CN1929834B - 吲哚-1-基乙酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及吲哚-1-基z乙酸衍生物和以其作为活性成分在制造药物组合物中的用途。本发明还涉及该化合物制备方法、包含一种或多种该化合物的药物组合物，以及包括服用所述的化合物的治疗方法。

Description

吲哚-1-基乙酸衍生物
技术领域
本发明涉及吲哚-1-基乙酸衍生物以及它们在前列腺素介导的疾病的治疗中作为有效的“在Th2细胞上表达的化学引诱物受体-同源分子”(下文称为CRTH2)的用途，本发明还涉及包含这些衍生物的药物组合物以及它们的制备方法。特别是至少一种通式I的衍生物用于药物组合物来治疗慢性和急性变应性的/免疫的病症，所述的疾病包含变应性哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮炎、炎症性肠病、类风湿性关节炎、变应性肾炎、结膜炎、变应性皮炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞病症、变应性休克、荨麻疹、湿疹、疥疮、炎症、局部缺血-再灌注损伤、脑血管病症、胸膜炎、溃疡性结肠炎，粒性曙红白细胞相关疾病，例如Churg-Strauss综合症和窦炎，嗜碱细胞相关疾病，例如人类及其他哺乳动物的嗜碱性细胞白血病和嗜碱性白细胞增多。
本发明还涉及式II的新化合物，其也可以用于上述的药物组合物。
发明背景
前列腺素D2是一种血栓素A2(TxA2)受体、PGD2(DP)受体和近来发现的G蛋白-偶联“在Th2细胞上表达的化学引诱物受体-同源分子”(CRTH2)的已知的激动剂。
在预敏化的宿主内的对于变应原接触的反应导致涉及许多细胞类型的级联效应以及大量的细胞活素、趋化因子和多重介质的释放。这些关键的引发剂包括细胞活素白细胞间介素(IL)-4、IL-13和IL-5，它们在Th2细胞分化、免疫球蛋白(Ig)E合成、肥大细胞生长与分化、CD23表达的正向调节、粒性曙红白细胞的分化、恢复和活化中扮演着关键性的作用。介质序列的受激释放会导致末端器官损伤，这包括缢痕和高应答性、血管渗透性、浮肿、粘液分泌和其他的炎症。
大量的反应对象证明皮质类甾醇是最有效的治疗药物。和以直接方式对这些特异性反应进行的拮抗不同的是，使用另一种方法改变该免疫反应，即，改变对变应原的免疫反应的性质。CRTH2优先在Th2细胞上表达并且是一种介导血液Th2细胞的PGD2-依赖性迁移的PGD2的化学引诱物受体。化学引诱物同时导致Th2细胞和变应性炎症的其他效应细胞的复原，并可以为新的治疗策略(尤其是在变应性疾病中)的开发提供概念性的基础。
迄今为止，专利文献中报道了少数几种具有CRTH2拮抗活性的化合物。在GB2 388 540的专利说明书中，Bayer AG要求保护雷马曲班((3R)-3-(4-氟苯-胺磺酰)-1，2，3，4-四氢咔唑-9-丙酸)在治疗过敏性疾病，例如哮喘、过敏性鼻炎或过敏性结膜炎(conjuvatitis)中的用途(参阅Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics(2003)，305(1)，347-352，其中报道了雷马曲班一定的口服生物有效率，及其抑制前列腺素D2引起的体外粒性曙红白细胞迁移的能力)。此外，Kyle F等在两份专利说明书US5,817,756和WO95/07294中分别公开了(2-叔丁氧基羰基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-乙酸和(2-乙酯基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-乙酸。
最近公开了分子式的某种1-羧甲基-吲哚衍生物
Figure S05807494520060915D000021
其中R1特别是氢、卤素或C1-6烷基，R2特别是氢，R3是任选取代的芳基或杂芳基。该化合物具有CRTH2受体的活性，因此可用于治疗多种呼吸性疾病。
发明内容
本发明首先涉及用作药物的通式I的化合物
其中
A表示氢、烷基、卤素或氰基；
B表示氢、烷基、或卤素；
R1、R2、R3和R4独立地表示氢、烷基、卤素、硝基、氰基或甲酰基(优选独立地表示氢、烷基、卤素或硝基)；
R5和R6独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、烯基、羧基烷基、氰基烷基、二苯基烷基、芳基、芳基-烷氧基-芳基、芳基-烷基、芳基-烷基-芳基、芳基羰基-芳基或芳氧基-芳基，
或R5和R6与它们所连接的氮原子共同形成一个杂环系。
任何涉及通式I的化合物用于药剂当然还涉及其光学纯的对映体、对映体的混合物、消旋物、光学纯的非对映异构物、非对映异构物的混合物、非对映异构体的消旋物、非对映异构体的消旋物的混合物、内消旋型、几何异构体、以及溶剂化物和晶体形式及其药学上可接受的盐。其同样适用于根据本发明加以必要变更的式I、IC1、IC2、IP、IIP、IIIP或IVP的化合物(在此，涉及的化合物还可被理解为涉及除药学上可接受的盐以外的盐)、药物、包含它们的药物组合物和它们的用途。
本发明还涉及式I化合物的前体药物，其在体内转化为同样的式I化合物。因此，任何涉及式I的化合物还应被理解为涉及式I化合物相应的前体药物。其同样适用于根据本发明加以必要改变的式I、IC1、IC2、IP、IIP、IIIP或IVP的化合物、药物、包含它们的药物组合物和它们的用途。
通式I的化合物是CRTH2受体拮抗剂，并且可被用于慢性和急性变应性免疫病症(包含变应性哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮炎、炎症性肠病、类风湿性关节炎、变应性肾炎、结膜炎、变应性皮炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞病症、变应性休克、荨麻疹、湿疹、疥疮、炎症、局部缺血一再灌注损伤、脑血管病症、胸膜炎、溃疡性结肠炎，粒性曙红白细胞相关疾病，包括Churg-Strauss综合症和窦炎，嗜碱细胞相关疾病，包括人类及其他哺乳动物的嗜碱性细胞白血病和嗜碱性白细胞增多)的预防和治疗。
优选的用作药物的通式I的化合物包含至少一种下述特征：
Figure S05807494520060915D000041
A是氰基；
Figure S05807494520060915D000042
B是氢或甲基；
R1、R2、R3和R4全部是氢原子，或者R1、R2、R3和R4其中之一是卤素(优选氟)而其他全部是氢；
Figure S05807494520060915D000044
R5和R6其中至少一个选自杂芳基、杂芳基-烷基、二苯基烷基、芳基、芳基-烷氧基-芳基、芳基-烷基、芳基-烷基-芳基、芳基羰基-芳基和芳氧基-芳基；或R5和R6与它们所连接的氮原子共同形成一个杂环系；
更优选的用作药物的通式I的化合物包含至少一种下述特征：
Figure S05807494520060915D000045
A是氰基；
Figure S05807494520060915D000046
B是氢；
Figure S05807494520060915D000047
R1、R2、R3和R4全部是氢原子，或者R1、R2、R3和R4其中之一是卤素(优选氟)而其他全部是氢；
R5选自杂芳基-烷基、二苯基烷基、芳基、芳基-烷氧基-芳基、芳基-烷基、芳基-烷基-芳基、芳基羰基-芳基和芳氧基-芳基(芳基、芳基烷氧基-芳基、芳基烷基、芳基-烷基-芳基、芳基羰基-芳基和芳氧基-芳基优选这些芳基未被取代或被卤素、烷氧基、卤烷氧基和烷基羰基独立地取代1或2次)且R6选自烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基和氰基烷基(芳基、芳基-烷基优选这些芳基未被取代或被卤素、烷氧基、卤烷氧基和烷基羰基独立地取代1或2次)；或R5和R6与它们所连接的氮原子共同形成二氢菲啶、二氢吖啶、二氢二苯并吖辛因、二氢二苯并吖庚因、二氢吲哚、二氢喹啉、二苯并吖庚因、吩噻嗪、氧杂-氮杂-二苯并环庚烯、二氢异喹啉环，其未取代或被选自卤素、甲基、甲氧基和三氟甲基的一个取代基取代(优选5，6-二氢-菲啶、9，10-二氢-吖啶、5，6-二氢-二苯并[b，f]吖辛因、10，11-二氢-二苯并[b，f]吖庚因、11，12-二氢-6H-二苯并[b，f]吖辛因、2，3-二氢-吲哚、3，4-二氢-2H-喹啉、6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因、二苯并[b，f]吖庚因、2-氯吩噻嗪、11H-10-氧杂-5-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯、3，4-二氢-1H-异喹啉、7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉、二苯并[b，f]吖庚因、6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因环)。
根据一个特别优选的具体实例，用作药物的通式I的化合物中A是氰基，B是氢，R1、R2、R3和R4全部是氢原子。
根据另一个特别优选的具体实例，用作药物的通式I的化合物中A是氰基，B是氢，R1、R2、R3和R4其中之一是卤素(优选氟)而其他全部是氢。
根据一个更加特别优选的具体实例，用作药物的通式I的化合物中A是氰基，B是氢，R2和R3其中之一是卤素(优选氟)而其他的R1和R4是氢；其中代表性的实施例为R2是卤素(优选氟)而其他的R1、R3和R4是氢。
用作药物的通式I的化合物的另一个优选的具体实例中，R5和R6未与它们所连接的氮原子共同形成一个杂环系。在此情况下，每个下列组合将构成更加特别优选的具体实例：
Figure S05807494520060915D000061
R5是芳基且R6选自烷基、环烷基、烯基、氰基烷基、二苯基烷基、杂芳基烷基、芳基二烷基和芳基(优选R5为苯基且R6选自烷基、环烷基、烯基、氰基烷基、二苯基烷基、杂芳基烷基、苯基烷基和苯基)；或
Figure S05807494520060915D000062
R5是芳基烷基且R6选自烷基、芳基和芳基烷基(优选R5为苯基烷基且R6选自烷基、苯基和苯基烷基)。
用作药物的通式I的化合物的另一个优选的具体实例中，R5和R6与它们所连接的氮原子共同形成一个杂环系。在此情况下，每个下列NR5R6将组成更加特别优选的具体实例：
Figure S05807494520060915D000063
NR5R6是未取代的二氢喹啉环(例如NR5R6表示3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)；
Figure S05807494520060915D000064
NR5R6是未取代的二氢异喹啉环(例如NR5R6表示3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)：
Figure S05807494520060915D000065
NR5R6是未取代的二苯并吖庚因环(例如NR5R6表示二苯并[b，f]吖庚因-5-基)；
Figure S05807494520060915D000066
NR5R6是未取代的二氢二苯并吖庚因环(例如NR5R6表示6，11-二氢二苯并[b，e]吖庚因-5-基或10，11-二氢二苯并[b，f]吖庚因-5-基)；
Figure S05807494520060915D000067
NR5R6是未取代的吩噻嗪环或被卤素取代一次的吩噻嗪环(例如NR5R6表示2-氯-吩噻嗪-10-基)；
Figure S05807494520060915D000068
NR5R6是未取代的氧杂-氮杂-二苯并环庚烯环(例如NR5R6表示11H-10-氧杂-5-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)。
本发明另一方面涉及通式I的化合物用作药物(特别是用于治疗上述疾病)的用途。在这方面，特别优选使用下列化合物：
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-间甲苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-l-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-溴-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(环己基甲基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯乙基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-异丙基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-丙基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-环己基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-甲基-丁基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-苯甲基胺甲酰基-2-氰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯甲基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-氰基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-正甲苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-乙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-苯氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(萘-2-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-异丙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-对甲苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-异丙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(9H-芴-2-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-丙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(联苯-4-基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3，2′-二甲基-联苯-4-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-叔丁基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(2-苯甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-丁基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(2-乙酰基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(茚满-5-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-仲丁基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-乙氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-乙氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-丙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-苯氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-乙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-乙氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-苯甲氧基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-溴-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-碘-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-碘-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(4-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(甲基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(甲基-对甲苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2，5-二甲基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(5-甲氧基-2-甲基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-苯甲酰-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-苯甲氧基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-硝基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(9-氧-9H-芴-2-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-甲氧基-联苯-3-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-甲氧基-二苯呋喃-3-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(9-氧-9H-芴-4-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(9-氧-9H-芴-1-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(2-苯甲酰-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-氯-4-甲氧基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(5-氯-2-甲氧基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
3-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯酰胺]-4-甲基-苯甲酸甲酯；
{3-[(E)-2-(4-氯-2-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
2-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯酰胺]-苯甲酸甲酯；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3，5-二甲基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-溴-4-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-溴-3-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
4-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯酰胺]-苯甲酸乙酯；
3-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯酰胺]-苯甲酸甲酯；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-三氟甲基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3，5-二甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-溴-3-氯-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-溴-2-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-乙酰基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(2-溴-4-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧环戊烯-5-基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-苯氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(苯乙基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(11，12-二氢-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-二苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-3-二苯并[b，f]吖庚因-5-基-3-氧-丙烯基)-吲哚-1-基]-醋酸钠；
(3-{(E)-2-[(4-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-2-氰基-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-二苯乙基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(10，11-二氢-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[甲基-((R)-1-苯基-乙基)-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯甲基-甲基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-[(4-乙酰基-苯基)-甲基-胺甲酰基]-2-氰基-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-[(4-乙酰基-苯基)-呋喃-2-基甲基-胺甲酰基]-2-氰基-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯甲基-羧基甲基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
3-{苯甲基-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯酰]-胺}-丙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(羧基甲基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(2-氰基-乙基)-苯基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-[(3-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-2-氰基-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-(烯丙基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(环己基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(甲基-正甲苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(乙基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(丁基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[5-溴-3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-7-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-5-氟-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-6-氟-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-6-硝基-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-5-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-3-(2-氯-吩噻嗪-10-基)-2-氰基-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(苯基-噻吩-3-基甲基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(2，2-二苯基-乙基)-苯基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[苯基-(3-苯基-丙基)-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-{[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基-胺甲酰基}-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(11H-10-氧杂-5-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(异丙基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(3，4-二氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-(二苯甲基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[甲基-(2-三氟甲氧基-苯基)-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2，4-二氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(乙基-萘-1-基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(2，4-二氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2，4，6-三氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2，3，4-三氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-氧-3-(7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(3-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-3-二苯并[b，f]吖庚因-5-基-3-氧-丙烯基)-5-氟-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯甲基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(环己基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(丁基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(4-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(3-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(3，4-二氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[甲基-(2-三氟甲基-苯基)-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(2，4-二氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(苯基-噻吩-3-基甲基-胺甲酰基)-乙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-氧-3-(7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-丙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧-丙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(苯乙基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-3-二苯并[b，f]吖庚因-5-基-3-氧-丙烯基)-6-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-6-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(10，11-二氢-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-6-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯甲基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-6-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(环己基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-6-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(4-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-6-甲基-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-(丁基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-6-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(环己基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-7-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(4-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-7-甲基-吲哚-1-基)-乙酸。
此外，更加特别优选上述列举的前112种化合物用作药物(尤其是用于治疗上述疾病)的用途。
更一般地，本发明涉及通式I的化合物，并且特别涉及上述156种化合物(尤其是前112种化合物)。
除下列化合物以外，上述通式I的化合物都是新化合物，而下列化合物也是有效的CRTH2受体拮抗剂，关于这一点，文献中并没有描述：
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-间甲苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-溴-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-苯甲基胺甲酰基-2-氰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-正甲苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-对甲苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-溴-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-乙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-乙氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-异丙基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-乙氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]胺]-3-氧-1-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-氯-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-氯-4-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-苯基-丙基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2，3-二氯-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(5-氯-2-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-甲氧基-苯甲基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-氧-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸。
本发明另外还涉及选自包含下列化合物的组的通式I的化合物：
{3-[(E)-2-氰基-2-(环己基甲基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯乙基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-异丙基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-丙基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-环己基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-甲基-丁基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯甲基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-氰基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-苯氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(萘-2-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-异丙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-异丙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(9H-芴-2-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-丙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(联苯-4-基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3，2′-二甲基-联苯-4-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-叔丁基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(2-苯甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-丁基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(2-乙酰基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(茚满-5-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-仲丁基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-丙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-苯氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-乙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-乙氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-苯甲氧基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-碘-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-碘-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(4-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(甲基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(甲基-对甲苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2，5-二甲基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(5-甲氧基-2-甲基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-苯甲酰-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-苯甲氧基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-硝基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(9-氧-9H-芴-2-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-甲氧基-联苯-3-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-甲氧基-二苯并呋喃-3-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(9-氧-9H-芴-4-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(9-氧-9H-芴-1-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(2-苯甲酰-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-氯-4-甲氧基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(5-氯-2-甲氧基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
3-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯基酰胺]-4-甲基-苯甲酸甲酯；
2-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯基酰胺]-苯甲酸甲酯；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3，5-二甲基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-溴-4-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-溴-3-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
4-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯基酰胺]-苯甲酸乙酯；
3-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯基酰胺]-苯甲酸甲酯；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-三氟甲基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3，5-二甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-溴-3-氯-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-溴-2-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-乙酰基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(2-溴-4-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}乙酸；
{3-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(苯乙基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(11，12-二氢-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-二苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-3-二苯并[b，f]吖庚因-5-基-3-氧-丙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
(3-{(E)-2-[(4-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-2-氰基-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-二苯乙基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(10，11-二氢-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[甲基-((R)-1-苯基-乙基)-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯甲基-甲基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-[(4-乙酰基-苯基)-甲基-胺甲酰基]-2-氰基-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-[(4-乙酰基-苯基)-呋喃-2-基甲基-胺甲酰基]-2-氰基-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯甲基-羧基甲基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
3-{苯甲基-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯基酰]-胺}-丙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(羧基甲基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(2-氰基-乙基)-苯基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-[(3-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-2-氰基-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-(烯丙基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(环己基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(甲基-正甲苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1--基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(乙基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(丁基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[5-溴-3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-5-氟-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-5-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-6-氟-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-6-硝基-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-7-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-3-(2-氯-吩噻嗪-10-基)-2-氰基-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(苯基-噻吩-3-基甲基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(2，2-二苯基-乙基)-苯基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[苯基-(3-苯基-丙基)-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-{[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基-胺甲酰基}-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(11H-10-氧杂-5-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(异丙基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(3，4-二氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-(二苯甲基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[甲基-(2-三氟甲氧基-苯基)-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2，4-二氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(乙基-萘-1-基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(2，4-二氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2，4，6-三氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2，3，4-三氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-氧-3-(7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(3-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-3-二苯并[b，f]吖庚因-5-基-3-氧-丙烯基)-5-氟-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯甲基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(环己基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(丁基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(4-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(3-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(3，4-二氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[甲基-(2-三氟甲基-苯基)-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(2，4-二氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(苯基-噻吩-3-基甲基-胺甲酰基)-乙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-氧-3-(7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-丙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧-丙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(苯乙基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-3-二苯并[b，f]吖庚因-5-基-3-氧-丙烯基)-6-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-6-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(10，11-二氢-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-6-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯甲基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-6-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(环己基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-6-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(4-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-6-甲基-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-(丁基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-6-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(环己基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-7-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；和
(3-{(E)-2-氰基-2-[(4-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-7-甲基-吲哚-1-基)-乙酸。
本发明还涉及式IC1的化合物
Figure S05807494520060915D000231
其中
A表示氢、烷基、卤素或氰基；
B表示氢、烷基、卤素；
R1、R2、R3和R4独立地表示氢、烷基、卤素、硝基、氰基或甲酰基(优选独立地表示氢、烷基、卤素或硝基)；
R5和R6独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、烯基、羧基烷基、氰基烷基、二苯基烷基、芳基、芳基-烷氧基-芳基、芳基-烷基、芳基-烷基-芳基、芳基羰基-芳基或芳氧基-芳基，
或R5和R6与它们所连接的氮原子共同形成一个杂环系；
但下列化合物除外：
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-间甲苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-溴-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-苯甲基胺甲酰基-2-氰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-正甲苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-对甲苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-溴-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-乙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-乙氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-异丙基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-乙氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]胺]-3-氧-1-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-氯-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-氯-4-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-苯基-丙基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2，3-二氯-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(5-氯-2-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-甲氧基-苯甲基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；和
{3-[(E)-2-氰基-3-氧-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸。
本发明还涉及式IC2的化合物
Figure S05807494520060915D000251
其中
A表示氢、烷基、卤素或氰基；
B表示氢、烷基或卤素；
R1、R2、R3和R4独立地表示氢、烷基、卤素、硝基、氰基或甲酰基(优选独立地表示氢、烷基、卤素或硝基)；
R5和R6独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、烯基、羧基烷基、氰基-烷基、二苯基烷基、芳基、芳基-烷氧基-芳基、芳基-烷基、芳基-烷基-芳基、芳基羰基-芳基或芳氧基-芳基，
或R5和R6与它们所连接的氮原子共同形成一个杂环系；
然而，应当理解的是，其必需满足至少一种下列条件：
R1、R2、R3和R4其中之以一不是氢原子；或
Figure S05807494520060915D000262
当R5和R6未与它们所连接的氮原子共同形成一个杂环系时，那么R5和R6都不是氢且R5和R6其中之一不是烷基；或
Figure S05807494520060915D000263
当R5和R6与它们所连接的氮原子共同形成一个杂环系时，那么所述的杂环
系既不是未取代或被取代的哌啶，也不是未取代或被取代的哌嗪。
本发明还涉及通式IC1和IC2的化合物用作药物。
本发明的另一方面还涉及包含至少一种通式I的化合物(作为有效成分)和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还包括包含至少一种通式IC1的化合物(作为有效成分)和药学上可接受的载体的药物组合物，以及包含至少一种通式IC2的化合物(作为有效成分)和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还涉及通式I的化合物用于制备治疗慢性和急性变应性免疫病症的药物的用途，包含变应性哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮炎、炎症性肠病、类风湿性关节炎、变应性肾炎、结膜炎、变应性皮炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞病症、变应性休克、荨麻疹、湿疹、疥疮、炎症、局部缺血-再灌注损伤、脑血管病症、胸膜炎、溃疡性结肠炎，粒I生曙红白细胞相关疾病，包括Churg-Strauss综合症和窦炎，嗜碱细胞相关疾病，包括嗜碱性细胞白血病和嗜碱性白细胞增多。本发明还涉及通式IC1或IC2的化合物用于制备治疗上述疾病的药物的用途。该制备的药物可用于人类或其他哺乳动物。
本发明还涉及预防和治疗人类的慢性和急性变应性免疫疾病的方法，包括变应性哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮炎、炎症性肠病、类风湿性关节炎、变应性肾炎、结膜炎、变应性皮炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞病症、变应性休克、荨麻疹、湿疹、疥疮、炎症、局部缺血-再灌注损伤、脑血管病症、胸膜炎、溃疡性结肠炎，粒性曙红白细胞相关疾病，包括Churg-Strauss综合症和窦炎，嗜碱细胞相关疾病，包括嗜碱性细胞白血病和嗜碱性白细胞增多，所述的方法包括给所需要的人服用有效量的通式I的化合物。本发明还涉及给所需要的人服用有效量的通式IC1或IC2的化合物以预防和治疗相同疾病。
表示通式I的化合物的优选的技术方案也适用于通式IC1和IC2的化合物。
此外，本发明的一个特殊变化的技术方案在第一方面涉及包含至少一种通式IP的化合物的药物组合物
Figure S05807494520060915D000271
其中
A表示氢、烷基、卤素或氰基；
B表示氢、烷基或卤素；
R1、R2、R3和R4独立地表示氢、烷基、卤素、硝基、氰基或甲酰基；
R5和R6独立地表示氢、烷基、烯基、环烷基、杂芳基；或选自芳基、烷氧基-芳基、烷氧基羰基-芳基、烷基羰基-芳基、芳基-烷氧基-芳基、芳基-烷基、芳基烷基-芳基、芳基羰基-芳基和芳氧基-芳基，其中芳基未取代或被选自烷基、烷氧基、卤素、氰基、烷氧基羰基、烷基羰基、苯基、苯甲基、苯甲酰、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基单-或二-取代；
或R5和R6与它们所连接的氮原子共同形成一个杂环系；
和光学纯的对映体、对映体的混合物、消旋物、光学纯的非对映异构物、非对映异构物的混合物、非对映异构体的消旋物、非对映异构体的消旋物的混合物、内消旋型、几何异构体、其中存在前药形成性基团的化合物的前药、以及溶剂化物和晶体形式、药学上可接受的盐和常见的惰性材料或辅助剂。
在通式IP中：
i)单独或组合使用的术语“烷基”或“低级烷基”，是指一种包含1～8个碳原子(优选1～4个碳原子)的直链或支链烃基链的饱和脂肪基团，该饱和的脂肪基团可以被一个或多个独立地以下取代基任选取代：烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烯基二氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、硫代烷基、炔基、胺基、胺羰基、芳基、芳基烯基、芳基烷基氧基、芳氧基、芳基氧基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰、硫代芳基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、杂环基、羟基、巯基、硝基等，并连接至烷基残基的任何碳原子上；
ii)单独或组合使用的术语“烯基”或“低级烯基”，是指一种至少含一个碳-碳双键的2～8个碳原子的直链或支链径(RaRbC＝CRcRd，其中Ra-Rd表示取代基，其独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基等)；
iii)单独或组合使用的术语“烷氧基”，是指通过氧桥连接至母分子残基的烷基。
iv)单独或组合使用的术语“芳基”，是指具有至少一个芳环的碳环基，例如苯基、联苯或多重稠环系，其中至少一个环是芳香性(例如1，2，3，4-四氢萘基、萘基、蒽基、菲基、芴基等)，其芳基可以分别被一个或多个独立地以下官能团任选取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烯基二氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、硫代烷基、硫代烷基烷基、炔基、胺基、胺烷基、胺羰基、胺羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷基氧基、芳烷基、芳氧基、芳基氧基羰基、芳基氧基羰基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰、芳基磺酰烷基、硫代芳基、硫代芳基烷基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、羟烷基、巯基、硝基等；
v)单独或组合使用的术语“芳基烷氧基”，是指通过烷氧基连接至母分子残基的芳基(其可以是未取代的或如上定义的取代的)；
vi)单独或组合使用的术语“芳基烷基”，是指通过烷基连接至母分子残基的如芳基(其可以是未取代的或如上定义的取代的)；
vii)单独或组合使用的术语“芳氧基”，是指通过氧桥连接至母分子残基的如芳基(其可以是未取代的或如上定义的取代的)；
viii)单独或组合使用的术语“芳基羰基”或“芳酰基”，是指通过羰基连接至母分子残基的芳基。
ix)单独或组合使用的术语“环烷基”，是指包含3～15个碳原子的饱和环烃残基，其分别被一个或多个独立地以下基团任选取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烯基二氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、硫代烷基、硫代烷基烷基、炔基、胺基、胺烷基、胺羰基、胺羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷基氧基、芳烷基、芳氧基、芳基氧基羰基、芳基氧基羰基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰、芳基磺酰烷基、硫代芳基、硫代芳基烷基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基、羟烷基、巯基、硝基等，应当理解的是，多环环烷基的末端环之一可以是芳香性的(例如1-茚满基、2-茚满基、四氢化萘等)；
x)单独或组合使用的术语“杂环基”，是指包含至多15个环原子，且至少一个环原子独立地选自氮、氧或硫的单环、二环或多环系统，其环系可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳香性的，并可以分别被一个或多个独立地以下基团任选取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烯基二氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、硫代烷基、硫代烷基烷基、炔基、胺基、胺烷基、胺羰基、胺羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷基氧基、芳烷基、芳氧基、芳基氧基羰基、芳基氧基羰基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰、芳基磺酰烷基、硫代芳基、硫代芳基烷基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂芳基、羟基、羟烷基、巯基、硝基等；
xi)单独或组合使用的术语“杂芳基”，是杂环基的一个特例，是指单环、二环或多环芳环系，其中至少一个杂环是芳香性的。
除下列化合物以外，上述通式IP的化合物都是新化合物，而下列化合物也是有效的CRTH2受体拮抗剂，关于这一点，文献中并未描述：
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-间甲苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-溴-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-苯甲基胺甲酰基-2-氰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-正甲苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-对甲苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-溴-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-乙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-乙氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-异丙基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-乙氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]胺]-3-氧-1-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-氯-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸。
本发明的上述特殊变化的技术方案的第二方面是涉及通式IP的化合物作为药物用于治疗上述疾病的用途。
本发明的上述特殊变化的技术方案的第三方面涉及通式IIP的新化合物
Figure S05807494520060915D000321
其中
A’表示氢、低级烷基、卤素或氰基；
B’表示氢、低级烷基或卤素；
R11、R12、R13和R14独立地表示氢、低级烷基、卤素、硝基、氰基或甲酰基；
R15和R16独立地表示氢、低级烷基、低级烯基、芳基、低级烷氧基-芳基、低级烷氧基羰基-芳基、低级烷基羰基-芳基、芳基-低级烷氧基-芳基、芳基低级-烷基、芳基-低级烷基-芳基、芳基羰基-芳基、芳氧基-芳基，其中芳基未取代或被低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基、苯基、苯甲基、苯甲酰、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、三氟甲基或三氟甲氧基单-或二-取代；环烷基或杂芳基；
R15和R16与它们所连接的氮原子共同形成一个杂环系；
和光学纯的对映体、对映体的混合物、消旋物、光学纯的非对映异构物、非对映异构物的混合物、非对映异构体的消旋物、非对映异构体的消旋物的混合物、内消旋型、几何异构体、其中存在前药形成性基团的化合物的前药、以及溶剂化物和晶体形式、其药学上可接受的盐；
前体条件是取代基R11、R12、R13、R14、R15和R16不同时全为氢，或R15和R16其中一个是氢且其他芳基不是不饱和的吲哚-3-基-乙基、苯甲基或苯基，而且也不是C1-3烷基、C1-2烷氧基或卤素单取代的苯基，或者R15和R16未与它们所连接的氮原子共同形成一个苯基取代的哌嗪环；
显然，通式IP中的定义i)～xi)同样适用于通式IIP。
本发明的上述特殊变化的技术方案的第四方面涉及这些新化合物以及它们用作药物活性成分。本发明的上述特殊变化的技术方案的第五方面涉及包含一种或多种该新化合物的药物组合物。本发明的上述特殊变化的技术方案的第六方面涉及使用该新化合物作为CRTH2拮抗剂用于预防和/或治疗慢性和急性变应性免疫病症，包含变应性哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮炎、炎症性肠病、类风湿性关节炎、变应性肾炎、结膜炎、变应性皮炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞病症、变应性休克、荨麻疹、湿疹、疥疮、炎症、局部缺血-再灌注损伤、脑血管病症、胸膜炎、溃疡性结肠炎，粒性曙红白细胞相关疾病，包括Churg-Strauss综合症和窦炎，嗜碱细胞相关疾病，包括人类及其他哺乳动物的嗜碱性细胞白血病和嗜碱性白细胞增多。
本发明的上述特殊变化的技术方案的第七方面涉及通式IIIP的新化合物
Figure S05807494520060915D000331
其中
A”表示氢、甲基、三氟甲基、氯或氰基；
B”表示氢、甲基、三氟甲基或氯；
R21、R22、R23和R24独立地表示氢、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基、氰基或甲酰基；
R25和R26独立地表示氢、低级烯基、烷氧基芳基、烷氧基羰基-芳基、低级烷基、烷基羰基-芳基、芳基烷氧基-芳基、芳烷基、芳烷基-芳基、芳基、芳基羰基-芳基、芳氧基-芳基、环烷基、杂芳基；
R25和R26与它们所连接的氮原子共同形成一个3～15个环原子的杂环系；
R25表示氢、低级烷基或芳烷基；且
R26表示低级烷基、烷氧基-芳基、烷氧基羰基-芳基、烷基羰基-芳基、芳基烷氧基-芳基、芳烷基、芳烷基-芳基、芳基羰基-芳基、芳氧基-芳基或环基烷基；
和光学纯的对映体、对映体的混合物、消旋物、光学纯的非对映异构物、非对映异构物的混合物、非对映异构体的消旋物、非对映异构体的消旋物的混合物、内消旋型、几何异构体、其中存在前药形成性基团的化合物的前药、以及溶剂化物和晶体形式、其药学上可接受的盐；
前体条件是取代基R21、R22、R23、R24、R25和R26不同时全为氢，或R25和R26其中一个是氢且其他芳基不是不饱和的吲哚-3-基-乙基、苯甲基或苯基，而且也不是C1-3烷基、C1-2烷氧基或卤素单取代的苯基，或者R25和R26未与它们所连接的氮原子共同形成一个苯基取代的哌嗪环；
显然，通式IP中的定义i)～xi)同样适用于通式IIIP。
在本发明的上述特殊变化的技术方案的第八方面，R25和R26与它们所连接的氮原子共同形成一个含3～15个环原子的杂环系，在这方面包括式IVP的新化合物
Figure S05807494520060915D000351
其中
R31、R32、R33和R34独立地表示甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或氯；
R35和R36与它们所连接的氮原子共同形成一个吖啶、吖庚因、吖辛因、咔唑、吲哚、菲啶或喹啉环；或
R35表示氢，
R36表示2-乙氧基-苯基、2-甲氧基羰基-苯基、2-甲基-5-甲氧基羰基-苯基、3-甲氧基羰基-苯基、4-乙氧基羰基-苯基；3-甲基-丁基、丙基、2-乙酰基-苯基、4-乙酰基-苯基、3-苯甲氧基-苯基、4-苯甲氧基-苯基、苯甲基、苯乙基；2-苯甲基-苯基、2-苯甲酰基-苯基、3-苯甲酰基-苯基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基、2，5-二甲基-苯基、2-溴-4-甲基-苯基、2-异丙基-苯基、2-甲氧基-二苯并呋喃-3-基、2-甲氧基-苯基、2-丙基-苯基、3，2′-二甲基-联苯-4-基、3，5-双-三氟甲基-苯基、3，5-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-苯基、3-溴-4-甲基-苯基、3-溴苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、3-乙基-苯基、3-氟-苯基、3-碘-苯基、3-甲氧基-苯基、3-硝基-苯基、4-溴-2-甲基-苯基、4-溴-3-氯-苯基、4-溴-3-甲基-苯基、4-丁基-苯基、4-氯-2-甲基-苯基、4-氰基-苯基、4-碘-苯基、4-异丙基-苯基、4-甲氧基-联苯-3-基、4-丙基-苯基、4-仲丁基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、5-甲氧基-2-甲基-苯基、9-乙基-9H-咔唑-3-基、9H-芴-2-基、9-氧-9H-芴-1-基、9-氧-9H-芴-2-基、9-氧-9H-芴-4-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、联苯-4-基、茚满-5-基、萘-2-基；2，4-二氯-苯氧基)-苯基、2-苯氧基-苯基、3-苯氧基-苯基、4-苯氧基-苯基、环己基甲基，或
R35表示甲基；R36表示4-乙酰-苯基、(R)-1-苯基-乙基、苯甲基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、4-甲氧基-苯基、正甲苯基、间甲苯基或对甲苯基；
和光学纯的对映体、对映体的混合物、消旋物、光学纯的非对映异构物、非对映异构物的混合物、非对映异构体的消旋物、非对映异构体的消旋物的混合物、内消旋型、几何异构体、其中存在前药形成性基团的化合物的前药、以及溶剂化物和晶体形式、其药学上可接受的盐；
在本发明的上述特殊变化的技术方案的第九方面，式IVP的化合物取代基R35表示苯基；且R36表示烯丙基、2-氰基-乙基、丁基、羧甲基、乙基、苯甲基、苯乙基、苯基或环己基。
在本发明的上述特殊变化的技术方案的第十方面，取代基R35和R36与它们所连接的氮原子共同形成一个吖啶、吖庚因、吖辛因、咔唑、吲哚、菲啶或喹啉环；优选5，6-二氢-菲啶、9，10-二氢-吖啶、5，6-二氢-二苯并[b，f]吖辛因、10，11-二氢-二苯并[b，f]吖庚因、11，12-二氢-6H-二苯并[b，f]吖辛因、2，3-二氢-吲哚、3，4-二氢-2H-喹啉、6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因、二苯并[b，f]吖庚因环。
本发明的上述特殊变化的技术方案的最优选的新化合物包括但不限于：
[3-((E)-2-氰基-3-二苯并[b，f]吖庚因-5-基-3-氧-丙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸钠；
{3-[(E)-2-(烯丙基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1
{3-[(E)-2-氰基-2-(苯乙基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(丁基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(2-氰基-乙基)-苯基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(10，11-二氢-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(4-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(乙基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(环己基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-[(4-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-2-氰基-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(甲基-正甲苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-二苯乙基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
(3-{(E)-2-[(4-乙酰基-苯基)-呋喃-2-基甲基-胺甲酰基]-2-氰基-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-[(4-乙酰基-苯基)-甲基-胺甲酰基]-2-氰基-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸。
本发明的上述特殊变化的技术方案的特别优选的新化合物包括：
{3-[(E)-2-氰基-2-(甲基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-[(3-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-2-氰基-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-(羧基甲基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯甲基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-苯甲酰基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-乙氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-甲氧基-联苯-3-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-二苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-甲氧基-二苯并呋喃-3-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(甲基-对甲苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(5-氯-2-甲氧基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(2-苯甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(11，12-二氢-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(2-苯甲酰基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-苯氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3，5-二甲基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-溴-4-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(2-乙酰基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-7-甲基-吲哚-1-基]-乙酸。
本发明的上述特殊变化的技术方案的优选的新化合物包括：
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[甲基-((R)-1-苯基-乙基)-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
3-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯基酰胺]-苯甲酸甲酯；
{3-[(E)-2-氰基-2-(9-氧-9H-芴-4-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-碘-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-苯甲氧基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯甲基-甲基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-丙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[5-溴-3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-硝基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3，5-二甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-氯-4-甲氧基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
4-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯基酰胺]-苯甲酸乙酯；
{3-[(E)-2-(4-乙酰基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-异丙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-叔丁基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(萘-2-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(2-溴-4-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-氰基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-溴-3-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-5-氟-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-(联苯-4-基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-异丙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-氯-2-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-5-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-丙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2，5-二甲基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
3-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯基酰胺]-4-甲基-苯甲酸甲酯；
2-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯基酰胺]-苯甲酸甲酯；
{3-[(E)-2-(4-仲丁基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-碘-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-溴-3-氯-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-环己基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-苯甲氧基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3，2′-二甲基-联苯-4-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(5-甲氧基-2-甲基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
3-{苯甲基-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯基酰]-胺}-丙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(9-氧-9H-芴-2-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-乙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯乙基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-6-氟-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-溴-2-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-三氟甲基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-苯氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(茚满-5-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(9H-芴-2-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(环己基甲基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-丁基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯甲基-羧基甲基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-苯氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(9-氧-9H-芴-1-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸。
本发明的上述特殊变化的技术方案的其他优选的新化合物包括：
[3-((E)-2-氰基-2-丙基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-甲基-丁基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-6-硝基-吲哚-1-基]-乙酸。
下列段落提供各种构成本发明的化合物的化学残基的定义，除非另外明显地给出更宽或更窄的定义，在整个说明书和权利要求书中将使用一致的含义。
因此，除非另外清楚说明，在上文和下文中所使用的一般术语和名称在本发明的内容中优选具有下述意义：
首先，任何涉及通式I的化合物应被理解成还涉及其构造异构体、对映体的混合物(例如消旋物、非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映的消旋物、非对映消旋物的混合物)、及其盐、溶剂化物和该化合物的晶体形式。
这里所单独或组合使用的术语“烷基”或“低级烷基”是指一个包括含有1～8个碳原子的直链或支链烃链的饱和脂肪基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基(或2-甲基丙基)、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
这里所单独或组合使用的术语“烯基”或“低级烯基”是指一个含有2～8个碳原子且带有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基等。
这里所单独或组合使用的术语“烷氧基”或“低级烷氧基”是指通过氧桥连接至母分子残基的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
这里所单独或组合使用的术语“芳基”(除了如下定义的芳基烷氧基、芳烷基、芳氧基和芳基羰基之外)是指具有至少一个芳环的碳环基，例如苯基、联苯或多重稠环系，其中至少一个环是芳香性(例如1，2，3，4-四氢萘基、萘基、蒽基、菲基、芴基、茚满基等)，或者是指具有两个相邻取代基共同形成亚甲二氧基链或乙二氧基链的苯基(即2，3-二氢苯并[1，4]二噁英基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)。该芳基可以分别被1～3个独立地以下官能团任选取代：烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基烷氧基、芳基羰基、芳烷基、芳氧基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基等。此外，在特别实例中该芳基包含多重稠环系，其中并非所有的环都是芳香性，其中一个不属于芳环的碳原子被氧化且相应的-CH2-环被-C(O)-替代；这种芳基的代表性实例包括但不限于9-氧-9H-芴基。
“芳基”的一个特殊实例是“苯基”。这里所单独或组合使用的术语“苯基”(除了下述定义的苯基烷基、二苯基烷基之外)是指未取代的苯基或分别被任选被1～3个独立地选自下述基团的官能团所取代的的苯基：烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基烷氧基、芳基羰基、芳烷基、芳氧基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基等。
这里所单独或组合使用的术语“苯基烷基”是指通过烷基连接至母分子残基的苯基，其中该苯基可以未取代或任选被1～3个独立地选自下述基团的官能团所取代：卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。苯基烷基的代表性实例包括但不限于苯甲基、2-苯乙基、3-苯丙基等。
这里所单独或组合使用的术语“二苯基烷基”是指其中两个氢原子分别被未取代的苯基替代的烷基。
这里所单独或组合使用的术语“芳基烷氧基”是指通过烷氧基连接至母分子残基的芳基，其中该芳基可以未取代或任选被1～3个独立地选自下述基团的官能团所取代：卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。芳基烷氧基的代表性实例包括但不限于2-苯基乙氧基、5-苯基戊氧基、3-萘-2-基丙氧基等。
这里所单独或组合使用的术语“芳基烷基”是指通过烷基连接至母分子残基的芳基，其中该芳基可以未取代或任选被1～3个独立地选自下述基团的官能团所取代：卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。芳基烷基的代表性实例包括但不限于苯甲基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-萘-2-基乙基等。
这里所单独或组合使用的术语“芳氧基”是指通过氧桥连接至母分子残基的芳基，其中该芳基可以未取代或任选被1～3个独立地选自下述基团的官能团所取代：卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。芳基烷基的代表性实例包括但不限于苯氧基、萘氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基、3，4-二甲氧基苯氧基等。
这里所单独或组合使用的术语“芳基羰基”或“芳酰基”是指通过羰基连接至母分子残基的芳基，其中该芳基可以未取代或任选被1～3个独立地选自下述基团的官能团所取代：卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。芳基羰基的代表性实例包括但不限于苯基羰基(或苯甲酰)、萘基羰基等。
这里所单独或组合使用的术语“羰基”是指-C(O)-基团。
这里所单独或组合使用的术语“羧基”是指-CO2H-基团。
这里所单独或组合使用的术语“羧基烷基”是指通过烷基连接至母分子残基的羧基。羧基烷基的代表性实例包括但不限于羧甲基、2-羧乙基、3-羧丙基等。
这里所单独或组合使用的术语“氰基”是指-C≡N基团。
这里所单独或组合使用的术语“环烷基”是指包含3～15个碳原子的饱和环烃残基。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
这里所单独或组合使用的术语“环基烷基”或“环烷基-烷基”是指通过烷基连接至母分子残基的环烷基。环基烷基或环烷基-烷基的代表性实例包括但不限于环丙基甲基、环己基乙基等。
这里所单独或组合使用的术语“甲酰基”是指-C(O)H基团。
这里所单独或组合使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、溴、氯和碘。
这里所单独或组合使用的术语“杂环基”或“杂环系”是指包含至多15个环原子，且至少一个环原子独立地选自氮、氧或硫的单环、二环或多环系统。该环系可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳香性的。杂环基或杂环系的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑基、噻唑基、烯基、噻唑烷基、噻吩基、硫代吗啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异氮茚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、二氢异喹啉基、喹啉基、二氢喹啉基、咔唑基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、二氢二苯并吖辛因基、二苯并吖庚因基、二氢二苯并吖庚因基、氧杂-氮杂-二苯并环庚烯基等。
定义的杂环基残基可以分别被一个或多个独立地以下取代基任选取代：烷氧基、烷基、烷基羰基、卤素、卤代烷氧基和卤代烷基。
这里所单独或组合使用的术语“杂芳基”是指包含至多14个碳原子的单环、双环或三环芳环系，其中至少有一个环包含至少一个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。其中该杂芳基可以未取代或任选被1～3个独立地选自下述基团的官能团所取代：卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。杂芳基的代表性实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲哚基、咔唑基、吩噻嗪、吩噁嗪等。
这里所单独或组合使用的术语“硝基”是指-NO2基团。
这里所单独或组合使用的术语“氧”是指＝O基团。
这里所单独或组合使用的术语“氧基”是指-O-基团。
在本发明的范围内，除非另外说明，式I、IC1、IC2、IP或式IIP、IIIP或IVP的新化合物和其药学上可接受的盐包括以异构体形式(包括顺式或反式异构体或及其混合物、和互变异构体)存在或分离的。本发明的其他的化合物可包含一个或多个立体或不对称中心，例如一个或多个不对称碳原子，并因而得到光学纯的对映体、对映体的混合物、消旋物、对映体纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、差向异构体及其他可按照绝对立体化学被定义成(R)-、(S)-或(R，S)-构型，优选(R)-或(S)-构型的立体异构体形式。可以在不超过本领域技术人员的知识的范围内得到这种异构体，例如通过使用手性合成子或手性试剂的立体化学控制的合成；色谱的或通过常规的分离技术，例如色谱法或结晶法；或通过本领域已知的其他方法，例如通过形成非对映的盐，例如通过与一个对映异构纯的手性酸形成盐；或者通过色谱法，例如通过使用手性配体改性的色谱材料。此外，本发明涉及包含任何几何不对称中心，例如不对称取代的烯基双键(包括E或Z几何异构体及其混合物)的化合物。通常，相对于异构体混合物而言，更优选式I、IC1、IC2、IP、II的化合物的纯异构体。
在本发明中，式I、IC1、IC2、IP、IIP、IIIP或IVP的化合物可以“药学上可接受的盐”的形式使用。术语“药学上可接受的盐”是指相对无毒的、无机或有机酸和碱加成盐，其中保持母体化合物的生物有效性和特性，并且不是生物学或其他方面不希望的(参阅、如Berge等，J.Pharm.Sci.(1977)，66，1-19或″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217)。
本发明的某些化合物可以包含一个或多个碱性官能团，例如氨基、烷基氨基、或芳基氨基，并因而能够形成药学上可接受的酸加成盐。这些酸加成盐可以是在适当的溶剂中，通过标准的方法，从式I或II的母体化合物与适当的量的无机酸(包括但不限于例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、或磷酸)或有机酸(包括但不限于乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、氨基酸(例如谷氨酸或天冬氨酸)、苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸或其他的酸式有机化合物)得到。
另一方面，本发明的某些化合物可以包含一个或多个酸式官能团，并因而能够形成药学上可接受的碱加成盐。这些盐可以通过向溶于适当溶剂中的游离酸中加入适宜的量的、通常为化学计量比的、包含适宜的阳离子的碱性试剂，例如氢氧化物、碳酸盐或醇盐，来制备。优选的无机盐包括但不限于：铵盐、钠盐、钾盐、钙盐或镁盐、或锌盐等。优选的来源于有机碱的盐包括但不限于：伯、仲、叔胺、取代的胺、环胺、以及碱离子交换树脂，例如异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等的盐。
同时包含酸性和碱性基团的本发明的化合物还可以形成内盐(两亲离子)。
为了分离和纯化，还使用使用药物上不可接受的盐，例如高氯酸盐、皮考啉盐、苦味酸盐等。在用于治疗目的时，仅仅可以使用药学上可接受的盐或游离化合物，其中可以药物制剂的形式应用，并因而优选它们。
某些式I、IC1、IC2、IP、IIP、HIP或IVP的化合物，包括它们的盐，可以溶剂化的或未溶剂化的形式(例如水合物形式)存在，或者它们的晶体可以包括用于结晶的溶剂。可以存在不同的晶型。本发明包含所有这些溶剂化的或未溶剂化的形式。
本发明还涉及式I、IC1、IC2、IP、IIP、IIIP或IVP的母体化合物的前药衍生物。术语“前药”是指可以在体内，在生理条件下，例如当在血液中或细胞中进行溶剂分解或酶催降解时，可以转化为治疗上活性的形式的药物的药学上非活性的前体，(Bundgard H.，″Design of Prodrugs″，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam(1985)；Silverman R.B.，″The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action″，pp.352-401，Academic Press，San Diego，CA(1992)；Higuchi T.等，″Pro-drug as NovelDelivery Systems″，A.C.S.Symposium Series，Vol.14)。术语“前药”还包括任何共价结合的载体，当向哺乳动物给药时，该载体在体内释放该母体化合物。一种化合物的前药修饰常常提供了溶解度、生物利用率、吸收、组织兼容性、组织分布、或在哺乳动物有机体中的延迟释放的优点。前药是在新陈代谢条件下，具有可切断的基团的式I的化合物的变化或衍生物，例如药学上可接受的酯、或酰胺。这些基团可以通过酶解地或非酶解地、或水解地切断，并得到活性母体化合物的游离的羟基、羧基、或氨基。在另一个具体实例中，前药是一种在体内被氧化成治疗化合物的还原形式，例如被氧化成磺酸酯或硫酸酯硫醇、被氧化成羧酸的醇。
其他的包括在本发明的范围内的是式I、IC1、IC2、IP、IIP、IIIP或IVP的化合物的药学上可接受的酯。术语“药学上可接受的酯”是指母体化合物的相对无毒性的、酯化的产品。可以在最后化合物的分离或纯化期间在原位制备这些酯，或者使游离酸或羟基形式的精制化合物与适宜的酯化剂单独反应来制备这些酯。可以使用醇，在催化剂的存在下将羧酸转化为酯。可以经过使用酯化剂(例如烷酰卤化物)处理将含羟基衍生物转化成酯。该术语进一步包含能够在生理条件下被溶剂化的低级烃基团，例如烷基酯，优选甲酯、乙酯和丙酯、甲氧基甲酯、甲硫基甲酯、特戊酰基氧基甲酯等(参阅，如Berge等，J.Pharm.Sci.(1977)，66，1-19)。
本发明的化合物具有有用的特性，尤其是药理学上有用的特性。它们能够在CRTH2受体上特异性地拮抗内源性PGD2的效果。
本发明的化合物或药物组合物可被用作用于预防和/或治疗慢性和急性变应性的/免疫的病症，包含变应性哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮炎、炎症性肠病、类风湿性关节炎、变应性肾炎、结膜炎、变应性皮炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞病症、变应性休克、荨麻疹、湿疹、疥疮、炎症、局部缺血-再灌注损伤、脑血管病症、胸膜炎、溃疡性结肠炎，粒性曙红白细胞相关疾病，例如Churg-Strauss综合症和窦炎，嗜碱细胞相关疾病，例如嗜碱性细胞白血病和嗜碱性白细胞增多的药物(医药)。
另一方面，式I、IC1、IC2或IP的化合物可被用作涉及受体CRTH2的抑制的测试或评价的标准或参照化合物。这种化合物可向市场供应以用于例如当开发涉及CRTH2活性评价或规程时，在医药制品研究中用作参照品、质量标准品或对照品。
如上所述，式I、IC1、IC2或IP的化合物、或其盐或前药对受体CRTH2的PGD2活化产生拮抗。这种化合物的生物效应可以通过各种体外，不包括体内评价，来测定。
式I、IC1、IC2或IP的化合物与CRTH2受体结合的能力可以通过类似于如SawyerN等，Br.J.Pharmacol.(2002)，137，1163-1172的实施例B-1所描述的方法来测量。
通过这种评价，发现式I、IC1、IC2或IP的测试化合物的IC50值(即，发现相互作用的半数最大已知的浓度)为0.001～10μM，优选低于1μM，特别优选低于0.05μM(参阅“生物试验结果”一段)。
可以通过一种使用人类CRTH2受体表达的细胞的功能评价来检测在化合物治疗之后的胞内钙浓度的水平的变化。在加入该化合物之后，使用PGD2诱发该细胞。在一个荧光成像板读数器(FLIPRTM，分子装置，加利福尼亚Sunnyvale公司制造)中，记录在两次加入期间的荧光发射，将PGD2加入后的基准水平上的发射峰值导出，并将其正态化至低对照(无PGD2)和高对照(非活性化合物)。使用剩余活性的相对值并通过将它们曲线拟合成一个四-参数比例的S形曲线以测定IC50值，其式为(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))。
该化合物经由CRTH2拮抗PGD2引起的胞内钙水平的能力可以通过本领域技术人员已知的方法或者通过下述实施例B-2的方法来测量。
通过该评价，得到式I、IC1、IC2或IP的测试化合物的IC50值(即，剩余50％活性时的化合物的浓度)为0.001～10μM，优选低于0.5μM(参阅“生物试验结果”一段)。
这些评价的结果清楚地证明，本发明提供了抑制PGD2受体的功能性拮抗剂。
基于上述生物学研究，本发明的式I的化合物可以显示出对慢性和急性变应性的/免疫的病症的治疗效果，包含变应性哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮炎、炎症性肠病、类风湿性关节炎、变应性肾炎、结膜炎、变应性皮炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞病症、变应性休克、荨麻疹、湿疹、疥疮、炎症、局部缺血-再灌注损伤、脑血管病症、胸膜炎、溃疡性结肠炎，粒性曙红白细胞相关疾病，例如Churg-Strauss综合症和窦炎，嗜碱细胞相关疾病，例如嗜碱性细胞白血病和嗜碱性白细胞增多。
式I、IC1、IC2或IP的化合物、其药学上可接受的盐或其前药可以纯的形式给药，或者以与一种或多种其他的治疗剂混合的形式给药，采用固定混合的形式的可能的联合治疗，或者分别或交替服用本发明的化合物和一种或多种其他的治疗剂，或者与一种或多种其他的治疗剂的固定混合的混合给药。还可以另外或额外地服用式I的化合物以用于预防和/或治疗与其他的炎症性疾病的慢性和急性变应性或免疫病症。如上所述，作为其他的治疗策略的辅助治疗的长期治疗也是可能的。其他的可能的治疗是预防治疗，例如用于易感患者的治疗。
本发明还涉及包含式I、IC1、IC2或IP化合物的药物组合物，它们在治疗上的用途，在本发明的一个更宽的方面，还涉及上述疾病的预防性治疗或治疗方法，涉及用于所述用途的化合物，并涉及药物制剂(医药)的制备。
本发明的药学上可接受的化合物可以用于例如包含有效量的活性成分和或混合显著量的一种或多种无机、有机、固体或液体药学上可接受的载体的的药物组合物的制备。
本发明还涉及适合给温血动物，特别是人(特别是来源于温血动物，特别是人的细胞或细胞株，例如血小板)给药的药物组合物，其用于治疗，或者在本发明的一个更宽的方面，用于预防(即预防性防止)通过应答CRTH2受体与PGD2的相互作用的阻滞疾病，其包括一定量的式I、IC1、IC2或IP化合物或药学上可接受的盐或其能有效用于所述的抑制的前药，并含有至少一种药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物为用于给温血动物，特别是人，肠内给药的药物组合物，例如经鼻给药、面颊给药、直肠给药、真皮给药或者，特别是口服给药和肠道外给药，例如肌内给药、静脉内给药或皮下给药、胸骨内给药、玻璃球体内给药、注射或浸渍给药。这种组合物单独包括一种有效剂量的该药物活性成分，或者与显著量的药学上可接受的载体混合。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体条件、个体的代谢数据、所治疗的疾病和给药模式。
本发明还涉及一种用于治疗上文中所述的病理状况，特别是应答CRTH2受体与PGD2的相互作用疾病，特别是变应性/免疫病症的过程或方法，例如变应性哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮炎、炎症性肠病、类风湿性关节炎、变应性肾炎、结膜炎、变应性皮炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞病症、变应性休克、荨麻疹、湿疹、疥疮、炎症、局部缺血-再灌注损伤、脑血管病症、胸膜炎、溃疡性结肠炎，粒性曙红白细胞相关疾病，例如Churg-Strauss综合症和窦炎，嗜碱细胞相关疾病，例如嗜碱性细胞白血病和嗜碱性白细胞增多。式I、IC1、IC2或IP的化合物或其盐或前药可以直接服用或者特别地以药物组合物的形式服用。
给温血动物，例如70kg体重的人类服用的剂量优选为大约3毫克～大约30g，更优选大约10mg～大约1000mg每人每天，并分成可以是相同大小的1～3次剂量。实际服用的化合物的量将通常由医师根据实际的情况来决定，这包括所治疗的疾病、所选择的给药途径、所服用的实际化合物、年龄重量、和个体患者的反应、患者症状的严重程度，例如儿童通常使用成人剂量的减半剂量。
该药物组合物包括大约1％～大约95％，优选大约20％～大约90％的活性成分。本发明的药物组合物可以是例如单位剂型形式，例如糖衣或无糖衣的药片、药丸、安瓿、小瓶、栓剂、糖锭剂或胶囊。另外的剂型为例如膏剂、乳膏、浆糊、乳剂、泡沫、口香糖、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂或气雾剂、糖浆或酏剂、分散液、透皮作用的膏药或药片、或经由一个持续释放化合物的玻璃球体内装置等。实例为包含大约0.05g～大约1.0g活性成分的胶囊。
本发明的药物组合物是通过一种本身已知的方式，例如通过常规的混合、粒化、涂布、溶解、冻干或成型处理来制备的。
优选使用活性成分的溶液，以及悬浮液，特别是等渗水溶液或悬浮液，例如，在单独包含活性成分或同时含有其他的载体(例如甘露糖醇)的冻干组合物的情形中，可以在使用之前制造这种溶液或悬浮液。可以将该药物组合物杀菌和/或可以包括赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂，用于调节渗透压力的盐和/或缓冲剂，并且是通过本身已知的方式，例如通过常规的溶解或冻干处理来制备的。所述溶液或悬浮液可以包括增粘物质，例如羧基甲基纤维素钠、羧基甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或凝胶。
悬浮于油中的悬浮液包含通常用于注射目的的油蔬菜油、合成或半合成油作为油组分。还可以被提及的作为酸组分的液体脂肪酸为含有8～12个碳原子、特别是12～22个碳原子的长链脂肪酸，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、顺芥子酸、brasidic酸或亚油酸，如果需要，还可以加入抗氧化剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯。那些脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子，并且为单羟基或多羟基，例如单羟基、二羟基或三羟基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、或戊醇及其异构体，特别为乙二醇和甘油。因此脂肪酸酯的如下实例被提及：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸异丙基酯、“Labrafil M2375”(聚氧亚乙基三油酸酯，Gattefossé，巴黎)、“Miglyol 812”(含有C8～C12的长链的饱和脂肪酸的三甘油酯，德国Hüls AG公司制造)，但特别为植物油，例如棉子油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、豆油等等，特别是花生油。
注射或浸渍组合物是按照常规方式在无菌条件下制备的；对于将组合物放在安瓿或小瓶中并密封该容器的情况也是一样的。
可以通过将活性成分与固体载体混合，如果需要，粒化所得到的所得到的混合物，以及如果需要或必要，在向药片、糖锭剂或胶囊中加入适当的赋形剂之后，处理该混合物，得到用于口服的药物组合物。还可以包括塑料载体，以允许该活性成分扩散或者以可测量的量释放。
适宜的载体特别为填充剂，例如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘合剂，例如使用例如玉米、小麦、大米或马铃薯淀粉、凝胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮的浆糊，和/或、如果需要，崩解剂，例如上述淀粉和/或羧基甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，例如海藻酸钠。赋形剂特别为流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐，例如硬脂酸镁钙硬脂酸钙、和域聚乙二醇。糖锭剂核具有适宜的、任选的肠衣、糖衣，并且尤其使用浓缩的可以包括阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、和/或二氧化钛的糖溶液，或者溶于适当的有机溶剂的糖衣溶液，或者，肠溶衣的制剂、适当的纤维素制剂的溶液，例如乙基纤维素邻苯二甲酸盐或羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐。胶囊为凝胶制成的干填充胶囊或者由白明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。该干填充胶囊可以包括颗粒形式的活性成分，例如含有填充剂(例如乳糖)、粘结剂(例如淀粉)、和/或助流剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)，并且如果需要，含有稳定剂。在软胶囊中，优选将活性成分溶解或悬浮在适宜的油赋形剂，例如脂肪油类、石蜡油或液体聚乙二醇中，还可以加入稳定剂和/或抗菌剂。例如处于识别的目的或者为了活性成分的不同剂量，可以在药片或糖锭剂糖衣或胶囊包装中加入染料或颜料。
对于肠道外给药而言，可溶于水的形式的活性成分(例如水溶性盐)的水溶液、或者包含粘度增强物质或稳定剂的水性注射悬浮液是特别合适的。该活性成分，任选地与赋形剂一起，还可以是冻干形式并在肠道外给药之前通过加入溶剂制成溶液。
本发明另一个目的是制备式I、IC1、IC2或IP化合物pyridoindol衍生物的方法。按照下列方案描述的一般的反应顺序制备本发明的式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如式I、IC1、IC2或IP中的定义。还可以通过已知的方式将所得到的化合物转化为其药学上可接受的盐。
可以通过应用或修改已知的方法，例如迄今为止文献中所使用的折衷的方法，例如Larock R.C.in″Comprehensive organic transformations：a guide to functional grouppreparations″，VCH publishers，1999所述的方法，来制备本发明的化合物。
在下文所述的反应中，当最终产品中需要这些反应性官能团(例如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基)时，对这些反应性官能团进行保护可能是必要的，以避免它们参与不希望的反应。可以使用常规做法中的常见的保护基，例如参阅Greene T.W.andWuts P.G.M.in″Protective groups in organic synthesis″′Wiley-Interscience，1999。
通常，以式1的吲哚开始，根据下面的流程1和2合成式I的吲哚乙酸衍生物，其通过溶于二甲基甲酰胺的三氯氧化磷经Vilsmeyer反应转化为式2的甲酰基(R.Gastpar等，J.Med.Chem.(1998)，41，4965-4972)。随后使用仲胺(例如吡咯烷等)在适当的溶剂(例如甲苯、苯等)中冷凝以除去反应中形成的水，得到式3的席夫(Shiff)碱，然后与式L-CH2CO2R的化合物(其中R表示烷基，优选乙基或叔丁基，L表示离去基)在碱的存在下(例如碳酸铯、氢化钠等)在适当的溶剂中(例如醇，优选乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环)进行反应得到式4的吲哚盐。适当的L离去基有卤素，特别是溴或氯。优选式L-CH2CO2R的化合物为溴乙酸乙酯。
式4的吲哚盐与式NC-CH2-COOR’的氰基乙酯(其中R’表示烷基，优选乙基或叔丁基)，在碱的存在下(例如乙醇钠)冷凝形成式5的氰基丙烯酯(T.Moriya等，Chem.Pharm.Bull.1980，28，1711-1721)。然后分别在酸性或者碱性条件下(例如TFA溶于二氯甲烷或氢氧化钠溶于THF)分离酯基得到式6的羧酸，然后通过卤化试剂在本领域熟练的技术人员熟知的条件下变为相应的式7的酰卤。优选使用草酰氯，在催化量的二甲基甲酰胺合适溶剂(例如二氯甲烷或甲苯等)存在下，将该羧酸变为酰氯。
式7的酰卤与式R6-NH2的伯胺在适当的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中反应得到N-取代的式8的酰胺，其中R5是氢原子，当使用式NHR5R6的仲胺时得到N，N-二取代的式8的酰胺。优选加入碱(例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-乙基-吗啉、N-甲基哌啶或吡啶)以结合游离的盐酸。
如流程2步骤b)所示，使用常规步骤水解式8中的酯基R，例如与氢氧化钠或三氟乙酸水溶液搅拌得到式(I，4)的化合物。
此外，按照流程3描述的两个连续步骤，从上述式4(步骤c)的席夫碱开始合成式I的吲哚乙酸衍生物，其首先与式NC-CH2-CONR5R6的2-氰基乙酰胺反应得到式8的酰胺，最后按照流程3步骤b)在标准条件下脱保护得到式(I，4)的最终化合物。
由氰基乙酸和伯胺或仲胺，在本领域熟练的技术人员熟知的条件下制备式NC-CH2-CONR5R6的2-氰基乙酰胺试剂。
下文的实施例描述了本发明的特别具体实例，其用以更详细地说明本发明且不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
温度表示摄氏温度(℃)。除非另有说明，反应在室温(rt)下进行。
除非另有说明，在混合物中，溶剂、洗脱液或试剂的液态混合物表示体积比(v/v)。
使用的缩写和简称：
AcOH：乙酸；NH4OH：氢氧化铵；BSA：牛血清清蛋白；calcd：计算值；CH2Cl2：二氯甲烷；DIEA：N，N-二异丙基乙胺；DMF：N，N-二甲基酰胺；DMSO：二甲亚砜；EDTA：乙二胺四醋酸；Et3N：三乙胺；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；g：克；h：小时；H2O：水；HCl：盐酸；HEPES：4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-甲磺酸缓冲液；HPLC：高效液相色谱；k：千克；K2CO3：碳酸钾；KHSO4：硫酸氢钾；1：升；MgCl2：氯化镁；MgSO4：硫酸镁；μ：微；m：毫；mol：摩尔；M：摩尔；MeOH：甲醇；Me：甲基；min：分钟；ESI-MS：电喷雾电离质谱法；N：溶液浓度；NaN3：叠氮化纳；NaCl：氯化钠；NaHCO3：碳酸氢钠；Na2CO3：碳酸钠；NaOH：氢氧化钠；Na2SO4：硫酸钠；PBS：磷酸盐缓冲液；PGD2：前列腺素D2；PMSF：苯甲基磺酰氟化物；POCl3：氯氧化磷；THF：四氢呋喃；tR：保留时间；Tris：三羟甲基氨基甲烷缓冲液。
用于下列实施例的HPLC分析条件：
LC-1：在XterraTM MS C18柱上分析HPLC(50×2.1mm，5μm，Waters)：
水/0.06％甲酸(A)和乙腈/0.06％甲酸(B)的线性梯度，5％～95％B超过6分钟；流速0.25ml/min，在215nm下检测。
LC-2：在GromSil MS C18柱上分析HPLC(50×2.1mm，5μm，Waters)：
水/0.06％甲酸(A)和乙腈/0.06％甲酸(B)的线性梯度，5％～95％B超过6分钟；流速0.25ml/min，在215nm下检测。
LC-3：在Waters XterraTM MS C18柱上分析HPLC(4.6×50mm，5mm)：
水/0.06％甲酸(A)和乙腈/0.06％甲酸(B)的线性梯度，5％～95％B超过1分钟；流速3ml/min。
LC-4：在Zorbax SB-AQ柱上分析HPLC(4.6×50mm，5mm)：
水/0.06％甲酸(A)和乙腈/0.06％甲酸(B)的线性梯度，5％～95％B超过1分钟；流速3ml/min。
LC-5：在Zorbax SB-AQ柱上分析HPLC(50×4.6mm，5mm，Agilent 1100装备有双泵Dionex P580，光电二极管阵列检测器Dionex PDA-100和质谱仪FinniganAQA)：
水/0.04％TFA(A)和乙腈(B)的线性梯度，5％～95％B超过1分钟；流速4.5ml/min，在210、220、230、254和280nm下检测。
合成式4的前体A～G
前体A：1-乙氧基羰基甲基-3-吡咯-1-基亚甲基-3H-吲哚鎓溴盐
A-a)3-吡咯-1-基-亚甲基-3H-吲哚：
在带有Dean-Starck冷凝器的圆底烧瓶中，1H-吲哚-3-甲醛(40g，0.275mmol)和吡咯烷(27ml，0.330mmol)悬浮于甲苯(480ml)中并加热至回流-整夜。然后冷却至室温，滤出固体并用甲苯洗涤，在THF(100ml)中重结晶得到微红色固体的副标题化合物(47.7g)，产量87％。tR(LC-2)：0.47min；ESI-MS(+)：m/z 199.46[M+H]+(C13H14N2计算值198.26)。
A-b)1-乙氧基羰基甲基-3-吡咯-1-基亚甲基-3H-吲哚鎓溴盐
向搅拌的3-吡咯-1-基-亚甲基-3H-吲哚(10g，50.4mmol)的EtOH(40ml)溶液中逐滴加入溴乙酸乙酯(6.1ml，55.4mmol)，并在室温下继续搅拌混合物一整夜。滤出固体，用小份EtOH洗涤并在真空中干燥，得到米色固体的标题化合物(17g)，产量93％。tR(LC-1)：1.45min；ESI-MS(+)：m/z 285.31[M]+(C17H21BrN2O2 +计算值285.36)。
前体B：5-溴-1-乙氧基羰基甲基-3-吡咯-1-基亚甲基-3H-吲哚鎓溴盐
用5-溴-1H-吲哚-3-甲醛替换1H-吲哚-3-甲醛，使用与制备前体A的步骤的类似步骤制备标题化合物。tR(LC-2)：1.52min；ESI-MS(+)：m/z 365.10[M+H]+(C17H20BrN2O2 +计算值364.26)。
制备5-溴-1H-吲哚-3-甲醛
干燥的DMF(7.5ml)冷却至0℃，并向其中逐滴加入POCl3(3.66ml，40mmol)。在该温度下搅拌15分钟后，加入5-溴-1H-吲哚(784mg，4mmol)的干燥DMF溶液(2ml)，并将反应混合物在1小时内加热至室温。在40℃下继续搅拌1小时，然后冷却反应混合物至室温并倒入冰上。加入NaOH水溶液中和酸性溶液至pH值为6。然后在室温下搅拌一整夜，过滤沉淀，用水洗涤并在高真空中干燥，得到定量的米色固体的纯副标题化合物(932mg)。tR(LC-2)：1.85min；ESI-MS(+)：m/z226.10[M+2]+(C9H6BrNO计算值224.05)。
前体C：1-乙氧基羰基甲基-7-甲基-3-吡咯-1-基亚甲基-3H-吲哚鎓溴盐
用7-甲基-1H-吲哚-3-甲醛替换5-溴-1H-吲哚-3-甲醛，用类似制备前体B的步骤制备标题化合物。制备7-甲基-1H-吲哚-3-甲醛类似于5-溴-1H-吲哚-3-甲醛。tR(LC-1)1.56min；ESI-MS(+)：m/z 299.47 [M]+(C18H23N2O2 +计算值299.39)。
前体D：1-乙氧基羰基甲基-5-氟-3-吡咯-1-基亚甲基-3H-吲哚鎓溴盐
用5-氟-1H-吲哚-3-甲醛替换5-溴-1H-吲哚-3-甲醛，用类似制备前体B的步骤制备标题化合物。制备5-氟-1H-吲哚-3-甲醛类似于5-溴-1H-吲哚-3-甲醛。tR(LC-2)1.45min；ESI-MS(+)：m/z 303.26[M]+(C17H20FN2O2 +计算值303.35)。
前体E：1-乙氧基羰基甲基-5-甲基-3-吡咯-1-基亚甲基-3H-吲哚鎓溴盐
用5-甲基-1H-吲哚-3-甲醛替换1H-吲哚-3-甲醛，使用与制备前体A的步骤的类似步骤制备标题化合物。制备5-甲基-1H-吲哚-3-甲醛类似于5-溴-1H-吲哚-3-甲醛。tR(LC-2)1.46min；ESI-MS(+)：m/z299.25[M]+(C18H23N2O2 +计算值299.39)。
前体F：1-乙氧基羰基甲基-6-氟-3-吡咯-1-基亚甲基-3H-吲哚鎓溴盐
用6-氟-1H-吲哚-3-甲醛替换1H-吲哚-3-甲醛，使用与制备前体A的步骤的类似步骤制备标题化合物。制备6-氟-1H-吲哚-3-甲醛类似于5-溴-1H-吲哚-3-甲醛。tR(LC-2)：1.45min；ESI-MS(+)：m/z 303.26[M]+(C17H20FN2O2 +计算值303.35)。
前体G：1-乙氧基羰基甲基-6-硝基-3-吡咯-1-基亚甲基-3H-吲哚鎓溴盐
用6-硝基-1H-吲哚-3-甲醛替换1H-吲哚-3-甲醛，使用与制备前体A的步骤的类似步骤制备标题化合物。制备6-硝基-1H-吲哚-3-甲醛类似于5-溴-1H-吲哚-3-甲醛。tR(LC-2)：1.37min；ESI-MS(+)：m/z 330.26[M]+(C17H20N3O4 +计算值330.36)。
制备式7的中间体A～G
中间体A：乙基[3-(2-氯羰基-2-氰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸酯
在几滴干燥DMF存在下，向搅拌的2-氰基-3-(1-乙氧基羰基甲基-1H-吲哚-3-基)-丙烯酸(3.0g，10mmol)的干燥二氯甲烷(120ml)悬浮液中加入草酰氯(1.7ml，20mmol)。在室温下搅拌一整夜，在减压下除去挥发物，用干燥的甲苯共沸残渣两次，并在真空中干燥，得到定量的标题化合物粗品(3.18g)。该原料存储在氩气中且无需进一步即可使用。
A-c)2-氰基-3-(1-乙氧基羰基甲基-1H-吲哚-3-基)-丙烯酸
向搅拌的前体A(1-乙氧基羰基甲基-3-吡咯-1-基亚甲基-3H-吲哚鎓溴盐，4.0g，10.8mmol)和叔丁基乙酸氰(15.0g，10.8mmol)的氯仿溶液(100ml)中逐滴加入乙醇钠(0.74g，10.8mmol)的干燥EtOH(40ml)溶液。在室温下继续搅拌该反应混合物一整夜，然后用EtOAc(60ml)和水(30ml)稀释，加入1N HCl酸化至pH值为3。分离相，用EtOAc萃取水相两次。用水和盐水洗涤该结合的有机相，在Na2SO4上干燥，并在减压下除去溶剂。将该残渣溶于二氯甲烷(20ml)，在室温下用三氟乙酸(8.3ml，108mmol)反应4小时。在减压下除去挥发物，用甲苯共沸残渣三次，然后在EtOAc重结晶得到黄色固体的副标题化合物(3.15g)，产量97％。tR(LC-2)1.98min；ESI-MS(+)：m/z 324.35[M+Na]+(C16H14N2O4计算值298.29)。
中间体B：乙基[3-(2-氯羰基-2-氰基-乙烯基)-5-溴-吲哚-1-基]-乙酸酯
用前体B(5-溴-1-乙氧基羰基甲基-3-吡咯-1-基亚甲基-3H-吲哚鎓溴盐)替换前体A，用类似制备中间体A的步骤制备标题化合物。
中间体C：乙基[3-(2-氯羰基-2-氰基-乙烯基)-7-甲基-吲哚-1-基]-乙酸酯
用前体C替换前体A，用类似制备中间体A的步骤制备标题化合物。
中间体D：乙基[3-(2-氯羰基-2-氰基-乙烯基)-5-氟-吲哚-1-基]-乙酸酯
用前体D替换前体A，用类似制备中间体A的步骤制备标题化合物。
中间体E：乙基[3-(2-氯羰基-2-氰基-乙烯基)-5-甲基-吲哚-1-基]-乙酸酯
用前体E替换前体A，用类似制备中间体A的步骤制备标题化合物。
中间体F：乙基[3-(2-氯羰基-2-氰基-乙烯基)-6-氟-吲哚-1-基]-乙酸酯
用前体F替换前体A，用类似制备中间体A的步骤制备标题化合物。
中间体G：乙基[3-(2-氯羰基-2-氰基-乙烯基)-6-硝基-吲哚-1-基]-乙酸酯
用前体G替换前体A，用类似制备中间体A的步骤制备标题化合物。
实施例1：[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸：
步骤A：乙基[3-(2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸酯
向搅拌的中间体A(25mg，0.08mmol)和DIEA(41μl，0.24mmol)的干燥二氯甲烷溶液(1ml)中加入苯胺(8μM，0.09mmol)。再室温下搅拌反应混合物一整夜，然后用1N HCl、水和饱和的NaHCO3溶液洗涤。除去有机相的溶剂得到副标题化合物粗品：tR(LC-2)2.18min(单个峰值)；ESI-MS(+)：m/z374.45[M+H]+(C22H19N3O3计算值373.40)。
步骤B)：在室温下，向搅拌的乙基[3-(2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸酯粗品(0.079mmol)的THF(0.8ml)溶液中加入0.2N NaOH(0.4ml，0.08mmol)反应10分钟。用水(2ml)稀释该黄色反应混合物并用乙醚(2ml)洗涤两次。加入浓缩HCl将水相酸化至pH值为1，并用二氯甲烷萃取。蒸发溶剂，残渣在乙腈中重结晶得到纯的标题化合物。
tR(LC-2)1.91min(单个峰值)；ESI-MS(+)：m/z346.16[M+H]+(C20H15N3O3计算值345.35)。
或者，重结晶，最后通过柱形色谱法在硅胶上(己烷/EtOAc3∶1)或通过逆相HPLC纯化标题化合物。
或者，从相应的前体B和式NC-CH2-CONR5R6的2-氰基乙酰胺试剂开始，按照如下所述的实施例107的步骤制备通式I的吲哚乙酸衍生物。
实施例107：[5-溴-3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸
步骤a)[5-溴-3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸酯：
混有2-氰基-N-苯基-乙酰胺(122mg，0.14mmol)和乙醇钠(9.3mg，0.14mmol)的干燥乙醇(1ml)的混合物超声波处理2分钟，然后加入前体B(50mg，0.14mmol)的干燥乙醇溶液(1ml)中。在室温下搅拌反应混合物15分钟，滤出沉淀并用少量乙醇洗涤两次。得到淡褐色固体的纯副标题化合物(24mg)，产量39％：tR(LC-2)2.51min；ESI-MS(+)：m/z 454.09[M+2]+(C22H18BrN3O3计算值452.30)。
步骤b)：使用类似实施例1的条件水解上述酯得到标题化合物。tR(LC-2)2.25min；ESI-MS(+)：m/z 424.08[M+H]+(C20H14BrN3O3计算值423.03)。
制备式NC-CH2-CONR5R6的2-氰基乙酰胺试剂
2-氰基-N-苯基-乙酰胺
向搅拌的PCl5(2.4g，11.7mmol)的干燥二氯甲烷(200ml)悬浮液中加入氰基乙酸(1.0g，11.7mmol)。加热该反应混合物至回流并继续搅拌30分钟。冷却至室温后，逐滴加入苯胺(1.07ml，11.7mmol)并在回流下再次搅拌反应2小时，然后冷却至0℃，加入饱和的Na2CO3水溶液中和。滤出沉淀并用水洗涤，在高真空中干燥得到白色固体的标题混合物(1.54g)，产量82％：tR(LC-2)1.50min；ESI-MS(+)：m/z 183.33[M+Na]+(C9H8N2O计算值160.17)。
其他有用的2-氰基-乙酰胺试剂
用适当的胺替换苯胺，用类似于制备2-氰基-N-苯基-乙酰胺的方法制备以下2-氰基-乙酰胺试剂：
化合物  分子式分子重量   t<sub>R</sub>[min](方法)     MS数据m/z[M+H]<sup>+</sup>
2-氰基-N-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺2-氰基-N-环己基-N-苯基-乙酰胺N-丁基-2-氰基-N-苯基-乙酰胺N-苯甲基-2-氰基-N-苯基-乙酰胺3-(10，11-二氢-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)-3-氧-丙酰腈3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧-丙酰腈 C10H9N2OF 192.19C15H18N2O 242.30C13H16N2O 216.30C16H14N2O 250.30C17H14N2O 262.31C12H12N2O200.24   1.65(LC-1)2.12(LC-2)2.00(LC-2)2.02(LC-2)2.00(LC-2)1.73(LC-2) 193.14243.22217.19251.18263.15201.21
3-(2-氯-吩噻嗪-10-基)-3-氧-丙酰脯腈   C15H9N2SOCl300.77   2.22(LC-2) 301.03
2-氰基-N-苯基-N-噻吩-3-基甲基-乙酰胺   C14H12N2OS256.33   1.01(LC-4) 256.89
  2-氰基-N-(2，2-二苯基-乙基)-N-苯基-乙酰胺 C23H20N20  340.42   1.15(LC-4) 341.97
  3-(6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)-3-氧-丙酰腈 C17H14N20 262.31   1.03(LC-4) 363.26
2-氰基-N-(3-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺   C10H9FN2O192.19   0.88(LC-3) 192.94
  2-氰基-N-甲基-N-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺   C11H9F3N2O242.20   0.98(LC-3) 242.97
  2-氰基-N-(3，4-二氯-苯基)-N-甲基-乙酰胺   C10H8C12N2O243.09   0.99(LC-4) 242.98
  2-氰基-N-(2，4-二氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺   C10H8F2N2O210.18   0.91(LC-3) 210.21
  3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧-丙酰腈   C12H12N2O200.24   0.89(LC-4) 201.12
  3-氧-3-(7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-丙酰腈   C13H11F3N2O268.23   1.03(LC-4) 268.87
  2-氰基-N-乙基-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺   C12H11F3N2O2272.22   1.10(LC-3) 272.77
  3-(5，11-二氢二苯并[b，e][1，4]oxazepin-5-基)-3-氧-丙酰腈   C16H12N2O2264.28   1.01(LC-4) 264.95
苯乙基-苯基-胺(用于实施例84的
Figure S05807494520060915D000651
)。
向搅拌的苯胺(2.0g，21.5mmol)和苯乙醛(2.83g，24mmol)的干燥DMF/MeOH/AcOH(87∶1O∶3，120ml)溶液中小份加入三乙酸基硼氢化钠(5.46g，26mmol)。在室温下搅拌90分钟后，在减压下除去挥发物。将残渣溶于二氯甲烷(200ml)并用1NHCl萃取两次。用EtOAc洗涤该结合的水层，然后加入氢氧化钠溶液使得pH值为9，用二氯甲烷萃取该混合物。蒸发溶剂用硅胶色谱法纯化该粗制品(己烷/EtOAc，5∶1)，得到黄色油的纯标题化合物。
tR(LC-2)2.16min；ESI-MS(阳离子)m/z198.22[M+H]+(C14H15N计算值197.28)。
5，6，11，12-四氢-二苯并[b，f]吖辛因(用于实施例85的HNR11R12)
向11，12-二氢-5H-二苯并[b，f]吖辛因-6-酮(2.0g，8.96mmol)的干燥THF(20ml)悬浮液中逐滴加入LiAlH4(1.0N溶于THF，8.96ml)溶液超过10分钟。不再逸出气体后，在回流下继续搅拌该反应混合物一整夜。然后加入水(0.48ml)骤冷。滤出沉淀，用EtOAc萃取滤液两次。在上干燥该结合的有机层，蒸发溶剂，残渣在煮沸的己烷中重结晶得到白色晶体的标题化合物(1.35g)，产量72％：tR(LC-2)1.65min；ESI-MS(+)：m/z 210.70 [M+H]+(C15H15N计算值209.29)。
用于实施例89的
Figure S05807494520060915D000662
步骤i)5，11-6-酮：
无水氯化铝(319mg，2.39mmol)的邻二甲苯悬浮液加热至110℃。然后逐滴加入2-苯甲基苯基异氰酸酯(500mg，2.39mmol)，在150℃下继续搅拌该棕色反应混合物1小时。然后冷却至室温，蒸发溶剂，残渣溶于二氯甲烷/甲醇(19∶1)并通过小硅胶塞过滤。蒸发溶剂，该粗制品在乙腈中重结晶得到米色固体的纯副标题化合物(170mg)，产量34％(Warawa等，J.Med.Chem.2001，44，372-389)：tR(LC-2)1.87min；ESI-MS(+)：m/z 210.13 [M+H]+(C14H11NO计算值209.24)。步骤ii)10分钟内，向搅拌的5，11
Figure S05807494520060915D000664
-6-酮(170mg，0.81mmol)的干燥THF溶液(20ml)中逐滴加入LiAlH4(1.ON溶于THF，0.81mmol)溶液。不再逸出气体后，在回流下继续搅拌该反应混合物一整夜。然后倒入水上(100ml)。用乙醚萃取该混合物，在上干燥该结合的有机层，并在减压下除去溶剂。残渣在煮沸的己烷中重结晶得到灰白色固体的标题化合物(130mg)，产量82％：tR(LC-2)2.09min；ESI-MS(+)：m/z 197.33[M+2H]+(C14H13N计算值195.26)。
二苯乙基-胺(用于实施例90的HNR11R12)
在0℃下，向搅拌的苯乙胺(5.0g，41.3mmol)和苯乙醛(4.96g，41.3mmol)的甲醇(50ml)溶液中小份加入三乙酸基硼氢化钠(8.87g，41.3mmol)。在室温下搅拌该反应混合物一整夜，然后倒入饱和的KH2PO4水溶液上，并用EtOAc萃取两次。蒸发溶剂，残渣用1N HCl处理并用二氯甲烷洗涤两次。加入氢氧化铵溶液调节该水层的pH值为9，并用二氯甲烷萃取。在上干燥该结合的有机层，并蒸发溶剂得到浅黄色油的标题化合物粗品。tR(LC-2)1.40min；ESI-MS(+)：m/z226.23[M+H]+(C16H19N计算值225.33)。
下列表1～8中的实施例2～106和108～156可通过类似实施例1所描述的步骤制备，分别用适当的胺替换苯胺，用适当的中间体替换中间体A；或者用类似实施例107所描述的方法，用适当的2-氰基-乙酰胺替换2-氰基-N-苯基-乙酰胺，并用适当的前体替换前体B。
表1：如下通式I的实施例1～106
Figure S05807494520060915D000671
其中R1＝R2＝R3＝R4＝H。
序 名称 R<sup>5</sup> R<sup>6</sup> 分子式分子重量 t<sub>R</sub>[min](方法)   MS数据m/z[M+H]<sup>+</sup>
1 [3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸； H 苯基     C20H15N3O3345.357     1.91(LC-2) 346.16
2 [3-((E)-2-氰基-2-间甲苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸； H     3-甲基-苯基     C21H17N3O3359.384     2.22(LC-1) 260.20
3 {3-[(E)-2-氰基-2-(4-甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H     4-甲氧基-苯基     C21H17N3O4375.383     2.10(LC-1) 376.25
4 {3-[(E)-2-(3-溴-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H 3-溴-苯基 C20H14N3O3Br424.253 2.34(LC-1) 426.00
5 {3-[(E)-2-氰基-2-(环己基甲基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H 环己基-甲基 C21H23N3O3365.432 2.08(LC-2) 366.24
6 [3-((E)-2-氰基-2-苯乙基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸； H 苯乙基     C22H19N3O3373.411     1.94(LC-2) 374.20
7 [3-((E)-2-氰基-2-异丙基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸； H 异丙基 C17H17N3O3311.34     1.73(LC-2) 312.23
8 [3-((E)-2-氰基-2-丙基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸； H 丙基 C17H17N3O3311.34     1.73(LC-2) 312.23
9 [3-((E)-2-氰基-2-环己基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸； H 环己基     C20H21N3O3351.405     1.96(LC-2) 352.26
10 {3-[(E)-2-氰基-2-(3-甲基-丁基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H     3-甲基-丁基     C19H21N3O3339.394     1.96(LC-2) 340.20
11 [3-((E)-2-苯甲基胺甲酰基-2-氰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸； H 苯甲基     C21H17N3O3359.384     1.91(LC-2) 360.21
12 {3-[(E)-2-(苯甲基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； 苯基 苯甲基 C27H21N3O3435.482 2.34(LC-1) 436.26
13 {3-[(E)-2-氰基-2-(4-氰基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H     4-氰基-苯基     C21H14N4O3370.367     2.15(LC-1) 371.09
14 [3-((E)-2-氰基-2-正甲苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸； H 正甲苯基     C21H17N3O3359.384     2.14(LC-1) 360.26
15 {3-[(E)-2-氰基-2-(4-乙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H     4-乙基-苯基     C22H19N3O3373.411     2.33(LC-1) 374.21
16 {3-[(E)-2-氰基-2-(4-氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H 4-氟-苯基 C20H14N3O3F363.347 2.16(LC-1) 364.21
17 {3-[(E)-2-氰基-2-(4-苯氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H     4-苯氧基-苯基     C26H19N3O4437.454     2.42(LC-1) 438.30
18 {3-[(E)-2-氰基-2-(萘-2-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H 萘-2-基 C24H17N3O3395.417 2.33(LC-1) 396.32
19 {3-[(E)-2-氰基-2-(2-异丙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H     2-异丙基-苯基     C23H21N3O3387.438     2.27(LC-1) 388.23
20 [3-((E)-2-氰基-2-对甲苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸； H 对甲苯基     C21H17N3O3359.384     2.23(LC-1) 360.26
21 {3-[(E)-2-氰基-2-(4-异丙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H     4-异丙基-苯基     C23H21N3O3387.438     2.40(LC-1) 388.29
22 {3-[(E)-2-氰基-2-(3-甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H 3-甲氧基-苯基 C21H17N3O4375.383 2.16(LC-1) 376.12
23 {3-[(E)-2-氰基-2-(3-氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H 3-氟-苯基 C20H14N3O3F363.347 2.21(LC-1) 364.15
24 {3-[(E)-2-氰基-2-(9H-芴-2-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H     9H-芴-2-基     C27H19N3O3433.466   2.47(LC-1) 434.22
25 {3-[(E)-2-氰基-2-(4-丙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H     4-丙基-苯基     C23H21N3O3387.438   2.43(LC-1) 388.16
26 {3-[(E)-2-(联苯-4-基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H 联苯-4-基 C26H19N3O3421.455 2.44(LC-1) 422.24
27 {3-[(E)-2-氰基-2-(3，2′-二甲基-联苯-4-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H     3，2′-二甲基-联苯-4-基     C28H23N3O3449.509   2.53(LC-1) 450.15
28 {3-[(E)-2-(4-叔丁基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H     4-叔丁基-苯基     C24H23N3O3401.465    2.46(LC-1) 402.24
29 {3-[(E)-2-(2-苯甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H     2-苯甲基-苯基     C27H21N3O3435.482   2.35(LC-1) 436.13
30 {3-[(E)-2-(4-丁基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H     4-丁基-苯基     C24H23N3O3401.465   2.52(LC-1) 402.37
31 {3-[(E)-2-(2-乙酰基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H     2-乙酰基-苯基     C22H17N3O4387.394   2.24(LC-1) 388.16
32 {3-[(E)-2-氰基-2-(茚满-5-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H 茚满-5-基 C23H19N3O3385.422 2.36(LC-1) 386.19
33 {3-[(E)-2-(4-仲丁基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H     4-仲丁基-苯基     C24H23N3O3401.465   2.51(LC-1) 402.24
34 {3-[(E)-2-氰基-2-(4-乙氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H     4-乙氧基-苯基 C22H19N3O4389.41   2.20(LC-1) 390.20
35 {3-[(E)-2-氰基-2-(3-乙氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H     3-乙氧基-苯基 C22H19N3O4389.41   2.25(LC-1) 390.14
36 {3-[(E)-2-氰基-2-(2-丙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H     2-丙基-苯基     C23H21N3O3387.438   2.33(LC-1) 388.23
37 {3-[(E)-2-氰基-2-(3-苯氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H 3-苯氧基-苯基 C26H19N3O4437.454 2.44(LC-1) 438.18
38 {3-[(E)-2-氰基-2-(3-乙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H   3-乙基-苯基     C22H19N3O3373.411     2.33(LC-1) 374.21
39 {3-[(E)-2-氰基-2-(2-乙氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H 2-乙氧基-苯基 C22H19N3O4 389.41 2.39(LC-1) 390.20
40 {3-[(E)-2-(3-苯甲氧基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H 3-苯甲氧基-苯基 C27H21N3O4451.481 2.42(LC-1) 452.19
41 {3-[(E)-2-(4-溴-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H 4-溴-苯基 C20H14N3O3Br424.253 2.33(LC-1) 424.09
42 {3-[(E)-2-氰基-2-(4-碘-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H 4-碘-苯基 C20H14N3O3I471.249 2.37(LC-1) 472.00
43 {3-[(E)-2-氰基-2-(3-碘-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H 3-碘-苯基 C20H14N3O3I471.249 2.37(LC-1) 472.00
44 (3-{(E)-2-氰基-2-[(4-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸； 甲基 4-氟-苯基 C21H16N3O3F377.374 2.08(LC-1) 378.22
45 (3-{(E)-2-氰基-2-[(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸； 甲基 4-甲氧基-苯基 C22H19N3O4 389.41 2.06(LC-1) 390.20
46 {3-[(E)-2-氰基-2-(甲基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； 甲基 苯基 C21H17N3O3359.384 2.05(LC-1) 360.20
47 {3-[(E)-2-氰基-3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； 3，4-二氢-2H-喹啉-1-基 C23H19N3O3385.422 2.16(LC-1) 386.25
48 {3-[(E)-2-氰基-2-(甲基-对甲苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； 甲基 对甲苯基 C22H19N3O3373.411 2.14(LC-1) 374.21
49 (3-{(E)-2-氰基-2-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸； H 2，4-二氯-苯氧基)-苯基 C26H17N3O4Cl2506.344 2.25(LC-1) 374.15
50 {3-[(E)-2-氰基-2-(2，5-二甲基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H 2，5-二甲基-苯基 C22H19N3O3373.411 2.25(LC-1) 374.15
51 {3-[(E)-2-氰基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H   9-乙基-9H-咔唑-3-基 C28H22N4O3462.508 2.48(LC-1) 463.21
52 {3-[(E)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H 3，5-bis-三氟甲基-苯基 C22H13N3O3F6481.351 2.56(LC-1) 482.07
53 {3-[(E)-2-氰基-2-(5-甲氧基-2-甲基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H 5-甲氧基-2-甲基-苯基 C22H19N3O4 389.41 2.16(LC-1) 390.14
54 {3-[(E)-2-(3-苯甲酰-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H 3-苯甲酰-苯基 C27H19N3O4449.465 2.33(LC-1) 450.09
55 {3-[(E)-2-(4-苯甲氧基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H   4-苯甲氧基-苯基   C27H21N3O4451.481   2.40(LC-1) 452.19
56 {3-[(E)-2-氰基-2-(3-硝基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H   3-硝基-苯基   C20H14N4O5390.354   2.20(LC-1) 391.09
57 {3-[(E)-2-氰基-2-(9-氧-9H-芴-2-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H   9-氧-9H-芴-2-基   C27H17N3O4447.449   2.36(LC-1) 448.05
58 {3-[(E)-2-氰基-2-(4-甲氧基-联苯-3-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H   4-甲氧基-联苯-3-基   C27H21N43O4451.481   2.56(LC-1) 452.12
59 {3-[(E)-2-氰基-2-(2-甲氧基-二苯呋喃-3-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H   2-甲氧基-二苯并呋喃-3-基 C27H19N3O5465.464 2.63(LC-1) 466.14
60 {3-[(E)-2-氰基-2-(9-氧-9H-芴-4-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H   9-氧-9H-芴-4-基   C27H17N3O4447.449   2.22(LC-1) 448.11
61 {3-[(E)-2-氰基-2-(9-氧-9H-芴-1-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H   9-氧-9H-芴-1-基   C27H17N3O4447.449   2.22(LC-1) 448.11
62 {3-[(E)-2-(2-苯甲酰-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H   2-苯甲酰-苯基   C27H19N3O4449.465   2.43(LC-1) 450.15
63 {3-[(E)-2-(3-氯-4-甲氧基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H   3-氯-4-甲氧基-苯基   C21H16N3O4Cl409.828   2.21(LC-1) 410.08
64 {3-[(E)-2-(5-氯-2-甲氧基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H   5-氯-2-甲氧基-苯基   C21H16N3O4Cl409.828   2.45(LC-1) 410.08
65 3-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯酰胺]-4-甲基-苯甲酸甲酯； H   2-甲基-5-甲氧基羰基-苯基 C23H19N3O5 417.42 2.15(LC-1) 418.10
66 {3-[(E)-2-(4-氯-2-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H   4-氯-2-甲基-苯基   C21H16N3O3Cl393.829   2.31(LC-1) 394.09
67 2-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯酰胺]-苯甲酸甲酯； H 2-甲氧基-羰基-苯基 C22H17N3O5403.393 2.35(LC-1) 426.13[M+Na]<sup>+</sup>
68 {3-[(E)-2-氰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H 4-三氟-甲氧基-苯基 C21H14N3O4F3429.353 2.37(LC-1) 430.08
69 {3-[(E)-2-氰基-2-(3，5-二甲基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H 3，5-二甲基-苯基 C22H19N3O3373.411 2.33(LC-1) 374.15
70 {3-[(E)-2-(3-溴-4-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H   3-溴-4-甲基-苯基   C21H16N3O3Br438.28   2.41(LC-1) 438.04
71 {3-[(E)-2-(4-溴-3-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H 4-溴-3-甲基-苯基 C21H16N3O3Br438.28 2.42(LC-1) 440.02
72 4-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯酰胺]-苯甲酸乙酯； H   4-乙氧基羰基-苯基 C23H19N3O5 417.42   2.27(LC-1) 418.10
73 3-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯酰胺]-苯甲酸甲酯； H   3-甲氧基羰基-苯基   C22H17N3O5403.393   2.15(LC-1) 404.09
74 {3-[(E)-2-氰基-2-(4-三氟甲基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H   4-三氟甲基-苯基   C21H14N3O3F3413.354   2.36(LC-1) 414.09
75 {3-[(E)-2-氰基-2-(3，5-二甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H   3，5-二甲氧基-苯基   C22H19N3O5405.409   2.18(LC-1) 406.13
76 {3-[(E)-2-(4-溴-3-氯-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H   4-溴-3-氯-苯基   C20H13N3O3BrCl458.698   2.45(LC-1) 459.96
77 {3-[(E)-2-(4-溴-2-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H   4-溴-2-甲基-苯基   C21H16N3O3Br438.28   2.35(LC-1) 440.02
78 {3-[(E)-2-(4-乙酰基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H   4-乙酰基-苯基   C22H17N3O4387.394   2.06(LC-1) 388.16
79 {3-[(E)-2-(2-溴-4-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H   2-溴-4-甲基-苯基   C21H16N3O3Br438.28   2.41(LC-1) 440.02
80 {3-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧环戊烯-5-基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H   苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基 C21H15N3O5389.366 2.10(LC-1) 390.07
81 {3-[(E)-2-氰基-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H   2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基 C22H17N3O5403.393 2.08(LC-1) 404.09
82 {3-[(E)-2-氰基-2-(2-甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H   2-甲氧基-苯基   C21H17N3O4375.383   2.28(LC-1) 376.31
83 {3-[(E)-2-氰基-2-(2-苯氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H   2-苯氧基-苯基   C26H19N3O4437.454   2.48(LC-1) 438.24
84 {3-[(E)-2-氰基-2-(苯乙基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸钠； 苯基 苯乙基 C28H22N3O3Na471.491 2.37(LC-1) 450.15
85 {3-[(E)-2-氰基-3-(11，12-二氢-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸钠； 1，12-二氢-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基 C29H22N3O3Na483.502 2.33(LC-1) 462.19
86 [3-((E)-2-氰基-2-二苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸； 苯基 苯基   C26H18N3O3Na443.437   2.20(LC-1) 422.12
87 [3-((E)-2-氰基-3-二苯并[b，f]吖庚因-5-基-3-氧-丙烯基)-吲哚-1-基]-醋酸钠； 二苯并[b，f]吖庚因-5-基 C28H18N3O3Na467.459 2.26(LC-1) 46.14
88 (3-{(E)-2-[(4-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-2-氰基-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸钠； 甲基 4-氯-苯基 C21H15N3O3ClNa415.811 2.14(LC-1) 416.06
89 {3-[(E)-2-氰基-3-(6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； 6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因-5-基   C28H21N3O3447.493   2.31(LC-1) 448.24
90 [3-((E)-2-氰基-2-二苯乙基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸； 苯乙基 苯乙基   C30H27N3O3477.562   2.40(LC-1) 478.31
91 {3-[(E)-2-氰基-3-(10，11-二氢-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； 0，11-二氢-二苯并[b，f]吖庚因-5-基   C28H21N3O3447.493   2.27(LC-1) 448.30
92 (3-{(E)-2-氰基-2-[甲基-((R)-1-苯基-乙基)-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸； 甲基   (R)-1-苯基-乙基   C23H21N3O3387.438   2.23(LC-1) 388.23
93 {3-[(E)-2-(苯甲基-甲基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； 甲基 苯甲基 C22H19N3O3373.411 2.13(LC-1) 374.21
94 (3-{(E)-2-[(4-乙酰基-苯基)-甲基-胺甲酰基]-2-氰基-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸； 甲基   4-乙酰基-苯基   C23H19N3O4401.421   2.00(LC-1) 402.18
95 (3-{(E)-2-[(4-乙酰基-苯基)-呋喃-2-基甲基-胺甲酰基]-2-氰基-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸； 呋喃-2-基甲基 4-乙酰基-苯基 C27H21N3O5 467.48 2.15(LC-1) 468.07
96 {3-[(E)-2-(苯甲基-羧基甲基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； 苯甲基 羧基-甲基 C23H19N3O5 417.42   2.01(LC-1) 416.19[M-H]<sup>-</sup>
97 3-{苯甲基-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯酰]-胺}-丙酸； 苯甲基 羧基乙基   C24H21N3O5431.447    1.97(LC-1) 432.18
98 {3-[(E)-2-氰基-3-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； 2，3-二氢-吲哚-1-基   C22H17N3O3371.395 2.2(LC-1) 372.19
99 {3-[(E)-2-(羧基甲基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； 苯基 羧基-甲基 C22H17N3O5403.393 1.86(LC-1) 402.11[M-H]
100 (3-{(E)-2-氰基-2-[(2-氰基-乙基)-苯基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸； 苯基   2-氰基-乙基   C23H18N4O3398.421    2.01(LC-1) 399.18
101 (3-{(E)-2-[(3-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-2-氰基-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸； 甲基 3-氯-苯基 C21H16N3O3Cl393.829 2.14(LC-1) 394.15
102 {3-[(E)-2-(烯丙基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； 苯基 烯丙基 C23H19N3O3385.422 2.18(LC-1) 386.19
103 {3-[(E)-2-氰基-2-(环己基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； 苯基 环己基 C26H25N3O3427.503 2.43(LC-1) 428.23
104 {3-[(E)-2-氰基-2-(甲基-正甲苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； 甲基 正甲苯基 C22H19N3O3373.411 2.09(LC-1) 374.21
105 {3-[(E)-2-氰基-2-(乙基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； 苯基 乙基 C22H19N3O3373.411 2.13(LC-1) 374.21
106 {3-[(E)-2-(丁基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； 苯基 丁基 C24H23N3O3401.465 2.34(LC-1) 402.24
表2：如下通式I的实施例107～109
其中R1＝R3＝R4＝H。
序 名称 R<sup>2</sup> R<sup>5</sup> R<sup>6</sup> 分子式分子重量 t<sub>R</sub>[min](方法) MS数据m/z[M+H]<sup>+</sup>
107108109 [5-溴-3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-5-氟-吲哚-1-基]-乙酸；[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-5-甲基-吲哚-1-基]-乙酸； 溴氟甲基 HHH 苯基苯基苯基     C20H14N3O3Br424.253C20H14N3O3F363.347C21H17N3O3359.384   2.25(LC-2)2.13(LC-2)2.18(LC-2)   448.04[M+Na]<sup>+</sup>364.21360.20
表3：如下通式I的实施例110～111
Figure S05807494520060915D000751
其中R1＝R2＝R4＝H。
序 名称 R<sup>3</sup> R<sup>5</sup> R<sup>6</sup>   分子式分子重量   t<sub>R</sub>[min](方法) MS数据m/z[M+H]<sup>+</sup>
110 [3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-6-氟-吲哚-1-基]-乙酸； 氟 H 苯基   C20H14N3O3F363.347 2.14(LC-2) 364.14
111 [3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-6-硝基-吲哚-1-基]-乙酸； 硝基 H 苯基   C20H14N4O5390.354 2.12(LC-2) 391.22
表4：如下通式I的实施例112
Figure S05807494520060915D000752
其中R1＝R2＝R3＝H。
序 名称 R<sup>4</sup> R<sup>5</sup> R<sup>6</sup>     分子式分子重量   t<sub>R</sub>[min](方法)   MS数据m/z[M+H]<sup>+</sup>
112 [3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-7-甲基-吲哚-1-基]-乙酸； 甲基 H 苯基 C21H17N3O3359.384 2.16(LC-2) 360.20
表5：如下通式I的实施例113～132
其中R1＝R2＝R3＝R4＝H。
序 名称 R<sup>5</sup> R<sup>6</sup>   分子式分子重量 t<sub>R</sub>[min](方法)     MS数据m/z[M+H]<sup>+</sup>
113 {3-[(E)-3-(2-氯-吩噻嗪-10-基)-2-氰基-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； 2-氯-吩噻嗪-10-基 C26H16N3O3ClS485.95 1.17(LC4) 508.04[M+Na]<sup>+</sup>
114 {3-[(E)-2-氰基-2-(苯基-噻吩-3-基甲基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； 苯基 噻吩-3-基甲基 C25H19N3O3S441.51 1.10(LC-4) 442.81
115 (3-{(E)-2-氰基-2-[(2，2-二苯基-乙基)-苯基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；(3-{(E)-2-氰基-2-[苯基- 苯基 (2，2-二苯基-乙基 C34H27N3O3525.606 1.18(LC-4) 526.06
 116 (3-苯基-丙基)-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸； 苯基3-苯基-丙基   C29H25N3O3463.536 1.14(LC-4) 464.07
117 [3-((E)-2-氰基-2-{[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基-胺甲酰基}-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸； 苯基 4-氟-苯基-乙基 C28H22N3O3F467.499 1.13(LC-4) 468.98
118 {3-[(E)-2-氰基-3-(11H-10-氧杂-5-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； 11H-10-氧杂-5-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-基 C27H19N3O4449.465 1.10(L-4) 450.98
119 {3-[(E)-2-氰基-2-(异丙基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； 异丙基 苯基 C23H21N3O3387.438 1.10(LC-3 387.86
120 (3-{(E)-2-氰基-2-[(3，4-二氯-苯基)-甲基-胺甲酰基-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸； 甲基 3，4-二氯-苯基 C21H15N3O3Cl2428.274 1.11(LC-3) 427.86[M-H]<sup>+</sup>
121 (3-{(E)-2-氰基-2-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸； 乙基 4-三氟甲氧基-苯基 C23H18N3O4F3457.407 1.16(LC-3) 458.94
122 {3-[(E)-2-(二苯甲基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H 二苯甲基 C27H21N3O3435.482 1.16(LC-3) 435.96
123 (3-{(E)-2-氰基-2-[甲基-(2-三氟甲氧基-苯基)-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸； 甲基 2-三氟甲氧基-苯基 C22H16N3O4F3443.38 1.10(LC-3) 443.85
124 {3-[(E)-2-氰基-2-(2，4-二氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H 2，4-二氟-苯基 C20H13N3O3F2381.337 1.07(LC-3) 382.94
125 (3-{(E)-2-氰基-2-[甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸； 甲基 4-三氟甲氧基-苯基 C22H16N3O4F3443.38 1.11(LC-3) 444.96
126 {3-[(E)-2-氰基-2-(乙基-萘-1-基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； 乙基 萘-1-基 C26H21N3O3423.471 1.14(LC-3) 423.84
127 (3-{(E)-2-氰基-2-[(2，4-二氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸； 甲基 2，4-二氟-苯基 C21H15N3O3F2395.364 1.05(LC-3) 396.92
128 {3-[(E)-2-氰基-2-(2，4，6-三氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H 2，4，6-三氟-苯基 C20H12N3O3F3399.327 1.03(LC-3) 400.94
129 {3-[(E)-2-氰基-2-(2，3，4-三氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； H 2，3，4-三氟-苯基 C20H12N3O3F3399.327 1.10(LC-3) 399.76
130 {3-[(E)-2-氰基-3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基 C23H19N3O3385.422 1.07(LC-3) 386.96
131 {3-[(E)-2-氰基-3-氧-3-(7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸； 7-三氟甲基-3，4-二氢-H-喹啉-1-基 C24H18N3O3F3453.419 1.13(LC-3) 454.92
132 (3-{(E)-2-氰基-2-[(3-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸； 甲基3-氟-苯基 C21H16N3O3F377.374 1.03(LC-3) 377.89
表6：如下通式I的实施例133～147
Figure S05807494520060915D000781
其中R1＝R3＝R4＝H。
  序 名称                                      R<sup>2</sup> R<sup>5</sup> R<sup>6</sup> 分子式分子重量     t<sub>R</sub>[min]     (方法)MS数据m/z[M+H]<sup>+</sup>
  133 [3-((E)-2-氰基-3-二苯并[b，f]吖庚氟因-5-基-3-氧-丙烯基)-5-氟-吲哚-1-基]-乙酸； 二苯并[b，f]吖庚因-5-基 C28H18N3O3F463.467     1.00(LC-5)     464.29
  134 {3-[(E)-2-氰基-3-(6，11-二氢-二氟苯并[b，e]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸； 6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因-5-基 C28H20N3O3F465.483     1.02(LC-5)     466.3
  135 {3-[(E)-2-(苯甲基-苯基-胺甲酰基)氟-2-氰基-乙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸； 苯基 甲苯基 C27H20N3O3F453.472     1.00(LC-5)     454.28
  136 {3-[(E)-2-氰基-2-(环己基-苯基-氟按甲酰基)-乙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸； 环基 己苯基 C26H24N3O3F445.493     1.03(LC-5)     446.31
  137 3-[(E)-2-(丁基-苯基-胺甲酰基)氟-2-氰基-乙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸； 丁基 苯基 C24H22N3O3F419.455     1.01(LC-5)     420.29
  138 (3-{(E)-2-氰基-2-[(4-氟-苯基)氟-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸； 甲基 4-氟C21H15N3O3F2-苯基395.364   1.04(LC-3)     396.02
  139 (3-{(E)-2-氰基-2-[(3-氟-苯基)氟-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸； 甲基 3-氟C21H15N3O3F2-苯基395.364   1.04(LC-3)     396.02
  140 (3-{(E)-2-氰基-2-[(3，4-二氯-氟苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸； 甲基 3，4-二C21H14N3O3Cl2F氯-苯446.264基   1.15(LC-3)     447.86
  141 (3-{(E)-2-氰基-2-[甲基-(2-三氟氟甲基-苯基)-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸； 甲基 2-三C22H15N3O3F4氟甲基445.371-苯基   0.97(LC-5)     446.2
  142 (3-{(E)-2-氰基-2-[(2，4-二氟-氟苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸； 甲基 2，4-二C21H14N3O3F3氟-苯413.354基   0.95(LC-5)     414.2
  143 {3-[(E)-2-氰基-2-(苯基-噻吩-3氟-基甲基-胺甲酰基)-乙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸； 苯基 噻吩-C25H18N3O3FS3-基459.5甲基   1.15(LC-3)     460.05
  144 {3-[(E)-2-氰基-3-氧-3-(7-三氟氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-丙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸； 7-三氟甲基C24H17N3O3F4-3，4-二氢-471.4092H-喹啉-1-基   1.15(LC-3)     472.99
  145 (3-{(E)-2-氰基-2-[乙基-(4-三氟氟甲氧基-苯基)-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸； 乙基 4-三C23H17N3O4F4氟甲氧475.397基-苯基   1.20(LC-3)     475.97
  146 {3-[(E)-2-氰基-3-(3，4-二氢-1H氟-异喹啉-2-基)-3-氧-丙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸； 3，4-二氢-C23H18N3O3F1H-异喹啉-403.4122-基   1.09(LC-3)     403.98
  147 {3-[(E)-2-氰基-2-(苯乙基-苯基-氟胺甲酰基)-乙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸； 苯基 苯乙基C28H22N3O3F467.499   1.22(LC-3)     468.08
表7：如下通式I的实施例148～154
Figure S05807494520060915D000801
其中R1＝R2＝R4＝H。
序 名称 R<sup>3</sup> R<sup>5</sup> R<sup>6</sup>   分子式分子重量 t<sub>R</sub>[min](方法)   MS数据m/z[M+H]<sup>+</sup>
148 [3-((E)-2-氰基-3-二苯并[b，f]吖庚因-5-基-3-氧-丙烯基)-6-甲基-吲哚-1-基]-乙酸； 甲基 二苯并[b，f]吖庚因-5-基   C29H21N3O3459.504 1.01(LC-5) 460.31
149 {3-[(E)-2-氰基-3-(6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-6-甲基-吲哚-1-基}-乙酸； 甲基 6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因-5-基   C29H23N3O3461.52 1.03(LC-5) 462.32
150 {3-[(E)-2-氰基-3-(10，11-二氢-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-6-甲基-吲哚-1-基}-乙酸； 甲基 10，11-二氢-二苯并[b，f]吖庚因-5-基   C29H23N3O3461.52 1.02(LC-5) 462.32
151 {3-[(E)-2-(苯甲基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-6-甲基-吲哚-1-基}-乙酸； 甲基 苯基 苯甲基   C28H23N3O3449.509 1.02(LC-5) 450.31
152 {3-[(E)-2-氰基-2-(环己基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-6-甲基-吲哚-1-基}-乙酸； 甲基 苯基 环己基   C27H27N3O3441.529 1.05(LC-5) 442.32
153 (3-{(E)-2-氰基-2-[(4-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-6-甲基-吲哚-1-基)-乙酸； 甲基 甲基   4-氟-苯基   C22H18N3O3F391.401 0.95(LC-5) 392.26
154 {3-[(E)-2-(丁基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-6-甲基-吲哚-1-基}-乙酸； 甲基 丁基 苯基   C25H25N3O3415.492 1.02(LC-5) 416.33
表8：如下通式I的实施例155～156
Figure S05807494520060915D000811
其中R1＝R2＝R3＝H。
序 名称 R<sup>4</sup> R<sup>5</sup> R<sup>6</sup>   分子式分子重量 t<sub>R</sub>[min](方法) MS数据m/z[M+H]<sup>+</sup>
155     {3-[(E)-2-氰基-2-(环己基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-7-甲基-吲哚-1-基}-乙酸； 甲基 苯基 环己基   C27H27N3O3441.529 1.04(LC-5) 442.33
156 (3-{(E)-2-氰基-2-[(4-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-7-甲基-吲哚-1-基)-乙酸。 甲基 甲基 4-氟-苯基 C22H18N3O3F391.401 0.98(LC-5) 334.26
生物测试：
实施例B-1：CRTH2膜与放射性配体结合试验：
根据已知的步骤(例如Sawyer N等，Br.J.Pharmacol.，2002，137，1163-1172)进行膜与放射性配体结合试验。选择一种表达高水平重组hCRTH2受体的克隆HEK293细胞株作为膜。使用管制橡胶在每平板5ml缓冲剂A(5mM Tris，1mMMgCl2x6 H2O，0.1mM PMSF，0.1mM菲咯啉)的培养皿中分离细胞，移入离心分离管并在-80℃下冷冻。解冻后，细胞在500g下离心5分钟，然后再悬浮于缓冲剂A中。用Polytron均化器均化30秒得到细胞碎片。该膜碎片在3000g下离心40分钟，再悬浮于缓冲剂B(50mM Tris，25mM MgCl2，250mM蔗醣，pH7.4)的膜中并部分冷冻储存。
进行结合试验的总量为250μl。每孔中，将75μl缓冲剂C(50mM Tris，100mMNaCl，1mMEDTA，0.1％BSA(游离朊酶)，0.01％NaN3，pH7.4)、50μl{3H}-PGD2(2.5nM(每孔220.000dpm)，Amersham公司制造，TRK734)、100μlCRTH2膜混合，以得到每孔80μg的和25μl溶有测试化合物的含1％DMSO的缓冲剂C。向反应混合物中加入最终浓度为1μM的PGD2用于非特异性结合。该结合试验混合物在室温下培养90分钟，然后通过GF/C滤板过滤。用冰冷的结合缓冲剂洗涤过滤器三次。然后在每孔中加入40μlMicroscint-40(Packard)并通过Topcount(Packard)测量结合放射性。
实施例B-2：细胞内钙的疏松试验(
Figure S05807494520060915D000821
)
细胞(HEK-293)——在巨细胞病毒控制下，从表达载体pcDNA5(Invitrogen)的单一插入稳定表达hCRTH2受体——在标准哺乳动物细胞培养条件下(37℃，含5％CO2的湿润大气)，在补充10％胎牛血清的DMEM(低葡萄糖、Gibco)(均产自Bioconcept,瑞士)培养基中成长融合。使用分离缓冲剂(0.02％EDTA溶于PBS，Gibco)处理1分钟，从培养皿中分离细胞，通过在评价缓冲液(等份Hank′sBSS(HBSS，Bioconcept))和DMEM(低葡萄糖、无酚红、Gibco)中，在室温下200g离心分离5分钟后收集。在1μM氟-4和0.04％普卢兰尼克F-127(两分子探针)、20mMHEPES(Gibco)的评价缓冲液存在下，培育45分钟(37℃，5％CO2)后，用评价缓冲液洗涤并再悬浮于其中，然后在384孔FLIPR试验皿(Greiner)(每孔66μl、50,000细胞)上观察，并通过离心分离沉淀。
在浓度10mM的DMSO中配制测试化合物的储备溶液，并用评价缓冲液连续稀释得到所需抑制剂量反应曲线的浓度。使用前列腺素D2(Biomol，PlymouthMeeting，PA)作为激动剂。
根据厂家的标准说明操作FLIPR384仪器(分子装置)，加入4μl溶有测试化合物的10mMDMSO，并在试验前用缓冲剂稀释至所需浓度。然后加入10μl的80nM前列腺素D2(Biomol，PlymouthMeeting，PA)，补充0.8％牛血清清蛋白(脂肪酸含量＜0.02％，Sigma)，分别得到最终浓度为10nM和0.1％。在λex＝488nm和λem＝540nm下，检测加入测试化合物前后荧光的变化。加入前列腺素D2后的基准线上方的发射峰值在减去基线后输出。减去基线值后(没有加入前列腺素D2)，将值标准化至高水平对照组(没有加入测试化合物)。使用程序XLlfit 3.0(IDBS)将数据拟合为单一剂量反应曲线，其方程为(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))，并计算IC50值。
生物测试结果：
使用上述步骤(生物鉴定B1和B2)对上述实施例化合物检验得到以下结果：
  实施例 结合CRTH2的IC<sub>50</sub>(nM)(上述方法B1) CRTH2 FLIPR IC<sub>50</sub>(nM)(上述方法B2)
    12     29     90
    29     42     151
    45     7     48
    46     11     61
    47     9     54
    49     35     146
    54     18     98
    64     40     61
    70     76     58
    87     12     57
    89     6     114
    94     10     181
    99     16     159
    101     15     182
    113     9     66
    141     17     47
    149     49     253

Claims (11)

1.一种通式IC1的化合物，
其中
A表示氰基；
B表示氢；
R1表示氢；
R2、R3和R4独立地表示氢、烷基、卤素或硝基；
R5和R6独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、烯基、羧基烷基、氰基烷基、二苯基烷基、芳基或芳基烷基，
或R5和R6与它们所连接的氮原子共同形成一个杂环系；
或该种化合物的盐；
但下列化合物除外：
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-间甲苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-溴-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-苯甲基胺甲酰基-2-氰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-邻甲苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-对甲苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-溴-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-乙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-乙氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-异丙基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-乙氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]胺]-3-氧-1-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-氯-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-氯-4-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-苯基-丙基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2，3-二氯-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(5-氯-2-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-甲氧基-苯甲基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；和
{3-[(E)-2-氰基-3-氧-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
其中，
“烷基”单独或组合使用，是指-种包含1～4个碳原子的直链或支链烃基链的饱和脂肪基团；
“烷氧基”单独或组合使用，是指通过氧桥与母体分子连接的含1～4个碳原子的烷基；
“环烷基”单独或组合使用是指包含3～15个碳原子的饱和环烃残基；
“杂芳基”单独或组合使用是指含最多14个环原子的且其中至少一个环包含至少一个杂原子，其独立地选自氮、氧或硫的单环、二环或三环芳环系统；
其中，杂芳基是未取代的或被1至3个取代基独立地选自卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基所取代；
“烯基”是指一种至少含一个碳-碳双键的2～8个碳原子的直链或支链径；
“二苯基烷基”是指一个烷基基团其中两个氢原子被未取代的苯基所置换；
“杂环系”，单独或组合使用是指包含至多15个环原子，且至少一个环原子是杂原子，其独立地选自氮、氧或硫的单环、二环或多环系统，该杂环系可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳香性的，所述的杂环系可以分别被一个或多个独立地以下基团任选取代：烷氧基、烷基、烷基羰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基；
“芳基”，单独或组合使用，其选自苯基、联苯基、1，2，3，4-四氢萘基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2，3-二氢苯并[1，4]二恶英基和苯并1，3-间二氧杂环戊烯基；其中，所述的芳基可以分别被一至三个独立地以下官能基团任选取代：烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基烷氧基、芳基羰基、芳基烷基、芳氧基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、及硝基；或者芳基表示9-氧代-9H-芴基；
关于以上定义的芳基的取代基，其中：
Figure FSB00000151736300031
取代基“芳基烷氧基”是指2-苯基乙氧基、5-苯基戊氧基或3-萘-2-基丙氧基；
Figure FSB00000151736300041
取代基“芳氧基”是指苯氧基、萘氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基或3，4-二甲氧基苯氧基；
取代基“芳基羰基”是指苯基羰基或萘基羰基；
取代基“芳基烷基”是指，苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基或2-萘-2-基乙基；
其它的芳基的取代基如上定义。
2.根据权利要求1的化合物，其中，
A是氰基；
B是氢；和
R2和R3其中之一是卤素，而其他，R1和R4全部是氢；
或该种化合物的盐。
3.根据权利要求1的化合物，其中R5和R6分别表示氢；烷基；环烷基；杂芳基；杂芳基烷基；烯基；羧基烷基；氰基烷基；二苯基烷基；芳基或芳基烷基；或该种化合物的盐。
4.根据权利要求3的化合物，其中R5是芳基且R6选自烷基、环烷基、烯基、氰基烷基、二苯基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基和芳基；
或该种化合物的盐。
5.根据权利要求3的化合物，其中R5是芳基烷基且R6选自烷基、芳基和芳基烷基；
或该种化合物的盐。
6.根据权利要求1的化合物，其中R5和R6与它们所连接的氮原子共同形成一个杂环系；
或该种化合物的盐。
7.根据权利要求1的化合物，所述化合物是选自下列组的化合物：
{3-[(E)-2-氰基-2-(环己基甲基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯乙基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-丙基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-环己基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-甲基-丁基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯甲基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-氰基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-苯氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(萘-2-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-异丙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-异丙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(9H-芴-2-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-丙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(联苯-4-基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3，2’-二甲基-联苯-4-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-叔丁基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(2-苯甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-丁基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(2-乙酰基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(茚满-5-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-仲丁基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-丙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-苯氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-乙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-乙氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-苯甲氧基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-碘-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-碘-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(4-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(甲基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(甲基-对甲苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2，5-二甲基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(5-甲氧基-2-甲基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-苯甲酰-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-苯甲氧基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-硝基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(9-氧-9H-芴-2-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-甲氧基-联苯-3-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-甲氧基-二苯并呋喃-3-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(9-氧-9H-芴-4-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(9-氧-9H-芴-1-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(2-苯甲酰-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-氯-4-甲氧基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(5-氯-2-甲氧基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
3-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯基酰胺]-4-甲基-苯甲酸甲酯；
2-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯基酰胺]-苯甲酸甲酯；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3，5-二甲基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-溴-4-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-溴-3-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
4-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯基酰胺]-苯甲酸乙酯；
3-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯基酰胺]-苯甲酸甲酯；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-三氟甲基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3，5-二甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-溴-3-氯-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-溴-2-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-乙酰基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(2-溴-4-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(苯乙基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(11，12-二氢-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-二苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-3-二苯并[b，f]吖庚因-5-基-3-氧-丙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
(3-{(E)-2-[(4-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-2-氰基-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-二苯乙基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(10，11-二氢-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[甲基-((R)-1-苯基-乙基)-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯甲基-甲基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-[(4-乙酰基-苯基)-甲基-胺甲酰基]-2-氰基-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-[(4-乙酰基-苯基)-呋喃-2-基甲基-胺甲酰基]-2-氰基-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯甲基-羧基甲基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
3-{苯甲基-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯基酰]-胺}-丙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(羧基甲基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(2-氰基-乙基)-苯基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-[(3-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-2-氰基-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-(烯丙基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(环己基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(甲基-正甲苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1--基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(乙基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(丁基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[5-溴-3-((E)-2--氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-5-氟-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-5-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-6-氟-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-6-硝基-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-7-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-3-(2-氯-吩噻嗪-10-基)-2-氰基-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(苯基-噻吩-3-基甲基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(2，2-二苯基-乙基)-苯基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[苯基-(3-苯基-丙基)-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-{[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基-胺甲酰基}-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(11H-10-氧杂-5-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(异丙基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(3，4-二氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-(二苯甲基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[甲基-(2-三氟甲氧基-苯基)-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2，4-二氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(乙基-萘-1-基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(2，4-二氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2，4，6-三氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2，3，4-三氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-氧-3-(7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(3-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-3-二苯并[b，f]吖庚因-5-基-3-氧-丙烯基)-5-氟-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯甲基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(环己基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(丁基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(4-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(3-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(3，4-二氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[甲基-(2-三氟甲基-苯基)-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(2，4-二氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(苯基-噻吩-3-基甲基-胺甲酰基)-乙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-氧-3-(7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-丙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧-丙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(苯乙基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-3-二苯并[b，f]吖庚因-5-基-3-氧-丙烯基)-6-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-6-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(10，11-二氢-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-6-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯甲基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-6-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(环己基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-6-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(4-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-6-甲基-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-(丁基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-6-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(环己基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-7-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；和
(3-{(E)-2-氰基-2-[(4-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-7-甲基-吲哚-1-基)-乙酸；
或该种化合物的盐。
8.根据权利要求1的化合物，其中式IC1的化合物是式IC2的化合物
Figure FSB00000151736300141
其中
A表示氰基；
B表示氢、；
R1表示氢、
R2、R3和R4独立地表示氢、烷基、卤素、或硝基；
R5和R6独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、烯基、羧基烷基、氰基烷基、二苯基烷基、芳基、芳基烷基，
或R5和R6与它们所连接的氮原子共同形成一个杂环系；
其中术语烷基、环烷基、杂芳基、烯基、二苯基烷基、杂环系、芳基如权利要求1定义；
然而，其必需至少满足下列条件之一：
Figure FSB00000151736300142
R1、R2、R3和R4其中之一不是氢原子；或
Figure FSB00000151736300143
当R5和R6未与它们所连接的氮原子共同形成一个杂环系时，那么R5和R6都不是氢且R5和R6其中之一不是烷基；或
当R5和R6与它们所连接的氮原子共同形成一个杂环系时，那么所述的杂环系既不是未取代或被取代的哌啶，也不是未取代或被取代的哌嗪；
或该种化合物的盐。
9.作为药物的化合物，选自下列化合物：
{3-[(E)-2-氰基-2-(环己基甲基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯乙基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-异丙基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-丙基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-环己基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-甲基-丁基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯甲基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-氰基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-苯氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(萘-2-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-异丙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-异丙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(9H-芴-2-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-丙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(联苯-4-基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3，2’-二甲基-联苯-4-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-叔丁基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(2-苯甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-丁基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(2-乙酰基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(茚满-5-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-仲丁基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-丙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-苯氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-乙基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-乙氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-苯甲氧基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-碘-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-碘-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(4-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(甲基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(甲基-对甲苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2，5-二甲基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-苯甲氧基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(5-甲氧基-2-甲基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-苯甲酰-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-苯甲氧基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3-硝基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(9-氧-9H-芴-2-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-甲氧基-联苯-3-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2-甲氧基-二苯并呋喃-3-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(9-氧-9H-芴-4-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(9-氧-9H-芴-1-基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(2-苯甲酰-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-氯-4-甲氧基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(5-氯-2-甲氧基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
3-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯基酰胺]-4-甲基-苯甲酸甲酯；
2-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯基酰胺]-苯甲酸甲酯；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3，5-二甲基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(3-溴-4-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-溴-3-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
4-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯基酰胺]-苯甲酸乙酯；
3-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯基酰胺]-苯甲酸甲酯；
{3-[(E)-2-氰基-2-(4-三氟甲基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(3，5-二甲氧基-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-溴-3-氯-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-溴-2-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(4-乙酰基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(2-溴-4-甲基-苯基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(苯乙基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(11，12-二氢-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-二苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-3-二苯并[b，f]吖庚因-5-基-3-氧-丙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
(3-{(E)-2-[(4-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-2-氰基-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-二苯乙基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(10，11-二氢-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[甲基-((R)-1-苯基-乙基)-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯甲基-甲基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-[(4-乙酰基-苯基)-甲基-胺甲酰基]-2-氰基-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-[(4-乙酰基-苯基)-呋喃-2-基甲基-胺甲酰基]-2-氰基-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯甲基-羧基甲基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
3-{苯甲基-[(E)-3-(1-羧基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基-丙烯基酰]-胺}-丙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(羧基甲基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(2-氰基-乙基)-苯基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-[(3-氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-2-氰基-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-(烯丙基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(环己基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(甲基-正甲苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1--基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(乙基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(丁基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
[5-溴-3-((E)-2--氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-5-氟-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-5-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-6-氟-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-6-硝基-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-苯基胺甲酰基-乙烯基)-7-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-3-(2-氯-吩噻嗪-10-基)-2-氰基-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(苯基-噻吩-3-基甲基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(2，2-二苯基-乙基)-苯基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[苯基-(3-苯基-丙基)-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-2-{[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基-胺甲酰基}-乙烯基)-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(11H-10-氧杂-5-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(异丙基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(3，4-二氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-(二苯甲基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[甲基-(2-三氟甲氧基-苯基)-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2，4-二氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(乙基-萘-1-基-胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(2，4-二氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2，4，6-三氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(2，3，4-三氟-苯基胺甲酰基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-氧-3-(7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-丙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(3-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-吲哚-1-基)-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-3-二苯并[b，f]吖庚因-5-基-3-氧-丙烯基)-5-氟-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯甲基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(环己基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(丁基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(4-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(3-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(3，4-二氯-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[甲基-(2-三氟甲基-苯基)-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(2，4-二氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(苯基-噻吩-3-基甲基-胺甲酰基)-乙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-氧-3-(7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-丙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺甲酰基]-乙烯基}-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧-丙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(苯乙基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-5-氟-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-((E)-2-氰基-3-二苯并[b，f]吖庚因-5-基-3-氧-丙烯基)-6-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-6-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-3-(10，11-二氢-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)-3-氧-丙烯基]-6-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-(苯甲基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-6-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(环己基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-6-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{(E)-2-氰基-2-[(4-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-6-甲基-吲哚-1-基)-乙酸；
{3-[(E)-2-(丁基-苯基-胺甲酰基)-2-氰基-乙烯基]-6-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[(E)-2-氰基-2-(环己基-苯基-胺甲酰基)-乙烯基]-7-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；和
(3-{(E)-2-氰基-2-[(4-氟-苯基)-甲基-胺甲酰基]-乙烯基}-7-甲基-吲哚-1-基)-乙酸；
或该种化合物药学上可接受的盐。
10.药物组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物或该化合物的盐作为活性成分、和药学上可接受的载体。
11.权利要求1或9的化合物或药学上可接受盐在制备预防和治疗变应性哮喘或变应性鼻炎的药物中的用途。
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