MX2007002126A - Derivados de acido 2-sulfanil-benzoimidazol-1-il-acetico como antagonistas de crth 2. - Google Patents

Derivados de acido 2-sulfanil-benzoimidazol-1-il-acetico como antagonistas de crth 2.

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MX2007002126A
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MX
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acid
acetic
acetic acid
propylsulfanyl
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MX2007002126A
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Matthias Steger
Heinz Fretz
Markus Riederer
Markus Gude
Kurt Hilpert
Julien Pothier
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

La invencion se refiere a derivados de acido 2-sulfanil-benzoimida zol-1-il-acetico y a su uso como potentes antagonistas de una "molecula homologa a receptores quimioatrayentes expresada en celulas Th2" en el tratamiento de enfermedades mediadas por la prostaglandina, a composiciones farmaceuticas que contiene estos derivados y a procesos para su preparacion.

Description

DERIVADOS DE ACIDO 2-SULFANI -BENZOIMIDAZOL-1-I -ACÉTICO COMO ANTAGONISTAS DE CRTH2 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de ácido 2-sulfanil-benzoimidazol-1-il-acético y a su uso como potentes antagonistas de una "molécula homologa a receptores quimioatrayentes expresada en células Th2" (posteriormente llamada CRTH2) en el tratamiento de enfermedades mediadas por la prostaglandina, a composiciones farmacéuticas que contienen estos derivados y a procesos para su preparación. En particular, estos derivados se pueden utilizar en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos alérgicos/inmunes tanto crónicos como agudos que comprenden asma alérgica, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) , dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, nefritis alérgica, conjuntivitis, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a los alimentos, trastornos sistémicos de mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, prurito, inflamación, lesión por isquemia-reperfusión, trastornos cerebrovasculares, pleuresía, colitis ulcerativa, enfermedades relacionadas con eosinófilos, tales como síndrome de Churg-Strauss y sinusitis, enfermedades relacionadas con basófilos, tales como leucemia basofílica y REF: 179847 leucocitosis basofílica en humanos y otros mamíferos. La prostaglandina D2 es un agonista conocido del receptor de tromboxano A2 (TxA2), el receptor de PGD2 (DP) y la "molécula homologa a receptores quimioatrayentes expresada en células Th2" acoplada a la proteína G, identificada recientemente (CRTH2) . La respuesta a la exposición a alérgenos en un hospedante previamente sensibilizado da por resultado un efecto de cascada que implica numerosos tipos de células y la liberación de una variedad de citocinas, quimiocinas y múltiples mediadores. Entre estos iniciadores críticos están las citocinas interleucina (IL)-4, IL-13 y IL-5, las cuales juegan papeles críticos en la diferenciación de células Th2 , síntesis de inmunoglobulina (Ig)E, crecimiento y diferenciación de mastocitos, sobrerregulación de la expresión de CD23 y la diferenciación, reclutamiento y activación de eosinófilos. La liberación estimulada de la serie de mediadores causa un daño de órganos de extremo, inclusive la constricción e hipersensibilidad, permeabilidad vascular, edema, secreción de moco e inflamación adicional. Debido a la variedad de respuestas fijadas como objetivo, los corticosteroides han probado ser la terapia más efectiva. Preferiblemente que antagonizar estas respuestas específicas de una forma dirigida, otro planteamiento es alterar la respuesta inmune, es decir cambiar el carácter de la respuesta inmunológica al alérgeno. La CRTH2 es expresada preferencialmente en células Th2 y es un receptor quimioatrayente para PGD2 que media la migración dependiente de PGD2 de células Th2 sanguíneas. Los quimioatrayentes son responsables del reclutamiento de tanto células Th2 como de otras células ejecutadoras de la inflamación alérgica y pueden proporcionar la base conceptual para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas, especialmente en condiciones alérgicas . Hasta ahora, un número pequeño de compuestos que tienen actividad antagonista de CRTH2 han sido reportados en la bibliografía de patente. En la Especificación de Patente de GB No. 2388540, Bayer AG reclama el uso de Ramatroban (ácido (3R) -3- (4-fluorobencen-sulfonamido) -1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-propiónico) para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades alérgicas, tales como asma, rinitis alérgica o conjuntivitis alérgica. Además, el ácido (2- terc-butoxicarbonil-1, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-5-il) -acético y el ácido (2-etoxicarbonil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il) -acético son descritos por Kyle F. y colaboradores en dos especificaciones de patente es decir en US 5,817,756 y WO 95/07294, respectivamente. Además, una cierta biodisponibilidad oral de Ramatroban y su capacidad para inhibir la migración de eosinófilos inducida por la prostaglandina D2 in vi tro ha sido reportada en Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 305(1), páginas 347-352 (2003). La presente invención se refiere al uso de ácidos 2-sulfanil-benzoimidazol-l-il-acéticos de la Fórmula general I I en donde cada uno de R1, R2, R3 y R4 representa independientemente hidrógeno; alguilo; haloalquilo; halógeno; nitro; ciano; formilo; metiisulfonilo o metilcarbonilo; n es 0 o un número entero de 1 a 10; r es 0 o el número entero 1, preferiblemente 0 ; cada uno de R5, R6 y R7 representa independientemente hidrógeno; alquilo; alquenilo; cicloalquilo; arilo; ariloxi; alquilcarbonilo; cicloalquilcarbonilo; alcoxicarbonilo, arilcarbonilo; arilalquilcarbonilo; N-alquil-N-aril-carbamoilo; N-alquil-N-arilalquil-carbamoilo; N-arilalquil-N-aril-carbamoilo; heterociclilo (especialmente furanilo, oxazolilo o piridinilo, todos sustituidos por alcoxicarbonilo y opcionalmente un átomo de halógeno adicional) ; heterocicliloxi (especialmente l-etiloxicarbonil-indazol-3- il-oxi) ; heterociclilcarbonilo (especialmente 3 , 4-dihidro-2H-quinolin-1-il-carbonilo) ; o un amino de la Fórmula NR8R9; o dos de R5-R7 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman cicloalquilo o heterociclilo saturado; R8 representa hidrógeno o R9; R9 independientemente de R8 representa cicloalquilo; cicloalquilalquilo; arilo; cicloalquilarilalquilo; arilalquilo; (diaril) -alquilo; alquilcarbonilo; alquenilcarbonilo; cicloalquilcarbonilo; cicloalquil-alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; alcoxidicarbonilo arilcarbonilo; arilalquilcarbonilo; arilalquenilcarbonilo (diaril) -alquilcarbonilo; cicloalquilarilalquilcarbonilo heterociclilcarbonilo, especialmente furaniIcarbonilo o piridinilcarbonilo; alquilcarbamoilo; arilcarbamoilo; arilalquilcarbamoilo; alquilsulfonilo; ariisulfonilo; arilalquilsulfonilo; o R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo; R11 es hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno; y enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos, mezclas de racematos diastereoisoméricos, formas meso, isómeros geométricos y profármacos de compuestos en los cuales está presente un grupo formador de profármacos, así como también solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y formas morfológicas; para la manufactura de medicamentos para el control de trastornos que responden al tratamiento con antagonistas del receptor CRTH2. La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la Fórmula I como se definiera anteriormente, en donde cada uno de R1, R2, R3 y R4 representa independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, nitro, ciano o formilo; r es 0; y R11 es hidrógeno. La presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I como se definiera anteriormente, con la excepción de: ácido (2-octilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-butilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-propilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-etilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-metilsulfanil-benzoimidazol-1-il) -acético; ácido (2-isopropilsulfanil-benzoimidazol-1-il) -acético; ácido (2-sec-butilsulfanil-benzoimidazol-1-il) -acético; ácido 2- [ (2-metilpropil) tio] -líf-bencimidazol-1-acético; ácido 2-alilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido 2-ciclohexilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido 2-bencilsulfanil-benzoimidazol-1-il) -acético; ácido 2-fenetilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido 2- (naftalen-1-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] - acético; ácido {2- [2- (4- erc-butil-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (4-propoxi-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; ácido {2- [2- (4-etoxi-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (3 , 4-dimetil-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (3-metilfenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; ácido {2- [2- (naftalen-2'-iloxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; ácido {2- [2- (4-metoxi-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; ácido {2- [2- (4-butoxi-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (4-metilfenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido [2- (2-fenoxi-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [2- (4-etil-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (2-metilfenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (4-cloro-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; ácido {2- [2- (2-isopropil-4-metil-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (naftalen-1-iloxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; ácido {2- [2- (2 , 6-dimetil-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (4-isopropoxi-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (2-fluoro-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; ácido {2- [2- (2-metoxi-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; y ácido {2- [3-metil-4- (2-morfolin-4-il-etilsulfanil) -piridin-2-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético (patente norteamericana No. 5,504,082). Un subgrupo de compuestos novedosos que se encuentra bajo la Fórmula I son aquellos en donde R5 representa hidrógeno; R6 representa hidrógeno; alquilo o alcoxicarbonilo; y R7 representa alcoxicarbonilo; N-alquil-N-arilalquil-carbamoilo; N-alquil-N-aril-carbamoilo; alquilcarbonilo; N-arilalquil-N-aril-carbamoilo; arilalquilcarbonilo; arilcarbonilo; cicloalquilcarbonilo; heterociclilcarbonilo; heterocicliloxi; un amino de la Fórmula NR8R9; arilo sustituido por uno o dos de alcoxi, alquilcarbonilo, y alcoxicarbonilo y opcionalmente un átomo de halógeno adicional; o heterociclilo sustituido por alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, (diaril) alquil-carbonilo o heterociclilcarbonilo y opcionalmente un átomo de halógeno adicional; o R6 representa alquilo o alcoxicarbonilo y R7 representa arilo; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman cicloalquilo o heterociclilo saturado. La presente invención se refiere especialmente a compuestos de la Fórmula I, en donde cada uno de R1, R2, R3 y R4 representa independientemente hidrógeno; alquilo; haloalquilo; halógeno; nitro; ciano; formilo; metiisulfonilo o metilcarbonilo; n es 0 o un número entero de 1 a 5 ; r es 0 o el número entero 1 ; cada uno de R5, R6 y R7 representa independientemente hidrógeno; alquilo; alquenilo; cicloalquilo, especialmente ciciohexilo; arilo, en donde arilo es especialmente fenilo, opcionalmente mono- o di-sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidroxi-alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, halo, alquilcarbonilo, fenilo, 2,3-dihidro-indol-1-carbonilo, alquilcarbamoilo, morfolin-4-carbonilo, bencilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, N-alquil-N-bencil-carbamoilo, hidroxialcoxi y benzoilo, o en donde arilo es especialmente 3-oxo-indan-5-ilo o 8-oxo-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-naftalen-2-ilo, tanto sustituido por alcoxi; ariloxi, en donde arilo es especialmente naftilo o fenilo, en donde fenilo es sustituido opcionalmente por halo; alcoxicarbonilo; arilcarbonilo, en donde arilo es especialmente fenilo; N-alquil-N-aril-carbamoilo, en donde arilo es especialmente fenilo; N-alquil-N-arilalquil-carbamoilo, en donde arilo es especialmente fenilo; N-arilalquil-N-aril-carbamoilo, en donde arilo es especialmente fenilo; heterociclilo, especialmente furanilo, oxazolilo o piridinilo, todos sustituidos por alcoxicarbonilo y opcionalmente un átomo de halógeno adicional; heterocicliloxi, especialmente 1-alcoxicarbonil-indazol-3-il-oxi ; heterociclilcarbonilo, especialmente 3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il-carbonilo; o un amino de la Fórmula NR8R9; o dos de R5-R7 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman cicloalquilo, especialmente ciclopentilo, ciciohexilo o biciclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-trien-7-ilo; o dos de R5-R7 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman heterociclilo saturado, especialmente heterociclilo saturado que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros que contiene un átomo en el anillo de nitrógeno (preferiblemente piperidin-3-ilo o pirrolidin-3-ilo) , en donde este átomo en el anillo de nitrógeno contiene un sustituyente R10, en donde R10 es como se define posteriormente en este documento; R8 representa hidrógeno o R9; R9 independientemente de R8 representa cicloalquilo, especialmente ciclopropilo o ciciohexilo; cicloalquilalquilo, en donde cicloalquilo es especialmente ciciohexilo; arilo, especialmente fenilo el cual es sustituido opcionalmente por alcoxicarbonilo o piperidinilo; arilalquilo, en done arilo es especialmente fenilo; (diaril) -alquilo, en donde arilo es especialmente fenilo; alquilcarbonilo; cicloalquilcarbonilo, en donde cicloalquilo es especialmente ciclopropilo o ciciohexilo; cicloalquilalquilcarbonilo, en donde cicloalquilo es especialmente ciclopentilo; alcoxicarbonilo; alcoxidicarbonilo; arilcarbonilo, en donde arilo es especialmente naftilo o fenilo, en donde fenilo es sustituido opcionalmente por alcoxi, halógeno o fenilo; arilalquilcarbonilo, en donde arilo es especialmente fenilo y en donde la porción de alquilo puede ser sustituida opcionalmente por ciciohexilo; arilalqueniIcarbonilo, en donde arilo es especialmente fenilo; (diaril) -alquilcarbonilo, en donde arilo es especialmente fenilo; heterociclilcarbonilo, en donde heterociclilo es especialmente furanilo o piridinilo; alquilcarbamoilo; arilcarbamoilo, en donde arilo es especialmente fenilo; arilalquilcarbamoilo, en donde arilo es especialmente fenilo; alquilsulfonilo; ariisulfonilo, en donde arilo es especialmente fenilo; arilalquilsulfonilo, en donde arilo es especialmente fenilo; o R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo, especialmente 1, 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-ilo, 2 , 3-dihidro-l-etiloxi-carbonil-3-oxo-indazol-2-ilo, 1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-ilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-ilo, 1-oxo-lH-ftalazin-2-ilo, 2,4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilo, o 1, 1 , 3-trioxo-l, 3-dihidro-l?6-benzo [d] isotiazol-2-ilo; y R11 es hidrógeno o metilo; con la excepción de los siguientes compuestos: ácido (2-octilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-butilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-propilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-etilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-metilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-isopropilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-sec-butilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-isobutilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-alilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-ciclohexilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-bencilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-fenetilsulfanil-benzoimidazol-1-il) -acético; ácido [2- (naftalen-1-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [2- (4- erc-butil-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (4-propoxi-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (4-etoxi-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; ácido {2- [2- (3 , 4-dimetil-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (3 -metilfenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; ácido {2- [2- (naftalen-2-iloxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; ácido {2- [2- (4-metoxi-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (4-butoxi-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (4-metilfenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; ácido [2- (2-fenoxi-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [2- (4-etil-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (2-metilfenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1- il} -acético; ácido {2- [2- (4-cloro-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; ácido {2- [2- (2-isopropil-4-metil-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (naftalen-1-iloxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (2 , 6-dimetil-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (4-isopropoxi-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (2-fluoro-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il } -acético; ácido {2- [2- (2-metoxi-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; y ácido {2- [3-metil-4- (2-morfolin-4-il-etilsulfanil) -piridin-2-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético. En los compuestos anteriores de la Fórmula I, los grupos arilo (preferiblemente fenilo o naftilo, especialmente fenilo) presentados como R5-R8, especialmente R5-R9, solos o en combinación, son preferiblemente no sustituidos o son mono- o di-sustituidos por sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo inferior; alcoxi inferior; halógeno; ciano; alcoxicarbonilo inferior; alquilcarbonilo inferior; arilo, especialmente fenilo; aril-alquilo inferior; cicloalquilo; y heterociclilo, tal como especialmente piperidinilo . En otra modalidad, los grupos arilo (preferiblemente fenilo, naftilo, 3-oxo-indan-5-ilo o 8-oxo-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-naftalen-2-ilo, especialmente fenilo) presentados como R5-R9, solos o en combinación, son preferiblemente no sustituidos o son mono- o di-sustituidos por sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior; alcoxi inferior; alcoxi inferior-alquilo inferior; halógeno; ciano; alcoxicarbonilo inferior; alquilcarbonilo inferior; arilo, especialmente fenilo; aril-alquilo inferior; cicloalquilo; 2,3-dihidro-indol-1-carbonilo; alquilcarbamoilo inferior; morfolin-4-carbonilo; aril-alquilcarbamoilo inferior, especialmente bencilcarbamoilo; N, N-di-alquil inferior-carbamoilo; N-alquil inferior-N-aril-alquil inferior-carbamoilo, especialmente N-alquil inferior-N-bencil-carbamoilo; hidroxialcoxi inferior; arilcarbonilo, especialmente benzoilo y heterociclilo, tal como especialmente piperidinilo. Preferiblemente, los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi-alquilo inferior; alcoxi inferior; alcoxi inferior-alquilo inferior; halógeno; alcoxicarbonilo inferior; alquilcarbonilo inferior; fenilo; 2 , 3-dihidro-indol-l-carbonilo; alquilcarbamoilo inferior; morfolin-4-carbonilo; bencilcarbamoilo; N, N-di-alquil inferior-carbamoilo; N-alquil inferior-N-bencil-carbamoilo; hidroxi-alcoxi inferior; benzoilo y piperidinilo. Donde dos de R5-R7, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un heterociclilo saturado (preferiblemente piperidinilo o pirrolidinilo) , este grupo puede contener un átomo de nitrógeno el cual es sustituido por R10, en donde R10 representa alquilcarbamoilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; alquilsulfonilo; arilalquilcarbamoilo; arilalquilcarbonilo; arilalcoxi-carbonilo; arilalquilsulfonilo; arilcarbamoilo; arilcarbonilo; ariloxicarbonilo; ariisulfonilo; cicloalquilcarbamoilo; cicloalquilcarbonilo; cicloalquil-oxicarbonilo; cicloalquilsulfonilo; heterociclilcarbamoilo; heterociclilcarbonilo; heterocicliloxicarbonilo o heterociclilsulfonilo. En otra modalidad preferida de la invención, R5-R7 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un heterociclilo saturado (preferiblemente piperidinilo o pirrolidinilo) , este grupo puede contener un átomo de nitrógeno el cual es sustituido por R10, en donde R10 representa alquilcarbamoilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; alquilsulfonilo; arilalquilcarbamoilo; arilalquilcarbonilo; arilalcoxicarbonilo; arilalquilsulfonilo; arilcarbamoilo; arilcarbonilo; (diaril) -alquilcarbonilo; ariloxicarbonilo; ariisulfonilo; arilalquenilsulfonilo; cicloalquilcarbamoilo; cicloalquil-alquilcarbonilo; cicloalquilcarbonilo; cicloalquiloxi-carbonilo; cicloalquilsulfonilo; heterociclilcarbamoilo; heterociclilcarbonilo; heterocicliloxicarbonilo o heterociclilsulfonilo . Preferiblemente, R10 representa alquilcarbonilo; alquilsulfonilo; arilalquilcarbonilo, en donde arilo es especialmente fenilo; arilalcoxicarbonilo, en donde arilo es especialmente fenilo; arilalquilsulfonilo, en donde arilo es especialmente fenilo; arilcarbonilo, en donde arilo es especialmente fenilo sustituido por alcoxi o halo o en donde arilo es naftilo; (diaril) -alquilcarbonilo, en donde arilo es especialmente fenilo; ariisulfonilo, en donde arilo es especialmente fenilo sustituido por alquilo o alcoxi o en donde arilo es naftilo; arilalquenilsulfonilo, en donde arilo es especialmente fenilo; cicloalquilalquilcarbonilo, en donde cicloalquilo es especialmente ciclopentilo; cicloalquilcarbonilo, en donde cicloalquilo es especialmente ciciohexilo; heterociclilcarbonilo, en donde heterociclilo es especialmente furilo o heterociclilsulfonilo, en donde heterociclilo es especialmente tienilo. Preferiblemente, en un compuesto de la Fórmula I, cada uno de los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 representa independientemente hidrógeno; metilo; trifluorometilo; fluoro, cloro, bromo; nitro; ciano; formilo; metiisulfonilo o metilcarbonilo.
También preferiblemente, en un compuesto de la Fórmula I, cada uno de los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 representa independientemente hidrógeno; metilo; trifluorometilo; fluoro, cloro, bromo; nitro; ciano o formilo. En los subgrupos (aspectos) enumerados posteriormente, R1-R4 son como se describiera anteriormente o como en la Fórmula I . En un aspecto preferido, n en la Fórmula I es 1 o 2; cada uno de R5 y R6 representa hidrogeno; R7 representa un amino de la Fórmula NR8R9; R8 representa hidrógeno o R9; y R9 independientemente de R8 representa cicloalquilo; cicloalquilalquilo; arilo; arilalquilo; (diaril) -alquilo; alquilcarbonilo; cicloalquilcarbonilo; cicloalquilalquil-carbonilo; alcoxicarbonilo; alcoxidicarbonilo; arilcarbonilo; arilalquilcarbonilo; arilalquenilcarbonilo; (diaril) -alquilcarbonilo; heterociclilcarbonilo; alquilcarbamoilo; arilcarbamoilo; arilalquilcarbamoilo; alquilsulfonilo; ariisulfonilo; arilalquilsulfonilo, en donde los grupos arilo presentados como R8 y/o R9, solos o en combinación con otros grupos, representan preferiblemente fenilo o naftilo, especialmente fenilo, en donde el grupo fenilo es sustituido opcionalmente por alcoxi, alcoxicarbonilo, halógeno, fenilo o piperidinilo; o R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno el cual están unidos, forman un grupo heterociclilo, en donde el grupo heterociclilo representa preferiblemente 1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-ilo, 2 , 3-dihidro-l-etiloxicarbonil-3-oxo-indazol-2-ilo, 1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-ilo, 1-oxo-lH-ftalazin-2-ilo, 2,4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilo o 1 , 1, 3-trioxo-l, 3-dihidro-l?6-benzo [d] isotiazol-2-ilo . En otra modalidad preferida, n en la Fórmula I es 2 o 3, especialmente 1 o 2; cada uno de R5 y R6 representa hidrógeno; R7 representa un amino de la Fórmula NR8R9; R8 representas hidrógeno; y R9 representa cicloalquilo; arilo; arilalquilo; (diaril) -alquilo; alquilcarbonilo; cicloalquilalquilcarbonilo; cicloalquilcarbonilo; alquenilcarbonilo; alcoxicarbonilo; alcoxidicarbonilo; arilcarbonilo; arilalquilcarbonilo; (diaril) -alquilcarbonilo; heterociclilcarbonilo; alquilcarbamoilo; arilcarbamoilo; arilalquilcarbamoilo; alquilsulfonilo; ariisulfonilo; arilalquilsulfonilo o R8 representa cicloalquilo; arilalquilo; arilo; alcoxicarbonilo; y R9 representa cicloalquilo; ciclilalquil-alquilo; arilo; arilalquilo; (diaril) -alquilo; cicloalquilalquilcarbonilo; alquilcarbonilo; arilalquilcarbonilo; (diaril) -alquilcarbonilo; alquilcarbamoilo; arilcarbamoilo; arilalquilcarbamoilo; alquilsulfonilo; ariisulfonilo; arilalquilsulfonilo; o R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un sistema de anillos de ftalazinilo; isoindolilo; benzoimidazolilo; indazolilo; quinazolinilo o benzoisotiazolilo, tal como especialmente 1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-ilo, 2, 3-dihidro-l-etiloxicarbonil-3-oxo-indazol-2-ilo, 1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-ilo, 1-oxo-lH-ftalazin-2-ilo, 2,4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilo o 1 , 1 , 3-trioxo-l , 3-dihidro-l?6-benzo [d] isotiazol-2-ilo. En un aspecto preferido de la invención, R8 representa hidrógeno; y R9 representa particularmente 3-fenil-acriloilo; butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo; etoxidicarbonilo; propilcarbamoilo; 2 , 2-dimetil-propionilo; 3,3-dimetil-butirilo, 3-octanoilo, pentanoilo; butan-1-sulfonilo; 4-piperidin-1-il-fenilo, fenilo; 2 , 2-difenil-etil, 3-bencilo; 2-ciclohexil-2-fenil-acetilo, 3 , 3-difenil-propionilo, 3-fenil-propionilo, difenilacetilo, fenilacetilo; fenilmetanosulfonilo; fenilcarbamoilo; 4-bromo-benzoilo, 4-metoxi-benzoilo, benzoilo, bifenil-4-carbonilo, naftalen-1-carbonilo, bencensulfonilo; ciclohexanocarbonilo, ciclopropanocarbonilo, 3-ciclopentil-propionilo; furan-2-carbonilo o piridin-3-carbonilo; o R8 representa particularmente butoxicarbonilo, tere- butoxicarbonilo; 4-carboetoxifenilo, 4-piperidin-l-il-fenilo, fenilo; bencilo, 2 , 2-difenil-etilo, fenetilo; ciclopropilo; y R9 representa particularmente propilcarbamoilo; pentanoilo; butan-1-sulfonilo; 4-piperidin-l-il-fenilo, fenilo; bencilo, fenetilo, 2 , 2-difenil-etilo; bencilcarbamoilo; 2-ciclohexil-2-fenil-acetilo, 2-fenilacetilo, 3 , 3-difenil-propionilo, difenilacetilo, fenilmetanosulfonilo; fenilcarbamoilo; bencensulfonilo; ciciohexilo, ciclopropilo o ciciohexilmetilo; o R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan particularmente 1-oxo-lfí-ftalazin-2-ilo; 1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-ilo; 2-oxo-2 , 3-dihidro-benzoimidazol-1-ilo; l-etoxicarbonil-3-oxo-2 , 3-dihidro-indazol-2-ilo; 2,4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilo o 1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-ilo; 1, 1 , 3-trioxo-l, 3-dihidro-l?6-benzo [d]isotiazol-2-ilo. En otro aspecto preferido, n en la Fórmula I es 0; cada uno de R5 y R6 representa hidrogeno; R7 representa fenilo; furanilo, oxazolilo, piridinilo o tiazolilo, todos sustituidos por uno o dos de alcoxi, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo y opcionalmente un átomo de halógeno adicional. En este aspecto, R7 representa particularmente (alcoxicarbonil) fenilo; (alquilcarbonil) fenilo; (alcoxi-carbonil) furanilo o (alcoxicarbonil) piridinilo sustituidos por halógeno o alcoxi; más particularmente, 3- (alcoxicarbonil) fenilo; 3-(alquilcarbonil) fenilo; 5- (alcoxicarbonil) furan-2-ilo, 5-(alcoxicarbonil)piridin-3-ilo o 4- (alcoxicarbonil)piridin-2-ilo sustituidos por halógeno o alcoxi; mucho más particularmente, R7 representa 3- (metoxicarbonil) fenilo; 2-bromo-3- (metoxicarbonil) fenilo, 4-bromo-3- (metoxi-carbonil) fenilo, 5-bromo-3- (metoxicarbonil) fenilo, 2-bromo-5- (metoxicarbonil) fenilo, 2-metoxi-5- (metoxi-carbonil) fenilo; 3-acetil-fenilo, 5-acetil-2-metoxi-fenilo; 5- (metoxicarbonil)piridin-3-ilo, 6-cloro-4-(metoxi-carbonil) piridin-2-ilo o 5- (etoxicarbonil) furan-2-ilo; mucho más preferiblemente 5-acetil-2-metoxi-fenilo . Una modalidad preferida de la invención, n en la Fórmula I es 0; cada uno de R5 y R6 representa hidrógeno; y R7 representa fenilo, opcionalmente mono- o di-sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidroxi-alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, halo, alquilcarbonilo, fenilo, 2,3-dihidro-indol-1-carbonilo, alquilcarbamoilo, morfolin-4-carbonilo, bencilcarbamoilo, N,N-dialquil-carbamoilo, N-alquil-N-bencil-carbamoilo, hidroxialcoxi y benzoilo; o R7 representa 3-oxo-indan-5-ilo o 8-oxo-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-naftalen-2-ilo, ambos sustituidos por alcoxi. En un aspecto más preferido, n en la Fórmula I es 1; R5 representa hidrogeno; R6 y R7 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un heterociclilo saturado que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros que contiene un átomo en el anillo de nitrógeno, en donde este átomo en el anillo de nitrógeno contiene un sustituyente R10, en donde R10 es como se definiera anteriormente en este documento; mucho más preferiblemente en este aspecto, R6 y R7 forman un grupo piperidinilo, particularmente un anillo de piperidin-3-ilo; y R10 representa particularmente acetilo, butirilo, heptanoilo; 1-fenilacetilo, 3-fenil-propionilo, difenilacetilo; naftalen- 1-carbonilo, 2-metoxi-benzoilo, 3-cloro-benzoilo, 4-bromo-benzoilo; 1-ciclohexanocarbonilo, 3-ciclopentil-propionilo o furan-2-carbonilo, mucho más preferiblemente butirilo. Los compuestos novedosos, mucho más preferidos de la presente invención incluyen: ácido {2- [3- (butoxicarbonil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -5-nitro-benzoimidazol-1-il} -acético; ácido rae [2- (3- { (2-ciclohexil-2-fenil-acetil) - [ (4-etiloxicarbonil) -fenil] -amino} -propilsulfanil) -benzoimidazol- 1-il] -acético; y ácido [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético.
La presente invención también se refiere especialmente a un compuesto seleccionado de: ácido [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido rae [2- (l-butiril-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [3- (butoxicarbonil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [3- (pentanoil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il}-acético; y sales farmacéuticamente aceptables, especialmente la sal de sodio, de estos compuestos. Los compuestos novedosos particularmente preferidos de la presente invención incluyen: ácido {2- [3- (butoxicarbonil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético y su sal de sodio; ácido {2- [3- (pentanoil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido (2- {3- [ (2 , 2-difenil-etil) -pentanoil-amino] -propil-sulfanil}-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido [2- (3-metoxicarbonil-bencilsulfanil) -5-nitro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido rae {2- [1- (4-bromo-benzoil) -piperidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido rae [2- (l-butiril-piperidin-3-ilmetilsulfanil) - benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [ (6-metoxi-3-metoxicarbonil) -bencilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido [5-fluoro-2- (3-metoxicarbonil-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético y su regioisómero de 6-fluoro; ácido {2- [ (6-bromo-3 -metoxicarbonil) -bencilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido [2- (3- {butiloxicarbonil- [ (4-etiloxicarbonil) -fenil] -amino} -propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [5-ciano-2- (3-metoxicarbonil-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético y su regioisómero de 6-ciano; ácido [2- (4-etiloxicarbonil-butilsulfanil) -5-nitro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (3- {difenilacetil- [ (4-etiloxicarbonil) -fenil] -amino} -propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (3-{ [ (4-etiloxicarbonil) -fenil] -pentanoil-amino}-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido rae {2- [1- (furan-2-carbonil ) -piperidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [3- (bencil-butoxicarbonil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido rae {2- [1- (3-fenil-propionil) -piperidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido (2-{3- t (4-etiloxicarbonilfenil) - (fenilacetil) -amino] • propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido {2- [3- (bencil-pentanoil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [3- (ciclopropil-difenilacetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; y ácido [2- (3-{difenilpropionil- [ (4-etiloxicarbonil) -fenil] -amino} -propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético. Los compuestos novedosos, preferidos de la presente invención incluyen: ácido rae [2- (l-metil-2-oxo-2-fenil-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (3-metoxicarbonil-bencilsulfanil) -5-trifluorometil-benzoimidazol-1-il] -acético y su regioisómero de 6-trifluorometilo; ácido [2- (3 , 3-difenil-propilsulfanil) -6-nitro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido (2-bencilsulfanil-5-nitro-benzoimidazol-l-il) -acético y su isómero de 6-nitro; ácido {2- [3- (1-fenetil-3-propil-ureido) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido rae {2- [1- (3-cloro-benzoil) -piperidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propilsulfanil] -5-nitro-benzoimidazol-l-il} -acético; ácido {2- [3- (1, 1, 3-trioxo-l, 3-dihidro-l?6-benzo [d] -isotiazol-2-il) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido (2-{3- [ (2, 2-difenil-etil) - (3, 3-difeni1-propionil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido (2- {3- [ciclopropil- (3 , 3-difenil-propionil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido rae (2- {3- [ (2-ciclohexil-2-fenil-acetil) -ciclopropilamino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido (2- {3- [difenilacetil- (2 , 2-difenil-etil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido rae [2- (l-heptanoil-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [3- (3 , 3-difenil-propionilamino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido (2- {3- [ (butano-1-sulfonil) -fenetil-amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido {2- [3- (bencil- (fenilmetanosulfonil) -amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido (2-{3- [ (2, 2-difenil-etil) - (fenilacetil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido {2- [3- (bencensulfonil-ciclopropil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [3- (fenetil- (fenilmetanosulfonil) -amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido [2- (3 , 3-difenil-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [3- (fenetil- (fenilacetil) amino) -propilsulfanil] - benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [3- (difenilacetil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido (2-{ [ (2-cloro-4-metiloxicarbonil) -piridin-6-il] -metil-sulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido rae [2- (biciclo [4.2.0] octa-1, 3 , 5-trien-7-ilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (3-acetil-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [5-fluoro-2- (2-fenoxi-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético y su regioisómero de 6-fluoro; ácido [2- (3-fenilmetanosulfonilamino-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (4-etiloxicarbonil-butilsulfanil) -6-nitro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [3- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [3- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propilsulfanil] -6-nitro-benzoimidazol-l-il} -acético; ácido (2-{3- [fenilmetanosulfonil- (4-piperidin-l-il-fenil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido [2- (4-etiloxicarbonil-butilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acético y su regioisómero de 6-fluoro; ácido [2- (3-difenilacetilamino-propilsulfanil) -5-nitro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [3- (ciclopropil- (fenilmetanosulfonil) -amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [ (5-bromo-3-metoxicarbonil) -bencilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {5-nitro-2- [2- (4-cloro-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético,• ácido [2- (3 , 3-difenil-propilsulfanil) -5-nitro-benzoimidazol- 1-il] -acético; ácido {2- [3- (2 , 4-dioxo-l, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il}-acético; ácido {2- [3- (bencil- (fenilacetil) -amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido (2-{3-[(2, 2-difenil-etil) - ( fenilmetanosulfonil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido rae [2- (l-acetil-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido (2- {3- [bencil- (3 , 3-difenil-propioni1) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido {2- [3- (ciclopropil- (fenilacetil) -amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido rae [2- (1-metiloxicarbonil-l-fenil-metilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [3- (butoxicarbonil-ciclohexil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido [2- (3-difenilacetilamino-propilsulfanil) -benzoimidazol- 1-il] -acético; ácido {2- [3- (1, 3-difenil-ureido) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido (2-bencilsulfanil-6-nitro-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido rae [2- (l-difenilacetil-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [3- (ciclopropil-pentanoil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido (2- {3- [bencensulfonil- (4-piperidin-l-il-fenil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido {2- [3- (bencil-difenilacetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [3- ( terc-butoxicarbonil-feni1-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido [2- (3-fenil-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (3-metoxicarbonil-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (3 -bencensulfonilamino-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [3- (l-bencil-3-propil-ureido) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido (2-{3-[l-(2, 2-difenil-etil) -3-propil-ureido] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido [2- (4-etiloxicarbonil-butilsulfanil) -5-trifluorometil- benzoimidazol-1-il] -acético y su regioisómero de 6-trifluorometilo; ácido [5-ciano-2- (4-etiloxicarbonil-butilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético y su regioisómero de 6-ciano; ácido [2- (5-etiloxicarbonil-pentilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido (2- {3- [ (3 , 3-difenil-propionil) -fenil-amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido {2- [3- (butoxicarbonil- (ciclohexilmetil) -amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido (2- {3- [ terc-butoxicarbonil- (4-piperidin-l-il-fenil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido (2-{3- [fenilacetil- (4-piperidin-l-il-fenil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido {2- [3- (2 , 3-dihidro-l-etiloxicarbonil-3-oxo-indazol-2-il) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido rae {2- [1- (3-ciclopentil-propionil) -piperidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido (2- {3- [ erc-butoxicarbonil- (2 , 2-difenil-etil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido {2- [3- (bencensulfonil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; y ácido {2- [5- (3 , 4-dihidro-2fí-quinolin-l-il) -5-oxo-pentilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético . Los compuestos novedosos, preferidos, adicionales de la presente invención incluyen: ácido {2- [3- (fenil-fenilacetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido (2-{3- [ (3 , 3-difenil-propionil) -fenetil-amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido rae [2- (l-ciclohexanocarbonil-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [3- (3-bencil-l-fenil-ureido) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [3- (butano-1-sulfonilamino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [3- (2-oxo-2 , 3-dihidro-benzoimidazol-l-il) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [3- (bencil- erc-butoxicarbonil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [3- (difenilacetil-fenil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido rae [2- (1-fenilacetil-piperidin-3-ilmetilsulfanil) benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (2-ciclohexil-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] acético; ácido [2- (3-fenoxi-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il}-acético; ácido [2- (2-metoxi-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido (2- {3- [ (butano-1-sulfonil) -ciclopropil-amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido [5-ciano-2- (2-fenoxi-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] acético y su regioisómero de 6-ciano; ácido {2- [3- (bencensulfonil-bencil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [3- (bencensulfonil-fenil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido (2-hexilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido {2- [2- (4-cloro-fenoxi) -etilsulfanil] -5-metil-benzoimidazol-1-il} -acético y su regioisómero de 6-metilo; ácido rae (2- {3- [bencil- (2-ciclohexil-2-fenil-acetil) -amino] propilsulfanil}-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido {2- [ (4-bromo-3-metoxicarbonil) -bencilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [3- (pentanoil-fenil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido rae {2- [1- (2-metoxi-benzoil) -piperidin-3-il etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido rae [2- (1-fenil-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (4-etiloxicarbonil-butilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [3- (3-fenil-propionilamino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [4- (bencil-fenil-carbamoil) -butilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [ (2-bromo-3-metoxicarbonil) -bencilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (3-fenil-ureido) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [3- (3-fenil-ureido) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; ácido {2- [4- (butil-fenil-carbamoil) -butilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [3- ( 4-bromo-benzoilamino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [3- (1-oxo-lH-ftalazin-2-il) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [3- ( erc-butoxicarbonil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido (2- {3- [pentanoil- ( -piperidin-l-i1-fenil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido (2- {3- [ (3 , 3-difenil-propionil) - (4-piperidin-l-il-fenil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido rae {2- [1- (naftalen-1-carbonil) -piperidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido [5-nitro-2- (2-fenoxi-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] acético; ácido [2- (3-benzoilamino-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [3- (2 , 2-difenil-etilamino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido [2- (3-fenilacetilamino-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (4-fenoxi-butilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [3- (ciclohexanocarbonil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido [2- (3-fenilamino-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido (2-{3- [ (naftalen-1-carbonil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido [2- (2-difenilacetilamino-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido rae (2- {3- [ (2-ciclohexil-2-fenil-acetil) -fenil-amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido {2- [3- (1, 2-dioxo-2-etiloxi-etilamino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (4-cloro-fenoxi) -etilsulfanil] -4-metil-benzoimidazol-1-il} -acético y su regioisómero de 8-metilo; ácido {2- [3- ( erc-butoxicarbonil-ciclopropil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [ (2-metiloxicarbonil-furan-5-il) -metilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido (2-{3- [difenilacetil- (4-piperidin-l-il-fenil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido {2- [4- (metil-fenil-carbamoil) -butilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [4- (bencil-metil-carbamoil) -butilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [3- (4-metoxi-benzoilamino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il}-acético; ácido {2- [3- (ciclopropanocarbonil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {5-cloro-2- [2- (4-cloro-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético y su regioisómero de 6-cloro; ácido (2-{3- [ (bifenil-4-carbonil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido {2- [3- (3-ciclopentil-propionilamino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido [2- (3-octanoilamino-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [3- (3-fenil-acriloilamino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [ (5-metiloxicarbonil-piridin-3-il) - etilsulfanil] - benzoimidazol-1-il} -acético; ácido [6-yodo-2- (2-fenoxi-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido rae {2- [3- (2-ciclohexil-2-fenil-acetilamino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il}-acético; ácido {2- [3- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [3- (3-propil-ureido) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il}-acético; ácido [2- (3- terc-butoxicarbonilamino-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (2-butoxicarbonilamino-etilsulfanil) -benzoimidazol- 1-il] -acético; ácido (2- {3- [ (piridin-3-carbonil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il-) -acético; ácido {2- [3- (3 , 3-dimetil-butirilamino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido (2-{3- [1- (4-piperidin-l-il-fenil) -3-propil-ureido] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido (2-ciclopentilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-but-3-enilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-{3- [ (furan-2-carbonil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido {2- [3- (2 , 2-dimetil-propionilamino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il}-acético; ácido [2- (2- terc-butoxicarbonilamino-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (2-fenilamino-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido (2- {3- [ (l-etiloxicarbonil-indazol-3-il) -oxi] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido [2- (3-pentanoilamino-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (3-etiloxicarbonil-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [3- (l-ciclopropil-3-propil-ureido) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; y ácido [2- (3-bencilamino-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético . Los compuestos novedosos, particularmente preferidos de la presente invención incluyen: ácido rae {2- [1- (3 , 4-dicloro-bencensulfonil) -piperidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido rae {2- [1- (3-fenil-acriloil) -piperidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido [2- (l-butiril-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -5, 6-dimetil-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (5-metiloxicarbonil-bencilsulfanil) -5, 6-dicloro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5, 6-dicloro- benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (l-butiril-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -5, 6-dicloro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- ( (R) -l-butiril-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido rae [2- (l-butiril-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido rae {5-fluoro-2- [1- (furan-2-carbonil) -piperidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido rae {2- [1- (4-bromo-benzoil) -piperidin-3-ilmetilsulfanil] -5-fluoro-benzoimidazol-1-il} -acético; ácido [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5-trifluorometil-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5-metanosulfonil-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- ( 5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -6-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -4-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [5-acetil-2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5-formil-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido rae 2- [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-1-il] -propiónico; ácido [2- (5-butilcarbamoil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (5-bencilcarbamoil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [5- (2 , 3-dihidro-indol-l-carbonil) -2-metoxi-bencilsulfanil] -5-fluoro-benzoimidazol-1-il} -acético; ácido [2- (5-dietilcarbamoil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5-nitro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido rae {2- [1- (4-bromo-benzoil) -pirrolidin-3-ilmetilsulfanil] -5-fluoro-benzoimidazol-1-il} -acético; ácido rae {5-fluoro-2- [1- (furan-2-carbonil) -pirrolidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido rae {5-fluoro-2- [1- (2-fenil-etensulfonil) -pirrolidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido [2- (5-acetil-2-butoxi-bencilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [5-acetil-2- (3-hidroxi-propoxi) -bencilsulfanil] -5-fluoro-benzoimidazol-1-il} -acético; ácido [2- (5-benzoil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5-fluoro- benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [5-fluoro-2- (6-metoxi-3-oxo-indan-5-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (5-acetil-2-etoxi-bencilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (5-acetil-2-propoxi-bencilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acético; y ácido rae [2- (5-acetil-2-metoxi-fenilmetanosulfinil) -5-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acético . Los compuestos novedosos, preferidos, adicionales de la presente invención incluyen: ácido [2- (l-butiril-piperidin-4-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (3-isopropiloxicarbonil-6-metoxi-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido rae {2- [1- (propano-2-sulfonil) -piperidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido rae [2- (1-metanosulfonil-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido rae {2- [1- ( tiofen-2-sulfonil) -piperidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido rae {2- [1- (butano-1-sulfonil) -piperidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido rae [2- (1-fenilmetanosulfonil-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido rae {2- [1- (naftalen-2-sulfonil) -piperidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido rae {2- [1- ( toluen-4-sulfonil) -piperidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido rae {2- [1- (4-metoxi-bencensulfonil) -piperidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido [2- (5-metiloxicarbonil-bencilsulfanil) -5, 6-dimetil-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (5-aceti1-2-metoxi-bencilsulfanil) -5, 6-dimetil-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (5-metiloxicarbonil-bencilsulfanil) -4, 6-bis-trifluorometil-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -4, 6-bis-trifluorometil-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (l-butiril-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -4, 6-bis-trifluorometil-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (4-metiloxicarbonil-oxazol-2-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- ( (S) -l-butiril-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido rae {2- [5- (1-hidroxi-etil) -2-metoxi-bencilsulfanil] • benzoimidazol-1-il} -acético; ácido rae {2- [2-metoxi-5- (1-metoxi-etil) -bencilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido [2- (3-metiloxicarbonil-6-fenil-bencilsulfanil) - benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [5- (bencil-etil-carbamoil) -2-metoxi-bencilsulfanil] -5-fluoro-benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2-metoxi-5- (morfolin-4-carbonil) -bencilsulfanil] -5-fluoro-benzoimidazol-1-il} -acético; ácido rae [2- (l-butiril-pirrolidin-3-ilmetilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido rae [5-fluoro-2- (l-octanoil-pirrolidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido rae {5-fluoro-2- [1- (3-fenil-propionil) -pirrolidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido rae [5-fluoro-2- (1-fenilacetil-pirrolidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido rae {2- [1- (butano-1-sulfonil) -pirrolidin-3-ilmetilsulfanil] -5-fluoro-benzoimidazol-1-il} -acético; ácido rae {5-fluoro-2- [1- (4-metoxi-bencensulfonil) -pirrolidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido [5-fluoro-2- (3-metoxi-8-oxo-5 , 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido (S) - [5-fluoro-2- (l-benciloxicarbonil-azetidin-2-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; y ácido [5-fluoro-2- (l-benciloxicarbonil-azetidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético La presente invención también se refiere precursores de la Fórmula II, p en donde R1-R7 y n son como en la Fórmula I y R representa un grupo alquilo, preferiblemente etilo o terc-butilo, son novedosos con la excepción de: [2- (5-trifluorometil-piridin-2-ilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de metilo; [2- (4-cloro-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de metilo; (2-bencilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acetato de metilo; [2- (5-nitro-piridin-2-ilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de metilo; (2-metilsulfanil-benzoimidazol-1-il) -acetato de metilo; (2-metilsulfanil-benzoimidazol-1-il) -acetato de etilo; (2-etilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acetato de metilo; [2- (1,3, 7-trimetil-2, 6-dioxo-2, 3, 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-ilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de etilo; {2- [3-metil-4- (2-morfolin-4-il-etilsulfanil) -piridin-2-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de etilo (patente norteamericana No. 5,504,082) y {2- [3-metil-4- (2-morfolin-4-il-etilsulfanil) -piridin-2-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de metilo (patente norteamericana No. 5,504,082). Estos precursores novedosos también forman parte de la presente invención. Estos incluyen, por ejemplo : acetato [2- (2-ciclohexil-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético de terc-butilo; (2-hexilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo; (2-pentilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo; (2-but-3-enilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-b tilo; (2-butilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo; [2- (1-fenil-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de rae terc-butilo; (2-ciclopentilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo; [2- (1-metiloxicarbonil-l-fenil-metilsulfanil) -benzoimidazol- 1-il] -acetato de rae terc-butilo; [2- (biciclo [4.2.0]octa-l,3, 5-trien-7-ilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de rae terc-butilo; [2- (l-metil-2-oxo-2-fenil-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de rae terc-butilo; [2- (2-metoxi-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; (2-bencilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo; (2-fenetilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo; [2- (3-fenil-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; [2- (3 , 3-difenil-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; {2- [2- (4-cloro-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; [2- (2-fenoxi-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; {2- [2- (naftalen-1-iloxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [2- (naftalen-2-iloxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; [2- (4-fenoxi-butilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; (2-{3- [ (l-etiloxicarbonil-indazol-3-il) -oxi] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo; [2- (4-fenoxi-butilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; [2- (5-etiloxicarbonil-pentilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; [2- (3-etiloxicarbonil-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; [2- (4-etiloxicarbonil-butilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; {2- [4- (bencil-metil-carbamoil) -butilsulfanil] -benzoimidazol- 1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [5- (3 , 4-dihidro-2fí-quinolin-l-il) -5-oxo-pentilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [4- (bencil-fenil-carbamoil) -butilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [4- (metil-fenil-carbamoil) -butilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [4- (butil-fenil-carbamoil) -butilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- (2 , 3-dihidro-l-etiloxicarbonil-3-oxo-indazol-2-il) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- (2-oxo-2 , 3-dihidro-benzoimidazol-l-il) -propil-sulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- (1-oxo-lJí-ftalazin-2-il) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il}-acetato de terc-butilo; {2- [3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propil-sulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- (1, 1, 3-trioxo-l, 3-dihidro-l?6-benzo [d] isotiazol-2-il) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; [2- (3-metoxicarbonil-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; {2- [ (5-metiloxicarbonil-piridin-3-il) -metilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; (2- { [ (2-cloro-4-metiloxicarbonil) -piridin-6-il] -metil-sulfanil}-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo; {2- [ (2-metiloxicarbonil-furan-5-il) -metilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [ (2-bromo-3-metoxicarbonil) -bencilsulfanil] -benzoimidazol- 1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [ (4-bromo-3-metoxicarbonil) -bencilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [ (5-bromo-3-metoxicarbonil) -bencilsulfanil] -benzoimidazol- 1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [ ( 6-bromo-3-metoxicarbonil) -bencilsulfanil] -benzoimidazol- 1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [ (6-metoxi-3-metoxicarbonil) -bencilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; [2- (3-acetil-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; [2- (1- terc-butiloxicarbonil-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de rae terc-butilo; [2- (l-butiril-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de rae terc-butilo; {2- [3- ( terc-butoxicarbonil-fenetil-amino) -propilsulfanil] - benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; (2-{3- [ terc-butoxicarbonil- (4-piperidin-l-il-fenil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo; [2- (3- { [ (4-etiloxicarbonil) -fenil] - terc-butiloxicarbonil-amino} -propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; {2- [3- (bencil- terc-butoxicarbonil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- ( terc-butoxicarbonil-ciclopropil-amino) -propil-sulfanil] -benzoimidazol-l-il}-acetato de terc-butilo; {2- [3- ( terc-butoxicarbonil-fenil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; (2- {3- [ terc-butoxicarbonil- (2 , 2-difenil-etil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo; {2- [3- (butoxicarbonil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- (bencil-butoxicarbonil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- (butoxicarbonil-ciclohexil-amino) -propilsulf nil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- (butoxicarbonil-ciclohexilmetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il}-acetato de terc-butilo; {2- [3- (pentanoil-fenil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- (difenilacetil-fenil-amino) -propilsulfanil] - benzoimidazol-l-il}-acetato de terc-butilo; {2- [3- (fenil-fenilacetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; (2-{3- [ (3, 3-difenil-propioni1) -fenil-amino] -propil-sulfanil} benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo; {2- [3- (bencensulfonil-fenil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; (2-{3- [ (2-ciclohexil-2-fenil-acetil) -fenil-amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acetato de rae tercbutilo; {2- [3- (1 , 3-difenil-ureido) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- (3-bencil-l-fenil-ureido) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; (2- {3- [pentanoil- (4-piperidin-1-il-fenil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo; (2- {3- [difenilacetil- (4-piperidin-1-il-fenil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo; (2- {3- [fenilmetanosulfonil- (4-piperidin-l-il-fenil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo; (2- {3- [fenilacetil- (4-piperidin-1-il-fenil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo; (2-{3- [ (3, 3-difenil-propionil) - (4-piperidin-1-il-fenil) -amino] -propilsulfanil}-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo; (2-{3- [1- (4-piperidin-l-il-fenil) -3-propil-ureido] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo; (2- {3- [bencensulfonil- (4-piperidin-l-il-fenil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo; [2- (3- { [ (4-etiloxicarbonil) -fenil] -pentanoil-amino} -propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; [2- (3- {difenilacetil- [ (4-etiloxicarbonil) -fenil] -amino}-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; (2-{3- [ (4-etiloxicarbonilfenil) - (fenilacetil) -amino] -propilsulfanil}-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo; [2- (3- {difenilpropionil- [ (4-etiloxicarbonil) -fenil] -amino} -propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; [2- (3-{ (2-ciclohexil-2-fenil-acetil) - [ (4-etiloxicarbonil) -fenil] -amino} -propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de rae terc-butilo; {2- [3- (bencil-pentanoil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol- 1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- (bencil-difenilacetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- (bencil-fenilmetanosulfonil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- (bencil-fenilacetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; (2- {3- [bencil- (3 , 3-difenil-propionil) -amino] -propi1-sulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo; {2- [3- (l-bencil-3-propil-ureido) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- (bencensulfonil-bencil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; (2-{3- [bencil- (2-ciclohexil-2-fenil-acetil) -amino] -propilsulfanil}-benzoimidazol-l-il) -acetato de rae terc-butilo; {2- [3- (ciclopropil-pentanoil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; (2- {3- [ (butano-1-sulfonil) -ciclopropil-amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo; {2- [3- (ciclopropil-difenilacetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- (ciclopropil-fenilmetanosulfonil-amino) -propil-sulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- (ciclopropil-fenilacetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; (2-{3- [ciclopropil- (3 , 3-difenil-propionil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo; {2- [3- (l-ciclopropil-3-propil-ureido) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- (bencensulfonil-ciclopropil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; (2-{3- [ (2-ciclohexil-2-fenil-acetil) -ciclopropil-amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acetato de rae tere- butilo; {2- [3- (pentanoil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; (2-{3- [ (butano-l-sulfonil) -fenetil-amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo; {2- [3- (difenilacetil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- (fenetil-fenilmetanosulfonil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- ( fenetil-fenilacetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; (2-{3- [ (3 , 3-difenil-propionil) -fenetil-amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo; {2- [3- (1-fenetil-3-propi1-ureido) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- (bencensulfonil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; (2- {3- [ (2 , 2-difenil-etil) -pentanoil-amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il). -acetato de terc-butilo; (2- {3- [difenilacetil- (2 , 2-difenil-etil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo; (2-{3- [ (2 , 2-difenil-etil) -fenilmetanosulfoni1-amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo; (2-{3- [ (2 , 2-difeni1-etil) -fenilacetil-amino] -propi1-sulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo; (2-{3- [ (2, 2-difeni1-etil) - (3, 3-difeni1-propionil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo; (2-{3-[l-(2, 2-difenil-etil) -3-propil-ureido] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo; [2- (3-{butiloxicarbonil- [ (4-etiloxicarbonil) -fenil] -amino} -propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; [2- (3- terc-butoxicarbonilamino-propilsulfanil) -benzoimidazol- 1-il] -acetato de terc-butilo; [2- (3-pentanoilamino-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; {2- [3- (butano-1-sulfonilamino) -propilsulfanil] -benzoimidazol- 1-il} -acetato de terc-butilo; [2- (3-difenilacetilamino-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; [2- (3-fenilmetanosulfonilamino-propilsulfanil) -benzoimidazol- 1-il] -acetato de terc-butilo; [2- (3-fenilacetilamino-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; {2- [3- (3 , 3-difenil-propionilamino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- (3-propil-ureido) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; [2- (3-bencensulfonilamino-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; {2- [3- (2-ciclohexil-2-fenil-acetilamino) -propilsulfanil] - benzoimidazol-1-il} -acetato de rae terc-butilo; {2- [3- (3-fenil-ureido) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acetato de terc-butilo; [2- (3-benzoilamino-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; {2- [3- (ciclohexanocarbonil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- (4-metoxi-benzoilamino) -propilsulfanil] -benzoimidazol- 1-il} -acetato de terc-butilo; (2- {3- [ (furan-2-carbonil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo; {2- [3- (ciclopropanocarbonil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; (2-{3- [ (naftalen-1-carbonil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo; {2- [3- (3-ciclopentil-propionilamino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- (2 , 2-dimetil-propionilamino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- (3-fenil-acriloilamino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il}-acetato de terc-butilo; {2- [3- (3-fenil-propionilamino) -propilsulfanil] -benzoimidazol- 1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [3- (1, 2-dioxo-2-etiloxi-etilamino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; (2- {3- [ (bifenil-4-carbonil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo; (2- {3- [ (piridin-3-carbonil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo; {2- [3- (3 , 3-dimetil-butirilamino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; [2- (3-octanoilamino-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; {2- [3- (4-bromo-benzoilamino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; cloruro de [3- (1- terc-butoxicarbonilmetil-lH-benzoimidazol-2-ilsulfanil) -propil] -fenetil-amonio; cloruro de [3- (1- terc-butoxicarbonilmetil-lH-benzoimidazol-2-ilsulfanil) -propil] - (4-piperidin-l-il-fenil) -amonio; cloruro de [3- (1- terc-butoxicarbonilmetil-líf-benzoimidazol-2-ilsulfanil) -propil] - (4-etoxicarbonil-fenil) -amonio; cloruro de bencil- [3- (1- terc-butoxicarbonilmetil-lH-benzoimidazol-2-ilsulfanil) -propil] -amonio; cloruro de [3- (1- terc-butoxicarbonilmetil-lH-benzoimidazol-2-ilsulfanil) -propil] -ciclopropil-amonio; cloruro de [3- (1- terc-butoxicarbonilmetil-lH-benzoimidazol-2-ilsulfanil) -propil] -fenil-amonio; cloruro de [3- (1- terc-butoxicarbonilmetil-lH-benzoimidazol-2-ilsulfanil) -propil] - (2 , 2-difenil-etil) -amonio; cloruro de 3- (1- terc-butoxicarbonilmetil-lJí-benzoimidazol-2- ilsulfanil) -propil-amonio; {2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; - [2- (2- terc-butoxicarbonilamino-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; [2- (2-butoxicarbonilamino-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; [2- (2-difenilacetilamino-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; {2- [2- (3-fenil-ureido) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; [6-yodo-2- (2-fenoxi-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; {5-cloro-2- [2- (4-cloro-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo y su regioisómero de 6-cloro; {2- [2- (4-cloro-fenoxi) -etilsulfanil] -4-metil-benzoimidazol-l-il} -acetato de terc-butilo y su regioisómero de 8-metilo; (2-bencilsulfanil-5-nitro-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo; [2- (3 , 3-difenil-propilsulfanil) -5-nitro-benzoimidazol-l-il] -acetato de terc-butilo; {5-nitro-2- [2- (4-clorofenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo y su regioisómero de 6-nitro; [5-nitro-2- (2-fenoxi-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo; {2- [3- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propil-sulfanil] - 5-nitro-benzoimidazol-l-il} -acetato de terc-butilo; [2- (4-etiloxicarbonil-butilsulfanil) -5-nitro-benzoimidazol-l-il] -acetato de terc-butilo; [2- (3-metoxicarbonil-bencilsulfanil) -5-nitro-benzoimidazol-l-il] -acetato de terc-butilo; {2- [3- (butoxicarbonil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -5-nitro-benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo; {2- [2- (4-cloro-fenoxi) -etilsulfanil] -5-metil-benzoimidazol-l-il} -acetato de terc-butilo y su regioisómero de 6-metilo; [5-ciano-2- (2-fenoxi-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo y su regioisómero de 6-ciano; [5-ciano-2- (4-etiloxicarbonil-butilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo y su regioisómero de 6-ciano; [5-ciano-2- (3-metoxicarbonil-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo y su regioisómero de 6-ciano; [2- (4-etiloxicarbonil-butilsulfanil) -5-trifluorometil-benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo y su regioisómero de 6-trifluorometilo; [2- (3-metoxicarbonil-bencilsulfanil) -5-trifluorometil-benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo y su regioisómero de 6-trifluorometilo; (2-bencilsulfanil-6-nitro-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo; [2- (3 , 3-difenil-propilsulfanil) -6-nitro-benzoimidazol-l-il] - acetato de terc-butilo; [6-nitro-2- (2-fenoxi-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo y su regioisómero de 5-nitro; [2- (4-etiloxicarbonil-butilsulfanil) -6-nitro-benzoimidazol-l-il] -acetato de terc-butilo; {2- [3- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propil-sulfanil] -6-nitro-benzoimidazol-l-il}-acetato de terc-butilo; [5-fluoro-2- (2-fenoxi-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo y su regioisómero de 6-fluoro; [2- (4-etiloxicarbonil-butilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo y su regioisómero de 6-fluoro; y [5-fluoro-2- (3-metoxicarbonil-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo y su regioisómero de 6-fluoro. La presente invención también se refiere a productos intermedios, novedosos de la Fórmula general en donde R1-R4 y R11 son como se definiera para la Fórmula I y R representa un grupo alguilo. Estos productos intermedios, novedosos incluyen: (2-mercapto-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo; (2-mercapto-5-nitro-benzoimidazol-l-il) -acetato de tere- butilo; (2-mercapto-6-nitro-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo; (5-formil-2-mercapto-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo; (5, 6-difluoro-2-mercapto-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo; (2-mercapto-5-metanosulfonil-benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo; (5-acetil-2-mercapto-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo; (4-fluoro-2-mercapto-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo; (2-mercapto-5-trifluorometil-benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo; (5-fluoro-2-mercapto-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo; 6-fluoro-2-mercapto-benzoimidazol-l-il) -acetato de metilo; y 2- (5-fluoro-2-mercapto-benzoimidazol-l-il) -propionato de rae etilo. A menos que se establezca explícitamente de otra manera, los términos y nombres generales utilizados anteriormente y posteriormente en este documento tienen preferiblemente los siguientes significados dentro del contexto de esta descripción: Se debe entender que cualquier referencia a un compuesto de la Fórmula I se refiere también a los enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos, mezclas de racematos diastereoisoméricos, formas meso, isómeros geométricos y profármacos de compuestos en los cuales está presente un grupo formador de profármacos, así como también sales (especialmente sales farmacéuticamente aceptables) y solvatos (inclusive hidratos) de estos compuestos y formas morfológicas, como sea apropiado y conveniente. El término "alquilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alifático, saturado que incluye una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que contiene 1-8, preferiblemente 1-4, átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, terc-butilo, iso-butilo (o 2-metilpropilo) , ciclopropilmetilo, n-pentilo, iso-pentilo, iso-amilo, n-amilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. Menos preferiblemente, el grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, amino, aminocarbonilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, ariloxi, ariloxicarbonilo, ariisulfinilo, ariisulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, formilo, halógeno, haloalcoxi, heterociclilo, hidroxi, mercapto, nitro y similares, agregados a cualquier átomo de carbono de la porción de alquilo. En el caso de que R9 sea arilalquilcarbonilo, el grupo alquilo de este radical puede ser por ejemplo sustituido por ciciohexilo. El término "alquilo inferior", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a grupos alquilo con 1-4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo inferior incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo y similares. El término "alquenilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que contiene 2-8, preferiblemente 2-4, átomos de carbono con al menos un enlace doble de carbono-carbono . Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no están limitados a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo y similares. El término "alquilendioxi", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo -0(CH2)nO-, donde n es preferiblemente 1 o 2 y en donde los átomos de oxígeno se agregan a dos átomos de carbono adyacentes de la porción molecular, precursora. Los ejemplos representativos de alquilendioxi incluyen, pero no están limitados a, metilendioxi, etilendioxi y similares. El término "alquinilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que contiene 2-8 átomos de carbono con al menos un enlace triple de carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no están limitados a, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y similares. El término "alcoxi", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alquilo agregado a la porción molecular, precursora a través de una conexión de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares. El término "alcoxialquilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alcoxi agregado a la porción molecular, precursora a través de un grupo alquilo. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no están limitados a, terc-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, metoximetilo y similares.
El término "alcoxicarbonilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alcoxi agregado a la porción molecular, precursora a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no están limitados a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo y similares . El término "alcoxicarbonilalquilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alcoxicarbonilo agregado a la porción molecular, precursora a través de un grupo alquilo. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo incluyen, pero no están limitados a, metoxicarbonilpropilo, etoxicarbonilbutilo, 2- terc-butoxicarboniletilo y similares. El término "alquilcarbonilo" o "acilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alquilo agregado a la porción molecular, precursora a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, acetilo, 1-oxopropilo, 2 , 2-dimetil-l-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo y similares. El término "alquilcarbonilalquilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alquilcarbonilo agregado a la porción molecular, precursora a través de un grupo alquilo. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilalquilo incluyen, pero no están limitados a, 2-oxopropilo, 3 , 3-dimetil-2-oxopropilo, 3-oxobutilo, 3-oxopentilo y similares. El término "alquilcarboniloxi", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alquilcarbonilo agregado a la porción molecular, precursora a través de una conexión de oxígeno. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no están limitados a, acetiloxi, etilcarboniloxi , tercbutilcarboniloxi y similares. El término "alquilsulfinilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alquilo agregado a la porción molecular, precursora a través de un grupo sulfinilo. Los ejemplos representativos de alquilsulfinilo incluyen, pero no están limitados a, metiisulfinilo, etilsulfinilo y similares. El término "alquilsulfinilalquilo" , como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alquilsulfinilo agregado a la porción molecular, precursora a través de un grupo alquilo. Los ejemplos representativos de alquilsulfinilalquilo incluyen, pero no están limitados a, - metilsu-lfinilmetilo, etilsulfinilmetilo y similares. El término "alquilsulfonilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alquilo agregado a la porción molecular, precursora a través de un grupo sulfonilo. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a, metiisulfonilo, etiisulfonilo y similares. El término "alquilsulfonilalquilo" , como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alquilsulfonilo agregado a la porción molecular, precursora a través de un grupo alquilo. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilalquilo incluyen, pero no están limitados a, metilsulfonilmetilo, etilsulfonilmetilo y similares. El término "alquiltio", (sinónimo "alquilsulfanilo"), como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alquilo agregado a la porción molecular, precursora a través de una conexión de -S-. Los ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no están limitados a, metiltio, etiltio, terc-butiltio, hexiltio y similares. El término "alquiltioalquilo" (sinónimo "alquilsulfanilalquilo" ) , como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alquiltio agregado a la porción molecular, precursora a través de un grupo alquilo. Los ejemplos representativos de alquiltioalquilo incluyen, pero no están limitados a, metiltiometilo, 2- (etiltio) etilo y similares.
El término "aminoalquilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo amino agregado a la porción molecular, precursora a través de un grupo alquilo. Los ejemplos representativos de aminoalquilo incluyen, pero no están limitados a, aminometilo, 2- (amino) etilo y similares. El término "aminocarbonilo" o "carbamoilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo amino agregado a la porción molecular, precursora a través de un grupo carbonilo. El término "aminocarbonilalquilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo aminocarbonilo agregado a la porción molecular, precursora a través de un grupo alguilo. El término "arilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo carbocíclico que tiene al menos un anillo aromático, por ejemplo fenilo o bifenilo, o múltiples sistemas de anillos condensados, en los cuales al menos un anillo es aromático, por ejemplo 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, fluorenilo y similares. El término se refiere preferiblemente a fenilo o naftilo, especialmente a fenilo. El grupo arilo puede ser sustituido opcionalmente por uno o más grupos funcionales seleccionados de manera individual e independiente de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, cicloalquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, ariisulfinilo, arilsulfinilalquilo, ariisulfonilo, arilsulfonilalquilo, ariltio, ariltioalquilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo (preferiblemente piperidinilo), hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro y similares. El término "arilalquenilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo arilo agregado a la porción molecular, precursora a través de un grupo alquenilo. El grupo arilo puede ser sustituido o no sustituido. Los ejemplos representativos de arilalquenilo incluyen, pero no están limitados a, 2-feniletenilo, 3-fenilpropen-2-ilo, 2-naft-2-iletenilo y similares . El término "arilalcoxi", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo arilo agregado a la porción molecular, precursora a través de un grupo alcoxi. El grupo arilo puede ser sustituido o no sustituido. Los ejemplos representativos de arilalcoxi incluyen, pero no están limitados a, 2-feniletoxi, 5-fenilpentiloxi, 3-naft-2-ilpropoxi y similares. El término "arilalquilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo arilo agregado a la porción molecular, precursora a través de un grupo alquilo. El grupo arilo puede ser sustituido o no sustituido. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no están limitados a, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-naft-2-iletilo y similares. El término "ariloxi", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo arilo agregado a la porción molecular, precursora a través de una conexión de oxígeno. El grupo arilo puede ser sustituido o no sustituido. Los ejemplos representativos de ariloxi incluyen, pero no están limitados a, fenoxi, naftiloxi, 3-bromofenoxi , 4-clorofenoxi , 4-metilfenoxi , 3,4-dimetoxifenoxi y similares. El término "carbonilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, como se refiere a un grupo -C(O)-. El término "carboxi", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo -C02H.
El término "carboxialquilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo carboxi agregado a la porción molecular, precursora a través de un grupo alquilo. Los ejemplos representativos de carboxialquilo incluyen, pero no están limitados a, carboximetilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo y similares. El término "ciano", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo -C=N. El término "cianoalquilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo ciano agregado a la porción molecular, precursora a través de un grupo alguilo. Los ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero no están limitados a, cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo y similares. El término "cicloalquilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a una porción de hidrocarburo cíclica, saturada, que contiene 3-15, preferiblemente 3-6, átomos de carbono sustituido opcionalmente (menos preferiblemente) por uno o más grupos, cada uno seleccionado de manera individual e independiente de alquenilo, alcoxi, aicoxialquilo, - alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, ariisulfinilo, arilsulfinilalquilo, ariisulfonilo, arilsulfonilalquilo, ariltio, ariltioalquilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro y similares. Los ejemplos representativos de cicloalquilo incluyen pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo y similares. En los grupos cicloalquilo policíclicos, uno de los anillos distales puede ser aromático, por ejemplo, 1-indanilo, 2-indanilo, tetrahidronaftilo, biciclo [4.2.0] octa-1, 3 , 5-trien-7-ilo y similares. El término "formilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo -C(0)H. El término "formilalquilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo formilo, agregado a la porción molecular, precursora a través de un grupo alquilo. Los ejemplos representativos de formilalquilo incluyen, pero no están limitados a, formilmetilo, 2-formiletilo y similares. El término "halo" o "halógeno", como se utiliza en este documento, solo o en cualguier combinación, se refiere a flúor, bromo, cloro y yodo. El término "haloalquilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno reemplazado por un átomo de halógeno. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no están limitados a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoropentilo y similares _ El término "haloalcoxi", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alcoxi que tiene al menos un átomo de hidrógeno reemplazado por un átomo de halógeno. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no están limitados a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, pentafluoroetoxi y similares. El término "heterociclilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o policíclico que contiene hasta 15 átomos en el anillo, al menos uno de -éstos, preferiblemente 1 o 2, es un heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. El sistema de anillos puede ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático, mono- o bicíclico. Los ejemplos representativos de heterociclilo incluyen, pero no están limitados a, furilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, bencimidazolilo, ftalazinilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinazolinilo y similares. Las porciones de heterociclilo definidas pueden ser sustituidas opcionalmente por uno o más grupos, cada uno seleccionado de manera individual e independiente de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, (diaril) alquilcarbonilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, ariisulfinilo, arilsulfinilalquilo, ariisulfonilo, arilsulfonilalquilo, ariltio, ariltioalquilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalquilcarbonilo, formilo, formilalquilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro y similares. Preferiblemente, los sustituyentes se seleccionan de oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilalquilcarbonilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilsulfonilo, arilcarbonilo, (diaril) -alquilcarbonilo, ariisulfonilo, arilalquenilsulfonilo, cicloalquilalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo y heterociclilsulfonilo . El término "heterociclilo saturado" es otro caso especial de "heterociclilo" y se refiere a anillos saturados como se definiera anteriormente para "heterociclilo", especialmente a piperidinilo y pirrolidinilo. El término "heterociclilalquenilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo heterociclilo agregado a la porción molecular, precursora a través de un grupo alquenilo. Los ejemplos representativos de heterociclilalquenilo incluyen, pero no están limitados a, 2-pirid-3-iletenilo, 3-quinolin-3-ilpropen-2-ilo, 5-pirid-4-ilpenten-4-il y similares. El término "heterociclilalcoxi", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo heterociclilo agregado a la porción molecular, precursora a través de un grupo alcoxi. Los ejemplos representativos de heterociclialcoxi incluyen, pero no están limitados a, 2-pirid-3-iletoxi , 3-quinolin-3-ilpropoxi , 5-pirid-4-ilpentiloxi y similares. El término "heterociclilalquilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo heterociclilo agregado a la porción molecular, precursora a través de un grupo alquilo. Los ejemplos representativos de heterociclilalquilo incluyen, pero no están limitados a, 2-pirid-3-ilmetilo, 2-pirimidin-2-ilpropilo y similares. El término "heterocicliloxi", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo heterociclilo agregado a la porción molecular, precursora a través de un grupo oxi. Los ejemplos representativos de heterocicliloxi incluyen, pero no están limitados a, pirid-3-iloxi , quinolin-3-iloxi y similares, especialmente (l-etiloxicarbonil-indazol-3-il) -oxi . El término "hidroxi" o "hidroxilo" como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo -OH. El término "hidroxialquilo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno reemplazado por un grupo hidroxi. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no están limitados a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-etil-4-hidroxiheptilo y similares. El término "nitro", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo -N02. El término "oxo", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo =0. El término "oxi", como se utiliza en este documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo -O- . Los términos "mercapto" y "tiol", como se utilizan en este documento, solos o en cualquier combinación, se refieren a un grupo -SH. Los términos "tio" (sinónimo "sulfanilo"), "sulfinilo" y "sulfonilo" , como se utilizan en este documento, solos o en cualguier combinación, se refieren a un grupo -S(0)n con n=0, 1 y 2, respectivamente. Dentro del alcance de la presente invención, a menos que se indique de otra manera, están incluidos los compuestos de la Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que pueden existir en, y pueden aislarse en, formas isoméricas, inclusive isómeros cis- o trans o mezclas de los mismos, y tautómeros. Otros compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos y, de esta manera, pueden dar origen a enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, racematos, enantiómero-diastereómeros puros, mezclas de diastereómeros, epímeros y otras formas estereoisoméricas que se pueden definir, en términos de estereoquímica absoluta, como con configuración (R) , ( S) o (R, S) , preferiblemente en la configuración (R) o ( S) . Estos isómeros pueden obtenerse por medio de métodos dentro del conocimiento de una persona experta en el campo, por ejemplo por medio de la síntesis controlada estereoquímicamente utilizando sintones quirales o reactivos quirales o por medio de técnicas de separación clásicas, tales como métodos cromatográficos o de cristalización o por medio de otros métodos conocidos en el campo, tal como a través de la formación de sales diastereoméricas, por ejemplo por medio de la formación de sales con un ácido quiral enantioméricamente puro o por medio de la cromatografía, por ejemplo por medio del uso de materiales cromatográficos modificados con ligandos quirales.
Además, la presente invención se refiere a compuestos que contienen centros de cualquier asimetría geométrica como, por ejemplo, un enlace doble, olefínico, sustituido asimétricamente, inclusive isómeros geométricos E o Z y mezclas de los mismos. Generalmente, los isómeros puros de los compuestos de la Fórmula I se prefieren por encima de las mezclas isoméricas. En la presente invención, los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de ácido y base orgánicas o inorgánicas, relativamente no tóxicas, las cuales retienen la eficacia y propiedades biológicas del compuesto precursor y las cuales no son indeseables biológicamente o indeseables de otra manera (véase por ejemplo, Berge y colaboradores, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos de la presente invención pueden contener uno o más grupos funcionales básicos, tales como amino, alquilamino o arilamino y, de esta manera, son capaces de formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Estas - sales de adición de ácido pueden prepararse por medio de procedimientos estándar en un solvente adecuado del compuesto precursor de la Fórmula I, con una cantidad apropiada de un ácido inorgánico que incluye, pero no está limitado a, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; o de un ácido orgánico que incluye, pero no está limitado a, ácido acético, ácido propiónico, ácido octanóico, ácido dodecanóico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, aminoácidos tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido salicílico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico u otros compuestos orgánicos, ácidos. Por otra parte, ciertos compuestos de la presente invención pueden contener uno o más grupos funcionales, ácidos y, de esta manera, pueden ser capaces de formar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables. Estas sales se pueden preparar por la adición de una cantidad apropiada, usualmente en una relación estequiométrica, de un reactivo alcalino, tal como hidróxido, carbonato o alcóxido, que contiene el catión adecuado, al ácido libre en un solvente adecuado. Las sales inorgánicas preferidas incluyen, pero no están limitadas a amonio, sodio, potasio, calcio o magnesio, también sales de zinc y similares. Las sales preferidas que se derivan de bases orgánicas incluyen, pero no están limitadas a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico, básicas, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, poliamina y similares. Los compuestos de la presente invención que contienen grupos tanto ácidos como básicos también pueden formar sales internas (zwitteriones) . Para propósitos de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo percloratos, picolinatos, picratos o similares. Para el uso terapéutico, solo se emplean sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres, donde sea aplicable en la forma de preparaciones farmacéuticas y, por lo tanto, se prefieren éstas. Ciertos compuestos de la Fórmula I, inclusive sus sales, pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el solvente utilizado para la cristalización. Pueden estar presentes diferentes formas cristalinas. La presente invención incluye todas estas formas solvatadas y no solvatadas . La presente invención también se refiere a derivados de profármaco de los compuestos precursores de la Fórmula I . El término "profármaco" se refiere a precursores farmacológicamente inactivos de un fármaco que puede convertirse en su forma terapéuticamente activa bajo condiciones fisiológicas in vivo, por ejemplo, cuando se someten a la solvólisis o degradación enzimática en la sangre o en las células (Bundgard H. , "Design of Prodrugs", páginas 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985); Silverman R. B. , "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", páginas 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992) ; Higuchi T. y colaboradores, "Pro-drug as Novel Delivery Systems", A. C.S. Symposium Series, Volumen 14) . El término "profármaco" también incluye cualquier portador enlazado covalentemente, el cual libera el compuesto precursor, activo in vivo cuando se administra a un mamífero. Las modificaciones de profármacos de un compuesto ofrecen frecuentemente ventajas de solubilidad, biodisponibilidad, absorción, compatibilidad con tejidos, distribución en tejidos o liberación retardada en el organismo del mamífero. Los profármacos son variaciones o derivados de los compuestos de la fórmula I, los cuales tienen grupos escindibles bajo condiciones metabólicas, por ejemplo, esteres o amidas farmacéuticamente aceptables . Estos grupos pueden ser escindidos enzimáticamente o no enzimáticamente, o hidrolíticamente al grupo hidroxi, carboxi o amino libre del compuesto precursor, activo. En otra modalidad, el profármaco es una forma reducida, la cual es oxidada in vivo al compuesto terapéutico, por ejemplo, un tiol, el cual es oxidado a un sulfonato o sulfato o un alcohol, el cual es oxidado a un ácido carboxílico. Dentro del alcance de la presente invención están incluidos además los esteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I. El término "esteres farmacéuticamente aceptables" se refiere a productos esterificados relativamente no tóxicos del compuesto precursor. Estos esteres pueden prepararse in si tu durante el aislamiento y purificación final de los compuestos o al hacer reaccionar por separado los compuestos purificados en su forma de ácido o hidroxilo libre con un agente de esterificación adecuado. Los ácidos carboxílicos se pueden convertir en esteres por vía del tratamiento con un alcohol en presencia de un catalizador. Los derivados que contienen hidroxilo se pueden convertir en esteres por vía del tratamiento con un agente de esterificación tal como haluros de alcanoilo. El término incluye además grupos de hidrocarburo inferiores capaces de ser solvatados bajo condiciones fisiológicas, por ejemplo, esteres alquílicos, preferiblemente esteres de metilo, etilo y propilo, esteres de metoximetilo, esteres de metiltiometilo, esteres de pivaloiloximetilo y similares (véase, por ejemplo, Berge y colaboradores, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19). Los compuestos de la presente invención tienen propiedades útiles, en particular farmacológicamente útiles. Son capaces de antagonizar específicamente el efecto de PGD2 endógeno en el receptor CRTH2 y se pueden utilizar para la prevención y/o tratamiento de trastornos inmunes, alérgicos, crónicos y agudos que comprenden asma alérgico, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, nefritis alérgica, conjuntivitis, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, trastornos sistémicos de mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, prurito, inflamación, lesión por isquemia-reperfusión, trastornos cerebrovasculares, pleuresía, colitis ulcerativa, enfermedades relacionadas con eusinófilos que comprenden el síndrome de Churg-Strauss y sinusitis, trastornos relacionados con basófilos que comprenden leucemia basofílica y leucocitosis basofílica en humanos y otros mamíferos. De esta manera, un compuesto o una composición farmacéutica de la invención se pueden utilizar como un fármaco (medicina) o agente terapéutico para la prevención y/o tratamiento de trastornos alérgicos/inmunes tanto crónicos como agudos tales como aquellos mencionados anteriormente, especialmente asma alérgico, rinitis, COPD, dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino y artritis reumatoide. En otro aspecto, los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar como compuestos estándar o de referencia en pruebas o ensayos que implican la inhibición del receptor CRTH2. Estos compuestos se podrían hacer comercialmente disponibles para el uso como una referencia, estándar de calidad o control, por ejemplo en la investigación farmacéutica cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos relacionados con la actividad de CRTH2. Como se menciona al principio, los compuestos de la Fórmula I, o sales o profármacos de los mismos, antagonizan la activación de PGD del receptor CRTH2. El efecto biológico de estos compuestos se puede someter a prueba en una variedad de ensayos in vitro, ex vivo e in vivo. La capacidad de los compuestos de la Fórmula I para enlazarse al receptor CRTH2 se puede medir por medio de métodos similares a aquellos descritos en Sawyer N. y colaboradores, Br. J. Pharmacol . , 2002, 137, 1163-1172 y por medio del método descrito posteriormente en la parte experimental . Con este tipo de ensayo, los valores IC50 (es decir las concentraciones donde se encuentra la inhibición semi- máxima de la interacción) en el rango de 0.001 a 10 µM, preferiblemente valores inferiores a 1 µM, en particular valores inferiores a 0.05 µM, se encuentran con los - compuestos de prueba de la Fórmula I. Los valores IC50 ejemplares determinados en esta prueba se proporcionan posteriormente en la Tabla 68. Un ensayo funcional con células que expresan el receptor CRTH2 humano se puede utilizar para detectar cambios en los niveles de la concentración de calcio intracelular después del tratamiento con el compuesto. Después de. la adición del compuesto, las células se desafían con PGD2. En un Lector de Placas de Imagen Fluorescentes (FLIPR^, Molecular Devices, Sunnyvale, California) la emisión de fluorescencia es registrada durante ambas adiciones, los valores pico de emisiones sobre el nivel base después de la adición de PGD2 se exportaron, se normalizaron a controles bajos (sin PGD2) y controles altos (sin compuesto activo) . Los valores relativos de la actividad restante se utilizaron para determinar los valores IC50 por medio del ajuste analítico de los datos para un sitio individual para una curva de respuesta a la dosis sigmoide, logística, de cuatro parámetros de la ecuación (A+ (B-A) / (1+ ( (C/x) ?D) ) ) ) . La capacidad de los compuestos para inhibir el cambio inducido por PGD2 de los niveles de calcio intracelular por vía de la activación de CRTH2 se puede medir por medio de los métodos conocidos para una persona experta en el campo o por medio del método descrito posteriormente en la parte experimental . Con este ensayo, los valores IC50 (es decir la concentración de un compuesto en el cual la actividad restante es 50%) en el rango de 0.001 y 10 µM, preferiblemente inferior a 0.5 µM, se obtienen con los compuestos' de prueba de la Fórmula I. Los valores IC50 ejemplares determinados en esta prueba se proporcionan posteriormente en la Tabla 69. Los resultados de estos ensayos demuestran claramente que la presente invención proporcionan antagonistas funcionales del receptor de PGD2. En base a los estudios biológicos descritos anteriormente en este documento, un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la invención puede mostrar eficacia terapéutica contra trastornos alérgicos/inmunes crónicos y agudos tales como asma alérgico, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino y artritis reumatoide. Un compuesto de la Fórmula I, una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar solo en forma pura o en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes, una posible terapia de combinación que toma la forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos diferentes que son alternados o se proporcionan independientemente entre sí o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más agentes terapéuticos diferentes. Un compuesto de la Fórmula I puede administrarse además especialmente para la prevención y/o tratamiento de trastornos alérgicos o inmunes tanto crónicos como agudos en combinación con otras enfermedades inflamatorias. La terapia a largo plazo es igualmente posible ya que es una terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describiera anteriormente. Otros posibles tratamientos son terapias preventivas, por ejemplo en paciente en riesgo. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la Fórmula I, a su uso en el tratamiento terapéutico, en un aspecto más amplio de la invención también el tratamiento profiláctico o un método de tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, a los compuestos para el uso y a la preparación de formulaciones farmacéuticas (medicinas) . Los compuestos farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden utilizar, por ejemplo, para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva del ingrediente activo junto o en una mezcla con una cantidad significativa de uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, sólidos o líquidos, orgánicos, inorgánicos. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que es adecuada para la administración a un animal de sangre caliente, especialmente un humano (o a células o líneas de células derivadas de un animal de sangre caliente, especialmente un humano, para el tratamiento o, en un aspecto más amplio de la invención, la prevención de (es decir profilaxis contra) una enfermedad que responde al bloqueo de la interacción del receptor CRTH2 con PGD2, que comprende una cantidad de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, la cual es efectiva para la inhibición, junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquellas para la administración parenteral, tal como la administración nasal, bucal, rectal, dérmica o especialmente oral y para la administración parenteral, tal como la administración intramuscular, intravenosa o subcutánea, intrasternal, intravítrea, por inyección o infusión, a animales de sangre caliente especialmente humanos. Estas composiciones comprenden una dosis efectiva del ingrediente farmacéuticamente activo, solo o junto con una cantidad significativa de un portador farmacéuticamente aceptable. La dosificación del ingrediente activo depende de la especie del animal de sangre caliente, peso corporal, edad y condiciones individuales, datos farmacocinéticos individuales, la enfermedad que es tratada y el modo de administración. La invención también se refiere a un proceso o un método para el tratamiento de una condición patológica mencionada anteriormente, especialmente una enfermedad la cual responde al bloqueo de la interacción del receptor CRTH2 con PGD2, especialmente asma alérgico, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino y artritis reumatoide. Los compuestos de la Fórmula I o sales o profármacos de los mismos se pueden administrar como tales o especialmente en la forma de composiciones farmacéuticas. La dosis que es administrada a los animales de sangre caliente, por ejemplo humanos de aproximadamente 70 kg de peso corporal, es preferiblemente de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 30 g, más preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg por persona al día, dividida preferiblemente en 1 a 3 dosis individuales las cuales pueden ser, por ejemplo, del mismo tamaño. La cantidad del compuesto administrado realmente será determinada típicamente por un médico, en vista de las circunstancias relevantes, inclusive la condición que es tratada, la ruta de administración seleccionada, el compuesto real administrado, edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares, por ejemplo, los niños reciben usualmente la mitad de la dosis para adultos. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden ser, por ejemplo, en formas de dosificación unitaria tales como tabletas revestidas y no revestidas, pildoras, ampolletas, frasquitos, supositorios, grageas o cápsulas. Las formas de dosificación adicionales son, por ejemplo, ungüentos, cremas, pastas, emulsiones, espumas, gomas masticables, tinturas, lápices labiales, gotas, pulverizaciones o aerosoles, jarabes o elixires, dispersiones, parches o almohadillas transdérmicos o por vía de un dispositivo intravítreo que libera el compuesto en una capacidad sostenida y similares. Los ejemplos son cápsulas que contienen de aproximadamente 0.05 g a aproximadamente 1.0 g de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de manera conocida, per se, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezclado, granulación, revestimiento, disolución, liofilización o confección. Preferiblemente, se utilizan soluciones del ingrediente activo, y también suspensiones y especialmente soluciones o suspensiones acuosas, isotónicas, siendo posible, por ejemplo en el caso de las composiciones liofilizadas, que comprendan el ingrediente activo solo o junto con un portador, por ejemplo manitol, para estas soluciones o suspensiones que son producidas antes del uso.
Las composiciones farmacéuticas pueden esterilizarse y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo, conservadores, estabilizadores, agentes de humedecimiento y/o emulsionantes, solubilizadores, sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores y se preparan de manera conocida per se, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución o liofilización. Las soluciones o suspensiones pueden comprender sustancias para incrementar la viscosidad tales como carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona o gelatina. Las suspensiones en aceite comprenden como el componente oleoso los aceites vegetales, sintéticos o semisintéticos usuales para propósitos de inyección. Se pueden mencionar como tales los esteres de ácidos grasos especialmente líquidos que contienen como- el componente activo un ácido . graso de cadena larga que tiene de 8 a 22, especialmente de 12 a 22, átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico o ácidos insaturados, correspondientes, por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, 'ácido erúcico, ácido brasídico o ácido linoleico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E, ß-caroteno o 3 , 5-di- terc-butil-4-hidroxitolueno. El componente alcohólico de estos esteres de ácidos grasos tiene un máximo de 6 átomos de carbono y es mono- o poli-hidroxi, por ejemplo un mono-, di- o trihidroxi, alcohol, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol o pentanol o los isómeros de los mismos, pero especialmente glicol y glicerol. Por lo tanto, los siguientes ejemplos de esteres de ácidos grasos deben mencionarse: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M2375MR" (trioleato de polioxietilenglicerol, Gattefossé, París) , "Migiyol 812MR" (triglicérido de ácidos grasos saturados con cadena larga de 8 a 12 átomos de carbono, Hüls AG, Alemania), pero especialmente aceites vegetales, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de olivo, aceite de ricino, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de soya y más especialmente aceite de cacahuate. Las composiciones para inyección o infusión se preparan de manera acostumbrada bajo condiciones estériles; lo mismo aplica también a la introducción de las composiciones en ampolletas o frasquitos y al sellado de los recipientes . Las composiciones farmacéuticas para la administración oral se pueden obtener al combinar el ingrediente activo con portadores sólidos, si se desea granular una mezcla resultante y procesar la mezcla, si se desea o es necesario, después de la adición de excipientes apropiados, en tabletas, núcleos de grageas o cápsulas.
También es posible que sean incorporados en portadores de plástico que permiten que los ingredientes activos se difundan o sean liberados en cantidades medidas. Los portadores adecuados son especialmente materiales de relleno, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato de tricalcio o fosfato ácido de calcio, y sustancias aglutinantes, tales como pastas de almidón que utilizan por ejemplo almidón de maíz, trigo, arroz o papa, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona y/o, si se desea, desistegrantes, tales como los almidones mencionados anteriormente y/o almidón de carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los excipientes son especialmente acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tal como estearato de magnesio o calcio y/o polietilenglicol. Los núcleos de grageas son provistos con revestimientos adecuados, opcionalmente entéricos, siendo utilizadas, inter alia, soluciones de azúcar concentradas las cuales pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio o soluciones de revestimiento en solventes orgánicos, adecuados o, para la preparación de revestimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de etilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Las cápsulas son cápsulas rellenadas en seco que están hechas de gelatina y cápsulas selladas, suaves que están hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas rellenadas en seco pueden comprender el ingrediente activo en la forma de granulos por ejemplo con materiales de relleno, tales como lactosa, sustancias aglutinantes, tales como almidones y/o sustancias deslizantes, tales como talco o estearato de magnesio y si se desea con estabilizadores. En las cápsulas suaves, el ingrediente activo se. disuelve o suspende preferiblemente en excipientes oleosos adecuados, tales como aceites grasos, aceites parafínicos o polietilenglicoles líquidos, siendo posible también que se agreguen estabilizadores y/o agentes antibacterianos. Los tintes o pigmentos se pueden agregar a las tabletas o revestimientos de grageas o las envolturas de cápsulas, por ejemplo para propósitos de identificación o para indicar diferentes dosis de ingrediente activo. Para la administración parenteral, las soluciones acuosas de un ingrediente activo en forma soluble en agua, por ejemplo de una sal soluble en agua, o suspensiones acuosas para inyección que contienen sustancias para incrementar la viscosidad y estabilizadores, son especialmente adecuadas. El ingrediente activo, opcionalmente junto con excipientes, también puede estar en la forma de un liofilizado y se puede hacer en una solución antes de la administración parenteral por medio de la adición de solventes . Los compuestos novedosos de la Fórmula I se pueden preparar de acuerdo con la invención al a) hidrolizar un precursor de la Fórmula general II en donde Rx-R7 y n son como en la Fórmula I y R representa un grupo alguilo, preferiblemente etilo o terc-butilo, con la excepción de: [2- (5-trifluorometil-piridin-2-ilsulfanil) - benzoimidazol-1-il] -acetato de metilo; [2- (4-cloro-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de metilo; (2-bencilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acetato de metilo; [2- (5-nitro-piridin-2-ilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] - acetato de metilo; (2-metilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acetato de metilo; (2-metilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acetato de etilo; (2-etilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acetato de metilo; [2- (1,3, 7-trimetil-2, 6-dioxo-2,3, 6 , 7-tetrahidro-1H- purin-8-ilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de etilo; {2- [3-metil-4- (2-morfolin-4-il-etilsulfanil) -piridin-2- ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de etilo; y {2- [3-metil-4- (2-morfolin-4-il-etilsulfanil) -piridin-2- ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-l-il}-acetato de metilo; b) alquilar un derivado de benzoimidazol de la Fórmula general en donde R1-R7 y n son como en la Fórmula I, con un compuesto de la Fórmula general LVCH2C00H en donde L1 es un grupo saliente, c) S-alquilar un derivado de mercapto de la Fórmula general en donde R ,?-R son como en la Fórmula I, con un agente de alquilación de la Fórmula general -(CH2)n-C-R 55DR6°TR,7 en donde R5-R7 y n son como en la Fórmula I y L2 es un grupo saliente y, si se desea, convertir un compuesto de la Fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención se pueden preparar por medio de la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por lo cual se refieren a los métodos utilizados hasta ahora o descritos en la bibliografía, por ejemplo aquellos descritos por Larock R. C. en "Comprehensive organic transformations: a guide a functional group preparations" , VCH publishers, 1999. En las reacciones descritas posteriormente en este documento, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, los grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, donde éstos se desean en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Se pueden utilizar grupos de protección, convencionales de acuerdo con la práctica estándar, véase por ejemplo Greene T. W. y Wuts P. G. M. en "Protective groups in organic synthesis" Wiley-Interscience, 1999. Generalmente, una síntesis del ácido 2-sulfanil-benzoimidazol-1-il-acético de la Fórmula I inicia al alquilar un 2-clorobenzoimidazol de la Fórmula 1 con un compuesto de la Fórmula L1-CH2C02R, en donde R representa un grupo alquilo, preferiblemente etilo o terc-butilo y L1 es un grupo saliente, en un solvente polar, adecuado tal como N, N-dimetilformamida, acetona, acetonitrilo o similares, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio o similares, para producir un (2-clorobenzoimidazol-l-il) -acetato de alquilo de la Fórmula 2, como se resume en el Esquema de Reacción 1.
Esquema de Reacción 1 Las líneas punteadas en la Fórmula 2 indican que el enlace doble es en cualquiera de las dos posiciones posibles; el residuo -CH2C00R está conectado a cualquiera de los dos átomos de nitrógeno; esto es de importancia para producir regioisómeros, es decir cuando R1 y R4 o R2 y R3 son sustituyentes diferentes entre sí (véase posteriormente las Fórmulas 2a y 2b) . Es adecuado un grupo saliente L1 tal como halo, en particular bromo o cloro. Preferiblemente, un compuesto de la Fórmula L1-CH2C02R es bromoacetato de terc-butilo o etilo. Bajo condiciones preferidas, una solución de un clorobenzoimidazol de la Fórmula 1 en acetona se agita con por ejemplo bromoacetato de terc-butilo en presencia de carbonato de potasio a reflujo o en DMF a temperatura ambiente. Es digno de mencionar que bajo estas condiciones de alquilación, un 2-clorobenzoimidazol sustituido asimétricamente de la Fórmula 1, donde R1 y R4 o R2 y R3 son diferentes entre sí, suministra una mezcla de los regioisómeros de (2-cloro-benzoimidazol-l-il) -acetato de alquilo sustituido C(4) y C(7) o C(5) y C(6) respectivos de las Fórmulas 2a y 2b.
Aplicando un procedimiento descrito por Migawa, M. T. y colaboradores, J. Med. Chem. 1998, 41, 1242-1251, un (2-cloro-benzoimidazol-1-il) -acetato de alquilo de la Fórmula 2 es tratado con tiourea en un solvente tal como metanol o etanol a reflujo, para proporcionar un producto Intermedio de la Fórmula 3.
Se ha desarrollado un método novedoso para generar regioselectivamente un producto intermedio de la Fórmula 3a: El 1-fluoro-2-nitro-benceno sustituido de la Fórmula 12 se convierte a un compuesto de la Fórmula 13.1 mediante la reacción con un éster de aminoácido en un solvente adecuado tal como DMSO, EtOH o similares a una temperatura elevada de 509C a 1002C (McFarlane y colaboradores , J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1988, 691-696) . La hidrogenólisis subsecuente con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón vegetal en un solvente como tetrahidrofurano conduce a un derivado de anilina sustituida de la Fórmula 13.2, el cual entonces se hace reaccionar con diimidazol de tiocarbonilo para generar el Producto intermedio 3a (Wright, J. L. y colaboradores, J. Med. Chem., 2000, 43, 3408-3419; Breslin, H. J. y colaboradores, J. Med. Chem. 1995, 38, 771-793) .
Generalmente, cuando una reacción o síntesis involucra un Producto intermedio de la Fórmula 3 y cuando se desea obtener el producto solo como un regioisómero individual, entonces se puede utilizar un Producto intermedio de la Fórmula 3a en lugar de un Producto intermedio de la Fórmula 3. La S-alquilación subsecuente de un producto intermedio de la Fórmula 3 ocurre con un agente de alquilación adecuado de la Fórmula L2- (CH2) n-C-R5R6R7; en donde R5, R5 y R7 y n son como se definiera anteriormente en este documento, y L2 es un grupo saliente tal como halo, en particular cloro, bromo o yodo; alquilsulfonato o ariisulfonato, tal como metiisulfonato o p-toluensulfonato; en un solvente tal como N, N-dimetilformamida, acetona, acetonitrilo o similares, en presencia de una base tal como trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, hidróxido de sodio, carbonato de potasio; para proporcionar un Precursor de la Fórmula 4. 4 Típicamente, un reactivo de la Fórmula L2- (CH2) n-C- R5R6R7 es un haluro de alquilo sustituido opcionalmente, particularmente un cloruro de alquilo o un bromuro de alquilo, tal como 2- (2-bromo-etil) -isoindol-1 , 3-diona comercialmente disponible; éster terc-butílico del ácido (2-bromo-etil) -carbámico; éster terc-butílico del ácido (3-bromo-propil) -carbámico; (2-bromo-etil) -ciciohexano; 1-bromo-hexano; 1-bromo-pentano; 4-bromo-but-l-eno; 1-bromo-butano; bromo-ciclopentano; (1-bromo-etil) -benceno; éster metílico del ácido bromo-fenil-acético; 7-bromo-biciclo [4.2.0] octa-1 (6) , 2, 4-trieno; 2-bromo-l-fenil-propan-1-ona; éster etílico del ácido 6-bromo-hexanóico; éster etílico del ácido 4-bromo-butírico; éster etílico del ácido 5-bromo-pentanóico; bromometil-benceno; l-clorometil-2-metoxi-benceno; (2-bromo-etil) -benceno; ( 3-bromo-propil) -benceno; bromuro de 3,3-difenil-propilo; 1- (2-bromo-etoxi) -4-cloro-benceno; (2-bromo- etoxi) -benceno; ( 4-bromo-butoxi) -benceno; (5-bromo-pentiloxi) -benceno; 2- (3-bromo-propil) -isoindol-1, 3-diona; éster metílico del ácido 3-bromometil-benzoico; éster etílico del ácido 5-clorometil-furan-2-carboxílico; 1- (3-clorometil-4-etoxi-fenil) -etanona; o 1- (3-clorometil-4-metoxi-fenil) -etanona . Es más preferido un reactivo de la Fórmula L2-(CH2)n-C-R5R6R7, tal como éster terc-butílico del ácido bencil-(3-cloro-propil) -carbámico; butil-fenil-amida del ácido 5-bromo-pentanóico; 5-bromo-l- (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -pentan-1-ona; metil-fenil-amida del ácido 5-bromo-pentanóico; 1- (2-bromo-etoxi) -naftaleno; 2- (2-bromo-etoxi) -naftaleno; 2- (3-cloro-propil) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 1- (3-cloro-propil) -1 , 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 3- (3-cloro-propil) -líf-quinazolin-2 , 4-diona; 2- (3-cloro-propil) -1, 1-dioxo-l, 2-dihidro-l?d-benzo [d] isotiazol-3-ona; éster metílico del ácido 2-bromo-5-bromometil-benzoico; éster metílico del ácido 4-' bromo-3-bromometil-benzoico; éster metílico del ácido 3-bromometil-4-metoxi-benzoico; 1- (3-clorometil-4-propoxi-fenil) -etanona; 1- (3-clorometil-4-butoxi-fenil) -etanona; (3-clorometil-4-metoxi-fenil) -fenil-metanona; éster metílico del ácido 2-clorometil-oxazol-4-carboxílico; o 1- (3-bromometil-fenil ) -etanona . Es particularmente preferido un haluro de alquilo novedoso de la Fórmula L2- (CH2)n-C-R5R6R7, tal como el éster terc-butílico del ácido (3-cloro-propil) -fenetil-carbámico; éster terc-butílico del ácido (3-cloro-propil) - (4-piperidin-1-il-fenil) -carbámico; éster etílico del ácido 4- [ erc-butoxicarbonil- (3-cloro-propil) -amino] -benzoico; éster terc-butílico del ácido (3-cloro-propil) -ciclopropil-carbámico; éster terc-butílico del ácido (3-cloro-propil) -fenil-carbámico; éster terc-butílico del ácido (3-cloro-propil) -(2 , 2-difenil-etil) -carbámico; éster butílico del ácido (3-cloro-propil) -fenetil-carbámico; éster butílico del ácido bencil- (3-cloro-propil) -carbámico; éster butílico del ácido (3-cloro-propil) -ciclohexil-carbámico; éster butílico del ácido (3-cloro-propil) -ciclohexilmetil-carbámico; éster etílico del ácido 4- [ (3-cloro-propil) - (2-ciclohexil-2-fenil-acetil) -amino] -benzoico; (3-cloro-propil) -fenetil-amida de ácido pentanóico; éster etílico del ácido 4- [butoxicarbonil-(3-cloro-propil) -amino] -benzoico; bencil-fenil-amida del ácido 5-bromo-pentanóico; bencil-metil-amida del ácido 5-bromo-pentanóico; éster etílico del ácido 3-(3-cloro-propoxi) -indazol-1-carboxílico; éster etílico del ácido 2- (3-cloro-propil) -3-oxo-2 , 3-dihidro-indazol-l-carboxílico; 2- (3-cloro-propil) -2fí-ftalazin-1-ona; éster metílico del ácido 5-bromometil-nicotínico; éster metílico del ácido 2-bromometil-6-cloro-isonicotínico; éster metílico del ácido 2-bromo-3-bromometil-benzoico; éster metílico del ácido 3-bromo-5-bromometil-benzoico; éster isopropílico del ácido 3-metoxi-5- clorometil-benzoico; 1- [3-clorometil-4- (3-hidroxi-propoxi) -fenil] -etanona; 7-clorometil-6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona y 1- (3-clorometil-piperidin-l-il) -butan-1-ona. Los haluros de alquilo preferidos de la Fórmula L2-(CH2)n-C-R5R6R7 son representados en las Fórmulas 5.1 y 5.2. Estos compuestos pueden ya sea prepararse y aislarse como tales o pueden generarse in si tu , a partir de un dihaloalcano de la Fórmula Hal1- (CH2)n-Hal2, en donde Hal1 y Hal2 representan halo, seleccionado independientemente de cloro, bromo o yodo; tales como l-cloro-2-yodo-etano, 1,2-dibromo-etano o 1 , 2-dicloro-etano; l-cloro-3-yodo-propano, 1,3-dibromo-propano o 1, 3-dicloropropano; l-cloro-4-yodo-butano, 1, 4-dibromo-butano o 1, 4-dicloro-butano; con una amina sustituida de la Fórmula definida anteriormente en este documento HNR8R9, por lo cual R8 y R9 no son ambos hidrógeno, tal como alquilcarbonil-aril-amina, alcoxicarbonil-arilalquil-amina, alcoxicarbonil-arilamina, alcoxicarbonil-ciclilalquil-a ina, alcoxicarbonil-cicloalquil-amina, arilalquilcarbonil-aril-amina, alquilsulfonil-alquilamina, arilalquilsulfonil-alquilamina, arilsulfonil-alquilamina, alquilsulfonil-cicloalquilamina, arilalquilsulfonil-cicloalquilamina, arilsulfonil-cicloalqu-ilamina, - alquilsulfonil-arilalquilamina, arilalquil-sulfoni1-arilalquilamina, arilsulfonil-arilalquilamina, alquilsulfonil-arilamina, arilalquilsulfonil-arilamina, arilsulfonil-arilamina, 1, 3-dihidro-benzoimidazol-2- ona, 2, 3-dihidro-isoindol-l-ona, 1, 1-dioxo-l, 2-dihidro-l?6-benzo[d] isotiazol-3-ona, isoindol-1, 3-diona, éster etílico del ácido 3-oxo-2 , 3-dihidro-indazol-l-carboxílico, líT-quinazolin-2,4-diona, 2H-ftalazin-1-ona; o con un hidroxi-areno de la Fórmula HOR7P en donde R7' representa un grupo fenilo, naftilo o heterociclilo sustituido tal como éster etílico del ácido indazol-3-il-l-carboxílico; en un solvente polar tal como N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o acetonitrilo; en presencia de una base tal como hidruro de sodio, tercbutilato de potasio. Un bromuro de 2-ariloxietilo se obtiene al hacer reaccionar un hidroxiareno con dibromoetano en hidróxido de sodio acuoso (Slyn'ko, ?. M. ; Tor yshev, V. M. Russ. Journal. Org. Chem. 2000, 36(2), 254-257). .1 5.2 5.3 Alternativamente, una amina primaria de la Fórmula H?R8, en donde R8 representa alquilo, cicloalquilo, ciclilalquilo o arilalquilo, reacciona con el dihaloalcano definido anteriormente en este documento de la Fórmula Hal1-(CH2)n-Hal2 formando una amina secundaria de la Fórmula 5.3, la cual luego se transforma a su amida, sulfonamida, carbamato, uretano respectivo de la Fórmula 5.1, en donde R9 representa alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbamoilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilalquenilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbamoilo, arilcarbonilo, arilalquilsulfonilo, ariisulfonilo, cicloalquilcarbonilo o cicli lalquilcarboni lo (Briner, K. y colaboradores, Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3649-3661) . Además, un reactivo de alquilación de la Fórmula L2- (CH2) n-C-R5R6R7 se puede obtener a través de la transformación de su análogo de hidroxi respectivo de la Fórmula R5R6R7C- ( CH2 ) n-OH , por medio de métodos conocidos . Los reactivos de alquilación especialmente preferidos, representados en las Fórmulas 5.4, 5.5, 5.4Jis, se obtienen por medio de: a) la halogenación del grupo metilo de los derivados de benceno y piridinilo 6 y 7, respectivamente, con métodos conocidos, por ejemplo preferiblemente por medio de N-X succinimida, por lo cual X representa halógeno, tal como cloro o bromo, yodo, en un solvente adecuado tal como tetraclorometano, cloroformo o similares (de Meijere, A. y colaboradores, Chem. Ber. 1993, 126, 1635- 1641) . .4 L2: Hal (Cl, Br, I) X: Cl, Br, alcoxi X: Cl, Br, alcoxi, hidroxialcoxi R': alquilo, alcoxi R': alquilo, alcoxi .5 L2: Hal (Cl, Br, I) X: Cl, Br X: Cl, Br R': alquilo, alcoxi R': alquilo, alcoxi b) la clorometilación directa de los derivados de benceno Ibis o de los compuestos aromáticos, bicíclicos 7 ter con método conocidos, por ejemplo preferiblemente por medio de cloruro de metoxiacetilo y tricloruro de aluminio o un ácido de Lewis adecuado en un solvente polar tal como nitrometano, disulfuro de carbono o similares (McKillop, A.; Madjdabadi, F., A.; Long. D. A. Tetrahedron Lett., 1983 , 24, 1933-1936) .
Ibis X: alcoxi, hidroxialquiloxi Realquilo, arilo, alcoxi X: alcoxi, hidroxialquiloxi X: alcoxi, hidroxialquiloxi 11 = 0, 1 n = 0, 1 En una modalidad preferida, la hidroxialcoxiacetofenona y la alcoxiacetofenona Ibis se obtienen por medio de la alquilación de hidroxiacetofenona con el haluro de hidroxialquilo o alquilo correspondiente (Mandoli, A. y colaboradores Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 3647-3650) . Otro haluro de alquilo preferido de la Fórmula L2-(CH2)n-C-R5R6R7 también comprende una estructura de la Fórmula 5.6, en donde R7" representa alcoxi, alquil-arilamino, arilalquil-arilamino o 3 , 4-dihidro-2N-quinolina . Estos compuestos se obtienen al aplicar los métodos conocidos para una persona experta. .6 Bajo condiciones de reacción preferidas, una solución de un Producto intermedio de la Fórmula 3 en acetona se calienta a reflujo con un agente de alquilación de la Fórmula L2- (CH2)n-C-R5R6R7 en presencia de una base tal como carbonato de potasio. En el caso donde L2 representa cloro o bromo, la adición de una cantidad catalítica de yoduro de potasio podría ser benéfica. Otras condiciones de reacción preferidas son aquellas descritas en: - Yeh, C.-M. and Sun, C.-M. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7247-7250, utilizando bromuro de alquilo en diclorometano con trietilamina; Kühler, T. C. y colaboradores, J. Med. Chem. 2002, 45, 4282-4299, utilizando cloruro de bencilo en hidróxido de sodio acuoso; Matthews, C. y colaboradores, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1996, 1531-1538, utilizando haluros de alquilo en tetrahidrofurano con N, N-diisopropil-etilamina ; Terashima, K. y colaboradores, Chem. Pharm. Bull 1995, 43, 1985-1991, utilizando bromuros de alquilo con carbonato de potasio en N, N-dimetilformamida; Ram, S. y colaboradores, J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 1269-1274, utilizando bromuros de alquilo con carbonato de potasio en etanol o tetrahidrofurano. En el caso donde L2 en la Fórmula L2- (CH2) n-C-R5R6R7 representa hidroxi, se puede aplicar un método alternativo para la alquilación de un Producto intermedio de la Fórmula 3, siguiendo las condiciones típicas de la reacción de Mitsunobu: un compuesto de la Fórmula 3 reacciona con un hidroxialquilo sustituido opcionalmente de la Fórmula R5R6R7C-(CH2)n-OH en presencia de un trialquil- o triaril-fosfano y un agente de deshidratación, tal como un azodicarboxilato de dialquilo, particularmente azodicarboxilato de di-terc-butilo, en un solvente adecuado, tal como tolueno o tetrahidrofurano. Es particularmente preferible el hidroxialquilo de la Fórmula R5R6R7C- (CH2)n-0H, con lo cual R5 representa hidrógeno, R6 y R7 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 , 5 o 6 miembros, que contiene un átomo de nitrógeno, tal como azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, respectivamente. Los ejemplos son alquilcarbonil-3-hidroximetil-piperidina; alquiloxicarbonil-3-hidroximetil-piperidina, tales como tere-butiloxicarbonil-3-hidroximeti1-piperidina; arilcarbonil-3-hidroximetil-piperidina; alquilsulfonil-3-hidroximetil- piperidina, arilsulfoni1-3-hidroximetil-piperidina, arilalquiloxicarbonil-3-hidroximetilazetidina, y arilalquiIcarboni1-2-hidroximetilazetidina . Un Producto intermedio de la Fórmula 3 también se puede alquilar para generar un compuesto de la Fórmula 4.1, con un reactivo de la Fórmula L2- (CH2) n-C-R5R6R7, en donde cualquiera, por ejemplo R7, de los sustituyentes R5, R6, o R7, está representado un grupo funcional (FG) , optado para transformaciones adicionales. Estos grupos funcionales incluyen carboxi; halo, tal como cloro o bromo; hidroxilo y amino. Preferiblemente, un grupo FG tal como amino es introducido en su forma protegida utilizando un grupo de protección, estándar (PG) tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o ftaloilo. Antes de las modificaciones adicionales, el grupo PG podría ser retirado por medio de métodos estándar. 4.1 FG = -COOH, Cl, Br, I, OH, NH2 PG = grupo de protección Un compuesto de la Fórmula 4.1 que lleva un grupo FG tal como carboxi se puede transformar a alcoxicarbonilo, N-alquil-N-arilalquil-carbamoilo, N-aril-N-arilalquil- carbamoilo, N-alquil-N-aril-carbamoilo, por medio de métodos conocidos para una persona experta. Un grupo FG tal como halo se puede transformar a ariloxi, heterocicliloxi; o un amino de la Fórmula definida anteriormente en este documento NR8R9, por medio de métodos conocidos . Un grupo FG tal como hidroxi se puede convertir a ariloxi, heterocicliloxi; o un amino de la Fórmula definida anteriormente en este documento NR8R9, por medio de transformaciones de grupos funcionales conocidas. Un grupo FG tal como amino (NH2) se puede convertir gradualmente a un amino de la Fórmula definida anteriormente en este documento NR8R9. Las modificaciones preferidas del átomo de nitrógeno incluyen acilación, alcoxicarbonilación, carbamoilación o sulfonilación, aplicando condiciones estándar. En una modalidad preferida, R5 en un compuesto de la Fórmula 4 representa hidrógeno y R6 y R7 están formando un anillo de pirrolidina o piperidinilo, con lo cual un grupo de protección (PG) es agregado al pirrodinilo o átomo de nitrógeno de piperidinilo, como se representa en la Fórmula 4.-2. Un grupo de protección estándar (PG) , como por ejemplo terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, es retirado por medio de condiciones estándar, generando un compuesto de la Fórmula 4.3. Subsecuentemente, el átomo de nitrógeno está siendo modificado adicionalmente con el sustituyente definido anteriormente en este documento R10, proporcionando un Precursor de la Fórmula 4.4. Las modificaciones preferidas del átomo de nitrógeno incluyen acilación, alcoxicarbonilación, carbamoilación o sulfonilación, aplicando condiciones estándar. 4.4 R" = R10 Conforme a las condiciones utilizadas para retirar el grupo de protección (PG) en un compuesto de la Fórmula 4.2, el grupo de éster acético podría ser hidrolizado, conduciendo a un compuesto de la Fórmula 4.5. En ese caso, la aplicación de un método descrito para la conversión de un compuesto de la Fórmula 4.3 a un compuesto de la Fórmula 4.4 proporciona directamente un ejemplo de la Fórmula I-e.
En una modalidad preferida, R y R en un compuesto de la Fórmula 4 representan hidrógeno y R7 es un anillo aromático que lleva dos sustituyentes R'" y X como se representa en la Fórmula 4.6, en donde R'" corresponde a un grupo alcoxi y X representa un átomo de halógeno tal como bromo; o en la Fórmula 4.8 en donde R'" representa hidroxi y X representa un grupo alquiloxi. 4.6 R"' = alcoxi, X = halógeno (Br, Cl, I) 4.7 R'" = alcoxi, X = R18 4.8 R" = hidroxi, X = alcoxi 4.9 R'" = R19, X = alcoxi En el caso de un compuesto de la Fórmula 4.6, el átomo de halógeno puede ser reemplazado por un grupo R18 utilizando métodos de acoplamiento estándar que son conocidos por una persona experta en el campo, por ejemplo un acoplamiento de Suzuki y generando un compuesto como se representa en la Fórmula 4.7. Los ejemplos son compuestos donde R18 representa un anillo aromático tal como un grupo fenilo . Un compuesto de la Fórmula 4.8, podría obtenerse en las condiciones típicas de una reacción de Mitsunobu entre un Producto intermedio de la Fórmula 3 o Fórmula 3a y un ácido hidroximetilbenzoico adecuado. Un compuesto de la Fórmula 4.8 es modificado subsecuentemente de manera que el grupo hidroxi R'" es reemplazado por una amina primaria o secundaria utilizando métodos de acoplamiento estándar tales como con HOBt y EDC clorhidrato de (N-(3-dimetilaminopropil ) -N ' -etilcarbodiimida) en una mezcla de DMF/diclorometano para generar amidas aromáticas, primarias o secundarias como se representa en la Fórmula 4.9. Los ejemplos son compuestos en donde R19 es un grupo indalino, butilamino, morfolino, bencilamino, dietilamino o benci leti lamino . La hidrólisis del grupo éster R en un Precursor de la Fórmula 4 se puede llevar a cabo utilizando procedimientos de rutina, como se resume en el Esquema de Reacción 2, por ejemplo por medio de hidróxido de litio acuoso o hidróxido de sodio en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano, dioxano, metanol o con ácido trifluoroacético en diclorometano para proporcionar un compuesto de la Fórmula I-a.
I-a Esquema de Reacción 2 En un caso particular, un ejemplo en donde tanto R5 como R6 representan un átomo de hidrógeno y R7 es un anillo aromático que lleva una cetona, como se representa en la Fórmula I-b, se puede modificar adicionalmente mediante una reacción de reducción por medio de métodos conocidos para generar el compuesto de la Fórmula I-c en donde R20 representa hidroxi o alquiloxi. La condición de reacción preferida es agitando con borohidruro de sodio en metanol.
I-b X = alquiloxi, R' I"II =-a-lqu¡lo I-c X = alquiloxi, R20 = hidroxi, alcoxi En una modalidad preferida, un compuesto de la Fórmula I-a puede oxidarse adicionalmente en el átomo de azufre por medio de un método conocido para una persona experta en el campo para generar un sulfóxido como se representa en la Fórmula I-d.
I-d El 2-clorobenzoimidazol de partida de la Fórmula 1 se puede preparar a partir del 2-hidroxibencimidazol correspondiente de la Fórmula 8 por medio de oxicloruro de fósforo, ya sea puro o en un solvente adecuado (Naef, R. ; Balli, H., Helv. Chem. Acta 1978, 61, 2958-2973).
El 2-cloro-5-nitrobencimidazol se obtiene siguiendo un método descrito en Jung, F.; Delvare, C; Boucherot, D.; Hamon, A. J. Med. Chem. 1991, 34, 1110-1116. Un precursor de la Fórmula 4 también se puede obtener siguiendo una ruta de síntesis alternativa, preferida, por ejemplo al cambiar la secuencia de reacciones.
En un primero paso, el lfí-benzoimidazol-2-tiol de partida de la Fórmula 9 puede ser S-alquilado con un reactivo definido anteriormente en este documento de la Fórmula L2-(CH2)n-C-R5R6R7 bajo las condiciones mencionadas anteriormente para generar el 2-alquilsulfanil-lH-benzoimidazol de la Fórmula 10, el cual entonces es N-alquilado en un segundo paso con bromoacetato de terc-butilo o etilo a un Precursor de la Fórmula 4. Cualquier manipulación adicional de grupos funcionales, como se describiera anteriormente en este documento para los Productos intermedios 4.1, 4.2, 4.3, y 4.4, se realiza preferiblemente en esta etapa, antes de la hidrólisis de éster al compuesto final de la Fórmula I.
El lü-benzoimidazol-2-tiol de partida de la Fórmula 9 se obtiene a partir del 1, 2-diaminobenceno de la Fórmula 11, con disulfuro de carbono, tiocarbonildiimidazol o xantogenato de potasio en un solvente adecuado tal como diclorometano; o un alcohol tal como metanol, etanol, propanol; o agua; o una mezcla de un alcohol y agua; en presencia de una base tal como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, a una temperatura elevada entre 50 y 100aC 11 Las condiciones de reacción preferidas son aquellas descritas en: Ikeda, K. ; Hata, S.-I.; Tanaka, Y.; Yamamomto, T. OPPI Briefs, 2000, 32, 401-405, utilizando disulfuro de carbono e hidróxido de potasio en una mezcla de etanol y agua; Kühler, T. C; Fryklund, J.; Bergman, N.-A.; Weilitz, J.; Lee, A.; Larson, H. ; J. Med. Chem, 1995, 38, 4906- 4916, utilizando etilxantogenato de potasio en una mezcla de etanol y agua Ram, S.; Wise, D. S.; Townsend, L. B. J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 1269-1274, utilizando etilxantogenato de potasio e hidróxido de sodio en agua; Wright, J. L.; Gregory, T. F.; Resten, S. R; Boxer, P. A.; Serpa, K. A.; Meltzer, L.T.; Wise, L. D.; Espitia, S. A.; Konkoy, C. S.; Whittermore, E. R. ; Woodward, R. M. ; J. Med. Chem., 2000, 43, 3408-3419, utilizando tiocarbonildiimidazol en tetrahidrofurano. Ejemplos Las temperaturas se indican en grados Celsius (2C).
A menos que se indique de otra manera, las reacciones se realizan a temperatura ambiente. En las mezclas, la relaciones de partes de solvente o eluyente o mezclas de reactivos en forma líquida se proporcionan como relaciones en volumen (v/v) , a menos que se indique de otra manera .
Abreviaciones y siglas utilizadas: AcOEt: acetato de etilo, AcOH: ácido acético, AlBN: 2 , 2 ' -azobisisobutironitrilo, CDC13 : deuterocloroformo, CC14: tetraclorocarbono, DCE: 1 , 2-dicloroetano, DBU: 1,8-Diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno, DIPEA: N, N-diisopropiletilamina, DMF: N, N-dimetilformamida, DMSO-dß: sulfóxido de dimetilo deuterado, DVB: divinil-benceno, eq. : equivalente, ESI: ionización por pulverización de electrones, Et3?: trietilamina, Et20 : éter dietílico, EtOH: etanol, g: gramo, h: hora, HCl: ácido clorhídrico, HOBt: 1-hidroxibenzotriazol, CLAR: cromatografía líquida de alta resolución, k: kilo, KH2P04 : fosfato de potasio, K2C03 : carbonato de potasio, 1: litro, µ: micro, m: mili, mol: mol, M: molar, MeOH: metanol, Me: metilo, min: minuto, MgS0 : sulfato de magnesio, MS: espectrometría de masas, ?: normalidad de solución, ?aHC03 : carbonato ácido de sodio, ?a2C03 : carbonato de sodio, ?aOH: hidróxido de sodio, ?a2S04 : sulfato de sodio, ?H4C1: cloruro de amonio, ta : temperatura ambiente, S0C12: cloruro de tionilo, TFA: ácido trifluoroacético, THF: tetrahidrofurano, tR: tiempo de retención.
Instrumentos y métodos: Los análisis de CLAR/MS se realizaron en un instrumento para CLAR Waters 2795 Alliance"1*, equipado con un Detector de Red de Fotodiodos Waters 996MR y un espectrómetro de masas Micromass ZQ Waters"11 (ionización por pulverización de electrones) .
-Condiciones de CLAR analítica: LC-1: CLAR analítica en una columna MS C?8 Xterra"1* (50 x 2.1 mm, 5µm, Waters), con un gradiente lineal de agua que contenía ácido fórmico al 0.06% (A) y acetonitrilo que contenía ácido fórmico al 0.06% (B) , de 5% a 95% de B durante 6 minutos; velocidad de flujo 0.25 ml/minuto, temperatura de columna 302C, detección a 200-400 nm. LC-2 : CLAR analítica en una columna MS C?8 Xterra"11 (50 x 4.6 mm, 5µm, Waters), con un gradiente linear de agua que contenía ácido fórmico al 0.06% (A) y acetonitrilo que contenía ácido fórmico al 0.06% (B) , de 5% a 95% de B durante 2 minutos; velocidad de flujo 0.75 ml/minuto, temperatura de columna 302C, detección a 200-400 nm. LC-3: CLAR analítica en una columna Zorbax SB-AqTMR (50 x 4.6 mm, 5 µm, Agilent), con un gradiente lineal de agua que contenía ácido fórmico al 0.06% (A) y acetonitrilo que contenía ácido fórmico al 0.06% (B) , de 5% a 95% de B durante 1 minuto; velocidad de flujo 3 ml/min, temperatura de columna 30eC, detección a 200-400 nm.
-Condiciones de CLAR preparativa Las separaciones y purificaciones de compuestos en una escala preparativa se realizan en un sistema para CLAR Waters, equipado con un controlador Waters 600"1*, una columna Prep MS Cíe Waters Preparative Xterra"1* (19 x 50 mm, 5µm, un administrador de muestras Waters 2767^, un Detector de Red de Fotodiodos Waters 996"1* y un espectrómetro de masas Micromass ZQTM Waters"1* (ionización por pulverización de electrones) , con un gradiente de agua que contenía ácido fórmico al 0.825% (A) y acetonitrilo que contenía ácido fórmico al 0.825% (B) de 5% a 95% de B durante 13 minutos; velocidad de flujo 20 ml/min, temperatura de columna 30SC, detección a 200-400 nm. -Los espectros de RMN-1H se registraron en un espectrómetro Varian Mercury 30OVX FT-NMRHR. Los cambios químicos (d) se reportan en partes por millón (ppm) campo abajo por referencia a las resonancias de protones resultantes de la deuteración incompleta del solvente de RMN, por ejemplo para sulfóxido de dimetilo d{U) 2.49 ppm, para cloroformo d(H) 7.24 ppm.
Síntesis de Productos Intermedios de la Fórmula 3: Producto intermedio 3-1 (2-Mercapto-benzoimidazol-l-il) acetato de terc-butilo De acuerdo con el procedimiento descrito en: Migawa, M. T.; Girardet, J.-L.; Walker II, J. A.; Koszalka, G. W. ; Chamberlain, S. D.; Drach, J. C . ; Townsend, L. B., J. Med. Chem. 1998, 41, 1242-1251, una solución del (2-cloro-benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo (Producto intermedio 2-1, 7 g, 26.3 mmol) y tiourea (7.98 g, 105 mmol) en metanol (100 ml) se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfría y la mayor parte del metanol se retira in vacuo . Después de la adición de una solución acuosa, saturada de NHC1 (150 ml) , la fase acuosa, resultante se extrae tres veces con Et20. Las fases orgánicas, combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre Na2S04. El solvente se evapora in vacuo y el residuo se seca bajo alto vacío, generando el compuesto del título (6.46 g) en 93% como un polvo color blanco: tR = 6.14 minutos (LC-1) , ESI-MS (neg.): m/z 263.31 [M-H] + ; RMN-XH (CDC13): d (ppm) 1.50 (s, 9H, tBu), 4.94 (s, 2H, CH2C02), 6.99-7.05 (m, 1 Harom) , 7.16-7.24 (m, 1 Harom) , 10.69 (s amplio, ÍH, SH) . El Producto intermedio 3-IIa y el Producto intermedio 3-IIb de la siguiente Tabla 3 se preparan a partir de una mezcla (1:1) del (2-cloro-5-nitro-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo (Producto intermedio 2-IIa) y su regioisómero de 6-nitro (Producto intermedio 2-IIb) análogo al procedimiento descrito para el Producto intermedio 3-1. Se purifican y se separan por medio de la cromatografía en gel de sílice con evaporación instantánea (AcOEt/heptano, 1:5).
Productos Fórmula f feR [[mmiinn]] Datos de MS Datos de MS Nombre Intermedios Peso mol ( (MMeett..)) m/z [M+H]+ m/z [M-H]+ (2-Mercapto-5-n¡tro- C13H15N304S 2.16 3-lla benzoimidazol-1-il)- n/a 308.32 309.34 (LC-2) acetato de rere-butilo (2-Mercapto-6-nitro- C13H15N304S 2.16 3-llb benzoimidazol-1-il)- n/a 308.32 309.34 (LC-2) acetato de fero-butilo Tabla 3 Síntesis de Productos Intermedios de la Fórmula 2: Producto intermedio 2-1 (2-Cloro-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo En un matraz de fondo redondo se agregan K2C03 (9.34 g, 67.7 mmol), 2-clorobencimidazol (5.16 g, 33.8 mmol) y bromoacetato de terc-butilo (6.6 g, 5 ml, 33.8 mmol) en acetona (100 ml) . La suspensión resultante se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla cruda se filtra a través de un papel filtro y se agrega agua (100 ml) . La fase acuosa, resultante se extrae tres veces con Et20. Las fases orgánicas, combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre MgS04. El solvente se evapora bajo presión reducida generando el compuesto del título (7.98 g) en 88% como un polvo color blanco: tR = 2.20 min (LC-2), ESI-MS (pos.) : m/z 267.2 [M+H]A R NAfí (CDC13) : d (ppm) 1.48 (s, 9H, tBu), 4.92 (s, 2H, CH2C02) , 7.24-7.40 (m, 3Harom) , 7.76-7.80 (m, lHarom) .
Productos intermedios 2-IIa y 2-IIb (2-Cloro-5-nitro-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo y su regioisómero de 6-nitro Estos se preparan de acuerdo con el mismo procedimiento (rendimiento del 93%) : tR - 6.68 min (LC-1) , ESI-MS (pos. ) : m/z 312.08 [M+H]+, 310.28 [M- H] + ; RM?-1H (CDC13) : d (ppm) 1.50 (s, 9H, tBu) , 1.52 (s, 9H, tBu) , 5.04 y 5.06 (s, 2H, CH2C02) , 7.38 (d, 1 Harom) , 7.86 (d, 1 Harorn) , 8.32-8.40 (m, 3 Harom) , 8.96 (m, 1 Harom) • Ejemplo A-Ola Acido [2- (2-ciclohexil-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético Una solución del [2- (2-ciclohexil-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo (Precursor A-Olb, 42 mg, 0.13 mmol) en TFA/diclorometano (1:1, 0.5 ml) se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Los solventes se retiran in vacuo. El residuo crudo es sonicado en Et20/heptano (1:1, 1 ml) hasta que se precipita un sólido. Se enjuaga con heptano y se purifica por medio de la cromatografía en gel de sílice con evaporación instantánea (AcOEt /heptano , 1:1 que contenía 1% de AcOH), generando el compuesto del título (12 mg) en 30% como un sólido color blanco: tR = 6.44 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 319.12 [M+H]p ESI-MS (neg.): m/z 317.37 [M-H] +; RM AH (CDCl3) : d (ppm) 0.82-0.94 (m, 2H) , 1.09-1.23 (m, 3H) , 1.37 (m, ÍH) , 1.54 (q, 2H, SCH2CH2) , 1.68 ( , 5H) , 3 . 34 ( t , 2H, SCH2 ) , 4 . 88 ( s , 2H, CH2C02 ) , 7 . 22 ( s , 3 Harom) 7 . 65 (m, 1 Har?m) • Los Ejemplos A-02a a A-05a de la siguiente tabla 1 se preparan de manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo A-Ola, utilizando los Precursores A-02b a A-05b en lugar de A-Olb.
Fórmula fR [min] Datos de MS Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]*" Acido (2-hexilsulfanil- C15H20N2O2S 6.02 A-02a 293.27 291.35 benzoimidazol- 1 -il)-acético 292.402 (LC- 1 ) Acido (2-pentilsulfanit- C14H18N202S 5.55 A-03a 279.08 277.31 benzoimidazol-1-il)-acético 278.375 (LC-1) Acido (2-but-3-enilsulfanil- C13H14N202S 4.69 A-04a 263.1 261.28 benzoimidazol-1-il)-acético 262.332 (LC-1) Acido (2-butilsulfanil- C13H16N202S 4.9 A-05a 265.28 263.23 benzoimidazol-1-il)-acético 264.348 (LC-1) Tabla 1 Precursor A-Olb [2- (2-Ciclohexil-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo A una suspensión del (2-mercapto-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo (Producto intermedio 3-1, 53 mg, 0.2 mmol) y K2C03 (41.4 mg, 0.4 mmol) en acetona (0.8 ml) se agrega bromuro de 2-ciclohexiletilo (28.8 mg, 22.6 µl) . La mezcla de reacción se mantiene agitando a ref-lujo durante 5 horas, luego se filtra en un tapón corto de gel de sílice. Los solventes se evaporan y el material crudo se purifica por medio de la CLAR preparativa generando el compuesto del título en 60% como un aceite incoloro: tR = 7.39 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 321.36 [M+H] +; RN^H (CDC13): d (ppm) 0.80-0.91 (m, 2H) , 1.04-1.23 (m, 3H) , 1.35 (s, 9H, tBu), 1.35 (m, ÍH) , 1.54-1.72 (m, 6H) , 1.83 (s amplio, ÍH) , 3.32 (t, 2H, SCH2 ) , 4 . 65 ( s , 2H, CH2C02 ) , 7 . 07-7 . 17 (m, 3 Harom) , 7 . 61 (m, 1 Harom) • Los precursores A-02b a A-05b de la siguiente Tabla 2 se preparan utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Precursor A-Olb, sustituyendo el haluro de alquilo apropiado por bromuro de 2 -ciclohexiletilo . Fórmula fa [min] Datos de MS Precursor Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* (2-Hexilsulfanil-benzoimidazol-1-il)- C19H28N202S 7.99 A-02D 349.41 acetato de íßro-butilo 348.51 (LC-1) (2-Pentilsulfanil-benzoimidazol-1-il)- C18H26N202S 7.63 A-03b 335.35 acetato de fero-butilo 334.48 (LC-1) (2-But-3-enilsulfanil-benzoimidazol- C17H22N202S 7.04 A-04b 319.33 1-¡l)-acetato de . ero-butilo 318.44 (LC-1) (2-But¡lsulfanil-benzoimidazol-1-il)- C17H24N202S 7.39 A-05b 321.36 acetato de fero-butilo 320.46 (LC-1) Tabla 2 Ejemplo B-Ola Acido rae [2- (1-fenil-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético Una solución del [2- (1-fenil-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de rae terc-butilo (Precursor B-01b, 46.5 mg, 0.13 mmol) se disuelve en TFA/diclorometano (1:1, 4.0 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Los elementos volátiles se retiran in vacuo y el residuo se seca bajo alto vacío, proporcionando el compuesto del título (26.7 mg) como un aceite color amarillo en un rendimiento del 67%: tR = 5.50 min (LC-1), MS (pos.): m/z 313.03 [M+H] A MS (neg.) : m/z 311.16 [M-H] + ; RMN-1!! (DMSO-d6) : d (ppm) 1.72 (d, 2H, CHCH3) , 4.76 (s, 2H, CH2C02) , 5.03 ( , 2H, SCH2), 7.10 (m, 2 Harom) , 7.23-7.32 (m, 3 Harom) , 7.36 (m, 3 Harom) , 7.54 (m, 1 Harom) . Los Ejemplos B-02a a B-05a de la siguiente Tabla 4 se preparan de manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo B-Ola, utilizando los Precursores B-02b a B-05b en lugar de B-Olb.
Fórmula ÍR [min] Datos de MS Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* Acido (2-ciclopentilsulfanil- C14H16N202S 4.7 B-02a n/a 275.19 benzoimidazol-1-il)-acético 276.359 (LC-1) Acido rae [2-(1- metiloxicarbonil-1 -fenil- C18H16N204S 5.79 B-03a 356.99 355.13 metilsulfanil)-benzoimidazol-1- 356.401 (LC-1) il]-acético Acido rae [2-(biciclo[4.2.0]octa- C17H14N202S 5.65 B-04a 1 ,3,5-trien-7-ilsulfanil)- 312.34 309.14 310.376 (LC-1) benzoimidazol-1-il]-acético Acido rae [2-(1-metil-2-oxo-2- C18H16N203S 5.7 B-05a fenil-etilsulfanil)-benzoimidazol- n/a 339.15 340.402 (LC-1) 1-¡l]-acético Tabla 4 Precursor B-Olb [2- (1-Fenil-etilsulfanil) -benzoimi dazol-1-il] -acetato de terc-butilo Una mezcla del (2-mercapto-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo (Producto intermedio 3-1, 50 mg, 0.19 mmol), 1-bromometil-benceno (38.5 mg, 28.5 µl, 0.2 mmol) y K2C03 (52 mg, 0.38 mmol) en acetona (3 ml) se agita a reflujo durante toda la noche. La suspensión se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de Celite. La evaporación del solvente in vacuo y el secado bajo alto vacío generan cuantitativamente el compuesto del título como un aceite color ligeramente amarillo. Este material se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional. tR = 7.45 min (LC-1), MS (pos.) : m/z 369.21 [M+H] A RMN^H (DMS0-d6): d (ppm) 1.36 (s, 9H, tBu), 1.73 (d, 3H, Me), 4.94 (m, 2H, CH2C02) , 5.09 (q, ÍH, SCHMePH) , 7.16-7.20 (m, 2 Harom) , 7.26-7.36 ( , 3 Harom) , 7.44-7.50 (m, 3 Harom) , 7.61 (m, 1 Harom) . Los precursores B-02b a B-05b de la siguiente Tabla 5 se preparan utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Precursor B-Olb, sustituyendo el haluro de alquilo apropiado por 1-bromometil-benceno .
Fórmula fa [min] Datos de MS Datos de MS Precursor Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]" (2-Ciclopentilsulfanil- C18H24N202S 7.24 B-02b benzoimidazol-1 -il)-acetato de 333.18 n/a 332.46 (LC-1) ferc-butilo [2-( 1 -Metiloxicarbonil- 1 -fenil- C22H24N204S 7.25 B-03b metilsulfanil)-benzoimidazol- 413.16 411.19 412.5 (LC-1) 1-il]-acetato de rae ferc-butilo [2-(Biciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5- trien-7-ilsulfanil)- C21 H22N202S 7.51 B-04b 367.14 n/a benzoimidazol- 1 -il]-acetato de 366.48 (LC-1 ) ferc-butilo [2-(1 -Metil-2-oxo-2-fenil- C22H24N203S 7.39 B-05b etilsulfanil)-benzoimidazol-1 - 397.13 395.23 396.5 (LC-1) il]-acetato de fero-butilo Tabla 5 Ejemplo C-Ola Acido [2- (2-metoxi-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético Una solución del [2- (2-metoxi-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo (Precursor C-Olb, 20 mg, 0.05 mmol) se agita en TFA/diclorometano (1:1, 4.0 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. Los elementos volátiles se retiran in vacuo y el residuo se seca bajo alto vacío, generando el compuesto del título (16.0 mg) en 94% como un sólido color blanco: tR = 5.27 min (LC-1) , MS (pos.) : m/z 329.22 [M+H]+, MS (neg.) : m/z 327.20 [M-H] + ; RMN-1!* (DMSOde) : d (ppm) 3.82 (s, 3H, 0CH3) , 4.51 (s, 2H, SCH2) , 4.92 (s, 2H, CH2C02), 6.89 (t, 1 Harom) , 7.04 (d, 1 Harom) , 7.18 (m, 2 Har?m) , 7.30 (t, 1 Harom) . 7.40 (d, 1 Harorn) , 7.50 (m, 1 Harom) , 7.61 (m, 1 Harom) . Los ejemplos C-02a a C-05a de la siguiente Tabla 6 se preparan de manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo C-Ola, utilizando los Precursores C-02b a C-05b en lugar de C-Olb.
Fórmula ÍR [min] Datos de MS Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H}* Acido (2-bencilsulfanil- C16H14N202S 5.37 C-02a 299.21 297.22 benzoimidazol-1-il)-acético 298.365 (LC-1) Acido (2-fenetilsulfanil- C17H16N202S 5.51 C-03a 313.09 311.22 benzoimidazol- 1-il)-acético 312.392 (LC-1) Acido [2-(3-fenil-propilsulfanil)- C18H18N202S 5.9 C-04a 327.06 325.26 benzoimidazol-1-il]-acético 326.419 (LC-1) Acido [2-(3,3-difenil- C24H22N202S 6.7 C-05a propilsulfanil)-benzoimidazol-1- 403.2 401.26 402.517 (LC-1) il]-acético Tabla 6 Precursor C-Olb [2- (2-Metoxi-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo Una suspensión de K2C03 (31.4 mg, 0.23 mmol) en acetona (3 ml) que contenía el (2-mercapto-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo (Producto intermedio 3-1, 30 mg, 0.11 mmol) y cloruro de 2-metoxibencilo (17.8 mg, 15.8 µl, 0.11 mmol) se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La filtración sobre Celite y la evaporación del solvente in vacuo proporciona el compuesto del título puro (27 mg) en un rendimiento del 62% como un aceite color amarillo: tR = 7.47 min (LC-1), MS (pos.): m/z 385.20 [M+H] + ; RMN^H (DMSO-d6) : d (ppm) 1.37 (s, 9H, tBu), 3.90 (s, 3H, OCH3) , 4.53 (s, 2H, SCH2 ) , 4 . 92 ( s , 2H, CH2C02 ) , 6 . 87 ( t , 1 Har0m) , 7 . 03 (d, 1 Harom) , 7 . 21 (m, 2 Harom) , 7 . 28 ( t , 1 Har?m) , 7 . 40 (d, 1 Harom) , 7 . 50 (m, 1 Har?m) , 7 . 64 (m, 1 Harom) • Los Precursores C-02b a C-05b de la siguiente Tabla 7 se preparan utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Precursor C-Olb, sustituyendo el haluro de bencilo apropiado por cloruro de 2-metoxibencilo.
Fórmula ÍR [min] Datos de MS Precursor Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* (2-Bencilsulfanil-benzoimidazol-1- C20H22N2O2S 7.27 C-02b 355.36 il)-acetato de ferc-butilo 354.47 (LC-1 ) (2-Fenetilsulfanil-benzoimidazol- 1 - C21 H24N202S 7.46 C-03b 369.35 il)-acetato de ferobutilo 368.5 (LC-1 ) [2-(3-Fenil-propilsulfanil)- C22H26N202S 2.62 C-04b benzoimidazol-1-il]-acetato de ferc- 383.31 382.52 (LC-2) butilo [2-(3,3-Difenil-propilsulfanil)- C28H30N2O2S 8.17 C-05b benzoimidazol-1-il]-acetato de fero- 459.42 458.62 (LC-1) butilo Tabla 7 Ejemplo D-Ola Acido {2- [2- (4-cloro-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético Una solución del {2- [2- (4-cloro-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo (Precursor D-Olb, 33 mg, 0.79 mmol) se agita en TFA/diclorometano (1:1, 0.8 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. Los elementos volátiles se retiran in vacuo y el residuo se purifica por medio de la cromatografía en gel de sílice con evaporación instantánea (AcOEt/heptano, 1:1; luego AcOEt puro) , generando el compuesto del título (27 mg) en 95% como un sólido color blanco: tR = 5.73 min (LC-1), MS (pos.): m/z 362.8 [M+H] + , MS (neg.): m/z 360.8 [M-H] A RMN-1!* (CDC13) : d (ppm) 3.88 (m, 2H, SCH2) , 4.22 (t, 2H, 0CH2) , 4.88 (s, 2H, CH2C02), 6.54 (d, 2H, Harom) , 7.12 (d, 2 Harom) , 7.32-7 . 46 (m, 3 Harom) , 7 . 82 (m, 1 Harom) .
Los Ejemplos D-02a a D-07a de la siguiente Tabla 8 se prepararan de manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo D-Ola, utilizando los Precursores D-02b a D-07b en lugar de D-Olb.
Fórmula fR [min] Datos de MS Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* Acido [2-(2-fenoxi-etilsulfanil)- C17H16N203S 5.68 D-02a 329.23 327.24 benzoimidazol-1 -il]-acét¡co 328.392 (LC-1 ) Acido {2-[2-(naftalen-1-iloxi)- C21 H18N203S 6.39 D-03a etilsulfanil]-benzoimidazol-1 -il)- 379.26 377.34 378.451 (LC-1 ) acético Acido {2-[2-(naftalen-2-iloxi)- C21 H18N203S 6.43 D-04a etilsulfanil]-benzoimidazol-1 -il}- 379.26 377.28 378.451 (LC-1) acético Acido [2-(3-fenoxí- C18H18N203S 5.81 D-05a propilsulfanil)-benzoimidazol-1- 343.27 341.22 342.418 (LC-1) ¡l]-acético Acido (2-{3-[(1-etilox¡carbonil- C22H22N405S 2.44 D-06a indazol-3-il)-oxi]-propilsulfanil}- 453.26 455.11 454.506 (LC-2) benzoimidazol-1 -il)-acético Acido [2-(4-fenoxi-butilsulfanil)- C19H20N2O3S 6.02 D-07a 357.19 355.21 benzoimidazol-1 -il]-acético 356.445 (LC-1) Tabla 8 Precursor D-02b [2- (2-Fenoxi-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo A una mezcla de (2-mercapto-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo (Producto intermedio 3-1, 53 mg, 0.2 mmol), 1- (2-bromo-etoxi) -benceno (48.3 mg, 0.22 mmol) y K2C03 (41.4 mg, 0.3 mmol) en acetona (0.8 ml) se calienta a reflujo durante 3 horas. La suspensión se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de una almohadilla corta de gel de sílice. Los elementos volátiles se retiran in vacuo y el residuo se seca bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. Este material se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: tR = 2.55 min (LC-2), MS (pos.): m/z 385.2 [M+H] A RMN^H (CDC13) : d(ppm) 1.48 (s, 9H, tBu) , 3.96 (m, 2H, SCH2) , 4.48 (t, 2H, OCH2) , 4.90 (s, 2H, CH2C02) , 6.90 (d, 2 Harom) , 7.24-7.38 (m, 5 Harom) , 7.86 (m, 1 Harom) . Los Precursores D-Olb a D-07b de la siguiente Tabla 9 se preparan utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Precursor D-02b, sustituyendo el bromuro de ariloxialquilo o bromuro de heterocicli loxialquilo apropiado por ( 2 -bromo-etoxi ) -benceno .
Fórmula ÍR [min] Datos de MS Precursor Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* {2-[2-(4-Cloro-fenoxi)-etilsulfanil]- C21 H24N203S 7.25 D-01 b benzoimidazol- 1 -il}-acetato de ferc- 418.66 384.49 (LC-1 ) butilo {2-[2-(Naftalen-1-iloxi)-etilsulfanil]- C25H26N203S 7.99 D-03b benzoimidazol-1-il}-acetato de ferc- 435.34 434.558 (LC-1) butilo {2-[2-(Naftalen-2-iloxi)-etilsulfanil]- C25H26N203S 7.94 D-04b benzoimidazol-1-il}-acetato de ferc- 435.34 434.56 (LC-1 ) butilo [2-(4-Fenoxi-butilsulfanil)- C23H28N203S 2.63 D-05b benzoimidazol- 1 -il]-acetato de ferc- 413.35 412.55 (LC-2) butilo (2-{3-[(1-Etiloxicarbonil-indazol-3-il)- C26H30N4O5S 2.94 D-06b oxi]-prop¡lsulfanil}-benzoimidazol-1 -il)- 511.24 510.61 (LC-2) acetato de ferc-butilo [2-(4-Fenoxi-butilsulfanil)- C23H28N203S 7.68 D-07b benzoimidazol-1-il]-acetato de ferc- 413.37 412.55 (LC-1 ) butilo Tabla La preparación del éster etílico del ácido 3- ( 3-cloro-propoxi ) -indazol-1-carboxílico (agente de alquilación D-06-d) se describe en el párrafo referente a la preparación del éster etílico del ácido 2- ( 3-cloro-propil ) -3-oxo-2 , 3- dihidro-indazol-1-carboxílico (agente de alquilación G-Old) .
Ejemplo E-Ola Acido [2- (5-etiloxicarbonil-pentilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético Una solución del [2- (5-etiloxicarbonil-pentilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo (Precursor E-Olb, 44 mg, 0.11 mmol) en TFA/diclorometano (1:1, 2 ml) se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Los solventes se retiran bajo una corriente de aire. El residuo sólido se suspende en Et20 (2 ml) y es sonicado. La filtración, enjuague con Et20 y secado bajo alto vacío, generan el compuesto del título (32 mg) como un sólido color blanco en un rendimiento del 85%: tR = 5.33 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 351.07 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 349.22 [M-H]+; RM ^H (CDC13) : d(ppm) 1.25 (t, 3H CH3), 1.44 (s, 9H, tBu), 1.32-1.44 (m, 2H) , 1.52-1.70 (m, 4H) , 2.24 (t, 2H, CH2C=0) , 3.24 (t, 2H, SCH2), 4.10 (q, 2H, OCH2) , 4.15 (s amplio, lH, C02H) , 4.86 (s, 2H, CH2C02), 7.24 (s, 3 Harom) , 7.63 (m, 1 Har?m) - Los Ejemplo E-02a a E-03a de la siguiente Tabla 10 se preparan de manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo E-Ola, utilizando los Precursores E-02b y E-03b en lugar de E-Olb.
Fórmula ÍR [min] Datos de MS Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* Acido [2-(3-Etiloxicarbonil- C15H18N204S 4.87 E-02a propilsulfanil)-benzoimidazol-1- 323.25 321.22 322.384 (LC-1 ) il]-acético b Acido [2-(4-Etiloxicarbonil- C16H20N2O4S 5.09 E-03a butilsulfanil)-benzoimidazol-1- 337.12 335.31 336.411 (LC-1 ) il]-acético Tabla 10 0 Precursor E-Olb [2- (5-Etiloxicarbonil-pentilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] - acetato de terc-butilo Una mezcla del (2-mercapto-benzoimidazol-l-il) - acetato de terc-butilo (Producto intermedio 3-1, 52 mg, 0.2 5 mmol) , éster etílico del ácido 6-bromo-hexanóico (49 mg, 39 µl, 0.22 mmol) y K2C03 (55 mg, 0.4 mmol) se calienta a reflujo en acetona (2 ml) durante 5 horas y se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La evaporación del solvente in vacuo proporciona un residuo que es purificado por medio 0 de la cromatografía en gel de sílice con evaporación instantánea (AcOEt/heptano, 25:75), generando el compuesto del título (55 mg) en 68% como un aceite incoloro: tR = 7.24 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 407.23 [M+H] A ESI-MS (neg.) 405.22 [M-H] A RMN-1!* (CDC13): d(ppm) 1.25 (t, 3H CH3) , 1.44 5 (s, 9H, tBu), 1.48 (m, 2H) , 1.66 (quint., 2H) , 1.79 (quint., 2H) , 2.30 (t, 2H, CH2C=0) , 3.38 (t, 2H, SCH2) , 4.10 (q, 2H, 0CH2) , 4.73 (s, 2H, CH2C02) , 7.17-7.25 (m, 3 Harom) , 7.69 (m, 1 Harom • Los Precursores E-02b a E-03b de la siguiente Tabla 11 se preparan utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Precursor E-Olb, sustituyendo el bromuro de alquilo apropiado por éster etílico del ácido 6-bromo-hexanóico .
Fórmula fR [min] Datos de MS Precursor Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* [2-(3-Etiloxicarbonil-propilsulfanil)- C19H26N204S 2.34 E-02b benzoimidazol-1-il]-acetatode ferc- 379.36 378.49 (LC-2) butilo [2-(4-Etiloxicarbonil-butilsulfanil)- C20H28N2O4S 7.04 E-03b benzoimidazol-1-il]-acetatode ferc- 393.35 392.51 (LC-1) butilo Tabla 11 Ejemplo F-Ola Acido {2- [4- (metil-fenil-carbamoil) -butilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético El {2- [4- (metil-fenil-carbamoil) -butilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo (Precursor F-Olb, .6 mg, 0.06 mmol) se disuelve en TFA/diclorometano (1:1, 3 ml) y se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. La evaporación del solvente in vacuo y el secado bajo alto vacío generan el compuesto del título (19.4 mg) en 87% como un aceite color amarillo: tR = 5.20 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 398.20 [M+H]p ESI-MS (neg.): m/z 396.19 [M-H] +; RMN-XH (DMS0-d6) : d(ppm) 1.56 (m, 4H, CH2CH2) , 2.05 (m, 2H, CH2C=0) , 3.14 (s, 3H, NMe), 3.22 (m, 2H, SCH2) , 5.00 (s, 2H, CH2C02) , 7.18-7.32 (m, 5 Har?m), 7.38 (m, 2 Harem) , 7.53 (m, 2 Harom) . Los Ejemplos F-02a a F-05a de la siguiente Tabla 12 se preparan de manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo F-Ola, utilizando los Precursores F-02b a F-05b en lugar de F-Olb.
Fórmula fR [min] Datos de MS Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* Acido {2-[5-(3,4-dihidro-2H- quinolin-1-il)-5-oxo- C23H25N303S 5.58 F-02a 424.22 422.23 pentilsulfanil]-benzoimidazol-1- 423.536 (LC-1) il}-acético Acido {2-[4-(benc?l-fenil- C27H27N303S 6.17 F-03a carbamoil)-butilsulfanil]- 474.17 472.28 473.595 (LC-1 ) benzoimidazol- 1 -il}-acético Acido {2-[4-(bencil-metil- C22H25N303S 5.31 F-04a carbamoil)-butilsulfanil]- 412.2 410.16 411.525 (LC-1) benzoimidazol-1 -il}-acético; Acido {2-[4-(butil-fenil- C24H29N303S 6.13 F-05a carbamoil)-butilsulfan¡l]- 440.17 438.28 439.578 (LC-1) benzoimidazol-1 -il}-acético Tabla 12 Precursor F-Olb {2- [4- (Metil-fenil-carbamoil) -butilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo A una suspensión del cloruro de 5-bromovalerilo (24.8 mg, 16.6 µl, 0.12 mmol) y K2C03 (31.2 mg, 0.23 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se agrega N-metilanilina (14.5 mg, 14.7 µl, 0.14 mmol). Después de 1 hora de agitación, el (2-mercapto-benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo (Producto intermedio 3-1, 30 mg, 0.11 mmol) se agrega y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante toda la noche. La suspensión cruda se filtra en un embudo con frita y el solvente se evapora in vacuo . El aceite crudo color amarillo se purifica por medio de la cromatografía en gel de sílice con evaporación instantánea (AcOEt/heptano, 2:1 que contiene 3% de Et3N) , generando el compuesto del titulo (38.4 mg) en 75% como un aceite color amarillento: tR = 6.84 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 455.46 [M+H] A ESI-MS (neg.): m/z 452.19 [M-H] + ; RMN-XH (DMSO-d6) : d(ppm) 1.38 (s, 9H, tBu), 1.56 (m, 4H, CH2CH2) , 2.03 (m, 2H, CH2C=0) , 3.17 (m, 2H, SCH2) , 3.31 ( s , 3H , NMe ) , 4 . 92 ( s , 2H , CH2C02 ) , 7 . 12 -7 . 16 (m, 2 Har?m) , 7 . 26-7 . 30 (m, 3 Harom) , 7 . 36-7 . 46 (m, 3 Harom) , 7 . 51 (m, 1 "arom) • Los Precursores F-02b a F-05b de la siguiente Tabla 13 se preparan utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Precursor F-Olb, sustituyendo la amina N, N- disustituida correspondiente por N-metilanilina, Fórmula ÍR [min] Datos de MS Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* {2-[5-(3,4-Dihidro-2H-quinolin- 1-il)-5-oxo-pentilsulfanil]- C27H33N303S 7.23 F-02b 481.31 n/a benzoimidazol- 1-il}-acetato de 479.63 (LC-1) ferc-butilo {2-[4-(Bencil-fenil-carbamoil)- C31 H35N303S 7.62 F-03b butilsulfanil]-benzoimidazol-1- 531.43 n/a 529.69 (LC-1) ¡l}-acetato de ferc-butilo {2-[4-(Bencil-metil-carbamoil)- C26H33N303S 6.91 F-04b butilsulfanil]-benzoimidazol-1- 468.08 466.34 467.62 (LC-1 ) il}-acetato de ferc-butilo {2-[4-(Butil-fenil-carbamoil)- C28H37N303S 7.7 F-05b butilsulfanil]-benzoimidazol-1- 497.44 n/a 495.68 (LC-1 il}-acetato de ferc-butilo Tabla 13 Ejemplo G-Ola Acido {2- [3- (2 , 3-dihidro-l-etiloxicarbonil-3-oxo-indazol-2-il) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético El • {2- [3- (2 , 3-dihidro-l-etiloxicarbonil-3-oxo-indazol-2-il) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo (Precursor G-Olb, 63.8 mg, 0.1 mmol) se agita en TFA/diclorometano (1:1, 2 ml) a temperatura ambiente durante la toda la noche. Los solventes se retiran in vacuo . El producto crudo se toma en cloroformo (1 ml) y se filtra sobre algodón hidrófilo. El solvente se retira in vacuo y el residuo se seca bajo alto vacío. Esto genera el compuesto del título (6 mg) en 11% como un aceite incoloro: tR = 2.24 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 455.11 [M+H] A ESI-MS (neg.): m/z 453.22 [M-H] A- RMN-1!* (DMSO-d6) : d(ppm) 1.31 (t, 3H, CH3) , 2.03 (quint., 2H, CH2CH2N) , 3.18 (m ,2H, SCH2) , 4.23 (t, 2H, CH2N) , 4.36 (q., 2H, OCH2) , 4.94 (s, 2H, CH2C02) , 7.10-7.15 (m, 2 Harom) , 7.39 (t, 1 Harom) , 7.46 (m, 2 Harom) , 7.70-7.78 (m, 2 Harom) / 7.87 (d, 1 Har?m) • Los Ejemplos G-02a a G-07a de la siguiente Tabla 14 se preparan de manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo G-Ola, utilizando los Precursores G-02b a G-07b en lugar de G-Olb.
Fórmula ÍR [min] Datos de MS Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* Acido (2-[3-(1 -oxo-1 ,3-dihidro- C20H19N3O3S 1.68 G-02a isoindol-2-il)-propilsulfanil]- 382.43 380.29 381.455 (LC-2) benzoimidazol- 1 -il}-acético Acido {2-[3-(2-oxo-2,3-dihidro- benzoimidazol-1-il)- C19H18N403S 2.00 G-03a 383.19 381.21 propilsulfanil]-benzoimidazol- 382.443 (LC-2) 1 -il}-acético Acido {2-[3-(1 -oxo-1 H-ftalazin- C20H18N4O3S 2.13 G-04a 2-il)-propilsulfanil]- 395.1 393.19 394.454 (LC-2) benzoimidazol- 1 -il}-acético Acido {2-[3-(2,4-dioxo-1 ,4- dihidro-2H-quinazol¡n-3-il)- C20H18N4O4S 1.99 G-05a 411.15 409.18 propilsulfanil]-benzoimidazol- 410.453 (LC-2) 1 -il)-acético Acido {2-[3-(1 ,3-dioxo-1 ,3- dihidro-isoindol-2-il)- C20H17N3O4S 5.36 G-06a 396.15 394.23 propilsulfanil]-benzoimidazol- 395.438 (LC-1) 1-il}-acético Acido {2-[3-(1 ,1 ,3-trioxo-1 ,3- dihidro-1?-benzo[d]isotiazol-2- C19H17N305S 2.21 G-07a 432.05 430.14 il)-propilsulfanil]- 2 431.492 (LC-2) benzoimidazol-1 -il}-acético Tabla 14 Precursor G-Olb {2- [3- (2 , 3-Dihidro-l-etiloxicarbonil-3-oxo-indazol-2-il) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo Una mezcla del (2-mercapto-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo (Producto intermedio 3-1, 66 mg, 0.25 mmol), éster etílico del ácido 2- (3-cloro-propil) -3-oxo-2, 3-dihidro-indazol-1-carboxílico (agente de alquilación G-Old, 70 mg, 0.25 mmol), algunos cristales de yoduro de potasio y K2C03 (69 mg, 0.5 mmol) en acetona (1 ml) se calienta a reflujo durante toda la noche. La evaporación del solvente bajo una corriente de aire proporciona un residuo que es purificado por medio de la cromatografía en gel sílice con evaporación instantánea (AcOEt/heptano, 3:2), generando el compuesto del título como un aceite incoloro: tR = 2.75 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 511.15 [M+H] +; RMN-1!* (CDC13) : d(ppm) 1.37. (s, 9H, tBu), 1.37 (t, 3H, CH3), 2.14 (quint., 2H, CH2CH2N) , 3.28 (m , 2H, SCH2), 4.30-4.40 (m, 4H) , 4.69 (s, 2H, CH2C02) , 7.10 (m, 3 Harom) 7.26 (t, 1 Har?m) i 7.55 (m, 2 Harom) , 7.81 (t, 2 Harom) . Los precursores G-02b a G-07b de la siguiente Tabla se preparan utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Precursor G-Olb, sustituyendo el agente de alquilación apropiado por G-Old.
Fórmula fR [min] Datos de MS Datos de MS Precursor Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* {2-[3-(1 -Oxo-1 ,3-dihidro- isoindol-2-il)-propilsulfanil]- C24H27N303S 2.19 G-02b 438.29 n/a benzoimidazol- 1 -il}-acetato de 437.55 (LC-2) ferc-butilo {2-[3-(2-Oxo-2,3-dihidro- benzoimidazol-1-il)- C23H26N403S 2.67 G-03b 439.24 437.27 propilsulfanil]-benzoimidazol- 438.54 (LC-2) 1-il}-acetato de ferc-butilo {2-[3-(1 -Oxo-1 H-ftalazin-2-il)- C24H26N403S 2.67 G-04b propilsulfanilj-benzoimidazol- 451.22 n/a 450.55 (LC-2) 1 -¡l}-acetato de ferc-butilo {2-[3-(2,4-Dioxo-1 ,4-dihidro- 2H-quinazolin-3-il)- C24H26N404S 2.21 G-05b 467.28 465.24 propilsulfanil]-benzoimidazol- 466.55 (LC-2) 1 -il}-acetato de ferc-butilo {2-[3-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-d¡hidro- isoindol-2-il)-propilsulfanil]- C24H25N304S 6.99 G-06b 452.40 n/a benzoimidazol-1-il}-acetato de 451.55 (LC-1) ferc-butilo {2-[3-(1 ,1 ,3-Trioxo-1 ,3-dihidro- 1?6-benzo[d]isotiazol-2-il)- C23H25N305S 2.73 G-07b 488.17 n/a propilsulfan?l]-benzoimidazol- 2 487.59 (LC-2) 1 -il}-acetato de ferc-butilo . Tabla 15 Agente de alquilación G-Old Ester etílico del ácido 2- (3-cloro-propil) -3-oxo-2 , 3-dihidro-indazol-1-carboxílico A una solución del éster etílico del ácido 3-oxo-2 , 3-dihidro-indazol-l-carboxílico (410 mg, 2 mmol) disuelto en DMF seco (10 ml) se agrega hidruro de sodio (60% p/p en aceite, 120 ?JC 3 mmol) . La solución turbia, resultante se deja agitar durante 1 hora a temperatura ambiente y se agrega gota a gota bajo una atmósfera inerte por vía de una jeringa sobre una solución de yodocloropropano (268 µl, 2.5 mmol) en DMF seco (2 ml) . La solución resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. Mediante la adición de agua y la evaporación bajo presión reducida, la mayor parte del DMF se retira de la mezcla cruda. El residuo se disuelve en AcOEt (25 ml) y la fase orgánica, resultante se lava tres veces con agua y una vez con salmuera. El producto crudo se purifica por medio de la cromatografía en gel de sílice (AcOEt/heptano, 2:3), generando el compuesto del título (78 mg) en 15% como un aceite incoloro: tR = 2.17 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 283.05 [M+H] A RMN-1!* (CDC13): d(ppm) 1.38 (t, 3H, CH3) , 2.08 (quint., 2H, CH2CH2N) , 3.42 (t, 2H, CH2C1), 4.25 (t, 2H, NCH2), 4.39 (q, 2H, OCH2CH3), 7.22 (t, 1 Harom) , 7.53 (t, 1 Harom) , 7.79 (t, 2 Har0m) Y éster etílico del ácido 3- (3-cloro-propoxi) -indazol-1-carboxílico (125 mg) en 24% como un aceite incoloro: tR = 2.49 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 283.05 [M+H] A RMN-^ (CDCl3) : d(ppm) 1.44 (t, 3H, CH3), 2.26 (quint., 2H, CH2CH2N) , 3.71 (t, 2H, CH2C1), 4.49 (q, 2H, OCH2CH3) , 4.59 (t, 2H, OCH2CH2) , 7.20 (t, 1 Harom) , 7.46 (t, 1 Har0m) , 7.59 (d, 1 Har?m) , 8.02 (d, 1 Harom) . El éster etílico del ácido 3- (3-cloro-propoxi) -indazol-1-carboxílico se utiliza como el agente de alquilación D-06d en la preparación del Precursor D-06b. Los agentes de alquilación G-03d a G-07d de la siguiente Tabla 16 se preparan utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el agente de alquilación G-Old, sustituyendo el heterociclo que contiene nitrógeno apropiado por el éster etílico del ácido 3-oxo-2 , 3-dihidro-indazol-l-carboxílico.
Agente de Fórmula ÍR [min] Datos de MS Datos de MS Nombre alquilación Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* 1-(3-Cloro-propil)-1 ,3- C10H11CIN2O 1.87 G-03d 211.11 209.1 dihidro-benzoimidazol-2-ona 210.66 (LC-2) 2-(3-Cloro-propil)-2H- C11 H11CIN20 2.02 G-04d 223.11 n/a ftalazin-1-ona 222.67 (LC-2) 3-(3-Cloro-propil)-1 H- C11H11CIN202 1.9 G-05d 239.06 237.05 quinazolin-2,4-diona 238.67 (LC-2) 2-(3-Cloro-propil)-1 ,1-dioxo- C10H10CINO3S 2.15 G-07d 1 ,2-dihidro-1?6- 260.01 n/a 259.71 (LC-2) benzo[d]isotiazol-3-ona Tabla 16 Ejemplo H-Ola Acido [2- (3-metoxicarbonil-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético Una solución del [2- (3-metoxicarbonil-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo (Precursor H-Olb, 31 mg, 0.075 mmol) en TFA/diclorometano (1:1, 2 ml) se agita a temperatura ambiente durante 4 horas.
Los solventes se retiran bajo una corriente de aire. El residuo sólido se suspende en Et20 (2 ml) y es sonicado. La filtración, enjuague con Et20 y secado bajo alto vacío generan el compuesto del título (19.6 mg) en 73% como un 5 sólido color blanco: tR = 5.52 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 357.25 [M+H]A ESI-MS (neg.): m/z 355.29 [M-H]p RMN-XH (DMSOde): d(ppm) 3.83 (s, 3H, OMe), 4.65 (s, 2H, SCH2) , 4.92 (s, ÍH, CH2C02), 7.15-7.21 (m, 2 Haro , 7.42-7.48 (m, 2 Har?m) , 7.57 (m, 1 Harom) , 7.72 (d, 1 Harom) , 7.81 (d, 1 Har?m) , 8.05 (s, 0 1 Harom) • Los Ejemplos H-02a a H-lla de la siguiente Tabla 17 se preparan de manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo H-Ola, utilizando los Precursores H-02b a H-llb en lugar de H-Olb. 5 Fórmula fR [min] Datos de MS Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* Acido {2-[(5-metiloxicarbonil- C17H15N304S 1.68 H-02a piridin-3-il)-metilsulfanil]- 358.16 356.18 357.389 (LC-2) o benzoimidazol- 1 -il}-acético Acido (2-{[(2-cloro-4- metiloxicarbonil)-piridin-6-il]- C17H14N304CIS 5.81 H-03a 392.05 390.13 metil-sulfanil}-benzoimidazol- 391.834 (LC-1) 1-il)-acético Acido {2-[(2-metiloxicarbonil- C17H16N205S 5.45 H-04a furan-5-il)-metilsulfanil]- 361.08 359.09 360.389 (LC-1) benzoimidazol- 1 -il}-acético Acido {2-[(2-bromo-3- C18H15N204BrS 2.04 5 H-05a metoxicarbonil)-bencilsulfanil]- 437.02 435.1 435.297 (LC-2) benzoimidazol- 1 -il}-acético Acido {2-[(4-bromo-3- C18H15N204BrS 2.06 H-06a metoxicarbonil)-bencilsulfanil]- 436.95 435.1 435.297 (LC-2) benzoimidazol- 1 -il}-acético o Acido {2-[(5-bromo-3- C18H15N204BrS 2.18 H-07a metoxicarbonil)-bencilsulfanil]- 437.02 435.1 435.297 (LC-2) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido {2-[(6-bromo-3- C18H15N204BrS 6.02 H-08a metoxicarbonil)-bencilsulfanil]- 437.05 435.03 435.297 (LC-1 ) 5 benzoimidazol-1-il}-acético Acido {2-[(6-metox¡-3- C19H18N205S 1.80 H-09a metoxicarbonil)-bencilsulfanil]- 387.2 385.16 386.427 (LC-2) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido [2-(3-acetil- C18H16N203S 6.48 0 H-10a bencilsulfanil)-benzoimidazol- 341.16 339.14 340.402 (LC-1 ) 1-il]-acético Acido [2-(5-acetil-2-metoxi- C19H18N204S 5.03 H-11a bencilsulfanil)-benzoimidazol- 371.06 369.11 370.428 (LC-1 ) 1 -il]-acético Tabla 17 Precursor H-Olb [2- (3-Metoxicarbonil-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo Una mezcla del (2-mercapto-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo (Producto intermedio 3-1, 264 mg, 1 mmol) , éster metílico del ácido 3-bromometil-benzoico (252 mg, 1.1 mmol) y K2C03 (276 mg, 2 mmol) en acetona (4 ml) se deja agitar a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La suspensión se enfría a temperatura ambiente y se filtra en un embudo relleno con algodón hidrófilo. La evaporación del solvente in vacuo proporciona un residuo que es purificado por medio de la cromatografía en gel de sílice con evaporación instantánea (AcOEt/heptano, 1:3), generando el compuesto del título (310 mg) en 75% como un jarabe incoloro: tR = 7.19 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 413.3 [M+H] A RMN-XH (CDC13) : d(ppm) 1.42 (s, 9H, tBu), 3.92 (s, 3H, OMe), 4.65 (s, 2H) , 4.69 (s, ÍH) , 7.19-7.26 (m, 3 Har0m) , 7.36 (t, 1 Harom), 7.59 (d, 1 Harom) , 7.73 (m, 1 Har?m) , 7.92 (d, 1 Har?m) , 8.06 (S, 1 Harom) • Los Precursores H-02b a H-llb de la siguiente Tabla 18 se preparan utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Precursor H-Olb, sustituyendo el agente de alquilación apropiado por el éster etílico del ácido 5-bromo-hexanóico .
Fórmula (R [min] Datos de MS Datos de MS Precursor Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* {2-[(5-Metiloxicarbonil-piridin-3- C21 H23N304S 2.21 H-02b il)-metilsulfanil]-benzoimidazol- 414.21 n/a 413.49 (LC-2) 1 -il}-acetato de ferc-butilo (2-{[(2-Cloro-4-metiloxicarbonil)- piridin-6-il]-metil-sulfanil}- C21 H22CIN304S 2.78 H-03b 448.16 n/a benzoimidazol-1 -il)-acetato de 447.94 (LC-2) ferobutilo {2-[(2-Metiloxicarbonil-furan-5- C21 H24N205S 2.41 H-04b il)-metilsulfanil]-benzoimidazol- 417.21 n/a 416.49 (LC-2) 1 -¡l}-acetato de ferc-butilo {2-[(2-Bromo-3-metoxicarbonil)- C22H23BrN204S 2.58 H-05b bencilsulfan¡l]-benzoimidazol-1- 493.08 n/a 491.4 (LC-2) il}-acetato de ferc-butilo {2-[(4-Bromo-3-metoxicarbonil)- C22H23BrN204S 2.58 H-06b benc¡lsulfanil]-benzoimidazol-1- 493.08 n/a 491.4 (LC-2) il}-acetato de ferc-butilo {2-[(5-Bromo-3-metoxicarbonil)- C22H23BrN204S 2.70 H-07b bencilsulfanil]-benzoimidazol-1- 493.08 n/a 491.4 (LC-2) il)-acetato de ferc-butilo {2-[(6-Bromo-3-metoxicarbonil)- C22H23BrN204S 2.69 H-08b bencilsulfanil]-benzoimidazol-1- 492.77 n/a 491.4 (LC-2) ¡l}-acetato de fero-butilo {2-[(6-Metoxi-3-metoxicarbonil)- C23H26N205S 2.82 H-09b bencilsulfanil]-benzoimidazol-1 - 443.26 n/a 442.53 (LC-2) il}-acetato de ferc-butilo [2-(3-Acetil-bencilsulfanil)- C22H24N203S 8.31 H-1 Ob benzoimidazol-1 -il]-acetato de 397.22 395.22 396.5 (LC-1 ) ferc-butilo [2-(5-Acetil-2-metoxi- C25H26N204S 6.86 H-11 b bencilsulfanil)-benzoimidazol-1 - 427.00 425.14 426.53 (LC-1) il]-acetato de ferc-butilo Tabla 18 Agente de alquilación H-08d Ester metílico del ácido 4-bromo-3-bromometil-benzoico Como se describe en: Puls, C . ; Stolle, A.; de Meijere, A., Chem. Ber. 1992, 1635-1641 y Lew, A. ; Chamberlin, A. R. , Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 3267-3272. Una solución del éster metílico del ácido 4-bromo-3-metil-benzoico (1 g, 4.37 mmol) y N-bromosuccinimida (855 mg, 4.8 mmol) en CC1 (5 ml) se calienta a reflujo durante 2 horas. Se agrega AIB? (20 mg, 0.12 mmol, 3%) y la mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas. Este proceso se repite dos veces y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante toda la noche. El solvente se evapora y el residuo color amarillo se purifica por medio de la cromatografía en gel de sílice (AcOEt/heptano, 1:9), generando una mezcla (2:1) del compuesto del título y el éster metílico del ácido 4-bromo-3 , 3-dibromometil-benzoico como un sólido incoloro, el cual se utiliza sin purificación adicional en el siguiente paso: tR = 2.31 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 308.99 [M+H] A RMN-1!* (CDC13) : d(ppm) 3.92 (s, 3H, 0CH3) , 4.60 (s, CH2Br) , 7.65 (d, 1 Harom) , 7.79 (m, 1 Har?m) , 8.10 (d, 1 Har?m) . Los agentes de alquilación H-02d a H-09d de la siguiente Tabla 19 se preparan utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el agente de alquilación H-08d, sustituyendo el análogo del derivado de fenilo o piridilo correspondiente por el éster metílico del ácido 4-bromo-3-metil-benzoico .
Agente de Fórmula tñ [min] Datos de MS Nombre alquilación Peso mol (Met.) m/z [M+H]* Ester metílico del ácido 5- C8H8BrN02 1.78 H-02d 232.15 bromometil-nicotínico 230.06 (LC-2) Ester metílico del ácido 2- C8H7BrCIN02 2.21 H-03d 266.08 bromometil-6-cloro-isonicotínico 264.50 (LC-2) Ester metílico del ácido 2- C9H8Br202 2.31 H-05d 308.99 bromo-3-bromometil-benzoico 307.97 (LC-2) Ester metílico del ácido 2- C9H8Br202 2.31 H-06d 308.99 bromo-5-bromometil-benzoico 307.98 (LC-2) Ester metílico del ácido 3- C9H8Br202 2.45 H-07d 308.99 bromo-5-bromometil-benzoico 307.99 (LC-2) Ester metílico del ácido 3- C10H11 Br03 2.62 H-09d 259.07 bromometil-4-metoxi-benzoico 259.10 (LC-2) Tabla 19 Ejemplo I-Ola Acido rae [2- (l-butiril-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético El clorhidrato del ácido rae [2- (piperidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético (Precursor I-00a, 10 mg, 0.03 mmol) se suspende en diclorometano (1 ml) y se agregan subsecuentemente Et3N (12.88 mg, 16.6 µl, 0.10 mmol) así como también cloruro de butirilo (3.42 mg, 3.35 µl, 0.04 mmol). La mezcla resultante se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se agrega agua (1 ml) y el ácido crudo se extrae dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas, combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre Na2S0 . La evaporación del solvente in vacuo proporciona 6 mg de un aceite color café. Se suspende en Et20 (1 ml) y es sonicado hasta que se forma un sólido. Este sólido se enjuaga con éter y se seca bajo vacío, generando el compuesto el título (5.9 mg) en 55% como un sólido color beige: tR - 1.68 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 376.25 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 374.21 [M-H]+; R N^H (DMSO-d6, 100°C) : d (ppm) 0.86 (t, 3H, CH2CH3), 1.27-1.44 (m, 2H) , 1.54 (td, 2H, CH2CH3) , 1.68 ( , ÍH) , 1.79-1.95 (m, 2H) , 2.25 (t, 2H, CHC=0) , 2.81 (m amplio, 2H, SCH2) , 3.32 (d, 2H, CHCH2N) , 3.65 (m amplio, 2H, CH2CH2N) , 4.97 (s, 2H, CH2C02) , 7.18 (m, 2 Har?m) , 7.44 (m, lHarom) , 7.54 (m, 1 Harom) . Alternativamente, el Ejemplo I-Ola también es sintetizado iniciando a partir del [2- (l-butiril-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo (Precursor I-01b) : el Precursor I-01b (802 mg, 1.86 mmol) se disuelve en TFA/diclorometano (1:1, 10 ml) y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente . La evaporación de los solventes in vacuo proporciona un aceite color anaranjado el cual se suspende en Et20/heptano (1:1, 2 ml) y es sonicado. Después de la filtración, el enjuague completo con Et0 y el secado, el compuesto del título (670 mg) se obtiene en 96% como un sólido color blanco. Los Ejemplos I-02a a I-13a de la siguiente tabla 20 se preparan de manera análoga a los procedimientos descritos para el Ejemplo I-01a.
Fórmula ÍR [min] Datos de MS Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* Acido rae {2-[1 -(2-metoxi- benzoil)-piperidin-3- C23H25N304S 1.80 l-02a 440.2 438.29 ilmet¡lsulfanil]-benzoimidazol- 439.535 (LC-2) 1 -il}-acético Acido rae [2-(1-fenilacetil- C23H25N303S 1.87 l-03a piperidin-3-ilmetilsulfanil)- 424.21 422.3 423.536 (LC-2) benzoimidazol-1 -il]-acético Acido rac [2-(1- ciclohexanocarbonil-piperidin- C22H29N303S 1.96 l-04a 416.25 414.34 3-ilmetilsulfanil)- 415.556 (LC-2) benzoimidazol-1 -il]-acético Acido rae {2-[1-(3-ciclopentil- propionil)-piperidin-3- C23H31 N303S 2.11 l-05a 430.26 428.35 ilmetilsulfanil]-benzoim¡dazol- 429.583 (LC-2) 1-il}-acético Acido rae [2-(1-difenilacetil- C29H29N303S 2.16 l-06a piperidin-3-ilmetilsulfanil)- 500.28 498.3 499.633 (LC-2) benzoimidazol-1 -il]-acético Acido rac [2-(1-acetil- C17H21 N303S 1.51 l-07a piperidin-3-ilmetilsulfanil)- 348.16 346.25 347.438 (LC-2) benzoimidazol-1 -il]-acético Acido rae [2-(1-heptanoil- C22H31 N303S 2.1 l-08a piperidin-3-ilmetilsulfanil)- 418.29 416.31 417.572 (LC-2) benzoimidazol-1 -il]-acético Acido rae {2-[1-(3-cloro- benzoil)-piperidin-3- C22H22N303CIS 1.97 l-09a 444.15 442.24 ilmetilsulfanil]-benzoim¡dazol- 443.954 (LC-2) 1 -il}-acético Acido rac {2-[1 -(3-fenil- propionil)-piperidin-3- C24H27N303S 1.97 1-1 Oa 438.23 436.31 ilmetilsulfanil]-benzoimidazol- 437.562 (LC-2) 1 -il}-acético Acido rae {2-[1-(furan-2- carbonil)-piperidin-3- C20H21 N304S 1.76 1-11a 400.2 398.22 ilmetilsulfanil]-benzoimidazol- 399.47 (LC-2) 1 -il}-acético Acido rae {2-[1-(naftalen-1- carbonil)-piperidin-3- C26H25N303S 1.96 1-12a 460.2 458.29 ilmetílsulfanilj-benzoimidazol- 459.569 (LC-2) 1-il}-acético Acido rae {2-[1 -(4-bromo- benzoil)-piperidin-3- C22H22N303BrS 1.99 n/a 1-13a 490.08 ilmetilsulfanil]-benzoim¡dazol- 488.405 (LC-2) 1 -il}-acético Tabla 20 Precursor I-00a Clorhidrato del ácido rae [2- (piperidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético A una solución de HCl 2M en Et20 (2 ml) se agrega el [2- (1- erc-butiloxicarbonil-piperidin-3-ilmetil-sulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de rae terc-butilo (Precursor I-00b, 36 mg, 0.08 mmol). La mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. El sólido precipitado se filtra y se enjuaga con Et20 para generar cuantitativamente el compuesto del título como un sólido color ligeramente amarillo.
Precursor l-00b [2- (1- terc-Butiloxicarbonil-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de rae terc-butilo El (2-mercapto-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo (Producto intermedio 3-1, 792 mg, 3 mmol), el éster terc-butílico del ácido 3-hidroximetil-piperidin-l-carboxílico (838 mg, 3.9 mmol) y trifenilfosfano (1021 mg, 3.9 mmol) se disuelven y se agitan bajo una atmósfera inerte a 0SC en THF seco (20 ml) . El di- erc-butil-azodicarboxilato (690 mg, 3 mmol) se agrega bajo las mismas condiciones de reacción a la solución. El color amarillo inicialmente intenso desaparece después de 10 minutos. La mezcla de reacción se deja calentar lentamente a temperatura ambiente durante toda la noche. La evaporación del solvente in vacuo y la purificación en dos cromatografías en gel de sílice (AcOEt/heptano, 1:4), proporcionan el compuesto del título (552 mg) en 38% como un jarabe incoloro: tR = 7.66 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 462.32 [M+H]+; RMN-1!* (DMSO-d6 a 1002C) : d (ppm) 1.36 (s, 9H, tBu), 1.40 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H, tBu), 1.58 (m, ÍH) , 1.75 (m, ÍH) , 1.85 (m, ÍH) , 2.85 (m, 2H, SCH2) , 3.24 (m, 2H, NCH2) , 3.67 (m, ÍH, NCH2) , 3.86 (m, ÍH, NCH2) , 4.96 (m, 2H, CH2C02) , 7 . 14 (m, 2 Harom) , 7 . 46 (m, 1 Harom) , 7 . 53 (m, 1 Har?m) .
Precursor I-01b [2- (l-Butiril-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de rae terc-butilo Una suspensión de (2-mercapto-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo (Precursor 3-1, 1 g, 3.79 mmol), l-(3-clorometil-piperidin-1-il) -butan-1-ona (agente de alquilación I-01d, 771 mg, 3.79 mmol) y K2C03 (1.05 g, 7.58 mmol) en acetona (10 ml) se calienta a reflujo durante 36 horas. La mezcla cruda se filtra en un embudo con frita y el solvente se evapora in vacuo . La goma color café resultante se purifica por medio de la cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt/heptano, 3:7 a 1:1), generando el compuesto del título (802 mg) en 49% como un aceite incoloro: tR = 2.19 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 432.24 [M+H] A Agente de alquilación I-01d 1- (3-Clorometil-piperidin-l-il) -butan-1-ona Una solución de 1- (3-hidroximetil-piperidin-l-il) -butan-1-ona (Material de partida I-01e, 1.33 g, 7.20 mmol) en cloroformo seco (10 ml) se enfría a 02C con un baño de agua helada. Se agrega gota a gota una solución de S0C12 (1.43 g, 876 µl, 12 mmol) en cloroformo seco (10 ml) . La mezcla se deja agitar a reflujo durante 30 minutos. La solución se enfría a temperatura ambiente, se agrega gota a gota S0C12 (0.48 g, 0.3 ml, 4.1 mmol) y la solución resultante se deja agitar a reflujo durante otros 30 minutos. La evaporación de los solventes bajo presión reducida proporciona un líquido color café, el cual se purifica por medio de la cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt/heptano, 35:65), generando el compuesto del título (1.15 g) en 78% como un líquido incoloro: RMN-1H (CDC13) : El producto es una mezcla de rotámeros (1:1): d (ppm) 0.95 (t, 3H, CH3 ) , 1.33-1.54 (m, 2H) , 1.58-1.95 ( , 3H) , 1.68 (quint., ÍH, CH2CH2CH3), 2.32 (dd, 2H, CH2C=0), 2.60 (t, 0.5H), 2.83 (t, 0.5H), 2.99 (m, 2H) , 3.36-3.55 (m, 2H) , 3.77 (d, 0.5 H) , 3.93 (d, 0.5 H) , 4.30 (d, 0.5 H) , 4.54 (d, 0.5 H) .
Material de partida I-01e 1- (3-Hidroximetil-piperidin-l-il) -butan-1-ona A una solución de piperidin-3-il-metanol (2.3 g, 20 mmol) en agua (30 ml) se agrega lentamente NaOH (1.2 g, 30 mmol) . Después de la disolución total se agrega lentamente gota a gota cloruro de butirilo (2.15 g, 2.11 ml, 20.2 mmol). La mezcla resultante se deja agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas, combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre Na2S04. Los solventes se evaporan in vacuo generando el compuesto del título (2.48 g) en 66% como un aceite incoloro el cual se solidifica en reposo: tR = 1.52 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 208.00 [M+Na] A RMN-1!* (CDC13) : El producto es una mezcla de rotámeros (1:1): d (ppm) 0.92 (t, 3H, CH3) , 1.21 (m, 0.5 H) , 1.33-1.52 (m, 2H) , 1.57-1.84 (m, 5H) , 2.26-2.32 (m, 2H, CH2C=0) , 2.74 (dt, 0.5H), 2.87 (dd, 0.5H), 3.10 (dd, lH) , 3.26 (ddd, ÍH) , 3.39-3.45 (m, 1.5 H) , 3.51-3.59 (m, ÍH) , 3.91 (dd, ÍH) , 4.29 (dt, 0.5H).
Ejemplo J-Ola Acido {2- [3- ( erc-butoxicarbonil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético El {2- [3- ( terc-butoxicarbonil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo (Precursor J-Olb, 12.7 mg, 0.025 mmol) se suspende en una solución acuosa de NaOH 0.2 M (0.67 ml) . Después de la adición de THF (1.3 ml) , la solución resultante se deja agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. Luego se trata con HCl acuoso ÍM (3.35 ml) , agua (2 ml) y diclorometano (3 ml) . Las fases se separan y se retira el diclorometano bajo presión reducida. El secado bajo alto vacío genera el compuesto puro del título: tR = 2.12 min (LC-2), ESI-MS (neg.): m/z 470.47 [M-H] +; RMN^H (DMSO-d6) : d 1.31 (s, 9H, tBu), 1.88 (quint., 2H, SCH2CH2) , 2.73 (m, 2H, CH2Ph) , 3.24 (t, 2H) , 3.28-3.36 (m, 4H) , 4.94 (s, 2H, CH2C02), 7.13 (m, 5 Har?m) , 7.23 (t, 2 Harom) , 7.42-7.50 (m, 2 Harom) • Los Ejemplos J-02a a J-07a de la siguiente Tabla 21 se preparan de manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo J-01a, utilizando los Precursores J-02b a J-07b en lugar de J-Olb.
Fórmula fR [min] Datos de MS Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* Acido (2-{3-[ferc- butoxicarbonil-(4-piperidin-1-il- C28H36N404S 1.78 J-02a 525.53 523.62 fenil)-amino]-propilsulfanil}- 524.684 (LC-2) benzoimidazol-1-il)-acético Acido {2-[3-(bencil-ferc- butoxicarbonil-amino)- C24H29N304S 2.24 J-04a 456.46 454.55 propilsulfanil]-benzoimidazol-1- 455.577 (LC-2) il}-acético Acido {2-[3-(ferc-butoxicarbonil- C20H27N3O4S 2.05 J-05a ciclopropil-amino)-propilsulfanil]- 406.38 404.47 405.517 (LC-2) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido {2-[3-(fero-butoxicarbonil- C23H27N304S 2.18 J-06a fenil-amino)-propilsulfanil]- 442.38 440.47 441.55 (LC-2) benzoimidazol-1-il}-acético Acido (2-{3-[ ferc- butoxicarbonil-(2,2-difenil-etil)- C31 H35N304S 2.51 J-07a 546.56 544.65 amino]-propilsulfanil}- 545.702 (LC-2) benzoimidazol- 1 -il)-acético Tabla 21 Precursor J-Olb {2- [3- ( terc-Butoxicarbonil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il}-acetato de terc-butilo El 2- [3- ( erc-butoxicarbonil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol (Precursor J-Olc, 239 mg, 0.58 mmol), bromoacetato de terc-butilo (136 mg, 103 µl , 0.70 mmol) y carbonato de cesio (227 mg, 0.70 mmol) se disuelven en DMF seco (6 ml) y se dejan agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agrega el poliestireno de N- (2-mercaptoetil) aminometilo (1.4 mmol/g, 0.5 g, 0.36 mmol) y la mezcla cruda se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la filtración y la remoción del solvente in vacuo, el producto crudo se diluye en diclorometano, se lava con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y con una solución acuosa, saturada de NaHC03. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y el solvente se evapora in vacuo, generando el compuesto del título: tR = 2.79 min (LC-2), ESI-MS (neg.): m/z 526.61 [M-H] A RM ^H (CDC13) : d (ppm) 1.46 (s, 18H, 2 x tBu), 2.00 (m, 2H, SCH2CH2) , 2.85 (m, 2H, CH2F) , 3.26-3.85 (m, 6H) , 4.77 (s, 2H, CH2C02), 7.44-7.59 (m, 8 Harom) , 7.94 (m, 1 Har?m) • Los Precursores J-02b a J-07b de la Tabla 22 se preparan por medio de un procedimiento análogo a aquel descrito para el Precursor JOlb, utilizando los Productos intermedios J-02c a J-07c en lugar de J-Olc.
Fórmula R [min] Datos de MS Precursor Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* (2-{3-[fen>Butox¡carbonil-(4-piperidin-1-¡l- C32H44N404S 2.40 J-02b fenil)-amino]-propilsulfanil}- 581.67 580.79 (LC-2) benzo¡midazol-1-il)-acetato de fe/c-butilo [2-(3-{[(4-Etiloxicarbonil)-fenil]-ferc- butiloxicarbonil-amino)-propilsulfanil)- C30H39N3O6S 2.75 J-03b 570.65 benzoimidazol-1 -il]-acetato de ferc- 569.72 (LC-2) butilo {2-[3-(Bencil-terc-butoxicarbonil- C28H37N304S 2.73 J-04b amino)-propilsulfanil]-benzoimidazol- 512.59 511.69 (LC-2) 1 -il}-acetato de ferc-butilo {2-[3-(ferc-Butoxicarbonil-ciclopropil- C24H35N304S 2.62 J-05b amino)-propilsulfanil]-benzoimidazol- 462.51 461.63 (LC-2) 1 -il}-acetato de ferc-butilo {2-[3-(ferc-Butoxicarbonil-fenil- C27H35N304S 2.68 J-06b amino)-propilsulfanil]-benzoimidazol- 498.57 497.66 (LC-2) 1 -il}-acetato de ferc-butilo (2-{3-[ferc-Butoxicarbonil-(2,2-difenil- etil)-amíno]-propilsulfanil}- C35H43N304S 2.89 J-07b 602.70 benzoimidazol-1-il)-acetato de terc- 601.81 (LC-2) butilo Tabla 22 Ejemplo K-Ola Acido {2- [3- (Butoxicarbonil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético Una solución de {2- [3- (butoxicarbonil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo (Precursor K-Olb, 200 mg, 0.38 mmol) se disuelve en TFA/diclorometano (1:1, 3 ml). La solución resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se evapora bajo presión reducida y el producto crudo se tritura en Et20 (2 ml) hasta que se forma un sólido. Se filtra, se lava completamente con Et20 y se seca bajo alto vacío, generando cuantitativamente el compuesto del título (179 mg) como un polvo color blanco: tR = 6.82 min (LC-1), ESI-MS (neg.): m/z 470.19 [M-H] A ESI-MS (neg.): m/z 468.32 [M-H]+; RMN^H (CDC13): d (ppm) 0.82 (t, 3H, CH2CH3), 1.29 (m, 2H, CH2CH3) , 1.48 (quint., 2H, OCH2CH2) , 1.71 (m, 2H, SCH2CH2) , 2.67 (s amplio, 2H, PhCH2) , 3.12 (m, 4H) , 3.26 (s amplio, 2H, PhCH2CH2N) , 3.94 (s amplio, 2H, OCH2), 4.77 (s, 2H, CH2C02) , 7.05 (s, 2 Har?m) , 7.08-7.18 (m, 6 Harom) , 7.53 (m, 1 Harom) • Alternativamente, el Ejemplo K-Ola se sintetiza de manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo J-01a, utilizando el Precursor K-Olb en lugar de J-Olb. Los Ejemplos K-02a a K-04a de la siguiente Tabla 23 se preparan de manera análoga a los procedimientos descritos para el Ejemplo K-Ola, utilizando los Precursores K-02b a K-04b en lugar de K-Olb .
Fórmula ÍR [min] Datos de MS Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* Acido {2-[3-(bencil- butoxicarbonil-amino)- C24H29N304S 2.28 K-02a 456.52 454.61 propilsulfanilj-benzoimidazol- 455.577 (LC-2) 1 -il)-acético Acido {2-[3-(butoxicarbonil- C23H33N304S 2.39 K-03a ciclohexil-amino)-propilsulfanil]- 448.49 446.58 447.598 (LC-2) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido {2-[3-(butoxicarbonil- (ciclohexilmetil)-amino)- C24H35N304S 2.50 K-04a 462.57 460.60 propilsulfanil]-benzoimidazol- 461.625 (LC-2) 1-il}-acético Tabla 23 Precursor K-Olb {2- [3- (Butoxicarbonil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo Generalmente se prepara de manera análoga al procedimiento descrito para el Precursor J-Olb, utilizando K- 01c en lugar de J-Olc. Alternativamente, el Precursor K-Olb se prepara iniciando a partir del (2-mercapto-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo (Producto intermedio 3-1) : A una suspensión de (2-mercapto-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo (Producto intermedio 3-1, 290 mg, 1.1 mmol) y K2C03 (304 mg, 2.2 mmol, 2 eq. ) en acetona (4 ml) se agregan el éster butílico del ácido (3-cloro-propil) -fenetil-carbámico (agente de alquilación K-Old, 387 mg, 1.3 mmol) y algunos cristales de yoduro de potasio. La mezcla resultante se deja agitar a reflujo durante toda la noche. Se enfría y se filtra en un embudo con frita. La evaporación del solvente in vacuo proporciona un aceite crudo que se purifica por medio de la cromatografía en gel de sílice (AcOEt /heptano, 15:85), generando el compuesto del título (210 mg) en 36% como un sólido color blanco: tR = 8.25 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 526.28 [M+H] A ESI-MS (neg.): m/z 524.14 [M-H] A RMNAH (CDC13): d (ppm) 0.95 (t, 3H, CH2CH3) , 1.42 (m, 2H, CH2CH3), 1.46 (s, 9H, tBu), 1.62 (quint., 2H, OCH2CH2) , 2.01 (m, 2H, SCH2CH2) , 2.85 (s amplio, 2H, PhCH2) , 3.34 (m, 2H) , 3.45 (m, 2H, SCH2CH2CH2N) , 4.08 (s amplio, 2H, OCH2) , 4.74 (s, 2H, CH2C02) , 7.14-7.30 (m, 8 Harom) , 7.64 (m, 1 H-aro • Los Precursores K-02b a K-04b en la Tabla 24 se preparan de manera análoga a los procedimientos descritos para el Precursor K-Olb .
Fórmula ÍR [min] Datos de MS Precursor Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* {2-[3-(bencil-Butoxicarbonil-am¡no) C28H37N304S 2.74 K-02b propilsulfanilj-benzoimidazol- 1 -il}- 512.59 511.68 (LC-2) acetato de ferc-butilo {2-[3-(Butoxicarbonil-ciclohexil- C27H41N304S 2.86 K-03b amino)-propilsulfanil]-benzoimidazol 504.56 503.71 (LC-2) 1 -il}-acetato de ferc-butilo {2-[3-(Butoxicarbonil-ciclohexilmetil- C28H43N304S 2.96 K-04b amino)-propilsulfanil]-benzoimidazol- 518.58 517.73 (LC-2) 1 -il}-acetato de ferc-butilo Tabla 24 Producto intermedio J-Olc 2- [3- ( terc-Butoxicarbonil-f enetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol El éster terc-butílico del ácido fenetil-carbámico (1107 mg, 5.0 mmol) se disuelve en DMF seco (7.75 ml ) . A esta solución, se agrega hidruro de sodio (60 % p/p en aceite, 302 mg , 7.55 mmol) bajo agitación vigorosa y la agitación continúa durante 30 minutos. Entonces, el l-cloro-3 -yodo-propano (250 mg, 5.0 mmol) se agrega gota a gota en la solución seguido por la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente y otra hora a 502C. Después de interrumpir el calentamiento y la adición de lH-benzoimidazol-2-tiolato de sodio (1722 mg, 10 mmol) , la mezcla se deja agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. Todo el DMF se evapora in vacuo y el producto crudo restante se disuelve en DCE. Esta fase orgánica se lava dos veces con agua, se seca sobre Na2S04 y se evapora para proporcionar el producto crudo el cual se purifica por medio de la cromatografía en gel de sílice con evaporación instantánea (AcOEt /heptano , 1:9 a 1:1), generando el compuesto del título (289 mg) en 14% como un aceite incoloro: tR = 2.24 min (LC-2), ESI-MS (pos. ) : m/z 412.43 [M+H]+, MS (neg. ) : m/z 410.46 [M- H] + ; RMNAH (CDC13) : d (ppm) 1.48 (s, 9H, tBu) , 1.89 (s amplio, 2H, SCH2CH2), 2.83 (t, 2H, PhCH2CH2N) , 3.09 (s amplio, 2H) , 3.26 (s amplio, ÍH), 3.42 (t, 2H, PhCH2CH2N), 3.47 (s amplio, 2H) , 7.13-7.30 (m ,7 Har?m) , 7.52 (m, 2H) . Los Productos intermedios J-02c a J-07c y K-01c a K-04c de la siguiente Tabla 25 se preparan utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Producto intermedio J-Olc, sustituyendo el carbamato o amida apropiado por el éster terc-butílico del ácido fenetil-carbámico .
Producto Fórmula fR [min] Datos de MS Datos de MS Nombre intermedio Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* 2-{3-[ferc-Butoxicarbonil-(4- C26H34N402S 1.84 J-02c piperidin-1 -il-fenil)-amino]- 467.48 465.50 466.648 (LC-2) propilsulfanilj-benzoimidazol 2-(3-{[(4-Etiloxicarbonil)- fenil]-ferc-butiloxicarbonil- C24H29N304S 2.20 J-03c 456.46 454.48 aminoj-propilsulfanil)- 455.577 (LC-2) benzoimidazol 2-[3-(Bencil-ferc- C22H27N302S 2.18 J-04c butoxicarbonil-amino)- 398.38 396.46 397.541 (LC-2) propilsulfanil]-benzoimidazol 2-[3-(ferc-Butoxicarbonil- C18H25N302S 1.96 J-05c ciclopropil-amino)- 348.42 346.38 347.482 (LC-2) propilsulfanilj-benzoimidazol 2-[3-(ferc-Butoxicarbonil- C21 H25N302S 2.13 J-06c fenil-amino)-propilsulfanil]- 384.40 382.41 383.514 (LC-2) benzoimidazol 2-{3-[ferc-butoxicarbonil-(2,2- C29H33N302S 2.44 J-07c difenil-etil)-amino]- 488.44 486.53 487.666 (LC-2) propilsulfanilj-benzoimidazol 2-[3-(Butoxicarbonil-fenetil- C23H29N302S 2.23 K-01c amino)-propilsulfanil]- 412.37 410.52 411.56 (LC-2) benzoimidazol 2-[3-(Bencil-butoxicarbonil- C22H27N302S 2.15 K-02c amino)-pro?ilsuIfanil]- 398.43 396.44 397.53 (LC-2) benzoimidazol 2-[3-(Butoxicarbonil- C21 H31 N302S 2.26 K-03c ciclohexil-amino)- 390.39 388.48 389.55 (LC-2) propilsulfanil]-benzoimidazol 2-{3-[Butoxicarbonil- C22H33N302S 2.41 K-04c (ciclohexilmetil)-amino]- 404.47 402.56 403.58 (LC-2) propilsulfanil}-benzoimidazol Tabla 25 Agente de alquilación K-Old Ester butílico del ácido (3-cloro-propil) -fenetil-carbámico A una solución del éster butílico del ácido fenetil-carbámico (3.9 g, 17.64 mmol) en DMF seco (20 ml) enfriada a 02C con un baño de agua helada se agrega hidruro de sodio (60% p/p en aceite, 705 mg, 17.64 mmol). Después de que se completa la adición, la suspensión espesa, resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se enfría a 02C nuevamente y el yodocloropropano (9.0 g, 4.73 ml, 44.1 mmol) se agrega durante 5 minutos. La suspensión espesa se deja agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua hasta pH=7 y la fase acuosa se extrae dos veces con AcOEt. Las fases orgánicas, combinadas se lavan con agua/salmuera (1:1) y se secan sobre MgS04. El solvente se evapora in vacuo para proporcionar 5 g de un aceite color amarillo que contiene algo de DMF. Se purifica por medio de la cromatografía en gel de sílice con evaporación instantánea (AcOEt/heptano, 1:1), generando el compuesto del título (1.45 g) en 30% como un aceite incoloro: tR = 7.77 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 298.18 [M+H] A MN^H (CDC13) : d (ppm) 0.96 (t, 3H, CH3) , 1.40 (m, 2H, CH2CH2) , 1.64 (m, 2H , CH2CH2 ) , 1 . 99 (m, 2H , CH2CH2N) , 2 . 87 (m, 2H , CH2F ) , 3 . 32 (m, 2H , CH2N) , 3 . 46-3 . 53 (m, 4H) , 7 . 16 -7 . 22 (m, 3 Har?m) , 7 . 24 -7 . 32 (m, 3 Harom) .
Ejemplo Q-Ola {2- [3- (Pentanoil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético Una solución de {2- [3- (pentanoil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il}-acetato de terc-butilo (Precursor Q-Olb, 5.5 mg, 0.01 mmol) en TFA/diclorometano (1:1, 1.5 ml) se agita durante 3 horas a temperatura ambiente.
El tolueno (2 ml) se agrega a la mezcla de reacción y los solventes se evaporan in vacuo generando el compuesto del título: tR = 2.17 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 454.55 [M+H]p ESI-MS (neg.): m/z 452.57 [M-H] + ; RMN-1!* (DMSO-d6 a 1002C) : d (ppm) 0.80 (t, 3H, CH2CH3) , 1.19 (m, 2H, CH2CH3) , 1.31-1.46 (m, 2H, CH2CH2CH3) , 1.93 (m, 2H, CH2CH2N) , 2.09 (m, ÍH, COCHa) , 2.27 (m, ÍH, COCHb) , 2.71-2.81 (m, 2H, CH2Ph) , 3.24-3.34 (m, 2H) , 3.37-3.51 (m, 4H) , 5.01 (m, 2H, CH2C02) , 7.15-7.28 (m, 7 Har0m) , 7.53 (m, 2 Harom) • Todos los Ejemplos de la siguiente Tabla 26 se preparan de manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo Q-Ola, utilizando el Precursor apropiado en lugar de Q-Olb.
Fórmula fR [min] Datos de MS Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* Acido {2-[3-(pentanoil-fenil- C23H27N303S 2.15 L-01a amino)-propilsulfanil]- 426.45 424.54 425.551 (LC-2) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido {2-[3-(difenilacetil-fenil- C32H29N303S 2.40 L-02a amino)-propilsulfanil]- 536.49 535.64 535.666 (LC-2) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido {2-[3-(fenil-fenilacetil- C26H25N303S 2.13 L-03a amino)-propilsulfanil]- 460.41 458.56 459.569 (LC-2) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido (2-{3-[(3,3-difenil- propionil)-fenil-amino]- C33H31N303S 2.39 L-04a 550.57 548.66 propilsulfanil}-benzoimidazol-1- 549.693 (LC-2) il)-acético; Acido {2-[3-(bencensulfonil- C24H23N304S2 2.12 L-05a fenil-amino)-propilsulfanil]- 482.45 480.48 481.596 (LC-2) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido rae (2-{3-[(2-c¡clohexil-2- fenil-acetil)-fenil-amino]- C32H35N303S 2.65 L-06a 542.54 540.7 propilsulfanil}-benzoimidazol-1- 541.714 (LC-2) il)-acético Acido {2-[3-(1 ,3-difenil-ureido)- C25H24N403S 2.04 L-07a propilsulfanil]-benzoimidazol-1- 461.43 459.58 460.557 (LC-2) il}-acético Acido {2-[3-(3-bencil-1-fenil- C26H26N403S 2.02 L-08a ureido)-propilsulfanil]- 475.51 473.53 474.583 (LC-2) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido (2-{3-[pentanoil-(4- piperidin-1 -il-fenil)-amino]- C28H36N403S 1.99 M-01a 509.53 507.62 propilsulfanil}-benzoimidazol-1- 508.685 (LC-2) il)-acético Acido (2-{3-[difenilacetil-(4- piperidin-1 -il-fenil)-amino]- C37H38N403S 2.41 M-02a 619.66 617.74 propilsulfan¡l}-benzoimidazol-1- 618.8 (LC-2) il)-acético Acido (2-{3-[fenilmetanosulfonil- (4-piperidin-1 -il-fenil)-amino]- C30H34N4O4S2 1.99 M-03a 579.57 577.66 propilsulfanil}-benzoimidazol-1- 578.756 (LC-2) il)-acético Acido (2-{3-[fenilacetil-(4- piperidin-1 -il-fenil)-amino]- C31 H34N403S 2.03 M-04a 543.56 n/a propilsulfanil}-benzoimidazol-1- 542.702 (LC-2) il)-acético 5 Acido (2-{3-[(3,3-difenil- propionil)-(4-piperidin-1 -il-fenil)- C38H40N4O3S 2.41 M-05a 633.68 631.76 amino]-propilsulfanil}- 632.827 (LC-2) benzoimidazol- -il)-acético Acido (2-{3-[1 -(4-piperidin-1 -il- 10 fenil)-3-propil-ureido]- C27H35N503S 1.68 M-06a 510.55 508.64 propilsulfanil}-benzoimidazol-1- 509.673 (LC-2) il)-acético Acido (2-{3-[bencensulfonil-(4- piperidin-1-il-fenil)-amino]- C29H32N404S2 2.01 M-07a 565.55 563.57 -Lg propilsulfanil}-benzoimidazol-1- 564.729 (LC-2) il)-acético Acido [2-(3-{[(4-etiloxicarbonil)- fenil]-pentanoil-amino}- C26H31N305S 2.21 N-01a 498.51 496.6 propilsulfanil)-benzoimidazol-1- 497.614 (LC-2) 2 o il]-acético Acido [2-(3-{difenilacetil-[(4- etiloxicarbonil)-fenil]-amino}- C35H33N305S 2.47 N-02a 608.63 606.72 propilsulfanil)-benzoimidazol-1- 607.729 (LC-2) il]-acético Acido (2-{3-[(4- et¡loxicarbonilfenil)-(fenilacetil)- C29H29N305S 2.22 N-03a 532.48 530.56 amino]-propilsulfanil}- 531.631 (LC-2) benzoimidazol-1 -il)-acético Acido [2-(3-{difenilpropionil-[(4- etiloxicarbonil)-fenil]-amino}- C36H35N305S 2.45 N-04a 622.65 620.67 propilsulfanil)-benzoimidazol-1- 621.756 (LC-2) il]-acético Acido rae [2-(3-{(2-ciclohexil-2- fenil-acetil)-[(4-etiloxicarbonil)- C35H39N305S 2.71 N-05a 614.62 612.71 fenil]-am¡no}-propilsulfanil)- 613.777 (LC-2) benzoimidazol- 1 -il]-acét¡co Acido {2-[3-(bencil-pentanoil- C24H29N303S 2.10 O-01a amino)-propilsulfanil]- 440.47 438.55 439.578 (LC-2) benzoimidazol- 1 -il}-acético Acido {2-[3-(bencil-difenilacetil- C33H31 N303S 2.38 O-02a amino)-propilsulfanil]- 550.51 548.66 549.693 (LC-2) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido {2-[3-(bencil- (fenilmetanosulfonil)-amino)- C26H27N304S2 2.20 0-O3a 510.43 508.58 propilsulfan¡l]-benzoimidazol-1- 509.649 (LC-2) il}-acético Acido {2-[3-(bencil-(fenilacetil)- C27H27N303S 2.11 O-04a amino)-propilsulfanil]- 474.49 472.58 473.595 (LC-2) benzoimidazol-1-il}-acético Acido (2-{3-[bencil-(3,3-difenil- propionil)-amino]- C34H33N303S 2.37 O-05a 564.59 562.62 propilsulfanil}-benzoimidazol-1- 563.72 (LC-2) il)-acético 5 Acido {2-[3-(1 -bencil-3-propil- C23H28N403S 1.93 O-06a ureido)-propilsulfanil]- 441.48 439.57 440.566 (LC-2) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido {2-[3-(bencensulfonil- C25H25N304S2 2.20 O-07a bencil-amino)-propilsulfanil]- 496.41 494.5 495.622 (LC-2) _ o benzoimidazol-1 -il}-acético Acido rae (2-{3-[bencil-(2- ciclohexil-2-fenil-acetil)-amino]- C33H37N303S 2.58 O-08a 556.56 554.72 propilsulfanil}-benzoimidazol-1- 555.741 (LC-2) il)-acético ]_ 5 Acido {2-[3-(ciclopropil- C20H27N3O3S 1.93 P-01a pentanoil-amino)-propilsulfanil]- 390.46 388.48 389.518 (LC-2) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido (2-{3-[(butano-1 -sulfonil)- ciclopropil-amino]- C19H27N304S2 1.96 P-02a 426.39 424.47 2 0 propilsulfanil)-benzoimidazol-1- 425.572 (LC-2) il)-acético Acido {2-[3-(ciclopropil- difenilacetil-amino)- C29H29N303S 2.25 P-03a 500.49 498.57 propilsulfanil]-benzoimidazol-1- 499.633 (LC-2) 2 c il}-acético Acido {2-[3-(ciclopropil- (fenilmetanosulfonil)-amino)- C22H25N304S2 1.99 P-04a 460.41 458.5 propilsulfanil]-benzoimidazol- 1 - 459.589 (LC-2) ¡l}-acético Acido {2-[3-(ciclopropil- (fenilacetil)-amino)- C23H25N303S 1.94 P-05a 424.41 422.5 propilsulfanil]-benzoimidazol-1- 423.536 (LC-2) il}-acético Acido (2-{3-[ciclopropil-(3,3- difenil-propionil)-amino]- C30H31 N3O3S 2.23 P-06a 514.51 512.66 propilsulfanil}-benzoimidazol-1 - 513.66 (LC-2) il)-acético Acido {2-[3-(1-ciclopropil-3- C19H26N403S 1.71 P-07a propil-ureido)-propilsulfanil]- 391.41 389.5 390.506 (LC-2) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido {2-[3-(bencensulfonil- ciclopropil-amino)- C21 H23N304S2 2.06 P-08a 446.45 444.48 prop¡lsulfanil]-benzoimidazol-1 - 445.563 (LC-2) il)-acético Acido rae (2-{3-[(2-ciclohexil-2- fenil-acetil)-ciclopropil-amino]- C29H35N303S 2.48 P-09a 506.60 504.63 propilsulfanil}-benzoimidazol-1- 505.681 (LC-2) il)-acético Acido (2-{3-[(butano-1 -sulfonil)- C24H31 N304S2 2.25 Q-02a fenetil-amino]-propilsulfanil}- 490.55 488.51 489.659 (LC-2) benzoimidazol- 1 -il)-acético Acido {2-[3-(difenilacetil-fenetil- C34H33N303S 2.42 Q-03a amino)-propilsulfanil]- 564.66 562.62 563.72 (LC-2) benzoimidazol- 1 -il}-acético Acido {2-[3-(fenetil- (fenilmetanosulfonil)-amino)- C27H29N304S2 2.26 Q-04a 524.57 522.53 propilsulfanil]-benzoimidazol- 1 - 523.676 (LC-2) il}-acético; Acido {2-[3-(fenetil-(fenil- C28H29N303S 2.17 Q-05a acetil)amino)-propilsulfanil]- 488.57 486.53 487.622 (LC-2) benzoimidazol- 1 -il}-acético Acido (2-{3-[(3,3-difenil- propionil)-fenetil-amino]- C35H35N303S 2.42 Q-06a 578.68 576.64 propilsulfanil}-benzoimidazol-1- 577.747 (LC-2) il)-acético Acido {2-[3-(1 -fenetil-3-propil- C24H30N4O3S 2.00 Q-07a ureido)-propilsulfanil]- 455.57 453.53 454.593 (LC-2) benzoimidazol- 1 -il}-acético Acido {2-[3-(bencensulfonil- C26H27N304S2 2.27 Q-08a fenetil-amino)-propilsulfanil]- 510.55 508.52 509.649 (LC-2) benzoimidazol-1 -il}-acético R-01a Acido (2-{3-[(2,2-difenil-etil)- C31 H35N303S 2.37 530.69 528.65 pentanoil-amino]-propilsulfanil}- 529.703 (LC-2) benzoimidazol- 1 -il)-acético Acido (2-{3-[difenilacetil-(2,2- difenil-etil)-amino]- C40H37N3O3S 2.59 R-02a 640.75 638.71 propilsulfanil}-benzoimidazol-1- 639.818 (LC-2) il)-acético Acido (2-{3-[(2,2-difenil-etil)- (fenilmetanosulfonil)-amino]- C33H33N304S2 2.43 R-03a 600.66 598.62 ]_ o propilsulfanil)-benzoimidazol-1 - 599.774 (LC-2) il)-acético Acido (2-{3-[(2,2-difenil-etil)- (fenilacetil)-amino]- C34H33N303S 2.38 R-04a 564.66 562.62 propilsulfanil}-benzoimidazol-1- 563.72 (LC-2) 15 il)-acético Acido (2-{3-[(2,2-difen¡l-etil)- (3,3-difenil-propionil)-amino]- C41 H39N303S 2.58 R-05a 654.83 652.73 propilsulfanil}-benzoimidazol-1- 653.845 (LC-2) il)-acético 2 o Acido (2-{3-[1 -(2,2-difenil-etil)- C30H34N4O3S 2.22 R-06a 3-propil-ureido]-propilsulfanil}- 531.65 529.61 530.691 (LC-2) benzoimidazol-1 -il)-acético Acido [2-(3-pentanoilamino- C17H23N303S 1.62 T-02a propilsulfanil)-benzoimidazol-1- 350.45 348.42 349.454 (LC-2) 25 il]-acético Acido {2-[3-(butano-1- C16H23N304S2 1.73 T-03a sulfonilamino)-propilsulfanil]- 386.44 384.4 385.508 (LC-2) benzoimidazol-1 -il)-acético Acido [2-(3-difenilacetilamino- C26H25N303S 2.05 T-04a propilsulfanil)-benzoimidazol-1 - 460.53 458.56 459.569 (LC-2) il]-acético Acido [2-(3- fenilmetanosulfonilamino- C19H21 N304S2 1.78 T-05a 420.46 418.42 propilsulfanil)-benzoimidazol-1- 419.525 (LC-2) il]-acético Acido [2-(3-fenilacetilamino- C20H21 303S 1.67 T-06a propilsulfanil)-benzoimidazol-1- 384.47 382.43 383.471 (LC-2) il]-acético Acido {2-[3-(3,3-difenil- C27H27N303S 2.02 T-07a propionilamino)-propilsulfanil]- 474.55 472.58 473.595 (LC-2) benzoimidazol-1 -ilj-acético Acido {2-[3-(3-propil-ure¡do)- C16H22N403S 1.47 T-08a propilsulfanil]-benzoimidazol-1- 351.47 349.43 350.442 (LC-2) il}-acético Acido [2-(3-bencensul- C18H19N304S2 1.76 T-09a fonilamino-propilsulfanil)- 406.44 404.41 405.498 (LC-2) benzoimidazol-1 -il]-acético Acido rae {2-[3-(2-ciclohexil-2- C26H31 N303S 2.23 T-1 Oa fenil-acetilamino)-propilsulfanil]- 466.65 464.55 465.616 (LC-2) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido {2-[3-(3-fenil-ureido)- C19H20N4O3S 1.67 T-11 a propilsulfanil]-benzoimidazol- 1 - 385.49 383.38 384.459 (LC-2) il}-acético Acido [2-(3-benzoilamino- C19H19N303S 2.27 T-12a propilsulfanil)-benzoimidazol-1- 370.28 368.36 369.444 (LC-2) il]-acético Acido {2-[3-(ciclohexano- C19H25N303S 1.75 T-13a carbonil-amino)-propilsulfanil]- 376.38 374.39 375.492 (LC-2) benzoimidazol- 1 -il}-acético Acido {2-[3-(4-metoxi- C20H21 3O4S 1.68 T-14a benzoilamino)-propilsulfanil]- 400.31 399.47 399.47 (LC-2) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido (2-{3-[(furan-2-carbonil)- C17H17N304S 1.51 T-15a amino]-propilsulfanil}- 360.27 358.29 359.405 (LC-2) benzoimidazol-1 -il)-acético Acido {2-[3-(ciclopropano- C16H19N303S 1.42 T-16a carbonil-amino)-propilsulfanil]- 334.29 332.37 333.411 (LC-2) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido (2-{3-[(naftalen-1- C23H21N303S 1.88 T-17a carbonil)-amino]-propilsulfanil}- 420.33 418.40 419.504 (LC-2) benzoimidazol-1 -il)-acético Acido {2-[3-(3-ciclopentil- C20H27N3O3S 2.08 T-18a propionilamino)-propilsulfanil]- 390.36 n/a 389.518 (LC-2) benzoimidazol-1-il}-acético Acido {2-[3-(2,2-dimetil- C17H23N303S 1.61 T-19a propionilamino)-propilsulfanil]- 350.33 348.41 349.454 (LC-2) benzoimidazol- 1 -il}-acético Acido {2-[3-(3-fenil- C21 H21N303S 1.80 T-20a acriloilamino)-propilsulfanil]- 396.27 394.41 395.482 (LC-2) benzoimidazol- 1 -il}-acético Acido {2-[3-(3-fenil- C21 H23N303S 1.74 T-21 a propionilamino)-propilsulfanil]- 398.32 396.39 397.498 (LC-2) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido {2-[3-(1 ,2-dioxo-2-et¡lox¡- C16H19N305S 1.50 T-22a etilamino)-propilsulfanil]- 366.24 364.32 365.409 (LC-2) benzoimidazol- 1 -il}-acético Acido (2-{3-[(bifenil-4-carbonil)- C25H23N303S 2.09 T-23a amino]-propilsulfanil}- 446.32 444.46 445.542 (LC-2) benzoimidazol-1-il)-acético Acido (2-{3-[(piridin-3-carbonil)- C18H18N403S 1.34 T-24a amino]-propilsulfanil}- 371.31 369.38 370.432 (LC-2) benzoimidazol-1 -il)-acético Acido {2-[3-(3,3-dimetil- C18H25N303S 1.70 T-25a butirilamino)-propilsulfanil]- 364.38 362.39 363.481 (LC-2) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido [2-(3-octanoilamino- C20H29N3O3S 2.03 T-26a propilsulfanil)-benzoimidazol-1 - 392.42 390.43 391.534 (LC-2) il]-acético Acido {2-[3-(4-bromo- C19H18BrN303S 1.90 T-27a benzoilamino)-propilsulfanil]- 450.23 448.31 448.34 (LC-2) benzoimidazol-1 -il}-acético Tabla 26 Precursor Q-Olb {2- [3- (Pentanoil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo El cloruro de [3- (1- erc-butoxicarbonilmetil-lH-benzoimidazol-2-ilsulfanil) -propil] -fenetil-amonio (Precursor U-Olb, 11.6 mg, 0.025 mmol) y Et3N (12.2 mg, 17.2 µl, 0.1 mmol) se disuelven en 1, 2-dicloroetano (0.2 ml) . A esta solución se agrega cloruro de valerilo (9 mg, 8.95 µl, 0.075 mmol) y la agitación continúa durante 2 horas. Entonces se agregan 1, 2-dicloroetano (0.4 ml) y poliestireno de tris-(2-aminoetil) amina (3.4 mmol/g, 22 mg, 0.075 mmol). Después de 30 minutos de agitación, la resina se filtra. Entonces se agrega poliestireno de metilisocianato (2.5 mmol/g, 30 mg, 0.075 mmol) así como también el 1, 2-dicloroetano (0.5 ml) y la suspensión resultante se agita durante 2 horas. Se filtra y el producto filtrado, orgánico se lava con una solución acuosa de KH2P0 (pH = 4) y agua. Finalmente, la fase orgánica se seca sobre Na2S0 y se evapora a sequedad generando el compuesto del título: tR = 2.62 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 510.49 [M+H] + ; RMN-1!* (DMSO-d6 a 100aC): d (ppm) 0.80 (t, 3H, CH2CH3), 1.19 (m, 2H, CH2CH3), 1.37 (m, 2H, CH2CH2CH3) , 1.40 (s, 9H, tBu), 1.91 (m, 2H, CH2CH2N) , 2.08 (m, ÍH, COCH , 2.24 (m, ÍH, COCHb) , 2.71-2.83 (m, 2H, CH2Ph),/3.30 (m, 2H) , 3.32-3.43 (m, 4H) , 4.98 (m, 2H, CH2C02) , 7.12-7.26 (m, 7 Harom) , 7.50 (m, 2 Harom) . Alternativamente, el Precursor -Olb se sintetiza de manera análoga al procedimiento descrito para el Precursor K-Olb, utilizando el agente de alquilación Q-Old en lugar de K-Old. Todos los Precursores de la siguiente Tabla 27 se preparan de manera análoga a los procedimientos descritos para el Precursor Q-Olb.
Fórmula ÍR [min] Precursor Nombre Peso mol (Met.) {2-[3-(Pentanoil-fenil-amino)- C27H35N303S 2.63 L-01b propilsulfanil]-benzoimidazol-1-il}- 482.45 481.66 (LC-2) acetato de fßrc-butilo {2-[3-(Difenilacetil-fenil-amino)- C36H37N303S 2.79 L-02b propilsulfanil]-benzoimidazol-1-il}- 592.57 591.77 (LC-2) acetato de ferc-butilo {2-[3-(Fenil-fenilacetil-amino)- C30H33N3O3S 2.59 L-03b propilsulfanil]-benzoimidazol-1 -il}- 516.48 515.67 (LC-2) acetato de ferc-butilo (2-{3-[(3,3-Difenil-propionil)-fenil- C37H39N303S 2.78 L-04b amino]-propilsulfanil}-benzoimidazol- 506.59 605.80 (LC-2) 1 -il)-acetato de ferc-butilo {2-[3-(Bencensulfonil-fenil-amino)- C28H31 N304S2 2.57 L-05b propilsulfanil]-benzoimidazol-1-il}- 538.40 537.70 (LC-2) acetato de ferc-butilo (2-{3-[(2-Ciclohexil-2-fenil-acetil)-fenil- C36H43N303S 3.02 L-06b amino]-propilsulfanil}-benzoimidazol- 598.62 597.82 (LC-2) 1 -il)-acetato de rae ferc-butilo {2-[3-(1 ,3-Difenil-ureido)- C29H32N403S 2.51 L-07b propilsulfanil]-benzoimidazol-1-il}- 517.44 516.66 (LC-2) acetato de ferc-butilo {2-[3-(3-Bencil-1-fenil-ureido)- C30H34N4O3S 2.48 L-08b propilsulfanil]-benzoimidazol-1-il)- 531.46 530.69 (LC-2) acetato de ferc-butilo (2-{3-[Pentanoil-(4-piperidin-1-il-fenil)- C32H44N403S 2.66 M-01 b amino]-propilsulfanil}-benzoimidazol- 565.61 564.79 (LC-2) 1 -il)-acetato de ferc-butilo (2-{3-[Difenilacetil-(4-piperidin-1-il-fenil)- C41 H46N403S 2.90 M-02b amino]-propilsulfanil}-benzoim¡dazol-1- 675.67 674.91 (LC-2) il)-acetato de ferc-butilo (2-{3-[Fenilmetanosulfonil-(4- piperidin-1 -il-fenil)-amino]- C34H42N404S2 2.54 M-03b 635.59 propilsulfanil}-benzoimidazol-1-il)- 634.86 (LC-2) acetato de ferc-butilo (2-{3-[Fenilacetil-(4-piperidin-1-il-fenil)- C35H42N403S 2.64 M-04b amino]-propilsulfanil}-benzoimidazol-1- 599.64 598.81 (LC-2) il)-acetato de ferc-butilo (2-{3-[(3,3-Difenil-propionil)-(4- piperidin-1 -il-fenil)-amino]- C42H48N403S 2.90 M-05b 689.70 prop¡lsulfanil}-benzoim¡dazol-1-¡l)- 688.93 (LC-2) acetato de ferc-butilo (2-{3-[1 -(4-Piperidin-1 -il-fenil)-3-propil- C31 H43N503S 2.30 M-06b ureido]-propilsulfanil}-benzoimidazol-1- 566.63 565.78 (LC-2) il)-acetato de ferc-butilo (2-{3-[Bencensulfonil-(4-piperidin-1- il-fenil)-amino]-propilsulfanil}- C33H40N4O4S2 2.60 M-07b 621.57 benzoimidazol-1-il)-acetato de ferc- 620.84 (LC-2) butilo [2-(3-{[(4-Etiloxicarbonil)-fenil]- pentanoil-aminoj-propilsulfanil)- C30H39N3O5S 2.67 N-01b 554.52 benzoimidazol- 1 -il]-acetato de ferc- 553.72 (LC-2) butilo [2-(3-{Difenilacetil-[(4-etiloxicarbonil)- fenil]-amino}-propilsulfanil)- C39H41 N305S 2.83 N-02b 664.65 benzoimidazol-1-il]-acetato de ferc- 663.84 (LC-2) butilo (2-{3-[(4-Etiloxicarbon¡lfenil)-(fenilacetil)- C33H37N305S 2.64 N-03b amino]-propilsulfanil}-benzoimidazol-1- 588.56 587.74 (LC-2) il)-acetato de fers-butilo [2-(3-{Difenilpropionil-[(4- etiloxicarbonil)-fenil]-amino}- C40H43N3O5S 2.83 N-04b 678.67 propilsulfanil)-benzoimidazol-1-il]- 677.86 (LC-2) acetato de ferc-butilo [2-(3-{(2-Ciclohexil-2-fenil-acetil)-[(4- etiloxicarbonil)-fenil]-amino}- C39H47N305S 3.07 N-05b 670.70 propilsulfanil)-benzoimidazol-1-il]- 669.88 (LC-2) acetato de rae ferc-butilo {2-[3-(Bencil-pentanoil-amino)- C28H37N303S 2.59 0-O1 b propilsulfanil]-benzoimidazol-1-il}- 496.47 495.69 (LC-2) acetato de ferc-butilo {2-[3-(Bencil-difenilacetil-ami?o)- C37H39N303S 2.78 O-02b prop¡lsulfanil]-benzoimidazol-1-il}- 606.59 605.80 (LC-2) acetato de ferc-butilo {2-[3-(Bencil-fenilmetanosulfonil- C30H35N3O4S2 2.61 O-03b amino)-propilsulfanil]-benzoimidazol- 566.51 565.76 (LC-2) 1-il}-acetato de ferc-butilo {2-[3-(Bencil-fenilacetil-amino)- C31 H35N303S 2.57 O-04b propilsulfanil]-benzoimidazol-1-il}- 530.50 529.70 (LC-2) acetato de ferc-butilo (2-{3-[Bencil-(3,3-difenil-prop¡onil)- C38H41 N303S 2.76 O-05b amino]-propilsulfanil}-benzoimidazol- 620.61 619.83 (LC-2) 1 -il)-acetato de ferc-butilo {2-[3-(1-Bencil-3-propil-ureido)- C27H36N403S 2.42 O-06b propilsulfanil]-benzoimidazol- 1 -il}- 497.49 496.67 (LC-2) acetato de ferc-butilo {2-[3-(Bencensulfonil-bencil-amino)- C29H33N304S2 2.63 O-07b propilsulfanil]-benzo¡midazol- 1 -il)- 552.49 551.73 (LC-2) acetato de ferc-butilo (2-{3-[Bencil-(2-ciclohexil-2-fenil- acetil)-amino]-propilsulfanil}- C37H45N303S 2.96 O-08b 612.64 benzoimidazol-1-il)-acetato de rae 611.85 (LC-2) ferc-butilo (2-[3-(Ciclopropil-pentanoil-amino)- C24H35N303S 2.48 P-01 b propilsulfanil]-benzoimidazol-1-il}- 440.34 445.63 (LC-2) acetato de ferc-butilo (2-{3-[(Butano-1-sulfonil)-ciclopropil- C23H35N304S2 2.48 P-02b amino]-prop¡lsulfanil}-benzoimidazol- 482.45 481.68 (LC-2) 1 -il)-acetato de ferc-butilo {2-[3-(Ciclopropil-difenilacetil- C33H37N303S 2.68 P-03b am¡no)-propilsulfan¡l]-benzoimidazol- 556.56 555.74 (LC-2) 1 -il}-acetato de ferc-butilo {2-[3-(Ciclopropil-fenilmetanosulfonil- C26H33N304S2 2.50 P-04b amino)-propilsulfanil]-benzoimidazol- 516.42 515.70 (LC-2) 1 -il}-acetato de ferc-butilo {2-[3-(Ciclopropil-fenilacetil-amino)- C27H33N303S 2.45 P-05b propilsulfanil]-benzoimidazol-1-il}- 480.41 479.64 (LC-2) acetato de ferc-butilo (2-{3-[Ciclopropil-(3,3-difenil-propionil)- C34H39N303S 2.67 P-06b amino]-propilsulfanil}-benzoimidazol-1 - 570.58 569.77 (LC-2) il)-acetato de ferc-butilo {2-[3-(1-Ciclopropil-3-propil-ureido)- C23H34N403S 2.30 5 P-07b propilsulfanil]-benzoimidazol-1-il}- 447.47 446.61 (LC-2) acetato de ferc-butilo {2-[3-(Bencensulfonil-ciclopropil- C25H31 N304S2 2.50 P-08b amino)-propilsulfanil]-benzoimidazol- 502.40 501.67 (LC-2) 1 -il}-acetato de ferc-butilo 0 (2-{3-[(2-Ciclohexil-2-fenil-acetil)- ciclopropil-amino]-propilsulfanil}- C33H43N303S 2.90 P-09b 562.62 benzoimidazol-1-¡l)-acetato de rae 561.79 (LC-2) ferc-butilo (2-{3-[(Butano-1-sulfonil)-fenetil- C28H39N304S2 2.68 5 Q-02b amino]-prop¡lsulfanil}-benzoimidazol- 546.49 545.77 (LC-2) 1-il)-acetato de ferc-butilo {2-[3-(Difenilacetil-fenetil-amino)- C38H41 N303S 2.79 Q-03b propilsulfanil]-benzoimidazol-1 -il}- 620.61 619.83 (LC-2) acetato de ferc-butilo o {2-[3-(Fenetil-fenilmetanosulfonil- C31 H37N304S2 2.66 Q-04b amino)-propilsulfanil]-benzoimidazol- 580.53 579.78 (LC-2) 1 -il}-acetato de ferc-butilo {2-[3-(Fenetil-fenilacetil-amino)- C32H37N303S 2.62 Q-05b propilsulfan¡l]-benzoimidazol-1 -il}- 544.52 543.73 (LC-2) 5 acetato de ferc-butilo (2-{3-[(3,3-Difenil-propionil)-fenetil- C39H43N303S 2.80 Q-06b amino]-propilsulfanil}-benzoim¡dazol- 634.63 633.85 (LC-2) 1 -il)-acetato de ferc-butilo {2-[3-(1-Fenetil-3-propil-ureido)- C28H38N403S 2.48 Q-07b propilsulfanil]-benzoimidazol-1-il}- 511.51 510.70 (LC-2) acetato de ferc-butilo {2-[3-(Bencensulfonil-fenetil-amino)- C30H35N3O4S2 2.68 Q-08b propilsulfanil]-benzoimidazol-1 -il}- 566.51 565.76 (LC-2) acetato de ferc-butilo (2-{3-[(2,2-Difenil-etil)-pentanoil- C35H43N303S 2.78 R-01 b amino]-propilsulfanil}-benzoimidazol- 586.58 585.81 (LC-2) 1 -il)-acetato de ferc-butilo (2-{3-[Difenilacetil-(2,2-difenil-etil)- C44H45N303S 2.90 R-02b amino]-propilsuifanil)-benzoimidazol- 696.71 695.93 (LC-2) 1 -il)-acetato de ferc-butilo (2-{3-[(2,2-Difenil-etil)- fenilmetanosulfonil-amino]- C37H41 N304S2 2.78 R-03b 656.62 propilsulfanil}-benzoimidazol-1-il)- 655.88 (LC-2) acetato de ferc-butilo . (2-{3-[(2,2-Difenil-etil)-fenilacetil- C38H41 N303S 2.75 R-04b amino]-propilsulfanil}-benzoimidazol- 620.61 619.83 (LC-2) 1 -il)-acetato de ferc-butilo (2-{3-[(2,2-Difenil-etil)-(3,3-difenil- C45H47N303S 2.90 R-05b propionil)-amino]-propilsulfanil}- 710.73 709.95 (LC-2) benzoimidazol- 1-il)-acetato ferc-butilo (2-{3-[1-(2,2-Difenil-etil)-3-propil- C34H42N403S 2.62 R-06b ureido]-propilsulfanil)-benzoimidazol- 587.60 586.80 (LC-2) 1 -il)-acetato de ferc-butilo [2-(3-Pentanoilamino-propilsulfanil)- C21 H31 N303S 2.23 T-02b benzoimidazol- 1 -il]-acetato 406.44 405.56 (LC-2) de ferc-butilo {2-[3-(Butano-1 -sulfonilamino)- C20H31 N3O4S2 2.32 T-03b propilsulfanil]-benzoimidazol-1-il}- 442.38 441.61 (LC-2) acetato de ferc-butilo [2-(3-Difenilacetilamino- C30H33N3O3S 2.50 T-04b propilsulfanil)-benzoimidazol-1-il]- 516.48 515.67 (LC-2) acetato de ferc-butilo [2-(3-Fenilmetanosulfonilamino- C23H29N304S2 2.35 T-05b propilsulfanil)-benzoimidazol-1-il]- 476.40 475.63 (LC-2) acetato de ferc-butilo [2-(3-Fenilacetilamino-propilsulfanil)- C24H29N303S 2.24 T-06b benzoimidazol-1 -il]-acetato 440.40 439.57 (LC-2) de ferc-butilo {2-[3-(3,3-Difenil-propionilamino)- C31 H35N303S 2.47 T-07b prop¡lsulfanil]-benzoimidazol-1-il}- 530.50 529.70 (LC-2) acetato de ferc-butilo {2-[3-(3-Propil-ureido)-propilsulfanil]- C20H30N4O3S 2.08 T-08b benzoimidazol-1 -il}-acetato 407.40 406.55 (LC-2) de ferc-butilo [2-(3-Bencensulfonilamino- C22H27N304S2 2.33 T-09b propilsulfanil)-benzoimidazol- 1 -il]- 462.38 461.60 (LC-2) acetato de ferc-butilo {2-[3-(2-Ciclohexil-2-fenil- acetilamino)-propilsulfanil]- C30H39N3O3S 2.67 T-10b 522.53 benzoimidazol-1-il}-acetato de rae 521.72 (LC-2) ferc-butilo {2-[3-(3-Fenil-ureido)-propilsulfanil]- C23H28N403S 2.23 T-11 b benzoimidazol-1-il}-acetato de ferc- 441.42 440.56 (LC-2) butilo Tabla 27 Agente de alquilación N-05d Ester etílico del ácido rae 4- [ (3-cloro-propil) - (2-ciclohexil-2-fenil-acetil) -amino] -benzoico A una solución del éster etílico del ácido 4- (2-ciclohexil-2-fenil-acetilamino) -benzoico (Material de partida N-05e, 1 g, 2.74 mmol) y 1, 3-yodocloropropano (559 mg, 294 µl, 2.74 mmol, 1 eq.) en DMF seco (10 ml) se agrega hidruro de sodio (60% p/p en aceite, 72 mg, 3 mmol) . Después de que se completó la adición, la suspensión espesa, resultante se deja agitar durante 1 hora. Entontes se agregan nuevamente la misma cantidad de 1, 3-yodocloropropano e hidruro de sodio y la suspensión espesa, resultante se calienta hasta 502C durante toda la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agrega agua hasta pH=7 y la fase acuosa se extrae dos veces con AcOEt. La fase orgánica se lava con agua/salmuera (1:1). La fase orgánica se seca sobre MgS0 y el solvente se evapora para proporcionar un aceite color amarillo que contiene algo de DMF. Se purifica por medio de la cromatografía en gel de sílice con evaporación instantánea (AcOEt/heptano/AcOH, 1:9:0.5), generando el compuesto del título (365 mg) en 30% como un aceite incoloro: tR = 8.74 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 442.20 [M+H] A Material de partida N-05e Ester etílico del ácido rae 4- (2-ciclohexil-2-fenil-acetilamino) -benzoico A un matraz que contiene cloruro de tionilo (1.52 g, 929 µl, 12.8 mmol) y 1 gota de DMF se agrega ácido ciclohexilfenilacético (1.87 g, 8.54 mmol). La solución resultante se agita durante 1 hora. El cloruro de tionilo se evapora bajo presión reducida y el cloruro de ácido crudo, resultante se diluye en diclorometano (15 ml) . A esta solución se agrega gota a gota una solución de éster etílico del ácido 4-amino-benzoico (1.41 g, 8.54 mmol) y trietilamina (1.49 ml, 1.08 g, 10.67 mmol) en diclorometano (15 ml) . La mezcla resultante se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se diluye con diclorometano y la fase orgánica, resultante se lava con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, con una solución acuosa, saturada de NaC03 y con agua. Se seca sobre Na2S04 y el solvente se evapora in vacuo . El residuo crudo se purifica sobre gel de sílice (AcOEt/heptano, 1:4), generando el compuesto del título (3.04 g) en 97% como un sólido color blanco: tR = 8.00 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 366.18 [M+H]p ESI-MS (neg.): m/z 364.25 [M-H] A Agente de alquilación Q-Old (3-Cloro-propil) -fenetil-amida de ácido pentanoico A una solución de cloruro de valerilo (342 mg, 338 µl, 2.83 mmol) en diclorometano (6 ml) y enfriada a 0eC se agrega una solución de (3-cloro-propil) -fenetil-amina (Material de partida Q-Ole, 560 mg, 2.83 mmol). La solución incolora se vuelve de color amarillo y después de 2 minutos, se cristaliza un sólido. Con la adición gota a gota de Et3N • (315 mg, 409 µl, 2.83 mmol), la solución se vuelve incolora nuevamente y el sólido se disuelve instantáneamente. La mezcla se deja agitar durante 4 horas, tiempo en el cual se ha cristalizado una vez más un sólido. Se agrega una solución acuosa, saturada de NH4C1 y la fase orgánica se lava una vez con algo de solución acuosa, saturada de NaHC03 y se seca sobre Na2S0 . El solvente se retira in vacuo y el residuo se seca bajo alto vacío, generando el compuesto del título como un aceite color anaranjado: tR = 2.48 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 282.07 [M+H] A RMN-Vtf (CDC13): d (ppm) 0.86-0.97 (m, 3H, CH3) , 1.23-1.44 (m, 4H, CH2CH3) , 1.55 (quint., ÍH, CH2CH2CH3) , 1.65 (quint., ÍH, CH2CH2CH3) , 1.95 (quint., 2H, CH2CH2N) , 2.03-2.19 ( , 2H, CH2C=0) , 2.90 (t, 2H, CH2Ph) , 3.35-3.59 (m, 6H) , 7.15-7.34 (m, 2 Harom) • Material de partida Q-Ole (3-Cloro-propil) -fenetil-amina Este compuesto se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito en Brinner, K. M. ; Kim, J. M. ; Habashita, H.; Gluzman, I. I.; Goldberg, D. E . ; Ellman, J. A., Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3649, 3661. Una mezcla de fenetilamina (7.1 g, 7.38 ml, 58.5 mmol) y bromocloropropano (3.07 g, 1.93 ml, 19.5 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se agita durante 16 horas. En el curso de la reacción se forma un sólido cristalino color blanco. La solución acuosa, saturada de NaHC03 se agrega para ajustar el pH a 9-10. La amina libre se extrae tres veces con AcOEt. Las fases orgánicas, combinadas se secan sobre Na2S0 . La evaporación del solvente in vacuo genera un aceite color amarillo. Se purifica por medio de la cromatografía en gel de sílice (diclorometano/MeOH, 95:5), generando el compuesto del título (1.02 g) en 26% como un aceite color ligeramente amarillo el cual se cristaliza en reposo: RMN-1H (CDC13) : d (ppm) 1.91 (quint., 2H, CH2CH2N) , 2.75 (m, 4H) , 2.81-2.89 (m, 2H) , 3.59 (t, 2H, CH2Cl), 7.20 (m, 3 Har0m) , 7.24-7.32 (m, 2 Ha Ejemplo S-Ola Acido [2- (3- {butiloxicarbonil- [ (4-etiloxicarbonil) -fenil] -amino} -propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético El [2- (3- {butiloxicarbonil- [ (4-etiloxicarbonil) -fenil] -amino} -propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo (Precursor S-Olb, 233 mg, 0.41 mmol) se disuelve en TFA/diclorometano (1:1, 5 ml) . La solución se deja agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. La evaporación de los solventes in vacuo y el secado bajo algo vacío generan el compuesto del título (206 mg) en 97% como un sólido color blanquecino: tR = 6.71 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 514.23 [M+H] +, ESI-MS (neg.): m/z 512.31 [M-H] A RMN-1!* (CDC13): d (ppm) 0.86 (t, 3H, CH2CH3) , 1.25 (m, 2H, CH2CH3) , 1.39 (t, 3H, OCH2CH3), 1.50 (quint., 2H, OCH2CH2) , 1.89 (t amplio, 2H, SCH2CH2) , 3.38 (t amplio, 2H, SCH2), 3.81 (m, 2H, CH2N) , 4.04 (t, 2H, OCH2CH2), 4.39 (q, 2H, OCH2CH3)4.88 (s, 2H, CH2C02), 7.20 (d, 2 Harom), 7.40 (m, 2 Harom) , 7.59 (s amplio, ÍH, H ac ) , 7 . 71 (d , 2 Har?m) , 8 . 14 (d, 2 Harom) .
Precursor S-Olb [2- (3- {Butiloxicarbonil- [ (4-etiloxicarbonil) -fenil] -amino} -propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo A una suspensión de (2-mercapto-benzoimidazol-l- il) -acetato de terc-butilo (Producto intermedio 3-1, 264 mg, 1 mmol) y K2C03 (276 mg , 2 mmol, 2 eq.) en acetona (3 ml ) se agregan el éster etílico del ácido 4- [butoxicarbonil- ( 3 -cloro-propi 1 ) -amino] -benzoico (341 mg, 1 mmol) y algunos cristales de yoduro de sodio. La mezcla resultante se deja agitar a reflujo durante 36 horas. Luego se enfría y se filtra en un embudo con frita para retirar todas las impurezas sólidas. La evaporación del solvente in vacuo proporciona un aceite crudo que se purifica por medio de la cromatografía en gel de sílice (AcOEt /heptano, 1:4) generando el compuesto del título (280 mg) en 49% como un sólido color blanco: tR = 8.07 min (LC-1) , ESI-MS (pos.) : m/z 570.31 [M+H] A- RMN-XH (CDC13) : d (ppm) 0.88 (t, 3H, CH2CH3), 1.25-1.32 (m, 2H, CH2CH3), 1.34 (t, 3H, OCH2CH3) , 1.40 (s, 9H, tBu), 1.50 (m, 2H, OCH2CH2) , 2.05 (quint., 2H, SCH2CH2) , 3.38 (t amplio, 2H, SCH2) , 3.87 ( , 2H, CH2N) , 4.06 (t, 2H, OCH2CH2) , 4.35 (q, 2H, OCH2CH3) , 4.66 (s, 2H, CH2C02) , 7.14-7.24 ( , 3 Harom), 7.28 (d, 2 Harom) , 7.68 (m, 2 Har0m) , 8.00 (d, 2 Harorp) .
Agente de alquilación S-Old Ester etílico del ácido 4- [butoxicarbonil- (3-cloro-propil) -amino] -benzoico Se prepara de manera análoga al procedimiento descrito para el agente de alquilación K-Old, sustituyendo el carbamato apropiado por el éster terc-butílico del ácido fenetil-carbámico. Se obtiene como un aceite incoloro: tR = 2.60 min (LC-2), MS (pos.) : m/z 342.17 [M+H]A Ejemplo T-Ola Acido [2- (3- erc-butoxicarbonilamino-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético Se prepara de manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo J-Ola, utilizando el Precursor T-Olb en lugar de J-Olb: tR = 1.78 min (LC-2), ESI-MS (pos.) : m/z 366.31 [M+H]+, ESI-MS (neg.) : m/z 364.40 [M-H]A Precursor T-Olb [2- (3- erc-Butoxicarbonilamino-propilsulfanil) -benzoimidazol- 1-il] -acetato de terc-butilo Una solución de (2-mercapto-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo (Producto intermedio 3-1, 502 mg, 1.9 mmol) y DBU (289 mg, 284 µl, 1.9 mmol) en THF (1 ml) se agrega en una solución del éster terc-butílico del ácido (3-bromo-propil) -carbámico (407 mg, 1.71 mmol) en THF (1 ml) . La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vuelve turbia lentamente y el sólido indeseado se filtra en un embudo con frita. La solución se diluye con THF (2 ml) y se agrega DIPEA (491 mg, 650 µl , 3.8 mmol) . La mezcla se vierte en una suspensión de resina de cloruro de 2-clorotritilo (malla 200-400) , DVB al 1% (1.0 - 1.6 mmol/g, 475 mg , 0.76 mmol) en THF (1 ml) y se deja agitar durante 3 horas. La resina se filtra y se enjuaga con THF. El solvente se retira in vacuo y el residuo se diluye con diclorometano (5 ml) . Esta fase orgánica se lava con una solución acuosa de ácido cítrico (pH=4) y con agua. El solvente se evapora bajo presión reducida. El mismo proceso de purificación se repite utilizando diclorometano en lugar de THF como el solvente. La fase orgánica obtenida se lava con una solución acuosa, saturada de KH2P04 y agua. La evaporación del solvente in vacuo proporciona un residuo que se purifica por medio de la cromatografía en gel de sílice con evaporación instantánea (AcOEt /heptano , 1:2) , generando el compuesto del título (587 mg) en 73% como un aceite incoloro: tR = 2.41 min (LC-2), ESI-MS (pos.) : m/z 422.50 [M+H] A RM ^H (CDC13) : d (ppm) 1.37 (s, 9H, t-Bu) , 1.39 (s, 9H, tBu) , 1.74 (quint. 2H, CH2CH2N) , 3.20 (dd, 2H) , 3.38 (t, 2H) , 4.67 (s, 2H, CH2C02) , 5.82 (s amplio, ÍH, NH) , 7.10-7.29 (m, 3 Harom) , 7.65 (m, 1 Harom) . Precursor T-12b [2- (3-Benzoilamino-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo A una suspensión del cloruro de 3-(l-terc-butoxicarbonilmetil-lH-benzoimidazol-2-ilsulfanil) -propil-amonio (Precursor U-08b, 6 mg, 0.02 mmol) en diclorometano (0.4 ml) se agregan subsecuentemente DIPEA (10 mg, 15 µl, 0.085 mmol) y cloro de benzoilo (3.9 mg, 3.24 µl , 0.03 mmol) y la solución resultante se deja agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agrega poliestireno de tris- (2-aminoetil ) amina (3.4 mmol/g, 33 mg, 0.11 mmol) y la mezcla se deja agitar durante otras 3 horas a temperatura ambiente. El solvente se evapora y el residuo se seca bajo algo vacío, generando el compuesto del título como un aceite incoloro: tR = 2.62 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 510.49 [M+H] A Los Precursores T-13b a T-27b de la siguiente Tabla 28 se preparan utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Precursor T-12b, sustituyendo el cloruro de acilo apropiado por cloruro de benzoilo.
Fórmula fR [min] Datos de MS Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]" Ester terc-butílico del ácido {2- [3-(ciclohexanocarbonil- C23H33N303S 2.34 T-13b 432.29 n/a amino)-propilsulfanil]- 431.59 (LC-2) benzoimidazol-1 -¡l}-acético Ester terc-butílico del ácido {2- [3-(4-metoxi-benzoilam¡no)- C24H29N304S na T-14b n/a n/a propilsulfanil]-benzoimidazol-1- 455.57 (LC-2) il}-acético Ester terc-butílico del ácido (2- {3-[(furan-2-carbonil)-amino]- C21 H25N304S 2.15 T-15b 416.41 n/a propilsulfanil}-benzoimidazol-1- 415.51 (LC-2) il)-acético Ester terc-butílico del ácido {2- [3-(ciclopropanocarbonil- C20H27N3O3S 2.10 T-16b 390.43 388.47 amino)-propilsulfanil]- 389.51 (LC-2) benzoimidazol- 1 -il}-acético Ester terc-butílico del ácido (2- {3-[(naftalen-1 -carbonil)- C27H29N303S 2.41 T-17b 476.48 474.62 amino]-propilsulfanil}- 475.61 (LC-2) benzoimidazol-1 -il)-acético Ester terc-butílico del ácido {2- [3-(3-ciclopentil- C24H35N303S 2.45 T-18b 446.44 444.58 propionilam¡no)-propilsulfan¡l]- 445.63 (LC-2) benzoimidazol- 1-¡l}-acético Ester terc-butílico del ácido {2- [3-(2,2-dimetil-propionilamino)- C21H31 N303S 2.26 T-19b 406.47 n/a propilsulfanil]-benzoimidazol-1- 405.56 (LC-2) il}-acético Ester terc-butílico del ácido {2- [3-(3-fenil-acriloilamino)- C25H29N303S 2.33 T-20b 452.48 450.49 propilsulfanil]-benzoimidazol-1- 451.59 (LC-2) il}-acético Ester terc-butílico del ácido {2- [3-(3-fenil-propionilamino)- C25H31 N303S 2.29 T-21b 454.47 452.60 propilsulfanil]-benzoimidazol-1- 453.60 (LC-2) il}-acético Ester etílico del ácido N-[3-(1- terc-butoxicarbonilmetil-1H- C20H27N3O5S 2.39 T-22b 422.45 420.52 benzoimidazol-2-ilsulfanil)- 421.52 (LC-2) propil]-oxalámico Ester terc-butílico del ácido (2- {3-[(bifenil-4-carbonil)-amino]- C29H31 N303S 2.55 T-23b 502.47 500.48 propilsulfanil}-benzoimidazol-1- 501.65 (LC-2) il)-acético Ester terc-butílico del ácido (2- {3-[(piridin-3-carbonil)-amino]- C22H26N403S 1.97 T-24b 427.39 425.53 propilsulfanil}-benzoimidazol-1- 426.54 (LC-2) il)-acótico Ester terc-butílico del ácido {2- [3-(3,3-dimetil-but¡rilamino)- C22H33N303S 2.30 T-25b 420.46 n/a propilsulfanil]-benzoimidazol-1- 419.59 (LC-2) il}-acético T-26b Ester terc-butílico del ácido [2- C24H37N303S 2.54 448.50 446.57 (3-octanoilamino-propilsulfanil)- 447.64 (LC-2) benzoimidazol-1 -il]-acético T-27b Ester terc-butílico del ácido {2- C23H26BrN303S 2.45 506.38 504.46 [3-(4-bromo-benzoilamino)- 504.45 (LC-2) propilsulfanil]-benzoimidazol-1- il}-acético Tabla 28 Ejemplo U-Ola Acido [2- (3-fenetilamino-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético El {2- [3- ( terc-butoxicarbonil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo (Precursor J-Olb, 5.5 mg, 0.015 mmol) se disuelve en TFA/diclorometano (1:1, 1.5 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Los solventes se evaporan bajo presión reducida y el residuo se seca bajo alto vacío, generando el compuesto del título: tR = 1.51 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 370.39 [M+H] A ESI-MS (neg.): m/z 368.42 [M-H]A Los Ejemplos U-02a a U-07a de la siguiente Tabla 29 se preparan de manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo U-Ola, utilizando los Precursores J-02b a J-07b en lugar de J-Olb .
Fórmula fR [min] Datos de MS Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* Acido {2-[3-(4-piperidin-1-il- C23H28N402S 1.41 U-02a fenilamino)-propilsulfanil]- 425.43 n/a 424.567 (LC-2) -1 benzoimidazol-1-il}-acético Acido [2-(3-bencilamino- C19H21 N302S 1.45 U-04a propilsulfanil)-benzoimidazol-1- 356.38 354.47 355.461 (LC-2) il]-acético Acido [2-(3-fenilamino- C18H19N302S 1.65 10 u-06a propilsulfanil)-benzoimidazol-1- 342.30 340.39 341.434 (LC-2) il]-acético Acido {2-[3-(2,2-difenil- C26H27N302S 1.73 U-07a etilamino)-propilsulfanil]- 446.39 n/a 445.585 (LC-2) benzoimidazol-1 -il}-acético !5 Tabla 29 Precursor U-Olb Cloruro de [3- (1- terc-butoxicarbonilmetil-lff-benzoimidazol-2- ilsulfanil) -propil] -fenetil-amonio 20 El {2- [3- ( terc-butoxicarbonil-fenetil-amino) - propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo (Precursor J-Olb, 199 mg, 0.38 mmol) se disuelve en una solución de HCl ÍM en acetato de etilo (1.89 ml) . La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evapora y el sólido crudo se disuelve en diclorometano, la fase orgánica, resultante se lava con una solución acuosa, saturada de NaHC03 y con agua. La evaporación del solvente in vacuo y la cromatografía del residuo en gel de sílice (diclorometano/MeOH, 92:8) produce el compuesto del título (107 mg) en 61% como un sólido color blanco: tR = 2.62 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 510.49 [M+H] A Los Precursores U-02b a U-08b de la siguiente Tabla 30 se preparan de manera análoga al procedimiento descrito para el Precursor U-Olb, utilizando los Precursores J-02b a J-08b en lugar de J-Olb.
Fórmula f [min] Datos de MS Precursor Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* Cloruro de [3-(1-ferc- butoxicarbonilmetil-1 H- C27H37CIN402S 1.82 U-02b 481.43 benzoimidazol-2-ilsulfanil)-propil]- 517.12 (LC-2) (4-piperidin-1 -il-fenil)-amonio Cloruro de [3-(1-ferc- butoxicarbonilmetil-1 H- C25H32CIN304S 2.55 U-03b 470.41 benzoimidazol-2-ilsulfanil)-propil]- 506.05 (LC-2) (4-etoxicarbonil-fenil)-amonio Cloruro de bencil-[3-(1-ferc- butoxicarbonilmetil-1 H- C23H30CIN3O2S 1.81 U-04b 411.55 benzoimidazol-2-ilsulfanil)-propil]- 448.02 (LC-2) amonio Cloruro de [3-(1-fero butoxicarbonilmetiM H- C19H28CIN302S 1.70 U-05b 362.36 benzoimidazol-2-ilsulfanil)-propil]- 397.96 (LC-2) ciclopropil-amonio Cloruro de [3-(1-fero- butoxicarbonilme.il- 1 H- C22H28CIN302S 2.39 U-06b 398.4 benzoimidazol-2-ilsulfanil)-propil]- 433.99 (LC-2) fenil-amonio Cloruro [3-(1-ferc- butoxicarbonilmetil-1 H- C30H36CIN3O2S 1.97 U-07b 502.46 benzoimidazol-2-ilsulfanil)-propil]- 538.14 (LC-2) (2,2-difenil-etil)-amonio Cloruro de 3-(1 -ferc- butoxicarbonilmetil-1H- C16H24CIN302S 1.60 U-08b 322.37 benzoimidazol-2-ilsulfanil)-propil- 357.90 (LC-2) amonio Tabla 30 Ejemplo V-Ola Acido {2- [2- (l,3-dioxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético Se prepara de manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo G-Ola, utilizando el Precursor V-Olb en lugar de G-Olb: tR = 5.21 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 382.15 [M+H] A ESI-MS (neg.): m/z 380.20 [M-H] A Ejemplo V-02a Acido [2- (2- terc-butoxicarbonilamino-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético El [2- (2- terc-butoxicarbonilamino-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo (Precursor V-02b, 28.5 mg, 0.07 mmol) se suspende en NaOH acuoso 0.2M (2.1 ml), luego se agrega THF (3.95 ml) y la suspensión inicialmente turbia se vuelve una solución clara. Después de 7 horas, se agrega una solución acuosa de HCl ÍM (420 µl) . La solución se diluye con agua (10 ml) y se extrae con diclorometano (15 ml) . La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra en un embudo con frita y los solventes se evaporan in vacuo . El secado del residuo bajo alto vacío genera el compuesto del título (19 mg) en 77% como un sólido incoloro: tR - 1.74 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 352.17 [M+H] A ESI-MS (neg.): m/z 350.20 [M-H] A Los Ejemplos V-03a a V-05a de la siguiente Tabla 31 se preparan de manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo V-02a, utilizando los Precursores V-03b a V-05b en lugar de V-02b.
Fórmula ÍR [min] Datos de MS Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* Acido [2-(2- butoxicarbonilamino- C16H21 N304S 1.74 V-03a 352.2 350.2 etilsulfanil)-benzoimidazol- 351.42 (LC-2) 1 -il]-acético Acido [2-(2- difenilacetilamino- C25H23N303S 2.00 V-04a 446.26 444.29 etilsulfanil)-benzoimidazol- 445.53 (LC-2) 1 -il]-acético Acido {2-[2-(3-fen¡l-ureido)- C18H18N403S 1.58 V-05a etilsulfanil]-benzoimidazol- 371.22 369.12 370.43 (LC-2) 1 -il}-acético Tabla 31 Precursor V-Olb {2- [2- (1, 3-Dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo Se prepara utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Precursor G-Olb, sustituyendo la 2- (2-bromo-etil) -isoindol-1, 3-diona por G-Old: tR = 6.84 min (LC- 1), ESI-MS (pos.): m/z 438.35 [M+H] A Precursor V-02b [2- (2- erc-Butoxicarbonilamino-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo A una solución de (2-mercapto-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo (Producto intermedio 3-1, 1.31 g, 4.97 mmol) en THF seco (2.6 ml) enfriada a 02C se agrega una solución de DBU (756.6 mg, 742.5 µl, 0.47 mmol) en THF seco (1 ml) . Esto genera una pasta que se diluye con THF seco (2.5 ml) . Luego se agrega una solución del éster terc-butílico del ácido (2-bromo-etil) -carbámico (1.17 g, 5.22 mmol) en THF seco (2.6 ml) y La mezcla resultante se deja agitar durante 2 horas. El solvente se retira bajo presión reducida y se agrega una solución acuosa, saturada de KHP04 (50 ml) . El producto se extrae con AcOEt (150 ml) , la fase orgánica se lava una vez con agua y una vez con salmuera y se seca sobre Na2S04. El solvente se retira in vacuo y la mezcla cruda se purifica por medio de la cromatografía en gel de sílice con evaporación instantánea (AcOEt/heptano, 1:12), generando el compuesto del título (1.41 g) en 69% como un aceite incoloro: tR = 2.35 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 408.27 [M+H] A Precursor V-03b [2- (2-Butoxicarbonilamino-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo El [2- (2- erc-butoxicarbonilamino-etilsulfanil) - benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo (Precursor V-02b) se disuelve en HCl 3M en AcOEt y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La evaporación del solvente in vacuo genera el cloruro de 2- (1- erc-butoxicarbonilmetil-lH-benzoimidazol-2-ilsulfanil) -etil-amonio como un sólido incoloro. A una solución de n-butilcloroformiato (14.9 mg, 14 µl, 0.11 mmol) en THF seco (0.5 ml) enfriada a 09C se agrega una solución de HOBt (17.3 mg, 0.11 mmol) y DIPEA (18 mg, 23.8 µl, 0.14 mmol) en THF seco (0.5 ml) . La mezcla resultante se agita durante 10 minutos. Luego se agrega gota a gota a 02C en una solución del cloruro de 2-(l-terc-butoxicarbonilmetil-lH-benzoimidazol-2-ilsulfanil) -etil-amonio (30 mg, 0.09 mmol) y DIPEA (11.2 mg, 14.9 µl, 0.09 mmol) en THF seco (0.7 ml) . La mezcla resultante se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego' se agrega el poliestireno de tris- (2-aminoetil) amina (3.4 mmol/g, 25.6 mg) y la suspensión espesa, resultante se deja agitar durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se filtra. El solvente se retira in vacuo y el residuo se diluye con diclorometano (5 ml) . Esta fase orgánica se lava una vez con una solución acuosa, satura de NaHC03 y una solución acuosa, saturada de KH2P0 . La evaporación del solvente in vacuo genera el compuesto del título (17.1 mg) en 48% como un aceite incoloro: tR = 2.35 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 408.29 [M+H] A Los Precursores V-04b y V-05b de la siguiente Tabla 32 se preparan utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Precursor V-03b, sustituyendo el cloruro de ácido apropiado o isocianato por el n-butilcloroformiato . En el caso del isocianato, no se utiliza HOBt.
Fórmula ÍR [min] Datos de MS Datos de MS Precursor Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* [2-(2-Difenilacetilamino- C29H31 N303S 2.46 V-04b etilsulfanil)-benzoimidazol-1- 502.33 500.3 501.64 (LC-2) il]-acetato de ferc-butilo {2-[2-(3-Fenil-ureido)- C22H26N403S 2.17 V-05b etilsulfan¡l]-benzoimidazol-1- 427.28 425.3 426.53 (LC-2) ¡l}-acetato de ferc-butilo Tabla 32 Producto intermedio 4-1 [2- (2-Bromo-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo A una solución de (2-mercapto-benzoimidazol-l-il) -acetato de terc-butilo (Producto intermedio 3-1, 0.5 g, 1.9 mmol) en THF (1 ml) se agrega DBU (304 mg, 300 µl, 2 mmol) y la mezcla resultante se deja agitar 2 minutos a temperatura ambiente. Esta solución se agrega lentamente gota a gota en dibromoetano (7.5 ml , 88 mmol). La solución resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la adición de diclorometano (20 ml), la fase orgánica se lava con una solución acuosa de ácido cítrico (pH = 4), con agua y con salmuera. La evaporación de los solventes in vacuo genera el compuesto del título como un aceite incoloro: tR = 1.43 min (LC-2), ESI-MS (pos.) : m/z 373.23 [M+H]A Ejemplo W-Ola Acido [2- (2-Fenilamino-etilsulfanil) -benzoimi dazol-1-il] -acético Al [2- (2-bromo-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo (Producto intermedio 4-1, 25 mg, 0.065 mmol) en EtOH (0.7 ml) se agrega anilina (31.3 mg, 0.34 mmol) . La mezcla resultante se calienta hasta 702C durante 1 hora. Después del enfriamiento, el solvente se evapora in vacuo y el éster crudo se disuelve en TFA/diclorometano (3:2, 2 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La evaporación de los solventes in vacuo proporciona un producto crudo que se purifica por medio de la cromatografía en gen de sílice ( diclorometano /MeOH , 100:7.5) , generando el compuesto del título puro: t = 2.11 min (LC-2), ESI-MS (pos.) : m/z 328.33 [M+H]+, ESI-MS (neg.) : m/z 326.34 [M-H]A Ejemplo (5/6) -Me-D-Ola Acido {2- [2- (4-cloro-fenoxi) -etilsulfanil] -5-metil-benzoimidazol-1-il} -acético y su regioisómero de 6-metilo Una solución del {2- [2- (4-cloro-fenoxi) -etilsulfanil] -5-metil-benzoimidazol-l-il} -acetato de terc-butilo y su regioisómero de 6-metilo (Precursor (5/6)-Me-D-01b, 80.5 mg, 0.15 mmol) en TFA/diclorometano (1:1, 0.5 ml) se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Los solventes se evaporan in vacuo. El producto se solidifica por la adición de AcOEt/heptano (1:1, 1 ml) y la sonicación. Se filtra y se enjuaga con el mismo solvente dos veces, luego se seca bajo alto vacío. El compuesto del título y su regioisómero de 6-metilo (42 mg) se obtienen como una mezcla (3:2) en un rendimiento total del 74% como un sólido color blanco: tR = 6.32 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 377.18 [M+H] A ESI-MS (neg.): m/z 375.24 [M-H] A R N^H (DMSO-d6) : d (ppm) 2.41 (s, 3H, Me), 3.67 (t, 2H, SCH2) , 4.30 (t, 2H, CH20), 4.96 y 4.97 (s, 2H, CH2C02) , 6.97-7.01 (m, 3 Harom) , 7.27-7.36 (m, 3 Harom) , 7.44 (d, 1 Har0m) - Ejemplo (5/6) -C?-H-Ola Acido [5-ciano-2- ( 3 -metoxicarboni 1-benci lsul f anil ) -benzoimidazol-1-il ] -acético y su regioisómero de 6-ciano Una solución del [ (5-ciano-2- ( 3 -me toxi carbonil -bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo y su regioisómero de 6-ciano (Precursor (5/6) -CN-H-Olb, 20 mg, 0.045 mmol) en TFA/diclorometano (1:1, 1 ml) se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Los solventes se evaporan in vacuo. El residuo se precipita en AcOEt /heptano (1:1, que contiene 1% de AcOH), se filtra y se seca bajo alto vacío. El compuesto del título y su regioisómero de 6-ciano (5 mg) se obtienen como una mezcla (1:1) en un rendimiento total del 28% como un sólido color blanco: tR = 5.97 min (LC-1) , ESI-MS (pos. ) : m/z 382.13 [M+H]+, ESI-MS (neg. ) : m/z 380.14 [M-H] A' RMN-1!* (DMSO-d6) : d (ppm) 3.82 (s, 3H, Me) , 4.72 y 4.73 (s, 2H, SCH2) , 5.03 y 5.04 (s, 2H, CH2C02) , 7.44 (t, 1 Har?m) , 7.58 (dt, 1 Harom) , 7.69-7.76 (m, 2 Har?m) , 7.83 (d, 1 Har?m) , 8.08 y 8.17 (s, 1 Harom) , 8.08 (m, 1 Har?m) .
Ejemplo (5/6) -F-E-03a Acido [2- ( 4-etiloxicarbonil-butilsulf anil ) -5-fluoro-benzoimidazol- 1-il ] -acético y su regioisómero de 6-f luoro Una solución del [2- (4-etiloxicarbonil-butilsulfanil) -5-f luoro-benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo y su regioisómero de 6-fluoro (Precursor (5/6) -F-E-03b, 24 mg, 0.075 mmol) en TFA/diclorometano (1:1, 2 ml) se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Los solventes se evaporan in vacuo y la mezcla cruda se toma en Et20 (1 ml) y es sonicada. El sólido se filtra, se enjuaga dos veces con Et20 y se seca bajo alto vacío. El compuesto del título y su regioisómero de 6-fluoro (8 mg) se obtienen como una mezcla (1:1) en un rendimiento total del 30% como un sólido color blanco: tR = 1.96 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 355.04 [M+H] A ESI-MS (neg.): m/z 353.13 [M-H]A RMN^H (CDC13) : d (ppm) 1.19 (t, 3H, CH3 ) , 1.72 (m, 4H) , 2.36 (t, 2H, CH2CO) , 3.32 (t, 2H, SCH2), 4.06 (q, 2H, CH20) , 5.00 y 5.02 (s, ÍH, CH2C02), 7.01 (dt, 1 Har0m) , 7.39 y 7.47 (dd, 1 Harom) , 7 . 52 (m, 1 Har?m) • Los Ejemplos 6-I-D-02a a (5/6) -F-H-Ola de la siguiente Tabla 33 se preparan utilizando un procedimiento análogo a uno de aquellos descritos para los Ejemplos (5/6)-Me-D-Ola, (5/6) -CN-H-Ola, o (5/6) -F-E-03a, utilizando los Precursores 6-I-D-02b a (5/6) -F-H-Olb en lugar de (5/6)-Me-D-01b, (5/6)-CN-H-01b o (5/6) -F-E-03b, respectivamente.
Fórmula fR [min] Datos de MS Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m z [M+H]' m/z [M-H]* Acido [6-yodo-2-(2-fenoxi- C17H15IN203S 6.75 6-l-D-02a etilsulfanil)-benzoimidazol-1- 455.18 453.29 454.283 (LC-1) il]-acético Acido {5-cloro-2-[2-(4-cloro- fenoxi)-et¡lsulfanil]- C17H14CI2N203S 6.98 (5/6)-CI-D-01a 397.13 395.18 benzoimidazol-1-il}-acético y 397.281 (LC-1) su regioisómero de 6-cloro Acido {2-[2-(4-cloro-fenoxi)- etilsulfanil]-4-metil- C18H17CIN203S 6.49 (4/7)-Me-D-01a 377.19 375.24 benzoimidazol-1-il}-acótico y 376.863 (LC-1) su regioisómero de 7-metilo Acido [5-ciano-2-(2-fenox¡- etilsulfanil)-benzoimidazol-1- C18H15N303S 6.18 (5/6)-CN-D-02a 354.14 352.14 il]-acético y su regioisómero 353.401 (LC-1) de 6-ciano Acido [5-ciano-2-(4- etiloxicarbonil-butilsulfanil)- C16H17N304S 5.77 (5/6)-CN-E-03a 362.16 360.18 benzoimidazol-1-il]-acético y 347.394 (LC-1) su regioisómero de 6-ciano Acido [2-(4-etiloxicarbonil- butilsulfanil)-5-trifluorometil- C17H19F3N204S 6.46 (5/6)-CF3-E-03a benzoimidazol-1-il]-acético y 405.27 403.36 404.408 (LC-1) su regioisómero de 6- trifluorometilo Acido [2-(3-metoxicarbonil- bencilsulfanil)-5- trifluorometil-benzoimidazol- C19H15N204F3S 6.58 (5/6)-CF3-H-01a 425.16 423.08 1-il]-acético y su 424.398 (LC-1) regioisómero de 6- trifluorometilo Acido [5-fluoro-2-(2-fenoxi- etilsulfanil)-benzoimidazol-1- C17H15N203FS 2.1 (5/6)-F-D-02a 345.1 347.08 il]-acótico y su regioisómero 346.381 (LC-2) de 6-fluoro _. Acido [5-fluoro-2-(3- D metoxicarbonil-bencilsulfanil)- C18H15N204FS 2.02 (5/6)-F-H-01a 373.13 375.1 benzoimidazol-1-il]-acéticoy 374.391 (LC-2) su regioisómero de 6-fluoro Tabla 33 0 Precursor (5/6) -Me-D-Olb {2- [2- (4-Cloro-fenoxi) -etilsulfanil] -5-metil-benzoimidazol-l- il} -acetato de terc-butilo y su regioisómero de 6-metilo Una suspensión del 2- [2- (4-cloro-fenoxi) - etilsulfanil] -5-metil-benzoimidazol (Producto intermedio 5-5 Me-D-Olc, 106 mg, 0.3 mmol), bromoacetato de terc-butilo (59 mg, 44.3 µl, 0.3 mmol) y K2C03 (83 mg, 0.6 mmol) en DMF (2 ml) se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la adición de agua, la fase acuosa se extrae dos veces con AcOEt. Las fases orgánicas, combinadas se lavan con 0 agua/salmuera (1:1) y se secan sobre NaS04. La evaporación del solvente in vacuo y el secado del residuo bajo alto vacío proporcionan el compuesto del título y su regioisómero de 6- metilo (131 mg) como una mezcla (3:2) en un rendimiento total cuantitativo como un aceite incoloro. Se utiliza sin 5 purificación en el siguiente paso: tR = 2.73 min (LC-2), ESI- MS (pos.): m/z 433.29 [M+H] A Precursor (5/6) -CN-H-Olb [5-Ciano-2- (3-metoxicarbonil-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo y su regioisómero de 6-ciano Una suspensión del 5-ciano-2- (3-metoxicarbonil-bencilsulfanil) -benzoimidazol (Producto intermedio 5-CN-H-01c, 25 mg, 0.075 mmol), bromoacetato de terc-butilo (12 mg, 9 µl, 0.06 mmol) y K2C03 (30 mg, 0.155 mmol) en acetona (0.3 ml) se agita a reflujo durante 2 horas. La suspensión cruda se enfría y se filtra en una almohadilla corta de gel de sílice utilizando AcOEt como eluyente. El solvente se evapora in vacuo y el residuo se seca bajo alto vacío. El compuesto del título y su regioisómero de 6-ciano se obtienen como una mezcla (1:1) como un aceite color marrón el cual se utiliza sin purificación en el siguiente paso: tR = 2.47 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 438.14.29 [M+H]A Precursor (5/6) -F-E-03b [2- (4-Etiloxicarbonil-butilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-l-il] -acetato de terc-butilo y su regioisómero de 6-fluoro Una suspensión del 2- (4-etiloxicarbonil-butilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol (Producto intermedio 5-F-E-03c, 44 mg, 0.15 mmol), bromoacetato de terc-butilo (31 mg, 24 µl , 0.155 mmol) y K2C03 (41 mg, 0.3 mmol) en acetona (0.5 ml) se agita a reflujo durante 3 horas. La suspensión cruda se enfría y se filtra en una almohadilla corta de gel de sílice utilizando AcOEt como eluyente. El solvente se retira bajo vacío y el residuo se purifica por medio de la cromatografía en gel de sílice con evaporación instantánea (AcOEt/heptano, 3:7). El compuesto del título y su regioisómero de 6-fluoro se obtienen como una mezcla (1:1) como un sólido incoloro: tR = 7.25 min (LC-1), ESI-MS (pos.) : m/z 411.26 [M+H]+, ESI-MS (neg.) : m/z 408.93 [M-H]A- RMN-XH (CDC13) : d (ppm) 1.25 (t, 3H, CH3), 1.42 y 1.44 (s, 9H, tBu), 1.79 (m, 4H), 2.34 (t, 2H, CH2CO) , 3.36 (dd, 2H, SCH2 ) , 4.12 (q, 2H, CH20), 4.70 y 4.72 (s, ÍH, CH2C02), 6.86 y 7.01 (dd, 1 Harom) , 6.94 (t, 1 Harom) , 7.39 y 7.56 (dd, 1 Harom) . Los Precursores 5-Cl-D-01b a 5-F-H-01b de la siguiente Tabla 34 así como también el Precursor D-01b se preparan utilizando un procedimiento análogo a uno de aquellos descritos para los Precursores (5/6) -Me-D-Olb, ( 5 / 6 ) -CN-H- 0 lb o ( 5 / 6 ) -F-E- 03b , utilizando los Productos intermedios 5-Cl-D-01c a 5-F-H-Olb y D-Olc en lugar de 5-Me-D-01c, 5-CN-H-01c o 5-F-E-03c .
Fórmula R [min] Datos de MS Precursor Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* {5-Cloro-2-[2-(4-cloro-fenoxi)- etilsulfanil]-benzoimidazol-1-il}- C21 H22CI2N203S 2.81 (5/6)-CI-D-01b 453.18 acetato de ferc-butilo y su 453.38 (LC-2) regioisómero de 6-cloro {2-[2-(4-Cloro-fenoxi)- etilsulfanil]-4-metil- C22H25CIN203S 2.8 (4 7)-Me-D-01 b benzoimidazol-1-il}-acetato de 433.23 432.96 (LC-2) ferc-butilo y su regioisómero de 7-metilo [5-Ciano-2-(2-fenoxi-etilsulfanil)- benzoimidazol-1-il]-acetato de C22H23N303S 2.58 (5/6)-CN-D-02b 410.14 ferc-butilo y su regioisómero 409.5 (LC-2) de 6-ciano [5-Ciano-2-(4-etiloxicarbonil- butilsulfanil)-benzoimidazol-1 -il]- C21 H27N304S 2.45 (5/6)-CN-E-03b 418.23 acetato de ferc-butilo y su 417.52 (LC-2) regioisómero de 6-ciano [2-(4-Etiloxicarbonil- butilsulfanil)-5-trifluorometil- C21 H27F3N204S 2.64 (5/6)-CF3-E-03b benzoimidazol-1-il]-acetato de 461.40 460.51 (LC-2) ferc-butilo y su regioisómero de 6-trifluorometilo [2-(3-Metoxicarbonil- bencilsulfanil)-5-trifluorometil- C23H23F3N204S 7.85 (5/6)-CF3-H-01 b benzoimidazol- 1 -il]-acetato de 481.24 480.5 (LC-1) ferc-butilo y su regioisómero de 6-trifluorometilo [2-(2-Fenoxi-etilsulfanil)-5-fluoro- benzoimidazol-1-il]-acetato de C21 H23N203FS 2.6 (5/6)-F-D-02b 403.20 ferc-butilo y su regioisómero de 402.49 (LC-2) 6-fluoro [5-Fluoro-2-(3-metoxicarbonil- bencilsulfanil)-benzoimidazol-1- C22H23N204FS 2.49 (5/6)-F-H-01b 431.16 il]-acetato de ferc-butilo y su 430.50 (LC-2) regioisómero de 6-fluoro Tabla 34 Producto intermedio D-Olc 2- [2- (4-Cloro-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol De acuerdo con un procedimiento descrito por Mattews, C. J. ; Clegg, W. ; Elsegood, M. R. J.; Léese, T. A.; Thorp, D. ; Thornton, P.; Lockart, J. C, J. Chem. Soc. Dalton Trans., 1996, 1531-1538. Una solución de 2-sulfanilbencimidazol (159 mg, 1.06 mmol) y DIPEA (150 mg, 200 µl, 1.16 mmol) en THF seco (3 ml) se calienta a reflujo durante media hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agrega el 1- (2-bromo-etoxi) -4-cloro- benceno (250 mg, 1.06 mmol) . Después de 4 horas adicionales de reflujo, los solventes se retiran in vacuo y el residuo se purifica por medio de la cromatografía en gel de sílice con evaporación instantánea (AcOEt/heptano, 1:9 a 3:7), generando el compuesto del título (285 mg) en 88% como un sólido color blanco: tR = 5.40 min (LC-1), ESI-MS (neg.): m/z 303.0 [M-H] A RMN-1!* (CDC13) : d 3.76 (t, 2H, SCH2) , 4.31 (t, 2H, 0CH2) , 6.76 (d, 2 Har?m), 7.18 (d, 2 Har?m) , 7.22-7.32 (m, 3 Har?m) , 7.57 (m, 1 Harom/ • Producto intermedio 5-Me-D-01c 2- [2- (4-Cloro-fenoxi) -etilsulfanil] -5-metil-benzoimidazol Una suspensión del 5-metil-lH-benzoimidazol-2-tiol (492 mg, 3 mmol), 1- (2-bromo-etoxi) -4-cloro-benceno (777 mg, 3.3 mmol) y K2C03 (828 mg, 6 mmol) en acetona (10 ml) se calienta a reflujo durante 3 horas. Se enfría y se filtra en un papel de filtro. El solvente se retira in vacuo y el producto crudo se purifica por medio de la cromatografía en gel de sílice con evaporación instantánea (AcOEt/heptano, 3:7), generando el compuesto del título (530 mg) en 55% como un sólido color blanquecino: tR = 2.02 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 319.21 [M+H] A ESI-MS (neg.): m/z 317.23 [M-H] A RMN-1!* (CDCI3) : d (ppm) 2.36 (s, 3H, Me), 3.59 (t, 2H, SCH2) , 4.23 (t, 2H, CH20 ) , 6 . 75 (d, 2 Har?m) , 6 . 97 (d, 1 Har?m) , 7 . 13 (d, 2 Har?m) , 7 . 18 ( s , 1 Harom) , 7 . 34 ( d, 1 Har0m) .
Producto intermedio 5-CN-H-01c 5-Ciano-2- (3-metoxicarbonil-bencilsulfanil) -benzoimidazol Una suspensión del 5-ciano-lH-benzoimidazol-2-tiol (35 mg, 0.2 mmol), éster metílico del ácido 3-bromometil-benzoico (46 mg, 0.2 mmol) y K2C03 (55 mg, 0.4 mmol) en acetona (0.6 ml) y 3 gotas de DMF se calienta a reflujo durante 2 horas. Se enfría y se filtra en un tapón corto de gel de sílice y se enjuaga con AcOEt. El solvente se retira bajo una corriente de aire. El residuo crudo se purifica por medio de la cromatografía en gel de sílice con evaporación instantánea (AcOEt/heptano, 1:2), generando el compuesto del título (38 mg) en 59% como una goma color amarillento: tR = 6.14 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 324.14 [M+H] A ESI-MS (neg.): m/z 322.22 [M-H] A RMN-1!* (CDC13) : d (ppm) 3.92 (s, 3H, Me) , 4.67 (s, 2H, SCH2) , 5.29 (s, ÍH, NH) , 7.36-7.56 (m, 4 Har?m) , 7.65 (d, 1 Har0m), 7.94 (d, 1 Harom) , 8.10 (s, 1 Harom) Producto intermedio 5-F-E-03c 2- (4-Etiloxicarbonil-butilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol Una suspensión del 5-fluoro-lí*-benzoimidazol-2-tiol (168 mg, 1 mmol) , éster etílico del ácido 5-bromo-pentanoico (188 mg, 0.9 mmol, 145 µl) y K2C03 (276 mg, 2 mmol) en acetona (2 ml) se calienta a reflujo durante 3 horas. Se enfría y se filtra en un tapón corto de gel de sílice y se enjuaga con AcOEt. El solvente se retira in vacuo. El producto crudo se purifica por medio de la cromatografía en gel de sílice con evaporación instantánea (AcOEt /heptano, 1:2), generando el compuesto del título (190 mg) en 64% como un aceite color café: tR = 1.87 min (LC-2), ESI-MS (pos.) : m/z 297.28 [M+H]+, ESI-MS (neg. ) : m/z 295.30 [M-H] A RMN^H (CDC13) : d (ppm) 1.25 (t, 3H, CH3 ) , 1.79 (t amplio, 4H) , 2.36 (t amplio, 2H, CH2CO) , 3.28 (t amplio, 2H, SCH2) , 4.14 (q, 2H, CH20) , 6.93 (dt, 1 Har0m) , 7.20 (dd, 1 Harom) , 7.41 (dd, 1 Harom/ • Los Productos intermedios 5-Cl-D-01c a 5-F-H-01c de la siguiente Tabla 35 se preparan utilizando un procedimiento análogo a uno de aquellos descrito para los Productos intermedios 5-Me-D-01c, 5-CN-H-01c o 5-F-E-03c, utilizando el bencimidazol-2 - tiol 5-susti tuido , apropiado en lugar del 5 -metil-lH-benzoimidazol -2 -tiol, 5-ciano-lH-benzoimidazol-2-tiol o 5-f lµoro-lH-benzoimidazol-2-tiol .
Producto Fórmula fR [min] Datos de MS Datos de MS Nombre intermedio Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* 5-Cloro-2-[2-(4-cloro-fenoxi)- C15H12CI2N20S 7.23 5-CI-D-01C 353.12 355.15 etilsulfanil]-benzoimidazol 339.24 (LC-1) 2-[2-(4-Cloro-fenoxi)- C16H15CIN20S 6.18 4-Me-D-01c etilsulfanil]-4-metil- 317.13 319.19 318.82 (LC-1) benzoimidazol -Ciano-2-(2-fenoxi- C16H13N30S 6.37 5-CN-D-02C 296.02 294.21 etilsulfanil)-benzoimidazol 295.36 (LC-1) 5-Ciano-2-(4-etiloxicarbonil- C15H17N302S 5.96 5-CN-E-03C 304.17 302.22 butilsulfanil)-benzoimidazol 303.38 (LC-1 ) 5 2-(4-Etiloxicarbonil- C15H17F3N202S 6.66 5-CF3-E-03C butilsulfanil)-5-trifluorometil- 347.3 345.4 346.37 (LC-1) benzoimidazol 2-(3-Metoxicarbonil- C17H13F3N202S 4.14 5-CF3-H-01C bencilsulfanil)-5- 300.19 298.17 366.36 (LC-1) o trifluorometil-benzoimidazol 5-Fluoro-2-(2-fenoxi- C15H13N20FS 2.11 5-F-D-02C 289.19 287.22 etilsulfanil)-benzoimidazol 288.345 (LC-2) 5-Fluoro-2-(3-metoxicarbonil- C16H13N202FS 6.05 5-F-H-Olc 317.11 315.26 bencilsulfanil)-benzoimidazol 316.355 (LC-1) 5 Tabla 35 Ejemplo 5-NO2-C-02a Acido (2-bencilsulfanil-5-nitro-benzoimidazol-l-il) -acético El (2-bencilsulfanil-5-nitro-benzoimidazol-l-il) -0 acetato de terc-butilo (Precursor 5-NO2-C-02b, 20 mg, 0.05 mmol) se disuelve en TFA/diclorometano (1:1, 0.5 ml) y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Los solventes se evaporan bajo una corriente de aire y se agrega Et20 (1 ml) a la mezcla cruda. El sólido obtenido se filtra, se 5 enjuaga dos veces con Et0 y se seca bajo alto vacío generando el compuesto del título (10.4 mg) en 60% como un sólido color ligeramente amarillo: tR = 6.30 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 344.23 [M+H]A ESI-MS (neg.): m/z 342.34 [M-H]A RMN^H (DMS0-d6) : d (ppm) 4.66 (s, 2H, SCH2) , 5.07 (s, 2H, CH2C02), 7.23-7.33 (m, 3 Har0m) , 7.46 (dd, 2 Har?m) , 7.74 (d, 1 Harom) , 8.13 (dd, 1 Harom), 8.44 (d, 1 Harom) . Los Ejemplos 5-NO2-D-01a a 6-NO2-G-06a de la siguiente Tabla 36 se preparan de manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo 5-NO2-C-02a, utilizando los Precursores 5-NO2-D-01b a 6-NO2-G-06b en lugar de 5-NO2-C-02b.
Fórmula fR [min] Datos de MS Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* Acido {5-nitro-2-[2-(4-cloro)- C17H14CIN305S 6.84 5-NO2-D-01a fenoxi-etilsulfanil]- 408.12 406.21 407.833 (LC-1) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido 5-nitro-2-(2-fenoxi- etilsulfanil)-benzoimidazol- C17H15N305S 6.46 (5/6)-NO2-D-02a 374.25 372.36 1 -il]-acético y su 373.388 (LC-1 ) regioisómero de 6-nitro Acido (2-bencilsulfanil-5-nitro- C16H13N304S 6.3 5-NO2-C-02a 344.23 342.34 benzoimidazol-1-il)-acético 343.362 (LC-1 ) Acido [2-(3,3-difenil- C24H21 N304S 7.24 5-NO2-C-05a propilsulfanil)-5-nitro- 448.36 446.4 447.514 (LC-1) benzoimidazol- 1 -il]-acético Acido [2-(4-etiloxicarbonil- c 16H 19N306S 6.11 5-NO2-E-03a butilsulfanil)-5-nitro- 381.408 382-3 380.34 (LC-1) benzoimidazol- 1 -il]-acético Acido {2-[3-(1 ,3-dioxo-1 ,3- dihidro-isoindol-2-il)- C20H16N4O6S 6.14 5-NO2-G-06a 441.29 439.33 propilsulfanil]-5-nitro- 440.435 (LC-1 ) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido [2-(3-metoxicarbonil- C18H15N306S 6.24 5-NO2-H-01a bencilsulfanil)-5-nitro- 402.24 400.28 401.398 (LC-1 ) benzoimidazol-1 -il]-acético Acido {2-[3-(butoxicarbonil- fenetil-amino)- C25H30N4O6S 7.37 5-NO2-K-01a 513.3 515.2 propilsulfanil]-5-nitro- 514.601 (LC-1 ) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido [2-(3- difenilacetilamino- C26H24N405S 2.24 5-NO2-T-04a 505.58 503.54 propilsulfanil)-5-nitro- 504.56 (c) benzoimidazol- 1 -íl]-acético Acido (2-bencilsulfanil-6- C16H13N304S 6.27 6-NO2-C-02a nitro-benzoimidazol-1-il)- 344.3 342.34 343.362 (LC-1 ) acético Acido [2-(3,3-difenil- C24H21 N304S 7.26 6-NO2-C-05a propilsulfanil)-6-nitro- 448.36 446.4 447.514 (LC-1 ) benzoimidazol- 1 -il]-acético Acido [2-(4-etiloxicarbonil- C16H19N306S 6.07 6-NO2-E-03a butilsulfanil)-6-nitro- 382.3 380.34 381.408 (LC-1) benzoimidazol-1 -il]-acético Acido {2-[3-(1 ,3-Dioxo-1 ,3- dihidro-isoindol-2-il)- C20H16N4O6S 6.11 6-NO2-G-06a 441.29 439.4 propilsulfanil]-6-nitro- 440.435 (LC-1 ) benzoimidazol- 1 -il'-acético Tabla 36 Precursor 5-N?2-C-02b (2-Bencilsulfanil-5-nitro-benzoimidazol-l-ilo) de terc-butilo Una suspensión del (2-mercapto-5-nitro-benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo (Producto intermedio 3-IIa, 31 mg, 0.1 mmol), bromuro de bencilo (18.8 mg, 13 µl, 0.11 mmol) y K2C03 (28 mg, 0.2 mmol) en acetona (1 ml) se calienta a reflujo durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla cruda se filtra en una almohadilla corta de gel de sílice y se enjuaga con acetona. La evaporación del solvente in vacuo y el secado bajo alto vacío genera el compuesto del título como un aceite color amarillo, el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional: tR = 7.69 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 400.28 [M+H] A RMN-XH (CDCl3): d (ppm) (CDC13) : 1.33 (s, 9H, tBu), 4.60 (s, 2H) , 4.65 (s, 2H) , 7.13 (d, 2 Har0m) , 7.17-7.26 (m, 3 Harom) , 7.34 (m, 2 Harom) , 8 . 12 ( dd, 1 Harom) , 8 . 55 (d, 1 Harom) .
Los Precursores 5-NO2-C-05b a 6-NO2-G-06b de la siguiente Tabla 37 se preparan de manera análoga al procedimiento descrito para el Precursor 5-NO2-C-02b, utilizando el halogenuro de alquilo o arilo apropiado por 5 bromuro de bencilo y el Producto intermedio 3-IIa o Producto intermedio 3-IIb apropiados o una mezcla de ambos (1:1), respectivamente .
Fórmula fR [min] Datos de MS Datos de MS Precursor Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* i n u (2-Bencilsulfanil-5-nitro- C20H21N3O4S 7.69 5-NO2-C-02b benzoimidazol- 1 -il)-acetato 400.28 n/a 399.46 (LC-1) de ferc-butilo [2-(3,3-Difenil- propilsulfanil)-5-nitro- C28H29N304S 8.42 5-NO2-C-05b 504.43 502.47 benzoimidazol-1-il]-acetato 503.61 (LC-1) de ferc-butilo {5-Nitro-2-[2-(4-cloro)- fenoxi-etilsulfanil]- C21 H22CIN305S 8.03 5-NO2-D-01b 464.14 462.27 benzoimidazol-1 -il}-acetato 463.93 (LC-1) 2 0 de ferc-butilo [5-Nitro-2-(2-fenoxi- (5/6)-N02-D- etilsulfan¡l)-benzoimidazol- C21 H23N305S 7.76 430.31 428.24 02b 1-il]-acetato de ferc-butilo y 429.49 (LC-2) su regioisómero de 6-nitro [2-(4-Etiloxicarbonil- butilsulfanil)-5-nitro- C20H27N3O6S 7.45 5-NO2-E-03b 438.35 436.39 benzoimidazol- 1 -ilj-acetat? 437.51 (LC-1 ) de ferc-butilo 5 {2-[3-(1,3-Dioxo-1 ,3-dihidro- isoindol-2-il)-propilsulfanil]- C24H24N406S 7.38 5-NO2-G-06b 497.36 495.4 5-nitro-benzoimidazol-1-il}- 496.54 (LC-1) acetato de ferc-butilo [2-(3-Metoxicarbonil-0 bencilsulfanil)-5-nitro- C22H23N306S 2.54 5-NO2-H-01 b 458.38 456.58 benzoimidazol- 1 -il]-acetato 457.5 (LC-2) de ferc-butilo (2-[3-(Butox¡carbonil-fenetil- amino)-propilsulfanil]-5- C29H38N406S 8.43 5-NO2-K-01 b 571.30 569.4 5 nitro-benzoimidazol-1-il}- 570.7 (LC-1) acetato de ferc-butilo (2-Bencilsulfanil-6-nitro- C20H21 N3O4S 7.67 6-NO2-C-02b benzoimidazol-1-il)-acetato 400.35 n/a 399.46 (LC-1) de ferc-butilo o [2-(3,3-Difenil-propilsulfanil)- C28H29N304S 8.44 6-NO2-C-05b 6-nitro-benzoimidazol-1-il]- 504.33 502.54 503.61 (LC-1 ) acetato de ferc-butilo [6-Nitro-2-(2-fenoxi- C21 H23N305S 7.76 6-NO2-D-02b etilsulfanil)-benzoimidazol- 430.31 428.24 429.49 (LC-1) 5 1 -il]-acetato de ferc-butilo [2-(4-Etiloxicarbonil- butilsulfanil)-6-nitro- C20H27N3O6S 7.43 6-NO2-E-03b 438.35 436.39 benzoimidazol-1 -il]-acetato 437.51 (LC-1) de ferc-butilo {2-[3-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihidro- isoindol-2-il)-propilsulfanil]- C24H24N406S 7.38 6-NO2-G-06b 497.36 495.4 6-n¡tro-benzo¡midazol-1 -il}- 496.54 (LC-1) acetato de ferc-butilo Tabla 37 Los Ejemplos H-12a a H-14a de la siguiente Tabla 38 se preparan de manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo H-Ola, utilizando los Precursores H-12b a H-14b en lugar de H-Olb .
Fórmula ÍR [min] Datos de MS Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* Acido [2-(3-isopropiloxicarbonil- C21 H22N205S 0.86 H-12a 6-metoxi-bencilsulfanil)- 415.23 n/a 414.47 (LC-3) benzoimidazol-1 -il]-acético Acido [2-(3-metiloxicarbonil-6- C24H20N2O4S 1.05 H-13a fenil-bencilsulfanil)- 432.92 431.04 432.49 (LC-3) benzoimidazol- 1 -il]-acético Acido [2-(4-metiloxicarbonil- C15H13N305S 1.70 H-14a oxazol-2-ilmetilsulfanil)- 347.88 346 347.35 (LC-2) benzoimidazol- 1 -il]-acético Tabla 38 Los Precursores H-12b y H-14b de la siguiente Tabla 39 se preparan utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Precursor H-Olb, utilizando los agentes de alquilación H-12d y H-14d en lugar del éster etílico del ácido 5-bromo-hexanoico.
Fórmula fR [min] Datos de MS Precursor Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* [2-(3-lsopropiloxicarbonil-6-metox¡- C25H30N2O5S 2.70 H-12b bencilsulfanil)-benzoimidazol-1 -il]- 471.99 470.58 (LC-2) acetato de ferc-butilo [2-(4-Metiloxicarbonil-oxazol-2- C19H21 N305S 2.24 H-14b ilmetilsulfanil)-benzoimidazol-1 -il]- 403.92 403.45 (LC-2) acetato de ferc-butilo Tabla 39 Agente de alquilación H-I2d Ester isopropílico del ácido 3-clorometil-4-metoxi-benzoico Como se describe en: McKillop, A.; Madjdabadi, F., A.; Long. D. A. Tetrahedron Lett., 1983, 24, 1933-1936. A una solución del éster isopropílico del ácido 4-metoxibenzoico (370 mg, 1.89 mmol) en nitrometano seco (10 ml) se agrega AlCl3 (301 mg, 2.26 mmol, 1.2 eq. ) y cloruro de metoxiacetilo (181 µl, 215 mg, 1.98 mmol, 1.05 eq. ) y la mezcla se agita durante toda la noche a temperatura ambiente.
Se agrega agua (10 ml) y la fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y el solvente se retira in vacuo . El residuo color amarillento se purifica por medio de la cromatografía en gel de sílice (AcOEt/heptano, 1:4), generando el compuesto del título (87 mg) en 29%: tR = 2.47 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 242.95 [M+H] A- RMN-XH (CDC13) : d (ppm) 1.33 (d, 6H, CH(CH3)2), 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.61 (s, CH2Cl), 5.19 (sept., ÍH, CH(CH3)2), 6.87 (d, 1 Har?m), 7.98 (m, 2 Har0m) • El agente de alquilación Hl4-d se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito de 4 pasos: Hermitage, S. A.; Card ell, K. S.; Chapman, T.; Cooke, J. W. B.; Newton, R. Org. Proc. Res. Development, 2001, 5, 37-44.
Precursor H-13b [2- (3-Metiloxicarbonil-6-fenil-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo Al {2-[ (6-bromo-3-metoxicarbonil) -bencilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo (Precursor H-08b, 49.1 mg, 0.1 mmol) en 1 , 2-dimetoxietano (1.5 ml) se agregan ácido fenilborónico (12.2 mg, 0.1 mmol, 1 eq. ) , dicloruro de bis ( trifenilfosfina)paladio (0.7 mg, 1 µmol, 1% mol) y algo de solución saturada de NaC03 en agua (0.3 ml). La mezcla bifásica, resultante se deja agitar 25 horas a 802C luego 2 horas a reflujo. Entonces se agrega otra carga de catalizador y la reacción se calienta a reflujo durante toda la noche. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y los solventes se retiran in vacuo . El residuo color amarillento se purifica dos veces por medio de la cromatografía en gel de sílice (AcOEt/heptano, 1:4), generando el compuesto del título (9 mg) en 19% como un aceite incoloro: tR = 1.22 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 488.98 [M+H] A Ejemplos H-15a y H-16a Acido rae {2- [2-metoxi-5- (1-metoxi-etil) -bencilsulfanil] -benzoimidazol-l-il}-acético y Acido rae {2- [5- (1-hidroxi-etil) -2-metoxi-bencilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético A una solución del ácido [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético (Ejemplo H-lla, 75 mg, 0.2 mmol) en metanol seco (1 ml) se agrega borohidruro de sodio (36 mg, 0.92 mmol, 0.46 eq. ) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante algunos minutos . Se agrega algo de solución acuosa de HCl ÍN (5 ml) y la mezcla se extrae tres veces con AcOEt. La fase orgánica, combinada se lava con salmuera y se seca sobre MgS0 . Los solventes se retiran bajo una corriente de aire para proporcionar un residuo sólido color amarillento, el cual se purifica por medio de la CLAR preparativa generando: ácido rae {2- [2-metoxi-5- ( 1-metoxi-etil) -bencilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético (4.6 mg) en 6% como un sólido color blanco: tR = 1.70 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 385.16 [M+H]+ y ácido rae {2- [5- (1-hidroxi-etil) -2-metoxi-bencilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético (2.9 mg) en 4% como un sólido color blanco: tR = 1.73 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 372.24 [M+H] A Los Ejemplos (R) -I-Ola y (S) -I-Ola de la siguiente Tabla 40 se preparan en dos pasos de manera análoga a los procedimientos descritos para el Ejemplo I-Ola, utilizando los Precursores (R)-I-00b y (S)-I-00b en lugar de l-00b. Ambos se purifican por medio de la cromatografía preparativa de capa delgada en gel de sílice: Eluyente (Cloroformo/MeOH/AcOH, 90:10:1) .
Fórmula fR [min] Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* Acido [2-((R)-1 -butiril-piperidin-3- C19H25N303S 0.72 (R)-l-01 a ilmetilsulfanil)-benzoimidazol-1 -il]- 376.33 375.493 (LC-3) acético Acido [2-((S)- 1 -butiril-piperidin-3- C19H25N303S 0.72 (S)-l-01a ilmetilsulfanil)-benzoimidazol-1-il]- 376.33 375.494 (LC-3) acético Tabla 40 Los Ejemplos (R)-I-00b y (S)-I-00b de la siguiente Tabla 41 se preparan de manera análoga a los procedimientos descritos para el Ejemplo I-01b, utilizando el éster terc-butílico del ácido (R) -3-hidroximetil-piperidin-l-carboxílico o el éster terc-butílico del ácido (S) -3-hidroximetil-piperidin-1-carboxílico en lugar del éster terc-butílico del ácido rae 3-hidroximetil-piperidin-l-carboxílico .
Fórmula fR [min] Datos de MS Precursor Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* [2-((R)-1-ferc-Butilox¡carbonil-piperid¡n- C24H35N304S 1.02 (R)-l-OOb 3-ilmetilsulfanil)-benzoimidazol-1 -il]- 462.36 461.63 (LC-3) acetato de ferc-butilo [2-((S)-1-ferc-Butilox¡carbonil-piperidin- C24H35N304S 1.02 (S)-l-00b 3-ilmetilsulfanil)-benzoimidazol-1 -il]- 462.36 461.64 (LC-3) acetato de ferc-butilo Tabla 41 Ejemplo I-14a Acido rae {2- [1- (3-fenil-acriloil) -piperidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético El {2- [1- (2-fenil-etensulfonil) -piperidin-3-ilmetilsulf anil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de rae terc-butilo (Precursor I-14b, 6 mg , 0.011 mmol) en TFA/diclorometano (1:1, 1 ml ) se deja agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. Los solventes se retiran bajo una corriente de aire y el producto resultante se seca bajo alto vacío. Esto genera el compuesto del título (5.6 mg) en 100% como un aceite incoloro el cual se cristaliza en reposo: tR = 1.06 min (LC- 3), ESI-MS (pos.): m/z 471.88 [M+H] A Los Ejemplos I-15a a I-23a de la siguiente Tabla 42 se preparan de manera análoga a los procedimientos descritos para el Ejemplo I-14a, utilizando los Precursores I-15b a I-23b en lugar de I-14b.
Fórmula fR [min] Datos de MS Precursor Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* o Acido rae {2-[1 -(3,4-dicloro- C21H21CI2N304S2 1.16 1-15a bencensulfonil)-piperid¡n-3- 513.84 514.45 (LC-3) ilmetilsulfanil]-benzoimidazol- 1 -il}-acético Acido rae [2-(1-fenilmetanosulfonil- C22H25N304S2 1.01 1-16a piperidin-3-ilmetilsulfanil)- 459.91 459.58 (LC-3) 5 benzoimidazol-1-il]-acético Acido rae {2-[1-(tolueno-4-sulfonil)- C22H25N304S2 1.06 1-17a piperidin-3-ilmetilsulfanil]- 459.91 459.58 (LC-3) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido rae {2-[1-(naftalen-2-sulfonil)- C25H25N304S2 1.12 0 l-18a piperidin-3-ilmetilsulfanil]- 495.91 495.61 (LC-3) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido rae {2-[1 -(butano- 1-sulfonil)- C19H27N304S2 0.98 1-19a piperidin-3-ilmetilsulfanil]- 425.92 425.57 (LC-3) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido rae {2-[1-(4-metox¡- C22H25N305S2 1.02 l-20a bencensulfonil)-piperidin-3- 475.9 475.58 (LC-3) ilmetilsulfanil]-benzoimidazol-1-il}-acético Acido rae {2-[1-(propano-2-sulfonil)- C18H25N304S2 0.89 1-21 a piperidin-3-ilmetilsulfanil]- 411.87 411.54 (LC-3) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido rae {2-[1-(tiofeno-2-sulfonil)- C19H21N304S3 1.00 l-22a piperidin-3-ilmetilsulfanil]- 451.81 451.58 (LC-3) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido rae [2-(1-metanosulfonil- C16H21N304S2 0.80 l-23a piperidin-3-ilmetilsulfanil)- 383.91 383.49 (LC-3) benzoimidazol-1-il]-acético Tabla 42 Precursor I-14b {2- [1- (2-Fenil-etensulfonil) -piperidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de rae terc-butilo A una solución de DIPEA (63.9 µl, 48.3 mg, 0.37 mmol, 4.5 eq. ) y cloruro de 2-fenil-etensulf onilo (25.2 mg, 0.125 mmol, 1.5 eq. ) en 1, 2 -dicloroetano (0.5 ml) se agrega cloruro de 3- (1- terc-butoxicarbonilmetil-lH-benzoimidazol-2-ilsulf anilmetil) -piperidinio (Producto intermedio l-00b-bis, 30 mg, 0.083 mmol) en 1, 2-dicloroetano (1 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Los solventes se evaporan bajo presión reducida y el producto crudo se purifica por medio de la CLAR preparativa generando el compuesto del título en 18% como un aceite incoloro: tR = 1.20 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 528.35 [M+H] A Los Precursores I-15b a I-23b de la siguiente Tabla 43 se preparan utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Precursor I-14b, sustituyendo el cloruro de sulfonilo apropiado por el cloruro de 2-fenil-etensulfonilo .
Fórmula fR [min] Datos de MS Datos de MS Precursor Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* {2-[1 -(3,4-Dicloro- bencensulfonil)-piperidin-3- C25H29CI2N304S2 n/a 1-15b n/a n/a ilmetilsulfanil]-benzoimidazol- 570.55 (LC-3) 1 -il}-acetato de rae ferc-butilo [2-(1 -Fenilmetanosulfonil- piperidin-3-ilmetilsulfanil)- C26H33N304S2 1.18 1-16b 516.3 n/a benzoimidazol-1-il]-acetato 515.69 (LC-3) de rae ferc-butilo {2-[1 -(Iolueno-4-sulfonil)- piperidin-3-ilmetilsulfanil]- C26H33N304S2 1.21 1-17b 516.3 n/a benzoimidazol- 1 -il}-acetato 515.69 (LC-3) de rae ferc-butilo {2-[1-(Naftalen-2-sulfonil)- piperidin-3-ilmetilsulfanil]- C29H33N304S2 1.24 1-18b 552.39 550.45 benzoimidazol-1-il}-acetato 551.72 (LC-3) de rae ferc-butilo {2-[1-(Butano-1-sulfonil)- piperidin-3-ilmetilsulfanil]- C23H35N304S2 1.17 1-19b 482.3 n/a benzoimidazol- 1 -il}-acetato 481.67 (LC-3) de rae ferc-butilo {2-[1-(4-Metoxi- bencensulfonil)-piperidin-3- C26H33N305S2 1.19 l-20b n/a n/a ilmetilsulfanil]-benzoimidazol- 531.69 (LC-3) 1 -il}-acetato de rae ferc-butilo {2-[1 -(Propano-2-sulfonil)- piperidin-3-ilmetilsulfanil]- C22H33N304S2 1.13 1-21 b 468.31 n/a benzoimidazol- 1 -il}-acetato 467.65 (LC-3) de rae ferc-butilo {2-[1 -(Iiofeno-2-sulfonil)- piperidin-3-ilmetilsulfanil]- C23H29N304S3 1.17 l-22b 508.27 n/a benzoimidazol- 1 -il}-acetato 507.69 (LC-3) de rae ferc-butilo [2-(1-Metanosulfonil- piperidin-3-ilmetilsulfanil)- C20H29N3O4S2 1.08 l-23b 440.26 n/a benzoimidazol- 1-¡l]-acetato 439.59 (LC-3) de rae ferc-butilo Tabla 43 Producto intermedio l-00b-bis Cloruro de 3- (1- erc-butoxicarbonilmetil-lH-benzoimidazol-2-ilsulfanilmetil) -piperidinio El [2- (1- terc-butiloxicarbonil-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de rae terc-butilo (Producto intermedio l-00b, 409 mg, 0.89 mmol) se disuelve en AcOEt/Et20 (1:1, 4 ml) y se agregan 2.2 ml de una solución de HCl 2M en Et20. Después de 45 minutos, el solvente es retira in vacuo y el sólido crudo que se forma se seca bajo alto vacío, generando el compuesto del título (360 mg) en 100% como un sólido color blanco: tR = 0.74 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 362.31 [M+H] A El Ejemplo I-24a de la siguiente Tabla 44 se prepara de manera análoga a los procedimientos descritos para el Ejemplo I-01a, utilizando los Precursores I-24b en lugar de I-01b. Se purifica por medio de la cromatografía en gel de sílice con evaporación instantánea utilizando (AcOEt/Acetona/Agua/Acido acético) (16:2:1:1) como el eluyente .
Fórmula R [min] Datos de MS Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* l-24a Acido [2-(1-butiril-piperidin-4- C19H25N303S 2.00 376.25 374.21 ilmetilsulfanil)-benzoimidazol- 375.49 (LC-2) 1 -il]-acético Tabla 44 El Precursor I-24b de la siguiente Tabla 45 se prepara de manera análoga a los procedimientos descritos para el Ejemplo l-00b, utilizando el éster terc-butílico del ácido 4-hidroximetil-piperidin-l-carboxílico en lugar del éster 5 terc-butílico del ácido 3-hidroximetil-piperidin-l- carboxílico .
Fórmula R [min] Datos de MS Precursor Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* 0 [2-(1-ferc-Butiloxicarbonil-piperidin- C24H35N304S 8.95 l-24b 4 4--iillmmeettiillssuullffaanniill))--bbeennzzooiimmiiddaazzooll--11-- 462.26 461.62 (LC-1) il]-acetato de rae ferc-butilo Tabla 45 El Ejemplo 5-N02-H-lla de la siguiente Tabla 46 se prepara de manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo 5-NO2-C-02a, utilizando el Precursor 5-N02-H-llb en lugar de 5-NO2-C-02b. o Fórmula [min] Datos de MS Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* Acido [2-(5-acetil-2-metoxi- C19H17N306S 1.02 5-N02-H-11a bencilsulfanil)-5-nitro- 416.06 414.12 415.42 (LC-3) benzoimidazol- 1 -il]-acético 5 Tabla 46 El Precursor 5-N02-H-llb de la siguiente Tabla 47 se prepara de manera análoga al procedimiento descrito para el Precursor 5-NO2-C-02b, utilizando la 1- (3-clorometil-4-metoxi-fenil) -etanona en lugar del bromuro de bencilo.
Fórmula fR [min] Datos de MS Datos de MS Precursor Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* [2-(5-Acetil-2-metox¡- bencilsulfanil)-5-nitro- C23H25N306S 1.17 5-N02-H-11b 472.10 470.16 benzoimidazol-1-il]-acetato 471.53 (LC-3) de ferc-butilo Tabla 47 Los Ejemplos 4, 6-CF32-H-01a a 5 , 6-Cl2-I-01a de la siguiente Tabla' 48 se preparan utilizando un procedimiento análogo a uno de aguellos descritos para los Ejemplos (5/6) -Me-D-Ola, (5/6)-CN-H-01a o (5/6) -F-E-03a, utilizando los Precursores 4, 6-CF32-H-01b a 5, 6-C12-I-01b en lugar de (5/6)-Me-D-Olb, (5/6) -CN-H-Olb o (5/6) -F-E-03b, respectivamente.
Fórmula ÍR [min] Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* Acido [2-(5-metiloxicarbonil- C20H14F6N2O4S 2.60 4,6-CF32-H-01a bencilsulfanil)-4,6-bis-trifluorometil- 492.91 492.39 (LC-2) benzoimidazol-1-il]-acético Acido [2-(5-acetil-2-metoxi- C21 H16F6N204S 2.55 4.6-CF32-H-11 a bencilsulfanil)-416-bis-trifluorometil- 506.95 506.42 (LC-2) benzoimidazol-1 -il]-acético Acido [2-{1 -butiril-piperidin-3- C21 H23F6N303S 1.19 4.6-CF32-I-01 a ilmetilsulfanil)-4,6-bis-trifluoromet¡l- 512.04 511.48 (LC-3) benzoimidazol-1 -il]-acético Acido [2-(5-metiloxicarbonil- C20H20N2O4S 0.98 5,6-Me2-H-01a bencilsulfanil)-5,6-dimetil- 384.95 384.45 (LC-3) benzoimidazol-1 -il]-acético Acido [2-(5-acetil-2-metox¡- C21 H22N204S 0.96 5,6-Me2-H- 1a bencilsulfanil)-5,6-dimetil- 399.24 398.48 (LC-3) benzoimidazol- 1 -il]-acético Acido [2-(1 -butiril-piperidln-3- C21 H29N303S 0.90 5,6-Me2-l-01a ilmetilsulfanil)-5,6-dimetil- 404.12 403.54 (LC-3) benzoimidazol-1 -il]-acético Acido [2-(5-metiloxicarbonil- C18H14CI2N204S 1.14 5,6-CI2-H-01a bencilsulfanil)-5,6-dicloro- 425.02 425.29 (LC-3) benzoimidazol-1 -il]-acético Acido [2-(5-acetil-2-metoxi- C19H16CI2N204S 0.97 5,6-CI2-H-11a bencilsulfanil)-5,6-dicloro- 439.1 439.31 (LC-3) benzoimidazol-1 -il]-acético Acido [2-( 1 -butiriI-piperidin-3- C19H23CI2N303S 1.09 5,6-CI2-l-01a ilmetilsulfanil)-5,6-dicloro- 443.99 444.38 (LC-3) benzoimidazol-1 -il]-acético Tabla 48 Los Precursores 4, 6-CF32-H-01b a 5 , 6-C12-H-llb de la siguiente Tabla 49 se preparan utilizando un procedimiento análogo a uno de aquellos descritos para los Precursores (5/6)-Me-D-01b, (5/6) -CN-H-Olb o (5/6) -F-E-03b, utilizando los Productos intermedios 4, 6-CF32-H-01b a 5 , 6-C12-H-llb en lugar de 5-Me-D-01c, 5-CN-H-01c o 5-F-E-03c.
Fórmula p [min] Datos de MS Precursor Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* [2-(5-Metiloxicarbonil- bencilsulfanil)-4,6-bis- C24H22F6N204S 1.33 4,6-CF32-H-01 b 548.95 trifluorometil-benzoimidazol-1-il]- 548.50 (LC-3) acetato de ferc-butilo [2-(5-Acetil-2-metoxi- bencilsulfanil)-4,6-bis- C25H24F6N204S 1.32 4,6-CF32-H-11 b 562.94 trifluorometil-benzoimidazol-1 -il]- 562.52 (LC-3) acetato de ferc-butilo [2-(1 -Butiril-piperidin-3- ilmetilsulfanil)-4,6-bis- C25H31 F6N303S 1.33 4,6-CF32-l-01b 568.06 trifluorometil-benzoimidazol-1 -il]- 567.59 (LC-3) acetato de ferc-butilo [2-(5-Metiloxicarbonil- bencilsulfanil)-5,6-dimetil- C24H28N204S 1.21 5,6-Me2-H-01 b 441.01 benzo¡midazol-1-il]-acetato de 440.56 (LC-3) ferc-butilo [2-(5-Acetil-2-metoxi- bencilsulfanil)-5,6-dimet¡l- C25H30N2O4S 1.17 5,6-Me2-H-11 b 454.99 benzoimidazol-1-il]-acetato de 454.58 (LC-3) ferc-butilo [2-(1 -Butirii-piperidin-3- ilmetilsulfanil)-5,6-dimetil- C25H37N303S 1.16 5,6-Me2-l-01 b 460.05 benzoimidazol-1-il]-acetato de 459.64 (LC-3) ferc-butilo [2-(5-Metiloxicarbonil- bencilsulfanil)-5,6-dicloro- C22H22CI2N204S 1.27 5,6-CI2-H-01b 480.88 benzoimidazol-1-il]-acetato de 481.39 (LC-3) ferc-butilo [2-(5-Acetil-2-metoxi-bencilsulfanil)- C23H24CI2N204S 1.26 5,6-CI2-H-11 b 5,6-dicloro-benzoimidazol-1 -il]- 494.87 495.42 (LC-3) acetato de ferc-butilo [2-(1 -Butiril-piperidin-3- ilmetilsulfanil)-5,6-dicloro- C23H31CI2N303S 1.26 5,6-CI2-l-01 b 499.92 benzoimidazol-1-il]-acetato e rac 500.48 (LC-3) ferc-butilo Tabla 49 Los Productos intermedios 4 , 6-CF32-H-01c a 5,6-C12- I-01c de la siguiente Tabla 50 se preparan utilizando un procedimiento análogo a uno de aguellos descritos para los Productos intermedios 5-Me-D-01c, 5-CN-H-01c o 5-F-E-03c, utilizando el bencimidazol-2-tiol 5-sustituido, apropiado en lugar del 5-metil-lff-benzoimidazol-2-tiol , 5-ciano-lfí-benzoimidazol-2-tiol o 5-f luoro-lH-benzoimidazol-2-tiol , respectivamente . Producto Fórmula fn [min] Datos de MS Datos de MS Nombre intermedio Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* 4,6-bis-Trifluorometil-2-(3- C18H12F6N202S 1.22 4.6-CF32-H-01 c metiloxicarbonil-bencil- 434.85 433.26 434.36 (LC-3) sulfanil)-benzoimidazol 4,6-bis-Trifluorometil-2-(3- C19H14F6N202S 1.21 4.6-CF32-H-11 c acetil-6-metoxibencil- 448.83 447.17 448.38 (LC-3) sulfanil)-benzoimidazol rae 4,6-Bis-trifluoromßtil- 2-(1-butanoil-piper¡din-3- C19H21 F6N30S 1.19 4,6-CF32-l-01c 453.89 453.26 ilm?tilsulfanil)-benzo- 453.44 (LC-3) imidazol 5,6-Dimetil-2-(3- C18H18N202S 0.93 5,6-Me2-H-01 c metiloxicarbonil-bencil- 326.91 325.11 326.41 (LC-3) sulfanil)-benzoimidazol 5,6-Dimetil-2-(3-acetil-6- C19H20N2O2S 0.88 5,6-Me2-H-11 c metoxibencilsulfanil)- 340.95 339.22 340.44 (LC-3) benzoimidazol rac 5,6-Dimetil-2-(1- butanoil-piperidin-3- C19H27N30S 0.85 5,6-Me2-l-01c 346 344.27 ilmetilsulfanil)- 345.50 (LC-3) benzoimidazol ,6-Dichloro-2-(3- C16H12CI2N202S 0.93 5,6-CI2-H-01c metiloxicarbonil-bencil- 326.91 325.11 367.25 (LC-3) sulfanil)-benzoimidazol 5,6-Dicloro-2-(3-acetil-6- C17H14CI2N202S 1.14 5,6-CI2-H-11c metoxibencilsulfanil)- 380.87 n/a 381.28 (LC-3) benzoimidazol rac 5,6-Dicloro-2-(1- butanoil-piperidin-3- C17H21CI2N30S 1.1 5,6-CI2-l-01c 385.92 n/a ilmetilsulfanil)- 386.34 (LC-3) benzoimidazol Tabla 50 Ej emplo 5-HCO-H-lla Acido [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5-formil-benzoimidazol-1-il] -acético Una solución de [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5-formil-benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo (Precursor 5-HCO-H-llb, 16 mg, 0.035 mmol) en TFA/diclorometano (1:1, 4 ml) se deja agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. Los solventes se retiran bajo una corriente de aire y los productos resultantes se secan bajo alto vacío. Esto genera el compuesto del título (14 mg) en 100% como un sólido color amarillo: tR = 0.94 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 398.86 [M+H] A ESI-MS (neg.): m/z 397.06 [M-H] A' RMN^H (DMS0-d6) : d (ppm) 2.46 (s, 3H, COCH3) , 3.88 (s, 3H, OCH3) , 4.59 (s, 2H, SCH2) , 4.96 (s, 2H, CH2C02) , 7.11 (d, 1 Harom) , 7.65 (d, 1 Harom) , 7.74 (d, 1 Har?m) , 7.90 (dd, 1 Harom) , 8.06 (d, 1 Harom) , 8.12 (d, 1 Har?m) , 10.01 (s, ÍH, CHO) . Los Ejemplos 5,6-F2-H-lla a 5-F-H-lla de la siguiente Tabla 51 se preparan de manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo 5-HCO-H-lla, utilizando los Precursores 5,6-F2-H-llb a 5-F-H-llb en lugar de 5-HCO-H-llb.
Fórmula f fRR [[mmiinn]] Datos de MS Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol ((MMeett..)) m/z [M+H]* m/z [M-H]* Acido [2-(5-acetil-2-metoxi- C19H16F2N204S 1.01 5,6-F2-H-11a bencilsulfanil)-5,6-difluoro- 406.96 405.09 406.40 (LC-2) benzoimidazol-1 -il]-acético Acido [2-(5-acetil-2-metoxi- bencilsulfanil)-5- C20H20N2O6S2 0.91 5- eS02-H-11a 448.83 447.03 metanosulfonil- 448.51 (LC-3) benzoimidazol- 1 -il]-acético Acido [5-acetil-2-(5-acetil- C21H20N2O5S 0.94 5-MeCO-H-11a 2-metoxi-bencilsulfanil)- 412.84 411.04 412.46 (LC-3) benzoimidazol-1 -il]-acético Acido [2-(5-acetil-2-metoxi- C19H17FN204S 0.99 4-F-H-11a bencilsulfanil)-4-fluoro- 388.83 387.03 388.41 (LC-3) benzoimidazol-1 -il]-acético Acido [2-(5-acetil-2-metoxi- bencilsulfanil)-5- C20H17F3N2O4S 1.07 5-CF3-H-11a 438.86 437.06 trifluorometil-benzoimidazol- 438.42 (LC-3) 1-il]-acético Acido [2-(5-acetil-2-metoxi- C19H17FN204S 0.96 5-F-H-11a bencilsulfanil)-5-fluoro- 388.94 387.08 388.41 (LC-3) benzoimidazol-1 -il]-acético Tabla 51 Ejemplo 6-F-H-lla Acido [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -6-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acético A una solución del [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -6-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acetato de metilo (Precursor 6-F-H-llb, 11.3 mg, 0.029 mmol) en THF seco (0.3 ml) se agrega algo de solución acuosa de hidróxido de litio ÍN (0.140 ml, 5 eq. ) . La solución bifásica, resultante se deja agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. Los solvente se retiran in vacuo, se agrega agua así como también HCl ÍN en agua para ajustar el pH de la solución acuosa a pH =1. La fase acuosa, acida, resultante se extrae tres veces con AcOEt. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y el solvente se retira in vacuo y el producto se seca bajo alto vacío. Esto genera el compuesto del título (6 mg) en 55% como un sólido color grisáceo: tR = 0.95 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 388.89 [M+H] A ESI-MS (neg.): m/z 387.10 [M-H] + ; RMN-1!* (DMSO-de): d (ppm) 2.40 (s, 3H, C0CH3) , 3.87 (s, 3H, 0CH3) , 4.49 (s, 2H, SCH2), 4.82 (s, 2H, CH2C02) , 7.01 (t, 1 Har?m) , 7.09 (d, 1 Harom) , 7.42 (d, 1 Harom) , 7.53 (dd, 1 Harom) , 7.86 (d, 1 Harom) , 7.98 (s, 1 Harom) . El Ejemplo 5-F-H-lla (l'-Me) de la siguiente Tabla 52 se prepara de manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo 6-F-H-lla, utilizando el Precursor 5-F-H-llb (l'-Me) en lugar del 6-F-H-llb.
Fórmula fR [min] Datos de MS Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* -F-H-11a Acido rae 2-[2-(5-acetil-2- C20H19FN204S 1.00 402.87 401.07 (1 '-Me) metoxi-bencilsulfanil)-5- 402.44 (LC-3) fluoro-benzoimidazol-1 -il]- propiónico Tabla 52 Los Precursores 5-HCO-Hllb a 5-F-H-llb (l'-Me) de la siguiente Tabla 53 se preparan utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Precursor H-Olb, sustituyendo la 1- (3-clorometil-4-metoxi-fenil) -etanona por el éster etílico del ácido 5-bromo-hexanóico y utilizando los Productos intermedios 3-III a 3-IXbis por el Producto intermedio 3-1.
Fórmula fR [min] Datos de MS Datos de MS Precursor Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* [2-(5-Acetil-2-metox¡- bencilsulfanil)-5-formil- C24H26N205S 1.13 -HCO-H-11b 454.92 n/a benzoimidazol-1-il]-acetato 454.54 (LC-3) de ferc-butilo [2-(5-Acetil-2-metoxi- bencilsulfanil)-5,6-difluoro- C23H24F2N204S 1.06 ,6-F2-H-11b 463.32 n/a benzoimidazol-1-il]-acetato 462.51 (LC-3) de ferc-butilo [2-(5-Acetil-2-metoxi--MeS02-H- bencilsulfanil)-5- C24H28N206S2 1.08 504.91 503.25 11b metanosulfonil-benzoimidazol- 504.62 (LC-3) 1 -il]-acetato de ferc-butilo [5-Acetil-2-(5-acetil-2-metoxi- 5-MeCO-H- C25H28N205S 1.13 bencilsulfanil)-benzoimidazol- 468.98 n/a 11a 468.57 (LC-3) 1 -il]-acetato de ferc-butilo [2-(5-Acetil-2-metoxi- bencilsulfanil)-4-fluoro- C23H25FN204S 1.16 4-F-H-11b 444.89 n/a benzoimidazol-1-il]-acetato 444.52 (LC-3) d? ferc-butilo [2-(5-Acetil-2-metoxi- bencilsulfanil)-5-trifluorometil- C24H25F3N204S 1.21 -CF3-H-11b 494.94 n/a benzoimidazol-1-il]-acetato 494.53 (LC-3) de ferc-butilo [2-(5-Acetil-2-metoxi- bencilsulfanil)-5-f luoro- C23H25FN204S 1.16 5-F-H-11b 445.03 n/a benzoimidazol-1-il]-acetato 444.52 (LC-3) de íerc-butilo [2-(5-Acetil-2-metoxi- bencilsulfanil)-6-fluoro- C20H19FN2O4S 1.06 6-F-H-11b 402.87 n/a benzoimidazol-1-il]-acetato 402.44 (LC-3) de metilo 2-[2-(5-Acetil-2-metoxi- 5-F-H-11a bencilsulfanil)-5-fluoro- C22H23FN204S 1.12 430.97 n/a (1'-Me) benzoimidazol-1-il]- 430.49 (LC-3) propionato de etilo Tabla 53 Producto intermedio 3-VIII (2-Mercapto-5-trifluorometil-benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo En un tubo de ensayo equipado con un septo, el (2-nitro-4-trifluorometil-fenilamino) -acetato de terc-butilo (Material de partida 5-VIII, 80 mg, 0.25 mmol) se disuelve en THF seco (0.5 ml) . Se permite que el argón burbujee a través de esta solución durante 10 minutos. Luego se agrega paladio seco sobre carbono (10% p/p, 26 mg, 10% mol) y el matraz se ajusta bajo una atmósfera de H2. La mezcla resultante se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante toda la noche. Si es necesario, se agrega otro 8% en mol de paladio sobre carbón vegetal al 10% p/p y la suspensión resultante se agita durante otra hora bajo una atmósfera de H2. La mezcla cruda entonces se filtra sobre celite para retirar cualquier partícula sólida. El celite se enjuaga una vez con THF seco. A la solución resultante color amarillo claro se agrega, bajo argón, 1, 1' -tiocarbonildiimidazol (89 mg, 0.5 mmol, 2 eq.). La solución resultante color anaranjado se deja agitar a temperatura ambiente durante 5 horas. Luego se agrega agua. El sólido formado color amarillo se filtra en un embudo con frita, se enjuaga completamente con agua y se seca bajo alto vacío. Esto genera al compuesto del título (60 mg) en 73% como un sólido color amarillo: tR = 1.10 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 332.99 [M+H] + , 331.13 [M-H]A RMN-^? (DMSO-d6) : d (ppm) 1.41 (s, 9H, tBu), 5.06 (s, 2H, NHCH2C02) , 7.44 (s, ÍH, Har?m) , 7.57 (s, 2H, Harom), 13.25 (s amplio, ÍH, SH) . Los productos intermedios 3-III a 3-IXbis de la siguiente Tabla 54 se preparan utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Producto intermedio 3-VIII, utilizando los Materiales de partida 5-III a 5-IXbis en lugar del Material de partida 5-VIII. En algunos casos, el producto se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice con evaporación instantánea utilizando una mezcla adecuada (AcOEt /heptano ) [(3:7), (4:6) o (5:5)] como el eluyente.
Producto Fórmula ÍÍR [[mmiinn] Datos de MS Datos de MS Nombre intermedio Peso mol ((MMeett..)) m/z [M+H]* m/z [M-H]* (5-Formil-2-mercapto- C14H16N203S 1 3-111 benzoimidazol-1 -il)-acetato n/a 291.15 292.35 (LC-3) de ferc-butilo (5,6-Difluoro-2-mercapto- C13H14F2N202S 1.21 3-IV benzoimidazol-1 -il)-acetato n/a 299.17 300.32 (LC-3) de ferc-butilo (2-Mercapto-5- metanosulfonil- C14H18N204S2 0.97 3-V 342.82 341.16 benzoimidazol-1-il)-acetato 342.43 (LC-3) de ferc-butilo (5-Acetil-2-mercapto- C15H18N203S 1 3-VI benzoimidazol-1-il)-acetato n/a 305.12 306.38 (LC-3) de ferc-butilo (4-Fluoro-2-mercapto- C13H15FN202S 1.03 3-VII benzoimidazol-1-il)-acetato n/a 281.13 282.33 (LC-3) de ferc-butilo (5-Fluoro-2-mercapto- C13H15FN202S 1.05 3 3--IIXX bbeennzzooiimmiiddaazzooll-- 11--iill))--aacceettaattoo n/a 281.13 282.33 (LC-2) de ferc-butilo (6-Fluoro-2-mercapto- C10H9FN2O2S 0.9 3-X benzoimidazol- 1 -il)-acetato 240.89 239.17 240.25 (LC-3) de metilo 2-(5-Fluoro-2-mercapto- C12H13FN202S 0.99 3-IXbis benzoimidazol-1-il)- 268.99 267.09 268.31 (LC-3) propionato de rae etilo Tabla 54 Material de partida 5-VIII (2-Nitro-4-trifluorometil-fenilamino) -acetato de terc-butilo Una mezcla del 4-fluoro-3-nitrobenzotrifluoruro (209 mg, 1 mmol) , clorhidrato de éster terc-butílico de glicina (201 mg, 1.2 mmol) y NaHC03 (128 mg, 2 mmol) en DMSO seco (1 ml) se agita durante toda la noche a 50 o 65 aC. En caso de que no se complete la reacción, es necesario un calentamiento adicional de 852C a 100 C durante 3 horas. La reacción entonces se deja enfriar a temperatura ambiente y se agrega agua. El sólido formado color amarillo a anaranjado se filtra en un embudo con frita, se enjuaga completamente con agua y se seca bajo alto vacío. Esto genera el compuesto del título (254 mg) en 79% como un sólido color amarillo: tR = 1.08 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 403.2 [M+2AcCN]A m/z 321.56 [M+H]A RMN^H (DMSO-d6) : d (ppm) 1.44 (s, 9H, tBu), 4.23 (d, 2H, NHCH2C02) , 7.08 (d, ÍH, Har0m) , 7.80 (dd, ÍH, Harom), 8.34 (s amplio, ÍH, Harom), 8.65 (t, 1 H, NH) . Los Materiales de partida 5-III a 5-IXbis de la siguiente Tabla 55 se preparan utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Material de partida 5-V, sustituyendo el o-nitrof luorobenceno apropiado por 4-fluoro-3-nitrobenzotrif luoruro y el clorhidrato de éster de aminoácido apropiado por el clorhidrato de éster terc-butílico de glicina. En algunos casos, el producto se purifica por medio de la recristalización de una mezcla de heptano/ tolueno (1:1) o por medio de la cromatografía en gel de sílice con evaporación instantánea utilizando una mezcla de heptano /AcOEt (4:1) como eluyente .
Material Fórmula R [min] Datos de MS Datos de MS Nombre de Partida Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* (4-Formil-2-nitro-fenilamino)- C13H16N205 1.09 5-111 n/a 279.33 acetato de ferc-butilo 280.28 (LC-3) (4,5-Difluoro-2-nitro- C12H14F2N204 1.09 5-IV fenilamino)-acetato de n/a 287.14 288.25 (LC-3) ferc-butilo (4-Metanosulfonil-2-nitro- C13H18N206S 1.04 5-V fenilamino)-acetato de n/a 329.19 330.36 (LC-3) ferc-butilo (4-Acetil-2-nitro-f enilamino)- C 14H 18N205 1.1 5-VI 294.89 n/a acetato de ferc-butilo 294.30 (LC-3) (3-Fluoro-2-nitro-fenilamino)- C12H15FN204 1.01 5-VII n/a n/a acetato de ferc-butilo 270.26 (LC-3) (4-Fluoro-2-nitro-fenilamino)- C12H15FN204 1.03 5-IX 271.21 n/a acetato de ferc-butilo 270.26 (LC-3) (5-Fluoro-2-nitro-fenilamino)- C9H9FN204 1.94 5-X 228.8 227.2 acetato de metilo 228.18 (LC-2) 2-(4-Fluoro-2-nitro- C11 H13FN204 1.14 5-IXbis fenilamino)-propionato de rae 271.03 n/a 256.23 (LC-3) etilo Tabla 55 Ejemplo 5-F-H-17a Acido {2- [5- (2 , 3-dihidro-indol-l-carbonil) -2-metoxi-bencilsulfanil] -5-fluoro-benzoimidazol-1-il} -acético El {2- [5- (2 , 3-dihidro-indol-l-carbonil) -2-metoxi-bencilsulfanil] -5-fluoro-benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo (Precursor 5-F-H-17b, 26 mg, 0.047 mmol) en una raezcla de TFA/diclorometano (1:1, 0.5 ml) se deja agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. Los solventes se retiran bajo una corriente de aire. El producto se precipita en Et0, se filtra, se enjuaga con Et20 y se seca bajo alto vacío. Esto genera el compuesto del título (22 mg) en 99% como un sólido color rosa claro: tR = 1.04 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 492.11 [M+H]A ESI-MS (neg.): m/z 490.18 [M-H]A R NAH (DMS0-d6) : d (ppm) 2.88 (t, 2H, NCH2CH2Ar) , 3.85 (t, 2H, NCH2CH2Ar) , 3.89 (s, 3H, 0CH3), 4.54 (s, 2H, SCH2) , 4.95 ( s , 2H , CH2C02 ) , 6 . 97 ( t , 1 Harom) , 7 . 02 -7 . 09 (m, 4 Harom) , 7 . 11 ( d, 1 Haro?n) , 7 . 21 ( d, 1 Har?m) , 7 . 38-7 . 57 (m, 3 Har?m) . Los Ejemplos 5-F-H-18a a 5-F-H-29a de la siguiente Tabla 56 se preparan de manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo 5-F-H-17a, utilizando los Precursores 5-F-H-18b a 5-F-H-29b en lugar de 5-F-H-17b. En algunos casos, la purificación debe llevarse a cabo por medio de la CLAR preparativa.
Fórmula [min] Datos de MS Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* Acido [2-(5-butilcarbamoil-2- C22H24FN304S 1.00 5-F-H-18a metoxi-bencilsulfanil)-5-f luoro- 446.12 444.18 445.51 (LC-3) benzoimidazol- 1 -il]-acético Acido {2-[2-metoxi-5- (morfolin-4-carbonil)- C22H22FN305S 0.88 5-F-H-19a 460.18 458.17 bencilsulfanil]-5-fluoro- 459.49 (LC-3) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido [2-(5-bencilcarbamoil-2- C25H22FN304S 1.01 5-F-H-20a metoxi-bencilsulfanil)-5-fluoro- 480.13 478.19 479.52 (LC-3) benzoimidazol-1-il]-acét¡co Acido [2-(5-dietilcarbamoil-2- C22H24FN304S 0.96 5-F-H21a metoxi-bencilsulfanil)-5-fluoro- 446.19 444.18 445.51 (LC-3) benzoimidazol-1 -il]-acético Acido {2-[5-(bencil-etil- carbamoil)-2-metoxi- C27H26FN304S 1.04 -F-H22a 508.19 506.25 bencilsulfanil]-5-fluoro- 507.58 (LC-3) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido [2-(5-acetil-2-etoxi- C20H19FN2O4S 1.01 -F-H23a bencilsulfanil)-5-fluoro- 403.04 401.1 402.44 (LC-3) benzoimidazol- 1 -il]-acético Acido {2-[5-acetil-2-(3-hidroxi- propoxi)-bencilsulfanil]-5- C21 H21 FN205S 1.48 -F-H-24a 433.3 431.16 fluoro-benzoimidazol-1-il}- 432.47 (LC-3) acético Acido [2-(5-acetil-2-propoxi- C21H21FN204S 1.05 -F-H-25a bencilsulfanil)-5-fluoro- 417.1 415.16 416.47 (LC-3) benzoimidazol- 1 -il]-acético Acido [2-(5-acetil-2-butoxi- C22H23FN204S 1.09 -F-H26a bencilsulfanil)-5-fluoro- 431.06 429.15 430.49 (LC-3) benzoimidazol- 1 -il]-acético Acido [2-(5-benzoil-2-metoxi- C24H19FN204S 1.07 -F-H27a bencilsulfanil)-5-fluoro- 451.04 448.96 450.48 (LC-3) benzoimidazol- 1 -il]-acético Acido [5-fluoro-2-(6-metox¡-3- C20H17FN2O4S 0.96 -F-H28a oxo-indan-5-ilmetilsulfanil)- 401.04 399.1 400.42 (LC-3) benzoimidazol- 1 -il]-acético Acido [5-fluoro-2-(3-metoxi-8- oxo-5,6,7,8-tetrahidro- C21 H19FN204S 1.00 5-F-H29a 415.03 413.09 naftalen-2-ilmetilsulfanil)- 414.45 (LC-3) benzoimidazol-1 -il]-acético Tabla 56 -F-H-17b {2- [5- (2 , 3-Dihidro-indol-l-carbonil) -2-metoxi-bencil-sulfanil] -5-fluoro-benzoimidazol-1-il} -acetato de terc-butilo A una solución del [2- (3-hidroxicarbonil-bencilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acetato de terc-butilo (Precursor 5-F-H-00b, 44.6 mg, 0.1 mmol) en DMF seco (0.8 ml) se agregan sucesivamente Et3N (21.1 µl, 15.2 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq. ) , HOBt (23.0 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq. ) , clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (28.8 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq.) e indolina (16.8 µl, 17.9 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq. ) . La mezcla dé reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Los solventes se evaporan bajo presión reducida, se agrega diclorometano (4 ml) y la fase orgánica, resultante se lava una vez con 2 ml de una solución de NaHC0 ÍN en agua y una vez con 2 ml de una solución ÍM sulfato ácido de sodio en agua. La fase acuosa, acida se extrae una vez con diclorometano (2 ml) . La fase orgánica, combinada se lava con salmuera. El solvente se retira bajo una corriente de aire y el producto crudo, resultante se seca bajo alto vacío durante toda la noche generando el compuesto del título (40 mg) en 83% como un aceite color café claro: tR =' 1.20 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 548.23 [M+H] A RMN-1!* (CDC13) : d (ppm) 1.400 (s, 9H, tBu), 2.95 (t, 2H, NCH2CH2Ar) , 3.91 (s, 3H, 0CH3) , 3.95 (t, 2H, NCH2CH2Ar) , 4.65 (s, 2H, SCH2) , 4.72 (s, 2H, CH2C02), 6.91-7.19 (m, 7 Harom) , 7.45 (m, 1 Harom) , 7.52 (m, 1 Harom) , 7.64 (m, 1 Harom • Los Precursores 5-F-H-18b a 5-F-H22b de la siguiente Tabla 57 se preparan utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Precursor 5-F-H-17b, sustituyendo el cloruro de sulfonilo apropiado por cloruro de 2-fenil-etensulfonilo .
Fórmula R [min] Datos de MS Datos de MS Precursor Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* [2-(5-Butilcarbamoil-2- metoxi-bencilsulfanil)-5- C26H32FN304S 1.16 5-F-H-18b 502.23 500.23 f luoro-benzoimidazol- 1 -il]- 501.61 (LC-3) acetato de ferc-butilo {5-Fluoro-2-[2-metox¡-5- (morfolin-4-carbonil)- C26H30FN3O5S 1.09 5-F-H-19b 516.29 514.56 bencilsulfanil]-benzoimidazol- 515.60 (LC-3) 1 -il}-acetato de ferc-butilo [2-(5-Bencilcarbamoil-2- metoxi-bencilsulfanil)-5- C29H30FN3O4S 1.17 5-F-H-20b 536.24 534.23 fluoro-benzoimidazol-1 -il]- 535.63 (LC-3) acetato de ferc-butilo [2-(5-Dietilcarbamoil-2- metoxi-bencilsulfanil)-5- C26H32FN304S 1.14 5-F-H21b 502.3 n/a f luoro-benzoimidazol- 1 -il]- 501.61 (LC-3) acetato de ferc-butilo {2-[5-(Bencil-etil-carbamoil)- 2-metoxi-bencilsulfanil]-5- C31 H34FN304S 1.21 5-F-H22b 564.30 n/a f luoro-benzoimidazol- 1 -il}- 563.68 (LC-3) acetato de ferc-butilo Tabla 57 Precursor 5-F-H-00b [2- (3-Hidroxicarbonil-bencilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-l-il] -acetato de terc-butilo A una solución del ácido 3-hidroximetil-4-metoxi-benzoico (Material de partida H-OOe, 910 mg, 5 mmol) en THF seco (50 ml) enfriada a 0SC bajo una atmósfera inerte se agregan sucesivamente trifenilfosfina (1782 mg, 6 mmol, 1.2 eq. ) y azodicarboxilato de di-terc-butilo (1381 mg, 6 mmol, 1.2 eq) . El color amarillo inicialmente intenso desaparece después de 10 minutos. Entonces, se agrega el (5-fluoro-2-mercapto-benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo (Producto intermedio 3-III, 1270 mg, 0.9 mmol, 0.9 eq.). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se enjuaga a esta temperatura durante 1 hora. La evaporación del solvente in vacuo y purificación por medio de la cromatografía en gel de sílice con evaporación instantánea (AcOEt/heptano/AcOH, 10:90:1), proporciona el compuesto del título (680 mg) en 30% como un sólido color beige: tR = 1.08 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 447.09 [M+H] A ESI-MS (neg.): m/z 426.18 [M-H]A Material de partida H-OOe Acido 3-hidroximetil-4-metoxi-benzoico En una solución caliente de Ca(OCl)2 (7.14 g, 49.95 mmol, 3.3 eq. ) en agua (25 ml) se agrega una solución caliente de K2C03 (5.14 g, 37.35 mmol, 2.49 eq. ) y KOH (1.46 g, 26.1 mmol, 1.74 eq.) en agua (25 ml) . Después de 30 minutos de agitación vigorosa, el sólido indeseado que se formó se filtra y se enjuaga con poca agua. La solución obtenida se vierte en una suspensión de 1- (3-clorometil-4-metoxi-fenil) -etanona (2.98 g, 15 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) . La suspensión resultante se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y durante 2 horas a 70 SC. Bajo enfriamiento de la suspensión en un baño de hielo, se agregan sucesivamente NaHS03 (100 mg) , luego ácido sulfúrico al 96% hasta pH = 3. La fase acuosa obtenida de esta manera se extrae cuatro veces con AcOEt. La fase orgánica, combinada se lava con salmuera y se seca sobre Na2S04. La evaporación del solvente in vacuo genera el compuesto del título (1.8 g) en 66% como un sólido color blanco. tR = 0.72 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z.182.99 [M+H] A Los Precursores 5-F-H-23b a 5-F-H-29b de la siguiente Tabla 58 se preparan utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Precursor H-Olb, utilizando los agentes de alquilación H-23d a H-29d en lugar del éster etílico del ácido 5-bromo-hexanóico .
Fórmula ÍR [min] Datos de MS Precursor Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* [2-(5-Acetil-2-etoxi-bencilsulfanil)- C24H27FN204S 1.18 5-F-H23b 5-fluoro-benzoimidazol-1 -il]- 459.14 458.55 (LC-3) acetato de ferc-butilo {2-[5-Acetil-2-(3-hidroxi-propoxi)- bencilsulfanil]-5-fluoro- C25H29FN205S 1.08 5-F-H-24b 489.07 benzoimidazol-1-il}-acetato de 488.57 (LC-3) ferc-butilo [2-(5-Acetil-2-propoxi- bencilsulfanil)-5-fluoro- C25H29FN204S 1.22 5-F-H-25b 473.20 benzoimidazol-1-il]-acetato de 472.57 (LC-3) ferc-butilo [2-(5-Acetil-2-butox¡- bencilsulfanil)-5-fluoro- C26H31 FN204S 1.24 5-F-H26b 487.13 benzoimidazol-1-il]-acetato de 486.60 (LC-3) ferc-butilo [2-(5-Benzoil-2-metoxi- bencilsulfanil)-5-fluoro- C28H27FN204S 1.22 5-F-H27b 507.22 benzoimidazol-1-il]-acetato de 506.59 (LC-3) ferc-butilo [5-Fluoro-2-(6-metoxi-3-oxo- indan-5-ilmetilsulfanil)- C24H25FN204S 1.16 5-F-H28b 457.14 benzoimidazol-1 -il]-acetato de 456.53 (LC-3) ferc-butilo ferc-Butil [5-fluoro-2-(3-metox¡-8- oxo-5,6,7,8-tetrahídro-naftalen-2- C25H27FN204S 1.17 5-F-H29b 471.20 ilmetilsulfanil)-benzoimidazol-1- 470.56 (LC-3) il]-acetato de íerc-butilo Tabla 58 Los agente de alquilación H-23d a H-29d de la siguiente Tabla 59 se preparan utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Agente de alquilación H-12d, sustituyendo el reactivo correspondiente o H-24g para el éster isopropílico del ácido 4-metoxibenzoico .
Agente de Fórmula tn [mln] Datos de MS Nombre alquilación Peso mol (Met.) m/z [M+H]* 1 -(3-Clorometil-4-etoxi-fenil)- C11 H13CI02 1.07 H-23d 213.09 etanona 212.67 (LC-3) 1 -[3-Clorometil-4-(3-hidroxi- C12H15CI03 0.92 H-24d 243.05 propoxi)-fenil]-etanona 242.70 (LC-3) 1-(3-Clorometil-4-propoxi-fenil)- C12H15CI02 1.11 H-25d 227.13 etanona 226.70 (LC-3) 1-(3-Clorometil-4-butoxi-fenil)- C13H17CI02 1.15 H-26d 241.11 etanona 240.73 (LC-3) (3-Clorometil-4-metoxi-fenil)-fenil- C15H13CI02 1.01 H-27d 261.11 metanona 260.72 (LC-3) C11H11CI02 0.99 H-28d 6-Clorometil-5-metoxi-indan-1-ona 211.08 210.66 (LC-3) 7-Clorometil-6-metoxi-3,4-dihidro- C12H13CI02 1.04 H-29d 225.06 2H-naftalen-1-ona 224.68 (LC-3) Tabla 59 Material de partida H-24g 1- [4- (3-Hidroxi-propoxi) -fenil] -etanona Este se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en: Mandoli, A.; Calamante, M. ; Feringa, B. L.; Saivadori, P. Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 3647-3650. Los Ejemplos 5-F-I-01a a 5-F-I-35a de la siguiente Tabla 60 se preparan de manera análoga al segundo procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo I-Ola, utilizando los Precursores 5-F-I-01b a 5-F-I-35b en lugar de 5-F-H-17b. Los productos que no se cristalizaron fueron suficientemente puros para utilizarse como tales en el siguiente paso.
Fórmula R [min] Datos de MS Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* Acido rae [2-(1-butiril- piperidin-3-ilmetilsulfanil)- C19H24FN303S 0.92 5-F-l-01a 394.02 392.22 5-fluoro-benzoimidazol-1- 393.48 (LC-3) il]-acético Acido rae {5-fluoro-2-[1- (furan-2-carbonil)-piperidin- C20H20FN3O4S 0.94 5-F-l-11a 417.89 416.16 3-ilmetilsulfanil]- 417.45 (LC-3) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido rae {2-[1-(4-bromo- benzoil)-piperidin-3- C22H21 BrFN303S 1.01 5-F-l-13a 507.89 506.09 ilmetilsulfanil]-5-fluoro- 506.39 (LC-3) benzoimidazol-1 -il)-acético Acido (S)-[5-fluoro-2-(1- benciloxicarbonil-azetidin- C21 H20FN3O4S 1.02 5-F-l-34a 430.12 428.18 2-ilmetilsulfanil)- 429.46 (LC-3) benzoimidazol-1 -il]-acético Acido [5-fluoro-2-(1- benciloxicarbonil-azetidin- C21 H20FN3O4S 1.01 5-F-l-35a 429.98 428.11 3-ilmetilsulfanil)- 429.46 (LC-3) benzoimidazol-1 -il]-acético Tabla 60 Precursor 5-F-I-01b [2- (l-Butiril-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acetato de rae terc-butilo A una solución de la 1- (3-hidroximetil-piperidin-l-il) -butan-1-ona (Material de partida I-Ole, 278 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq. ) en THF seco (10 ml) enfriado a 02C bajo una atmósfera de inerte se agregaron sucesivamente trifenilfosfina (458 mg, 1.75 mmol, 1.75 eq. ) y di-terc-butil-azodicarboxilato (402 mg, 1.75 mmol, 1.75 eq) . El color amarillo inicialmente intenso desaparece después de 10 minutos. Entonces se agrega el (5-fluoro-2-mercapto-benzoimidazol-1-il) -acetato de terc-butilo (Producto intermedio 3-III, 280 mg, 1 mmol) . La mezcla de reacción se deja calentar lentamente hasta la temperatura ambiente durante toda la noche. La evaporación del solvente in vacuo y la purificación por medio de la cromatografía en gel de sílice con evaporación instantánea (AcOEt/heptano, 2:3), proporciona el compuesto del título (217 mg) en 95% como una resina color ligeramente amarillo: tR = 1.14 min (LC-3), ESI- MS (pos.): m/z 450.08 [M+H]A Los Precursores 5-F-I-llb a 5-I-35b de la siguiente Tabla 61 se preparan utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Precursor 5-F-I-01b, utilizando el Material de partida I-lle a I-35e en lugar del Material de partida I-Ole.
Fórmula R [min] Datos de MS Precursor Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* {5-Fluoro-2-[1-(furan-2-carbonil)- piperidin-3-ilmetilsulfanil]- C24H28FN304S 1.19 5-F-l-11b 474.03 benzoimidazol-1 -il)-acetato de 473.56 (LC-3) rae ferc-butilo {2-[1-(4-Bromo-benzoil)-piperidin- 3-ilmetilsulfanil]-5-fluoro- C26H29BrFN303S 1.18 5-F-l-13b 563.98 benzoimidazol-1-il}-acetato de 562.49 (LC-3) rae ferc-butilo [5-Fluoro-2-(1-benciloxicarbonil- azetidin-2-ilmetilsulfanil)- C25H28FN304S 1.19 5-F-l-34b 485.98 benzoim¡dazol-1-il]-acetato de 485.57 (LC-3) (S)-ferc-butilo [5-Fluoro-2-(1-benciloxicarbonil- azetid¡n-3-ilmetilsulfanil)-benzo- C25H28FN304S 1.16 5-F-l-35b 486.02 ¡midazol-1-il]-acetato de ferc- 485.57 (LC-3) butilo Tabla 61 Los Materiales de partida I-lle y I-13e de la siguiente Tabla 62 se preparan utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Material de partida I-Ole, sustituyendo el cloruro de ácido correspondiente por el cloruro de butirilo.
Material Fórmula ÍR [min] Datos de MS Nombre de partida Peso mol (Met.) m/z [M+H]* Furan-2-il-(3-hidroximetil C11 H15N03 0.62 1-11e 210.15 piperidin-1-il)-metanona 209.24 (LC-3) (4-Bromo-fenil)-(3-hidroximet iiill'- C13H16BrN02 0.77 1-13e 298.1 piperidin-1 -il)-metanona 298.18 (LC-3) "abla 62 Material de partida I-34e Ester bencílico del ácido (S) -2-hidroximetil-azetidin-l-carboxílico A una solución del éster 1-bencílico del ácido (S)-azetidin-1, 2-dicarboxílico (Material de partida I-34f, 94 mg, 0.4 mmol) en 0.3 ml de THF seco enfriado a 09C se agregan gota a gota 450 µl de una solución ÍM de borano en THF. La solución resultante se deja agitar durante 1 hora a 02C y se caliente a temperatura ambiente durante toda la noche.
Entonces se agrega AcOH (1 ml) y agua (1 ml) así como también algo de solución saturada de NaHC03 en agua hasta pH = 9 y hasta que no ocurre más emisión de gas. La fase acuosa, resultante se extrae tres veces con AcOEt. La fase orgánica, combinada se lava una vez con algo de solución saturada de NaHC03 en agua y una vez con agua. Los solventes se evaporan in vacuo y el aceite crudo se seca bajo alto vacío durante toda la noche, generando el compuesto del título (79 mg) en 89% como un aceite incoloro: tR = 0.84 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 222.08 [M+H] A RMN-1!* (CDC13) : d (ppm) 2.00 (m, ÍH, CH2CH2N) , 2.22 (m, ÍH, CH2CH2N) , 3.78-4.01 (m, 5H, CH2N y CH2OH) , 4.52 (s, 2 H, OCH2Ph) , 7.35 (s, 5 H, Har?m) . El Material de partida I-35e de la siguiente Tabla 63 se prepara utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Material de partida I-34e, sustituyendo el Material de partida I-35f por I-34f.
Material Fórmula ÍR [mln] Datos de MS Nombre de partida Peso mol (Met.) m/z [M+H]* Ester bencílico del ácido 3- C12H15N03 0.87 l-35e hidroximetil-azetidin-1 - 222.22 221.26 (LC-3) carboxílico Tabla 63 Material de partida I-34f Ester 1-bencílico del ácido (S) -azetidin-1, 2-dicarboxílico A una solución del ácido L-azetidin-2-carboxílico (101.1 mg, 1 mmol) en NaOH 2N acuoso (0.675 ml) se agrega bencilcloroformiato (169 µl, 204.7 mg, 1.2 eq.) y La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La fase acuosa se lava una vez con Et20. La solución acuosa se ajusta a pH = 2 con una solución acuosa, concentrada de HCl y luego se satura con Na2S0 sólido. Se extrae tres veces con AcOEt. La fase orgánica, combinada se seca sobre Na2S04. Los solventes se evaporan bajo una corriente de aire y el aceite crudo se seca bajo alto vacío durante toda la noche, generando el compuesto del título (126 mg) en 53% como un aceite incoloro: tR = 0.76 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 277.16 [M+Na]A RMN-XH (CDC13) : d (ppm) 2.53 (s amplio, 2H, CH2CH2N) , 4.01 (t, 2H, CH2N) , 4.82 (t, 1 H, CHC02H) , 5.15 (s, 2H, OCH2Ph) , 7.35 (s, 5 H, Harom) . El Material de partida I-35f de la siguiente Tabla 64 se prepara utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Material de partida I-34f, sustituyendo el ácido 3-azetidin-carboxílico por el ácido L-azetidin-2-carboxílico.
Producto Fórmula ÍR [min] Datos de MS Nombre intermedio Peso mol (Met.) m/z [M+H]* Ester monobencílico del ácido C12H13N04 0.75 l-35f 236.14 azetidin-1 ,3-dicarboxílico 235.25 (LC-3) Tabla 64 Ejemplo 5-F-I-29a Acido rae [5-fluoro-2- (1-fenilacetil-pirrolidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético El ácido rae [2- (pirrolidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético (Precursor 5-F-I-36a, 17.3 mg, 0.05 mmol) se suspende en diclorometano (1 ml) y se agregan subsecuentemente Et3N (10.2 mg, 14.3 µl, 0.1 mmol, 2 eq.) así como también cloruro de fenilacetilo (9.28 mg, 8.00 µl, 0.06 mmol, 1.2 eq. ) . La mezcla resultante se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agrega algo de una solución acuosa de NaOH ÍN (1 ml) y la mezcla se deja agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces se agrega diclorometano (1 ml) y agua (1 ml) y la solución acuosa se lava dos veces con diclorometano para retirar las impurezas no acidas. La fase orgánica, combinada se lava con salmuera. Ambas fases acuosas (básica + salmuera) entonces se hacen acidas con 1 ml de AcOH y el ácido crudo se extrae dos veces con diclorometano (2 ml) . Las fases orgánicas, combinadas se lavan con salmuera y se seca sobre Na2S04. La evaporación del solvente in vacuo y el secado bajo alto vacío generan el compuesto del título (15 mg) en 68% como un sólido color blanco: tR = 0.94 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 428.11 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 426.18 [M-H]A Los Ejemplos 5-F-I-25a a 5-F-I-33a de la siguiente Tabla 65 se preparan de manera análoga a los procedimientos descritos para el 5-F-I-29a, sustituyendo el cloruro de ácido o cloruro de sulfonilo correspondiente por cloruro de feni laceti lo .
Fórmula ÍR [min] Datos de MS Datos de MS Ejemplo Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* m/z [M-H]* Acido rae {2-[1 -(4-bromo- benzoil)-pirrolidin-3- C21 H19BrFN303S 0.99 5-F-l-25a 493.92 491.98 ilmetilsulfanil]-5-fluoro- 492.36 (LC-3) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido rae {5-fluoro-2-[1 - (furan-2-carbonil)-pirrolidin- C19H18FN304S 0.90 5-F-l-26a 404.08 402.14 3-ilmetilsulfanil]- 403.43 (LC-3) benzoimidazol- 1 -il}-acético Acido rae [2-(1-butiril- pirrolidin-3-ilmetilsulfanil)-5- C18H22FN303S 0.89 5-F-l-27a 380.12 378.11 fluoro-benzoimidazol- 379.45 (LC-3) 1 -il]-acético Acido rae {5-fluoro-2-[1 -(3- fenil-propion¡l)-p¡rrolid¡n-3- C23H24FN303S 0.99 5-F-l-28a 442.11 440.17 ilmetilsulfanil]- 441.52 (LC-3) benzoimidazol-1 -il}-acético Acido rae [5-fluoro-2-(1- octanoil-pirrolidin-3- C22H30FN3O3S 1.08 5-F-l-30a 436.15 434.21 ilmetilsulfanil)- 435.56 (LC-3) benzoimidazol-1 -il]-acético Acido rae {5-fluoro-2-[1-(2- fenil-etensulfonil)-pirrolidin- C22H22FN304S2 1.04 5-F-l-31a 476.04 474.1 3-ilmetilsulfanil]- 475.56 (LC-3) benzoimidazol-1 -il}-acético i- Acido rae {2-[1 -(Butano-1 - sulfonil)-pirrolidin-3- C18H24FN304S2 0.99 5-F-l-32a 430.05 428.18 ilmetilsulfanil]-5-fluoro- 429.53 (LC-3) benzoim¡dazol-1 -il}-acético Acido rae {5-fluoro-2-[1 -(4-? n metoxi-bencensulfonil)- C21 H22FN305S2 1.01 5-F-l-33a 480.06 478.12 pirrolidin-3-ilmetilsulfanil]- 479.54 (LC-3) benzoimidazol- 1 -il}-acético Tabla 65 El Precursor 5-F-I-36a de la siguiente Tabla 66 se 15 prepara utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Precursor l-00a, sustituyendo el Precursor 5-F-I-25b correspondiente por el Precursor l-00b.
Fórmula fR [min; Ejemplo Nombre 20 Peso mol (Met.) Acido [5-fluoro-2-(pirrolidin-3- C14H16FN302S 0.62 5-F-l-36a ilmetilsulfanil)-benzoimidazol-1- 310.12 309.36 (LC-3) il]-acético Tabla 66 25 El Precursor 5-F-I-25b de la siguiente Tabla 67 se prepara utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Precursor l-00b, sustituyendo el Producto intermedio 3-III correspondiente por el Producto intermedio 3-1 y el éster terc-butílico del ácido 3-hidroximetil-pirrolidin-l-carboxílico por el éster terc-butílico del ácido 3-hidroximetil-piperidin-1-carboxílico.
Fórmula ÍR [min] Datos de MS Precursor Nombre Peso mol (Met.) m/z [M+H]* [2-(1-ferc-Butiloxicarbonil- pirrolidin-3-ilmetilsulfanil)-5- C23H32FN304S 1.18 5-F-l-25b 466.28 fluoro-benzoimidazol-1-il]-acetato 465.58 (LC-3) de rae ferc-butilo Tabla 67 Ejemplo Oxi-F-H-lla Acido rae [2- (5-acetil-2-metoxi-fenilmetanosulfinil) -5-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acético A una suspensión del ácido [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acético (Ejemplo 5-F-H-lla, 194 mg, 0.5 mmol) en diclorometano (3 ml) enfriado a 02C se agrega ácido m-cloroperbenzoico (103 mg, 0.6 mmol, 1.2 eq. ) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido se filtra en un embudo con frita y se enjuaga completamente con diclorometano. El sólido obtenido color blanco se seca bajo alto vacío generando el compuesto del título (120 mg) en 59% como un sólido color blanco: tR = 0.89 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 404.91 [M+H] A FMN-1!* (DMSO-de): d (ppm) 2.39 (s, 3H, C=0CH3) , 3.65 (s, 3H, 0CH3), 4.66 (dd, 2H, S=OCH2) , 5.20 (d, 2 H, CHC02H) , 7.11 (d, ÍH, Har0m) , 7.29 (dt, 1 H, Har?m) , 7.59 (dd, 1 H, Harorn) , 7.75 (m, 1 H, Harom) , 7.98 (dd, 1 H, Harom) • Ensayos biológicos; Preparación de membranas de CRTH2 y ensayo de enlace de radioligandos : La preparación de las membranas y los ensayos de enlace de radioligandos se realizan de acuerdo con procedimientos conocidos, por ejemplo Sa yer N. y colaboradores (Br. J. Pharmacol . , 2002, 137, 1163-1172). Una línea clonal de células HEK 293, que expresa un alto nivel receptor hCRTH2 recombinante, se selecciona para la preparación de membranas. Las células se separan de las placas de cultivo en 5 ml del amortiguador A por placa (Tris 5 mM, MgCl2x6 H20 1 mM, PMSF 0.1 mM, fenantrolina 0.1 mM) utilizando un caucho policial y se transfieren a tubos para centrifugación y se congelan a -802C. Después del descongelamiento, las células" se centrifugan a 500 g durante 5 minutos y entonces se resuspenden en el amortiguador A. Las células entonces se fragmentan por medio de la homogenización con un homogenizador Politron11 durante 30 segundos. Los fragmentos de membrana se centrifugan a 3000 g durante 40 minutos y se resuspenden en membranas en el amortiguador B (Tris 50 mM, MgCl2 25 mM, sacarosa 250 mM, pH 7.4) y las alícuotas se almacenan congeladas. El ensayo de enlace se realiza en un volumen total de 250 µl. En cada pocilio, 75 µl del amortiguador C [Tris 50 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, BSA al 0.1% (libre de proteasa), NaN3 al 0.01%, pH 7.4] se mezclan con 50 µl de {3H}-PGD2 [a 2.5 nM (220.000 dpm por pocilio) de Amersham, TRK734] , 100 µl de membranas de CRTH2 para proporcionar 80 µg por pocilio y 25 µl del compuesto de prueba en el amortiguador C que contiene DMSO al 1%. Para el enlace no específico, el PGD2 se agrega a la mezcla de reacción a una concentración final de 1 µM. Esta mezcla del ensayo de enlace se incuba a temperatura ambiente durante 90 minutos y luego se filtra a través de una placa de filtro GF/C. El filtro se lava tres veces con amortiguador de enlace helado. Luego, se agregan 40 µl por pocilio de Microscint-40m (Packard) y la radioactividad enlazada se cuantifica por medio de un instrumento Topcount"11 (Packard) .
Prueba para el enlace de antagonistas al receptor CRTH2 : Los compuestos de la Fórmula I exhiben valores IC50 menores que 10 µM, como se ejemplifica en la siguiente Tabla 68.
Tabla 68 Ensayo de movilización de calcio intracelular (FLIPR) : Las células (HEK-293), que expresan de manera estable el receptor hCRTH bajo control del promotor de citomegalovirus de una inserción individual del vector de expresión pcDNA5 (Invitrogen) , se desarrollan hasta la confluencia en medio de DMEM (bajo contenido de glucosa, Gibco) complementado con suero bovino fetal al 10% (ambos de Bioconcept, Suiza) bajo condiciones estándar de cultivo de células de mamífero (372C en una atmósfera humidificada de C02 al 5%) . Las células son despegadas de los platos de cultivo utilizando un amortiguador de disociación (EDTA al 0.02% en PBS, Gibco) durante 1 minuto y se recolectan mediante la centrifugación a 200 g a temperatura ambiente durante 5 minutos en amortiguador de ensayo [partes iguales de BSS de Hank (HBSS, Bioconcept) y DMEM (bajo contenido de glucosa sin rojo de fenol, Gibco) ] . Después de la incubación durante 45 minutos (372C y C02 al 5%) en presencia de 1 M de Fluo-4 y Pluronic F-127 al 0.04% (ambos de Molecular Probes), HEPES 20 mM (Gibco) en amortiguador de ensayo, las células se lavan con y se resuspenden en amortiguador de ensayo, luego se siembran en placas de ensayo de FLIPR de 384 pocilios (Greiner) a 50,000 células en 66 µl por pocilio y se sedimentan por medio de la centrifugación. Las soluciones madre de los compuestos de prueba se constituyen a una concentración de 10 mM en DMSO y se diluyen en serie en amortiguador de ensayo a las concentraciones requeridas para las curvas de respuesta a la dosis de inhibición. La prostaglandina D2 (Biomol, Plymouth Meeting, PA) se utiliza como un agonista. Un instrumento FLIPR384 (Molecular Devices) es operado de acuerdo con las instrucciones estándar del fabricante, agregando 4 µl del compuesto de prueba disuelto a 10 mM en DMSO y diluido antes del experimento en amortiguador de ensayo para obtener la concentración final, deseada. Un amortiguador de ensayo que contiene 10 µl de prostaglandina D2 80 nM (Biomol, Plymouth Meeting, PA) , suplementada con albúmina de suero bovino al 0.8% (contenido de ácido graso <0.02%, Sigma), entonces se agrega para obtener una concentración final de 10 nM y 0.1%, respectivamente. Los cambios en la fluorescencia se supervisan antes y después de la adición de los compuestos de prueba a ?ex=488 nm y ?em=540 nm. Los valores pico de emisión superiores al nivel base después de la adición de prostaglandina D2 son exportados después de la sustracción de la línea base. Los valores son normalizados a un control de alto nivel (sin compuesto de prueba agregado) después de la sustracción del valor de línea base (sin prostaglandina D2 agregada). El programa XLlfit 3.0 (IDBS) se utiliza para ajustar los datos a una curva de respuesta a la dosis de sitio individual de la ecuación ( A+ ( ( B-A) / ( 1+ ( (C /x) ?D) ) ) ) y para calcular los valores IC50.
Análisis de Antagonistas: Los compuestos de la Fórmula I antagonizan la actividad del receptor hCRTH2 mediada por prostaglandina D2 con un valor IC50 menor que 10 µM como se ejemplifica en la siguiente tabla 69.
Tabla 69 Formulaciones : Los compuestos de la invención pueden formularse como el ingrediente activo de acuerdo con los métodos conocidos per se para proporcionar, por ejemplo, preparaciones farmacéuticas de la siguiente composición: 1. Tabletas de 500 mg Ingrediente activo 500 mg Lactosa en polvo 149 mg Polivinilpirrolidona 15 mg Sulfosuccinato de dioctil-sodio 1 mg Almidón de carboximetilo de sodio 30 mg Estearato de magnesio 5 mg Total 700 mg 2 _ Tabletas de 50 mg Ingrediente activo 50 mg Lactosa en polvo 50 mg Celulosa microcristalina 82 mg Almidón de carboximetilo de sodio 15 mg Total 200 mg 3. Cápsulas de 100 mg Ingrediente activo 100.0 mg Lactosa en polvo 104.7 mg Almidón de maíz 70.0 mg Hidroxipropilmetil-celulosa 10.0 mg Sulfosuccinato de dioctil-sodio 0.3 mg Talco 12.0 mg Estearato de magnesio 3.0 mg Total 300.0 mg 4. Supositorios de 500 mg Ingrediente activo 500 mg Masa del supositorio ad 2000 mg . Cápsulas de gelatina suave de 100 mg Ingrediente activo 100 mg Triglicérido de cadena mediana 300 mg Total 400 mg Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. El uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de ácidos 2-sulfanil-benzoimidazol-l-il-acéticos de la fórmula general I
  2. I en donde cada uno de R1, R2, R3 y R4 representa independientemente hidrógeno; alguilo; haloalquilo; halógeno; nitro; ciano; formilo; metiisulfonilo o metilcarbonilo; n es 0 o un número entero de 1 a 10; r es 0 o el número entero 1 ; cada uno de R5, R6 y R7 representa independientemente hidrógeno; alquilo; alquenilo; cicloalquilo; arilo; ariloxi; alquilcarbonilo; cicloalquilcarbonilo; alcoxicarbonilo, arilcarbonilo; arilalquilcarbonilo; N-alquil-N-aril-carbamoilo; N-alquil-N-arilalquil-carbamoilo; N-arilalquil-N-aril-carbamoilo; heterociclilo; heterocicliloxi; heterociclilcarbonilo; o un amino de la Fórmula NR8R9; o dos de R5-R7 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman cicloalquilo o heterociclilo saturado; R8 representa hidrógeno o R9; R9 independientemente de R8 representa cicloalquilo; cicloalquilalquilo; arilo; cicloalquilarilalquilo; arilalquilo; (diaril) -alquilo; alquilcarbonilo; alquenilcarbonilo; cicloalquilcarbonilo; cicloalquilalquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; alcoxidicarbonilo; arilcarbonilo; arilalquilcarbonilo; arilalquenilcarbonilo; (diaril) -alquilcarbonilo; cicloalquilarilalquilcarbonilo; heterociclilcarbonilo; alquilcarbamoilo; arilcarbamoilo; arilalquilcarbamoilo; alquilsulfonilo; ariisulfonilo; arilalquilsulfonilo; o R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo; R11 es hidrógeno o metilo; y enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos, mezclas de racematos diastereoisoméricos, formas meso, isómeros geométricos y profármacos de compuestos en los cuales está presente un grupo formador de profármacos, así como también solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y formas morfológicas; para la manufactura de medicamentos para el control de trastornos que responden al /' tratamiento con antagonistas del receptor CRTH2. \ 2 . El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde cada uno de R1, R2, R3 y R4 representa independientemente hidrógeno, alguilo, haloalquilo, halógeno, nitro, ciano o formilo; r es 0; y R11 es hidrógeno.
  3. 3. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas, con la excepción del ácido {2- [3-metil-4- (2-morfolin-4-il-etilsulfanil)piridin-2-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético .
  4. 4. Un medicamento, caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 3 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  5. 5. Los compuestos caracterizados porque son de conformidad con la reivindicación 1 o 2, con la excepción de: ácido (2-octilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-butilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-propilsulfanil-benzoimidazol-1-il) -acético; ácido (2-etilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-metilsulfanil-benzoimidazol-1-il) -acético; ácido (2-isopropilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-sec-butilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-isobutilsulfanil-benzoimidazol-1-il) -acético; ácido (2-alilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-ciclohexilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-bencilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-fenetilsulfanil-benzoimidazol-1-il) -acético; ácido [2- (naftalen-1-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [2- (4- terc-butil-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (4-propoxi-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; ácido {2- [2- (4-etoxi-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (3 , 4-dimetil-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (3-metilfenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; ácido {2- [2- (naftalen-2-iloxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (4-metoxi-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; ácido {2- [2- (4-butoxi-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (4-metilfenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido [2- (2-fenoxi-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] - acético; ácido {2- [2- (4-etil-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (2-metilfenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (4-cloro-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (2-isopropil-4-metil-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (naftalen-1-iloxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (2 , 6-dimetil-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (4-isopropoxi-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (2-fluoro-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (2-metoxi-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; y ácido {2- [3-metil-4- (2-morfolin-4-il-etilsulfanil) -piridin-2-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético .
  6. 6. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque R5 representa hidrógeno; R6 representa hidrógeno; alquilo o alcoxicarbonilo; y R7 representa alcoxicarbonilo; N-alquil-N-arilalquil-carbamoilo; N-alquil-N-aril-carbamoilo; alquilcarbonilo; N-arilalquil-N-aril-carbamoilo; arilalquilcarbonilo; arilcarbonilo; cicloalquilcarbonilo; heterociclilcarbonilo; heterocicliloxi; un amino de la Fórmula NR8R9; arilo sustituido por uno o dos de alcoxi, alquilcarbonilo, y alcoxicarbonilo y opcionalmente un átomo de halógeno adicional; o heterociclilo sustituido por alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, (diaril) alquil-carbonilo o heterociclilcarbonilo y opcionalmente un átomo de halógeno adicional; o R6 representa alquilo o alcoxicarbonilo y R7 representa arilo; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman cicloalquilo o heterociclilo saturado.
  7. 7. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque cada uno de R1, R2, R3 y R4 representa independientemente hidrógeno; alquilo; haloalquilo; halógeno; nitro; ciano; formilo; metiisulfonilo o metilcarbonilo; n es 0 o un número entero de 1 a 5 ; r es 0 o el número entero 1; cada uno de R , R y R representa independientemente hidrógeno; alquilo; alquenilo; cicloalquilo; arilo; ariloxi; alcoxicarbonilo; arilcarbonilo; N-alquil-N-aril-carbamoilo; N-alquil-N-arilalquil-carbamoilo; N-arilalqui1-N-aril-carbamoilo; heterociclilo; heterocicliloxi; heterociclilcarbonilo; o un amino de la Fórmula NR8R9; o dos de R5-R7 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman cicloalquilo o heterociclilo saturado; R8 representa hidrógeno o R9; R9 independientemente de R8 representa cicloalquilo cicloalquilalquilo; arilo; arilalquilo; (diaril) -alquilo alquilcarbonilo; cicloalquilcarbonilo cicloalquilalquilcarbonilo; alcoxicarbonilo alcoxidicarbonilo; arilcarbonilo; arilalquilcarbonilo arilalquenilcarbonilo; (diaril) -alquilcarbonilo heterociclilcarbonilo; alquilsulfonilo; alquilcarbamoilo arilcarbamoilo; arilalquilcarbamoilo; ariisulfonilo arilalquilsulfonilo; o R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo; y R11 es hidrógeno o metilo; con la excepción de los siguientes compuestos: ácido (2-octilsulfanil-benzoimidazol-1-il) -acético; ácido (2-butilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-propilsulfanil-benzoimidazol-1-il) -acético; ácido (2-etilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-metilsulfanil-benzoimidazol-1-il) -acético; ácido (2-isopropilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-sec-butilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-isobutilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-alilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-ciclohexilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-bencilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-fenetilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido [2- (naftalen-1-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] acético; ácido {2- [2- (4- terc-butil-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (4-propoxi-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; ácido {2- [2- (4-etoxi-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; ácido {2- [2- (3, 4-dimetil-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (3-metilfenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (naftalen-2-iloxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (4-metoxi-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (4-butoxi-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; ácido {2- [2- (4-metilfenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; ácido [2- (2-fenoxi-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [2- (4-etil-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; ácido {2- [2- (2-metilfenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; ácido {2- [2- (4-cloro-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; ácido {2- [2- (2-isopropil-4-metil-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (naftalen-1-iloxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; ácido {2- [2- (2 , 6-dimetil-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (4-isopropoxi-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [2- (2-fluoro-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; ácido {2- [2- (2-metoxi-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il}-acético; y ácido {2- [3-metil-4- (2-morfolin-4-il-etilsulfanil) -piridin-2-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético .
  8. 8. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 5 o 7, caracterizados porque los grupos arilo presentados como R5-R9, solos o en combinación, no son sustituidos o son mono- o di-sustituidos por sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior; alcoxi inferior; alcoxi inferior-alquilo inferior; halógeno; ciano; alcoxicarbonilo inferior; alquilcarbonilo inferior; arilo; aril-alquilo inferior; cicloalquilo; 2 , 3-dihidro-indol-l-carbonilo; alquilcarbamoilo inferior; morfolin-4-carbonilo; aril-alquilcarbamoilo inferior; N,N-di-alquilcarbamoilo inferior; N-alquil inferior-N-aril-alquilcarbamoilo inferior; hidroxi-alcoxi inferior; arilcarbonilo; y heterociclilo.
  9. 9. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-8, caracterizados porque R6 y R7 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de heterociclilo saturado que contiene un átomo de nitrógeno el cual es sustituido por R10, en donde R10 representa alquilcarbamoilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; alquilsulfonilo; arilalquilcarbamoilo; arilalquilcarbonilo; arilalcoxicarbonilo; arilalquil-sulfonilo; arilcarbamoilo; arilcarbonilo; (diaril) -alquilcarbonilo; ariloxicarbonilo; ariisulfonilo; arilalquenilsulfonilo; cicloalquilcarbamoilo; cicloalquilalquilcarbonilo; cicloalquilcarbonilo; cicloalquiloxi-carbonilo; cicloalquilsulfonilo; heterociclilcarbamoilo; heterociclilcarbonilo; heterocicliloxicarbonilo o heterociclilsulfonilo .
  10. 10. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-9, caracterizados porque cada uno de R1, R2, R3 y R4 representa independientemente hidrógeno; metilo; trifluorometilo; fluoro; cloro; bromo; nitro; ciano; o formilo.
  11. 11. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-10, caracterizados porque n es 1 o 2; cada uno de R5 y R6 representa hidrógeno; R7 representa amino de la Fórmula NR8R9; R8 representa hidrógeno; y R9 representa cicloalquilo; arilo; arilalquilo; (diaril) -alquilo; alquilcarbonilo; cicloalquil-alquilcarbonilo; cicloalquilcarbonilo; alquenilcarbonilo; alcoxicarbonilo; alcoxidicarbonilo; arilcarbonilo; arilalquilcarbonilo; (diaril) -alquilcarbonilo; heterociclilcarbonilo; alquilcarbamoilo; arilcarbamoilo; arilalquilcarbamoilo; alquilsulfonilo; ariisulfonilo; arilalquilsulfonilo; o R8 representa cicloalquilo; arilalquilo; arilo; alcoxicarbonilo; y R9 representa cicloalquilo; ciclilalquil-alquilo; arilo; arilalquilo; (diaril) -alquilo; cicloalquil-alquilcarbonilo; alquilcarbonilo; arilalquilcarbonilo; (diaril) -alquilcarbonilo; alquilcarbamoilo; arilcarbamoilo; arilalquilcarbamoilo; alquilsulfonilo; ariisulfonilo; arilalquilsulfonilo; o R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un sistema de anillos de ftalazinilo; isoindolilo; benzoimidazolilo; indazolilo; quinazolinilo o benzoisotiazolilo.
  12. 12. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 11, caracterizados porque R8 representa hidrógeno; y R9 representa 3-fenil-acriloilo; butoxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo; etoxidicarbonilo; propilcarbamoilo; 2,2-dimetil-propionilo; 3 , 3-dimetil-butirilo, 3-octanoilo, pentanoilo; butano-1-sulfonilo; 4-piperidin-l-il-fenilo, fenilo; 2 , 2-difenil-etilo, 3-bencilo; 2-ciclohexil-2-fenil-acetilo, 3 , 3-difenil-propionilo, 3-fenil-propionilo, difenilacetilo, fenilacetilo; fenilmetanosulfonilo ; fenilcarbamoilo; 4-bromo-benzoilo, 4-metoxi-benzoilo, benzoilo, bifenil-4-carbonilo, naftalen-1-carbonilo, bencensulfonilo; ciclohexanocarbonilo, ciclopropanocarbonilo, 3-ciclopentil-propionilo; furan-2-carbonilo o piridin-3-carbonilo; o R8 representa butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo; 4-carboetoxifenilo, 4-piperidin-l-il-fenilo, fenilo; bencilo, 2 , 2-difenil-etilo, fenetilo; ciclopropilo; y R9 representa propilcarbamoilo; pentanoilo; butano-1-sulfonilo; 4-piperidin-l-il-fenilo, fenilo; bencilo, fenetilo, 2 , 2-difenil-etilo; bencilcarbamoilo; 2-ciclohexil-2-fenil-acetilo, 2-fenilacetilo, 3 , 3-difenil-propionilo, difenilacetilo, fenilmetanosulfonilo; fenilcarbamoilo; bencensulfonilo; ciciohexilo, ciclopropilo; o ciciohexilmetilo; o R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan 1-oxo-lH-ftalazin-2-ilo; 1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-ilo; 2-oxo-2 , 3-dihidro-benzoimidazol-l-ilo; 1-etoxicarbonil-3-oxo-2 , 3-dihidro-indazol-2-ilo; 2 , 4-dioxo-l, 4-díhidro-2H-quinazolin-3-ilo; o 1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-ilo; 1,1, 3-trioxo-l, 3 -dihidro-l?6-benzo [d]isotiazol-2-ilo.
  13. 13. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-10, caracterizados porque n es 0; cada uno de R5 y R6 representa hidrógeno; y R7 representa fenilo; furanilo, oxazolilo, piridinilo o tiazolilo, todos sustituidos por uno o dos de alcoxi, alquilcarbonilo, y alcoxicarbonilo y opcionalmente un átomo de halógeno adicional .
  14. 14. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-10, caracterizados porque n es 0; cada uno de R5 y R6 representa hidrógeno; y R7 representa fenilo, opcionalmente mono- o di-sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidroxi-alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, halo, alquilcarbonilo, fenilo, 2,3-dihidro-indol-1-carbonilo, alquilcarbamoilo, morfolin-4-carbonilo, bencilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, N-alquil-N-bencil-carbamoilo, hidroxialcoxi y benzoilo; o R7 representa 3-oxo-indan-5-ilo o 8-oxo-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-naftalen-2-ilo, ambos sustituidos por alcoxi.
  15. 15. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-10, caracterizados porque n es 1; R5 representa hidrógeno; y R6 y R7, junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros que contiene un átomo en el anillo de nitrógeno, en donde este átomo en el anillo de nitrógeno contiene un sustituyente R10, en donde R10 es como se definiera en la reivindicación 9.
  16. 16. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de: ácido {2- [3- (butoxicarbonil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -5-nitro-benzoimidazol-1-il} -acético; ácido [2- (3-{ (2-ciclohexil-2-fenil-acetil) - [ (4-etiloxi-carbonil) -fenil] -amino} -propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido (2- {3- [ (2 , 2-difenil-etil) -pentanoil-amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido [2- (3-metoxicarbonil-bencilsulfanil) -5-nitro- y y benzoimidazol-l-il] -acético; ácido {2- [1- (4-bromo-benzoil) -piperidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-l-il} -acético; ácido {2- [ ( 6-metoxi-3-metoxicarbonil) -bencilsulfanil] -benzoimidazol-l-il}-acético; ácido [5-fluoro-2- (3-metoxicarbonil-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético y su regioisómero de 6-fluoro; ácido {2- [ ( 6-bromo-3-metoxicarbonil) -bencilsulfanil] -benzoimidazol-l-il} -acético; ácido [2- (3- {butiloxicarbonil- [ (4-etiloxicarbonil) -fenil] -amino} -propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [5-ciano-2- (3-metoxicarbonil-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético y su regioisómero de 6-ciano; ácido [2- (4-etiloxicarbonil-butilsulfanil) -5-nitro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (3- {difenilacetil- [ (4-etiloxicarbonil) -fenil] -amino} -propilsulfanil) -benzoimidazol-l-il] -acético; ácido [2- (3-{ [ (4-etiloxicarbonil) -fenil] -pentanoil-amino} -propilsulfanil) -benzoimidazol-l-il] -acético; ácido {2- [1- (furan-2-carbonil) -piperidin-3-ilmetil-sulfanil] benzoimidazol-l-il} -acético; ácido {2- [3- (bencil-butoxicarbonil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il} -acético; ácido {2- [1- (3-fenil-propionil) -piperidin-3-ilmetil-sulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido (2-{3- [ (4-etiloxicarbonilfenil) - (fenilacetil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido {2- [3- (bencil-pentanoil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il} -acético; ácido {2- [3- (ciclopropil-difenilacetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido [2- (3- {difenilpropionil- [ (4-etiloxicarbonil) -fenil] -amino} -propilsulfanil) -benzoimidazol-l-il] -acético; ácido [2- (l-metil-2-oxo-2-fenil-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (3-metoxicarbonil-bencilsulfanil) -5-trifluoro-metil-benzoimidazol-1-il] -acético y su regioisómero de 6-trifluorometilo; ácido [2- (3, 3-difenil-propilsulfanil) -6-nitro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido (2-bencilsulfanil-5-nitro-benzoimidazol-l-il) -acético y su regioisómero de 6-nitro; ácido {2- [3- (1-fenetil-3-propil-ureido) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [1- (3-cloro-benzoil) -piperidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-l-il} -acético; ácido {2- [3- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propilsulfanil] -5-nitro-benzoimidazol-l-il} -acético; ácido {2- [3- (1, 1, 3-trioxo-l, 3-dihidro-l?6-benzo [d] isotiazol-2-il) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido (2-{3- [ (2, 2-difeni1-etil) - (3, 3-difenil-propioni1) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido (2- {3- [ciclopropil- (3 , 3-difenil-propionil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-{3- [ (2-ciclohexil-2-fenil-acetil) -ciclopropilamino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2- {3- [difenilacetil- (2 , 2-difenil-etil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-l-il) -acético; ácido [2- (l-heptanoil-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [3- (3 , 3-difenil-propionilamino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il} -acético; ácido (2- {3- [ (butano-1-sulfonil) -fenetil-amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-l-il) -acético; ácido {2- [3- (bencil- (fenilmetanosulfonil) -amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il} -acético; ácido (2-{3- [ (2 , 2-difenil-etil) - (fenilacetil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido {2- [3- (bencensulfonil-ciclopropil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [3- (fenetil- (fenilmetanosulfonil) -amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il} -acético; ácido [2- (3 , 3-difenil-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] acético; ácido {2- [3- (fenetil- (fenilacetil) amino) -propilsulfanil] - benzoimidazol-l-il} -acético; ácido {2- [3- (difenilacetil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il} -acético; ácido (2-{ [ (2-cloro-4-metiloxicarbonil) -piridin-6-il] -metil-sulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido [2- (biciclo[4.2.0]octa-l, 3, 5-trien-7-ilsulfanil) -benzoimidazol-l-il] -acético; ácido [2- (3-acetil-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [5-fluoro-2- (2-fenoxi-etilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético y su regioisómero de 6-fluoro; ácido [2- (3-fenilmetanosulfonilamino-propilsulfanil) -benzoimidazol-l-il] -acético; ácido [2- (4-etiloxicarbonil-butilsulfanil) -6-nitro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [3- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il} -acético; ácido {2- [3- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propilsulfanil] -6-nitro-benzoimidazol-l-il} -acético; ácido (2-{3- [fenilmetanosulfonil- (4-piperidin-l-il-fenil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido [2- (4-etiloxicarbonil-butilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acético y su regioisómero de 6-fluoro; ácido [2- (3-difenilacetilamino-propilsulfanil) -5-nitro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [3- (ciclopropil- (fenilmetanosulfonil) -amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il} -acético; ácido {2- [ (5-bromo-3-metoxicarbonil) -bencilsulfanil] -benzoimidazol-l-il} -acético; ácido {5-nitro-2- [2- (4-cloro-fenoxi) -etilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido [2- (3 , 3-difenil-propilsulfanil) -5-nitro-benzoimidazol- 1-il] -acético; ácido {2- [3- (2, 4-dioxo-l, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [3- (bencil- (fenilacetil) -amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il} -acético; ácido (2-{3- [ (2 , 2-difenil-etil) - (fenilmetanosulfonil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-l-il) -acético; ácido [2- (l-acetil-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-l-il] -acético; ácido (2- {3- [bencil- (3 , 3-difenil-propioni1) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-l-il) -acético; ácido {2- [3- (ciclopropil- (fenilacetil) -amino) -propil-sulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido [2- (1-metiloxicarbonil-l-fenil-metilsulfanil) -benzoimidazol-l-il] -acético; ácido {2- [3- (butoxicarbonil-ciclohexil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il} -acético; ácido [2- (3-difenilacetilamino-propilsulfanil) -benzo- imidazol-l-il] -acético; ácido {2- [3- (1, 3-difenil-ureido) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il} -acético; ácido (2-bencilsulfanil-6-nitro-benzoimidazol-l-il) -acético; ácido [2- (1-difenilacetil-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-l-il] -acético; ácido {2- [3- (ciclopropil-pentanoil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il} -acético; ácido (2- {3- [bencensulfonil- (4-piperidin-1-il-fenil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido {2- [3- (bencil-difenilacetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il} -acético; ácido {2- [3- ( terc-butoxicarbonil-fenil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il} -acético; ácido [2- (3-fenil-propilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (3-metoxicarbonil-bencilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (3-bencensulfonilamino-propilsulfanil) -benzo-imidazol-1-il] -acético; ácido {2- [3- (l-bencil-3-propil-ureido) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il} -acético; ácido (2-{3-[l-(2, 2-difenil-etil) -3-propil-ureido] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido [2- (4-etiloxicarbonil-butilsulfanil) -5-trifluorometil- benzoimidazol-1-il] -acético y su regioisómero de 6-trifluorometilo; ácido [5-ciano-2- (4-etiloxicarbonil-butilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético y su regioisómero de 6-ciano; ácido [2- (5-etiloxicarbonil-pentilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido (2-{3- [ (3 , 3-difenil-propionil) -fenil-amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido {2- [3- (butoxicarbonil- (ciclohexilmetil) -amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido (2- {3- [ terc-butoxicarbonil- (4-pi?eridin-l-il-fenil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-l-il) -acético; ácido (2-{3- [fenilacetil- (4-piperidin-l-il-fenil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-l-il) -acético; ácido {2- [3- (2 , 3-dihidro-l-etiloxicarbonil-3-oxo-indazol-2-il) -propilsulfanil] -benzoimidazol-l-il} -acético; ácido {2- [1- (3-ciclopentil-propionil) -piperidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-l-il} -acético; ácido (2- {3- [ erc-butoxicarbonil- (2 , 2-difenil-etil) -amino] -propilsulfanil} -benzoimidazol-1-il) -acético; ácido {2- [3- (bencensulfonil-fenetil-amino) -propilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; y ácido {2- [5- (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-1-il) -5-oxo-pentil-sulfanil] -benzoimidazol-l-il} -acético .
  17. 17. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de: ácido {2- [1- (3 , 4-dicloro-bencensulfonil) -piperidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-l-il} -acético; ácido {2- [1- (3-fenil-acriloil) -piperidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-l-il} -acético; ácido [2- (l-butiril-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -5, 6-dimetil-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (5-metiloxicarbonil-bencilsulfanil) -5 , 6-dicloróbenzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5, 6-dicloro-benzoimidazol-l-il] -acético; ácido [2- (l-butiril-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -5, 6-dicloro-benzoimidazol-l-il] -acético; ácido [2- ( (R) -l-butiril-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -acético; ácido [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (l-butiril-piperidin-3-ilmetilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-l-il] -acético; ácido {5-fluoro-2- [1- (furan-2-carbonil) -piperidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {2- [1- (4-bromo-benzoil) -piperidin-3-ilmetilsulfanil] -5- fluoro-benzoimidazol-l-il} -acético; ácido [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5-trifluorometil-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5-metano-sulfonil-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -6-fluoro-benzoimidazol-l-il] -acético; ácido [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -4-fluoro-benzoimidazol-l-il] -acético; ácido [5-acetil-2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -benzoimidazol-l-il] -acético; ácido [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5-formil-benzoimidazol-l-il] -acético; ácido 2- [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-1-il] -propiónico; ácido [2- (5-butilcarbamoil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-l-il] -acético; ácido [2- (5-bencilcarbamoil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [5- (2 , 3-dihidro-indol-l-carbonil) -2-metoxi-bencilsulfanil] -5-fluoro-benzoimidazol-l-il} -acético; ácido [2- (5-dietilcarbamoil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (5-acetil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5-nitro-benzoimidazol-1-il] -acético; ácido {2- [1- (4-bromo-benzoil) -pirrolidin-3-ilmetilsulfanil] -5-fluoro-benzoimidazol-1-il} -acético; ácido {5-fluoro-2- [1- (furan-2-carbonil) -pirrolidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-l-il} -acético; ácido {5-fluoro-2- [1- (2-fenil-etensulfonil) -pirrolidin-3-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-l-il} -acético; ácido [2- (5-acetil-2-butoxi-bencilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-l-il] -acético; ácido {2- [5-acetil-2- (3 -hidroxi-propoxi) -bencilsulfanil] -5-fluoro-benzoimidazol-1-il} -acético; ácido [2- (5-benzoil-2-metoxi-bencilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-l-il] -acético; ácido [5-fluoro-2- (6-metoxi-3-oxo-indan-5-ilmetilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acético; ácido [2- (5-acetil-2-etoxi-bencilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-l-il] -acético; ácido [2- (5-acetil-2-propoxi-bencilsulfanil) -5-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acético; y ácido [2- (5-acetil-2-metoxi-fenilmetanosulfinil) -5-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acético.
  18. 18. Los compuestos de la Fórmula general II caracterizados porque Rx-R7 y n son como en la Fórmula I y R representa un grupo alquilo, con la excepción de: [2- (5-trifluorometil-piridin-2-ilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de metilo; [2- (4-cloro-bencilsulfanil) -benzoimidazol-l-il] -acetato de metilo; (2-bencilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acetato de metilo; [2- (5-nitro-piridin-2-ilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de metilo; (2-metilsulfanil-benzoimidazol-l-il) -acetato de metilo; (2-metilsulfanil-benzoimidazol-1-il) -acetato de etilo; (2-etilsulfanil-benzoimidazol-1-il) -acetato de metilo; [2- (1,3, 7-trimetil-2, 6-dioxo-2,3, 6 , 7-tetrahidro-1H-purin-8-ilsulfanil) -benzoimidazol-1-il] -acetato de etilo; {2- [3-metil-4- (2-morfolin-4-il-etilsulfanil) -piridin-2-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de etilo; y {2- [3-metil-4- (2-morfolin-4-il-etilsulfanil) -piridin-2-ilmetilsulfanil] -benzoimidazol-1-il} -acetato de metilo.
  19. 19. Los compuestos de la Fórmula general caracterizados porque R1-R7 y n son como en la Fórmula I, con la excepción que R5, R6 y R7 no pueden ser hidrógeno o alquilo .
  20. 20. Los compuestos de la Fórmula general caracterizados porque R1-R4 y R11 son como se definiera para la Fórmula I y R representa un grupo alquilo, con la excepción del éster metílico del ácido (2-mercapto-benzoimidazol-l-il) -acético .
  21. 21. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 5 caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas.
  22. 22. Un medicamento, caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 5 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  23. 23. El uso de los compuestos de conformidad con la reivindicación 5 para la manufactura de medicamentos para el control de trastornos que responden al tratamiento con antagonistas del receptor CRTH2.
MX2007002126A 2004-08-26 2005-08-23 Derivados de acido 2-sulfanil-benzoimidazol-1-il-acetico como antagonistas de crth 2. MX2007002126A (es)

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