JP4322113B2 - 新規カルボン酸アミド化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、NMDA受容体のアンタゴニストであるか、またはそれらの製造のための中間体である、新規カルボン酸アミド誘導体に関する。
N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体は、神経細胞の細胞膜に包埋されたリガンドゲートの(gated)カチオンチャネルである。それらの天然リガンドであるグルタメートによる、NMDA受容体の過剰活性化は、細胞のカルシウム過負荷をもたらし得る。これは細胞の機能を変化させる細胞内事象のカスケードを引き起こし、最終的に神経細胞の死滅を生じ得る[TINS, 10, 299−302(1987)]。NMDA受容体のアンタゴニストは、中枢神経系の主要な興奮性神経伝達物質であるグルタメートの過剰な放出を伴う多くの疾患の治療に用いることができる。
驚くべきことに、本発明の式(I)の新規カルボン酸アミド誘導体はNMDA受容体の機能的なアンタゴニストであることが判明した。これらはイフェンプロジル結合部位との結合を介して主にNMDA受容体を標的とする。従って、それらはNR2Bサブタイプ特異的アンタゴニストであると考えられている。
本発明は従って、第一に式(I):
−(CHR1)m−および−(CHR2)n−の両方は、−CH2−CH2−基であり;
隣接するVおよびU基は一緒になって、1またはそれ以上の同一または異なるさらなるヘテロ原子、並びに−CH=および/または−CH2−基と共に、所望により置換されていてもよい4−7員のホモ−またはヘテロ環を形成し、好ましくはモルホリン、ピロール、ピロリジン、オキソ−もしくはチオキソ−ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリジン、オキソ−もしくはチオキソ−イミダゾールもしくはイミダゾリジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキサゾリジン、オキソ−もしくはチオキソ−オキサゾリジン、または3−オキソ−1,4−オキサジン環であり;
Xは、−CO−基であり;
Wは、−CO−、−CH2−または−CH(−アルキル)−基(ここで、アルキルはC1−C4 アルキル基)であり;
Yは、酸素原子、およびC1−C4 アルキレン、C1−C4 アルキニレン、シクロアルキレン、アミノカルボニル、−NH−、−N(アルキル)−、−CH2O−、−CH(OH)−、−OCH2−基(ここで、アルキルはC1−C4 アルキル基)であり;
Zは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、アミノ、C1−C4 アルキル、C1−C4 アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシルまたはカルボキシル基である]
で示される新規カルボン酸アミド誘導体、およびそれらの光学鏡像異性体またはラセミ体、および/または、酸および塩基と共に形成されるそれらの医薬的に許容され得る塩に関する。
のカルボン酸またはその反応性誘導体を、式(III):
のアミンと反応させるか;
のカルボン酸またはその反応性誘導体を、式(V):
のアミンと反応させるか;
の化合物であるハロゲン誘導体を、式(V):
のアミンと反応させるか;
の第2級アミンを、固層支持塩基の存在下ジクロロメタン中で、エチルオキサリルクロリドと反応させ、
得られる式(VIII):
のエステル化合物を、エタノール中強塩基イオン交換樹脂を用いて加水分解し、
得られる式(IX):
のオキサミド酸(oxalamid acid)を、式(V):
のアミドと、ジクロロメタン/ジメチルホルムアミド混合物中、1−[3−(ジメチルアミノ)−プロピル]−3−エチルカルボジイミドの存在下で反応させ、
得られる式(I)(式中、R1、R2、Y、Z、U、V、X、W、nおよびmは上記と同じである)で示される化合物を、所与の場合に、さらなる置換基を導入したり、および/または修飾したり、および/または存在する置換基を除去したり、および/または酸と共に塩を形成させることによって式(I)で示される別の化合物に変換したり、および/または塩基を用いて処理することによって該得られる酸付加塩から式(I)で示されるカルボン酸アミド誘導体を遊離させたり、および/または該(I)で示される遊離のカルボン酸アミド誘導体を塩基を用いて処理することによって塩に変換することができ、および/またはそれらの光学鏡像異性体に分割する。
蛍光分析プレートリーダーを用いる細胞内カルシウム濃度の測定に基づく、ラット皮質ニューロンの1次培養物中での化合物の機能的NMDAアンタゴニスト効力の評価
出生後の発育中にニューロンのNMDA受容体のサブユニット組成が変化することは知られる。同様の変化がニューロン細胞培養物でも検出された[Eur. J. Neurosci., 10, 1704−1715(1998)]。文献中のデータおよび本発明者ら自身の免疫細胞化学的試験によれば、インビトロで4−7日間培養されたニューロン細胞は、NR1サブユニットとともに主としてNR2Bサブユニットを優位に発現する。従って、これらの細胞中のNMDA拮抗性の機能的試験は主にNR2Bサブユニット含有受容体についての作用を反映する。NMDA受容体は興奮時にカルシウムイオンを透過し得ることが知られているので、NMDA受容体の活性化および機能的アンタゴニストによる阻害の程度は、細胞にアゴニスト(NMDA)適用後の細胞内カルシウム濃度の上昇を測定することによって確認することができる。ラットとヒトのNMDA受容体間には非常に高い配列相同性があるから(NR1、NR2AおよびNR2Bサブユニットにつき、各99、95、97 %)、それらの薬理学的感受性における差異は、あってもほとんど無いと考えられる。従って、(クローニングされたまたは天然の)ラットNMDA受容体について得られた結果からヒトの結果を十分に推断することができる。
この方法は、インキュベートの温度および放射性リガンドの濃度以外はMutelらに記載の方法[J. Neurochem., 70, 2147−2155(1998)]と本質的に類似している。要約すると、膜を雄ウイスターラットの前脳から単離する。それらを被験化合物の存在下また不存在下で2 h、室温にてインキュベートする。非−特異的結合は10 μM Ro−25,6981を用いて測定され、このものは典型的には全結合の7%以下である。適用した放射性リガンド(3H−Ro−25,6981)濃度は4 nMである。IC50値(50 % 阻害濃度)は濃度−置換曲線上にプロットされたシグモイダル一致点から決定する。
機能的NMDA拮抗性および結合試験における、本発明の選択された実施例の化合物についてのIC50値をTable 1に例示し、このものを最も高い公知の対照化合物について測定された値と比較する。
NMDAアンタゴニスト/ラットからの天然のニューロン/ニューロンの膜に及ぼす化合物の結合活性
Ro−結合IC50:ラット大脳膜についての[3H]−Ro 25,6981結合試験によって測定されたIC50
CI−1041:6−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−エタンスルフィニル}−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン、
Co 101244:1−[2−(4−ヒドロキシフェノキシ)エチル]−4−ヒドロキシ−4−(4−メチルベンジル)ピペリジン、
EMD 95885:6−[3−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−1−イル]プロピオニル]−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−2−オン、
CP−101,606:(1S,2S)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)−1−プロパノール、
Co−111103:1−[2−(4−ヒドロキシフェノキシ)エチル]−4−(4−フルオロベンジル)ピペリジン、
Ro 256981:R−(R*,S*)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−3−[4−(フェニルメチル)ピペリジン−1−イル]−1−プロパノール、
イフェンプロジル:エリスロ−2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1−プロパノール。
ラットまたはマウスの後足に希釈したホルマリンを注入することは、経時的に負傷した足を舐める/噛む動作によって測定される、二相性疼痛関連行動を誘発することが知られている。第二相は一般に、ホルマリン注入後15−60 minの時間間隔で検出される疼痛関連事象として定義される。NMDA受容体がホルマリン注入に対する応答の第二相に関与し、この行動応答がNMDA受容体の遮断に敏感であることは公知である[Dickenson, A.およびBesson J.−M.(Editors):Chapter 1, pp. 6−7:Animal models of Analgesia;およびChapter 8, pp. 180−183:Mechanism of Central Hypersensitivity:Excitatory Amino Acid Mechanisms and Their Control In Pharmacology of Pain. Springer−Verlag(Berlin) 1997.]。従って、化合物のインビボ有効性を確認するためにホルマリン試験の第二相を用いた。第二相の応答の阻害は、化学的に誘発される持続的疼痛に対する鎮痛効果を示すものと考えられている[Hunskaar, S., et al.:Formalin Test in Mice, a Useful Technique for Evaluating Mild Analgesics, Journal of Neuroscience Methods, 14(1985) 69−76.]。
2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−アセトアミド(45 70001598)
1a)[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸エチルエステル
クロロホルム80 ml中4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン・塩酸塩[J. Med. Chem., 35, 4903.(1992)]2.3 g(10 mmol)およびトリエチルアミン4.5 ml(32 mmol)の撹拌溶液に、クロロホルム20 ml中エチルオキサリルクロリド2.5 ml(22 mmol)を滴下しながら10℃以下にて添加し、反応混合物を室温にて10 h撹拌する。次いで、8 % 炭酸水素ナトリウム50 mlを混合物に添加し、有機層を分離し、水層をクロロホルム25 mlで3回抽出する。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させ、残渣をジイソプロピルエーテルで処理し、結晶をろ取して標題化合物2.1 g(72 %)を得る。Mp.:72−74℃(ジイソプロピルエーテル)。
エタノール15 ml中[(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸エチルエステル1.91 g(6.5 mmol)の撹拌溶液に、水3 ml中水酸化カリウム1.18 g(21.1 mmol)の溶液を加える。反応混合物を室温にて6 h撹拌し、ついで冷却し、塩酸で酸性にする。固体を集め、水洗し、標題化合物1.68.(97.4 %) を得る。Mp.:152−154 ℃(エタノール−水)。
[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸3.2 g(12 mmol)、トリエチルアミン1.4 ml(10 mmol)、5−アミノ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン[Tetrahedron, 24, 1376.(1957)]1.5 g(10 mmol)、HBTU[O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(Advanced Chem. Tech.)]3.8 g(10 mmol)およびジメチルホルムアミド100 mlの混合物を室温にて24 h撹拌する。反応混合物を濃縮する。ついで、8 % 炭酸水素ナトリウム溶液150 mlおよびクロロホルム150 mlを混合物に加える。有機層を分離し、水層をクロロホルム25 mlで3回抽出する。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck製)を用いて、クロロホルム:メタノール =19 :1を溶出液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物2.67 g(68 %)を得る。Mp.:195−197℃(ジエチルエーテル〉。
2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−アセトアミド(45 70001623)
[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸(実施例1b)2.5 g(9.6 mmol)、トリエチルアミン1.1 ml(8 mmol)、5−アミノ−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン[J. Amer. Chem. Soc., 80, 1657.(1958)]1.2 g(8 mmol)、HBTU3.03 g(8 mmol)およびジメチルホルムアミド80 mlの混合物を室温にて24 h撹拌する。反応混合物を濃縮し、ついで、8 % 炭酸水素ナトリウム溶液100 mlを加える。析出生成物をろ取し、メタノールから再結晶させ、標題化合物1.51 g(48 %)を得る。Mp.:>260℃(メタノール)。
2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド(45 70001620)
標題化合物を、[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸(実施例1b)および6−アミノ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン[J. Chem. Soc., 321.(1938)]から実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:224−227℃(ジエチルエーテル)。
2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アセトアミド(45 70001759)
標題化合物を、5−アミノ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン[J. Med. Chem., 10, 408.(1967)]および[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸(実施例1b)から実施例2に記載の方法に従って製造する。Mp.:226−231℃(水)。
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル]−N−(4−シアノ−フェニル)−2−オキソ−アセトアミド(45 70001798)
5a)(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−オキソ−酢酸エチルエステル
標題化合物を、4−ベンジル−ピペリジン(Aldrich)およびエチルオキサリルクロリドから実施例1aに記載の方法に従って製造する。Mp.:油状。
標題化合物を、(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−オキソ−酢酸エチルエステルから実施例1bに記載の方法に従って製造する。Mp.:109−112℃(エタノール−水)。
標題化合物を、4−アミノ−ベンゾニトリル(Aldrich)および(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−オキソ−酢酸から、実施例2に記載の方法に従って製造する。Mp.:166−169℃(ジエチルエーテル)。
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−アセトアミド(45 70001823)
標題化合物を、(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−オキソ−酢酸(実施例5b)および5−アミノ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンから実施例2に記載の方法に従って製造する。Mp.:115−118℃(水)。
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−アセトアミド(45 70001824)
標題化合物を、(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−オキソ−酢酸(実施例5b)および5−アミノ−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オンから実施例2に記載の方法に従って製造する。Mp.:>260℃(水)。
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド(45 70001861)
標題化合物を、(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−オキソ−酢酸(実施例5b)および6−アミノ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オンから実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:190−193 ℃(ジエチルエーテル)。
1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−N−(1H−インダゾール−5−イル)−2−オキソ−アセトアミド(45 70001814)
標題化合物を、5−アミノインダゾール(Aldrich)および(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−オキソ−酢酸(実施例5b)から実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:204−209℃(ジエチルエーテル)。
1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−N−(1H−インダゾール−5−イル)−2−オキソ−アセトアミド(45 70001816)
標題化合物を、5−アミノインダゾール(Aldrich)および[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸(実施例1b)から実施例2に記載の方法に従って製造する。Mp.:198−200℃(ジエチルエーテル)。
2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−アセトアミド(45 70001818)
標題化合物を、7−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン[J. Med. Chem., 32, 1627.(1989)]および[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸(実施例1b)から実施例2に記載の方法に従って製造する。Mp.:209−212℃(ジエチルエーテル)。
N−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−アセトアミド
(45 70001820)
標題化合物を、(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)アミン[Synth. Commun., 29, 2435.(1999)]および[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸(実施例1b)から実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:104−110℃(ジエチルエーテル)。
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−N−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−アセトアミド(45 70001844)
標題化合物を、7−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンおよび(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−オキソ−酢酸(実施例5b)から実施例2に記載の方法に従って製造する。Mp.:123−126℃(ジエチルエーテル)。
2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−N−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソ−アセトアミド(45 70001815)
標題化合物を、6−アミノインダゾール(Aldrich)および[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸(実施例1b)から実施例2に記載の方法に従って製造する。Mp.:162−164℃(ジエチルエーテル)。
2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−(4−p−トリルオキシ−ピペリジン−1−イル)−アセトアミド(45 70002274)
15a)オキソ−(4−p−トリルオキシ−ピペリジン−1−イル)−酢酸エチルエステル
標題化合物を、4−p−トリルオキシ−ピペリジン[J. Med. Chem., 21, 309.(1978)]およびエチルオキサリルクロリドから実施例1aに記載の方法に従って製造する。Mp.:油状。
標題化合物を、オキソ−(4−p−トリルオキシ−ピペリジン−1−イル)−酢酸エチルエステルから実施例1bに記載の方法に従って製造する。Mp.:109−112℃(エタノール−水)。
標題化合物を、オキソ−(4−p−トリルオキシ−ピペリジン−1−イル)−酢酸および5−アミノ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンから実施例2に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を、吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck製)および溶出液としてトルエン:メタノール=4:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.:176−178℃(ジエチルエーテル)。
2−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−アセトアミド(45 70002365)
16a)[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸エチルエステル
標題化合物を、4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン(US 3260723)およびエチルオキサリルクロリドから実施例1aに記載の方法に従って製造する。Mp.:油状。
標題化合物を、[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸エチルエステルから実施例1bに記載の方法に従って製造する。Mp.:147−149℃(エタノール−水)。
標題化合物を、[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸および5−アミノ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンから実施例2に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck製)および溶出液としてトルエン:メタノール=4:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.:209−211℃(ジエチルエーテル)。
2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−(4−フェノキシ−ピペリジン−1−イル)−アセトアミド(45 70002366)
17a)オキソ−(4−フェノキシ−ピペリジン−1−イル)−酢酸エチルエステル
標題化合物を、4−フェノキシ−ピペリジン[J. Med. Chem., 17, 1000.(1974)]およびエチルオキサリルクロリドから実施例1aに記載の方法に従って製造する。Mp.:油状。
標題化合物を、オキソ−(4−フェノキシ−ピペリジン−1−イル)−酢酸エチルエステルから実施例1bに記載の方法に従って製造する。Mp.:109−112℃(エタノール−水)。
標題化合物を、オキソ−(4−フェノキシ−ピペリジン−1−イル)−酢酸および5−アミノ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンから実施例2に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck製)および溶出液としてトルエン:メタノール=4:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.:78−81℃(ジエチルエーテル)。
2−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−アセトアミド(45 70002367)
18a)4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
アルゴン気流下、ジメチルホルムアミド80 ml中4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル[Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 2815.(2000)]10.0 g(49.7 mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム3.0 g(60 %, 75 mmol)を加える。反応混合物を40℃にて1 h撹拌し、ついで、ジメチルホルムアミド20 ml中1−クロロ−4−フルオロ−ベンゼン(Aldrich)5.3 ml(49.7 mmol)を20℃にて滴下する。反応混合物を4 h、80℃にて撹拌し、20℃まで冷却し、エタノール1 mlを滴下し、水100 mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液として酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物11.07 g(75.5 %)を得る。Mp.:油状。
酢酸エチル中2.5 M 塩酸150 mlの溶液に、4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル11.07 g(37.5 mmol)を加える。反応混合物を20℃にて3 h撹拌し、ついで、50 mlに濃縮した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物7.0 g(75.2 %)を得る。Mp.:194−196℃。
標題化合物を、4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジンおよびエチルオキサリルクロリドから実施例1aに記載の方法に従って製造する。Mp.:油状。
標題化合物を、[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸エチルエステルから実施例1bに記載の方法に従って製造する。Mp.:144−145℃(エタノール−水)。
標題化合物を、[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸および5−アミノ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンから実施例2に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン:メタノール=4:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.:198−200℃(ジエチルエーテル)。
2−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−アセトアミド(45 70002405)
標題化合物を、[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸(実施例18d)および5−アミノ−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オンから実施例2に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてクロロホルム:メタノール=10:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.:286−288℃(イソプロパノール)。
2−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド(45 70002407)
標題化合物を、[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸(実施例18d)および6−アミノ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オンから実施例2に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン:メタノール=4:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.:242−244℃(イソプロパノール)。
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−N−(2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド(45 70002446)
クロロホルム20 ml中6−アミノ−3H−ベンゾキサゾール−2−チオン[J. Org. Chem., 19; 758.(1954)]0.3 g(1.8 mmol)およびトリエチルアミン0.6 ml(4.3 mmol)の撹拌溶液に、クロロホルム10 ml中(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−オキソ−アセチルクロリド(実施例27c)0.5 g(1.8 mmol)を滴下しながら0℃にて加える。反応混合物を室温にて1 h撹拌し、ついで、水で洗浄し、有機層を濃縮する。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン:メタノール=4:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.46 g(61.9 %)を得る。Mp.:203℃(イソプロパノール)。
2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド(45 70002466)
22a)[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸エチルエステル
標題化合物を、4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペリジン(C.A.77, 34266 w)およびエチルオキサリルクロリドから実施例1aに記載の方法に従って製造する。Mp.:油状。
標題化合物を、[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸エチルエステルから実施例1bに記載の方法に従って製造する。Mp.:147−148℃(エタノール−水)。
標題化合物を、[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸および6−アミノ−3Hベンゾオキサゾール−2−オンから実施例2に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン:メタノール=4:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。 Mp.:215℃(イソプロパノール)。
2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−アセトアミド(45 70002467)
標題化合物を、[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸(実施例22b)および5−アミノ−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オンから実施例2に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン:メタノール=4:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.:299−300℃(イソプロパノール)。
2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−2−(4−p−トリルオキシ−ピペリジン−1−イル)−アセトアミド(45 70002480)
標題化合物を、オキソ−(4−p−トリルオキシ−ピペリジン−1−イル)−酢酸(実施例15b)および6−アミノ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オンから実施例2に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン:メタノール=4:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.:203℃(イソプロパノール)。
2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)−2−(4−p−トリルオキシ−ピペリジン−1−イル)−アセトアミド(45 70002481)
標題化合物を、オキソ−(4−p−トリルオキシ−ピペリジン−1−イル)−酢酸(実施例15b)および5−アミノ−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オンから実施例2に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン:メタノール=4:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.:294℃(イソプロパノール)。
2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−アセトアミド(45 70002486)
標題化合物を、[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸(実施例22b)および5−アミノ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンから実施例2に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン:メタノール=4:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.:195℃(イソプロパノール−ジエチルエーテル)。
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−オキソ−アセトアミド(45 70002497)
27a)5−ニトロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(Aldrich)10.0 g(61.0 mmol)、ジクロロメタン100 ml、ジカルボン酸ジ−tert−ブチル16.5 g(94.8 mmol)、トリエチルアミン13.2 ml(94.8 mmol)および4−(ジメチルアミノ)−ピリジン0.2 g(1.6 mmol)の混合物を室温にて16 h撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、標題化合物15.3 g(99.5 %)を得る。粗生成物を次の工程に用いる。
5−ニトロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル15.3 g(60.7 mmol)、メタノール200 ml、テトラヒドロフラン200 mlおよび10 % Pd/C触媒1 gの混合物を水素添加した。反応終了後、触媒をろ過して除き、テトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンの混合物で処理し、析出した結晶をろ取し、標題化合物12.2 g(90.5 %)を得る。Mp.:75−76℃(イソプロピルエーテル−ヘキサン)。
(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−オキソ−酢酸(実施例5b)28.78 g(116.3 mmol)および塩化チオニル50 mlの混合物を2 h還流させる。反応混合物を濃縮し、固体として標題化合物30.5 g(98.6 %)を得る。粗生成物を次の工程に用いる。
クロロホルム20 ml中5−アミノ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.5 g(2.25 mmol)およびトリエチルアミン0.4 ml(2.8 mmol)の撹拌溶液に、クロロホルム10 ml中(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−オキソ−アセチルクロリド0.7 g(2.6 mmol)を0℃にて滴下する。反応混合物を室温にて1 h撹拌し、ついで、水洗し、有機層を濃縮する。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン:メタノール=4:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.9 g(88.7 %)を固体として得る。粗生成物を次の工程に用いる。
酢酸エチル中2.5 M 塩酸10 mlの溶液に、5−[2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−アセチルアミノ]−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.9 g(2.0 mmol)を加える。反応混合物を20℃にて3 h撹拌し、ついで濃縮する。生成物を2 M炭酸ナトリウム溶液で塩基の形態に変換し、クロロホルムで抽出し、有機層を濃縮し、残渣を乾燥し、標題化合物0.45 g(64.1 %)を得る。Mp.:152℃。
N−(2−アミノ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩(45 70002545)
28a)(5−ニトロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(6−ニトロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
5−ニトロ−1(3)H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミン・硝酸塩(US 2324123)11.86 g(39.4 mmol)、ジクロロメタン150 ml、ジカルボン酸ジ−tert−ブチル11.0 g(50.4 mmol)およびトリエチルアミン14.0 ml(100.6 mmol)の混合物を室温にて16 h撹拌する。反応混合物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をイソプロパノールで結晶化させ、標題化合物の1:1の混合物13.3 g(97.2 %)を固体として得る。Mp.:151−152℃(イソプロパノール)。
(6−アミノ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(5−ニトロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル13.3 g(47.8 mmol)および(6−ニトロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル、メタノール100 ml、テトラヒドロフラン100 mlおよび10 % Pd/C触媒1 gを水素添加する。反応終了後、触媒をろ過して除き、テトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を濃縮する。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてクロロホルム:メタノール=10:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、4.72 g(40.4 %)の(6−アミノ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(Rf. 0.5),Mp.:159℃(ジエチルエーテル)および4.2 g(36.0 %)の(5−アミノ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(Rf. 0.4)Mp.:168℃(ジエチルエーテル)を得る。
クロロホルム30 ml中(6−アミノ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル1.0 g(4.06 mmol)およびトリエチルアミン0.8 ml(5.7 mmol)の撹拌溶液に、クロロホルム20 ml中(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−オキソ−アセチルクロリド(実施例27c)1.5 g(5.6 mmol)を、0℃にて滴下する。反応混合物を室温にて1 h撹拌し、ついで水洗し、有機層を濃縮する。残渣をクロロホルム−メタノール=10:1の混合物で再結晶させ、標題化合物1.3 g(67.1 %)を得る。Mp.:192℃(クロロホルム−メタノール=10:1)。
ジクロロメタン中5 % トリフルオロ酢酸5 mlの溶液に、{5−[2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−アセチルアミノ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル0.8 g(1.67 mmol)を加える。反応混合物20℃にて48 h撹拌する。析出した結晶をろ取し、ジクロロメタンで洗浄し、標題化合物0.8 g(97.1 %)を得る。Mp.:121℃。
N−(2−アミノ−ベンズチアゾール−6−イル)−2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−アセトアミド(45 70002579)
標題化合物を、(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−オキソ−酢酸(実施例5b)および2,6−ジアミノ−ベンズチアゾール[Arch. Pharm., 13, 48.(1935)]から実施例2に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン:メタノール=4:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.:203℃(イソプロパノール)。
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−N−(2,2−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2λ 6 −ベンゾ[c]イソチアゾール−5−イル)−2−オキソ−アセトアミド(45 70002724)
標題化合物を、(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−オキソ−酢酸(実施例5b)および5−アミノ−1,3−ジヒドロ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシド[J. Het. Chem., 23, 1645.(1986)]から実施例2に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン:メタノール=4:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.:181−182℃(イソプロパノール)。
2−[4−(4−tert−ブチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド(45 70002797)
31a)[4−(4−tert−ブチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸エチルエステル
標題化合物を、4−(4−tert−ブチル−ベンジル)−ピペリジン[J. Org. Chem. 64, 3763.(1999)]およびエチルオキサリルクロリドから実施例1aに記載の方法に従って製造する。Mp.:油状。
標題化合物を、[4−(4−tert−ブチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸エチルエステルから実施例1bに記載の方法に従って製造する。Mp.:油状。
標題化合物を、[4−(4−tert−ブチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸および6−アミノ−3Hベンゾオキサゾール−2−オンから実施例2に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン:メタノール=4:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.:168℃(ジエチルエーテル−ヘキサン−ジイソプロピルエーテル)。
2−[4−(4−シアノ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド(45 70002844)
32a)4−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イリデンメチル)−ベンゾニトリル
アルゴン気流中、ジメチルホルムアミド50 ml中N−ベンジル−4−ピペリドン(Aldrich)5.0 g(26.4 mmol)および(4−シアノ−ベンジル)−リン酸ジエチルエステル[J. Chem. Soc. Perkin Trans 2., 3, 395.(2001)]7.0 g(27.6 mmol)of)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム1.5 g(60 %, 37.5 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を20℃にて4 h撹拌し、エタノール1 mlを滴下しながら添加し、水100 mlに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗生成物を次の工程に用いる。Mp.:油状。
4−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イリデンメチル)−ベンゾニトリル8.25 g(28.6 mmol)、エタノール200 mlおよび10 % Pd/C触媒0.5 gの混合物を水素添加する。反応終了後、触媒をろ過して除き、テトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を濃縮する。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン:メタノール=4:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.:95−96℃(ジイソプロピルエーテル)。
ジクロロエタン3 ml中4−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルメチル)−ベンゾニトリル0.5 g(1.72 mmol)の撹拌溶液に、1−クロロエチル−クロロホルメート0.2 ml(1.85 mmol)を0℃にて滴下する。反応混合物0℃にて1h撹拌し、8 h還流し、ついで、濃縮し、残渣をメタノール10 ml中還流させる。反応混合物を濃縮し、残渣をイソプロパノールで結晶化させ、標題化合物0.384 g(94.4 %)を得る。Mp.:194℃(イソプロパノール)。
標題化合物を、6−アミノ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オンおよびエチルオキサリルクロリドから実施例1aに記載の方法に従って製造する。Mp.:180−186℃。
標題化合物を、N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−オキサミド酸エチルエステルから実施例1bに記載の方法に従って製造する。Mp.:254℃(エタノール−水)。
ジメチルホルムアミド8 ml中N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−オキサミド酸0.3g(1.5 mmol)、N−メチル−モルホリン0.165 ml(1.5 mmol)の混合物に、イソブチル−クロロホルメート0.2 ml(1.5 mmol)を0℃にて滴下し、混合物を0℃にて1 h撹拌する。ついで、4−ピペリジン−4−イルメチル−ベンゾニトリル・塩酸塩0.333 g(1.4 mmol)およびN−メチル−モルホリン0.165 ml(1.5 mmol)を加え、反応混合物を0℃にて1 h、室温にて16 h撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン:メタノール=4:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.045 g(8.0 %)を得る。Rf.:0.4 Mp.:259−260℃(イソプロパノール)。
2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−2−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−アセトアミド(45 70002930)
標題化合物を、4−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペリジン[J. Org. Chem., 64, 3763.(1999)]およびN−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−オキサミド酸(実施例32e)から実施例32fに記載の方法に従って製造する。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン:メタノール=4:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.:217℃(イソプロパノール)。
2−[4−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド(45 70002931)
34a)4−(2,4−ジフルオロ−ベンジリデン)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
標題化合物を、N−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリドンおよび(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−リン酸ジエチルエステル[Eur. J. Med. Chim. Ther., 27, 845.(1992)]から実施例32aに記載の方法に従って製造する。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてヘキサン:酢酸エチル=4:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.:油状。
標題化合物を、4−(2,4−ジフルオロ−ベンジリデン)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから実施例32aに記載の方法に従って製造する。粗生成物を次の工程に用いる。Mp.:油状。
標題化合物を、4−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから実施例18bに記載の方法に従って製造する。Mp.:191℃(酢酸エチル−ジエチルエーテル)。
標題化合物を、4−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジンおよびN−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−オキサミド酸(実施例32e)から実施例32fに記載の方法に従って製造する。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン:メタノール=4:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.:231℃(イソプロパノール)。
N−(2,2−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2λ 6 −ベンゾ[c]イソチアゾール−5−イル)−2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−アセトアミド(45 70002966)
標題化合物を、[4−(4−フルオロ−ベンジル)ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸(実施例1a)および5−アミノ−1,3−ジヒドロ−2,1−ベンズイソチアゾール−2,2−ジオキシドから実施例2に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン:メタノール=4:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.:183−184℃(イソプロパノール)。
2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド(45 70002967)
標題化合物を、4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン[J. Org. Chem., 64, 3763.(1999)]およびN−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−オキサミド酸(実施例32e)から実施例32fに記載の方法に従って製造する。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン:メタノール=4:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.:233℃(イソプロパノール)。
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−N−(2−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−アセトアミド(45 70002968)
標題化合物を、(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−オキソ−酢酸(実施例5b)および2−トリフルオロメチル−1(3)H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミン(NL 6501323, CA 66; 28771)から実施例2に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン:メタノール=4:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.:142℃(イソプロパノール)。
2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−アセトアミド(45 70001819)
標題化合物を、6−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン[Indian J. Chem. Sect. B, 24, 1263.(1985)]および[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸(実施例1b)から実施例2に記載の方法に従って製造する。Mp.:197−200℃(ジエチルエーテル)。
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−N−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−アセトアミド(45 70001845)
標題化合物を6−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンおよび(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−オキソ−酢酸(実施例5b)から実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:186−187℃(ジエチルエーテル)。
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−N−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−オキソ−アセトアミド(45 70001846)
標題化合物を、5−アミノ−ベンゾイミダゾールおよび(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−オキソ−酢酸(実施例5b)から実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:85−87℃(ジエチルエーテル)。
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−N−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソ−アセトアミド(45 70001878)
標題化合物を、6−アミノインダゾール(Aldrich)および(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−オキソ−酢酸(実施例5b)から実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:160−164℃(ジエチルエーテル)。
2−(4−ベンジルオキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−N−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−アセトアミド(45 70002186)
42a)N−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−オキサミド酸エチルエステル
標題化合物を、7−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン[J. Med. Chem., 32, 1627.(1989)]およびクロロオキソ酢酸エチル(Aldrich)から実施例1aに記載の方法に従って製造する。Mp.:239−240℃(水)。
標題化合物を、N−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−オキサミド酸エチルエステルおよび水酸化カリウムから実施例1bに記載の方法に従って製造する。Mp.:232.5−235.5℃(水)。
標題化合物を、N−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−オキサミド酸および4−ベンジルオキシ−ピペリジン[Tetrahedron Lett., 36, 3465.(1995)]から実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:143−146℃(ジエチルエーテル)。
2−オキソ−N−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−2−(4−フェノキシ−ピペリジン−1−イル)−アセトアミド(45 70002188)
標題化合物を、N−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−オキサミド酸(実施例42b)および4−フェノキシピペリジンから実施例2に記載の方法に従って製造する。Mp.:196−199℃(ジエチルエーテル)。
2−オキソ−N−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−2−(4−フェノキシ−メチル−ピペリジン−1−イル)−アセトアミド(45 70002244)
標題化合物を、N−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−オキサミド酸(実施例42b)および4−フェノキシ−メチル−ピペリジン[DE 254 999(1977)]から実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:215−217℃(ジエチルエーテル)。
2−オキソ−N−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−2−(4−フェネチル−ピペリジン−1−イル)−アセトアミド(45 70002250)
標題化合物を、N−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−オキサミド酸(実施例42b)および4−フェネチル−ピペリジン[J. Amer. Chem. Soc., 72, 4953.(1950)]から実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:128−132℃(ジエチルエーテル)。
2−[4−(ヒドロキシ−フェニル−メチル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−アセトアミド(45 70002251)
標題化合物を、N−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−オキサミド酸(実施例42b)およびフェニル−ピペリジン−4−イル−メタノール[J. Amer. Chem. Soc.,52, 4006.(1930)]から実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:195−197℃(ジエチルエーテル)。
2−オキソ−N−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−2−(4−p−トリルオキシ−ピペリジン−1−イル)−アセトアミド(45 70002333)
標題化合物を、N−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−オキサミド酸(実施例42b)および4−p−トリルオキシ−ピペリジンから実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:226−228℃(ジエチルエーテル)。
2−[4−(4−メチルベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−アセトアミド(45 70002339)
標題化合物を、N−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−オキサミド酸(実施例42b)および4−(4−メチルベンジル)−ピペリジン[J Org. Chem., 64,3763.(1999)]から実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:228−231℃(ジエチルエーテル)。
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−N−(2−メルカプト−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−オキソ−アセトアミド(45 70002567)
49a)N−(2−メルカプト−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−オキサミド酸エチルエステル
標題化合物を、6−アミノ−1H−ベンゾイミダゾール−2−チオール[J. Chem. Soc., 1515(1950)]およびクロロオキソ酢酸エチル(Aldrich)から実施例1aに記載の方法に従って製造する。Mp.:225−226℃(水)。
標題化合物を、N−(2−メルカプト−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−オキサミド酸エチルエステルおよび水酸化カリウムから実施例1bに記載の方法に従って製造する。Mp.:276−280℃(水)。
標題化合物を、N−(2−メルカプト−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−オキサミド酸および4−ベンジル−ピペリジンから実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:277−281℃(ジエチルエーテル)。
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−イル)−アセトアミド(45 70002568)
50a)N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−イル)−オキサミド酸エチルエステル
標題化合物を、6−アミノ−3H−ベンゾチアゾール−2−オン[Liebigs Ann. Chem., 277, 244(1893)]およびクロロオキソ酢酸エチル(Aldrich)から実施例1aに記載の方法に従って製造する。Mp.:226−231℃(水)。
標題化合物を、N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−イル)−オキサミド酸エチルエステルおよび水酸化カリウムから実施例1bに記載の方法に従って製造する。Mp.:275−278℃(水)。
標題化合物を、N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−イル)−オキサミド酸および4−ベンジルピペリジンから実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:201−203℃(ジエチルエーテル)。
2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−N−(2−メルカプト−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−オキソ−アセトアミド(45 70002569)
標題化合物を、N−(2−メルカプト−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−オキサミド酸(実施例49b)および4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジンから実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:286−288℃(ジエチルエーテル)。
2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−イル)−アセトアミド(45 70002615)
標題化合物を、N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−イル)−オキサミド酸(実施例50b)および4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジンから実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:223.5−225.5℃(ジエチルエーテル)。
2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−(4−p−トリルオキシ−ピペリジン−1−イル)−アセトアミド(45 70002706)
標題化合物を、N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−イル)−オキサミド酸(実施例50b)および4−p−トリルオキシ−ピペリジンから実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:215−217℃(ジエチルエーテル)。
2−[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−イル)−アセトアミド(45 80002247)
標題化合物を、N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−イル)−オキサミド酸(実施例50b)および4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジンから実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:221−222℃(ジエチルエーテル)。
2−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−イル)−アセトアミド(45 80002398)
標題化合物を、N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−イル)−オキサミド酸(実施例50b)および4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペリジンから実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:245−247℃(ジエチルエーテル)。
N−(2−メルカプト−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−(4−p−トリルオキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−アセトアミド(45 70002739)
標題化合物を、N−(2−メルカプト−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−オキサミド酸(実施例49b)および4−p−トリルオキシ−ピペリジンから実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:311−314℃(ジエチルエーテル)。
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−N−(3−チオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−アセトアミド(45 70002614)
57a)7−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−チオン
エタノール30 mlおよび水30 ml中7−ニトロ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−チオン[Indian J. Chem. Sect. B, 12, 1279.(1984)]1.0 gおよび亜ジチオン酸ナトリウム4.0 gの混合物を2 h還流する。ついで、反応混合物を濃縮し、残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてクロロホルム:メタノール=9:1を用いてカラムクロマトグラフィー精製し、標題化合物0.33 g(38 %)を得る。Mp.:205−211℃(ジエチルエーテル)。
標題化合物を、7−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−チオンおよび(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−オキソ−酢酸(実施例5b)から実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:193−196℃(ジエチルエーテル)。
2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−N−(インダン−5−イル)−2−オキソ−アセトアミド(45 70002198)
標題化合物を、[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸(実施例1b)および5−アミノインダン(Aldrich)から実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:150−152℃(ジエチルエーテル)。
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−N−(インダン−5−イル)−2−オキソ−アセトアミド(45 70002224)
標題化合物を、(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−オキソ−酢酸(実施例5b)および5−アミノインダン(Aldrich)から実施例1cに記載の方法に従って製造する。
Mp.:106−109℃(ジエチルエーテル)。
2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−N−(1H−インドール−5−イル)−2−オキソ−アセトアミド(45 70002239)
標題化合物を、[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸(実施例1b)および5−アミノ−インドール(Aldrich)から実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:80−82℃(酢酸エチル)。
N−(4−ブロモ−フェニル)−2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−アセトアミド(45 70002307)
[4−(4−フルオロ−ベンジル)ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸0.64 g(2.4 mmol)、トリエチルアミン0.34 ml(2.4 mmol)、4−ブロモ−アニリン(Aldrich)0.35 g(2 mmol)、HBTU0.91 g(2.4 mmol)およびジメチルホルムアミド10 mlの混合物を室温にて24 h撹拌した。反応混合物を濃縮する。ついで、8 % 炭酸水素ナトリウム溶液30 mlおよびクロロホルム30 mlを混合物に加える。有機層を分離し、水層を3回クロロホルム20 mlで抽出する。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をジエチルエーテルで処理し、結晶をろ取し、標題化合物0.36 g(43 %)を得る。Mp.:156−158℃(ジエチルエーテル)。
以下の化合物を、上記の方法に従って、[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸(実施例70b)および5−アミノ−1,3−ジヒドロ−2,1−ベンゾイソチアゾール−2,2−ジオキドから上記の方法に従って製造する;N−(2,2−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2λ6−ベンゾ[c]イソチアゾール−5−イル)−2−[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−アセトアミド(45 70003031)。Mp.:186℃(イソプロパノール)。
2−[4−[4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−アセトアミド(45 70002346)
62a)N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−オキサミド酸エチルエステル
標題化合物を、1−アミノ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンおよびエチルオキサリルクロリドから実施例1aに記載の方法に従って製造する。Mp.:235−237℃(ジエチルエーテル)。
標題化合物を、N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−オキサミド酸エチルエステルおよび水酸化カリウムから実施例1bに記載の方法に従って製造する。Mp.:256℃(水)。
標題化合物を、N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−オキサミド酸および4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジンから実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:196−199℃(ジエチルエーテル)。
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−N−(1H−インドール−5−イル)−2−オキソ−アセトアミド(45 70002347)
標題化合物を、5−アミノインドール(Aldrich)および(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−オキソ−酢酸(実施例5b)から実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:68−72℃(ヘキサン)。
2−[(4−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−ピペリジン−1−イル]−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−オキソ−アセトアミド(45 70002348)
標題化合物を、N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−オキサミド酸(実施例62b)およびフェニル−[4]ピペリジル−メタノールから実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:88−100℃(dec.)(ジエチルエーテル)。
2−[4−[2−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−アセトアミド(45 70002350)
標題化合物を、N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−オキサミド酸(実施例62b)および4−(2−メチル−ベンジル)−ピペリジン[J. Org. Chem., 64, 3763.(1999)]から実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:211−213℃(ジエチルエーテル)。
2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−(4−フェノキシメチル−ピペリジン−1−イル)−アセトアミド(45 70002351)
標題化合物を、N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−オキサミド酸(実施例62b)および4−フェノキシ−メチル−ピペリジンから実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:200−202℃(ジエチルエーテル)。
2−[4−[4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−アセトアミド(45 70002391)
標題化合物を、N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−オキサミド酸(実施例62b)および4−(4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン[US 3632767(1972)]から実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:215−217℃(ジエチルエーテル)。
2−[4−[3−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−アセトアミド(45 70002439)
標題化合物を、N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−オキサミド酸(実施例62b)および4−(3−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン[J. Org. Chem. 64, 3763.(1999)]から実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:182−184℃(ジエチルエーテル)。
2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−(4−フェネチル−ピペリジン−1−イル)−アセトアミド(45 70002440)
標題化合物を、N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−オキサミド酸(実施例62b)および4−フェネチル−ピペリジンから実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:236−240℃(ジエチルエーテル)。
2−[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル]−アセトアミド(45 70002764)
70a)[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸エチルエステル
標題化合物を、4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジンおよびエチルオキサリルクロリドから実施例1aに記載の方法に従って製造する。Mp.:油状。
標題化合物を、[4−(4−メチル−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−オキソ−酢酸エチルエステルから実施例1bに記載の方法に従って製造する。Mp.:133−135℃(エタノール−水)。
標題化合物を、5−アミノ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンおよび[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル)−オキソ−酢酸から実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:216−220℃(ジエチルエーテル)。
2−[4−[4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド(45 70002777)
標題化合物を、N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−オキサミド酸(実施例32e)および4−(4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジンから実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:193−197℃(ジイソプロピルエーテル)。
2−[4−[3−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド(45 70002838)
標題化合物を、N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−オキサミド酸(実施例32e)および4−(3−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン[US 3632767(1972)]から実施例2に記載の方法に従って製造する。Mp.:110−115℃(ジイソプロピルエーテル)。
2−[4−[3−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド(45 70002839)
標題化合物を、N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−オキサミド酸(実施例32e)および4−(3−メチル−ベンジル)−ピペリジンから実施例2に記載の方法に従って製造する。Mp.:204−208℃(ジイソプロピルエーテル)。
N−(1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)−2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−アセトアミド(45 70002840)
標題化合物を、5−アミノ−イソインドール−1,3−ジオン[Tetrahedron 54, 7485.(1998)]および[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸(実施例1b)から実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:226−228℃(ジエチルエーテル)。
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−N−(1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)−2−オキソ−アセトアミド(45 70002841)
標題化合物を、5−アミノ−イソインドール−1,3−ジオンおよび(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−オキソ−酢酸(実施例5b)から実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:239−241℃(ジエチルエーテル)。
2−[4−[3−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド(45 70002897)
標題化合物を、N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−オキサミド酸(実施例32e)および4−(3−フルオロ−ベンジル)−ピペリジンから実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:215−217℃(ジエチルエーテル)。
N−(2,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−アセトアミド(45 70002570)
標題化合物を、5−アミノ−1H−インドール−2,3−ジオン[Helv. Chim−Acta 19, 1327.(1936)]および[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸(実施例1b)から実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:205−206℃(ジエチルエーテル)。
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−N−(2,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−オキソ−アセトアミド
(45 70002616)
標題化合物を、5−アミノ−1H−インドール−2,3−ジオン[Helv. Chim−Acta 19, 1327.(1936)]および(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−オキソ−酢酸(実施例5b)から実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:234−236℃(ジエチルエーテル)。
2−[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−アセトアミド(45 80002201)
標題化合物を、[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸(実施例70b)および5−アミノ−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オンから実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:>280℃(ジエチルエーテル)。
2−[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−N−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル−アセトアミド(45 80002221)
標題化合物を、[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−オキソ−酢酸(実施例70b)および6−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン[J. Chem. Soc., 183.(1969)]から実施例2に記載の方法に従って製造する。Mp.:209−213℃(水)。
2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド(45 70001655)
81a)2−クロロ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド
クロロホルム90 ml中6−アミノ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン1.5 g(10 mmol)およびトリエチルアミン3.4 ml(24 mmol)の撹拌溶液に、クロロホルム20 ml中クロロアセチルクロリド2 ml(24 mmol)を10℃以下にて滴下し、反応混合物を室温にて10 h撹拌する。反応混合物を濃縮し、8 % 炭酸水素ナトリウム溶液100 mlを残渣に加える。析出した生成物をろ取し、水洗し、標題化合物1.76 g(78 %)を得る。Mp.:228−231℃(水)。
2−クロロ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド0.91 g(4 mmol)、ヨウ化カリウム0.7 g(4 mmol)、トリエチルアミン1.2 ml(8 mmol)、4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン・塩酸塩0.7 g(3 mmol)およびアセトニトリル50 mlの混合物を20 h還流する。反応混合物を濃縮し、水30 mlおよびクロロホルム30 mlを残渣に加える。有機層を分離し、水層をクロロホルム10 mlで3回抽出する。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてクロロホルム:メタノール =97:3を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.3 g(26 %)を得る。Mp.:232−234℃(ジエチルエーテル)。
2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド・塩酸塩(45 70002909)
ジエチルエーテル40 ml中2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド(実施例81b)1,5 g(3.9 mmol)の撹拌懸濁液に、酢酸エチル中2.5 N 塩酸4 mlを加える。混合物を1h間室温にて撹拌し、結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物1.64 g(100 %)を得る。Mp.:210−216℃(dec.)(ジエチルエーテル)。
5−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチルアミノ}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(45 70001863)
83a)2−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン
標題化合物を、4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジンおよびクロロアセチルクロリドから実施例81aに記載の方法に従って製造する。Mp.:85−87℃(水)。
標題化合物を、2−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−エタノンおよび5−アミノ−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オンから実施例81bに記載の方法に従って製造する。Mp.:249−251℃(ジエチルエーテル)。
6−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチルアミノ}−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(45 70001944)
標題化合物を、2−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン(実施例83a)および6−アミノ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オンから実施例81bに記載の方法に従って製造する。Mp.:202−205℃(ジエチルエーテル)。
1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−(1H−インダゾール−5−イル−アミノ)−エタノン(45 70001843)
標題化合物を、5−アミノインダゾール(Aldrich)および2−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン(実施例83a)から実施例81bに記載の方法に従って製造する。Mp.:113−114℃(ジエチルエーテル)。
1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−(1H−インダゾール−5−イル−アミノ)−エタノン(45 70001949)
86a)2−クロロ−1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−エタノン
標題化合物を、4−ベンジル−ピペリジンおよびクロロアセチルクロリドから実施例81aに記載の方法に従って製造する。Mp.:42−47℃。
標題化合物を、5−アミノインダゾールおよび2−クロロ−1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−エタノンから実施例81bに記載の方法に従って製造する。Mp.:153−155℃(ジエチルエーテル)。
2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル−アミノ)−エタノン(45 70002015)
標題化合物を、7−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンおよび2−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン(実施例83a)から実施例81bに記載の方法に従って製造する。Mp.:156−161℃(ジエチルエーテル)。
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル−アミノ)−エタノン(45 70002104)
標題化合物を、7−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンおよび2−クロロ−1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−エタノン(実施例86a)から実施例81bに記載の方法に従って製造する。Mp.:172−175℃(ジエチルエーテル)。
1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−(1H−インダゾール−6−イル−アミノ)−エタノン(45 70001817)
標題化合物を、6−アミノインダゾールおよび2−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン(実施例83a)から実施例81bに記載の方法に従って製造する。Mp.:181−183℃(ジエチルエーテル)。
1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−(1H−インダゾール−6−イル−アミノ)−エタノン(45 70001950)
標題化合物を、6−アミノインダゾールおよび2−クロロ−1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−エタノン(実施例86a)から実施例81bに記載の方法に従って製造する。Mp.:179−182℃(ジエチルエーテル)。
1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル−アミノ)−エタノン(45 70002176)
標題化合物を、6−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンおよび2−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン(実施例83a)から実施例81bに記載の方法に従って製造する。Mp.:220−223℃(ジエチルエーテル)。
N−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド(45 70002491)
2−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン(実施例83a)1.08g(4 mmol)、メタンスルホン酸−(4−アミノ−アニリド)1.5 g(8 mmol)、ヨウ化カリウム0.68 g(4 mmol)、トリエチルアミン1.2 ml(8 mmol)およびトルエン40 mlの混合物を、3 h還流させる。反応混合物を濃縮し、水30 mlおよびクロロホルム30 mlを残渣に加える。有機層を分離し、水層をクロロホルム10 mlで3回抽出する。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてクロロホルム:メタノール=99:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.96 g(57 %)を得る。Mp.:177−181℃(ジイソプロピルエーテル)。
1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−イル−アミノ)−エタノン(45 70003033)
標題化合物を、6−アミノ−3H−ベンゾチアゾール−2−オンおよび2−クロロ−1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−エタノン(実施例86a)から実施例92に記載の方法に従って製造する。Mp.:196−199℃(ジエチルエーテル)。
1−(4−p−トリルオキシ−ピペリジン−1−イル)−2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−イル−アミノ)−エタノン(45 70003072)
94a)2−クロロ−1−(4−p−トリルオキシ−ピペリジン−1−イル)−エタノン
標題化合物を、4−p−トリルオキシ−ピペリジンおよびクロロアセチルクロリドから実施例81aに記載の方法に従って製造する。Mp.:油状。
標題化合物を、6−アミノ−3H−ベンゾチアゾール−2−オンおよび2−クロロ−1−(4−p−トリルオキシ−ピペリジン−1−イル)−エタノンから実施例92に記載の方法に従って製造する。Mp.:189−191℃(ジエチルエーテル)。
2−(4−p−トリルオキシ−ピペリジン−1−イル)−2−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル−アミノ)−エタノン(45 70003118)
標題化合物を、7−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンおよび2−クロロ−1−(4−p−トリルオキシ−ピペリジン−1−イル)エタノン(実施例94a)から実施例92に記載の方法に従って製造する。Mp.:223−224℃(ジエチルエーテル)。
1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−イル−アミノ)−エタノン(45 70003032)
標題化合物を、6−アミノ−3H−ベンゾチアゾール−2−オンおよび2−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン(実施例83a)から実施例92に記載の方法に従って製造する。Mp.:149−155℃(ジエチルエーテル)。
5−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−(2−オキソ−エチルアミノ}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(45 70002509)
標題化合物を、5−アミノ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンおよび2−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン(実施例83a)から実施例92に記載の方法に従って製造する。Mp.:161−164℃(ジエチルエーテル)。
5−[2−[4−ベンジル)−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(45 70002642)
標題化合物を、5−アミノ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンおよび2−クロロ−1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−エタノン(実施例86a)から実施例92に記載の方法に従って製造する。Mp.:155−160℃(ジエチルエーテル)。
6−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチルアミノ}−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン・塩酸塩(45 70002862)
標題化合物を、6−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチルアミノ}−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(実施例84)から実施例82に記載の方法に従って製造する。Mp.:180−210℃(dec.)(酢酸エチル)。
5−[2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(45 70002223)
標題化合物を、5−アミノ−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オンおよび2−クロロ−1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−エタノン(実施例86a)から実施例81bに記載の方法に従って製造する。Mp.:237−238℃(ジエチルエーテル)。
5−[2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン・塩酸塩(45 70002907)
標題化合物を、5−[2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(実施例100)から実施例82に記載の方法に従って製造する。Mp.:215−230℃(dec.)(酢酸エチル)。
5−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチルアミノ}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン・塩酸塩(45 70002908)
標題化合物を、5−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチルアミノ}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(実施例83b)から実施例82に記載の方法に従って製造する。Mp.:217−229℃(dec.)(酢酸エチル)。
N−(4−{2−[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチルアミノ}−フェニル)−メタン−スルホンアミド(45 70002955)
103a)2−クロロ−1−[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン
標題化合物を、4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジンおよびクロロアセチルクロリドから実施例81aに記載の方法に従って製造する。Mp.:油状。
標題化合物を、2−クロロ−1−[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−エタノンおよびメタンスルホン酸−(4−アミノアニリド)から実施例92に記載の方法に従って製造する。Mp.:133−135℃(ジイソプロピルエーテル)。
6−{2−[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチルアミノ}−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(45 70002956)
標題化合物を、2−クロロ−1−[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン(実施例103a)および6−アミノ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オンから実施例92に記載の方法に従って製造する。Mp.:212−215℃(メタノール)。
7−{2−[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチルアミノ}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(45 70003022)
標題化合物を、2−クロロ−1−[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン(実施例103a)および7−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンから実施例92に記載の方法に従って製造する。Mp.:206−208℃(エタノール)。
6−[2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(45 70002530)
標題化合物を、6−アミノ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オンおよび2−クロロ−1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−エタノン(実施例86a)から実施例81bに記載の方法に従って製造する。Mp.:204−206℃(ジエチルエーテル)。
6−[2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(45 70003105)
標題化合物を、6−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンおよび2−クロロ−1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−エタノン(実施例86a)から実施例92に記載の方法に従って製造する。Mp.:184−187℃(エタノール)。
6−{2−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチルアミノ}−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(45 70003134)
108a)2−クロロ−1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−エタノン
標題化合物を、4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン・塩酸塩(実施例18b)およびクロロアセチルクロリドから実施例81aに記載の方法に従って製造する。Mp.:油状。
標題化合物を、6−アミノ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オンおよび2−クロロ−1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−エタノンから実施例92に記載の方法に従って製造する。Mp.:180−183℃(ジエチルエーテル)。
6−{2−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(45 70003135)
標題化合物を、6−アミノ−3,4−ジヒドロ−キノリン−2−オンおよび2−クロロ−1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−エタノン(実施例108a)から実施例92に記載の方法に従って製造する。Mp.:248−251℃(ジエチルエーテル)。
5−{2−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチルアミノ}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(45 70003137)
標題化合物を、5−アミノ−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オンおよび2−クロロ−1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−エタノン(実施例108a)から実施例92に記載の方法に従って製造する。Mp.:201−205℃(ジエチルエーテル)。
6−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(45 70003136)
標題化合物を、6−アミノ−3,4−ジヒドロ−キノリン−2−オンおよび2−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン(実施例83a)から実施例92に記載の方法に従って製造する。Mp.:197−200℃(エチルアルコール)。
6−[2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソ−エチルアミノ]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(45 70002184)
112a)1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ブロモ−プロパン−1−オン
標題化合物を、4−ベンジル−ピペリジンおよび2−ブロモ−プロピオニルクロリドから実施例81aに記載の方法に従って製造する。Mp.:油状。
1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ブロモ−プロパン−1−オン1.03 g(3.33 mmol)、6−アミノ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン0.5 g(3.33 mmol)、炭酸カリウム1.0 g(7.2 mmol)およびジメチルホルムアミド15 mlの混合物を5 h還流させる。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮する。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてヘキサン:酢酸エチル=4:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.46 g(36.5 %)を得る。Mp.:91℃(ヘキサン)。
2−(3−ベンジル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−アセトアミド(45 70002703)
標題化合物を、N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−オキサミド酸(実施例62b)および3−ベンジル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン[WO 20132179]から実施例1cに記載の方法に従って製造する。Mp.:197.5−200℃(ジエチルエーテル)。
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アセトアミド(45 70001830)
標題化合物を、5−アミノ−3H−ベンゾキサゾール−2−オンおよび(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−オキソ−酢酸(実施例5b)から実施例2に記載の方法に従って製造する。Mp.:187−190℃(水)。
2−[4−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド(45 70003208)
標題化合物を、2−[4−(4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド(実施例71)から実施例121に記載の方法に従って製造する。Mp.:235−239℃(ジエチルエーテル)。
7−{2−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチルアミノ}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(45 70003085)
標題化合物を、2−クロロ−1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−エタノン(実施例108)および7−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンから実施例92に記載の方法に従って製造する。Mp.:207−210℃(メタノール)。
6−[2−オキソ−2−(4−フェノキシ−ピペリジン−1−イル)−エチルアミノ]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(45 70003156)
117a)2−クロロ−1−(4−フェノキシ−ピペリジン−1−イル)−エタノン
標題化合物を、4−フェノキシ−ピペリジンおよびクロロアセチルクロリドから実施例81aに記載の方法に従って製造する。Mp.:油状。
標題化合物を、2−クロロ−1−(4−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−エタノンおよび6−アミノ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オンから実施例92に記載の方法に従って製造する。Mp.:220−223℃(ジエチルエーテル)。
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−アセトアミド(45 70001712)
118a)2−クロロ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−アセトアミド
標題化合物を、5−アミノ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンおよびクロロアセチルクロリドから実施例81aに記載の方法に従って製造する。Mp.:166−170℃(水)。
2−クロロ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−アセトアミド0.9 g(4 mmol)、ヨウ化カリウム0.7 g(4 mmol)、トリエチルアミン0.6 ml(4 mmol)、4−ベンジル−ピペリジン0.53 ml(3 mmol)およびアセトニトリル50 mlの混合物を20 h還流させる。反応混合物を濃縮し、水30 mlおよびクロロホルム30 mlを残渣に加える。有機層を分離し、水層をクロロホルム10 mlで3回抽出する。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理し、析出した結晶をろ取し、標題化合物の0.7 g(64 %)を得る。Mp.:176−180℃(ジエチルエーテル)。
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド(45 70002794)
標題化合物を、2−クロロ−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド[J. Heterocycl. Chem., 32, 1429.(1995)]および4−ベンジル−ピペリジンから実施例118bに記載の方法に従って製造する。Mp.:81−83℃(ヘキサン)。
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−N−(4−ヒドロキシ−フェニル)−アセトアミド(45 70002863)
ジクロロメタン30 ml中2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド(実施例119)0.68 g(2 mmol)の撹拌溶液に、ジクロロメタン9 ml中三臭化ホウ素0.95 ml(10 mmol)を−20℃にて滴下し、反応混合物を室温にて10 h撹拌する。反応混合物を濃縮する。ついで、8 % 炭酸水素ナトリウム溶液30 mlおよびクロロホルム20 mlを混合物に加える。有機層を分離し、水層をクロロホルム20 mlで3回抽出する。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてクロロホルム:メタノール=9:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物の0.4 g(62 %)を得る。Mp.:66−70℃(ヘキサン)。
工程(1):式(VIII):
のエステル化合物の製造
式(III)の第2級アミン(式中、R1、R2、m、n、YおよびZは式(I)におけると同じ意味である)0.1 mmolをCH2Cl2 0.4 mlに溶解させる。固体支持塩基2.5(ジイソプロピルアミノメチルポリスチレン, 3 mmol/g, Fluka, cat.nr.:38343)(83 mg)およびエチルオキサリルクロリド11.2 μLをこの溶液に加える。混合物を激しく2 時間40℃にて振盪する。スラリーをろ取し、樹脂をCH2Cl2で3回洗浄する。ろ液を真空中濃縮する(収率:〜100 %)。
上記で得られる式(VIII)のエステル化合物をエタノール0.8 mlに溶解させ、OH型の強塩基イオン交換樹脂(DOWEX−2X8−100)120 mgを加える。混合物を激しく16時間、60℃にて振盪し、ついで、溶媒をろ過して除く。樹脂をエタノールで3回洗浄する。ついで、樹脂を酢酸エチル0.8 mlに懸濁させ、1.5 M HCl/酢酸エチル0.8 mlを加え、混合物を3 時間室温にて激しく振盪する。樹脂をろ過して除き、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を真空下濃縮する(収率:〜100 %)。
上記で得られる式(IX)のシュウ酸モノアミドを、2 mlのCH2Cl2/DMF 1:1に溶解させる。式(V)のアミン(ここで、VおよびUは式(I)におけると同じ意味である)0.125 mmolおよび1−[3−(ジメチルアミノ)−プロピル]−3−エチルカルボジイミド(EDC)0.25 mmolを加え、混合物を12 時間激しく振盪する。混合物を2 mlのCH2Cl2で希釈し、水4 mLで3回抽出する。固体に支持された4−ベンジルオキシベンズアルデヒド(200 mg, 3 mmol/g, Novabiochem, Cat.nr.:01−64−0182)を有機溶液に加え、混合物を2 時間40℃にて激しく振盪する。樹脂をろ過して除き、ろ液を濃縮し、式(I)(式中、Xは−CO−基であり、そしてR1、R2、Y、Z、U、V、nおよびmは上記の定義と同じ)の化合物の最終生成物を得る。
確認および精製方法
本発明の化合物は、ケモステイションソフトウエア(ChemStation software)で制御された、マイクロプレート試料採取器を備えたHP11002成分勾配クロマトグラフィー系(Agilent、Waldbronn)を用いる、質量選択的検出器と結合させた高速液体クロマトグラフィー(LC/MS)によって確認した。HPダイオードアレイ検出器を用いて、225および240 nmにおけるUVスペクトルを得る。すべての実験を電子スプレーイオン化源を備えたHP MSD(Agilent、Waldbronn)単一(single)四重極分光計を用いて行ない、構造決定した。
k'=(tR−t0)/t0
(式中、k'= キャパシティ・ファクター、tR=保持時間およびt0=溶出液保持時間である)。
Table3
実施例121に記載の通り製造した式(I)[式中、Xは−CO−基であり、−(CHR 1 )m−および−(CHR 2 )n−の両方は−CH 2 −CH 2 −基であり、UおよびV一緒になって2価の基であり、そしてYおよびZは下記の通りである]で示される化合物:
医薬組成物の製造
a)錠剤:
式Iの活性成分0.01−50 %、乳糖15−50 %、馬鈴薯でんぷん15−50 %、ポリビニルピロリドン5−15 %、タルク1−5 %、ステアリン酸マグネシウム0.01−3 %、コロイド状二酸化ケイ素1−3 %およびウルトラアミロペクチン2−7 %を混合し、ついで、湿式造粒により顆粒化し、錠剤に圧縮打錠する。
上記の方法によって製造された錠剤を、腸−または胃−溶解フィルムまたは糖およびタルクからなる層でコーティングする。ドラジェーは蜜蝋またはカルヌバワックスの混合物で磨く。
式Iの活性成分0.01−50 %、ラウリル硫酸ナトリウム1−5 %、でんぷん15−50 %、乳糖15−50 %、コロイド状二酸化ケイ素1−3 %およびステアリン酸マグネシウム0.01−3 %を十分に混合し、混合物をふるいにかけ、硬カプセルに充填する。
成分:式Iの活性成分0.01−15 %、水酸化ナトリウム0.1−2 %、クエン酸0.1−3 %、ニパジン(nipagin)(4−ヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム) 0.05−0.2 %、ニパゾール(nipasol)0.005−0.02 %、カルボポール(ポリアクリル酸)0.01−0.5 %、96 % エタノール0.1−5 %、香味剤0.1−1 %、ソルビトール(70 %水性溶液)20−70 %および蒸留水30−50 %。
各坐剤につき、式Iの活性成分0.01−15%および乳糖1−20%を十分に混合し、ついで、50−95%アデップスプロサポジトリー(例えば、ウイテップゾル(Witepsol)4)を溶融させ、35℃に冷却させ、活性成分および乳糖の混合物をホモジナイザーで混合する。得られた混合物を冷却した型で成型する。
マンニトールまたは乳糖の5 %溶液を注射用の蒸留水(bistilld water)で調製し、この溶液をろ過し、滅菌溶液とする。式Iの活性成分の0.01−5 %溶液をも注射用の蒸留水で調製し、この溶液をろ過し、滅菌溶液とする。これらの2つの溶液を無菌状態で混合し、1 mlずつアンプルに充填し、アンプルの内容物を凍結乾燥し、アンプルを窒素下で封する。投与前に、アンプルの内容物を滅菌水または0.9 %(生理学的)滅菌食塩水溶液に溶解する。
Claims (13)
- 式(I):
−(CHR1)m−および−(CHR2)n−の両方は、−CH2−CH2−基であり;
VおよびU基は隣接しそして一緒になって、1またはそれ以上の同一または異なるさらなるヘテロ原子、並びに1またはそれ以上の−CH=基および/または1またはそれ以上の−CH2−基と共に、モルホリン、ピロール、ピロリジン、オキソ−もしくはチオキソ−ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリジン、オキソ−もしくはチオキソ−イミダゾールもしくはイミダゾリジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキサゾリジン、オキソ−もしくはチオキソ−オキサゾリジン、または3−オキソ−1,4−オキサジン環を含めた、適宜置換された4−7員のヘテロ環を形成し;
Xは、−CO−基であり;
Wは、−CO−、−CH2−、または−CH(−アルキル)−基(ここで、アルキルはC1−C4 アルキル基)であり;
Yは、酸素原子、またはC1−C4アルキレン、C1−C4アルキニレン、シクロアルキレン、アミノカルボニル、−NH−、−N(アルキル)−、−CH2O−、−CH(OH)−、−OCH2−基(ここで、アルキルはC1−C4アルキル基)であり;
Zは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、アミノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、またはカルボキシル基である]
で示される新規なカルボン酸アミド誘導体、またはそれらの光学鏡像異性体もしくはラセミ体、または酸もしくは塩基とともに形成されるそれらの医薬的に許容され得る塩。 - −(CHR1)m−および−(CHR2)n−の両方が−CH2−CH2−基であり、Xが−CO−基であり、Wが−CH2−基であり、そしてV、U、YおよびZが式(I)で定義されるのと同じ意味である、請求項1記載の化合物。
- −(CHR1)m−および−(CHR2)n−の両方が−CH2−CH2−基であり、XおよびWの両方が−CO−基であり、そしてV、U、YおよびZが式(I)で定義されるのと同じ意味である、請求項1記載の化合物。
- 請求項1の範囲に含まれる下記群:
2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−アセトアミド、
2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド、
2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−アセトアミド、
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−アセトアミド、
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−アセトアミド、
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド、
5−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチルアミノ}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
6−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチルアミノ}−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン、
2−[4−(4−メチルベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−アセトアミド、
2−[4−[4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−アセトアミド、
2−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−アセトアミド、
2−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド、
2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド、
2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−アセトアミド、
2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−2−(4−p−トリルオキシ−ピペリジン−1−イル)−アセトアミド、
2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)−2−(4−p−トリルオキシ−ピペリジン−1−イル)−アセトアミド、
2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−アセトアミド、
6−[2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン、
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−N−(2−メルカプト−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−オキソ−アセトアミド、
2−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−イル)−アセトアミド、
2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−N−(2−メルカプト−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−オキソ−アセトアミド、
2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−イル)−アセトアミド、
2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−(4−p−トリルオキシ−ピペリジン−1−イル)−アセトアミド、
N−(2−メルカプト−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−(4−p−トリルオキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−アセトアミド、
2−[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル]−アセトアミド、
2−[4−[4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド、
2−[4−[3−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド、
2−[4−[3−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド、
2−[4−(4−シアノ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド、
2−[4−[3−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド、
2−[4−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド、
6−{2−[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチルアミノ}−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン、
2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アセトアミド、
2−[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−N−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル−アセトアミド、
2−[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−イル)−アセトアミド、
2−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−イル)−アセトアミド、
2−オキソ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−2−(4−p−トリルオキシ−ピペリジン−1−イル)−アセトアミド、
のカルボン酸アミド誘導体の1種。 - NR2Bサブタイプ特異的NMDAアンタゴニスト作用を有する医薬組成物であって、
有効成分として、生物学的有効量の請求項1〜4のいずれか1つに記載のカルボン酸アミド誘導体、またはそれらのラセミ体もしくは光学的鏡像異性体、または酸もしくは塩基とともに形成される医薬的に許容され得るそれらの塩、並びに医薬製剤に通常用いられる担体、充填剤を含むことを特徴とする、該医薬組成物。 - 有効成分としての式(I):
で示されるカルボン酸アミド誘導体、またはそれらのラセミ体もしくは光学鏡像異性体、または酸もしくは塩基とともに形成される医薬的に許容され得るそれらの塩の合成方法であって、
式(II):
のカルボン酸またはその反応性誘導体を、式(III):
のアミンと反応させて、
得られる式(I)(式中、R1、R2、Y、Z、U、V、X、W、nおよびmは上記と同じである)で示される化合物を、適宜、さらなる置換基を導入したり、および/または修飾したり、および/または存在する置換基を除去したり、および/または酸と共に塩を形成させたり、塩基を用いて処理することによって該得られる酸付加塩から式(I)で示されるカルボン酸アミド誘導体を遊離させたり、および/または該(I)で示される遊離のカルボン酸アミド誘導体を塩基を用いて処理することによって塩に変換したり、および/またはそのものをそれらの光学鏡像異性体に分割する、ことによって式(I)で示される別の化合物に変換する、該方法。 - 有効成分としての式(I):
で示されるカルボン酸アミド誘導体、またはそれらのラセミ体もしくは光学鏡像異性体、または酸もしくは塩基とともに形成される医薬的に許容され得るそれらの塩の合成方法であって、
Wが−CO−基である式(I)(式中、R1、R2、Y、Z、U、V、X、nおよびmの意味は前記式(I)で定義されるのと同じである)の化合物を製造するために、式(IV):
のカルボン酸またはその反応性誘導体を、式(V):
のアミンと反応させて、
得られる式(I)(式中、R1、R2、Y、Z、U、V、X、W、nおよびmは上記と同じである)で示される化合物を、適宜、さらなる置換基を導入したり、および/または修飾したり、および/または存在する置換基を除去したり、および/または酸と共に塩を形成させたり、塩基を用いて処理することによって該得られる酸付加塩から式(I)で示されるカルボン酸アミド誘導体を遊離させたり、および/または該(I)で示される遊離のカルボン酸アミド誘導体を塩基を用いて処理することによって塩に変換したり、および/またはそのものをそれらの光学鏡像異性体に分割する、ことによって式(I)で示される別の化合物に変換する、該方法。 - 有効成分としての式(I):
で示されるカルボン酸アミド誘導体、またはそれらのラセミ体もしくは光学鏡像異性体、または酸もしくは塩基とともに形成される医薬的に許容され得るそれらの塩の合成方法であって、
Wが−CH2−または−CH(−アルキル)−基である式(I)(式中、アルキルはC1−C4 アルキル基であり、そしてR1、R2、Y、Z、U、V、nおよびmは前記式(I)で定義されるのと同じである)の化合物を製造するために、式(VII):
の化合物であるハロゲン誘導体を、式(V):
のアミンと反応させて、
得られる式(I)(式中、R1、R2、Y、Z、U、V、X、W、nおよびmは上記と同じである)で示される化合物を、適宜、さらなる置換基を導入したり、および/または修飾したり、および/または存在する置換基を除去したり、および/または酸と共に塩を形成させたり、塩基を用いて処理することによって該得られる酸付加塩から式(I)で示されるカルボン酸アミド誘導体を遊離させたり、および/または該(I)で示される遊離のカルボン酸アミド誘導体を塩基を用いて処理することによって塩に変換したり、および/またはそのものをそれらの光学鏡像異性体に分割する、ことによって式(I)で示される別の化合物に変換する、該方法。 - 有効成分としての式(I):
で示されるカルボン酸アミド誘導体、またはそれらのラセミ体もしくは光学鏡像異性体、または酸もしくは塩基とともに形成される医薬的に許容され得るそれらの塩の合成方法であって、
式(III):
の第2級アミンを、固層支持塩基の存在下ジクロロメタン中で、エチルオキサリルクロリドと反応させ、
得られる式(VIII):
のエステルを、エタノール中強塩基イオン交換樹脂で加水分解し、
得られる式(IX):
のオキサミド酸を、式(V):
のアミドと、ジクロロメタン/ジメチルホルムアミド混合物中1−[3−(ジメチルアミノ)−プロピル]−3−エチルカルボジイミドの存在下で反応させて、
得られる式(I)(式中、R1、R2、Y、Z、U、V、X、W、nおよびmは上記と同じである)で示される化合物を、適宜、さらなる置換基を導入したり、および/または修飾したり、および/または存在する置換基を除去したり、および/または酸と共に塩を形成させたり、塩基を用いて処理することによって該得られる酸付加塩から式(I)で示されるカルボン酸アミド誘導体を遊離させたり、および/または該(I)で示される遊離のカルボン酸アミド誘導体を塩基を用いて処理することによって塩に変換したり、および/またはそのものをそれらの光学鏡像異性体に分割する、ことによって式(I)で示される別の化合物に変換する、該方法。 - O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを用いることによって、式(II)(式中、U、VおよびWはそれぞれ、前記式(I)で定義されるのと同じである)のカルボン酸の反応性誘導体を形成させることを特徴とする、請求項6記載の方法。
- O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを用いることによって、式(IV)(式中、R 1 、R 2 、X、Y、Z、mおよびnはそれぞれ、前記式(I)で定義されるのと同じである)のカルボン酸の反応性誘導体を形成させることを特徴とする、請求項7記載の方法。
- NR2B選択的NMDA受容体アンタゴニスト作用を有する医薬組成物の製造方法であって、請求項1に記載の式(I)で示されるカルボン酸アミド誘導体(式中、R1、R2、V、U、W、X、Y、Z、mおよびnの意味は請求項1で定義されるのと同じである)またはそれらのラセミ体もしくは光学鏡像異性体、または酸もしくは塩基と共に形成されるそれらの医薬的に許容され得る塩を、医薬製剤に通常用いられる担体、充填剤と混合することを特徴とする、該方法。
- 哺乳動物(ヒトを含む)の下記:脳または脊髄の外傷性傷害;ヒト免疫不全ウイルス(HIV)関連神経性傷害;筋萎縮性側索硬化症;疼痛のオピオイド処置に対する耐性および/または依存性;アルコール、オピオイドまたはコカインの禁断症状;虚血性CNS障害;アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病を含む慢性神経変性障害;神経因性疼痛、癌関連疼痛を含む疼痛および慢性疼痛状態;癲癇;不安;うつ病;片頭痛;精神病;筋肉攣縮;様々な原因の痴呆;低血糖;網膜の変性疾患;緑内障;喘息;耳鳴り;アミノグリコシド抗生物質誘発性聴覚損失の症状の治療および緩解のための医薬組成物であって、
有効な量の請求項1〜4のいずれか1つに記載のカルボン酸アミド誘導体またはそれらのラセミ体もしくは光学鏡像異性体、または酸もしくは塩基と共に形成されるそれらの医薬的に許容され得る塩、並びに場合により医薬製剤に通常用いられる担体、充填剤を含有する、該医薬組成物。
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