KR101165863B1 - 인돌-1-일-아세트산 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인돌-1-일-아세트산 유도체 및 제약학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서 이들의 용도에 관계한다. 또한, 본 발명은 이들 화합물의 제조 공정, 이들 화합물을 한가지이상 함유하는 제약학적 조성물, 이들 화합물의 투여에 의한 치료 방법을 비롯한 관련 측면에 관계한다.
인돌-1-일-아세트산 유도체

Description

인돌-1-일-아세트산 유도체{INDOL-1-YL-ACETIC ACID DERIVATIVES}
본 발명은 인돌-1-일-아세트산 유도체 및 프로스타글란딘 매개된 질환의 치료에서 “Th2 세포에서 발현된 화학주성 수용체-상동성 분자”(이후, CRTH2)로서 이들의 용도; 이들 유도체를 함유하는 제약학적 조성물; 이들의 제조 공정에 관계한다. 특히, 화학식 I의 이들 유도체 중에서 적어도 하나는 인간 및 다른 포유동물에서 알레르기 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 피부염, 염증성 장 질환, 류머티스 관절염, 알레르기성 신염, 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 전신성 비만 세포 질환, 아나필락시스 쇼크, 두드러기, 습진, 가려움, 염증, 허혈-재관류 손상, 대뇌혈관 장애(cerebrovascular disorder), 늑막염(pleuritis), 궤양성 대장염을 비롯한 만성과 급성 알레르기/면역 질환; 처크 스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome)과 정맥동염(sinusitis)을 비롯한 호산구-관련된 질환; 호염기성 백혈병과 호염기성 백혈구 증가증을 비롯한 호염기구-관련된 질환의 치료를 위한 제약학적 조성물에 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기한 제약학적 조성물에 이용될 수 있는 신규한 화학식 II 화합물에 관계한다.
프로스타글란딘 D2는 트롬복산 A2(TxA2) 수용체, PGD2(DP) 수용체 및 최근에 확인된 G-단백질-결합된 “Th2 세포에서 발현된 화학주성 수용체-상동성 분자” (CRTH2)의 공지된 작용물질(agonist)이다.
사전에 감작화된 숙주에서 알레르기원 노출에 대한 반응은 다양한 세포형을 수반하는 캐스케이드 효과 및 다수의 사이토킨, 케모킨, 복수 매개물질의 방출을 유도한다. 이들 중요 유도인자에는 Th2 세포 분화, 면역글로불린(Ig)E 합성, 비만 세포 성장과 분화, CD23 발현의 상향조절, 호염기구의 분화, 동원, 활성화에서 중요한 역할을 수행하는 사이토킨 인터루킨(IL)-4, IL-13, IL-5가 포함된다. 일련의 매개물질의 촉진된 방출은 협착(constriction)과 과반응성(hyperresponsiveness), 혈관 투과성(vascular permeability), 부종, 점막 분비, 염증을 비롯한 종말-기관(end-organ) 손상을 유발한다.
표적되는 다양한 반응으로 인하여, 코르티코스테로이드(corticosteroid)는 가장 효과적인 요법으로 입증되었다. 이들 특이적인 반응을 직접적으로 길항하는 방식 이외의 다른 방식은 면역 반응을 변화시키는 것이다, 다시 말하면, 알레르기원에 대한 면역 반응의 성격을 변화시키는 것이다. CRTH2는 Th2 세포에서 선호적으로 발현되고, 혈액 Th2 세포의 PGD2-의존성 이동을 매개하는 PGD2에 대한 화학주성 수용체이다. 화학주성인자는 Th2 세포 및 알레르기 염증의 다른 작동체 세포의 동원을 담당하는데, 이들은 특히 알레르기 질환에서 새로운 치료 전략의 개발을 위한 개념적 기초를 제공할 수 있다.
현재까지, 특허 문헌에서 CRTH2 길항 활성을 보유하는 화합물은 거의 보고되지 않았다. GB 특허 명세서 2 388 540(Bayer AG)에서는 천식, 알레르기 비염 또는 알레르기 결막염과 같은 알레르기 질환의 예방과 치료를 위한 Ramatroban ((3R)-3-(4-플루오르벤젠-설폰아미도)-1,2,3,4-테트라하이드로카르바졸-9-프로피온산)의 용도를 주장한다(참조: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2003), 305(1), 347-352, 상기 문헌에서는 Ramatroban의 특정한 경구 생체이용효율(oral bioavailability) 및 시험관내에서 프로스타글란딘 D2-유도된 호산구 이동을 저해하는 능력을 보고한다). 더 나아가, (2-tert.-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산과 (2-에톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산은 2가지 특허 명세서(각각, US 5817756과 WO 9507294)에서 Kyle F. 등에 의해 기술된다.
더욱 최근에, 아래 화학식의 특정한 1-카르복시메틸-인돌 유도체가 보고되었다:
Figure 112006066118990-pct00001
R1은 특히 수소, 할로겐 또는 C1 -6 알킬이고, R2는 특히 수소이고, R3은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 이들 화합물은 CRTH2 수용체에 대한 활성을 나타내고, 다양한 호흡 질환의 치료에 잠재적으로 유효하다.
본 발명은 먼저, 약물로서 화학식 I 화합물에 관계한다:
Figure 112006066118990-pct00002
A는 수소; 알킬; 할로겐 또는 시아노이고;
B는 수소; 알킬 또는 할로겐이고;
R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소; 알킬; 할로겐; 니트로; 시아노 또는 포르밀, 바람직하게는 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐 또는 니트로이고;
R5와 R6은 독립적으로 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬-알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴-알킬; 알케닐; 카르복시알킬; 시아노알킬; 디페닐알킬; 아릴아릴알콕시-아릴, 아릴-알킬, 아릴-알킬-아릴, 아릴카르보닐-아릴 또는 아릴옥시-아릴이고, 또는 R5와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로고리 시스템을 형성한다.
약물로서 이용되는 화학식 I 화합물에 대한 참조는 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 라셈체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 메소 형태(meso form), 기하학적 이성질체, 용매화합물과 형태학적 형태, 이들의 제약학적으로 허용되는 염 역시 참조하는 것으로 간주된다. 이는 화학식 I, IC1, IC2, IP, IIP, IIIP 또는 IVP 화합물(이들 화합물에 대한 참조는 제약학적으로 허용되는 염 이외의 염 역시 참조하는 것으로 간주된다), 약물로서 이들 화합물, 이들을 함유하는 제약학적 조성물, 본 발명에 따른 이들의 용도에 준용된다.
본 발명은 또한, 생체내에서 이와 같은 화학식 I 화합물로 전환되는 화학식 I 화합물의 프로-드러그(pro-drug)에 관계한다. 이런 이유로, 화학식 I 화합물에 대한 참조는 적절하고 편의하게, 화학식 I 화합물의 상응하는 프로-드러그 역시 참조하는 것으로 간주된다. 이는 화학식 I, IC1, IC2, IP, IIP, IIIP 또는 IVP 화합물, 약물로서 이들 화합물, 이들을 함유하는 제약학적 조성물, 본 발명에 따른 이들의 용도에 준용된다.
화학식 I 화합물은 CRTH2 수용체 길항물질이며, 인간 및 다른 포유동물에서 알레르기 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 피부염, 염증성 장 질환, 류머티스 관절염, 알레르기성 신염, 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 전신성 비만 세포 질환, 아나필락시스 쇼크, 두드러기, 습진, 가려움, 염증, 허혈-재관류 손상, 대뇌혈관 장애(cerebrovascular disorder), 늑막염(pleuritis), 궤양성 대장염을 비롯한 만성과 급성 알레르기/면역 질환; 처크 스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome)과 정맥동염(sinusitis)을 비롯한 호산구-관련된 질환; 호염기성 백혈병과 호염기성 백혈구 증가증을 비롯한 호염기구-관련된 질환의 예방과 치료에 이용될 수 있다.
약물로서 이용되는 화학식 I의 선호되는 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 한가지가 존재하는 화합물이다:
A는 시아노이고;
B는 수소 또는 메틸이고;
R1, R2, R3, R4는 모두 수소 원자이거나, 또는 R1, R2, R3, R4 중에서 하나는 할로겐, 바람직하게는 플루오르이고 나머지는 모두 수소이고;
R5와 R6 중에서 적어도 하나는 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬, 디페닐알킬, 아릴, 아릴-알콕시-아릴, 아릴-알킬, 아릴-알킬-아릴, 아릴카르보닐-아릴, 아릴옥시-아릴에서 선택되고, 또는 R5와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로고리 시스템을 형성한다.
약물로서 이용되는 화학식 I의 더욱 선호되는 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 한가지가 존재하는 화합물이다:
A는 시아노이고;
B는 수소이고;
R1, R2, R3, R4는 모두 수소 원자이거나, 또는 R1, R2, R3, R4 중에서 하나는 할로겐, 바람직하게는 플루오르이고 나머지는 모두 수소이고;
R5는 헤테로아릴-알킬, 디페닐알킬, 아릴, 아릴알콕시-아릴, 아릴-알킬, 아릴-알킬-아릴, 아릴카르보닐-아릴, 아릴옥시-아릴에서 선택되고, 여기서 아릴, 아릴-알콕시-아릴, 아릴-알킬, 아릴-알킬-아릴, 아릴카르보닐-아릴, 아릴옥시-아릴은 이들의 아릴 기가 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐에서 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 또는 2회 치환되고; R6은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시아노알킬에서 선택되고, 여기서 아릴과 아릴-알킬은 이들의 아릴 기가 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐에서 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 또는 2회 치환되고; 또는 R5와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 디하이드로펜안티리딘, 디하이드로아크리딘, 디하이드로디벤조아조신, 디하이드로디벤조아제핀, 디하이드로인돌, 디하이드로퀴놀린, 디벤조아제핀, 페노티아진, 옥사-아자-디벤조사이클로헵텐, 디하이드로이소퀴놀린 고리를 형성하고, 상기 고리는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸에서 선택되는 한가지 치환기로 치환되고, 바람직하게는 5,6-디하이드로-펜안트리딘, 9,10-디하이드로-아크리딘, 5,6-디하이드로-디벤조[b,f]아조신, 10,11-디하이드로-디벤조[b,f]아제핀, 11,12-디하이드로-6H-디벤조[b,f]아조신, 2,3-디하이드로-인돌, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린, 6,11-디하이드로-디벤 조[b,e]아제핀, 디벤조[b,f]아제핀, 2-클로로페노티아진, 11H-10-옥사-5-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린, 7-트리플루오르메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린, 디벤조[b,f]아제핀, 6,11-디하이드로-디벤조[b,e]아제핀 고리를 형성한다.
특히 바람직한 구체예에 따라, 약물로서 이용되는 화학식 I 화합물은 A가 시아노이고; B가 수소이고; R1, R2, R3, R4가 모두 수소 원자인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에 따라, 약물로서 이용되는 화학식 I 화합물은 A가 시아노이고; B가 수소이고; R1, R2, R3, R4 중에서 하나가 할로겐, 바람직하게는 플루오르이고 나머지 모두 수소인 화합물이다. 또 다른 바람직한 구체예에 따라, 약물로서 이용되는 화학식 I 화합물은 A가 시아노이고; B가 수소이고; R2와 R3 중에서 하나가 할로겐, 바람직하게는 플루오르이고 나머지 하나, R1, R4가 수소 원자인 화합물이다; 이의 대표적인 실례는 R2가 할로겐, 바람직하게는 플루오르이고 R1, R3, R4가 수소 원자인 경우이다.
약물로서 이용되는 화학식 I 화합물과 관련된 다른 바람직한 구체예에서,
R5와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로고리 시스템을 형성하지 않는다. 이런 경우에, 아래의 각 조합은 더욱 선호되는 구체예를 구성한다:
R5는 아릴이고, R6은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 시아노알킬, 디페닐알킬, 헤테로아릴-알킬, 아릴-알킬, 아릴에서 선택되고, 바람직하게는 R5는 페닐이고, R6은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 시아노알킬, 디페닐알킬, 헤테로아릴-알킬, 페닐알킬, 페닐에서 선택되거나; 또는
R5는 아릴-알킬이고, R6은 알킬, 아릴, 아릴-알킬에서 선택되고, 바람직하게는 R5는 페닐알킬이고, R6은 알킬, 페닐, 페닐-알킬에서 선택된다.
약물로서 이용되는 화학식 I 화합물과 관련된 또 다른 바람직한 구체예에서, R5와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로고리 시스템을 형성한다. 이런 경우에, 아래의 각 NR5R6 기는 더욱 바람직한 구체예를 구성한다:
- 치환되지 않은 디하이드로퀴놀린 고리인 NR5R6(가령, -NR5R6은 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일이다);
- 치환되지 않은 디하이드로이소퀴놀린 고리인 NR5R6(가령, -NR5R6은 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일이다);
- 치환되지 않은 디벤조아제핀 고리인 NR5R6(가령, -NR5R6은 디벤조[b,f]아제핀-5-일이다);
- 치환되지 않은 디하이드로디벤조아제핀 고리인 NR5R6(가령, -NR5R6은 6,11-디하이드로디벤조[b,e]아제핀-5-일 또는 10,11-디하이드로디벤조[b,f]아제핀-5-일 이다);
- 치환되지 않은 페노티아진 고리, 또는 할로겐으로 1회 치환된 페노티아진 고리인 NR5R6(가령, -NR5R6은 2-클로로-페노티아진-10-일이다);
- 치환되지 않은 옥사-아자-디벤조사이클로헵텐 고리인 NR5R6(가령, NR5R6은 11H-10-옥사-5-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일)이다.
본 발명의 다른 측면은 특히, 상기한 질병을 치료하기 위한 약물로서 화학식 I 화합물의 이용에 관계한다. 이러한 측면에서, 아래 화합물의 이용이 선호된다:
[3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-m-톨릴카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-메톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(3-브로모-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(사이클로헥실메틸-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-펜에틸카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-이소프로필카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-프로필카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-사이클로헥실카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-메틸-부틸카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-벤질카바모일-2-시아노-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-(벤질-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-시아노-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-o-톨릴카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-에틸-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-플루오르-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-페녹시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(나프탈렌-2-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2-이소프로필-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-p-톨릴카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-이소프로필-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-메톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-플루오르-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(9H-플루오렌-2-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-프로필-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(비페닐-4-일카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3,2'-디메틸-비페닐-4-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-tert-부틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(2-벤질-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-부틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(2-아세틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(인단-5-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-sec-부틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-에톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-에톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2-프로필-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-페녹시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-에틸-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2-에톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(3-벤질옥시-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-브로모-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-요오드-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-요오드-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(4-플루오르-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(4-메톡시-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아 세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(메틸-페닐-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(메틸-p-톨릴-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-페닐카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2,5-디메틸-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(3,5-비스-트리플루오르메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(5-메톡시-2-메틸-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(3-벤조일-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-벤질옥시-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-니트로-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(9-옥소-9H-플루오렌-2-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-메톡시-비페닐-3-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세 트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2-메톡시-디벤조푸란-3-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(9-옥소-9H-플루오렌-4-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(9-옥소-9H-플루오렌-1-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(2-벤조일-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(3-클로로-4-메톡시-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(5-클로로-2-메톡시-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
3-[(E)-3-(1-카르복시메틸-1H-인돌-3-일)-2-시아노-아크릴로일아미노]-4-메틸-벤조산 메틸 에스테르;
{3-[(E)-2-(4-클로로-2-메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
2-[(E)-3-(1-카르복시메틸-1H-인돌-3-일)-2-시아노-아크릴로일아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-트리플루오르메톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3,5-디메틸-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(3-브로모-4-메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-브로모-3-메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
4-[(E)-3-(1-카르복시메틸-1H-인돌-3-일)-2-시아노-아크릴로일아미노]-벤조산 에틸 에스테르;
3-[(E)-3-(1-카르복시메틸-1H-인돌-3-일)-2-시아노-아크릴로일아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-트리플루오르메틸-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3,5-디메톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-브로모-3-클로로-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-브로모-2-메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-아세틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(2-브로모-4-메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2-메톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2-페녹시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(펜에틸-페닐-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(11,12-디하이드로-6H-디벤조[b,f]아조신-5-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-디페닐카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
나트륨 [3-((E)-2-시아노-3-디벤조[b,f]아제핀-5-일-3-옥소-프로페닐)-인돌-1-일]-아세테이트;
(3-{(E)-2-[(4-클로로-페닐)-메틸-카바모일]-2-시아노-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(6,11-디하이드로-디벤조[b,e]아제핀-5-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-디펜에틸카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(10,11-디하이드로-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[메틸-((R)-1-페닐-에틸)-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)- 아세트산;
{3-[(E)-2-(벤질-메틸-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-[(4-아세틸-페닐)-메틸-카바모일]-2-시아노-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
(3-{(E)-2-[(4-아세틸-페닐)-푸란-2-일메틸-카바모일]-2-시아노-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-(벤질-카르복시메틸-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
3-{벤질-[(E)-3-(1-카르복시메틸-1H-인돌-3-일)-2-시아노-아크릴로일]-아미노}-프로피온산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(2,3-디하이드로-인돌-1-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(카르복시메틸-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(2-시아노-에틸)-페닐-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
(3-{(E)-2-[(3-클로로-페닐)-메틸-카바모일]-2-시아노-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-(알릴-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(사이클로헥실-페닐-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트 산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(메틸-o-톨릴-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(에틸-페닐-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(부틸-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[5-브로모-3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-7-메틸-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-5-플루오르-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-6-플루오르-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-6-니트로-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-5-메틸-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-3-(2-클로로-페노티아진-10-일)-2-시아노-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(페닐-티오펜-3-일메틸-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(2,2-디페닐-에틸)-페닐-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[페닐-(3-페닐-프로필)-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-{[2-(4-플루오르-페닐)-에틸]-페닐-카바모일}-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(11H-10-옥사-5-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(이소프로필-페닐-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(3,4-디클로로-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[에틸-(4-트리플루오르메톡시-페닐)-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-(벤즈하이드릴-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[메틸-(2-트리플루오르메톡시-페닐)-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2,4-디플루오르-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[메틸-(4-트리플루오르메톡시-페닐)-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(에틸-나프탈렌-1-일-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(2,4-디플루오르-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2,4,6-트리플루오르-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}- 아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2,3,4-트리플루오르-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-옥소-3-(7-트리플루오르메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(3-플루오르-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-3-디벤조[b,f]아제핀-5-일-3-옥소-프로페닐)-5-플루오르-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(6,11-디하이드로-디벤조[b,e]아제핀-5-일)-3-옥소-프로페닐]-5-플루오르-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(벤질-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-5-플루오르-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(사이클로헥실-페닐-카바모일)-비닐]-5-플루오르-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(부틸-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-5-플루오르-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(4-플루오르-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-5-플루오르- 인돌-1-일)-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(3-플루오르-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-5-플루오르-인돌-1-일)-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(3,4-디클로로-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-5-플루오르-인돌-1-일)-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[메틸-(2-트리플루오르메틸-페닐)-카바모일]-비닐}-5-플루오르-인돌-1-일)-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(2,4-디플루오르-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-5-플루오르-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(페닐-티오펜-3-일메틸-카바모일)-비닐]-5-플루오르-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-옥소-3-(7-트리플루오르메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-프로페닐]-5-플루오르-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[에틸-(4-트리플루오르메톡시-페닐)-카바모일]-비닐}-5-플루오르-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-옥소-프로페닐]-5-플루오르-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(펜에틸-페닐-카바모일)-비닐]-5-플루오르-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-3-디벤조[b,f]아제핀-5-일-3-옥소-프로페닐)-6-메틸-인돌- 1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(6,11-디하이드로-디벤조[b,e]아제핀-5-일)-3-옥소-프로페닐]-6-메틸-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(10,11-디하이드로-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-3-옥소-프로페닐]-6-메틸-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(벤질-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-6-메틸-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(사이클로헥실-페닐-카바모일)-비닐]-6-메틸-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(4-플루오르-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-6-메틸-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-(부틸-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-6-메틸-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(사이클로헥실-페닐-카바모일)-비닐]-7-메틸-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(4-플루오르-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-7-메틸-인돌-1-일)-아세트산.
더 나아가, 상기한 질환을 치료하기 위한 약물로서 상기 목록의 첫 112개 화합물의 이용이 특히 선호된다.
더욱 일반적으로, 본 발명은 화학식 I 화합물, 바람직하게는 상기한 156개 화합물, 특히 첫 112개 화합물에 관계한다.
강력한 CRTH2 수용체 길항물질이며 이런 관점에서 기존 문헌에서 기술된 바가 없는 아래의 화합물을 제외하고 화학식 I 화합물은 신규하다:
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-플루오르-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-m-톨릴카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-(3-브로모-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-벤질카바모일-2-시아노-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-o-톨릴카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-p-톨릴카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-브로모-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-에틸-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-메톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-에톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-이소프로필카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-에톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-[[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노]-3-옥소-1-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-클로로-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}- 아세트산;
{3-[(E)-2-(3-클로로-4-메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-페닐-프로필카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2,3-디클로로-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(5-클로로-2-메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-메톡시-벤질카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2-플루오르-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산.
이런 이유로, 본 발명의 다른 목적은 아래에서 선택되는 화학식 I 화합물에 관계한다:
{3-[(E)-2-시아노-2-(사이클로헥실메틸-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-펜에틸카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-이소프로필카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-프로필카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-사이클로헥실카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-메틸-부틸카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(벤질-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-시아노-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-플루오르-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-페녹시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(나프탈렌-2-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2-이소프로필-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-이소프로필-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-메톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-플루오르-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(9H-플루오렌-2-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-프로필-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(비페닐-4-일카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3,2'-디메틸-비페닐-4-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-tert-부틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(2-벤질-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-부틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(2-아세틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(인단-5-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-sec-부틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2-프로필-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-페녹시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-에틸-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2-에톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(3-벤질옥시-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-요오드-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-요오드-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(4-플루오르-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(4-메톡시-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(메틸-페닐-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(메틸-p-톨릴-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-페닐카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2,5-디메틸-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(3,5-비스-트리플루오르메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(5-메톡시-2-메틸-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(3-벤조일-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-벤질옥시-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-니트로-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(9-옥소-9H-플루오렌-2-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-메톡시-비페닐-3-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2-메톡시-디벤조푸란-3-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(9-옥소-9H-플루오렌-4-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(9-옥소-9H-플루오렌-1-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(2-벤조일-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(3-클로로-4-메톡시-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(5-클로로-2-메톡시-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
3-[(E)-3-(1-카르복시메틸-1H-인돌-3-일)-2-시아노-아크릴로일아미노]-4-메틸-벤조산 메틸 에스테르;
2-[(E)-3-(1-카르복시메틸-1H-인돌-3-일)-2-시아노-아크릴로일아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-트리플루오르메톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3,5-디메틸-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(3-브로모-4-메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-브로모-3-메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
4-[(E)-3-(1-카르복시메틸-1H-인돌-3-일)-2-시아노-아크릴로일아미노]-벤조산 에틸 에스테르;
3-[(E)-3-(1-카르복시메틸-1H-인돌-3-일)-2-시아노-아크릴로일아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-트리플루오르메틸-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3,5-디메톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-브로모-3-클로로-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-브로모-2-메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-아세틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(2-브로모-4-메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(펜에틸-페닐-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(11,12-디하이드로-6H-디벤조[b,f]아조신-5-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-디페닐카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-3-디벤조[b,f]아제핀-5-일-3-옥소-프로페닐)-인돌-1-일]- 아세트산;
(3-{(E)-2-[(4-클로로-페닐)-메틸-카바모일]-2-시아노-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(6,11-디하이드로-디벤조[b,e]아제핀-5-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-디펜에틸카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(10,11-디하이드로-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[메틸-((R)-1-페닐-에틸)-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-(벤질-메틸-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-[(4-아세틸-페닐)-메틸-카바모일]-2-시아노-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
(3-{(E)-2-[(4-아세틸-페닐)-푸란-2-일메틸-카바모일]-2-시아노-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-(벤질-카르복시메틸-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
3-{벤질-[(E)-3-(1-카르복시메틸-1H-인돌-3-일)-2-시아노-아크릴로일]-아미노}-프로피온산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(2,3-디하이드로-인돌-1-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1- 일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(카르복시메틸-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(2-시아노-에틸)-페닐-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
(3-{(E)-2-[(3-클로로-페닐)-메틸-카바모일]-2-시아노-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-(알릴-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(사이클로헥실-페닐-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(메틸-o-톨릴-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(에틸-페닐-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(부틸-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[5-브로모-3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-5-플루오르-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-5-메틸-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-6-플루오르-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-6-니트로-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-7-메틸-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-3-(2-클로로-페노티아진-10-일)-2-시아노-3-옥소-프로페닐]-인돌-1- 일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(페닐-티오펜-3-일메틸-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(2,2-디페닐-에틸)-페닐-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[페닐-(3-페닐-프로필)-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-{[2-(4-플루오르-페닐)-에틸]-페닐-카바모일}-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(11H-10-옥사-5-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(이소프로필-페닐-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(3,4-디클로로-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[에틸-(4-트리플루오르메톡시-페닐)-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-(벤즈하이드릴-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[메틸-(2-트리플루오르메톡시-페닐)-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2,4-디플루오르-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[메틸-(4-트리플루오르메톡시-페닐)-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(에틸-나프탈렌-1-일-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(2,4-디플루오르-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2,4,6-트리플루오르-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2,3,4-트리플루오르-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-옥소-3-(7-트리플루오르메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(3-플루오르-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-3-디벤조[b,f]아제핀-5-일-3-옥소-프로페닐)-5-플루오르-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(6,11-디하이드로-디벤조[b,e]아제핀-5-일)-3-옥소-프로페닐]-5-플루오르-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(벤질-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-5-플루오르-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(사이클로헥실-페닐-카바모일)-비닐]-5-플루오르-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(부틸-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-5-플루오르-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(4-플루오르-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-5-플루오르-인돌-1-일)-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(3-플루오르-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-5-플루오르-인돌-1-일)-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(3,4-디클로로-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-5-플루오르-인돌-1-일)-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[메틸-(2-트리플루오르메틸-페닐)-카바모일]-비닐}-5-플루오르-인돌-1-일)-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(2,4-디플루오르-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-5-플루오르-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(페닐-티오펜-3-일메틸-카바모일)-비닐]-5-플루오르-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-옥소-3-(7-트리플루오르메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-프로페닐]-5-플루오르-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[에틸-(4-트리플루오르메톡시-페닐)-카바모일]-비닐}-5-플루오르-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-옥소-프로페닐]-5-플루오르-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(펜에틸-페닐-카바모일)-비닐]-5-플루오르-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-3-디벤조[b,f]아제핀-5-일-3-옥소-프로페닐)-6-메틸-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(6,11-디하이드로-디벤조[b,e]아제핀-5-일)-3-옥소-프로페닐]-6-메틸-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(10,11-디하이드로-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-3-옥소-프로페닐]-6-메틸-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(벤질-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-6-메틸-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(사이클로헥실-페닐-카바모일)-비닐]-6-메틸-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(4-플루오르-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-6-메틸-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-(부틸-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-6-메틸-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(사이클로헥실-페닐-카바모일)-비닐]-7-메틸-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(4-플루오르-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-7-메틸-인돌-1-일)-아세트산.
이런 이유로, 본 발명은 또한, 화학식 IC1 화합물에 관계한다:
Figure 112006066118990-pct00003
A는 수소; 알킬; 할로겐 또는 시아노이고;
B는 수소; 알킬 또는 할로겐이고;
R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소; 알킬; 할로겐; 니트로; 시아노 또는 포르밀, 바람직하게는 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐 또는 니트로이고;
R5와 R6은 독립적으로 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬-알킬; 헤테 로아릴; 헤테로아릴-알킬; 알케닐; 카르복시알킬; 시아노알킬; 디페닐알킬; 아릴, 아릴알콕시-아릴, 아릴-알킬, 아릴-알킬-아릴, 아릴카르보닐-아릴 또는 아릴옥시-아릴이고, 또는 R5와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로고리 시스템을 형성하고;
하지만, 아래의 화합물은 제외된다:
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-플루오르-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-m-톨릴카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-(3-브로모-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-벤질카바모일-2-시아노-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-o-톨릴카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-p-톨릴카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-브로모-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-에틸-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-메톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-에톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-이소프로필카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-에톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-[[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노]-3-옥소-1-프로페닐]-인 돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-클로로-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(3-클로로-4-메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-페닐-프로필카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2,3-디클로로-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(5-클로로-2-메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-메톡시-벤질카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2-플루오르-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산.
본 발명은 또한, 화학식 IC2 화합물에 관계한다:
Figure 112006066118990-pct00004
A는 수소; 알킬; 할로겐 또는 시아노이고;
B는 수소; 알킬 또는 할로겐이고;
R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소; 알킬; 할로겐; 니트로; 시아노 또는 포르밀, 바람직하게는 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐 또는 니트로이고;
R5와 R6은 독립적으로 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬-알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴-알킬; 알케닐; 카르복시알킬; 시아노알킬; 디페닐알킬; 아릴, 아릴알콕시-아릴, 아릴-알킬, 아릴-알킬-아릴, 아릴카르보닐-아릴 또는 아릴옥시-아릴이고, 또는 R5와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 결합하여 헤테로고리 시스템을 형성하고;
하지만, 아래의 조건 중에서 적어도 하나는 충족되어야 한다:
R1, R2, R3, R4 중에서 하나는 수소 원자가 아니고; 또는
R5와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로고리 시스템을 형성하지 않으면, R5와 R6 모두 수소가 아니고 R5와 R6 중에서 하나는 알킬이 아니며; 또는
R5와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로고리 시스템을 형성하면, 상기 헤테로고리 시스템은 치환되지 않거나 치환된 피페리딘 및 치환되지 않거나 치환된 피페라진이 아니다.
본 발명은 또한, 약물로서 이용되는 화학식 IC1 화합물 및 약물로서 이용되는 화학식 IC2 화합물에 관계한다.
본 발명의 다른 측면은 활성 성분으로서 화학식 I의 적어도 한가지 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 제약학적 조성물에 관계한다. 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 IC1의 적어도 한가지 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 제약학적 조성물; 활성 성분으로서 화학식 IC2의 적어도 한가지 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 제약학적 조성물 역시 포괄한다.
본 발명은 또한, 알레르기 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 피부염, 염증성 장 질환, 류머티스 관절염, 알레르기성 신염, 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 전신성 비만 세포 질환, 아나필락시스 쇼크, 두드러기, 습진, 가려움, 염증, 허혈-재관류 손상, 대뇌혈관 장애(cerebrovascular disorder), 늑막염(pleuritis), 궤양성 대장염을 비롯한 만성과 급성 알레르기/면역 질환; 처크 스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome)과 정맥동염(sinusitis) 을 비롯한 호산구-관련된 질환; 호염기성 백혈병과 호염기성 백혈구 증가증을 비롯한 호염기구-관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약물의 제조에서 화학식 I 화합물의 용도에 관계한다. 더 나아가, 본 발명은 상기한 질환의 예방 또는 치료를 위한 약물의 제조에서 화학식 IC1 화합물 또는 화학식 IC2 화합물의 용도에 관계한다. 이렇게 제조된 약물은 인간 또는 다른 포유동물에 이용될 수 있다.
본 발명은 또한, 알레르기 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 피부염, 염증성 장 질환, 류머티스 관절염, 알레르기성 신염, 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 전신성 비만 세포 질환, 아나필락시스 쇼크, 두드러기, 습진, 가려움, 염증, 허혈-재관류 손상, 대뇌혈관 장애(cerebrovascular disorder), 늑막염(pleuritis), 궤양성 대장염을 비롯한 만성과 급성 알레르기/면역 질환; 처크 스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome)과 정맥동염(sinusitis)을 비롯한 호산구-관련된 질환; 호염기성 백혈병과 호염기성 백혈구 증가증을 비롯한 호염기구-관련된 질환에서 선택되는 인간 질환을 예방하고 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 화학식 I 화합물의 효과량을 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 더 나아가, 본 발명은 인간에서 상기한 질환을 예방하고 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 화학식 IC1 화합물 또는 화학식 IC2 화합물의 효과량을 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.
화학식 I 화합물에 대한 선호는 화학식 IC1 화합물 및 화학식 IC2 화합물에 준용된다.
이에 더하여, 본 발명의 특정 변형은 첫 번째 측면에서, 화학식 IP 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 라셈체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 메소 형태, 기하학적 이성질체, 프로드러그 형성 기(forming group)가 존재하는 화합물의 프로드러그, 용매화합물과 형태학적 형태, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 적어도 한가지 화합물 및 통상적인 불활성 담체 물질이나 어쥬번트를 함유하는 제약학적 조성물에 관계한다:
Figure 112006066118990-pct00005
A는 수소; 알킬; 할로겐 또는 시아노이고;
B는 수소; 알킬 또는 할로겐이고;
R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소; 알킬; 할로겐; 니트로; 시아노 또는 포르밀이고;
R5와 R6은 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 사이클로알킬; 헤테로아릴; 또는 아릴, 알콕시-아릴, 알콕시카르보닐-아릴, 알킬카르보닐-아릴, 아릴-알콕시-아릴, 아릴-알킬, 아릴-알킬-아릴, 아릴카르보닐-아릴, 아릴옥시-아릴에서 선택되는 구성원이고, 여기서 아릴 기는 치환되지 않거나, 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 페닐, 벤질, 벤조일, 벤질옥시, 벤질옥시카르보닐, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 독립적으로 선택되는 치환기로 단일(mono)- 또는 이중(di)-치환되거나; 또는 R5와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로고리 시스템을 형성하고;
하지만, 화학식 IP에서
i) 단독으로 또는 임의의 조합으로, “알킬” 또는 “저급 알킬”은 1-8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-4개의 탄소 원자를 갖는 선형이나 분지형 탄화수소 사슬을 보유하는 포화된 지방족 기를 의미하는데, 상기 포화된 지방족 기는 알킬 부분(moiety)의 임의의 탄소 원자에 추가되는 알케닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬렌디옥시, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 알키닐, 아미노, 아미노카르보닐, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알킬옥시, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 카르복시, 시아노, 포르밀, 할로겐, 할로알콕시, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 등에서 각각 독립적으로 선택되는 하나이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
ii) 단독으로 또는 임의의 조합으로, “알케닐” 또는 “저급 알케닐”은 2-8개의 탄소 원자를 갖고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 보유하는 선형이나 분지형 탄화수소 사슬(RaRbC=CRcRd, 여기서 Ra-Rd는 수소와 알킬, 알콕시, 알콕시알킬 등에서 각각 독립적으로 선택되는 치환기를 의미한다)을 의미하고;
iii) 단독으로 또는 임의의 조합으로, “알콕시”는 산소 가교(oxygen bridge)를 통하여 부모 분자 부분(parent molecular moiety)에 추가되는 알킬 기를 의미하고;
iv) 단독으로 또는 임의의 조합으로, “아릴”은 적어도 하나의 방향족 고리를 보유하는 탄소환 기, 예를 들면, 페닐 또는 비페닐, 또는 적어도 하나의 고리가 방향족인 복수 축합 고리 시스템, 예를 들면, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 나프틸, 안트릴, 펜안트릴, 플루오레닐 등을 의미하는데, 여기서 아릴 기는 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 알킬카르보닐옥시, 알킬렌디옥시, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 아미노, 아미노알킬, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아릴설피닐, 아릴설피닐알킬, 아릴설포닐, 아릴설포닐알킬, 아릴티오, 아릴티오알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 메르캅토, 니트로 등에서 독립적으로 선택되는 하나이상의 기능기로 임의로 치환될 수 있고;
v) 단독으로 또는 임의의 조합으로, “아릴알콕시”는 치환되지 않거나 앞서 정의된 바와 같이 치환되고 알콕시 기를 통하여 부모 분자 부분에 추가되는 아릴 기를 의미하고;
vi) 단독으로 또는 임의의 조합으로, “아릴알킬”은 치환되지 않거나 앞서 정의된 바와 같이 치환되고 알킬 기를 통하여 부모 분자 부분에 추가되는 아릴 기를 의미하고;
vii) 단독으로 또는 임의의 조합으로, “아릴옥시”는 치환되지 않거나 앞서 정의된 바와 같이 치환되고 산소 가교를 통하여 부모 분자 부분에 추가되는 아릴 기를 의미하고;
viii) 단독으로 또는 임의의 조합으로, “아릴카르보닐” 또는 “아로일”은 카르보닐 기를 통하여 부모 분자 부분에 추가되는 아릴 기를 의미하고;
ix) 단독으로 또는 임의의 조합으로, “사이클로알킬”은 3-15개의 탄소 원자를 갖고, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 알킬카르보닐옥시, 알킬렌디옥시, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 아미노, 아미노알킬, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아릴설피닐, 아릴설피닐알킬, 아릴설포닐, 아릴설포닐알킬, 아릴티오, 아릴티오알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 메르캅토, 니트로 등에서 각각 독립적으로 선택되는 하나이상의 기로 임의로 치환되는 포화된 환 형 탄화수소 부분을 의미하고, 다환 사이클로알킬 기에서 하나의 원위 고리는 방향족(가령, 1-인다닐, 2-인다닐, 테트라하이드로나프탈렌 등)이고;
x) 단독으로 또는 임의의 조합으로, “헤테로사이클릴”은 최대 15개의 고리 원자를 보유하는 단일환(monocyclic), 쌍환(bicyclic) 또는 다환(polycyclic) 고리 시스템을 의미하는데, 이들 원자 중에서 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자이고, 상기 고리 시스템은 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 불포화되거나 또는 방향족이고, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 알킬카르보닐옥시, 알킬렌디옥시, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 아미노, 아미노알킬, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아릴설피닐, 아릴설피닐알킬, 아릴설포닐, 아릴설포닐알킬, 아릴티오, 아릴티오알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 메르캅토, 니트로 등에서 각각 독립적으로 선택되는 하나이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며;
xi) 단독으로 또는 임의의 조합으로, “헤테로아릴”은 헤테로사이클릴의 특정한 형태이며, 적어도 하나의 헤테로고리가 방향족인 단일환-, 쌍환- 또는 다환 방향족 고리 시스템을 의미한다.
강력한 CRTH2 수용체 길항물질이며 이런 관점에서 기존 문헌에서 기술된 바 가 없는 아래의 화합물을 제외하고 화학식 IP 화합물은 신규하다:
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-플루오르-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-m-톨릴카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-(3-브로모-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-벤질카바모일-2-시아노-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-o-톨릴카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-p-톨릴카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-브로모-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-에틸-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-메톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-에톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-이소프로필카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-에톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-[[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노]-3-옥소-1-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-클로로-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산.
본 발명의 상기한 특정 변형의 두 번째 측면은 상기한 질환을 치료하는 약물로서 화학식 IP 화합물의 용도에 관계한다.
본 발명의 상기한 특정 변형의 세 번째 측면은 화학식 IIP의 신규한 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 라셈체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 메소 형태, 기하학적 이성질체, 프로드러그 형성 기(forming group)가 존재하는 화합물의 프로드러그, 용매화합물과 형태학적 형태, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염에 관계한다:
Figure 112006066118990-pct00006
A'는 수소; 저급 알킬; 할로겐 또는 시아노이고;
B'는 수소; 저급 알킬 또는 할로겐이고;
R11, R12, R13, R14는 독립적으로 수소; 저급 알킬; 할로겐; 니트로; 시아노 또는 포르밀이고;
R15와 R16은 독립적으로 수소; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴; 저급 알콕시- 아릴; 저급 알콕시카르보닐-아릴; 저급 알킬카르보닐-아릴; 아릴-저급 알콕시-아릴; 아릴-저급 알킬; 아릴-저급 알킬-아릴; 아릴카르보닐-아릴; 아릴옥시-아릴이고, 여기서 아릴 기는 치환되지 않거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐, 페닐, 벤질, 벤조일, 벤질옥시, 벤질옥시카르보닐, 트리플루오르메틸 또는 트리플루오르메톡시; 사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 단일(mono)- 또는 이중(di)-치환되거나; 또는 R15와 R16은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로고리 시스템을 형성하고;
여기서, 치환기 R11, R12, R13, R14, R15, R16은 동시에 수소가 아니고 및/또는 치환기 R15 또는 R16 중에서 하나가 수소인 경우 다른 하나는 아릴 기이고, 상기 아릴 기는 치환되지 않은 인돌-3-일-에틸, 벤질, 또는 페닐 기가 아니고, 또한 C1-C3 알킬, C1-C2 알콕시 또는 할로겐 단일-치환된 페닐 기가 아니며, 또는 R15와 R16은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 페닐 치환된 피페라진 고리를 형성하지 않고;
하지만, 화학식 IIP에서, 화학식 IP에 대하여 제시된 바와 동일한 정의 i) 내지 xi)가 적용된다.
이런 이유로, 본 발명의 상기한 특정 변형의 네 번째 측면은 이들 신규한 화합물 및 제약학적 활성 성분으로서 이들의 용도에 관계한다. 본 발명의 상기한 특정 변형의 다섯 번째 측면은 이들 신규한 화합물을 하나이상 함유하는 제약학적 조 성물에 관계한다. 본 발명의 상기한 특정 변형의 여섯 번째 측면은 인간 및 다른 포유동물에서 알레르기 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 피부염, 염증성 장 질환, 류머티스 관절염, 알레르기성 신염, 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 전신성 비만 세포 질환, 아나필락시스 쇼크, 두드러기, 습진, 가려움, 염증, 허혈-재관류 손상, 대뇌혈관 장애(cerebrovascular disorder), 늑막염(pleuritis), 궤양성 대장염을 비롯한 만성과 급성 알레르기/면역 질환; 처크 스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome)과 정맥동염(sinusitis)을 비롯한 호산구-관련된 질환; 호염기성 백혈병과 호염기성 백혈구 증가증을 비롯한 호염기구-관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 CRTH2 길항물질로서 이들 신규한 화합물의 용도에 관계한다.
본 발명의 상기한 특정 변형의 일곱 번째 측면은 화학식 IIIP의 신규한 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 라셈체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 메소 형태, 기하학적 이성질체, 프로드러그 형성 기(forming group)가 존재하는 화합물의 프로드러그, 용매화합물과 형태학적 형태, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염에 관계한다:
Figure 112006066118990-pct00007
A''는 수소; 메틸; 트리플루오르메틸; 클로로; 또는 시아노이고;
B''는 수소; 메틸; 트리플루오르메틸; 또는 클로로이고;
R21, R22, R23, R24는 독립적으로 수소; 저급 알킬; 할로-저급 알킬; 저급 알콕시; 할로겐; 니트로; 시아노 또는 포르밀이고;
R25와 R26은 독립적으로 수소, 저급 알케닐, 알콕시-아릴, 알콕시카르보닐-아릴, 저급 알킬, 알킬카르보닐-아릴, 아릴알콕시-아릴, 아릴알킬, 아릴알킬-아릴, 아릴, 아릴카르보닐-아릴, 아릴옥시-아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴이고; 또는
R25와 R26은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3 내지 15개의 고리 원자를 보유하는 헤테로고리 시스템을 형성하고;
R25는 수소; 저급 알킬; 또는 아릴알킬이고;
R26은 저급 알킬; 알콕시-아릴; 알콕시카르보닐-아릴; 알킬카르보닐-아릴; 아릴알콕시-아릴; 아릴알킬; 아릴알킬-아릴; 아릴카르보닐-아릴; 아릴옥시-아릴 또는 사이클릴알킬이고;
여기서, 치환기 R21, R22, R23, R24, R25, R26은 동시에 수소가 아니고 및/또는 치환기 R25 또는 R26 중에서 하나가 수소인 경우 다른 하나는 아릴 기이고, 상기 아릴 기는 치환되지 않은 인돌-3-일-에틸, 벤질, 또는 페닐 기가 아니고, 또한 C1-C3 알킬, C1-C2 알콕시 또는 할로겐 단일-치환된 페닐 기가 아니며, 또는 R25와 R26은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 페닐 치환된 피페라진 고리를 형성하지 않고;
하지만, 화학식 IIIP에서, 화학식 IP에 대하여 제시된 바와 동일한 정의 i) 내지 xi)가 적용된다.
본 발명의 상기한 특정 변형의 여덟 번째 측면에서, R25와 R26은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3 내지 15개의 고리 원자를 보유하는 헤테로고리 시스템을 형성하고, 이런 선호되는 측면은 화학식 IVP의 신규한 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 라셈체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 메소 형태, 기하학적 이성질체, 프로드러그 형성 기(forming group)가 존재하는 화합물의 프로드러그, 용매화합물과 형태학적 형태, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 포괄한다:
Figure 112006066118990-pct00008
R31, R32, R33, R34는 독립적으로 메틸; 트리플루오르메틸; 메톡시; 플루오르, 클로로이고;
R35와 R36은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아크리딘, 아제핀, 아조신, 카르바졸, 인돌, 펜안티리딘 또는 퀴놀린 고리를 형성하고; 또는
R35는 수소이고;
R36은 2-에톡시-페닐, 2-메톡시카르보닐-페닐, 2-메틸-5-메톡시카르보닐-페닐, 3-메톡시카르보닐-페닐, 4-에톡시카르보닐-페닐; 3-메틸-부틸, 프로필, 2-아세틸-페닐, 4-아세틸-페닐, 3-벤질옥시-페닐, 4-벤질옥시-페닐, 벤질, 펜에틸; 2-벤질-페닐, 2-벤조일-페닐, 3-벤조일-페닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,5-디메틸-페닐, 2-브로모-4-메틸-페닐, 2-이소프로필-페닐, 2-메톡시-디벤조푸란-3-일, 2-메톡시-페닐, 2-프로필-페닐, 3,2'-디메틸-비페닐-4-일, 3,5-비스-트리플 루오르메틸-페닐, 3,5-디메톡시-페닐, 3,5-디메틸-페닐, 3-브로모-4-메틸-페닐, 3-브로모페닐, 3-클로로-4-메톡시-페닐, 3-에틸-페닐, 3-플루오르-페닐, 3-요오드-페닐, 3-메톡시-페닐, 3-니트로-페닐, 4-브로모-2-메틸-페닐, 4-브로모-3-클로로-페닐, 4-브로모-3-메틸-페닐, 4-부틸-페닐, 4-클로로-2-메틸-페닐, 4-시아노-페닐, 4-요오드-페닐, 4-이소프로필-페닐, 4-메톡시-비페닐-3-일, 4-프로필-페닐, 4-sec-부틸-페닐, 4-tert-부틸-페닐, 4-트리플루오르메톡시-페닐, 4-트리플루오르메틸-페닐, 5-클로로-2-메톡시-페닐, 5-메톡시-2-메틸-페닐, 9-에틸-9H-카르바졸-3-일, 9H플루오렌-2-일, 9-옥소-9H-플루오렌-1-일, 9-옥소-9H-플루오렌-2-일, 9-옥소-9H-플루오렌-4-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 비페닐-4-일, 인단-5-일, 나프탈렌-2-일; 2,4-디클로로-페녹시)-페닐, 2-페녹시-페닐, 3-페녹시-페닐, 4-페녹시-페닐, 사이클로헥실메틸이고; 또는
R35는 메틸이고; R36은 4-아세틸-페닐, (R)-1-페닐-에틸, 벤질, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-플루오르-페닐, 4-메톡시-페닐, o-톨릴, m-톨릴 또는 p-톨릴이다.
본 발명의 상기한 특정 변형의 아홉 번째 측면에서, 화학식 IVP 화합물에서 치환기 R35는 페닐이고; R36은 알릴, 2-시아노-에틸, 부틸, 카르복시메틸, 에틸, 벤질, 펜에틸, 페닐 또는 사이클로헥실이다.
본 발명의 상기한 특정 변형의 열 번째 측면에서, 치환기 R35와 R36은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아크리딘; 아제핀; 아조신; 카르바졸; 인돌; 펜안티리딘; 또는 퀴놀린 고리; 바람직하게는 5,6-디하이드로-펜안트리딘; 9,10-디하이드로-아크리딘; 5,6-디하이드로-디벤조[b,f]아조신; 10,11-디하이드로-디벤조[b,f]아제핀; 11,12-디하이드로-6H-디벤조[b,f]아조신; 2,3-디하이드로-인돌; 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린; 6,11-디하이드로-디벤조[b,e]아제핀; 디벤조[b,f]아제핀 고리를 형성한다.
본 발명의 상기한 특정 변형의 가장 선호되는 신규한 화합물에는 아래의 화합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다:
나트륨 [3-((E)-2-시아노-3-디벤조[b,f]아제핀-5-일-3-옥소-프로페닐)-인돌-1-일]-아세테이트;
{3-[(E)-2-(알릴-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(펜에틸-페닐-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(부틸-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(2-시아노-에틸)-페닐-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(10,11-디하이드로-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(4-플루오르-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(에틸-페닐-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(6,11-디하이드로-디벤조[b,e]아제핀-5-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(사이클로헥실-페닐-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-[(4-클로로-페닐)-메틸-카바모일]-2-시아노-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[(4-메톡시-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(메틸-o-톨릴-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-디펜에틸카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
(3-{(E)-2-[(4-아세틸-페닐)-푸란-2-일메틸-카바모일]-2-시아노-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
(3-{(E)-2-[(4-아세틸-페닐)-메틸-카바모일]-2-시아노-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산.
본 발명의 상기한 특정 변형의 특히 선호되는 신규한 화합물은 아래와 같다:
{3-[(E)-2-시아노-2-(메틸-페닐-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-[(3-클로로-페닐)-메틸-카바모일]-2-시아노-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-(카르복시메틸-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(벤질-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(3-벤조일-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2-에톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-메톡시-비페닐-3-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-디페닐카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-페닐카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2-메톡시-디벤조푸란-3-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(메틸-p-톨릴-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(5-클로로-2-메톡시-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(2-벤질-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(11,12-디하이드로-6H-디벤조[b,f]아조신-5-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(2-벤조일-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-3-(2,3-디하이드로-인돌-1-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1- 일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2-페녹시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3,5-디메틸-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(3-브로모-4-메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2-메톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(2-아세틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-7-메틸-인돌-1-일]-아세트산.
본 발명의 상기한 특정 변형의 선호되는 신규한 화합물은 아래와 같다:
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-트리플루오르메톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
(3-{(E)-2-시아노-2-[메틸-((R)-1-페닐-에틸)-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
3-[(E)-3-(1-카르복시메틸-1H-인돌-3-일)-2-시아노-아크릴로일아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
{3-[(E)-2-시아노-2-(9-옥소-9H-플루오렌-4-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-요오드-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(3-벤질옥시-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(벤질-메틸-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2-프로필-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[5-브로모-3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-메톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-니트로-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3,5-디메톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(3-클로로-4-메톡시-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
4-[(E)-3-(1-카르복시메틸-1H-인돌-3-일)-2-시아노-아크릴로일아미노]-벤조산 에틸 에스테르;
{3-[(E)-2-(4-아세틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2-이소프로필-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-tert-부틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(나프탈렌-2-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(2-브로모-4-메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-시아노-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-브로모-3-메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-5-플루오르-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-(비페닐-4-일카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-이소프로필-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-클로로-2-메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-5-메틸-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-프로필-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(2,5-디메틸-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
3-[(E)-3-(1-카르복시메틸-1H-인돌-3-일)-2-시아노-아크릴로일아미노]-4-메틸-벤조산 메틸 에스테르;
2-[(E)-3-(1-카르복시메틸-1H-인돌-3-일)-2-시아노-아크릴로일아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
{3-[(E)-2-(4-sec-부틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-요오드-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-브로모-3-클로로-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-사이클로헥실카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-플루오르-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-벤질옥시-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3,2'-디메틸-비페닐-4-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(5-메톡시-2-메틸-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
3-{벤질-[(E)-3-(1-카르복시메틸-1H-인돌-3-일)-2-시아노-아크릴로일]-아미노}-프로피온산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(9-옥소-9H-플루오렌-2-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-에틸-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(3,5-비스-트리플루오르메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-펜에틸카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-6-플루오르-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-브로모-2-메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-트리플루오르메틸-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(4-페녹시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(인단-5-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(9H-플루오렌-2-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(사이클로헥실메틸-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(4-부틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-(벤질-카르복시메틸-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-페녹시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(9-옥소-9H-플루오렌-1-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산.
본 발명의 상기한 특정 변형의 다른 선호되는 신규한 화합물은 아래와 같다:
[3-((E)-2-시아노-2-프로필카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
{3-[(E)-2-시아노-2-(3-메틸-부틸카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
[3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-6-니트로-인돌-1-일]-아세트산.
아래의 단락은 본 발명에 따른 화합물을 구성하는 다양한 화학적 부분(chemical moiety)에 대한 정의를 제공하고, 달리 명시하지 않는 경우에 명세서 전체와 특허청구범위에서 동일하게 적용된다.
이런 이유로, 달리 명시하지 않는 경우에, 본 명세서에 이용된 일반적인 용어와 명칭은 가급적, 아래의 의미를 갖는다:
먼저, 화학식 I 화합물에 대한 참조는 적절하고 편의하게, 입체 이성질체, 라셈체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 이들 화합물의 염, 용매 복합체, 형태학적 형태 역시 참조하는 것으로 간주된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 임의의 조합으로, “알킬” 또는 “저급 알킬”은 1-8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-4개의 탄소 원자를 갖는 선형이나 분지형 탄화수소 사슬을 보유하는 포화된 지방족 기를 의미한다. 알킬의 대표적인 실례에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-부틸(또는 2-메틸프로필), n-펜틸(또는 n-아밀), 이소-펜틸(또는 이소-아밀), n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 임의의 조합으로, “알케닐” 또는 “저급 알케닐”은 2-8개의 탄소 원자를 탄소 원자를 갖고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 보유하는 선형이나 분지형 탄화수소 사슬을 의미한다. 알케닐의 전형적인 실례에는 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 임의의 조합으로, “알콕시” 또는 “저급 알콕시”는 산소 가교(oxygen bridge)를 통하여 부모 분자 부분에 추가되는 알킬 기를 의미한다. 알콕시의 전형적인 실례에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 임의의 조합으로, “아릴”(아래에 정의된 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴카르보닐 제외)은 적어도 하나의 방향족 고리, 예를 들면, 페닐 또는 비페닐, 또는 복수 축합 고리 시스템을 보유하는 탄소환 기(여기서, 적어도 하나의 고리는 방향족이다)(가령, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 나프틸, 안트릴, 펜안트릴, 플루오레닐, 인다닐 등); 또는 메틸렌디옥시 사슬 또는 에틸렌디옥시 사슬을 형성하는 2개의 근접 치환기를 보유하는 페닐 기(즉, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴 기)를 의미한다. 아릴 기는 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 아릴알콕시, 아릴카르보닐, 아릴알킬, 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 니트로 등에서 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기능기로 임의로 치환될 수도 있다. 더 나아가, 모든 고리가 방향족이지는 않은 복수 축합 고리 시스템으로 아릴 기가 구성되는 특정한 경우에, 방향족 고리의 구성원이 아닌 탄소 원자 중에서 하나는 산화된 형태(oxidised form)로 존재할 수 있고, 상응하는 -CH2- 고리 구성원은 -C(O)-로 대체된다; 이런 아릴 기의 전형적인 실례에는 9-옥소-9H-플루오레닐이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
“아릴”기의 특정한 실례는 “페닐”이다. 본 명세서에서 단독으로 또는 임의의 조합으로, “페닐”(아래에 정의된 페닐알킬과 디페닐알킬 제외)은 치환되지 않은 페닐 기, 또는 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 아릴알콕시, 아릴카르보닐, 아릴알킬, 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 니트로 등에서 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기능기로 치환된 페닐 기를 의미한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 임의의 조합으로, “페닐알킬”은 알킬 기를 통하여 부모 분자 부분에 추가되는 페닐 기를 의미하는데, 여기서 페닐 기는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 페닐알킬의 전형적인 실례에는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 임의의 조합으로, “디페닐알킬”은 2개의 수소 원자가 치환되지 않은 페닐 기로 각각 대체된 알킬 기를 의미한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 임의의 조합으로, “아릴알콕시”는 알콕시 기를 통하여 부모 분자 부분에 추가되는 아릴 기를 의미하는데, 여기서 아릴 기는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 아릴알콕시의 전형적인 실례에는 2-페닐에톡시, 5-페닐펜틸옥시, 3-나프트-2-일프로폭시 등이 포 함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 임의의 조합으로, “아릴알킬”은 알킬 기를 통하여 부모 분자 부분에 추가되는 아릴 기를 의미하는데, 여기서 아릴 기는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 아릴알킬의 전형적인 실례에는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-나프트-2-일에틸 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 임의의 조합으로, “아릴옥시”는 산소 가교를 통하여 부모 분자 부분에 추가되는 아릴 기를 의미하는데, 여기서 아릴 기는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 아릴옥시의 전형적인 실례에는 페녹시, 나프틸옥시, 3-브로모페녹시, 4-클로로페녹시, 4-메틸페녹시, 3,4-디메톡시페녹시 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 임의의 조합으로, “아릴카르보닐” 또는 “아로일”은 카르보닐 기를 통하여 부모 분자 부분에 추가되는 아릴 기를 의미하는데, 여기서 아릴 기는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 알킬카르보닐의 전형적인 실례에는 페닐카르보닐(또는 벤조일), 나프틸카르보닐 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 임의의 조합으로, “카르보닐”은 -C(O)- 기를 의미한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 임의의 조합으로, “카르복시”는 -CO2H 기를의미한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 임의의 조합으로, “카르복시알킬”은 알킬 기를 통하여 부모 분자 부분에 추가되는 카르복시 기를 의미한다. 카르복시알킬의 전형적인 실례에는 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 3-카르복시프로필 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 임의의 조합으로, “시아노”는 -C≡N 기를 의미한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 임의의 조합으로, “사이클로알킬”은 3-15개의 탄소 원자를 보유하는 포화된 환형 탄화수소 부분을 의미한다. 사이클로알킬의 전형적인 실례에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 임의의 조합으로, “사이클릴알킬” 또는 “사이클로알킬-알킬”은 알킬 기를 통하여 부모 분자 부분에 추가되는 사이클로알킬 기를 의미한다. 사이클릴알킬 또는 사이클로알킬-알킬의 대표적인 실례에는 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실에틸 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 임의의 조합으로, “포르밀”은 -C(O)H 기를 의미한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 임의의 조합으로, “할로” 또는 “할로겐”은 불소, 브롬, 염소, 요오드를 의미한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 임의의 조합으로, “헤테로사이클릴” 또는 “헤테로고리 시스템”은 최대 15개의 고리 원자를 보유하는 단환, 쌍환 또는 다환 고리 시스템을 의미하는데, 이들 중에서 적어도 하나는 질소, 산소, 황에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자이다. 상기 고리 시스템은 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 불포화되거나 또는 방향족이다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로고리 시스템의 전형적인 실례에는 푸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티에닐, 티오모르폴리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소벤조푸라닐, 이소벤조티에닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 카르바졸릴, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 디하이드로디벤조아조시닐, 디벤조아제피닐, 디하이드로디벤조아제피닐, 옥사-아자-디벤조사이클로헵테닐 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 정의된 헤테로사이클릴 부분은 알콕시, 알킬, 알킬카르보닐, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬에서 각각 독립적으로 선택되는 하나이상의 기로 임의로 치환될 수도 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 임의의 조합으로, “헤테로아릴”은 최대 14개의 고리 원자를 보유하는 단환-, 쌍환- 또는 삼환 방향족 고리 시스템을 의미하는데, 여기서 적어도 하나의 고리는 질소, 산소, 황에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 보유한다. 헤테로아릴 기는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 전형적인 실례에는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 카르바졸릴, 페노티아진, 페녹사진 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 임의의 조합으로, “니트로”는 -NO2 기를 의미한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 임의의 조합으로, “옥소”는 =O 기를 의미한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 임의의 조합으로, “옥시”는 -O- 기를 의미한다.
본 발명에서, 달리 명시하지 않는 경우에, 화학식 I, IC1, IC2 또는 IP 화합물, 또는 화학식 IIP, IIIP 또는 IVP의 신규한 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 cis- 또는 trans 이성질체, 또는 이들의 혼합물 및 호변이성체(tautomer)를 비롯한 이성질체 형태로 존재하고 분리될 수 있다. 본 발명의 다른 화합물은 하나이상의 입체 중심(stereogenic center) 또는 비대칭 중심(asymmetric center), 예를 들면, 하나이상의 비대칭 탄소 원자를 보유하고, 따라서 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 라셈체, 거울상이성질체-순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 에피머(epimer) 및 절대 입체화학(absolute stereochemistry)의 측면에서 정의된 다른 입체이성질성 형태, 예를 들면, (R)-, (S)- 또는 (R,S)-형태, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-형태를 생성할 수 있다. 이들 이성질체는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 키랄 신톤(chiral synthon) 또는 키랄 시약을 이용한 입체화학적으로 제어된 합성; 또는 고전적인 분리 기술, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 결정화 방법; 또는 당분야에 공지된 다른 방법, 예를 들면, 예로써 거울상이성질에서 순수한 키랄 산(chiral acid)과의 염 형성에 의한 부분입체이성질성 염의 형성; 또는 예로써 키랄 리간드로 변형된 크로마토그래피 물질을 이용한 크로마토그래피로 획득할 수 있다. 더 나아가, 본 발명은 E 또는 Z 기하학적 이성질체와 이들의 혼합물을 비롯한, 임의의 기하학적 비대칭 중심, 예를 들면, 비대칭적으로 치환된 올레핀 이중 결합(olefinic double bond)을 보유하는 화합물에 관계한다. 일반적으로, 화학식 I, IC1, IC2, IP 또는 II 화합물의 순수한 이성질체는 이성질체 혼합물보다 선호된다.
본 발명에서, 화학식 I, IC1, IC2, IP, IIP, IIIP 또는 IVP 화합물은 제약학적으로 허용되는 염의 형태로 이용될 수 있다. “제약학적으로 허용되는 염”은 상대적으로 비-독성의 무기 또는 유기 산과 염기 첨가염(addition salt)을 의미하는데, 이들은 부모 화합물의 생물학적 효능과 특성을 유지하고 생물학적으로 유익하다(참조: Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977), 66, 1-19; 또는 "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217).
본 발명의 특정 화합물은 하나이상의 염기성 기능기, 예를 들면, 아미노, 알킬아미노 또는 아릴아미노를 보유할 수 있고, 따라서 제약학적으로 허용되는 산 첨가염을 형성할 수 있다. 이들 산 첨가염은 적절한 용제에서 적절한 양의 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산, 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 옥탄산(octanoic acid), 데칸산(decanoic acid), 글리콜산(glycolic acid), 피루빈산(pyruvic acid), 옥살산(oxalic acid), 말레산(maleic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 푸마르산(fumaric acid), 주석산(tartaric acid), 구연산(citric acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 아미노산(가령, 글루타민산 또는 아스파라긴산), 벤조산, 신남산(cinnamic acid), 살리실산(salicylic acid), 만델산(mandelic acid), 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 또는 다른 산성 유기 화합물로 화학식 I 또는 II의 부모 화합물로부터 표준 절차로 제조될 수 있다.
다른 한편, 본 발명의 특정 화합물은 하나이상의 산성 기능기를 보유할 수 있고, 따라서 제약학적으로 허용되는 염기 첨가염을 형성할 수 있다. 이들 염은 적절한 용제에서 적절한 양, 일반적으로 화학량적 비율(stoichiometric ratio)로 알칼리 시약, 예를 들면, 수산화물, 탄산염 또는 알콕시드의 유리산(free acid)으로의 첨가에 의해 제조될 수 있다. 선호되는 무기염에는 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼 슘, 마그네슘 또는 아연 염 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 유기 염기로부터 유래된 선호되는 염에는 일차, 이차, 삼차 아민; 치환된 아민; 환형 아민; 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지의 염 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
산성과 염기성 기를 모두 보유하는 본 발명의 화합물은 내부염(internal salt)을 형성할 수도 있다(양쪽성 이온).
분리 또는 정제를 위하여, 제약학적으로 허용되지 않는 염, 예를 들면, 과염소산염(perchlorate), 피콜린산염(picolinate), 피크리산염(picrate)을 이용할 수도 있다. 하지만, 치료 목적의 제약학적 조성물에는 제약학적으로 허용되는 염 또는 유리 화합물(free compound)만 이용되고, 따라서 이들 염이 선호된다.
화학식 I, IC1, IC2, IP, IIP, IIIP 또는 IVP의 특정 화합물 및 이들의 염은 용매화된 형태 또는 비-용매화된 형태, 예를 들면, 수화된 형태로 존재하거나, 또는 이들 결정은 예로써 결정화에 이용되는 용제를 포함할 수 있다. 상이한 결정 형태가 존재할 수도 있다. 본 발명은 이들 모든 용매화된 형태와 용매화되지 않은 형태를 포괄한다.
또한, 본 발명은 화학식 I, IC1, IC2, IP, IIP, IIIP 또는 IVP의 부모 화합물의 프로드러그(prodrug) 유도체에 관계한다. “프로드러그”는 생체내에서 생리 조건하에, 예를 들면, 용매화 분해(solvolysis), 또는 혈액이나 세포에서 효소 분해되 면 치료요법적 활성 형태로 전환되는 약물의 약리학적 비활성 전구물질을 의미한다(Bundgard H., "Design of Prodrugs", pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985); Silverman R. B., "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992); Higuchi T. et al., "Pro-drug as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Vol. 14). “프로드러그”는 임의의 공유 결합된 담체를 또한 보유하는데, 담체는 포유동물에 투여될 때 생체내에서 활성 부모 화합물을 방출한다. 화합물의 프로드러그 변형은 포유동물 생물체에서 용해도, 생체이용효율, 흡수, 조직 적합성, 조직 분포, 또는 지연 방출의 이점을 빈번하게 제공한다. 프로드러그는 대사 조건하에 절단되는 기, 예를 들면, 제약학적으로 허용되는 에스테르 또는 아마이드를 보유하는 화학식 I 화합물의 변형체 또는 유도체이다. 이들 기는 효소적으로 또는 비-효소적으로 절단되거나, 또는 가수분해에 의해 활성 부모 화합물의 유리 하이드록시, 카르복시 또는 아미노 기로 절단될 수 있다. 다른 구체예에서, 프로드러그는 생체내에서 치료 화합물로 산화되는 환원된 형태, 예를 들면, 술폰산염 또는 황산염으로 산화되는 티올, 또는 카르복실산으로 산화되는 알코올이다.
본 발명에는 화학식 I, IC1, IC2, IP, IIP, IIIP 또는 IVP 화합물의 제약학적으로 허용되는 에스테르 역시 포함된다. “제약학적으로 허용되는 에스테르”는 부모 화합물의 상대적으로 비-독성의 에스테르화된 산물을 의미한다. 이들 에스테르는 화합물의 최종 분리와 정제동안 in situ에서 제조되거나, 또는 유리산이나 하이드 록실 형태의 정제된 화합물을 적절한 에스테르화제(esterifying agent)와 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 카르복실산은 촉매의 존재하에 알코올 처리를 통하여 에스테르로 전환될 수 있다. 하이드록실 보유 유도체는 에스테르화제, 예를 들면, 알카노일 할라이드(alkanoyl halide) 처리를 통하여 에스테르로 전환될 수 있다. 상기 용어에는 생리 조건하에 용매화될 수 있는 저급 탄화수소 기, 예를 들면, 알킬 에스테르, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 메틸티오메틸 에스테르, 피발론일옥시메틸 에스테르 등이 추가로 포함된다(참조: Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977), 66, 1-19).
본 발명의 화합물은 특히 약리학적으로 유익한 특성을 보유한다. 이들은 CRTH2 수용체에 대한 내생적 PGD2의 효과를 특이적으로 길항할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 제약학적 조성물은 알레르기 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 피부염, 염증성 장 질환, 류머티스 관절염, 알레르기성 신염, 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 전신성 비만 세포 질환, 아나필락시스 쇼크, 두드러기, 습진, 가려움, 염증, 허혈-재관류 손상, 대뇌혈관 장애(cerebrovascular disorder), 늑막염(pleuritis), 궤양성 대장염을 비롯한 만성과 급성 알레르기/면역 질환; 처크 스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome)과 정맥동염(sinusitis)을 비롯한 호산구-관련된 질환; 호염기성 백혈병과 호염기성 백혈구 증가증을 비롯한 호염기구-관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약물 또는 치료제로서 이용될 수 있다.
다른 측면에서, 화학식 I, IC1, IC2 또는 IP 화합물은 CRTH2 수용체의 저해와 관련된 시험 또는 검사에서 표준이나 참고 화합물로서 이용될 수 있다. 이들 화합물은 예로써 CRTH2 활성과 연관된 새로운 검사법 또는 프로토콜의 개발을 위한 제약 분야에서 참고물질, 품질 표준 또는 대조로서 상업적으로 구입될 수 있다.
전술한 바와 같이, 화학식 I, IC1, IC2 또는 IP 화합물, 또는 이의 염 또는 프로드러그는 CRTH2 수용체의 PGD2 활성화를 길항한다. 이들 화합물의 생물학적 효과는 다양한 시험관내 검사, 체외 검사, 생체내 시험에서 검사될 수 있다.
CRTH2 수용체에 결합하는 화학식 I, IC1, IC2 또는 IP 화합물의 능력은 Sawyer N. et al., Br. J. Pharmacol. (2002), 137, 1163-1172에 기술된 방법과 유사한 방법 및 하기 실시예 B1에 기술된 방법으로 측정할 수 있다.
이런 유형의 시험에서, 화학식 I, IC1, IC2 또는 IP의 검사 화합물에 대하여 0.001 내지 10 μM 범위, 바람직하게는 1μM 미만, 특히 0.05 μM 미만의 IC50 수치(즉, 상호작용의 반-최대 저해(half-maximal inhibition)가 나타나는 농도)가 관찰된다(“생물학적 결과” 단락 참조).
인간 CRTH2 수용체를 발현하는 세포의 기능 시험을 이용하여 화합물 처리이후 세포내 칼슘 농도의 수준 변화를 탐지할 수 있다. 화합물의 첨가이후, 이들 세포는 PGD2로 공격한다. 형광 영상 플레이트 판독기(FLIPRTM, Molecular Devices, Sunnyvale, California)에서, 양 첨가동안 형광 방출을 기록하고, 프로스타글란딘 D2 첨가이후 기준 수준(base level)을 초과하는 방출 피크(emission peak) 수치는 획득하고, 낮은 대조(프로스타글란딘 D2 첨가되지 않음)와 높은 대조(검사 화합물 첨가되지 않음)에 표준화시킨다. 남아있는 활성의 상대적 수치를 이용하여, 상기 데이터를 방정식 (A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))의 단일 부위 4-모수 논리 S형 용량 반응 곡선에 곡선 적합시킴으로써 IC50 수치를 산정한다.
CRTH2 활성화를 통한 세포내 칼슘 수준의 PGD2 유도된 변화를 길항하는 화합물의 능력은 당업자에게 공지된 방법, 또는 아래 실시예 B-2에 기술된 방법으로 측정할 수 있다.
이런 시험에서, 화학식 I, IC1, IC2 또는 IP의 검사 화합물에 대하여 0.001 내지 10 μM 범위, 바람직하게는 0.05 μM 미만의 IC50 수치(즉, 남아있는 활성이 50%가 되는 화합물의 농도)가 관찰된다(“생물학적 결과” 단락 참조)
이들 시험의 결과는 본 발명이 PGD2 수용체의 기능적 길항물질을 제공한다는 것을 분명하게 입증한다.
상기한 생물학적 연구 결과에 기초하여, 본 발명에 따른 화학식 I 화합물은 알레르기 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 피부염, 염증성 장 질환, 류머티스 관절염, 알레르기성 신염, 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 전신성 비만 세포 질환, 아나필락시스 쇼크, 두드러기, 습진, 가려움, 염증, 허혈-재관류 손상, 대뇌혈관 장애(cerebrovascular disorder), 늑막염(pleuritis), 궤양성 대장염을 비롯한 만성과 급성 알레르기/면역 질환; 처크 스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome)과 정맥동염(sinusitis)을 비롯한 호산구-관련된 질환; 호염기성 백혈병과 호염기성 백혈구 증가증을 비롯한 호염기구-관련된 질환에 대한 치료 효능을 보인다.
화학식 I, IC1, IC2 또는 IP 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그는 순수한 형태로 단독으로, 또는 하나이상의 다른 치료제와 병용 투여될 수 있는데, 가능한 병용 요법은 고정된 병용, 또는 본 발명의 화합물과 하나이상의 다른 치료제가 서로 엇갈리거나 또는 서로 독립적으로 투여되는 형태, 또는 고정된 병용과 하나이상의 다른 치료제가 복합 투여되는 형태를 취한다. 부가적으로, 화학식 I 화합물은 특히, 다른 염증 질환과 공동으로 만성과 급성 알레르기 질환 또는 면역 질환의 예방 및/또는 치료를 위하여 투여될 수 있다. 상기한 다른 치료 전략의 배경에서 어쥬번트 치료와 마찬가지로 장기 치료 역시 가능하다. 다른 가능 치료법은 예로써 위험 환자군에서 예방 치료이다.
본 발명은 화학식 I, IC1, IC2 또는 IP 화합물을 함유하는 제약학적 조성물, 상기한 질병의 치료, 또는 더욱 넓은 측면에서 이의 예방에서 이들의 용도, 상기한 질병의 치료 방법, 상기 용도를 위한 화합물, 제약학적 조제물(의약품)의 제조 공정에 관계한다.
본 발명의 제약학적으로 허용되는 화합물은 예로써, 상당량의 제약학적으로 허용되는 한가지이상의 무기, 유기, 고체 또는 액체 담체와 함께 또는 혼합으로 효과량의 활성 성분을 함유하는 제약학적 조성물의 제조에 이용될 수 있다.
본 발명은 또한, CRTH2 수용체와 PGD2의 상호작용의 차단에 반응하는 질병의 치료, 또는 더욱 넓은 측면에서 이의 예방을 위하여 온혈 동물, 특히 인간(또는 온혈 동물, 특히 인간으로부터 유래된 세포 또는 세포주)에게 투여하기 적합한 제약학적 조성물에 관계하는데, 상기 조성물은 적어도 한가지 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 이러한 저해에 유효한 화학식 I, IC1, IC2 또는 IP 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그를 함유한다.
본 발명에 따른 제약학적 조성물은 온혈 동물, 특히 인간에 대한 장 투여(enteral administration), 예를 들면, 비강, 협측, 직장, 피부 또는 특히 경구 투여용 조성물 및 비경구 투여, 예를 들면, 근육내, 정맥내 또는 피하, 흉골내(intrasternal), 유리체내(intravitreal), 주사 또는 주입용 조성물이다. 이들 조성물은 단독으로 또는 상당량의 제약학적으로 허용되는 담체와 함께, 효과량의 제약학적 활성 성분을 함유한다. 활성 성분의 용량은 온혈 동물의 종, 체중, 연령과 개별 상태, 개별 약동학적 데이터, 치료되는 질병, 투여 양식에 좌우된다.
본 발명은 또한, 상기한 병리학적 이상, 특히, CRTH2 수용체와 PGD2의 상호작용의 차단에 반응하는 질병, 구체적으로, 알레르기 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 피부염, 염증성 장 질환, 류머티스 관절염, 알레르기성 신염, 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 전신성 비만 세포 질환, 아나필락 시스 쇼크, 두드러기, 습진, 가려움, 염증, 허혈-재관류 손상, 대뇌혈관 장애(cerebrovascular disorder), 늑막염(pleuritis), 궤양성 대장염을 비롯한 만성과 급성 알레르기/면역 질환; 처크 스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome)과 정맥동염(sinusitis)을 비롯한 호산구-관련된 질환; 호염기성 백혈병과 호염기성 백혈구 증가증을 비롯한 호염기구-관련된 질환의 치료를 위한 공정이나 방법에 관계한다. 화학식 I, IC1, IC2, IP 화합물, 또는 이의 염이나 프로드러그는 이런 형태, 특히 제약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
온혈 동물, 예를 들면, 대략 70 ㎏ 체중의 인간에게 투여되는 용량은 예로써 동일한 크기의 1 내지 3회 단일 분량으로 분할되는 일일 개체당 대략 3 ㎎ 내지 30 g, 더욱 바람직하게는 대략 10 ㎎ 내지 1000 ㎎이다. 실제 투여되는 화합물의 양은 치료되는 질환, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중, 반응, 환자 증상의 심각도 등을 비롯한 관련 상황을 고려하여 전형적으로 결정된다, 가령, 어린이는 일반적으로, 성인 용량의 절반을 복용한다.
제약학적 조성물은 대략 1% 내지 95%, 바람직하게는 대략 20% 내지 90%의 활성 성분을 함유한다. 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 예로써, 코팅되거나 코팅되지 않은 정제, 알약, 앰플, 바이알, 좌약, 당의정, 또는 캡슐과 같은 단위 제형(unit dosage form)일 수 있다. 다른 제형은 예로써 연고, 크림, 페이스트, 에멀젼, 거품, 츄임검, 팅크(tincture), 립-스틱, 물약, 스프레이 또는 에어로졸, 시럽 또는 엘릭시르, 분산액, 경피 패치 또는 패드, 또는 지속된 용량으로 화합물을 방 출하는 유리체내 장치 경유 등이다. 실례는 대략 0.05 g 내지 1.0 g 활성 성분을 함유하는 캡슐이다.
본 발명의 제약학적 조성물은 당분야에 공지된 방식, 예를 들면, 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 용해, 냉동 건조 또는 조제(confectioning) 공정으로 제조된다.
예로써, 용액이나 현탁액을 사용 직전에 생산하기 위하여 단독으로 또는 담체, 예를 들면, 만니톨과 함께 활성 성분을 함유하는 냉동건조된 조성물의 경우에, 활성 성분의 용액과 현탁액, 특히 등장성 수성 용액이나 현탁액이 가급적 사용된다. 제약학적 조성물은 멸균되고 및/또는 부형제, 예를 들면, 보존제, 안정제, 습윤제 및/또는 유화제, 용해제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충액을 함유하고, 당분야에 공지된 방식, 예를 들면, 통상적인 용해 또는 냉동건조 공정으로 제조된다. 상기 용액이나 현탁액은 점도-증가 물질, 예를 들면, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 함유할 수도 있다.
유중 현탁액은 오일 성분으로서 주사 목적에 적합한 통상의 식물성, 합성 또는 반-합성 오일을 함유한다. 필요한 경우에 항산화제, 예를 들면, 비타민 E, β-카로텐 또는 3,5-디-tert-부틸-4-하이드록시톨루엔의 첨가와 함께, 활성 성분으로서 8 내지 22개, 바람직하게는 12 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 장쇄 지방산, 예를 들면, 라우린산(lauric acid), 트리데실산(tridecylic acid), 미리스트산(myristic acid), 펜타데실산(pentadecylic acid), 팔미트산(palmitic acid), 진 주산(margaric acid), 스테아린산(stearic acid), 아라킨산(arachidic acid), 베헨산(behenic acid), 또는 상응하는 불포화산, 예를 들면, 올레인산(oleic acid), 엘라이드산(elaidic acid), 에루크산(erucic acid), 브라시딕산(brasidic acid) 또는 리놀산(linoleic acid)을 보유하는 액체 지방산 에스테르가 언급될 수 있다. 이들 지방산 에스테르의 알코올 성분은 최대 6개의 탄소 원자를 보유하고, 단일- 또는 다중-하이드록시, 예를 들면, 단일-, 이중- 또는 삼중하이드록시; 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올; 또는 이들의 이성질체, 바람직하게는 글리콜과 글리세롤이다. 이런 이유로, 지방산 에스테르의 아래의 실례가 언급된다: 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, "Labrafil M2375"(폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올레이트, Gattefoss, Paris), "Miglyol 812"(C8 내지 C12의 사슬 길이를 갖는 포화된 지방산의 트리글리세리드, HAG, Germany), 바람직하게는 식물성 오일, 예를 들면, 면실유, 아몬드기름, 올리브유, 피마자유, 참기름, 콩기름, 더욱 바람직하게는 땅콩기름.
주사 또는 주입 조성물은 무균 조건하에 통상적인 방식으로 제조된다; 이는 이들 조성물을 앰플이나 바이알에 도입하고 용기를 밀봉하는 데에도 적용된다.
경구 투여용 제약학적 조성물은 활성 성분을 고체 담체와 혼합하고, 필요한 경우에 생성된 혼합물을 과립시키고, 필요한 경우에 정제, 당의정 코어 또는 캡슐에 적절한 부형제의 추가이후 혼합물을 가공함으로써 수득할 수 있다. 또한, 이들 조성물은 활성 성분이 확산되거나 조절된 양으로 방출되도록 하는 플라스틱 담체에 통합될 수도 있다.
적절한 담체는 특히, 충전제, 예를 들면, 당(가령, 락토오스, 사카로오스, 만니톨 또는 솔비톨), 셀룰로오스 제조물 및/또는 인산칼슘(가령, 삼인산칼슘(tricalcium phosphate) 또는 수소 인산 칼슘(calcium hydrogen phosphate)); 접합제, 예를 들면, 예로써 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분을 이용한 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 필요한 경우에 붕해제, 예를 들면, 상기한 전분 및/또는 카르복시메틸 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 아가, 알긴산 또는 이들의 염(가령, 알긴산나트륨)이다. 부형제는 특히 유동 조절제(flow conditioner)와 윤활제, 예를 들면, 규산(silicic acid), 활석(talc), 스테아린산(stearic acid) 또는 이들의 염(가령, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트) 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어에는 적절한 임의의 장내 코팅이 제공되는데, 본 발명에는 특히, 아라비아고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄을 함유하는 농축된 당 용액, 또는 적절한 유기 용제에 녹인 코팅 용액, 또는 장내 코팅의 제조를 위한 적절한 셀룰로오스 제조물, 예를 들면, 에틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트의 용액이 사용된다. 캡슐은 젤라틴으로 만들어진 건성-충전된 캡슐이고, 연성 밀봉된 캡슐은 젤라틴과 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 솔비톨로 만들어진다. 건성-충전된 캡슐은 예로써, 충전제(가령, 락토오스), 접합제(가령, 전분), 유동화제(glidant)(가령, 활석 또는 마그네슘 스테아레이트), 필요한 경우에 안정제 와 함께, 과립의 형태로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연성 캡슐에서 활성 성분은 가급적, 적절한 오일 부형제, 예를 들면, 지방산, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 부유되고, 안정제 및/또는 항생제가 추가될 수도 있다. 예로써 식별 목적으로 또는 활성 성분의 상이한 용량을 지시하기 위하여, 정제 또는 당의정 코팅 또는 캡슐 포장에 염료 또는 색소를 첨가할 수도 있다.
비경구 투여를 위하여, 수용성 형태의 활성 성분, 예를 들면, 수용성 염의 수용액, 또는 점도-증가 물질과 안정제를 함유하는 수성 주사 현탁액이 특히 적합하다. 선택적으로 부형제와 함께 활성 성분은 냉동건조물의 형태를 취하고, 비경구 투여에 앞서 용제의 첨가에 의해 용액으로 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 I, IC1, IC2 또는 IP에 따른 피리도인돌 유도체를 제조하는 공정이다. 본 발명의 화학식 I에 따른 화합물은 아래의 반응식에 개설된 전체적인 반응 순서에 따라 제조되는데, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6은 화학식 I, IC1, IC2 또는 IP에 정의된 바와 동일하다. 수득된 화합물은 당분야에 공지된 방식으로 제약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 방법의 적용이나 개조로 제조될 수 있는데, 이들 방법은 본 명세서에서 이용되거나, 또는 기존 문헌, 예를 들면, Larock R. C. in "Comprehensive organic transformations: a guide to functional group preparations", VCH publishers, (1999)에 의해 기술된 방법이다.
본 명세서에 기술된 반응에서, 최종 산물에서 요구되는 반응성 기능기, 예를 들면, 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기는 이들 기능기가 반응에 참여하지 않도록 보호하는 것이 필요할 수도 있다. 표준 과정에 따라 통상적인 보호기가 이용될 수 있다(참조: Greene T. W. and Wuts P. G. M. in "Protective groups in organic synthesis" Wiley-Interscience (1999)).
일반적으로, 화학식 I의 인돌아세트산 유도체의 합성은 반응식 1과 2에 개설된 바와 같이, 화학식 I의 인돌로 시작되는데, 상기 인돌은 디메틸포름아마이드에서 산염화인에 의해, Vilsmeyer 반응으로 화학식 2의 포르밀 유도체로 전환된다(R. Gastpar et al., J. Med. Chem. (1998), 41, 49654972). 반응중에 형성된 수분을 공비적으로 제거하는데 적합한 용제, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠 등에서 2차 아민, 예를 들면, 피롤리딘 등으로 후속적인 축합은 화학식 3의 Schiff 염기를 산출하는데, 상기 염기는 이후, 적절한 용제, 예를 들면, 알코올, 바람직하게는 에탄올, 또는 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산에서 염기, 예를 들면, 탄산세슘(caesium carbonate), 수소화나트륨(sodium hydride) 등의 존재하에 화학식 L-CH2CO2R 화합물(여기서, R은 알킬 기, 바람직하게는 에틸 또는 tert-부틸이고, L은 이탈기(leaving group)이다)과 반응시켜 화학식 4의 인돌리움 염을 산출한다. 적절한 L은 할로, 특히 브로모 또는 클로로와 같은 이탈기이다. 적절하게는, 화학식 L-CH2CO2R 화합물은 에틸 브로모아세테이트이다.
화학식 4의 인돌리움 염은 나트륨 에톡사이드(sodium ethoxide)와 같은 염기의 존재하에 화학식 NCCH2-COOR'(여기서, R'은 알킬 기, 바람직하게는 에틸 또는 tert.-부틸이다)의 시아노아세트산 에스테르로 축합시켜 화학식 5의 시아노아크릴 에스테르를 형성한다(T. Moriya et al., Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 1711-1721). 산성이나 염기성 조건, 예를 들면, 디클로로메탄에 녹인 TFA, 또는 THF에 녹인 수소화나트륨 하에 에스테르 기의 절단은 화학식 6의 카르복실산을 산출하고, 상기 카르복실산은 이후, 당업자에게 공지된 조건하에 할로겐화 시약으로 화학식 7의 상응하는 아실 할라이드로 전환시킨다. 적절하게는, 카르복실산은 적절한 용제, 예를 들면, 디클로로메탄, 톨루엔 등에서 촉매량의 디메틸포름아마이드의 존재하에 염화옥살릴을 이용하여 산성 염화물로 전환된다.
Figure 112006066118990-pct00009
Figure 112006066118990-pct00010
적절한 용제, 예를 들면, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 또는 N,N-디메틸포름아마이드에서 화학식 7의 아실 할라이드의 화학식 R6-NH2의 일차 아민은 화학식 8의 N-치환된 아마이드(여기서, R5는 수소 원자이다)를 산출하고, 화학식 NHR5R6의 이차 아민은 화학식 8의 N,N-이중치환된 아마이드를 산출한다. 적절하게는, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-에틸-모르폴린, N-메틸피페리딘, 또는 피리딘과 같은 염기를 첨가하여 자유로운 염산과 결합시킨다.
화학식 8에서 에스테르 기의 가수분해는 반응식 2, 단계 b)에 개설된 통상의 절차를 이용하여, 예를 들면, 화학식(I.,4) 화합물을 산출하는 수성 수산화나트륨 또는 트리플루오르아세트산과 함께 교반함으로써 수행할 수 있다.
대안으로, 화학식 I의 인돌아세트산 유도체는 반응식 3에 개설된 바와 같이, 상기한 화학식 4의 Schiff 염기를 출발 물질로 하는 2가지 연속 단계에서 합성할 수 있는데(단계 c), 상기 물질은 먼저, 화학식 NC-CH2-CONR5R6의 2-시아노-아세트아마이드와 반응시켜 화학식 8의 아마이드를 형성한다. 반응식 3, 단계 b)에 개설된 바와 같이, 표준 조건하에 최종 탈보호로 화학식(I,4)의 최종 화합물을 수득한다.
시약, 화학식 NC-CH2-CONR5R6의 2-시아노-아세트아마이드는 당업자에게 공지된 조건하에 시아노아세트산 및 일차 또는 이차 아민으로부터 제조된다.
Figure 112006066118990-pct00011
본 발명의 특정 구체예는 아래의 실시예에 의해 더욱 상술되는데, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
온도는 섭씨(℃)는 제시된다. 달리 명시하지 않는 경우에, 반응은 실온(rt)에서 진행된다.
혼합물에서, 액체 형태에서 용제 또는 용리액 또는 반응 혼합물의 비율은 달리 명시하지 않는 경우에, 부피 비율(v/v)로 제시된다.
이용된 약어와 약성어:
AcOH: 아세트산; NH4OH: 수산화암모늄; BSA: 소 혈청 알부민; calcd: 산정됨; CH2Cl2: 디클로로메탄; DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민; DMF:N,N-디메틸포름아마이드, DMSO: 디메틸 설폭사이드; EDTA: 에틸렌디아민테트라아세트산; Et3N: 트리에틸아민; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; g: gram; h: hour; H2O: 물; HCl: 염산; HEPES: (2-하이드록시에틸)-피페라진-1-에탄설폰산 완충액; HPLC: 고-성능 액체 크로마토그래피; k: kilo; K2CO3: 탄산칼륨; KHSO4: 수소 황산 칼륨; l: liter; MgCl2: 염화마그네슘; MgSO4:황산마그네슘; μ: micro; m: milli; mol: mole; M: molar; MeOH: 메탄올; Me: 메틸; min: minute; ESI-MS: 전자분무 이온화 질량 분석법; N: 용액의 노르말농도(normality); NaN3: 아지드화나트륨; NaCl: 염화나트륨; NaHCO3: 수소탄산나트륨; Na2CO3: 탄산나트륨; NaOH: 수산화나트륨; Na2SO4: 황산나트륨; PBS: 인산염 완충액; PGD2: 프로스타글란딘 D2; PMSF:페닐 메탄설포닐 불화물; POCl3: 산염화인; THF:테트라하이드로푸란; t R: 머무름 시간(retention time); Tris: tris-(하이드록시메틸)아미노메탄 완충액.
실시예에서 이용되는 분석 HPLC 조건은 아래와 같다:
LC-1: XterraTM MS C18 칼럼(50 x 2.1 mm, 5㎛, Waters)에서 분석 HPLC: 6분간 5%에서부터 95% B까지 물/0.06% 포름산(A)과 아세토니트릴/0.06% 포름산(B)의 선형 구배; 유속 0.25 ㎖/min, 215 nm에서 탐지.
LC-2: GromSil MS C18 칼럼(50 x 2.1 mm, 5㎛, Waters)에서 분석 HPLC: 6분간 5%에서부터 95% B까지 물/0.06% 포름산(A)과 아세토니트릴/0.06% 포름산(B)의 선형 구배; 유속 0.25 ㎖/min, 215 nm에서 탐지.
LC-3: Waters XterraTM MS C18 칼럼(4.6 x 50 mm, 5 mm)에서 분석 HPLC: 1분간 5%에서부터 95% B까지 물/0.06% 포름산(A)과 아세토니트릴/0.06% 포름산(B)의 선형 구배; 유속 3 ㎖/min.
LC-4: Zorbax SB-AQ 칼럼(4.6 x 50 mm, 5 mm)에서 분석 HPLC: 1분간 5%에서부터 95% B까지 물/0.06% 포름산(A)과 아세토니트릴/0.06% 포름산(B)의 선형 구배; 유속 3 ㎖/min.
LC-5: Zorbax SB-AQ 칼럼(50 x 4.6 mm, 5 mm, 이중구동 펌프 Dionex P580, Photodiode Array Detector Dionex PDA-100, 질량 분광계 Finnigan AQA가 구비된 Agilent 1100)에서 분석 HPLC: 1분간 5%에서부터 95% B까지 물/0.04% TFA(A)와 아세토니트릴(B)의 선형 구배; 유속 4.5 ㎖/min, 210, 220, 230, 254, 280 nm에서 탐지.
전구물질 A-G(화학식 4)의 합성
전구물질 A: 1-에톡시카르보닐메틸-3-피롤리딘-1-일메틸렌-3H-인돌리움 브롬화물
A-a) 3-피롤리딘-1-일-메틸렌-3H-인돌:
Dean-Starck 농축기가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 1H-인돌-3-카르알데하이드(40 g, 0.275 mmol)와 피롤리딘(27 ㎖, 0.330 mmol)을 톨루엔(480 ㎖)에 부유시키고 환류 온도에서 하룻밤동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 이후, 고체는 여과하고 톨루엔으로 세척하며 THF(100 ㎖)로부터 재결정화시켜 부제 화합물(47.7 g)을 불그스름한 고체로서 수득하였다(87% 수율). tR(LC-2):; ESI-MS(+): m/z 199.46 [M+H]+ (C13H14N2에 대하여 calcd 198.26).
A-b) 1-에톡시카르보닐메틸-3-피롤리딘-1-일메틸렌-3H-인돌리움 브롬화물:
에틸 브로모아세테이트(6.1 ㎖, 55.4 mmol)는 EtOH(40 ㎖)에 녹인 3-피롤리딘-1-일-메틸렌-3H-인돌(10 g, 50.4 mmol)의 교반 용액에 방울방울 첨가하고, 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 고체는 여과하고 소량의 EtOH로 세척하며, 이후 진공에서 건조시켜 표제 화합물(17 g)을 베이지색 고체로서 수득하였 다(93% 수율). tR (LC-1): 1.45 min; ESI-MS(+): m/z 285.31 [M]+ (C17H21BrN2O2 +에 대하여 calcd 285.36).
전구물질 B: 5-브로모-1-에톡시카르보닐메틸-3-피롤리딘-1-일메틸렌-3H-인돌리움 브롬화물
표제 화합물은 1H-인돌-3-카르알데하이드를 5-브로모-1H-인돌-3-카르알데하이드로 대체하는, 전구물질 A에서와 유사한 절차를 이용하여 제조한다. tR (LC-2): 1.52 min; ESI-MS(+): m/z 365.10 [M+H]+ (C17H20BrN2O2 +에 대하여 calcd 364.26).
5-브로모-1H-인돌-3-카르알데하이드의 제조:
건성 DMF (7.5 ㎖)는 0℃로 냉각하고 POCl3(3.66 ㎖, 40)으로 방울방울 처리한다. 상기 온도에서 15분간 교반한 이후, 건성 DMF(2 ㎖)에 녹인 5-브로모-1H-인돌(784 ㎎, 4 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물은 1시간 내에 실온으로 데운다. 40℃에서 1시간동안 추가로 교반하고, 이후 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고 얼음에 부어 넣는다. 수성 NaOH 용액을 첨가하여 산성 용액을 중화시켜 pH 6으로 조정한다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 이후, 침전물은 여과로 집합시키고 물로 세척하며 높은 진공하에 건조시켜 순수한 부제 화합물(932 ㎎)을 베이지색 고체로서 수득하였다(정량적 수율). tR(LC-2):min; ESI-MS(+): m/z 226.10 [M+2]+ (C9H6BrNO에 대하여 calcd 224.05).
전구물질 C: 1-에톡시카르보닐메틸-7-메틸-3-피롤리딘-1-일메틸렌-3H-인돌리움 브롬화물
표제 화합물은 5브로모-1H-인돌-3-카르알데하이드를 7-메틸-1H-인돌-3-카르알데하이드로 대체하는, 전구물질 B에 대한 제조 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조한다. 7-메틸-1H-인돌-3-카르알데하이드의 제조는 5-브로모-1H-인돌-3-카르알데하이드에서와 유사하게 수행된다. tR (LC-1) 1.56; ESI-MS(+): m/z 299.47 [M]+ (C18H23N2O2 +에 대하여 calcd 299.39).
전구물질 D: 1-에톡시카르보닐메틸-5-플루오르-3-피롤리딘-1-일메틸렌-3H-인돌리움 브롬화물
표제 화합물은 5-브로모-1H-인돌-3-카르알데하이드를 5-플루오르-1H-인돌-3-카르알데하이드로 대체하는, 전구물질 B에 대한 제조 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조한다. 5-플루오르-1H-인돌-3-카르알데하이드의 제조는 5-브로모-1H-인돌-3카르알데하이드에서와 유사하게 수행된다. tR (LC-2) 1.45; ESI-MS(+): m/z 303.26 [M]+ (C17H20FN2O2 +에 대하여 calcd 303.35).
전구물질 E: 1-에톡시카르보닐메틸-5-메틸-3-피롤리딘-1-일메틸렌-3H-인돌리움 브롬화물
표제 화합물은 1H-인돌-3-카르알데하이드를 5-메틸-1H-인돌-3-카르알데하이 드로 대체하는, 전구물질 A에 대한 제조 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조한다. 5-메틸-1H-인돌-3-카르알데하이드의 제조는 5-브로모-1H-인돌-3-카르알데하이드에서와 유사하게 수행된다. tR (LC-2) 1.46 min; ESI-MS(+): m/z 299.25 [M]+ (C18H23N2O2 +에 대하여 calcd 299.39).
전구물질 F: 1-에톡시카르보닐메틸-6-플루오르-3-피롤리딘-1-일메틸렌-3H-인돌리움 브롬화물
표제 화합물은 1H-인돌-3-카르알데하이드를 6-플루오르-1H-인돌-3-카르알데하이드로 대체하는, 전구물질 A에 대한 제조 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조한다. 6-플루오르-1H-인돌-3-카르알데하이드의 제조는 5-브로모-1H-인돌-3-카르알데하이드에서와 유사하게 수행된다. tR(LC-2): 1.45 min; ESI-MS(+): m/z 303.26 [M]+ (C17H20FN2O2 +에 대하여 calcd 303.35).
전구물질 G: 1-에톡시카르보닐메틸-6-니트로-3-피롤리딘-1-일메틸렌-3H-인돌리움 브롬화물
표제 화합물은 1H-인돌-3-카르알데하이드를 6-니트로-1H-인돌-3-카르알데하이드로 대체하는, 전구물질 A에 대한 제조 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조한다. 6-니트로-1H-인돌-3-카르알데하이드의 제조는 5-브로모-1H-인돌-3-카르알데하이드에서와 유사하게 수행된다. tR(LC-2): 1.37 min; ESI-MS(+): m/z 330.26 [M]+ (C17H20N3O4 +에 대하여 calcd 330.36).
중간물질 A-G(화학식 7)의 제조:
중간물질 A: 에틸 [3-(2-클로로카르보닐-2-시아노-비닐)-인돌-1-일]-아세테이트
몇 방울의 건성 DMF의 존재하에 건성 디클로로메탄(120 ㎖)에 녹인 2-시아노-3-(1-에톡시카르보닐메틸-1H-인돌-3-일)-아크릴산(3.0 g, 10 mmol)의 교반 현탁액에, 염화옥살릴(oxalyl chloride)(1.7 ㎖, 20 mmol)을 첨가한다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 이후, 휘발성분은 감압하에 제거하고, 잔류물은 건성 톨루엔과 2회 공비시키고 진공에서 건조시켜 표제 화합물(3.18 g)을 수득한다(정량적 수율). 상기 물질은 아르곤하에 보관하고 추가 정제 없이 사용한다.
A-c) 2-시아노-3-(1-에톡시카르보닐메틸-1H-인돌-3-일)-아크릴산
클로로포름(100 ㎖)에 녹인 전구물질 A(1-에톡시카르보닐메틸-3-피롤리딘-1-일-메틸렌-3H-인돌리움 브롬화물, 4.0 g, 10.8 mmol)와 tert-부틸 시아노아세테이트(15.0, 10.8 mmol)의 교반 용액에 건성 EtOH(40 ㎖)에 녹인 나트륨 에틸레이트(0.74 g, 10.8 mmol) 용액에 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 이후 EtOAc(60 ㎖)와 물(30 ㎖)로 희석하고 1N 수성 HCl을 첨가하여 pH 3으로 산성화시켰다. 상 분리이후, 수상은 EtOAc로 2회 추출하였다. 모아진 유기층은 물과 염수로 세척하고 Na2SO4에서 건조시키며 상기 용제를 감압하에 제거하였다. 잔류물은 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해시키고 실온에서 4시간동안 트리플 루오르아세트산(8.3 ㎖, 108 mmol)으로 처리하였다. 휘발성분은 감압하게 제거하고, 잔류물은 톨루엔과 3회 공비시키고, 이후 EtOAc로부터 재결정화시켜 부제 화합물(3.15 g)를 황색 고체로서 수득한다(97% 수율): tR (LC-2) 1.98 min; ESI-MS(+): m/z 324.35 [M+Na]+ (C16H14N2O4에 대하여 calcd 298.29).
중간물질 B: 에틸 [3-(2-클로로카르보닐-2-시아노-비닐)-5-브로모-인돌-1-일]-아세테이트
표제 화합물은 전구물질 A를 전구물질 B(5-브로모-1-에톡시카르보닐메틸-3-피롤리딘-1-일메틸렌-3H-인돌리움)로 대체하는, 중간물질 A에서와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
중간물질 C: 에틸 [3-(2-클로로카르보닐-2-시아노-비닐)-7-메틸-인돌-1-일]-아세테이트
표제 화합물은 전구물질 A를 전구물질 C로 대체하는, 중간물질 A에서와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
중간물질 D: 에틸 [3-(2-클로로카르보닐-2-시아노-비닐)-5-플루오르-인돌-1-일]-아세테이트
표제 화합물은 전구물질 A를 전구물질 D로 대체하는, 중간물질 A에서와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
중간물질 E: 에틸 [3-(2-클로로카르보닐-2-시아노-비닐)-5-메틸-인돌-1-일]-아세테이트
표제 화합물은 전구물질 A를 전구물질 E로 대체하는, 중간물질 A에서와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
중간물질 F: 에틸 [3-(2-클로로카르보닐-2-시아노-비닐)-6-플루오르-인돌-1-일]-아세테이트
표제 화합물은 전구물질 A를 전구물질 F로 대체하는, 중간물질 A에서와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
중간물질 G: 에틸 [3-(2-클로로카르보닐-2-시아노-비닐)-6-니트로-인돌-1-일]-아세테이트
표제 화합물은 전구물질 A를 전구물질 G로 대체하는, 중간물질 A에서와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
실시예 1: [3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산:
단계 A: 에틸 [3-(2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세테이트:
아닐린(8 ㎕, 0.09 mmol)은 건성 디클로로메탄(1 ㎖)에 녹인 중간물질 A(25 ㎎, 0.08 mmol)와 DIEA(41 ㎕, 0.24 mmol)의 교반 용액에 첨가한다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 이후 1N 수성 HCl, 물, 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 세척한다. 유기상의 용제를 제거하여 정제되지 않은 부제 화합물을 수득한다: tR (LC-2) 2.18 min (단일 피크); ESI-MS(+): m/z 374.45 [M+H]+ (C22H19N3O3에 대하여 calcd 373.40).
단계 B):
THF(0.8 ㎖)에 녹인 정제되지 않은 에틸 [3-(2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세테이트(0.079 mmol)의 교반 용액은 실온에서 10분간 0.2N 수성 NaOH(0.4 ㎖, 0.08)로 처리한다. 황색 반응 혼합물은 물(2 ㎖)로 희석하고 디에틸 에테르(2 ㎖)로 2회 세척한다. 수상은 conc. HCl를 첨가하여 pH 1로 산성화시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 상기 용제는 증발시키고, 잔류물은 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 순수한 표제 화합물을 수득한다: tR(LC-2)(단일 피크); ESI-MS(+): m/z 346.16 [M+H]+ (C20H15N3O3에 대하여 calcd 345.35).
재결정화의 대안으로, 실리카 겔(헥산/EtOAc 3:1, 2%의 AcOH 포함)에서 칼럼 크로마토그래피로, 또는 예비 역상 HPLC로 표제 화합물의 최종 정제를 수행한다.
대안으로, 화학식 I의 인돌아세트산 유도체는 개별 전구물질 B 및 화학식 NC-CH2-CONR5R6의 2-시아노-아세트아마이드 시약을 출발 물질로 하여 아래 실시예 107에 기술된 바와 같이 제조한다.
실시예 107: [5-브로모-3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산
단계 a) 에틸 [5-브로모-3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세테이트:
건성 에탄올 (1 ㎖)에 녹인 2-시아노-N-페닐-아세트아마이드(122 ㎎, 0.14 mmol)와 나트륨 에틸레이트(9.3 ㎎, 0.14 mmol)의 혼합물은 2분간 초음파 처리하 고, 이후 건성 에탄올(1 ㎖)에 녹인 전구물질 B(50 ㎎, 0.14 mmol) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물은 실온에서 15분간 교반하고, 침전물은 여과하고 소량의 에탄올로 2회 세척한다. 순수한 부제 화합물을 갈색을 띤 고체(24 ㎎)로서 수득한다(39% 수율): tR (LC-2) 2.51 min; ESI-MS(+): m/z 454.09 [M+2]+ (C22H18BrN3O3에 대하여 calcd 452.30).
단계 b):
표제 화합물은 실시예 1에서와 유사한, 상기 에스테르의 가수분해를 위한 조건하에 수득한다: tR (LC-2) 2.25 min; ESI-MS(+): m/z 424.08 [M+H]+ (C20H14BrN3O3에 대하여 calcd 423.03).
화학식 NC-CH 2 -CONR 5 R 6 의 2-시아노-아세트아마이드 시약의 제조
2-시아노- N -페닐-아세트아마이드
시아노아세트산(1.0 g, 11.7 mmol)은 건성 디클로로메탄(200 ㎖)에 녹인 PCl5(2.4 g, 11.7)의 교반 현탁액에 첨가한다. 반응 혼합물은 환류 온도로 가열하고 30분간 교반한다. 실온으로 냉각한 이후, 아닐린(1.07 ㎖, 11.7 mmol)을 방울방울 첨가하고, 반응물은 환류에서 추가로 2시간동안 교반하고, 이후 0℃로 냉각하고 수성 포화된 Na2CO3 용액을 첨가하여 중화시킨다. 침전물은 여과하고 물로 세척하며 높은 진공하에 건조시켜 표제 화합물(1.54 g)을 백색 고체로서 수득한다(82% 수율 ): tR (LC-2) 1.50 min; ESI-MS(+): m/z 183.33 [M+Na]+ (C9H8N2O에 대하여 calcd 160.17).
다른 유용한 2-시아노-아세트아마이드 시약
아래의 2-시아노-아세트아마이드 시약은 아닐린을 적절한 아민으로 대체하는, 2-시아노-N-페닐-아세트아마이드의 제조에서와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
화합물 화학식
분자량 		t R [min]
(방법) 		MS 데이터
m/z [M+H] +
2-시아노-N-(4-플루오르-페닐)-N-메틸-아세트아마이드 C10H9N2OF
192.19		 1.65
(LC-1)		 193.14
2-시아노-N-사이클로헥실-N-페닐-아세트아마이드 C15H18N2O
242.30		 2.12
(LC-2)		 243.22
N-부틸-2-시아노-N-페닐-아세트아마이드 C13H16N2O
216.30		 2.00
(LC-2)		 217.19
N-벤질-2-시아노-N-페닐-아세트아마이드 C16H14N2O
250.30		 2.02
(LC-2)		 251.18
3-(10,11-디하이드로-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-3-옥소-프로피온니트릴 C17H14N2O
262.31		 2.00
(LC-2)		 263.15
3-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-3-옥소-프로피온니트릴 C12H12N2O
200.24		 1.73
(LC-2)		 201.21
3-(2-클로로-페노티아진-10-일)-3-옥소-프로피온니트릴 C15H9N2SOCl
300.77		 2.22
(LC-2)		 301.03
2-시아노-N-페닐-N-티오펜-3-일메틸-아세트아마이드 C14H12N2OS
256.33		 1.01
(LC-4)		 256.89
2-시아노-N-(2,2-디페닐-에틸)-N-페닐-아세트아마이드 C23H20N2O
340.42		 1.15
(LC-4)		 341.97
3-(6,11-디하이드로-디벤조[b,e]아제핀-5-일)-3-옥소-프로피온니트릴 C17H14N2O
262.31		 1.03
(LC-4)		 363.26
2-시아노-N-(3-플루오르-페닐)-N-메틸-아세트아마이드 C10H9FN2O
192.19		 0.88
(LC-3)		 192.94
2-시아노-N-메틸-N-(2-트리플루오르메틸-페닐)-아세트아마이드 C11H9F3N2O
242.20		 0.98
(LC-3)		 242.97
2-시아노-N-(3,4-디클로로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드 C10H8Cl2N2O
243.09		 0.99
(LC-4)		 242.98
2-시아노-N-(2,4-디플루오르-페닐)-N-메틸-아세트아마이드 C10H8F2N2O
210.18		 0.91
(LC-3)		 210.21
3-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-옥소-프로피온니트릴 C12H12N2O
200.24		 0.89
(LC-4)		 201.12
3-옥소-3-(7-트리플루오르메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-프로피온니트릴 C13H11F3N2O
268.23		 1.03
(LC-4)		 268.87
2-시아노-N-에틸-N-(4-트리플루오르메톡시-페닐)-아세트아마이드 C12H11F3N2O2
272.22		 1.10
(LC-3)		 272.77
3-(5,11-디하이드로디벤조[b,e][1,4]옥사제핀-5-일)-3-옥소-프로피온니트릴 C16H12N2O2
264.28		 1.01
(LC-4)		 264.95
펜에틸 - 페닐 -아민( 실시예 84에 대한 HNR11R12 )
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(5.46 g, 26 mmol)는 건성 DMF/MeOH/AcOH (87:10:3, 120 ㎖)에 녹인 아닐린(2.0 g, 21.5 mmol)과 페닐아세트알데하이드(2.83 g, 24 mmol)의 교반 용액에 조금씩 첨가한다. 실온에서 90분간 교반한 이후, 휘발성분은 감압하에 제거한다. 잔류물은 디클로로메탄(200 ㎖)에 용해시키고 1 N HCl로 2회 추출한다. 모아진 수층은 EtOAc로 세척하고, 이후 수산화암모늄 용액을 첨가하여 pH 9로 조정하고, 혼합물은 디클로로메탄으로 추출한다. 상기 용제는 증발시키고, 정제되지 않은 산물은 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 5:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다: tR (LC-2) 2.16 min; ESI-MS (양이온) m/z 198.22 [M+H]+ (C14H15N에 대하여 calcd 197.28).
5,6,11,12-테트라하이드로-디벤조[b,f]아조신(실시예 85에 대한 HNR11R12)
건성 THF (20 ㎖)에 녹인 11,12-디하이드로-5H-디벤조[b,f]아조신-6-원(2.0 g, 8.96 mmol)의 현탁액에 10분간 LiAlH4(THF에서 1.0 N, 8.96 ㎖) 용액을 방울방울 첨가한다. 가스 발생이 중단된 이후, 반응 혼합물은 환류에서 하룻밤동안 교반하고 물(0.48 ㎖)을 첨가하여 급랭시킨다. 침전물은 여과하고, 여과액은 EtOAc로 2회 추출한다. 모아진 유기층은 Na2SO4에서 건조시키고 상기 용제를 증발시키며, 잔류물은 끓는 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물(1.35 g)을 회백색 결정으로서 수득한다(72% 수율): tR (LC-2) 1.65 min; ESI-MS(+): m/z 210.70 [M+H]+ (C15H15N에 대하여 calcd 209.29).
6,11-디하이드로-5H-디벤조[b,e]아제핀 (실시예 89에 대한 HNR11R12)
단계 i) 5,11-디하이드로-디벤조[b,e]아제핀-6-원:
o-자일렌에 녹인 무수성 염화알루미늄(319 ㎎, 2.39 mmol)의 현탁액은 110℃로 가열한다. 이후, 2-벤질페닐이소시아네이트(500 ㎎, 2.39 mmol)을 방울방울 첨가하고, 갈색 반응 혼합물은 150℃에서 1시간동안 교반한다. 실온으로 냉각한 이후, 상기 용제는 증발시키고, 잔류물은 디클로로메탄/메탄올(19:1)에 용해시키고 실리카 겔의 소형 플러그(plug)를 통하여 여과한다. 상기 용제는 증발시키고, 정제되지 않은 산물은 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 수순한 부제 화합물(170 ㎎)을 베이지색 고체로서 수득한다(34% 수율)(Warawa et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 372-389.): tR (LC-2) 1.87 min; ESI-MS(+): m/z 210.13 [M+H]+ (C14H11NO에 대하여 calcd 209.24).
단계 ii)
건성 THF(20 ㎖)에 녹인 55,11-디하이드로-디벤조[b,e]아제핀-6-원(170 ㎎, 0.81 mmol)의 교반 용액에 10분간 LiAlH4(THF에서 1.0 N, 0.81 mmol) 용액을 방울방울 첨가한다. 가스 발생이 중단된 이후, 반응 혼합물은 환류에서 하룻밤동안 교반하고 실온으로 냉각하며 물(100 ㎖)에 부어넣는다. 혼합물은 디에틸 에테르로 추출하고, 모아진 유기층은 Na2SO4에서 건조시키고 상기 용제를 감압하에 제거한다. 잔류물은 끓는 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물(130 ㎎)을 회백색 고체로서 수득한다(82% 수율): tR (LC-2) 2.09 min; ESI-MS(+): m/z 197.33 [M+2H]+ (C14H13N에 대하여 calcd 195.26).
디펜에틸-아민(실시예 90에 대한 HNR11R12)
나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(8.87 g, 41.3 mmol)는 0℃에서, 메탄올(50 ㎖)에 녹인 펜에틸아민(5.0 g, 41.3 mmol)과 페닐아세트알데하이드(4.96 g, 41.3 mmol)의 교반 용액에 조금씩 첨가한다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하고 포화된 수성 KH2PO4 용액에 부어 넣으며 EtOAc로 2회 추출한다. 상기 용제는 증발시키고, 잔류물은 1N HCl에 넣고 디클로로메탄으로 2회 세척한다. 수층은 수산화암모늄 용액을 첨가하여 pH 9로 조정하고 디클로로메탄으로 추출한다. 모아진 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고 상기 용제를 증발시켜 표제 화합물을 연한 황색 오일로서 수득한다: tR (LC-2) 1.40 min; ESI-MS(+): m/z 226.23 [M+H]+ (C16H19N에 대하여 calcd 225.33).
아래 표 1 내지 8의 실시예 2-106 및 108-156은 아닐린을 적절한 아민으로, 중간물질 A를 적절한 중간물질로 각각 대체하는, 실시예 1에 기술된 바와 유사한 절차; 또는 2-시아노-N-페닐-아세트아마이드를 적절한 2-시아노-아세트아마이드로, 전구물질 B를 적절한 전구물질로 대체하는, 실시예 107에 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
Figure 112006066118990-pct00012
Figure 112006066118990-pct00013
Figure 112006066118990-pct00014
Figure 112006066118990-pct00015
Figure 112006066118990-pct00016
Figure 112006066118990-pct00017
Figure 112006066118990-pct00018
Figure 112006066118990-pct00019
Figure 112006066118990-pct00020
Figure 112006066118990-pct00021
Figure 112006066118990-pct00022
Figure 112006066118990-pct00023
Figure 112006066118990-pct00024
Figure 112006066118990-pct00025
Figure 112006066118990-pct00026
Figure 112006066118990-pct00027
Figure 112006066118990-pct00028
Figure 112006066118990-pct00029
Figure 112006066118990-pct00030
Figure 112006066118990-pct00031
Figure 112006066118990-pct00032
Figure 112006066118990-pct00033
Figure 112006066118990-pct00034
Figure 112006066118990-pct00035
Figure 112006066118990-pct00036
생물학적 검사:
실시예 B-1: CRTH2 막의 준비 및 방사성리간드 결합 검사:
막 준비 및 방사성리간드 결합 검사는 공지된 절차에 따라 수행한다(참조: Sawyer N. et al., Br. J. Pharmacol., 2002, 137, 1163-1172). 막 준비를 위하여 높은 수준의 재조합 hCRTH2 수용체를 발현하는 클론 HEK 293 세포주를 선별한다. 세포는 폴리스 고무(police rubber)를 이용하여 평판당 5 ㎖ 완충액 A(5 mM Tris, 1 mM MgCl2x6 H2O, 0.1 mM PMSF, 0.1 mM 페난트롤린(phenanthroline))에서 배양 평판으로부터 분리하고 원심분리 튜브로 이전하며 80℃에서 동결시킨다. 해동이후, 이들 세포는 500 g에서 5분간 원심분리하고 완충액 A에 재부유시킨다. 이후, 세포는 30초간 Polytron 균질화기에 의한 균질화로 단편화시킨다. 막 단편은 3000 g에서 40분간 원심분리하고 완충액 B(50 mM Tris, 25 mM MgCl2, 250 mM saccharose, pH 7.4)에 담긴 막에서 재부유시키고 분량을 동결 보관한다.
결합 검사는 250 ㎕의 전체 부피에서 수행한다. 각 웰에서, 75 ㎕ 완충액 C(50 mM Tris, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.1% BSA(프로테아제 없음), 0.01 % NaN3, pH 7.4)는 50 ㎕ {3H}-PGD2(2.5 nM(220.000 dpm per well), Amersham, TRK734), 100 ㎕ CRTH2 막과 혼합하여 1% DMSO를 함유하는 완충액 C에서 웰당 80 ㎍과 25 ㎕의 검사 화합물을 얻는다. 비-특이적인 결합을 위하여, PGD2를 1 μM 최종 농도로 반응 혼합물에 첨가한다. 상기 결합 검사 혼합물은 실온에서 90분간 배양하고, 이후 GF/C 필터 플레이트를 통하여 여과한다. 필터는 차가운 결합 완충액으로 3회 세척한다. 이후, 웰당 40 ㎕ Microscint-40(Packard)을 첨가하고, Topcount(Packard)로 결합된 방사능을 정량한다.
실시예 B-2: 세포내 칼슘 유동 검사(Intracellular calcium mobilization assay)(FLIPR):
발현 벡터 pcDNA5(Invitrogen)의 단일 삽입으로부터 시토메갈로바이러스 프로모터의 제어하에 hCRTH2 수용체를 안정적으로 발현하는 세포(HEK-293)는 표준 포유동물 세포 배양 조건(5% CO2의 가습된 대기에서 37℃)하에 10% 소 태아 혈청(Bioconcept, Switzerland)으로 보충된 DMEM(적은 글루코오스, Gibco) 배지(Bioconcept, Switzerland)에서 합류수준으로 성장시킨다. 세포는 1분간 분리 완충액(PBS에서 0.02% EDTA, Gibco)을 이용하여 배양 접시로부터 분리하고, 실온에서 5분간 검사 완충액[동등 비율의 Hank's BSS(HBSS, Bioconcept)와 DMEM(적은 글루코오스, 페놀 레드(phenol red) 없음, Gibco)]에서 200 g로 원심분리하여 집합시킨다. 검사 완충액에서 1 μM Fluo-4와 0.04% Pluronic F-127(Molecular Probes), 20 mM HEPES(Gibco)의 존재하에 45분간 배양(37℃, 5% CO2)이후, 이들 세포는 검사 완충액으로 세척하고 재부유시키며, 이후 웰당 66 ㎕에서 50,000개 세포로 384-웰 FLIPR 검사 평판(Greiner)에 접종하고 원심분리로 침전시킨다.
검사 화합물의 저장 용액(Stock solution)은 DMSO에서 10 mM의 농도로 제조하고, 용량 반응 곡선(dose response curve)에서 저해에 필요한 농도로 검사 완충액에서 연속 희석한다. 프로스타글란딘 D2(Biomol, Plymouth Meeting, PA)는 작용물질(agonist)로 이용한다.
제조업자의 사용설명서에 따라 FLIPR384 장치(Molecular Devices)를 작동시키고, DMSO에서 10 mM로 용해되고 실험에 앞서 검사 완충액에서 희석되는 4 ㎕의 검사 화합물을 첨가하여 원하는 최종 농도를 획득한다. 이후, 0.8% 소 혈청 알부민(지방산 함량 <0.02%, Sigma)으로 보충된 검사 완충액에 담긴 10 ㎕의 80 nM 프로스타글란딘 D2(Biomol, Plymouth Meeting, PA)를 첨가하여 각각 10 nM와 0.1%의 최종 농도를 획득한다. λex=488 nm와 λem=540 nm에서 검사 화합물의 첨가 전후에 형광 변화를 모니터한다. 프로스타글란딘 D2 첨가이후 기준 수준(base level)을 초과하는 방출 피크(emission peak) 수치는 기준선 공제(base line subtraction)이후 얻어진다. 수치는 기준선 수치(프로스타글란딘 D2 첨가되지 않음)의 공제이후 높은 수준 대조(검사 화합물 첨가되지 않음)에 표준화시킨다. 프로그램 XLlfit 3.0(IDBS)을 이용하여 상기 데이터를 방정식 (A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))의 단일 부위 용량 반응 곡선에 적합시키고 IC50 수치를 산정한다.
생물학적 결과:
아래의 결과는 전술한 절차(생물학적 검사 B1과 B2)를 이용하여 상기한 실시예 화합물에 대하여 획득하였다:
실시예
No.		 CRTH2 결합 IC50(nM)
(상기 B1 방법)		 CRTH2 FLIPR IC50(nM)
(상기 B2 방법)
12 29 90
29 42 151
45 7 48
46 11 61
47 9 54
49 35 146
54 18 98
64 40 61
70 76 58
87 12 57
89 6 114
94 10 181
99 16 159
101 15 182
113 9 66
141 17 47
149 49 253

Claims (16)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 화학식 IC1 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 IC1 ]
    Figure 112011091146311-pct00038
    A는 시아노이고;
    B는 수소이고;
    R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐 또는 니트로이고;
    R5와 R6은 독립적으로 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬-알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴-알킬; 알케닐; 카르복시알킬; 시아노알킬; 디페닐알킬; 아릴, 아릴알콕시-아릴, 아릴-알킬, 아릴-알킬-아릴, 아릴카르보닐-아릴 또는 아릴옥시-아릴이고, 또는 R5와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로고리 시스템을 형성하고;
    상기 정의에서
    알킬은 단독으로 또는 임의의 조합으로, 1-8개 탄소원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 보유하는 포화된 지방족기이며;
    알케닐은 단독으로 또는 임의의 조합으로, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 보유하는 2-8개 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬이며;
    알콕시는 단독으로 또는 임의의 조합으로, 산소 가교(oxygen bridge)를 통하여 부모 분자 부분(parent molecular moiety)에 추가되는 알킬 기를 의미하며;
    사이클로알킬은 단독으로 또는 임의의 조합으로, 3-15개의 탄소 원자를 갖고 임의로 치환되는 포화된 환형 탄화수소 부분을 의미하며;
    헤테로아릴은 단독으로 또는 임의의 조합으로, 최대 14개 고리 원자를 보유하 는 단일환-, 쌍환- 또는 다환 방향족 고리 시스템을 의미하며, 여기서 최소 하나의 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 최소 하나의 이형 원자를 갖고, 그리고 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플로오로메틸 및 트리플로오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환되며;
    디페닐알킬은 단독으로 또는 임의의 조합으로, 2개의 수소 원자가 치환되지 않은 페닐 기로 각각 대체된 알킬 기를 의미하며;
    아릴은 페닐, 바이페닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 플로레닐, 인다닐, 2,3-디하이브로젠조[1,4]디옥시닐 및 벤조[1,3]디옥소일로 구성된 군으로부터 선택된 카로보사이클 기이며, 이때 아릴 기는 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 아릴알콕시, 아릴카르보닐, 아릴알킬, 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬 및 니트로에서 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 1 내지 3개 기능기로 임의 치환되며, 모든 고리가 방향족이지는 않은 복수 축합 고리 시스템으로 아릴 기가 구성되는 특정한 경우, 방향족 고리의 구성원이 아닌 탄소 원자 중에서 하나는 산화된 형태(oxidised form)로 존재할 수 있고, 상응하는 -CH2- 고리 구성원은 -C(O)-로 대체된다;
    아릴-알콕시는 단독으로 또는 임의의 조합으로, 알콕시기를 통하여 부모 분자 부분에 추가된 아릴기를 의미하며, 이때 아릴기는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플로오르메틸 및 트리플로오르메톡시로 구성된 군으로부터 독랍적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환되며;
    아릴-알킬은 단독으로 또는 임의의 조합으로, 알킬기를 통하여 부모 분자 부분에 추가된 아릴기를 의미하며, 이때 아릴기는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플로오르메틸 및 트리플로오르메톡시로 구성된 군으로부터 독랍적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환되며;
    아릴-옥시는 단독으로 또는 임의의 조합으로, 산소 가교를 통하여 부모 분자 부분에 추가된 아릴기를 의미하며, 이때 아릴기는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플로오르메틸 및 트리플로오르메톡시로 구성된 군으로부터 독랍적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환되며;
    아릴카르보닐은 단독으로 또는 임의의 조합으로, 카르보닐기를 통하여 부모 분자 부분에 추가된 아릴기를 의미하며, 이때 아릴기는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플로오르메틸 및 트리플로오르메톡시로 구성된 군으로부터 독랍적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환되며;
    헤테로사이클릴 고리 시스템은 단독으로 또는 임의의 조합으로, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 최소한 하나를 갖는 최대 15개의 고리 원자를 보유하는 단일환(monocyclic), 쌍환(bicyclic) 또는 다환(polycyclic) 고리 시스템을 의미하는데, 상기 고리 시스템은 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 불포화되거나 또는 방향족이고, 상기 헤테로사이클릴 부분은 알콕시, 알킬, 알킬카르보닐, 할로겐, 할로알콕시 및 할로알킬에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며;
    단, 상기 화합물에서 아래의 화합물은 제외된다:
    {3-[(E)-2-시아노-2-(4-플루오르-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    [3-((E)-2-시아노-2-m-톨릴카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
    {3-[(E)-2-(3-브로모-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    [3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
    [3-((E)-2-벤질카바모일-2-시아노-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
    [3-((E)-2-시아노-2-o-톨릴카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
    [3-((E)-2-시아노-2-p-톨릴카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
    {3-[(E)-2-(4-브로모-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(4-에틸-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(4-메톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(4-에톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    [3-((E)-2-시아노-2-이소프로필카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(3-에톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-3-[[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노]-3-옥소-1-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(4-클로로-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(3-클로로-4-메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(3-페닐-프로필카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(2,3-디클로로-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(5-클로로-2-메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(4-메톡시-벤질카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(2-플루오르-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산.
  5. 제 4항에 있어서,
    A는 시아노이고;
    B는 수소이고;
    R1, R2, R3, R4는 모두 수소 원자이거나, 또는 R1, R2, R3, R4 중에서 하나는 할로겐이고 나머지 모두 수소이고;
    R5는 헤테로아릴-알킬, 디페닐알킬, 아릴, 아릴알콕시-아릴, 아릴-알킬, 아릴-알킬-아릴, 아릴카르보닐-아릴, 아릴옥시-아릴에서 선택되고, 여기서 아릴, 아릴-알콕시-아릴, 아릴-알킬, 아릴-알킬-아릴, 아릴카르보닐-아릴, 아릴옥시-아릴은 이들의 아릴 기가 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐에서 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 또는 2회 치환되고; R6은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시아노알킬에서 선택되고, 여기서 아릴과 아릴-알킬은 이들의 아릴 기가 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐에서 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 또는 2회 치환되고; 또는 R5와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 디하이드로펜안티리딘, 디하이드로아크리딘, 디하이드로디벤조아조신, 디하이드로디벤조아제핀, 디하이드로인돌, 디하이드로퀴놀린, 디벤조아제핀, 페노티아진, 옥사-아자-디벤조사이클로헵텐, 디하이드로이소퀴놀린 고리를 형성하고, 상기 고리는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸에서 선택되는 한가지 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염.
  6. 제 4항에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로고리 시스템을 형성하지 않는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염.
  7. 제 6항에 있어서, R5는 아릴이고, R6은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 시아노알킬, 디페닐알킬, 헤테로아릴-알킬, 아릴-알킬, 아릴에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염.
  8. 제 6항에 있어서, R5는 아릴-알킬이고, R6은 알킬, 아릴, 아릴-알킬에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염.
  9. 제 4항에 있어서, R5와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로고리 시스템을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염.
  10. 제 4항에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염:
    {3-[(E)-2-시아노-2-(사이클로헥실메틸-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    [3-((E)-2-시아노-2-펜에틸카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
    [3-((E)-2-시아노-2-프로필카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
    [3-((E)-2-시아노-2-사이클로헥실카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산
    {3-[(E)-2-시아노-2-(3-메틸-부틸카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(벤질-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(4-시아노-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(4-페녹시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(나프탈렌-2-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(2-이소프로필-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(4-이소프로필-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(3-메톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(3-플루오르-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(9H-플루오렌-2-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(4-프로필-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(비페닐-4-일카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(3,2'-디메틸-비페닐-4-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(4-tert-부틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(2-벤질-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(4-부틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(2-아세틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(인단-5-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(4-sec-부틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(2-프로필-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(3-페녹시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(3-에틸-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(2-에톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(3-벤질옥시-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(4-요오드-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(3-요오드-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    (3-{(E)-2-시아노-2-[(4-플루오르-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
    (3-{(E)-2-시아노-2-[(4-메톡시-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(메틸-페닐-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(메틸-p-톨릴-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    (3-{(E)-2-시아노-2-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-페닐카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(2,5-디메틸-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(3,5-비스-트리플루오르메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(5-메톡시-2-메틸-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(3-벤조일-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(4-벤질옥시-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(3-니트로-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(9-옥소-9H-플루오렌-2-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(4-메톡시-비페닐-3-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(2-메톡시-디벤조푸란-3-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(9-옥소-9H-플루오렌-4-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(9-옥소-9H-플루오렌-1-일카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(2-벤조일-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(3-클로로-4-메톡시-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(5-클로로-2-메톡시-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    3-[(E)-3-(1-카르복시메틸-1H-인돌-3-일)-2-시아노-아크릴로일아미노]-4-메틸-벤조산 메틸 에스테르;
    2-[(E)-3-(1-카르복시메틸-1H-인돌-3-일)-2-시아노-아크릴로일아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(4-트리플루오르메톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(3,5-디메틸-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(3-브로모-4-메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(4-브로모-3-메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    4-[(E)-3-(1-카르복시메틸-1H-인돌-3-일)-2-시아노-아크릴로일아미노]-벤조산 에틸 에스테르;
    3-[(E)-3-(1-카르복시메틸-1H-인돌-3-일)-2-시아노-아크릴로일아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(4-트리플루오르메틸-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(3,5-디메톡시-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(4-브로모-3-클로로-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(4-브로모-2-메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(4-아세틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(2-브로모-4-메틸-페닐카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(펜에틸-페닐-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-3-(11,12-디하이드로-6H-디벤조[b,f]아조신-5-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    [3-((E)-2-시아노-2-디페닐카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
    [3-((E)-2-시아노-3-디벤조[b,f]아제핀-5-일-3-옥소-프로페닐)-인돌-1-일]-아세트산;
    (3-{(E)-2-[(4-클로로-페닐)-메틸-카바모일]-2-시아노-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-3-(6,11-디하이드로-디벤조[b,e]아제핀-5-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    [3-((E)-2-시아노-2-디펜에틸카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-3-(10,11-디하이드로-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    (3-{(E)-2-시아노-2-[메틸-((R)-1-페닐-에틸)-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
    {3-[(E)-2-(벤질-메틸-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    (3-{(E)-2-[(4-아세틸-페닐)-메틸-카바모일]-2-시아노-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
    (3-{(E)-2-[(4-아세틸-페닐)-푸란-2-일메틸-카바모일]-2-시아노-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
    {3-[(E)-2-(벤질-카르복시메틸-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    3-{벤질-[(E)-3-(1-카르복시메틸-1H-인돌-3-일)-2-시아노-아크릴로일]-아미노}-프로피온산;
    {3-[(E)-2-시아노-3-(2,3-디하이드로-인돌-1-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(카르복시메틸-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    (3-{(E)-2-시아노-2-[(2-시아노-에틸)-페닐-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
    (3-{(E)-2-[(3-클로로-페닐)-메틸-카바모일]-2-시아노-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
    {3-[(E)-2-(알릴-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(사이클로헥실-페닐-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(메틸-o-톨릴-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(에틸-페닐-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(부틸-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    [5-브로모-3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
    [3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-5-플루오르-인돌-1-일]-아세트산;
    [3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-5-메틸-인돌-1-일]-아세트산;
    [3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-6-플루오르-인돌-1-일]-아세트산;
    [3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-6-니트로-인돌-1-일]-아세트산;
    [3-((E)-2-시아노-2-페닐카바모일-비닐)-7-메틸-인돌-1-일]-아세트산;
    {3-[(E)-3-(2-클로로-페노티아진-10-일)-2-시아노-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(페닐-티오펜-3-일메틸-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    (3-{(E)-2-시아노-2-[(2,2-디페닐-에틸)-페닐-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
    (3-{(E)-2-시아노-2-[페닐-(3-페닐-프로필)-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
    [3-((E)-2-시아노-2-{[2-(4-플루오르-페닐)-에틸]-페닐-카바모일}-비닐)-인돌-1-일]-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-3-(11H-10-옥사-5-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(이소프로필-페닐-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    (3-{(E)-2-시아노-2-[(3,4-디클로로-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
    (3-{(E)-2-시아노-2-[에틸-(4-트리플루오르메톡시-페닐)-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
    {3-[(E)-2-(벤즈하이드릴-카바모일)-2-시아노-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    (3-{(E)-2-시아노-2-[메틸-(2-트리플루오르메톡시-페닐)-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(2,4-디플루오르-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    (3-{(E)-2-시아노-2-[메틸-(4-트리플루오르메톡시-페닐)-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(에틸-나프탈렌-1-일-카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    (3-{(E)-2-시아노-2-[(2,4-디플루오르-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(2,4,6-트리플루오르-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(2,3,4-트리플루오르-페닐카바모일)-비닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-옥소-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-3-옥소-3-(7-트리플루오르메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-프로페닐]-인돌-1-일}-아세트산;
    (3-{(E)-2-시아노-2-[(3-플루오르-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-인돌-1-일)-아세트산;
    [3-((E)-2-시아노-3-디벤조[b,f]아제핀-5-일-3-옥소-프로페닐)-5-플루오르-인돌-1-일]-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-3-(6,11-디하이드로-디벤조[b,e]아제핀-5-일)-3-옥소-프로페닐]-5-플루오르-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(벤질-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-5-플루오르-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(사이클로헥실-페닐-카바모일)-비닐]-5-플루오르-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(부틸-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-5-플루오르-인돌-1-일}-아세트산;
    (3-{(E)-2-시아노-2-[(4-플루오르-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-5-플루오르-인돌-1-일)-아세트산;
    (3-{(E)-2-시아노-2-[(3-플루오르-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-5-플루오르-인돌-1-일)-아세트산;
    (3-{(E)-2-시아노-2-[(3,4-디클로로-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-5-플루오르-인돌-1-일)-아세트산;
    (3-{(E)-2-시아노-2-[메틸-(2-트리플루오르메틸-페닐)-카바모일]-비닐}-5-플루오르-인돌-1-일)-아세트산;
    (3-{(E)-2-시아노-2-[(2,4-디플루오르-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-5-플루오르-인돌-1-일)-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(페닐-티오펜-3-일메틸-카바모일)-비닐]-5-플루오르-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-3-옥소-3-(7-트리플루오르메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-프로페닐]-5-플루오르-인돌-1-일}-아세트산;
    (3-{(E)-2-시아노-2-[에틸-(4-트리플루오르메톡시-페닐)-카바모일]-비닐}-5-플루오르-인돌-1-일)-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-옥소-프로페닐]-5-플루오르-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(펜에틸-페닐-카바모일)-비닐]-5-플루오르-인돌-1-일}-아세트산;
    [3-((E)-2-시아노-3-디벤조[b,f]아제핀-5-일-3-옥소-프로페닐)-6-메틸-인돌-1-일]-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-3-(6,11-디하이드로-디벤조[b,e]아제핀-5-일)-3-옥소-프로페닐]-6-메틸-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-3-(10,11-디하이드로-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-3-옥소-프로페닐]-6-메틸-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-(벤질-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-6-메틸-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(사이클로헥실-페닐-카바모일)-비닐]-6-메틸-인돌-1-일}-아세트산;
    (3-{(E)-2-시아노-2-[(4-플루오르-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-6-메틸-인돌-1-일)-아세트산;
    {3-[(E)-2-(부틸-페닐-카바모일)-2-시아노-비닐]-6-메틸-인돌-1-일}-아세트산;
    {3-[(E)-2-시아노-2-(사이클로헥실-페닐-카바모일)-비닐]-7-메틸-인돌-1-일}-아세트산;
    (3-{(E)-2-시아노-2-[(4-플루오르-페닐)-메틸-카바모일]-비닐}-7-메틸-인돌-1-일)-아세트산.
  11. 제 4항에 있어서, 화학식 IC1 화합물은 화학식 IC2 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 IC2 ]
    Figure 112011091146311-pct00039
    A는 시아노이고;
    B는 수소이고;
    R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소; 알킬; 할로겐; 또는 니트로이고;
    R5와 R6은 독립적으로 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬-알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴-알킬; 알케닐; 카르복시알킬; 시아노알킬; 디페닐알킬; 아릴, 아릴알콕시-아릴, 아릴-알킬, 아릴-알킬-아릴, 아릴카르보닐-아릴 또는 아릴옥시-아릴이고, 또는 R5와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 결합하여 헤테로고리 시스템을 형성하고;
    하지만, 아래의 조건 중에서 적어도 하나는 충족되어야 한다:
    R1, R2, R3, R4 중에서 하나는 수소 원자가 아니고; 또는
    R5와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로고리 시스템을 형성하지 않으면, R5와 R6 모두 수소가 아니고 R5와 R6 중에서 하나는 알킬이 아니며; 또는
    R5와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로고리 시스템을 형성하면, 상기 헤테로고리 시스템은 치환되지 않거나 치환된 피페리딘 및 치환되지 않거나 치환된 피페라진이 아니다.
  12. 알레르기 천식, 비염, 알레르기성 신염, 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 아나필락시스 쇼크, 두드러기, 습진, 가려움, 처크 스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome)과 정맥동염(sinusitis) 질환의 치료를 위한, 활성 성분으로 제4항에 따른 최소 하나의 화합물 또는 이의 염과 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
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