CZ2004233A3 - Nové amidové sloučeniny karboxylové kyseliny - Google Patents

Nové amidové sloučeniny karboxylové kyseliny Download PDF

Info

Publication number
CZ2004233A3
CZ2004233A3 CZ2004233A CZ2004233A CZ2004233A3 CZ 2004233 A3 CZ2004233 A3 CZ 2004233A3 CZ 2004233 A CZ2004233 A CZ 2004233A CZ 2004233 A CZ2004233 A CZ 2004233A CZ 2004233 A3 CZ2004233 A3 CZ 2004233A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oxo
piperidin
benzyl
dihydro
acetamide
Prior art date
Application number
CZ2004233A
Other languages
English (en)
Inventor
György Domány
Csilla Horváth
Sándor Farkas
Szalai Gizella Bartáné
József Nagy
Sándor Kolok
Bozó Éva Kovácsné
István Borza
István Vágó
Attila Bielik
Szendrei Györgyi Ingáczné
György Keserü
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU0103055A external-priority patent/HU226978B1/hu
Priority claimed from HU0202213A external-priority patent/HU225905B1/hu
Application filed by Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. filed Critical Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt.
Publication of CZ2004233A3 publication Critical patent/CZ2004233A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

NOVÉ AMIDOVÉ SLOUČENINY KARBOXYLOVÉ KYSELINY | Oblast techniky
I Předložený vynález se týká nových amidových derivátů karboxylové kyseliny, jenž jsou antagonisté NMDA receptorů, nebojsou meziprodukty při jejich přípravě.
Dosavadní stav techniky
Receptory A-methyl-D-aspartátu (NMDA) jsou kationtové kanály řízené ligandem zakotvené v buněčných membránách neuronů. Nadměrná aktivace NMDA receptorů glutamátem, což je jejich přirozený ligand, může vést k nadměrnému výskytu vápníku v buňkách. Tyto mechanizmy spouštějí kaskádu intracelulámích dějů, které mění funkci buňky a nakonec mohou vést ke smrti neuronů [TINS, 10, 299-302 (1987)]. Antagonisté NMDA receptorů mohou být používány pro ošetření různých nemocí, které jsou spojeny s nadměrným uvolňováním glutamátu, což je hlavní excitační neurotransmiter v centrálním nervovém systému.
Znalost struktury, funkce a farmakologie NMDA receptorů pokročila a to i díky posledním výsledkům na poli molekulární biologie. NMDA receptory mají heteromemí struktury vystavěné alespoň z jedné NR1 podjednotky a alespoň jedné ze čtyř různých b
NR2 podjednotek (NR2A-D). Prostorová rozmístění v CNS i farmakologická citlivost , NMDA receptorů vystavěných z různých NR2 podjednotek jsou rozdílná. Z těchto podjednotek je zejména zajímavá NR2B podjednotka díky svému omezenému rozmístnění (nejvyšší hustoty dosahuje v předním mozku a substantia gelatinosa v míše). Sloučeniny, * které jsou selektivní pro tento podtyp, jsou dostupné [Curr-. Pharm. Des., 5, 381-404 (1999)] a bylo potvrzeno, že jsou účinné na zvířecích modelech mrtvice [Stroke, 28, 2244* 2251 (1997)], traumatického mozkového poranění [Brain Res., 792, 291-298 (1998)],
Parkinsonově nemoci [Exp. Neurol., 163, 239-243 (2000)], neuropatické a zánětlivé bolesti [Neuropharmacology, 38, 611-623 (1999)]. Navíc se předpokládá, že selektivní antagonisté NR2B podtypu NMDA receptorů mají malé nebo žádné vedlejší účinky, které jsou typicky způsobeny neselektivními antagonisty NMDA receptorů, totiž • · · · «· ··· • · · · · · · · • ·· · · · · · · · · • · · · · ·> 4 • ·· · · ···· · · o psychomimetické účinky, jako je závrať, bolest hlavy, halucinace, dysforie a porušení kognitivních a motorických funkcí.
Selektivní NMDA antagonizmus pro NR2B podtyp lze dosáhnout sloučeninami, které se specificky vážou a působí na allostérické modulační místo NR2B podjednotky obsahující receptory. Toto vazebné místo může být charakterizováno substitučními (vazebnými) studiemi se specifickými radioligandy, jako je [ I]-ifenprodil [J. Neurochem., 61, 120-126 (1993)] nebo [3H]-Ro 25,6981 [J. Neurochem., 2147-2155 (1998)]. Poněvadž ifenprodil byl první, třebaže ne zrovna dostatečně specifický, známý ligand tohoto receptorú, bylo po něm pojmenováno vazebné místo, tzn. ifenprodilové vazebné místo.
Podobné strukturní analogy amidových derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce (I) jsou známy z literatury.
Z „Florida Center for Heterocyclic Compounds“ [Department of Chemistry, University of Florida, P.O.Box 117200, Gainesville, FL, 32611-7200, USA] byla získána miligramová množství tří sloučenin obecného vzorce (I) na biologické testy: A-(4-bromfenyl)-4-(fenylmethyl)-1 -piperidinacetamid, 4-[[oxo[4-(fenylmethyl)-1 -piperidinyl]acethyl]amino]benzoová kyselina a ethylester 4-[[oxo[4-(fenylmethyl)-lpiperidinyl]acethyl]amino]benzoové kyseliny.
Oxo-ethylaminoderiváty jsou popsány jako meziprodukty pro thrombinové inhibitory [Bioorg. Med. Chem. Letters, 9, 925 (1999)]. Publikace nepopisuje antagonistický účinek NMDA receptorú.
A-(4-Benzoylfenyl)-4-(fenylmethyl)-l -piperidinacetamid je zmíněn v patentu US č. 6,048,900 jako selektivní antagonista receptorú neuropeptidu Y.
Y-(2-Formyl-6-methylfenyl)-4-(fenylmethyl-1 -piperidinacetamid) je popsán v patentu AU č. 639529 jako meziprodukt pro karbostyrilový derivát, který je použitelný jako antiarrhytmikum.
Aminoacetarylidy jsou také známy [Rev. Chim. (Bucharest), 33(7), 601. (1982); CA 97:174467a] jako lokální anestetiká a antifibrilační agens.
Piperidinové deriváty a analoga substituovaná fenoly nebo ekvivalenty fenolu mající selektivní antagonistickou aktivitu vůči NR2B podtypu NMDA jsou popsána v mezinárodních patentových přihláškách W090/14087, W090/14088, WO97/23202, WO97/23214, WO97/23215, WO97/23216, WO97/23458, WO99/21539, W02000/25109, • · · e· ·· ·♦ ·
44 4 4 4 · 444
4 44 4 4444
4 44 4 4 44 4444 • 4 444 444 •44 4444 44 4444 44 *
EP 648,744 a v US 5,436,255. Sloučeniny obsahující 2-benzoxazolinonovou substruktura se stejnou biologickou aktivitou jsou popsány v mezinárodních patentových přihláškách WO98/18793 a W02000/00197. Další selektivní antagonisté NR2B podtypu NMDA mající kondenzované heterocyklické struktury jsou popsány v WO2001/30330, W02001/32171, W02001/32174, W02001/32177, W02001/32179, W02001/32615, WO2001/32634.
Nicméně zde existuje stálá potřeba nových antagonistů NR2B podtypu NMDA receptoru, které cíleně zasahují podtyp NR2B.
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo zjištěno, že nové amidové deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu jsou funkčními antagonisty NMDA receptorů, které cíleně zasahují NMDA receptory především vazbou na ifenprodilové vazebné místo. Tudíž se předpokládá, že jsou specifickými antagonisty NR2B podtypu.
Detailní popis vynálezu
Předložený vynález se tudíž nejprve týká nových amidových derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce (I)
(i) >
kde obě z -(CHR*)m- a -(CHR2)n- jsou -CH2-CH2- skupiny, sousedící V a U skupiny vytvářejí společně a s jedním nebo více stejných nebo rozdílných dalších heteroatomů a -CH= a/nebo -CH2- skupin případně substituovaný 4-7 členný homo- nebo heterocyklický kruh, výhodně morfolinový, pyrrolový, pyrrolidinový, oxo- nebo thioxo-pyrrolidinový, pyrazolový, pyrazolidinový, imidazolový, imidazolidinový, oxo- nebo thioxo-imidazolový nebo imidazolidinový, • · • * • · · s .·
1.4- oxazinový, oxazolový, oxazolidinový, oxo- nebo thioxo-oxazolidinový, nebo 3-oxo1.4- oxazinový kruh,
X je -CO- skupina,
W je -CO-, -CH2- nebo -CH(-alkyl)- skupina, kde alkyl je
C1-C4 alkyl ová skupina,
Y je atom kyslíku, jakož i C1-C4 alkylen, C2-C4 alkynylen, cykloalkylen, aminokarbonyl, -NH-, -N(alkyl)-, -CH2O-, -CH(OH)-, -OCH2- skupina, kde alkyl je C1-C4 alkylová skupina,
Z je atom vodíku nebo atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxyskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, hydroxyl nebo karboxyl, a jejich optických antipodů nebo racemátů a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí vytvořených s kyselinami a bázemi.
Dalšími záměry předloženého vynálezu jsou farmaceutické přípravky obsahující amidové sloučeniny karboxylové kyseliny obecného vzorce (I) nebo jejich optické antipody nebo racemáty nebo jejich soli jako aktivní složky.
Dalším záměrem předloženého vynálezu jsou způsoby přípravy amidových sloučenin karboxylové kyseliny obecného vzorce (I) a farmaceutická výroba léčivých prostředků obsahujících tyto sloučeniny, jakož i způsoby léčení těmito sloučeninami, které zahrnují podání účinného množství sloučenin obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu jako takových nebo ve formě léčivého prostředku savci, včetně člověka, který má být ošetřován.
Nové amidové deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu jsou vysoce účinní a selektivní antagonisté NMDA receptorů a navíc většina z těchto sloučenin jsou selektivní antagonisté NR2B podtypu NMDA receptorů.
Podle předloženého vynálezu lze amidové sloučeniny karboxylové kyseliny obecného vzorce (I) připravit následujícími způsoby
a) karboxylová kyselina obecného vzorce (II) ·» ·· ·· »· ·
^COOH
I
Η (Η) kde významy U, V a W jsou uvedeny výše u obecného vzorce (I), nebo její reaktivní derivát se nechají reagovat s aminem obecného vzorce (III)
(lil) kde významy R1, R2, Y, Z, n a m jsou uvedeny výše u obecného vzorce (I), nebo
b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I) majících -CO- skupinu místo W, kde významy R1, R2, Y, Z, U, V, X, n a m jsou uvedeny výše u obecného vzorce (I), se karboxylová kyselina obecného vzorce (IV)
HOOC-
kde významy X, R1, R2, Y, Z, n a m jsou uvedeny výše u obecného vzorce (I), nebo její reaktivní derivát nechají reagovat s aminem obecného vzorce (V)
U (V) kde významy U a V jsou uvedeny výše u obecného vzorce (I), nebo • · 44 4 4444
4 44 4 4 44 44444 • 4 · 4 · 444
444 4444 44 4444 44 4
c) pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I) majících -CH2- nebo -CH(-alkyl)- skupinu místo W, kde alkyl je C1-C4 alkylová skupina a významy R1, R2, Y, Z, U, V, X, n a m jsou uvedeny výše u obecného vzorce (I), se halogenový derivát sloučeniny obecného vzorce (VII) (CHR1), °'?ΗχχΛ / r3 (CHR2)n (VII) kde význam Q je atom halogenu, substituent R3 je atom vodíku nebo C1-C4 alkylová skupina a významy X, R1, R2, Y, Z, n a m jsou uvedeny výše u obecného vzorce (I), nechá reagovat s aminem obecného vzorce (V)
V (V) kde významy U a V jsou uvedeny výše u obecného vzorce (I), nebo
d) sekundární amin obecného vzorce (III)
kde R1, R2, m, η, Y a Z mají stejné významy jako u obecného vzorce (I), se nechá reagovat s ethyl-oxalylchloridem v přítomnosti báze na pevné fázi v dichlormethanu a vzniklý ester sloučeniny obecného vzorce (VIII)
EtO~C o (CHR1)mv
I Vy-// W X(chr2)/
(Vlil) kde R1, R2, m, η, Y a Z mají stejný význam jako u obecného vzorce (I), se saponifíkuje na silně bazické ionexové pryskyřici v ethanolu a získaná oxalamidová kyselina obecného vzorce (IX)
kde R1, R2, m, η, Y a Z mají stejné významy jako u obecného vzorce (I), se nechá reagovat s aminem obecného vzorce (V)
(V) kde významy U a V jsou uvedeny výše u obecného vzorce (I), ve směsi dichlormethanu a dimethylformamidu v přítomnosti l-[3-(dimethylamino)-propyl]-3-ethylkarbodiimidu, a připravené sloučeniny obecného vzorce (I), kde R , R , Y, Z, U, V, X, W, n a m mají shora definovaný význam, jsou v daném případě převedeny na další sloučeniny obecného vzorce (I) zavedením dalších substituentů a/nebo modifikací a/nebo odstraněním existujících substituentů a/nebo tvorbou solí s kyselinami a/nebo uvolněním amidového derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce (I) z připravený adičních solí s kyselinou reakcí s bází a/nebo volný amidový derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce (I) lze převést na sůl reakcí s bází a/nebo jsou převedeny na své optické antipody.
Tvorba amidové vazby se výhodně provádí připravením aktivního derivátu z karboxylové kyseliny obecného vzorce (II) nebo (IV), který se nechá reagovat s aminem obecného vzorce (III) nebo (V), výhodně v přítomnosti báze.
Transformaci karboxylové kyseliny na aktivní derivát lze provést in šitu během tvorby amidové vazby ve vhodném rozpouštědle (např. dimethylformamid, acetonitril, chlorované uhlovodíky nebo uhlovodíky). Aktivní deriváty mohou být chloridy kyselin (např. připravené reakcí karboxylové kyseliny s thionylchloridem), směsné anhydridy (např. připravené z karboxylové kyseliny s izobutylchloroformiátem v přítomnosti báze, např. triethylaminu), aktivní estery (např. připravené reakcí karboxylové kyseliny • * · · « · · · · • ·»·· ···· ···» » · «·· · · · ··» ···· ·» ···· · » s hydroxybenztriazolem a dicyklohexyl-karbodiimidem nebo O-benzotriazol-l-ylΝ,Ν,Α',Α'-tetramethyluronium-hexafluorofosfátem (HBTU) v přítomnosti báze, např. triethylaminu), kyselé azidy (např. připravené z hydrazidu karboxylové kyseliny). Aktivní deriváty lze připravit za teploty v rozmezí od pokojové do 0°C. Vhodný amin obecného vzorce (III) nebo (V) se přidá jako báze nebo jako sůl vytvořená s anorganickou kyselinou, čímž se získá roztok nebo suspenze v přítomnosti báze, např. triethylaminu, potřebná k uvolnění aminu. Po kondenzačních reakcích následuje chromatografie na tenké vrstvě. Potřebná reakční doba činí 6-20 hodin. Zpracování reakční směsi lze provést různými metodami.
Tvorba amidové vazby se výhodně provádí refluxováním aminu obecného vzorce (V) s halogenovou sloučeninou obecného vzorce (IV) nebo (VII) v přítomnosti organické báze (např. triethylaminu, pyridinu, piperidinu) nebo anorganické báze (např. uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného) a jodidu sodného ve vhodném rozpouštědle. Vhodné rozpouštědlo může být aprotické rozpouštědlo (např. toluen, chlorované uhlovodíky) nebo dipolární aprotické rozpouštědlo (např. keton, acetonitril nebo dimethylformamid). Reakce lze sledovat na tenko vrstvě chromatografií. Potřebná doba reakce činí 20-50 hodin. Zpracování reakční směsi lze provést různými metodami.
Pokud je reakční směs suspenze, precipitát se odfiltruje, promyje vodou a/nebo organickým rozpouštědlem a rekrystalizuje z vhodného rozpouštědla za vzniku čistého produktu. Pokud se krystalizací nezíská čistý produkt, může se k jeho vyčištění použít sloupcová chromatografie, která se provádí na normální fázi za použití Kieselgelu 60 jako adsorbentu a různých rozpouštědlových systémů, např. toluen/methanol, chloroform/methanol nebo toluen/aceton, jako eluentů. Pokud je reakční směs na konci acylace nebo alkylace roztok, tak se provede zahuštění a zbytek se krystalizuje nebo purifikuje sloupcovou chromatografií shora popsaným způsobem. Struktura produktů se určí IR, NMR a hmotnostní spektrometrií.
Připravené amidové deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce (I), nezávisle na způsobu preparace, mohou být vdaném případě převedeny na další sloučeniny obecného vzorce (I) zavedením dalších substituentů a/nebo modifikací a/nebo odstraněním existujících substituentů a/nebo tvorbou solí s kyselinami a/nebo uvolněním amidového derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce (I) z připravených adičních solí s kyselinou reakcí s bází a/nebo lze volný amidový derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce (I) převést na sůl reakcí s bází.
• · · « » · · ♦ • · · * ♦ · · ····· • · · · · » ft ··· «· ···»* ·» ·
Například odštěpením methylových nebo benzylových skupin z methoxyskupin a benzyloxyskupin, které reprezentují Z, lze připravit fenolové deriváty. Odstranění benzylové skupiny lze provést například katalytickou hydrogenací nebo bromovodíkem v roztoku kyseliny octové, odštěpení methylové skupiny lze provést bromidem boritým v dichlormethanovém roztoku. Sloučeniny obecného vzorce (I) obsahující volnou fenolickou hydroxyskupinu lze převést na acyloxyderiváty nebo sulfoxyderiváty různými acylačními nebo sulfonylačními činidly. Reakce se provádějí za pokojové teploty v chlorovaných uhlovodících s chloridem kyseliny nebo anhydridem kyseliny jako acylačním činidlem v přítomnosti báze (např. triethylaminu nebo uhličitanu sodného). Amidové deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce (I) obsahující nitroskupinu (I) lze převést na aminy katalytickou hydrogenací a aminy lze dále podrobit reakcím, a tím připravit amidy kyselin jako je popsané pro acylace fenolických hydroxyskupin. Volné hydroxyskupiny lze esterifikovat anhydridy kyselin nebo halogenidy kyselin v přítomnosti báze.
Karboxylové kyseliny obecného vzorce (II) nebo (IV), primární nebo sekundární aminy obecného vzorce (III) nebo (V), halogenové sloučeniny obecného vzorce (VII) jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny různými známými metodami. Syntézy některých komerčně nedostupných karboxylových kyselin obecného vzorce (II) nebo (IV) nebo halogenových sloučenin obecného vzorce (VII) jsou popsány v příkladech. Podle těchto způsobů lze také připravit další komerčně nedostupné karboxylové kyseliny obecného vzorce (II) nebo (IV) nebo halogenové sloučeniny obecného vzorce (VII).
Protokoly z experimentů
Stanovení funkční NMDA antagonistické účinnosti sloučenin na primárních kulturách potkanních kortikálních neuronů na základě měření intracelulární koncentrace vápníku použitím fluorimetrového čtecího zařízení
Ví se, že během postnatálního vývoje se složení podjednotky neuronálních NMDA receptorů mění. Podobná změna byla detegována u neuronálních buněčných kultur [Eur. J. Neurosci., 10, 1704-1715 (1998)]. Podle údajů z literatury a podle našich vlastních imunocytochemických výzkumů exprimují neuronální buňky kultivované po dobu 4-7 dnů in vitro převážně NR2B podjednotku společně s NR1 podjednotkou. Tudíž funkční test NMDA antagonizmu v těchto buňkách odráží hlavně účinek na receptory obsahující NR2B • · * 9 9 9 9·· • 9 · · · 9 9 * 9 9 9 9 9 «9 99» 99»
999 9999 99 9999 ·· « podjednotku. Poněvadž se ví, že NMDA receptory jsou permeabilní po excitaci pro vápenaté ionty, stupeň aktivace NMDA receptorů a jeho inhibice funkčními antagonisty může být charakterizována měřením přírůstku intracelulámí koncentrace vápníku po agonistické (NMDA) aplikaci na buňkách. Poněvadž existuje velmi vysoká sekvenční homologie mezi potkaními a lidskými NMDA receptory (99, 95, 97% pro NR1, NR2A a NR2B podjednotky), předpokládá se, že je zde malý, pokud vůbec nějaký, rozdíl mezi jejich farmakologickými citlivostmi. Tudíž výsledky získané s (klonovanými nebo přirozenými) potkaními NMDA receptory mohou být dobře extrapolovány na lidi.
Měření intracelulámího vápníku se provádí na primárních neokortikálních buněčných kulturách získaných ze 17 dnů starých potkaních embryí kmene Charles River [detaily přípravy neokortikální buněčné kultury viz Johnson, M. I.; Bunge, R. P. (1992); Primary cell cultures of peripheral and centrál neurons and glia. In: Protocols for Neural Cell Culture, eds.: Fedoroff, S.; Richardson A., The Humana Press lne., 13-38]. Po izolaci se buňky umístní do standardních destiček o 96 jamkách a kultury se do začátku testů udržují při atmosféře 95% vzduchu - 5% CO2 při teplotě 37°C.
Kultury se pro měření intracelulámího vápníku používají in vitro po 4-7 dnech.
''l I
Buňky se před testováním nanesou s fluorescentním Ca -citlivým barvivém, Fluo-4/AM (2-2,5 μΜ). Nanášení se zastaví promytím (2x) roztokem používaným také během měření (140 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2, 5 mM HEPES [4-(2-hydroxyethyl)-lpiperazinethan-sulfonová kyselina], 5 mM HEPES-Na, 20 mM glukóza, 10 μΜ glycin, pH = 7,4). Pak se přidá testovaná sloučenina rozpuštěná ve výše popsaném roztoku (90 μΐ na jamku). Měření intracelulámího vápníku se provádějí s fluorimetrovým čtecím zařízením. Přírůstek je indukován přidáním 40 μΜ NMDA ve Fluo-4-fluorescenci, která odráží koncentraci intracelulámího vápníku. Inhibiční účinnost testované sloučeniny se stanoví měřením úbytku vápníku v přítomnosti rozdílných koncentrací sloučeniny. Po měření se provede standardní kalibrace [Meth. Cell. Biol., 40, 155-181 (1994)] kvůli konvertování fluorescentních dat na koncentrace vápníku.
Inhibiční účinnost sloučeniny při konkrétní koncentraci se vyjádří jako procentuální inhibice kontrolní NMDA odpovědi. Podle dat se sestaví sigmoidální koncentračníinhibiční křivky a hodnoty IC50 se definují jako koncentrace, které produkují poloviční hodnotu z maximální možné inhibice, jenž by mohla být dosažena sloučeninou. Střední hodnoty IC50 jsou odvozeny alespoň ze třech nezávislých experimentů.
4 4 4 4
4 4
4 4 4 • 4 ·
44 4 4 44 «4
4 4 4 4
4 4 4
4 4 4 4
44 4444
4 4 4
4444 44 4
Stanovení vazby sloučenin na NR2B podjednotku pomocí vazebné studie [3H]-Ro 25,6981 Metoda je v podstatě stejná jako metoda popsaná Mutelem a spol. [J. Neurochem.,
70, 2147-2155 (1998)], kromě inkubační teploty a koncentrace izotopicky značeného ligandu. Membrány se izolují z předního mozku samčích potkanů kmene Wistar, inkubují se v přítomnosti a za absence testované sloučeniny po dobu 2 hodin při pokojové teplotě. Nespecifická vazba se stanoví použitím 10 μΜ Ro-25,6981 a je typicky menší než 7% o
celkové vazby. Koncentrace použitého izotopicky značeného ligandu ( H-Ro-25,6981) je 4 nM. Hodnoty IC50 (50% inhibiční koncentrace) se stanoví ze sigmoidálních fitů vynešených na křivky nahrazujících koncentraci.
Biologická aktivita sloučenin
Hodnoty IC50 pro vybrané sloučeniny z příkladů podle předloženého vynálezu při funkčním NMDA antagonizmu a při vazebných testech jsou uvedeny v tabulce 1 a srovnány s hodnotami získanými pro nej účinnější známé referenční sloučeniny.
Při funkčním NMDA antagonizmu a při vazebných testech vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu hodnoty IC50 menší než 50 μΜ. Tudíž sloučeniny a farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu jsou specifickými antagonisty NR2B podtypu NMDA. Některé ze sloučenin mají větší účinnost než známé referenční sloučeniny (viz tabulka 1).
Tabulka 1
NMDA antagonistická/vazebná aktivita sloučenin na přirozené neurony/neuronové membrány z potkanů
id.č. NMDA hodnota IC50 kód ref. NMDA hodnota IC50
sloučeniny IC50 [μΜ] vazby Ro sloučeniny IC50 [μΜ] vazby Ro
70001623 0,0007 0,0047 Cl-1041 0,0066 0,004
70001824 0,0014 0,0044 Co-101244 0,023 0,0033
70001861 0,0024 0,0055 EMD 95885 0,035 0,0072
70001620 0,0032 0,018 CP 101,606 0,041 0,0084
70001863 0,048 0,091 Co-111103 0,060 0,0084
70001844 0,113 0,214 Ro 25,6981 0,159 0,0059
• 9
99 9
9 9 9
9 9 9 9 • 9 9 * 9999 « 9 9 9 9
9999 «9 9
99 99 99
70001843 0,533 0,972 ifenprodil 0,483 0,096
70001759 4,71 >30
O 1
NMDA IC50: Hodnota IC50 stanovená podle koncentrace intracelulámího Ca na kortikálních neuronech
Hodnota IC50 vazby Ro: Hodnota IC50 stanovená podle vazebné studie [3H]-Ro 25,6981 na krysích mozkových membránách Referenční sloučeniny jsou následující:
Cl-1041: 6- {2- [4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-1 -ylj-ethansulfinyl} -3H-benzooxazol-2-on Co 101244: 1 -[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]-4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin EMD 95885: 6-[3-(4-fluorbenzyl) piperidin-l-yl]propionyl]-2,3-dihydro-benzoxazol-2-on CP-101,606: (15,25)-1 -(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-1 -yl)-1 -propanol
Co-111103: l-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]-4-(4-fluorbenzyl)piperidin Ro 256981: R-(R*,S*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-3-[4-(fenylmethyl)piperidin-l-yl]-lpropanol.
Ifenprodil: e/y//zro-2-(4-benzylpiperidino)-l-(4-hydroxyfenyl)-l-propanol.
Stanovení in vivo účinností při myším formalinovém testu
Je známo, že injekce zředěného formalinu do zadní tlapky potkanů nebo myší vyvolává chování s dvojfázově projevující se bolestí, která se měří jako doba strávená lízáním/kousáním poraněné tlapky. Sekundární fáze se obecně definuje jako případy (chování ) související s bolestí, které se detekují v 15-60 minutovém intervalu po injekci formalinu. Je známo, že receptory NMDA se podílejí na sekundární fázi odpovědi na injekci formalinu a tato beha ví orální odpověď je citlivá na blokování NMDA receptorů [Dickenson, A, a Besson J.-M. (Editoři): Kapitola 1, str. 6-7: Animal models of Analgesia; a Kapitola 8, s. 180-183: Mechanism of Central Hypersensitivity: Excitatory Amino Acid Mechanisms and Their Control-In Pharmacology of Pain. Springer-Verlag (Berlin) 1997]. Proto je sekundární fáze formalinového testu využita ke charakterizaci účinnosti sloučenin in vivo. Inhibice sekundární fáze odpovědi je považována za indikátor analgetického účinku proti trvalé bolesti indukované chemickými látkami [Hunskaar, S., et al.: Formalin Test in Mice, a Usefúl Technique for Evaluating Mild Analgesics, Journal of Neuroscience Methods, 14(1985) 69-76], » * » · · · · · · · ♦ ·*< * · · * ·»· « 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 · 9 99 99999
9 9 9 9 9 9 9
999 9999 99 9999 99 9
Při testech byly používány samčí albino NMRI myši kmene Charles River (20-25 g). Před experimentem byla myším odebrána všechna tuhá strava na dobu 16 hodin, nicméně zvířata měla volný přístup k 20% glukózovému roztoku. Zvířata se uzavřením do skleněného cylindru (cca 15 cm v průměru) nechala 1 hodinu aklimatizovat, pak byla přemístěna do stejného cylindru se zrcadlem v zadní části kvůli pozorování. Testované látky byly suspendovány v 5% Tween-80 (10 ml na kg tělesné hmotnosti) a podávány perorálně pomocí žaludeční sondy 15 minut před injekcí formalinu (20 μΐ 1% formalinu v 0,9% solném roztoku injektovaném subkutánně do dorsálního povrchu pravé zadní tlapky. Doba strávená lízáním a kousáním tlapky (injektované) byla měřena od 20 do 25 minut po injekci formalinu. Kvůli určení hodnoty ED50 byly skupinám po 5 myší podávány různé dávky (alespoň 5) testovaných látek a výsledky byly vyjádřeny jako procentuální inhibice doby strávené lízáním v porovnání s kontrolní skupinou, které byl ve stejný den podáván pouze nosič. Hodnoty ED50 (tzn. dávka vyvolávající 50% inhibici) byly spočteny z Boltzmanovy sigmoidální křivky.
Tabulka 2
Hodnoty ED50 vybraných sloučenin
id.č. sloučenin hodnoty ED5o (mg/kg p.o.)
45-70001598 0,46
45-70002346 0,48
45-70002407 4,4
45-70001620 6,9
Cl-1041 5,3 mg/kg
Co-101244 >20 mg/kg*
EMD 95885 5,9 mg/kg
CP-101,606 >20 mg/kg*
Co-111103 >20 mg/kg*
Ro-256981 >20 mg/kg*
*: Hodnota ED50 nebyla stanovena, pokud byla při dávce 20 mg/kg, p.o.inhibice menší než
50%
• * • « • · ♦ • ♦··
Poruchy, které mohou být výhodně ošetřována antagonisty NMDA, zahrnují traumatické poranění mozku [Neurol. Res., 21, 330-338 (1999)] nebo míchy [Eur. J. Pharmacol., 175,165-74 (1990) ], neuronální poškození související s virem lidského selhání imunity (HIV) [Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1998; 38159-77], amyotrofní laterální sklerózu [Neurol. Res., 21, 309-12 (1999)], toleranci a/nebo závislost na léčení bolesti opiáty [Brain. Res., 731, 171-181 (1996)], abstinenční syndromy, např. po alkoholu, opiátech nebo kokainu [Drug a Alcohol Depend., 59, 1-15 (2000)], svalový spazmus [Neurosci. Lett., 73,143-148 (1987) ], demenci různého původu [Expert Opin. Investig. Drugs, 9,1397-406 (2000)]. NMDA antagonista může být také použitelný k ošetření mozkové ischémie jakéhokoliv původu (např. mrtvice, chirurgie srdce), chronických neurodegenerativních poruch, jako je Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, bolesti (např. posttraumatická nebo postoperativní) a chronických stavů bolesti, jako je neuropatická bolest nebo bolest související s rakovinou, epilepsie, úzkosti, deprese, migrény, psychózy, hypoglykémie, degenerativní poruchy sítnice (např. CMV retinitida), glaukomu, astmatu, tinitu, ztráty sluchu indukované aminoglykosidovým antibiotikem [Drug News Perspect 11, 523-569 (1998) a mezinárodní přihláška vynálezu WO 00/00197].
Tudíž účinná množství sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být výhodně používána pro ošetření traumatického poranění mozku nebo míchy, neuronálního poškození souvisejícího s virem lidského selhání imunity (HIV), amyotrofní laterální sklerózy, tolerance a/nebo závislosti na léčení bolesti opiáty, abstinenčních syndromů, např. po alkoholu, opiátech nebo kokainu, ischemických poruch CNS, chronických neurodegenerativních poruch, jako je Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, bolestí a chronických stavů bolesti, jako je neuropatická bolest nebo bolest související s rakovinou, epilepsie, úzkosti, deprese, migrény, psychózy, svalového spazmu, demence různého původu, hypoglykémie, degenerativní poruchy sítnice, glaukomu, astmatu, tinitu, ztráty sluchu indukované aminoglykosidovým antibiotikem.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být používány jako takové nebo výhodně ve formě farmaceutických přípravků. Tyto přípravky (léčiva) mohou být v pevné, kapalné nebo polopevné formě, přičemž se mohou přidat běžné používané farmaceutické adjuvans a pomocné látky, jako jsou nosiče, excipienty, ředící roztoky, stabilizátory, smáčecí nebo emulgační agens, prostředky
Λ
ΦΦ · Φ Φ Φ • φφφ
Φ Φφφφ
Φ Φ · Φ • ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ
ΦΦ Φ Φ · Φ
Φ ΦΦΦ
Φ Φ ΦΦΦΦ
ΦΦΦ
ΦΦ Φ ovlivňující pH a osmotický tlak, barvicí nebo aromatizační prostředky, jakož i aditiva podporující nebo poskytující formulaci.
Dávka potřebná k vyvolání terapeutického účinku může být různá v závislosti na různých parametrech a bude určena podle individuálních požadavků v konkrétních případech v závislosti na míře onemocnění, stavu a tělesné hmotnosti pacienta, který má být ošetřován, jakož i citlivosti pacienta na aktivní složku, způsobu podání a počtu denních ošetřeních. Skutečnou dávku aktivní složky, která má být používána, určí až ošetřující lékař podle charakteru a závažnosti pacientova onemocnění.
Farmaceutické přípravky obsahující aktivní složku podle předloženého vynálezu obvykle obsahují 0,01 až 100 mg aktivní složky v jedné jednotkové dávce. Samozřejmě je také možné, aby množství aktivní složky u některých přípravků překročilo horní nebo dolní definované hranice.
Pevné formy farmaceutických přípravků mohou být např. tablety, dražé, kapsle, pilule nebo lyofilizované práškové ampule použitelné pro přípravu injekcí. Tekuté přípravky jsou injikovatelné a infuzabilní přípravky, tekuté léčebné přípravky, balené tekutiny a kapky. Polotekuté přípravky mohou být masti, balzámy, krémy, třepací směsi a čípky.
Pro jednoduché podání je vhodné, aby farmaceutické přípravky obsahovaly jednotkové dávky zahrnující množství aktivní složky, která má být podávána jednorázově nebo v několika částech nebo její polovinu, třetinu nebo čtvrtinu. Takové jednotkové dávky, jsou např. tablety, které mohou být opatřeny drážkami k usnadnění rozpůlení nebo rozčtvrcení tablety za účelem přesného podání potřebného množství aktivní složky.
Tablety mohou být potaženy vrstvou rozpustnou v kyselém prostředí k zabezpečení uvolnění obsahu aktivní složky po opuštění žaludku. Tyto tablety mají enterosolventní potah. Podobný účinek může být také dosažen enkapsulací aktivní složky.
Farmaceutické přípravky pro perorální podání mohou obsahovat např. laktózu nebo škrob jako excipienty, karboxymethylcelulózu sodnou, methylcelulózu, polyvinylpyrrolidin nebo škrobový maz jako pojivá nebo granulační agens. Bramborový škrob nebo mikrokrystalická celulóza se přidá jako dezintegrační prostředek, nicméně lze použít také ultraamylopektin nebo formaldehydový kasein. Jako antiadheziva a lubrikans lze použít talek, koloidní oxid křemičitý, stearin, stearát vápenatý nebo hořečnatý.
Tabletu lze vyrobit např. vlhkou granulací a následným lisováním. Smíchané aktivní složky a excipienty, jakož i v některých případech části dezintegrátorů, se granulují • · • ••φ ΦΦΦ· · · · « φ · ♦ φφφφφ φ φ · φ φ · · · φ φφφφ
ΦΦ Φ · Φ · 9 *
ΦΦΦ ΦΦΦ· ΦΦ ΦΦΦ· »· Φ s vodou, alkoholovým nebo vodno-alkoholovým roztokem pojiv v příslušném zařízení, poté se granulát suší. Další dezintegrátory, lubrikanty a antiadhezivní agens se přidají k sušenému granulátu a směs se lisuje do tablet. V některých případech se tablety připraví s dělicím žlábkem uprostřed kvůli snadnějšímu dělení.
Tablety lze vyrobit přímo ze směsi aktivní složky a vhodných pomocných látek lisováním. V některých případech lze tablety potahovat využitím aditiv běžně používaných ve farmaceutické praxi, jako jsou stabilizátory, ochucovací a aromatizační prostředky, např. cukr, deriváty celulózy (methyl- nebo ethylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná, atd.), polyvinylpyrrolidon, fosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý, barvicí prostředky na potraviny, potravinové doplňky, aromatické prostředky, pigmenty na bázi oxidu železa, atd. V případě kapslí se směs aktivní složky a pomocných látek plní do kapslí.
Tekuté perorální přípravky, např. suspenze, sirupy, léčebné nápoje lze připravit s využitím vody, glykolů, olejů, alkoholů, barvicích a aromatizačních prostředků.
Pro rektální podání se přípravek připraví ve formě čípků nebo klystýrů. Čípek může obsahovat kromě aktivní složky také nosič, tzv. adeps pro suppositorio. Nosiče mohou být rostlinné oleje, jako jsou hydrogenované rostlinné oleje, triglyceridy C12-C18 mastných kyselin (výhodně nosiče pod obchodním názvem Witepsol). Aktivní složka se homogenně smíchá s roztaveným adeps pro suppositorio a následně se čípky lijí do formy.
Pro parenterální podání se přípravek připraví jako injekční roztok. Pro výrobu injekčního roztoku se aktivní složky rozpustí v destilované vodě a/nebo v různých organických rozpouštědlech, např. glykolethery, v některých případech v přítomnosti solubilizátorů, např. polioxyethylensorbitan-monolaurátu, -monooleátu nebo monostearátu (Tween 20, Tween 60, Tween 80). Injekční roztok může také obsahovat různé pomocné látky, např. konzervační prostředky, např. ethylendiamin-tetraacetát, jakož i prostředky upravující pH a pufry a v některých případech lokální anestetika, např. lidokain.
Injekční roztok obsahující aktivní složku podle předloženého vynálezu se filtruje před plněním do ampul, a sterilizuje po naplnění.
Pokud je aktivní složka hygroskopická, lze ji stabilizovat lyofilizací.
Následující příklady mají pouze ilustrační charakter a nemají předložený vynález nikterak limitovat.
• ·· φφ ·· φφ · • ••φ φ φ φ · φ φ φ φ φφφ φφφφφ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφφφ ·· φ
Příklad provedení vynálezu
Příklad 1
2-[4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-17/-indol-5-yl)-acetamid (45 70001598) la) Ethylester [4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-oxo-octové kyseliny
Do míchaného roztoku 2,3 g (10 mmol) 4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-hydrochloridu [7. Med. Chem., 35, 4903, (1992)] a 4,5 ml (32 mmol) triethylaminu v 80 ml chloroformu se po kapkách za teploty nižší než 10°C přidá 2,5 ml (22 mmol) ethyl-oxalylchloridu v 20 ml chloroformu . Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 10 hodin, pak se do směsi přidá 50 ml 8 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se separuje a vodná fáze se extrahuje (3x) 25 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a koncentrují. Zbytek se zpracuje s diisopropyletherem a krystaly se filtrují, čímž se získá 2,1 g (72 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 72-74°C (diisopropylether) lb) [4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-oxo-octová kyselina
Do míchaného roztoku 1,91 g (6,5 mmol) ethylesteru [(4-fluor-benzyl)-piperidin-lyl]-oxo-octové kyseliny v 15 ml ethanolu se přidá roztok 1,18 g (21,1 mmol) hydroxidu draselného v 3 ml vody. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 6 hodin, pak se ochladí a okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Pevný podíl se spojí, promyje vodou, čímž se získá 1,68 g (97,4 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 152-154°C (ethanolvoda) lc) 2-[4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-7V-(2-oxo-2,3-dÍhydro-17/-indol-5-yl)acetamid
Směs 3,2 g (12 mmol) [4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-oxo-octové kyseliny, 1,4 ml (10 mmol) triethylaminu, 1,5 g (10 mmol) 5-amino-l,3-dihydro-indol-2-onu [Tetrahedron, 24, 1376, (1957)] 3,8 g (10 mmol) HBTU [č>-benzotriazol-l-yl-WV',Vtetramethyluronium-hexafluorfosfátu (Advanced Chem. Tech.)] a 100 ml dimethylformamidu se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Reakční směs se koncentruje. Do směsi se přidá 150 ml 8 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 150 ml chloroformu. Organická vrstva se separuje a vodná fáze extrahuje (3x) 25 ml chloroformu.
« ·« ·« · · · • » · • 9 9 9
9 9
999 9999 ·· ♦··· ♦ · · • · ·
9 9 ·
9 999
9 9
9· 9
Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, koncentrují a zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci Kieselgelu 60 jako adsorbentu (Merck) a směsí chloroform:methanol = 19:1 jako eluentem, čímž se získá 2,67 g (68 %) požadované sloučeniny. Teplota tání:195-197°C (diethylether)
Příklad 2
2-[4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzimidazol-5-yl)acetamid (45 70001623)
Směs 2,5 g (9,6 mmol) [4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-oxo-octové kyseliny (Příklad lb), 1,1 ml (8 mmol) triethylaminu, 1,2 g (8 mmol) 5-amino-l,3dihydrobenzímidazol-2-onu [J. Amer. Chem. Soc., 80, 1657, (1958)] 3,03 g (8 mmol) HBTU a 80 ml dimethylformamidu se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Reakční směs se koncentruje, pak se přidá 100 ml 8 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Precipitovaný produkt se odfiltruje a rekrystalizuje z methanolu, čímž se získá 1,51 g (48 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: > 260°C (methanol).
Příklad 3
2-[4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6yl)acetamid (45 70001620)
Požadovaná sloučenina se připraví z [4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-oxo-octové kyseliny (Příklad lb) a 6-amino-3//-benzoxazol-2-onu [J. Chem. Soc., 321, (1938)] podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 224-227°C (diethylether).
Příklad 4
2-[4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-5-yl)acetamid (45 70001759)
Požadovaná sloučenina se připraví z 5-amino-377-benzoxazol-2-onu [7. Med. Chem., 10, 408, (1967)] a [4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-oxo-octové kyseliny (Příklad lb) podle způsobu popsaného v příkladu 2. Teplota tání: 226-231°C (voda).
φφ φ
Příklad 5
2-[4-Benzyl-piperidin-l-yl]-/V-(4-kyano-fenyl)-2-oxo-acetamid (45 70001798)
5a) Ethylester (4-benzyl-piperidin-l-yl)oxo-octové kyseliny
Požadovaná sloučenina se připraví z 4-benzyl-piperidinu (Aldrich) a ethyloxalylchloridu podle způsobu popsaného v příkladu la. Teplota tání: olej
5b) (4-Benzyl-piperidin-l-yl)-oxo-octová kyselina
Požadovaná sloučenina se připraví z ethylesteru (4-benzyl-piperidin-l-yl)-oxooctové kyseliny podle způsobu popsaného v příkladu lb. Teplota tání: 109-112°C (ethanolvoda)
c) 2-(4-Benzyl-piperidin-1 -yl)-A-(4-kyano-fenyl)-2-oxo-acetamid
Požadovaná sloučenina se připraví z 4-amino-benzonitrilu (Aldrich) a (4-benzylpiperidin-l-yl)-oxo-octové kyseliny podle způsobu popsaného v příkladu 2. Teplota tání: 166-169°C (diethylether).
Příklad 6
2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-acetamid (45 70001823)
Požadovaná sloučenina se připraví z (4-benzyl-piperidin-l-yl)-oxo-octové kyseliny (Příklad 5b) a 5-amino-l,3-dihydro-indol-2-onu podle způsobu popsaného v příkladu 2. Teplota tání: 115-118°C (voda).
Příklad 7
2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzimidazol-5-yl)-acetamid (45 70001824)
Požadovaná sloučenina se připraví z (4-benzyl-piperidin-l-yl)-oxo-octové kyseliny (Příklad 5b) a 5-amino-l,3-bihydro-benzimidazol-2-onu podle způsobu popsaného v příkladu 2. Teplota tání: > 260°C (voda).
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 9999 99 9999
9 • *9
9 9 9
9 9 9 9
9 9
9
Příklad 8
2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid (45 70001861)
Požadovaná sloučenina se připraví z (4-benzyl-piperidin-l-yl)-oxo-octové kyseliny (Příklad 5b) a 6-amino-377-benzoxazol-2-onu podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 190-193°C (diethylether).
Příklad 9
-(4-Benzyl-piperidin-1 -yl)-A-(l//-indazol-5-yl)-2-oxo-acetamid (45 70001814)
Požadovaná sloučenina se připraví z 5-aminoindazolu (Aldrich) a (4-benzylpiperidin-l-yl)-oxo-octové kyseliny (Příklad 5b) podle způsobu popsaného v příkladu lc Teplota tání: 204-209°C (diethylether).
Příklad 10
-[4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-1 -yl]-/V-(l/7-indazol-5-yl)-2-oxo-acetamid (45 70001816)
Požadovaná sloučenina se připraví z 5-aminoindazolu (Aldrich) a [4-(4-fluorbenzyl)-piperidin-l-yl]-oxo-octové kyseliny (Příklad lb) podle způsobu popsaného v příkladu 2. Teplota tání: 198-200°C (diethylether).
Příklad 11
2-[4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-1 -yl)-2-oxo-7V-(3-oxo-3,4-dihydro-2/7-benzo[ 1,4]oxazin-7yl)-acetamid (45 70001818)
Požadovaná sloučenina se připraví z 7-amino-477-benzo[l,4]oxazin-3-onu [J. Med. Chem., 32, 1627, (1989)] a [4-(4-íluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-oxo-octové kyseliny (Příklad lb) podle způsobu popsaného v příkladu 2. Teplota tání: 209-212°C (diethylether).
Příklad 12
N-( l//-BenzimidazoI-5-yl)-2-[4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-acetamid (45
70001820) • · ·· • · ··♦ • · · • · · · • · ··· • · ♦ ·· ·
Požadovaná sloučenina se připraví z (177-benzimidazol-5-yl)aminu [Synth. Commun., 29, 2435, (1999)] a [4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-oxo-octové kyseliny (Příklad lb) podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 104-110°C (diethylether).
Příklad 13
2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-/V-(3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[l,4]oxazin-7yl)acetamid (45 70001844)
Požadovaná sloučenina se připraví z 7-amino-47/-benzo[l,4]oxazin-3-onu a (4benzylpiperidin-l-yl)-oxo-octové kyseliny (Příklad 5b) podle způsobu popsaného v příkladu 2. Teplota tání: 123-126°C (diethylether).
Příklad 14
2-[4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-A-( 177-indazol-6-yl)-2-oxo-acetamid (45 70001815) Požadovaná sloučenina se připraví z 6-aminoindazolu (Aldrich) a [4-(4-fluorbenzyl)-piperidin-l-yl]-oxo-octové kyseliny (Příklad lb) podle způsobu popsaného v příkladu 2. Teplota tání: 162-164°C (diethylether).
Příklad 15
2-Oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-177-indol-5-yl)-2-(4-;?-tolyloxy-piperidin-l-yl)-acetamid (45 70002274)
15a) Ethylester oxo-(4-p-tolyloxy-piperidin-l-yl)-octové kyseliny
Požadovaná sloučenina se připraví z 4-p-tolyloxy-piperidinu [7. Med. Chem., 21,
309, (1978)] a ethyl-oxalylchloridu podle způsobu popsaného v příkladu la. Teplota tání: olej.
15b) Oxo-(4-/?-tolyloxy-piperidin-l-yl)-octová kyselina
Požadovaná sloučenina se připraví z ethylesteru oxo-(4-p-tolyloxy-piperidin-l-yl)octové kyseliny podle způsobu popsaného v příkladu lb. Teplota tání: 109-112°C (ethanolvoda).
15c) 2-Oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)-2-(4-/>-tolyloxy-piperidin-1 -yl)-acetamid • 9 ·-* ·· «
• · « · ···· ··· • · * · · • ··· • ·
Požadovaná sloučenina se připraví z oxo-(4-p-tolyloxy-piperidin-l-yl)-octové kyseliny a 5-amino-l,3-dihydro-indol-2-onu podle způsobu popsaného v příkladu 2. Zfiltrované krystaly se purifíkují chromatografií na sloupci Kieselgelu 60 (Merck) jako adsorbentu a směsí toluemmethanol = 4:1 jako eluentem. Teplota tání: 176-178°C (di ethyl ether).
Příklad 16
2-[4-(4-Fluor-fenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-yV-(2-oxo-2,3-dihydiO-17/-indol-5-yl)acetamid (45 70002365)
16a) Ethylester [4-(4-fluor-fenoxy)-piperidin-l-yl]-oxo-octové kyseliny
Požadovaná sloučenina se připraví z 4-(4-fluor-fenoxy)-piperidinu (US 3260723) a ethyl-oxalylchloridu podle způsobu popsaného v příkladu la. Teplota tání: olej 16b) [4-(4-Fluor-fenoxy)-piperidin-l'yl]-oxo-octová kyselina
Požadovaná sloučenina se připraví z ethylesteru [4-(4-fluor-fenoxy)-piperidin-lyl]-oxo-octové kyseliny podle způsobu popsaného v příkladu lb. Teplota tání: 147-149°C (ethanol-voda)
16c) 2-[4-(4-Fluor-fenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-2V-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)acetamid
Požadovaná sloučenina se připraví z [4-(4-fluor-fenoxy)-piperidin-l-yl]-oxo-octové kyseliny a 5-amino-l,3-dihydro-indol-2-onu podle způsobu popsaného v příkladu 2. Zfiltrované krystaly se purifíkují chromatografií na sloupci Kieselgelu 60 (Merck) jako adsorbentu a směsí toluemmethanol = 4:1 jako eluentem. Teplota tání: 209-211°C (diethylether).
Příklad 17
2-Oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-lZ/-indol-5-yl)-2-(4-fenoxy-piperidin-l-yl)-acetamid (45 70002366)
17a) Ethylester oxo-(4-fenoxy-piperidin-l-yl)-octové kyseliny
Požadovaná sloučenina se připraví z 4-fenoxy-piperidinu (J. Med. Chem., 17, 1000, (1974)] a ethyl-oxalylchloridu podle způsobu popsaného v příkladu la. Teplota tání: olej. 17b) Oxo-(4-fenoxy-piperidin-l-yl)-octová kyselina ·· ·· ·· ·· 0 ·· · · · · ··· • · · · ···· • · · · · 4 · · ··· • · « · · · ·
Požadovaná sloučenina se připraví z ethylesteru oxo-(4-fenoxy-piperidin-l-yl)octové kyseliny podle způsobu popsaného v příkladu lb. Teplota tání: 109-112°C (ethanolvoda).
17c) 2-Oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-177-indol-5-yl)-2-(4-fenoxy-piperidin-l-yl)-acetamid
Požadovaná sloučenina se připraví z oxo-(4-fenoxy-piperidin-l-yl)-octové kyseliny a 5-amino-l,3-dihydro-indol-2-onu podle způsobu popsaného v příkladu 2. Zfíltrované krystaly se purifikují chromatografií na sloupci Kieselgelu 60 (Merck) jako adsorbentu a směsí toluemmethanol = 4:1 jako eluentem. Teplota tání: 78-81°C (diethylether).
Příklad 18
2-[4-(4-Chlor-fenoxy)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro- l/Y-indol-5yl)acetamid (45 70002367)
18a) Terc-butylester 4-(4-chlor-fenoxy)-piperidin-l-karboxylové kyseliny
Pod argonem se do míchaného roztoku 10,0 g (49,7 mmol) Zerc-butylesteru
4-hydroxy-piperidin-l-karboxylové kyseliny [Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2815, (2000)] v 80 ml dimethylformamidu přidá 3,0 g (60 %, 75 mmol) hydridu sodného. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 40°C, pak se po kapkách přidá 5,3 ml (49,7 mmol) l-chlor-4-fluor-benzenu (Aldrich) v 20 ml dimethylformamidu při teplotě 20°C. Reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 80°C, ochladí na teplotu 20°C. Po kapkách se přidá 1 ml ethanolu, směs se nalije do 100 ml vody a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a koncentruje. Zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci Kieselgelu 60 (Merck) jako adsorbentu a ethylacetátem jako eluentem, čímž se získá 11,07 g (75,5 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: olej
18b) 4-(4-Chlor-fenoxy)-piperidin-hydrochlorid
Do roztoku 150 ml 2,5 M kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu se přidá 11,07 g (37,5 mmol) řerc-butylesteru 4-(4-chlor-fenoxy)-piperidin-l-karboxylové kyseliny. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 20°C, pak koncentruje na 50 ml. Precipitované krystaly se odfiltrují, promyjí ethylacetátem, čímž se získá 7,0 g (75,2 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 194-196°C.
18c) Ethylester [4-(4-chlor-fenoxy)-piperidin-l-yl]-oxo-octové kyseliny
Požadovaná sloučenina se připraví z 4-(4-chlor-fenoxy)-piperidinu a ethyloxalylchloridu podle způsobu popsaného v příkladu la. Teplota tání: olej.
• ·
18d) [4-(4-Chlor-fenoxy)-piperidin-l-yl]-oxo-octová kyselina
Požadovaná sloučenina se připraví z ethylesteru [4-(4-fluor-fenoxy)-piperidin-lyl]-oxo-octové kyseliny podle způsobu popsaného v příkladu lb. Teplota tání: 144-145°C (ethanol-voda)
18e) 2-[4-(4-Chlor-fenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-jV-(2-oxo-2,3-dihydro-lT/-indol-5-yl)acetamid
Požadovaná sloučenina se připraví z [4-(4-chlor-fenoxy)-piperidin-l-yl]-oxooctové kyseliny a 5-amino-l,3-dihydro-indol-2-onu podle způsobu popsaného v příkladu 2. Zfiltrované krystaly se purifikují chromatografií na sloupci Kieselgelu 60 (Merck) jako adsorbentu a směsí toluemmethanol = 4:1 jako eluentem. Teplota tání: 198-200°C (diethylether).
Příklad 19
2-[4-(4-Chlor-fenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-V-(2-oxo-2,3-dihydro-17Z-benzimidazol-5-yl)acetamid (45 70002405)
Požadovaná sloučenina se připraví z [4-(4-chlor-fenoxy)-piperidin-l-yl]-oxooctové kyseliny (Příklad 18d) a 5-amino-l,3-dihydro-benzimidazol-2-onu podle způsobu popsaného v příkladu 2. Zfiltrované krystaly se purifikují chromatografií na sloupci Kieselgelu 60 (Merck) jako adsorbentu a směsí chloroform:methanol = 10:1 jako eluentem. Teplota tání: 286-288°C (isopropanol).
Příklad 20
2-[4-(4-Chlor-fenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-jV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)acetamid (45 70002407)
Požadovaná sloučenina se připraví z [4-(4-chlor-fenoxy)-piperidin-l-yl]-oxooctové kyseliny (Příklad 18d) a 6-amino-377-benzoxazol-2-onu podle způsobu popsaného v příkladu 2. Zfiltrované krystaly se purifikují chromatografií na sloupci Kieselgelu 60 (Merck) jako adsorbentu a směsí toluemmethanol = 4:1 jako eluentem. Teplota tání: 242244°C (isopropanol).
• · · · · · ·· · • · · • · · · • · · · ·
Příklad 21
2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-A-(2-thioxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid (45 70002446)
Do míchaného roztoku 0,3 g (1,8 mmol) 6-amino-3/7-benzoxazol-2-thionu \J. Org. Chem., 19 ; 758, (1954)] a 0,6 ml (4,3 mmol) triethylaminu v 20 ml chloroformu se po kapkách při teplotě 0°C přidá 0,5 g (1,8 mmol) (4-benzyl-piperidin-l-yl)-oxoacethylchloridu (Příklad 27c) v 10 ml chloroformu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak promyje vodou a organická vrstva se koncentruje. Zbytek se purifikuje chromatografii na sloupci Kieselgelu 60 (Merck) jako adsorbentu a směsí toluemmethanol = 4:1 jako eluentem, čímž se získá 0,46 g (61,9 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 203°C (isopropanol).
Příklad 22
2-[4-(4-Chlor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)acetamid (45 70002466)
22a) Ethylester [4-(4-chlor-benzyl)-piperidin-l-yl]-oxo-octové kyseliny
Požadovaná sloučenina se připraví z 4-(4-chlor-benzyl)-piperidinu (C.A. 77, 34266 w) a ethyl-oxalylchloridu podle způsobu popsaného v příkladu la. Teplota tání: olej 22b) [4-(4-Chlor-benzyl)-piperidin-l-yl]-oxo-octová kyselina
Požadovaná sloučenina se připraví z ethylesteru [4-(4-chlor-benzyl)-piperidin-lyl]-oxo-octové kyseliny podle způsobu popsaného v příkladu lb. Teplota tání: 147-148°C (ethanol-voda).
22c) 2-[4-(4-Chlor-benzyl)-píperidin-l-yl]-2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)acetamid
Požadovaná sloučenina se připraví z [4-(4-chlor-benzyl)-piperidin-l-yl]-oxo-octové kyseliny a 6-amino-377-benzoxazol-2-onu podle způsobu popsaného v příkladu 2. Zfiltrované krystaly se purifikují chromatografii na sloupci Kieselgelu 60 (Merck) jako adsorbentu a směsí toluen:methanol = 4:1 jako eluentem. Teplota tání: 215°C (isopropanol).
Příklad 23
2-[4-(4-Chlor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-?V-(2-oxo-2,3-dihydro-l/7-benzimidazol-5-yl)acetamid (45 70002467)
Požadovaná sloučenina se připraví z [4-(4-chlor-benzyl)-piperidin-l-yl]-oxo-octové kyseliny (Příklad 22b) a 5-amino-l,3-dihydro-benzimidazol-2-onu podle způsobu popsaného v příkladu 2. Zfiltrované krystaly se puntíkují chromatografii na sloupci Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbentu a směsí toluen:methanol = 4:1 jako eluentem. Teplota tání: 299-300°C (isopropanol).
Příklad 24
2-Oxo-jV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-2-(4-p-tolyloxy-piperidin-l-yl)-acetamid (45 70002480)
Požadovaná sloučenina se připraví z oxo-(4-/?-tolyloxy-piperidin-l-yl)-octové kyseliny (Příklad 15b) a 6-amino-37í-benzoxazol-2-onu podle způsobu popsaného v příkladu 2. Zfiltrované krystaly se puntíkují chromatografii na sloupci Kieselgelu 60 (Merck) jako adsorbentu a směsí toluen:methanol = 4:1 jako eluentem. Teplota tání: 203°C (isopropanol).
Příklad 25
2-Oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzimidazol-6-yl)-2-(4-/?-tolyloxy-piperidin-l-yl)acetamid (45 70002481)
Požadovaná sloučenina se připraví z oxo-(4-/?-tolyloxy-piperidin-l-yl)-octové kyseliny (Příklad 15b) a 5-amino-l,3-dihydro-benzimidazol-2-onu podle způsobu popsaného v příkladu 2. Zfiltrované krystaly se purifikují chromatografii na sloupci Kieselgelu 60 (Merck) jako adsorbentu a směsí toluemmethanol = 4:1 jako eluentem. Teplota tání: 294°C (isopropanol).
Příklad 26
2-[4-(4-Chlor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ÍV-(2-oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-5-yl)acetamid (45 70002486) • · ·· ·
Požadovaná sloučenina se připraví z [4-(4-chlor-benzyl)-piperidin-l-yl]-oxo-octové kyseliny (Příklad 22b) a 5-amino-l,3-dihydro-indol-2-onu podle způsobu popsaného v příkladu 2. Zfiltrované krystaly se purifikují chromatografií na sloupci Kieselgelu 60 (Merck) jako adsorbentu a směsí toluemmethanol = 4:1 jako eluentem. Teplota tání: 195°C (isopropanol-diethylether).
Příklad 27
2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-A-(2,3-dihydro-l/7-indol-5-yl)-2-oxo-acetamid (45 70002497) 27a) Terc-butylester 5-nitro-2,3-dihydro-indol-l-karboxylové kyseliny
Směs 10,0 g (61,0 mmol) 5-nitro-2,3-dihydro-l/7-indolu (Aldrich), 100 ml dichlormethanu, 16,5 g (94,8 mmol) di-íerc-butyl-dikarbonátu, 13,2 ml (94,8 mmol) triethylaminu a 0,2 g (1,6 mmol) 4-(dimethylamino)-pyridinu se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se promyje vodou, suší nad síranem sodným a koncentruje, čímž se získá 15,3 g (99,5 %) požadované sloučeniny. Surový produkt se použije v následujícím kroku.
27b) Terc-butylester 5-amino-2,3-dihydro-indol-l-karboxylové kyseliny
Směs 15,3 g (60,7 mmol) terc-butylesteru 5-nitro-2,3-dihydro-indol-l-karboxylové kyseliny, 200 ml methanolu, 200 ml tetrahydrofuranu a 1 g 10 % Pd/C katalyzátoru se hydrogenuje. Po doběhnutí reakce se katalyzátor odfiltruje, promyje tetrahydrofuranem a filtrát se koncentruje. Zbytek se zpracuje se směsí diisopropyletheru a hexanu a precipitované krystaly se odfiltrují, čímž se získá 12,2 g (90,5 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 75-76°C (isopropylether-hexan)
27c) (4-benzyl-piperidin-1 -yl)-oxo-acethylchlorid
Směs 28,78 g (116,3 mmol) (4-benzyl-piperidin-l-yl)-oxo-octové kyseliny (Příklad 5b) a 50 ml thionylchloridu se refluxuje po dobu 2 hodin. Reakční směs se koncentruje, čímž se získá 30,5 g (98,6 %) požadované sloučeniny ve formě pevné látky. Surové produkty se použijí v následujícím kroku.
27d) Terc-butylester 5-[2-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-acethylamino]-2,3-dihydroindol-1-karboxylové kyseliny
Do míchaného roztoku 0,5 g (2,25 mmol) terc-butylesteru 5-amino-2,3-dihydroindol-1-karboxylové kyseliny a 0,4 ml (2,8 mmol) triethylaminu v 20 ml chloroformu se po kapkách při teplotě 0°C přidá 0,7 g (2,6 mmol) (4-benzyl-piperidin-l-yl)-oxo• · · · · • ·· ·· acethylchloridu v 10 ml chloroformu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu hodiny, pak promyje vodou a organická vrstva se koncentruje. Zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci Kieselgelu 60 (Merck) jako adsorbentu a směsí toluemmethanol = 4:1 jako eluentem, čímž se získá 0,9 g (88, 7 %) požadované sloučeniny ve formě pevné látky. Surový produkt se použije v následujícím kroku.
27e) 2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-A-(2,3-dihydro-177-indol-5-yl)-2-oxo-acetamid
Do roztoku 10 ml 2,5 M kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu se přidá 0,9 g (2,0 mmol) Zerc-butylesteru 5-[2-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-2-oxo-acethylamino]-2,3-dihydroindol-l-karboxylové kyseliny. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 20°C, pak koncentruje. Produkt se převede na bazickou formu 2M roztokem uhličitanu sodného, extrahuje chloroformem, organická vrstva se koncentruje a zbytek se suší, čímž se získá 0,45 g (64,1 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 152°C.
Příklad 28
A/-(2-Amino-3//-benzimidazol-5-yl)-2-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-acetamidtrifluoracetát (45 70002545)
28a) Terc-butylester (5-nitro-17T-benzimidazol-2-yl)-karbamové kyseliny 7erc-butylester (6-nitro- 177-benzimidazol-2-yl)-karbamové kyseliny Směs 11,86 g (39,4 mmol) 5-nitro-l(3)77-benzimidazol-2-ylamin-nitrátu (US
2324123), 150 ml dichlormethanu, 11,0 g (50,4 mmol) di-Zerc-butyl-dikarbonátu a 14,0 ml (100,6 mmol) triethylaminu se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se promyje vodou, suší nad síranem sodným a koncentruje. Zbytek se krystalizuje z isopropanolu, čímž se získá 13,3 g (97,2 %) směsi 1:1 požadovaných sloučenin ve formě pevné látky. Teplota tání: 151-152°C (isopropanol).
28b) Terc-butylester (5-amino-l//-benzimidazol-2-yl)-karbamové kyseliny Terc-butylester (6-amino-lTT-benzimidazol-2-yl)-karbamové kyseliny Směs 13,3 g (47,8 mmol) Zerc-butylesteru (5-nitro-lTT-benzoimidazol-2-yl)karbamové kyseliny a řerc-butyl esteru (6-nitro-l/7-benzimidazol-2-yl)-karbamové kyseliny, 100 ml methanolu, 100 ml tetrahydrofuranu a 1 g 10 % Pd/C katalyzátoru se hydrogenuje. Po doběhnutí reakce se katalyzátor odfiltruje, promyje tetrahydrofuranem a filtrát se koncentruje. Zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci Kieselgelu 60 (Merck) jako adsorbentu a směsí chloroforrmmethanol = 10:1 jako eluentem, čímž se získá
4,72 g (40,4 %) Zerc-butylesteru (6-amino-177-benzoimidazol-2-yl)-karbamové kyseliny (Rf, 0,5), teplota tání: 159°C (diethylether) a 4,2 g (36,0 %) řerc-butylesteru (5-amino-l/Tbenzoimidazol-2-yl)-karbamové kyseliny (Rf, 0,4), teplota tání: 168°C (diethylether)
28c) Terc-butylester {5-[2-(4-benzyl-pÍperidin-l-yl)-2-oxo-acethylamino]-l//benzoimidazol-2-yl} -karbamové kyseliny
Do míchaného roztoku 1,0 g (4,06 mmol) terc-butylesteru (6-amino-lÁ/benzimidazol-2-yl)-karbamové kyseliny a 0,8 ml (5,7 mmol) triethylaminu v 30 ml chloroformu se po kapkách při teplotě 0°C přidá 1,5 g (5,6 mmol) (4-benzyl-piperidin-lyl)-oxo-acethylchloridu (Příklad 27c) v 20 ml chloroformu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak promyje vodou a organická vrstva se koncentruje. Zbytek se krystalizuje ze směsi chloroform-methanol = 10:1, čímž se získá 1,3 g (67,1 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 192°C (chloroform-methanol= 10:1).
28d) A-(2-Amino-3//-benzimidazol-5-yl)-2-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-2-oxo-acetamidtrifluoracetát
Do roztoku 5 ml 5 % trifluoroctové kyseliny v dichlormethanu se přidá 0,8 g (1,67 mmol) Zerc-butylesteru {5-[2-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-acethylamino]-l//benzimidazol-2-yl}-karbamové kyseliny. Reakční směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě 20°C. Precipitované krystaly se odfiltrují a promyjí dichlormethanem, čímž se získá 0,8 g (97,1 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 121°C.
Příklad 29
7V-(2-Amino-benzthiazol-6-yl)-2-(4-benzyl-piperidin- l -yl)-2-oxo-acetamid (45 70002579) Požadovaná sloučenina se připraví z (4-benzyl-piperidin-l-yl)-oxo-octové kyseliny (Příklad 5b) a 2,6-diamino-benzothiazolu [Arch. Pharm., 13, 48, (1935)] podle způsobu popsaného v příkladu 2. Zfiltrované krystaly se purifikují chromatografií na sloupci Kieselgelu 60 (Merck) jako adsorbentu a směsí toluemmethanol = 4:1 jako eluentem. Teplota tání: 203°C (isopropanol).
Příklad 30
2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-/V-(2,2-dioxo-2,3-dihydro-l/Y-2X6-benzo[c]isothiazol-5-yl)-2oxo-acetamid (45 70002724) • ·
Požadovaná sloučenina se připraví z (4-benzyl-piperidin-l-yl)-oxo-octové kyseliny (Příklad 5b) a 5-amino-l,3-dihydro-2,l-benzisothiazol-2,2-dioxidu [7. Het. Chem., 23, 1645, (1986)] podle způsobu popsaného v příkladu 2. Zfiltrované krystaly se purifikují chromatografií na sloupci Kieselgelu 60 (Merck) jako adsorbentu a směsí toluen:methanol = 4:1 jako eluentem. Teplota tání: 181-182°C (isopropanol).
Příklad 31
2-[4-(4-terc-Butyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6yl)acetamid (45 70002797)
31a) Ethylester [4-(4-/erc-butyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-oxo-octové kyseliny
Požadovaná sloučenina se připraví z 4-(4-terc-butyl-benzyl)-piperidinu [7. Org. Chem., 64, 3763, (1999)] a ethyl-oxalylchloridu podle způsobu popsaného v příkladu la. Teplota tání: olej
31b) [4-(4-terc-Butyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-oxo-octová kyselina
Požadovaná sloučenina se připraví z ethylesteru [4-(4-terc-butyl-benzyl)-piperidinl-yl]-oxo~octové kyseliny podle způsobu popsaného v příkladu lb. Teplota tání: olej.
31c) 2-[4-(4-ten>Butyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6yl)-acetamid
Požadovaná sloučenina se připraví z [4-(4-/erc-butyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-oxooctové kyseliny a 6-amino-377-benzoxazol-2-onu podle způsobu popsaného v příkladu 2. Zfiltrované krystaly se purifikují chromatografií na sloupci Kieselgelu 60 (Merck) jako adsorbentu a směsí toluen:methanol = 4:1 jako eluentem. Teplota tání: 168°C (diethyletherhexan-diisopropylether).
Příklad 32
2-[4-(4-Kyano-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6yl)acetamid (45 70002844)
32a) 4-( 1 -Benzyl-piperidin-4-ylidenmethyl)-benzonitril
Pod argonem se do míchaného roztoku 5,0 g (26,4 mmol) A-benzyl-4-piperidonu (Aldrich) a 7,0 g (27,6 mmol) diethylesteru (4-kyano-benzyl)-fosforečné kyseliny [7. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 3, 395, (2001)]) v 50 ml dimethylformamidu při teplotě 0°C • · * · přidá 1,5 g (60 %, 37,5 mmol) hydridu sodného. Reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 20°C, po kapkách se přidá 1 ml ethanolu, nalije do 100 ml vody a extrahuje di ethyl etherem. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a koncentruje. Surový produkt se použije v následujícím kroku. Teplota tání: olej.
32b) 4-( 1 -Benzyl-piperidín-4-ylmethyl)-benzonitril
Směs 8,25 g (28,6 mmol) 4-(l-benzyl-piperidin-4-ylidenmethyl)-benzonitrilu, 200 ml ethanolu a 0,5 g 10 % Pd/C katalyzátoru se hydrogenuje. Po doběhnutí reakce se katalyzátor odfiltruje, promyje tetrahydrofuranem a filtrát se koncentruje. Zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci Kieselgelu 60 (Merck) jako adsorbentu a směsí toluemmethanol = 4:1 jako eluentem. Teplota tání:95-96°C (diisopropylether).
32c) 4-Piperidin-4-ylmethyl-benzonitril-hydrochlorid
Do míchaného roztoku 0,5 g (1,72 mmol) 4-(l-benzyl-piperidin-4ylmethyljbenzonitrilu v 3 ml dichlorethanu se po kapkách při teplotě 0°C přidá 0,2 ml (1,85 mmol) 1 -chlorethyl-chloroformiátu. Reakční směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny a refluxuje po dobu 8 hodin, pak koncentruje a zbytek se refluxuje v 10 ml methanolu. Reakční směs se koncentruje a zbytek se krystalizuje z isopropanolu, čímž se získá 0,384 g (94,4 %) požadované sloučeniny. Teplota tání:194°C (isopropanol).
32d) Ethylester 7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-oxalamové kyseliny
Požadovaná sloučenina se připraví z 6-amino-377-benzoxazol-2-onu a ethyloxalylchloridu podle způsobu popsaného v příkladu la. Teplota tání: 180-186°C.
32e) ÍV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-oxalamová kyselina
Požadovaná sloučenina se připraví z ethylesteru 7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol6-yl)-oxalamové kyseliny podle způsobu popsaného v příkladu lb. Teplota tání: 254°C (ethanol-voda)
32f) 2-[4-(4-Kyano-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6yl)acetamid
Do směsi 0,3 g (1,5 mmol) 7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-oxalamové kyseliny, 0,165 ml (1,5 mmol) Y-methyl-morfolinu v 8 ml dimethylformamidu se po kapkách při teplotě 0°C přidá 0,2 ml (1,5 mmol) isobutyl-chloroformiátu a směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny, pak se přidá 0,333 g (1,4 mmol) 4-piperidin-4-ylmethylbenzonitril-hydrochloridu a 0,165 ml (1,5 mmol) /V-methyl-morfolinu. Reakční směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny a při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se koncentruje a zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci Kieselgelu 60
• φ
φφ φ φφφφ φ
(Merck) jako adsorbentu a směsí toluen:methanol = 4:1 jako eluentem, čímž se získá 0,045 g (8,0 %) požadované sloučeniny, Rf: 0,4. Teplota tání: 259-260°C (isopropanol).
Příklad 33 fc
2-Oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-2-[4-(4-trifluormethyl-benzyl)-piperidin-lyl]-acetamid (45 70002930)
Požadovaná sloučenina se připraví z 4-(4-trifluormethyl-benzyl)-piperidinu [J. Org. Chem., 64, 3763, (1999)] a 7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-oxalamové kyseliny (Příklad 32e) podle způsobu popsaného v příkladu 32f. Zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci Kieselgelu 60 (Merck) jako adsorbentu a směsí toluen:methanol = 4:1 jako eluentem. Teplota tání: 217°C (isopropanol).
Příklad 34
2-[4-(2,4-difluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)acetamid(45 70002931)
34a) Te/r-butylester 4-(2,4-difluor-benzyliden)-piperidin-l-karboxylové kyseliny
Požadovaná sloučenina se připraví z 7V-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidonu a diethylesteru (2,4-difluor-benzyl)-fosforečné kyseliny [Eur. J. Med. Chim. Ther., 27, 845, (1992)] podle způsobu popsaného v příkladu 32a. Zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci Kieselgelu 60 (Merck) jako adsorbentu a směsí hexan:ethylacetát = 4.T jako eluentem. Teplota tání:olej
34b) 7erc-butylester 4-(2,4-difluor-benzyl)-piperidin-l-karboxylové kyseliny
Požadovaná sloučenina se připraví z Zerc-butylesteru 4-(2,4-difluor-benzyliden)piperidin-l-karboxylové kyseliny podle způsobu popsaného v příkladu 32a. Surový produkt se použije v následujícím kroku. Teplota tání: olej
34c) 4-(2,4-Difluor-benzyl)-piperidin
Požadovaná sloučenina se připraví z /erc-butylesteru 4-(2,4-difluor-benzyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny podle způsobu popsaného v příkladu 18b. Teplota tání: 191°C (ethylacetát-diethylether)
34d) 2-[4-(2,4-Difluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6yl)-acetamid » · • · ·· « • · • · · • ··· • · *· ·
Požadovaná sloučenina se připraví z 4-(2,4-difluor-benzyl)-piperidinu a N-(2-oxo2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-oxalamové kyseliny (Příklad 32e) podle způsobu popsaného v příkladu 32f. Zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci Kieselgelu 60 (Merck) jako adsorbentu a směsí toluemmethanol = 4:1 jako eluentem. Teplota tání: 231°C (isopropanol).
Příklad 35 /V-(2,2-Dioxo-2,3-dihydro-177-2X6-benzo[c]isothiazol-5-yl)-2-[4-(4-fluor-benzyl)piperidin-l-yl)-2-oxo-acetamid (45 70002966)
Požadovaná sloučenina se připraví z [4-(4-fluor-benzyl)piperidin-l-yl]-oxo-octové kyseliny (Příklad la) a 5-amino-l,3-dihydro-2,l-benzisothiazol-2,2-di oxidu podle způsobu popsaného v příkladu 2. Zfiltrované krystaly se purifikují chromatografií na sloupci Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbentu a směsí toluen:methanol = 4:1 jako eluentem. Teplota tání: 183-184°C (isopropanol).
Příklad 36
2-[4-(3,4-Difluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-Ar-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)acetamid (45 70002967)
Požadovaná sloučenina se připraví z 4-(3,4-difluor-benzyl)-piperidinu [J. Org. Chem., 64, 3763, (1999)] a /V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-oxalamové kyseliny (Příklad 32e) podle způsobu popsaného v příkladu 32f. Zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci Kieselgelu 60 (Merck) jako adsorbentu a směsí toluemmethanol = 4:1 jako eluentem. Teplota tání: 233°C (isopropanol).
Příklad 37
2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-7V-(2-trifluormethyl-lH-benzoimidazol-5-yl)-acetamid (45 70002968)
Požadovaná sloučenina se připraví z (4-benzyl-piperidin-l-yl)-oxo-octové kyseliny (Příklad 5b) a 2-trifluormethyl-l(3)77-benzimidazol-5-ylaminu (NL 6501323, CA 66; 28771) podle způsobu popsaného v příkladu 2. Zfiltrované krystaly se purifikují • 99 • · · 9 • 9 <>
• · ···9999 • 9
9
9
9 e
9
9 ·« * • 9 9
9 9 9 • 99999
9«
9 chromatografií na sloupci Kieselgelu 60 (Merck) jako adsorbentu a směsí toluemmethanol = 4:1 jako eluentem. Teplota tání: 142°C (isopropanol).
Příklad 38
2- [4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-1 -yl] -2-oxo-/V-(3 -oxo-3,4-dihydro-277-benzo [1,4] oxazin-6yl)-acetamid (45 70001819)
Požadovaná sloučenina se připraví z 6-amino-4//-benzo[l,4]oxazin-3-onu [Indián J. Chem. Séct. B, 24, 1263, (1985)] a [4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-oxo-octové kyseliny (Příklad lb) podle způsobu popsaného v příkladu 2. Teplota tání: 197-200°C (diethylether).
Příklad 39
2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-7V-(3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-6yl)acetamid (45 70001845)
Požadovaná sloučenina se připraví z 6-amino-4/7-benzo[l,4]oxazin-3-onu a (4-benzylpiperidin-l-yl)-oxo-octové kyseliny (Příklad 5b) podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 186-187°C (diethylether).
Příklad 40
2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-/V-(l//-benzimidazol-5-yl)-2-oxo-acetamid (45 70001846)
Požadovaná sloučenina se připraví z 5-amino-benzimidazolu a (4-benzyl-piperidinl-yl)-oxo-octové kyseliny (Příklad 5b) podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 85-87°C (diethylether).
Příklad 41
2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-/V-(l//-indazol-6-yl)-2-oxo-acetamid (45 70001878)
Požadovaná sloučenina se připraví z 6-aminoindazolu (Aldrich) a (4-benzylpiperidin-l-yl)-oxo-octové kyseliny (Příklad 5b) podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 160-164°C (diethylether).
• ·
Příklad 42
2-(4-Benzyloxy-piperidin-l-yl)-2-oxo-/V-(3-oxo-3,4-dihydro-2/7-benzo[l,4]oxazin-7yl)acetamid (45 70002186)
42a) Ethylester 7V-(3-oxo-3,4-dihydro-2/7-benzo[l,4]oxazin-7-yl)-oxalamové kyseliny
Požadovaná sloučenina se připraví z 7-amino-4/7-benzo[l,4]oxazin-3-onu [/. Med. Chem., 32, 1627, (1989)] a ethyl-chloroxoacetátu (Aldrich) podle způsobu popsaného v příkladu la. Teplota tání: 239-240°C (voda)
42b) 2V-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oxazin-7-yl)-oxalamová kyselina
Požadovaná sloučenina se připraví z ethylesteru 2V-(3-oxo-3,4-dihydro-2Z/benzo[l,4]oxazin-7-yl)oxalamové kyseliny a hydroxidu draselného podle způsobu popsaného v příkladu lb. Teplota tání: 232,5-235,5°C (voda)
42c) 2-(4-Benzyloxy-piperidin-l-yl)-2-oxo-7V-(3-oxo-3,4-dihydro-2/í-benzo[l,4]oxazin-7yl)-acetamid
Požadovaná sloučenina se připraví z 7V-(3-oxo-3,4-dihydro~2/7-benzo[l,4]oxazin-7yl)oxalamové kyseliny a 4-benzyloxy-piperidinu [Tetrahedron Lett., 36, 3465, (1995)] podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 143-146°C (diethylether).
Příklad 43
2-Oxo-7V-(3-oxo-3,4-dihydro-2Eř-benzo[1.4]oxazin-7-yl)-2-(4-fenoxy-piperidin-l-yl)acetamid (45 70002188)
Požadovaná sloučenina se připraví z A-(3-oxo-3,4-dihydro-277-benzo[l,4]oxazin-7yl)oxalamové kyseliny (Příklad 42b) a 4-fenoxypiperidinu podle způsobu popsaného v příkladu 2. Teplota tání: 196-199°C (diethylether).
Příklad 44
2-Oxo-A-(3-oxo-3,4-dihydro-2/7-benzo[1.4]oxazin-7-yl)-2-(4-fenoxy-methyl-piperidin-lyl)-acetamid (45 70002244)
Požadovaná sloučenina se připraví z JV-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-7yl)oxalamové kyseliny (Příklad 42b) a 4-fenoxy-methyl-piperidinu [DE 254 999 (1977)] podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 215-217°C (diethylether).
• ·
Příklad 45
2-Oxo-2V-(3-oxo-3,4-dihydro-2/7-benzo[l,4]oxazin-7-yl)-2-(4-fenethyl-piperidin-l-yl)acetamid (45 70002250)
Požadovaná sloučenina se připraví z /7-(3-oxo-3,4-dihydro-277-benzo[l,4]oxazin-7yl)oxalamové kyseliny (Příklad 42b) a 4-fenethyl-piperidinu [7. Amer. Chem. Soc., 72, 4953, (1950)] podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 128-132°C (di ethyl ether).
Příklad 46
2-[4-(Hydroxy-fenyl-methyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-7V-(3-oxo-3,4-dihydro-2//benzo[1.4]oxazin-7-yl)-acetamid (45 70002251)
Požadovaná sloučenina se připraví z jV-(3-oxo-3,4-dihydro-27/-benzo[l,4]oxazin-7yl)-oxalamové kyseliny (Příklad 42b) a fenyl-piperidin-4-yl-methanolu [7. Amer. Chem. Soc., 52, 4006, (1930)] podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 195-197°C (diethylether).
Příklad 47
2-Oxo7V-(3-oxo-3,4-dihydro-277-benzo[ 1,4] oxazin-7-yl)-2-(4-p-tolyloxy-piperidin-lyl)acetamid (45 70002333)
Požadovaná sloučenina se připraví z 7V-(3-oxo-3,4-dihydro-277-benzo[l,4]oxazin-7yl)-oxalamové kyseliny (Příklad 42b) a 4-p-tolyloxy-piperidinu podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 226-228°C (diethylether).
Příklad 48
2- [4-(4-Methylbenzyl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo7V-(3 -oxo-3 ,4-dihydro-277-benzo [ 1,4] oxazin7-yl)-acetamid (45 70002339)
Požadovaná sloučenina se připraví z TV-(3-oxo-3,4-dihydro-277-benzo[l,4]oxazin-7yl)oxalamové kyseliny (Příklad 42b) a 4-(4-methylbenzyl)-piperidinu [7. Org. Chem., 64, 3763, (1999)] podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 228-231°C (diethylether).
Příklad 49
2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-A-(2-merkapto-3/7-benzimidazol-5-yl)-2-oxo-acetamid (45 70002567)
49a) Ethylester A-(2-merkapto-3/7-benzimidazol-5-yl)-oxalamové kyseliny
Požadovaná sloučenina se připraví z 6-amino-l/7-benzimidazol-2-thiolu [J. Chem. Soc., 1515 (1950)] a ethyl-chloroxoacetátu (Aldrich) podle způsobu popsaného v příkladu la. Teplota tání: 225-226°C (voda)
49b) V-(2-Merkapto-3//-benzimidazol-5-yl)-oxalamová kyselina
Požadovaná sloučenina se připraví z ethylesteru A-(2-merkapto-37/-benzimidazol5-yl)-oxalamové kyseliny a hydroxidu draselného podle způsobu popsaného v příkladu lb. Teplota tání: 276-280°C (voda)
49c) 2-(4-Benzyl-píperidín-1 -yl)-V-(2-merkapto-3/7-benzimidazol-5-yl)-2-oxo-acetamid
Požadovaná sloučenina se připraví z /V-(2-merkapto-3/7-benzímidazol-5-yl)oxalamové kyseliny a 4-benzyl-piperidinu podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 277-281°C (di ethyl ether).
Příklad 50
2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-jV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-6-yl)-acetamid (45 70002568)
50a) Ethylester JV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-6-yl)-oxalamové kyseliny
Požadovaná sloučenina se připraví z 6-amino-37/-benzothiazol-2-onu [Liebigs Ann. Chem., 277, 244 (1893)] a ethyl-chloroxoacetátu (Aldrich) podle způsobu popsaného v příkladu la. Teplota tání: 226-231°C (voda)
50b) A-(2-Oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-6-yl)-oxalamová kyselina
Požadovaná sloučenina se připraví z ethylesteru A-(2-oxo-2,3-dihydrobenzothiazol-6-yl)-oxalamové kyseliny a hydroxidu draselného podle způsobu popsaného v příkladu lb. Teplota tání: 275-278°C (voda)
50c) 2-(4-Benzyl-piperidÍn-l-yl)-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-6-yl)-acetamid
Požadovaná sloučenina se připraví z 7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-6-yl)oxalamové kyseliny a 4-benzylpiperidinu podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 201-203°C (diethylether).
• · · · · ·
Příklad 51
2-[4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]vV-(2-merkapto-37/-benzimidazol-5-yl)-2-oxoacetamid (45 70002569)
Požadovaná sloučenina se připraví z 7V-(2-merkapto-377-benzimidazol-5-yl)oxalamové kyseliny (Příklad 49b) a 4-(4-fluor-benzyl)-piperidinu podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 286-288°C (diethylether).
Příklad 52
2-[4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-6-yl)acetamid (45 70002615)
Požadovaná sloučenina se připraví z 7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-6-yl·)oxalamové kyseliny (Příklad 50b) a 4-(4-fluor-benzyl)-piperidinu podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 223,5-225,5°C (diethylether).
Příklad 53
2-Oxo-ÝV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-6-yl)-2-(4-/?-tolyloxy-piperidin-l-yl)-acetamid (45 70002706)
Požadovaná sloučenina se připraví z 7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-6-yl)oxalamové kyseliny (Příklad 50b) a 4-p-tolyloxy-piperidinu podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 215-217°C (diethylether).
Příklad 54
2-[4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-6-yl)acetamid (45 80002247)
Požadovaná sloučenina se připraví z 7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-6-yl)oxalamové kyseliny (Příklad 50b) a 4-(4-methyl-benzyl)-piperidinu podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 221-222°C (diethylether).
• · • ♦ · • · · · • · · · · · • · · ·· ·
Příklad 55
2-[4-(4-Chlor-fenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-jV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-6yl)acetamid (45 80002398)
Požadovaná sloučenina se připraví z yV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-6-yl)oxalamové kyseliny (Příklad 50b) a 4-(4-chlor-benzyl)-piperidinu podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 245-247°C (diethylether).
Příklad 56
7V-(2-Merkapto-377-benzimidazol-5-yl)-2-(4-p-tolyloxy-piperidin-l-yl)-2-oxo-acetamid (45 70002739)
Požadovaná sloučenina se připraví z yV-(2-merkapto-3//-benzimidazol-5-yl)oxalamové kyseliny (Příklad 49b) a 4-p-tolyloxy-piperidinu podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 311-314°C (diethylether).
Příklad 57
2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-/V-(3-thioxo-3,4-dihydro-27/-benzo[l,4]oxazin-7yl)acetamid (45 70002614)
57a) 7-amino-477-benzo[l,4] oxazin-3-thion
Míchaná směs 1,0 g 7-nitro-477-benzo[l,4]oxazin-3-thionu [Indián J. Chem. Séct. B, 12, 1279, (1984)] a 4,0 g dithionitu sodného v 30 ml ethanolu a 30 ml vody se refluxuje po dobu 2 hodin, pak se reakční směs koncentruje a zbytek se chromatografuje na sloupci Kieselgelu 60 jako adsorbentu (Merck) a směsí chloroform:methanol = 9:1 jako eluentem, čímž se získá 0,33 g (38 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 205-211°C (diethylether).
57b) 2-(4-Benzyl-piperidin-1 -yl)-2-oxo-/V-(3-thioxo-3,4-dihydro-277-benzo[ 1,4]oxazin-7yl)acetamid
Požadovaná sloučenina se připraví z 7-amino-47/-benzo[l,4]oxazin-3-thionu a (4benzyl-piperidin-l-yl)-oxo-octové kyseliny (Příklad 5b) podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 193-196°C (diethylether).
• · • ·
Příklad 58
2-[4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-A-(indan-5-yl)-2-oxo-acetamid (45 70002198)
Požadovaná sloučenina se připraví z [4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-oxo-octové kyseliny (Příklad lb) a 5-aminoindanu (Aldrich) podle způsobu popsaného v příkladu lc.
Teplota tání: 150-152°C (diethylether).
Příklad 59
2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-A-(indan-5-yl)-2-oxo-acetamid (45 70002224)
Požadovaná sloučenina se připraví z (4-benzyl-piperidin-l-yl)-oxo-octové kyseliny (Příklad 5b) a 5-aminoindanu (Aldrich) podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 106-109°C (diethylether).
Příklad 60
2-[4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-7V-(177-indol-5-yl)-2-oxo-acetamid (45 70002239)
Požadovaná sloučenina se připraví z [4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-oxo-octové kyseliny (Příklad lb) a 5-amino-indolu (Aldrich) podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 80-82°C (ethylacetát).
Příklad 61
A-(4-Brom-fenyl)-2-[4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-acetamid (45 70002307)
Směs 0,64 g (2,4 mmol) [4-(4-fluor-benzyl)piperidin-l-yl]-oxo-octové kyseliny,
0,34 ml (2,4 mmol) triethylaminu, 0,35 g (2 mmol) 4-brom-anilinu (Aldrich), 0,91 g (2,4 mmol) HBTU a 10 ml dimethylformamidu se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Reakční směs se koncentruje, pak se do směsi přidá 30 ml 8 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 30 ml chloroformu. Organická vrstva se separuje a vodná fáze se extrahuje (3x) 20 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a koncentrují. Zbytek se zpracuje s diethyletherem a krystaly se odfiltrují, čímž se získá 0,36 g (43 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 156-158°C (diethylether).
Podle výše uvedeného postupu se připraví z [4-(4-mehtyl-benzyl)piperidin-l-yl]oxo-octové kyseliny (Příklad 70b) a 5-amino-l,3-dihydro-2,l-benzizotiazol-2,2-dioxidu
následující sloučenina: N-(2,2-dioxo-2,3-dihydro-lH-2X6-benzo[c]izotiazol-5-yl)-2-[4-(4methyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-acetamid (45 70003031). Teplota tání: 186 °C (izopropanol).
Příklad 62
2-[4-[4-Methyl-benzyl)-piperidm-l-yl]-2-oxo-;V-(2-oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-5-yl)acetamid (45 70002346)
62a) Ethylester 7V-(2-oxo-2,3-dihydro-177-indol-5-yl)-oxalamové kyseliny
Požadovaná sloučenina se připraví z l-amino-l,3-dihydro-indol-2-onu a ethyloxalylchloridu podle způsobu popsaného v příkladu la. Teplota tání: 235-237°C (diethylether)
62b) /V-(2-Oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-5-yl)-oxalamová kyselina
Požadovaná sloučenina se připraví z ethylesteru /V-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5yl)-oxalamové kyseliny a hydroxidu draselného podle způsobu popsaného v příkladu lb. Teplota tání: 256°C (voda)
62c) 2-[4-[4-Methyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-?7-(2-oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-5yl)acetamid
Požadovaná sloučenina se připraví z JV-(2-oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-5-yl)oxalamové kyseliny a 4-(4-methyl-benzyl)-piperidinu podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 196-199°C (diethylether).
Příklad 63
2-(4-Benzyl-piperidin-1 -yl)-7V-(177-indol-5-yl)-2-oxo-acetamid (45 70002347)
Požadovaná sloučenina se připraví z 5-aminoindolu (Aldrich) a (4-benzylpiperidin-l-yl)-oxo-octové kyseliny (Příklad 5b) podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 68-72°C (hexan).
Příklad 64
2-[(4-Hydroxy-fenyl-methyl)-piperidin-l-yl]-A-(2-oxo-2,3-dihydro-í7/-indol-5-yl)-2-oxoacetamid (45 70002348) ·* φ
Požadovaná sloučenina se připraví z V-(2-oxo-2,3-dihydro-177-indol-5-yl)oxalamové kyseliny (Příklad 62b) a fenyl-[4]piperidyl-methanolu podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 88-100°C (rozkl.) (diethylether).
Příklad 65
2-[4-[2-Methyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-5-yl)acetamid (45 70002350)
Požadovaná sloučenina se připraví z /V-(2-oxo-2,3-dihydro-177-indol-5-yl)oxalamové kyseliny (Příklad 62b) a 4-(2-methyl-benzyl)-piperidinu [J. Org. Chem., 64, 3763. (1999)] podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 211-213°C (diethylether).
Příklad 66
2-Oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro- 17/-indol-5-yl)-2-(4-fenoxymethyl-piperidin-1 -yl)-acetamid (45 70002351)
Požadovaná sloučenina se připraví z jV-(2-oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-5-yl)oxalamové kyseliny (Příklad 62b) a 4-fenoxy-methyl-piperidinu podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 200-202°C (diethylether).
Příklad 67
2-[4-[4-Methoxy-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-177-indol-5-yl)acetamid (45 70002391)
Požadovaná sloučenina se připraví z 2V-(2-oxo-2,3-dihydro-177-indol-5-yl)oxalamové kyseliny (Příklad 62b) a 4-(4-methoxy-benzyl)-piperidinu [US 3632767 (1972)] podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 215-217°C (diethylether).
Příklad 68
2-[4-[3-Fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indoI-5-yl)acetamid (45 70002439) • ·
Požadovaná sloučenina se připraví z yV-(2-oxo-2,3-dihydro-17/-indol-5-yl)oxalamové kyseliny (Příklad 62b) a 4-(3-fluor-benzyl)-piperidinu [J. Org. Chem. 64, 3763, (1999)] podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 182-184°C (diethylether).
• · · • ·· · • · · · · » · · · · 1 ► ·· *····« ··
Příklad 69
2-Oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-177-indol-5-yl)-2-(4-fenethyl-piperidin-l-yl)-acetamid (45 70002440)
Požadovaná sloučenina se připraví z A-(2-oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-5-yl)oxalamové kyseliny (Příklad 62b) a 4-fenethyl-piperidinu podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 236-240°C (diethylether).
Příklad 70
2-[4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6yl]acetamid (45 70002764)
70a) Ethylester [4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-oxo-octové kyseliny
Požadovaná sloučenina se připraví z 4-(4-methyl-benzyl)-piperidinu a ethyloxalylchloridu podle způsobu popsaného v příkladu la. Teplota tání: olej 70b) [4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-oxo-octová kyselina
Požadovaná sloučenina se připraví z ethylesteru [4-(4-methyl-benzyl-piperidin-lyl)-oxo-octové kyseliny podle způsobu popsaného v příkladu lb. Teplota tání: 133-135°C (ethanol-voda)
70c) 2-[4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl]acetamid
Požadovaná sloučenina se připraví z 5-amino-l,3-dihydro-indol-2-onu a [4-(4methylbenzyl)-piperidin-l-yl)-oxo-octové kyseliny podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 216-220°C (diethylether).
Příklad 71
2-[4-[4-Methoxy-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6yl)acetamid (45 70002777) • · ··
Požadovaná sloučenina se připraví z V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)oxalamové kyseliny (Příklad 32e) a 4-(4-methoxy-benzyl)-piperidinu podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 193-197°C (diisopropylether).
Příklad 72
2-[4-[3-Methoxy-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)acetamid (45 70002838)
Požadovaná sloučenina se připraví z V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)oxalamové kyseliny (Příklad 32e) a 4-(3-methoxy-benzyl)-piperidinu [US 3632767 (1972)] podle způsobu popsaného v příkladu 2. Teplota tání: 110-115°C (diisopropylether).
Příklad 73
2-[4-[3-Methyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ZV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)acetamid (45 70002839)
Požadovaná sloučenina se připraví z V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)oxalamové kyseliny (Příklad 32e) a 4-(3-methyl-benzyl)-piperidinu podle způsobu popsaného v příkladu 2. Teplota tání: 204-208°C (diisopropylether).
Příklad 74
V-(l,3-Dioxo-2,3-dihydro-177-izoindol-5-yl)-2-[4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxoacetamid (45 70002840)
Požadovaná sloučenina se připraví z 5-amino-izoindol-l,3-dionu [Tetrahedron 54, 7485, (1998)] a [4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-oxo-octové kyseliny (Příklad lb) podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 226-228°C (diethylether).
Příklad 75
2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-7V-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-l/7-izoindol-5-yl)-2-oxo-acetamid (45 70002841) • 4 • 44 • 4 · 4 4
Požadovaná sloučenina se připraví z 5-amino-izoíndol-l,3-díonu a (4-benzyl-piperidin-l-yl)-oxo-octové kyseliny (Příklad 5b) podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 239-241°C (diethylether).
Příklad 76
2-[4-[3-Fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)acetamid (45 70002897)
Požadovaná sloučenina se připraví z 7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)oxalamové kyseliny (Příklad 32e) a 4-(3-fluor-benzyl)-piperidinu podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 215-217°C (diethylether).
Příklad 77 jV-(2,3-Dioxo-2,3-dihydro-lÁr-indol-5-yl)-2-[4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2oxoacetamid (45 70002570)
Požadovaná sloučenina se připraví z 5-amino-177-indol-2,3-dionu [Helv. Chim. Acta 19, 1327, (1936)] a [4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-oxo-octové kyseliny (Příklad lb) podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 205-206°C (diethylether).
Příklad 78
2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-jV-(2,3-dioxo-2,3-dihydro-177-indol-5-yl)-2-oxo-acetamid (45 70002616)
Požadovaná sloučenina se připraví z 5-amino-17/-indol-2,3-dionu [Helv. Chim. Acta 19, 1327, (1936)] a (4-benzyl-piperidin-l-yl)-oxo-octové kyseliny (Příklad 5b) podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 234-236°C (diethylether).
Příklad 79
2-[4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-l-yl)-2-oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-17Z-benzimidazol-5yl)-acetamid (45 80002201) • · í · · 9 * 9 9 9 9 ··· ···· 99 9999 99 ·
Požadovaná sloučenina se připraví z [4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-oxooctové kyseliny (Příklad 70b) a 5-amino-l,3-dihydro-benzimidazol-2-onu podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: > 280°C (diethylether).
Příklad 80
2-[4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-l-yl)-2-oxo-2V-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-ylacetamid (45 80002221)
Požadovaná sloučenina se připraví z [4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-oxooctové kyseliny (Příklad 70b) a 6-amino-3,4-dihydro-l/7-chinolin-2-onu [J. Chem. Soc.,
183, (1969)] podle způsobu popsaného v příkladu 2. Teplota tání: 209-213°C (voda).
Příklad 81
2-[4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-Ar-(2-oxo-2,3-dihydro-17/-benzoxazol-6-yl)-acetamid (45 70001655)
81a) 2-Chlor-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid
Do míchaného roztoku 1,5 g (10 mmol) 6-amino-3/7-benzoxazol-2-onu a 3,4 ml (24 mmol) triethylaminu v 90 ml chloroformu se po kapkách za teploty nižší než 10°C přidá 2 ml (24 mmol) chloracethylchloridu v 20 ml chloroformu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 10 hodin. Reakční směs se koncentruje a do zbytku se přidá 100 ml 8 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Precipitovaný produkt se odfiltruje a promyje vodou, čímž se získá 1,76 g (78 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 228231°C (voda)
81b) 2-[4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-l-y]-yV-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzoxazol-6-yl)acetamid
Směs 0,91 g (4 mmol) 2-chlor-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)acetamidu, 0,7 g (4 mmol) jodidu draselného, 1,2 ml (8 mmol) triethylaminu, 0,7 g (3 mmol) 4-(4fluor-benzyl)-piperidin-hydrochloridu a 50 ml acetonitrilu se refluxuje po dobu 20 hodin. Reakční směs se koncentruje a do zbytku se přidá 30 ml vody a 30 ml chloroformu. Organická vrstva se separuje a vodná fáze extrahuje (3x) 10 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, koncentrují a zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci Kieselgelu 60 jako adsorbentu (Merck) a směsí ·· · • · chloroform:methanol = 97:3 jako eluentem, čímž se získá 0,3 g (26 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 232-234°C (diethylether).
Příklad 82
2-[4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-1 -yl]-/V-(2-oxo-2,3-dihydro- l/T-benzoxazol-6-yl)acetamid-hydrochlorid (45 70002909)
Do míchané suspenze 1,5 g (3,9 mmol) 2-[4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-?/-(2oxo-2,3-dihydro-l/7-benzoxazol-6-yl)-acetamidu (Příklad 81b) v 40 ml diethyletheru se přidá 4 ml 2,5 N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě, krystaly se odfiltrují a promyjí diethyletherem, čímž se získá 1,64 g (100 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 210-216°C (rozkl.) (diethylether).
Příklad 83
5- {2-[4-(4-Fluor-benzy 1 -piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylamino} -1,3-dihydro-benzoimidazol-2on (45 70001863)
a) 2-Chlor-1 -[4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-1 -yl] -ethanon
Požadovaná sloučenina se připraví z 4-(4-fluor-benzyl)-piperidinu a chloracethylchloridu podle způsobu popsaného v příkladu 81a. Teplota tání: 85-87°C (voda)
83b) 5-{2-[4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-l,3-dihydrobenzimidazol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví z 2-chlor-l-[4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]ethanonu a 5-amino-l,3-dihydro-benzimidazol-2-onu podle způsobu popsaného v příkladu 81b. Teplota tání: 249-251°C (diethylether).
Příklad 84
6- {2-[4-(4-Fluor-benzyl)-piperídin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-3//-benzoxazol-2-on (45
70001944)
Požadovaná sloučenina se připraví z 2-chlor-l-[4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]ethanonu (Příklad 83a) a 6-amino-377-benzoxazol-2-onu podle způsobu popsaného v příkladu 81b. Teplota tání: 202-205°C (diethylether).
• · « · • ·· ··
Příklad 85 l-[4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-(177-indazol-5-yl-amino)-ethanon (45 70001843)
Požadovaná sloučenina se připraví z 5-aminoindazolu (Aldrich) a 2-chlor-l-[4-(4fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-ethanonu (Příklad 83a) podle způsobu popsaného v příkladu
81b. Teplota tání: 113-114°C (diethylether).
Příklad 86
1- (4-Benzyl-piperidin-l-yl)-2-(177-indazol-5-yl-amino)-ethanon (45 70001949)
86a) 2-Chlor-1 -(4-benzyl-piperidin-1 -yl)ethanon
Požadovaná sloučenina se připraví z 4-benzyl-piperidinu a chloracethylchloridu podle způsobu popsaného v příkladu 81 a. Teplota tání: 42-47°C 86b) l-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-2-(177-indazol-5-yl-amino)-ethanon
Požadovaná sloučenina se připraví z 5-aminoindazolu a 2-chlor-l -(4-benzylpiperidin- l-yl)-ethanonu podle způsobu popsaného v příkladu 81b. Teplota tání: 153155°C (diethylether).
Příklad 87
2- [4-(4-Fluor-benzyl)piperidin-l-yl]-2-(3-oxo-3,4-dihydro-27/-benzo[l,4]oxazin-7-ylamino)-ethanon (45 70002015)
Požadovaná sloučenina se připraví z 7-amino-4/7-benzo[l,4]oxazin-3-onu a 2-chlor-l-[4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-ethanonu (Příklad 83a) podle způsobu popsaného v příkladu 81b. Teplota tání: 156-161°C (diethylether).
Příklad 88
2-(4-Benzyl-piperidin-1 -yl)-2 - (3 -oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4] oxazin-7 -yl-amino)ethanon (45 70002104)
Požadovaná sloučenina se připraví z 7-amino-4//-benzo[l,4]oxazin-3-onu a 2-chlor-l-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-ethanonu (Příklad 86a) podle způsobu popsaného v příkladu 81b. Teplota tání: 172-175°C (diethylether).
• ·
Příklad 89 l-[4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-(17/-indazol~6-yl-amino)-ethanon (45 70001817)
Požadovaná sloučenina se připraví z 6-aminoindazolu a 2-chlor-l-[4-(4-fluorbenzyl)-piperidín-l-yl]-ethanonu (Příklad 83a) podle způsobu popsaného v příkladu 81b.
Teplota tání: 181-183°C (diethylether).
Příklad 90 l-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-2-(l/7-indazol-6-yl-amino)-ethanon (45 70001950)
Požadovaná sloučenina se připraví z 6-aminoindazolu a 2-chlor-l-(4-benzylpiperidin-l-yl)-ethanonu (Příklad 86a) podle způsobu popsaného v příkladu 81b. Teplota tání: 179-182°C (diethylether).
• · · • φ φ · • φ ·· φ • · · ·· φ
Příklad 91
1- [4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-(3-oxo-3,4-dihydro-277-benzo[í.4]oxazin-6-ylamino)-ethanon (45 70002176)
Požadovaná sloučenina se připraví z 6-amino-477-benzo[l,4]oxazin-3-onu a
2- chlor-l-[4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-ethanonu (Příklad 83a) podle způsobu popsaného v příkladu 81b. Teplota tání: 220-223°C (diethylether).
Příklad 92
A-(4-{2-[4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-fenyl)-methansulfonamid (45 70002491)
Směs 1,08 g (4 mmol) 2-chlor-l-[4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-ethanonu (Příklad 83a), 1,5 g (8 mmol) methansulfonové kyseliny-(4-amino-anilidu), 0,68 g (4 mmol) jodidu draselného, 1,2 ml (8 mmol) triethylaminu a 40 ml toluenu se refluxuje po dobu 3 hodin. Reakční směs se koncentruje a ke zbytku se přidá 30 ml vody a 30 ml chloroformu. Organická vrstva se separuje a vodná fáze extrahuje (3x) 10 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, koncentrují a zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci Kieselgelu 60 jako adsorbentu (Merck) a směsí • · ··· ·· «· • 9 « • · · • · · · • · ···· • · · ·· · chloroforrmmethanol = 99:1 jako eluentem, čímž se získá 0,96 g (57 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 177-181°C (diisopropylether).
Příklad 93
-(4-Benzyl-piperidin-1 -yl)-2-(2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-6-yl-amino)-ethanon (45
70003033)
Požadovaná sloučenina se připraví z 6-amino-3H-benzothiazol-2-onu a 2-chlor-1(4-benzyl-piperidin-l-yl)-ethanonu (Příklad 86a) podle způsobu popsaného v příkladu 92. Teplota tání: 196-199°C (diethylether).
Příklad 94
-(4-p-Tolyloxy-piperidin-1 -yl)-2-(2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-6-yl-amino)-ethanon (45 70003072)
94a) 2-chlor-1 -(4-p-tolyloxy-piperidin-1 -yl)-ethanon
Požadovaná sloučenina se připraví z 4-p-tolyloxy-piperidinu a chloracethylchloridu podle způsobu popsaného v příkladu 81a. Teplota tání: olej
94b) 1 -(4-p-Tolyloxy-piperidin-1 -yl)-2-(2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-6-yl-amino)ethanon
Požadovaná sloučenina se připraví z 6-amino-3//-benzothiazol-2-onu a 2-chlor-1(4-p-tolyloxy-piperidin-l-yl)-ethanonu podle způsobu popsaného v příkladu 92. Teplota tání: 189-191°C (diethylether).
Příklad 95
2-(4-/?-Tolyloxy-piperidin-l-yl)-2-(3-oxo-3,4-dihydro-2#-benzo[1.4]oxazin-7-yl-amino)ethanon (45 70003118)
Požadovaná sloučenina se připraví z 7-amino-4/T-benzo[l,4]oxazin-3-onu a 2-chlor-l-(4-/?-tolyloxy-piperidin-l-yl)ethanonu (Příklad 94a) podle způsobu popsaného v příkladu 92. Teplota tání: 223-224°C (diethylether).
• φ Φ· ·· • · φφφφ • φ φ · φφφφ φ · φ φ φ · • φφφ φφ ΦΦΦ· φφ · φ φ φ φ φφφ φ φ φφφφ • φ φ φφ φ
Příklad 96
-[4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-1 -yl]-2-(2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-6-yl-amino)ethanon (45 70003032)
Požadovaná sloučenina se připraví z 6-amino-377-benzothiazol-2-onu a 2-chlor-l[4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-ethanonu (Příklad 83a) podle způsobu popsaného v příkladu 92. Teplota tání: 149-155°C (diethylether).
Příklad 97
5-{2-[4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-(2-oxo-ethylamino}-l,3-dihydro-indol-2-on (45 70002509)
Požadovaná sloučenina se připraví z 5-amino-l,3-dihydro-indol-2-onu a 2-chlor-l[4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-ethanonu (Příklad 83a) podle způsobu popsaného v příkladu 92. Teplota tání: 161-164°C (diethylether).
Příklad 98
5- [2-[4-(Benzyl)-piperidin-1 -yl)-2-oxo-ethylamino]-1,3-dihydro-indol-2-on (45 70002642)
Požadovaná sloučenina se připraví z 5-amino-l,3-dihydro-indol-2-onu a 2-chlor-l(4-benzyl-piperidin-l-yl)-ethanonu (Příklad 86a) podle způsobu popsaného v příkladu 92. Teplota tání: 155-160°C (diethylether).
Příklad 99
6- {2-[4-(4-Fluor-benzyl)piperidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-3Z/-benzoxazol-2-onhydrochlorid (45 70002862)
Požadovaná sloučenina se připraví z 6-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2oxo-ethylamino}-3í/-benzoxazol-2-onu (Příklad 84) podle způsobu popsaného v příkladu 82. Teplota tání: 180-210°C (rozkl.) (ethylacetát).
• 9
Příklad 100
5-[2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-ethylamino]-l,3-dihydro-benzimidazol-2-on (45 70002223)
Požadovaná sloučenina se připraví z 5-amino-l,3-dihydro-benzimidazol-2-onu a 2-chlor-l-(4-benzyl-pieridin-l-yl)-ethanonu (Příklad 86a) podle způsobu popsaného v příkladu 81b. Teplota tání: 237-238°C (diethylether).
Příklad 101
5-[2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-ethylamino]-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-onhydrochlorid (45 70002907)
Požadovaná sloučenina se připraví z 5-[2-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-2-oxoethylamino]-l,3-dihydro-benzimidazol-2-onu (Příklad 100) podle způsobu popsaného v příkladu 82. Teplota tání: 215-230°C (rozkl.) (ethylacetát).
Příklad 102
5- {2-[4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-1 -yl)]-2-oxo-ethylamino} -1,3-dihydro-benzimidazol-2on-hydrochlorid (45 70002908)
Požadovaná sloučenina se připraví z 5-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2oxo-ethylamino}-l,3-dihydro-benzimidazol-2-onu (Příklad 83b) podle způsobu popsaného v příkladu 82. Teplota tání: 217-229°C (rozkl.) (ethylacetát).
Příklad 103 yV-(4-{2-[4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-fenyl)-methansulfonamid (45 70002955)
103a) 2-Chlor-1 -[4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1 -yl]-ethanon
Požadovaná sloučenina se připraví z 4-(4-methyl-benzyl)~piperidinu a chloracethylchloridu podle způsobu popsaného v příkladu 81a. Teplota tání: olej.
103b) N-(4- {2-[4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylamino} -fenyl)methansulfonamid
Požadovaná sloučenina se připraví z 2-chlor-l-[4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-l-yl]ethanonu a methansulfonové kyseliny-(4-aminoanilidu) podle způsobu popsaného v příkladu 92. Teplota tání: 133-135°C (diisopropylether).
Příklad 104
6- {2-[4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino} -37/-benzoxazol-2-on (45
70002956)
Požadovaná sloučenina se připraví z 2-chlor-l-[4-(4-methyl-benzyl)piperidin-lyl]ethanonu (Příklad 103a) a 6-amino-3/Y-benzoxazol-2-onu podle způsobu popsaného v příkladu 92. Teplota tání: 212-215°C (methanol).
Příklad 105
7- {2-[4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-4//-benzo[l,4]oxazin-3-on (45 70003022)
Požadovaná sloučenina se připraví z 2-chlor-l-[4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-lyl]-ethanonu (Příklad 103a) a 7-amino-47T-benzo[l,4]oxazin-3-onu podle způsobu popsaného v příkladu 92. Teplota tání: 206-208°C (ethanol).
Příklad 106
6.[2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-ethylamino]-3//-benzoxazol-2-on (45 70002530)
Požadovaná sloučenina se připraví z 6-amino-377-benzoxazol-2-onu a 2-chlor-l-(4benzyl-piperidin-l-yl)-ethanonu (Příklad 86a) podle způsobu popsaného v příkladu 81b. Teplota tání: 204-206°C (diethylether).
Příklad 107
6-[2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-ethylamino]-3,4-dihydro-17/-chinolin-2-on (45
70003105)
Požadovaná sloučenina se připraví z 6-amino-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu a 2-chlor-l-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-ethanonu (Příklad 86a) podle způsobu popsaného v příkladu 92. Teplota tání: 184-187°C (ethanol).
Příklad 108
6-{2-[4-(4-Chlor-fenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-3/7-benzoxazol-2-on (45 70003134)
108 a) 2-Chlor-1 - [4-(4-chlor-fenoxy)-piperidin-1 -yl]-ethanon
Požadovaná sloučenina se připraví z 4-(4-chlor-fenoxy)-piperidin-hydrochloridu (Příklad 18b) a chloracethylchloridu podle způsobu popsaného v příkladu 81a. Teplota tání: olej
108b) 6- {2-[4-(4-Chlor-fenoxy)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylamino}-377-benzoxazol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví z 6-amino-377-benzoxazol-2-onu a 2-chlor-l-[4(4-chlor-fenoxy)-piperidin-l-yl]-ethanonu podle způsobu popsaného v příkladu 92. Teplota tání: 180-183°C (diethylether).
Příklad 109
6-{2-[4-(4-Chlor-fenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-3,4-dihydro-177-chmolin-2-on (45 70003135)
Požadovaná sloučenina se připraví z 6-amino-3,4-dihydro-chinolin-2-onu a 2-chlorl-[4_(4-chlor-fenoxy)-piperidin-l-yl]-ethanonu (Příklad 108a) podle způsobu popsaného v příkladu 92. Teplota tání: 248-251°C (diethylether).
Příklad 110
5- {2-[4-(4-Chlor-fenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-l,3-dihydro-benzoimidazol-2on (45 70003137)
Požadovaná sloučenina se připraví z 5-amino-l,3-dihydro-benzimidazol-2-onu a
2-chlor-l-[4-(4-chlor-fenoxy)-piperidin-l-yl]-ethanonu (Příklad 108a) podle způsobu popsaného v příkladu 92. Teplota tání: 201-205°C (diethylether).
Příklad 111
6- {2-[4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-3,4-dihydro-l//-chinolin-2-on (45 70003136) • ·
Požadovaná sloučenina se připraví z 6-amino-3,4-dihydro-chinolin-2-onu a 2-chlor1- [4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-ethanonu (Příklad 83a) podle způsobu popsaného v příkladu 92. Teplota tání: 197-200°C (ethylalkohol).
Příklad 112
6-[2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-l-methyl-2-oxo-ethylamino]-3/7-benzoxazol-2-on (45
70002184)
112a) 1 -(4-Benzyl-piperidin-1 -yl)-2-brom-propan-1 -on
Požadovaná sloučenina se připraví z 4-benzyl-piperidinu a 2-brompropionylchloridu podle způsobu popsaného v příkladu 81a. Teplota tání: olej.
112b) 6-[2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-l-methyl-2-oxo-ethy]amino]-3//-benzoxazol-2-on
Směs 1,03 g (3,33 mmol) l-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-2-brom-propan-l-onu, 0,5 g (3,33 mmol) 6-amino-3/7-benzoxazol-2-onu, 1,0 g (7,2 mmol) uhličitanu draselného a 15 ml dimethylformamidu se refluxuje po dobu 5 hodin. Reakční směs se filtruje a filtrát se koncentruje. Zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci Kieselgelu 60 jako adsorbentu (Merck) a směsí hexan:ethylacetát = 4:1 jako eluentem, čímž se získá 0,46 g (36,5 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 91°C (hexan).
Příklad 113
2- (3-Benzyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-5yl)acetamid (45 70002703)
Požadovaná sloučenina se připraví z /V-(2-oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-5-yl)oxalamové kyseliny (Příklad 62b) a 3-benzyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktanu [WO 20132179] podle způsobu popsaného v příkladu lc. Teplota tání: 197,5-200°C (diethylether).
Příklad 114
2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-W(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-5-yl)-acetamid (45 70001830)
Požadovaná sloučenina se připraví z 5-amino-377-benzoxazol-2-onu a (4-benzyl-piperidin-l-yl)-oxo-octové kyseliny (Příklad 5b) podle způsobu popsaného v příkladu 2. Teplota tání: 187-190°C (voda).
· ····
Příklad 115
2-[4-(4-Hydroxy-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)acetamid (45 70003208)
Požadovaná sloučenina se připraví z 2-[4-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-l-yl]-2oxo-2V-(2~oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamidu (Příklad 71) podle způsobu popsaného v příkladu 121. Teplota tání: 235-239°C (diethylether).
Příklad 116
7-{2-[4-(4-Chlor-fenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-477-benzo[l,4]oxazin-3-on (45 70003085)
Požadovaná sloučenina se připraví z 2-chlor-l-[4-(4-chlor-fenoxy)-piperidin-l-yl]ethanonu (Příklad 108) a 7-amino-47/-benzo[l,4]oxazin-3-onu podle způsobu popsaného v příkladu 92. Teplota tání: 207-210°C (methanol).
Příklad 117
6-[2-Oxo-2-(4-fenoxy-piperidin-1 -yl)-ethylamino]-377-benzoxazol-2-on (45 70003156)
117a) 2-Chlor-l-(4-fenoxy-piperidin-l-yl)-ethanon
Požadovaná sloučenina se připraví z 4-fenoxy-piperidinu a chloracethylchloridu podle způsobu popsaného v příkladu 81a. Teplota tání: olej 117b) 6-[2-Oxo-2-(4-fenoxy-piperidin-l-yl)-ethylamino]-377-benzoxazol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví z 2-chlor-l-(4-fenoxy)-piperidin-l-yl]-ethanonu a 6-amino-3H-benzoxazol-2-onu podle způsobu popsaného v příkladu 92. Teplota tání: 220-223°C (diethylether).
Příklad 118
2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-l.í/-indol-5-yl)-acetamid (45 70001712) 118a) 2-Chlor-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)-acetamid
Požadovaná sloučenina se připraví z 5-amino-l,3-dihydro-indol-2-onu a chloracethylchloridu podle způsobu popsaného v příkladu 81a. Teplota tání: 166-170°C (voda).
• 4
* 4 4 4 4 « 4 4 4 444 • · 4 · 4 J
118b) 2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-V-(2-oxo-2,3-dihydro-177-indol-5-yl)-acetamid
Směs 0,9 g (4 mmol) 2-chlor-V-(2-oxo-2,3-dihydro-17/-indol-5-yl)-acetamidu, 0,7 g (4 mmol) jodidu draselného, 0,6 ml (4 mmol) triethylaminu, 0,53 ml (3 mmol) 4-benzylpiperidinu a 50 ml acetonitrilu se refluxuje po dobu 20 hodin. Reakční směs se koncentruje a do zbytku se přidá 30 ml vody a 30 ml chloroformu. Organická vrstva se separuje a vodná fáze extrahuje (3x) 10 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, koncentrují a zbytek se zpracuje s diethyletherem a precipitované krystaly se odfiltrují, čímž se získá 0,7 g (64 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 176180°C (diethylether).
Příklad 119
2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-V-(4-methoxy-fenyl)-acetamid (45 70002794)
Požadovaná sloučenina se připraví z 2-chlor-V-(4-methoxy-fenyl)-acetamidu [J,
Heterocycl. Chem., 32, 1429, (1995)] a 4-benzyl-piperidinu podle způsobu popsaného v příkladu 118b. Teplota tání: 81-83°C (hexan).
Příklad 120
2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-V-(4-hydroxy-fenyl)-acetamid (45 70002863)
Do míchaného roztoku 0,68 g (2 mmol) 2-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-M(4-methoxyfenyl)-acetamidu (Příklad 119) a v 30 ml dichlormethanu se po kapkách při teplotě -20°C přidá 0,95 ml (10 mmol) boridu bromitého v 9 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 10 hodin, koncentruje a do směsi se přidá 30 ml 8 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml chloroformu. Organická vrstva se separuje a vodná fáze se extrahuje (3x) 20 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, koncentrují a zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci Kieselgelu 60 jako adsorbentu (Merck) a směsí chloroforrmmethanol = 9:1 jako eluentem, čímž se získá 0,4 g (62 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 66-70°C (hexan).
Příklad 121
Krok (1): Příprava esterových sloučenin obecného vzorce (VIII)
EtO— C
II o
O /CHRhm
II /N c \ (CHR2)n
kde R1, R2, m, η, Y a Z mají stejný význam jako u obecného vzorce (I).
0,1 mmol sekundárních aminů obecného vzorce (III), kde R1, R2, m, η, Y a Z mají stejný význam jako u obecného vzorce (I), se rozpustí v 0,4 ml CH2CI2. Báze vázaná na pevné fázi 2,5 (diisopropylaminomethylpolystyren, 3 mmol/g, Fluka kat.č.: 38343) (83 mg) a 11,2 μΐ ethyl-oxalylchloridu se přidá do roztoku. Směs se intenzivně třepe po dobu 2 hodin při teplotě 40°C. Kašovitá směs se odfdtruje a pryskyřice se promyje 3x CH2CI2. Filtrát se koncentruje za vakua, (výtěžek: ~100%)
Krok (2): Hydrolýza výše uvedených esterových sloučenin na monoamidy oxalové kyseliny obecného vzorce (IX) (CHR1)m 0 / ho-C\I%n II C \ o (IX) kde R1, R2, m, η, Y a Z mají stejný význam jako u obecného vzorce (I).
Shora připravené esterové sloučeniny obecného vzorce (VIII) se rozpustí v 0,8 ml ethanolu a přidá se 120 mg silně bazické ionexové praskyřice (DOWEX-2X8-100) v OH' formě. Směs se intenzivně třepe po dobu 16 hodin při teplotě 60°C, pak se rozpouštědlo odfdtruje. Pryskyřice se promyje (3x) ethanolem, suspenduje v 0,8 ml ethylacetátu přidá se 0,8 ml směsi 1,5M HCl/ethylacetát a směs se intenzivně třepe 3 hodiny při pokojové teplotě. Pryskyřice se odfiltruje, promyje ethylacetátem a filtrát se koncentruje za vakua, (výtěžek: ~ 100%).
Krok (3): Kopulace
Shora připravené monoamidy oxalové kyseliny obecného vzorce (IX) se rozpustí ve 2 ml směsi C^CbiDMF 1:1. Přidá se 0,125 mmol aminu obecného vzorce (V), kde V a U mají význam uvedený u obecného vzorce (I), a 0,25 mmol l-[3-(dimethylamino)-propyl]3-ethylkarbodiimidu (EDC) a směs se intenzivně třepe po dobu 12 hodin. Směs se zředí 2 « · ·· · : .* Λ ! * · ···· • · · · · · · · » ♦ ·* • · * · · ··· ··· ···· ·· ···· «« » ml CH2CI2 a extrahuje 4 ml vody (3x). 4-Benzyloxybenzaldehyd (200 mg, 3 mmol/g, Novabiochem, kat.č.: 01-64-0182) vázaný na pevné fázi se přidá do organického roztoku a směs se intenzivně třepe po dobu 2 hodin při teplotě 40°C. Pryskyřice se odfiltruje a filtrát se koncentruje, čímž se získá finální produkt - sloučeniny obecného vzorce (I), kde X znamená -CO- skupinu a Rl, R2, Y, Z, U, V, n a m mají shora definovaný význam.
Příklad 122
Charakterizace a purifikační metody
Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly charakterizovány vysoce účinnou kapalinovou chromatografií spojenou se selektivním hmotnostním detektorem (LC/MS) s binárním gradientovým chromatografickým systémem HP 1100 spojeným s mikrodestičkovým zachytávačem frakcí (Agilent, Waldbronn) řízeným softwarem ChemStation. Ke změření UV spekter při 225 a 240 nm se použil HP detektor s diodovým polem. Všechny experimenty se prováděly pomocí HP MSD (Agilent, Waldbronn) spektrometru s jednoduchým kvadrupolem vybaveným elektrosprayovou ionizací k určení struktury.
Připravené produkty byly rozpuštěny v 1 ml DMSO (Aldrich, Germany). 100 μΐ každého roztoku bylo zředěno v DMSO na 1000 μΐ objem. Analytické chromatografické experimenty byly prováděny na sloupci Discovery RP C-16 Amide, 5 cm x 4,6 mm x 5 pm od firmy Supelco (Bellefonte, Pennsylvania) s rychlostí průtoku 1 ml/minutu pro kvalifikaci. Připravené sloučeniny byly charakterizovány podle svých hodnot k' (čistota, kapacitní faktor). Faktory k' byly vypočteny podle následujícího vzorce:
k' = (tR-to)/to kde k' = kapacitní faktor, tR = retenční čas a to = retenční čas eluentu.
Eluent A byla voda obsahující 0,1% trifluoroctovou kyselinu (TFA) (Sigma, Germany), eluent B byl 95% acetonitril (Merck, Germany) obsahující 0,1% TFA a 5% eludentu A. Byla používána gradientová eluce (od 100% A do 100% B za 5 minut).
Semipreparativní separace sloučenin podle předloženého vynálezu, čistota nižší než 85%, byla prováděna na stejném vysoce účinném chromatografickém systému. Separace byla prováděna na sloupci Discovery RP C-16 Amide, 20 cm x 10 mm x 5 pm od firmy Supelco (Bellefonte, Pennsylvania) s rychlostí průtoku 3 ml/minutu. Sběrač frakcí byl řízen podle MS. Byla používána gradientová eluce (od 80% A do 65% B za 35 minut pro ·
sloučeniny, u kterých byl kapacitní faktor větší než 2,5). U sloučenin, které měly kapacitní faktor menší než 2,5, byla gradientová eluce změněna (100% A do 55% B za 30 minut). Spojené frakce byly kvalifikovány výše popsaným analytickým způsobem a rozpouštědlo bylo odpařeno na přístroji Speed Vac (Savant, USA).
Sloučeniny připravené podle příkladu 121 jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
Sloučeniny obecného vzorce (I) připravené jako je popsané v příkladu 121, kde X znamená -CO- skupinu, obě -(CHIl1),,,- a -(CHR2)„- jsou -CH2-CH2- skupiny, U a V vytvářejí společně bivalentní skupinu, a Y a Z jsou jako je uvedeno níže:
č. v + u Y z MWC MWf k'
1. 3-4-N=N-NH- -ch2- 4-F- 381,411 382,1 3,387
2. 3-4-NH-CO-NH- -ch2- 4-CH3- 392,459 393,1 3,386
3. 3-4 -O-CH2-CO-NH- -ch2- 4-C1- 427,888 428,5 3,691
4. 3-4-N=N-NH- -ch2- 4-C1- 397,866 398,5 3,592
5. 3-4-CH2-CH2-CO-NH- -ch2- 4-C1- 425,916 426,6 3,679
6. 3-4-CH-N-NH- -O- 4-CH3- 378,432 379,5 3,385
7. 3-4-CH-CH-NH- -O- 4-CH3- 377,444 378,5 3,55
8. 3-4-CH2-CH2-CO-NH- -O- 4-CH3- 407,47 408,5 3,366
9. 3-4-CH=CH-NH- -ch2- 4-F- 379,435 380,1 3,645
10. 3-4-NH-CO-O- -ch2- 4-CH3- 393,443 394,5 3,588
11. 3-4-CH=N-NH- -ch2- 4-CH3- 376,46 377,5 3,631
12. 3-4-CH=CH-NH- -ch2- 4-CH3- 375,472 376,5 3,78
13. 3-4-N=N-NH- -ch2- 4-CH3- 377,448 378,5 3,533
14. 3-4-CH2-CH2-CO-NH- -ch2- 4-CH3- 405,498 406,5 3,612
15. 3-4-NH-CO-O- -O- 4-C1- 415,833 416,4 3,48
16. 3-4-O-CH2-CO-NH- -O- 4-C1- 429,86 430,5 3,516
17. 3-4-CH2-CH2-CO-NH- -ch2- 4-F- 409,461 410,6 3,47
18. 3-4-CH=N-NH- -ch2- 4-C1- 396,878 397,4 3,697
19. 3-4-CH=CH-NH- -ch2- 4-C1- 395,89 396,5 3,839
20. 3-4-CH=N-NH- -O- 4-C1- 398,85 399,5 3,523
• 4 * «··
21. 3-4-CH=CH-NH- -0- 4-C1- 397,862 398,3 3,679
22. 3-4-N=N-NH- -0- 4-C1- 399,838 400,6 3,422
23. 3-4-CH2-CH2-CO-NH- -0- 4-C1- 427,888 428,5 3,504
24. 3-4-N=N-NH- -0- 4-CH3- 379,42 380,1 3,281
25. 3-4-NH-CO-O- ch3-n< 4-C1- 428,876 429,5 2,37
26. 3-4-NH-CO-NH- ch3-n< 4-C1- 427,892 428,6 2,179
27. 3-4-N=CH-NH- ch3-n< 4-C1- 411,893 412,5 1,811
28. 3-4-O-CH2-CO-NH- ch3-n< 4-C1- 442,903 443,5 2,39
29. 3-4-CH=N-NH- ch3-n< 4-C1- 411,893 412,5 2,359
30. 3-4-N=N-NH- ch3-n< 4-C1- 412,881 413,5 2,295
31. 3-4-CH2-CH2-CO-NH- ch3-n< 4-C1- 440,931 441,5 2,382
32. 3-4-NH-CO-CO-NH- ch3-n< 4-C1- 455,902 456,5 2,161
33. 3-4-S-CO-NH- -ch2- 4-CH3- 409,52 410,5 3,693
34. 3-4-S-CO-NH- -ch2- 4-C1- 429,93 430,4 3,751
35. 3-4-NH-CS-NH- -0- 4-CH3- 410,5 411,5 3,155
36. 3-4-S-CO-NH- -0- 4-CH3- 411,49 412,5 3,462
37. 3-4-NH-CS-NH- ch3-n< 4-C1- 443,96 444,5 2,250
38. 3-4-S-CO-NH- ch3-n< 4-C1- 444,95 445,5 2,55
39. 3-4-NH-CO-O- -CH2-CH2- 4-F- 411,433 412,5 3,56
40. 3-4-N=CH-NH- -CH2-CH2- 4-F- 394,45 395,5 3,028
41. 3-4-O-CH2-CO-NH- -CH2-CH2- 4-F- 425,46 426,5 3,629
42. 3-4-CH=N-NH- -ch2-ch2- 4-F- 394,45 395,5 3,609
43. 3-4-N=N-NH- -ch2-ch2- 4-F- 395,438 396,5 3,517
44. 3-4-CH2-CH2-CO-NH- -ch2-ch2- 4-F- 423,488 424,5 3,591
45. 3-4-NH-CS-NH- -ch2-ch2- 4-F- 426,52 427,5 3,448
46. 3-4-S-CO-NH- -ch2-ch2- 4-F- 427,51 428,5 3,721
47. 3-4-NH-CO-O- ch3-n< 4-CH3- 408,458 409,5 2,244
48. 3-4-N=CH-NH- ch3-n< 4-CH3- 391,475 392,5 1,711
49. 3-4-O-CH2-CO-NH- ch3-n< 4-CH3- 422,485 423,5 2,264
50. 3-4-CH=N-NH- ch3-n< 4-CH3- 391,475 392,5 2,237
51. 3-4-N=N-NH- ch3-n< 4-CH3- 392,463 393,5 2,165
52. 3-4-NH-C(CH3)=N- ch3-n< 4-CH3- 405,502 406,5 1,813
φφφφ • Φ φφφφ
53. 3-4-CH2-CH2-CO-NH- ch3-n< 4-CH3- 420,513 421,6 2,265
54. 3-4-NH-CS-NH- ch3-n< 4-CH3- 423,55 424,5 2,149
55. 3-4-S-CO-NH- ch3-n< 4-CH3- 424,53 425,5 2,439
56. 3-4-NH-CS-NH- -ch2- 4-F- 412,5 413,5 3,376
57. 3-4-S-CO-NH- -ch2- 4-F- 413,5 414,5 3,562
58. 3-4-NH-CS-NH- -ch2- 4-C1- 428,95 429,4 3,477
59. 3-4-S-CO-NH- -O- 4-C1- 431,91 432,4 3,582
60. 3-4-CH=CH-NH- -CH2-CH2- 4-F- 393,462 394,5 3,74
61. 3-4-CH=CH-NH- ch3-n< 4-C1- 410,905 411,5 2,502
62. 3-4-NH-CO-O- -CH2-N(CH3)- Η- 408,458 409,4 1,882
63. 3-4-O-CH2-CO-NH- CH2-N(CH3)- H- 422,485 423,5 1,925
64. 3-4-CH=CH-NH- -CH2-N(CH3)- Η- 390,487 391,4 1,945
65. 3-4-NH-CS-NH- -CH2-N(CH3)- H- 423,535 424,5 1,834
66. 3-4-S-CO-NH- -CH2-N(CH3)- H- 424,519 425,5 2,108
67. 3-4-NH-CO-O- ch3-n< 4-Br- 473,327 474,3 2,404
68. 3-4-NH-CO-NH- ch3-n< 4-Br- 472,343 473,4 2,218
69. 3-4-N=CH-NH- ch3-n< 4-Br- 456,344 457,4 1,839
70. 3-4-O-CH2-CO-NH- ch3-n< 4-Br- 487,354 488,4 2,428
71. 3-4-CH=CH-NH- ch3-n< 4-Br- 455,356 456,4 2,539
72. 3-4-CH2-CH2-CO-NH- ch3-n< 4-Br- 485,382 486,4 2,429
Příklad 123
Příprava farmaceutických přípravků:
a) Tablety:
Smíchá se 0,01-50 % aktivní složky obecného vzorce (I), 15-50 % laktózy, 15-50 % bramborového škrobu, 5-15 % polyvinylpyrrolidonu, 1-5 % masteku, 0,01-3 % stearátu hořečnatého, 1-3 % koloidního oxidu křemičitého a 2-7 % ultraamylopektinu. Tato hmota se pak granuluje vlhkou granulací a lisuje do tablet.
b) Dražé, tablety potažené filmem:
Tablety připravené podle výše uvedeného způsobu se potahují vrstvou sestávající z entero- nebo gastrosolventního filmu, nebo cukrem a mastekem. Dražé se leští směsí včelího vosku a kamubského vosku.
*9 ’ • · 9 • 999*
9
c) Kapsle
Důkladně se promíchá 0,01-50 % aktivní složky obecného vzorce (I), 1-5 % laurylsulfátu sodného, 15-50 % škrobu, 15-50 % laktózy, 1-3 % koloidního oxidu křemičitého a 0,01-3 % stearátu hořečnatého, směs se protáhne sítem a plní do tvrdých želatinových kapslí.
d) Suspenze:
Složky: 0,01-15 % aktivní složky obecného vzorce (I), 0,1-2 % hydroxidu sodného, 0,1-3 % kyseliny citrónové, 0,05-0,2 % nipaginu (methyl-4-hydroxybenzoát sodný), 0,0050,02 % nipasolu, 0,01-0,5 % karbopolu (polyakrylová kyselina), 0,1-5 % ethanolu (96%), 0,1-1 % ochucovacího prostředku, 20-70 % sorbitolu (70 % vodný roztok) a 30-50 % destilované vody.
Do roztoku nipaginu a kyseliny citrónové ve 20 ml destilované vody se po malých částech za intenzivního míchání přidá karbopol a roztok se nechá stát po dobu 10-12 hodin. Pak se za míchání přidá hydroxid ochucovadlo barvivo. Do tohoto nosiče se po malých částech přidá aktivní složka, která se suspenduje vnořeným homogenizátorem. Nakonec se suspenze doplní na požadovaný objem destilovanou vodou a suspenzní sirup se pasíruje přes koloidní mlecí zařízení.
e) Čípky:
U každého čípku se pořádně promíchá 0,01-15% aktivní složky obecného vzorce (I) a 1-20% laktózy, pak se rozpustí 50-95% adeps pro suppositorio (např. Witepsol 4), ochladí se na teplotu 35°C a směs aktivní složky a laktózy se do toho vmíchá v homogenizátoru. Získaná směs se formuje ve vychladlých formách.
f) Přípravek ve formě ampule s lyofilizovaným práškem
Pro injekční použití se připraví 5% roztok mannitolu nebo laktózy s dvakrát předestilovanou vodou. Tento roztok se filtruje takovým způsobem, aby byl sterilní. Pro injekční použití se také připraví 0,01-5% roztok aktivní složky obecného vzorce (I) s dvakrát předestilovanou vodou a tento roztok se filtruje takovým způsobem, aby byl sterilní. Tyto dva roztoky se smíchají za aseptických podmínek, plní v množství 1 ml do ampulek, obsah ampulek se lyofilizuje a ampule se zataví pod dusíkem. Obsahy ampulí se před použitím rozpustí ve sterilní vodě nebo 0,9% (fyziologickém) sterilním vodném roztoku chloridu sodného.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Nové amidové deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce (I) (O kde obě z -(CHR*)m- a -(CHR2)n- jsou -CH2-CH2- skupiny, sousedící V a U skupiny vytvářejí společně a s jedním nebo více stejných nebo rozdílných dalších heteroatomů a -CH= a/nebo -CH2- skupin případně substituovaný 4-7 členný homo- nebo heterocyklický kruh, výhodně morfolinový, pyrrolový, pyrrolidinový, oxo- nebo thioxo-pyrrolidinový, pyrazolový, pyrazolidinový, imidazolový, imidazolidinový, oxo- nebo thioxo-imidazolový nebo imidazolidinový,
    1.4- oxazinový, oxazolový, oxazolidinový, oxo- nebo thioxo-oxazolidinový nebo 3-oxo1.4- oxazinový kruh,
    X je-CO-skupina
    W je -CO-, -CH2- nebo -CH(-alkyl)- skupina, kde alkyl je
    C1-C4 alkylová skupina,
    Y je atom kyslíku, jakož i C1-C4 alkylen, C2-C4 alkynylen, cykloalkylen, aminokarbonyl, -NH-, -N(alkyl)-, -CH2O-, -CH(OH)-, -OCH2- skupina, kde alkyl je C1-C4 alkylová skupina,
    Z je atom vodíku nebo atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxyskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, hydroxyl nebo karboxyl, a jejich optické antipody nebo racemáty a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli vytvořené s kyselinami a bázemi.
    ·· ·· · · · · · · ··· • · í * · ···· • ♦ ♦ * · «·»'···« • 0 · · * 0 · φ ··· ·♦»· ·· ·«·· Φ0 φ
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, kde obě z -(CHR')m- a -(CHR2)n- jsou -CH2-CH2skupiny, X znamená -CO- skupinu a W znamená -CH2- skupinu a V, U, Y a Z mají významy definované u obecného vzorce (I).
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1, kde obě z -(CHR1^- a -(CHR2)n- jsou -CH2-CH2skupiny, obě z X a W znamenají -CO- skupiny, a V, U, Y a Z mají významy definované u obecného vzorce (I).
  4. 4. Sloučenina z následující skupiny amidových derivátů karboxylové kyseliny spadající do nároku 1
    2-[4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-l/Y-indol-5-yl)acetamid,
    2-[4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)acetamid,
    2-[4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzimidazol-5-yl)acetamid,
    2-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro- 17/-indol-5-yl)-acetamid,
    2-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-177-benzimidazol-5-yl)-acetamid,
    2-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid,
  5. 5- {2-[4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-l,3-dihydro-benzoímídazol-2on,
  6. 6- {2-[4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-377-benzoxazol-2-on,
    2-[4-(4-methylbenzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-A-(3-oxo-3,4-dihydro-277-benzo[l,4]oxazin7- yl)acetamid,
    2-[4-[4-methyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-177-indol-5-yl·)acetamid,
    2-[4-(4-chlor-fenoxy)-piperídin-l-yl]-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)acetamid,
    2-[4-(4-chlor-fenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)acetamid,
    2-[4-(4-chlor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)acetamid,
    2-[4-(4-chlor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-177-benzimidazol-5-yl)66 * ♦ ·*· ·· ·· ♦ · · · • · · • · · · ·*·· ·· • · · • ···· acetamid,
    2-oxo-V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-2-(4-/?-tolyloxy-piperidin-l-yl)-acetamid,
    2-oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-6-yl)-2-(4-p-tolyloxy-piperidin-l-yl)acetamid,
    2-[4-(4-chlor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-jV-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)acetamid,
    6-[2-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-ethylamino]-3//-benzoxazol-2-on,
    2-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-jV-(2-merkapto-3/7-benzimidazol-5-yl)-2-oxo-acetamid,
    2-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-6-yl)-acetamid,
    2-[4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-A-(2-merkapto-3//-benzimidazol-5-yl)-2-oxoacetamid,
    2-[4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-6yl)acetamid,
    2-oxo-JV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-6-yl)-2-(4-p-tolyloxy-piperidin-l-yl)-acetamid, y-(2-merkapto-3H-benzimidazol-5-yl)-2-(4-p-tolyloxy-piperidin-l-yl)-2-oxo-acetamid,
    2-[4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-yV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl]acetamid,
    2-[4-[4-methoxy-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6yl)acetamid,
    2-[4-[3-methoxy-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)acetamid,
    2-[4-[3-methyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)acetamid,
    2-[4-(4-kyano-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-jV-(2-oxo-2,3-dihydtO-benzoxazol-6-yl)acetamid,
    2-[4-[3-fluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)acetamid,
    2-[4-(2,4-difluor-benzyl)-piperídin-l-yl]-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)acetamid,
    6-{2-[4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-3/7-benzoxazol-2-on,
    2-[4-(3,4-difluor-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-jV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)acetamid,
    2-[4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1 -yl)-2-oxo-/V-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl67 *· »♦ • · · « ♦ · · · • · · ·· ···· ·» 9 • ·· • 9 9 · • 9 9999 *9· • · 9 acetamid,
    2-[4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-6-yl)acetamid,
    2-[4-(4-chlor-fenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-6-yl)acetamid,
    2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-2-(4-£>-tolyloxy-piperidm-l-yl)-acetamid, a/nebo její racemáty, optické antipody a/nebo farmaceuticky přijatelné soli vytvořené s kyselinami nebo bázemi.
    5. Farmaceutické přípravky mající specifický antagonistický účinek vůči NR2B podtypu NMDA, vyznačující se tím, že zahrnují biologicky účinnou dávku amidového derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce (I), kde významy R1, R2, V, U, W, X, Y, Z, m a n mají význam definovaný u nároku 1 a/nebo jeho racemátů, optických antipodů a/nebo farmaceuticky přijatelnou sůl vytvořenou s kyselinami nebo bázemi jako aktivní složky a nosiče, plnidla a podobné látky obvykle aplikované v léčivech.
    6. Způsob přípravy amidových derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce (I), (O kde významy R1, R2, V, U, W, X, Y, Z, m a n mají význam definovaný u nároku 1, a/nebo jejich racemátů, optických antipodů a/nebo farmaceuticky přijatelných solí vytvořených s kyselinami nebo bázemi jako aktivní složka, vyznačující se tím, že zahrnuje
    a) reakci karboxylové kyseliny obecného vzorce (II)
    w.
    COOH ·· ·· ·· ·· · ί ; ♦ · · ··· 9 99 * ««·· .· * ? ! ······« . .... .» ·.,· ;
    kde významy U, V a W jsou uvedeny výše u obecného vzorce (I), nebo jejího reaktivního derivátu s aminem obecného vzorce (III) (CHR1)r (lil) kde významy R1, R2, Y, Z, n a m jsou uvedeny výše u obecného vzorce (I), nebo
    b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I) majících -CO- skupinu místo W, kde významy R1, R2, Y, Z, U, V, X, n a m jsou uvedeny výše u obecného vzorce (I), reakci karboxylové kyseliny obecného vzorce (IV)
    HOOC' x \ (IV) kde významy X, R1, R2, Y, Z, n a m jsou uvedeny výše u obecného vzorce (I), nebo jejího reaktivního derivátu s aminem obecného vzorce (V)
    V\ (V) kde významy U a V jsou uvedeny výše u obecného vzorce (I), nebo
    4 ·
    4444 • 4 <
    • 4 4
    9 4 4 4 • ·4444 >44
    4 4 4
    c) na přípravu sloučenin obecného vzorce (I) majících -CH2- nebo -CH(-alkyl)- skupinu místo W, kde alkyl je C1-C4 alkylová skupina a významy R1, R2, Y, Z, U, V, X, n a m jsou uvedeny výše u obecného vzorce (I), reakci halogenového derivátu sloučeniny obecného vzorce (VII)
    Q~CH\ JÍ r3 (CHR2)„ v'·'·11' /rn kde význam Q je atom halogenu, substituent R3 je atom vodíku nebo C1-C4 alkylová skupina a významy X, R1, R2, Y, Z, n a m jsou uvedeny výše u obecného vzorce (I), s aminem obecného vzorce (V)
    Vx u
    (V) kde významy U a V jsou uvedeny výše u obecného vzorce (I), nebo (lil) kde R1, R2, m, η, Y a Z mají stejný význam jako u obecného vzorce (I), s ethyloxalylchloridem v přítomnosti báze na pevné fázi v dichlormethanu, saponifikací získaného esterové sloučeniny obecného vzorce (VIII) ·» ·· », ., , i ! ϊ · · ··· .* · · · · ··· .··?« ♦·····.. ···· ·· *·»· »< J o /chrV
    EtO-C-.ll N V-Y-é 3 θ C \cHR2)n — Z (Vlil) ?
    kde R1, R2, m, η, Y a Z mají stejný význam jako u obecného vzorce (I), na silně bazické ionexové pryskyřici v ethanolu a reakcí získané oxalamidové kyseliny obecného vzorce (IX)
    HO-O II o
    (IX) ?
    kde R1, R2, m, η, Y a Z mají stejný význam jako u obecného vzorce (I), s aminem obecného vzorce (V) (V) )
    kde významy U a V jsou uvedeny výše u obecného vzorce (I), ve směsi dichlormethanu a dimethylformamidu v přítomnosti l-[3-(dimethylamino)-propyl]-3-ethylkarbodiimidu, a připravené sloučeniny obecného vzorce (I), kde R , R , Y, Z, U, V, X, W, n a m mají shora definovaný význam, jsou v daném případě převedeny na další sloučeniny obecného vzorce (I) zavedením dalších substituentů a/nebo modifikací a/nebo odstraněním existujících substituentů a/nebo tvorbou solí s kyselinami a/nebo uvolněním amidového derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce (I) z připravený adičních solí s kyselinou reakcí s bází a/nebo volný amidový derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce (I) lze převést na sůl reakcí s bází a/nebo jsou převedeny na své optické antipody.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že zahrnuje tvorbu reaktivního derivátu karboxylových kyselin obecného vzorce (II) a (IV), kde U, V, W, ·· ♦ • · · • · · · • · · · · · • · · ·· · nebo X, R1, R2, Y, Z, n a m jsou uvedeny u obecného vzorce (I), použitím O-benzotriazol-1 -yl-Ν,Ν, Ν', V'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu.
  8. 8. Způsob výroby farmaceutických přípravků majících selektivní antagonistický účinek vůči NR2B podtypu NMDA receptoru, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání amidového derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce (I), kde významy R1, R2, V, U, W, X, Y, Z, m a n mají význam definovaný u nároku 1, a/nebo jeho racemátů, optických antipodů a/nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí vytvořených s kyselinami nebo bázemi s nosiči, plnidly a tak podobně látkami obvykle aplikovanými v léčivech.
  9. 9. Způsob ošetření a zmírnění symptomů onemocnění savců, včetně lidí, zahrnujících traumatické poranění mozku nebo míchy, neuronální poškození související s virem lidského selhání imunity (HIV), amyotrofní laterální sklerózu, toleranci a/nebo závislost na léčení bolesti opiáty, abstinenční syndromy, např. po alkoholu, opiátech nebo kokainu, ischemické poruchy CNS, chronické neurodegenerativní poruchy, jako je Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, bolest a chronické stavy bolesti, jako je neuropatická bolest nebo bolest související s rakovinou, epilepsii, úzkost, depresi, migrénu, psychózu, svalový spazmus, demenci různého původu, hypoglykémii, degenerativní poruchy sítnice, glaukom, astma, tinitus, ztrátu sluchu indukovanou aminoglykosidovým antibiotikem, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství amidového derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce (I), kde významy R1, R2, V, U, W, X, Y, Z, m a n jsou definovány v nároku 1, a/nebo jeho racemátů, optických antipodů a/nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí připravených s kyselinami nebo bázemi jako takového nebo smíchaného s nosiči, plnidly a tak podobně obvykle aplikovanými v léčivech, savci, který má být ošetřován.
CZ2004233A 2001-07-24 2002-07-23 Nové amidové sloučeniny karboxylové kyseliny CZ2004233A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0103055A HU226978B1 (en) 2001-07-24 2001-07-24 New carboxylic acid amide compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use
HU0202213A HU225905B1 (en) 2002-07-10 2002-07-10 Solid-supported parallel synthesis of new carboxylic acid amide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004233A3 true CZ2004233A3 (cs) 2004-12-15

Family

ID=90001553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004233A CZ2004233A3 (cs) 2001-07-24 2002-07-23 Nové amidové sloučeniny karboxylové kyseliny

Country Status (32)

Country Link
US (1) US7435744B2 (cs)
EP (1) EP1409477B1 (cs)
JP (1) JP4322113B2 (cs)
KR (1) KR100890676B1 (cs)
CN (1) CN100413860C (cs)
AT (1) ATE408611T1 (cs)
AU (1) AU2002313566B2 (cs)
BG (1) BG66441B1 (cs)
BR (1) BR0211393A (cs)
CA (1) CA2453383C (cs)
CO (1) CO5560570A2 (cs)
CY (1) CY1109401T1 (cs)
CZ (1) CZ2004233A3 (cs)
DE (1) DE60228969D1 (cs)
DK (1) DK1409477T3 (cs)
EA (1) EA010162B1 (cs)
EE (1) EE05429B1 (cs)
ES (1) ES2312603T3 (cs)
HR (1) HRP20040178B1 (cs)
IL (1) IL159393A (cs)
IS (1) IS7066A (cs)
MX (1) MXPA04000737A (cs)
NO (1) NO327099B1 (cs)
NZ (1) NZ530055A (cs)
PL (1) PL216636B1 (cs)
PT (1) PT1409477E (cs)
RS (1) RS50767B (cs)
SI (1) SI1409477T1 (cs)
SK (1) SK287726B6 (cs)
UA (1) UA77684C2 (cs)
WO (1) WO2003010159A1 (cs)
ZA (1) ZA200400417B (cs)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10210779A1 (de) * 2002-03-12 2003-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Amide
PA8575901A1 (es) * 2002-07-18 2004-07-20 Pfizer Prod Inc Derivados de piperidina novedosos
ES2222833B1 (es) * 2003-07-30 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos piperidinicos 1,4-disustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
EP1670787B1 (en) 2003-09-11 2012-05-30 iTherX Pharma, Inc. Cytokine inhibitors
JP4737418B2 (ja) * 2003-09-25 2011-08-03 塩野義製薬株式会社 Ｎｍｄａ受容体拮抗作用を有するピペリジン誘導体
WO2005039564A1 (en) * 2003-10-02 2005-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors
HUP0401522A2 (en) * 2004-07-29 2006-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet New 4-benzylidene-piperidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation
HU227000B1 (en) * 2004-07-29 2010-04-28 Richter Gedeon Nyrt Nmda receptor antagonist benzoyl urea derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
EP2520567A3 (en) 2006-02-23 2012-12-12 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group
HUP0600810A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600808A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1918281A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-07 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Phenylamino-substituted piperidine compounds, their preparation and use as medicaments
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
EP2091948B1 (en) 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2679446C (en) 2007-03-01 2016-05-17 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
US9656991B2 (en) 2007-04-18 2017-05-23 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2009025265A1 (ja) * 2007-08-21 2009-02-26 Shionogi & Co., Ltd. ピペラジン誘導体
DE102007047737A1 (de) * 2007-10-05 2009-04-30 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
MY161831A (en) * 2007-10-27 2017-05-15 Richter Gedeon Nyrt New non-peptide derivatives as bradykinin b1 antagonists
CA2730253A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Alphonso Higuera Novel crystalline form of 2-[4-(4-fluoro-benzyl)-piperidine-1-yl]-2-oxo-n-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamide
US20110190347A1 (en) * 2008-08-21 2011-08-04 Richter Gedeon Nyrt. Methods for treating neuropathic pain
CA2734859A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Richter Gedeon Nyrt. Methods for treating cns disorders
WO2010068794A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 The General Hospital Corporation Hif inhibitors and use thereof
HUP0900130A3 (en) 2009-03-03 2012-02-28 Richter Gedeon Nyrt Novel crystalline hydrate, amorphous and polymorphic forms of dihydro-benzoxazole-6-yl-acetamide derivative and processes for their preparation
BR112012008346B1 (pt) 2009-09-11 2021-12-21 Vivoryon Therapeutics N.V. Derivados heterocíclicos, seu processo de preparação, e composição farmacêutica
CN102753019A (zh) 2009-12-15 2012-10-24 纽罗普公司 用于治疗神经系统病症的化合物
JP2013519722A (ja) 2010-02-16 2013-05-30 ファイザー・インク （ｒ）−４−（（４−（（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−オール、５−ｈｔ４受容体の部分アゴニスト
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
DK2545047T3 (da) 2010-03-10 2014-07-28 Probiodrug Ag Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5)
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
HUP1000424A2 (en) 2010-08-11 2012-05-02 Richter Gedeon Nyrt Use of radiprodil in attention deficit hyperactivity disorder
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
ES2647442T3 (es) * 2011-12-27 2017-12-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Compuestos intermedios para la preparación de derivados de heteroarilpiperidina y de heteroarilpiperazina como fungicidas
AU2013251079B2 (en) 2012-04-20 2017-03-23 Ucb Pharma S.A. Methods for treating Parkinson's disease
US9868730B2 (en) 2013-02-18 2018-01-16 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Kappa opioid receptor selective compounds, compositions, and uses thereof
JP2017538678A (ja) * 2014-11-05 2017-12-28 フレクサス・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッドＦｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． 免疫調節剤
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
WO2017053769A1 (en) * 2015-09-25 2017-03-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Triazole derivatives as p2y14 receptor antagonists
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
ES2897050T3 (es) 2017-12-08 2022-02-28 Boehringer Ingelheim Int Derivados de imidazopiridina y el uso de los mismos como medicamento
EP3724177A1 (en) * 2017-12-12 2020-10-21 Phenex Discovery Verwaltungs-GmbH Oxalamides as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
TW202035395A (zh) * 2018-10-17 2020-10-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 4-嘧啶-5-基甲基-嗎啉衍生物及其作為藥物之用途
JP7093469B2 (ja) 2018-10-17 2022-06-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４－ピリジニルメチル－モルホリン誘導体および医薬としてのその使用
PE20211278A1 (es) * 2018-10-17 2021-07-19 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 4-pirazin-2-ilmetil-morfolina y su uso como medicamento
US12398143B2 (en) 2019-06-04 2025-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyrazine derivatives and the use thereof as medicament
WO2020245136A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purine derivatives, as nr2b negative modulators and the use thereof as medicament, in particular for treating depressive disorders
CN113234036B (zh) * 2021-05-12 2023-07-14 斯莱普泰(上海)生物医药科技有限公司 Nmda受体拮抗剂及其用途
MX2024001744A (es) 2021-08-06 2024-04-23 Grin Therapeutics Inc Formulaciones de radiprodil.
CN114163388A (zh) * 2021-12-15 2022-03-11 陕西汉江药业集团股份有限公司 芬苯达唑中的杂质i、杂质ⅱ和杂质ⅲ的制备方法
WO2025137652A2 (en) 2023-12-20 2025-06-26 Grin Therapeutics, Inc. Methods of using radiprodil in the treatment of disorders

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE254999C (cs)
US2324123A (en) 1941-07-08 1943-07-13 Eastman Kodak Co Fog inhibitor for photographic developers
US3260723A (en) 1963-08-27 1966-07-12 Parke Davis & Co 4-phenoxy piperidines; alpha4-phenoxy piperideines
NL6501323A (cs) 1965-02-02 1966-08-03
US3632767A (en) 1968-02-12 1972-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Treatment of depression with 4-substituted piperidines
AU639529B2 (en) 1987-03-04 1993-07-29 Higuchi, Yoshinari Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
SK279476B6 (sk) 1989-05-17 1998-11-04 Pfizer Deriváty 2-piperidino a 2-pyrolidino-1-alkanolov a
FR2672286B1 (fr) * 1991-01-31 1994-11-18 Synthelabo Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(phenylmethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5436255A (en) 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
TW281670B (cs) * 1993-09-02 1996-07-21 Hoffmann La Roche
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610745B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
WO1997023202A1 (en) 1995-12-22 1997-07-03 STATE OF OREGON, acting by and through THE OREGON STATE BOARD OF HIGHER EDUCATION, acting for and on behalf of THE OREGON HEALTH SCIENCES UNIVERSITYA ND THE UNIVERSITY OF OREGON, EUGENE OREGON Subtype-selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives
DE19643790A1 (de) 1996-10-30 1998-05-07 Merck Patent Gmbh Benzoxazol-Derivat
CA2251580A1 (en) * 1997-02-14 1998-08-20 Bayer Corporation Amides as npy5 receptor antagonists
US6048900A (en) * 1998-02-13 2000-04-11 Bayer Corporation Amide derivatives and methods for using the same as selective neuropeptide Y receptor antagonists
EP1024799A1 (en) 1997-10-24 2000-08-09 Warner-Lambert Company Method for treating disease-related or drug-induced dyskinesias
PE20000728A1 (es) 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
WO2000025109A1 (en) 1998-10-28 2000-05-04 Scofield Dillon F Electrodynamic particle size analyzer
US6399631B1 (en) * 1999-07-23 2002-06-04 Pfizer Inc. Carbazole neuropeptide Y5 antagonists
US6369076B1 (en) 1999-10-29 2002-04-09 Merck & Co. Inc. 5-benzyl-octahydroindole and 6-benzyl-decahydroquinoline NMDA/NR2B antagonists
US6291499B1 (en) 1999-10-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US6476041B1 (en) 1999-10-29 2002-11-05 Merck & Co., Inc. 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists
US6432976B1 (en) 1999-10-29 2002-08-13 Merck & Co., Inc. 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane NMDA/NR2B antagonists
US6316474B1 (en) 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US6489477B1 (en) 1999-10-29 2002-12-03 Merck & Co., Inc. 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane NMDA/NR2B antigonists
JP2003512422A (ja) 1999-10-29 2003-04-02 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド ベンズイミダゾールｎｍｄａ／ｎｒ２ｂアンタゴニストを使用する疼痛の治療方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1556805A (zh) 2004-12-22
SK287726B6 (en) 2011-07-06
JP2005515968A (ja) 2005-06-02
KR20040041152A (ko) 2004-05-14
PT1409477E (pt) 2008-11-20
JP4322113B2 (ja) 2009-08-26
ZA200400417B (en) 2005-07-27
DE60228969D1 (cs) 2008-10-30
NO327099B1 (no) 2009-04-20
NO20040307L (no) 2004-03-23
NZ530055A (en) 2005-07-29
PL216636B1 (pl) 2014-04-30
US7435744B2 (en) 2008-10-14
RS103903A (sr) 2007-02-05
DK1409477T3 (da) 2008-12-08
EE200400058A (et) 2004-04-15
EE05429B1 (et) 2011-06-15
KR100890676B1 (ko) 2009-03-26
ATE408611T1 (de) 2008-10-15
HRP20040178B1 (hr) 2013-05-31
SK1022004A3 (en) 2004-07-07
WO2003010159A1 (en) 2003-02-06
BG66441B1 (bg) 2014-08-29
EP1409477B1 (en) 2008-09-17
US20040157886A1 (en) 2004-08-12
AU2002313566B8 (en) 2003-02-18
PL367259A1 (en) 2005-02-21
EP1409477A1 (en) 2004-04-21
CA2453383A1 (en) 2003-02-06
ES2312603T3 (es) 2009-03-01
SI1409477T1 (sl) 2009-02-28
EA010162B1 (ru) 2008-06-30
BR0211393A (pt) 2004-08-17
CA2453383C (en) 2010-04-06
CN100413860C (zh) 2008-08-27
CO5560570A2 (es) 2005-09-30
EA200400213A1 (ru) 2004-08-26
UA77684C2 (en) 2007-01-15
RS50767B (sr) 2010-08-31
IL159393A0 (en) 2004-06-01
HRP20040178A2 (en) 2005-04-30
CY1109401T1 (el) 2014-07-02
HK1063464A1 (en) 2004-12-31
WO2003010159A8 (en) 2004-02-12
MXPA04000737A (es) 2004-07-08
AU2002313566B2 (en) 2007-05-24
IL159393A (en) 2011-01-31
IS7066A (is) 2003-12-05
BG108592A (bg) 2005-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2004233A3 (cs) Nové amidové sloučeniny karboxylové kyseliny
US7375116B2 (en) Amide derivatives as NMDA receptor antagonists
AU2002313566A1 (en) Piperidine derivatives as NMDA receptor antagonists
KR20070058428A (ko) 신규 4-벤질리덴-피페리딘 유도체
KR20070038503A (ko) 신규 헤테로시클릭 카르복시산 아미드 유도체
JP2008508250A (ja) Ｎｒ２ｂ受容体アンタゴニストとしてのキヌレン酸アミド誘導体
KR20070039033A (ko) 신규 벤조일 우레아 유도체
HK1063464B (en) Piperidine derivatives as nmda receptor antagonists
HU226978B1 (en) New carboxylic acid amide compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use