溶出するピークを含有する画分を合わせ、蒸発させて、中間体６（１１５ｍｇ、９．８％）を単一位置異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (dd, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.96 (dd,
1 H). LCMS (ESI) m/z: 241.9 [M+H] (96%).
中間体７． ７−クロロ−５−フルオロキノリン：
表題化合物は、適切な出発材料および１５０℃の反応温度を使用して、５，７−ジブロモキノリン（ステップ１、中間体４）の方法と類似した方法で調製した。クロマトグラフィーにかけた後、中間体７および５−クロロ−７−フルオロキノリンの約９：１混合物をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (dd, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.37 (dd, 1 H), 8.95
(dd, 1 H). GCMS (EI) m/z: 181 [M+] (100%).ＧＣＭＳデータは、後処理直前の反応混合物から取得した。
中間体８． （Ｒ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン：
Figure 2017538769
 ステップ１． メチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）プロパノエート：乾燥したフラスコに、３−ブロモ−６−クロロ−２−メトキシピリジン（９．７ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）（１．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、およびフッ化亜鉛（３．４ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で脱気した。次いで、脱気した混合物に、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン／トルエン（１．０Ｍ、４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４６ｍＬ）溶液を加えた。撹拌した後、（Ｅ）−（１−メトキシプロパ−１−エニルオキシ）トリメチルシラン（１５．２ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８５℃で１８時間加熱した。混合物をＭＴＢＥとブラインとに分配した。水相をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）カラム、３０〜６５％のヘプタン中ＤＣＭ）によって精製すると、メチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）プロパノエート（６．４ｇ、６４％）が得られた。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (d, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.91 (q, 1H), 3.95 (s, 3H),
6.89 (d, 1H), 7.45 (d, 1H).
ステップ２． メチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−シアノ−２−メチルプロパノエート：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド／トルエン（１．０Ｍ、１３．１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１８ｍＬ）を含有する−７８℃の乾燥したフラスコにおいて、メチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）プロパノエート（２．３９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をシリンジで１２分かけて滴下して加え、鮮やかな黄色の溶液を得た。４０分後、得られる溶液を、２−ブロモアセトニトリル（１．３８ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液を含有する０℃の乾燥したフラスコに１５分かけて滴下して加えた結果、無色から黄色、濃赤褐色へと色が変化した。追加のＴＨＦ（２×１．５ｍＬ）を使用して移転を完了した。５０分後、塩化アンモニウム飽和水溶液（１８ｍＬ）で反応をクエンチした。混合物をヘプタン（反応体積の４倍）で希釈した。水層を１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）カラム、５〜１８％のヘプタン中ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、メチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−シアノ−２−メチルプロパノエート（２．３５ｇ、８４％）が白色の固体として得られた。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 1.74 (s, 3H), 3.07 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 3.67 (s, 3H),
3.95 (s, 3H), 7.00 (d, 1H), 7.57 (d, 1H); MS (AP+)(M+H) 269.
ステップ３． ３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン：Ｐａｒｒボトルに、メチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−シアノ−２−メチルプロパノエート（２．３５ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液に溶かした溶液、およびラネーニッケル（５．８２ｇ、６７．９ｍｍｏｌ、水で２回およびＭｅＯＨで４回洗浄したもの）の７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液（両方の試薬の装入に合計９９ｍＬ、６９０ｍｍｏｌ）中スラリーを装入した。反応液を水素（３０ｐｓｉ）を用いて６時間振盪した。触媒を、窒素中にて、エタノールですすぎながら、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。次いで、濾液を濃縮して、薄い緑色の油状物／泡沫を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム、３０〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって精製すると、３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン（１．９ｇ、９０％）が白色の固体として得られた。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 1.56 (s, 3H), 2.08 (ddd, 1H), 2.58 (dt, 1H), 3.37 (td,
1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 5.86 (br. s., 1H), 6.89 (d, 1H), 7.61 (d,
1H); MS (ES+)(M+H) 241.
この中間体は、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１４／０６４８３６号に示されている手順に従って調製することもできる。
ラセミ体を分取ＳＦＣによって分離した。
ピーク１：（Ｓ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン
５．３９２分の分析的キラルＳＦＣ保持時間（方法：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−２、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配：９５％のＡで１．５分間保持、次いで９分かけて９５％Ａから４０％Ａへの線形勾配、４０％のＡで１．０分間保持、次いで９５％のＡで１．０分間カラムを平衡化。流量：３ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度：４０℃、ＵＶ検出２１０ｎｍ）。
分取条件は次のとおり：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−２ ２１．２ｍｍ×５００ｍｍ、５μｍ；定組成移動相：８０％のＣＯ２：２０％のＭｅＯＨ、背圧：１２０バール、流量：８０ｍＬ／分、系内温度４０℃、ＵＶ検出２１０ｎｍ。
ピーク２から導かれた、（Ｒ）−３−（２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オンのＸ線分析に基づき、ピーク１を（Ｓ）鏡像異性体として割り当てた。
ピーク２：（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン
キラルＳＦＣ保持時間５．９４分（上記ピーク１と同じ方法）。必要なら、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に続く分取ＨＰＬＣによって、さらなる精製を行ってもよい。Ｘ線分析に基づき、ピーク２を、ピーク２から導かれた、（Ｒ）−３−（２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オンとして割り当て、ピーク２を（Ｒ）鏡像異性体として割り当てた。
（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オンを誘導体化し、単結晶Ｘ線回折を使用して、その絶対立体化学を確立した。
（Ｒ）−３−（２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オンの調製およびキラリティーの確認：
Figure 2017538769
 バイアルに、ジオキサン（２．０ｍＬ）と共に蒸発させた（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン（５６．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（６３．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に続いて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉し、窒素で脱気した。次いで、固体混合物に、脱気したジオキサン（１．９ｍＬ）および脱気した２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．２７ｍＬ、２．３当量）を加えた。反応液を１１０℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、ＥｔＯＡｃと１０％（ｗ／ｖ）Ｎａ２ＣＯ３水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の褐色ガラス状物質を得た。４０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィー（４ｇのＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）カラム）によって精製すると、（Ｒ）−３−（２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン（７８ｍｇ、９９％）が淡黄色のガラス状物質として得られた。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 1.62 (s, 3H), 2.10 (ddd, 1H), 2.67-2.76 (m, 1H),
3.37-3.47 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.10-4.12 (m, 3H), 5.59 (br. s., 1H), 6.56 (d,
1H), 7.07 (d, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.92-7.96 (m, 1H), 8.30 (s,
1H); MS (AP+)(M+H) 336.絶対立体化学は、ＤＣＭおよびＥｔＯＨの混合物から結晶化することで取得した単結晶のＸ線結晶学分析によって求めた。図２は、（Ｒ）−３−（２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オンのＯＲＴＥＰ図である。
（Ｒ）−３−（２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オンの単結晶Ｘ線分析：
データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ回折計において室温で行った。
構造は、空間群Ｐ２１２１２１においてＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用する直接法によって解明した。引き続いて、完全行列最小二乗法によって構造を精密化した。差フーリエマップから窒素上に位置する水素原子を見出し、距離に制約をかけた状態で精密化した。残りの水素原子を計算された位置に置き、その担体原子上に乗せた。最終精密化には、すべての水素原子についての等方性変位パラメータを含めた。
尤度法（Ｒ．Ｗ．Ｗ．Ｈｏｏｆｔら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．（２００８）、４１、９６〜１０３）を使用する絶対構造の分析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ａ．Ｌ．Ｓｐｅｋ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．（２００３）、３６、７〜１３）を使用して行った。結果から、絶対構造が正確に割り当てられていたことが示された。この方法によって、構造が正確である確立が１００．０であると算定された。Ｈｏｏｆｔパラメータは、ｅｓｄ値０．０７で０．０２０であると報告されている。最終Ｒ指数は、３．１％であった。最終差フーリエによって、見つかっていないまたは置き違えられた電子密度は存在しないことが明らかになった。（Ｒ）−３−（２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オンの該当する結晶、データ収集、および精密化を、表２に要約し、図２に図示する。
Figure 2017538769
（実施例１）
（Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−６−（５−メチルキノリン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、互変異性体（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−６−（５−メチルキノリン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン：
Figure 2017538769
 １Ｌのフラスコに、（Ｒ）−６−クロロ−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（４２．８ｇ、１５９ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（４４．８ｇ、５３３ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（３．８６ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を装入した。新たに脱気した１−プロパノール（４４９ｍＬ）を空気中で加えた。反応フラスコに、還流冷却器および窒素／高真空ラインを手早く取り付けた。磁気撹拌を５００ｒｐｍに設定し、反応装置を繰返し脱気し、窒素で満たし直した。次いで、反応混合物を１１０℃のアルミニウムブロック中（還流温度）で２０時間加熱した。反応混合物がゆっくりと黒ずんで濃厚になり、撹拌の速度を６００ｒｐｍに上げた。次いで、還流冷却器を蒸留ヘッドに取り替え、アルミニウムブロック温度を１３０℃に上げた。１時間後に蒸留を中断し、この時点までに、２２５ｍＬの溶媒が除去されていた。およそ室温に冷却した後、反応混合物を２Ｌの分液漏斗に移し、ＤＣＭ（５９５ｍＬ）、水（５６０ｍＬ）、およびブライン（２２５ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を激しく振盪し、水層をＤＣＭでさらに抽出した（５００ｍＬで１回、次いで２００ｍＬ）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて（５０℃の蒸発器浴）、濃褐色の泡沫／飴状物質（ｔａｆｆｙ）混合物（７４．８ｇ、不純）を得た。２−プロパノール（２８０ｍＬ）を加え、得られる不均一混合物を７０℃のアルミニウムブロックで１６．５時間加熱した。この時点で、再パルプ化混合物は、均一、非常に濃厚、微細な懸濁液であった。室温で３．５時間撹拌した後、真空濾過によって固体を集めた。追加の２−プロパノール（７４ｍＬ）を使用して移動を完了し、濾過ケークをすすぎ、これを吸引乾燥して、濃い灰色の固体（４６．６ｇ）を得た。この固体に、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ’ｓ ＳｉｌｉａＭｅｔＳチオール樹脂（２５．７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ／ｇ）および１：４のＥｔＯＨ／ＤＣＭ（３１０ｍＬ）を加え、得られる混合物を、５０℃のアルミニウムブロック中で還流しながら６７時間加熱した。かなりの量の溶媒が蒸発したため、追加のＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、熱い混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して樹脂を除去した。１：４のＥｔＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍＬ）を使用して移動を完了し、濾過ケークをすすいだ。濾液に、追加のＳｉｌｉａＭｅｔＳチオール樹脂（２５．６５ｇ）を加え、還流を２３時間続けた。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）での熱濾過によって樹脂を除去し、１：４のＥｔＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍＬ）を再び使用して移動を完了し、濾過ケークを洗浄した。濾液を蒸発にかけると、薄い黄褐色の固体（４６．８ｇ、一ＥｔＯＨ溶媒和物として８９％）が得られた。次いで、固体に脱イオン水（２５０ｍＬ）を加え、得られる懸濁液を室温で１６時間激しく撹拌した。溶解していない固体を真空濾過によって集め、追加の脱イオン水（２００ｍＬ）を使用して移動を完了し、濾過ケークを洗浄した。数日間の吸引、次いで空気乾燥後、生成物は、依然として湿っており、重さ６７．８ｇであった。
一エタノール溶媒和物遊離塩基固体形態としての単離。直前の段落で指摘したとおり、表題化合物は、１：４のＥｔＯＨ／ＤＣＭ（３１０ｍＬの溶媒中に２５．６７ｇの溶質）または１：９のＥｔＯＨ／ＤＣＭ溶液（１００ｍＬの溶媒中に７．９２ｇの溶質）からの、高ＨＰＬＣ純度かつ低Ｐｄ含量の（Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−６−（５−メチルキノリン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの溶液を蒸発にかけることにより、一エタノール溶媒和物として単離された。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (t, 3 H), 1.39-1.47 (m, 1 H), 1.48 (s, 3 H), 1.65-1.73 (m, 1
H), 1.79-1.90 (m, 1 H), 2.38 (td, 1 H), 2.75 (s, 3 H), 3.12-3.20 (m, 1 H), 3.31
(td, 1 H), 3.44 (q, 2 H), 6.24 (s, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.46 (d,
1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.69 (t, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 9.22 (s, 1
H), 12.09 (br. s., 1 H).
一水和物遊離塩基固体形態への変換。一エタノール溶媒和物（２８．８ｇ）、水湿物（ｗａｔｅｒ−ｗｅｔ）（６７．８ｇ）、およびエタノール溶媒和物／水和物混合（１．４６ｇ）を含む、同様に調製された、高ＨＰＬＣ純度かつ低Ｐｄ含量の種々のサンプルを合わせた。ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）および水（９０ｍＬ）を加え、得られる懸濁液を、激しく撹拌しながら、６０℃のアルミニウムブロックで１８時間加熱した。室温で４．５時間撹拌した後、真空濾過によって固体を集め、４：１のＥｔＯＨ／水（約８０ｍＬ）を使用して移動を完了し、濾過ケークをすすいだ。長時間の吸引乾燥後、クリーム色の固体（６５．８ｇ、ＥｔＯＨ溶媒和物／水和物混合形態）が得られた。次いで、この固体をアセトン（２５０ｍＬ、試薬グレード）および水（２５ｍＬ、脱イオン）の混合物に懸濁させ、得られる混合物を、５５℃のアルミニウムブロック中、還流冷却器下で１８時間撹拌した。室温でさらに（３．５時間）撹拌した後、真空濾過によって固体を集めた。追加の１０：１のアセトン／水（４０．ｍＬ）を使用して移動を完了し、濾過ケークをすすいだ。吸引を終夜継続すると、実施例１が一水和物（５９．９ｇ、クリーム色の固体）として得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.47 (m, 1 H), 1.48 (s, 3 H), 1.65-1.73 (m, 1 H), 1.79-1.90
(m, 1 H), 2.38 (td, 1 H), 2.75 (s, 3 H), 3.12-3.20 (m, 1 H), 3.27-3.36 (m, 1
H), 6.83 (br. s., 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.70 (t, 1
H), 7.89 (d, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 9.21 (br. s., 1 H), 12.04 (br. s., 1
H). LCMS (APCI) m/z: 348.1 [M+H] (100%). 13C NMR (151
MHz, DMSO-d6) δ 18.2 (s, 1 C), 19.9 (s, 1
C), 23.5 (s, 1 C), 33.1 (s, 1 C), 41.6 (s, 1 C), 43.9 (s, 1 C), 104.6 (s, 1 C),
125.9 (s, 1 C), 126.2 (s, 1 C), 126.8 (s, 1 C), 127.5 (s, 1 C), 130.0 (s, 1 C),
130.4 (s, 1 C), 135.5 (s, 1 C), 135.9 (s, 1 C), 136.7 (s, 1 C), 141.8 (s, 1 C),
147.7 (s, 1 C), 148.1 (s, 1 C), 161.8 (s, 1 C), 174.4 (s, 1 C). 元素分析: C21H21N3O2・H2Oの計算値: C, 69.02; H, 6.34; N,
11.50. 実測値: C, 68.99; H, 6.41; N, 11.43. mp
185-187℃. %). [α] D 21
= -902 °(CHCl3, c = 0.695).
粉末Ｘ線回折分析は、Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ４ Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計を使用して行った。発散スリットは、０．６ｍｍに設定し、二次的光学素子では、可変スリットを使用した。回折された放射線は、ＰＳＤ−Ｌｙｎｘ Ｅｙｅ検出器で検出した。Ｘ線管ボルト数およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。シータ−２シータゴニオメーターにおいて、０．０２０度のステップサイズおよび０．３秒のステップ時間を使用して、２シータ角３．０度から４０．０度まで、Ｃｕ波長Ｋα１＝１．５４０５６Åでデータを収集した。サンプルは、低バックグラウンドケイ素サンプル保持器に入れて準備し、収集の間回転させた。データは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して収集し、分析は、ＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェアによって行った。
ピーク検索より前にＰＸＲＤデータファイルは加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおいてピーク検索アルゴリズムを使用して、閾値を１としてピークを選抜し、幅の値０．３を使用して、予備的なピーク割当てを行った。自動割当ての出力は、目視検査して確実性を確かなものとし、必要なら手作業で調整を行った。一般に、相対強度が３％以上であるピークを選択した。分解されなかった、またはノイズと一致しなかったピークも破棄した。ＵＳＰおよびＪＰに記載のＰＸＲＤからのピーク位置と対応付けられる典型的な誤差は、＋／−０．２°までである。本明細書で示す特徴的なピークについて、特徴的なピーク一は、ピーク形状および強度の視覚による観察に基づき選択しており、前記位置は、＋／−０．２°である。
実施例１の結晶質一水和物形態のＰＸＲＤパターンを図３に示す。実施例１の結晶質一水和物の特徴的なピークは、約９．５、１３．７、１９．２、２０．７、および２５．３の２θ角（°）値を含む。実施例１の前記一水和物のさらに別の実施形態は、特徴的なピークが、約７．７、９．５、１３．７、２０．７、および２５．３の２θ角（°）値を含む場合である。実施例１の前記一水和物のさらに別の実施形態は、特徴的なピークが、約９．５、１３．７、１９．２、２０．７、２２．１、２３．６、２５．３、および２８．３の２θ角（°）値を含む場合である。
Figure 2017538769
塩酸塩固体形態への変換。水湿物サンプル（２８９ｍｇ）を、穏やかに加熱しながらＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解させて、透明な薄黄色の溶液を得た。まだ熱いうちに、激しく撹拌しながら、２．０Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．４４ｍＬ）を加えた。溶液が直ちに鮮やかな黄色になり、沈殿が出現した。撹拌を室温で２５分間続けた後、真空濾過によって固体を集めた。ＥｔＯＡｃを使用して、移動を完了させ、濾過ケークをすすぐのに役立てた。２１時間高真空乾燥した後、実施例１の塩酸塩を鮮やかな黄色の固体（２０９ｍｇ）として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.49 (m, 1 H), 1.49 (s, 3 H), 1.65-1.74 (m, 1 H), 1.80-1.91
(m, 1 H), 2.37 (td, 1 H), 2.81 (s, 3 H), 3.12-3.22 (m, 1 H), 3.31 (td, 1 H),
6.98 (br. s., 1 H), 7.33 (br. s., 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.85 (t,
1 H), 8.06 (d, 1 H), 9.10 (br. s., 1 H), 9.42 (br. s., 1 H), 12.11 (br. s., 1
H). mp 287-298℃ (分解).
元素分析: C21H21N3O2・HClの計算値: C, 65.71; H, 5.78; N, 10.95; Cl,
9.23. 実測値: C, 65.26; H, 5.76; N, 10.80; Cl, 9.70.
実施例１の結晶質塩酸塩のＰＸＲＤパターンを図４に示す。実施例１の結晶質ＨＣｌ塩の特徴的なピークは、約１８．４、２０．０、２１．１、２２．８、および２７．７の２θ角（°）値を含む。実施例１の前記ＨＣｌ塩のさらに別の実施形態は、特徴的なピークが、約９．４、１３．１、１３．７、１８．４、２０．０、および２１．１の２θ角（°）値を含む場合である。実施例１の前記ＨＣｌ塩のさらに別の実施形態は、特徴的なピークが、約１８．４、２０．０、２１．１、２２．８、２４．２、２６．７、２７．７、および３１．９の２θ角（°）値を含む場合である。
Figure 2017538769
（実施例２）
（Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−６−（５−メチルキノリン−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、互変異性体（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−６−（５−メチルキノリン−７−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン：
Figure 2017538769
 ステップ１：ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（６４９ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．６１ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．８６ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）、および７−クロロ−５−メチルキノリン（２．９３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、５−クロロ−７−メチルキノリンとの４：１混合物として）を装入した２５０ｍＬの丸底フラスコに、還流冷却器を取り付け、ゴムセプタムで密閉した。反応雰囲気を窒素と交換した後、１，４−ジオキサン（８２ｍＬ）を加え、フラスコを９０℃のアルミニウムブロックで２６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られる混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、５−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを薄黄色の油状物として得、これを精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (s, 12 H), 2.69 (s, 3 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.36
(d, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.95 (dd, 1 H). GCMS (EI) m/z: 269 [M+]
(86%).
ステップ２：２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８４ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（３５２ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−クロロ−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５．１２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（６．８７０ｇ、８１．７ｍｍｏｌ）を装入し、ゴムセプタムで密閉した。反応雰囲気を窒素と交換し、５−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（先行ステップで調製したサンプル全部、化学量論性算出の目的では１６．５ｍｍｏｌになると想定される）のＤＭＦ（６５ｍＬ）溶液を加えた。終夜の加熱（１００℃のアルミニウムブロック）を開始し、翌日、アルミニウムブロック温度を１１０℃に上げた。数時間後、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液をｐＨ７緩衝液と１：９のＥｔＯＨ／ＤＣＭとに分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、１：９のＥｔＯＨ／ＤＣＭを使用しながらシリカ前置カラムにかけ、１２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラムから溶離させて（勾配：０〜７５％のＤＣＭ中ＥｔＯＨ）、白色の固体（５．４０ｇ）を得た。この固体にＥｔＯＡｃ（３０．ｍＬ）を加え、得られる混合物を、ヒートガンを使用して一時的に加熱した。次いで、混合物をゆっくりと室温に冷却しながら終夜撹拌した。溶解していない微細な白色固体（１．６５ｇ）を濾過によって集めた。この固体を、沸騰しているＭｅＯＨ（約３５ｍＬ）に溶解させ、ゆっくりと冷却した。室温に達した後、混合物を２時間氷浴に移し、次いで−３０℃の冷凍庫で終夜保管した。濾過すると、実施例２（単一位置異性体）が白色の固体（６６３ｍｇ、２ステップで１２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.54-1.62 (m, 1 H), 1.63 (s, 3 H), 1.77-1.88 (m, 1 H), 1.95-2.10
(m, 1 H), 2.43 (td, 1 H), 2.79 (s, 3 H), 3.30-3.37 (m, 1 H), 3.52 (td, 1 H),
6.78 (d, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H),
8.58 (d, 1 H), 8.91 (dd, 1 H). HPLC tR (方法B): 5.24分. LCMS (ESI) m/z: 348.4 [M+H]
(100%).
（実施例３）
（Ｒ）−６−（５−エチルキノリン−７−イル）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、互変異性体（Ｒ）−３−（６−（５−エチルキノリン−７−イル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン：
Figure 2017538769
 ２〜５ｍＬのマイクロ波対応バイアルに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１３．５ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２９ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１３６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を装入した。次いで、バイアルを密閉し、その雰囲気を窒素と交換した。７−ブロモ−５−エチルキノリン（１０９．０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、副位置異性体も含有する）の１，４−ジオキサン（３．１ｍＬ）溶液をセプタムから加え、バイアルを１０５℃のアルミニウムブロックで加熱した。１．５時間後、反応混合物を室温に冷却し、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（１８．２ｍｇ、０．０５０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０．４ｍｇ、０．０４６２ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−６−クロロ−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１３３ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）を、空気中でバイアルに加えた。バイアルを再密閉し、溶媒が泡立つうちは気を付けながら、３回の排気および再充填サイクルによってその窒素雰囲気を確立し直した。脱気したＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）をセプタムから加え、バイアルを１０５℃のアルミニウムブロックで１６時間加熱した。次に、混合物をｐＨ７緩衝液および１：９のＥｔＯＨ／ＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液をブラインで希釈し、１：９のＥｔＯＨ／ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、１：１９のＥｔＯＨ／ＤＣＭを使用しながら５ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカ前置カラムにかけ、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラムから溶離させて（勾配：１６ＣＶで０〜４０％のＤＣＭ中ＥｔＯＨ、続いて４０％のＤＣＭ中ＥｔＯＨの定組成溶離）、褐色の固体（２５ｍｇ）を得た。分取ＨＰＬＣによってさらに精製すると、実施例３がそのＴＦＡ塩（１４．６ｍｇ、６．７％、黄色の固体）として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.46 (t, 3 H), 1.56-1.64 (m, 1 H), 1.66 (s, 3 H), 1.80-1.90 (m, 1
H), 1.97-2.12 (m, 1 H), 2.43 (td, 1 H), 3.32 (q, 2 H), 3.32-3.40 (m, 1 H), 3.54
(td, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.96 (dd, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.25
(s, 1 H), 9.12 - 9.18 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 362.4 [M+H] (100%).
（実施例４）
（Ｒ）−６−（５−クロロキノリン−７−イル）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、互変異性体（Ｒ）−３−（６−（５−クロロキノリン−７−イル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン：
Figure 2017538769
 炉乾燥した２〜５ｍＬのマイクロ波対応バイアルに、７−ブロモ−５−クロロキノリン（１００ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９７．４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、炉乾燥）、ビス（ネオペンチルグリコラト）二ホウ素（１０２ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１０．１ｍｇ、０．０１２４ｍｍｏｌ）、および無水１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）を装入した。混合物を密閉し、セプタムを通して窒素で約７分間スパージングし、９０℃のアルミニウムブロックで２時間加熱した。室温に冷却した後、（Ｒ）−６−クロロ−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９９．３ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１８８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４．３ｍｇ、０．０１２４ｍｍｏｌ）、および１−ブタノール（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を再密閉し、窒素で５分間スパージングした。次いで、反応混合物を１００℃のアルミニウムブロックで１８時間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層を１：９のエタノール／ＤＣＭ（２回）でさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭを使用しながら５ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）前置カラムにかけ、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）メインカラムを使用するＭＰＬＣ（勾配：０〜２０％のＤＣＭ中ＥｔＯＨ）によって精製して、実施例４（４５．０ｍｇ、３０％）を黄褐色の固体として得た。LCMS (APCI) m/z: 368.3 [M+H] (100%). 1H NMR (400
MHz, CD3OD) δ 1.52-1.61 (m, 1 H), 1.62 (s, 3
H), 1.75-1.87 (m, 1 H), 1.93-2.09 (m, 1 H), 2.41 (td, 1 H), 3.29-3.36 (m, 4 H),
3.50 (td, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 8.03 (d, 1 H),
8.27 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.98 (d, 1 H).
実施例４の一部（４０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、高純度の実施例４をＴＦＡ塩として得た（７．２ｍｇ、回収率１４％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.55-1.64 (m, 1 H), 1.64 (s, 3 H), 1.79-1.89 (m, 1 H), 1.96-2.11
(m, 1 H), 2.42 (td, 1 H), 3.31-3.39 (m, 1 H), 3.53 (td, 1 H), 6.86 (d, 1 H),
7.69 (d, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H),
9.06 (dd, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 368.2 [M+H] (100%); tR (方法A) = 2.01分.
（実施例５）
（Ｒ）−６−（５−シクロプロピルキノリン−７−イル）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、互変異性体（Ｒ）−３−（６−（５−シクロプロピルキノリン−７−イル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン：
Figure 2017538769
 実施例５は、実施例３と同様にして調製した。分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例５（２１．５ｍｇ、１３％）をそのＴＦＡ塩として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.95-1.01 (m, 2 H), 1.23-1.30 (m, 2 H), 1.55-1.64 (m, 1 H), 1.65
(s, 3 H), 1.80-1.90 (m, 1 H), 1.97-2.11 (m, 1 H), 2.43 (td, 1 H), 2.53-2.62 (m,
1 H), 3.32-3.40 (m, 1 H), 3.54 (td, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.81
(s, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 9.14 (dd, 1 H), 9.41 (d, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 374.3 [M+H] (100%); tR (方法C)
= 2.94分.ＬＣＭＳデータは、ＨＰＬＣ精製の直前に取得した。
（実施例６）
（Ｒ）−６−（５−フルオロキノリン−７−イル）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、互変異性体（Ｒ）−３−（６−（５−フルオロキノリン−７−イル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン：
Figure 2017538769
 ２〜５ｍＬのマイクロ波対応バイアルに、７−クロロ−５−フルオロキノリンと５−クロロ−７−フルオロキノリンの約１：２混合物（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．６ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（７．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９０．９ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（８１．１ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ、炉乾燥）を装入した。バイアルを、セプタムを内蔵するキャップで密閉し、内部に窒素雰囲気を確立した。次いで、１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）を加え、バイアルを９０℃のアルミニウムブロックで４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、５−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンおよび７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンの混合物を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
２〜５ｍＬのマイクロ波に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（１２．５ｍｇ、０．０３５０ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−６−クロロ−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６７．４ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を装入した。次いで、バイアルを密閉し、その雰囲気を窒素と交換した。この混合物に、５−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（６３．７ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．１ｍＬ）溶液に続いてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１．２ｍＬ）を加えた。得られる混合物を、１００℃のアルミニウムブロックで終夜加熱した。冷却後、反応混合物をｐＨ７緩衝液（約３ｍＬ）で希釈した。約１０分間撹拌した後、濾過によって沈殿を除去した。次いで、濾液を１：９のＥｔＯＨ／ＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ピンク色がかった液体を得た。１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、および１５ＣＶで０〜３０％のＤＣＭ中ＥｔＯＨの勾配溶離を使用するＭＰＬＣによって、最初の精製を実施した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、鮮やかな黄色の固体（２４ｍｇ）を得た。副異性体の分離を含むさらなる精製を分取ＨＰＬＣによって実施すると、実施例６（１６．５ｍｇ、１７％）がそのＴＦＡ塩として単離された。LCMS (ESI) m/z: 352.1 [M+H] (100%); tR (方法A) = 1.73分.
（実施例７）
（Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−６−（５−メチルキノリン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、互変異性体（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−６−（５−メチルキノリン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン：
Figure 2017538769
 ステップ１：（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（６０．ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（８０．７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５０ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃで展開）によって精製して、（Ｒ）−３−（２−メトキシ−６−（５−メチルキノリン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン（８６ｍｇ、９９％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 347.9 [M+H] (100%).
ステップ２：（Ｒ）−３−（２−メトキシ−６−（５−メチルキノリン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン（８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）溶液を、０℃でヨードトリメチルシラン（０．５０ｍＬ）によって処理した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ×５ｕｍ、移動相：５％の水（０．２２５％ギ酸）中ＭｅＣＮ（０．２２５％ギ酸）から２５％の水（０．２２５％ギ酸）中ＭｅＣＮ（０．２２５％ギ酸）、流量：３０ｍＬ／分、波長：２００ｎｍ）によって精製して、実施例７（３７ｍｇ、４３％）をギ酸塩として得た。LCMS (ESI) m/z: 334.1 [M+H] (100%). 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 3 H), 1.83 (ddd, 1
H), 2.60-2.69 (m, 1 H), 2.75 (s, 3 H), 3.19-3.32 (m, 2 H), 6.86 (d, 1 H),
7.47-7.54 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 8.80 (d, 1
H), 9.21 (d, 1 H), 12.11 (br. s., 1 H).
ＥＰ３放射リガンドＳＰＡ結合検定
本発明における試験化合物がヒトＥＰ３受容体に結合しうるか、したがって、ＰＧＥ２活性に拮抗する潜在的可能性を有しうるかを判定するために、放射リガンド置換検定を実施した。化合物親和性は、所与の放射リガンド濃度での特定の膜バッチについて［３Ｈ］ＰＧＥ２結合を５０％減少させるのに必要な化合物の濃度と定義されるＫｉ値として示した。
試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ ＃９２２４０１）に段階的に半対数希釈した。３８４ウェルプレート（Ｍａｔｒｉｘカタログ番号４３２２）の適切なウェルに、１μＬの各化合物を加えた。最終濃度１μＭの未標識ＰＧＥ２（Ｔｏｃｒｉｓ カタログ番号２２９６）を使用して、非特異的結合を求めた。１μＬの１００％ＤＭＳＯ（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ ＃９２２４０１）を使用して、全結合を求めた。Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＥＰ３ Ｃｈｅｍ１膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＣｈｅｍｉＳＣＲＥＥＮ（商標）Ｈｕｍａｎ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＥＰ３ Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｃａｌｃｉｕｍ−Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ Ｓｔａｂｌｅ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号ＨＴＳ０９２Ｃ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ．ｃｏｍ／ｃａｔａｌｏｇｕｅ／ｉｔｅｍ／ｈｔｓ０９２ｃ）から得た細胞ペーストから社内で調製したもの）を解凍し、結合緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．４（Ｌｏｎｚａカタログ番号１７−７３７）、５ｍＭのＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ−Ｍ１０２８）、および０．１％のＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ Ａ−７４０９））に希釈して、最終濃度を１μｇ／２５μＬとした。希釈した膜２５μＬを、準備した化合物プレートに加えた。ＷＧＡでコートしたＰＶＴ ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒカタログ番号ＲＰＮＱ００６０）を結合緩衝液に希釈して濃度を４μｇ／ｕｌとし、次いで、ＳＰＡビーズ混合物２５μＬを各ウェルに加えて、最終検定濃度を１００μｇ／ウェルとした。［３Ｈ］−ＰＧＥ２（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒカタログ番号ＮＥＴ４２８）を結合緩衝液に希釈して濃度を３．３７５ｐＭとし、２５μＬをすべてのウェルに加えて、最終検定濃度を１．１２５ｎＭとした。プレートを室温（およそ２５℃）で３０分間振盪しながらインキュベートした。１０時間インキュベートした後、Ｗａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘ ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレート系シンチレーションカウンター、および標準化されたプロトコールを使用して、各ウェルに関連する放射活性を、１分の読取り／ウェルで測定した。［３Ｈ］−ＰＧＥ２についてのＫｄは、飽和結合を実施して求め、非線形回帰によるデータ解析を１サイト双曲線（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標））に適合させた。ＩＣ５０の決定は、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（登録商標）と同様の独自開発の曲線適合プログラム（ＳＩＧＨＴＳ）、および４−パラメーターロジスティック用量反応式を用いて解析した、競合曲線から行った。Ｋｉ値は、ＩＣ５０値から、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を使用して算出した。
以下の表５に、上述の検定に従うヒトＥＰ３に対する結合親和性についての実施例のＫｉ値を示す。結果は、幾何平均Ｋｉ値として報告し、実施例は、実験用に溶液として作られている遊離塩基または指定の塩として識別され、Ｎは、その実施例について試験したサンプルの数であり、識別される形態の合計と、括弧内がそれぞれの形態の対応する数である。
Figure 2017538769
機能活性の評価
ＥＰ３受容体の拮抗作用を測定することのできる条件下で細胞ｃＡＭＰレベルに対する効果を測定することにより、２種の実施例の機能活性を決定した。化合物活性は、作動薬（スルプロストン）活性を５０％低下させるのに必要な化合物の濃度と定義されるＩＣ５０値として示した。ヒトプロスタグランジンＥ３受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＥＰ３、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ ＃９５−０１５９Ｃ２）を、Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ ＃２５０３０−０８１）、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇｉｂｃｏ ＃１０１３１−０２７）、Ｐｅｎ Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ ＃１５０７０−０６３）、および１０％熱不活化ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ ＃Ｆ４１３５）を含有するＨａｍ’ｓ Ｆ−１２ Ｎｕｔｒｉｅｎｔ Ｍｉｘｔｕｒｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１７６５−０５４）において維持した。細胞を３８４ウェルマイクロテストプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃３５３９８８）にウェルあたり１０，０００細胞で播き、加湿した５％ＣＯ２環境において３７℃で一晩維持した。翌日、細胞を５０μＬの１倍ＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩類溶液、Ｇｉｂｃｏ ＃１４０２５−０９２）で２回洗浄し、１０μＬの検定緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸、Ｇｉｂｃｏ ＃１５６３０−０８０）、０．１％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン、Ｓｉｇｍａ ＃Ａ７４０９）、および５００μＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ、Ｓｉｇｍａ ＃Ｉ５８７９）を含有する１倍ＨＢＳＳ）中でインキュベートした。実施例化合物を、１１ポイントでの用量反応が生じるように１００％ＤＭＳＯに段階的に半対数希釈し、検定緩衝液に希釈し、各濃度２μＬを検定プレートウェルに加えた。検定における最終先頭濃度は、１０μＭとした。室温で２０分経過後、１００μＭのホルスコリン（Ｔｏｃｒｉｓ＃１０９９）および１０ｎＭのスルプロストン（Ｔｏｃｒｉｓ＃３０４９）を含有する８μＬの検定緩衝液を各ウェルに加え、プレートをもう３０分間室温に保った。均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）ｃＡＭＰ検出キット（ｃＡＭＰ ＨＩ−Ｒａｎｇｅ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ、ＣｉｓＢｉｏ ＃６２ＡＭ６ＰＥＪ）を使用して、細胞ｃＡＭＰレベルを求めた。この検出法は、ｄ２色素で標識された、細胞が産生した天然ｃＡＭＰと外因性ｃＡＭＰ間の競合免疫検定である。トレーサー結合を、クリプテートで標識したＭａｂ抗ｃＡＭＰによって可視化する。特異的シグナル（すなわち、エネルギー移動）は、基準または実験いずれかのサンプル中のｃＡＭＰの濃度に反比例する。５μＬの標識ｄ２ ｃＡＭＰおよび５μＬの抗ｃＡＭＰ抗体（どちらも細胞溶解緩衝液に１：２０希釈したもの、ｃＡＭＰ検出キットプロトコールに規定および記載されているとおり）を検定プレートの各ウェルに加えることにより、検出溶液を調製した。次いで、検定プレートを室温に保ち、６０分後、ＨＴＲＦシグナルの変化を、３３０ｎｍの励起ならびに６１５および６６５ｎｍの発光を使用してＥｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４多標識プレートリーダーで読み取った。ｃＡＭＰ検量線からの内挿によって、生データをｃＡＭＰ ｎＭに変換し（ｃＡＭＰ検出キットプロトコールに記載のとおり）、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（登録商標）と同様の曲線適合プログラムを用い、４−パラメーターロジスティック用量反応式を使用して解析した反応曲線から、ＩＣ５０を求めた。
以下の表６に、上述の検定に従う実施例１および７のＩＣ５０値を示す。結果は、幾何平均ＩＣ５０値として報告し、実施例は、実験用に溶液として作られた遊離塩基または指定の塩として識別され、Ｎは、その実施例について試験したサンプルの数であり、識別される形態の合計と、括弧内がそれぞれの形態の対応する数である。
Figure 2017538769
本発明の他の特色および利点は、本発明を説明する本明細書および請求項から明白となろう。詳細な説明は、例示のためのものに過ぎず、請求項に記載のとおりの本発明を限定しないことを理解されたい。
本明細書で言及したすべての特許、特許出願、および参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (19)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2017538769
     ［式中、
    ｍは、１または２であり、
    ｎは、０、１、または２であり、
    ＸおよびＹは、窒素またはＣＲ２であり、但し、Ｘが窒素であるとき、ＹはＣＲ２であり、さらに但し、ＸがＣＲ２であるとき、Ｙは窒素であり、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、アルキルは、３つまでのハロゲンで置換されていてもよく、
    各Ｒ３は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、アルキルは、３つまでのハロゲンで置換されていてもよい］もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物。
  2. ｍが、１または２であり、
    ｎが、０であり、
    Ｘが、窒素であり、
    Ｙが、ＣＲ２であり、
    Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
    Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、またはシクロプロピルであり、アルキルは、３つまでのハロゲンで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物。
  3. ｍが、１または２であり、
    ｎが、０であり、
    Ｙが、窒素であり、
    Ｘが、ＣＲ２であり、
    Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
    Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、またはシクロプロピルであり、アルキルは、３つまでのハロゲンで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物。
  4. Ｘ、Ｙ、Ｒ２、およびＲ３が、
    Figure 2017538769
     となり、
    ｎが、０または１であり、
    Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ３、またはシクロプロピルであり、
    Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ３、またはシクロプロピルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物。
  5. Ｘ、Ｙ、およびＲ２が、
    Figure 2017538769
     となり、
    ｎが、０であり、
    Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ３、またはシクロプロピルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物。
  6. （Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−６−（５−メチルキノリン−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンもしくは（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−６−（５−メチルキノリン−７−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンである、請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物。
  7. （Ｒ）−６−（５−エチルキノリン−７−イル）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンもしくは（Ｒ）−３−（６−（５−エチルキノリン−７−イル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンである、請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物。
  8. （Ｒ）−６−（５−クロロキノリン−７−イル）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンもしくは（Ｒ）−３−（６−（５−クロロキノリン−７−イル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンである、請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物。
  9. （Ｒ）−６−（５−シクロプロピルキノリン−７−イル）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンもしくは（Ｒ）−３−（６−（５−シクロプロピルキノリン−７−イル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンである、請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物。
  10. （Ｒ）−６−（５−フルオロキノリン−７−イル）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンもしくは（Ｒ）−３−（６−（５−フルオロキノリン−７−イル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンである、請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物。
  11. （Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−６−（５−メチルキノリン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンもしくは（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−６−（５−メチルキノリン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オンである、請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物。
  12. （Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−６−（５−メチルキノリン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンもしくは（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−６−（５−メチルキノリン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンである、請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物。
  13. 約９．５、１３．７、１９．２、２０．７、および２５．３の２θ角（°）値において特徴的なピークを有する結晶質一水和物である、請求項１２に記載の化合物。
  14. 約１８．４、２０．０、２１．１、２２．８、および２７．７の２θ角（°）値において特徴的なピークを有する結晶質塩酸塩である、請求項１２に記載の化合物。
  15. 次の化合物
    Figure 2017538769
    Figure 2017538769
     のいずれか１つから独立に選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物。
  16. 請求項１から１５のいずれかに記載の式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物と、薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物。
  17. 糖の存在に応答してインスリン分泌を増加させる方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量のＥＰ３拮抗薬を投与することを含み、ＥＰ３拮抗薬が、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物である、方法。
  18. ＥＰ３の拮抗薬の適応症である疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量のＥＰ３拮抗薬を投与することを含み、ＥＰ３拮抗薬が、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物であり、疾患または状態が、膀胱過活動、脳血管疾患、冠動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、神経変性障害、疼痛、早産、再狭窄、血栓症、Ｉ型糖尿病、またはＩＩ型糖尿病である、方法。
  19. ＥＰ３の拮抗薬の適応症である疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量のＥＰ３拮抗薬を投与することを含み、ＥＰ３拮抗薬が、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物であり、疾患または状態が、膀胱過活動、脳血管疾患、冠動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、出血性卒中、虚血発作、肺高血圧症、神経変性障害、疼痛、早産、再狭窄、血栓症、Ｉ型糖尿病、および／またはＩＩ型糖尿病である、方法。
JP2017533416A 2014-12-22 2015-12-11 プロスタグランジンｅｐ３受容体の拮抗薬 Withdrawn JP2017538769A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462095337P 2014-12-22 2014-12-22
US62/095,337 2014-12-22
US201562259528P 2015-11-24 2015-11-24
US62/259,528 2015-11-24
PCT/IB2015/059548 WO2016103097A1 (en) 2014-12-22 2015-12-11 Antagonists of prostaglandin ep3 receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2017538769A true JP2017538769A (ja) 2017-12-28
JP2017538769A5 JP2017538769A5 (ja) 2019-01-24

Family

ID=55077554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017533416A Withdrawn JP2017538769A (ja) 2014-12-22 2015-12-11 プロスタグランジンｅｐ３受容体の拮抗薬

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9738626B2 (ja)
EP (1) EP3237401B1 (ja)
JP (1) JP2017538769A (ja)
CA (1) CA2915470A1 (ja)
TW (1) TW201632513A (ja)
UY (1) UY36455A (ja)
WO (1) WO2016103097A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024190777A1 (ja) * 2023-03-13 2024-09-19 小野薬品工業株式会社 三環性化合物

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10399944B2 (en) 2017-08-10 2019-09-03 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin-2-one derivatives of formula (III) useful as EP3 receptor antagonists
US10590083B2 (en) 2017-08-10 2020-03-17 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin-2-one derivatives of formula (I) useful as EP3 receptor antagonists
US10336701B2 (en) 2017-08-10 2019-07-02 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin-2-one derivatives of formula (II) useful as EP3 receptor antagonists
BR112020021612A2 (pt) 2018-05-17 2021-01-26 Bayer Aktiengesellschaft derivados substituídos de di-hidropirazolo pirazina carboxamida
WO2021094210A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094208A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists
EP4319734A2 (en) 2021-04-07 2024-02-14 Hadasit Medical Research Services&Development Ltd. Prostaglandin receptor 3 (ep3) antagonists for use in the treatment of diabetes

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4219483A (en) 1978-09-11 1980-08-26 Pfizer Inc. 4-Pyrone prostaglandin antagonists
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
RU2001103044A (ru) 1998-07-06 2003-08-10 Бристол-Маерс Сквибб Ко. (Us) Бенилсульфонамиды в качестве двойных антагонистов ангиотензиновых эндотелиновых рецепторов
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
HUP0303376A3 (en) 2001-02-28 2007-08-28 Merck & Co Inc Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists, and pharmaceutical compositions containing them and use thereof
US20030195205A1 (en) 2001-11-02 2003-10-16 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating cardiovascular disorders
EA200400980A1 (ru) 2002-02-27 2005-02-24 Пфайзер Продактс Инк. Ингибиторы асс
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
EP1753748B1 (en) 2004-05-12 2009-07-29 Pfizer Products Inc. Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
EP1753766A1 (en) 2004-05-25 2007-02-21 Pfizer Products Inc. Tetraazabenzo(e)azulene derivatives and analogs thereof
MX2007002126A (es) 2004-08-26 2007-09-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de acido 2-sulfanil-benzoimidazol-1-il-acetico como antagonistas de crth 2.
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
WO2007027630A2 (en) 2005-08-30 2007-03-08 Smithkline Beecham Corporation Genes associated with type ii diabetes mellitus
NL2000581C2 (nl) 2006-04-20 2008-01-03 Pfizer Prod Inc Aangecondenseerde fenylamidoheterocyclische verbindingen.
EA200900613A1 (ru) 2006-11-29 2009-10-30 Пфайзер Продактс Инк. Спирокетоновые ингибиторы ацетил-коа-карбоксилаз
CN101679235A (zh) 2007-05-10 2010-03-24 辉瑞有限公司 氮杂环丁烷衍生物和它们作为前列腺素e2拮抗剂的用途
JP4579346B2 (ja) 2007-05-11 2010-11-10 ファイザー・インク アミノ複素環式化合物
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
US20110009443A1 (en) 2008-05-28 2011-01-13 Kevin Daniel Freeman-Cook Pyrazolospiroketone Acetyl-Coa Carboxylase Inhibitors
US8318762B2 (en) 2008-05-28 2012-11-27 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone acetyl-CoA carboxylase inhibitors
EP2318370A1 (en) 2008-07-29 2011-05-11 Pfizer Inc. Fluorinated heteroaryls
CN102149717B (zh) 2008-08-28 2014-05-14 辉瑞大药厂 二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇衍生物
WO2010086820A1 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Pfizer Inc. 4-amino-5-oxo-7, 8-dihydropyrimido [5,4-f] [1,4] oxazepin-6 (5h) -yl) phenyl derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP2406230A1 (en) 2009-03-11 2012-01-18 Pfizer Inc. Substituted indazole amides and their use as glucokinase activators
KR101295937B1 (ko) 2009-03-11 2013-08-14 화이자 인코포레이티드 글루코카이네이즈 억제제로서 사용되는 벤조푸라닐 유도체
JP2012520868A (ja) 2009-03-20 2012-09-10 ファイザー・インク ３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
US20120052130A1 (en) 2009-05-08 2012-03-01 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
CA2759843A1 (en) 2009-05-08 2010-11-10 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
BRPI1014636A2 (pt) 2009-06-05 2016-04-05 Pfizer moduladores de gpr 119
WO2011005611A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof
AP2013007070A0 (en) 2011-02-23 2013-08-31 Pfizer Imidazo[5,1-f][1,2,4] triazines for the treatment of neurological disorders
CN103596956A (zh) 2011-06-07 2014-02-19 辉瑞大药厂 吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物及其作为PDE2抑制剂和/或CYP3A4抑制剂的用途
ES2665153T3 (es) 2013-10-09 2018-04-24 Pfizer Inc. Antagonistas del receptor EP3 de prostaglandina

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024190777A1 (ja) * 2023-03-13 2024-09-19 小野薬品工業株式会社 三環性化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3237401A1 (en) 2017-11-01
EP3237401B1 (en) 2019-03-06
US9738626B2 (en) 2017-08-22
TW201632513A (zh) 2016-09-16
UY36455A (es) 2016-07-29
CA2915470A1 (en) 2016-06-22
US20160176851A1 (en) 2016-06-23
WO2016103097A1 (en) 2016-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220387402A1 (en) Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
US9738626B2 (en) Antagonists of prostaglandin EP3 receptor
KR102225925B1 (ko) 다이아실글리세롤 아실전이효소 2 억제제
US10188653B2 (en) Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors
JP6348582B2 (ja) プロスタグランジンｅｐ３受容体の拮抗薬
JP6827959B2 (ja) 三環式化合物およびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのそれらの使用
US20230174532A1 (en) Methods for antagonizing a melanocortin 4 receptor
RU2813541C1 (ru) Спиросоединения в качестве антагонистов рецепторов меланокортина 4 и их применения
US20240190842A1 (en) Substituted quinolinone-8-carbonitrile derivatives having androgen degradation activity and uses thereof
TW202344253A (zh) ＥｒｂＢ受體抑制劑
OA18481A (en) Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors for use in the treatment of metabolic and related disorders.

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20181207

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20181207

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20190822

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20190822

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190827