CN101052397B - 2-硫烷基-苯并咪唑-1-基-乙酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2-硫烷基-苯并咪唑-1-基-乙酸衍生物及其作为有效的“表达在Th2细胞上的化学引诱物受体-类似的分子”拮抗药在治疗前列腺素介导疾病中的应用，还涉及含有这些化合物的衍生物的药物制剂，以及其制备方法。

Description

2-硫烷基-苯并咪唑-1-基-乙酸衍生物
本发明涉及2-硫烷基-苯并咪唑-1-基-乙酸衍生物以及它们作为有效的“表达在Th2细胞上的化学引诱物受体-类似的分子”(此后称为CRTH2)的对抗物在治疗前列腺素介导的疾病的应用，涉及包括这些衍生物的药物组成以及涉及它们制备方法的应用。特别地，这样的衍生物可用作药物制剂用于治疗慢性和急性过敏/免疫紊乱，包括在人类和其它哺乳动物过敏性哮喘、鼻炎、慢性闭塞性肺病(COPD)、皮炎、炎症性肠道疾病、类风湿性关节炎、过敏性肾炎、结膜炎、遗传性过敏性皮炎、支气管哮喘、食物过敏、全身肥大细胞紊乱、过敏反应性休克、风疹、湿疹、搔痒、发炎、缺血-再灌注性损伤、脑血管紊乱、胸膜炎、溃疡性结肠炎、嗜曙红细胞相关的疾病如Churg-Strauss综合症和鼻窦炎、嗜碱细胞相关的疾病如嗜碱细胞白血病和嗜碱细胞增多症。
前列腺素D2是促凝血素A2(TxA2)受体、PGD2(DP)受体以及最近发现的偶联G蛋白质的“表达在Th2细胞上的化学引诱物受体-类似的分子”的(CRTH2)已知的促效剂。
对变应原暴露的反应，在以前的敏感化的宿主，引起级联反应，其包括多种细胞类型并且释放多种细胞因子、趋化因子、和多种介导因子。在这些关键的起始物中，是细胞因子白介素(IL)-4、IL-13和IL-5，它们在Th2细胞分化、免疫球蛋白(Ig)E合成、肥大细胞生长和分化、CD23表达的上调以及嗜曙红细胞的分化、补充和活化中起关键作用。-系列介导因子的刺激释放造成终末器官的损伤，包括收缩和高应答性、血管渗透、水肿、粘膜分泌，以及进一步的炎症。
因为靶向多种反应应答，皮质激素被证明是最有效的治疗。不是以直接的方式对抗这些特异性的应答，而是改变对变应原的免疫应答的特点。CRTH2优选地在Th2细胞上表达并且是PGD2的化学引诱物受体，后者介导PGD2依赖性的血液Th2细胞的迁移。化学引诱物负责补充过敏性炎症的Th2细胞和其它效应细胞，并且可能为新的治疗策略的开发提供理论基础，更优选在过敏性疾患中。
目前，一些具有CRTH2对抗活性的化合物已经在专利文献中报道。在GB专利说明书No.2388540 Bayer AG权利要求中，Ramatroban((3R)-3-(4-氟苯-磺胺)-1，2，3，4-四氢咔唑-9-丙酸)，用于例如哮喘、过敏性鼻炎或过敏性结膜炎的过敏性疾病的预防和治疗。进一步地，Kyle F等人分别在例如US 5,817,756和WO 95/07294两个专利说明书中公布的(2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-乙酸和(2-乙氧基羰基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-乙酸。
而且，Ramatroban的一定的口服生物利用度以及在体外抑制前列腺素D2诱导的嗜曙红细胞迁移的能力已经报道在Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，305(1)，p.347-352(2003)中。
本发明涉及通式I 2-硫烷基-苯并咪唑-1-基-乙酸，
Figure G05828712320070228D000021
其中
R1，R2，R3和R4分别代表氢；烷基；卤烷基；卤素；硝基；氰基；甲酰基；甲磺酰基或甲基羰基；
n是0或由1到10的整数；
r是0或整数1，更优选0；
R5，R6和R7分别代表氢；烷基；链烯基；环烷基；芳基；芳氧基；烷基羰基；环烷基羰基；烷氧基羰基，芳基羰基；芳基烷基羰基；N-烷基-N-芳基-氨基甲酰基；N-烷基-N-芳基烷基-氨基甲酰基；N-芳基烷基-N-芳基-氨基甲酰基；杂环基(更优选呋喃基，噁唑基或吡啶基，所有上述基团带有烷氧基羰基取代基，可选择带有额外的卤素取代基)；杂环基氧基(更优选1-乙氧基羰基-吲唑-3-基-氧基)；杂环基羰基(更优选3，4-二氢-2H-喹啉-1-基-羰基)；或式NR8R9的氨基；或两个R5-R7通过与其链接的碳原子相连形成环烷基或饱和杂环基；
R8代表氢或R9；
R9与R8无关，代表环烷基；环烷基烷基；芳基；环烷基芳基烷基；芳基烷基；(二芳基)-烷基；烷基羰基；链烯基羰基；环烷基羰基；环烷基烷基羰基；烷氧基羰基；烷氧基二羰基；芳基羰基；芳基烷基羰基；芳基链烯基羰基；(二芳基)-烷基羰基；环烷基芳基烷基羰基；杂环基羰基，更优选呋喃基羰基或吡啶基羰基；烷基氨基甲酰基；芳基氨基甲酰基；芳基烷基氨基甲酰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；芳基烷基磺酰基；或者
R8和R9，通过与其链接的氮原子相连，形成杂环基基团；
R11是氢或甲基，优选氢；
及其光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋物、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、内消旋形式、几何异构体，以及药物前体成型基团已存在的化合物药物前体，及其溶剂化物和药用许可的盐，及各种形态；在制备用于控制CRTH2受体拮抗药治疗所导致的病症的药物中的应用。
本发明还涉及上述定义的式I化合物，其中R1，R2，R3和R4分别代表氢，烷基，卤烷基，卤素，硝基，氰基或甲酰基；r是0；R11是氢，的应用。.
本发明涉及上述定义的式I化合物，不包括：
(2-辛基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-丁基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-丙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-乙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-甲基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-异丙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-仲丁基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
2-[(2-甲基丙基)硫代]-1H-苯并咪唑-1-乙酸；
(2-烯丙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-环己基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-苄基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-苯乙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
[2-(萘-1-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[2-(4-叔丁基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(4-丙氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(4-乙氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(3，4-二甲基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(3-甲基苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(萘-2-基氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(4-丁氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(4-甲基苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[2-(4-乙基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(2-甲基苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(2-异丙基-4-甲基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(萘-1-基氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(4-异丙氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(2-氟-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；和
{2-[3-甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙基硫烷基)-吡啶-2-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸(美国专利5,504,082).
式I新型化合物下的一个子类是，其中
R5代表氢；
R6代表氢；烷基；或烷氧基羰基；以及
R7代表烷氧基羰基；N-烷基-N-芳基烷基-氨基甲酰基；N-烷基-N-芳基-氨基甲酰基；烷基羰基；N-芳基烷基-N-芳基-氨基甲酰基；芳基烷基羰基；芳基羰基；环烷基羰基；杂环基羰基；杂环基氧基；式NR8R9的氨基；带有一个或两个烷氧基、烷基羰基和烷氧基羰基取代基，并可选择带有额外的卤素取代基的芳基；或带有烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、(二芳基)烷基羰基或杂环基羰基取代基，并可选择带有额外的卤素取代基的杂环基；或者
R6代表烷基或烷氧基羰基并且R7代表芳基；或
R6和R7与其链接的碳原子一起形成环烷基或饱和杂环基。
本发明更优选涉及式I化合物，其中
R1，R2，R3和R4分别代表氢；烷基；卤烷基；卤素；硝基；氰基；甲酰基；甲磺酰基；或甲基羰基；
n是0或1至5的整数；
r是0或整数1；
R5，R6和R7分别代表氢；烷基；链烯基；环烷基，更优选环己基；芳基，其中芳基更优选苯基，可选择带有一个或两个取代基，其中取代基独立选自于包括羟基-烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，卤代，烷基羰基，苯基，2，3-二氢-吲哚-1-羰基，烷基氨基甲酰基，吗啉-4-羰基，苄基氨基甲酰基，N，N-二烷基氨基甲酰基，N烷基-N-苄基-氨基甲酰基，羟基烷氧基以及苯甲酰基在内的一组，或其中芳基更优选3-羰基-茚满-5-基或8-羰基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基，均带有烷氧基取代基；芳氧基，其中芳基更优选萘基或苯基，其中苯基可选择带有卤代取代基；烷氧基羰基；芳基羰基，其中芳基更优选苯基；N-烷基-N-芳基-氨基甲酰基，其中芳基更优选苯基；N-烷基-N芳基烷基-氨基甲酰基，其中芳基更优选苯基；N-芳基烷基-N-芳基-氨基甲酰基，其中芳基更优选苯基；杂环基，更优选呋喃基，噁唑基或吡啶基，都带有烷氧基羰基取代基并可选择带有额外的卤素取代基；杂环基氧基，更优选1-烷氧基羰基-吲唑-3-基-氧基；杂环基羰基，更优选3，4-二氢-2H-喹啉-1-基-羰基；或式NR8R9的氨基；或两个R5-R7与其链接的碳原子一起形成环烷基，更优选环戊基，环己基或双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基；或两个R5-R7与其链接的碳原子一起形成饱和杂环基，更优选五元或6元含氮的饱和杂环基，含有一个氮环原子(优选哌啶-3-基或吡咯烷-3-基)，其中该氮环原子带有取代基R10，其中R10如下述定义；
R8代表氢或R9；
R9与R8无关，代表环烷基，更优选环丙基或环己基；环烷基烷基，其中环烷基更优选环己基；芳基，更优选苯基，可选择带有烷氧基羰基或哌啶基取代基；芳基烷基，其中芳基更优选苯基；(二芳基)-烷基，其中芳基更优选苯基；烷基羰基；环烷基羰基，其中环烷基更优选环丙基或环己基；环烷基烷基羰基，其中环烷基更优选环戊基；烷氧基羰基；烷氧基二羰基；芳基羰基，其中芳基更优选萘基或苯基，其中苯基可选择带有烷氧基，卤素或苯基的取代基；芳基烷基羰基，其中芳基更优选苯基，其中 烷基可选择带有环己基取代基；芳基链烯基羰基，其中芳基更优选苯基；(二芳基)-烷基羰基，其中芳基更优选苯基；杂环基羰基，其中杂环基更优选呋喃基或吡啶基；烷基氨基甲酰基；芳基氨基甲酰基，其中芳基更优选苯基；芳基烷基氨基甲酰基，其中芳基更优选苯基；烷基磺酰基；芳基磺酰基，其中芳基更优选苯基；芳基烷基磺酰基，其中芳基更优选苯基；或者
R8和R9，与其链接的氮原子一起形成杂环基基团，更优选1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基，2，3-二氢-1-乙氧基羰基-3-氧代-吲唑-2-基，1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基，2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基，1-氧代-1H-酞嗪-2-基，2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基，或1，1，3-三氧代-1，3-二氢-1λ6-苯并[d]异噻唑-2-基；并且
R11是氢或甲基；
排除下述化合物：
(2-辛基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-丁基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-丙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-乙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-甲基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-异丙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-仲丁基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-异丁基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-烯丙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-环己基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-苄基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-苯乙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
[2-(萘-1-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[2-(4-叔丁基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(4-丙氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(4-乙氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(3，4-二甲基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(3-甲基苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(萘-2-基氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(4-丁氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(4-甲基苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[2-(4-乙基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(2-甲基苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(2-异丙基-4-甲基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(萘-1-基氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(4-异丙氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(2-氟-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；和
{2-[3-甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙基硫烷基)-吡啶-2-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸.
在上述式I化合物中，芳基基团(优选苯基或萘基，更优选苯基)R5-R8，更优选R5-R9，单独或结合时，优选无取代基或者带有一个或两个取代基，取代基独立选自于短链烷基；短链烷氧基；卤素；氰基；短链烷氧基羰基；短链烷基羰基；芳基，更优选苯基；芳基-短链烷基；环烷基；和杂环基，如更优选哌啶基。
在另一实施例中，芳基基团(优选苯基，萘基，3-氧代-茚满-5-基，或8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基，更优选苯基)R5-R9，单独或结合时，优选无取代基或者带有一个或两个取代基，取代基独立选自于短链烷基；羟基-短链烷基；短链烷氧基；短链烷氧基-短链烷基；卤素；氰基；短链烷氧基羰基；短链烷基羰基；芳基，更优选苯基；芳基-短链烷基；环烷基；2，3-二氢-吲哚-1-羰基；短链烷基氨基甲酰基；吗啉-4-羰基；芳基-短链烷基氨基甲酰基，更优选苄基氨基甲酰基；N，N-二-短链烷基氨基甲酰基；N-短链烷基-N-芳基-短链烷基-氨基甲酰基，更优选N-短链烷基-N-苄基-氨基甲酰基；羟基-短链烷氧基；芳基羰基，更优选苯甲酰基；和杂环基，如更优选哌啶基。优选地，取代基独立选自于羟基-短链烷基；短链烷氧基；短链烷氧基-短链烷基；卤素；短链烷氧基羰基；短链烷基羰基；苯基；2，3-二氢-吲哚-1-羰基；短链烷基氨基甲酰基；吗啉-4-羰基；苄基氨基甲酰基；N，N-二-短链烷基氨基甲酰基；N-短链烷基-N-苄基-氨基甲酰基；羟基-短链烷氧基；苯甲酰基；和哌啶基.
在两个R5-R7与其链接的碳原子一起形成饱和杂环基(优选哌啶基或吡咯烷基)中，该组可含有一个氮原子被R10取代，其中R10代表烷基氨基甲酰基；烷基羰基；烷氧基羰基；烷基磺酰基；芳基烷基氨基甲酰基；芳基烷基羰基；芳基烷氧基羰基；芳基烷基磺酰基；芳基氨基甲酰基；芳基羰基；芳氧基羰基；芳基磺酰基；环烷基氨基甲酰基；环烷基羰基；环烷基氧基羰基；环烷基磺酰基；杂环基氨基甲酰基；杂环基羰基；杂环基氧基羰基；或杂环基磺酰基.
在本发明另一个优选的实施例中，R5-R7与其链接的碳原子一起形成饱和杂环基(优选哌啶基或吡咯烷基)，该组可含有一个氮原子被R10取代，其中R10代表烷基氨基甲酰基；烷基羰基；烷氧基羰基；烷基磺酰基；芳基烷基氨基甲酰基；芳基烷基羰基；芳基烷氧基羰基；芳基烷基磺酰基；芳基氨基甲酰基；芳基羰基；(二芳基)-烷基羰基；芳氧基羰基；芳基磺酰基；芳基链烯基磺酰基；环烷基氨基甲酰基；环烷基烷基羰基；环烷基羰基；环烷基氧基羰基；环烷基磺酰基；杂环基氨基甲酰基；杂环基羰基；杂环基氧基羰基；或杂环基磺酰基.优选R10代表烷基羰基；烷基磺酰基；芳基烷基羰基，其中芳基更优选苯基；芳基烷氧基羰基，其中芳基更优选苯基；芳基烷基磺酰基，其中芳基更优选苯基；芳基羰基，其中芳基更优选被烷氧基或卤素取代的苯基，或者其中芳基是萘基；(二芳基)-烷基羰基，其中芳基更优选苯基；芳基磺酰基，其中芳基更优选被烷基或烷氧基取代的苯基，或者其中芳基是萘基；芳基链烯基磺酰基，其中芳基更优选苯基；环烷基烷基羰基，其中环烷基更优选环戊基；环烷基羰基，其中环烷基更优选环己基；杂环基羰基，其中杂环基更优选呋喃基；或杂环基磺酰基，其中杂环基更优选噻吩基.
优选地，式I化合物中，取代基R1，R2，R3和R4分别代表氢；甲基；三氟甲基；氟，氯，溴；硝基；氰基；甲酰基；甲磺酰基；或甲基羰基.
同样优选地，式I化合物中，取代基R1，R2，R3和R4分别代表氢；甲基；三氟甲基；氟，氯，溴；硝基；氰基；或甲酰基.
在下述子类(方面)中，R1-R4如上述或式I定义。
优选的子类化合物，式I中n是1或2；R5和R6分别代表氢；R7 代表式NR8R9的氨基；
R8代表氢或R9；并且
R9与R8无关，代表环烷基；环烷基烷基；芳基；芳基烷基；(二芳基)-烷基；烷基羰基；环烷基羰基；环烷基烷基羰基；烷氧基羰基；烷氧基二羰基；芳基羰基；芳基烷基羰基；芳基链烯基羰基；(二芳基)-烷基羰基；杂环基羰基；烷基氨基甲酰基；芳基氨基甲酰基；芳基烷基氨基甲酰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；芳基烷基磺酰基，其中芳基基团R8和/或R9，单独或与其它基团结合时，优选苯基或萘基，更优选苯基，其中苯基可选择带有烷氧基，烷氧基羰基，卤素，苯基或哌啶基取代基；或者
R8和R9，与其链接的氮原子一起形成杂环基基团，其中所说的杂环基基团优选1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基，2，3-二氢-1-乙氧基羰基-3-氧代-吲唑-2-基，1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基，2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基，1-氧代-1H-酞嗪-2-基，2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基，或1，1，3-三氧代-1，3-二氢-1λ6-苯并[d]异噻唑-2-基.
在另一优选的实施例中，式I中n是2或3，更优选1或2；R5 和R6分别代表氢；R7代表式NR8R9的氨基；
R8代表氢；并且
R9代表环烷基；芳基；芳基烷基；(二芳基)-烷基；烷基羰基；环烷基-烷基羰基；环烷基羰基；链烯基羰基；烷氧基羰基；烷氧基二羰基；芳基羰基；芳基烷基羰基；(二芳基)-烷基羰基；杂环基羰基；烷基氨基甲酰基；芳基氨基甲酰基；芳基烷基氨基甲酰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；芳基烷基磺酰基；或
R8代表环烷基；芳基烷基；芳基；烷氧基羰基；并且
R9代表环烷基；环烷基-烷基；芳基；芳基烷基；(二芳基)-烷基；环烷基-烷基羰基；烷基羰基；芳基烷基羰基；(二芳基)-烷基羰基；烷基氨基甲酰基；芳基氨基甲酰基；芳基烷基氨基甲酰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；芳基烷基磺酰基；或者
R8和R9与其链接的氮原子一起形成酞嗪基；异吲哚基；苯并咪唑基；吲唑基；喹唑啉基；或苯并异噻唑基环系，例如更优选1，3-二氧代-1，3-二 氢-异吲哚-2-基，2，3-二氢-1-乙氧基羰基-3-氧代-吲唑-2-基，1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基，2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基，1-氧代-1H-酞嗪-2-基，2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基，或1，1，3-三氧代-1，3-二氢-1λ6苯并[d]异噻唑-2-基.
在本发明优选的一个子类中，R8代表氢；并且
R9特别优选3-苯基-丙烯酰基；丁氧基羰基，叔丁氧基羰基；乙氧基二羰基；丙基氨基甲酰基；2，2-二甲基-丙酰基；3，3-二甲基-丁酰基，3-辛酰基，戊酰基；丁烷-1-磺酰基；4-哌啶-1-基-苯基，苯基；2，2-二苯基-乙基，3-苄基；2-环己基-2-苯基-乙酰基，3，3-二苯基-丙酰基，3-苯基-丙酰基，二苯基乙酰基，苯基乙酰基；苯基甲磺酰基；苯基氨基甲酰基；4-溴-苯甲酰基，4-甲氧基-苯甲酰基，苯甲酰基，联苯基-4-羰基，萘-1-羰基，苯磺酰基；环己烷羰基，环丙烷羰基，3-环戊基-丙酰基；呋喃-2-羰基，或吡啶-3-羰基；或者
R8特别优选丁氧基羰基，叔丁氧基羰基；4-乙酯基苯基，4-哌啶-1-基-苯基，苯基；苄基，2，2-二苯基-乙基，苯乙基；环丙基；和R9特别优选丙基氨基甲酰基；戊酰基；丁烷-1-磺酰基；4-哌啶-1-基-苯基，苯基；苄基，苯乙基，2，2-二苯基-乙基；苄基氨基甲酰基；2-环己基-2-苯基-乙酰基，2-苯基乙酰基，3，3-二苯基-丙酰基，二苯基乙酰基，苯基甲磺酰基；苯基氨基甲酰基；苯磺酰基；环己基，环丙基；或环己基甲基；或者
R8和R9，与其链接的氮原子一起，特别优选1-氧代-1H-酞嗪-2-基；1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基；2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基；1-乙氧基羰基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-2-基；2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基；或1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基；1，1，3-三氧代-1，3-二氢-1λ6-苯并[d]异噻唑-2-基.
在另一个优选的子类化合物中，式I的n是0；
R5和R6分别代表氢；
R7代表苯基；呋喃基，噁唑基，吡啶基或噻唑基，均带有一个或两个烷氧基，烷基羰基，和烷氧基羰基取代基，并可选择带有额外的卤素取代基.
在此子类中，R7特别优选卤素或烷氧基取代的(烷氧基羰基)苯基；(烷基羰基)苯基；(烷氧基羰基)呋喃基，或(烷氧基羰基)吡啶基； 更特别优选卤素或烷氧基取代的3-(烷氧基羰基)苯基；3-(烷基羰基)苯基；5-(烷氧基羰基)呋喃-2-基，5-(烷氧基羰基)吡啶-3-基；或4-(烷氧基羰基)吡啶-2-基；
最特别优选R7代表3-(甲氧基羰基)苯基；2-溴-3-(甲氧基羰基)苯基，4-溴-3-(甲氧基羰基)苯基，5-溴-3-(甲氧基羰基)苯基，2-溴-5-(甲氧基羰基)苯基，2-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯基；3-乙酰基-苯基，5-乙酰基-2-甲氧基-苯基；5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基，6-氯-4-(甲氧基羰基)吡啶-2-基；或5-(乙氧基羰基)呋喃-2-基；最优选5-乙酰基-2-甲氧基-苯基.
本发明优选的实施例，式I中n是0；R5和R6分别代表氢；并且R7代表苯基，可选择带有一个或两个取代基，其中取代基独立选自一组包括羟基-烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，卤代，烷基羰基，苯基，2，3-二氢-吲哚-1-羰基，烷基氨基甲酰基，吗啉-4-羰基，苄基氨基甲酰基，N，N-二烷基氨基甲酰基，N-烷基-N-苄基-氨基甲酰基，羟基烷氧基和苯甲酰基；或R7代表3-氧代-茚满-5-基或8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基，均带有烷氧基取代基.
更优选的实施例中，式I中n是1；
R5代表氢；
R6和R7与其链接的碳原子一起形成一个五元或六元含氮饱和杂环基，含有一个氮环原子，其中该氮环原子带有取代基R10，其中R10 按上述定义；
最优选的实施例中，R6和R7形成一个哌啶基，特别是哌啶-3-基环；并且
R10特别优选乙酰基，丁酰基，庚酰基；1-苯基乙酰基，3-苯基-丙酰基，二苯基乙酰基；萘-1-羰基，2-甲氧基-苯甲酰基，3-氯-苯甲酰基，4-溴-苯甲酰基；1-环己烷羰基，3-环戊基-丙酰基；或呋喃-2-羰基，最优选丁酰基.
最优选的本发明新型化合物包括：
{2-[3-(丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-5-硝基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
外消旋[2-(3-{(2-环己基-2-苯基-乙酰基)-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；和
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸.
本发明还更优选涉及选自：
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
外消旋[2-(1-丁酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[3-(丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(戊酰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
的化合物及其药用许可的盐，更优选这些化合物的钠盐.
特别优选的本发明新型化合物包括：
{2-[3-(丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸及其钠盐；
{2-[3-(戊酰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-戊酰基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
[2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-5-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
外消旋{2-[1-(4-溴-苯甲酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
外消旋[2-(1-丁酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[(6-甲氧基-3-甲氧基羰基)-苄基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[5-氟-2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸及其6-氟部分异构体；
{2-[(6-溴-3-甲氧基羰基)-苄基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(3-{丁氧基羰基-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[5-氰基-2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸及其6-氰基部分异构体；
[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-5-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(3-{二苯基乙酰基-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(3-{[(4-乙氧基羰基)-苯基]-戊酰基-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
外消旋{2-[1-(呋喃-2-羰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(苄基-丁氧基羰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
外消旋{2-[1-(3-苯基-丙酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
(2-{3-[(4-乙氧基羰基苯基)-(苯基乙酰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
{2-[3-(苄基-戊酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(环丙基-二苯基乙酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；和
[2-(3-{二苯基丙酰基-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸.
优选的本发明新型化合物包括：
外消旋[2-(1-甲基-2-氧代-2-苯基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸及其6-三氟甲基部分异构体；
[2-(3，3-二苯基-丙基硫烷基)-6-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
(2-苄基硫烷基-5-硝基-苯并咪唑-1-基)-乙酸及其6-硝基异构体；
{2-[3-(1-苯乙基-3-丙基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
外消旋{2-[1-(3-氯-苯甲酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基硫烷基]-5-硝基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(1，1，3-三氧代-1，3-二氢-1λ6-苯并[d]异噻唑-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-(3，3-二苯基-丙酰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-{3-[环丙基-(3，3-二苯基-丙酰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
外消旋(2-{3-[(2-环己基-2-苯基-乙酰基)-环丙基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-{3-[二苯基乙酰基-(2，2-二苯基-乙基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
外消旋[2-(1-庚酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[3-(3，3-二苯基-丙酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
(2-{3-[(丁烷-1-磺酰基)-苯乙基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
{2-[3-(苄基-(苯基甲磺酰基)-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-(苯基乙酰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
{2-[3-(苯磺酰基-环丙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(苯乙基-(苯基甲磺酰基)-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(3，3-二苯基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[3-(苯乙基-(苯基乙酰基)氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(二苯基乙酰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
(2-{[(2-氯-4-甲基氧基羰基)-吡啶-6-基]-甲基-硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
外消旋[2-(双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(3-乙酰基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[5-氟-2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸及其6-氟部分异构体；
[2-(3-苯基甲磺酰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-6-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基硫烷基]-6-硝基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
(2-{3-[苯基甲磺酰基-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸及其6-氟部分异构体；
[2-(3-二苯基乙酰基氨基-丙基硫烷基)-5-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[3-(环丙基-(苯基甲磺酰基)-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[(5-溴-3-甲氧基羰基)-苄基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-硝基-2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(3，3-二苯基-丙基硫烷基)-5-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[3-(2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(苄基-(苯基乙酰基)-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-(苯基甲磺酰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
外消旋[2-(1-乙酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
(2-{3-[苄基-(3，3-二苯基-丙酰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
{2-[3-(环丙基-(苯基乙酰基)-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
外消旋[2-(1-甲基氧基羰基-1-苯基-甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[3-(丁氧基羰基-环己基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(3-二苯基乙酰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[3-(1，3-二苯基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
(2-苄基硫烷基-6-硝基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
外消旋[2-(1-二苯基乙酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[3-(环丙基-戊酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
(2-{3-[苯磺酰基-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
{2-[3-(苄基-二苯基乙酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(叔丁氧基羰基-苯基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(3-苯基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(3-苯磺酰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[3-(1-苄基-3-丙基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
(2-{3-[1-(2，2-二苯基-乙基)-3-丙基-脲基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸及其6-三氟甲基部分异构体；
[5-氰基-2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸及其6-氰基部分异构体；
[2-(5-乙氧基羰基-戊基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
(2-{3-[(3，3-二苯基-丙酰基)-苯基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
{2-[3-(丁氧基羰基-(环己基甲基)-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
(2-{3-[叔丁氧基羰基-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-{3-[苯基乙酰基-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
{2-[3-(2，3-二氢-1-乙氧基羰基-3-氧代-吲唑-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
外消旋{2-[1-(3-环戊基-丙酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
(2-{3-[叔丁氧基羰基-(2，2-二苯基-乙基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
{2-[3-(苯磺酰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；和
{2-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-5-氧代-戊基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸.
进一步优选的本发明新型化合物包括；
{2-[3-(苯基-苯基乙酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
(2-{3-[(3，3-二苯基-丙酰基)-苯乙基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
外消旋[2-(1-环己烷羰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[3-(3-苄基-1-苯基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(丁烷-1-磺酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(苄基-叔丁氧基羰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(二苯基乙酰基-苯基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
外消旋[2-(1-苯基乙酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(2-环己基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(3-苯氧基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(2-甲氧基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
(2-{3-[(丁烷-1-磺酰基)-环丙基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
[5-氰基-2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸及其6-氰基部分异构体；
{2-[3-(苯磺酰基-苄基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(苯磺酰基-苯基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
(2-己基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-5-甲基-苯并咪唑-1-基}-乙酸及其6-甲基部分异构体；
外消旋(2-{3-[苄基-(2-环己基-2-苯基-乙酰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
{2-[(4-溴-3-甲氧基羰基)-苄基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(戊酰基-苯基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
外消旋{2-[1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
外消旋[2-(1-苯基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[3-(3-苯基-丙酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[4-(苄基-苯基-氨基甲酰基)-丁基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[(2-溴-3-甲氧基羰基)-苄基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(3-苯基-脲基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(3-苯基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[4-(丁基-苯基-氨基甲酰基)-丁基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(4-溴-苯甲酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(叔丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-并咪唑-1-基}-乙酸；
(2-{3-[戊酰基-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-{3-[(3，3-二苯基-丙酰基)-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
外消旋{2-[1-(萘-1-羰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[5-硝基-2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(3-苯甲酰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[3-(2，2-二苯基-乙基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(3-苯基乙酰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(4-苯氧基-丁基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[3-(环己烷羰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(3-苯基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
(2-{3-[(萘-1-羰基)-氨基]丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
[2-(2-二苯基乙酰基氨基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
外消旋(2-{3-[(2-环己基-2-苯基-乙酰基)-苯基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
{2-[3-(1，2-二氧代-2-乙氧基-乙基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-4-甲基-苯并咪唑-1-基}-乙酸及其8-甲基部分异构体；
{2-[3-(叔丁氧基羰基-环丙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[(2-甲基氧基羰基-呋喃-5-基)-甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
(2-{3-[二苯基乙酰基-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
{2-[4-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-丁基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[4-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-丁基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(环丙烷羰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-氯-2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸及其6-氯部分异构体；
(2-{3-[(联苯基-4-羰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
{2-[3-(3-环戊基-丙酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(3-辛酰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(3-苯基-丙烯酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[(5-甲基氧基羰基-吡啶-3-基)-甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[6-碘-2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
外消旋{2-[3-(2-环己基-2-苯基-乙酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(4-哌啶-1-基-苯基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(3-丙基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(2-丁氧基羰基氨基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
(2-{3-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
{2-[3-(3，3-二甲基-丁酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
(2-{3-[1-(4-哌啶-1-基-苯基)-3-丙基-脲基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-环戊基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-丁-3-烯基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-{3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
{2-[3-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(2-苯基氨基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
(2-{3-[(1-乙氧基羰基-吲唑-3-基)-氧基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
[2-(3-戊酰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(3-乙氧基羰基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[3-(1-环丙基-3-丙基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
和[2-(3-苄基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸.
特别优选的本发明新型化合物包括：
外消旋{2-[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
外消旋{2-[1-(3-苯基-丙烯酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(1-丁酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-5，6-二甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(5-甲基氧基羰基-苄基硫烷基)-5，6-二氯-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-5，6-二氯-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(1-丁酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-5，6-二氯-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-((R)-1-丁酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
外消旋[2-(1-丁酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
外消旋{5-氟-2-[1-(呋喃-2-羰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
外消旋{2-[1-(4-溴-苯甲酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-5-甲磺酰基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-6-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-4-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[5-乙酰基-2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-5-甲酰基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
外消旋2-[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-丙酸；
[2-(5-丁基氨基甲酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(5-苄基氨基甲酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[5-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-2-甲氧基-苄基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(5-二乙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(5-乙酰基2-甲氧基-苄基硫烷基)-5-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
外消旋{2-[1-(4-溴-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基甲基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
外消旋{5-氟-2-[1-(呋喃-2-羰基)-吡咯烷-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
外消旋{5-氟-2-[1-(2-苯基-乙烯磺酰基)-吡咯烷-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(5-乙酰基-2-丁氧基-苄基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[5-乙酰基-2-(3-羟基-丙氧基)-苄基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(5-苯甲酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[5-氟-2-(6-甲氧基-3-氧代-茚满-5-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(5-乙酰基-2-乙氧基-苄基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(5-乙酰基-2-丙氧基-苄基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；和
外消旋[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苯基甲亚磺酰基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸.
进一步优选的本发明新型化合物包括：
[2-(1-丁酰基-哌啶-4-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(3-异丙基氧基羰基-6-甲氧基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
外消旋{2-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
外消旋[2-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
外消旋{2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
外消旋{2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
外消旋[2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
外消旋{2-[1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
外消旋{2-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
外消旋{2-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(5-甲基氧基羰基-苄基硫烷基)-5，6-二甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-5，6-二甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(5-甲基氧基羰基-苄基硫烷基)-4，6-双-三氟甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-4，6-双-三氟甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(1-丁酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-4，6-双-三氟甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(4-甲基氧基羰基-噁唑-2-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-((S)-1-丁酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
外消旋{2-[5-(1-羟基-乙基)-2-甲氧基-苄基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
外消旋{2-[2-甲氧基-5-(1-甲氧基-乙基)-苄基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(3-甲基氧基羰基-6-苯基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[5-(苄基-乙基-氨基甲酰基)-2-甲氧基-苄基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)-苄基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
外消旋[2-(1-丁酰基-吡咯烷-3-基甲基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
外消旋[5-氟-2-(1-辛酰基-吡咯烷-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
外消旋{5-氟-2-[1-(3-苯基-丙酰基)-吡咯烷-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
外消旋[5-氟-2-(1-苯基乙酰基-吡咯烷-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
外消旋{2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基甲基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
外消旋{5-氟-2-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[5-氟-2-(3-甲氧基-8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
(S)-[5-氟-2-(1-苄基氧基羰基-氮杂环丁-2-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；和
[5-氟-2-(1-苄基氧基羰基-氮杂环丁-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
本发明还涉及通式II的前体，
Figure G05828712320070228D000221
其中R1-R7和n如式I定义，并且R代表烷基基团，优选乙基或叔丁基，并排除：
甲基[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
甲基[2-(4-氯-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
甲基(2-苄基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
甲基[2-(5-硝基-吡啶-2-基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
甲基(2-甲基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
乙基(2-甲基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
甲基(2-乙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
乙基[2-(1，3，7-三甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
乙基{2-[3-甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙基硫烷基)-吡啶-2-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯(美国专利5,504,082)和
甲基{2-[3-甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙基硫烷基)-吡啶-2-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯(美国专利5,504,082).
这些新型前体还形成部分本发明化合物。他们包括，例如：
叔丁基[2-(2-环己基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基(2-己基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基(2-戊基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基(2-丁-3-烯基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基(2-丁基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
外消旋叔丁基[2-(1-苯基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基(2-环戊基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
外消旋叔丁基[2-(1-甲基氧基羰基-1-苯基-甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
外消旋叔丁基[2-(双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
外消旋叔丁基[2-(1-甲基-2-氧代-2-苯基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基[2-(2-甲氧基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基(2-苄基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基(2-苯乙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基[2-(3-苯基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基[2-(3，3-二苯基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基[2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基{2-[2-(萘-1-基氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[2-(萘-2-基氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基[2-(4-苯氧基-丁基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[(1-乙氧基羰基-吲唑-3-基)-氧基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基[2-(4-苯氧基-丁基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基[2-(5-乙氧基羰基-戊基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基[2-(3-乙氧基羰基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基{2-[4-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-丁基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-5-氧代-戊基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[4-(苄基-苯基-氨基甲酰基)-丁基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[4-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-丁基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[4-(丁基-苯基-氨基甲酰基)-丁基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(2，3-二氢-1-乙氧基羰基-3-氧代-吲唑-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(1，1，3-三氧代-1，3-二氢-1λ6-苯并[d]异噻唑-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基[2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基{2-[(5-甲基氧基羰基-吡啶-3-基)-甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基(2-{[(2-氯-4-甲基氧基羰基)-吡啶-6-基]-甲基-硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基{2-[(2-甲基氧基羰基-呋喃-5-基)-甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[(2-溴-3-甲氧基羰基)-苄基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[(4-溴-3-甲氧基羰基)-苄基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[(5-溴-3-甲氧基羰基)-苄基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[(6-溴-3-甲氧基羰基)-苄基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[(6-甲氧基-3-甲氧基羰基)-苄基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基[2-(3-乙酰基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
外消旋叔丁基[2-(1-叔丁基氧基羰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
外消旋叔丁基[2-(1-丁酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(叔丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[叔丁氧基羰基-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基[2-(3-{[(4-乙氧基羰基)-苯基]-叔丁基氧基羰基-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(苄基-叔丁氧基羰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(叔丁氧基羰基-环丙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(叔丁氧基羰基-苯基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[叔丁氧基羰基-(2，2-二苯基-乙基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(苄基-丁氧基羰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(丁氧基羰基-环己基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(丁氧基羰基-环己基甲基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(戊酰基-苯基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(二苯基乙酰基-苯基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(苯基-苯基乙酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[(3，3-二苯基-丙酰基)-苯基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(苯磺酰基-苯基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
外消旋叔丁基(2-{3-[(2-环己基-2-苯基-乙酰基)-苯基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(1，3-二苯基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(3-苄基-1-苯基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[戊酰基-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[二苯基乙酰基-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[苯基甲磺酰基-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[苯基乙酰基-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[(3，3-二苯基-丙酰基)-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[1-(4-哌啶-1-基-苯基)-3-丙基-脲基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[苯磺酰基-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基[2-(3-{[(4-乙氧基羰基)-苯基]-戊酰基-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基[2-(3-{二苯基乙酰基-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[(4-乙氧基羰基苯基)-(苯基乙酰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基[2-(3-{二苯基丙酰基-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
外消旋叔丁基[2-(3-{(2-环己基-2-苯基-乙酰基)-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(苄基-戊酰基-氨基)-丙基硫烷基]苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(苄基-二苯基乙酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(苄基-苯基甲磺酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(苄基-苯基乙酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[苄基-(3，3-二苯基-丙酰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(1-苄基-3-丙基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(苯磺酰基-苄基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
外消旋叔丁基(2-{3-[苄基-(2-环己基-2-苯基-乙酰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(环丙基-戊酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[(丁烷-1-磺酰基)-环丙基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(环丙基-二苯基乙酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(环丙基-苯基甲磺酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(环丙基-苯基乙酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[环丙基-(3，3-二苯基-丙酰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(1-环丙基-3-丙基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(苯磺酰基-环丙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
外消旋叔丁基(2-{3-[(2-环己基-2-苯基-乙酰基)-环丙基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(戊酰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[(丁烷-1-磺酰基)-苯乙基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(二苯基乙酰基苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(苯乙基-苯基甲磺酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(苯乙基-苯基乙酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[(3，3-二苯基-丙酰基)-苯乙基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(1-苯乙基-3-丙基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(苯磺酰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-戊酰基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[二苯基乙酰基-(2，2-二苯基-乙基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-苯基甲磺酰基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-苯基乙酰基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-(3，3-二苯基-丙酰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[1-(2，2-二苯基-乙基)-3-丙基-脲基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基[2-(3-{丁氧基羰基-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基[2-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基[2-(3-戊酰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(丁烷-1-磺酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基[2-(3-二苯基乙酰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基[2-(3-苯基甲磺酰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基[2-(3-苯基乙酰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(3，3-二苯基-丙酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(3-丙基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基[2-(3-苯磺酰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
外消旋叔丁基{2-[3-(2-环己基-2-苯基-乙酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(3-苯基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基[2-(3-苯甲酰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(环己烷羰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(环丙烷羰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[(萘-1-羰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(3-环戊基-丙酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(3-苯基-丙烯酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(3-苯基-丙酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-aceate；
叔丁基{2-[3-(1，2-二氧代-2-乙氧基-乙基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[(联苯基-4-羰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基(2-{3-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(3，3-二甲基-丁酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基[2-(3-辛酰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(4-溴-苯甲酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-丙基]-苯乙基-氯化铵；
[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-丙基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-氯化铵；
[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-丙基]-(4-乙氧基羰基-苯基)-氯化铵；
苄基-[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-丙基]-氯化铵；
[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-丙基]-环丙基-氯化铵；
[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-丙基]-苯基-氯化铵；
[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-丙基]-(2，2-二苯基-乙基)-氯化铵；
3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-丙基-氯化铵；叔丁基{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基[2-(2-丁氧基羰基氨基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基[2-(2-二苯基乙酰基氨基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基{2-[2-(3-苯基-脲基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基[6-碘-2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基{5-氯-2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯及其6-氯部分异构体；
叔丁基{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-4-甲基-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯及其8-甲基部分异构体；
叔丁基(2-苄基硫烷基-5-硝基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基[2-(3，3-二苯基-丙基硫烷基)-5-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基{5-硝基-2-[2-(4-氯苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯及其6-硝基部分异构体；
叔丁基-[5-硝基-2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基硫烷基]-5-硝基-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-5-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基[2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-5-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-5-硝基-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-5-甲基-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯及其6-甲基部分异构体；
叔丁基[5-氰基-2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯及其6-氰基部分异构体；
叔丁基[5-氰基-2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯及其6-氰基部分异构体；
叔丁基[5-氰基-2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯及其6-氰基部分异构体；
叔丁基[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯及其6-三氟甲基部分异构体；
叔丁基[2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯及其6-三氟甲基部分异构体；
叔丁基(2-苄基硫烷基-6-硝基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基[2-(3，3-二苯基-丙基硫烷基)-6-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基[6-硝基-2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯及其5-硝基部分异构体；
叔丁基[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-6-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
叔丁基{2-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基硫烷基]-6-硝基-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；
叔丁基[5-氟-2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯及其6-氟部分异构体；
叔丁基[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯及其6-氟部分异构体；和
叔丁基[5-氟-2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯及其6-氟部分异构体.
本发明还涉及下述通式的新型中间体
Figure G05828712320070228D000321
其中R1-R4和R11如式I定义，并且R代表烷基基团。
这些新型中间体包括：
叔丁基-(2-巯基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基-(2-巯基-5-硝基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基-(2-巯基-6-硝基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基(5-甲酰基-2-巯基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基(5，6-二氟-2-巯基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基(2-巯基-5-甲磺酰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基(5-乙酰基-2-巯基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基(4-氟-2-巯基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基(2-巯基-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
叔丁基(5-氟-2-巯基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
甲基(6-氟-2-巯基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；和
外消旋乙基2-(5-氟-2-巯基-苯并咪唑-1-基)-丙酸酯.
除非明确规定否则，上述和下述使用的通用术语和命名在本公开范围中优选下述含义：
任何提及到式I化合物理解为还涉及及其光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋物、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、内消旋形式、几何异构体，以及药物前体成型基团已存在的化合物药物前体，还有这些化合物的盐类(更优选药用许可的盐类)和其溶剂化物(包括氢氧化物)，及适当的和临时的形态学上的形式。
术语″烷基″，本说明书中单独或结合使用时，是指饱和脂肪族基团包括具有1-8个碳原子的直链或支链碳氢化合物，优选具有1-4个碳原子。烷基典型的例子包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基(或2-甲基丙基)，环丙基甲基，正戊基，异戊基，异戊基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基及类似物。较优选地，烷基基团可选择带有一个或多个取代基，取代基分别独立选自链烯基，烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰基，烷基羰基氧基，亚烷基二氧基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷基硫代，炔基，氨基，氨基羰基，芳基，芳基链烯基，芳基烷氧基，芳氧基，芳氧基羰基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳基硫代，羧基，氰基，甲酰基，卤素，卤代烷氧基，杂环基，羟基，巯基，硝基及类似物，作为烷基部分的任何碳原子的取代基。在R9是芳基烷基羰基时，该烷基基团可以被例如环己基取代.
术语″短链烷基″，本说明书中单独或结合使用时，是指具有1-4个碳原子的烷基基团.短链烷基的典型例子包括但不局限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基及此类。
术语″链烯基″，本说明书中单独或结合使用时，是指直链或直链碳氢化合物，具有2-8个碳原子，优选具有2-4个碳原子，并至少由一个碳碳双键。链烯基的典型例子，包括但不局限于，乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基及此类。
术语″亚烷基二氧基″，本说明书中单独或结合使用时，是指-O(CH2)nO-基团，其中n优选1或2，并且其中氧原子链接在分子链母体的两个相邻的碳原子。亚烷基二氧基的典型例子，包括但不局限于，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基及此类。
术语″炔基″，本说明书中单独或结合使用时，是指直链或支链碳氢化合物链，具有2-8个碳原子，并至少有一个碳碳叁键。炔基的典型例子，包括但不局限于，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，3-丁炔基，2-戊炔基及此类。
术语″烷氧基″，本说明书中单独或结合使用时，是指烷基基团通过氧键与分子链母体部分相连。烷氧基的典型例子，包括但不局限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊基氧基，己基氧基及此类。
术语″烷氧基烷基″，本说明书中单独或结合使用时，是指烷氧基基团通过烷基基团与分子链母体部分相连。烷氧基烷基的典型例子，包括但不局限于，叔丁氧基甲基，2-乙氧基乙基，2-甲氧基乙基，甲氧基甲基及此类。
术语″烷氧基羰基″，本说明书中单独或结合使用时，是指烷氧基基团通过羰基基团与分子链母体部分相连。烷氧基羰基的典型例子，包括但不局限于，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基及此类。
术语″烷氧基羰基烷基″，本说明书中单独或结合使用时，是指烷氧基羰基基团通过烷基基团与分子链母体部分相连。烷氧基羰基烷基的典型例子，包括但不局限于，甲氧基羰基丙基，乙氧基羰基丁基，2-叔丁氧基羰基乙基及此类。
术语″烷基羰基″或″酰基″，本说明书中单独或结合使用时，是指烷基基团通过羰基基团与分子链母体部分相连。烷基羰基的典型例子，包括但不局限于，乙酰基，1-羰基丙基，2，2-二甲基-1-羰基丙基，1-羰基丁基，1-羰基戊基及此类。
术语″烷基羰基烷基″，本说明书中单独或结合使用时，是指烷基羰基基团通过烷基基团与分子链母体部分相连。烷基羰基烷基的典型例子，包括但不局限于，2-羰基丙基，3，3-二甲基-2-羰基丙基，3-羰基丁基，3-羰基戊基及此类。
术语″烷基羰基氧基″，本说明书中单独或结合使用时，是指烷基羰基基团通过氧键与分子链母体部分相连。烷基羰基氧基的典型例子，包括但不局限于，乙酰基氧基，乙基羰基氧基，叔丁基羰基氧基及此类。
术语″烷基亚磺酰基″，本说明书中单独或结合使用时，是指烷基基团通过亚磺酰基基团与分子链母体部分相连。烷基亚磺酰基的典型例子，包括但不局限于，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基及此类。
术语″烷基亚磺酰基烷基″，本说明书中单独或结合使用时，是指烷基亚磺酰基基团通过烷基基团与分子链母体部分相连。烷基亚磺酰基烷基的典型例子，包括但不局限于，甲基亚磺酰基甲基，乙基亚磺酰基甲基及此类。
术语″烷基磺酰基″，本说明书中单独或结合使用时，是指烷基基团通过磺酰基基团与分子链母体部分相连。烷基磺酰基典型例子，包括但不局限于，甲磺酰基，乙基磺酰基及此类。
术语″烷基磺酰基烷基″，本说明书中单独或结合使用时，是指烷基磺酰基基团通过烷基基团与分子链母体部分相连。烷基磺酰基烷基的典型例子，包括但不局限于，甲磺酰基甲基，乙基磺酰基甲基及此类。
术语″烷基硫代″(别名“烷基硫烷基”)，本说明书中单独或结合使用时，是指烷基基团通过-S-桥键与分子链母体部分相连。烷基硫代的典型例子，包括但不局限于，甲基硫代，乙基硫代，叔丁基硫代，己基硫代及此类。
术语″烷基硫代烷基″(别名“烷基硫烷基烷基”)，本说明书中单独或结合使用时，是指烷基硫代基团通过烷基基团与分子链母体部分相连。烷基硫代烷基的典型例子，包括但不局限于，甲基硫代甲基，2-(乙基硫代)乙基及此类。
术语″氨基烷基″，本说明书中单独或结合使用时，是指氨基基团通过烷基基团与分子链母体部分相连。氨基烷基的典型例子，包括但不局限于，氨基甲基，2-(氨基)乙基及此类。
术语″氨基羰基″或″氨基甲酰基″，本说明书中单独或结合使用时，是指氨基基团通过羰基基团与分子链母体部分相连。
术语″氨基羰基烷基″，本说明书中单独或结合使用时，是指氨基羰基基团通过烷基基团与分子链母体部分相连。
术语″芳基″，本说明书中单独或结合使用时，是指碳环基团其中至少具有一个芳香族环，例如苯基或联苯基，或多稠环系其中至少一个芳香族环，例如1，2，3，4-四氢萘基，萘基，蒽基，菲基，芴基及此类。该术语优选苯基或萘基，更优选苯基。芳基基团可选择带有一个或多个取代的官能团，官能团各自独立选自链烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，环烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基，亚烷基二氧基，烷基亚磺酰基，烷基亚磺酰基烷基，烷基磺酰基，烷基磺酰基烷基，烷基硫代，烷基硫代烷基，炔基，氨基，氨基烷基，氨基羰基，氨基羰基烷基，芳基，芳基链烯基，芳基烷氧基，芳基烷基，芳氧基，芳氧基羰基，芳氧基羰基烷基，芳基亚磺酰基，芳基亚磺酰基烷基，芳基磺酰基，芳基磺 酰基烷基，芳基硫代，芳基硫代烷基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，甲酰基，甲酰基烷基，卤素，卤代烷氧基，卤烷基，杂环基(优选哌啶基)，羟基，羟基烷基，巯基，硝基及此类。
术语″芳基链烯基″，本说明书中单独或结合使用时，是指芳基基团通过链烯基基团与分子链母体部分相连。芳基基团可以有取代基或无取代基。芳基链烯基的典型例子，包括但不局限于，2-苯基乙烯基，3-苯基丙烯-2-基，2-萘-2-基丙烯基及此类。
术语″芳基烷氧基″，本说明书中单独或结合使用时，是指芳基基团通过烷氧基基团与分子链母体部分相连。芳基基团可以有取代基或无取代基。芳基烷氧基的典型例子，包括但不局限于，2-苯基乙氧基，5-苯基戊氧基，3-萘-2-基丙氧基及此类。
术语″芳基烷基″，本说明书中单独或结合使用时，是指芳基基团通过烷基基团与分子链母体部分相连。芳基基团可以有取代基或无取代基。芳基烷基的典型例子，包括但不局限于，苄基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，2-萘-2-基乙基及此类。
术语″芳氧基″，本说明书中单独或结合使用时，是指芳基基团通过氧桥键与分子链母体部分相连。芳基基团可以有取代基或无取代基。芳氧基的典型例子，包括但不局限于，苯氧基，萘氧基，3-溴苯氧基，4-氯苯氧基，4-甲基苯氧基，3，4-二甲氧基苯氧基及此类。
术语″羰基″，本说明书中单独或结合使用时，是指-C(O)-基团.
术语″羧基″，本说明书中单独或结合使用时，是指-CO2H基团.
术语″羧基烷基″，本说明书中单独或结合使用时，是指羧基基团通过烷基基团与分子链母体部分相连。羧基烷基的典型例子，包括但不局限于，羧基甲基，2-羧基乙基，3-羧基丙基及此类。
术语″氰基″，本说明书中单独或结合使用时，是指-C≡N基团.
术语″氰基烷基″，本说明书中单独或结合使用时，是指氰基基团通过烷基基团与分子链母体部分相连。氰基烷基的典型例子，包括但不局限于，氰基甲基，2-氰基乙基，3-氰基丙基及此类。
术语″环烷基″，本说明书中单独或结合使用时，是指具有3-15个碳原子的饱和环状碳氢化合物部分，优选具有3-6个碳原子，可选择(较优选)带有一个或多个取代基，每个分别独自选自链烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基，亚烷基二氧基，烷基亚磺酰基，烷基亚磺酰基烷基，烷基磺酰基，烷基磺酰基烷基，烷基硫代，烷基硫代烷基，炔基，氨基，氨基烷基，氨基 羰基，氨基羰基烷基，芳基，芳基链烯基，芳基烷氧基，芳基烷基，芳氧基，芳氧基羰基，芳氧基羰基烷基，芳基亚磺酰基，芳基亚磺酰基烷基，芳基磺酰基，芳基磺酰基烷基，芳基硫代，芳基硫代烷基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，甲酰基，甲酰基烷基，卤素，卤代烷氧基，卤烷基，杂环基，羟基，羟基烷基，巯基，硝基及此类。环烷基的典型例子，包括但不局限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基及此类。在多环的环烷基基团中，一个远端环可以是芳香族环，例如1-茚满基，2-茚满基，四氢萘基，双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基及此类。
术语″甲酰基″，本说明书中单独或结合使用时，是指-C(O)H基团.
术语″甲酰基烷基″，本说明书中单独或结合使用时，是指甲酰基基团通过烷基基团与分子链母体部分相连。甲酰基烷基的典型例子，包括但不局限于，甲酰基甲基，2-甲酰基乙基及此类。
术语″卤代″或″卤素″，本说明书中单独或结合使用时，是指氟、溴、氯和碘。
术语″卤代烷基″，本说明书中单独或结合使用时，是指烷基基团中至少有一个氢原子被卤素原子取代。卤代烷基的典型例子，包括但不局限于，氯甲基，2-氟乙基，三氟甲基，五氟乙基，2-氯-3-氟戊基及此类。
术语″卤代烷氧基″，本说明书中单独或结合使用时，是指烷氧基基团中至少有一个氢原子被卤素原子取代。卤代烷氧基的典型例子，包括但不局限于，氯甲氧基，2-氟乙氧基，三氟甲氧基，五氟乙氧基及此类。
术语″杂环基″，本说明书中单独或结合使用时，是指至多具有15个环原子的单环的、双环的或多环的环系，其中至少一个，优选1或2，是杂原子，独立选自氮、氧或硫。环系可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳香族的、单环的或双环的。杂环基的典型例子，包括但不局限于，呋喃基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，噁二唑基，噁唑基，噁唑啉基，噁唑烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，噻二唑基，噻唑基，噻唑啉基，噻唑烷基，噻吩基，硫代吗啉基，1，1-二氧代硫代吗啉基，苯并咪唑基，酞嗪基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并呋喃基，吲哚基，吲哚啉基，吲唑基，异苯并呋喃基，异苯并噻吩基，异吲哚基，异吲哚啉基，异喹啉基，喹啉基，喹唑啉基及此类。定义的杂环基部分可选择带有一个或多个取代基基团，每个取代基分别独自选自链烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基，亚烷基 二氧基，烷基亚磺酰基，烷基亚磺酰基烷基，烷基磺酰基，烷基磺酰基烷基，烷基硫代，烷基硫代烷基，炔基，氨基，氨基烷基，氨基羰基，氨基羰基烷基，芳基，芳基链烯基，芳基烷氧基，芳基烷基，芳氧基，芳基羰基，芳基烷基羰基，(二芳基)烷基羰基，芳氧基羰基，芳氧基羰基烷基，芳基亚磺酰基，芳基亚磺酰基烷基，芳基磺酰基，芳基磺酰基烷基，芳基硫代，芳基硫代烷基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，环烷基，环烷基羰基，环烷基烷基羰基，甲酰基，甲酰基烷基，卤素，卤代烷氧基，卤烷基，杂环基，杂环基羰基，羟基，羟基烷基，巯基，硝基，及此类。取代基优选选自氧代，烷氧基羰基，烷基羰基，烷基磺酰基，芳基烷基羰基，芳基烷氧基羰基，芳基烷基磺酰基，芳基羰基，(二芳基)-烷基羰基，芳基磺酰基，芳基链烯基磺酰基，环烷基烷基羰基，环烷基羰基，杂环基羰基，和杂环基磺酰基.
术语“饱和杂环基”是另一类特殊的“杂环基”，是指上述定义的“杂环基”的饱和环，更优选哌啶基和吡咯烷基。
术语″杂环基链烯基″，本说明书中单独或结合使用时，是指杂环基基团通过链烯基基团与分子链母体部分相连。杂环基链烯基的典型例子，包括但不局限于，2-吡啶-3-基乙烯基，3-喹啉-3-基丙烯-2-基，5-吡啶-4-基戊烯-4-基及此类。
术语″杂环基烷氧基″，本说明书中单独或结合使用时，是指杂环基基团通过烷氧基基团与分子链母体部分相连。杂环基烷氧基的典型例子，包括但不局限于，2-吡啶-3-基乙氧基，3-喹啉-3-基丙氧基，5-吡啶-4-基戊基氧基及此类。
术语″杂环基烷基″，本说明书中单独或结合使用时，是指杂环基基团通过烷基基团与分子链母体部分相连。杂环基烷基的典型例子，包括但不局限于，2-吡啶-3-基甲基，2-嘧啶-2-基丙基及此类。
术语″杂环基氧基″，本说明书中单独或结合使用时，是指杂环基基团通过氧基基团与分子链母体部分相连。杂环基氧基的典型例子，包括但不局限于，吡啶-3-基氧基，喹啉-3-基氧基及此类。更优选(1-乙氧基羰基-吲唑-3-基)-氧基。
术语″羟基″或″氢氧基″本说明书中单独或结合使用时，是指-OH基团。
术语″羟基烷基″，本说明书中单独或结合使用时，是指烷基基团，其中至少一个氢原子被羟基基团取代。羟基烷基的典型例子，包括但不局限于，羟基甲基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-乙基-4-羟基庚基及此类。
术语″硝基″，本说明书中单独或结合使用时，是指-NO2基团。
术语″氧代″，本说明书中单独或结合使用时，是指＝O基团.
术语″氧基″，本说明书中单独或结合使用时，是指-O-基团.
术语″巯基″和″硫醇″，本说明书中单独或结合使用时，是指-SH基团。
术语″硫代″(别名“硫烷基”)，″亚磺酰基″和″磺酰基″，本说明书中单独或结合使用时，分别是指-S(O)n基团，其中n＝0，1和2。
在本发明范围内，除非另外说明，包括式I化合物或其药用许可的盐，它们可以同份异构体形式包括顺式-或反式异构体、或者其混合物和互变异构体方式存在或单独存在。本发明的其它化合物可含有一个或多个立体或非对称中心，例如一个或多个非对称碳原子，因此可产生光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋物、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、差向异构体和其它立体异构体形式，这些可以按照绝对的立体化学定义为(R)-，(S)-或(R，S)-构型，优选(R)-或(S)-构型。这些异构体按照本领域技术人员已知的方法获得，例如通过用手性合成子或手性反应物的立体化学控制合成，或者借助典型的分离技术如色谱或结晶方法，或者通过文献已知的其它方法如通过形成非对映异构体盐，例如用对映异构的纯的手性酸形成盐，或者借助色谱法，例如采用手性配体改型过的色谱材料。而且，本发明涉及含有任何几何不对称中心的化合物，例如非对称取代的烯双键，包括E或Z型几何异构体及其混合物。通常，与异构体混合物相比，优选式I化合物的纯的异构体。
本发明中，式I化合物可以以药用许可的盐的形式应用。术语″药用许可的盐″是指相对无毒的、无机或有机的酸和碱加成的盐，他们保持了母体化合物的生物效力和性能，并且没有生物学上或其它方面不需要的性质。(参见，例如，Berge et al.，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19).
本发明地某些化合物可能含有一个或多个碱性官能基团，例如氨基、烷基氨基、或芳基氨基，因此能形成药用许可地酸加成盐。这些酸加成盐的制备可通过在适合地溶剂中，按照标准步骤由式I母体化合物和适量地无机酸，包括但不局限于例如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；或者有机酸，包括但不局限于例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、乙二酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、氨基酸如谷氨酸 或天门冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸或其它酸性有机化合物加成反应。
本发明地某些化合物可能相反地含有一个或多个酸性官能基团，因此能形成药用许可地碱加成盐。这些盐可通过适量的、通常是化学当量比例的碱性反应物如氢氧化物、碳酸盐或醇盐，它们含有适合的阳离子，与游离酸在适当的溶剂中加成反应制备。优选的无机盐，包括但不局限于，铵、钠、钾、钙或镁、还有锌盐及此类。优选的有机碱衍生的盐，包括但不局限于，伯胺、仲胺、叔胺、取代胺、环胺、碱性离子交换树脂，如异丙基胺，三甲基胺，二乙基胺，三乙基胺，三丙基胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺树脂及此类的盐。
本发明化合物同时含有酸性和碱性基团时，也可形成内盐(两性离子)。
为了分离或提纯，也可能采用药用不许可的盐，例如高氯酸盐、啶甲酸盐、苦味酸盐或此类。为了治疗，仅使用药用许可的盐或游离化合物，这样化合物适合于药物制剂形式，因此它们更优选。
式I的某些化合物，包括它们的盐，可能以溶剂化以及非溶剂化形式存在，例如，水合物形式，或者它们的晶体可能，例如，含有用于结晶的溶剂。可能存在不同的结晶形式。本发明包括所有这些溶剂化合非溶剂化形式。
本发明还涉及母体化合物式I的药物前体衍生物。术语″药物前体″是指一种药物的药理学上非活性的前体，它们在体内生理学条件下可转化成有治疗活性的形式，例如，当它们经历溶剂分解或者血液中或细胞内的酶降解(Bundgard H.，″Design of Prodrugs″，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam(1985)；Silverman R.B.，″The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action″，pp.352-401，AcademicPress，San Diego，CA(1992)；Higuchi T.et al.，″Pro-drug as NovelDelivery Systems″，A.C.S.Symposium Series，Vol.14)。术语″药物前体″也包括任何共价键载体，当给动物给药时，它们在体内释放活性母体化合物。化合物药物前体的改性通常对可溶性、生物利用度、吸收度、组织兼容性、组织分配性或在哺乳动物体内延迟释放有利。药物前体是式I化合物的变体或衍生物，其具有在新陈代谢条件下可分裂的基团，例如药用许可的酯或酰胺。这些基团可经酶解或非酶解或水解分裂，有游离的羟基、羧基或氨基基团的活性母体化合物。在另一个实施例中，药物前体是还原态，其在体内氧化成有疗效的化合物，例如硫醇氧化成磺酸盐或硫酸盐或醇氧化成羧酸。
还包括在本发明范围内的是药用许可的式I化合物的酯。术语″药用许可的酯″是指相对无毒的、母体化合物的酯化产物。这些酯可在化合物最后分离和提纯过程中原位制备，或通过分别将以游离的酸或羟基形式的提纯的化合物与适合的酯化剂反应来制备。羧酸可在催化剂存在下经由醇处理转化成酯。含有衍生物的羟基可经由酯化剂如烷酰基卤化物处理转化成酯。术语还包括短链碳氢化合物基团，能在生理状态下被溶剂化，例如烷基酯优选甲基、乙基和丙基酯，甲氧基甲酯，甲基硫代甲酯，新戊酰氧基甲酯及此类(see，e.g.，Berge et al.，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19)。
本发明的化合物具有有用的，特别是药理学有用的性质。它们能特异性的对抗内源性的PGD2在CRTH2受体上的作用，并且可能被用于预防和/或治疗慢性和急性过敏性免疫紊乱，其包括在人类和其它哺乳动物过敏性哮喘、鼻炎、慢性闭塞性肺病(COPD)、皮炎、炎症性肠道疾病、类风湿性关节炎、过敏性肾炎、结膜炎、遗传性过敏性皮炎、支气管哮喘、食物过敏、全身肥大细胞紊乱、过敏反应性休克、风疹、湿疹、搔痒、发炎、缺血-再灌注性损伤、脑血管紊乱、胸膜炎、溃疡性结肠炎、嗜曙红细胞相关的疾病如Churg-Strauss综合症和鼻窦炎、嗜碱细胞相关的疾病如嗜碱细胞白血病和嗜碱细胞增多症。
本发明的化合物或药物制剂可能因此用作药物(药品)或治疗剂，用于预防和/或治疗慢性和急性过敏性/免疫紊乱，例如以上提到的那些，更优选过敏性哮喘、鼻炎、COPD、皮炎、炎症性肠道疾病、类风湿性关节炎。
在另一方面，式I的化合物可能在包括CRTH2受体抑制的测试或分析中用作标准物或参考化合物。这样的化合物能制成商业上可获得的，用于作为当例如在药理学研究开发新的涉及CRTH2活性的分析或步骤中的参考、质量标准或对照。
如早先提到的，式I的化合物，或其盐，或其药物前体，对抗CRTH2受体的PGD2活性。这样的化合物的生物作用可以在多种体外、体外和体内分析中测试。
式I的化合物结合CRTH2受体的能力可以通过与Sawyer N等人在Br.J.Pharmacol.，2002，137，1163-1172中描述的相似的方法和通过在以下的实验部分描述的方法测量。
在这类型的分析中，测试发现I式的化合物的IC50值(即发现反应半-最大抑制的浓度)在0.001到10μM的范围，优选的值在1μM以下，特别地值在0.05μM以下。在此测试中确定的举例说明的IC50值在以下的表68中给出。
用表达人类CRTH2受体的细胞的功能分析可能被应用以检测细胞内钙浓度水平在化合物治疗后的变化。在加入化合物之后，细胞随PGD2变化。在Fluorescent Imaging Plate Reader(FLIPRTM，Molecular Devices，Sunnyvale，California)中，在两种加入过程中记录荧光发射，已报道发射峰在加入PGD2后高于基准水平，对低对照(没有PGD2)和高对照(没有活性化合物)标准。残余活性的相对值被用于测定IC50值，通过适合对应单个位置数据的曲线，对应4参数对数C形计量应答曲线的(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))。
化合物抑制PGD2通过CRTH2活化诱导改变细胞内钙水平的能力，可以通过本技术领域技术人员已知的方法或通过下面实验部分所述的方法测量。
用此分析，测得I式的测试化合物的IC50值(即维持50％活性的化合物的浓度)在0.001到10μM的范围，优选的值在0.5μM以下。在此测试中测定的示范的IC50值在下面的表69中给出。
这些分析结果清楚的显示，本发明提供PGD2受体的功能性对抗物。
基于上述讨论的生物研究，根据本发明的I式的化合物可能显示对抗例如过敏性哮喘、鼻炎、慢性闭塞性肺病(COPD)、皮炎、炎症性肠道疾病和类风湿性关节炎的慢性和急性过敏的/免疫紊乱的治疗有效性。
式I化合物及其药用许可得盐或其药物前体，可以纯得形式单独给药，或者与一个或多个其它治疗药物联合给药，可能的结合治疗采用固定组合方式，或者本发明化合物与一个或多个其它治疗药物交错配置给药或分别独立给药，与一个或多个其它治疗药物固定组合的联合给药。此外，式I化合物与其它特别用于预防和/或治疗慢性的和急性的过敏或免疫疾病合并的及合并其它炎症。长期治疗和上下文涉及的其它治疗策略的辅助治疗是同样可能。其它可能的治疗是预防治疗，例如有得病风险的患者。
本发明还涉及含有式I化合物的药物制剂，及其在治疗中的应用，在本发明更广义方面，还涉及预防性治疗或上述疾病的治疗方法，这些化合物所说的应用，及药物制剂(药物)的制备。
本发明药用许可的化合物可用于，例如含有有效量活性成分与有效量的一个或多个无机、有机、固态或液态药用许可的载体一起或以混合物形式的药物制剂的制备。
本发明还涉及对温血动物尤其是人(或者对来自温血动物尤其是人的细胞或细胞组)给药的药物制剂，用于治疗，或在本发明更广义方面，预防由于阻断CRTH2受体与PGD2相互作用导致的疾病，药物制剂含有一些式I化合物或药用许可的盐或对所说的抑制有效的其药物前体，以及至少一种药用许可的载体。
根据本发明的药物组合物是那些用于对于温血动物尤其是人的经肠的给药，如鼻腔内、口腔内、直肠内、皮肤内或，特别是口服给药，以及非经肠的给药，如肌肉内、静脉内或皮下、胸骨内、intravitreal、注射或灌输。这些组合物包括有效剂量的药物活性成分，单独或与有效量的药用许可的载体一起。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体条件、个体药代动力学数据、要治的疾病和给药方式。
本发明还涉及一种工艺或方法，用于治疗上述提到的病理情况，特别是阻断CRTH2受体与PGD2相互作用所导致的疾病，尤其是过敏性哮喘、鼻炎、慢性闭塞性肺病(COPD)、皮炎、炎症性肠道疾病、类风湿性关节炎。式I化合物或其盐或其药物前体可以就这样给药或优选以药物组合物的形式给药。
用于温血动物给药的剂量，例如大约70kg体重的人，每人每天优选大约3mg至30g，更优选大约10mg至大约1000mg，优选分成1至3单剂量，例如每个剂量可以是相同的。化合物的实际给药量，一般由医生决定，根据相应的情况，包括治疗条件、所选的给药路线、实际给药的化合物、年龄、体重、患者个体反应、患者症状的严重程度等等，例如儿童通常采用成人剂量的一半。
药物组合物包括大约1％至大约95％，优选大约20％至90％的活性成分。根据本发明的药物组合物可能，例如以单位剂量方式如包衣片剂和非包衣片剂、药丸、安瓿、针剂瓶、栓剂、糖衣药丸或胶囊。此外的剂量形式是，例如药膏、乳剂、糊剂、乳液、泡沫液、咀嚼口香糖、酊剂、唇膏、点滴、喷雾剂或气雾剂、糖浆或酏剂、分散液、皮肤贴或垫，或经由intravitreal设计释放持续量的化合物及此类。实例是含有大约0.05g至大约1.0g活性成分的胶囊。
本发明的药物组合物已知方式制备，例如借助常规的混和、造粒、包衣、溶解、冷冻干燥或糖膏工艺。
优选使用活性成分的溶液还有悬浊液，以及特别是等渗的水溶液或悬浊液，例如在冻干组合物情况下，有可能含有单独的活性成分或与一种载体如甘露糖醇一起，作为这样的溶液或悬浊液，在使用前制备。药物组合物可能经过灭菌，和/或可能含有赋形剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂，按照已知方法制备，例如借助常规的溶解或冷冻干燥工艺。所说的溶液或悬浊液可能含有增粘剂如羧甲基纤维素钠盐、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
油中的悬浊液含有作为油成分的植物油、合成油或半合成油，通常用于注射用途。可能涉及如特别是液态脂肪酸的酯，其含有作为酸成分的具有8至22个碳原子的长链脂肪酸，优选具有12至22个碳原子，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、榆树酸，或者相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、brasidic acid或亚油酸，如果需要，增加抗氧剂，例如维生素E，β-胡萝卜素或3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸的酯中的醇组分最多具有6碳原子，并且是单-或多聚-羟基，例如单-、二-或三羟基，醇类如甲醇、乙醇、丙醇、丁 醇或戊醇，或其异构体，但更优选乙二醇和丙三醇。因此涉及到下述脂肪酸的酯的实例：乙基油酸酯、异丙基肉豆蔻酸酯、异丙基棕榈酸酯，″Labrafil M2375″(聚环氧乙烷甘油三油酸酯，Gattefossé，巴黎)，″Miglyol 812″(具有C8至C12的长链饱和脂肪酸的三甘油酯，Hüls AG，德国)，但优选植物油如棉花子油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、豆油和更优选花生油。
注射或灌输组合物按常规方法在无菌条件下制备；同样还应用于将该组合物装入安瓿或针剂瓶，以及容器密封。
口服的药物组合物制备，可通过将活性成分与固体载体结合，如果需要，将所得混合物造粒，以及如果需要或必须，在添加适合得赋形剂后，将混合物加工成片剂、糖衣药丸或胶囊。它们还可能被引入塑料载体，以使活性成分按规则量分散或释放。
适合得载体优选填料，如糖类例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制剂和/或磷酸钙例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及黏合剂，如淀粉糊例如使用玉米、小麦、稻米或土豆淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮、和/或如果需要，粉碎剂如上述提到的淀粉、和/或羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠。赋形剂优选流动调节剂和润滑剂，例如硅酸，滑石，硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖衣药丸采用与适合的、可经肠的包衣，此外浓糖溶液，其可含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、和/或二氧化钛，或者在适合的有机溶剂中的包衣溶液，或者用于制备经肠包衣的适合的纤维素组合物溶液如乙基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。胶囊是由明胶制得的干填胶囊和由明胶和一种增塑剂如甘油或山梨醇制得的软封胶囊。干填胶囊可含有粒状的活性成分，例如与填料如乳糖，粘合剂如淀粉，和/或助流剂如滑石或硬脂酸镁，并且如果需要还有稳定剂。在软胶囊中，活性成分优选溶解或悬浮于适合的油赋形剂如脂肪族油、石蜡油或液态聚乙二醇中，也可能添加稳定剂和/或抗菌剂。例如为了分辨或指示不同剂量的活性成分，染料或颜料可能添加到片剂或糖衣药丸包衣或胶囊套。
对于非经肠给药，更适合的是水溶形式如水溶盐的活性成分的水溶液，或者含有增粘剂和稳定剂的水性注射悬浊液。活性成分，可选与赋形剂一起，也可能以冷冻干物形式，并且在非经肠给药前，通过添加溶剂被制成溶液。
式I的新型化合物可按照下述发明制备
a)通式II前体的水解反应
Figure G05828712320070228D000461
其中R1-R7和n如式I定义，R代表烷基基团，优选乙基或叔丁基，排除：
甲基[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
甲基[2-(4-氯-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
甲基(2-苄基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
甲基[2-(5-硝基-吡啶-2-基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
甲基(2-甲基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
乙基(2-甲基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
甲基(2-乙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯；
乙基[2-(1，3，7-三甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基硫烷基)-
苯并咪唑-1-基]-乙酸酯；
乙基{2-[3-甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙基硫烷基)-吡啶-2-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；和
甲基{2-[3-甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙基硫烷基)-吡啶-2-
基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯；或
b)下述通式的苯并咪唑衍生物
Figure G05828712320070228D000471
其中R1-R7和n如式I定义，
与通式化合物的烷基化反应
L1-CH2COOH
其中L1是离去基团，
或者
c)通式的巯基衍生物
Figure G05828712320070228D000472
其中R1-R4如式I定义，
与通式的烷基化剂的S-烷基化反应
L2-(CH2)n-C-R5R6R7
其中R5-R7和n如式I定义，L2是离去基团， 并且，如果需要，将式I化合物转换成药用许可的盐。
本发明化合物可通过已知方法的应用或变换、通过迄今使用过或文献中描述的方法来制备，例如Larock R.C.在″Comprehensive organictransformations：a guide to functional group preparations″，VCH publishers，1999中述及的方法。
在下文所述的反应，可能有必要保护那些终产物需要的反应官能基团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基基团，以避免它们不必要的参与反应。常规的保护基团可按照标准方法应用，例如参见Greene T.W.and WutsP.G.M.″Protective groups in organic synthesis″Wiley-Interscience，1999
通常，式I的2-硫烷基-苯并咪唑-1-基-乙酸的合成，起始于式1的2-氯苯并咪唑与式L1-CH2CO2R的烷基化反应，其中R代表烷基基团，优选乙基或叔丁基，L1是离去基团，在适合的极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或此类中，在碱如碳酸钾、碳酸铯、氢化钠或此类的存在下，产生式2的烷基(2-氯-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯，如方案1所示。
Figure G05828712320070228D000481
方案1
式2中的点划线，是指双键存在的可能两个位置；-CH2COOR残余部分与两个氮原子之一相连；这对制备部分异构体很重要，即当R1和R4、或R2和R3是彼此不同的取代基时(cf.下述式2a和2b)。
适合的离去基团L1例如卤代，特别是溴代或氯代。优选式L1-CH2CO2R化合物是叔丁基或乙基溴乙酸酯。
优选条件下，式1的氯苯并咪唑的丙酮溶液与例如叔丁基溴乙酸酯，在碳酸钾存在下，加热回流搅拌或是DMF溶液于室温下搅拌。
值得注意的是，在这样的烷基化条件下，非对称取代的式1的2-氯苯并咪唑，其中R1和R4、或R2和R3彼此不同，产生了相应的C(4)和C(7)、或C(5)和C(6)取代的式2a and 2b的烷基(2-氯-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯部分异构体的混合物。
Figure G05828712320070228D000491
采用Migawa，M.T.et al.，J.Med.Chem.1998，41，1242-1251所述的方法，式2的烷基(2-氯-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯用硫脲，在溶剂如甲醇或乙醇中加热回流下处理，得到式3中间体。
Figure G05828712320070228D000492
开发出了位置选择性制备中间体式3a的新方法：
取代的1-氟-2-硝基-苯式12转换成式13.1化合物，是通过在适合的溶剂如DMSO、EtOH或此类溶剂中，于50℃至100℃高温下，与氨基酸酯反应(McFarlane et al，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1988，691-696)。随后在催化剂日钯碳存在下，溶剂如四氢呋喃中与氢发生氢解反应，得到式13.2取代的苯胺衍生物，然后与硫代羰基二咪唑反应，得到中间 体3a(Wright，J.L.et al，J.Med.Chem.，2000，43，3408-3419；Breslin，H.J.et al，J.Med.Chem.1995，38，771-793)。
Figure G05828712320070228D000501
通常，当一个反应或合成涉及中间体式3，并且希望获得的产物仅仅是单一的部分异构体，那么中间体式3a可用来代替中间体式3。
随后是中间体式3与适合的烷基化剂式L2-(CH2)n-C-R5R6R7的S-烷基化反应，；
其中R5，R6，和R7和n如上述定义，并且L2是离去基团如卤代，特别是氯代、溴代或碘代；烷基磺酸酯，或芳基磺酸酯，如甲基磺酸酯或对甲苯磺酸酯；
在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或此类溶剂中，
在碱如三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、氢氧化钠、碳酸钾存在下；
生成前体式4。
Figure G05828712320070228D000502
典型的，反应试剂式L2(CH2)n-C-R5R6R7可选择取代的烷基卤化合物，特别是烷基氯化物、或烷基溴化物，如可购得的2-(2-溴-乙基)-异吲哚-1，3-二酮；(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁酯；(2-溴-乙基)-环己烷；1-溴-己烷；1-溴-戊烷；4-溴-丁-1-烯；1-溴-丁烷；溴-环戊烷；(1-溴-乙基)-苯；溴-苯基-乙酸甲酯；7-溴-双环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯；2-溴-1-苯基-丙-1-酮；6-溴-己酸乙酯；4-溴-丁酸乙酯； 5-溴-戊酸乙酯；溴甲基-苯；1-氯甲基-2-甲氧基-苯；(2-溴-乙基)-苯；(3-溴-丙基)-苯；3，3-二苯基-丙基溴；1-(2-溴-乙氧基)-4-氯-苯；(2-溴-乙氧基)-苯；(4-溴-丁氧基)-苯；(5-溴-戊基氧基)-苯；2-(3-溴-丙基)-异吲哚-1，3-二酮；3-溴甲基-苯甲酸甲酯；5-氯甲基-呋喃-2-羧酸乙酯；1-(3-氯甲基-4-乙氧基-苯基)-乙酮；或1-(3-氯甲基-4-甲氧基-苯基)-乙酮.
更优选是反应试剂式L2-(CH2)n-C-R5R6R7，如苄基-(3-氯-丙基)-氨基甲酸叔丁酯；5-溴-戊酸丁基-苯基-酰胺；5-溴-1-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-戊-1-酮；5-溴-戊酸甲基-苯基-酰胺；1-(2-溴-乙氧基)-萘；2-(2-溴-乙氧基)-萘；2-(3-氯-丙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；1-(3-氯-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；3-(3-氯-丙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮；2-(3-氯-丙基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-酮；2-溴-5-溴甲基-苯甲酸甲酯；4-溴-3-溴甲基-苯甲酸甲酯；3-溴甲基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯；1-(3-氯甲基-4-丙氧基-苯基)-乙酮；1-(3-氯甲基-4-丁氧基-苯基)-乙酮；(3-氯甲基-4-甲氧基-苯基)-苯基-甲酮；2-氯甲基-噁唑-4-羧酸甲酯；或1-(3-溴甲基-苯基)-乙酮.
更优选的是新型的烷基卤化物式L2-(CH2)n-C-R5R6R7，如(3-氯-丙基)-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯；(3-氯-丙基)-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯；4-[叔丁氧基羰基-(3-氯-丙基)-氨基]-苯甲酸乙酯；(3-氯-丙基)-环丙基-氨基甲酸叔丁酯；(3-氯-丙基)-苯基氨基甲酸叔丁酯；(3-氯-丙基)-(2，2-二苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；(3-氯-丙基)-苯乙基-氨基甲酸丁酯；苄基-(3-氯-丙基)-氨基甲酸丁酯；(3-氯-丙基)-环己基-氨基甲酸丁酯；(3-氯-丙基)-环己基甲基-氨基甲酸丁酯；4-[(3-氯-丙基)-(2-环己基-2-苯基-乙酰基)-氨基]-苯甲酸乙酯；戊酸(3-氯-丙基)-苯乙基-酰胺；4-[丁氧基羰基-(3-氯-丙基)-氨基]-苯甲酸乙酯；5-溴-戊酸苄基-苯基-酰胺；5-溴-戊酸苄基-甲基-酰胺；3-(3-氯-丙氧基)-吲唑-1-羧酸乙酯；2-(3-氯-丙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-羧酸乙酯；2-(3-氯-丙基)-2H-酞嗪-1-酮；5-溴甲基-烟酸甲酯；2-溴甲基-6-氯-异烟酸甲酯；2-溴-3-溴甲基-苯甲酸甲酯；3-溴-5-溴甲基-苯甲酸甲酯；3-甲氧基-5-氯甲基-苯甲酸异丙酯；1-[3-氯甲基-4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-乙酮；7-氯甲基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮；和1-(3-氯甲基-哌啶-1-基)-丁-1-酮。
优选的烷基卤化物式L2-(CH2)n-C-R5R6R7如式5.1和5.2所描述的。这些化合物可以是这样制备和分离出的，或者由式Hal1-(CH2)n-Hal2二卤代烷原位生成，其中Hal1和Hal2代表卤代，独立选自氯代、溴代或碘代；例如1-氯-2-碘-乙烷，1，2-二溴-乙烷，或1，2-二氯-乙烷；1-氯-3-碘-丙烷，1，3-二溴-丙烷，或1，3-二氯丙烷；1-氯-4-碘-丁烷，1，4-二溴-丁烷，或1，4-二氯-丁烷；与上述式HNR8R9定义的取代胺，其中R8和R9都不是氢，如烷基羰基-芳基-胺，烷氧基羰基-芳基烷基-胺，烷氧基羰基-芳基胺，烷氧基羰基-环烷基-胺，烷氧基羰基-环烷基-胺，芳基烷基羰基-芳基-胺，烷基磺酰基-烷基胺，芳基烷基磺酰基-烷基胺，芳基磺酰基-烷基胺，烷基磺酰基-环烷基胺，芳基烷基磺酰基-环烷基胺，芳基磺酰基-环烷基胺，烷基磺酰基-芳基烷基胺，芳基烷基磺酰基-芳基烷基胺，芳基磺酰基-芳基烷基胺，烷基磺酰基-芳基胺，芳基烷基磺酰基-芳基胺，芳基磺酰基-芳基胺，1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，2，3-二氢-异吲哚-1-酮，1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-酮，异吲哚-1，3-二酮，3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-羧酸乙酯，1H-喹唑啉-2，4-二酮，2H-酞嗪-1-酮；或与式HOR7’的羟基-芳烃，其中R7’代表取代的苯基，萘基或杂环基，例如吲唑-3-基-1-羧酸乙酯；在极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃或乙腈中；在碱如氢化钠、叔丁酸钾存在下。
2-芳氧基乙基溴通过羟基芳烃与二溴乙烷在氢氧化钠水溶液中反应而得(Slyn’ko，N.M.；Tormyshev，V.M.Russ.Journal.Org.Chem.2000，36(2)，254-257)。
Figure G05828712320070228D000521
另外地，式H2NR8的伯胺，其中R8代表烷基，环烷基，环烷基或芳基烷基，与上述定义的二卤代烷式Hal1-(CH2)n-Hal2反应，形成式5.3的仲胺，然后转换成其相应的酰胺，磺胺，氨基甲酸酯，式5.1的尿烷，其中R9代表链烯基羰基，烷氧基羰基，烷基氨基甲酰基，烷基羰基，烷基磺酰基，芳基链烯基羰基，芳基烷基羰基，芳基氨基甲酰基，芳基羰基，芳基烷 基磺酰基，芳基磺酰基，环烷基羰基或环烷基羰基(Briner，K.et.al.，Bioorg.Med.Chem.2002，10，3649-3661)。
此外，烷基化反应物式L2-(CH2)n-C-R5R6R7可通过类似于式R5R6R7C-(CH2)n-OH的其相应的羟基化物按照已知方法转换而得。
更优选烷基化反应物，如式5.4，5.5，5.4bis所示，通过下述方法而得：
a)苯和吡啶基衍生物6和7的甲基基团分别按已知方法进行卤化反应，例如优选借助N-X琥珀酰亚胺，其中X代表卤素，如氯代或溴代、碘代，在适合的溶剂四氯甲烷、氯仿或此类溶剂中(de Meijere，A.et al.，Chem.Ber.1993，126，1635-1641)。
Figure G05828712320070228D000531
L2：Hal(Cl，Br，I)                  X：Cl，Br，烷氧基
X：Cl，Br，烷氧基，   羟基烷氧基    R′：烷基，烷氧基
R′：烷基，烷氧基
Figure G05828712320070228D000532
L2：Hal(Cl，Br，I)    X：Cl，Br
X：Cl，Br             R′：烷基，烷氧基
R′：烷基，烷氧基
b)苯衍生物7bis或双环芳香族化合物7ter按已知方法，例如优选借助甲氧基乙酰基氯和三氯化铝或适合的路易斯酸，在极性溶剂如硝基甲烷，二硫化碳或此类溶剂中，直接氯甲基化反应(McKillop，A.；Madjdabadi，F.，A.；Long.D.A.Tetrahedron Lett.，1983，24，1933-1936).。
X：烷氧基，  羟基烷氧基
R′：烷基，芳基，烷氧基
Figure G05828712320070228D000542
X：烷氧基，  羟基烷氧基    X：烷氧基，  羟基烷氧基
n＝0，1                    n＝0，1
优选的实施例中，羟基烷氧基苯乙酮和烷氧基苯乙酮7bis通过羟基苯乙酮与相应的羟基烷基或烷基卤化物，进行烷基化反应而得(Mandoli，A.et al Tetrahedron Asymmetry 2003，14，3647-3650)。
另一优选的式L2-(CH2)n-C-R5R6R7烷基卤化物也具有式5.6的结构，其中R7”代表烷氧基，烷基-芳基氨基，芳基烷基-芳基氨基，或3，4-二氢-2H-喹啉。这些化合物通过熟练技术人员应用已知方法制得。
Figure G05828712320070228D000551
在优选的反应条件下，式3中间体的丙酮溶液与烷基化剂式L2-(CH2)n-C-R5R6R7在碱如碳酸钾存在下加热回流。在L2代表氯代或溴代的情况下，添加催化剂量的碘化钾可能有用。
其它优选的反应条件如下所述：
-Yeh，C.-M.and Sun，C.-M.Tetrahedron Lett.1999，40，7247-7250，using alkylbromide in dichloromethane withtriethylamine；
-Kühler，T.C.et al.，J.Med.Chem.2002，45，4282-4299，using benzylchloride in aqueous sodium hydroxide；
-Matthews，C.et al.，J.Chem.Soc.，Dalton Trans.，1996，1531-1538，using alkylhalides in tetrahydrofuran with N，N-diisopropyl-ethylamine；
-Terashima，K.et al.，Chem.Pharm.Bull 1995，43，1985-1991，using alkylbromides with potassium carbonate in N，N-dimethylformamide；
-Ram，S.et al.，J.Heterocyclic Chem.，1985，22，1269-1274，using alkylbromides with potassium carbonate in ethanol ortetrahydrofuran.
在式L2-(CH2)n-C-R5R6R7中的L2代表羟基的情况下，可应用另一种方法进行中间体式3的烷基化反应，遵循典型的Mitsunobu反应条件：化合物式3与式R5R6R7C-(CH2)n-OH可选择取代的羟基烷基，在三烷基-或三芳基-膦和脱水剂如二烷基偶氮二甲酸酯、特别是二叔丁基偶氮二甲酸酯存在下，适合的溶剂如甲苯或四氢呋喃中反应。
特别优选的是式R5R6R7C-(CH2)n-OH羟基烷基，其中R5代表氢，R6和R7与其相连的碳原子一起形成一个具有一个氮原子的4-，5-或6-元杂环，分别例如氮杂环丁烷，吡咯烷基或哌啶基。实例是烷基羰基-3-羟基甲基-哌啶；烷基氧基羰基-3-羟基甲基-哌啶，如叔丁基氧基羰基-3-羟基甲基-哌啶；芳基羰基-3-羟基甲基-哌啶；烷基磺酰基-3-羟基甲基-哌啶，芳基磺酰基-3-羟基甲基-哌啶，芳基烷基氧基羰基-3-羟基甲基氮杂环丁烷，和芳基烷基羰基-2-羟基甲基氮杂环丁烷。
式3的中间体也可与式L2-(CH2)n-C-R5R6R7反应物，其中取代基R5、R6 或R7中的任何一个如R7代表官能团(FG)，选择用于进一步转换的，通过烷基化反应生成式4.1化合物。这些官能团包括羧基；卤代如氯代或溴代；羟基；和氨基.优选地，FG基团如氨基引入其保护基团方式，采用标准地保护基团(PG)如叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基或邻苯二甲酰基。在进一步变型前，PG可按标准方法去除。
4.1 FG＝-COOH，Cl，Br，I，OH，NH2
PG＝保护基
式4.1具有FG如羧基的化合物可通过本领域技术人员已知的方法转换成烷氧基羰基，N-烷基-N-芳基烷基-氨基甲酰基，N-芳基-N-芳基烷基-氨基甲酰基，N-烷基-N-芳基-氨基甲酰基。
FG如卤代可通过已知方法转换成芳氧基、杂环基氧基；或上述式NR8R9定义的氨基。
FG如羟基可通过已知的官能团转换方法，转换成芳氧基、杂环基氧基；或上述式NR8R9定义的氨基。
FG如氨基(NH2)可逐步转换成上述式NR8R9定义的氨基。优选的氮原子转换包括应用标准条件酰基化反应、烷氧基羰基化反应、氨基甲酰基化反应或磺酰基化反应。
在优选的实施例中，式4化合物中R5代表氢，R6和R7形成吡咯烷或哌啶基环，其中保护基团(PG)链接于吡咯烷基或哌啶基的氮原子，如式4.2所示。标准的保护基团(PG)，例如叔丁氧基羰基或苄基氧基羰基，通过标准条件去除，产生式4.3化合物。随后，氮原子被上述定义的取代基R10进一步改性，得到式4.4.前体。优选的氮原子改性包括应用标准条件的酰基化反应、烷氧基羰基化反应、氨基甲酰基化反应或磺酰基化反应。
4.2 R″＝PG    m＝0，1
4.3 R″＝H
4.4 R″＝R10
用于去除式4.2化合物的保护基团(PG)条件下，乙酸酯基团可能被水解，得到式4.5化合物。在该情况下，应用所述的式4.3化合物转换成式4.4化合物的方法，直接得到实施例式I-e。
Figure G05828712320070228D000572
4.5 R″＝H
m＝0，1
I-e R″＝R10
在优选的实施例中，式4化合物中的R5和R6代表氢，R7是具有两个取代基R”’和X的芳香族环，如式4.6所示，其中R”’是烷氧基基团， X代表卤素原子如溴；或在式4.8中，其中R”’代表羟基，X代表烷基氧基基团。
Figure G05828712320070228D000581
4.6 R″′＝烷氧基X＝卤素(Br，Cl，I)    4.7 R″′＝烷氧基，X＝R18
Figure G05828712320070228D000582
4.8 R″′＝羟基，X＝烷氧基             4.9 R″′＝R19，X＝烷氧基
在化合物式4.6的情况下，卤素原子可按照本领域技术人员已知的标准偶合方法被基团R18取代，例如Suzuki偶合，得到化合物如式4.7所示。实施例是R18代表芳香族环如苯基基团的那些化合物。
式4.8化合物，在典型的Mitsunobu反应条件下，由中间体式3或式3a与适合得羟基甲基苯甲酸反应而得。式4.8化合物随后被改性，所以羟基基团R”’被伯胺或仲胺取代，按照标准偶合方法如与HOBt和EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺)盐酸盐在DMF/二氯甲烷混合物中反应，得到伯或仲芳香族酰胺如式4.9所示。实例是那些其中R19代表二氢吲哚基-，丁基氨基-，吗啉基-，苄基氨基-，二乙基氨基-或苄基乙基氨基-基团的化合物。
前体式4中的酯基团R的水解可按照常规步骤实施，如方案2所示，例如借助氢氧化锂水溶液或氢氧化钠，在有机溶剂如四氢呋喃、二噁烷、甲醇或与三氟乙酸在二氯甲烷中得到化合物式I-a。
Figure G05828712320070228D000591
I-b X＝烷基氧基，Riii＝烷基    I-c X＝烷基氧基，R20＝羟基，烷氧基
方案2
在特别情况下，那些其中R5和R6都代表氢原子并且R7是具有酮结构的芳香族环如式I-b所示，的化合物实例可按照已知方法，通过还原反应，被进一步改性，得到式I-c化合物，其中R20代表羟基或烷基氧基。优选的反应条件是与硼氢化钠在甲醇中搅拌。
Figure G05828712320070228D000592
I-b X＝烷基氧基，Riii＝烷基    I-c X＝烷基氧基，R20＝烷基，烷氧基
优选的实施例中，式I-a化合物可按照本领域技术人员已知的方法，在硫原子上，被进一步氧化，得到如式I-d所示的亚砜。
Figure G05828712320070228D000593
起始的2-氯苯并咪唑式1可由相应的2-羟基苯并咪唑式8借助单一的亚磷氧基氯或亚磷氧基氯在适合的溶剂中来制备(Naef，R.；Balli，H.，Helv.Chem.Acta 1978，61，2958-2973)。
2-氯-5-硝基苯并咪唑的制备遵循Jung，F.；Delvare，C.；Boucherot，D.；Hamon，A.J.Med.Chem.1991，34，1110-1116中所述的方法。
前体式4也可遵循优选的另外的合成路线制备，例如改变反应顺序。第一步，起始的1H-苯并咪唑-2-硫醇式9可与上述定义的反应物式L2-(CH2)n-C-R5R6R7在前面提到过的反应条件下被S-烷基化，得到2-烷基硫烷基-1H-苯并咪唑式10，然后第二步，其与叔丁基或乙基溴乙酸酯反应，被N-烷基化，得到前体式4。如前面对中间体4.1，4.2，4.3，和4.4所讨论的任何进一步官能团处理，优选在此阶段实现，在最终化合物式I的酯水解之前。
起始的1H-苯并咪唑-2-硫醇式9由1，2-二氨基苯式11与二硫化碳、硫代羰基二咪唑或黄原酸钾在适合的溶剂如二氯甲烷；或醇如甲醇、乙醇、丙醇；或水；或醇和水混合物中；在碱如氢氧化钾、氢氧化钠存在下，于高温50至100℃反应而得。
Figure G05828712320070228D000611
优选的反应条件如下所述：
-Ikeda，K.；Hata，S.-I.；Tanaka，Y.；Yamamomto，T.OPPI Briefs，2000，32，401-405，using carbondisulfide and potassiumhydroxide in a mixture of ethanol and water；
-Kühler，T.C.；Fryklund，J.；Bergman，N.-A.；Weilitz，J.；Lee，A.；Larson，H.；J.Med.Chem，1995，38，4906-4916，usingpotassium ethylxanthogenate in a mixture of ethanol and water；
-Ram，S.；Wise，D.S.；Townsend，L.B.J.Heterocyclic Chem.，1985，22，1269-1274，using potassium ethylxanthogenate andsodium hydroxide in water；
-Wright，J.L.；Gregory，T.F.；Kesten，S.R；Boxer，P.A.；
Serpa，K.A.；Meltzer，L.T.；Wi se，L.D.；Espi tia，S.A.；
Konkoy，C.S.；Whittermore，E.R.；Woodward，R.M.；J.Med.
Chem.，2000，43，3408-3419 using thiocarbonyldiimidazole intetrahydrofuran.
实施例
温度指的是摄氏温度(℃)。除非另外说明，反应在室温进行。
除非另外说明，混合物中，溶剂或洗提剂或反应物的液体形式混合物的比例关系以体积比(v/v)给出。
使用的缩略语和别名：
AcOEt：乙基乙酸酯，AcOH：乙酸，AIBN：2，2’-偶氮二异丁腈，CDCl3：氘氯仿，CCl4：四氯化碳，DCE：1，2-二氯乙烷，DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，DIPEA：N，N-二异丙基乙基胺，DMF：N，N-二甲基甲酰胺，DMSO-d6：氘化二甲基亚砜，DVB：二乙烯基苯，eq.：当量，ESI：电子喷射电离，Et3N：三乙基胺，Et2O：二乙基醚，EtOH：乙醇，g：克，h：小时，HCI：盐酸，HOBt：1-羟基苯并三唑，HPLC：高性能液相色谱，k：千，KH2PO4：磷酸钾，K2CO3：碳酸钾，1：升，μ：微，m：毫，mol：摩尔，M：摩尔，MeOH：甲醇，Me：甲基，min：分钟，MgSO4：硫酸镁，MS：质谱，N：溶液当量浓度，NaHCO3：碳酸氢钠，Na2CO3：碳酸钠，NaOH：氢氧化钠，Na2SO4：硫酸钠，NH4Cl：氯化铵，rt：室温，SOCl2：亚硫酰氯，TFA：三氟乙酸，THF：四氢呋喃，tR：保留时间。
仪器与方法：
-HPLC/MS分析采用Waters 2795 Alliance HPLC仪器，装有光电二极管序列探测器Waters 996和Micromass ZQTM Waters质谱(电子喷射电离).
-分析型HPLC条件：
LC-1：分析型HPLC，XterraTM MS C18柱(50×2.1mm，5μm，Waters)上，采用线性剃度的含有0.06％甲酸的水(A)和含有0.06％甲酸的乙腈(B)，由5％到95％B间隔6min；流速0.25ml/min，柱温30℃，在200-400nm检测。
LC-2：分析型HPLC，XterraTM MS C18柱(50×4.6mm，5μm，Waters)上，采用线性剃度的含有0.06％甲酸的水(A)和含有0.06％甲酸的乙腈(B)，由5％到95％B间隔2min；流速0.75ml/min，柱温30℃，在200-400nm检测。
LC-3：分析型HPLC，Zorbax SB-AqTM柱(50×4.6mm，5μm，Agilent)，采用线性剃度的含有0.06％甲酸的水(A)和含有0.06％甲酸的乙腈(B)，由5％到95％B间隔1min；流速3ml/min，柱温30℃，在200-400nm检测。
-初步的HPLC条件：
初步地化合物的分离和提纯，采用Waters HPLC体系，装有Waters600控制器，Waters初步的XterraTM Prep MS C18柱(19×50mm，5μm，Waters 2767样本控制器，Waters 996光电二极管序列探测器，和Micromass ZQTM Waters质谱(电子喷射电离)，采用剃度的含有0.825％甲酸的水(A)和含有0.825％  甲酸的乙腈(B)，由5％到95％B间隔13min；流速20ml/min，柱温30℃，在200-400nm检测。
-1H NMR谱，采用Varian Mercury 300VX FT-NMR谱仪。化学位移(δ)按百万分率(ppm)，指示NMR溶剂未完全氘化产生的质子共振，例如对于二甲基亚砜δ(H)2.49ppm，对于氯仿δ(H)7.24ppm。
式3中间体的合成：
中间体3-I
叔丁基-(2-巯基-苯并咪唑-1-基)乙酸酯
根据Migawa，M.T.；Girardet，J.-L.；Walker II，J.A.；Koszalka，G.W.；Chamberlain，S.D.；Drach，J.C.；Townsend，L.B.，J.Med.Chem.1998，41，1242-1251，中所述步骤，叔丁基(2-氯-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中间体2-I，7g，26.3mmol)和硫脲(7.98g，105mmol)的甲醇(100ml)溶液加热回流2小时。混合物冷却，真空去除大多数甲醇。添加饱和NH4Cl水溶液(150ml)后，所得水相经Et2O萃取三次。结合的有机相经盐水冲洗，Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂，残余物经高真空干燥，得到标题化合物(6.46g)，产率93％的白色粉末：tR＝6.14min(LC-1)，ESI-MS(neg.)：m/z 263.31[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.50(s，9H，tBu)，4.94(s，2H，CH2CO2)，6.99-7.05(m，1 Harom)，7.16-7.24(m，1 Harom)，10.69(bs，1H，SH).
下述表3中的中间体3-IIa和中间体3-IIb由叔丁基(2-氯-5-硝基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中间体2-IIa)及其6-硝基部分异构体(中间体2-IIb)的(1∶1)混合物，按照类似于中间体3-I的步骤而制备。他们提纯和分离用硅胶的快速色谱法(AcOEt/庚烷，1∶5).
分子式              MS数据
tR[min]              MS数据
中间体       名称              摩尔分子             m/z
(Meth.)             m/z[M-H]+
量                [M+H]+
叔丁基(2-巯基-5-硝
C13H15N30  2.16
3-IIa  基-苯并咪唑-1-基)-乙                          n/a     308.32
4S 309.34  (LC-2)
酸酯
叔丁基(2-巯基-6-硝
C13H15N30  2.16
3-IIb  基-苯并咪唑-1-基)-乙
n/a    308.32
4S 309.34  (LC-2)
酸酯
表3
式2中间体的合成：
中间体2-I
叔丁基(2-氯-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯
在圆形平底烧瓶中，添加K2CO3(9.34g，67.7mmol)，2-氯苯并咪唑(5.16g，33.8mmol)和叔丁基溴乙酸酯(6.6g，5ml，33.8mmol)的丙酮(100ml)液。所得悬浊液加热回流1小时。粗制的混合物经滤纸过滤，加入水(100ml)。所得水相经Et2O萃取三次。结合的有机相经盐水冲洗，MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(7.98g)，产率88％的白色粉末：tR ＝2.20min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 267.2[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.48(s，9H，tBu)，4.92(s，2H，CH2CO2)，7.24-7.40(m，3Harom)，7.76-7.80(m，1Harom).
中间体2-Iia和2-IIb
叔丁基(2-氯-5-硝基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯及其6-硝基部分异构体 按照相同步骤制备(产率93％)：tR＝6.68min(LC-1)，ESI-MS(pos.)：m/z 312.08[M+H]+，310.28[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.50(s，9H，tBu)，1.52(s，9H，tBu)，5.04 and 5.06(s，2H，CH2CO2)，7.38(d，1Harom)，7.86(d，1Harom)，8.32-8.40(m，3Harom)，8.96(m，1Harom).
实施例A-01a
[2-(2-环己基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
叔丁基[2-(2-环己基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(前体A-01b，42mg，0.13mmol)的TFA/二氯甲烷(1∶1，0.5ml)溶液在室温搅拌4小时。真空去除溶剂。粗制的残余物在Et2O/庚烷(1∶1，1ml)中经声波处理，直到产生固体沉淀物。经庚烷漂洗，硅胶的快速色谱法(AcOEt/庚烷，1∶1含有1％的AcOH)提纯，得到标题化合物(12mg)，产率30％的白色固体：tR＝6.44min(LC-1)，ESI-MS(pos.)：m/z 319.12[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z 317.37[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)0.82-0.94(m，2H)，1.09-1.23(m，3H)，1.37(m，1H)，1.54(q，2H，SCH2CH 2)，1.68(m，5H)，3.34(t，2H，SCH2)，4.88(s，2H，CH2CO2)，7.22(s，3 Harom)，7.65(m，1 Harom).
下述表1的实施例A-02a到A-05a，用前体A-02b到A-05b代替A-01b，按照与实施例A-01a类似的方法制备。
分子式  tR[min]      MS数据       MS数据
实施例    名称
摩尔分子量 (Meth.)    m/z[M+H]+   m/z[M-H]+-
(2-己基硫烷基-苯并 C15H20N2O2S  6.02
A-02a                                             293.27        291.35
咪唑-1-基)-乙酸     292.402   (LC-1)
(2-戊基硫烷基-苯并  C14H18N202S  5.55
A-03a                                             279.08        277.31
咪唑-1-基)-乙酸      278.375  (LC-1)
(2-丁-3-烯基硫烷基- C13H14N2O2S 4.69
A-04a                                             263.1         261.28
苯并咪唑-1-基)-乙酸  262.332  (LC-1)
(2-丁基硫烷基-苯并  C13H16N2O2S 4.9
A-05a                                             265.28        263.23
咪唑-1-基)-乙酸      264.348  (LC-1)
表1
前体A-01b
叔丁基[2-(2-环己基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯
向叔丁基(2-巯基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中间体3-I，53mg，0.2mmol)和K2CO3(41.4mg，0.4mmol)的丙酮(0.8ml)悬浊液中添加2-环己基乙基溴(28.8mg，22.6μl)。反应混合物加热回流持续搅拌5小时，然后在硅胶短塞过滤。蒸发溶剂，粗产物经初步的HPLC提纯，得到标题化合物，产率60％的无色油状物：tR＝7.39min(LC-1)，ESI-MS(pos.)：m/z 321.36[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ(ppm)0.80-0.91(m，2H)，1.04-1.23(m，3H)，1.35(s，9H，tBu)，1.35(m，1H)，1.54-1.72(m，6H)，1.83(br.s，1H)，3.32(t，2H，SCH2)，4.65(s，2H，CH2CO2)，7.07-7.17(m，3Harom)，7.61(m，1Harom).
下述表2的前体A-02b至A-05b，用适合的烷基卤代替2-环己基乙基溴，按照与上述前体A-01b类似的方法制备。
分子式  摩尔       tR[min]  MS数据m/z
前体        名称
分子量          (Meth.)  [M+H]+
叔丁基(2-己基硫烷基-  C19H28N2O2S    7.99
A-02b                                              349.41
苯并咪唑-1-基)-乙酸酯 348.51        (LC-1)
叔丁基(2-戊基硫烷基-  C18H26N2O2S    7.63
A-03b                                              335.35
苯并咪唑-1-基)-乙酸酯 334.48        (LC-1)
叔丁基(2-丁-3-烯基硫
C17H22N2O2S   7.04
A-04b   烷基-苯并咪唑-1-基)-乙                     319.33
318.44        (LC-1)
酸酯
叔丁基(2-丁基硫烷基- C17H24N2O2S    7.39
A-05b                                              321.36
苯并咪唑-1-基)-乙酸酯 320.46        (LC-1)
表2
实施例B-01a
外消旋[2-(1-苯基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
外消旋叔丁基[2-(1-苯基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(前体B-01b，46.5mg，0.13mmol)的溶液溶解于TFA/二氯甲烷(1∶1，4.0ml)，在室温搅拌3小时。真空去除挥发物，残余物经高真空干燥，得到标题化合物(26.7mg)，产率67％的黄色油状物：tR＝5.50min(LC-1)，MS(pos.)：m/z 313.03[M+H]+，MS(neg.)：m/z 311.16[M-H]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)1.72(d，2H，CHCH 3)，4.76(s，2H，CH2CO2)，5.03 (m，2H，SCH2)，7.10(m，2Harom)，7.23-7.32(m，3Harom)，7.36(m，3Harom)，7.54(m，1Harom).
下述表4的实施例B-02a至B-05a，用前体B-02b到B-05b代替B-01b，按照与实施例B-01a所述的类似的方法制备。
tR  MS数据
分子式                 MS数据
实施例          名称              [min]  m/z
摩尔分子量              m/z[M-H]+
(Meth.)[M+H]+
(2-环戊基硫烷基-苯并咪C14H16N2O2S  4.7
B-02a                                    n/a     275.19
唑-1-基)-乙酸       276.359   (LC-1)
外消旋[2-(1-甲基氧基羰
C18H16N2O4S  5.79
B-03a
基-1-苯基-甲基硫烷基)-            356.99  355.13
356.401   (LC-1)
苯并咪唑-1-基]-乙酸
外消旋[2-(双环[4.2.0]
C17H14N2O2S  5.65
B-04a  辛-1，3，5-三烯-7-基硫烷          312.34  309.14
310.376   (LC-1)
基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
外消旋[2-(1-甲基-2-氧
C18H16N2O3S  5.7
B-05a 代-2-苯基-乙基硫烷基)-             n/a     339.15
340.402   (LC-1)
苯并咪唑-1-基]-乙酸
表4
前体B-01b
叔丁基[2-(1-苯基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯
叔丁基(2-巯基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中间体3-I，50mg，0.19mmol)，1-溴甲基-苯(38.5mg，28.5μl，0.2mmol)和K2CO3(52mg，0.38mmol)的丙酮(3ml)混合物加热回流搅拌一整夜。悬浊液冷却至室温，经硅藻土过滤。真空蒸发溶剂，高真空干燥，得到定量的标题化合物，微黄色油状物。该物质不经进一步提纯而用于下一步反应。tR＝7.45min(LC-1)，MS(pos.)：m/z 369.21[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)1.36(s，9H，tBu)，1.73(d，3H，Me)，4.94(m，2H，CH2CO2)，5.09(q，1H，SCHMePH)，7.16-7.20(m，2Harom)，7.26-7.36(m，3Harom)，7.44-7.50(m，3Harom)，7.61(m，1Harom).
下述表5的前体B-0至to B-05b，用适合的烷基卤代替1-溴甲基-苯，按照与上述前体B-01b类似的方法制备。
tR  MS数据
分子式                        MS数据m/z
前体          名称                [min]  m/z
摩尔分子量                      [M-H]-
(Meth.)     [M+H]+
叔丁基(2-环戊基硫烷基-苯C18H24N2O2S  7.24
B-02b                                          333.18  n/a
并咪唑-1-基)-乙酸酯    332.46     (LC-1)
外消旋叔丁基[2-(1-甲基氧
C22H24N2O4S  7.25
B-03b    基羰基-1-苯基-甲基硫烷               413.16   411.19
412.5      (LC-1)
基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯
叔丁基[2-(双环[4.2.0]辛-
C21H22N2O2S  7.51
B-04b  1，3，5-三烯-7-基硫烷基)-苯            367.14   n/a
366.48     (LC-1)
并咪唑-1-基]-乙酸酯
叔丁基[2-(1-甲基-2-氧代-
C22H24N2O3S  7.39
B-05b  2-苯基-乙基硫烷基)-苯并咪              397.13   395.23
396.5    (LC-1)
唑-1-基]-乙酸酯
表5
实施例C-01a
[2-(2-甲氧基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
叔丁基[2-(2-甲氧基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(前体C-01b，20mg，0.05mmol)的溶液在TFA/二氯甲烷(1∶1，4.0ml)中于室温搅拌一整夜。真空去除挥发物，残余物经高真空干燥，得到标题化合物(16.0mg)，产率94％的白色固体：tR＝5.27min(LC-1)，MS(pos.)：m/z 329.22[M+H]+，MS(neg.)：m/z 327.20[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)3.82(s，3H，OCH3)，4.51(s，2H，SCH2)，4.92(s，2H，CH2CO2)，6.89(t，1 Harom)，7.04(d，1 Harom)，7.18(m，2 Harom)，7.30(t，1 Harom)，7.40(d，1 Harom)，7.50(m，1 Harom)，7.61(m，1 Harom).
下述表6的实施例C-02a至C-05a，用前体C-02b至C-05b代替C-01b，按照与上述实施例C-01a类似的方法制备。
tR
MS数据
分子式[min]    MS数据m/z
实施例       名称                                    m/z  [M-
摩尔分子量(Meth.[M+H]+
H]+
)
(2-苄基硫烷基-苯并咪唑-C16H14N2O2S 5.37
C-02a                                       299.21   297.22
1-基)-乙酸        298.365    (LC-1)
(2-苯乙基硫烷基-苯并咪C17H16N2O2S   5.51
C-03a                                       313.09   311.22
唑-1-基)-乙酸      312.392    (LC-1)
[2-(3-苯基-丙基硫烷基)-C18H18N2O2S  5.9
C-04a                                       327.06   325.26
苯并咪唑-1-基]-乙酸    326.419    (LC-1)
[2-(3，3-二苯基-丙基硫烷C24H22N2O2S  6.7
C-05a                                       403.2    401.26
基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸 402.517    (LC-1)
表6
前体C-01b
叔丁基[2-(2-甲氧基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯
K2CO3(31.4mg，0.23mmol)的丙酮(3ml)悬浊液，含有叔丁基(2-巯基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中间体3-I，30mg，0.11mmol)和2-甲氧基苄基氯(17.8mg，15.8μl，0.11mmol)，在室温搅拌一整夜。经硅藻土过滤，真空蒸发溶剂，得到纯的标题化合物(27mg)，产率62％的黄色油状物：tR＝7.47min(LC-1)，MS(pos.)：m/z 385.20[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)1.37(s，9H，tBu)，3.90(s，3H，OCH3)，4.53(s，2H，SCH2)，4.92(s，2H，CH2CO2)，6.87(t，1Harom)，7.03(d，1Harom)，7.21(m，2Harom)，7.28(t，1Harom)，7.40(d，1Harom)，7.50(m，1Harom)，7.64(m，1Harom).
下述表7的前体C-02b至C-05b，用适合的苄基卤代替2-甲氧基苄基氯，按照与上述前体C-01b类似的方法制备。
分子式    tR[min]    MS数据
前体             名称
摩尔分子量  (Meth.)    m/z[M+H]+
叔丁基(2-苄基硫烷基-苯并C20H22N2O2S     7.27
C-02b                                                   355.36
咪唑-1-基)-乙酸酯      354.47         (LC-1)
叔丁基(2-苯乙基硫烷基-苯C21H24N2O2S     7.46
C-03b                                                   369.35
并咪唑-1-基)-乙酸酯     368.5          (LC-1)
叔丁基[2-(3-苯基-丙基硫烷C22H26N2O2S    2.62
C-04b                                                   383.31
基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯 382.52         (LC-2)
叔丁基[2-(3，3-二苯基-丙基
C28H30N2O2S    8.17
C-05b  硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙                        459.42
458.62        (LC-1)
酸酯
表7
实施例D-01a
{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸
叔丁基{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯(前体D-01b，33mg，0.79mmol)的溶液，在TFA/二氯甲烷(1∶1，0.8ml)中于室温搅拌3小时。真空去除挥发物，残余物经硅胶的快速色谱法(AcOEt/庚烷，1∶1；然后纯的AcOEt)提纯，得到标题化合物(27mg)，产率95％的白色固体：tR＝5.73min(LC-1)，MS(pos.)：m/z 362.8[M+H]+，MS(neg.)：m/z 360.8[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)3.88(m，2H，SCH2)，4.22(t，2H，OCH2)，4.88(s，2H，CH2CO2)，6.54(d，2H，H arom)，7.12(d，2Harom)，7.32-7.46(m，3Harom)，7.82(m，1Harom).
下述表8的实施例D-02a至D-07a，用前体D-02b至D-07b代替D-01b，按照与上述实施例D-01a类似的方法制备。
MS数据  MS数据
分子式  tR[min]
实施例            名称                       m/z     m/z[M-
摩尔分子量(Meth.)
[M+H]+  H]+
[2-(2-苯氧基-乙基硫烷
C17H16N2O3  5.68
D-02a  基)-苯并咪唑-1-基]-乙                  329.23  327.24
S 328.392   (LC-1)
酸
{2-[2-(萘-1-基氧基)-乙
C21H18N2O3   6.39
D-03a  基硫烷基]-苯并咪唑-1-                  379.26  377.34
S 378.451   (LC-1)
基}-乙酸
{2-[2-(萘-2-基氧基)-乙
C21H18N2O3  6.43
D-04a  基硫烷基]-苯并咪唑-1-                     379.26    377.28
S 378.451  (LC-1)
基}-乙酸
[2-(3-苯氧基-丙基硫烷
C18H18N2O3  5.81
D-05a  基)-苯并咪唑-1-基]-乙                     343.27    341.22
S 342.418  (LC-1)
酸
(2-{3-[(1-乙氧基羰基-
吲唑-3-基)-氧基]-丙基    C22H22N4O   52.44
D-06a                                            453.26    455.11
硫烷基}-苯并咪唑-1-      S 454.506  (LC-2)
基)-乙酸
[2-(4-苯氧基-丁基硫烷
C19H20N2O3   6.02
D-07a  基)-苯并咪唑-1-基]-乙                     357.19    355.21
S 356.445   (LC-1)
酸
表8
前体D-02b
叔丁基[2-(2-苯氧基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯
叔丁基(2-巯基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中间体3-I，53mg，0.2mmol)，1-(2-溴-乙氧基)-苯(48.3mg，0.22mmol)和K2CO3(41.4mg，0.3mmol)的丙酮(0.8ml)混合物，加热回流3小时。悬浊液冷却至室温，经硅胶短塞过滤。真空去除挥发物，残余物经高真空干燥，得到标题化合物的无色油状物。该物质不经进一步提纯而用于下一步反应：tR＝2.55min(LC-2)，MS(pos.)：m/z 385.2[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.48(s，9H，tBu)，3.96(m，2H，SCH2)，4.48(t，2H，OCH2)，4.90(s，2H，CH2CO2)，6.90(d，2Harom)，7.24-7.38(m，5Harom)，7.86(m，1Harom).
下述表9的前体D-01b至D-07b，用适合的芳氧基烷基溴或杂环基氧基烷基溴代替(2-溴-乙氧基)-苯，按照与上述前体D-02b类似的方法制备。
MS数据
分子式           tR[min]
前体           名称                                 m/z
摩尔分子量       (Meth.)
[M+H]+
叔丁基{2-[2-(4-氯-苯氧基)-
C21H24N2O3S      7.25
D-01b  乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-                 418.66
384.49          (LC-1)
乙酸酯
叔丁基{2-[2-(萘-1-基氧基)-
C25H26N2O3S    7.99
D-03b  乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-                            435.34
434.558      (LC-1)
乙酸酯
叔丁基{2-[2-(萘-2-基氧基)-
C25H26N2O3S    7.94
D-04b  乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-                            435.34
434.56       (LC-1)
乙酸酯
叔丁基[2-(4-苯氧基-丁基硫    C23H28N2O3S    2.63
D-05b                                                         413.35
烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯     412.55       (LC-2)
叔丁基(2-{3-[(1-乙氧基羰
C26H30N4O5S    2.94
D-06b  基-吲唑-3-基)-氧基]-丙基硫                             511.24
510.61       (LC-2)
烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯
叔丁基[2-(4-苯氧基-丁基硫     C23H28N2O3S    7.68
D-07b                                                         413.37
烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯     412.55        (LC-1)
表9
3-(3-氯-丙氧基)-吲唑-1-羧酸乙酯(烷基化剂D-06-d)的制备，在涉及2-(3-氯-丙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-羧酸乙酯(烷基化剂G-01d)制备的段落中述及。
实施例E-01a
[2-(5-乙氧基羰基-戊基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
叔丁基[2-(5-乙氧基羰基-戊基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(前体E-01b，44mg，0.11mmol)的TFA/二氯甲烷(1∶1，2ml)溶液在室温搅拌3小时。流动空气去除溶剂。固体残余物悬浮于Et2O(2ml)，经声波处理。过滤、经Et2O漂洗，高真空干燥，得到标题化合物(32mg)的白色固体，产率85％：tR＝5.33min(LC-1)，ESI-MS(pos.)：m/z 351.07[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z  349.22[M-H]+；1H-NMR  (CDCl3)：δ(ppm)1.25(t，3H CH3)，1.44(s，9H，tBu)，1.32-1.44(m，2H)，1.52-1.70(m，4H)，2.24(t，2H，CH2C＝O)，3.24(t，2H，SCH2)，4.10(q，2H，OCH2)，4.15(br.s，1H，CO2H)，4.86(s，2H，CH2CO2)，7.24(s，3Harom)，7.63(m，1Harom).
下述表10的实施例E-02a至E-03a，用前体E-02b和E-03b代替E-01b，按照与上述实施例E-01a类似的方法制备。
分子式   tR[min]     MS数据      MS数据
实施例        名称
摩尔分子量 (Meth.)    m/z[M+H]+  m/z[M-H]+
[2-(3-乙氧基羰基-丙
C15H18N2O4S  4.87
E-02a  基硫烷基)-苯并咪唑-                      323.25     321.22
322.384    (LC-1)
1-基]-乙酸
[2-(4-乙氧基羰基-丁
C16H20N2O4S  5.09
E-03a  基硫烷基)-苯并咪唑-                     337.12     335.31
336.411     (LC-1)
1-基]-乙酸
表10
前体E-01b
叔丁基[2-(5-乙氧基羰基-戊基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯
叔丁基(2-巯基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中间体3-I，52mg，0.2mmol)，6-溴-己酸乙酯(49mg，39μl，0.22mmol)和K2CO3(55mg，0.4mmol)的混合物在丙酮(2ml)中加热回流5小时，于室温搅拌一整夜。真空蒸发溶剂，得到的残余物经硅胶的快速色谱法(AcOEt/庚烷，25∶75)提纯，得到标题化合物(55mg)，产率68％的无色油状物：tR＝7.24min(LC-1)，ESI-MS(pos.)：m/z 407.23[M+H]+，ESI-MS(neg.)405.22[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.25(t，3H CH3)，1.44(s，9H，tBu)，1.48(m，2H)，1.66(quint.，2H)，1.79(quint.，2H)，2.30(t，2H，CH2C＝O)，3.38(t，2H，SCH2)，4.10(q，2H，OCH2)，4.73(s，2H，CH2CO2)，7.17-7.25(m，3Harom)，7.69(m，1Harom).
下述表11的前体E-02b至E-03b，用适合的烷基溴代替6-溴-己酸乙酯，按照与上述前体E-01b类似的方法制备。
tR
分子式                MS数据
前体           名称                           [min]
摩尔分子量             m/z[M+H]+
(Meth.)
叔丁基[2-(3-乙氧基羰
C19H26N2O4S     2.34
E-02b    基-丙基硫烷基)-苯并咪                        379.36
378.49       (LC-2)
唑-1-基]-乙酸酯
叔丁基[2-(4-乙氧基羰
C20H28N2O4S  7.04
E-03b    基-丁基硫烷基)-苯并咪                         393.35
392.51   (LC-1)
唑-1-基]-乙酸酯
表11
实施例F-01a
{2-[4-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-丁基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸 叔丁基{2-[4-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-丁基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯(前体F-01b，25.6mg，0.06mmol)溶解于TFA/二氯甲烷(1∶1，3ml)，室温搅拌3小时。真空蒸发溶剂，高真空干燥，得到标题化合物(19.4mg)，产率87％的黄色油状物：tR＝5.20min(LC-1)，ESI-MS(pos.)：m/z 398.20[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z 396.19[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)1.56(m，4H，CH2CH2)，2.05(m，2H，CH2C＝O)，3.14(s，3H，NMe)，3.22(m，2H，SCH2)，5.00(s，2H，CH2CO2)，7.18-7.32(m，5Harom)，7.38(m，2Harom)，7.53(m，2Harom).
下述表12的实施例F-02a至F-05a，用前体F-02b至F-05b代替F-01b，按照与上述实施例F-01a类似的方法制备。
MS数据
分子式     tR[min]                 MS数据m/z
实施例          名称                             m/z
摩尔分子量   (Meth.)                  [M-H]+
[M+H]+
{2-[5-(3，4-二氢-2H-喹
啉-1-基)-5-氧代-戊基C23H25N3O3  5.58
F-02a                                           424.22         422.23
硫烷基]-苯并咪唑-1-S 423.536    (LC-1)
基}-乙酸
{2-[4-(苄基-苯基-氨基
C27H27N3O3  6.17
F-03a 甲酰基)-丁基硫烷基]-                      474.17         472.28
S 473.595 (LC-1)
苯并咪唑-1-基}-乙酸
{2-[4-(苄基-甲基-氨基
C22H25N3O3  5.31
F-04a 甲酰基)-丁基硫烷基]-                      412.2          410.16
S 411.525 (LC-1)
苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[4-(丁基-苯基-氨基
C24H29N3O3  6.13
F-05a 甲酰基)-丁基硫烷基]-                      440.17         438.28
S 439.578 (LC-1)
苯并咪唑-1-基}-乙酸
表12
前体F-01b
叔丁基{2-[4-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-丁基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯
5-溴戊酰氯(24.8mg，16.6μl，0.12mmol)和K2CO3(31.2mg，0.23mmol)的乙腈(3ml)悬浊液，添加到N-甲基苯胺(14.5mg，14.7μl，0.14mmol)。搅拌1小时后，加入叔丁基(2-巯基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中间体3-I，30mg，0.11mmol)，所得混合物加热回流一整夜。粗制的悬浊液经多孔漏斗过滤，真空蒸发溶剂。粗制的黄色油状物经硅胶的快速色谱法(AcOEt/庚烷，2∶1含有3％的Et3N)提纯，得到标题化合物(38.4mg)，产率75％的淡黄色油状物：tR＝6.84min(LC-1)，ESI-MS(pos.)：m/z 455.46[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z 452.19[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)1.38(s，9H，tBu)，1.56(m，4H，CH2CH2)，2.03(m，2H，CH2C＝O)，3.17(m，2H，SCH2)，3.31(s，3H，NMe)，4.92(s，2H，CH2CO2)，7.12-7.16(m，2Harom)，7.26-7.30(m，3Harom)，7.36-7.46(m，3Harom)，7.51(m，1Harom).
下述表13的前体F-02b至F-05b，用相应的N，N-二取代胺代替N-甲基苯胺，按照与上述前体F-01b类似的方法制备。
MS数据     MS数据
分子式        tR[min]
前体            名称                              m/z        m/z[M-
摩尔分子量      (Meth.)
[M+H]+      H]+
叔丁基{2-[5-(3，4-二
氢-2H-喹啉-1-基)-5-氧C27H33N3O3   7.23
F-02b                                              481.31     n/a
代-戊基硫烷基]-苯并咪S 479.63     (LC-1)
唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基{2-[4-(苄基-苯
基-氨基甲酰基)-丁基硫C31H35N3O3   7.62
F-03b                                             531.43      n/a
烷基]-苯并咪唑-1-基}-S 529.69     (LC-1)
乙酸酯
叔丁基{2-[4-(苄基-甲
基-氨基甲酰基)-丁基硫C26H33N3O3   6.91
F-04b                                             468.08      466.34
烷基]-苯并咪唑-1-基}-S 467.62     (LC-1)
乙酸酯
叔丁基{2-[4-(丁基-苯
基-氨基甲酰基)-丁基硫C28H37N3O3          7.7
F-05b                                                    497.44    n/a
烷基]-苯并咪唑-1-基}-S 495.68            (LC-1)
乙酸酯
表13
实施例G-01a
{2-[3-(2，3-二氢-1-乙氧基羰基-3-氧代-吲唑-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸
叔丁基{2-[3-(2，3-二氢-1-乙氧基羰基-3-氧代-吲唑-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯(前体G-01b，63.8mg，0.1mmol)在TFA/二氯甲烷(1∶1，2ml)中于室温搅拌一整夜。真空去除溶剂。粗产物溶解于氯仿(1ml)，经棉絮过滤。真空去除溶解，残余物经高真空干燥。得到标题化合物(6mg)，产率11％的无色油状物：tR＝2.24min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 455.11[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z 453.22[M-H]+； 1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)1.31(t，3H，CH3)，2.03(quint.，2H，CH2CH2N)，3.18(m，2H，SCH2)，4.23(t，2H，CH2N)，4.36(q.，2H，OCH2)，4.94(s，2H，CH2CO2)，7.10-7.15(m，2Harom)，7.39(t，1Harom)，7.46(m，2Harom)，7.70-7.78(m，2Harom)，7.87(d，1Harom)
下述表14的实施例G-02a至G-07a，用前体G-02b至G-07b代替G-01b，按照与上述实施例G-01a类似的方法制备。
MS数据
分子式       tR[min]             MS数据
实施例          名称                               m/z
摩尔分子量      (Meth.)             m/z[M-H]+
[M+H]+
{2-[3-(1-氧代-1，3-二
氢-异吲哚-2-基)-丙基硫C20H19N3O3   1.68
G-02a                                               382.43    380.29
烷基]-苯并咪唑-1-基}-S 381.455     (LC-2)
乙酸
{2-[3-(2-氧代-2，3-二
氢-苯并咪唑-1-基)-丙基C19H18N4O3   2.00
G-03a                                               383.19    381.21
硫烷基]-苯并咪唑-1-S 382.443      (LC-2)
基}-乙酸
{2-[3-(1-氧代-1H-酞嗪-
C20H18N4O3   2.13
G-04a  2-基)-丙基硫烷基]-苯并                           395.1  393.19
S 394.454   (LC-2)
咪唑-1-基}-乙酸
{2-[3-(2，4-二氧代-1，4-
二氢-2H-喹唑啉-3-基)-     C20H18N4O4   1.99
G-05a                                                   411.15  409.18
丙基硫烷基]-苯并咪唑-      S 410.453   (LC-2)
1-基}-乙酸
{2-[3-(1，3-二氧代-1，3-
二氢-异吲哚-2-基)-丙基    C20H17N3O4   5.36
G-06a                                                   396.15  394.23
硫烷基]-苯并咪唑-1-        S 395.438  (LC-1)
基}-乙酸
{2-[3-(1，1，3-三氧代-
1，3-二氢-1λ-苯并[d]异
C19H17N3O5   2.21
G-07a  噻唑-2-基)-丙基硫烷                              432.05  430.14
S2431.492  (LC-2)
基]-苯并咪唑-1-基}-乙
酸
表14
前体G-01b
叔丁基{2-[3-(2，3-二氢-1-乙氧基羰基-3-氧代-吲唑-2-基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基(2-巯基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中间体3-I，66mg，0.25mmol)，2-(3-氯-丙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-羧酸乙酯(烷基化剂G-01d，70mg，0.25mmol)，一些碘化钾晶体和K2CO3(69mg，0.5mmol)的丙酮(1ml)的混合物加热回流一整夜。空气流中蒸发溶剂，得到的残余物经硅胶的快速色谱法(AcOEt/庚烷，3∶2)提纯，得到标题化合物的无色油状物：tR＝2.75min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 511.15[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.37(s，9H，tBu)，1.37(t，3H，CH3)，2.14(quint.，2H，CH2CH2N)，3.28(m，2H，SCH2)，4.30-4.40(m，4H)，4.69(s，2H，CH2CO2)，7.10(m，3Harom)，7.26(t，1Harom)，7.55(m，2Harom)，7.81(t，2Harom).
下述表15的前体G-02b至G-07b，用适合的烷基化剂代替G-01d，按照与上述前体G-01b类似的方法制备。
MS数据
分子式   tR[min]                MS数据m/z
前体        名称                                      m/z
摩尔分子量(Meth.)                [M-H]+
[M+H]+
叔丁基{2-[3-(1-氧代-1，3-
二氢-异吲哚-2-基)-丙基硫   C24H27N3O3S  2.19
G-02b                                                 438.29        n/a
烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸    437.55    (LC-2)
酯
叔丁基{2-[3-(2-氧代-2，3-
二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基   C23H26N4O3S  2.67
G-03b                                                 439.2         4437.27
硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙    438.54    (LC-2)
酸酯
叔丁基{2-[3-(1-氧代-1H-
C24H26N4O3S  2.67
G-04b   酞嗪-2-基)-丙基硫烷基]-苯                    451.22         n/a
450.55    (LC-2)
并咪唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(2，4-二氧代-
1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)- C24H26N4O4S  2.21
G-05b                                                467.28         465.24
丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-      466.55    (LC-2)
基}-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(1，3-二氧代-
1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙  C24H25N3O4S  6.99
G-06b                                               452.40          n/a
基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-451.55        (LC-1)
乙酸酯
叔丁基{2-[3-(1，1，3-三氧
代-1，3-二氢-1λ6-苯并[d]异C23H25N3O5S  2.73
G-07b                                               488.17         n/a
噻唑-2-基)-丙基硫烷基]-苯   2487.59    (LC-2)
并咪唑-1-基}-乙酸酯
表15
烷基化剂G-01d
2-(3-氯-丙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-羧酸乙酯
向3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-羧酸乙酯(410mg，2mmol)溶解于无水DMF(10ml)的溶液中，添加氢化钠(60％w/w油液，120mg，3mmol)。所得云雾状溶液允许在室温搅拌1小时，在惰性气氛下经由注射器逐滴添加到碘氯丙烷(268μl，2.5mmol)的无水DMF(2ml)溶液中。所得溶液允许在室温搅拌一整夜。通过添加水和减压蒸发，大部分DMF从粗制混合物中去除。残余物溶解于AcOEt(25ml)，所得有机相经水冲洗3次，盐水冲洗1次。粗制产物经硅胶的色谱法(AcOEt/庚烷，2∶3)提纯，得到标题化合物(78mg)，产率15％的无色油状物：tR＝2.17min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 283.05[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.38(t，3H，CH3)， 2.08(quint.，2H，CH2CH2N)，3.42(t，2H，CH 2Cl)，4.25(t，2H，NCH 2)，4.39(q，2H，OCH 2CH3)，7.22(t，1Harom)，7.53(t，1Harom)，7.79(t，2Harom)，和3-(3-氯-丙氧基)-吲唑-1-羧酸乙酯(125mg)，产率24％的无色油状物：tR＝2.49min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 283.05[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.44(t，3H，CH3)，2.26(quint.，2H，CH 2CH2N)，3.71(t，2H，CH 2Cl)，4.49(q，2H，OCH 2CH3)，4.59(t，2H，OCH 2CH2)，7.20(t，1Harom)，7.46(t，1Harom)，7.59(d，1Harom)，8.02(d，1Harom)。3-(3-氯-丙氧基)-吲唑-1-羧酸乙酯在前体D-06b制备中作为烷基化剂D-06d。
下述表16的烷基化剂G-03d至G-07d，用适合的含氮杂环代替3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-羧酸乙酯，按照与上述烷基化剂G-01d类似的方法制备。
MS数据
分子式      tR[min]                     MS数据
烷基化剂      名称                               m/z
摩尔分子量    (Meth.)                   m/z[M-H]+
[M+H]+
1-(3-氯-丙基)-1，3-C10H11ClN21.87
G-03d                                             211.11         209.1
二氢-苯并咪唑-2-酮O 210.66   (LC-2)
2-(3-氯-丙基)-2H-酞C11H11ClN2 2.02
G-04d                                             223.11         n/a
嗪-1-酮     O 222.67   (LC-2)
3-(3-氯-丙基)-1H-喹C11H11C]N2 1.9
G-05d                                             239.06         237.05
唑啉-2，4-二酮    O 2238.67  (LC-2)
2-(3-氯-丙基)-1，1-
二氧代-1，2-二氢- C10H10ClNO  2.15
G-07d                                             260.01         n/a
1λ6-苯并[d]异噻唑-3S 259.71 (LC-2)
3-酮
表16
实施例H-01a
[2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
叔丁基[2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(前体H-01b，31mg，0.075mmol)的TFA/二氯甲烷(1∶1，2ml)溶液于室温搅拌4小时。空气流中蒸发溶剂。固体残余物悬浮于Et2O(2ml)中，声波处理。过滤，用Et2O漂洗，高真空干燥，得到标题化合物(19.6mg)，产率73％的白色固体：tR＝5.52min(LC-1)，ESI-MS(pos.)：m/z 357.25[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z 355.29[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)3.83(s，3H，OMe)，4.65(s，2H，SCH2)，4.92(s，1H，CH2CO2)，7.15-7.21(m，2Harom)，7.42-7.48(m，2Harom)，7.57(m，1Harom)，7.72(d，1Harom)，7.81(d，1Harom)，8.05(s，1Harom).
下述表17的实施例H-02a至H-11a，用前体H-02b至H-11b代替H-01b，按照与上述实施例H-01a类似的方法制备。
MS数据      MS数据
分子式      tR[min]
实施例          名称                               m/z       m/z[M-
摩尔分子量   (Meth.)
[M+H]+     H]+
{2-[(5-甲基氧基羰基-
吡啶-3基)-甲基硫烷C17H15N3O4S  1.68
H-02a                                             358.16     356.18
基]-苯并咪唑-1-基}-乙357.389  (LC-2)
酸
(2-{[(2-氯4-甲基氧基
羰基)-吡啶-6-基]-甲C17H14N3O4C  5.81
H-03a                                             392.05     390.13
基-硫烷基}-苯并咪唑-1S 391.834(LC-1)
1-基)-乙酸
{2-[(2-甲基氧基羰基-
呋喃-5-基)-甲基硫烷C17H16N2O5S  5.45
H-04a                                             361.08     359.09
基]-苯并咪唑-1-基}-乙360.389  (LC-1)
酸
{2-[(2-溴-3-甲氧基羰
C18H15N2O4B  2.04
H-05a  基)-苄基硫烷基]-苯并                       437.02     435.1
rS 435.297 (LC-2)
咪唑-1-基}-乙酸
{2-[(4-溴-3-甲氧基羰
C18H15N2O4B  2.06
基)-苄基硫烷基]-苯并                       436.95     435.1
rS 435.297  (LC-2)
H-06a    咪唑-1-基}-乙酸
{2-[(5-溴-3-甲氧基羰
C18H15N2O4B  2.18
H-07a  基)-苄基硫烷基]-苯并                        437.02      435.1
rS 435.297   (LC-2)
咪唑-1-基}-乙酸
{2-[(6-溴-3-甲氧基羰
C18H15N2O4B  6.02
H-08a  基)-苄基硫烷基]-苯并                        437.05      435.03
rS 435.297   (LC-1)
咪唑-1-基}-乙酸
{2-[(6-甲氧基-3-甲氧
C19H18N2O5S  1.80
H-09a  基羰基)-苄基硫烷基]-                        387.2       385.16
386.427    (LC-2)
苯并咪唑-1-基}-乙酸
[2-(3-乙酰基-苄基硫烷
C18H16N2O3S  6.48
H-10a  基)-苯并咪唑-1-基]-乙                       341.16      339.14
340.402    (LC-1)
酸
[2-(5-乙酰基-2-甲氧
C19H18N2O4S  5.03
H-11a  基-苄基硫烷基)-苯并咪                       371.06      369.11
370.428    (LC-1)
唑-1-基]-乙酸
表17
前体H-01b
叔丁基[2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯
叔丁基(2-巯基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中间体3-I，264mg，1mmol)，3-溴甲基-苯甲酸甲酯(252mg，1.1mmol)和K2CO3(276mg，2mmol)的丙酮(4ml)混合物允许在室温搅拌2.5小时。悬浊液冷却至室温，用填充棉絮的漏斗过滤。真空蒸发溶剂，得到的残余物经硅胶的快速色谱法(AcOEt/庚烷，1∶3)提纯，得到标题化合物(310mg)，产率75％的无色浆液：tR＝7.19min(LC-1)，ESI-MS(pos.)：m/z 413.3[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)：(ppm)1.42(s，9H，tBu)，3.92(s，3H，OMe)，4.65(s，2H)，4.69(s，1H)，7.19-7.26(m，3Harom)，7.36(t，1Harom)，7.59(d，1Harom)，7.73(m，1 Harom)，7.92(d，1 Harom)，8.06(s，1 Harom).
下述表18的前体H-02b至H-11b，用适合的烷基化剂代替5-溴-己酸，按照与上述前体H-01b类似的方法制备。
MS数据    MS数据
分子式    tR[min]
前体           名称                                m/z      m/z[M-
摩尔分子量  (Meth.)
[M+H]+    H]+
叔丁基{2-[(5-甲基氧基
羰基-吡啶-3-基)-甲基硫 C21H23N3O4   2.21
H-02b                                               414.21    n/a
烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙S 413.49    (LC-2)
酸酯
叔丁基(2-{[(2-氯-4-甲
基氧基羰基)-吡啶-6-基]-C21H22ClN3   2.78
H-03b                                               448.16   n/a
甲基-硫烷基}-苯并咪唑- O4S 447.94   (LC-2)
1-基)-乙酸酯
叔丁基{2-[(2-甲基氧基
羰基-呋喃-5-基)-甲基硫 C21H24N2O5    2.41
H-04b                                               417.21   n/a
烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙S 416.49     (LC-2)
酸酯
叔丁基{2-[(2-溴-3-甲氧
C22H23BrN2    2.58
H-05b  基羰基)-苄基硫烷基]-苯                       493.08   n/a
O4S 491.4    (LC-2)
并咪唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基{2-[(4-溴-3-甲氧
C22H23BrN2    2.58
H-06b  基羰基)-苄基硫烷基]-苯                       493.08   n/a
O4S 491.4    (LC-2)
并咪唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基{2-[(5-溴-3-甲氧
C22H23BrN2     2.70
H-07b  基羰基)-苄基硫烷基]-苯                       493.08   n/a
O4S 491.4     (LC-2)
并咪唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基{2-[(6-溴-3-甲氧
C22H23BrN2     2.69
H-08b  基羰基)-苄基硫烷基]苯                        492.77   n/a
O4S 491.4     (LC-2)
并咪唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基{2-[(6-甲氧基-3-
甲氧基羰基)-苄基硫烷  C23H26N2O5     2.82
H-09b                                               443.26   n/a
基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸 S 442.53       (LC-2)
酯
叔丁基[2-(3-乙酰基-苄
C22H24N2O3      8.31
H-10b  基硫烷基)-苯并咪唑-1-                        397.22   395.22
S 396.5        (LC-1)
基]-乙酸酯
叔丁基[2-(5-乙酰基-2-
C25H26N2O4      6.86
H-11b  甲氧基-苄基硫烷基)-苯并                      427.00   425.14
S 426.53       (LC-1)
咪唑-1-基]-乙酸酯
表18
烷基化剂H-08d
4-溴-3-溴甲基-苯甲酸甲酯
如Puls，C.；Stolle，A.；de Meijere，A.，Chem.Ber.1992，1635-1641，and Lew，A.；Chamberlin，A.R.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，3267-3272所述。
4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(1g，4.37mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(855mg，4.8mmol)的CCl4(5ml)溶液加热回流2小时。加入AIBN(20mg，0.12mmol，3％)，混合物加热回流2小时。该过程重复两次，反应混合物加热回流一整夜。蒸发溶剂，黄色的残余物经硅胶的色谱法(AcOEt/庚烷，1∶9)提纯，得到标题化合物和4-溴-3，3-二溴甲基-苯甲酸甲酯(2∶1)的混合物，是无色固体，不经进一步提纯用于下一步反应：tR＝2.31min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 308.99[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)3.92(s，3H，OCH 3)，4.60(s，CH 2Br)，7.65(d，1Harom)，7.79(m，1Harom)，8.10(d，1Harom).
下述表19的烷基化剂H-02d至H-09d，用相应的苯基或吡啶基衍生物代替4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯，按照与上述烷基化剂H-08d类似的方法制备。
分子式      tR[min]      MS数据
烷基化剂        名称
摩尔分子量   (Meth.)     m/z[M+H]+
C8H8BrNO2     1.78
H-02d    5-溴甲基-烟酸甲酯                        232.15
230.06       (LC-2)
C8H7BrClNO    2.21
H-03d    2-溴甲基-6-氯-异烟酸甲酯                 266.08
2264.50      (LC-2)
C9H8Br2O2     2.31
H-05d  2-溴-3-溴甲基-苯甲酸甲酯                   308.99
307.97       (LC-2)
C9H8Br2O2      2.31
H-06d  2-溴-5-溴甲基-苯甲酸甲酯                   308.99
307.98       (LC-2)
C9H8Br2O2      2.45
H-07d  3-溴-5-溴甲基-苯甲酸甲酯                   308.99
307.99       (LC-2)
3-溴甲基-4-甲氧基-苯甲酸   C10H11BrO3   2.62
H-09d                                                      259.07
甲酯                259.10      (LC-2)
表19
实施例I-01a
外消旋[2-(1-丁酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
外消旋[2-(哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸盐酸盐(前体I-00a，10mg，0.03mmol)悬浮于二氯甲烷(1ml)中，相继加入Et3N(12.88mg，16.6μl，0.10mmol)以及丁酰基氯(3.42mg，3.35μl，0.04mmol)。所得混合物于室温搅拌30分钟。然后添加水(1ml)，粗产物酸用二氯甲烷萃取两次。结合的有机相经盐水冲洗，Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂，得到6mg的棕色油状物。它悬浮于Et2O(1ml)中，声波处理至形成固体物。该固体经醚漂洗，真空干燥，得到标题化合物(5.9mg)，产率55％的米色固体：tR＝1.68min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 376.25[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z 374.21[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6，100℃)：δ(ppm)0.86(t，3H，CH2CH 3)，1.27-1.44(m，2H)，1.54(td，2H，CH 2CH3)，1.68(m，1H)，1.79-1.95(m，2H)，2.25(t，2H，CH2C＝O)，2.81(bm，2H，SCH 2)，3.32(d，2H，CHCH 2N)，3.65(bm，2H，CH2CH 2N)，4.97(s，2H，CH2CO2)，7.18(m，2Harom)，7.44(m，1Harom)，7.54(m，1Harom).
另外，实施例I-01a也可由叔丁基[2-(1-丁酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(前体I-01b)制备：前体I-01b(802mg，1.86mmol)溶解于TFA/二氯甲烷(1∶1，10ml)中，于室温搅拌一整夜。真空蒸发溶剂得到橙色油状物，悬浮于Et2O/庚烷(1∶1，2ml)中声波处理。过滤后，用Et2O漂洗，干燥得到标题化合物(670mg)，产率96％的白色固体。
下述表20的实施例I-02a至I-13a，按照与上述实施例I-01a类似的方法制备。
MS数据
分子式     tR[min]               MS数据
实施例      名称                           m/z
摩尔分子量   (Meth.)             m/z[M-H]+
[M+H]+
外消旋{2-[1-(2-甲氧
基-苯甲酰基)-哌啶-     C23H25N3O4S   1.80
I-02a                                              440.2     438.29
3-基甲基硫烷基]-苯     439.535       (LC-2)
并咪唑-1-基}-乙酸
外消旋[2-(1-苯基乙
酰基-哌啶-3-基甲基     C23H25N3O3S  1.87
I-03a                                             424.21     422.3
硫烷基)-苯并咪唑-1-    423.536      (LC-2)
基]-乙酸
外消旋[2-(1-环己烷
羰基-哌啶-3-基甲基     C22H29N3O3S  1.96
I-04a                                             416.25    414.34
硫烷基)-苯并咪唑-1-    415.556      (LC-2)
基]-乙酸
外消旋{2-[1-(3-环戊
基-丙酰基)-哌啶-3-     C23H31N3O3S  2.11
I-05a                                             430.26    428.35
基甲基硫烷基]-苯并     429.583      (LC-2)
咪唑-1-基}-乙酸
外消旋[2-(1-二苯基
乙酰基-哌啶-3-基甲     C29H29N3O3S  2.16
I-06a                                             500.28    498.3
基硫烷基)-苯并咪唑-    499.633      (LC-2)
1-基]-乙酸
外消旋[2-(1-乙酰基-
哌啶-3-基甲基硫烷     C17H21N3O3S  1.51
I-07a                                             348.16    346.25
基)-苯并咪唑-1-基]-    347.438      (LC-2)
乙酸
外消旋[2-(1-庚酰基-
哌啶-3-基甲基硫烷     C22H31N3O3S  2.1
I-08a                                             418.29    416.31
基)-苯并咪唑-1-基]-    417.572      (LC-2)
乙酸
外消旋{2-[1-(3-氯-
苯甲酰基)-哌啶-3-基    C22H22N3O3C  1.97
I-09a                                             444.15    442.24
甲基硫烷基]-苯并咪     1S 443.954   (LC-2)
唑-1-基}-乙酸
外消旋{2-[1-(3-苯
基-丙酰基)-哌啶-3-     C24H27N3O3S  1.97
I-10a                                            438.23    436.31
基甲基硫烷基]-苯并     437.562      (LC-2)
咪唑-1-基}-乙酸
外消旋{2-[1-(呋喃-
2-羰基)-哌啶-3-基甲     C20H21N3O4S  1.76
I-11a                                            400.2     398.22
基硫烷基]-苯并咪唑-     399.47       (LC-2)
1-基}-乙酸
外消旋{2-[1-(萘-1-
羰基)-哌啶-3-基甲基      C26H25N3O3S  1.96
I-12a                                               460.2         458.29
硫烷基]-苯并咪唑-1-      459.569      (LC-2)
基}-乙酸
外消旋{2-[1-(4-溴-
苯甲酰基)-哌啶-3-基      C22H22N3O3B  1.99
I-13a                                               490.08        n/a
甲基硫烷基]-苯并咪       rS 488.405   (LC-2)
唑-1-基}-乙酸
表20
前体I-00a
外消旋[2-(哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸hydro氯
向Et2O(2ml)的2M HCl溶液中，添加外消旋叔丁基[2-(1-叔丁基氧基羰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(前体I-00b，36mg，0.08mmol)。混合物于室温搅拌4小时。沉淀的固体物经过滤、Et2O漂洗，得到定量的标题化合物，微黄色固体。
前体I-00b
外消旋叔丁基[2-(1-叔丁基氧基羰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯
叔丁基(2-巯基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中间体3-I，792mg，3mmol)，3-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(838mg，3.9mmol)和三苯基膦(1021mg，3.9mmol)溶解于无水THF(20ml)中，在惰性气氛下于0℃搅拌。在同样反应条件下，向溶液中加入二-叔丁基-偶氮二甲酸酯(690mg，3mmol)。10分钟后，起始的深黄色消失。反应混合物允许缓慢升温至室温一整夜。真空蒸发溶剂，经两次硅胶的色谱法提纯(AcOEt/庚烷，1∶4)，得到标题化合物(552mg)，产率38％的无色浆液：tR＝7.66min(LC-1)，ESI-MS(pos.)：m/z 462.32[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6at 100℃)：δ(ppm)1.36(s，9H，tBu)，1.40(m，2H)，1.42(s，9H，tBu)，1.58(m，1H)，1.75(m，1H)，1.85(m，1H)，2.85(m，2H，SCH2)，3.24(m，2H，NCH2)，3.67(m，1H，NCH2)，3.86(m，1H，NCH2)，4.96(m，2H，CH2CO2)，7.14(m，2Harom)，7.46(m，1Harom)，7.53(m，1Harom).
前体I-01b
外消旋叔丁基[2-(1-丁酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯
叔丁基(2-巯基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(前体3-I，1g，3.79mmol)，1-(3-氯甲基-哌啶-1-基)-丁-1-酮(烷基化剂I-01d，771mg，3.79mmol)和K2CO3(1.05g，7.58mmol)的丙酮(10ml)悬浊液，加热回流36小时。粗制的混合物经多孔漏斗过滤，真空蒸发溶剂。所得的棕色粘性物经硅胶的柱色谱法提纯(AcOEt/庚烷，3∶7to 1∶1)，得到标题化合物(802mg)，产率49％的无色油状物：tR＝2.19min(LC-1)，ESI-MS(pos.)：m/z 432.24[M+H]+.
烷基化剂I-01d
1-(3-氯甲基-哌啶-1-基)-butan-1-one
1-(3-羟基甲基-哌啶-1-基)-丁-1-酮(起始物质I-01e，1.33g，7.20mmol)的无水氯仿(10ml)溶液用冰水浴冷却至0℃。逐滴添加SOCl2(1.43g，876μl，12mmol)的无水氯仿(10ml)溶液。混合物允许加热回流搅拌30分钟。溶液冷却至室温，逐滴添加SOCl2(0.48g，0.3ml，4.1mmol)，所得溶液允许再加热回流搅拌30分钟。减压蒸发溶剂，得到的棕色液体经硅胶的柱色谱法提纯(AcOEt/庚烷，35∶65)，得到标题化合物(1.15g)，产率78％的无色液体：1H-NMR(CDCl3)：The product is a(1∶1)mixture of rotamers：δ(ppm)0.95(t，3H，CH3)，1.33-1.54(m，2H)，1.58-1.95(m，3H)，1.68(quint.，1H，CH 2CH2CH3)，2.32(dd，2H，CH2C＝O)，2.60(t，0.5H)，2.83(t，0.5H)，2.99(m，2H)，3.36-3.55(m，2H)，3.77(d，0.5H)，3.93(d，0.5H)，4.30(d，0.5H)，4.54(d，0.5H).
起始物质I-01e
1-(3-羟基甲基-哌啶-1-基)-丁-1-酮
向哌啶-3-基-甲醇(2.3g，20mmol)的水(30ml)溶液中，缓慢添加NaOH(1.2g，30mmol)。全部溶解后，缓慢逐滴添加丁酰基氯(2.15g，2.11ml，20.2mmol)。所得混合物允许在室温搅拌一整夜。水相用二氯甲烷萃取三次。结合的有机相经盐水冲洗，Na2SO4.干燥。真空蒸发溶剂，静置后固化，得到标题化合物(2.48g)，产率66％的无色油状物：tR＝1.52min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 208.00[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3)：Theproduct is a(1∶1)mixture of rotamers：δ(ppm)0.92(t，3H，CH3)， 1.21(m，0.5H)，1.33-1.52(m，2H)，1.57-1.84(m，5H)，2.26-2.32(m，2H，CH2C＝O)，2.74(dt，0.5H)，2.87(dd，0.5H)，3.10(dd，1H)，3.26(ddd，1H)，3.39-3.45(m，1.5H)，3.51-3.59(m，1H)，3.91(dd，1H)，4.29(dt，0.5H).
实施例J-01a
{2-[3-(叔丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸
叔丁基{2-[3-(叔丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯(前体J-01b，12.7mg，0.025mmol)悬浮于0.2M NaOH水溶液(0.67ml)中。添加THF(1.3ml)后，所得溶液允许于室温搅拌一整夜。然后经1M HCl(3.35ml)水溶液、水(2ml)和二氯甲烷(3ml)处理。各相分离，减压去除二氯甲烷。高真空干燥，得到纯的标题化合物：tR ＝2.12min(LC-2)，ESI-MS(neg.)：m/z 470.47[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.31(s，9H，tBu)，1.88(quint.，2H，SCH2CH 2)，2.73(m，2H，CH 2Ph)，3.24(t，2H)，3.28-3.36(m，4H)，4.94(s，2H，CH2CO2)，7.13(m，5Harom)，7.23(t，2Harom)，7.42-7.50(m，2Harom).
下述表21的实施例J-02a至J-07a，用前体J-02b至J-07b代替J-01b，按照与上述实施例J-01a类似的方法制备。
MS数据
分子式      tR[min]          MS数据m/z
实施例           名称                                  m/z
摩尔分子量  (Meth.)           [M-H]+
[M+H]+
(2-{3-[叔丁氧基羰基-
(4-哌啶-1-基-苯基)-氨   C28H36N4O4   1.78
J-02a                                                 525.53  523.62
基]-丙基硫烷基}-苯并咪   S 524.684   (LC-2)
唑-1-基)-乙酸
{2-[3-(苄基-叔丁氧基羰
C24H29N3O4   2.24
J-04a  基-氨基)-丙基硫烷基]-                          456.46  454.55
S 455.577   (LC-2)
苯并咪唑-1-基}-乙酸
{2-[3-(叔丁氧基羰基-环
丙基-氨基)-丙基硫烷       C20H27N3O4   2.05
J-05a                                                 406.38   404.47
基]-苯并咪唑-1-基}-乙     S 405.517   (LC-2)
酸
{2-[3-(叔丁氧基羰基-苯
C23H27N3O4   2.18
J-06a  基-氨基)-丙基硫烷基]-                          442.38   440.47
S 441.55    (LC-2)
苯并咪唑-1-基}-乙酸
(2-{3-[叔丁氧基羰基-
(2，2-二苯基-乙基)-氨    C31H35N3O4       2.51
J-07a                                                   546.56   544.65
基]-丙基硫烷基}-苯并咪     S 545.702       (LC-2)
唑-1-基)-乙酸
表21
前体J-01b
叔丁基{2-[3-(叔丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯
2-[3-(叔丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑(前体J-01c，239mg，0.58mmol)，叔丁基溴乙酸酯(136mg，103μl，0.70mmol)和碳酸铯(227mg，0.70mmol)溶解于无水DMF(6ml)中，允许于室温搅拌1小时。添加N-(2-巯基乙基)氨基甲基聚苯乙烯(1.4mmol/g，0.5g，0.36mmol)，粗制的混合物于室温搅拌1小时。过滤真空去除溶剂后，粗产物经二氯甲烷稀释，10％柠檬酸水溶液冲洗，饱和NaHCO3水溶液冲洗。有机相经MgSO4干燥，真空蒸发溶剂，得到标题化合物：tR＝2.79min(LC-2)，ESI-MS(neg.)：m/z 526.61[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.46(s，18H，2x tBu)，2.00(m，2H，SCH2CH 2)，2.85(m，2H，CH 2Ph)，3.26-3.85(m，6H)，4.77(s，2H，CH2CO2)，7.44-7.59(m，8Harom)，7.94(m，1Harom).
下述表22的前体J-02b至J-07b，用中间体J-02c至J-07c代替J-01，按照与上述实施例J-01b类似的方法制备。
分子式     tR[min]     MS数据
前体         名称
摩尔分子量  (Meth.)     m/z[M+H]+
叔丁基(2-{3-[叔丁氧基羰基-
(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙   C32H44N4O4   2.40
J-02b                                                        581.67
基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙    S 580.79    (LC-2)
酸酯
叔丁基[2-(3-{[(4-乙氧基羰
基)-苯基]-叔丁基氧基羰基-氨   C30H39N3O6   2.75
J-03b                                                        570.65
基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-    S 569.72    (LC-2)
基]-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(苄基-叔丁氧基
C28H37N3O4     2.73
J-04b  羰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并                       512.59
S 511.69      (LC-2)
咪唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(叔丁氧基羰基-
C24H35N3O4     2.62
J-05b  环丙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯                       462.51
S 461.63      (LC-2)
并咪唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(叔丁氧基羰基-
C27H35N3O4     2.68
J-06b  苯基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并                       498.57
S 497.66      (LC-2)
咪唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基(2-{3-[叔丁氧基羰基-
(2，2-二苯基-乙基)-氨基]-丙基C35H43N3O4    2.89
J-07b                                                   602.70
硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸  S 601.81      (LC-2)
酯
表22
实施例K-01a
{2-[3-(丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸
叔丁基{2-[3-(丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯(前体K-01b，200mg，0.38mmol)溶液溶解于TFA/二氯甲烷(1∶1，3ml)。所得溶液允许于室温搅拌-整夜。减压蒸发溶剂，粗产物在Et2O(2ml)中研磨直到形成固体物。过滤，用Et2O彻底冲洗，高真空干燥，得到定量的标题化合物(179mg)的白色粉末：tR＝6.82min(LC-1)，ESI-MS(neg.)：m/z 470.19[M-H]+，ESI-MS(neg.)：m/z 468.32[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)0.82(t，3H，CH2CH3)，1.29(m，2H，CH2CH3)，1.48(quint.，2H，OCH2CH2)，1.71(m，2H，SCH2CH2)，2.67(bs，2H，PhCH2)，3.12(m，4H)，3.26(bs，2H，PhCH2CH2N)，3.94(bs，2H，OCH2)，4.77(s，2H，CH2CO2)，7.05(s，2Harom)，7.08-7.18(m，6Harom)，7.53(m，1Harom).
另外，用前体K-01b代替J-01b，实施例K-01a按照与上述实施例J-01a类似的方法制备。
下述表23的实施例K-02a至K-04a o，用前体K-02b至K-04b代替K-01b，按照与上述实施例K-01a类似的方法制备。
MS数据
分子式      tR[min]               MS数据  m/z
实施例        名称                                     m/z
摩尔分子量   (Meth.)             [M-H]+
[M+H]+
{2-[3-(苄基-丁氧基羰
C24H29N3O4   2.28
K-02a  基-氨基)-丙基硫烷基]-                            456.52     454.61
S 455.577   (LC-2)
苯并咪唑-1-基}-乙酸
{2-[3-(丁氧基羰基-环己
C23H33N3O4   2.39
K-03a 基-氨基)-丙基硫烷基]-                             448.49     446.58
S 447.598   (LC-2)
苯并咪唑-1-基}-乙酸
{2-[3-(丁氧基羰基-(环
己基甲基)-氨基)-丙基硫      C24H35N3O4   2.50
K-04a                                                    462.57    460.60
烷基]-苯并咪唑-1-基}-        S 461.625   (LC-2)
乙酸
表23
前体K-01b
叔丁基{2-[3-(丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯
通常用K-01c代替J-01c按照与上述前体J-01b相似的方法制备。
另外，前体K-01b由叔丁基(2-巯基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中间体3-I)起始来制备：
向叔丁基(2-巯基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中间体3-I，290mg，1.1mmol)和K2CO3(304mg，2.2mmol，2eq.)的丙酮(4ml)悬浊液中，添加(3-氯-丙基)-苯乙基-氨基甲酸丁酯(烷基化剂K-01d，387mg，1.3mmol)和一些碘化钾晶体。所得混合物允许加热回流搅拌一整夜。冷却，多孔漏斗过滤。真空蒸发溶剂，得到粗制的油状物经硅胶的色谱法(AcOEt/庚烷，15∶85)提纯，得到标题化合物(210mg)，产率36％的白色固体：tR＝8.25min(LC-1)，ESI-MS(pos.)：m/z 526.28[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z 524.14[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)0.95(t，3H，CH2CH3)，1.42(m，2H，CH2CH3)，1.46(s，9H，tBu)，1.62(quint.，2H，OCH2CH2)，2.01(m，2H，SCH2CH2)，2.85(bs，2H，PhCH2)，3.34(m，2H)，3.45(m，2H，SCH2CH2CH2N)，4.08(bs，2H，OCH2)，4.74(s，2H，CH2CO2)，7.14-7.30(m，8Harom)，7.64(m，1Harom).
表24中的前体K-02b至K-04b，按照与上述前体K-01b类似的方法制备。
分子式      tR[min]       MS数据  m/z
前体       名称
摩尔分子量  (Meth.)         [M+H]+
叔丁基{2-[3-(苄基-丁氧基
C28H37N3O4   2.74
K-02b  羰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯                             512.59
S 511.68    (LC-2)
并咪唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(丁氧基羰基-
C27H41N3O4   2.86
K-03b  环己基-氨基)-丙基硫烷基]-                             504.56
S 503.71    (LC-2)
苯并咪唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(丁氧基羰基-
C28H43N3O4   2.96
K-04b  环己基甲基-氨基)-丙基硫烷                             518.58
S 517.73    (LC-2)
基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯
表24
中间体J-01c
2-[3-(叔丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑e
苯乙基-氨基甲酸叔丁酯(1107mg，5.0mmol)溶解于无水DMF(7.75ml)。向溶液中，激烈搅拌下添加氢化钠(60％w/w油，302mg，7.55mmol)，并持续搅拌30分钟。然后向溶液中滴加1-氯-3-碘-丙烷(250mg，5.0mmol)，随后于室温搅拌2小时，于50℃再搅拌1小时。停止加热和添加1H-苯并咪唑-2-硫醇钠(1722mg，10mmol)后，混合物允许于室温搅拌一整夜。真空蒸发所有的DMF，所剩的粗品溶解于DCE。有机相经水冲洗两次，Na2SO4干燥，蒸发得到粗产物经硅胶的快速色谱法(AcOEt/庚烷，1∶9 to 1∶1)提纯，得到标题化合物(289mg)，产率14％的无色油状物：tR ＝2.24min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 412.43[M+H]+，MS(neg.)：m/z410.46[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.48(s，9H，tBu)，1.89(br.s，2H，SCH2CH 2)，2.83(t，2H，PhCH 2CH2N)，3.09(br.s，2H)，3.26(br.s，1H)，3.42(t，2H，PhCH2CH 2N)，3.47(br.s，2H)，7.13-7.30(m，7Harom)，7.52(m，2H).
下述表25的中间体J-02c至J-07c和K-01c至K-04c，用适合的氨基甲酸酯或酰胺代替苯乙基-氨基甲酸叔丁酯，按照与上述中间体J-01c类似的方法制备。
MS数据
分子式       tR[min]             MS数据m/z
中间体        名称                                     m/z
摩尔分子量   (Meth.)              [M-H]+
[M+H]+
2-{3-[叔丁氧基羰基-
(4-哌啶-1-基-苯基)-    C26H34N4O2     1.84
J-02c                                                   467.48    465.50
氨基]-丙基硫烷基}-     S 466.648      (LC-2)
苯并咪唑
2-(3-{[(4-乙氧基羰
基)-苯基]-叔丁基氧     C24H29N3O4     2.20
J-03c                                                   456.46    454.48
基羰基-氨基}-丙基硫    S 455.577      (LC-2)
烷基)-苯并咪唑
2-[3-(苄基-叔丁氧基
C22H27N3O2     2.18
J-04c    羰基-氨基)-丙基硫烷                            398.38    396.46
S 397.541      (LC-2)
基]-苯并咪唑
2-[3-(叔丁氧基羰基-
C18H25N3O2     1.96
J-05c    环丙基-氨基)-丙基硫                            348.42    346.38
S 347.482      (LC-2)
烷基]-苯并咪唑
2-[3-(叔丁氧基羰基-
C21H25N3O2     2.13
J-06c   苯基-氨基)-丙基硫烷                             384.40    382.41
S 383.514      (LC-2)
基]-苯并咪唑
2-{3-[叔丁氧基羰基-
(2，2-二苯基-乙基)-     C29H33N3O2     2.44
J-07c                                                   488.44    486.53
氨基]-丙基硫烷基}-       S 487.666     (LC-2)
苯并咪唑
2-[3-(丁氧基羰基-苯
C23H29N3O2     2.23
K-01c   乙基-氨基)-丙基硫烷                             412.37    410.52
S 411.56      (LC-2)
基]-苯并咪唑
2-[3-(苄基-丁氧基羰
C22H27N3O2     2.15
K-02c    基-氨基)-丙基硫烷                              398.43    396.44
S  397.53     (LC-2)
基]-苯并咪唑
2-[3-(丁氧基羰基-环
C21H31N3O2    2.26
K-03c 己基-氨基)-丙基硫烷                            390.39     388.48
S  389.55    (LC-2)
基]-苯并咪唑
2-{3-[丁氧基羰基-
(环己基甲基)-氨基]-      C22H33N3O2     2.41
K-04c                                                404.47     402.56
丙基硫烷基}-苯并咪        S 403.58     (LC-2)
唑
表25
烷基化剂K-01d
(3-氯-丙基)-苯乙基-氨基甲酸丁酯
向用冰水浴冷却至0℃的苯乙基-氨基甲酸丁酯(3.9g，17.64mmol)的无水DMF(20ml)的溶液中，添加氢化钠(60％w/w油，705mg，17.64mmol)。完成添加后，所得的浆液允许于室温搅拌30分钟。然后再次冷却至0℃，5分种后添加碘氯丙烷(9.0g，4.73ml，44.1mmol)。浆液允许于室温搅拌一整夜。添加水至pH＝7，水相经AcOEt萃取两次。结合的有机相经水/盐水(1∶1)冲洗，MgSO4.干燥。真空蒸发溶剂，得到5g的含有一些DMF的黄色油状物。经硅胶的快速色谱法(AcOEt/庚烷，1∶1)提纯，得到标题化合物(1.45g)，产率30％的无色油状物：tR＝7.77min(LC-1)，ESI-MS(pos.)：m/z 298.18[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)0.96(t，3H，CH3)，1.40(m，2H，CH2CH2)，1.64(m，2H，CH2CH2)，1.99(m，2H，CH 2CH2N)，2.87(m，2H，CH 2Ph)，3.32(m，2H，CH 2N)，3.46-3.53(m，4H)，7.16-7.22(m，3Harom)，7.24-7.32(m，3Harom).
实施例Q-01a
{2-[3-(戊酰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸
叔丁基{2-[3-(戊酰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯(前体Q-01b，5.5mg，0.01mmol)的TFA/二氯甲烷(1∶1，1.5ml)溶液于室温搅拌3小时。反应混合物中加入甲苯(2ml)，真空蒸发溶剂得到标题化合物：tR＝2.17min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 454.55[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z 452.57[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6 at 100℃)：δ(ppm)0.80(t，3H，CH2CH3)，1.19(m，2H，CH2CH3)，1.31-1.46(m，2H，CH2CH2CH3)，1.93(m，2H，CH2CH2N)，2.09(m，1H，COCHa)，2.27(m，1H， COCHb)，2.71-2.81(m，2H，CH2Ph)，3.24-3.34(m，2H)，3.37-3.51(m，4H)，5.01(m，2H，CH2CO2)，7.15-7.28(m，7Harom)，7.53(m，2Harom).
下述表26的所有实施例，用适合的前体代替Q-01b，按照与上述实施例Q-01a类似的方法制备。
MS数据
分子式     tR[min]                 MS数据
实施例        名称                                        m/z
摩尔分子量  (Meth.)               m/z[M-H]+
[M+H]+
{2-[3-(戊酰基-苯基-氨基)-
C23H27N3O3S  2.15
L-01a  丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-                             426.45    424.54
425.551      (LC-2)
基}-乙酸
{2-[3-(二苯基乙酰基-苯基-
C32H29N3O3S  2.40
L-02a  氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪                            536.49    535.64
535.666     (LC-2)
唑-1-基}-乙酸
{2-[3-(苯基-苯基乙酰基-氨
C26H25N3O3S  2.13
L-03a  基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-                           460.41    458.56
459.569     (LC-2)
1-基}-乙酸
(2-{3-[(3，3-二苯基-丙酰
C33H31N3O3S  2.39
L-04a  基)-苯基-氨基]-丙基硫烷                             550.5 7   548.66
549.693     (LC-2)
基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
{2-[3-(苯磺酰基-苯基-氨
C24H23N3O4S  2.12
L-05a  基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-                           482.45    480.48
2481.596    (LC-2)
1-基}-乙酸
外消旋(2-{3-[(2-环己基-2-
苯基-乙酰基)-苯基-氨基]-    C32H35N3O3S  2.65
L-06a                                                      542.54    540.7
丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-     541.714      (LC-2)
基)-乙酸
{2-[3-(1，3-二苯基-脲基)-
C25H24N4O3S  2.04
L-07a  丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-                             461.43    459.58
460.557      (LC-2)
基}-乙酸
{2-[3-(3-苄基-1-苯基-脲
C26H26N4O3S  2.02
L-08a  基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-                           475.51    473.53
474.583      (LC-2)
1-基}-乙酸
(2-{3-[戊酰基-(4-哌啶-1-
C28H36N4O3S  1.99
M-01a  基-苯基)-氨基]-丙基硫烷                             509.53    507.62
508.685      (LC-2)
基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸
(2-{3-[二苯基乙酰基-(4-哌
啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基      C37H38N4O3S  2.41
M-02a                                                    619.66       617.74
硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙     618.8        (LC-2)
酸
(2-{3-[苯基甲磺酰基-(4-哌
啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基      C30H34N4O4S  1.99
M-03a                                                    579.57       577.66
硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙     2578.756     (LC-2)
酸
(2-{3-[苯基乙酰基-(4-哌
啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基      C31H34N4O3S  2.03
M-04a                                                    543.56       n/a
硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙     542.702      (LC-2)
酸
(2-{3-[(3，3-二苯基-丙酰
基)-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨     C38H40N4O3S  2.41
M-05a                                                    633.68      631.76
基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-     632.827      (LC-2)
1-基)-乙酸
(2-{3-[1-(4-哌啶-1-基-苯
C27H35N5O3S  1.68
M-06a 基)-3-丙基-脲基]-丙基硫 烷                         510.55      508.64
509.673      (LC-2)
基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸
(2-{3-[苯磺酰基-(4-哌啶-
C29H32N4O4S  2.01
M-07a 1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷                         565.55       563.57
2564.729     (LC-2)
基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸
[2-(3-{[(4-乙氧基羰基)-苯
C26H31N3O5S  2.21
N-01a 基]-戊酰基-氨基}-丙基硫 烷                        498.51       496.6
497.614      (LC-2)
基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
[2-(3-{二苯基乙酰基-[(4-
乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-      C35H33N3O5S  2.47
N-02a                                                   608.63       606.72
丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-       607.729      (LC-2)
基]-乙酸
(2-{3-[(4-乙氧基羰基苯
基)-(苯基乙酰基)-氨基]-丙     C29H29N3O5S  2.22
N-03a                                                   532.48       530.56
基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-      531.631     (LC-2)
乙酸
[2-(3-{二苯基丙酰基-[(4-
乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-       C36H35N3O5S  2.45
N-04a                                                       622.65     620.67
丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-        621.756      (LC-2)
基]-乙酸
外消旋[2-(3-{(2-环己基-2-
苯基-乙酰基)-[(4-乙氧基羰      C35H39N3O5S  2.71
N-05a                                                       614.62     612.71
基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷       613.777      (LC-2)
基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
{2-[3-(苄基-戊酰基-氨基)-
C24H29N3O3S  2.10
0-01a  丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-                              440.47     438.55
439.578      (LC-2)
基}-乙酸
{2-[3-(苄基-二苯基乙酰基-
C33H31N3O3S  2.38
0-02a  氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪                             550.51     548.66
549.693      (LC-2)
唑-1-基}乙酸
{2-[3-(苄基-(苯基甲磺酰
C26H27N3O4S  2.20
0-03a  基)-氨基)-丙基硫烷基]-苯                             510.43     508.58
2509.649     (LC-2)
并咪唑-1-基}-乙酸
{2[3-(苄基-(苯基乙酰基)
C27H27N3O3S  2.11
0-04a  氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪                            474.49      472.58
473.595      (LC-2)
唑-1-基}-乙酸
(2-{3-[苄基-(3，3-二苯基
C34H33N3O3S  2.37
0-05a    丙酰基)-氨基]-丙基硫烷                            564.59      562.62
563.72      (LC-2)
基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸
{2-[3-(1-苄基-3-丙基-脲
C23H28N4O3S  1.93
0-06a  基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-                           441.48      439.57
440.566     (LC-2)
1-基}-乙酸
{2-[3-(苯磺酰基-苄基-氨
C25H25N3O4S  2.20
0-07a  基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-                           496.41      494.5
2495.622    (LC-2)
1-基}-乙酸
外消旋(2-{3-[苄基-(2-环己
基-2-苯基-乙酰基)-氨基]-       C33H37N3O3S  2.58
0-08a                                                      556.56     554.72
丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-        555.741     (LC-2)
基)-乙酸
{2-[3-(环丙基-戊酰基-氨
C20H27N3O3S  1.93
P-01a  基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-
390.46      388.48
389.518      (LC-2)
1-基}-乙酸
(2-{3-[(丁烷-1-磺酰基)-环
C19H27N3O4S  1.96
P-02a  丙基-氨基]-丙基硫烷基}-苯                      426.39      424.47
2425.572     (LC-2)
并咪唑-1-基)-乙酸
{2-[3-(环丙基-二苯基乙酰
C29H29N3O3S  2.25
P-03a  基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并                      500.49      498.57
499.633      (LC-2)
咪唑-1-基}-乙酸
{2-[3-(环丙基-(苯基甲磺酰
C22H25N3O4S  1.99
P-04a  基)-氨基)-丙基硫烷基]-苯                       460.41      458.5
2459.589    (LC-2)
并咪唑-1-基}-乙酸
{2-[3-(环丙基-(苯基乙酰
C23H25N3O3S  1.94
P-05a  基)-氨基)-丙基硫烷基]-苯                       424.41      422.5
423.536     (LC-2)
并咪唑-1-基}-乙酸
(2-{3-[环丙基-(3，3-二苯
C30H31N3O3S  2.23
P-06a  基-丙酰基)-氨基]-丙基硫烷                      514.51      512.66
513.66     (LC-2)
基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸
{2-[3-(1-环丙基-3-丙基-脲
C19H26N4O3S  1.71
P-07a  基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-                      391.41      389.5
390.506    (LC-2)
1-基}-乙酸
{2-[3-(苯磺酰基-环丙基-氨
C21H23N3O4S  2.06
P-08a  基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-                      446.45      444.48
2445.563   (LC-2)
1-基}-乙酸
外消旋(2-{3-[(2-环己基-2-
苯基-乙酰基)-环丙基-氨    C29H35N3O3S  2.48
P-09a                                                 506.60      504.63
基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑- 505.681    (LC-2)
1-基)-乙酸
(2-{3-[(丁烷-1-磺酰基)-苯
C24H31N3O4S  2.25
Q-02a  乙基-氨基]-丙基硫烷基}-苯                      490.55      488.51
2489.659   (LC-2)
并咪唑-1-基)-乙酸
{2-[3-(二苯基乙酰基-苯乙
C34H33N3O3S  2.42
Q-03a  基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并                         564.66       562.62
563.72      (LC-2)
咪唑-1-基}-乙酸
{2-[3-(苯乙基-(苯基甲磺酰
C27H29N3O4S  2.26
Q-04a  基)-氨基)-丙基硫烷基]-苯                          524.57       522.53
2523.676    (LC-2)
并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(苯乙基-(苯基乙酰
C28H29N3O3S  2.17
Q-05a  基)氨基)-丙基硫烷基]-苯并                         488.57       486.53
487.622     (LC-2)
咪唑-1-基}-乙酸
(2-{3-[(3，3-二苯基-丙酰
C35H35N3O3S  2.42
Q-06a  基)-苯乙基-氨基]-丙基硫烷                         578.68       576.64
577.747     (LC-2)
基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸
{2-[3-(1-苯乙基-3-丙基-脲
C24H30N4O3S  2.00
Q-07a  基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-                         455.57       453.53
454.593(LC-2)
1-基}-乙酸
{2-[3-(苯磺酰基-苯乙基-氨
C26H27N3O4S  2.27
Q-08a 基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-                          510.55       508.52
2509.649    (LC-2)
1-基}-乙酸
(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)
C31H35N3O3S  2.37
R-01a  戊酰基-氨基]-丙基硫烷基}                         530.69        528.65
529.703     (LC-2)
苯并咪唑-1-基)-乙酸
(2-{3-[二苯基乙酰基-(2，2-
C40H37N3O3S  2.59
R-02a  二苯基-乙基)-氨基]-丙基硫                        640.75        638.71
639.818     (LC-2)
烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸
(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-
(苯基甲磺酰基)-氨基]-丙基 C33H33N3O4S  2.43
R-03a                                                   600.66       598.62
硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙 2599.774    (LC-2)
酸
(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-
C34H33N3O3S  2.38
R-04a  (苯基乙酰基)-氨基]-丙基硫                       564.66       562.62
563.72      (LC-2)
烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸
(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-
(3，3-二苯基-丙酰基)-氨       C41H39N3O3S  2.58
R-05a                                                     654.83   652.73
基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-     653.845      (LC-2)
1-基)-乙酸
(2-{3-[1-(2，2-二苯基-乙
C30H34N4O3S  2.22
R-06a  基)-3-丙基-脲基]-丙基硫烷                          531.65    529.61
530.691      (LC-2)
基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸
[2-(3-戊酰基氨基-丙基硫烷      C17H23N3O3S  1.62
T-02a                                                     350.45    348.42
基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸        349.454      (LC-2)
{2-[3-(丁烷-1-磺酰基氨
C16H23N3O4S  1.73
T-03a  基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-                          386.44    384.4
2385.508     (LC-2)
1-基}-乙酸
[2-(3-二苯基乙酰基氨基-丙
C26H25N3O3S  2.05
T-04a  基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-                          460.53    458.56
459.569      (LC-2)
乙酸
[2-(3-苯基甲磺酰基氨基-丙
C19H21N3O4S  1.78
T-05a  基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-                         420.46     418.42
2419.525     (LC-2)
乙酸
[2-(3-苯基乙酰基氨基-丙基
C20H21N3O3S  1.67
T-06a  硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙                         384.47     382.43
383.471     (LC-2)
酸
{2-[3-(3，3-二苯基-丙酰基
C27H27N3O3S  2.02
T-07a  氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪                          474.55     472.58
473.595     (LC-2)
唑-1-基}-乙酸
{2-[3-(3-丙基-脲基)-丙基
C16H22N4O3S  1.47
T-08a  硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙                         351.47     349.43
350.442      (LC-2)
酸
[2-(3-苯磺酰基氨基-丙基硫      C18H19N3O4S  1.76
T-09a                                                    406.44     404.41
烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸      2405.498     (LC-2)
外消旋{2-[3-(2-环己基-2-
C26H31N3O3S  2.23
T-10a  苯基-乙酰基氨基)-丙基硫烷                        466.65      464.55
465.616      (LC-2)
基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸
{2-[3-(3-苯基-脲基)-丙基
C19H20N4O3S  1.67
T-11a  硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙                        385.49     383.38
384.459     (LC-2)
酸
[2-(3-苯甲酰基氨基-丙基硫   C19H19N3O3S  2.27
T-12a                                                   370.28     368.36
烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸   369.444     (LC-2)
{2-[3-(环己烷羰基-氨基)-
C19H25N3O3S  1.75
T-13a  丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-                           376.38     374.39
375.492     (LC-2)
基}-乙酸
{2-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基
C20H21N3O4S  1.68
T-14a  氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪                         400.31     399.47
399.47      (LC-2)
唑-1-基}-乙酸
(2-{3-[(呋喃-2-羰基)-氨
C17H17N3O4S  1.51
T-15a  基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-                        360.27     358.29
359.405     (LC-2)
1-基)-乙酸
{2-[3-(环丙烷羰基-氨基)-
C16H19N3O3S  1.42
T-16a  丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-                          334.29     332.37
333.411     (LC-2)
基}-乙酸
(2-{3-[(萘-1-羰基)-氨基]-
C23H21N3O3S  1.88
T-17a  丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-                           420.33     418.40
419.504     (LC-2)
基)-乙酸
{2-[3-(3-环戊基-丙酰基氨
C20H27N3O3S  2.08
T-18a  基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑                          390.36     n/a
389.518     (LC-2)
1-基}-乙酸
{2-[3-(2，2-二甲基-丙酰基
C17H23N3O3S  1.61
T-19a  氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪                         350.33     348.41
349.454     (LC-2)
唑-1-基}-乙酸
{2-[3-(3-苯基-丙烯酰基氨
C21H21N3O3S  1.80
T-20a  基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-                        396.27     394.41
395.482     (LC-2)
1-基}-乙酸
{2-[3-(3-苯基-丙酰基氨
C21H23N3O3S  1.74
T-21a  基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-                        398.32     396.39
397.498     (LC-2)
1-基}-乙酸
{2-[3-(1，2-二氧代-2-乙氧
C16H19N3O5S  1.50
T-22a  基-乙基氨基)-丙基硫烷基]-                           366.24   364.32
365.409      (LC-2)
苯并咪唑-1-基}-乙酸
(2-{3-[(联苯基-4-羰基)-氨
C25H23N3O3S  2.09
T-23a  基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-                           446.32   444.46
445.542     (LC-2)
1-基)-乙酸
(2-{3-[(吡啶-3-羰基)-氨
C18H18N4O3S  1.34
T-24a  基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-                           371.31   369.38
370.432     (LC-2)
1-基)-乙酸
{2-[3-(3，3-二甲基-丁酰基
C18H25N3O3S  1.70
T-25a  氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪                            364.38    362.39
363.481     (LC-2)
唑-1-基}-乙酸
[2-(3-辛酰基氨基-丙基硫烷     C20H29N3O3S  2.03
T-26a                                                      392.42     390.43
基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸       391.534     (LC-2)
{2-[3-(4-溴-苯甲酰基氨
C19H18BrN3O  1.90
T-27a  基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-                           450.23     448.31
3S 448.34   (LC-2)
1-基}-乙酸
表26
前体Q-01b
叔丁基{2-[3-(戊酰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯
[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-丙基]-苯乙基-氯化铵(前体U-01b，11.6mg，0.025mmol)和Et3N(12.2mg，17.2μl，0.1mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(0.2ml)。向溶液中添加戊酰氯(9mg，8.95μl，0.075mmol)，持续搅拌2小时。然后加入1，2-二氯乙烷(0.4ml)和三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯(3.4mmol/g，22mg，0.075mmol)。30分钟振荡后，滤出树脂。然后甲基异氰酸酯聚苯乙烯(2.5mmol/g，30mg，0.075mmol)和1，2-二氯乙烷(0.5ml)加入，所得悬浊液搅拌2小时。过滤，有机滤液经KH2PO4水溶液(pH＝4)和水冲洗。最后有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干燥得到标题化合物：tR＝2.62min(LC-2)，ESI-MS (pos.)：m/z 510.49[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6 at 100℃)：δ(ppm)0.80(t，3H，CH2CH3)，1.19(m，2H，CH2CH3)，1.37(m，2H，CH2CH2CH3)，1.40(s，9H，tBu)，1.91(m，2H，CH2CH2N)，2.08(m，1H，COCHa)，2.24(m，1H，COCHb)，2.71-2.83(m，2H，CH2Ph)，3.30(m，2H)，3.32-3.43(m，4H)，4.98(m，2H，CH2CO2)，7.12-7.26(m，7Harom)，7.50(m，2Harom).
另外，用烷基化剂Q-01d代替K-01d，前体Q-01b按照与上述前体K-01b类似的方法制备。
下述表27的所有前体，按照与上述前体Q-01b类似的方法制备。
分子式      tR[min]       MS  数据m/z
前体         名称
摩尔分子量   (Meth.)          [M+H]+
叔丁基{2-[3-(戊酰基-苯基-氨
C27H35N3O3S   2.63
L-01b  基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-                                482.45
481.66      (LC-2)
基}-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(二苯基乙酰基-
C36H37N3O3S   2.79
L-02b  苯基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并                                592.57
591.77      (LC-2)
咪唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(苯基-苯基乙酰
C30H33N3O3S  2.59
L-03b  基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪                                516.48
515.67       (LC-2)
唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基(2-{3-[(3，3-二苯基-丙
C37H39N3O3S  2.78
L-04b  酰基)-苯基-氨基]-丙基硫烷                                  506.59
605.80      (LC-2)
基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(苯磺酰基-苯基-
C28H31N3O4S  2.57
L-05b  氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-                                538.40
2537.70      (LC-2)
1-基}-乙酸酯
外消旋叔丁基(2-{3-[(2-环己
基-2-苯基-乙酰基)-苯基-氨    C36H43N3O3S  3.02
L-06b                                                            598.62
基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1- 597.82        (LC-2)
基)-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(1，3-二苯基-脲
C29H32N4O3S  2.51
L-07b  基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-                               517.44
516.66        (LC-2)
基}-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(3-苄基-1-苯
C30H34N4O3S   2.48
L-08b  基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪                               531.46
530.69         (LC-2)
唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基(2-{3-[戊酰基-(4-哌
C32H44N4O3S  2.66
M-01b  啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫烷                          565.61
564.79     (LC-2)
基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯
叔丁基(2-{3-[二苯基乙酰基-
(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙  C41H46N4O3S  2.90
M-02b                                                        675.67
基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙   674.91     (LC-2)
酸酯
叔丁基(2-{3-[苯基甲磺酰基-
(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙 C34H42N4O4S  2.54
M-03b                                                        635.59
基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙   2634.86    (LC-2)
酸酯
叔丁基(2-{3-[苯基乙酰基-(4-
C35H42N4O3S  2.64
M-04b  哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫                         599.64
598.81     (LC-2)
烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯
叔丁基(2-{3-[(3，3-二苯基-丙
酰基)-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨  C42H48N4O3S  2.90
M-05b                                                       689.70
基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-   688.93     (LC-2)
基)-乙酸酯
叔丁基(2-{3-[1-(4-哌啶-1-
C31H43N5O3S  2.30
M-06b  基-苯基)-3-丙基-脲基]-丙基硫                         566.63
565.78     (LC-2)
烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯
叔丁基(2-{3-[苯磺酰基(4-
C33H40N4O4S  2.60
M-07b  哌啶-1-基-苯基)-氨基]-丙基硫                         621.57
2620.84   (LC-2)
烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯
叔丁基[2-(3-{[(4-乙氧基羰
基)-苯基]-戊酰基-氨基}-丙基  C30H39N3O5S  2.67
N-01b                                                       554.52
硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸    553.72    (LC-2)
酯
叔丁基[2-(3-{二苯基乙酰基-
[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}- C39H41N3O5S  2.83
N-02b                                                       664.65
丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-    663.84    (LC-2)
乙酸酯
叔丁基(2-{3-[(4-乙氧基羰基
苯基)-(苯基乙酰基)-氨基]-丙  C33H37N3O5S  2.64
N-03b                                                       588.56
基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙    587.74    (LC-2)
酸酯
叔丁基[2-(3-{二苯基丙酰基-
[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}- C40H43N3O5S  2.83
N-04b                                                       678.67
丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-    677.86     (LC-2)
乙酸酯
外消旋叔丁基[2-(3-{(2-环己
基-2-苯基-乙酰基)-[(4-乙氧基     C39H47N3O5S  3.07
N-05b                                                       670.70
羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷       669.88      (LC-2)
基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(苄基-戊酰基-氨
C28H37N3O3S  2.59
0-01b  基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-                          496.47
495.69      (LC-2)
基}-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(苄基-二苯基乙
C37H39N3O3S  2.78
0-02b  酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并                          606.59
605.80       (LC-2)
咪唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(苄基-苯基甲磺
C30H35N3O4S  2.61
0-03b  酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并                          566.51
2565.76      (LC-2)
咪唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(苄基-苯基乙酰
C31H35N3O3S  2.57
0-04b  基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪                          530.50
529.70       (LC-2)
唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基(2-{3-[苄基-(3，3-二苯
C38H41N3O3S  2.76
0-05b  基-丙酰基)-氨基]-丙基硫烷                            620.61
619.83       (LC-2)
基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(1-苄基-3-丙基-
C27H36N4O3S  2.42
0-06b  脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-                          497.49
496.67      (LC-2)
1-基}-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(苯磺酰基-苄基-
C29H33N3O4S  2.63
0-07b  氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-                          552.49
2551.73    (LC-2)
1-基}乙酸酯
外消旋叔丁基(2-{3-[苄基-(2-
环己基-2-苯基-乙酰基)氨基]-      C37H45N3O3S  2.96
0-08b                                                       612.64
丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-        611.85     (LC-2)
乙酸酯
叔丁基{2-[3-(环丙基-戊酰
C24H35N3O3S  2.48
P-01b  基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪                          440.34
445.63     (LC-2)
唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基(2-{3-[(丁烷-1-磺酰
C23H35N3O4S  2.48
P-02b  基)-环丙基-氨基]-丙基硫烷                            482.45
2481.68    (LC-2)
基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(环丙基-二苯基
C33H37N3O3S  2.68
P-03b  乙酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯                          556.56
555.74     (LC-2)
并咪唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(环丙基-苯基甲
C26H33N3O4S  2.50
P-04b  磺酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯                         516.42
2515.70    (LC-2)
并咪唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(环丙基-苯基乙
C27H33N303S  2.45
P-05b  酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并                                480.41
479.64    (LC-2)
咪唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基(2-{3-[环丙基-(3，3-二
C34H39N303S  2.67
P-06b  苯基-丙酰基)-氨基]-丙基硫烷                                570.58
569.77    (LC-2)
基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(1-环丙基-3-丙
C23H34N4O3S  2.30
P-07b  基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪                                447.47
446.61    (LC-2)
唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(苯磺酰基-环丙
C25H31N3O4S  2.50
P-08b  基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪                                502.40
2501.67   (LC-2)
唑-1-基}-乙酸酯
外消旋叔丁基(2-{3-[(2-环己
基-2-苯基-乙酰基)-环丙基-氨     C33H43N303S  2.90
P-09b                                                             562.62
基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-        561.79    (LC-2)
基)-乙酸酯
叔丁基(2-{3-[(丁烷-1-磺酰
C28H39N304S  2.68
Q-02b  基)-苯乙基-氨基]-丙基硫烷                                  546.49
2545.77   (LC-2)
基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(二苯基乙酰基-
C38H41N303S  2.79
Q-03b  苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]苯                                 620.61
619.83     (LC-2)
并咪唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(苯乙基苯基甲
C31H37N304S  2.66
Q-04b  磺酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯                                580.53
2579.78    (LC-2)
并咪唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(苯乙基苯基乙
C32H37N303S  2.62
Q-05b  酰基-氨基)-丙基硫烷基]苯并                                 544.52
543.73     (LC-2)
咪唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基(2-{3-[(3，3-二苯基-丙
C39H43N303S  2.80
Q-06b  酰基)-苯乙基-氨基]-丙基硫烷                                634.63
633.85     (LC-2)
基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(1-苯乙基-3-丙
C28H38N403S  2.48
Q-07b  基-脲基)-丙基硫烷基]-苯并咪                                511.51
510.70     (LC-2)
唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(苯磺酰基-苯乙
C30H35N304S  2.68
Q-08b  基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪                                566.51
2565.76    (LC-2)
唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基(2-{3-[(2，2-二苯基-乙
C35H43N303S  2.78
R-01b  基)-戊酰基-氨基]-丙基硫烷                                 586.58
585.81     (LC-2)
基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯
叔丁基(2-{3-[二苯基乙酰基-
(2，2-二苯基-乙基)-氨基]-丙基    C44H45N3O3S  2.90
R-02b                                                             696.71
硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸      695.93      (LC-2)
酯
叔丁基(2-{3-[(2，2-二苯基-乙
基)-苯基甲磺酰基-氨基]-丙基      C37H41N3O4S  2.78
R-03b                                                             656.62
硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸      2655.88     (LC-2)
酯
叔丁基(2-{3-[(2，2-二苯基-乙
C38H41N3O3S  2.75
R-04b   基)-苯基乙酰基-氨基]-丙基硫                              620.61
619.83      (LC-2)
烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯
叔丁基(2-{3-[(2，2-二苯基-乙
基)-(3，3-二苯基-丙酰基)-氨      C45H47N3O3S  2.90
R-05b                                                            710.73
基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-      709.95     (LC-2)
基)-乙酸酯
叔丁基(2-{3-[1-(2，2-二苯基-
C34H42N4O3S  2.62
R-06b   乙基)-3-丙基-脲基]-丙基硫烷                              587.60
586.80     (LC-2)
基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯
叔丁基[2-(3-戊酰基氨基-丙基
C21H31N3O3S  2.23
T-02b   硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸                              406.44
405.56      (LC-2)
酯
叔丁基{2-[3-(丁烷-1-磺酰基
C20H31N3O4S  2.32
T-03b   氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-                              442.38
2441.61     (LC-2)
1-基}-乙酸酯
叔丁基[2-(3-二苯基乙酰基氨
C30H33N3O3S  2.50
T-04b   基-丙基硫烷基)- 苯并咪唑-1-                              516.48
515.67      (LC-2)
基]-乙酸酯
叔丁基[2-(3-苯基甲磺酰基氨
C23H29N3O4S  2.35
T-05b  基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-                                476.40
2475.63     (LC-2)
基]-乙酸酯
叔丁基[2-(3-苯基乙酰基氨基-
C24H29N3O3S  2.24
T-06b  丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-                               440.40
439.57      (LC-2)
乙酸酯
叔丁基{2-[3-(3，3-二苯基-丙
C31H35N3O3S  2.47
T-07b  酰基氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪                              530.50
529.70      (LC-2)
唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(3-丙基-脲基)-
C20H30N4O3S  2.08
T-08b  丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-                               407.40
406.55      (LC-2)
乙酸酯
叔丁基[2-(3-苯磺酰基氨基-
C22H27N3O4S  2.33
T-09b  丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-                               462.38
2461.60     (LC-2)
乙酸酯
外消旋叔丁基{2-[3-(2-环己
C30H39N3O3S  2.67
T-10b  基-2-苯基-乙酰基氨基)-丙基硫                             522.53
521.72      (LC-2)
烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(3-苯基-脲基)-
C23H28N4O3S  2.23
T-11b  丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-                              441.42
440.56      (LC-2)
乙酸酯
表27
烷基化剂N-05d
外消旋4-[(3-氯-丙基)-(2-环己基-2-苯基-乙酰基)-氨基]-苯甲酸乙酯
向4-(2-环己基-2-苯基-乙酰基氨基)-苯甲酸乙酯(起始物质N-05e，1g，2.74mmol)和1，3-碘氯丙烷(559mg，294μl，2.74mmol，1eq.)的无水DMF(10ml)溶液中，加入氢化钠(60％w/w油，72mg，3mmol)。添加完成后，所得浆液允许搅拌1小时。然后再次加入等量的1，3-碘氯丙烷和氢化钠，所得浆液加热至50℃一整夜。冷却至室温后，加入水至pH＝7，水相用AcOEt萃取两次。有机相经水/盐水(1∶1)冲洗。有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂得到含有-些DMF的黄色油状物。经过硅胶的快速色谱法(AcOEt/庚烷/AcOH，1∶9∶0.5)提纯，得到标题化合物(365mg)，产率30％的无色油状物：tR＝8.74min(LC-1)，ESI-MS(pos.)：m/z442.20[M+H]+.
起始物质N-05e
外消旋4-(2-环己基-2-苯基-乙酰基氨基)-苯甲酸乙酯
向含有亚硫酰氯(1.52g，929μl，12.8mmol)和1滴DMF的烧瓶中，添加环己基苯基乙酸(1.87g，8.54mmol)。所得溶液搅拌1小时。减压蒸发亚硫酰氯，所得的粗制酸的氯化物稀释于二氯甲烷(15ml)中。向该溶液中，逐滴添加4-氨基-苯甲酸乙酯(1.41g，8.54mmol)和三乙基胺(1.49ml，1.08g，10.67mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。所得混合物于室温搅拌30分钟。用二氯甲烷稀释，所得有机相用10％柠檬酸水溶液冲洗，用饱和Na2CO3水溶液冲洗，用水冲洗。经过Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂。粗制残余物经硅胶(AcOEt/庚烷，1∶4)提纯，得到标题化合物(3.04g)，产率97％的白色固体：tR＝8.00min(LC-1)，ESI-MS(pos.)：m/z 366.18[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z 364.25[M-H]+.
烷基化剂Q-01d
戊酸(3-氯-丙基)-苯乙基-酰胺
向冷却至0℃的戊酰氯(342mg，338μl，2.83mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中，添加(3-氯-丙基)-苯乙基-胺(起始物质Q-01e，560mg，2.83mmol)溶液。该无色溶液变成黄色，2分钟后结晶出固体物。逐滴添加Et3N(315mg，409μl，2.83mmol)后，溶液再次变成无色，固体物即刻溶解。混合物允许搅拌4小时，此刻再次结晶出固体物。添加饱和NH4Cl水溶液，有机相用-些饱和NaHCO3水溶液冲洗-次，用Na2SO4干燥。真空去除溶剂，残余物经高真空干燥，得到标题化合物的橙色油状物：tR＝2.48min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 282.07[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)0.86-0.97(m，3H，CH3)，1.23-1.44(m，4H，CH 2CH3)，1.55(quint.，1H，CH 2CH2CH3)，1.65(quint.，1H，CH 2CH2CH3)，1.95(quint.，2H，CH 2CH2N)，2.03-2.19(m，2H，CH2C＝O)，2.90(t，2H，CH2Ph)，3.35-3.59(m，6H)，7.15-7.34(m，2Harom).
起始物质Q-01e
(3-氯-丙基)-苯乙基-胺
该化合物的合成是按照Brinner，K.M.；Kim，J.M.；Habashita，H.；Gluzman，I.Y.；Goldberg，D.E.；El lman，J.A.，Bioorg.Med.Chem.2002，10，3649，3661中所述的方法。
苯乙基胺(7.1g，7.38ml，58.5mmol)和溴氯丙烷(3.07g，1.93ml，19.5mmol)的乙腈(15ml)混合物搅拌16小时。反应过程中，形成白色结晶固体。添加饱和NaHCO3水溶液调节pH到9-10。游离胺用AcOEt萃取三次。结合的有机相经过Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂，得到黄色油状物。经过硅胶的色谱法(二氯甲烷/MeOH，95∶5)提纯，得到标题化合物(1.02g)，产率26％的微黄色油状物，静置结晶：1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.91(quint.，2H，CH 2CH2N)，2.75(m，4H)，2.81-2.89(m，2H)，3.59(t，2H，CH 2Cl)，7.20(m，3Harom)，7.24-7.32(m，2Harom).
实施例S-01a
[2-(3-{丁氧基羰基-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
叔丁基[2-(3-{丁氧基羰基-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(前体S-01b，233mg，0.41mmol)溶解于 TFA/二氯甲烷(1∶1，5ml)。溶液允许于室温搅拌一整夜。真空蒸发溶剂，高真空干燥，得到标题化合物(206mg)，产率97％的类白色固体：tR ＝6.71min(LC-1)，ESI-MS(pos.)：m/z 514.23[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z 512.31[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)0.86(t，3H，CH2CH3)，1.25(m，2H，CH2CH3)，1.39(t，3H，OCH2CH3)，1.50(quint.，2H，OCH2CH2)，1.89(br.t，2H，SCH2CH2)，3.38(br.t，2H，SCH2)，3.81(m，2H，CH2N)，4.04(t，2H，OCH2CH2)，4.39(q，2H，OCH2CH3)4.88(s，2H，CH2CO2)，7.20(d，2Harom)，7.40(m，2Harom)，7.59(br.s，1H，ac.H)，7.71(d，2Harom)，8.14(d，2Harom).
前体S-01b
叔丁基[2-(3-{丁氧基羰基-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯
向叔丁基(2-巯基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中间体3-I，264mg，1mmol)和K2CO3(276mg，2mmol，2eq.)的丙酮(3ml)悬浊液中，添加4-[丁氧基羰基-(3-氯-丙基)-氨基]-苯甲酸乙酯(341mg，1mmol)和一些碘化钠晶体。所得混合物允许加热回流搅拌36小时。然后冷却，经多孔漏斗过滤去除所有固体杂质。真空蒸发溶剂，得到粗制油状物，经过硅胶的色谱法(AcOEt/庚烷，1∶4)提纯，得到标题化合物(280mg)，产率49％的白色固体：tR＝8.07min(LC-1)，ESI-MS(pos.)：m/z 570.31[M+H]+； 1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)0.88(t，3H，CH2CH3)，1.25-1.32(m，2H，CH2CH3)，1.34(t，3H，OCH2CH3)，1.40(s，9H，tBu)，1.50(m，2H，OCH2CH2)，2.05(quint.，2H，SCH2CH2)，3.38(br.t，2H，SCH2)，3.87(m，2H，CH2N)，4.06(t，2H，OCH2CH2)，4.35(q，2H，OCH2CH3)，4.66(s，2H，CH2CO2)，7.14-7.24(m，3Harom)，7.28(d，2Harom)，7.68(m，2Harom)，8.00(d，2Harom).
烷基化剂S-01d
4-[丁氧基羰基-(3-氯-丙基)-氨基]-苯甲酸乙酯
用适合的氨基甲酸酯代替苯乙基-氨基甲酸叔丁酯，按照与所述的烷基化剂K-01d类似的方法制备，得到无色油状物：tR＝2.60min(LC-2)，MS(pos.)：m/z 342.17[M+H]+.
实施例T-01a
[2-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
用前体T-01b代替J-01b，按照与所述的实施例J-01a类似的方法制备：tR＝1.78min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 366.31[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z 364.40[M-H]+.
前体T-01b
叔丁基[2-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯
叔丁基(2-巯基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中间体3-I，502mg，1.9mmol)和DBU(289mg，284μl，1.9mmol)的THF(1ml)溶液添加到(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(407mg，1.71mmol)的THF(1ml)溶液。所得溶液于室温搅拌2小时。溶液慢慢变得浑浊，多孔漏斗滤掉非所要的固体物。溶液用THF(2ml)稀释，加入DIPEA(491mg，650μl，3.8mmol)。混合物倒入2-氯三苯甲基氯树脂(200-400mesh)，1％DVB(1.0-1.6mmol/g，475mg，0.76mmol)的THF(1ml)悬浊液中，允许搅拌3小时。滤掉树脂，用THF漂洗。真空去除溶剂，残余物用二氯甲烷(5ml)稀释。有机相经过柠檬酸水溶液(pH＝4)冲洗，水冲洗。减压蒸发溶剂。用二氯甲烷代替
THF作为溶剂，重复相同的提纯过程。结合的有机相经过饱和KH2PO4 水溶液和水冲洗。真空蒸发溶剂得到残余物，经过硅胶的快速色谱法(AcOEt/庚烷，1∶2)提纯，得到标题化合物(587mg)，产率73％的无色油状物：tR＝2.41min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 422.50[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.37(s，9H，tBu)，1.39(s，9H，tBu)，1.74(quint.2H，CH2CH2N)，3.20(dd，2H)，3.38(t，2H)，4.67(s，2H，CH2CO2)，5.82(br.s，1H，NH)，7.10-7.29(m，3Harom)，7.65(m，1Harom).
前体T-12b
叔丁基[2-(3-苯甲酰基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯
向3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-丙基-氯化铵(前体U-08b，6mg，0.02mmol)的二氯甲烷(0.4ml)悬浊液中，依次加入DIPEA(10mg，15μl，0.085mmol)和苯甲酰基氯(3.9mg，3.24μl，0.03mmol)，所得溶液允许于室温搅拌1小时。加入三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯(3.4mmol/g，33mg，0.11mmol)，混合物允许于室温再搅拌3 小时。蒸发溶剂，残余物经高真空干燥，得到标题化合物的无色油状物：tR ＝2.62min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 510.49[M+H]+.
下述表28的前体T-13b至T-27b，用适合的酰基氯代替苯甲酰基氯，按照与所述的前体T-12b类似的方法制备。
tR
MS数据 MS  数据
分子式摩     [min]
Ex.     名称
m/z    m/z [M-
尔分子量     (Meth.
[M+H]+   H]-
)
{2-[3-(环己烷羰基-氨
C23H33N3O3S   2.34
T-13b  基)-丙基硫烷基]-苯并咪                        432.29   n/a
431.59        (LC-2)
唑-1-基}-乙酸叔丁酯
{2-[3-(4-甲氧基-苯甲酰
基氨基)-丙基硫烷基]-苯   C24H29N3O4S   na
T-14b                                                n/a      n/a
并咪唑-1-基}-乙酸叔丁    455.57        (LC-2)
酯
(2-{3-[(呋喃-2-羰基)-
C21H25N3O4S   2.15
T-15b  氨基]-丙基硫烷基}-苯并                        416.41   n/a
415.51        (LC-2)
咪唑-1-基)-乙酸叔丁酯
{2-[3-(环丙烷羰基-氨
C20H27N3O3S   2.10
T-16b  基)-丙基硫烷基]-苯并咪                        390.43   388.47
389.51        (LC-2)
唑-1-基}-乙酸叔丁酯
(2-{3-[(萘-1-羰基)-氨
C27H29N3O3S   2.41
T-17b  基]-丙基硫烷基}-苯并咪                        476.48   474.62
475.61        (LC-2)
唑-1-基)-乙酸叔丁酯
{2-[3-(3-环戊基-丙酰基
C24H35N3O3S   2.45
T-18b  氨基)-丙基硫烷基]-苯并                        446.44   444.58
445.63        (LC-2)
咪唑-1-基}-乙酸叔丁酯
{2-[3-(2，2-二甲基-丙酰
基氨基)-丙基硫烷基]-苯   C21H31N3O3S   2.26
T-19b                                                406.47   n/a
并咪唑-1-基}-乙酸叔丁    405.56        (LC-2)
酯
{2-[3-(3-苯基-丙烯酰基
C25H29N3O3S    2.33
T-20b  氨基)-丙基硫烷基]-苯并                        452.48   450.49
451.59         (LC-2)
咪唑-1-基}-乙酸叔丁酯
{2-[3-(3-苯基-丙酰基氨
C25H31N3O3S   2.29
T-21b  基)-丙基硫烷基]-苯并咪                       454.47    452.60
453.60        (LC-2)
唑-1-基}-乙酸叔丁酯
N-[3-(1-叔丁氧基羰基甲
基-1H-苯并咪唑-2-基硫   C20H27N3O5S   2.39
T-22b                                               422.45    420.52
烷基)-丙基]-oxalamic    421.52        (LC-2)
acid乙酯
(2-{3-[(联苯基-4-羰
基)-氨基]-丙基硫烷基}-  C29H31N3O3S   2.55
T-23b                                               502.47    500.48
苯并咪唑-1-基)-乙酸叔   501.65        (LC-2)
丁酯
(2-{3-[(吡啶-3-羰基)-
C22H26N4O3S   1.97
T-24b  氨基]-丙基硫烷基}-苯并                       427.39    425.53
426.54        (LC-2)
咪唑-1-基)-乙酸叔丁酯
{2-[3-(3，3-二甲基-丁酰
基氨基)-丙基硫烷基]-苯  C22H33N3O3S   2.30
T-25b                                               420.46    n/a
并咪唑-1-基}-乙酸叔丁   419.59        (LC-2)
酯
[2-(3-辛酰基氨基-丙基
C24H37N3O3S   2.54
T-26b  硫烷基)-苯并咪唑-1-                          448.50    446.57
447.64        (LC-2)
基]-乙酸叔丁酯
{2-[3-(4-溴-苯甲酰基氨
C23H26BrN3O3S 2.45
T-27b  基)-丙基硫烷基]-苯并咪                       506.38    504.46
504.45        (LC-2)
唑-1-基}-乙酸叔丁酯
表28
实施例U-01a
[2-(3-苯乙基氨基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
叔丁基{2-[3-(叔丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯(前体J-01b，5.5mg，0.015mmol)溶解于TFA/二氯甲烷(1∶1，1.5ml)，于室温搅拌1.5小时。减压蒸发溶剂，残余物经高真空干燥，得到纯的标题化合物：tR＝1.51min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z370.39[M+H]+；ESI-MS(neg.)：m/z 368.42[M-H]+.
下述表29的实施例U-02a至U-07a，用前体J-02b至J-07b代替J-01b，按照与所述的实施例U-01a类似的方法制备。
分子式
MS数据 MS数据
tR[min]
实施例    名称                    摩尔分子               m/z    m/z[M-
(Meth.)
量
[M+H]+   H]+
{2-[3-(4-哌啶-1-基-苯   C23H28N4
1.41
U-02a     基氨基)-丙基硫烷基]-苯  O2S
425.43   n/a
(LC-2)
并咪唑-1-基}-乙酸       424.567
[2-(3-苄基氨基-丙基硫   C19H21N3
1.45
U-04a     烷基)-苯并咪唑-1-基]-   O2S
356.38   354.47
(LC-2)
乙酸                    355.461
[2-(3-苯基氨基-丙基硫   C18H19N3
1.65
U-06a     烷基)-苯并咪唑-1-基]-   O2S
342.30   340.39
(LC-2)
乙酸                    341.434
{2-[3-(2，2-二苯基-乙基 C26H27N3
1.73
U-07a     氨基)-丙基硫烷基]-苯并  O2S
446.39   n/a
(LC-2)
咪唑-1-基}-乙酸         445.585
表29
前体U-01b
[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-丙基]-苯乙基-氯化铵
叔丁基{2-[3-(叔丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯(前体J-01b，199mg，0.38mmol)溶解于1M HCl的乙基乙酸酯(1.89ml)溶液中。所得溶液于室温搅拌1小时。蒸发溶剂，粗制的固体溶解于二氯甲烷，所得有机相经饱和NaHCO3水溶液冲洗，水冲洗。真空蒸发溶剂，残余物经硅胶的色谱法(二氯甲烷/MeOH，92∶8)提纯，得到标题化合物(107mg)，产率61％的白色固体：tR＝2.62min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 510.49[M+H]+.
下述表30的前体U-02b至U-08b，用前体J-02b至J-08b代替J-01b，按照与所述的前体U-01b类似的方法制备。
分子式      tR[min]    MS数据m/z
前体    名称
摩尔分子量  (Meth.)    [M+H]+
[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-
1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-     C27H37ClN4O  1.82
U-02b                                                    481.43
丙基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-    2S 517.12    (LC-2)
氯化铵
[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-
1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-     C25H32ClN3O  2.55
U-03b                                                    470.41
丙基]-(4-乙氧基羰基-苯       4S  506.05   (LC-2)
基)-氯化铵
苄基-[3-(1-叔丁氧基羰基甲
C23H30ClN3O  1.81
U-04b   基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷                          411.55
2S 448.02    (LC-2)
基)-丙基]-氯化铵
[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-
C19H28ClN3O  1.70
U-05b  1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-
362.36
2S 397.96    (LC-2)
丙基]-环丙基-氯化铵
[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-
C22H28ClN3O  2.39
U-06b   1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-
398.4
2S 433.99    (LC-2)
丙基]-苯基-氯化铵
[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-
1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-     C30H36ClN3O  1.97
U-07b
502.46
丙基]-(2，2-二苯基乙基)-     2S 538.14    (LC-2)
氯化铵
3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-
C16H24ClN3O  1.60
U-08b  苯并咪唑-2-基硫烷基)-丙                           322.37
2S 357.90    (LC-2)
基-氯化铵
表30
实施例V-01a
{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸
用前体V-01b代替G-01b，按照与所述的实施例G-01a类似的方法制备：tR＝5.21min(LC-1)，ESI-MS(pos.)：m/z 382.15[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z 380.20[M-H]+.
实施例V-02a
[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
叔丁基[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(前体V-02b，28.5mg，0.07mmol)悬浮于0.2M NaOH(2.1ml)水溶液中，然后加入THF(3.95ml)，起始浑浊的悬浊液并成澄清溶液。7小时后，加入1M HCl水溶液(420μl)。溶液用水(10ml)稀释，用二氯甲烷(15ml)萃取。有机相经MgSO4干燥，多孔漏斗过滤，真空蒸发溶剂。残余物经高真空干燥，得到标题化合物(19mg)，产率77％的无色固体：tR＝1.74min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 352.17[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z 350.20[M-H]+.
下述表31的实施例V-03a至V-05a，用前体V-03b至V-05b代替V-02b，按照与所述的实施例V-02a类似的方法制备。
MS数据
分子式      tR[min]           MS数据m/z
实施例 名称
m/z
摩尔分子量  (Meth.)           [M-H]+
[M+H]+
[2-(2-丁氧基羰基氨基-
C16H21N3O4  1.74
V-03a  乙基硫烷基)-苯并咪唑-            352.2   350.2
S    351.42 (LC-2)
1-基]-乙酸
[2-(2-二苯基乙酰基氨
C25H23N3O3  2.00
V-04a  基-乙基硫烷基)-苯并咪                    446.26    444.29
S 445.53    (LC-2)
唑-1-基]-乙酸
{2-[2-(3-苯基-脲基)乙C18H18N4O3
1.58
V-05a  基硫烷基]-苯并咪唑-1-S                   371.22    369.12
(LC-2)
基}-乙酸             370.43
表31
前体V-01b
叔丁基{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯
用2-(2-溴-乙基)-异吲哚-1，3-二酮代替G-01d，按照与所述的前体G-01b类似的方法制备：tR＝6.84min(LC-1)，ESI-MS(pos.)：m/z 438.35[M+H]+.
前体V-02b
叔丁基[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯
向冷却至0℃的叔丁基(2-巯基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中间体3-I，1.31g，4.97mmol)的无水THF(2.6ml)溶液中，添加DBU(756.6mg，742.5μl，0.47mmol)的无水THF(1ml)溶液。产生的糊状物经无水THF(2.5ml)稀释。然后加入(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.17g，5.22mmol)的无水THF(2.6ml)溶液，所得混合物允许搅拌2小时。减压去除溶剂，加入饱和KH2PO4水溶液(50ml)。产物经AcOEt(150ml)萃取，有机相用水冲洗一次，用盐水冲洗一次，Na2SO4干燥。真空去除溶剂，粗制混合物经硅胶的快速色谱法(AcOEt/庚烷，1∶12)提纯，得到标题化合物(1.41g)，产率69％的无色油状物：tR＝2.35min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 408.27[M+H]+.
前体V-03b
叔丁基[2-(2-丁氧基羰基氨基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯
叔丁基[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(前体V-02b)溶解于3M HCl的AcOEt中，于室温搅拌1小时。真空蒸发溶剂，得到2-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙基-氯化铵的无色固体。向冷却至0℃的正丁基氯甲酸酯(14.9mg，14μl，0.11mmol)的无水THF(0.5ml)溶液中，添加HOBt(17.3mg，0.11mmol)和DIPEA(18mg，23.8μl，0.14mmol)的无水THF(0.5ml)溶液。所得混合物搅拌10分钟。然后于0℃逐滴添加到2-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙基-氯化铵(30mg，0.09mmol)和DIPEA(11.2mg，14.9μl，0.09mmol)的无水THF(0.7ml)溶液中。所得混合物于室温搅拌1小时。然后加入三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯(3.4mmol/g，25.6mg)，所得浆液允许于室温搅拌2小时，然后过滤。真空去除溶剂，残余物用二氯甲烷(5ml)稀释。有机相用饱和NaHCO3水溶液冲洗一次，饱和KH2PO4水溶液冲洗一次。真空蒸发溶剂，得到标题化合物(17.1mg)，产率48％的无色油状物：tR＝2.35min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 408.29[M+H]+.
下述表32的前体V-04b和V-05b，用适合的酸的氯化物或异氰酸酯代替正丁基氯甲酸酯，按照与所述的前体V-03b类似的方法制备。在异氰酸酯的情况下，不使用HOBt。
MS数    MS数据
分子式       tR[min]
前体    名称
据m/z   m/z[M-
摩尔分子量   (Meth.)
[M+H]+  H]+
叔丁基[2-(2-二苯基
乙酰基氨基-乙基硫烷   C29H31N3O3   2.46
V-04b                                                502.33  500.3
基)-苯并咪唑-1-基]-   S  501.64    (LC-2)
乙酸酯
叔丁基{2-[2-(3-苯
基-脲基)-乙基硫烷     C22H26N4O3   2.17
V-05b                                                427.28  425.3
基]-苯并咪唑-1-基}-   S 426.53     (LC-2)
乙酸酯
表32
中间体4-I
叔丁基[2-(2-溴-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯
向叔丁基(2-巯基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中间体3-I，0.5g，1.9mmol)的THF(1ml)溶液中添加DBU(304mg，300μl，2mmol)，所得混合物允许于室温搅拌2分钟。将溶液缓慢逐滴添加到二溴乙烷(7.5ml，88mmol)。所得的溶液允许于室温搅拌1小时。添加二氯甲烷(20ml)后，有机相经柠檬酸水溶液(pH＝4)冲洗，水冲洗，盐水冲洗。真空蒸发溶剂，得到标题化合物的无色油状物：tR＝1.43min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z373.23 [M+H]+.
实施例W-01a
[2-(2-苯基氨基-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
向叔丁基[2-(2-溴-乙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(中间体4-I，25mg，0.065mmol)的EtOH(0.7ml)中添加苯胺(31.3mg，0.34mmol)。所得的混合物加热至70℃ 1小时。冷却后，真空蒸发溶剂，粗制的酯溶解于TFA/二氯甲烷(3∶2，2ml)，于室温搅拌2小时。真空蒸发溶剂，得到粗产物经硅胶的色谱法(二氯甲烷/MeOH，100∶7.5)提纯，得到纯的标题化合物：tR＝2.11min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 328.33[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z 326.34[M-H]+.
实施例(5/6)-Me-D-01a
{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-5-甲基-苯并咪唑-1-基}-乙酸及其6-甲基部分异构体
叔丁基-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-5-甲基-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯及其6-甲基部分异构体(前体(5/6)-Me-D-01b，80.5mg，0.15mmol)的TFA/二氯甲烷(1∶1，0.5ml)溶液于室温搅拌一整夜。真空蒸发溶剂。通过添加AcOEt/庚烷(1∶1，1ml)和声波处理，使产物固化。过滤，用同样的溶剂漂洗两次，高真空干燥。得到标题化合物及其6-甲基部分异构体(42mg)的(3∶2)混合物，总产率74％的白色固体：tR＝6.32min(LC-1)，ESI-MS(pos.)：m/z 377.18[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z375.24[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.41(s，3H，Me)，3.67(t，2H，SCH2)，4.30(t，2H，CH 2O)，4.96 and 4.97(s，2H，CH 2CO2)，6.97-7.01(m，3 Harom)，7.27-7.36(m，3 Harom)，7.44(d，1 Harom).
实施例(5/6)-CN-H-01a
[5-氰基-2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸及其6-氰基部分异构体
叔丁基[(5-氰基-2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯及其6-氰基部分异构体(前体(5/6)-CN-H-01b，20mg，0.045mmol)的TFA/二氯甲烷(1∶1，1ml)溶液于室温搅拌一整夜。真空蒸发溶剂。残余物在AcOEt/庚烷(1∶1，含有1％AcOH)中沉淀，过滤，高真空干燥。得到标题化合物及其6-氰基部分异构体(5mg)的(1∶1)混合物，总产率28％的白色固体：tR＝5.97min(LC-1)，ESI-MS(pos.)：m/z 382.13[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z 380.14[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)3.82(s，3H，Me)，4.72 and 4.73(s，2H，SCH2)，5.03 and 5.04(s，2H，CH2CO2)，7.44(t，1 Harom)，7.58(dt，1 Harom)，7.69-7.76(m，2Harom)，7.83(d，1 Harom)，8.08 and 8.17(s，1 Harom)，8.08(m，1 Harom).
实施例(5/6)-F-E-03a
[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸及其6-氟部分异构体
叔丁基[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯及其6-氟部分异构体(前体(5/6)-F-E-03b，24mg，0.075mmol)的TFA/二氯甲烷(1∶1，2ml)溶液于室温搅拌一整夜。真空蒸发溶剂，粗制混合物吸附于Et2O(1ml)并声波处理。滤出固体，用Et2O漂洗两次，高真空 干燥。得到标题化合物及其6-氟部分异构体(8mg)的(1∶1)混合物，总产率30％的白色固体：tR＝1.96min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z355.04[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z 353.13[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.19(t，3H，CH3)，1.72(m，4H)，2.36(t，2H，CH2CO)，3.32(t，2H，SCH2)，4.06(q，2H，CH 2O)，5.00 and 5.02(s，1H，CH2CO2)，7.01(dt，1 Harom)，7.39 and 7.47(dd，1 Harom)，7.52(m，1 Harom).
下述表33的实施例6-I-D-02a至(5/6)-F-H-01a，分别用前体6-I-D-02b至(5/6)-F-H-01b代替(5/6)-Me-D-01b，(5/6)-CN-H-01b，或(5/6)-F-E-03b，分别按照与所述的实施例s(5/6)-Me-D-01a，(5/6)-CN-H-01a，或(5/6)-F-E-03a类似的方法制备。
MS数据
分子式       tR[min]           MS数据
实施例        名称                                      m/z
摩尔分子量   (Meth.)           m/z[M-H]+
[M+H]+
[6-碘-2-(2-苯氧基-
C17H15IN2O3   6.75
6-I-D-02a     乙基硫烷基)-苯并咪                        455.18   453.29
S454.283      (LC-1)
唑-1-基]-乙酸
{5-氯-2-[2-(4-氯-
苯氧基)-乙基硫烷
(5/6)-Cl-D-                        C17H14Cl2N2   6.98
基]-苯并咪唑-1-                           397.13   395.18
01a                                O3S 397.281   (LC-1)
基}-乙酸及其6-氯
部分异构体
{2-[2-(4-氯-苯氧
基)-乙基硫烷基]-4-
(4/7)-Me-D-                        C18H17ClN2O   6.49
甲基-苯并咪唑-1-                          377.19   375.24
01a                                3S 376.863    (LC-1)
基}-乙酸及其7-甲
基部分异构体
[5-氰基-2-(2-苯氧
基-乙基硫烷基)-苯
(5/6)-CN-D-                        C18H15N3O3S   6.18
并咪唑-1-基]-乙酸                         354.14   352.14
02a                                353.401       (LC-1)
及其6-氰基部分异
构体
[5-氰基-2-(4-乙氧
基羰基-丁基硫烷
(5/6)-CN-E-                        C16H17N3O4S   5.77
基)-苯并咪唑-1-                           362.16   360.18
03a                                347.394       (LC-1)
基]-乙酸及其6-氰
基部分异构体
[2-(4-乙氧基羰基-
丁基硫烷基)-5-三氟
(5/6)-CF3-E-                     C17H19F3N2O  6.46
甲基-苯并咪唑-1-                         405.27  403.36
03a                              4S 404.408   (LC-1)
基]-乙酸及其6-三
氟甲基部分异构体
[2-(3-甲氧基羰基-
苄基硫烷基)-5-三氟
(5/6)-CF3-H-                     C19H15N2O4F  6.58
甲基-苯并咪唑-1-                         425.16  423.08
01a                              3S 424.398   (LC-1)
基]-乙酸及其6-三
氟甲基部分异构体
[5-氟-2-(2-苯氧基-
乙基硫烷基)-苯并咪  C17H15N2O3F  2.1
(5/6)-F-D-02a                                         345.1   347.08
唑-1-基]-乙酸及其   S 346.381    (LC-2)
6-氟部分异构体
[5-氟-2-(3-甲氧基
羰基-苄基硫烷基)-
C18H15N2O4F  2.02
(5/6)-F-H-01a苯并咪唑-1-基]-乙                        373.13  375.1
S 374.391    (LC-2)
酸及其6-氟部分异
构体
表33
前体(5/6)-Me-D-01b
叔丁基-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-乙 酸酯及其6-甲基部分异构体
2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-5-甲基-苯并咪唑(中间体5-Me-D-01c，106mg，0.3mmol)，叔丁基溴乙酸酯(59mg，44.3μl，0.3mmol)和K2CO3(83mg，0.6mmol)的DMF(2ml)悬浊液于室温搅拌3小时。添加水后，水相用AcOEt萃取两次。结合的有机相用水/盐水(1∶1)冲洗，经Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂，残余物经高真空干燥得到标题化合物及其6-甲基部分异构体(131mg)的(3∶2)混合物，定量总产率的无色油状物，不经过提纯而用于下一步反应：tR＝2.73min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 433.29[M+H]+.
前体(5/6)-CN-H-01b
叔丁基[5-氰基-2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯及其6-氰基部分异构体
5-氰基-2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-苯并咪唑(中间体5-CN-H-01c，25mg，0.075mmol)，叔丁基溴乙酸酯(12mg，9μl，0.06mmol)和K2CO3(30mg，0.155mmol)的丙酮(0.3ml)悬浊液加热回流搅拌2小时。粗制的悬浊液冷却，经短塞硅胶过滤，AcOEt作洗提剂。真空蒸发溶剂，残余物高真空干燥。得到标题化合物及其6-氰基部分异构体的(1∶1)混合物，一种褐色油状物，不经提纯而用于下一步反应：tR＝2.47min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 438.14.29[M+H]+.
前体(5/6)-F-E-03b
叔丁基[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯及其6-氟部分异构体
2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑(中间体5-F-E-03c，44mg，0.15mmol)，叔丁基溴乙酸酯(31mg，24μl，0.155mmol)和K2CO3(41mg，0.3mmol)的丙酮(0.5ml)悬浊液加热回流搅拌3小时。粗制悬浊液冷却，经硅胶短塞过滤，AcOEt作洗提剂。真空去除溶剂，残余物经硅胶的快速色谱法(AcOEt/庚烷，3∶7)提纯。得到标题化合物及其6-氟部分异构体的(1∶1)混合物，无色固体：tR＝7.25min(LC-1)，ESI-MS(pos.)：m/z 411.26[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z 408.93[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.25(t，3H，CH3)，1.42 and 1.44(s，9H，tBu)，1.79(m，4H)，2.34(t，2H，CH2CO)，3.36(dd，2H，SCH2)，4.12(q，2H，CH 2O)，4.70 and 4.72(s，1H，CH2CO2)，6.86 and 7.01(dd，1 Harom)，6.94(t，1 Harom)，7.39 and 7.56(dd，1 Harom).
下述表34的前体5-Cl-D-01b至5-F-H-01b以及前体D-01b，用中间体5-Cl-D-01c至5-F-H-01b和D-01c代替5-Me-D-01c，5-CN-H-01c或5-F-E-03c，按照与所述的前体(5/6)-Me-D-01b，(5/6)-CN-H-01b或(5/6)-F-E-03b类似的方法之一制备。
分子式    tR[min]  MS数据
前体    名称
摩尔分子量(Meth.)  m/z[M+H]+
叔丁基{5-氯-2-[2-(4-氯-苯氧      C21H22Cl2N
(5/6)-Cl-                                              2.81
基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-  2O3S               453.18
D-01b                                                  (LC-2)
乙酸酯及其6-氯部分异构体         453.38
叔丁基{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基
(4/7)-Me-                                   C22H25ClN2 2.8
硫烷基]-4-甲基-苯并咪唑-1-基}-                      433.23
D-01b                                      O3S 432.96 (LC-2)
乙酸酯及其7-甲基部分异构体
叔丁基[5-氰基-2-(2-苯氧基-乙基
(5/6)-CN-                                   C22H23N3O3 2.58
硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯                       410.14
D-02b                                      S409.5     (LC-2)
及其6-氰基部分异构体
叔丁基[5-氰基-2-(4-乙氧基羰基-
(5/6)-CN-                                   C21H27N3O4 2.45
丁基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸                     418.23
E-03b                                       S 417.52   (LC-2)
酯及其6-氰基部分异构体
叔丁基[2-(4-乙氧基羰基-丁基硫
(5/6)-     烷基)-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-
C21H27F3N2 2.64
461.40
CF3-E-03b  基]-乙酸酯及其6-三氟甲基部分     O4S 460.51 (LC-2)
异构体
叔丁基[2-(3-甲氧基羰基-苄基硫
(5/6)-     烷基)-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-     C23H23F3N2 7.85
481.24
CF3-H-01b  基]-乙酸酯及其6-三氟甲基部分     O4S 480.5  (LC-1)
异构体
叔丁基[2-(2-苯氧基-乙基硫烷
(5/6)-F-                                    C21H23N2O3 2.6
基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯                      403.20
D-02b                                       FS 402.49  (LC-2)
及其6-氟部分异构体
叔丁基[5-氟-2-(3-甲氧基羰基-苄
(5/6)-F-                                    C22H23N2O4 2.49
基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯                     431.16
H-01b                                       FS 430.50  (LC-2)
及其6-氟部分异构体
表34
中间体D-01c
2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-苯并咪唑e
按照Matthews，C.J.；Clegg，W.；Elsegood，M.R.J.；Leese，T.A.；Thorp，D.；Thornton，P.；Lockart，J.C.，J.Chem.Soc.DaltonTrans.，1996，1531-1538所述的方法。
2-硫烷基苯并咪唑(159mg，1.06mmol)和DIPEA(150mg，200μl，1.16mmol)的无水THF(3ml)溶液加热回流半小时。冷却至室温后，加入1-(2-溴-乙氧基)-4-氯-苯(250mg，1.06mmol)。再加热回流4小时后，真空去除溶剂，残余物经硅胶的快速色谱法(AcOEt/庚烷，1∶9 to 3∶7)提纯，得到标题化合物(285mg)，产率88％的白色固体：tR＝5.40min(LC-1)，ESI-MS(neg.)：m/z 303.0[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ3.76(t，2H，SCH2)，4.31(t，2H，OCH2)，6.76(d，2 Harom)，7.18(d，2 Harom)，7.22-7.32(m，3 Harom)，7.57(m，1 Harom).
中间体5-Me-D-01c
2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基硫烷基]-5-甲基-苯并咪唑e
5-甲基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(492mg，3mmol)，1-(2-溴-乙氧基)-4-氯-苯(777mg，3.3mmol)和K2CO3(828mg，6mmol)的丙酮(10ml)悬浊液加热回流3小时。溶液冷却，经滤纸过滤。真空去除溶剂，粗品经硅胶的快速色谱法(AcOEt/庚烷，3∶7)提纯，得到标题化合物(530mg)，产率55％的类白色固体：tR＝2.02min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 319.21[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z 317.23[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)2.36(s，3H，Me)，3.59(t，2H，SCH2)，4.23(t，2H，CH 2O)，6.75(d，2Harom)，6.97(d，1 Harom)，7.1 3(d，2 Harom)，7.18(s，1 Harom)，7.34(d，1Harom).
中间体5-CN-H-01c
5-氰基-2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-苯并咪唑
5-氰基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(35mg，0.2mmol)，3-溴甲基-苯甲酸甲酯(46mg，0.2mmol)和K2CO3(55mg，0.4mmol)的丙酮(0.6ml)悬浊液和3滴DMF加热回流2小时。液体冷却，经硅胶短塞过滤，用AcOEt漂洗。空气流中去除溶剂。粗制残余物经硅胶的快速色谱法(AcOEt/庚烷，1∶2)提纯，得到标题化合物(38mg)，产率59％的黄色胶状物：tR＝6.14min(LC-1)，ESI-MS(pos.)：m/z 324.14[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z322.22[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)3.92(s，3H，Me)，4.67(s，2H， SCH2)，5.29(s，1H，NH)，7.36-7.56(m，4Harom)，7.65(d，1Harom)，7.94(d，1Harom)，8.10(s，1Harom)
中间体5-F-E-03c
2-(4-乙氧基羰基-丁基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑
5-氟-1H-苯并咪唑-2-硫醇(168mg，1mmol)，5-溴-戊酸乙酯(188mg，0.9mmol，145μl)和K2CO3(276mg，2mmol)的丙酮(2ml)悬浊液加热回流3小时。液体冷却，经硅胶的短塞过滤，用AcOEt漂洗。真空去除溶剂。粗品经硅胶的快速色谱法(AcOEt/庚烷，1∶2)提纯，得到标题化合物(190mg)，产率64％的棕色油状物：tR＝1.87min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 297.28[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z 295.30[M-H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.25(t，3H，CH3)，1.79(br.t，4H)，2.36(br.t，2H，CH2CO)，3.28(br.t，2H，SCH2)，4.14(q，2H，CH 2O)，6.93(dt，1Harom)，7.20(dd，1Harom)，7.41(dd，1Harom).
下述表35的中间体5-Cl-D-01c至5-F-H-01c，用适合的5-取代苯并咪唑-2-硫醇代替5-甲基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，5-氰基-1H-苯并咪唑-2-硫醇或5-氟-1H-苯并咪唑-2-硫醇，按照与所述的中间体5-Me-D-01c，5-CN-H-01c或5-F-E-03c类似的方法之一制备。
分子式     tR[min] MS数据 m/z  MS数据
中间体     名称
摩尔分子量 (Meth.) [M+H]+      m/z[M-H]+
5-氯-2-[2-(4-氯-苯氧
C15H12Cl2N 7.23
5-Cl-D-01c 基)乙基硫烷基]-苯并                     353.12      355.15
2OS 339.24 (LC-1)
咪唑
2-[2-(4-氯-苯氧基)-
C16H15ClN2 6.18
4-Me-D-01c 乙基硫烷基]-4-甲基-                     317.13      319.19
OS 318.82  (LC-1)
苯并咪唑
5-氰基-2-(2-苯氧基-  C16H13N3OS 6.37
5-CN-D-02c                                         296.02      294.21
乙基硫烷基)-苯并咪唑 295.36     (LC-1)
5-氰基-2-(4-乙氧基羰
C15H17N302 5.96
5-CN-E-03c 基-丁基硫烷基)-苯并                     304.17      302.22
S 303.38   (LC-1)
咪唑
2-(4-乙氧基羰基-丁基
C15H17F3N2  6.66
5-CF3-E-03c 硫烷基)-5-三氟甲基-                              347.3    345.4
O2S 346.37  (LC-1)
苯并咪唑
2-(3-甲氧基羰基-苄基
C17H13F3N2  4.14
5-CF3-H-01c 硫烷基)-5-三氟甲基-                              300.19   298.17
O2S 366.36  (LC-1)
苯并咪唑
5-氟-2-(2-苯氧基-乙          C15H13N2OF  2.11
5-F-D-02c                                                    289.19   287.22
基硫烷基)-苯并咪唑           S 288.345   (LC-2)
5-氟-2-(3-甲氧基羰
C16H13N2O2  6.05
5-F-H-01c   基-苄基硫烷基)-苯并                              317.11   315.26
FS 316.355  (LC-1)
咪唑
表35
实施例5-NO2-C-02a
(2-苄基硫烷基-5-硝基-苯并咪唑-1-基)-乙酸
叔丁基(2-苄基硫烷基-5-硝基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(前体5-NO2-C-02b，20mg，0.05mmol)溶解于TFA/二氯甲烷(1∶1，0.5ml)，于室温搅拌2小时。空气流中蒸发溶剂，向粗制混合物种添加Et2O(1ml)。滤出所得的固体，用Et2O漂洗两次，高真空干燥，得到标题化合物(10.4mg)，产率60％的微黄色固体：tR＝6.30min(LC-1)，ESI-MS(pos.)：m/z344.23[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z  342.34[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)4.66(s，2H，SCH2)，5.07(s，2H，CH2CO2)，7.23-7.33(m，3 Harom)，7.46(dd，2 Harom)，7.74(d，1 Harom)，8.13(dd，1 Harom)，8.44(d，1Harom).
下述表36的实施例5-NO2-D-01a至6-NO2-G-06a，用前体5-NO2-D-01b至6-NO2-G-06b代替5-NO2-C-02b，按照与所述的实施例5-NO2-C-02a类似的方法制备。
分子式     tR[min]  MS 数据   MS数据
实施例    名称
摩尔分子量 (Meth.) m/z [M+H]+m/z     [M-H]+
{5-硝基-2-[2-(4-氯)-苯
5-NO2-D-                                     C17H14ClN30   6.84
氧基-乙基硫烷基1-苯并                                 408.12    406.21
01a                                          5S 407.833    (LC-1)
咪唑-1-基}-乙酸
5-硝基-2-(2-苯氧基-乙
(5/6)-        基硫烷基)-苯并咪唑-1-          C17H15N3O5S   6.46
374.25    372.36
NO2-D-02a     基]-乙酸及其6-硝基部           373.388       (LC-1)
分异构体
5-NO2-C-      (2-苄基硫烷基-5-硝基-          C16H13N3O4S   6.3
344.23    342.34
02a           苯并咪唑-1-基)-乙酸            343.362       (LC-1)
[2-(3，3-二苯基-丙基硫
5-NO2-C-
C24H21N3O4S   7.24
烷基)-5-硝基-苯并咪唑-
448.36    446.4
05a
447.514       (LC-1)
1-基]-乙酸
[2-(4-乙氧基羰基-丁基
5-NO2-E-
C16H19N3O6S   6.11
硫烷基)-5-硝基-苯并咪
382.3     380.34
03a                                          381.408       (LC-1)
唑-1-基]-乙酸
{2-[3-(1，3-二氧代-1，3-
5-NO2-G-      二氢-异吲哚-2-基)-丙基         C20H16N4O6S   6.14
441.29    439.33
06a           硫烷基]-5-硝基-苯并咪          440.435       (LC-1)
唑-1-基}-乙酸
[2-(3-甲氧基羰基-苄基
5-NO2-H-
C18H15N3O6S   6.24
硫烷基)-5-硝基-苯并咪
402.24    400.28
01a                                          401.398       (LC-1)
唑-1-基]-乙酸
{2-[3-(丁氧基羰基-苯乙
5-NO2-K-      基-氨基)-丙基硫烷基]-          C25H30N4O6S   7.37
513.3     515.2
01a           5-硝基-苯并咪唑-1-基}-         514.601       (LC-1)
乙酸
[2-(3-二苯基乙酰基氨
5-NO2-T-                                     C26H24N4O5S   2.24
基-丙基硫烷基)-5-硝基-
505.58    503.54
04a                                          504.56        (c)
苯并咪唑-1-基]-乙酸
6-NO2-C-      (2-苄基硫烷基-6-硝基-          C16H13N3O4S   6.27
344.3     342.34
02a           苯并咪唑-1-基)-乙酸            343.362       (LC-1)
[2-(3，3-二苯基-丙基硫
6-NO2-C-                          C24H21N3O4S  7.26
烷基)-6-硝基-苯并咪唑-
448.36   446.4
05a                               447.514      (LC-1)
1-基]-乙酸
[2-(4-乙氧基羰基-丁基
6-NO2-E-                          C16H19N3O6S  6.07
硫烷基)-6-硝基-苯并咪                          382.3    380.34
03a                               381.408      (LC-1)
唑-1-基]-乙酸
{2-[3-(1，3-二氧代-1，3-
6-NO2-G- 二氢-异吲哚-2-基)-丙基   C20H16N4O6S  6.11
441.29   439.4
06a      硫烷基]-6-硝基-苯并咪    440.435      (LC-1)
唑-1-基}-乙酸
表36
前体5-NO2-C-02b
叔丁基(2-苄基硫烷基-5-硝基-苯并咪唑-1-基)
叔丁基-(2-巯基-5-硝基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中间体3-IIa，31mg，0.1mmol)，苄基溴(18.8mg，13μl，0.11mmol)和K2CO3(28mg，0.2mmol)的丙酮(1ml)悬浊液加热回流2小时30分钟。粗制的混合物经硅胶的短塞过滤，用丙酮漂洗。真空蒸发溶剂，高真空干燥，得到标题化合物的黄色油状物，不经进一步提纯而用于下一步反应：tR＝7.69min(LC-1)，ESI-MS(pos.)：m/z 400.28[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)(CDCl3)：1.33(s，9H，tBu)，4.60(s，2H)，4.65(s，2H)，7.13(d，2Harom)，7.17-7.26(m，3 Harom)，7.34(m，2 Harom)，8.12(dd，1 Harom)，8.55(d，1 Harom).
下述表37的前体5-NO2-C-05b至6-NO2-G-06b，分别用适合的烷基或芳基卤化物代替苄基溴和用适合的中间体3-IIa或中间体3-IIb或两者(1∶1)混合物，按照与所述的前体5-NO2-C-02b类似的方法制备。
tR       MS数据  MS数据
分子式
前体       名称
[min]    m/z     m/z  [M-
摩尔分子量
(Meth.)  [M+H]+    H]+
叔丁基(2-苄基硫烷基-5-
C20H21N3O4S  7.69
5-NO2-C-02b硝基-苯并咪唑-1-基)-乙                         400.28    n/a
399.46       (LC-1)
酸酯
叔丁基[2-(3，3-二苯基-
C28H29N3O4S  8.42
5-NO2-C-05b 丙基硫烷基)-5-硝基-苯并                          504.43  502.47
503.61       (LC-1)
咪唑-1-基]-乙酸酯
叔丁基{5-硝基-2-[2-(4-
C21H22ClN3O5 8.03
5-NO2-D-01b 氯)-苯氧基-乙基硫烷基]-                          464.14  462.27
S 463.93     (LC-1)
苯并咪唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基[5-硝基-2-(2-苯
(5/6)-NO2-D-氧基-乙基硫烷基)-苯并咪     C21H23N3O5S  7.76
430.31  428.24
02b         唑-1-基]-乙酸酯及其6-       429.49       (LC-2)
硝基部分异构体
叔丁基[2-(4-乙氧基羰
C20H27N3O6S  7.45
5-NO2-E-03b 基-丁基硫烷基)-5-硝基-
438.35  436.39
437.51       (LC-1)
苯并咪唑-1-基]-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(1，-二氧
代-1，3-二氢-异吲哚-2-
C24H24N4O6S  7.38
5-NO2-G-06b                                                  497.36  495.4
基)-丙基硫烷基]-5-硝基-     496.54       (LC-1)
苯并咪唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基[2-(3-甲氧基羰
C22H23N3O6S  2.54
5-NO2-H-01b 基-苄基硫烷基)-5-硝基-                           458.38  456.58
457.5        (LC-2)
苯并咪唑-1-基]-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(丁氧基羰
基-苯乙基-氨基)-丙基硫
C29H38N4O6S  8.43
5-NO2-K-01b                                                   571.30 569.4
烷基]-5-硝基-苯并咪唑-      570.7        (LC-1)
1-基}-乙酸酯
叔丁基(2-苄基硫烷基6
C20H21N3O4S  7.67
6-NO2-C-02b 硝基-苯并咪唑-1-基)-乙                            400.35 n/a
399.46       (LC-1)
酸酯
叔丁基[2-(3，3-二苯基-
C28H29N3O4S  8.44
6-NO2-C-05b 丙基硫烷基)-6-硝基-苯并                          504.33  502.54
503.61       (LC-1)
咪唑-1-基]-乙酸酯
叔丁基[6-硝基-2-(2-苯
C21H23N3O5S  7.76
6-NO2-D-02b 氧基-乙基硫烷基)-苯并咪                          430.31  428.24
429.49       (LC-1)
唑-1-基]-乙酸酯
叔丁基[2-(4-乙氧基羰
C20H27N3O6S  7.43
6-NO2-E-03b 基-丁基硫烷基)-6-硝基-                           438.35  436.39
437.51       (LC-1)
苯并咪唑-1-基]-乙酸酯
叔丁基{2-[3-(1，3-二氧
代-1，3-二氢-异吲哚-2-     C24H24N4O6S  7.38
6-NO2-G-06b                                                  497.36  495.4
基)-丙基硫烷基]-6-硝基-    496.54       (LC-1)
苯并咪唑-1-基}-乙酸酯
表37
下述表38的实施例H-12a至H-14a，用前体H-12b至H-14b代替H-01b，按照与所述的实施例H-01a类似的方法制备。
MS数据  MS数据
分子式       tR[min]
实施例   名称
m/z     m/z[M-
摩尔分子量   (Meth.)
[M+H]+    H]+
[2-(3-异丙基氧基羰基-
C21H22N2O5S  0.86
H-12a    6-甲氧基-苄基硫烷基)-                         415.23    n/a
414.47       (LC-3)
苯并咪唑-1-基]-乙酸
[2-(3-甲基氧基羰基-6
C24H20N2O4S  1.05
H-13a    苯基-苄基硫烷基)-苯并                         432.92   431.04
432.49       (LC-3)
咪唑-1-基]-乙酸
[2-(4-甲基氧基羰基-噁
C15H13N3O5S  1.70
H-14a    唑-2-基甲基硫烷基)-苯                         347.88    346
347.35       (LC-2)
并咪唑-1-基]-乙酸
表38
下述表39的前体H-12b和H-14b，用烷基化剂H-12d和H-14d代替5-溴-己酸乙酯，按照与所述的前体H-01b类似的方法制备。
MS数据
分子式       tR[min]
前体    名称
m/z
摩尔分子量   (Meth.)
[M+H]+
叔丁基[2-(3-异丙基氧基羰基-
C25H30N2O5S  2.70
H-12b    6-甲氧基-苄基硫烷基)-苯并咪                          471.99
470.58       (LC-2)
唑-1-基]-乙酸酯
叔丁基[2-(4-甲基氧基羰基-噁
C19H21N3O5S  2.24
H-14b    唑-2-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-                        403.92
403.45       (LC-2)
1-基]-乙酸酯
表39
烷基化剂H-12d
3-氯甲基-4-甲氧基-苯甲酸异丙酯
如：McKillop，A.；Madjdabadi，F.，A.；Long.D.A.TetrahedronLett.，1983，24，1933-1936.所述及。
向4-甲氧基苯甲酸异丙酯(370mg，1.89mmol)的无水硝基甲烷(10ml)溶液中，添加AlCl3(301mg，2.26mmol，1.2eq.)和甲氧基乙酰基氯(181μl，215mg，1.98mmol，1.05eq.)，混合物于室温搅拌一整夜。加入水(10ml)，水相用二氯甲烷萃取两次。有机相经Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂。微黄色残余物经硅胶的色谱法(AcOEt/庚烷，1∶4)提纯，得到标题化合物(87mg)，产率29％：tR＝2.47min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 242.95[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.33(d，6H，CH(CH 3)2)，3.91(s，3H，OCH 3)，4.61(s，CH 2Cl)，5.19(sept.，1H，CH(CH3)2)，6.87(d，1 Harom)，7.98(m，2 Harom).
烷基化剂H14-d按照上述4步骤制备：Hermitage，S.A.；Cardwell，K.S.；Chapman，T.；Cooke，J.W.B.；Newton，R.Org.Proc.Res.Development，2001，5，37-44.
前体H-13b
叔丁基[2-(3-甲基氧基羰基-6-苯基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯
向叔丁基{2-[(6-溴-3-甲氧基羰基)-苄基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯(前体H-08b，49.1mg，0.1mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(1.5ml)中，加入苯基boronic acid(12.2mg，0.1mmol，1eq.)，双(三苯基膦)二氯化钯(0.7mg，1μmol，1％mol)和一些饱和Na2CO3水溶液(0.3ml)。所得的两相混合物允许在80℃搅拌25小时，然后加热回流2小时。然后添加另一份催化剂，反应加热回流一整夜。混合物允许冷却至室温，真空去除溶剂。微黄色的残余物经硅胶的色谱法(AcOEt/庚烷，1∶4)提纯两 次，得到标题化合物(9mg)，产率19％的无色油状物：tR＝1.22min(LC-3)，ESI-MS(pos.)：m/z 488.98[M+H]+.
实施例H-15a和H-16a
外消旋{2-[2-甲氧基-5-(1-甲氧基-乙基)-苄基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸和外消旋{2-[5-(1-羟基-乙基)-2-甲氧基-苄基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸
向[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸(实施例H-11a，75mg，0.2mmol)的无水甲醇(1ml)溶液中，添加硼氢化钠(36mg，0.92mmol，0.46eq.)，混合物于室温搅拌几分钟。加入一些1NHCl水溶液(5ml)，混合物用AcOEt萃取三次。结合的有机相经盐水冲洗，MgSO4干燥。空气流去除溶剂，得到微黄色固体残余物，经初步的HPLC提纯，得到：外消旋{2-[2-甲氧基-5-(1-甲氧基-乙基)-苄基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸(4.6mg)，产率6％的白色固体：tR＝1.70min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 385.16[M+H]+和外消旋{2-[5-(1-羟基-乙基)-2-甲氧基-苄基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸(2.9mg)，产率4％的白色固体：tR＝1.73min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 372.24[M+H]+.
下述表40的实施例(R)-I-01a和(S)-I-01a，用前体(R)-I-00b和(S)-I-00b代替I-00b，按照与所述的实施例I-01a类似的方法的两个步骤制备。他们均经初步的硅胶的薄层色谱法提纯：洗提剂(氯仿/MeOH/AcOH，90∶10∶1).
分子式        tR[min]    MS数据
实施例    名称
摩尔分子量    (Meth.)    m/z[M+H]+
[2-((R)-1-丁酰基-哌啶-3-基
C19H25N3O3    0.72
(R)-I-01a 甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-                          376.33
S 375.493     (LC-3)
乙酸
[2-((S)-1-丁酰基-哌啶-3-基
C19H25N3O3    0.72
(S)-I-01a 甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-                          376.33
S 375.494     (LC-3)
乙酸
表40
下述表41的实施例(R)-I-00b和(S)-I-00b，用(R)-3-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯或(S)-3-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯代替外消旋3-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，按照与所述的实施例I-01b类似的方法制备。
分子式       tR[min]        MS数据
前体     名称
摩尔分子量   (Meth.)        m/z[M+H]+
叔丁基[2-((R)-1-叔丁基
氧基羰基-哌啶-3-基甲基硫
C24H35N3O4S  1.02
(R)-I-00b                                                      462.36
烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙   461.63       (LC-3)
酸酯
叔丁基[2-((S)-1-叔丁基
氧基羰基-哌啶-3-基甲基硫  C24H35N3O4S  1.02
(S)-I-00b                                                      462.36
烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙   461.64       (LC-3)
酸酯
表41
实施例I-14a
外消旋{2-[1-(3-苯基-丙烯酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸
外消旋叔丁基{2-[1-(2-苯基-乙烯磺酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯(前体I-14b，6mg，0.011mmol)的TFA/二氯甲烷(1∶1，1ml)液允许于室温搅拌一整夜。空气流中去除溶剂，所得产物经高真空干燥。得到标题化合物(5.6mg)，产率100％的无色油状物，静置结晶：tR＝1.06min(LC-3)，ESI-MS(pos.)：m/z 471.88[M+H]+.
下述表42的实施例I-15a至I-23a，用前体I-15b至I-23b代替I-14b，按照与所述的实施例I-14a类似的方法制备。
分子式       tR[min]    MS数据
实施例    名称
摩尔分子量   (Meth.)    m/z[M+H]+
外消旋{2-[1-(3，4-二氯-苯磺
C21H21Cl2N3  1.16
I-15a     酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-                         513.84
O4S2 514.45  (LC-3)
苯并咪唑-1-基}-乙酸
外消旋[2-(1-苯基甲磺酰基-哌
C22H25N3O4S   1.01
I-16a  啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪                              459.91
2 459.58      (LC-3)
唑-1-基]-乙酸
外消旋{2-[1-(甲苯-4-磺酰
C22H25N3O4S   1.06
I-17a  基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯                            459.91
2 459.58      (LC-3)
并咪唑-1-基}-乙酸
外消旋{2-[1-(萘-2-磺酰基)-
C25H25N3O4S   1.12
I-18a  哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪                            495.91
2 495.61      (LC-3)
唑-1-基}-乙酸
外消旋{2-[1-(丁烷-1-磺酰
C19H27N3O4S   0.98
I-19a  基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯                            425.92
2 425.57      (LC-3)
并咪唑-1-基}-乙酸
外消旋{2-[1-(4-甲氧基-苯磺
C22H25N3O5S   1.02
I-20a  酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-                            475.9
2 475.58      (LC-3)
苯并咪唑-1-基}-乙酸
外消旋{2-[1-(丙烷-2-磺酰
C18H25N3O4S   0.89
I-21a  基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯                            411.87
2 411.54      (LC-3)
并咪唑-1-基}-乙酸
外消旋{2-[1-(噻吩-2-磺酰
C19H21N3O4S   1.00
I-22a  基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯                            451.81
3 451.58      (LC-3)
并咪唑-1-基}-乙酸
外消旋[2-(1-甲磺酰基-哌啶-
C16H21N3O4S   0.8 0
I-23a  3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-                            383.91
2 383.49      (LC-3)
基]-乙酸
表42
前体I-14b
外消旋叔丁基{2-[1-(2-苯基-乙烯磺酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯
向DIPEA(63.9μl，48.3mg，0.37mmol，4.5eq.)和2-苯基-乙烯磺酰基氯(25.2mg，0.125mmol，1.5eq.)的1，2-二氯乙烷(0.5ml)溶液中，添加3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基甲基)-哌啶蓊氯(中间体I-00b-bis，30mg，0.083mmol)的1，2-二氯乙烷(1ml)。反应混合物于室温搅拌一整夜。减压蒸发溶剂，粗品经初步的HPLC提纯，得到标题化合物，产率18％的无色油状物：tR＝1.20min(LC-3)，ESI-MS(pos.)：m/z 528.35[M+H]+.
下述表43的前体I-15b至I-23b，用适合的磺酰基氯代替2-苯基-乙烯磺酰基氯，按照与所述的前体I-14b类似的方法制备。
MS数据  MS数据
分子式        tR[min]
前体    名称
m/z     m/z[M-
摩尔分子量    (Meth.)
[M+H]+    H]+
外消旋叔丁基{2-[1-
(3，4-二氯-苯磺酰基)-哌  C25H29C12N3O  n/a
I-15b                                                    n/a       n/a
啶-3-基甲基硫烷基]-苯4   S2  570.55    (LC-3)
并咪唑-1-基}-乙酸酯
外消旋叔丁基[2-(1-苯
基甲磺酰基-哌啶-3-基甲   C26H33N3O4S2  1.18
I-16b                                                    516.3     n/a
基硫烷基)-苯并咪唑-1-    515.69        (LC-3)
基]-乙酸酯
外消旋叔丁基{2-[1-(甲
苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基   C26H33N3O4S2  1.21
I-17b                            516.3         n/a
甲基硫烷基]-苯并咪唑-    515.69        (LC-3)
1-基}-乙酸酯
外消旋叔丁基{2-[1-
(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-    C29H33N3O4S2  1.24
I-18b                                                    552.39    550.45
基甲基硫烷基]-苯并咪     551.72        (LC-3)
唑-1-基}-乙酸酯
外消旋叔丁基{2-[1-(丁
烷-1-磺酰基)-哌啶-3-基   C23H35N3O4S2  1.17
I-19b                                                    482.3     n/a
甲基硫烷基]-苯并咪唑-    481.67        (LC-3)
1-基}-乙酸酯
外消旋叔丁基{2-[1-(4-
甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-   C26H33N3O5S2  1.19
I-20b                                                    n/a       n/a
3-基甲基硫烷基]-苯并咪   531.69        (LC-3)
唑-1-基}-乙酸酯
外消旋叔丁基{2-[1-(丙
烷-2-磺酰基)-哌啶-3-基   C22H33N3O4S2  1.13
I-21b                                                    468.31    n/a
甲基硫烷基]-苯并咪唑-    467.65        (LC-3)
1-基}-乙酸酯
外消旋叔丁基{2-[1-(噻
吩-2-磺酰基)-哌啶-3-基   C23H29N3O4S3  1.17
I-22b                                                    508.27    n/a
甲基硫烷基]-苯并咪唑-    507.69        (LC-3)
1-基}-乙酸酯
外消旋叔丁基[2-(1-甲
磺酰基-哌啶-3-基甲基硫   C20H29N3O4S2  1.08
I-23b                                                    440.26    n/a
烷基)-苯并咪唑-1-基]-    439.59        (LC-3)
乙酸酯
表43
中间体I-00b-bis
3-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基甲基)-哌啶蓊氯
外消旋叔丁基[2-(1-叔丁基氧基羰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(中间体I-00b，409mg，0.89mmol)溶解于AcOEt/Et2O(1∶1，4ml)，添加2.2ml 2M HCl的Et2O溶液。45分钟后，真空去除溶剂，形成的粗制固体经高真空干燥，得到标题化合物(360mg)，产率100％的白色固体：tR＝0.74min(LC-3)，ESI-MS(pos.)：m/z 362.31[M+H]+.
下述表44的实施例I-24a，用前体I-24b代替I-01b，按照与所述的实施例I-01a类似的方法制备。经过硅胶的快速色谱法提纯，使用(AcOEt/丙酮/水/乙酸)(16∶2∶1∶1)作为洗提剂。
MS数据   MS数据
分子式      tR[min]
实施例    名称
m/z      m/z[M-
摩尔分子量  (Meth.)
[M+H]+     H]+
[2-(1-丁酰基-哌啶-4-基
C19H25N3O3S  2.00
I-24a     甲基硫烷基)-苯并咪唑-                          376.25     374.21
375.49       (LC-2)
1-基]-乙酸
表44
下述表45的前体I-24b，用4-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，按照与所述的实施例I-00b类似的方法制备。
分子式      tR[min]     MS数据
前体    名称
摩尔分子量  (Meth.)     m/z[M+H]+
外消旋叔丁基[2-(1-叔丁基氧
C24H35N3O4  8.95
I-24b   基羰基-哌啶-4-基甲基硫烷基)-                       462.26
S 461.62    (LC-1)
苯并咪唑-1-基]-乙酸酯
表45
下述表46的实施例5-NO2-H-11a，用前体5-NO2-H-11b代替5-NO2-C-02b，按照与所述的实施例5-NO2-C-02a类似的方法制备。
MS数据  MS数据
分子式      tR[min]
实施例      名称
m/z     m/z[M-
摩尔分子量  (Meth.)
[M+H]+    H]+
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄
C19H17N3O6  1.02
5-NO2-H-11a 基硫烷基)-5-硝基-苯并咪                        416.06    414.12
S 415.42    (LC-3)
唑-1-基]-乙酸
表46
下述表47的前体5-NO2-H-11b，用1-(3-氯甲基-4-甲氧基-苯基)-乙酮代替苄基溴，按照与所述的前体5-NO2-C-02b类似的方法制备。
MS数据  MS数据
分子式       tR[min]
前体       名称
m/z     m/z[M-
摩尔分子量   (Meth.)
[M+H]+    H]+
叔丁基[2-(5-乙酰基-2-
甲氧基-苄基硫烷基)-5-    C23H25N3O6S  1.17
5-NO2-H-11b                                                  472.10    470.16
硝基-苯并咪唑-1-基]-乙   471.53       (LC-3)
酸酯
表47
下述表48的实施例4，6-CF32-H-01a至5，6-Cl2-I-01a，分别用前体4，6-CF32-H-01b至5，6-Cl2-I-01b代替(5/6)-Me-D-01b，(5/6)-CN-H-01b，或(5/6)-F-E-03b，按照与所述的实施例s(5/6)-Me-D-01a，(5/6)-CN-H-01a，或(5/6)-F-E-03a类似的方法之一来制备。
分子式        tR[min]   MS数据
实施例      名称
摩尔分子量    (Meth.)   m/z[M+H]+
[2-(5-甲基氧基羰基-苄基
4，6-CF32-H-                        C20H14F6N2O4S 2.60
硫烷基)-4，6-双-三氟甲                          492.91
01a                                 492.39        (LC-2)
基-苯并咪唑-1-基]-乙酸
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-
4，6-CF32-H- 苄基硫烷基)-4，6-双-三氟  C21H16F6N2O4S  2.55
506.95
11a          甲基-苯并咪唑-1-基]-乙    506.42         (LC-2)
酸
[2-(1-丁酰基-哌啶-3-基
4，6-CF32-I- 甲基硫烷基)-4，6-双-三氟  C21H23F6N3O3S  1.19
512.04
01a          甲基-苯并咪唑-1-基]-乙    511.48         (LC-3)
酸
[2-(5-甲基氧基羰基-苄基
5，6-Me2-H-                            C20H20N2O4S    0.98
硫烷基)-5，6-二甲基-苯并                         384.95
01a                                    384.45         (LC-3)
咪唑-1-基]-乙酸
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-
5，6-Me2-H-                            C21H22N2O4S    0.96
苄基硫烷基)-5，6-二甲基-                         399.24
11a                                    398.48         (LC-3)
苯并咪唑-1-基]-乙酸
[2-(1-丁酰基-哌啶-3-基
5，6-Me2-I-                            C21H29N3O3S    0.90
甲基硫烷基)-5，6-二甲基-                         404.12
01a                                    403.54         (LC-3)
苯并咪唑-1-基]-乙酸
[2-(5-甲基氧基羰基-苄基
5.6-Cl2-H-                             C18H14Cl2N2O4  1.14
硫烷基)-5，6-二氯-苯并咪                         425.02
01a                                    S 425.29       (LC-3)
唑-1-基]-乙酸
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-
5，6-Cl2-H-                            C19H16Cl2N2O4  0.97
苄基硫烷基)-5，6二氯-苯                          439.1
11a                                    S 439.31       (LC-3)
并咪唑-1-基]-乙酸
[2-(1-丁酰基-哌啶-3-基
5，6-Cl2-I-                            C19H23Cl2N3O3  1.09
甲基硫烷基)-5，6-二氯-苯                         443.99
01a                                     S 444.38      (LC-3)
并咪唑-1-基]-乙酸
表48
下述表49的前体4，6-CF32-H-01b至5，6-Cl2-H-11b，分别用中间体4，6-CF32-H-01b至5，6-Cl2-H-11b代替5-Me-D-01c，5-CN-H-01c或5-F-E-03c，按照与所述的前体(5/6)-Me-D-01b，(5/6)-CN-H-01b或(5/6)-F-E-03b类似的方法之一来制备。
分子式      tR[min]   MS数据
前体         名称
摩尔分子量  (Meth.)   m/z[M+H]+
叔丁基[2-(5-甲基氧基羰基-苄基硫
4，6-CF32-H-                                    C24H22F6N2O  1.33
烷基)-4，6-双-三氟甲基-苯并咪唑-1-                       548.95
01b                                             4S 548.50    (LC-3)
基]-乙酸酯
叔丁基[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基
4，6-CF32-H-                                    C25H24F6N2O  1.32
硫烷基)-4，6-双-三氟甲基-苯并咪唑-                       562.94
11b
4S 562.52    (LC-3)
1-基]-乙酸酯
叔丁基[2-(1-丁酰基-哌啶-3-基甲基
4，6-CF32-I-                                    C25H31F6N3O  1.33
硫烷基)-4，6-双-三氟甲基-苯并咪唑-                       568.06
01b                                             3S 567.59    (LC-3)
1-基]-乙酸酯
叔丁基[2-(5-甲基氧基羰基-苄基硫
5，6-Me2-H-                                     C24H28N2O4S  1.21
烷基)-5，6-二甲基-苯并咪唑-1-基]-                        441.01
01b                                             440.56       (LC-3)
乙酸酯
叔丁基[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基
5，6-Me2-H-                                     C25H30N2O4S  1.17
硫烷基)-5，6-二甲基-苯并咪唑-1-                          454.99
11b                                             454.58       (LC-3)
基]-乙酸酯
叔丁基[2-(1-丁酰基-哌啶-3-基甲基
5，6-Me2-I-                                     C25H37N3O3S  1.16
硫烷基)-5，6-二甲基-苯并咪唑-1-                          460.05
01b
459.64       (LC-3)
基]-乙酸酯
叔丁基[2-(5-甲基氧基羰基-苄基硫
5，6-Cl2-H-                                     C22H22Cl2N2  1.27
烷基)-5，6-二氯-苯并咪唑-1-基]-乙                        480.88
01b                                             O4S 481.39   (LC-3)
酸酯
叔丁基[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基
5，6-Cl2-H-                                     C23H24Cl2N2  1.26
硫烷基)-5，6-二氯-苯并咪唑-1-基]-                        494.87
11b                                             O4S 495.42   (LC-3)
乙酸酯
外消旋叔丁基[2-(1-丁酰基-哌啶-3-
5，6-Cl2-I-                                     C23H31Cl2N3  1.26
基甲基硫烷基)-5，6-二氯-苯并咪唑-                        499.92
01b                                             O3S 500.48   (LC-3)
1-基]-乙酸酯
表49
下述表50的中间体4，6-CF32-H-01c至5，6-Cl2-I-01c，分别用适合的5-取代苯并咪唑-2-硫醇代替5-甲基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，5-氰基-1H-苯并咪唑-2-硫醇或5-氟-1H-苯并咪唑-2-硫醇，按照与所述的中间体5-Me-D-01c，5-CN-H-01c或5-F-E-03c类似的方法之一来制备。
MS数据
分子式      tR[min]  MS数据
中间体       名称                                                    m/z[M-
摩尔分子量  (Meth.)  m/z[M+H]+
H]+
4，6-双-三氟甲基-2-(3-甲
4，6-CF32-H-                           C18H12F6N2O 1.22
基氧基羰基-苄基硫烷基)-                        434.85     433.26
01c
2S 434.36   (LC-3)
苯并咪唑
4，6-双-三氟甲基-2-(3-乙
4，6-CF32-H-                             C19H14F6N2O  1.21
酰基-6-甲氧基苄基硫烷                          448.83  447.1 7
11c                                      2S 448.38    (LC-3)
基)-苯并咪唑
外消旋4，6-双-三氟甲基-
4，6-CF32-I-                             C19H21F6N3O  1.19
2-(1-butanoyl-哌啶-3-基                        453.89  453.26
01c                                      S 453.44     (LC-3)
甲基硫烷基)-苯并咪唑
5，6-二甲基-2-(3-甲基氧基
5，6-Me2-H-                              C18H18N2O2S  0.93
羰基-苄基硫烷基)-苯并咪                        326.91  325.11
01c                                      326.41       (LC-3)
唑
5，6-二甲基-2-(3-乙酰基-
5，6-Me2-H-                              C19H20N2O2S  0.88
6-甲氧基苄基硫烷基)-苯并                       340.95  339.22
11c                                      340.44       (LC-3)
咪唑
外消旋5，6-二甲基-2-(1-
5，6-Me2-I-                              C19H27N3OS   0.85
butanoyl-哌啶-3-基甲基硫                       346     344.27
01c                                      345.50       (LC-3)
烷基)-苯并咪唑
5，6-Cl2-H-5，6-二氯-2-(3-甲基氧基羰     C16H12Cl2N2  0.93   326.91  325.11
01c           基-苄基硫烷基)-苯并咪唑    O2S 367.25   (LC-3)
5，6-二氯-2-(3-乙酰基-6-
5，6-Cl2-H-                              C17H14Cl2N2  1.14
甲氧基苄基硫烷基)-苯并咪                       380.87  n/a
11c                                      O2S 381.28   (LC-3)
唑
外消旋5，6-二氯-2-(1-
5，6-Cl2-I-                              C17H21Cl2N3  1.1
butanoyl-哌啶-3-基甲基硫                       385.92  n/a
01c                                      OS 386.34    (LC-3)
烷基)-苯并咪唑
表50
实施例5-HCO-H-11a
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-5-甲酰基-苯并咪唑-1-基]-乙酸
叔丁基[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-5-甲酰基-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(前体5-HCO-H-11b，16mg，0.035mmol)的TFA/二氯甲烷(1∶1，4ml)溶液，允许于室温搅拌一整夜。空气流中去除溶剂，所得产物经高真空干燥。得到标题化合物(14mg)，产率100％的黄色固体：tR＝0.94min(LC-3)，ESI-MS(pos.)：m/z 398.86[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z 397.06[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.46(s，3H，COCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，4.59(s，2H，SCH2)，4.96(s，2H，CH2CO2)，7.11(d，1 Harom)，7.65(d，1 Harom)，7.74(d，1 Harom)，7.90(dd，1 Harom)，8.06(d，1 Harom)，8.12(d，1 Harom)，10.01(s，1H，CHO).
下述表51的实施例5，6-F2-H-11a至5-F-H-11a，用前体5，6-F2-H-11b至5-F-H-11b代替5-HCO-H-11b，按照与所述的实施例5-HCO-H-11a类似的方法制备。
MS数据  MS数据
分子式       tR[min]
实施例     名称
m/z     m/z[M-
摩尔分子量   (Meth.)
[M+H]+    H]+
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄
5，6-F2-H-                          C19H16F2N2O  1.01
基硫烷基)-5，6-二氟-苯并                          406.96    405.09
11a                                 4S 406.40    (LC-2)
咪唑-1-基]-乙酸
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄
5-MeSO2-H-                          C20H20N2O6S  0.91
基硫烷基)-5-甲磺酰基-苯                           448.83    447.03
11a
2 448.51    (LC-3)
并咪唑-1-基]-乙酸
[5-乙酰基-2-(5-乙酰基-2-
5-MeCO-H-                           C21H20N2O5S  0.94
甲氧基-苄基硫烷基)-苯并                           412.84    411.04
11a                                 412.46       (LC-3)
咪唑-1-基]-乙酸
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄
C19H17FN2O4  0.99
4-F-H-11a  基硫烷基)-4-氟-苯并咪唑-                          388.83    387.03
S 388.41     (LC-3)
1-基]-乙酸
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄 C20H17F3N2O  1.07
5-CF3-H-11a基硫烷基)-5-三氟甲基-苯                           438.86    437.06
4S 438.42    (LC-3)
并咪唑-1-基]-乙酸
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄
C19H17FN2O4  0.96
5-F-H-11a  基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-                          388.94    387.08
S 388.41     (LC-3)
1-基]-乙酸
表51
实施例6-F-H-11a
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-6-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸
向甲基[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-6-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(前体6-F-H-11b，11.3mg，0.029mmol)的无水THF(0.3ml)溶液中，添加一些1N氢氧化锂水溶液(0.140ml，5eq.)。所得两相溶液允许于室温搅拌1小时。真空去除溶剂，添加水和1N HCl水溶液，调节水溶液pH值到pH＝l。所得的酸性水相用AcOEt萃取三次。有机相经Na2SO4干燥，真空去除溶剂，产物经高真空干燥。得到标题化合物(6mg)，产率55％ 的淡灰色固体：tR＝0.95min(LC-3)，ESI-MS(pos.)：m/z 388.89[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z 387.10[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.40(s，3H，COCH3)，3.87(s，3H，OCH3)，4.49(s，2H，SCH2)，4.82(s，2H，CH2CO2)，7.01(t，1 Harom)，7.09(d，1 Harom)，7.42(d，1 Harom)，7.53(dd，1 Harom)，7.86(d，1 Harom)，7.98(s，1 Harom).
下述表52的实施例5-F-H-11a(1’-Me)，用前体5-F-H-11b(1’-Me)代替6-F-H-11b，按照与所述的实施例6-F-H-11a类似的方法制备。
MS数据  MS数据
分子式  tR[min]
实施例    名称
m/z     m/z
摩尔分子量  (Meth.)
[M+H]+  [M-H]+
外消旋2-[2-(5-乙酰基-2-
5-F-H-11a                        C20H19FN2O  1.00
甲氧基-苄基硫烷基)-5-氟-                      402.87  401.07
(1’-Me)                         4S 402.44   (LC-3)
苯并咪唑-1-基]-丙酸
表52
下述表53的前体5-HCO-H11b至5-F-H-11b(1’-Me)，用1-(3-氯甲基-4-甲氧基-苯基)-乙酮代替5-溴-己酸乙酯并且用中间体3-III至3-IXbis代替中间体3-I，按照与所述的前体H-01b类似的方法制备。
MS数据  MS数据
分子式        tR[min]
前体       名称
m/z     m/z
摩尔分子量    (Meth.)
[M+H]+  [M-H]+
叔丁基[2-(5-乙酰基-
2-甲氧基-苄基硫烷基)- C24H26N2O5S   1.13
5-HCO-H-11b                                                454.92  n/a
5-甲酰基-苯并咪唑-1-  454.54        (LC-3)
基]-乙酸酯
叔丁基[2-(5-乙酰基-
5，6-F2-H- 2-甲氧基-苄基硫烷基)- C23H24F2N2O4S 1.06
463.32  n/a
11b        5，6-二氟-苯并咪唑-1- 462.51        (LC-3)
基]-乙酸酯
叔丁基[2-(5-乙酰基-
5-MeSO2-H- 2-甲氧基-苄基硫烷基)- C24H28N2O6S2  1.08
504.91  503.25
11b        5-甲磺酰基-苯并咪唑-  504.62        (LC-3)
1-基]-乙酸酯
叔丁基[5-乙酰基-2-
5-MeCO-H- (5-乙酰基-2-甲氧基-苄  C25H28N2O5S   1.13
468.98    n/a
11a       基硫烷基)-苯并咪唑-1-  468.57        (LC-3)
基]-乙酸酯
叔丁基[2-(5-乙酰基-
2-甲氧基-苄基硫烷基)-  C23H25FN2O4S  1.16
4-F-H-11b                                               444.89    n/a
4-氟-苯并咪唑-1-基]-   444.52        (LC-3)
乙酸酯
叔丁基[2-(5-乙酰基-
2-甲氧基-苄基硫烷基)-  C24H25F3N2O4S 1.21
5-CF3-H-11b                                             494.94    n/a
5-三氟甲基-苯并咪唑-   494.53        (LC-3)
1-基]-乙酸酯
叔丁基[2-(5-乙酰基-
2-甲氧基-苄基硫烷基)-  C23H25FN2O4S  1.16
5-F-H-11b                                               445.03    n/a
5-氟-苯并咪唑-1-基]-   444.52        (LC-3)
乙酸酯
甲基[2-(5-乙酰基-2-
甲氧基-苄基硫烷基)-6-  C20H19FN2O4S  1.06
6-F-H-11b                                               402.87    n/a
氟-苯并咪唑-1-基]-     402.44        (LC-3)
酸酯
乙基2-[2-(5-乙酰基-
5-F-H-11a 2-甲氧基-苄基硫烷基)-  C22H23FN2O4S  1.12
430.97    n/a
(1’-Me)  5-氟-苯并咪唑-1-基]-   430.49        (LC-3)
丙酸酯
表53
中间体3-VIII
叔丁基(2-巯基-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯
在装有隔膜的试管中，  叔丁基(2-硝基-4-三氟甲基-苯基氨基)-乙酸酯(起始物质5-VIII，80mg，0.25mmol)溶解于无水THF(0.5ml)中。向溶液中鼓氩气10分钟。然后添加无水钯碳(10％w/w，26mg，10％mol)，烧瓶置于H2气氛中。所得混合物于室温剧烈晃动一整夜。如果需要，添加另一部分8％mol的钯碳10％w/w，所得悬浊液于H2气氛中再搅拌一小时。然后粗制混合物经硅藻土过滤去除任何固体颗粒。硅藻土用无水THF漂洗一次。向所得的浅黄色溶液中，氩气气氛下添加1，1’-硫代羰基二咪唑(89mg，0.5mmol，2eq.)。所得橙色溶液允许于室温搅拌5小时。然后添加水。形成的黄色固体经多孔漏斗过滤，水彻底漂洗，高真空干燥。得到标题化合物(60mg)，产率73％的黄色固体：tR＝1.10min(LC-3)， ESI-MS(pos.)：m/z 332.99[M+H]+，331.13[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)1.41(s，9H，tBu)，5.06(s，2H，NHCH 2CO2)，7.44(s，1H，Harom)，7.57(s，2H，Harom)，13.25(br.s，1H，SH).
下述表54的中间体3-III至3-Ixbis，用起始物质5-III至5-IXbis代替起始物质5-VIII.，按照与所述的中间体3-VIII类似的方法制备。在一些情况下，产物经硅胶的快速色谱法提纯，用适合的(AcOEt/庚烷)混合物[(3∶7)，(4∶6)或(5∶5)]作洗提剂。
MS数据  MS数据
分子式        tR[min]
中间体    名称
m/z     m/z
摩尔分子量    (Meth.)
[M+H]+  [M-H]+
叔丁基(5-甲酰基-2-巯
C14H16N2O3S   1
3-III     基-苯并咪唑-1-基)-乙酸                           n/a     291.15
292.35        (LC-3)
酯
叔丁基(5，6-二氟-2-巯
C13H14F2N2O   1.21
3-IV      基-苯并咪唑-1-基)-乙酸
n/a     299.17
2S 300.32     (LC-3)
酯
叔丁基(2-巯基-5-甲磺酰
C14H18N2O4S   0.97
3-V       基-苯并咪唑-1-基)-乙酸
342.82  341.16
2 342.43      (LC-3)
酯
叔丁基(5-乙酰基-2-巯
C15H18N2O3S   1
3-VI      基-苯并咪唑-1-基)-乙酸
n/a     305.12
306.38        (LC-3)
酯
叔丁基(4-氟-2-巯基-苯   C13H15FN2O2   1.03
3-VII                                                      n/a     281.13
并咪唑-1-基)-乙酸酯     S 282.33      (LC-3)
叔丁基(5-氟-2-巯基-苯   C13H15FN2O2   1.05
3-IX                                                       n/a     281.13
并咪唑-1-基)-乙酸酯     S 282.33      (LC-2)
甲基(6-氟-2-巯基-苯并   C10H9FN2O2S   0.9
3-X                                                        240.89  239.17
咪唑-1-基)-乙酸酯       240.25        (LC-3)
外消旋乙基2-(5-氟-2-巯
C12H13FN2O2   0.99
3-IXbis   基-苯并咪唑-1-基)-丙酸                           268.99  267.09
S 268.31      (LC-3)
酯
表54
起始物质5-VIII
叔丁基(2-硝基-4-三氟甲基-苯基氨基)-乙酸酯
4-氟-3-硝基苯并三氟化物(209mg，1mmol)，甘氨酸叔丁酯盐酸盐(201mg，1.2mmol)和NaHCO3(128mg，2mmol)的无水DMSO(1ml)混合物于50或65℃搅拌一整夜。如果反应未完全，则需进一步加热至85℃至100℃进行3小时。反应物冷却至室温，加入水。形成的橙黄色固体经多孔漏斗过滤，水彻底漂洗，高真空干燥。得到标题化合物(254mg)，产率79％的黄色固体：tR＝1.08min(LC-3)，ESI-MS(pos.)：m/z 403.2[M+2AcCN]+，m/z 321.56[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)1.44(s，9H，tBu)，4.23(d，2H，NHCH 2CO2)，7.08(d，1H，Harom)，7.80(dd，1H，Harom)，8.34(br.s，1H，Harom)，8.65(t，1H，NH).
下述表55的起始物质5-III至5-IXbis，用适合的o-硝基氟苯代替4-氟-3-硝基苯并三氟化物并且用适合的氨基-酸酯化物盐酸盐代替甘氨酸叔丁酯盐酸盐，按照与所述的起始物质5-V类似的方法制备。
在一些情况下，产物经由庚烷/甲苯(1∶1)混合物中重结晶提纯，或通过硅胶的快速色谱法提纯，用庚烷/AcOEt(4∶1)混合物作洗提剂。
MS数据  MS数据
分子式      tR[min]
起始物质    名称
m/z     m/z
摩尔分子量  (Meth.)
[M+H]+  [M-H]+
叔丁基(4-甲酰基-2-硝  C13H16N2O5  1.09
5-III                                                    n/a     279.33
基-苯基氨基)-乙酸酯   280.28      (LC-3)
叔丁基(4，5-二氟-2-硝 C12H14F2N2O 1.09
5-IV                                                     n/a     287.14
基-苯基氨基)-乙酸酯   4 288.25    (LC-3)
叔丁基(4-甲磺酰基-2-硝C13H18N2O6S 1.04
5-V                                                      n/a     329.19
基-苯基氨基)-乙酸酯   330.36      (LC-3)
叔丁基(4-乙酰基2-硝   C14H18N2O5  1.1
5-VI                                                     294.89  n/a
基-苯基氨基)-乙酸酯   294.30      (LC-3)
叔丁基(3-氟-2-硝基-苯 C12H15FN2O4 1.01
5-VII                                                    n/a     n/a
基氨基)-乙酸酯        270.26      (LC-3)
叔丁基(4-氟-2-硝基-苯  C12H15FN2O4  1.03
5-IX                                                271.21 n/a
基氨基)-乙酸酯         270.26       (LC-3)
甲基(5-氟-2-硝基-苯基  C9H9FN2O4    1.94
5-X                                                 228.8  227.2
氨基)-乙酸酯           228.18       (LC-2)
外消旋乙基2-(4-氟-2-硝 C11H13FN2O4  1.14
5-IXbis                                             271.03 n/a
基-苯基氨基)-丙酸酯    256.23       (LC-3)
表55
实施例5-F-H-17a
{2-[5-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-2-甲氧基-苄基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸
叔丁基{2-[5-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-2-甲氧基-苄基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯(前体5-F-H-17b，26mg，0.047mmol)的TFA/二氯甲烷混合物(1∶1，0.5ml)于室温搅拌4小时。空气流中去除溶剂。产物在Et2O中沉淀，过滤，Et2O漂洗，高真空干燥。得到标题化合物(22mg)，产率99％的浅粉红色固体：tR＝1.04min(LC-3)，ESI-MS(pos.)：m/z 492.11[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z 490.18[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.88(t，2H，NCH2CH 2Ar)，3.85(t，2H，NCH 2CH2Ar)，3.89(s，3H，OCH3)，4.54(s，2H，SCH2)，4.95(s，2H，CH2CO2)，6.97(t，1Harom)，7.02-7.09(m，4 Harom)，7.11(d，1 Harom)，7.21(d，1 Harom)，7.38-7.57(m，3 Harom).
下述表56的实施例5-F-H-18a至5-F-H-29a，用前体5-F-H-18b至5-F-H-29b代替5-F-H-17b，按照与所述的实施例5-F-H-17a类似的方法制备。在一些情况下，必须经过初步的HPLC提纯。
MS数据  MS数据
分子式      tR[min]
实施例    名称                                            m/z     m/z
摩尔分子量  (Meth.)
[M+H]+  [M-H]+
[2-(5-丁基氨基甲酰基-2-
C22H24FN3O4  1.00
5-F-H-18a 甲氧基-苄基硫烷基)-5-                           446.12  444.18
S 445.51     (LC-3)
氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸
{2-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-
C22H22FN3O5 0.88
5-F-H-19a  羰基)-苄基硫烷基]-5-氟-                              460.18  458.17
S 459.49    (LC-3)
苯并咪唑-1-基}-乙酸
[2-(5-苄基氨基甲酰基-2-
C25H22FN3O4  1.01
5-F-H-20a  甲氧基-苄基硫烷基)-5-                                480.13  478.19
S 479.52     (LC-3)
氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸
[2-(5-二乙基氨基甲酰基-
C22H24FN3O4  0.96
5-F-H21a   2-甲氧基-苄基硫烷基)-5-                              446.19  444.18
S 445.51     (LC-3)
氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸
{2-[5-(苄基-乙基-氨基甲
酰基)-2-甲氧基-苄基硫烷          C27H26FN3O4  1.04
5-F-H22a                                                        508.19  506.25
基]-5-氟-苯并咪唑-1-             S 507.58     (LC-3)
基}-乙酸
[2-(5-乙酰基-2-乙氧基-
C20H19FN2O4  1.01
5-F-H23a苄基硫烷基)-5-氟-苯并咪
403.04  401.1
S 402.44     (LC-3)
唑-1-基]-乙酸
{2-[5-乙酰基-2-(3-羟基-
C21H21FN2O5  1.48
5-F-H-24a  丙氧基)-苄基硫烷基]-5-                               433.3  431.16
S 432.47     (LC-3)
氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸
[2-(5-乙酰基-2-丙氧基-
C21H21FN2O4  1.05
5-F-H-25a  苄基硫烷基)-5-氟-苯并咪                              417.1  415.16
S 416.47     (LC-3)
唑-1-基]-乙酸
[2-(5-乙酰基-2-丁氧基-
C22H23FN2O4  1.09
5-F-H26a   苄基硫烷基)-5-氟-苯并咪                              431.06  429.15
S 430.49     (LC-3)
唑-1-基]-乙酸
[2-(5-苯甲酰基-2-甲氧
C24H19FN2O4  1.07
5-F-H27a   基-苄基硫烷基)-5-氟-苯                              451.04  448.96
S 450.48    (LC-3)
并咪唑-1-基]-乙酸
[5-氟-2-(6-甲氧基-3-氧
C20H17FN2O4  0.96
5-F-H28a   代-茚满-5-基甲基硫烷                                 401.04  399.1
S 400.42     (LC-3)
基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
[5-氟-2-(3-甲氧基-8-氧
代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基       C21H19FN2O4  1.00
5-F-H29a                                                        415.03  413.09
甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-          S 414.45     (LC-3)
基]-乙酸
表56
5-F-H-17b
叔丁基{2-[5-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-2-甲氧基-苄基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯
向叔丁基[2-(3-羟基羰基-苄基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯(前体5-F-H-00b，44.6mg，0.1mmol)的无水DMF(0.8ml)溶液中，相继添加Et3N(21.1μl，15.2mg，0.15mmol，1.5eq.)，HOBt(23.0mg，0.15mmol，1.5eq.)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(28.8mg，0.15mmol，1.5eq.)和二氢吲哚(16.8μl，17.9mg，0.15mmol，1.5eq.)。反应混合物于室温搅拌一整夜。减压蒸发溶剂，添加二氯甲烷(4ml)，所得的有机相经2ml 1M NaHCO3水溶液冲洗一次，2ml 1M硫酸氢钠水溶液冲洗一次。酸性水相经二氯甲烷(2ml)萃取一次。结合的有机相经盐水冲洗。空气流中去除溶剂，所得粗产物经高真空干燥一整夜，得到标题化合物(40mg)，产率83％的浅棕色油状物：tR＝1.20min(LC-3)，ESI-MS(pos.)：m/z 548.23[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.400(s，9H，tBu)，2.95(t，2H，NCH2CH 2Ar)，3.91(s，3H，OCH3)，3.95(t，2H，NCH 2CH2Ar)，4.65(s，2H，SCH2)，4.72(s，2H，CH2CO2)，6.91-7.19(m，7Harom)，7.45(m，1 Harom)，7.52(m，1 Harom)，7.64(m，1 Harom).
下述表57的前体5-F-H-18b至5-F-H22b，用适合的磺酰基氯代替2-苯基-乙烯磺酰基氯，按照与所述的前体5-F-H-17b类似的方法制备。
MS数据  MS数据
分子式      tR[min]
前体      名称                                         m/z     m/z
摩尔分子量  (Meth.)
[M+H]+  [M-H]+
叔丁基[2-(5-丁基氨基甲酰
基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-  C26H32FN3O  1.16
5-F-H-18b                                              502.23  500.23
5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸  4S 501.61   (LC-3)
酯
叔丁基{5-氟-2-[2-甲氧基-
C26H30FN3O  1.09
5-F-H-19b 5-(吗啉-4-羰基)-苄基硫烷                     516.29  514.56
5S 515.60   (LC-3)
基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸酯
叔丁基[2-(5-苄基氨基甲
酰基-2-甲氧基-苄基硫烷    C29H30FN3O  1.17
5-F-H-20b                                              536.24  534.23
基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-  4S 535.63   (LC-3)
乙酸酯
叔丁基[2-(5-二乙基氨基甲
酰基-2-甲氧基-苄基硫烷    C26H32FN3O  1.14
5-F-H21b                                               502.3   n/a
基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-  4S 501.61   (LC-3)
乙酸酯
叔丁基{2-[5-(苄基-乙基-
氨基甲酰基)-2-甲氧基-苄基   C31H34FN3O  1.21
5-F-H22b                                               564.30    n/a
硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-    4S 563.68   (LC-3)
基}-乙酸酯
表57
前体5-F-H-00b
叔丁基[2-(3-羟基羰基-苄基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯
向冷却至0℃的3-羟基甲基-4-甲氧基-苯甲酸(起始物质H-00e，910mg，5mmol)的无水THF(50ml)溶液中，在惰性气氛下相继加入三苯基膦(1782mg，6mmol，1.2eq.)和二-叔丁基-偶氮二甲酸酯(1381mg，6mmol，1.2eq)。10分钟后，最初的深黄色消失。然后加入叔丁基(5-氟-2-巯基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中间体3-III，1270mg，0.9mmol，0.9eq.)。反应混合物允许升温至室温，并在该温度下搅拌1小厮。真空蒸发溶剂，硅胶的快速色谱法(AcOEt/庚烷/AcOH，10∶90∶1)提纯，得到标题化合物(680mg)，产率30％的米色固体：tR＝1.08min(LC-3)，ESI-MS(pos.)：m/z 447.09[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z 426.18[M-H]+.
起始物质H-00e
3-羟基甲基-4-甲氧基-苯甲酸
向Ca(OCl)2(7.14g，49.95mmol，3.3eq.)的水(25ml)的温溶液中，加入K2CO3(5.14g，37.35mmol，2.49eq.)和KOH(1.46g，26.1mmol，1.74eq.)的水(25ml)的温溶液。激烈搅拌30分钟后，非需要的固体形成被滤掉并用少量水漂洗，所得溶液倒入1-(3-氯甲基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(2.98g，15mmol)的1，4-二噁烷(10ml)悬浊液中。所得悬浊液于室温搅拌2小时，于70℃搅拌2小时。冰浴冷却后，随后加入固体NaHSO3(100mg)，然后是96％硫酸至pH＝3。所得水相用AcOEt萃取四次。结合得有机相用盐水冲洗，Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂，得到标题化合物(1.8g)，产率66％的白色固体.tR＝0.72min(LC-3)，ESI-MS(pos.)：m/z 182.99[M+H]+.
下述表58的前体5-F-H-23b至5-F-H-29b，用烷基化剂H-23d至H-29d代替5-溴-己酸乙酯，按照与所述的前体H-01b类似的方法制备。
分子式       tR[min]     MS数据m/z
前体    名称
摩尔分子量   (Meth.)     [M+H]+
叔丁基[2-(5-乙酰基-2-
乙氧基-苄基硫烷基)-5-  C24H27FN2O4S  1.18
5-F-H23b                                                 459.14
氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸 458.55        (LC-3)
酯
叔丁基{2-[5-乙酰基-2-
(3-羟基-丙氧基)-苄基硫 C25H29FN2O5S  1.08
5-F-H-24b                                                489.07
烷基]-5-氟-苯并咪唑-1- 488.57        (LC-3)
基}-乙酸酯
叔丁基[2-(5-乙酰基-2-
丙氧基-苄基硫烷基)-5-  C25H29FN2O4S  1.22
5-F-H-25b                                                473.20
氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸 472.57        (LC-3)
酯
叔丁基[2-(5-乙酰基-2-
丁氧基-苄基硫烷基)-5-  C26H31FN2O4S  1.24
5-F-H26b                                                 487.13
氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸 486.60        (LC-3)
酯
叔丁基[2-(5-苯甲酰基-
2-甲氧基-苄基硫烷基)-  C28H27FN2O4S  1.22
5-F-H27b                                                 507.22
5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙 506.59        (LC-3)
酸酯
叔丁基[5-氟-2-(6-甲氧
基-3-氧代-茚满-5-基甲  C24H25FN2O4S  1.16
5-F-H28b                                                 457.14
基硫烷基)苯并咪唑-1-   456.53        (LC-3)
基]-乙酸酯
叔丁基[5-氟-2-(3-甲氧
基-8-氧代-5，6，7，8-四C25H27FN2O4S  1.17
5-F-H29b                                                 471.20
氢-萘-2-基甲基硫烷基)- 470.56        (LC-3)
苯并咪唑-1-基]-乙酸酯
表58
下述表59的烷基化剂H-23d至H-29d，用相应的反应物或H-24g代替4-甲氧基苯甲酸异丙酯，按照与所述的烷基化剂H-12d类似的方法制备。
MS数据
分子式      tR[min]
烷基化剂    名称                                   m/z
摩尔分子量  (Meth.)
[M+H]+
1-(3-氯甲基-4-乙氧基-  C11H13ClO2  1.07
H-23d                                              213.09
苯基)-乙酮             212.67      (LC-3)
1-[3-氯甲基-4-(3-羟基- C12H15ClO3  0.92
H-24d                                              243.05
丙氧基)-苯基]-乙酮     242.70      (LC-3)
1-(3-氯甲基-4-丙氧基-  C12H15ClO2  1.11
H-25d                                              227.13
苯基)-乙酮             226.70      (LC-3)
1-(3-氯甲基-4-丁氧基-  C13H17ClO2  1.15
H-26d                                              241.11
苯基)-乙酮             240.73      (LC-3)
(3-氯甲基-4-甲氧基-苯   C15H13ClO2  1.01
H-27d                                              261.11
基)-苯基-甲酮          260.72      (LC-3)
6-氯甲基-5-甲氧基-茚   C11H11ClO2  0.99
H-28d                                              211.08
满-1-酮                210.66      (LC-3)
7-氯甲基-6-甲氧基-3，4-C12H13ClO2  1.04
H-29d                                              225.06
二氢-2H-萘-1-酮        224.68      (LC-3)
表59
起始物质H-24g
1-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-乙酮
的制备按照：Mandoli，A.；Calamante，M.；Feringa，B.L.；Salvadori，P.Tetrahedron Asymmetry 2003，14，3647-3650中所述及的方法。
下述表60的实施例5-F-I-01a至5-F-I-35a，用前体5-F-I-01b至5-F-I-35b代替5-F-H-17b，按照与所述的实施例I-01a合成的第二个步骤相类似的方法制备。那些不结晶的产物已达到足够纯度用于下一步反应。
MS数据  MS数据
分子式      tR[min]
实施例    名称                               m/z     m/z
摩尔分子量  (Meth.)
[M+H]+  [M-H]+
外消旋[2-(1-丁酰基-
哌啶-3-基甲基硫烷       C19H24FN3O3S  0.92
5-F-I-01a                                               394.02  392.22
基)-5-氟-苯并咪唑-1-    393.48        (LC-3)
基]-乙酸
外消旋{5-氟-2-[1-(呋
喃-2-羰基)-哌啶-3-基    C20H20FN3O4S  0.94
5-F-I-11a                                               417.89  416.16
甲基硫烷基]-苯并咪      417.45        (LC-3)
唑-1-基}-乙酸
外消旋{2-[1-(4-溴-苯
甲酰基)-哌啶-3-基甲     C22H21BrFN3O3S 1.01
5-F-I-13a                                               507.89  506.09
基硫烷基]-5-氟-苯并     506.39         (LC-3)
咪唑-1-基}-乙酸
(S)-[5-氟-2-(1-苄基
氧基羰基-氮杂环丁-2-    C21H20FN3O4S   1.02
5-F-I-34a                                               430.12  428.18
基甲基硫烷基)-苯并咪    429.46         (LC-3)
唑-1-基]-乙酸
[5-氟-2-(1-苄基氧基
羰基-氮杂环丁-3-基甲    C21H20FN3O4S   1.01
5-F-I-35a                                               429.98  428.11
基硫烷基)-苯并咪唑-     429.46         (LC-3)
1-基]-乙酸
表60
前体5-F-I-01b
外消旋叔丁基[2-(1-丁酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸酯
向冷却至0℃的1-(3-羟基甲基-哌啶-1-基)-丁-1-酮(起始物质I-01e，278mg，1.5mmol，1.5eq.)的无水THF(10ml)溶液中，在惰性气氛下相继加入三苯基膦(458mg，1.75mmol，1.75eq.)和二-叔丁基-偶氮二甲酸酯(402mg，1.75mmol，1.75eq)。10分钟后，起始的深黄色消失。然后加入叔丁基(5-氟-2-巯基-苯并咪唑-1-基)-乙酸酯(中间体3-III，280mg，1mmol)。反应混合物缓慢升温至室温一整夜。真空蒸发溶剂，硅胶的快速色谱法(AcOEt/庚烷，2∶3)提纯，得到标题化合物(217mg)，产率95％的微黄色树脂：tR＝1.14min(LC-3)，ESI-MS(pos.)：m/z 450.08[M+H]+.
下述表61的前体5-F-I-11b至5-I-35b，用起始物质I-11e至I-35e代替起始物质I-01e，按照与所述的前体5-F-I-01b类似的方法制备。
分子式        tR[min]    MS数据
前体    名称
摩尔分子量    (Meth.)    m/z[M+H]+
外消旋叔丁基{5-氟-2-
[1-(呋喃-2-羰基)-哌啶-  C24H28FN3O4S  1.19
5-F-I-11b                                                474.03
3-基甲基硫烷基]-苯并咪  473.56        (LC-3)
唑-1-基}-乙酸酯
外消旋叔丁基{2-[1-(4-
溴-苯甲酰基)-哌啶-3-基  C26H29BrFN3O3 1.18
5-F-I-13b                                                563.98
甲基硫烷基]-5-氟-苯并   S 562.49      (LC-3)
咪唑-1-基}-乙酸酯
(S)-叔丁基[5-氟-2-(1-
苄基氧基羰基-氮杂环丁-  C25H28FN3O4S  1.19
5-F-I-34b                                                485.98
2-基甲基硫烷基)-苯并咪  485.57        (LC-3)
唑-1-基]-乙酸酯
叔丁基[5-氟-2-(1-苄基
氧基羰基-氮杂环丁-3-基  C25H28FN3O4S  1.16
5-F-I-35b                                                486.02
甲基硫烷基)-苯并咪唑-   485.57        (LC-3)
1-基]-乙酸酯
表61
下述表62的起始物质I-11e和I-13e，用相应的酸的氯化物代替丁酰基氯，按照与所述的起始物质I-01e类似的方法制备。
MS数据
分子式       tR[min]
起始物质    名称
m/z
摩尔分子量   (Meth.)
[M+H]+
呋喃-2-基-(3-羟基
C11H15NO3    0.62
I-11e       甲基-哌啶-1-基)-甲                           210.15
209.24       (LC-3)
酮
(4-溴-苯基)-(3-羟
C13H16BrNO2  0.77
I-13e       基甲基-哌啶-1-基)-                           298.1
298.18       (LC-3)
甲酮
表62
起始物质I-34e
(S)-2-羟基甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯
向冷却至0℃的(S)-氮杂环丁烷-1，2-二羧酸1-苄酯(起始物质I-34f，94mg，0.4mmol)的0.3ml无水THF溶液中，逐滴添加450μl 1M硼烷的THF溶液。所得溶液在0℃搅拌1小时，升温至室温一整夜。然后添加AcOH(1ml)和水(1ml)，以及一些饱和NaHCO3水溶液至pH＝9并且不再有气体产生。所得水相用AcOEt萃取三次。结合的有机相用一些饱和NaHCO3 水溶液冲洗一次，水冲洗一次。真空蒸发溶剂，粗制的油状物经高真空干燥一整夜，得到标题化合物(79mg)，产率89％的无色油状物：tR＝0.84min(LC-3)，ESI-MS(pos.)：m/z 222.08[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)2.00(m，1H，CH 2CH2N)，2.22(m，1H，CH 2CH2N)，3.78-4.01(m，5H，CH 2Nand CH 2OH)，4.52(s，2H，OCH 2Ph)，7.35(s，5H，Harom.).
下述表63的起始物质I-35e，用起始物质I-35f代替I-34f，按照与所述的起始物质I-34e类似的方法制备。
分子式     tR[min]  MS数据m/z
起始物质    名称
摩尔分子量 (Meth.)  [M+H]+
3-羟基甲基-氮杂环丁烷- C12H15NO3  0.87
I-35e
222.22
1-羧酸苄酯             221.26     (LC-3)
表63
起始物质I-34f
(S)-氮杂环丁烷-1，2-二羧酸1-苄酯
向L-氮杂环丁烷-2-羧酸(101.1mg，1mmol)的2N NaOH(0.675ml)水溶液中，添加苄基氯甲酸酯(169μl，204.7mg，1.2eq.)，所得混合物于室温搅拌2小时。水相经Et2O冲洗一次。用浓HCl水溶液调节该水溶液pH＝2，然后固体Na2SO4使其饱和。经过AcOEt萃取三次。结合的有机相经过Na2SO4干燥。空气流中蒸发溶剂，粗制的油状物经高真空干燥一整夜，得到标题化合物(126mg)，产率53％的无色油状物：tR＝0.76min(LC-3)，ESI-MS(pos.)：m/z 277.16[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)2.53(bs， 2H，CH 2CH2N)，4.01(t，2H，CH 2N)，4.82(t，1H，CHCO2H)，5.15(s，2H，OCH 2Ph)，7.35(s，5H，Harom.).
下述表64的起始物质I-35f，用3-氮杂环丁烷羧酸代替L-氮杂环丁烷-2-羧酸，按照与所述的起始物质I-34f类似的方法制备。
分子式       tR[min]    MS数据m/z
中间体    名称
摩尔分子量   (Meth.)    [M+H]+
氮杂环丁烷-1，3-二羧酸  C12H13NO4    0.75
I-35f                                                     236.14
单苄酯                  235.25       (LC-3)
表64
实施例5-F-I-29a
外消旋[5-氟-2-(1-苯基乙酰基-吡咯烷-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
外消旋[2-(吡咯烷-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸(前体5-F-I-36a，17.3mg，0.05mmol)悬浮于二氯甲烷(1ml)中，相继加入Et3N(10.2mg，14.3μl，0.1mmol，2eq.)和苯基乙酰基氯(9.28mg，8.00μl，0.06mmol，1.2eq.)。所得混合物于室温搅拌1小时。加入一些1NNaOH水溶液(1ml)，混合物允许于室温搅拌1小时。然后加入二氯甲烷(1ml)和水(1ml)，水溶液用二氯甲烷冲洗两次非酸性杂质。结合的有机相用盐水冲洗。然后用1ml AcOH将所有的水相(碱性的+盐水)变成酸性的，粗制的酸经二氯甲烷(2ml)萃取两次。结合的有机相经盐水冲洗，Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂，高真空干燥，得到标题化合物(15mg)，产率68％的白色固体：tR＝0.94min(LC-2)，ESI-MS(pos.)：m/z 428.11[M+H]+，ESI-MS(neg.)：m/z 426.18[M-H]+.
下述表65的实施例5-F-I-25a至5-F-I-33a，用相应的酸的氯化物或磺酰基氯代替苯基乙酰基氯，按照与所述的5-F-I-29a类似的方法制备。
分子式     tR[min] MS数据    MS数据
实施例    名称
摩尔分子量(Meth.)  m/z[M+H]+m/z[M-H]+
外消旋{2-[1-(4-溴-苯
甲酰基)-吡咯烷-3-基甲    C21H19BrFN3    0.99
5-F-I-25a                                                    493.92    491.98
基硫烷基]-5-氟-苯并咪    O3S 492.36     (LC-3)
唑-1-基}-乙酸
外消旋{5-氟-2-[1-(呋
喃-2-羰基)-吡咯烷-3-     C19H18FN3O4    0.90
5-F-I-26a                                                    404.08    402.14
基甲基硫烷基]-苯并咪     S 403.43       (LC-3)
唑-1-基}-乙酸
外消旋[2-(1-丁酰基-吡
咯烷-3-基甲基硫烷基)-    C18H22FN3O3    0.89
5-F-I-27a                                                    380.12    378.11
5-氟-苯并咪唑-1-基]-     S 379.45       (LC-3)
乙酸
外消旋{5-氟-2-[1-(3-
苯基-丙酰基)-吡咯烷-     C23H24FN3O3    0.99
5-F-I-28a                                                    442.11    440.17
3-基甲基硫烷基]-苯并     S 441.52       (LC-3)
咪唑-1-基}-乙酸
外消旋[5-氟-2-(1-辛酰
基-吡咯烷-3-基甲基硫     C22H30FN3O3    1.08
5-F-I-30a                                                    436.15    434.21
烷基)-苯并咪唑-1-基]-    S 435.56       (LC-3)
乙酸
外消旋{5-氟-2-[1-(2-
苯基-乙烯磺酰基)吡咯     C22H22FN3O4    1.04
5-F-I-31a                                                    476.04    474.1
烷-3-基甲基硫烷基]-苯    S2 475.56      (LC-3)
并咪唑-1-基}-乙酸
外消旋{2-[1-(丁烷-1-
磺酰基)-吡咯烷-3-基甲    C18H24FN3O4    0.99
5-F-I-32a                                                    430.05    428.18
基硫烷基]-5-氟-苯并咪    S2 429.53      (LC-3)
唑-1-基}-乙酸
外消旋{5-氟-2-[1-(4-
甲氧基-苯磺酰基)-吡咯    C21H22FN3O5    1.01
5-F-I-33a                                                    480.06    478.12
烷-3-基甲基硫烷基]-苯    S2 479.54      (LC-3)
并咪唑-1-基}-乙酸
表65
下述表66的前体5-F-I-36a，用相应的前体5-F-I-25b代替前体I-00b，按照与所述的前体I-00a类似的方法制备。
分子式        tR[min]  MS数据m/z
实施例     名称
摩尔分子量    (Meth.)  [M+H]+
[5-氟-2-(吡咯烷-3-基甲
C14H16FN3O2   0.62
5-F-I-36a  基硫烷基)-苯并咪唑-1-
310.12
S 309.36      (LC-3)
基]-乙酸
表66
下述表67的前体5-F-I-25b，用相应的中间体3-III代替中间体3-I并用3-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替3-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，按照与所述的前体I-00b类似的方法制备。
分子式      tR[min]  MS数据m/z
前体        名称
摩尔分子量  (Meth.)  [M+H]+
外消旋叔丁基[2-(1-叔丁
基氧基羰基-吡咯烷-3-基    C23H32FN3O4 1.18
5-F-I-25b
466.28
甲基硫烷基)5-氟-苯并咪    S 465.58    (LC-3)
唑-1-基]-乙酸酯
表67
实施例氧基-F-H-11a
外消旋[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苯基甲亚磺酰基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸
向冷却至0℃的[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸(实施例5-F-H-11a，194mg，0.5mmol)的二氯甲烷(3ml)悬浊液中，添加间氯过苯甲酸(103mg，0.6mmol，1.2eq.)，混合物于室温搅拌3小时。经多孔漏斗滤出固体，二氯甲烷彻底漂洗。所得的白色固体经高真空干燥，得到标题化合物(120mg)，产率59％的白色固体：tR ＝0.89min(LC-3)，ESI-MS(pos.)：m/z 404.91[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.39(s，3H，C＝OCH3)，3.65(s，3H，OCH3)，4.66(dd，2H，S＝OCH2)，5.20(d，2H，CHCO2H)，7.11(d，1H，Harom.)，7.29(dt，1H，Harom)，7.59(dd，1H，Harom.)，7.75(m，1H，Harom)，7.98(dd，1H，Harom).
生物分析：
CRTH2膜的制备和放射性配体的结合分析：
膜的制备和放射性配体结合分析根据例如Sawyer N.等人的(Br.J.Pharmacol.，2002，137，1163-1172)已知的程序进行。一种克隆的HEK 293细胞系，其表达高水平的重组hCRTH2受体，该细胞系被选定用于膜的制备。细胞被从培养皿上分离，每个皿在5ml的缓冲液中(5mM Tris，1mMMgCl2x6 H2O，0.1mM PMSF，0.1mM phenanthroline)，使用橡胶刀片，并且转移进入离心管中，并且冻存在-80℃。在融化后，细胞在500g离心5分钟，然后重新悬浮在缓冲液A中。然后细胞通过用Polytron匀浆器匀浆成片段30s。膜片段在3000g离心40min并且降膜重新悬浮在缓冲液B中(50mM Tris，25mM MgCl2，250mM saccharose，pH 7.4)并且整分部分冻存。
结合分析在总体积250μl中进行。在每个孔中，75μl缓冲液C[50mMTris，100mM NaCl，1mM EDTA，0.1％BSA(没有蛋白酶)，0.01％NaN3，pH 7.4]与来自Amersham的TRK734 50μl{3H}-PGD2[at 2.5nM(220.000dpm per well)、100μl CRTH2膜混合以给出每孔80μg，并且在缓冲液C中的25μl测试化合物包括1％DMSO。对于非特异性结合，PGD2以终浓度1μM加入反应混合物。该结合分析混合物在室温孵育90min并且然后通过GF/C过滤器皿过滤。过滤器用冰冷的结合缓冲液冲洗3次。然后，每个孔加入40μl Microscint-40(Packard)，结合的放射性活性通过Topcount(Packard)的方法计量。
用于对抗物对CRTH2受体结合的测试：
化合物式I显示IC50值小于10μM，如在以下的表格68中举例说明的。
  化合物名称   hCRTH2 BDG IC50  (μM)
  {2-[3-(丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-5-硝基-苯并   咪唑-1-基}-乙酸   0.001
  {2-[5-乙酰基-2-(3-羟基-丙氧基)-苄基硫烷基]-5-氟-苯并咪   唑-1-基}-乙酸   0.002
  [2-(1-丁酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-5，6-二氯-苯并咪唑-1-   基]-乙酸   0.004
  [2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-5-甲酰基-苯并咪唑-1-  基]-乙酸   0.006
  外消旋[2-(3-{(2-环己基-2-苯基-乙酰基)-[(4-乙氧基羰基)-  苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸   0.007
  [2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸   0.009
  {2-[3-(丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-  基}-乙酸及其钠盐   0.010
  {2-[3-(戊酰基-苯乙基-氨基)丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-   乙酸   0.012
  外消旋2-[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-5-氟-苯并咪   唑-1-基]-丙酸   0.013
  (2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-戊酰基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并   咪唑-1-基)-乙酸   0.015
  [2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-5-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸   0.015
  外消旋{2-[1-(4-溴-苯甲酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪   唑-1-基}-乙酸   0.018
  外消旋[2-(1-丁酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-   乙酸   0.022
  外消旋{2-[1-(4-溴-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基甲基硫烷基]-5-  氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸   0.023
表68
细胞内钙动员分析(FLIPR)：
细胞(HEK-293)，在来自表达载体pcDNA5(Invitrogen)的单个插入的细胞巨化病毒的启动子的控制下，稳定表达hCRTH2受体，该细胞在DMEM(低葡萄糖，Gibco)培养液中生长融合，培养液添加10％的胎牛血清(都来自Bioconcept，Switzerland)，在标准的哺乳动物细胞培养条件下(37℃，5％CO2的增湿的空气中)。细胞用分离缓冲液(PBS中0.02％EDTA，Gibco)1min从培养盘分离，并且通过在分析缓冲液[等部分的Hank’s BSS(HBSS，Bioconcept)和DMEM(低葡萄糖，无酚红Gibco)]室温200g离心5min。在存在1μM Fluo-4和0.04％Pluronic F-127(都来自MolecularProbes)、20mM HEPES(Gibco)的分析缓冲液中孵育45min(37℃和5％CO2)后，细胞在分析缓冲液中冲洗并且重新悬浮，然后种植到384孔FLIPR分析皿上(Greiner)，以每孔66μl中50,000个细胞，并且通过离心沉积。
测试化合物的溶液的储液在DMSO中由10mM的浓度制成，并且在分析缓冲液中系列稀释到抑制计量应答曲线所需要的浓度。前列腺素D2(Biomol，Plymouth Meeting，PA)被用作促效剂。
FLIPR384仪器(Molecular Devices)根据生产商的标准说明操作，加入4μl的测试化合物以10mM溶解于DMSO中并且在在实验前在分析缓冲液中稀释以获得期望的终浓度。然后加入包括10μl的80nM前列腺素D2 (Biomol，Plymouth Meeting，PA)，添加0.8％牛血清白蛋白(脂肪酸含量＜0.02％，Sigma)的分析缓冲液以获得终浓度分别为10nM和0.1％。在加入测试化合物之前和之后在λex＝488nm和λem＝540nm检测荧光的变化。在加入前列腺素D2后发射峰值高于基水平的在减去基线后输出。在减去基线值(没有加入前列腺素D2)后值被高水平对照(没有加入测试化合物)标准化。运用XLlfit 3.0程序(IDBS)使数据适合反应式(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))的单个位置计量应答曲线并计算IC50值。
对抗物分析：
式I化合物对抗前列腺素D2介导的hCRTH2受体活性，具有的IC50小于10μM，如以下的表格69举例说明的。
  化合物名称   hCRTH2 FLIPR  IC50(μM)
  {2-[5-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-2-甲氧基-苄基硫烷基]-5-氟-苯  并咪唑-1-基}-乙酸   0.004
  [2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-5-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸   0.015
  [2-(5-丁基氨基甲酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-  基]-乙酸   0.021
  外消旋{2-[1-(4-溴-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基甲基硫烷基]-5-氟-苯   并咪唑-1-基}-乙酸   0.088
  [2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基]-乙   酸及其6三氟甲基部分异构体   0.098
  [2-(3-{二苯基丙酰基-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷  基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸   0.128
  [2-(1-丁酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-5，6-二氯-苯并咪唑-1-基]-   乙酸   0.148
  外消旋{2-[1-(3-氯-苯甲酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-   1-基}-乙酸   0.156
{2-[(6-甲氧基-3-甲氧基羰基)-苄基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸     0.201
[2-(3，3-二苯基-丙基硫烷基)-6-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸     0.212
表69
配方：
本发明化合物可作为活性成分按照已知方法配比，得到如下述组成的药物制剂：
1.500mg片剂
活性成分            500mg
弄成粉末状的乳糖    149mg
聚乙烯吡咯烷酮      15mg
磺基琥珀酸二辛酯钠盐1mg
羧基甲基淀粉钠盐    30mg
硬脂酸镁            5mg
合计  700mg
2.50mg片剂
活性成分            50mg
弄成粉末状的乳糖    50mg
微晶纤维素          82mg
羧基甲基淀粉钠盐    15mg
合计  200mg
3.100mg胶囊
活性成分            100.0mg
弄成粉末状的乳糖    104.7mg
玉米淀粉            70.0mg
羟丙基甲基纤维素    10.0mg
弄成粉末状的乳糖    0.3mg
滑石                      12.0mg
硬脂酸镁                  3.0mg
合计      300.0mg
4.500mg栓剂
活性成分                  500mg
栓剂主体               ad 2000mg
5.100mg软明胶胶囊
活性成分                  100mg
中链的甘油三酯            300mg
合计      400mg

Claims (11)

1.通式I的化合物，
Figure FSB00000491150200011
其中，
R1和R4分别代表氢；
R2和R3分别代表氢；卤代-(C1-C4)烷基；卤素；硝基或甲酰基；
n是0或由1至2的整数；
r是0；
R5和R6分别代表氢；R7代表芳基，其中芳基是苯基，所述苯基可选择带有一个或两个取代基，其中取代基独立选自于包括(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C4)烷基羰基，2，3-二氢-吲哚-1-羰基，(C1-C4)烷基氨基甲酰基，羟基-(C1-C4)烷氧基；或式NR8R9的氨基；其中
R8和R9分别代表苯基，可选择带有(C1-C4)烷氧基羰基取代基；苯基-(C1-C4)烷基；(二苯基)-(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷基羰基；(C1-C4)烷氧基羰基；苯基-(C1-C4)烷基羰基，其中烷基可选择带有环己基；(二苯基)-(C1-C4)-烷基羰基；
或两个R5-R7与其链接的碳原子一起形成哌啶基或吡咯烷基环，其中环氮原子被R10取代，其中R10代表(C1-C4)烷基羰基或芳基羰基，其中芳基为被卤素取代的苯基；
和R11是氢或甲基；
并且排除以下化合物：
(2-丙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-乙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-甲基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-苄基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-苯乙基硫烷基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
或其药物可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3分别代表氢；三氟甲基；氟，氯，溴；硝基；或甲酰基；或其药物可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中n是2；R5和R6分别代表氢；R7代表式NR8R9的氨基；其中
R8代表苯基-(C1-C4)烷基；选择性的被(C1-C4)烷氧基羰基取代的苯基；(C1-C4)烷氧基羰基；并且
R9代表选择性的被(C1-C4)烷氧基羰基取代的苯基；苯基-(C1-C4)烷基；(二苯基)-(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷基羰基；苯基-(C1-C4)烷基羰基，其中烷基可选择性的被环己基取代；(二苯基)-(C1-C4)烷基羰基；或其药物可接受的盐。
4.根据权利要求3的化合物，其中
R8代表丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，4-乙酯基苯基，苯基，苄基或苯乙基；并且R9代表戊酰基，苯基，苄基，苯乙基，2，2-二苯基-乙基，2-环己基-2-苯基-乙酰基，2-苯基乙酰基，3，3-二苯基-丙酰基或二苯基乙酰基；或其药物可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中n是0；R5和R6分别代表氢；并且R7代表被一个或两个(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基羰基或(C1-C4)烷氧基羰基取代的苯基；
或者其药物可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中n是0；R5和R6分别代表氢；并且R7代表苯基，可选择带有一个或两个取代基，其中取代基独立选自一组(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C4)烷基羰基，2，3-二氢-吲哚-1-羰基，(C1-C4)烷基氨基甲酰基和羟基-(C1-C4)烷氧基；
或者其药物可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中n是1；
R5代表氢；和
R6和R7与其链接的碳原子一起形成哌啶基或吡咯烷基环，其中环氮原子被R10取代，其中R10代表(C1-C4)烷基羰基；或芳基羰基，其中芳基为被卤素取代的苯基；
或者其药物可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的化合物选自一组包括：
{2-[3-(丁氧基羰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-5-硝基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(3-{(2-环己基-2-苯基-乙酰基)-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-戊酰基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
[2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-5-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[1-(4-溴-苯甲酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[(6-甲氧基-3-甲氧基羰基)-苄基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[5-氟-2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[6-氟-2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
[2-(3-{丁氧基羰基-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(3-{二苯基乙酰基-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(3-{[(4-乙氧基羰基)-苯基]-戊酰基-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[3-(苄基-丁氧基羰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
(2-{3-[(4-乙氧基羰基苯基)-(苯基乙酰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
{2-[3-(苄基-戊酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(3-{二苯基丙酰基-[(4-乙氧基羰基)-苯基]-氨基}-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-6-三氟甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
(2-苄基硫烷基-5-硝基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
{2-[1-(3-氯-苯甲酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-(3，3-二苯基-丙酰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-{3-[二苯基乙酰基-(2，2-二苯基-乙基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基)-(苯基乙酰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
{2-[3-(苯乙基-(苯基乙酰基)氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(二苯基乙酰基-苯乙基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(3-乙酰基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[3-(苄基-(苯基乙酰基)-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(1-乙酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
(2-{3-[苄基-(3，3-二苯基-丙酰基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-苄基硫烷基-6-硝基-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
{2-[3-(苄基-二苯基乙酰基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{2-[3-(叔丁氧基羰基-苯基-氨基)-丙基硫烷基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(3-苯基-丙基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(3-甲氧基羰基-苄基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
(2-{3-[(3，3-二苯基-丙酰基)-苯基-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
(2-{3-[叔丁氧基羰基-(2，2-二苯基-乙基)-氨基]-丙基硫烷基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸；
或者其药物可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的化合物，选自一组包括：
[2-(5-甲基氧基羰基-苄基硫烷基)-5，6-二氯-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-5，6-二氯-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(1-丁酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-5，6-二氯-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-((R)-1-丁酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(1-丁酰基-哌啶-3-基甲基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[1-(4-溴-苯甲酰基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-6-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-5-甲酰基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
2-[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-丙酸；
[2-(5-丁基氨基甲酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[5-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-2-甲氧基-苄基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(5-乙酰基-2-甲氧基-苄基硫烷基)-5-硝基-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[1-(4-溴-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基甲基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(5-乙酰基-2-丁氧基-苄基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
{2-[5-乙酰基-2-(3-羟基-丙氧基)-苄基硫烷基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
[2-(5-乙酰基-2-乙氧基-苄基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；和
[2-(5-乙酰基-2-丙氧基-苄基硫烷基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸；
或者其药物可接受的盐。
10.一种药物，含有一个或多个根据权利要求1的化合物、或其药物可接受的盐以及一种药用许可的载体。
11.根据权利要求1的化合物或其药物可接受的盐在制备预防或者治疗过敏性哮喘、鼻炎、慢性闭塞性肺病、皮炎、炎症性肠道疾病、类风湿性关节炎的药物中的应用。
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