CN102753019A

CN102753019A - 用于治疗神经系统病症的化合物

Info

Publication number: CN102753019A
Application number: CN2010800633220A
Authority: CN
Inventors: 拉帕·普尔纳查理·卡玛拉什巴布; 斯科特·詹姆士·麦尔斯
Original assignee: NeurOp Inc
Current assignee: NeurOp Inc
Priority date: 2009-12-15
Filing date: 2010-12-15
Publication date: 2012-10-24
Also published as: JP2013514379A; EA201290505A1; IL220364A0; MX2012006955A; WO2011075537A1; CA2784119A1; EP2512241A1; EP2512241A4; CO6660425A2; US20140148432A1; ZA201204391B; US20120302543A1; KR20120107993A; SG181733A1; AU2010331949A1; US8680279B2

Abstract

提供了化合物、药物组合物以及治疗或预防某些神经系统病症的方法，所述病症包括与NMDA受体激活有关的病症，其包括神经精神病症、神经退行性病症和其他神经系统疾病、病症和疾病状态，包括中风、脑损伤、癫痫、神经精神病症、情感障碍、慢性疼痛和相关疾病状态。提供了通式I[结构]的化合物或其药物可接受的盐、酯、前药或衍生物：其中，Ar1、Ar2，m、n、p和q，A，R3，Q，Y，R，X和Z如本文所定义。

Description

用于治疗神经系统病症的化合物

相关申请的引用

本申请要求于2009年12月15日提交的第61/286,708号美国临时申请的优先权。

技术领域

本发明提供了用于治疗或预防神经系统病症的一些化合物，所述病症包括如抑郁和焦虑的神经精神病症、神经退行性病症和神经系统的其他疾病和病症。在某些实例中，这些神经系统病症归因于NMDA受体激活。

背景技术

神经系统病症是神经系统的非正常状态。可以根据结构或受影响的主要部位、机能障碍的特性或主要原因(例如，遗传性病症、受伤、传染)而对它们进行分类。一些神经系统病症，例如帕金森氏病和中风是众所周知的，而其他病症则非常罕见。世界卫生组织(WHO)最近的一项研究发现世界范围内神经系统病症几乎占全球疾病负担总量的11%。总之，神经系统病症的负担难以用语言表达，并且包括直接医疗费用、残疾、生活质量以及失去生产力。从美国经济来看，仅阿耳茨海默氏病每年就要花费1480亿美元。神经系统病症的负担预期在全球基础上增长，这是因为在未来数十年，世界上人口最多的国家中，人口变化会导致患有神经退行性疾病的人数显著增长。

NMDA受体

在大脑中存在介导神经活性的四类兴奋性氨基酸(EAA)受体：NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体、AMPA(2-氨基-3-甲基-3-羟基异噁唑-4-基)丙酸)受体、红藻氨酸盐受体和促代谢受体。谷氨酸盐受体介导中枢神经系统的快速兴奋性突触传递并广泛分布在神经和非神经细胞上，调节中枢和外周神经系统中的广谱进程。谷氨酸盐门控离子通道的NMDA亚型介导了中枢神经系统的神经元之间的兴奋性突触传递(Traynelis等人，Pharmacol Rev(2010)62:405-96)。

NDMA受体由GluN l、GluN2(A、B、C和D)和GluN3(A和B)亚基组成，其决定天然NMDA受体的功能特性。GluN l亚基与一个或多个GluN2亚基的共表达需要形成功能通道。除结合到GluN2亚基上的谷氨酸盐以外，NMDA受体需要结合协同激动剂(在GluN l亚基的甘氨酸)从而使受体发挥作用。甘氨酸结合位点也建立在GluN2亚基之上。在静息膜电位下，由于镁离子使通道孔电压依赖性阻断，所以NMDA受体大多为非活性的。去极化释放该通道阻断并允许钙和如钠离子的一价离子通过。

NMDA受体参与广泛的中枢神经系统的生理和病理过程，并且贯穿大脑的神经元中被发现，包括被认为在情绪功能、焦虑和抑郁中起到一定作用的皮质-边缘区域(Tzschentke TM(2002)Amino Acids 23:147-152)。很多研究已证明NMDA受体的多种拮抗剂的抗抑郁效应。已报道了NMDA受体的竞争性、无竞争性和非竞争性拮抗剂的抗抑郁活性(Trullas等，(1990)Eur J Pharmacol 185:1-10;Layer等人，(1995)Pharmacol Biochem Behavi 52:621-627;Decollogne等人，(1997)Pharmacol Biochem Behav 58:261-268;Przegalinski等人，(1997)Neuropharmacology 36:31-37;Przegalinski等人，(1998)Pol J Pharmacol50:349-354;Skolnick P Eur J Pharmacol 375:31-40;Berman等人,(2000)Biol Psychiatry 47:351-4;Kroczka等人，(2000)Pol J Pharmacol52:403-106;Skolnick等人，(2001)Pharmacol Res 43:411-423;Kroczka等人，(2001)Brain Res Bull 55:297-300;Poleszak等人，(2004)Pharmacol Biochem Behav 78:7-12;Zarate等人，(2006)Arch GenPsychiatry 63:856-64;Poleszak等人，(2007)Pharmacol Biochem Behav88:158-164;Poleszak等人，(2007)Pharmacol Rep 57:654-658;Maeng等人，(2008)Biol Psychiatry 63:349-52;Preskorn等人，(2008)J ClinPsychopharm 28:631-637,Li等人，(2010)Science 329:959-64,Diazgranados等人，(2010)Arch Gen Psych 67:793-802。Poleszak等人表明某些抗拮剂(特别是CGP 37849和L-701,324)的NMDA受体结合直接涉及它们的抗抑郁效果(Poleszak等人，(2007)Pharm.Reports59:595-600)。

NMDA受体拮抗剂在慢性疼痛的治疗中也是有益的。例如，已报道在一定条件下NMDA受体拮抗剂产生镇痛作用(Wong等人，(1995)Acta Anaesthesiologica Sinica 33,227-232)。在鼠中的神经结扎、角叉菜胶诱导的痛觉过敏和上发条样疼痛都可以由非具竞争性、竞争性和GluN2B选择性NMDA受体拮抗剂来减轻(Boyce等人，(1999)Neuropharmacol 38:611-623)。慢性疼痛(包括由于外周神经或中枢神经受伤引起的神经性疼痛)通常证明是很难治疗的。已证明采用氯胺酮和金刚胺治疗慢性疼痛是有益的，并且认为氯胺酮和金刚胺的镇痛作用是通过NMDA受体阻断而介导的。一些病例报道已表明金刚胺或氯胺酮的全身给药主要减轻创伤诱导的神经性疼痛的强度。小规模的双盲法、随机临床试验证实了金刚胺可以显著减轻癌症患者的神经性疼痛(Pud等人，(1998),Pain 75:349-354)，并且氯胺酮可以减轻患有周围神经损伤(Felsby等人，(1996),Pain 64:283-291)、周围性血管疾病(Perrson等人，(1998),Acta Anaesthesiol Scand 42:750-758)的患者或者供肾者(Stubhaug等人，(1997),Acta Anaesthesiol Scand 41:1124-1132)的疼痛。由反复针刺产生的“上发条样疼痛”也可以明显减轻。这些发现表明由痛感输入(nociceptive input)引起的中枢敏化能够通过给药NMDA受体拮抗剂来防止。

NMDA受体拮抗剂也有益于治疗帕金森氏病(Blandini和Greenamyre(1998),Fundam Clin Pharmacol 12:4-12)、脑癌(Takano,T.等人，(2001)，Nature Medicine 7:1010-1015;Rothstein,J.D.和Bren,H.(2001)Nature Medicine 7:994-995;Rzeski,W.等人，(2001),Proc.Nat'lAcad.Sci 98:6372)以及包括抑郁症和躁郁症的神经精神病症，其每年影响超过六千万的美国人。在美国几乎六分之一的个体在他们生活中的某些时候受到抑郁的影响(Hyman,(2008)Nature 455:890-893)。世界卫生组织(2001)将抑郁评为年龄为15-44岁的个体中，单一的最常见的能力丧失的起因。抑郁的治疗包括多样性的抗抑郁药物治疗、心理治疗，以及对在这些措施中失败的人而言，使用电惊厥治疗和经颅磁刺激。不幸地是，估计有30-40%受影响的个体对当前的各种治疗具有耐受性(Rush等人，(1998)J Clin Psychiatry 59(suppl 20):73-84)。在抑郁的模型中，NMDA受体复合物的功能性拮抗剂表现出抗抑郁活性。Trullas和Skolnick在老鼠强迫游泳试验(FST)和悬尾试验(TST)中证明了AP-7、MK-801和ACPC的抗抑郁活性(Trullas R,Skolnick P(1990)Eur J Pharmacol 185:1-10)。很多报道已确认了该发现并且将该发现延伸至还包括GluN2B NMDA受体拮抗剂(Layer等人，(1995)PharmacolBiochem Behavi 52:621-627;.Maeng等人，(2008)Biol Psychiatry63:349-52,Li等人，(2010)Science 329:959-64)。

辉瑞(Pfizer)的第7,019,016号美国专利提供了治疗包括抑郁的某些病症的方法，该方法包括给药某些GluN2B亚基选择性NMDA拮抗剂。该发明可以治疗的病症包括由癫痫性发作、神经毒素中毒、不宁腿综合征、多系统萎缩症、非血管性头痛和抑郁引起的听觉缺失、视觉丧失、神经退行性变。

第5,710,168号美国专利要求保护某些具有GluN2B亚基选择性的化合物用于治疗易受阻断NMDA受体位点的治疗影响的疾病或疾病状态中的用途，包括外伤性脑损伤、脊髓损伤、疼痛、精神疾病状态、药瘾、偏头痛、低血糖、抗焦虑疾病状态、尿失禁以及由CNS手术、心脏直视手术或在心血管系统功能受损时的任何过程引发的缺血事件。

阿斯利康(AstraZeneca)的第6,479,553号美国专利提供了某些化合物，特别是美金刚、布地品、金刚胺(amantidine)、5-氨基羰基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5,10-亚胺、右美沙芬和NPS 1506，以及EP 279 937和EP 633 879公开的化合物，尤其是潜在用作抗抑郁剂的(S)-l-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺。特别地，这些化合物预期用于治疗与神经退行性病症(如阿耳茨海默氏病)有关的抑郁。

豪夫迈·罗氏(Hoffman La-Roche)的第6,432,985号美国专利提供了某些具有作为NMDA GluN2B亚基选择性拮抗剂的活性的神经保护取代哌啶化合物。

默沙东公司(Merck&Co.)的PCT公开WO 06/017409提供了某些1,3-二取代的杂芳基化合物，其是用于治疗神经疾病状态(如疼痛、帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、焦虑、癫痫和中风)的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。

埃莫里大学(Emory University)的PCT公开WO 02/072542描述了一类pH依赖的NMDA受体拮抗剂，使用卵母细胞测试并在癫痫实验模型中，所述拮抗剂表现出体外测试的pH敏感性。

埃莫里大学和NeurOp有限公司的PCT公开WO 09/006437描述了一类pH敏感的NMDA拮抗剂，其用于治疗包括中风、外伤性脑损伤、神经性疼痛、癫痫和相关的神经病学事件或神经退行性变的病症。

尽管NMDA受体拮抗剂可以用于治疗许多病症，迄今，剂量限制副作用已阻碍了NMDA受体拮抗剂对这些疾病状态的临床使用。因此，尽管谷氨酸盐拮抗剂具有治疗多种严重病症的潜在性，但副作用的严重性已经使得许多人放弃了可以发展耐受良好的NMDA受体拮抗剂的希望(Hoyte L.等人，(2004)Curr.Mol Med.4(2):131-136;Muir,K.W.和Lees,K.R.(1995)Stroke 26:503-513;Herding,P.L.,ed.(1997)"Excitatory amino acid clinical results with antagonists"Academic Press;Parsons等人，(1998)Drug News Perspective II:523569)。

pH敏感性NMDA受体

在哺乳动物大脑中，细胞外pH是高度动态性的，并且影响许多生物化学过程和蛋白质的功能，包括谷氨酸盐受体功能。NMDA受体的pH敏感性受到越来越多关注，原因有两个。首先，用于pH 7.4的质子抑制的IC₅₀值使受体处于生理pH的紧张性抑制下。其次，在突触传递、谷氨酸盐受体激活、谷氨酸盐受体摄取期间，尤其在如局部缺血或痉挛的病理状态期间，pH变化广泛记录于中枢神经系统中(Siesjo,BK(1985),Progr Brain Res 63:121-154;Chesler,M(1990),Prog Neurobiol 34:401-427;Chesler和Kaila(1992),Trends Neurosci15:396-402;Amato等人，(1994),J Neurophysiol 72:1686-1696)。在中风期间，短暂性局部缺血导致pH急剧下降到6.4-6.9(Mutch & Hansen(1984)J Cereb Blood Flow Metab 4:17-27,Smith等人，(1986)J CerebBlood Flow Metab 6:574-583;Nedergaard等人，(1991)Am J Physiol260(Pt3):R581-588;Katsura等人，(1992a)Euro J Neursci 4:166-176；以及Katsura & Siesjo(1998)"Acid base metabolism in ischemia"in pHand Brain function(Eds Kaila & Ransom)Wiley-Liss,New York)。除局部缺血以外，存在许多pH在正常和非正常条件下变化的其他情形的实例，包括神经性疼痛(Jendelova & Sykova(1991)Glia 4:56-63;Chvatal等人，(1988)Physiol Bohemoslov 37:203-212;Sykova等人，(1992)Can J Physiol Pharmacol 70:Suppl S301-309;Sykova & Svoboda(1990)Brain Res 512:181-189)和帕金森氏病，其可以导致更低的局部pH(参见，例如,Chesler(1990)Prog Neurobiol 34:401-427,Chester &Kaila(192)Tr Neurosci 15:396-402，以及Kaila & Chesler(1998)"Activity evoked changes in extracellular pH"in pH and Brain function(Kaila和Ransom编辑).Wiley-Liss,New York)。

在痉挛期间也会发生酸化(Siesjo等人，(185)J Cereb Blood FlowMetab 5:47-57;Balestrino & Somjen(1988)J Physiol 396:247-266；以及Xiong & Stringer(2000)J Neurophysiol 83:3519-3524)。此外，其他类型的脑损伤可以导致酸化(Kaku等人，(1993),Science 260:1516-1518;Munir和McGonigle(1995),J Neurosci 15:7847-7860;Vornov等人，(1996),J Neurochem 67:2379-2389;Gray等人，(1997),J NeurosurgAnesthesiol 9:180-187;O'Donnell和Bickler(1994),Stroke 25:171-177;Tombaugh和Sapolsky评审的(1993),J Neurochem 61:793-803)和痉挛持续(Balestrino和Somjen(1988),J Physiol(Lond)396:247-266;Velisek等人，(1994),Exp Brain Res 101:44-52)。

埃莫里大学的PCT公开WO 06/023957描述了选择化合物的方法，该化合物可以以激活NMDA受体拮抗剂的方式而用于治疗缺血性损伤或pH降低的病症。

目前仍然需要用于治疗神经系统病症的改进的降低毒性的化合物和方法。特别是，需要用于各种起源的神经精神病症、神经退行性病症和其他神经系统病症的改进治疗，其具有提高的效率和减少的副作用。

发明概述

提供了通式I的化合物，其用于治疗、预防或减少神经系统病症的症状，所述神经系统病症包括但不限于神经精神性和神经退行性疾病和病症。在某些实例中，具体已知病症是由NMDA受体激活引起的。特别是，提供了用于治疗或预防具有患病风险或已患病的患者中的抑郁或焦虑的化合物。本文所述的某些化合物在脑组织(由于病理状态而具有低于正常的pH)中具有增强的活性。

在一个具体实施方式中，提供了治疗或预防神经系统病症、特别是抑郁和焦虑的方法，其包括对有需要的主体给予通式I化合物或其药物可接受的盐、酯、前药或衍生物，任选地组合有药物可接受的载体：

通式I

其中：

Ar¹和Ar²独立地为取代或未取代的芳基、杂芳基或杂环基；

m、n、p和q各自独立地为0、1或2；

A为键、CH₂、CH=CH、C≡C、NR、O或S；

每一R³独立地选自C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆卤代烷基、-OH、O-烷基、O-芳基、-SH、-S-烷基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基；

Q选自CH₂、CHR、CR₂、NH、NR、O和S；

每一Y独立地为CR₂或CR₂CR₂；

每一R独立地选自H、OH或烷基，尤其是C₁-C₄烷基；

X为O、S或CH₂；以及

Z为OH、NR⁶R⁷、NR⁸SO₂(C₁-C₆烷基)、NR⁸C(O)NR⁶R⁷、NR⁸C(S)NR⁶R⁷、NR⁸CHO、NR⁸C(O)(C₁-C₆烷基)、NR⁸C(O)O(C₁-C₆烷基)、NR⁸-二氢噻唑或NR⁸-二氢咪唑，其中每一R⁶、R⁷和R⁸独立地为H、C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳烷基，或者Z与Ar²一起形成取代或未取代的具有Ar²的杂环体系。

在一般的实施方式中，Ar²(Z)是供质子体系。已发现在结合并抑制NMDA受体中，质子供体提供了另外的稳定受体中分子的活性。在典型的实施方式中，Ar¹是3到7元芳基、杂芳基或杂环基。

在一个实施方式中，Ar¹被小基团或不太大的基团(less bulkygroups)、例如氯、氟、甲基或三氟甲基取代，以增强与NMDA受体的结合。

在特定的实施方式中，n和p各自为1。已发现在该位置的6元环体系提供了强的pH依赖性，在pH 7.0以下为高活性，pH更高时活性降低。在其他实施方式中，n和p各自为0。已发现在该位置的4元环体系提供了在所有pH水平下的高活性化合物。

在某些实施方式中，所述化合物用于治疗神经精神病症，并且特别是情感障碍，例如抑郁症和躁郁症。抑郁症包括，例如重度抑郁症、抑郁、非典型抑郁、郁型抑郁、精神病性重度抑郁、紧张性抑郁、产后抑郁、难治性抑郁、难治性躁郁症、季节性情感障碍(SAD)、心境恶劣，以及未注明特性的抑郁症(DD-NOS)，例如正在产生危害但其他均不符合具体的抑郁症标准的那些病症，例如反复发作的短暂性抑郁、轻度抑郁症或轻症抑郁。由交替的狂躁和抑郁周期来描述的躁郁症或躁狂抑郁症或情感障碍包括，例如：I型躁郁，其特征为出现一种或多种躁狂性发作或者伴有或未伴有重度抑郁发作的混合发作；II型躁郁，其由反复间歇性轻度躁狂和抑郁发作组成；循环性精神病，其由反复轻度躁狂和心境恶劣发作组成，但是没有完全的躁狂发作或重度抑郁发作；以及未注明特性的躁郁症(BD-NOS)，其为患者患有躁郁谱系的一些症状(例如躁狂和抑郁症状)但是其他不符合具体的躁郁症诊断标准的病症。

在某些实施方式中，所述化合物用于治疗被诊断患有抑郁症的主体的该病症。在某些其他实施方式中，所述化合物用于治疗被诊断患有躁郁症的主体的该病症。所述化合物还可以用于防治或减少未来的抑郁或躁狂性发作。所述化合物可以按季节提供，尤其是当主体已被确诊为SAD或抑郁或者具有患SAD或抑郁的风险。在某些其他实施方式中，所述化合物用于治疗或预防与生理损伤有关的病症。所述病症可以包括与受伤或老化有关的抑郁或躁郁症。

在其他实施方式中，所述化合物用于治疗神经退行性病症，特别是帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、亨廷顿氏病和肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。

在某些其他实施方式中，提供用于治疗或预防与NMDA受体激活有关的病症的化合物。在某些实施方式中，所述化合物用于治疗其中细胞外pH降低到7以下的病症。在某些具体实施方式中，在具体的脑部区域中，细胞外pH降低到6.9以下或6.8以下或6.7以下或6.6以下或6.5以下或6.4以下。

在某些实施方式中，提供用于治疗或预防中风、短暂性局部缺血、全心缺血和缺氧的化合物。

在某些其他实施方式中，提供用于治疗疼痛的化合物。在一个具体实施方式中，所述化合物用于治疗神经性疼痛或炎性疼痛。

在其他实施方式中，提供用于治疗或预防癫痫、外伤性脑损伤或脊髓损伤的化合物。

在某些实施方式中，向有需要的主体给予所述化合物。在某些其他实施方式中，所述化合物以与其他化合物组合形式或与其他化合物交替形式而给予，在特定的实施方式中，所述其他化合物为用于治疗或预防神经精神病症的另一种化合物。

附图说明

图1示出在非洲爪蟾中表达的、并使用谷氨酸盐、甘氨酸以及使用或不使用0.1μM化合物24灌注的人GluN2B-NMDA受体的结果。所示结果为7个卵母细胞(图A)或6个卵母细胞(图B)的平均值±SEM。

发明详述

提供了用于治疗或预防神经系统病症的某些化合物。在某些实例中，已知所述疾病是由NMDA受体激活引起的。典型地，这些化合物作为NMDA受体拮抗剂。在某些实施方式中，所述化合物为变构的NMDA抑制剂。特别地，提供了用于治疗或预防神经精神病症的通式I化合物。

定义

不论何时在说明书中的术语定义为范围(即，C_1-4烷基)，所述范围独立地指范围内的各要素。作为一个非限制性实例，C_1-4烷基是独立地指C₁、C₂、C₃或C₄烷基。相似地，当一个或多个取代基涉及到“独立地选自”一个组时，这是指各取代基可以为该组的任意要素，并且也可以从改组分离出这些组的任意组合。例如，如果R¹和R²可以独立地选自X、Y和Z，那么这就分别包括以下组：R¹是X且R²是X；R¹是X且R²是Y；R¹是X且R²是Z；R¹是Y且R²是X；R¹是Y且R²是Y；R¹是Y且R²是Z；R¹是Z且R²是X；R¹是Z且R²是Y；以及R¹是Z且R²是Z。

除非另有说明，本文所用的“烷基”是指取代或未取代的、饱和的、直链、支链或环状(也定义为换烷基)的伯烃、仲烃或叔烃，包括但不限于C₁到C₆的烃。烷基的说明性实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、1-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、环戊基、己基、异己基和环己基。除非另有说明，所述烷基可以是未取代的或被选自下列的一个或多个部分取代：烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰胺基、羧基衍生物、烷基氨基、二烃基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、硫代、磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、硫醚、肟，或不抑制该化合物的药理学活性的任何其他的可行官能团，也可以根据需要为未保护或受保护的，正如本领域技术人员已知的，例如在Greene等人，Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基团).John Wiley and Sons,第二版，1991中所教导的。在某些实施方式中，烷基可以任选地被一个或多个氟、氯、溴、碘、羟基、杂环基、杂芳基、羧基、烷氧基、硝基、NH₂、N(烷基)₂、NH(烷基)、烷氧羰基、-N(H或烷基)C(O)(H或烷基)、-N(H或烷基)C(O)N(H或烷基)₂、-N(H或烷基)C(O)O(H或烷基)、-OC(O)N(H或烷基)₂、-S(O)_n-(H或烷基)、-C(O)-N(H或烷基)₂、氰基、烯基、环烷基、酰基、羟基烷基、杂环基、杂芳基、芳基、氨基烷基、氧代、羧基烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-N(H)O(H或烷基)、-S(O)₂-NH₂、-S(O)_n-N(H或烷基)₂和/或-S(O)₂-N(H或烷基)2所取代。

术语“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”是指氯、溴、碘或氟。

术语“杂芳基”或“芳杂环(heteroaromatic)”是指在芳香环中包括至少一个硫、氧、氮或磷的芳香烃。术语“杂环基“是指非芳香环基团，其中在环中至少有一个如氧、硫、氮或磷的杂原子。杂芳基和杂环基的非限制性实例包括：呋喃基、呋喃基(furanyl)、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,4-噻二唑基、异噁唑基、吡咯基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、噻吩、呋喃、吡咯、异吡咯、吡唑、咪唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、嘧啶或哒嗪、蝶啶基、氮丙啶、噻唑、异噻唑、噁二唑、噻嗪、吡啶、吡嗪、哌嗪、哌啶、吡咯烷、噁嗪、吩嗪、吩噻嗪、吗啉基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、蝶啶基、5-氮杂胞苷基、5-氮尿嘧啶、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、腺嘌呤、N⁶-烷基嘌呤、N⁶-苄基嘌呤、N⁶-卤代嘌呤、N⁶-vinypurine、N⁶-炔嘌呤、N⁶-酰基嘌呤、N⁶-羟基烷基嘌呤、N⁶-硫代烷基嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、6-氮杂嘧啶、2-巯基嘧啶、尿嘧啶、N⁵-烷基嘧啶、N⁵-苄基嘧啶、N⁵-卤代嘧啶、N⁵-乙烯基嘧啶、N⁵-炔嘧啶、N⁵-酰基嘧啶、N⁵-羟基烷基嘌呤和N⁶-硫代烷基嘌呤以及异噁唑基。所述芳杂环或杂环基任选地被选自卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、羟基、羧基衍生物、酰胺基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基中的一个或多个取代基所取代。所述芳杂环可以根据需要部分或全部氢化。非限制性实例包括二氢吡啶和四氢苯并咪唑。在一些实施方式中，所述杂芳基可以任选地被一个或多个氟、氯、溴、碘、羟基、杂环基、杂芳基、羧基、烷氧基、硝基、NH₂、N(烷基)₂、NH(烷基)、烷氧羰基、-N(H或烷基)C(O)(H或烷基)、-N(H或烷基)C(O)N(H或烷基)₂、-N(H或烷基)C(O)O(H或烷基)、-OC(O)N(H或烷基)₂、-S(O)_n-(H或烷基)、-C(O)-N(H或烷基)₂、氰基、烯基、环烷基、酰基、羟基烷基、杂环基、杂芳基、芳基、氨基烷基、氧代、羧基烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-N(H)O(H或烷基)、-S(O)₂-NH₂、-S(O)_n-N(H或烷基)₂和/或-S(O)₂-N(H或烷基)₂所取代。在所述杂芳基上的官能化氧和氮可以在必要时或根据需要进行保护。合适的保护基团是本领域技术人员已知的，并且包括：三甲代甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、烷基、酰基(如乙酰基、丙酰基、甲磺酰基和对甲苯基磺酰基)。

除非另有说明，术语“芳基”是指碳基芳香环，包括：苯基、联苯或萘基。所述芳基可以任选地被选自由羟基、酰基、氨基、卤素、烷基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸盐、膦酸、磷酸盐或膦酸酯中的一个或多个基团所取代，也可以根据需要为未保护或受保护的，正如本领域技术人员已知的，例如在Greene等人，“Protective Groups in Organic Synthesis,”John Wiley and Sons,第二版，1991中所教导的。在某些实施方式中，所述芳基任选地被一个或多个氟、氯、溴、碘、羟基、杂环基、杂芳基、羧基、烷氧基、硝基、NH₂、N(烷基)₂、NH(烷基)、烷氧羰基、-N(H或烷基)C(O)(H或烷基)、-N(H或烷基)C(O)N(H或烷基)₂、-N(H或烷基)C(O)O(H或烷基)、-OC(O)N(H或烷基)₂、-S(O)_n-(H或烷基)、-C(O)-N(H或烷基)₂、氰基、烯基、环烷基、酰基、羟基烷基、杂环基、杂芳基、芳基、氨基烷基、氧代、羧基烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-N(H)O(H或烷基)、-S(O)₂-NH₂、-S(O)_n-N(H或烷基)₂和/或-S(O)₂-N(H或烷基)₂所取代。

除非另有说明，术语“芳烷基”是指通过如上所定义的烷基连接于分子的如上所定义的芳基。

除非另有说明，术语“烷芳基”是指通过如上所定义的芳基连接于分子的如上所定义的烷基。其他基团，如酰氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基氨基烷基、烷基硫基烷基、酰胺烷基、氨基烷基、羧基烷基、二烷基氨基烷基、卤代烷基、杂芳烷基、杂环烷基、羟基烷基、磺胺烷基、磺酰基烷基和硫代烷基也以类似的方式命名。

除非另有说明，术语“烷氧基”是指-O-烷基结构的部分，其中烷基如上所定义。

术语“酰基”是指通式C(O)R’-或“烷基-氧”的基团，其中R’是烷基、芳基、烷芳基或芳烷基，或者是取代的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基。

术语“烯基”是指单价的、无支链的或支链的其中具有一个或多个双键的烃链。烯基的双键可以是非共轭的或与另一个不饱和基团共轭。合适的烯基包括但不限于：(C2-C₈)烯基，如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基能为未取代的或由一个或两个合适的取代基所取代。

术语“羰基”是指由与氧原子双键结合的碳原子组成官能团：-C=O。相似地，C(O)或C(=O)是指羰基。

术语“氨基”是指-NH₂、-NH(烷基)或-N(烷基)₂。

术语“硫代”是指硫基团的存在。前缀硫代(thio-)表示存在至少有一个额外的添加到化学物的硫原子。前缀“硫代”也可以放置到化合物的名字之前以表示化合物中的氧原子被硫原子取代。尽管通常术语“硫醇”是用来表明-SH的存在，但是，在如果氢原子指定不当则硫原子表现为不当化合价的基团的实例中，除非另有注明，术语“硫代(thio)”和“硫醇(thiol)”可交换使用。

术语“酰胺基”是指基团(H或烷基)-C(O)-NH-。

术语“羧基”是指端基-C(O)OH。

术语“磺酰基”是指通式(H或烷基)-S(=O)₂-(H或烷基’)的有机基团，其中在硫和氧之间存在两个双键。

术语“药物可接受的盐”是指保持本发明化合物的所需生物活性并且表现出最低限度的不希望的毒性效应的盐或复合物。这种盐的非限制性实例是：(a)由无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸等)形成的酸加成盐，以及由有机酸(例如醋酸、草酸、石酒酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、丹宁酸、扑酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的盐；(b)由金属阳离子(例如锌、钙、铋、钡、镁、铝、铜、钴、镍、镉、钠、钾等)或由阳离子(由氨、Ν,Ν-二苄乙烯二胺、D-葡糖胺、四乙铵或乙二胺形成)形成的碱加成盐；或者(c)(a)和(b)的组合；例如鞣酸锌盐等。本领域技术人员已知的药物可接受的季盐也包括在该定义中，其具体包括通式-NR⁺A^-的季铵盐，其中R为H或烷基，并且A为平衡离子，其包括氯离子、溴离子、碘离子、-O-烷基、甲苯磺酸根、甲基磺酸根、磺酸根、磷酸根或羧酸根(例如苯甲酸根、琥珀酸根、醋酸根、羟乙酸根、马来酸根、苹果酸根、柠檬酸根、酒石酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、肉桂酸根(cinnamoate)、mandeloate、benzyloate和二苯乙酸根)。

术语“酯”是指羧酸酯，其中所述酯基的非羰基部分选自直链的、直链的或环状的烷基或低级烷基、烷氧基烷基(包括甲氧基甲基)、芳烷基(包括苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧甲基)、芳基(包括任选地被卤素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基取代的苯基)。术语“酯”也可以指磺酸酯，例如包括甲磺酰基的烷基或芳烷基；或者为单-、二-或三-磷酸酯。

药物可接受“前药”是指在主体中被代谢(例如水解或氧化)以形成本发明化合物的化合物。前药的典型实例包括在活性化合物的官能基团上具有生物学不稳定保护基团的化合物。前药包括的化合物可以被氧化、还原、胺化、脱氨基化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水、烷基化、脱烷烃化、酰化、脱酰基化、磷酸化或脱磷酸化以产生活性化合物。

除非另有说明，本文所用术语“保护的”是指加到氧、氮或磷原子以阻止进一步反应或用于其它目的的基团。对有机合成领域的技术人员而言，多种氧和氮保护基团的有机合成是已知的。

除非另有说明，应当理解的是上述和此处的基团的各种可能的立体异构体在各术语和实例的含义内。作为说明性实例，“1-甲基-丁基”以(R)和(S)形式存在，因此，除非另有说明，(R)-l-甲基-丁基和(S)-l-甲基-丁基均涵盖在“1-甲基-丁基”中。

化合物

在一个实施方式中，提供了通式I的化合物或其药物可接受的盐、酯、前药或衍生物，以及包括向有需要的主体给予所述化合物的治疗或预防神经系统病症的方法：

通式I

其中：

Ar¹和Ar²独立地为取代或未取代的芳基、杂芳基或杂环基；

m、n、p和q各自独立地为0、1或2；

A为键、CH₂、CH=CH、C≡C、NR、O或S；

Q选自CH₂、CHR、CR₂、NH、NR、O和S；

每一Y独立地为CR₂或CR₂CR₂；

每一R独立地选自H、OH或烷基，尤其是C₁-C₄烷基；

X为O或S；以及

在一般的实施方式中，Ar²(Z)是供质子体系。已发现在与NMDA受体结合并抑制NMDA受体中，质子供体提供了稳定受体中的分子的另外活性。任何的质子供体都可以包括在该位置处，然而在某些具体实施方式中，Ar²是5或6元的芳香环、杂芳环或杂环，Z选自OH、NR⁶R⁷、NR⁸SO₂(C₁-C₆烷基)、NR⁸C(O)NR⁶R⁷、NR⁸C(S)NR⁶R⁷、NR⁸CHO、NR⁸C(O)(C₁-C₆烷基)、NR⁸C(O)O(C₁-C₆烷基)、NR⁸-二氢噻唑或NR⁸-二氢咪唑，其中每一R⁶、R⁷和R⁸独立地为H、C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳烷基。在具体的实施方式中，Z选自OH、NHSO₂CH₃和NHCONHR，其中R如上所定义。

在一个实施方式中，Z为OH、NR⁶R⁷、NR⁸SO₂(C₁-C₆烷基)、NR⁸C(O)NR⁶R⁷、NR⁸C(S)NR⁶R⁷、NR⁸C(O)O(C₁-C₆烷基)、NR⁸-二氢噻唑或NR⁸-二氢咪唑。在某些实施方式中，Z为OH、NR⁸SO₂(C₁-C₆烷基)或NR⁸C(O)NR⁶R⁷，例如为NHSO₂(C₁-C₆烷基)或NHC(O)NHR。在一个实施方式中，Z为NR⁸C(O)NR⁶R⁷，例如为NHC(O)NH₂或NHC(O)N(CH₃)₂。

在一些实施方式中，R为H。在其他实施方式中，R为C₁-C₄烷基，例如为甲基、乙基、丙基或丁基。在某些实施方式中，R为甲基。在一个实施方式中，一个或多个R为产生立体中心的OH基团。在另一个实施方式中，OH基团为R构型。在另一个实施方式中，所述OH基团为S构型。

在某些实施方式中，Z与Ar²一起形成杂环

例如

其中X²为-O-、-S-、-N(H)-、-N(R)-、-NH-CH₂-、-N=CH-、-NR-CH₂-、-CH₂-N(H)-、-CH₂-N(R)-、-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH=CH-、-CR-CH₂-、或-CR=CH-。

在某些实施方式中，Z与Ar²一起形成杂环，该杂环选自：

其中，R⁹和R¹⁰各自独立地为H、C₁-C₆烷基或芳烷基。

在某些实施方式中，Z与Ar²一起形成杂环，该杂环选自：

在某些实施方式中，Z与Ar²一起形成杂环，该杂环选自：

在一个实施方式中，Z与Ar²一起形成在一个实施方式中，Z与Ar²一起形成杂环，该杂环选自：

在一个实施方式中，R⁹和R¹⁰各自独立地为H。

在另一个实施方式中，Z与Ar²结合并选自以下基团：

在典型的实施方式中，Ar¹为3至7元的芳基、杂芳基或杂环基。在一个实施方式中，Ar¹被小基团或不太大的基团(如氯、氟、甲基或三氟甲基)取代。在典型的实施方式中，Ar¹为6元的、取代或未取代的芳基、杂芳基或杂环基。在一个实施方式中，Ar¹为芳基，例如为苯基。在一个实施方式中，Ar²为芳基，例如为苯基。在某些实施方式中，Ar¹和Ar²均为芳基。在特定的实施方式中，Ar¹和Ar²均为苯基。在其他实施方式中，Ar¹为杂芳基或杂环基。在另一个实施方式中，Ar²为杂芳基或杂环基。在一个实施方式中，Ar²在4位被Z基团取代。

在一个实施方式中，A为键。在特定实施方式中，A不为键。在另一个实施方式中，A为CH₂、CH=CH、C≡C、NR、O或S。在一个实施方式中，A为CH₂。在一个实施方式中，A为CH=CH。在另一个实施方式中，A为C≡C。在另一个实施方式中，A为NR。在又一个实施方式中，A为O。在再一个实施方式中，A为S。

在一个实施方式中，m为0。在一个实施方式中，n为1。在另一个实施方式中，n为2。

在特定的实施方式中，m为0且X为CH=CH、NH或CH₂。在另一个特定的实施方式中，m为1且X为O或NH。在另一个实施方式中，m为0或1且X为O、CH=CH、NH或CH₂。

在一个实施方式中，n为0。在一个实施方式中，n为1。在另一个实施方式中，n为2。

在一个实施方式中，p为0。在一个实施方式中，p为1。在另一个实施方式中，p为2。

在某些实施方式中，n和p均为0。已经发现在该位置的4元环体系提供了在所有pH水平下的高活性化合物。在其他实施方式中，n为1且p为0。在其他实施方式中，n为0且p为1。在某些实施方式中，n和p均为1。已发现在该位置的6元环体系提供了强的pH依赖性，在pH 7.0以下为高活性，pH更高时活性降低。在其他实施方式中，n为1且p为2。在另一个实施方式中，n为2且p为1。在一个实施方式中，n和p均为2。

在某些实施方式中，A为O。在某些其他实施方式中，A为NR并且特别地为NH。在具体的实施方式中，A为NR并且m为0或1。在更具体的实施方式中，A为NR并且m为0。在某些实施方式中，在m为0时A不为键。

在一个实施方式中，所述化合物具有通式I-a：

通式I-a

其中，Ar¹、Ar²、m、n、p、A、X、Q、Y和Z如上所定义，

每一R¹独立地选自C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆卤代烷基、-OH、O-烷基、O-芳基、-SH、-S-烷基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基；或者R¹可以与Ar¹一起形成双环体系；

每一R²和R³独立地选自C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆卤代烷基、-OH、O-烷基、O-芳基、-SH、-S-烷基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基；

r独立地选自0、1、2、3、4或5；以及

s独立地选自0、1、2、3、4或5。

在某个实施方式中，每一R¹独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C(=O)-(C₁-C₄)-烷基、C₁-C₆卤代烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基。在特定的实施方式中，R¹为氟、氯、溴、碘或C₁-C₆卤代烷基。在另一个实施方式中，R¹为甲基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氟、氯或羟基。在一些实施方式中，或者两个R¹可以与Ar¹一起形成二氧戊环或环丁烷环。在一些实施方式中，R¹为烷基、环烷基、卤化物、烷氧基、硫代烷氧基、氰基、卤代烷基、三氟甲基、三氟乙基。

在另一个实施方式中，存在一个、两个或三个R¹基团以取代Ar¹。在一个实施方式中，Ar¹被一个氟基团取代。在一个实施方式中，Ar¹被两个氟基团取代。在一个实施方式中，Ar¹被一个氟基团和一个氯基碳取代。在一个实施方式中，Ar¹被一个氯基团取代。在一个实施方式中，Ar¹被两个氯基团取代。在一个实施方式中，Ar¹被一个甲基取代。在一个实施方式中，Ar¹被一个三氟甲基取代。

在某个实施方式中，每一R²独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C(=O)-(C₁-C₄)-烷基、C₁-C₆卤代烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基。在特定的实施方式中，R²为氟、氯、溴、碘或C₁-C₆卤代烷基。在另一个实施方式中，R²为甲基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氟、氯或羟基。

在某个实施方式中，每一R³独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C(=O)-(C₁-C₄)-烷基、C₁-C₆卤代烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基。在特定的实施方式中，R³为氟、氯、溴、碘或C₁-C₆卤代烷基。在另一个实施方式中，R³为甲基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氟、氯或羟基。

在一个实施方式中，r为0。在一个实施方式中，r为1。在一个实施方式中，r为2。在一个实施方式中，r为3。在一个实施方式中，r为4。在一个实施方式中，r为5。在一个实施方式中，r为0、1、2或3。

在一个实施方式中，s为0。在一个实施方式中，s为1。在一个实施方式中，s为2。在一个实施方式中，s为3。在一个实施方式中，s为4。在一个实施方式中，s为5。在一个实施方式中，s为0、1、2或3。

在一个实施方式中，Ar¹为苯基。在一个实施方式中，Ar¹为苯基并且在2、3或4位被R¹基团取代。在另一个实施方式中，Ar¹为苯基并且在2和4位被R¹基团取代。在另一个实施方式中，Ar¹为苯基并且在3和4位被R¹基团取代。在一个实施方式中，Ar¹为咪唑基。在一个实施方式中，Ar¹为吡啶基。在另一个实施方式中，Ar¹为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。

在一些实施方式中，所述化合物具有通式I-b：

通式I-b

其中，每一R¹、R²、R³、m、n、p、q、r、s、A、X和Y如本文中定义；以及Z为OH、NR⁶R⁷、NR⁸SO₂(C₁-C₆烷基)、NR⁸C(O)NR⁶R⁷、NR⁸C(S)NR⁶R⁷、NR⁸CHO、NR⁸C(O)(C₁-C₆烷基)、NR⁸C(O)O(C₁-C₆烷基)、NR⁸-二氢噻唑或NR⁸-二氢咪唑，其中每一R⁶、R⁷和R⁸独立地为H、C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳烷基，或者Z与和其相连的苯基部分一起形成取代或未取代的具有苯基的杂环体系。

在一般的实施方式中，苯基(Z)是供质子体系。在具体的实施方式中，Z选自OH、NHSO₂CH₃和NHCONHR，其中R如上定义。

在一个实施方式中，Z为OH、NR⁶R⁷、NR⁸SO₂(C₁-C₆烷基)、NR⁸C(O)NR⁶R⁷、NR⁸C(S)NR⁶R⁷、NR⁸C(O)(C₁-C₆烷基)、NR⁸-二氢噻唑或NR⁸-二氢咪唑。在某些实施方式中，Z为OH、NR⁸SO₂(C₁-C₆烷基)或NR⁸C(O)NR⁶R⁷，例如为NHSO₂(C₁-C₆烷基)或NHC(O)NHR。在一个实施方式中，Z为NR⁸C(O)NR⁶R⁷，例如为NHC(O)NH₂或NHC(O)N(CH₃)₂。

在一些实施方式中，R为H。在其他实施方式中，R为C₁-C₄烷基，例如为甲基、乙基、丙基或丁基。在某个实施方式中，R为甲基。在一个实施方式中，一个或多个R为产生立体中心的OH基团。在另一个实施方式中，OH基团为R构型。在又一个实施方式中，OH基团为S构型。

在某些实施方式中，Z与其所连接的苯基部分一起形成杂环

其中X²为-O-、-S-、-N(H)-、-N(R)-、-NH-CH₂-、-N=CH-、-NR-CH₂-、-CH₂-N(H)-、-CH₂-N(R)-、-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH=CH-、-CR-CH₂-或-CR=CH-。

在某些实施方式中，Z与其所相连的苯基部分一起形成杂环，该杂环选自：

其中R⁹和R¹⁰各自独立地为H、C₁-C₆烷基或芳烷基。

在某些实施方式中，Z与苯基部分一起形成杂环，该杂环选自：

在一个实施方式中，Z与苯基部分一起形成

Z与苯基部分一起形成杂环，该杂环选自：

或

在一个实施方式中，R⁹和R¹⁰各自为H。

在另一个实施方式中，Z和苯基部分结合并选自以下基团：

在一个实施方式中，位于通式I-b左侧上的苯基部分被小基团或不太大的基团取代，例如被氯、氟、甲基或三氟甲基取代。

在一些实施方式中，所述化合物具有通式I-c：

通式I-c

其中，每一R¹、R²、R³、m、n、p、q、r、s、A、X和Y如上定义；

其中，每一W独立地为CH、CH₂、O、N、S、NH、NR、CR或CR₂；以及

其中，Z为OH、NR⁶R⁷、NR⁸SO₂(C₁-C₆烷基)、NR⁸C(O)NR⁶R⁷、NR⁸C(S)NR⁶R⁷、NR⁸CHO、NR⁸C(O)(C₁-C₆烷基)、NR⁸C(O)O(C₁-C₆烷基)、NR⁸-二氢噻唑或NR⁸-二氢咪唑，其中每一R⁶、R⁷和R⁸独立地为H、C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳烷基，或者Z与

一起形成取代或未取代的具有

的杂环体系。

在一般的实施方式中，

是供质子体系。在具体的实施方式中，Z选自OH、NHSO₂CH₃和NHCONHR，其中R如上定义。

在某些实施方式中，Z与

一起形成杂环

在某些实施方式中，Z与

一起形成杂环，该杂环选自：

其中R⁹和R¹⁰各自独立地为H、C₁-C₆烷基或芳烷基。

在某些实施方式中，Z与

一起形成杂环，该杂环选自：

在某些实施方式中，Z与

一起形成杂环，该杂环选自：

在一个实施方式中，Z与

一起形成

在一个实施方式中，Z与

一起形成杂环，该杂环选自：

在一个实施方式中，R⁹和R¹⁰各自为H。

在另一个实施方式中，Z与

结合并选自下列基团：

在一个实施方式中，通式I-c的

被小基团或不太大的基团取代，例如被氯、氟、甲基或三氟甲基取代。

在本文中提供的任意一个通式中，结构中表示为

的键可以各自为单键或者双键，其条件为相邻的

键不能均为双键。对于形成如

所示的键部分的任意一个W基团，仅包括合适化合价的W基团。本领域技术人员容易理解那些结构包含在本文所提供的结构中。

在一个实施方式中，W为二价基团。在另一个实施方式中，W为三价基团。

在其他实施方式中，所述化合物具有通式I-d：

通式I-d

一起形成取代或未取代的具有

的杂环体系。

在一般的实施方式中，是供质子体系。在具体的实施方式中，Z选自OH、NHSO₂CH₃和NHCONHR，其中R如上定义。

在某些实施方式中，Z与

一起形成杂环

在某些实施方式中，Z与

一起形成杂环，该杂环选自：

其中R⁹和R¹⁰各自独立地为H、C₁-C₆烷基或芳烷基。

在某些实施方式中，Z与

一起形成杂环，该杂环选自：

在某些实施方式中，Z与

一起形成杂环，该杂环选自：

在一个实施方式中，Z与一起形成

在一个实施方式中，Z与

一起形成杂环，该杂环选自

在一个实施方式中，R⁹和R¹⁰各自为H。

在另一个实施方式中，Z与

结合并选自下列基团：

在一个实施方式中，通式I-d的

在某些实施方式中，结构选自

其中R³为H、C₁-C₆烷基或氟。

在某些实施方式中，所述化合物具有通式I-e：

通式I-e

其中，每一R¹、R²、R³、m、q、r、s、A、X和Y如上定义；

一起形成取代或未取代的具有

的杂环体系。

在一般的实施方式中，

在某些实施方式中，Z与一起形成杂环

在某些实施方式中，Z与

一起形成杂环，该杂环选自：

其中R⁹和R¹⁰各自独立地为H、C₁-C₆烷基或芳烷基。

在某些实施方式中，Z与

一起形成杂环，该杂环选自：

在某些实施方式中，Z与

一起形成杂环，该杂环选自：

在一个实施方式中，Z与

一起形成

在一个实施方式中，Z与

一起形成杂环，该杂环选自在一个实施方式中，R⁹和R¹⁰各自为H。

在另一个实施方式中，Z与

结合并选自下列基团：

在一个实施方式中，通式I-e的被小基团或不太大的基团取代，例如被氯、氟、甲基或三氟甲基取代。

在另外的实施方式中，所述化合物具有通式I-f：

通式I-f

其中，每一R¹、R²、R³、m、q、r、s、A、X和Y如上定义；

其中，Z为OH、NR⁶R⁷、NR⁸SO₂(C₁-C₆烷基)、NR⁸C(O)NR⁶R⁷、NR⁸C(S)NR⁶R⁷、NR⁸CHO、NR⁸C(O)(C₁-C₆烷基)、NR⁸C(O)O(C₁-C₆烷基)、NR⁸-二氢噻唑或NR⁸-二氢咪唑，其中各R⁶、R⁷和R⁸独立地为H、C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳烷基，或者Z与

一起形成取代或未取代的具有的杂环体系。

在一般的实施方式中，

在某些实施方式中，Z与一起形成杂环其中X²为-O-、-S-、-N(H)-、-N(R)-、-NH-CH₂-、-N=CH-、-NR-CH₂-、-CH₂-N(H)-、-CH₂-N(R)-、-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH=CH-、-CR-CH₂-或-CR=CH-。

在某些实施方式中，Z与

一起形成杂环，该杂环选自：

其中R⁹和R¹⁰各自独立地为H、C₁-C₆烷基或芳烷基。

在某些实施方式中，Z与

一起形成杂环，该杂环选自：

在某些实施方式中，Z与

一起形成杂环，该杂环选自：

在一个实施方式中，Z与

一起形成在一个实施方式中，Z与一起形成杂环，该杂环选自

在一个实施方式中，R⁹和R¹⁰各自为H。

在另一个实施方式中，Z与

结合并选自下列基团：

在一个实施方式中，通式I-f的

在特定的实施方式中，在本文提供的任意通式中的所有W基团选自CH、CH₂、N、NH、NR、CR和CR₂。在某些实施方式中，在通式I-c、I-d、I-e和I-f中的任意一个中的至少一个环中，至少一个W为N、NH或NR。在某些实施方式中，通式I-c、I-d、I-e和I-f中的任意一个中，每个环中的至少一个W为N、NH或NR。

在一些实施方式中，所述化合物具有通式I-g：

通式I-g

其中，每一W独立地为CH、CR或N；以及

一起形成取代或未取代的具有

的杂环体系。

在一般的实施方式中，

在某些实施方式中，Z与

一起形成杂环

在某些实施方式中，Z与

一起形成杂环，该杂环选自：

其中，R⁹和R¹⁰各自独立地为H、C₁-C₆烷基或芳烷基。

在某些实施方式中，Z与

一起形成杂环，该杂环选自：

在某些实施方式中，Z与

一起形成杂环，该杂环选自：

在一个实施方式中，Z与

一起形成

在一个实施方式中，Z与

一起形成杂环，该杂环选自

在一个实施方式中，R⁹和R¹⁰各自为H。

在另一个实施方式中，Z与

结合并选自下列基团：

在一个实施方式中，通式I-g的

在其他实施方式中，所述化合物具有通式I-h：

通式I-h

其中，每一W独立地为CH、CR或N；以及

一起形成取代或未取代的具有

的杂环体系。

在一般的实施方式中，

在某些实施方式中，Z与

一起形成杂环

在某些实施方式中，Z与

一起形成杂环，该杂环选自：

其中，R⁹和R¹⁰各自独立地为H、C₁-C₆烷基或芳烷基。

在某些实施方式中，Z与一起形成杂环，该杂环选自：

在某些实施方式中，Z与

一起形成杂环，该杂环选自：

在一个实施方式中，Z与

一起形成

在一个实施方式中，Z与

在另一个实施方式中，Z与

结合并选自下列基团：

在一个实施方式中，通式I-h的被小基团或不太大的基团取代，例如被氯、氟、甲基或三氟甲基取代。

在某些实施方式中，结构

选自：

其中R³为H、C₁-C₆烷基或氟。

在另外的实施方式中，所述化合物具有通式I-i：

通式I-i

其中，每一R¹、R²、R³、m、q、r、s、A、X、Y和Z如上定义，并且其中每一W独立地为CH、CR或N。

在其他的实施方式中，所述化合物具有通式I-j：

通式I-j

在特定的实施方式中，在本文提供的任意通式中的所有W基团选自CH、CH₂、N、NH、NR、CR和CR₂。在某些实施方式中，在通式I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i和I-j的任意一个中的至少一个环中，至少一个W为N。在某些实施方式中，通式I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i和I-j的任意一个中，每个环中的至少一个W为N。在特定的实施方式中，所述化合物选自表A。

表A

在一个实施方式中，所述化合物选自：

在某些实施方式中，所述化合物选自：

在其他实施方式中，所述化合物选自：

对映异构体

在某些实施方式中，以对映异构体形式提供所述化合物。在一个实施方式中，提供的化合物为对映异构体或者对映体的混合物。在一个特定的实施方式中，所述化合物呈现为外消旋混合物。对映异构体可以通过在位于手性中心的构型来命名，如R或S。在某些实施方式中，所述化合物呈现为R-和S-对映异构体的外消旋混合物。在某些实施方式中，所述化合物呈现为两种对映异构体的混合物。在一个实施方式中，所述混合物具有R对映异构体过量。在一个实施方式中，所述混合物具有S对映异构体过量。在某些其他实施方式中，所述化合物为R-或S-对映异构体过量。在单一的对映异构体中，所述对映异构体过量可以为51%以上，如为51%以上、55%以上、60%以上、65%以上、70%以上、75%以上、80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、98%以上、或99%以上。在R对映异构体中，所述对映异构体过量可以为51%以上，如为51%以上、55%以上、60%以上、65%以上、70%以上、75%以上、80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、98%以上、或99%以上。在S对映异构体中，所述对映异构体过量可以为51%以上，如为51%以上、55%以上、60%以上、65%以上、70%以上、75%以上、80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、98%以上或99%以上。

在其他实施方式中，所述化合物基本为单一对映异构体的形式。在一些实施方式中，所述化合物基本呈现为R对映异构体的形式。在一些实施方式中，所述化合物基本呈现为S对映异构体的形式。措词“基本为单一对映异构体的形式”旨在表示至少70%以上为单一对映异构体的形式，例如70%以上、75%以上、80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、98%以上或99%以上为R或S对映异构体。

所述对映异构体可以通过偏振光平面旋转的方向来命名。当光线朝着观察者行进时，如果观察者所看到的光为顺时针方向旋转，则异构体标记为(+)，或者称为右旋；如果光为逆时针方向旋转，则异构体标记为(-)或称为左旋。在某些实施方式中，所述化合物呈现为(+)异构体和(-)异构体的外消旋混合物。在某些实施方式中，所述化合物呈现为两种异构体的混合物。在一个实施方式中，所述混合物为(+)过量。在一个实施方式中，所述混合物为(-)过量。在某些其他实施方式中，所述化合物为(+)异构体或者(-)异构体过量。在(+)异构体中，所述异构过量可以为51%以上，如为51%以上、55%以上、60%以上、65%以上、70%以上、75%以上、80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、98%以上或99%以上。在(-)异构体中，所述异构过量可以为51%以上，如为51%以上、55%以上、60%以上、65%以上、70%以上、75%以上、80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、98%以上或99%以上。

在其他实施方式中，所述化合物基本为单一的旋光异构体。在一些实施方式中，所述化合物基本呈现为(+)异构体的形式。在其他实施方式中，所述化合物基本呈现为(-)异构体的形式。措词“基本为单一的旋光异构体”旨在表示至少70%以上为单一异构体形式，例如70%以上、75%以上、80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、98%以上或99%以上为(+)异构体或者(-)异构体。

使用方法

本文中所描述的化合物通常可以用来治疗、预防神经系统病症或用来减少神经系统病症的症状，其包括神经系统异常。这些病症的特征在于主要部位、机能障碍/异常或原因。中枢神经系统病症影响大脑和脊髓，而外周神经系统病症影响神经。原因包括，例如，遗传异常、发育异常、受伤、局部缺血或创伤、感染、癌症或供应神经系统的脉管系统的疾病或病症，例如，中风。在某些实例中，所述神经系统病症可能与NMDA受体激活有关，特别是与包括GluN2B亚基的NMDA受体激活有关。

可以治疗、预防的病症或者可以减少症状的病症包括：神经精神病症、神经退行性病症，以及包括神经性疼痛、炎性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫、短暂性局部缺血、全心缺血、缺氧、脊髓损伤和其他神经系统事件在内的神经系统病症。

在某些实施方式中，所述化合物用于治疗或预防神经精神病症。这些病症包括但不限于抑郁、焦虑、躁郁症、强迫性神经症、酗酒和滥用物质以及注意力缺乏多动症。

在某些其他实施方式中，所述化合物用于治疗或预防神经退行性病症。这些病症的典型特征是由于丧失神经元细胞和神经元组织而引起的逐渐且递增的神经系统机能障碍，其包括但不限于阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS/葛雷克氏病)、多发性硬化、脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩症、家族性痉挛性截瘫、马查多-约瑟夫病、弗里德赖希氏共济失调和路易体症。

在某些实施方式中，提供的治疗神经系统病症的方法包括对有需要的主体给予通式I化合物或其药物可接受的盐、酯或前药。在某些实施方式中，所述病症与NMDA受体激活有关。在一个实施方式中，所述病症为神经精神病症。在另一个实施方式中，所述病症为神经退行性病症。在某些其他的实施方式中，所述病症为神经性疼痛。在另外的实施方式中，所述病症为由局部缺血事件或神经性损伤或感染引起的损伤。

在某些实施方式中，提供所述方法以用于预防患有帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、亨廷顿氏病、ALS和其他神经退行性疾病状态的患者的神经退行性变。

还提供了所述化合物在治疗或制备用于这类病症的药物中的用途。

在某些实施方式中，提供的治疗或预防主体的神经系统病症(如神经精神性或神经退行性疾病或病症，或者由损伤、创伤、感染或局部缺血而引起的病症)的方法包括对患有脑部区域pH降低的主体以单独形式或组合形式给予通式I化合物或其药物上可接受的盐、酯或前药。在某些实施方式中，病症造成起了区域pH低于pH 7.6、或低于7.5、或低于7.4、或低于7.3、或低于7.2、或低于7.1、或低于7、或低于6.9、或低于6.8、或低于6.7、或低于6.6、或低于6.5或低于6.4。在某些实施方式中，pH降低是由于病理状态引起的，如由中风引起的缺氧、外伤性脑损伤、全心缺血(包括在心脏手术时可能发生全心缺血)、缺氧(包括在呼吸停止后可能发生的缺氧)、先兆子痫、脊髓损伤、癫痫、癫痫持续状态、神经性疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛、血管性痴呆和脑胶质瘤肿瘤。

在一个实施方式中，提供的方法通过给予通式I化合物来减弱缺血性或兴奋性毒性级联反应。此外，提供的方法通过给予通式I化合物来减少梗死体积。进一步地，提供的方法通过给予通式I化合物来减少与缺血事件有关的行为缺陷。在一个实施方式中，提供的方法通过给予本文所述的化合物或组合物来治疗患有缺血性损伤或缺氧的患者，或者预防或治疗与缺血性损伤或缺氧有关的神经毒性。在一个特定的实施方式中，所述缺血性损伤是中风。在另一个特定的实施方式中，所述缺血性损伤为蛛网膜下出血后的血管痉挛。在其他实施方式中，所述缺血性损伤选自但不限于如下的一种：外伤性脑损伤、旁路手术后的认知缺陷、颈动脉血管形成术后的认知缺陷；和/或深低温停循环后的新生儿缺血。

此外，根据本文所述方法或步骤选择的化合物可以预防性地用于防止或保护免受这类神经系统的或神经病理学的疾病、病症或疾病状态，例如本文所描述的那些。在一个实施方式中，有缺血性事件倾向(如遗传倾向)的患者可以预防性地采用本文所描述的方法和化合物进行治疗。在另一个实施方式中，处于患血管痉挛风险或者表现为血管痉挛的患者可以预防性地采用本文所描述的方法和化合物进行治疗。在又一个实施方式中，接受心脏搭桥手术的患者可以预防性地采用本文所描述的方法和化合物进行治疗。在一个实施方式中，本发明的化合物可以用作神经保护剂。

在另一个实施方式中，提供的方法通过给予本文所述的化合物或组合物来治疗患有神经性疼痛或相关病症的患者。在某些实施方式中，神经性疼痛或相关病症可以包括但不限于：糖尿病性周围神经病变、带状疱疹遗神经痛、复杂区域疼痛综合征、周围神经病变、化疗诱发的神经性疼痛、癌症神经性疼痛、神经性下背疼痛、HIV神经性疼痛、三叉神经痛和/或中风后中枢性疼痛。该机能障碍可与常见症状相关，如异常性疼痛、痛觉过敏、间歇性异常感觉、以及自发的、烧伤的、shooting、刺伤的、阵发的或者触电的感觉、皮肤异常感觉、痛觉过敏和/或触物感痛，其也可以通过本文所述的化合物和方法来治疗。

此外，本文所述的化合物和方法可以用于治疗由外周或中枢神经系统病理事件引起的神经性疼痛，所述外周或中枢神经系统病理事件包括但不限于：创伤；局部缺血；感染或内分泌病症，其包括但不限于：糖尿病、糖尿病神经病变、淀粉样变性症、淀粉样多神经病(原发性和家族性)、单克隆蛋白性神经病、血管炎神经病、HIV感染、带状疱疹(即带状疱疹(shingles))和/或带状疱疹遗神经痛；与格－巴二氏综合征相关的神经病变；与法布里病相关的神经病变；解剖异常引起的卡压；三叉神经和其他CNS神经痛；恶性肿瘤；炎症状态或自身免疫病症，包括但不限于：脱髓鞘性炎症性病症、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征；以及病源不明的诱因，包括但不限于特发性末梢小纤维神经病变。可以根据本文所述的方法和组合物治疗的神经性疼痛的其他诱因包括但不限于：接触毒素或药物(如砷、铊、酒精、长春新碱、顺铂和双脱氧核苷)、饮食或吸收异常、免疫-球蛋白血症(immuno-globulinemias)、遗传性异常和截肢(包括乳房切除术)。神经性疼痛也可以由压迫神经纤维引起，如神经根病和腕管综合征。

在其他实施方式中，提供的方法通过给予根据本文所述的方法或过程选择的化合物来治疗患有神经退行性疾病的患者。这些神经退行性病症包括但不限于：阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS/葛雷克氏病)、多发性硬化症、脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩症、家族性痉挛性截瘫、马查多-约瑟夫病病、弗里德赖希氏共济失调和路易体症。在一个实施方式中，所述神经退行性疾病可以为帕金森氏病。在另一个实施方式中，所述神经退行性疾病可以为阿耳茨海默氏病。在又一个实施方式中，所述神经退行性疾病可以为亨延顿氏病和/或ALS。

在另一个实施方式中，提供的方法通过给予根据本文所述的方法或步骤选择的化合物来治疗患有脑肿瘤的患者。在一些实施方式中，所述化合物用于治疗肿瘤生长。在某些实施方式中，所述化合物减少肿块。在一个实施方式中，所述化合物用于治疗或预防涉及脑或脊髓组织酸化的神经事件。在另一个实施方式中，本发明的NMDA受体拮抗剂用于治疗中风和头部创伤，并且用作有风险的患者的预防剂。由于本文所述的神经保护剂在酸性pH下更加有效，所以在中风期间由缺血组织产生的酸是可被处理的。这样，在未受影响的组织中副作用降到最低，这是因为药物在这些位点处的效力不太强。这些化合物可以用于减少与中风和头部创伤有关的神经元死亡的数量。它们可以长期被给予患有癫痫的个体，或有中风或头部创伤风险的个体，在高风险的心/脑外科手术术前等给予它们，从而延长后续治疗的机会窗口。

另外，提供的方法通过给予根据本文所述的方法或步骤选择的化合物来治疗以下疾病或神经病学疾病状态，其包括但不限于：慢性神经损伤、例如但不限于糖尿病性神经病变的慢性疼痛综合征、局部缺血、短暂或永久性血管闭塞后的局部缺血、痉挛、扩散性抑制、不宁腿综合征、低碳酸血症、高碳酸血症、糖尿病酮症酸中毒、胎儿窒息、脊髓损伤、外伤性脑损伤、癫痫持续状态、癫痫、缺氧、围生期缺氧、脑震荡、偏头痛、低碳酸血症、换气过度、乳酸中毒、分娩过程中的胎儿窒息、脑胶质瘤和/或视网膜病。

在某些实施方式中，所述化合物用于治疗或预防神经精神病症。一般来说，这些病症是由神经系统疾病引起的精神障碍。这些病症包括抑郁、焦虑、躁郁症、强迫性神经症、酗酒和滥用物质以及注意力缺乏多动症。在特定的实施方式中，所述病症为神经精神情绪障碍，其非限制性实例包括抑郁，所述抑郁包括重度抑郁、难治性抑郁和难治性双相抑郁、包括循环性精神病(轻型躁郁症)在内的躁郁症、诸如SAD(季节性情感障碍)和狂躁(欣快、活动过强、过度自我膨胀、不切实际的乐观)的情感障碍。在某些实施方式中，所述病症为难治性抑郁和难治性双相抑郁。神经精神病症也包括注意力缺陷病症，如ADD或ADHD。在某些实施方式中，提供的治疗神经精神病症的方法包括向诊断为该病症的主体以单独形式或组合形式给予本发明的化合物。也提供了所述化合物在治疗这类病症或制备用于这类病症的药物中的用途。

在某些实施方式中，所述化合物用于治疗诊断为抑郁的主体的所述病症。在某些其他的实施方式中，所述化合物用于治疗诊断为躁郁症的主体的所述病症。所述化合物也可以用于降低抑郁或狂躁性发作的严重性或者防止未来的发作。在某些实施方式中，提供的治疗季节性病症的方法包括向有患SAD风险的主体给予所述化合物。特别地，所述化合物可以按季节提供。在一些实施方式中，所述主体被诊断为患有SAD或抑郁或者有患SAD或抑郁的风险。在某些实施方式中，所述主体有患躁狂症的风险。所述躁狂症的特征是欣块、活动过度、过度自我膨胀和不切实际的乐观。在某些实施方式中，所述主体患有注意力缺陷病症，例如ADD或ADHD。

抑郁(正式名称为重度抑郁、重度抑郁性病症或临床抑郁)是一种涉及精神和身体的医学疾病。大多数保健专业医生认为抑郁就像糖尿病和高血压一样，是需要长期治疗的临床疾病。尽管一些人仅经历了一次抑郁发作，但是大多数人在他们的生活中会经历反复的抑郁症状发作。不论抑郁的性质或来源，其也是精神疾病一个常见的特征。在其他实例中，无重度精神病史的主体但却被诊断为患有至少一次抑郁发作。在其他实例中，所述主体被诊断为躁郁症。所述主体也可以被诊断为患有恐慌发作或焦虑。

在一些实例中，由于环境情况，没有慢性病症的主体却有患抑郁发作、焦虑或恐慌发作的风险。可以预防性地给予所述化合物来防止这种发作的开始。例如，在某些实例中，可以在飞机旅行、公开演讲或其他可能导致发作的潜在应激性事件之前给予主体所述化合物。因此，在一些实施方式中，提供了预防神经精神病发作的方法，该方法包括向有患这种发作风险的主体给予本发明化合物。在一些实例中，所述化合物用于治疗或预防与受伤或老化有关的诸如抑郁或躁郁症的病症。

在一个实施方式中，本文提供的化合物阻断含GluN2B的NMDA受体，对含有GluN2A或GluN2D的受体具有不同的活性，并且对NMDA受体家族(GluN2C、GluN3A和GluN3B)的其他成员可以具有选择性。在一个实施方式中，所述化合物为选择性NMDA受体阻断剂。在一个实施方式中，所述化合物为对GluN2B、GluN2A、GluN2C、GluN2D、GluN3A和/或GluN3B具有选择性的NMDA受体拮抗剂，其不与其他受体或治疗浓度下的离子通道相互作用。在一个实施方式中，所述化合物为选择性GluNl/GluN2A NMDA受体。在一个实施方式中，所述化合物为选择性GluNl/GluN2B NMDA受体拮抗剂。在一个特定的实施方式中，所述化合物可以结合至NMDA受体的GluN2B亚基。在另一个特定的实施方式中，所述化合物选择性针对NMDA受体的GluN2B亚基。在一个实施方式中，所述化合物不是NMDA受体谷氨酸盐位点拮抗剂。在另一个实施方式中，所述化合物不是NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂。

含GluN2B的NMDA受体也可以称为含NR2B的NMDA受体。相似地，GluN2A与NR2A、GluN2D与NR2D、GluN2C与NR2C、GluN3A与NR3A以及GluN3B与NR3B交换地使用。

在某些实施方式中，对患有年龄相关性抑郁或有患年龄相关性抑郁的主体给予所述化合物。可以对60岁以上、或70岁以上或80岁以上的主体预防性地给予所述化合物，从而防止抑郁发作或降低抑郁发作的严重程度。

在某些实施方式中，本发明的化合物可以用于激活或刺激mTOR信号通路。在一个实施方式中，所述化合物可以用于调节脑部(例如在额前皮质中)的mTOR活性。调节或刺激mTOR信号的化合物可以用于治疗或预防抑郁和其他神经精神病症。

在一个特定的实施方式中，本发明的化合物可以用于治疗由爆炸或爆炸性损伤引起的外伤性脑损伤。

在一个实施方式中，所述化合物可以用于治疗精神分裂症。在另一个实施方式中，所述化合物可以不用于治疗精神分裂症。

副作用

在本文所述的方法和步骤的另一个方面中，所述化合物没有表现出大量的毒性和/或拟精神病副作用。与现有NMDAR阻断剂有关的副作用包括但不限于：焦虑不安、幻觉、精神混乱、木僵、偏执狂、精神错乱、精神病样症状、旋转障碍(rotarod impairment)、安非他明刻板行为、刻板症、精神病记忆障碍、运动障碍、抗焦虑作用、血压升高、血压降低、脉压增加、脉压降低、血液异常、心电图(ECG)异常、心脏毒性、心悸、运动刺激、精神性运动能力、情绪改变、短期记忆障碍、长期记忆障碍、激醒、镇静、锥体束外副作用、室性心动过速。使心脏复极化、焦虑不安、共济失调、认知障碍和/或精神分裂样症状延长。

根据本文所述的过程或方法选择或确定的化合物通常会避免与其他种类的NMDA受体拮抗剂有关的大量副作用。在一个特定的实施方式中，所述化合物具有的治疗指数等于或大于至少2。在另一个实施方式中，所述化合物与NMDA受体的选择性结合比其他谷氨酸盐受体至少高10倍。在另一个或可替代的实施方式中，所述化合物具有的治疗指数等于或大于至少2:1、至少3:1、至少4:1、至少5:1、至少6:1、至少7:1、至少8:1、至少9:1、至少10:1、至少15:1、至少20:1、至少25:1、至少30:1、至少40:1、至少50:1、至少75:1、至少100:1或至少1000:1。所述治疗指数可以定义为产生毒性效应或杀伤效应所需的剂量与产生治疗反应所需的计量的比率。所述比率在半数中毒量(50%的组表现出药物不良作用的剂量)和半数有效剂量(在特定方式中50%的人数对药物有反应的剂量)之间。治疗指数越高，就认为药物越安全。这仅表明需要更高的剂量来引发不会带来有益效果的毒性反应。

在一个实施方式中，这种化合物基本不会表现出与谷氨酸盐位点的NMDA受体拮抗剂(例如塞福太、D-CPPene (SDZ EAA 494)和AR-R15896AR(ARL 15896AR))有关的副作用，其包括焦虑不安、幻觉、精神混乱和木僵(Davis等人，(2000)Stroke 31(2):347-354;Diener等人，(2002),J Neurol 249(5):561-568)；偏执狂和精神错乱(Grotta等人，(1995),J Intern Med 237:89-94)；精神病样症状(Loscher等人，(1998),Neurosci Lett 240(l):33-36)；较差的治疗率(Dawson等人，(2001),BrainRes 892(2):344-350)；安非他明刻板行为(Potschka等人，(1999),Eur JPharmacol 374(2):175-187)。在另一个实施方式中，这种化合物不会表现出与甘氨酸受体的NMDA受体拮抗剂(如HA-966、L-701,324、d-环丝氨酸、CGP-40116和ACEA 1021)有关的副作用，其包括明显的记忆障碍和运动障碍(Wlaz,P(1998),Brain Res Bull 46(6):535-540)。在另一个实施方式中，这种化合物不表现出NMDA高亲和性受体通道阻断剂(如M-801和氯胺酮)的副作用，其包括精神病样作用(Hoffman,D C(1992),J Neural Transm Gen Sect 89:1-10)；认知障碍(自由回忆、再认记忆和注意力的降低;Malhotra等，(1996),Neuropsychopharmacology14:301-307)；精神分裂样症状(Krystal等人，(1994),Arch Gen Psychiatry51:199-214;Lahti等人，(2001),Neuropsychopharmacology 25:455-467)以及活动过度和刻板加重(increased stereotypy)(Ford等人，(1989)Physiology and behavior 46:755-758)。

化合物的副作用可以通过本领域技术人员已知的任何方法来确定。在一个实施方式中，运动障碍可以通过例如测量自发活动和/或旋转行为来测定。旋转实验涉及测量动物可以保持在加速杆上的持续时间。在另一个实施方式中，记忆障碍可以通过例如使用被动回避范例；Sternberg记忆扫描和用于短期记忆的配对单词，或者用于长期记忆的图片延迟自由回忆来评价。在另一个实施方式中，抗焦虑作用可以在例如高架十字迷宫任务中测量。在其他实施方式中，心脏功能可以通过血压和/或体温的测量和/或心电图的进行来监视，从而测试副作用。在其他实施方式中，心理运动功能和激醒可以通过例如分析临界闪烁融合阈值、选择反应时间和/或身体摇摆来测量。在其他实施方式中，情绪可以通过使用例如自我评定来评价。在另外的实施方式中，精神分裂症的症状可以通过使用例如PANSS、BPRS和CGI来评价，副作用可以通过HAS和S/A等级(S/A scale)来评价。

在一个实施方式中，所述化合物不表现出大量的毒副作用，例如，运动障碍或认知障碍。在一个特定的实施方式中，所述化合物具有的治疗指数等于或大于至少2。在另一个实施方式中，所述组合物与NMDA受体的选择性结合比任何其他谷氨酸盐受体至少高10倍。

在一个实施方式中，所述化合物的IC₅₀值为：0.001至10μΜ、0.005至10μΜ、0.01至10μΜ、0.01至9μΜ、0.01至8μΜ、0.01至7μΜ、0.01至6μΜ、0.01至5μΜ、0.001至5μΜ、0.005至5μΜ、0.01至4μΜ、0.01至3μΜ、0.01至2μΜ、0.01至1μΜ、0.05至7μΜ、0.05至6μΜ、0.05至5μΜ、0.05至4μΜ、0.05至3μΜ、0.05至2μΜ、0.05至1μΜ、0.05至0.5μΜ、0.1至7μΜ、0.1至6μΜ、0.1至5μΜ、0.1至4μΜ、0.1至3μΜ、0.1至2μΜ、0.1至1μΜ、0.1至0.5μΜ、0.1至0.4μM、0.1至0.3μΜ或者0.1至0.2μΜ。

在某些实施方式中，在pH 6.9、pH 7.4或7.6时，所述化合物在比抑制NMDA受体的IC₅₀至少高10倍的IC₅₀下与hERG受体结合。在某些实施方式中，在pH 6.9、pH 7.4或7.6时，所述化合物在比抑制NMDA受体的IC₅₀至少高10倍的IC₅₀下结合肾上腺素受体，尤其是结合α1-肾上腺素受体。在具体的实施方式中，在pH 6.9或pH 7.4时，在hERG结合或肾上腺素受体结合和NMDA受体拮抗作用之间的IC₅₀的比率大于50，或大于100，或大于500。

某些研究已经表明患某种神经精神病症的个体的脑部的pH可能改变(参见，例如arolewicz等人，(2004)J.Neurochem 91:1057-66.Xing等人，(2002)Schizophr Res.58:21-30)。可以处理降低的脑部pH以进行本文所述制剂的pH依赖性拮抗作用。这样，由于药物在这些位点活性不高，所以在未受影响的组织中的副作用可以降低到最小。

在特定的实施方式中，所述化合物是pH敏感的。在具体的实施方式中，当将生理pH的IC₅₀与患病pH的IC₅₀相比(即，生理pH的IC₅₀/患病pH的IC₅₀)时，所述化合物表现出效力提高至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍或至少9倍。

在一个实施方式中，在pH为约6到约9时，所述化合物具有的IC₅₀值低于10μΜ。在一个实施方式中，在pH为约6.9时，所述化合物具有的IC₅₀值低于10μΜ。在另一个实施方式中，在pH为约7.4时，所述化合物具有的IC₅₀值低于10μΜ。在又一个实施方式中，在pH为约7.6时，所述化合物具有的IC₅₀值低于10μΜ。在一个实施方式中，在生理pH时，所述化合物具有的IC₅₀值低于10μΜ。在一个实施方式中，在局部缺血的pH时，所述化合物具有的IC₅₀值低于10μΜ。

在另一个实施方式中，在pH为约7.6时，所述化合物具有的IC₅₀值低于10μΜ。在一个实施方式中，在生理pH时，所述化合物具有的IC₅₀值低于10μΜ。在一个实施方式中，在局部缺血的pH时，所述化合物具有的IC₅₀值低于10μΜ。

在一个实施方式中，所述化合物的IC₅₀值为：0.01至10μΜ、0.01至9μΜ、0.01至8μΜ、0.01至7μΜ、0.01至6μΜ、0.01至5μΜ、0.01至4μΜ、0.01至3μΜ、0.01至2μΜ、0.01至1μΜ、0.05至7μΜ、0.05至6μΜ、0.05至5μΜ、0.05至4μΜ、0.05至3μΜ、0.05至2μΜ、0.05至1μΜ、0.05至0.5μΜ、0.1至7μΜ、0.1至6μΜ、0.1至5μΜ、0.1至4μΜ、0.1至3μΜ、0.1至2μΜ、0.1至1μΜ、0.1至0.5μΜ、0.1至0.4μΜ、0.1至0.3μΜ或0.1至0.2μΜ，并且化合物在pH 7.6与pH 6.9时的IC₅₀值的比率大于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90或100。

在一个实施方式中，所述化合物的IC₅₀值为：0.01至10μΜ、0.01至9μΜ、0.01至8μΜ、0.01至7μΜ、0.01至6μΜ、0.01至5μΜ、0.01至4μΜ、0.01至3μΜ、0.01至2μΜ、0.01至1μΜ、0.05至7μΜ、0.05至6μΜ、0.05至5μΜ、0.05至4μΜ、0.05至3μΜ、0.05至2μΜ、0.05至1μΜ、0.05至0.5μΜ、0.1至7μΜ、0.1至6μΜ、0.1至5μΜ、0.1至4μΜ、0.1至3μΜ、0.1至2μΜ、0.1至1μΜ、0.1至0.5μΜ、0.1至0.4μΜ、0.1至0.3μΜ或0.1至0.2μΜ，并且化合物在pH7.6与pH6.9时的IC₅₀值的比率为1至100，2至100，3至100，4至100，5至100，6至100，7至100，8至100，9至100，10至100，15至100，20至100，25至100，30至100，40至100，50至100，60至100，70至100，80至100或者90至100。

药学组合物

患有神经精神病症或有患神经精神病症风险的哺乳动物，尤其是人，可以通过靶向给药或全身给药来治疗，通过口服、吸入、局部、透粘膜或粘膜下、皮下、肠胃外、肌肉、静脉或经皮给予包含有效量的本文所述化合物或其药物可接受的盐、酯或前药的组合物，所述组合物任选在药物可接受的载体中。

通常，所述化合物或组合物通过口服来给药。或者，化合物可以通过手吸入(hand inhalation)来给药。在另一个实施方式中，所述化合物为经皮给药(例如通过缓释贴片)或局部给药。在又一个实施方式中，所述化合物为皮下给药、静脉给药、腹膜内给药、肌内给药、肠胃外给药或粘膜下层给药。在这些实施方式的任意一个中，所述化合物以有效剂量范围来给药，从而处理目标疾病状态。

在一个实施方式中，本发明的化合物口服给药。口服组合物通常将包括惰性稀释剂或可食用载体。它们可以包封在明胶胶囊中或压缩成片剂。为了口服治疗给药的目的，活性化合物可以掺有赋形剂并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。药物兼容的结合剂和/或佐剂材料可以作为所述组合物的一部分而包括在其中。

当所述化合物以如片剂、丸剂、胶囊和锭剂等的剂量单位形式口服给药时，这些可以包含以下任意的成分或者具有相似性质的化合物：粘合剂(如微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶)；赋形剂(如淀粉或乳糖)；崩解剂(如褐藻酸、Primogel或玉米淀粉)；润滑剂(如硬脂酸镁或Sterotes)；助流剂(如胶体二氧化硅)；甜味剂(如蔗糖或糖精)；和/或调味剂(如薄荷、水杨酸甲酯或桔子香精)。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料以外，其可以还包含液态载体(例如，脂肪油)。此外，剂量单位形式能包含多种其他改变剂量单位外形的材料，例如，糖包衣、虫胶或其他肠内吸收剂。

所述化合物或其盐也可以作为酏剂、悬浮液、糖浆、膜剂(wafer)、咀嚼胶等的组分而口服给药。除活性化合物之外，糖浆可以包含甜味剂(如蔗糖、糖精等)和防腐剂、染料和着色剂以及香料。

本发明的化合物也可以通过使用泵式喷雾器瓶以水悬浮液形式、以具体的测得量来给药。本发明的水悬浮液组合物可以通过将所述化合物与水和其他药物可接受的赋形剂混合来制备。另外，本发明的水悬浮液组合物还可以包含水、辅助剂和/或一种或多种赋形剂，例如：悬浮剂，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素；湿润剂，例如甘油和丙二醇；用于调节pH的酸、碱或缓冲物质，例如柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸、磷酸钠以及柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液的混合物；表面活性剂，例如聚山梨酯80；以及抗菌性防腐剂，例如苯扎氯铵、苯乙醇和山梨酸钾。

在单独的实施方式中，本发明的化合物是吸入剂的形式。在该实施方式中，所述化合物可以是气雾悬浮液、干粉或液体颗粒的形式。所述化合物可以制备成鼻腔喷雾或吸入剂(如定量吸入剂)而用于递送。压力型定量吸入剂(“MDI”)通常递送具有或不具有表明活性剂和适当桥架剂的悬浮于氯氟烃推进剂(例如CFC-11、CFC-12)或非氯氟烃或可替代的推进剂(例如碳氟化合物、HFC-134A或HFC-227)中的气雾颗粒。也可以使用干粉吸入剂，可以是呼吸活化或者是通过空气或气压递送，如1993年1月7日公开的Schering公司的第PCT/US92/05225号国际专利申请公开的干粉吸入剂以及TurbuhalerTM(购自AstraPharmaceutical Products,Inc)或RotahalerTM(购自Allen & Hanburys)的干粉吸入剂，其可以用于单独地或与一些药物可接受的载体(如乳糖)和雾化器组合的形式使用来递送为大聚集体的精细研磨粉末形式的雾化颗粒。

用于肠胃外、皮内、皮下或局部施用的溶液或悬浮液可以包括至少以下一些组分：无菌稀释剂(如注射用水、盐溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂)；抗菌剂(如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯)；抗氧化剂(如抗坏血酸或亚硫酸氢钠)；螯合剂(如乙二胺四醋酸)；缓冲液(如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐)；和/或用于调节张度的制剂(如氯化钠或葡萄糖)。可以采用酸或碱(如盐酸或氢氧化钠)来调节所述溶液或悬浮液的pH。

肠胃外的制剂可以封装在玻璃或塑料制成的安瓿瓶、一次性注射器或倍剂量小瓶中。

可以通过常规技术来制备用于局部施用的合适的媒介物或载体，例如：洗涤剂，悬浮液，软膏，乳膏，凝胶，酊剂，喷雾，粉末，糊剂，缓释透皮贴剂，应用于直肠、阴道、鼻子或口腔粘膜的栓剂。除了以上列举的用于全身给药的其他材料以外，还可以用增稠剂、软化剂和稳定剂来制备局部组合物。增稠剂的实例包括凡士林、蜂蜡、黄原胶或聚乙烯、湿润剂(如山梨糖醇)、软化剂(如矿物油、羊毛脂及其衍生物或角鲨烯)。

如果通过静脉给药，载体可以为生理盐水、抑菌水、CremophorELTM(BASF,Parsippany,MJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。

在一个实施方式中，用会保护化合物不被身体快速消除的载体来制备所述活性化合物，如包括移植片和微密封递送系统的控释制剂。可以使用生物可降解的、生物相容的聚合物，如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备这种制剂的方法对本领域技术人员来说是显而易见的。所述材料也可以通过从Alza公司和Nova Pharmaceuticals有限公司商购获得。脂质体悬浮液(包括靶向具有针对病毒抗原的单克隆抗体的受感染细胞的脂质体)也可以优选作为药学可接的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如，如第4,522,811号美国专利(其全部内容通过引用并入本文)所述。例如，可以通过在无机溶剂中溶解合适的脂质(如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、花生四酰基磷脂酰胆碱和胆固醇)，随后蒸发溶剂，在容器表面上留下干燥的脂质薄膜，从而制备脂质体制剂。然后将所述化合物的水溶液引入到所述容器中。然后手动旋转所述容器以使脂质材料从容器侧面释放出，并分散脂质聚集体，由此形成脂质体悬浮液。

剂量

所述给予化合物，持续充足的时间以减轻不希望的与受治疗的疾病状态相关的症状和临床征象。在一个实施方式中，所述化合物每天给药少于三次。在一个实施方式中，所述化合物每天给药一或两个剂量。在一个实施方式中，所述化合物每天给药一次。在一些实施方式中，所述化合物每天一次以单独口服剂量给药。

药物可接受的载体或稀释剂中包含的活性化合物的量足以递送给患者体内治疗量的化合物并没有严重的毒性效应。有效剂量可以通过使用常规技术或者通过观察相似情况下所得的结果而容易地确定。在确定有效剂量中，考虑的诸多因素包括但不限于：患者的类型；其尺寸、年龄和大体的健康状态；患有的具体疾病；患病程度或者疾病的严重程度；个体患者的反应；给药的特定化合物；给药的模式；给药制剂的生物利用特征；所选的给药方案；以及合并用药的使用。

用于本文所述疾病状态的典型全身剂量为每天0.01mg/kg体重至1500mg/kg体重，为每天单一剂量或每天分次剂量形式。用于本文所述疾病状态的优选剂量为每天0.5-1500mg。用于期望疾病状态的更加优选的剂量为每天5-750mg。典型剂量也可以为0.01-1500mg/kg/天、0.02-1000mg/kg/天、0.2-500mg/kg/天、0.02-200mg/kg/天、0.05-100mg/kg/天、0.05-50mg/kg/天、0.075-50mg/kg/天、0.1-50mg/kg/天、0.5-50mg/kg/天、1-50mg/kg/天、2-50mg/kg/天、5-50mg/kg/天、10-50mg/kg/天、25-50mg/kg/天、25-75mg/kg/天、25-100mg/kg/天、100-150mg/kg/天或大于等于150mg/kg/天，为每天单一剂量或每天分析剂量形式。在一个实施方式中，日剂量为10-500mg/天。在另一个实施方式中，剂量为约10-400mg/天，或约10-300mg/天，或约20-300mg/天，或约30-300mg/天，或约40-300mg/天，或约50-300mg/天，或约60-300mg/天，或约70-300mg/天，或约80-300mg/天，或约90-300mg/天，或约100-300mg/天，或为约200mg/天。在一个实施方式中，所述化合物给定的剂量为约1至约5mg/kg，约5至约10mg/kg，约10至约25mg/kg或约25至约50mg/kg。局部施用的典型剂量为活性化合物重量的0.001-100%。

活性化合物在药物组合物中的浓度取决于所述药物的吸收、钝化和排除率以及本领域技术人员已知的其他因素。应当注意的是剂量值也根据要减轻的疾病状态的严重程度而变化。应进一步理解的是对于任何特定的个体，具体的给药方案应当随着时间的推移根据个体需要和管理或监控所述组合物给药的人员的专业判断来调整，并且本文所述的剂量范围仅是示例性的，并不旨在限制要求保护的组合物的范围或实践。活性组分可以一次给药，或者分为许多更小的剂量从而在不同的时间间隔给药。

组合治疗

所述化合物也可以与不削弱所需作用的其他活性材料混合，或者与补充所需作用的材料混合。所述活性化合物可以与用于治疗或预防神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和由NMDA受体激活引起的其他神经事件或神经退行性变的药物，或者与用于治疗或预防神经精神病症(例如，涉及到NMDA受体激活的那些)的药物联合给药，即组合或交替给药。在某些实施方式中，所述化合物可以与其他用于治疗或预防炎症疾病状态的药物联合给药(组合或交替给药)。在某些实施方式中，所述组合可以是协同的。

对于缺血性中风的紧急治疗，特别是在症状开始的3小时内诊断为中风时的紧急治疗，包括血栓溶解或血块溶解的药物，如组织血纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)。缺血性中风的其他治疗涉及对患者给予抗血小板药物(阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫)或者抗凝血药物(华法林)，这取决于诱因。右啡烷(镇咳剂右美沙芬的药理学活性代谢物)是在人类中风患者中研究的NMDAR拮抗剂。塞福太(竞争性NMDAR拮抗剂)也在人类患者中测试，然而治疗的患者比安慰剂治疗组趋向于更高的死亡率，因此，较早地停止了试验。另一种NMDA受体拮抗剂的试验，即阿替加奈HQ(Cerestat)也被终止。大量的(1376患者)使用制剂GV150526的药效试验在2000年完成。(http://www.emedicine.com/neuro/topiC488.htm,Lutsep & clark"Neuroprotective Agents in Stroke",4月30日,2004)。

在一个实施方式中，所述化合物与用于治疗神经系统病症的化合物组合或交替地给药。在某些实施方式中，所述化合物与用于治疗神经精神病症的化合物(如选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)，血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)，组合的再摄取抑制剂和受体阻断剂，四环抗抑郁剂，三环抗抑郁剂(TCA)(尽管TCA倾向于具有较多且严重的副作用)或者单胺氧化酶抑制剂(MAOI))组合或交替地给药。

电惊厥疗法(ECT)也可以与本发明化合物的给药联合来治疗抑郁。非传统的治疗选择包括迷走神经刺激、经颅磁刺激和脑深部刺激。

SSRI包括氯苯氧丙胺(百忧解，氟西汀)、氟苯哌苯醚(帕罗西汀)、舍曲林(左洛复)、氰酞氟苯胺(西酞普兰)和依他普仑(依地普仑)。具体治疗抑郁的经食品与药物管理局批准的SSRI为：氰酞氟苯胺(西酞普兰)、依他普仑(依地普仑)、氯苯氧丙胺(百忧解，Prozac Weekly)、氟苯哌苯醚(帕罗西汀，盐酸帕罗西汀(Paxil CR))和舍曲林(左洛复)。具体治疗抑郁的经食品与药物管理局批准的SNRI为：度洛西汀(欣百达)和文拉法辛(郁复伸(Effexor)，盐酸文法拉辛(Effexor XR))。具体治疗抑郁的经食品与药物管理局批准的NDRI仅为安非他酮(安非他酮(Wellbutrin)，盐酸安非他酮(Wellbutrin SR)，安非他酮(Wellbutrin XL))。具体治疗抑郁的经食品与药物管理局批准的四环抗抑郁剂仅为米氮平(瑞美隆，瑞美隆SolTab)。批准的用于治疗神经精神病症的其它化合物包括安拿芬尼(盐酸氯米帕明)、Aventyl(盐酸去甲替林)、曲唑酮(盐酸曲唑酮(trazodone HCl))、阿米替林(盐酸阿米替林(amitriptylineHCl))、Limbitrol(利眠宁/阿米替林)、路滴美(盐酸麦普替林)、兰释(Luvox)(马来酸氟伏沙明)、异卡波肼(异噁唑肼)、拿地尔(硫酸苯乙肼)、地昔帕明(盐酸去甲丙咪嗪)、盐酸去甲替林(盐酸去甲阿米替林)、硫酸反苯环丙胺(Parnate)(硫酸反苯环丙胺)、Pexeva(甲磺酸帕罗西汀)、百忧解(盐酸氟苯氧丙胺)、氟西汀(盐酸氟苯氧丙胺)、奈法唑酮(盐酸奈法唑酮)、多虑平(盐酸多虑平)、马来酸三甲丙咪嗪(三甲丙咪嗪)、奥氮平氟西汀(奥氮平/氟西汀)、托法尼(盐酸丙咪嗪)、托法尼PM(impiramine pamoate)、奋乃静-阿米替林复合剂(奋乃静/阿米替林)、普罗替林(盐酸普罗替林)、安非他酮(盐酸安非他酮)以及载班(盐酸安非他酮)。具体治疗抑郁的经食品与药物管理局批准的组合抑制剂和阻断剂为：曲唑酮、萘法唑酮和麦普替林。

三环抗抑郁剂(TCA)抑制血清素和去甲肾上腺素的再吸收(再摄取)。他们是最早的抗抑郁药，在二十世纪六十年代的上市，并且在新的抗抑郁药出现之前，在整个二十世纪八十年代都处于治疗抑郁的一线。具体治疗抑郁的经食品与药物管理局批准的TCA为：阿米替林、阿莫沙平、去甲丙咪嗪(盐酸地昔帕明)、多虑平(多虑平(Sinequan))、丙米嗪(盐酸丙咪嗪)、去甲替林(去甲替林(Pamelor))、普罗替林(普罗替林(Vivactil))和三甲丙咪嗪(曲米帕明)。

具体治疗抑郁的经食品与药物管理局批准的MAOI为：苯乙肼(拿地尔)、反苯环丙胺(反苯环丙胺(Parnate))、异卡波肼(马普兰)和司来吉兰。司来吉兰是第一个用于抑郁的皮肤(透皮)贴剂。

本发明的任意一种化合物都可以与另一种活性剂以组合的形式给药。在某些实施方式中，第二种活性是有效治疗神经精神病症的活性。然而，在某些其他的实施方式中，第二活性是对抗与神经精神症状有关的潜在病症的活性。这种病症的实例为心脏病、阿耳茨海默氏病和帕金森氏病。在某些实施方式中，所述化合物可以以单剂量形式的组合而给药或注射给药，或者同时给药。在其他实施方式中，所述化合物为交替给药。

实施例

提供的以下实施例是为了说明本发明而不旨在限制其范围。本领域技术人员容易理解的是以下制备过程的条件和步骤的已知变化均可以用来制备所需化合物。实施方式和实施例所需的材料是文献中已知的、容易商购的或者可以由本领域技术人员从已知的起始材料通过已知方法来制备。

实施例1：(E)-6-((l-(3-(3,4-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(6)的制备(方案1)

方案1：

步骤1：叔丁基4-(((2-氧-l,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氧基)甲基)-哌啶-l-羧酸酯(3)的制备(方案1)

在0°C下，将偶氮二羧酸二乙酯(40%的甲苯溶液，3.3mL,7.4mmol)加入到6-羟基-3,4-二氢-2(lH)-喹啉酮(2)(1.0g,6.1mmol)、三苯基膦(1.607g,6.1mmol)和N-Boc-4-哌啶甲醇(1)(1.32g,6.1mmol)的无水四氢呋喃(25mL)混合物中。加入之后，在20°C下搅拌混合物16小时。用盐水(20mL)稀释反应混合物并搅拌30分钟。用乙酸乙酯(2×30mL)提取混合物并用盐水洗涤。结合的有机提取物用Na₂SO₄干燥，并随后在旋转蒸发仪上进行蒸发。使用己烷：乙酸乙酯溶剂混合物，通过快速柱层析在硅胶(230-400目;8g)上对残留物进行纯化。得率：3.02g(存在一些磷副产物，不经进一步纯化而用于下一步)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.84(s,1H),6.70(b.s,1H),6.67(m,2H),3.74(d,2H),2.91(t,2H),2.70(b.t,211),2.59(m,2H),1.93(b.s,1H),1.80(b.d,2H),1.44(m,9H),1.24(m,2H)。

步骤2：6-(哌啶-4-基甲氧基)-3,4-二氢喹啉-2(lH)-酮(4)的制备(方案1)

在20°C下，将三氟乙酸((6.18mL,83mmol))加入到搅拌的化合物3(约6.1mmol，前述步骤所得产物)的二氯甲烷(30mL)混合物中。2天后蒸发所述混合物至无色油状。冷却反应混合物至室温并在旋转蒸发仪上蒸发挥发物。用几毫升氨水中和残留物，并随后使用硅胶(230-400目；12g)和二氯甲烷:甲醇:氨水(90:10:1)溶剂混合物作为洗脱剂，通过快速柱层析进行纯化。得率：0.75g(47.2%).¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.86(s,1H),6.72(b.s,1H),6.65(m,2Η),3.67(d,2H),3.40(b.s,1H),2.93(d,2Η),2.77(t,2H),2.51(m,2Η),2.34(t,2H),1.975(b.m,1H),1.66(d,2H).1.09(m,2H)。ES-MS m/z 261.16(C₁₅H₂₀N₂O₂+1)⁺。

步骤3：(E)-6-((l-(3-(3,4-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢喹啉-2(lH)-酮(6)的制备(方案1)

在20°C下，将3,4-二氯肉桂酸(0.125g,0.58mmol)、4-(二甲氨基)-哌啶(0.005g,0.04mmol)和1,1’-羰基二咪唑(0.098g,0.61mmol)的混合物在DMF中搅拌。6小时后，将仲胺哌啶试剂4(0.15g,0.58mmol)加入到反应混合物中并搅拌16小时。用盐水稀释混合物并用二氯甲烷(2×30mL)提取。用盐水洗涤结合的提取物，用Na₂SO₄干燥，并随后在旋转蒸发仪上蒸发。使用二氯甲烷:甲醇:氨水(95:5:0.05)溶剂混合物，通过快速柱层析在硅胶(230-400目;8g)上对残留物进行纯化。用乙醚研磨产物并过滤。得率：0.14g(52.9%).¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.86(s,1H),8.08(s,1H),7.67(d,1H),7.61(d,1H),7.39(m,2H),6.74(m,1H),6.68(m,2H),4.46(d,1H),4.31(d,1H),3.75(d,2H),3.03(t,1H),2.76(t,2H),2.65(t,1H),2.35(t,2H),1.98(b.m,1H),1.78(b.m,2H),1.15(m,2H)。ES-MS m/z 459.12(C₂₄H₂₄Cl₂N₂O₃+1)⁺。分析计算C₂₄H₂₄Cl₂N₂O₃:%C 62.75;H 5.27;N 6.10.结果:%C 62.6;%H 5.42;%N 6.31。

实施例1中使用的化合物3的可替代合成方案(方案lb)

方案Ib

步骤1：甲磺酰衍生物7的制备

将N-Boc-4-哌啶甲醇(1)(1.50g,6.9mmol)和三乙胺(1.96mL,14.0mmol)的40mL二氯甲烷混合物在0°C下搅拌。将甲磺酰氯(1.09mL,14.0mmol)滴加至混合物。1小时后，用水(15mL)和盐水(15mL)淬灭反应混合物。分离有机层，用硫酸钠干燥并进行蒸发。得到浅黄色固体。粗产物=2.4g。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ4.06(d,2H),3.95(b.d,2H),3.17(s,3H),2.7(b.s,2H),2.39,1.85(b.s,1H),1.64(b.d,2H),1.39(s,9H),1.08(m,2H)。

步骤2：由甲磺酰衍生物7制备叔丁基4-(((2-氧-l,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氧基)甲基)-哌啶-l-羧酸酯(3)

将甲磺酰化合物7(0.3g,约1.0mmol)加入到搅拌的6-羟基-3,4-二氢-2(lH)-喹啉酮(2)(0.167g,1.0mmol)和粉末碳酸钾(0.141g,1.0mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)悬浮液中。20°C下搅拌16小时后，在50°C下加热混合物2小时。冷却至室温并用碳酸氢钠溶液稀释。用乙酸乙酯(2×30mL)提取混合物并用盐水洗涤。用Na₂SO₄干燥，并在旋转蒸发仪上蒸发。使用二氯甲烷:甲醇:NH₄OH(95:5:0.05)，通过快速柱层析在硅胶(230-400目;12g)上纯化残留物。得率=0.08g。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.18(s,1H),7.16(b.s,1H),7.13(m,1H),6.86(d,1H),4.04(d,2H),3.91(b.d,2H),2.85(t,2H),2.64(b.s,2H),2.42(t,2H),1.80(b.s,1H),1.61(b.d,2H),1.36(m,9H),1.06(m,2H)。

实施例2:4-氯苄基4-(((2-氧-l,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸酯(11)的制备(方案2)

方案2

步骤1：4-氯苄基(2,5-二氧代吡咯烷-l-基)碳酸酯(10)的制备(方案2)

在20°C下，将化合物N，N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯8(2.5g,9.8mmol)加入到搅拌的4-氯苄醇9(1.39g,9.7mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(0.596g,4.9mmol)的乙腈(15mL)和二氯甲烷(15mL)溶剂混合物的溶液中。6小时后，用水(15mL)和盐水(5mL)稀释混合物。所得混合物用二氯甲烷(30mL)提取并用盐水洗涤。用Na₂SO₄干燥并蒸发。得到的白色固体用乙醚研磨并过滤。得率=2.2g(79.6%).¹H NMR(400MHz,CDC1₃):δ7.36(m,4H),5.25(s,2H),2.82(s,4H)。

步骤2：4-氯苄基4-(((2-氧-l,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸酯(11)的制备(方案2)

在0°C下，向琥珀酰亚胺衍生物10(0.109g,3.8mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入仲胺哌啶衍生物4(0.100g,0.38mmol)。通过搅拌得到澄清的溶液。在20°C下保持12小时后，用二氯甲烷(25mL)稀释混合物并用盐水洗涤。所得溶液用Na₂SO₄干燥并随后在旋转蒸发仪上蒸发。使用二氯甲烷:甲醇:氨水(95:5:0.05)溶剂混合物，通过快速柱层析在硅胶(230-400目;8g)上纯化残留物。用乙醚研磨产物并过滤。得率：0.105g(63.7%).¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.90(s,1H),7.45(d,2H),7.38(d,2H),6.73(m,3H),5.06(s,2H),4.02(d,2H),3.76(d,2H),2.81(b.m,4H),2.37(t,2H),1.91(b.m,1H),1.75(d,2H),1.17(m,2H)。ES-MS m/z 429.16(C₂₃H₂₅ClN₂O₄+1)⁺。计算分析C₂₃H₂₅ClN₂O₄：%C 64.41;H 5.88;N 6.53。结果：%C 64.38;%H 5.88:%N 6.49。

实施例3：N-(4-氯苯基)-4-(((2-氧-l,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氧基)甲基)哌啶-l-甲酰胺(13)的制备(方案3)

方案3

在0°C下，向仲胺哌啶衍生物4(0.100g,0.38mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中加入4-氯苯基异氰酸酯12(0.059g,0.38mmol)。得到浅桃色悬浮液，其慢慢变白。5小时后，过滤混合物并用乙醚(30mL)和二氯甲烷(10mL)洗涤沉淀物。得率=0.117g(73.6%).¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.91(s,1H),8.61(s,1H),7.50(m,2H),7.27(m,2H),6.79(m,1H),6.73(m,2H),4.15(d,2H),3.78(d,2H),2.80(m,4H),2.45(t,2H),1.94(b.m,1H),1.78(m,2H),1.22(m,2H)。分析计算C₂₂H₂₄ClN₃O₃：%C 63.84;H 5.84;N 10.15。结果:%C 63.54;%H 5.87;%N 9.89。

实施例4:6-((l-(2-(4-氯苯基)乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢喹啉-2(lH)-酮(15)的制备(方案4)

方案4

在20°C下，将4-氯苯乙酸14(0.098g,0.58mmol)、4-(二甲氨基)-吡啶(0.005g,0.04mmol)和1,1’-羰基二咪唑(0.098g,0.61mmol)的混合物在NMF中搅拌。5小时后，将仲胺哌啶试剂4(0.15g,0.58mmol)加入到反应混合物中并搅拌12小时。用二氯甲烷(50mL)稀释混合物并用盐水洗涤。所得溶液用Na₂SO₄干燥并在旋转蒸发仪上蒸发。使用二氯甲烷:甲醇:氨水(95:5:0.05)溶剂混合物，通过快速柱层析在硅胶(230-400目;8g)上纯化残留物。用乙醚研磨产物并过滤。得率：0.21g(88.3%).¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.86(s,1H),7.32(d,2H),7.20(d,2H),6.71(m,1H),6.65(m,2H),4.36(d,1H),3.92(d,1H),3.67(m,4H),2.96(t,1H),2.78(t,2H),2.56(t,1H),2.34(t,2H),1.89(b.m,1H),1.68(b.t,2H),1.02(m,2H).ES-MS m/z 413.16(C₂₃H₂₅ClN₂O₃+1)⁺。分析计算C₂₃H₂₅ClN₂O₃:%C 66.90;H 6.10;N 6.78。结果:%C 67.14;%H 6.21;%N 6.90。

实施例5：4-(((2-氧-l,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氧基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-l甲酰胺(17)的制备(方案5)

方案5

在20°C下，向仲胺哌啶衍生物4(0.120g,0.46mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液加入4-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(0.090g,0.48mmol)。6小时后，用盐水(10mL)处理混合物并用乙酸乙酯(40mL)提取。所得溶液用Na₂SO₄干燥并在旋转蒸发仪上蒸发。使用二氯甲烷:甲醇:氨水(95:5:0.05)溶剂混合物，通过快速柱层析在硅胶(230-400目;8g)上纯化残留物。用乙醚研磨产物并过滤。得率：0.20g(96.9%).¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.91(s,1H),8.88(s,1H),7.70(d,2H),7.57(d,2H),6.77(m,1H),6.73(m,2H),4.18(d,2H),3.79(d,2H),2.82(m,4H),2.39(t,2H),1.96(b.m,1H),1.79(d,2H),1.19(m,2H)。ES-MS m/z 448.19(C₂₃H₂₄F₃N₂O₃+1)⁺。分析计算C₂₃H₂₄F₃N₂O₃:%C 61.74;H 5.41;N9.39。结果:%C 61.33;%H 5.62;%N 8.79。

实施例6:N-(4-氯苯基)-3-(((2-氧-l,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氧基)甲基)吖丁啶-l甲酰胺(21)的制备(方案6)

方案6

步骤1：叔丁基3-(((2-氧-l,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氧基)甲基)吖丁啶-l-羧酸酯(19)的制备(方案6)

在0°C下，将偶氮二羧酸二乙酯(40%的甲苯溶液,3.4mL,7.4mmol)加入到6-羟基-3,4-二氢-2(lH)-喹啉酮2(1.0g,6.1mmol)、三苯基膦(1.607g,6.1mmol)和1-boc-吖丁啶-3-基-甲醇18(1.148g,6.1mmol)的无水四氢呋喃(25mL)混合物中。加入之后，20°C下搅拌混合物16小时。反应混合物用盐水(20mL)稀释并搅拌30分钟。用乙酸乙酯(2×50mL)提取混合物并用盐水洗涤。结合的有机提取物用Na₂SO₄干燥，并随后在旋转蒸发仪上蒸发。使用二氯甲烷:甲醇:甲醇(95:5:0.05)溶剂混合物，通过快速柱层析在硅胶(230-400目;24g)上纯化残留物。得率：4.02g(存在一些磷副产物，不经进一步纯化而用于下一步).¹HNMR(400MHz,CDC1₃):δ6.70(m,2H),6.63(m,1H),4.02(m,4H),3.96(m,1H),3.75(m,2H),2.91(t,2H),2.58(t,2H),1.41(m,9H)。

步骤2：6-(吖丁啶-3-基甲氧基)-3,4-二氢喹啉-2(lH)-酮(20)的制备(方案6)

在20°C下，将三氟醋酸(6.00mL,81mmol)加入到搅拌的化合物19(约6.1mmol,前述步骤所得)的二氯甲烷(30mL)混合物中。蒸发所混合物，2天后为无色油状。所得反应混合物冷却至室温并在旋转蒸发仪上蒸发挥发物。用几毫升氨水中和残留物，并随后使用硅胶(230-400目；12g)和二氯甲烷:甲醇:氨水(90:10:1)溶剂混合物来通过快速柱层析进行纯化。得率：0.70g(49.2%).¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.91(s,1H),8.80(b,1H),6.79(m,1H),6.73(m,2H),4.02(m,4H),3.80(m,2H),3.12(m,1H),2.77(t,2H),2.36(t,2H)。ES-MSm/z 233.13(C₁₃H₁₆N₂O₂+1)⁺。

步骤3：N-(4-氯苯基)-3-(((2-氧-l,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氧基)甲基)吖丁啶-l-甲酰胺(21)的制备(方案6)

在20°C下，将化合物4-氯苯基异氰酸酯12(0.088g,0.57mmol)加入到仲胺吖丁啶衍生物20(0.200g,0.86mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中。立刻得到了澄清溶液，其在10分钟内变为白色悬浮液。16小时后，过滤混合物并用水(10mL)洗涤沉淀物。使所述沉淀物在水(10mL)和二氯甲烷(30mL)之间分层。分离有机层，用Na₂SO₄干燥并蒸发。然后，使用梯度己烷:乙酸乙酯(50:50到0:100)，通过快速硅胶柱(12g)对残留物进行纯化。得率=0.070g(21.1%)+还收集到了杂质部分。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.92(s,1H),8.54(s,1H),7.53(d,2H),7.27(d,2H),6.83(s,1H),6.76(s,2H),4.07(m,4H),3.77(m,2H),2.96(b.m,1H),2.81(t,2H),2.41(t,2H)。ES-MS m/z 386.13(C₂₀H₂₀ClN₃O₃+1)⁺。

实施例7：N-(3,4-二氯苯基)-3-(((2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氧基)甲基)吖丁啶-l-甲酰胺(23)的制备(方案7)

方案7

在20°C下，将化合物3,4-二氯苯基异氰酸酯22(0.081g,0.43mmol)加入到仲胺吖丁啶衍生物20(0.100g.0.43mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中。混合试剂后得到澄清溶液，但是30分钟内变为白色悬浮液。16小时后，用10mL水稀释并搅拌10分钟。过滤悬浮液并用水(15mL)、己烷(5mL)和乙醚(10mL)洗涤沉淀物。得率=0.16g(88.4%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.92(s,1H),8.71(s,1H),7.89(s,1H),7.47(s,2H).6.83(s,1H),6.76(s,2H),4.09(m,4H),3.77(m,2H),2.97(b.m,1H),2.82(t,2H),2.41(t,2H)。ES-MS m/z 420.09(C₂₀H₁₉Cl₂N₃O₃+1)+。分析计算C₂₀H₁₉Cl₂N₃O₃:%C 57.15;H 4.56;N10.00。结果:%C 57.55;%H 4.59;%N 10.03。

实施例8：3-(((2-氧-l,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氧基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吖丁啶-l-甲酰胺(24)的制备(方案8)

方案8

在20°C下，将化合物4-(三氟甲基)苯基异氰酸酯16(0.081g,0.43mmol)加入到搅拌的仲胺吖丁啶衍生物20(0.10g,0.43mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中。16小时后，用水处理混合物从而得到白色沉淀物。过滤沉淀物，并使用二氯甲烷:甲醇:氨水(95:5:0.05)溶剂混合物，通过快速柱层析在硅胶(230-400目;8g)上进行纯化。得率：0.09g(49.8%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.93(s,1H),8.81(s,I H),7.74(d,2H),7.58(d,2H),6.83(s,1H),6.76(s,2H),4.08(m,4H),3.78(m,2H),2.98(b.m,1H),2.81(t,2H),2.39(t,2H)。ES-MS m/z 420.15(C₂₁H₂₀F₃N₃O₃+1)⁺。分析计算C₂₁H₂₀F₃N₃O₃:%C 60.14;H 4.81;N10.02。结果:%C 60.12;%H 4.82;%N 10.01。

实施例9：6-((l-(lH-咪唑-l-羰基)吖丁啶-3-基)甲氧基)-3,4-二氢喹啉-2(lH)-酮(26)的制备(方案9)

方案9

在20°C下，将仲胺哌啶试剂20(0.13g,0.56mmol)和l,1’-羰基二咪唑(0.091g,0.56mmol)的混合物在DMF(5mL)和二氯甲烷(5mL)中搅拌16小时。所得混合物用水(10mL)稀释并用二氯甲烷(50mL)提取。有机溶液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在旋转蒸发仪上蒸发。使用二氯甲烷:甲醇:氨水(95:5:0.05)溶剂混合物，通过快速柱层析在硅胶(230-400目;8g)上对残留物进行纯化。用乙醚研磨产物并过滤。得率：0.10g(54.8%).¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.89(s,1H),8.08(s,1H),7.49(s,1H),6.99(s,1H),6.77(s,1H),6.71(m,2H),4.25(b,1H),4.18(b.m,4H),3.90(b,1H),3.03(b.m,1H),2.79(t,2H),2.36(t,2H)。ES-MS m/z 327.14(C₁₇H₁₈N₄O₃+1)⁺。分析计算C₁₇H₁₈N₄O₃:%C 62.57;H 5.56;N 17.17。结果:%C 62.03;%H 5.50;%N 16.96。

实施例10：N-(4-氯苄基)-3-(((2-氧-l,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氧基)甲基)吖丁啶-l-甲酰胺(28)的制备(方案10)

方案10

在20°C下，将化合物4-氯苄基异氰酸酯27(0.072g,0.43mmol)加入到仲胺吖丁啶衍生物20(0.100g,0.43mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中。16小时后溶液澄清，用水(10mL)稀释以沉淀产物。将得到的白色沉淀物过滤并用水(10mL)、己烷(5mL)和乙醚(10mL)洗涤。使用梯度二氯甲烷:甲醇:氨水(95:5:0.05)，通过快速硅胶柱(12g)对所得粗产物进行纯化。得率=0.12g(69.7%).¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.92(s,1H),7.35(d,2H),7.26(d,2H),6.91(m,1H),6.89(s,1H),6.77(m,2H),4.20(m,2H),4.04(d,2H),3.91(m,2H),3.63(m,2H),2.91(b.m,1H),2.83(t,2H),2.41(t,2H)。ES-MS m/z 400.14(C₂₁H₂₂ClN₃O₃+1)⁺。分析计算C₂₁H₂₂ClN₃O₃:%C 63.08;H 5.55;N10.51。结果:%C 62.24;%H 5.49;%N 10.26。

实施例11：N-(4-氯苯基)-4-((4羟基苯氧基)甲基)-哌啶-l-甲酰胺33的制备(方案11)

与方案1所示的3的合成相似，在Mitsunobu反应条件下制备苯酚衍生物30，这证明了这种方案在制备具有不同质子供体基团的这些类型的化合物中的通用性。由将质子供体基团从二氢喹啉酮替换至苯酚而产生的苯酚衍生物33(13的类似物(参见方案3)的制备如方案11所示。

方案11

步骤1：化合物30的制备(方案11)

在0°C下，将偶氮二羧酸二异丙酯(0.95mL,4.6mmol)加入到苯酚衍生物29(1.62g,4.6mmol)、三苯基膦(1.22g,4.6mmol)和N-Boc-4-哌啶甲醇(1)(1.0g,4.6mmol)的无水四氢呋喃(20mL)混合物中。加入后，在20°C下搅拌混合物16小时，并随后在50°C下搅拌2小时。用水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)稀释反应混合物。搅拌10分钟后，分离有机层并用盐水洗涤。有机提取物用Na₂SO₄干燥，并在旋转蒸发仪上蒸发。使用梯度己烷:乙酸乙酯(90:10至0:100)溶剂混合物，通过快速柱层析在硅胶(230-400目;12g)上对残留物进行纯化。得率:1.15g(45.4%)。¹H NMR(400MHz,CDC1₃):δ7.72(d,4H),7.40(m,6H),6.66(m,4H),4.11(b.s,2H),3.66(d,2H),2.71(m,2H),1.86(b.s,1H),1.76(d,2H),1.45(s,9H),1.22(m,211),1.09(s,9H)。

步骤2：化合物31的制备(方案11)

向浅黄色的boc(叔丁氧羰基)衍生物30(1.15g,2.1mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.86mL,7.4mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.15mL,6.3mmol)。在室温下搅拌澄清的溶液1小时。然后，在10°C下通过加入饱和NaHCO₃溶液来猝灭反应。用二氯甲烷提取混合物，用Na₂SO₄干燥，并在旋转蒸发仪上蒸发。使用二氯甲烷:甲醇:氨水(90:10:1)，通过快速柱层析在硅胶(230-400目;12g)对残留物进行纯化。得率：0.65g(69.2%).¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.67(d,4H),7.42(m,6H),6.66(m,4H),3.70(d,2H),3.22(d,2H),2.81(t,2H),1.94(b.s,I H),1.82(d,2H),1.36(b.q,2H),1.03(s,9H)。

步骤3：化合物32的制备(方案11)

在20°C下，向仲胺哌啶衍生物31(0.20g,0.45mmol)、二甲氨基吡啶(0.060g)和三乙胺(0.2mL,1.4mmol)的无水四氢呋喃(5mL)的混合物中加入4-氯苯基异氰酸酯12(0.069g,0.45mmol)。12小时后，混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2×25mL)提取。所得有机层用盐水洗涤。使用梯度己烷:乙酸乙酯(80:20至50:50)溶剂混合物，通过快速柱层析在硅胶(230-400目;12g)上纯化残留物以得到产物。得率：0.22g(81.8%).¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.56(s,1H),7.62(m,2H),7.42(m,8H),6.66(d,2H),6.62(d,2H),4.05(d,2H),3.64(d,2H),2.76(t,2H),1.84(b.s,1H),1.68(d,2H),1.17(m,2H),0.99(s,9H)。

步骤4：化合物33的制备(方案11)

在室温下，向甲硅烷基衍生物32(0.22g,0.37mmol)的THF(5mL)溶液中加入TBAF溶液(1M THF,2mL,2.0mmol)。所得混合物在20°C下搅拌12小时，然后，用饱和氯化铵溶液稀释并用乙酸乙酯(2×30mL)提取。所得有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。使用梯度己烷:乙酸乙酯(80:20至50:50)溶剂混合物，通过快速柱层析在硅胶(230-400目;12g)上对残留物进行纯化从而得到产物。得率：0.11g(83.0%).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.87(s,1H),8.57(s,1H),7.46(m,2H),7.23(m,211),6.71(d,2H),6.61(d,2H),4.10(d,2H),3.70(d,2H),2.77(t,2H),1.89(b.s,1H),1.74(d,2H),1.18(m,2H)。ES-MS m/z 361.13(C₁₉H₂₁ClN₂O₃+1)⁺。

实施例12：N-(3,4-二氯苯基)-4-((4-羟基苯氧基)甲基)-哌啶-l-甲酰胺35的制备(方案12)

方案12

步骤1：化合物34的制备(方案12)

在20°C下，向仲胺哌啶衍生物31(0.20g,0.45mmol)、二甲氨基吡啶(0.060g)和三乙胺(0.2mL,1.4mmol)的无水四氢呋喃(5mL)混合物加入3,4-二氯苯基异氰酸酯22(0.084g,0.45mmol)。12小时后，所得混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2×25mL)提取。所得有机层用盐水洗涤。使用梯度己烷:乙酸乙酯(80:20至50:50)溶剂混合物，通过快速柱层析在硅胶(230-400目;12g)上对残留物进行纯化，从而得到产物。得率：0.16g(56.3%).¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.76(s,1H),7.84(s,1H),7.52(m,4H),7.45(m,8H),6.70(d,2H),6.64(d,2H),4.12(d,2H),3.70(d,2H),2.80(t,2H),1.90(b.s,1H),1.74(d,2H),1.20(m,2H),1.03(s,9H)。

步骤2：化合物35的制备(方案12)

在室温下，向甲硅烷基衍生物34(0.16g,0.25mmol)的THF(5mL)溶液中加入TBAF溶液(1M THF,2mL,2.0mmol)。所得混合物在20°C下搅拌12小时。然后，用饱和的氯化铵溶液稀释并用乙酸乙酯(2×30mL)提取。所得有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。使用梯度己烷:乙酸乙酯(80:20至50:50)溶剂混合物，通过快速柱层析在硅胶(230-400目;12g)上对残留物进行纯化，从而得到产物。得率：0.085g(86.8%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.87(s,1H),8.73(s,1H),7.81(s,1H),7.42(m,2H),6.70(d,2H),6.61(d,2H),4.11(d,2H),3.71(d,2H),2.77(t,2H),1.89(b.s,1H),1.74(d,2H),1.18(m,2H)。ES-MSm/z 395.1(C₁₉H₂₀Cl₂N₂O₃+1)⁺。

电生理学NMDA受体实验和药物化学数据

实施例13：在人或大鼠中的非洲爪蟾卵母细胞表达的GluNl/GluN2B受体IC₅₀值的测定：

从被3-氨基-苯甲酸乙酯(3gm/1)麻醉的大的、营养充足并健康的非洲爪蟾(Xenopus laevis)的卵巢中手术取出V期和VI期的卵母细胞。在无Ca²⁺的溶液(以mM计：由115Nacl、2.5KCl和10HEPES组成，pH 7.5)中，将分离的卵母细胞的群集与292U/ml的Worthington(Freehold,NJ)IV型胶原酶或1.3mg/ml胶原酶(Life Technologies,Gaithersburg,MD;17018-029)孵育2小时，并缓慢搅拌以除去卵泡细胞层。然后用补充有1.8mM的CaCl₂的相同溶液洗涤卵母细胞并保持在Barth溶液(以mM计：由88NaCl、1KCl、2.4NaHCO₃、10HEPES、0.82MgSO₄、0.33Ca(NO₃)₂和0.91CaCl₂组成，并补充有100μg/ml的庆大霉素，10μg/ml的链霉素和10μg/ml的青霉素)中。手动使卵母细胞除去滤泡膜(defolliculated)，并在分离的24小时内，注射50nl体积的3-5ng GluNl亚基cRNA和7-10ng GluN2cRNA亚基，并且于18°C下，在Barth溶液中孵育2-7天。玻璃注射管具有的针尖大小为10-20微米，并且用矿物油回填。根据厂商说明(Ambion)，由大鼠谷氨酸盐受体亚基的cDNA线性模板合成cRNA。

注射后2-7天进行双电极电压钳记录。将卵母细胞置于具有单灌注线的双轨有机玻璃记录槽，所述单灌注线以Y-构型裂开从而灌注两组卵母细胞。在室温(23°C)下，使用按照厂商建议而布置的两个WarnerOC725B双电极电压钳放大器进行双重记录。用300mM的KCl (电压电极)或3M KCl(供电电极)填充玻璃微电极(1-10兆欧姆)。水浴钳联通穿过置于记录槽每个面中的氯化银导线，两个水浴钳均假定处于参考电势0mV。用由(以mM计)90Nacl、1KCl、10HEPES、10EDTA和0.5BaCl₂(通过加入1-3M NaOH或HC1来调节pH)组成的溶液灌注卵母细胞。电压钳在-40mV时记录卵母细胞。谷氨酸盐和甘氨酸的终浓度分别为50μΜ和30μΜ。通过以连续方式应用最大量的谷氨酸盐/甘氨酸，然后以连续方式应用谷氨酸盐/甘氨酸加多种浓度的实验化合物，从而得到实验化合物的浓度响应曲线。由4到8个浓度组成的剂量响应曲线通过这种方式获得。在记录前后测量在-40mV的基线漏电流，并且对于漏电流的任何变化，将整个记录进行线性校正。使用的实验化合物的抑制水平表示为初始谷氨酸盐响应的百分比，并且与来自多个实验的卵母细胞一起进行平均。合并结果，拮抗剂浓度的平均响应百分比适用于公式：

响应百分比=(100–最小值)/(1+([浓度]/IC₅₀)^nH)+最小值

其中，最小值是在饱和浓度的实验化合物中剩余的响应百分比，IC₅₀是引起半数可实现抑制的拮抗剂浓度，以及nH是描述抑制曲线斜度的坡度因子。最小值限定为大于或等于0。

在pH 6.9、pH 7.4和pH 7.6时进行记录。通过将在pH 7.6测量的IC₅₀除以在pH 6.9测量的IC₅₀来计算pH提高比。

表1在人或大鼠中的非洲爪蟾卵母细胞表达的GluNl/GluN2B受体的IC₅₀数据

n.d=未测定

实施例14：hERG和α₁-肾上腺素的结合研究

通过替换1.5nM[3H]-阿司咪唑，与人ether-a-go-go钾通道(hERG)的结合在HEK293细胞中表达。每一结果代表在10μM的测试化合物中两次重复进行的替换结合实验的平均值。来自Wistar大鼠脑膜的0.25nM[3H]-哌唑嗪的替换百分比。每一结果代表在3μM的测试化合物中两次重复进行的替换结合实验的平均值。

表2hERG和α₁-肾上腺素的结合(%替换)数据

化合物	hERG结合%替换10μM	α₁-肾上腺素结合%替换3μM
			6	85	28
11	56	16
			13	37	16
15	18	13
			17	75	7
21	25	2
			23	60	25
24	68	12
			26	<1	<1
28	27	12

实施例15：NMDA受体亚基选择性

如实施例13所述，NMDA受体的GluNl/GluN2A和GluNl/GluN2D亚型在非洲爪蟾中表达。在此，用含有50μΜ谷氨酸盐和30μΜ甘氨酸的10μΜ浓度的拮抗剂灌注在卵母细胞上2分钟，并且将在拮抗剂出现的剩余电流与单独使用50μΜ谷氨酸盐和30μΜ甘氨酸中获得的最大电流(定义为100%)相比。结果如表3所示。

表3GluN2选择性：使用拮抗剂后剩余的受体活性百分比

实施例16：非竞争性阻断剂

如实施例13所述，GluNl/GluN2B-NMDA受体在非洲爪蟾中表达，并且使用谷氨酸盐、甘氨酸以及使用或不使用0.1μΜ的化合物24进行灌注。增加谷氨酸盐(具有固定的30μΜ甘氨酸，图A)和增加甘氨酸(具有固定的30μΜ谷氨酸盐，图B)不能克服化合物24的阻断。结果如图1所示，为7个卵母细胞(图A)或6个卵母细胞(图B)的平均值±SEM。未使用化合物24时，谷氨酸盐的EC₅₀为0.94μΜ，以及使用0.1μΜ的化合物24时，谷氨酸盐的EC₅₀为0.57μΜ。未使用化合物24时，甘氨酸的EC₅₀为0.23μΜ，以及使用0.1μΜ的化合物24时，甘氨酸的EC₅₀为0.16μΜ。

Claims

1.通式I的化合物或其药物可接受的盐、酯、前药：

通式I

其中：

Ar¹和Ar²独立地为取代或未取代的芳基、杂芳基或杂环基；

m、n、p和q各自独立地为0、1或2；

A为键、CH₂、CH=CH、C≡C、NR、O或S；

Q选自CH₂、CHR、CR₂、NH、NR、O和S；

每一Y独立地为CR₂或CR₂CR₂；

每一R独立地选自H、OH或烷基，尤其是C_1-4烷基；

X为O或S；以及

2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有通式I-a：

其中：

每一R¹独立地选自C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆卤代烷基、-OH、O-烷基、O-芳基、-SH、-S-烷基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基；或者两个R¹可以与Ar¹一起形成双环体系；

r独立地选自0、1、2、3、4或5；以及

s独立地选自0、1、2、3、4或5。

3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有通式I-b：

其中：Z为OH、NR⁶R⁷、NR⁸SO₂(C₁-C₆烷基)、NR⁸C(O)NR⁶R⁷、NR⁸C(S)NR⁶R⁷、NR⁸CHO、NR⁸C(O)(C₁-C₆烷基)、NR⁸C(O)O(C₁-C₆烷基)、NR⁸-二氢噻唑或NR⁸-二氢咪唑，其中每一R⁶、R⁷和R⁸独立地为H、C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳烷基，或者Z与其所连接的苯基部分一起形成取代或未取代的具有苯基部分的杂环体系。

4.如权利要求3所述的化合物，其中Z与其所连接的苯基部分一起形成杂环