JP2011207904A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】良好なバイオアベイラビリティー、ＣＮＳ浸透を有し、インビボで良好な薬物動態特性を有する選択的で高親和性で代謝的に安定な５−ＨＴレセプタモジュレーターの提供。
【解決手段】次式（Ｉ）

［式中、Ｑは、アルキレンアミノ基又は、ピペリジルメチル基からなる結合基を示し、Ｒ_１は、Ｃ_１−６のアルキル基、Ｃ_３−６のシクロアルキル基等を示し、Ｒ_２およびＲ_３は独立して、水素；C_３−６シクロアルキル基等を示し、ｍは、0,1,2,3,4,5または6であり、ｎは1，2，3，4，5または6であり、pは0,1,2,3または4である］表わされる新規アリールピペラジニルスルホンアミド化合物。
【選択図】なし

Description

（発明の分野）
本発明は、一般に、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミンまたは５−ＨＴ）レセプ
タモジュレーター（例えば、アゴニストまたはアンタゴニスト）に関し、さらに特定する
と、新規アリールピペラジニル化合物（これはまた、５−ＨＴモジュレーターである）、
および例えば、セロトニン作用に関連した生理学的疾患を治療、調節および／または予防
する際のこれらの化合物の使用に関する。

（発明の背景）
脳のセロトニン作動性神経系は、例えば、以下の種々の障害で現れる種々の生理学的機
能に影響を与えることが明らかとなっている：摂食障害、精神分裂病、神経痛および習慣
性障害；鬱病、強迫症、パニック障害、不安、中枢神経系により引き起こされる性的機能
不全、および睡眠および食物吸収の乱れ、アルコール依存症、疼痛、記憶欠損、単極性鬱
病、胸腺機能不全、双極性鬱病、治療耐性鬱病、医学的に病気の状態の鬱病、パニック障
害、強迫症、摂食障害、対人恐怖および月経前不快性障害。

５−ＨＴレセプタモジュレーター（例えば、アゴニストまたはアンタゴニストおよび／
または選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩｓ）（例えば、フルオキセチン、パロキ
セチン、フルボキサミン、セルトラリン、ロラゼパム、イミプラミン、シタロプラムおよ
びノルトリプチリン）は、上記病気の治療だけでなく、血管拡張、平滑筋収縮、気管支収
縮、脳障害（例えば、血管性障害（（例えば、狭心症および片頭痛））；および神経病理
学的障害（パーキンソン病およびアルツハイマー病を含めて）にも使用され得る。これら
の化合物はまた、心血管系の調節にも適当である。それらはまた、脳循環の調節に介在し
ており、それゆえ、片頭痛に有効な薬剤に相当する。それらはまた、脳梗塞（Ａｐｏｐｌ
ｅｘｉａ ｃｅｒｅｂｒｉ）（例えば、脳卒中または脳虚血）の発生の影響を予防し抑制
するのに適当である。それらはまた、セロトニン作動系の乱れ、また、炭水化物代謝の乱
れに特徴がある腸管の障害の抑制に適当である。

トラゾドンは、５−ＨＴの作用を抑制し、そしてフルオキセチンおよびフルボキサミン
は、シナプスニューロンへのセロトニンの再摂取を強力かつ選択的に阻止することによっ
て、セロトニン作動性神経伝達を促進する。３−クロロイミプラミンは、５−ＨＴおよび
ノルエピネフリンの両方の再摂取を阻止する。抗欝剤として現在関心がもたれている他の
化合物には、ジメルジン、ブプロピオンおよびノミフェンシンが挙げられる。

（発明の要旨）
良好なバイオアベイラビリティー、ＣＮＳ浸透を有し、例えば、インビボで良好な薬物
動態特性を有する選択的で高親和性で代謝的に安定な５−ＨＴレセプタモジュレーターが
望まれている。本発明は、被験体を治療する新規化合物に関し、病気を治療するのに有効
な量の本発明の化合物を投与することにより治療が必要な病気に冒された被験体を治療す
る方法に関する。種々の病気は、単独でおよび／または他の薬剤と併用して、これらの化
合物の導入に応答性である；またはこれらの化合物は、単独でおよび／または他の薬剤と
併用して、特定の病気の所望の治療を達成するために該病気に関連した生理学的現象を変
えるのに使用され得る。

図１は、実施例４０および４１でさらに詳述したように、種々の試験における本発明の化合物の動物に対する効果を図示している。 図２は、実施例４０および４１でさらに詳述したように、種々の試験における本発明の化合物の動物に対する効果を図示している。 図３は、実施例４０および４１でさらに詳述したように、種々の試験における本発明の化合物の動物に対する効果を図示している。 図４は、実施例４０および４１でさらに詳述したように、種々の試験における本発明の化合物の動物に対する効果を図示している。 図５は、実施例４０および４１でさらに詳述したように、種々の試験における本発明の化合物の動物に対する効果を図示している。 図６は、実施例４０および４１でさらに詳述したように、種々の試験における本発明の化合物の動物に対する効果を図示している。 図７は、実施例４０および４１でさらに詳述したように、種々の試験における本発明の化合物の動物に対する効果を図示している。 図８は、実施例４０および４１でさらに詳述したように、種々の試験における本発明の化合物の動物に対する効果を図示している。 図９は、実施例４０および４１でさらに詳述したように、種々の試験における本発明の化合物の動物に対する効果を図示している。 図１０は、実施例４０および４１でさらに詳述したように、種々の試験における本発明の化合物の動物に対する効果を図示している。 図１１は、実施例４０および４１でさらに詳述したように、種々の試験における本発明の化合物の動物に対する効果を図示している。 図１２は、実施例４０および４１でさらに詳述したように、種々の試験における本発明の化合物の動物に対する効果を図示している。

例えば、本発明の化合物は、以下に使用され得る：血管拡張、平滑筋収縮、気管支収縮
、脳障害（例えば、血管性障害（例えば、血管拡張により引き起こされる血流障害）およ
び血管攣縮性疾患（例えば、狭心症、血管性頭痛、片頭痛およびレーノー病））；および
神経病理学的障害（パーキンソン病およびアルツハイマー病を含めて）；心血管系の調節
；脳梗塞（Ａｐｏｐｌｅｘｉａ ｃｅｒｅｂｒｉ）（例えば、脳卒中または脳虚血）の発
生の影響の予防および抑制；およびセロトニン作動系の乱れ、また、炭水化物代謝の乱れ
に特徴がある腸管の障害の抑制。これらの化合物はまた、以下を治療するのに有用であり
得る：ストレス関連体細胞障害；反射性交感神経性ジストロフィー（例えば、肩／手症候
群）；膀胱機能障害（例えば、膀胱炎、膀胱排尿筋反射亢進および失調症）；および前記
病気のいずれかに起因するか関連している疼痛または痛覚（特に、片頭痛での疼痛伝達）
。

１つの有利な局面では、本発明の化合物は、５−ＨＴ関連疾患を治療、予防または治癒
するのに使用できる５−ＨＴモジュレーター（例えば、アゴニストのまたはアンタゴニス
トおよび／またはＳＳＲＩｓ）であることが発見されている。特に、特定のアリールピペ
ラジニルスルホンアミド化合物は、有効な５−ＨＴレセプタモジュレーターおよび／また
はＳＳＲＩｓであることが発見されている。

１実施態様では、本発明の化合物には、次式を有するものおよびそれらの薬学的に受容
可能な塩および／またはエステルが挙げられる：

ここで、
Ｒ_１は、該化合物に５−ＨＴ_１Ａ／５−ＨＴ_２Ａアドレナリンレセプタ交差反応性を実
質的に与えない官能基である；Ｒ_２およびＲ_３は、別個に、水素、または該化合物にＨＥ
ＲＧチャンネル阻害を実質的に与えない官能基である；Ｚは、ＮまたはＣである；ｍは、
０、１、２、３、４、５または６であり得る；ｎは、１、２、３、４、５または６であり
得る；そしてｐは、０、１、２、３または４であり得、さらに好ましくは、０より大きい
。ｍは、有利には、０であり、ｎは、有利には、０または１である。

Ｒ_１は、置換または非置換アリール、アルキル、シクロアルキルまたはアルキルアリー
ルであり得る；そしてＲ_２およびＲ_３は、別個に、以下であり得る：水素または低級アル
キル；シクロアルキル；トリハロメチル；ハロ；−ＮＲ_４Ｒ_５であって、ここで、Ｒ_４お
よびＲ_５は、別個に、Ｈ、Ｏ、Ｒ_６またはＣＯＲ_６であり、ここで、Ｒ_６は、低級アルキ
ル（例えば、ニトロ、ＮＨＣＯ−アルキル（例えば、ＮＨＣＯ−低級アルキル（例えば、
ＮＨＣＯ−（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキルであって、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ
_２ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ（ＣＨ_２）_２）（
すなわち、シクロプロピル）およびＮＣＯ−ジアルキルを含む）））、アミノアルキル（
例えば、アミノ（低級）アルキル（例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピ
ル、アミノシクロプロピル、アミノブチルまたはジアルキルアミノ））；スルホアミドア
ルキル（例えば、スルホンアミド（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキル）；ヒドロキシル；シアノ；ま
たは共役５員または６員環または複素環であり得るが、但し、Ｒ_２およびＲ_３は、両方共
に水素になることはない；ｐ＝０のとき、Ｒ_１は、置換または非置換アリール以外のもの
であり、そしてＲ_２およびＲ_３は、別個に、フェニルまたはアルコキシフェニル以外のも
のである。

このアリール基、ピリジニル基、ピリミジニル基またはピラジニル（すなわち、ここで
、Ｚ＝Ｎ）基は、以下の置換基で置換され得る：低級アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_４）；
シクロアルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６）；トリハロメチル（例えば、ＣＦ_３またはＯＣＦ
_３）；ハロ（例えば、Ｆ、ＢｒまたはＣｌ）；共役５員または６員環または複素環（例え
ば、３，４−メチレンジオキシ）；ニトロ；ＮＨＣＯ−アルキル（例えば、ＮＨＣＯ−低
級アルキル（例えば、ＮＨＣＯ−（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキルであって、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_３
）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＨ_３）およびＮＨＣＯ
−（ＣＨ（ＣＨ_２）_２）（すなわち、シクロプロピル）を含める）））；ＮＣＯ−ジアル
キル；スルホアミドアルキル（例えば、スルホンアミド（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキル）；ヒド
ロキシル；またはシアノ。このアリール基は、例えば、置換または非置換フェニル、ナフ
チル、トルイルまたはビフェニルであり得る。

本発明の化合物はまた、５−ＨＴレセプタアゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、
５−ＨＴレセプタアゴニストまたはアンタゴニスト（５−ＨＴ_{１Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅまた
はＦ}レセプタを含めて））、望ましくは、５−ＨＴ_１Ａレセプタアゴニストである。驚く
べきことに、本発明の化合物は、非常に良好な５−ＨＴ_１Ａレセプタアゴニストであり、
そして優れた活性および選択性を有することが発見されている。本発明の化合物は、それ
らの作用について選択性が高く、他のレセプタ（例えば、α−アドレナリンレセプタ）と
の交差反応性を殆どまたは全く示さない。さらに、本発明の化合物は、ＨＥＲＧチャンネ
ル阻害を殆どまたは全く示さない（これがあると、本発明の化合物をベースにした薬剤に
不利となる）。そういうものとして、例えば、抗不安薬としての本発明の化合物の有用性
は、非常に高められる。

１実施態様では、Ｒ_１は、低級アルキル（例えば、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチ
ル；ｐ−トルエン、ｐ−ハロフェニル（例えば、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェ
ニルまたはｐ−ブロモフェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルフ
ェニル））であり得る。この実施態様の１形式では、Ｒ_２は、アミノアルキル（例えば、
アミノ（低級）アルキル（例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミ
ノシクロプロピル、アミノブチルまたはジアルキルアミノ））であり得る。他の形式では
、Ｒ_２は、ＮＨＣＯ−アルキル、例えば、ＮＨＣＯ−（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキル（ＮＨＣＯ
−（ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＨ_３）およ
びＮＨＣＯ−（ＣＨ（ＣＨ_２）_２（すなわち、ＮＨＣＯ−シクロプロピル）を含めて）で
あり得る。

１実施態様では、Ｒ_３は、Ｈであり、そしてＲ_２は、Ｈ以外のものであり、メタ位置に
ある。この実施態様の１形式では、Ｒ_２は、アミノアルキル、例えば、アミノ（低級）ア
ルキル（例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノシクロプロピル
、アミノブチルまたはジアルキルアミノ）であり得る。他の形式では、Ｒ_２は、ＮＨＣＯ
−アルキル（例えば、ＮＨＣＯ−（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキル（ＮＨＣＯ−（ＣＨ_３）、ＮＨ
ＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＨ_３）およびＮＨＣＯ−（ＣＨ
（ＣＨ_２）_２（すなわち、ＮＨＣＯ−シクロプロピル）を含めて））であり得る。この実
施態様の１形式では、Ｒ１は、ｐ−トルエン、ｐ−ハロフェニル（例えば、ｐ−フルオロ
フェニル、ｐ−クロロフェニルまたはｐ−ブロモフェニル）、シクロヘキシルメチル、シ
クロヘキシルまたはシクロヘキシルフェニルであり得る。

さらに他の実施態様では、本発明の化合物には、次式を有するものおよびそれらの薬学
的に受容可能な塩および／またはエステルが挙げられる：

ここで、
Ｒ_１は、置換または非置換アリール、アルキル、シクロアルキルまたはアルキルアリー
ル（例えば、トルイルまたはシクロヘキシル）であり得る。Ｒ_１は、好ましくは、環含有
基であるとき、非共役であり、そして有利には、置換または非置換アルキルまたはシクロ
アルキル（例えば、シクロヘキシル）であり得る。Ｒ_２は、以下であり得る：低級アルキ
ル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_４）；トリハロメチル（例えば、ＣＦ_３）；ハロ（例えば、Ｆ、Ｂ
ｒまたはＣｌ）；共役５員または６員環または複素環（例えば、３，４−メチレンジオキ
シ）；−ＮＲ_４Ｒ_５であって、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は、別個に、Ｈ、ＯまたはＣＯＲ
_６であり、ここで、Ｒ_６は、低級アルキル（例えば、ニトロ；ＮＨＣＯ−アルキル（例え
ば、ＮＨＣＯ−低級アルキル（例えば、ＮＨＣＯ−（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキルであって、Ｎ
ＨＣＯ−（ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＨ_３
）およびＮＨＣＯ−（ＣＨ（ＣＨ_２）_２）（すなわち、シクロプロピル）を含める））；
ＮＣＯ−ジアルキル；スルホアミドアルキル（例えば、スルホンアミド（Ｃ_２〜Ｃ_４）ア
ルキル）であり得る；点線結合で示される原子は、一緒になって、４員、５員、６員また
は７員環または複素環を形成し得る；Ｚは、ＮまたはＣである；ｍは、０、１または２で
あり得る；ｎは、１、２、３または４であり得る；そしてｐは、０または１であり得る；
ｍは、有利には、０であり、ｎは、有利には、３または４であり、そしてｐは、有利には
、０または１である。

１実施態様では、Ｒ_１は、低級アルキル、例えば、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチ
ル；ｐ−トルエン、ｐ−ハロフェニル（例えば、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェ
ニルまたはｐ−ブロモフェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルフ
ェニル）であり得る。有利には、Ｒ_１は、シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキ
シルフェニルであり得る。この実施態様では、Ｒ_２は、アミノアルキル（例えば、アミノ
（低級）アルキル（例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノシク
ロプロピル、アミノブチルまたはジアルキルアミノ））であり得る。有利には、Ｒ_２は、
ＮＨＣＯ−アルキル（例えば、ＮＨＣＯ−（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキルであって、ＮＨＣＯ−
（ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＨ_３）および
ＮＨＣＯ−（ＣＨ（ＣＨ_２）_２（すなわち、ＮＨＣＯ−シクロプロピル）を含める）であ
り得る。

１実施態様では、Ｒ_２は、メタ位置にある。この実施態様の１形式では、Ｒ_２は、アミ
ノアルキル（例えば、アミノ（低級）アルキル（例えば、アミノメチル、アミノエチル、
アミノプロピル、アミノシクロプロピル、アミノブチルまたはジアルキルアミノ））であ
り得る。他の形式では、Ｒ_２は、ＮＨＣＯ−アルキル（例えば、ＮＨＣＯ−（Ｃ_２〜Ｃ_４
）アルキルであって、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−
（ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＨ_３）およびＮＨＣＯ−（ＣＨ（ＣＨ_２）_２（すなわち、ＮＨＣＯ−
シクロプロピル）を含める））であり得る。この実施態様の１形式では、Ｒ_１は、ｎ−ブ
チル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｐ−トルエン、ｐ−ハロフェニル（例えば、ｐ−フルオ
ロフェニル、ｐ−クロロフェニルまたはｐ−ブロモフェニル）、シクロヘキシルメチル、
シクロヘキシルまたはシクロヘキシルフェニルであり得る。本発明の化合物は、有利には
、薬学的に受容可能な塩（例えば、ＨＣｌ）である。

特定の実施態様では、本発明の化合物には、以下が挙げられる：４−メチル−Ｎ−｛４
−［４−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−ベンゼンスル
ホンアミド；４−メチル−Ｎ−｛４−［４−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１
−イル］−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミドＨＣｌ塩；シクロプロパンカルボン酸（３
−｛４−［４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル
｝−フェニル）−アミド；Ｎ−（３−｛４−［４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）
−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−ブチルアミド；２，２−ジメチル−
Ｎ−（３−｛４−［４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ブチル］−ピペラジン−
１−イル｝−フェニル）−プロピオンアミド；Ｎ−（３−｛４−［４−（トルエン−４−
スルホニルアミノ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−イソブチルアミ
ド；Ｎ−｛４−［４−（３−エタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イ
ル］−ブチル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；４−メチル−Ｎ−（４−｛４−
［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−ブ
チル）−ベンゼンスルホンアミド；４−メチル−Ｎ−｛４−［４−（３−ニトロ−フェニ
ル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミド；４−メチル−Ｎ−
［４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−ベンゼンスルホ
ンアミド；Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１
−イル］−ブチル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；４−メチル−Ｎ−［４−（
４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−ベンゼンスルホンアミ
ド；Ｎ−｛４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝
−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−｛４−［４−（３−エタンスルホニルアミ
ノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンア
ミド；Ｎ−｛４−［４−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−
イル］−ブチル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；４−メチル−Ｎ−｛４−［４
−（３−ピラジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−ベンゼ
ンスルホンアミド；Ｎ−［４−（４−ビフェニル−３−イル−ピペラジン−１−イル）−
ブチル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、４−メチル−Ｎ−［４−（４−フェニ
ル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｃ−シクロヘキシル
−Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−
メタンスルホンアミド、Ｎ−（３−｛４−［４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−
ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアミド、Ｎ−（３−｛４−［４
−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル
）−プロピオンアミド、（３−｛４−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピ
ペリジン−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−ジメチル−アミン
、１−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−
４−ピリジン−２−イル−ピペラジン、Ｃ−シクロヘキシル−Ｎ−｛４−［４−（３−ジ
メチルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−メタンスルホンアミド
、Ｃ−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）
−ブチル］−メタンスルホンアミド、Ｎ−（３−｛４−［１−（４−フルオロ−ベンゼン
スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イルフェニル）−アセ
トアミド、Ｎ−（３−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ブチ
ル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアミド、Ｎ−｛３−［４−（４−シ
クロヘキシルメタンスルホニルアミノ−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝
−アセトアミド、Ｎ−｛３−［４−（１−シクロヘキシルメタンスルホニル−ピペリジン
−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド、シクロプロ
パンカルボン酸｛３−［４−（４−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ−ブチル）−
ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド、Ｎ−（３−｛４−［１−（プロパ
ン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェ
ニル）−アセトアミド、Ｎ−（３−｛４−［４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−
ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアミド、Ｎ−｛３−［４−（４
−シクロヘキサンスルホニルアミノ−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−
アセトアミド、Ｎ−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルメタンスルホニル−メチル−ア
ミノ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアミド、Ｎ−（３−｛
４−［４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルアミノ）−ブチル］−ピペラジン−
１−イル｝−フェニル）−アセトアミド、Ｎ−［３−（４−｛４−［メチル−（２−メチ
ル−プロパン−１−スルホニル）−アミノ］−ブチル｝−ピペラジン−１−イル）−フェ
ニル］−アセトアミド、Ｎ−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アセトアミド、
シクロプロパンカルボン酸（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド、および１
−（２−メトキシ−フェニル）−４−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン
−３−イルメチル］−ピペラジン。

本発明の他の局面は、上記のように、病気を治療するのに有効な量の本発明の化合物を
投与することにより治療が必要な病気に冒された被験体を治療する方法を包含する。これ
らの化合物の導入に応答性である種々の病気に冒された被験体が治療され得る；またはこ
れらの化合物は、単独でおよび／または他の薬剤と併用して、特定の病気の所望の治療を
達成するために該病気に関連した生理学的現象を変えるのに使用され得る。このような病
気および生理学的現象には、血管拡張、平滑筋収縮、気管支収縮、脳障害（例えば、血管
性障害（例えば、血管拡張により引き起こされる血流障害）および血管攣縮性疾患（例え
ば、狭心症、血管性頭痛、片頭痛およびレーノー病））；および神経病理学的障害（パー
キンソン病およびアルツハイマー病を含めて）；心血管系の調節；脳梗塞（Ａｐｏｐｌｅ
ｘｉａ ｃｅｒｅｂｒｉ）（例えば、脳卒中または脳虚血）の発生の影響の予防および抑
制；およびセロトニン作動系の乱れ、また、炭水化物代謝の乱れに特徴がある腸管の障害
の抑制；ストレス関連体細胞障害；反射性交感神経性ジストロフィー（例えば、肩／手症
候群）；膀胱機能障害（例えば、膀胱炎、膀胱排尿筋反射亢進および失調症）；および前
記病気のいずれかに起因するか関連している疼痛または痛覚（特に、片頭痛での疼痛伝達
）が挙げられる。

本発明はまた、セロトニン作動性の機能低下または機能亢進に関連した病気を治療する
方法に関し、該方法は、被験体に本発明の化合物を投与して該病気を治療する工程を包含
する。上で説明したように、本発明の化合物は、５−ＨＴ_１Ａでアンタゴニスト活性を有
し得、これは、セロトニンの再摂取の阻止により誘発される負のフィードバック機構と反
作用する；これは、それにより、本発明の化合物の活性を阻害するセロトニン再摂取の効
果を改善すると予想される。本発明の他の化合物は、５−ＨＴ_１Ａのような５−ＨＴレセ
プタでアゴニスト活性を有する。

本発明の他の局面は、不安（特に、全身性不安障害）に罹っている哺乳動物において、
それを治療するのに有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物を含有する薬学的組成物、および
それらの薬学的に受容可能な担体である。

本発明の他の局面は、哺乳動物（例えば、ヒト）において不安（特に、全身性不安障害
）を治療する方法であり、該方法は、治療有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与する工
程を包含する。

本発明の他の局面は、パニック障害に罹っている哺乳動物において、それを治療するの
に有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物を含有する薬学的組成物、およびそれらの薬学的に
受容可能な担体である。

本発明の他の局面は、哺乳動物（例えば、ヒト）においてパニック障害を治療する方法
であり、該方法は、治療有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与する工程を包含する。

本発明の他の局面は、機能亢進を伴うかそれなしの注意欠陥障害（ＡＤＤ）（すなわち
、ＡＤＨＤ）に罹っている哺乳動物において、それを治療するのに有効な量の式Ｉまたは
ＩＩの化合物を含有する薬学的組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な担体である。

本発明の他の局面は、哺乳動物（例えば、ヒト）において機能亢進を伴うかそれなしの
注意欠陥障害を治療する方法であり、該方法は、治療有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を
投与する工程を包含する。

本発明の他の局面は、麻薬関連障害に罹っている哺乳動物において、それを治療するの
に有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物を含有する薬学的組成物、およびそれらの薬学的に
受容可能な担体である。

本発明の他の局面は、哺乳動物（例えば、ヒト）において麻薬関連障害を治療する方法
であり、該方法は、治療有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与する工程を包含する。

本発明の他の局面は、血管障害に関連した病気（例えば、狭心症および片頭痛）を治療
するのに有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物を含有する薬学的組成物である。

本発明の他の局面は、血管障害に関連した病気（例えば、狭心症および片頭痛）を治療
する方法である。

これらの化合物および新規中間体を調製する方法もまた、本発明に含まれる。

（発明の詳細な説明）
本発明の特徴および他の詳細は、今ここで、添付の図面を参照して特に記述され、そし
て請求の範囲で指摘されている。本明細書中で記述した特定の実施態様は、本発明の限定
ではなく、例として示されていることが理解できる。本発明の主要な特徴は、本発明の範
囲から逸脱することなく、種々の実施態様で使用できる。全ての部およびパーセントは、
特に明記しない限り、重量基準である。

（定義）
便宜上、本明細書、実施例および添付の請求の範囲で使用する特定の用語をここで集め
る。

「５−ＨＴレセプタモジュレーター」または「５−ＨＴモジュレーター」は、その５−
ＨＴ_１、５−ＨＴ_２、５−ＨＴ_３、５−ＨＴ_４、５−ＨＴ_５、５−ＨＴ_６または５−ＨＴ
_７レセプタにて効果を有する化合物を含み、これらには、各レセプタ型の亜型（例えば、
５−ＨＴ_{１Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦ}；５−ＨＴ_{２Ａ、Ｂまたはｃ}；および５−ＨＴ_{５
ＡまたはＢ}）が挙げられる。５−ＨＴモジュレーターは、アゴニスト、部分アゴニストま
たはアンタゴニストであり得る。

「治療する」は、病気、疾患、障害などの改善を生じる任意の効果（例えば、軽減、低
減、変調または排除）を含む。

「アルキル」は、飽和脂肪族基を含み、これには、直鎖アルキル基（例えば、メチル、
エチル、プロピル、ブチル（例えば、ｎ−ブチル。ｓ−ブチル、ｉ−ブチル）、ペンチル
、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル）、分枝鎖アルキル基（例えば、イソ
プロピル、第三級ブチル、イソブチル）、シクロアルキル（脂環族）基（例えば、シクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アル
キル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基が挙げられる。「アル
キル」は、さらに、その炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素を酸素原子、窒素原子
、イオウ原子またはリン原子で置き換えたアルキル基を含む。ある実施形態では、直鎖ま
たは分枝鎖アルキルは、その骨格内に、６個またはそれより少ない炭素原子（例えば、直
鎖についてＣ_１〜Ｃ_６、分枝鎖についてＣ_３〜Ｃ_６）、さらに好ましくは、４個またはそ
れより少ない炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの環構造内
に、３個〜８個の炭素原子、さらに好ましくは、５個または６個の炭素原子を有する。「
Ｃ_１〜Ｃ_６」は、１個〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を含む。

「アルキル」との用語はまた、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含
み、後者は、その炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素上の水素を置換基で置き換え
たアルキル部分を意味する。このような置換基には、例えば、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオ
キシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレー
ト、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニ
ル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル
、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリ
ールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルア
ミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アル
キルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル
、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ
、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分が
挙げられ得る。シクロアルキルは、さらに、例えば、上記置換基で置換できる。「アルキ
ルアリール」または「アラルキル」部分は、アリール（例えば、フェニルメチル（ベンジ
ル））で置換されたアルキルである。「アルキル」はまた、天然および非天然アミノ酸の
側鎖を含む。

「アリール」は、芳香族性を有する基であって、これには、０個〜４個のヘテロ原子を
含有し得る５員および６員の「非共役」または単一環芳香族基だけでなく、少なくとも１
個の芳香環を有する「共役」または複数環系が挙げられる。アリール基の例には、ベンゼ
ン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾ
ール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピ
リジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどを含む。さらに、「アリール」との
用語は、多環式（例えば、三環式、二環式）アリール基、例えば、ナフタレン、ベンゾキ
サゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオ
フェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドー
ル、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリンまたはインドリジンを含む。そ
の環構造内にヘテロ原子を有するアルキル基はまた、「アリール複素環」、「複素環」、
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」とも呼ばれ得る。この芳香環は、１個または
それ以上の環位置で、上記のような置換基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル
カルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリール
オキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル
、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルア
ミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート
、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミ
ノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含めて）、アシルアミノ（アルキ
ルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めて
）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシ
レート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホン
アミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリ
ール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分）で置換できる。アリール基はまた、多環系
（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成するために、脂環族または複
素環式の環（これは、芳香族ではない）と縮合または架橋できる。

「アルケニル」は、長さおよび可能な置換の点で上記アルキルと類似するが、少なくと
も１個の二重結合を含有する、不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」との用語
は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセ
ニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、分枝鎖アルケニル基、シクロア
ルケニル（例えば、脂環族）基（例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロ
ヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シ
クロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含
む。アルケニルとの用語は、さらに、その炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素を置
き換えた酸素原子、窒素原子、イオウ原子またはリン原子を含有するアルケニル基を含む
。ある実施形態では、直鎖または分枝鎖アルケニル基は、その骨格内に、６個またはそれ
より少ない炭素原子（例えば、直鎖についてＣ_２〜Ｃ_６、分枝鎖についてＣ_３〜Ｃ_６）を
有する。同様に、シクロアルケニル基は、それらの環構造内に、３個〜８個の炭素原子、
さらに好ましくは、それらの環構造内に、５個または６個の炭素原子を有し得る。「Ｃ_２
〜Ｃ_６」との用語は、２個〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。

さらに、「アルケニル」との用語はまた、「非置換アルケニル」および「置換アルケニ
ル」の両方を含み、後者は、その炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素上の水素を置
換基で置き換えたアルケニル部分を意味する。このような置換基には、例えば、アルキル
基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカル
ボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボ
キシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ
カルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカ
ルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキル
アリールアミノを含めて）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボ
ニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めて）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリ
ル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスル
フィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル
、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香
族部分が挙げられ得る。

「アルキニル」は、長さおよび可能な置換の点で上記アルキルと類似するが、少なくと
も１個の三重結合を含有する、不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖
アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘ
プチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、分枝鎖アルキニル基、およびシクロアル
キルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。「アルキニル」との用語は、さら
に、その炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素を酸素原子、窒素原子、イオウ原子ま
たはリン原子で置き換えたアルキニル基を含む。ある実施形態では、直鎖または分枝鎖ア
ルキニル基は、その骨格内に、６個またはそれより少ない炭素原子（例えば、直鎖につい
てＣ_２〜Ｃ_６、分枝鎖についてＣ_３〜Ｃ_６）を有する。「Ｃ_２〜Ｃ_６」との用語は、２個
〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。

「アルキニル」との用語はまた、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両
方を含み、後者は、その炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素上の水素を置換基で置
き換えたアルキニル部分を意味する。このような置換基には、例えば、アルキル基、アル
キニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオ
キシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレー
ト、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニ
ル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル
、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリール
アミノを含めて）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミ
ノ、カルバモイルおよびウレイドを含めて）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アル
キルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル
、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ
、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分が
挙げられ得る。

炭素数を特に明記しない限り、本明細書中で使用する「低級アルキル」とは、その骨格
構造内に２個〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは、１個〜６の炭素原子個を有する上
で定義したアルキルを意味する。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、例え
ば、２個〜５個の炭素原子の鎖長を有する。

「アシル」は、アシルラジカル（ＣＨ_３ＣＯ−）またはカルボニル基を含有する化合物
および部分を含む。「置換アシル」は、１個またはそれ以上の水素原子を、例えば、以下
のもので置き換えたアシル基を含む：アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキ
シ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリー
ルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、
ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、
ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリ
ールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含めて）、アシルアミノ
（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド
を含めて）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカ
ルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、
スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アル
キルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分。

「アシルアミノ」は、アシル部分をアミノ基に結合した部分を含む。例えば、この用語
は、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基および
ウレイド基を含む。

「アロイル」は、カルボニル基に結合したアリールまたはヘテロ芳香族部分を備えた化
合物および部分を含む。アロイル基の例には、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシ
などが挙げられる。

「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキ
ル」は、その炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素を置き換える酸素原子、窒素原子
またはイオウ原子をさらに含有する上記アルキル基を含む。

「アルコキシ」との用語は、酸素原子に共有結合した置換および非置換アルキル基、ア
ルケニル基およびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例には、メトキシ基、エトキシ基
、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基およびペントキシ基が挙げられる。
置換アルコキシ基の例には、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。これらのアルコキシ
基は、以下のような基で置換できる：アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル
、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ
、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリール
カルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジ
アルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホ
スホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリー
ルアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含めて）、アシルアミノ（
アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを
含めて）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカル
ボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、ス
ルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキ
ルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分。ハロゲン置換アルコキシ基の例には
、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジ
クロロメトキシ、トリクロロメトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。

「ヘテロシクリル」または「複素環基」との用語は、閉環構造（例えば、３〜１０員環
または４〜７員環）を含み、これは、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する。ヘテ
ロシクリル基は、飽和または不飽和であり得、ピロリジン、オキソラン、チオラン、ピペ
リジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム（例えば、アゼチジノンおよびピ
ロリジノン）、スルタム、スルトンなどが挙げられる。この複素環は、１個またはそれ以
上の位置で、上記置換基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ
、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル
オキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボ
ニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナ
ト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリール
アミノおよびアルキルアリールアミノを含めて）、アシルアミノ（アルキルカルボニルア
ミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めて）、アミジノ、
イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフ
ェート、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、
シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族部分またはヘテロ芳香族部分）で置換で
きる。

「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」との用語は、二重結合でイオウ原子に連
結された炭素を含有する化合物および部分を含む。

「エーテル」との用語は、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含
有する化合物または部分を含む。例えば、この用語は、「アルコキシアルキル」を含み、
これは、他のアルキル基に共有結合した酸素原子に共有結合したアルキル基、アルケニル
基またはアルキニル基を意味する。

「エステル」との用語は、カルボニル基の炭素に結合した酸素に結合した炭素またはヘ
テロ原子を含有する化合物および部分を含む。「エステル」との用語には、アルコキシカ
ルボキシ基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル
、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなど）が挙げられる。このアルキル基、ア
ルケニル基またはアルキニル基は、上で定義したとおりである。

「チオエーテル」との用語は、２個の異なる炭素またはヘテロ原子に結合したイオウ原
子を含有する化合物および部分を含む。チオエーテルの例には、アルキチオアルキル、ア
ルキチオアルケニルおよびアルキチオアルキニルが挙げられるが、これらに限定されない
。「アルキチオアルキル」との用語は、アルキル基に結合したイオウ原子に結合したアル
キル基、アルケニル基またはアルキニル基を備えた化合物を含む。同様に、「アルキチオ
アルケニル」および「アルキチオアルキニル」との用語は、アルキル基、アルケニル基ま
たはアルキニル基がイオウ原子（これは、アルキニル基に共有結合している）に結合した
化合物または部分を意味する。

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」との用語は、−ＯＨまたは−Ｏ⁻を備えた基を
含む。

「ハロゲン」との用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。「過ハロゲン化」
との用語は、一般に、例えば、全ての水素をハロゲン原子で置き換えた部分を意味する。

「ポリシクリル」または「多環式ラジカル」との用語は、２個またはそれ以上の炭素原
子が２個の隣接環と共通している２個またはそれ以上の環状環（例えば、シクロアルキル
、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を意
味する。非隣接原子を介して結合した環は、「架橋」環と呼ばれている。この多環の各環
は、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ
、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル
オキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミ
ノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカ
ルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノ
カルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホス
フィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジア
リールアミノおよびアルキルアリールアミノを含めて）、アシルアミノ（アルキルカルボ
ニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めて）、アミ
ジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、
サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、
ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルア
リール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分で置換できる。

「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。ヘテロ原子の例に
は、窒素、酸素、イオウおよびリンが挙げられる。

本発明の化合物の一部は、非対称炭素原子を含有することを記しておく。従って、この
ような非対称から生じる異性体（例えば、全ての鏡像異性体およびジアステレオマー）は
、特に明記しない限り、本発明の範囲内に含まれる。このような異性体は、古典的な分離
技術により、また、立体化学的に制御した合成により、実質的に純粋な形状で得ることが
できる。さらに、本願で述べた構造および他の化合物および部分はまた、それらの全ての
互変異性体を含む。アルケンには、適当な場合、Ｅ−形状またはＺ−形状のいずれかが含
まれる。

「併用療法」（または「同時療法」）には、治療薬の共同作用から有益な効果を得る目
的の特定の治療レジメンの一部として、本発明の５−ＨＴモジュレーターおよび少なくと
も第二薬剤の投与を含む。その併用の有益な効果には、治療薬の組合せから生じる薬物動
態学的または薬力学的な共同作用が挙げられるが、これらに限定されない。これらの治療
薬を組み合わせた投与は、典型的には、規定の時間（選択する組合せに依存して、通常、
分、時間、日または週）にわたって、実行される。「併用療法」は、偶発的かつ恣意的に
本発明の組合せを生じる別々の単独療法レジメンの一部として、これらの治療薬の投与を
包含すると解釈され得るが、これに限定されない。「併用療法」は、逐次様式（すなわち
、ここで、各治療薬は、異なる時点で投与される）でのこれらの治療薬の投与だけでなく
、実質的に同時様式でのこれらの治療薬または少なくとも２種の治療薬の投与を包含する
と解釈される。実質的に同時の投与は、例えば、被験体に、固定比率の各治療薬を有する
カプセル剤を投与することにより、または各治療薬用の単一カプセル剤を複数回投与する
ことにより、達成できる。各治療薬の逐次投与または実質的な連続投与は、任意の適当な
経路で行うことができ、これには、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路および粘膜組織を
通る直接吸収が挙げられるが、これらに限定されない。これらの治療薬は、同じ経路また
は異なる経路で投与できる。例えば、選択した組合せの第一治療薬は、静脈注射で投与さ
れ得るのに対して、この組合せの他の治療薬は、経口投与され得る。あるいは、例えば、
全ての治療薬が経口投与され得、または全ての治療薬が静脈注射で投与され得る。これら
の治療薬を投与する順序は、あまり重要ではない。「併用療法」はまた、他の生物学的に
活性な成分および非薬剤療法（例えば、手術または放射線治療）との別の組合せでの上記
治療薬の投与を包含できる。この併用療法がさらに非薬剤治療を含む場合、この非薬剤治
療は、これらの治療薬と非薬剤治療との組合せの同時作用から有益な効果が得られる限り
、任意の適当な時点で、行われ得る。例えば、適当な場合、この非薬剤治療が一時的に何
日または何週も治療薬の投与からはずされたときでも、依然として、この有益な効果が達
成される。

本明細書中で使用する「アニオン性基」は、生理学的ｐＨで負に荷電した基を意味する
。好ましいアニオン性基には、カルボン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、スルフィン酸塩、
スルファミン酸塩、テトラゾリル、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩またはホス
ホロチオ酸塩またはそれらの官能性等価物が挙げられる。アニオン性基の「官能性等価物
」には、生物学的等価物（例えば、カルボン酸塩基の生物学的等価物）が挙げられると解
釈される。生物学的等価物は、古典的な生物学的等価物および非古典的な生物学的等価物
の両方を包含する。古典的および非古典的な生物学的等価物は、当該技術分野で公知であ
る（例えば，Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｒ．Ｂ．Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉ
ｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，１９９２，ｐｐ．ｌ９−
２３を参照）。特に好ましいアニオン性基は、カルボン酸塩である。

「複素環基」には、環内の原子の１個またはそれ以上が炭素以外の元素（例えば、窒素
、酸素またはイオウ）である閉環構造を含むと解釈される。複素環基は、飽和または不飽
和であり得、複素環基（例えば、ピロールおよびフラン）は、芳香族特性を有し得る。そ
れらには、縮合環構造（例えば、キノリンおよびイソキノリン）が挙げられる。複素環基
の他の例には、ピリジンおよびプリンが挙げられる。複素環基はまた、１個またはそれ以
上の置換基（例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級
アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル
、−ＣＦ_３、−ＣＮなど）で置換できる。

本発明は、その化合物を単独でおよび／または他の薬剤と組み合わせて導入することに
応答性である種々の病気に罹っている被験体を治療する新規化合物に関する。例えば、本
発明の化合物は、以下に使用され得る：血管拡張、平滑筋収縮、気管支収縮、脳障害（例
えば、血管性障害（例えば、血管拡張により引き起こされる血流障害）および血管攣縮性
疾患（例えば、狭心症、血管性頭痛、片頭痛およびレーノー病））；および神経病理学的
障害（パーキンソン病およびアルツハイマー病を含めて）；心血管系の調節；脳梗塞（Ａ
ｐｏｐｌｅｘｉａ ｃｅｒｅｂｒｉ）（例えば、脳卒中または脳虚血）の発生の影響の予
防および抑制；およびセロトニン作動系の乱れ、また、炭水化物代謝の乱れに特徴がある
腸管の障害の抑制。これらの化合物はまた、以下を治療するのに有用であり得る：ストレ
ス関連体細胞障害；反射性交感神経性ジストロフィー（例えば、肩／手症候群）；膀胱機
能障害（例えば、膀胱炎、膀胱排尿筋反射亢進および失調症）；および前記病気のいずれ
かに起因するか関連している疼痛または痛覚（特に、片頭痛での疼痛伝達）。

１つの有利な局面では、本発明の化合物は、５−ＨＴ関連疾患を治療、予防または治癒
するのに使用できる５−ＨＴモジュレーター（例えば、アゴニストのまたはアンタゴニス
トおよび／またはＳＳＲＩｓ）であることが発見されている。特に、特定のアリールピペ
ラジニルスルホンアミド化合物は、有効な５−ＨＴレセプタモジュレーターおよび／また
はＳＳＲＩｓであることが発見されている。

１実施態様では、本発明の化合物には、次式を有するものおよびそれらの薬学的に受容
可能な塩および／またはエステルが挙げられる：

ここで、
Ｒ_１は、該化合物に５−ＨＴ_１Ａ／５−ＨＴ_２Ａアドレナリンレセプタ交差反応性を実
質的に与えない官能基である；Ｒ_２およびＲ_３は、別個に、水素、または該化合物にＨＥ
ＲＧチャンネル阻害を実質的に与えない官能基である；Ｚは、ＮまたはＣである；ｍは、
０、１、２、３、４、５または６であり得る；ｎは、１、２、３、４、５または６であり
得る；そしてｐは、０、１、２、３または４であり得、さらに好ましくは、０より大きい
。ｍは、有利には、０であり、ｎは、有利には、０または１である。

Ｒ_１は、置換または非置換アリール、アルキル、シクロアルキルまたはアルキルアリー
ルであり得る；そしてＲ_２およびＲ_３は、別個に、以下であり得る：水素または低級アル
キル；シクロアルキル；トリハロメチル；ハロ；−ＮＲ_４Ｒ_５であって、ここで、Ｒ_４お
よびＲ_５は、別個に、Ｈ、Ｏ、Ｒ_６またはＣＯＲ_６であり、ここで、Ｒ_６は、低級アルキ
ル（例えば、ニトロ、ＮＨＣＯ−アルキル（例えば、ＮＨＣＯ−低級アルキル（例えば、
ＮＨＣＯ−（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキルであって、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ
_２ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ（ＣＨ_２）_２）（
すなわち、シクロプロピル）およびＮＣＯ−ジアルキルを含む）））、アミノアルキル（
例えば、アミノ（低級）アルキル（例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピ
ル、アミノシクロプロピル、アミノブチルまたはジアルキルアミノ））；スルホアミドア
ルキル（例えば、スルホンアミド（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキル）；ヒドロキシル；シアノ；ま
たは共役５員または６員環または複素環であり得るが、但し、Ｒ_２およびＲ_３は、両方共
に水素になることはない。

このアリール基、ピリジニル基、ピリミジニル基またはピラジニル（すなわち、ここで
、Ｚ＝Ｎ）基は、以下の置換基で置換され得る：低級アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_４）；
シクロアルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６）；トリハロメチル（例えば、ＣＦ_３またはＯＣＦ
_３）；ハロ（例えば、Ｆ、ＢｒまたはＣｌ）；共役５員または６員環または複素環（例え
ば、３，４−メチレンジオキシ）；ニトロ；ＮＨＣＯ−アルキル（例えば、ＮＨＣＯ−低
級アルキル（例えば、ＮＨＣＯ−（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキルであって、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_３
）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＨ_３）およびＮＨＣＯ
−（ＣＨ（ＣＨ_２）_２）（すなわち、シクロプロピル）を含める）））；ＮＣＯ−ジアル
キル；スルホアミドアルキル（例えば、スルホンアミド（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキル）；ヒド
ロキシル；またはシアノ。このアリール基は、例えば、置換または非置換フェニル、ナフ
チル、トルイルまたはビフェニルであり得る。

１実施態様では、Ｒ_１は、低級アルキル（例えば、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチ
ル；ｐ−トルエン、ｐ−ハロフェニル（例えば、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェ
ニルまたはｐ−ブロモフェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルフ
ェニル））であり得る。この実施態様の１形式では、Ｒ_２は、アミノアルキル（例えば、
アミノ（低級）アルキル（例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミ
ノシクロプロピル、アミノブチルまたはジアルキルアミノ））であり得る。他の形式では
、Ｒ_２は、ＮＨＣＯ−アルキル、例えば、ＮＨＣＯ−（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキル（ＮＨＣＯ
−（ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＨ_３）およ
びＮＨＣＯ−（ＣＨ（ＣＨ_２）_２（すなわち、ＮＨＣＯ−シクロプロピル）を含めて）で
あり得る。

１実施態様では、Ｒ_３は、Ｈであり、そしてＲ_２は、Ｈ以外のものであり、メタ位置に
ある。この実施態様の１形式では、Ｒ_２は、アミノアルキル、例えば、アミノ（低級）ア
ルキル（例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノシクロプロピル
、アミノブチルまたはジアルキルアミノ）であり得る。他の形式では、Ｒ_２は、ＮＨＣＯ
−アルキル（例えば、ＮＨＣＯ−（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキル（ＮＨＣＯ−（ＣＨ_３）、ＮＨ
ＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＨ_３）およびＮＨＣＯ−（ＣＨ
（ＣＨ_２）_２（すなわち、ＮＨＣＯ−シクロプロピル）を含めて））であり得る。この実
施態様の１形式では、Ｒ１は、ｐ−トルエン、ｐ−ハロフェニル（例えば、ｐ−フルオロ
フェニル、ｐ−クロロフェニルまたはｐ−ブロモフェニル）、シクロヘキシルメチル、シ
クロヘキシルまたはシクロヘキシルフェニルであり得る。

さらに他の実施態様では、本発明の化合物には、次式を有するものおよびそれらの薬学
的に受容可能な塩および／またはエステルが挙げられる：

ここで、
Ｒ_１は、置換または非置換アリール、アルキル、シクロアルキルまたはアルキルアリー
ル（例えば、トルイルまたはシクロヘキシル）であり得る。Ｒ_１は、好ましくは、環含有
基であるとき、非共役であり、そして有利には、置換または非置換アルキルまたはシクロ
アルキル（例えば、シクロヘキシル）であり得る。Ｒ_２は、以下であり得る：低級アルキ
ル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_４）；トリハロメチル（例えば、ＣＦ_３）；ハロ（例えば、Ｆ、Ｂ
ｒまたはＣｌ）；共役５員または６員環または複素環（例えば、３，４−メチレンジオキ
シ）；−ＮＲ_４Ｒ_５であって、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は、別個に、Ｈ、ＯまたはＣＯＲ
_６であり、ここで、Ｒ_６は、低級アルキル（例えば、ニトロ；ＮＨＣＯ−アルキル（例え
ば、ＮＨＣＯ−低級アルキル（例えば、ＮＨＣＯ−（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキルであって、Ｎ
ＨＣＯ−（ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＨ_３
）およびＮＨＣＯ−（ＣＨ（ＣＨ_２）_２）（すなわち、シクロプロピル）を含める））；
ＮＣＯ−ジアルキル；スルホアミドアルキル（例えば、スルホンアミド（Ｃ_２〜Ｃ_４）ア
ルキル）であり得る；点線結合で示される原子は、一緒になって、４員、５員、６員また
は７員環または複素環を形成し得る；Ｚは、ＮまたはＣである；ｍは、０、１または２で
あり得る；ｎは、１、２、３または４であり得る；そしてｐは、０または１であり得る；
ｍは、有利には、０であり、ｎは、有利には、３または４であり、そしてｐは、有利には
、０または１である。

１実施態様では、Ｒ_１は、低級アルキル、例えば、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチ
ル；ｐ−トルエン、ｐ−ハロフェニル（例えば、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェ
ニルまたはｐ−ブロモフェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルフ
ェニル）であり得る。有利には、Ｒ_１は、シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキ
シルフェニルであり得る。この実施態様では、Ｒ_２は、アミノアルキル（例えば、アミノ
（低級）アルキル（例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノシク
ロプロピル、アミノブチルまたはジアルキルアミノ））であり得る。有利には、Ｒ_２は、
ＮＨＣＯ−アルキル（例えば、ＮＨＣＯ−（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキルであって、ＮＨＣＯ−
（ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＨ_３）および
ＮＨＣＯ−（ＣＨ（ＣＨ_２）_２（すなわち、ＮＨＣＯ−シクロプロピル）を含める）であ
り得る。

１実施態様では、Ｒ_２は、メタ位置にある。この実施態様の１形式では、Ｒ_２は、アミ
ノアルキル（例えば、アミノ（低級）アルキル（例えば、アミノメチル、アミノエチル、
アミノプロピル、アミノシクロプロピル、アミノブチルまたはジアルキルアミノ））であ
り得る。他の形式では、Ｒ_２は、ＮＨＣＯ−アルキル（例えば、ＮＨＣＯ−（Ｃ_２〜Ｃ_４
）アルキルであって、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−
（ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＨ_３）およびＮＨＣＯ−（ＣＨ（ＣＨ_２）_２（すなわち、ＮＨＣＯ−
シクロプロピル）を含める））であり得る。この実施態様の１形式では、Ｒ_１は、ｎ−ブ
チル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｐ−トルエン、ｐ−ハロフェニル（例えば、ｐ−フルオ
ロフェニル、ｐ−クロロフェニルまたはｐ−ブロモフェニル）、シクロヘキシルメチル、
シクロヘキシルまたはシクロヘキシルフェニルであり得る。本発明の化合物は、有利には
、薬学的に受容可能な塩（例えば、ＨＣｌ）である。

特定の実施態様では、本発明の化合物には、以下が挙げられる：４−メチル−Ｎ−｛４
−［４−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−ベンゼンスル
ホンアミド；４−メチル−Ｎ−｛４−［４−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１
−イル］−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミドＨＣｌ塩；シクロプロパンカルボン酸（３
−｛４−［４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル
｝−フェニル）−アミド；Ｎ−（３−｛４−［４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）
−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−ブチルアミド；２，２−ジメチル−
Ｎ−（３−｛４−［４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ブチル］−ピペラジン−
１−イル｝−フェニル）−プロピオンアミド；Ｎ−（３−｛４−［４−（トルエン−４−
スルホニルアミノ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−イソブチルアミ
ド；Ｎ−｛４−［４−（３−エタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イ
ル］−ブチル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；４−メチル−Ｎ−（４−｛４−
［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−ブ
チル）−ベンゼンスルホンアミド；４−メチル−Ｎ−｛４−［４−（３−ニトロ−フェニ
ル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミド；４−メチル−Ｎ−
［４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−ベンゼンスルホ
ンアミド；Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１
−イル］−ブチル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；４−メチル−Ｎ−［４−（
４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−ベンゼンスルホンアミ
ド；Ｎ−｛４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝
−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−｛４−［４−（３−エタンスルホニルアミ
ノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンア
ミド；Ｎ−｛４−［４−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−
イル］−ブチル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；４−メチル−Ｎ−｛４−［４
−（３−ピラジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−ベンゼ
ンスルホンアミド；Ｎ−［４−（４−ビフェニル−３−イル−ピペラジン−１−イル）−
ブチル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、４−メチル−Ｎ−［４−（４−フェニ
ル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｃ−シクロヘキシル
−Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−
メタンスルホンアミド、Ｎ−（３−｛４−［４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−
ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアミド、Ｎ−（３−｛４−［４
−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル
）−プロピオンアミド、（３−｛４−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピ
ペリジン−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−ジメチル−アミン
、１−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−
４−ピリジン−２−イル−ピペラジン、Ｃ−シクロヘキシル−Ｎ−｛４−［４−（３−ジ
メチルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−メタンスルホンアミド
、Ｃ−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）
−ブチル］−メタンスルホンアミド、Ｎ−（３−｛４−［１−（４−フルオロ−ベンゼン
スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イルフェニル）−アセ
トアミド、Ｎ−（３−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ブチ
ル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアミド、Ｎ−｛３−［４−（４−シ
クロヘキシルメタンスルホニルアミノ−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝
−アセトアミド、Ｎ−｛３−［４−（１−シクロヘキシルメタンスルホニル−ピペリジン
−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド、シクロプロ
パンカルボン酸｛３−［４−（４−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ−ブチル）−
ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド、Ｎ−（３−｛４−［１−（プロパ
ン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェ
ニル）−アセトアミド、Ｎ−（３−｛４−［４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−
ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアミド、Ｎ−｛３−［４−（４
−シクロヘキサンスルホニルアミノ−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−
アセトアミド、Ｎ−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルメタンスルホニル−メチル−ア
ミノ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアミド、Ｎ−（３−｛
４−［４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルアミノ）−ブチル］−ピペラジン−
１−イル｝−フェニル）−アセトアミド、Ｎ−［３−（４−｛４−［メチル−（２−メチ
ル−プロパン−１−スルホニル）−アミノ］−ブチル｝−ピペラジン−１−イル）−フェ
ニル］−アセトアミド、Ｎ−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アセトアミド、
シクロプロパンカルボン酸（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド、および１
−（２−メトキシ−フェニル）−４−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン
−３−イルメチル］−ピペラジン。

本発明の化合物はまた、５−ＨＴレセプタアゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、
５−ＨＴレセプタアゴニストまたはアンタゴニスト（５−ＨＴ_{１Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅまた
はＦ}レセプタを含めて））、望ましくは、５−ＨＴ_１Ａレセプタアゴニストである。驚く
べきことに、本発明の化合物は、非常に良好な５−ＨＴ_１Ａレセプタアゴニストであり、
そして市場に出ている特定のアゴニスト（例えば、ＢｕＳｐａｒ（登録商標）（バスピロ
ン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ））と比較して、優れた活性および選択
性を有することが発見されている。

本発明の化合物は、それらの作用について選択性が高く、他のレセプタ（例えば、α−
アドレナリンレセプタ）との交差反応性を殆どまたは全く示さない。さらに、これらの化
合物は、選択性であるだけでなく、５−ＨＴ１レセプタ（例えば、５−ＨＴ_１Ａレセプタ
）によく結合し、通常毒性の代謝物に急速には代謝されない。それゆえ、本発明の化合物
は、インビボで、より長い半減期を有し、例えば、ここで、この化合物は、代謝されない
か、または部分的に代謝されるにすぎない（ＨＬＭＴ^１／２＞２０〜９０分、残留してい
る化合物の１００％まで未変化である）。出願人は、特定の動作理論に限定するつもりは
ない；しかしながら、式Ｉの化合物は、このことに関して、特に良好であり、ここで、Ｒ
_１は、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルフェニル）である；そしてＲ_２
は、−ＮＲ_４Ｒ_５であり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は、別個に、Ｈ、ＯまたはＣＯＲ_６で
あり、ここで、Ｒ_６は、低級アルキル（例えば、ニトロ）；ＮＨＣＯ−アルキル（例えば
、ＮＨＣＯ−低級アルキル（例えば、ＮＨＣＯ−（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキル（ＮＨＣＯ−（
ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＨ_３）およびＮ
ＨＣＯ−（ＣＨ（ＣＨ_２）_２）（すなわち、シクロプロピル）を含めて）））；ＮＣＯ−
ジアルキルであり得る。そういうものとして、例えば、抗不安薬としての本発明の化合物
の有用性は、非常に高められる。

Ｒ_１は、置換または非置換アリール、アルキル、シクロアルキルまたはアルキルアリー
ル（例えば、トルイルまたはシクロヘキシル）であり得る。Ｒ_２は、以下であり得る：低
級アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_４）；トリハロメチル（例えば、ＣＦ_３）；ハロ（例えば
、Ｆ、ＢｒまたはＣｌ）；共役５員または６員環または複素環（例えば、３，４−メチレ
ンジオキシ）；−ＮＲ_４Ｒ_５であって、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は、別個に、Ｈ、Ｏまた
はＣＯＲ_６であり、ここで、Ｒ_６は、低級アルキル（例えば、ニトロ；ＮＨＣＯ−アルキ
ル（例えば、ＮＨＣＯ−低級アルキル（例えば、ＮＨＣＯ−（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキルであ
って、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２
−ＣＨ_３）およびＮＨＣＯ−（ＣＨ（ＣＨ_２）_２）（すなわち、シクロプロピル）を含め
る））；ＮＣＯ−ジアルキル；スルホアミドアルキル（例えば、スルホンアミド（Ｃ_２〜
Ｃ_４）アルキル）であり得る；点線結合で示される原子は、一緒になって、４員、５員、
６員または７員環または複素環を形成し得る；Ｚは、ＮまたはＣである；ｍは、０、１ま
たは２であり得る；ｎは、１、２、３または４であり得る；そしてｐは、０または１であ
り得る；ｍは、有利には、０であり、ｎは、有利には、３または４であり、そしてｐは、
有利には、０または１である。

１実施態様では、Ｒ_１は、低級アルキル、例えば、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチ
ル；ｐ−トルエン、ｐ−ハロフェニル（例えば、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェ
ニルまたはｐ−ブロモフェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルフ
ェニル）であり得る。有利には、Ｒ_１は、シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキ
シルフェニルであり得る。この実施態様では、Ｒ_２は、アミノアルキル（例えば、アミノ
（低級）アルキル（例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノシク
ロプロピル、アミノブチルまたはジアルキルアミノ））であり得る。有利には、Ｒ_２は、
ＮＨＣＯ−アルキル（例えば、ＮＨＣＯ−（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキルであって、ＮＨＣＯ−
（ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_３）、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＨ_３）および
ＮＨＣＯ−（ＣＨ（ＣＨ_２）_２（すなわち、ＮＨＣＯ−シクロプロピル）を含める）であ
り得る。

本発明は、被験体を治療する新規化合物に関し、病気を治療するのに有効な量の本発明
の化合物を投与することにより治療が必要な病気に冒された被験体を治療する方法に関す
る。種々の病気は、単独でおよび／または他の薬剤と併用して、これらの化合物の導入に
応答性である。

本発明の他の局面は、上記のように、病気を治療するのに有効な量の本発明の化合物を
投与することにより治療が必要な病気に冒された被験体を治療する方法を包含する。これ
らの化合物の導入に応答性である種々の病気に冒された被験体が治療され得る；またはこ
れらの化合物は、単独でおよび／または他の薬剤と併用して、特定の病気の所望の治療を
達成するために該病気に関連した生理学的現象を変えるのに使用され得る。このような病
気および生理学的現象には、血管拡張、平滑筋収縮、気管支収縮、脳障害（例えば、血管
性障害（例えば、血管拡張により引き起こされる血流障害）および血管攣縮性疾患（例え
ば、狭心症、血管性頭痛、片頭痛およびレーノー病））；および神経病理学的障害（パー
キンソン病およびアルツハイマー病を含めて）；心血管系の調節；脳梗塞（Ａｐｏｐｌｅ
ｘｉａ ｃｅｒｅｂｒｉ）（例えば、脳卒中または脳虚血）の発生の影響の予防および抑
制；およびセロトニン作動系の乱れ、また、炭水化物代謝の乱れに特徴がある腸管の障害
の抑制；ストレス関連体細胞障害；反射性交感神経性ジストロフィー（例えば、肩／手症
候群）；膀胱機能障害（例えば、膀胱炎、膀胱排尿筋反射亢進および失調症）；および前
記病気のいずれかに起因するか関連している疼痛または痛覚（特に、片頭痛での疼痛伝達
）が挙げられる。

本発明はまた、セロトニン作動性の機能低下または機能亢進に関連した病気を治療する
方法に関し、該方法は、被験体に本発明の化合物を投与して該病気を治療する工程を包含
する。上で説明したように、本発明の化合物は、５−ＨＴ_１Ａでアンタゴニスト活性を有
し得、これは、セロトニンの再摂取の阻止により誘発される負のフィードバック機構と反
作用する；これは、それにより、本発明の化合物の活性を阻害するセロトニン再摂取の効
果を改善すると予想される。本発明の他の化合物は、５−ＨＴ_１Ａのような５−ＨＴレセ
プタでアゴニスト活性を有する。

本発明の他の局面は、不安（特に、全身性不安障害）に罹っている哺乳動物において、
それを治療するのに有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物を含有する薬学的組成物、および
それらの薬学的に受容可能な担体である。

本発明の他の局面は、哺乳動物（例えば、ヒト）において不安（特に、全身性不安障害
）を治療する方法であり、該方法は、治療有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与する工
程を包含する。

本発明の他の局面は、パニック障害に罹っている哺乳動物において、それを治療するの
に有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物を含有する薬学的組成物、およびそれらの薬学的に
受容可能な担体である。

本発明の他の局面は、哺乳動物（例えば、ヒト）においてパニック障害を治療する方法
であり、該方法は、治療有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与する工程を包含する。

本発明の他の局面は、機能亢進を伴うかそれなしの注意欠陥障害（ＡＤＤ）（すなわち
、ＡＤＨＤ）に罹っている哺乳動物において、それを治療するのに有効な量の式Ｉまたは
ＩＩの化合物を含有する薬学的組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な担体である。

本発明の他の局面は、哺乳動物（例えば、ヒト）において機能亢進を伴うかそれなしの
注意欠陥障害を治療する方法であり、該方法は、治療有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を
投与する工程を包含する。

本発明の他の局面は、麻薬関連障害に罹っている哺乳動物において、それを治療するの
に有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物を含有する薬学的組成物、およびそれらの薬学的に
受容可能な担体である。

本発明の他の局面は、哺乳動物（例えば、ヒト）において麻薬関連障害を治療する方法
であり、該方法は、治療有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与する工程を包含する。

本発明の他の局面は、血管障害に関連した病気（例えば、狭心症および片頭痛）を治療
するのに有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物を含有する薬学的組成物である。

本発明の他の局面は、血管障害に関連した病気（例えば、狭心症および片頭痛）を治療
する方法である。

これらの化合物および新規中間体を調製する方法もまた、本発明に含まれる。

本発明はまた、セロトニン作動性の機能低下または機能亢進に関連した病気を治療する
方法に関し、該方法は、被験体に本発明の化合物を投与して該病気を治療する工程を包含
する。上で説明したように、本発明の化合物は、５−ＨＴ_１Ａでアンタゴニスト活性を有
し得、これは、セロトニンの再摂取の阻止により誘発される負のフィードバック機構と反
作用する；これは、それにより、本発明の化合物の活性を阻害するセロトニン再摂取の効
果を改善すると予想される。本発明の他の化合物は、５−ＨＴ_１Ａのような５−ＨＴレセ
プタでアゴニスト活性を有する。

本発明の化合物は、単独でおよび／または他の薬剤と併用して、セロトニンの過剰また
は欠如に特徴がある多種多様な臨床病（例えば、セロトニン作動性機能低下または機能亢
進）を治療するのに貴重である。このような病気には、以下が挙げられる：摂食障害、精
神分裂病、神経痛および嗜癖性障害；強迫性障害、パニック障害、中枢神経系ならびに睡
眠および食物吸収の障害により引き起こされる性的機能不全、アルコール依存症、疼痛、
記憶欠損、単極性鬱病、気分変調、双極性鬱病、治療耐性鬱病、医学的病気における鬱病
、パニック障害、強迫性障害、摂食障害、対人恐怖、月経前不快気分障害、鬱病またはよ
り詳細には抑鬱性障害のような気分障害（例えば、単一エピソード性もしくは再発性の大
鬱病性障害および気分変調性障害）、または双極性障害（例えば、双極性Ｉ障害、双極性
ＩＩ障害および循環気質）；広場恐怖症を伴うかまたは伴わないパニック障害のような不
安障害、パニック障害の病歴を有さない広場恐怖症、特定の恐怖症（例えば、特定の動物
恐怖症、対人恐怖症、心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障
害）および全般性不安障害、；精神分裂病および他の精神障害（例えば、分裂病様障害、
統合失調感情性障害、妄想性障害、短期精神障害、共有精神病障害および妄想または幻覚
を伴う精神病性障害）；精神錯乱、痴呆、および健忘症ならびに他の認知障害または神経
変性障害（例えば、アルツハイマー病、老年性痴呆、アルツハイマー型の痴呆、血管性痴
呆、および例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピッ
ク病、クロイツフェルト・ヤコブ病に起因するか、または複数の病因に起因する他の痴呆
；パーキンソン病および薬物誘導性運動障害、例えば、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症
候群、神経弛緩薬悪性症候群、神経弛緩薬誘導性急性失調症、神経弛緩薬誘導性急性静座
不能、神経弛緩薬誘導性遅発性ジスキネジーおよび薬物誘導性姿勢振せんのような他の錐
体外運動障害；アルコール、アンフェタミン（もしくはアンフェタミン様物質）カフェイ
ン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入剤およびエアゾール噴霧剤、ニコチン、オピオイド、
フェニルグリシジン誘導体、鎮静薬、睡眠薬、および抗不安薬の使用から生じる物質関連
障害であって、この物質関連障害としては、依存性および乱用性、中毒、禁断症状、中毒
せん妄、禁断症状せん妄、残存性痴呆、精神障害、気分障害、不安障害、性機能不全およ
び睡眠障害；てんかん；ダウン症候群；ＭＳおよびＡＬＳのような脱髄疾患および末梢神
経障害のような他の神経病理学的な障害（糖尿病および化学療法誘導型神経障害）、およ
び処置後の神経痛、三叉神経痛、分節性神経痛または肋間神経痛および他の神経痛；そし
て脳梗塞、クモ膜下出血または脳水腫のような急性または慢性の脳血管損傷に起因する大
脳の血管障害が挙げられる。１実施態様では、セロトニンの過剰または欠如に特徴がある
病気（セロトニン作動性機能低下または機能亢進）には、鬱病を含めない。

本発明の化合物は、上記病気の治療だけでなく、以下に使用され得る：血管拡張、平滑
筋収縮、気管支収縮、脳障害（例えば、血管性障害（例えば、血管拡張により引き起こさ
れる血流障害）および血管攣縮性疾患（例えば、狭心症、血管性頭痛、片頭痛およびレー
ノー病））；および神経病理学的障害（パーキンソン病およびアルツハイマー病を含めて
）；心血管系の調節；脳梗塞（Ａｐｏｐｌｅｘｉａ ｃｅｒｅｂｒｉ）（例えば、脳卒中
または脳虚血）の発生の影響の予防および抑制；およびセロトニン作動系の乱れ、また、
炭水化物代謝の乱れに特徴がある腸管の障害の抑制。

これらの化合物はまた、以下を含めた種々の他の病気を治療するのに有用であり得る：
ストレス関連体細胞障害；反射性交感神経性ジストロフィー（例えば、肩／手症候群）；
膀胱機能障害（例えば、膀胱炎、膀胱排尿筋反射亢進および失調症）；および前記病気の
いずれかに起因するか関連している疼痛または痛覚（特に、片頭痛での疼痛伝達）。

特定の病気を治療するためには、本発明の化合物を他の薬理学的に活性な薬剤と併用す
ることが望まれ得る。本発明の化合物は、同時使用、個別使用または逐次使用のための組
合せ調製として、治療薬と共に提供され得る。このような組合せ調製は、例えば、ツイン
パックの形状であり得る。

本発明のさらに他の局面は、他の５−ＨＴアンタゴニストおよび／またはＳＳＲＩ（例
えば、５−ＨＴ_３アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピ
セトロンまたはザチセトロン））と組み合わせて、本発明の化合物を含有する。さらに、
本発明の化合物は、抗炎症性コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）と組み合わ
せて、投与され得る。さらに、本発明の化合物は、上記のように、化学療法薬（例えば、
アルキル化剤、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害剤または細胞毒性抗生物質）と組み合わせて、
投与され得る。一般に、このように併用する公知の治療薬の現在利用可能な剤形は、適当
である。

本発明の他の局面または代替局面によれば、本発明は、単独でおよび／または他の薬剤
と併用して、本発明の化合物の導入に応答性である種々の病気を治療または予防する医薬
の製造；または特定の病気の所望の治療を達成するために該病気に関連した生理学的現象
を変えるのに使用する化合物を提供する。このような病気および生理学的現象には、血管
拡張、平滑筋収縮、気管支収縮、脳障害（例えば、血管性障害（例えば、血管拡張により
引き起こされる血流障害）および血管攣縮性疾患（例えば、狭心症、血管性頭痛、片頭痛
およびレーノー病））；および神経病理学的障害（パーキンソン病およびアルツハイマー
病を含めて）；心血管系の調節；脳梗塞（Ａｐｏｐｌｅｘｉａ ｃｅｒｅｂｒｉ）（例え
ば、脳卒中または脳虚血）の発生の影響の予防および抑制；およびセロトニン作動系の乱
れ、また、炭水化物代謝の乱れに特徴がある腸管の障害の抑制；ストレス関連体細胞障害
；反射性交感神経性ジストロフィー（例えば、肩／手症候群）；膀胱機能障害（例えば、
膀胱炎、膀胱排尿筋反射亢進および失調症）；および前記病気のいずれかに起因するか関
連している疼痛または痛覚（特に、片頭痛での疼痛伝達）が挙げられる。

本発明の他の局面または代替局面によれば、本発明は、セロトニンの過剰または欠如に
特徴がある生理学的障害（例えば、セロトニン作動性機能低下または機能亢進）を治療す
る医薬の製造で使用する本発明の化合物を提供する。

本発明は、セロトニンの過剰または欠如に特徴がある生理学的障害（例えば、セロトニ
ン作動性機能低下または機能亢進）を治療または予防する方法を提供し、該方法は、治療
が必要な患者に、有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含有する組成物を投与
する工程を包含する。

片頭痛を処置または防止するために、本発明の化合物は、他の抗片頭痛薬（例えば、エ
ルゴタミンまたは５−ＨＴ_１アゴニスト、特にスマトリプタンまたはリザトリプタン）と
組み合わせて用いられ得る。同様に、行動性痛覚過敏を処置するために、本発明の化合物
は、Ｎ−メチルＤ−アスパルラート（ＮＭＤＡ）のアンタゴニスト（例えば、ジゾシルピ
ン）と組み合わせて用いられ得る。

不安および／もしくは抑うつを処置または防止するために、本発明の化合物は、抗うつ
剤または抗不安薬と組み合わせて用いられ得ることがさらに理解される。本発明の使用に
適切な種類の抗うつ剤としては、ノルエピネフリン再摂取インヒビター、選択性セロトニ
ン再摂取インヒビター、モノアミン酸化酵素インヒビター、可逆性モノアミン酸化酵素イ
ンヒビター、セロトニンおよびノルエピネフリンの再摂取インヒビター、コルチコトロピ
ン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、β−アドレナリンレセプターアンタゴニストなら
びに非定型抗うつ剤が、挙げられる。本発明に使用の別の種類の抗うつ剤としては、ノル
アドレナリン作動性抗うつ剤および特定のセロトニン作動性抗うつ剤（例えば、ミルタザ
ピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ））である。ノルエピネフリン再摂取インヒビターの適切
な例としては、アミトリプジリン（ａｍｉｔｒｉｐｄｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン、ド
キセピン、イミプラミン、トリミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン
、ノルトリプチリン、レボキセチンおよびプロトリプチリンならびにその薬学的に受容可
能な塩が挙げられる。選択性セロトニン摂取インヒビターの適切な例としては、フルオキ
セチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリンならびにその薬学的に受容
可能な塩が挙げられる。モノアミン酸化酵素インヒビターの適切な例としては、イソカル
ボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン、ならびにその薬学的
に受容可能な塩が挙げられる。可逆性モノアミン酸化酵素インヒビターの適切な例として
は、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）およびその薬学的に受容可能な塩が挙げら
れる。セロトニンおよびノルアドレナリンの摂取インヒビターの適切な例としては、ベン
ラファキシンおよびその薬学的に受容可能な塩が挙げられる。コルチコトロピン放出因子
（ＣＲＦ）アンタゴニストの適切な例としては、国際特許明細書番号ＷＯ９４／１３６４
３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６およびＷＯ９
４／１３６７７に記載されるこれらＣＲＦアンタゴニストの化合物が挙げられる。非定型
抗うつ剤の適切な例としては、ビュープロピオン、リチウム、ネファゾドン、シブトラミ
ン、トラゾドンおよびビロキサジンならびにその薬学的に受容可能な塩が挙げられる。本
発明に使用する他の抗うつ剤としては、アジノゾラム（ａｄｉｎｏｚｏｌａｍ）、アラプ
ロクラート、アミネプチン、トリプタノール（ａｍｉｔｒｙｐｔｙｌｉｎｅ）／クロルジ
アゼポキシドの併用、アティパメゾル、アザミアンセリン、バジナプリン（ｂａｚｉｎａ
ｐｒｉｎｅ）、フェフラリン（ｆｅｆｕｒａｌｉｎｅ）、ビフェメラン、ビノダリン（ｂ
ｉｎｏｄａｌｉｎｅ）、ビペナモール、ブロファロミン、ビュープロピオン、カロキサゾ
ン（ｃａｒｏｘａｚｏｎｅ）、セリクラミン、シアノプラミン（ｃｉａｎｏｐｒａｍｉｎ
ｅ）、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロボキサミン、ダセピニル（ｄ
ａｓｅｐｉｎｉｌ）、デアノール、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ドチエピン（ｄｏ
ｔｈｉｅｐｉｎ）、ドロキシドパ、エネフェキシン、セタゾラム（ｓｅｔａｚｏｌａｍ）
、エトペリドン（ｅｔｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラ
ミン、フルオトラセン、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、インダルピン、インデロキ
サジン、イプリンドール（ｉｐｒｉｎｄｏｌｅ）、レボプロチリン、リトキセチン、ロフ
ェプラミン、メジホキサミン、メタプラミン（ｍｅｔａｐｒａｍｉｎｅ）、メトラリンド
ール（ｍｅｔｒａｌｉｎｄｏｌｅ）、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン（ｍｉ
ｎａｐｒｉｎｅ）、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、モンチレリン（ｍｏｎｔ
ｉｒｅｌｉｎ）、ネブラセタム（ｎｅｂｒａｃｅｔａｍ）、ネホパム、ニアラミド、ノミ
フェンシン、ノルフルオキセチン、オロチレリン（ｏｒｏｔｉｒｅｌｉｎ）、オキサフロ
ザン（ｏｘａｆｌｏｚａｎｅ）、ピナゼパム（ｐｉｎａｚｅｐａｍ）、ピリンドール（ｐ
ｉｒｉｎｄｏｌｅ）、ピゾチリン（ｐｉｚｏｔｙｌｉｎｅ）、リタセリン（ｒｉｔａｓｅ
ｒｉｎ）、ロリプラム、セリクロレミン（ｓｅｒｃｌｏｒｅｍｉｎｅ）セチプチリン、シ
ブトラミン、スルブチアミン（ｓｕｌｂｕｔｉａｍｉｎｅ）、スルピリド、テニロキサジ
ン（ｔｅｎｉｌｏｘａｚｉｎｅ）、トザリノン（ｔｈｏｚａｌｉｎｏｎｅ）、チモリベリ
ン（ｔｈｙｍｏｌｉｂｅｒｉｎ）、チアネプチン、チフルカービン（ｔｉｆｌｕｃａｒｂ
ｉｎｅ）、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、ベラリプリド（
ｖｅｒａｌｉｐｒｉｄｅ）、ビクアリン（ｖｉｑｕａｌｉｎｅ）、ジメリジンおよびゾメ
タピン（ｚｏｍｅｔａｐｉｎｅ）およびその薬学的に受容可能な塩およびセントジョーン
ズワートハーブもしくはセイヨウオトギリソウまたはその抽出物が挙げられる。好ましい
抗鬱剤としては、選択的セロトニン再取り込みインヒビター、特にフルオキセチン、フル
ボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリンならびにその薬学的に受容可能な塩が挙
げられる。

本発明の使用に適切な種類の抗不安剤としては、ベンゾジアゼピンおよび５−ＨＴ_１Ａ
のアゴニストおよびアンタゴニスト、特に５−ＨＴ_１Ａの部分的なアゴニスト、ならびに
コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが挙げられる。ベンゾジアゼピンに
加えて、他の適切な種類の抗不安剤は、非ベンゾジアゼピン鎮静−睡眠薬（例えば、ゾル
ピデム）；気分安定剤（例えば、クロバザム、ギャバペンチン、ラモトリジン、ロレクレ
ゾール（ｌｏｒｅｃｌｅｚｏｌｅ）、オキソカルバマゼピン（ｏｘｃａｒｂａｍａｚｅｐ
ｉｎｅ）、スチリペントールおよびビガバトリン；ならびにバルビツレートである。本発
明の使用に適切なベンゾジアゼピン系薬としては、アルプラゾラム、クロルジゼポキシド
（ｃｈｌｏｒｄｉｚｅｐｏｘｉｄｅ）、クロナゼパム、クロラゼペイト、ジアゼパム、ハ
ラゼパム、ロレゼパム、オキサゼパムおよびパラゼパム、ならびにその薬学的に受容可能
な塩が挙げられる。本発明の使用に適切な例の５−ＨＴ_１Ａのアゴニストおよびアンタゴ
ニストとしては、特に、５−ＨＴ_１Ａの部分的なアゴニストのブスピロン、フレシノキサ
ン、ジェピロン、イプサピロンおよびピンドロル、ならびにその薬学的に受容可能な塩が
挙げられる。本発明に使用する別の種類の抗不安剤は、ムスリカン性コリン作用性活性を
有する化合物である。この種類の適切な化合物としては、欧州特許明細書番号第０ ７０
９ ０９３号、同第０ ７０９ ０２１号および同第０ ７７３ ０２１号ならびに国際
特許明細書番号ＷＯ９６／１２７１１に記載される化合物のようなｍ１ムスリカン性コリ
ン作用性レセプターアンタゴニストが挙げられる。本発明に使用する別の種類の抗不安剤
は、イオンチャネルに作用する化合物である。この種類の適切な化合物としては、カルバ
マゼピン、ラモトリジンおよびバルプロエート、ならびにその薬学的に受容可能な塩が挙
げられる。

従って、本発明のさらなる局面において、薬学的組成物は、少なくとも一つの薬学的に
受容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、本発明の化合物および抗うつ剤または抗不安剤
を含んで提供される。

本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適切な抗精神病薬としては、フェノチアジ
ン（例えば、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フル
フェナジン、パーフェナジンおよびトリフルオペラジン）；チオキサンテン（例えば、ク
ロルプロチキセンまたはチオチキセン）；複素環式ジベンザゼピン（例えば、クロザピン
またはオランザピン）；ブチロフェノン（例えば、ハロペリドール）；ジフェニルブチル
ピペリジン（例えば、ピモジド）；ならびにインドロン（ｉｎｄｏｌｏｎｅ）（例えば、
モリンドレン）が挙げられる。他の抗精神病薬としては、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ
）、スルピリドおよびリスペリドンが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて用いら
れる場合、抗精神病薬は、薬学的に受容可能な塩（例えば、塩酸クロルプロマジン、メソ
リダジンベシレート、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナ
ジン、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、
塩酸チオセキセン、デカン酸ハロペリドール 、コハク酸ロクサピンおよび塩酸モリンド
ンの形態であり得ることが理解される。パーフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピ
ン、オランザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏ
ｎｅ）は一般に、非塩形態で用いられる。

本発明の化合物と組み合わせて用いる他の種類の抗精神病薬としては、ドーパミンレセ
プターアンタゴニスト、特にＤ２、Ｄ３およびＤ４ドーパミンレセプターアンタゴニスト
、ならびにムスカリン性ｍ１レセプターアゴニストが挙げられる。Ｄ３ドーパミンレセプ
ターアンタゴニストの例は、化合物ＰＮＵ−９９１９４Ａである。Ｄ４ドーパミンレセプ
ターアンタゴニストの例は、ＰＮＵ−１０１３８７である。ムスカリン性ｍ１レセプター
アゴニストの例は、キサノメリンである。

本発明の化合物と組み合わせて使用する別の種類の抗精神病薬は、５−ＨＴ_２Ａレセプ
ターアンタゴニストであり、この例としては、ＭＤＬ１００９０７およびファナンセリン
（ｆａｎａｎｓｅｒｉｎ）が挙げられる。セロトニンドーパミンアンタゴニスト（ＳＤＡ
）が、また本発明の化合物と組み合わせて用いられる。セロトニンドーパミンアンタゴニ
ストは、５−ＨＴ_２Ａと結合し、ドーパミンレセプターアンタゴニスト活性を有すると考
えられる。例としては、オランザピンおよびジペラシドンが挙げられる。

従って、本発明のさらなる局面において、薬学的組成物は、少なくとも一つの薬学的に
受容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、本発明の化合物および抗精神病剤を含んで提供
される。

本発明の化合物および他の薬理学的に活性な因子は、同時に、連続的にまたは併用して
、患者に投与され得る。本発明を組み合わせて用いる場合、本発明の化合物および他の薬
理学的に活性な因子は、同一の薬学的に受容可能なキャリアであり得、そのため同時に投
与され得ることが理解される。これらは別々の薬学的キャリアで同時に摂取される従来の
経口用量形態であり得る。用語「組み合わせ」はさらに、化合物が、別々の用量形態で提
供されかつ連続的に投与される場合もいう。

本発明はまた、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）の処置におけるこのような化合物の
使用に関する。機能亢進を伴うかまたは伴わないＡＤＨＤ（また注意欠損障害／過活動性
症候群（ＡＤＤ／ＨＳ）としても文献中に参照される）は、社会的な状況における衝動性
、転導性、不適性の行動ならびに機能亢進によって特徴付けられる状態（または状態の群
）である。ＡＤＤ／ＨＳは、子供において３％〜５％の有病率（ＤＳＭ−ＩＶ診断基準を
用いる）を有することが報告されている。この場合のおよそ３０％〜６０％は、成人期ま
で持続すると考えられる。この障害は、社会的機能、学習および／または発達を損ない得
、そのため現在深刻な問題として認識されている。ＡＤＨＤを有する多くの子供達は、成
人期において他の同等の病的な状態の発生または社会的問題を生じることがさらに認識さ
れている。

臨床期間において、三つの主要な臨床的な特徴（不注意、過活動および衝動性）のうち
いずれか一つが、二つ以上の状況（例えば、家庭環境および学校環境の両方において）に
おいて、持続する場合、ＡＤＨＤと診断される（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ
ｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａ
ｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）
Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓ
ｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４）。

ＡＤＨＤの特に重症の状態は、運動過剰障害と称される。三つの主要な臨床的な特徴（
不注意、過活動および衝動性）が、若い年齢から現れており、一つより多くの状況（例え
ば、家および学校）で持続し、機能を損なう場合、運動過剰障害の診断がなされ得る（Ｔ
ｈｅ ＩＣＤ−１０ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｂ
ｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｒｉｔｅｒｉａ
ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｇｅｎｅｖａ：Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉ
ｚａｔｉｏｎ，１９９３：１５５−７）。報告は、２００人の子供のうちの一人が、運動
過剰障害を罹患することを示す。

現在、ほんの僅かの治療剤が存在し、これは、幼児期のＡＤＨＤ処置において有効性を
有するとして認識されている；現在、選択薬物としては、デキストロアンフェタミン、ペ
モリン、および特にメチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ（登録商標））が挙げられる。
抗うつ剤および抗精神病剤の投与（例えば、リスペリドン）はまた、一部の症例において
は効果的であり得るが、標準的な処置ではない。メチルフェニデートは、おそらくＡＤＨ
Ｄの処置において最も広範に用いられている薬物であるが、いくつかの不都合を受ける：
メチルフェニデートは、規制薬物である：大量に代謝され、錯乱および幻覚を引き起こし
得る。さらに、メチルフェニデートは、ＡＤＨＤの三つの主要な臨床的な特徴のうちの一
つ（すなわち、不注意）を処置せず、さらにＡＤＨＤの子供を正常な状態にしない。

本発明の化合物は、最適な薬効を与える投薬量で、このような治療を必要としている患
者（動物およびヒト）に投与され得る。任意の特定の用途で使用するのに必要な用量は、
選択される特定の化合物または組成物だけでなく、投与経路、治療する病気の性質、患者
の年齢および健康状態、併用する医薬品とそれに次いで患者に与えられる特別食、および
当業者が認識する他の要因と共に患者ごとに変わり、適当な投薬量は、最終的には、担当
医の自由裁量となることが分かる。

セロトニンの過剰または欠如に関連した病気（例えば、セロトニン作動性機能低下また
は機能亢進）の治療では、適当な投薬レベルは、一般に、約０．００１〜５０ｍｇ／患者
の体重１ｋｇ／日であり、これは、単一用量または複数用量で、投与され得る。もし、経
口投与されるなら、その投薬レベルは、約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、０
．０１〜約１、３、５、７、１０、１５、２０、２５または３０ｍｇ／ｋｇ／日）であり
得る。もし、静脈内投与されるなら、その投薬レベルは、それより幾分少なくされ得る（
例えば、０．０１〜約０．３、１、３、５、７または１０ｍｇ／ｋｇ／日）。例えば、中
枢神経系の障害の治療または予防では、適当な経口投薬レベルは、約０．０１〜約３０ｍ
ｇ／ｋｇ／日（例えば、０．０１〜約１、３、５、７、１０、１５、２０、２５または３
０ｍｇ／ｋｇ／日）であり得る。これらの化合物は、１日あたり１〜４回、好ましくは、
１日あたり、１回または２回のレジメンで、投与され得る。

任意の治療で使用するのに必要な本発明の化合物の量は、選択される特定の化合物また
は組成物だけでなく、投与経路、治療する病気の性質、患者の年齢および健康状態と共に
患者ごとに変わり、適当な投薬量は、最終的には、担当医の自由裁量となることが分かる
。

本発明の組成物および併用療法は、種々の医薬賦形剤（本明細書中で記述したような安
定化剤、担体および／またはカプセル化処方を含めて）と併用して、投与され得る。

本発明の水性組成物は、有効量の本発明のペプチド（これは、薬学的に受容可能な担体
または水性媒体に溶解または分散されている）を含有する。

「薬学的または薬理学的に受容可能な」には、適当に動物またはヒトに投与したとき、
好ましくない反応、アレルギー反応または他の有害な反応を生じない分子要素および組成
物が含まれる。「薬学的に受容可能な担体」には、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、
被覆、抗菌剤および抗真菌剤および吸収遅延剤などが挙げられる。このような媒体および
薬剤を薬学的に活性な物質に使用することは、当該技術分野で周知である。任意の通常の
媒体が活性成分と非相溶性である場合を除いて、治療組成物でのその使用が考慮されてい
る。これらの組成物には、補助活性成分もまた取り込むことができる。

ヒトに投与するには、製剤は、ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓの標
準により要求される無菌性、発熱性、一般的な安全性および純度の標準を満たすべきであ
る。

本発明の組成物および併用療法は、次いで、一般に、非経口投与のために処方される（
例えば、静脈内経路、筋肉内経路、皮下経路、病巣内経路または腹腔内経路による注射の
ために処方される）。本発明の組成物または活性成分を含有する水性組成物の調製は、本
開示に照らして、当業者に公知である。典型的には、このような組成物は、液状溶液また
は懸濁液のいずれかの注射可能物として、調製できる；注射前に液体を加える際に溶液ま
たは懸濁液を調製するのに使用するのに適当な固体形状もまた、調製できる；また、これ
らの製剤は、乳化できる。

注射可能用途に適当な製剤形状には、無水水溶液または水性分散液；ゴマ油、落花生油
または水性プロピレングリコールを含めた処方；および無菌注射可能溶液または分散液の
即席製剤用の無菌粉末が挙げられる。いずれの場合でも、その形状は、無菌でなければな
らず、また、簡単な注射可能性が存在している程度まで、流動性でなければならない。そ
れは、製造条件および保存条件下にて安定でなければならず、また、微生物（例えば、細
菌および真菌）の汚染作用に対して、保存が利かなければならない。

遊離塩基または薬理学的に受容可能な塩としての活性化合物の溶液は、界面活性剤（例
えば、ヒドロキシプロピルセルロース）と適当に混合した水中で、調製できる。分散液は
また、グリセロール、液状プロピレングリコールおよびそれらの混合物中にて、およびオ
イル中にて、調製できる。通常の保存条件および使用条件下にて、これらの製剤は、微生
物の成長を阻止するために、防腐剤を含有する。

本発明の治療組成物または薬理組成物は、一般に、有効量の併用療法の成分を含有し、
これは、薬学的に受容可能な媒体に溶解または分散されている。薬学的に受容可能な媒体
または担体には、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、被覆、抗菌剤および抗真菌剤およ
び吸収遅延剤などが挙げられる。このような媒体および薬剤を薬学的に活性な物質に使用
することは、当該技術分野で周知である。本発明の組成物には、補助活性成分もまた取り
込むことができる。

薬学的組成物または薬理組成物の調製は、本開示に照らして、当業者に公知である。典
型的には、このような組成物は、液状溶液または懸濁液のいずれかの注射可能物として；
注射前に液体中の溶液または懸濁液に適当な固体形状として；経口投与用の他の固体の錠
剤として；時間放出カプセル剤として；または現在使用される任意の他の形状（クリーム
、ローション、うがい薬、吸入薬などを含めて）で、調製され得る。

無菌注射可能溶液は、適当な溶媒中の必要量の活性化合物を上で列挙した種々の他の成
分と混ぜ合わせることに続いて、必要に応じて、濾過滅菌を行うことにより、調製される
。一般に、分散液は、種々の無菌活性成分を無菌ビヒクル（これは、その基本分散媒体お
よび上で列挙したものに由来の必要な他の成分）に取り込むことにより、調製される。無
菌注射可能溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥技術お
よび凍結乾燥技術であり、これにより、活性成分の粉末＋先に滅菌濾過した溶液に由来の
任意の追加所望成分が得られる。

筋肉内注射用のさらに濃縮した溶液の調製もまた、考慮される。このことに関して、溶
媒としてのＤＭＳＯの使用は、非常に急速な浸透が得られて高濃度の活性成分または薬剤
を小領域に送達するので、好ましい。

手術野における特定の領域を浄化するために外科医、医師または医療従事者が無菌処方
（例えば、生理食塩水ベースの洗浄液）を使用することもまた、特に有用であり得る。本
発明による治療処方はまた、うがい薬の形状で、または抗真菌薬と併用して、調製され得
る。吸入薬の形状もまた、想定される。本発明の治療処方はまた、局所投与に適当な形状
（例えば、クリームおよびローション）で調製され得る。

このような溶液で使用するのに適当な防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼ
トニウム、クロロブタノール、チメロサールなどが挙げられる。適当な緩衝液には、その
ｐＨを約ｐＨ６とｐＨ８の間（好ましくは、約ｐＨ７とｐＨ７．５の間）で維持するのに
十分な量で、ホウ酸、炭酸水素ナトリウムおよびカリウム、ホウ酸ナトリウムおよびカリ
ウム、炭酸ナトリウムおよびカリウム、酢酸ナトリウム、二リン酸ナトリウムなどが挙げ
られる。適当な強壮剤には、デキストラン４０、デキストラン７０、ブドウ糖、グリセリ
ン、塩化カリウム、プロピレングリコール、塩化ナトリウムなどがあり、その結果、この
眼科溶液の塩化ナトリウム当量は、０．９±０．２％の範囲である。適当な酸化防止剤お
よび安定化剤には、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリ
ウム、チオ尿素などが挙げられる。適当な湿潤剤および浄化剤には、ポリソルベート８０
、ポリソルベート２０、ポロキサマー２８２およびチロキサポールが挙げられる。適当な
粘度増加剤には、デキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、グリセリン、ヒドロ
キシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、ワ
セリン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カル
ボキシメチルセルロースなどが挙げられる。

処方すると、その投薬処方に適合する様式で、薬理学的に有効な量で、治療が施される
。これらの処方は、種々の剤形（例えば、上記型の注射可能溶液）で容易に投与されるが
、薬剤放出カプセル剤などもまた、使用できる。

これに関連して、活性成分の量および投与する組成物の容量は、治療するホスト動物に
依存している。投与に必要な活性化合物の正確な量は、医師の判断に依存しており、各個
人に特有である。

典型的には、これらの活性成分を分散するのに必要な最小容量の組成物が使用される。
適当な投与レジメンもまた可変であるが、まず、この化合物を投与し、それらの結果をモ
ニターし、次いで、さらに間隔を置いて、さらに制御した用量を与えることにより、類型
化される。例えば、非経口投与には、適当に緩衝化し必要に応じて等張性の水溶液が調製
され、そして静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与または腹腔内投与に使用される。１投薬
量が等張性ＮａＣｌ溶液１ｍｌに溶解され、そして皮下注入液１０００ｍｌに加えられる
か、または提案された注入部位で注射されるか、いずれかである（例えば、Ｒｅｍｉｎｇ
ｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １５ｔｈ Ｅｄｉｔｉ
ｏｎ，ｐａｇｅｓ １０３５−１０３８および１５７０−１５８０を参照）。

ある実施態様では、活性化合物は、経口的に投与され得る。これは、消化酵素によるタ
ンパク質分解に一般に抵抗性であるか抵抗性にした薬剤に対して、考慮される。このよう
な化合物には、化学的に設計または変性された薬剤；右旋性ペプチド；およびペプチダー
ゼ分解およびリパーゼ分解を避けるための時間放出カプセル剤中のペプチドおよびリポソ
ーム処方が挙げられる。

薬学的に受容可能な塩には、酸付加塩が挙げられ、これは、無機酸（例えば、塩酸また
はリン酸）または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などのような有機酸を使って形成
される。遊離カルボキシル基を使って形成される塩もまた、無機塩基（例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウムまたは水酸化鉄）お
よびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどのような有機
塩基から誘導できる。

この担体はまた、溶媒または分散媒体（これは、例えば、水、エタノール、ポリオール
（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、
それらの適当な混合物、および植物油を含有する）であり得る。適当な流動性は、例えば
、被覆（例えば、レシチン）を使用することにより、分散液の場合に必要な粒径を維持す
ることにより、また、界面活性剤を使用することにより、維持できる。微生物の作用の阻
止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール
、ソルビン酸、チメロサールなど）により、誘発できる。多くの場合、等張剤（例えば、
糖または塩化ナトリウム）を含めることが好ましい。これらの注射可能組成物の長期的な
吸収は、薬剤遅延吸収組成物（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）
を使用することにより、誘発できる。

無菌注射可能溶液は、適当な溶媒中の必要量の活性化合物を上で列挙した種々の他の成
分と混ぜ合わせることに続いて、必要に応じて、濾過滅菌を行うことにより、調製される
。一般に、分散液は、種々の無菌活性成分を無菌ビヒクル（これは、その基本分散媒体お
よび上で列挙したものに由来の必要な他の成分）に取り込むことにより、調製される。無
菌注射可能溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥技術お
よび凍結乾燥技術であり、これにより、活性成分の粉末＋先に滅菌濾過した溶液に由来の
任意の追加所望成分が得られる。

直接注射用のさらに濃縮した溶液の調製もまた、考慮され、この場合、溶媒としてのＤ
ＭＳＯの使用は、非常に急速な浸透が得られて高濃度の活性成分または薬剤を小領域に送
達するので、好ましい。

処方すると、その投薬処方に適合する様式で、治療に有効な量で、溶液が投与される。
これらの処方は、種々の剤形（例えば、上記型の注射可能溶液）で容易に投与されるが、
薬剤放出カプセル剤などもまた、使用できる。

水溶液中での非経口投与には、例えば、この溶液は、必要に応じて、適当に緩衝化され
、その液状希釈剤は、まず、十分な生理食塩水またはグルコースで等張性にされる。これ
らの特定の水溶液は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与または腹腔内投与に特に適当で
ある。これに関して、使用できる無菌水性媒体は、本開示に照らして、当業者に公知であ
る。

非経口投与（例えば、静脈内注射または筋肉内注射）に処方される化合物に加えて、他
の薬学的に受容可能な形状には、例えば、錠剤または経口投与用の他の形状；リポソーム
処方；時間放出カプセル剤；および現在使用される他の形状（クリームを含めて）が挙げ
られる。

他の投与様式に適当な追加処方には、座剤が挙げられる。座剤、伝統的な結合剤および
担体には、例えば、ポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドが挙げられ得る；こ
のような座剤は、０．５％〜１０％、好ましくは、１％〜２％の範囲の活性成分を含有す
る混合物から形成され得る。

経口処方には、通常使用される賦形剤（例えば、医薬等級のマンニトール、ラクトース
、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグ
ネシウムなど）が挙げられる。これらの組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル
剤、徐放処方または粉剤の形状をとる。

規定した特定の実施態様では、経口薬学的組成物は、不活性希釈剤または吸収できる食
用担体を含有するか、または硬質または軟質殻のゼラチンカプセルに閉じ込められ得るか
、または錠剤に圧縮され得るか、または常食に直接組み入れられ得る。経口治療投与には
、これらの活性化合物は、賦形剤に取り込まれ得、そして経口摂取可能錠剤、舌下錠、ト
ローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハなどの形状で使用され得
る。このような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきであ
る。これらの組成物および製剤の割合は、もちろん、変えられ得、そして好都合には、そ
の単位の重量の約２％〜約７５％、または好ましくは、２５〜６０％の間であり得る。こ
のような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、適当な投薬量が得られるようにされ
る。

これらの錠剤、トローチ、丸薬、カプセル剤などはまた、以下を含有し得る：結合剤（
例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン）；賦形剤（
例えば、リン酸二カルシウム）；崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、ア
ルギン酸など）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；および甘味料（例えば
、スクロース、ラクトースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、
冬緑油またはサクランボ香味）。その剤形がカプセルであるとき、それは、上記種類の物
質に加えて、液状担体を含有し得る。種々の他の物質は、被覆として存在し得るか、また
はその投薬単位の物理的形状を変える。例えば、錠剤、丸薬またはカプセル剤は、セラッ
ク、糖またはそれらの両方で被覆され得る。エリキシル剤のシロップは、甘味料としての
活性化合物スクロース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料および香味
料（例えば、サクランボ香味またはオレンジ香味）を含有し得る。

本発明の薬学的組成物は、外部用途、腸内用途または非経口用途に適当な有機または無
機担体または賦形剤と混合して、例えば、固体、半固体または液体形状の医薬製剤（これ
は、本発明の化合物の１種またはそれ以上を含有する）で使用され得る。その活性成分は
、例えば、錠剤、ペレット、カプセル剤、座剤、溶液、乳濁液、懸濁液および任意の他の
使用に適当な形状の通常の非毒性で薬学的に受容可能な担体と配合され得る。使用できる
担体には、固体、半固体または液体形状で、水、グルコース、ラクトース、アラビアゴム
、ゼラチン、マンニトール、デンプン糊、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスター
チ、ケラチン、コロイドシリカ、ポテトスターチ、尿素および製剤の使用に適当な他の担
体があり、さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤および着色剤および芳香剤が使用され得る
。この薬学的組成物には、疾患の進行または状態に所望の効果を生じるのに十分な量で、
活性対象化合物が含まれる。

錠剤のような固形組成物を調製するには、その主要な活性成分は、医薬担体（例えば、
通常の錠剤化成分（例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、
タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴム）お
よび他の医薬希釈剤（例えば、水））と混合されて、固形予備処方組成物（これは、本発
明の化合物またはそれらの非毒性で薬学的に受容可能な塩の均一混合物を含有する）を形
成する。これらの予備処方組成物を均一であると呼ぶとき、その組成物が有効な単位剤形
（例えば、錠剤、丸薬およびカプセル剤）に等しく容易に細分され得るように、この組成
物全体にわたって分散されていることを意味する。この固形予備処方組成物は、次いで、
０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記型の単位剤形に細分される。こ
の新規組成物の錠剤または丸薬は、長期的な作用があるという有利な点を与える剤形を生
じるように被覆または配合できる。例えば、この錠剤または丸薬は、内部投薬成分および
外部投薬成分を含有でき、後者は、前者を覆うエンベロープの形状である。これらの２種
の成分は、腸溶層（これは、胃での崩壊に抵抗して内部成分を無傷で十二指腸に通すか放
出を遅らせるのに役立つ）により、分離できる。このような腸溶層または被覆には、種々
の物質が使用でき、このような物質には、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セ
チルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質との混合物が挙げられる。

本発明の組成物が経口投与または注射用に取り込まれ得る液体形状には、水溶液、適当
な香味を付けたシロップ、水性またはオイル懸濁液、および適当なオイル（例えば、綿実
油、ゴマ油、やし油または落花生油）との乳濁液、または静脈内用途に適当な溶解剤また
は乳化剤だけでなくエリキシルおよび類似の医薬ビヒクルとの乳濁液が挙げられる。水性
懸濁液に適当な分散剤または懸濁剤には、合成ゴムおよび天然ゴム（例えば、トラガカン
ト、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチン）が挙げられる。

吸入またはガス注入用の組成物には、薬学的に受容可能な水性溶媒または有機溶媒また
はそれらの混合物中の溶液および懸濁液、および粉末が挙げられる。これらの液体組成物
または固体組成物は、上で述べたような適当な薬学的に受容可能な賦形剤を含有し得る。
好ましくは、これらの組成物は、局所効果または全身効果を得るために、経口または鼻内
呼吸経路により、投与される。好ましくは、無菌の薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は
、不活性ガスを使用することにより、噴霧され得る。噴霧した溶液は、噴霧装置から直接
呼吸され得るか、または噴霧装置は、フェースマスク、テントまたは断続的正圧呼吸機器
に装着され得る。溶液、懸濁液または粉末組成物は、その処方を適当な様式で送達する装
置から、好ましくは、経口または鼻内投与され得る。

上で述べた臨床病および疾患を治療するために、本発明の化合物は、通常の非毒性で薬
学的に受容可能な担体、補助剤およびビヒクルを含有する剤形処方で、経口的、局所的、
非経口的、吸入噴霧または直腸的に投与され得る。本明細書中で使用する非経口的との用
語には、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、幹内（ｉｎｔｒａｓｔｅｍａｌ）注射また
は注入技術が含まれる。

本発明の化合物を調製する方法は、以下の実施例で説明する。以下の実施例は、本発明
の範囲または精神を限定するのではなく、本発明を例示する目的で示されている。

（アリールピペラジニルスルホンアミド化合物の合成）
以下のスキームにより、本発明のアリールピペラジニルスルホンアミド化合物を合成し
た。

（スキーム１）

（スキーム２）

（スキーム３）

（スキーム４）

（スキーム５）

（スキーム６）

（スキーム７）

（スキーム８）

（スキーム９）

（スキーム１０）

（スキーム１１）

（スキーム１２）

（スキーム１３）

（調製１）

アミノアルコール１（１．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２５ｍＬ）
氷冷溶液に、Ｎ_２下にて、Ｅｔ_３Ｎ（６．１ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、
塩化トシル（５．３ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、３時間攪
拌し、次いで、冷ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１５ｍＬ）を加え、その有機相を水（３×１
５ｍＬ）で洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濾過し、減圧下にて溶媒
を除去して、赤褐色残留物を得た。この粗製物質を、さらに精製することなく、次の工程
に使用した。

（実施例１）

ＴＨＦまたはＣＨ_３ＣＮ（５００ｍｌ）中の１−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジ
ン（３．４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）；調製１の生成物、４−メチルベンゼンスルホン酸４
−（トシルアミノ）ブチル（７．８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）；トリエチルアミン（２．４
ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて、室温で、４８時間攪拌した。その反応
混合物をジクロロメタンで希釈し、そして１０％炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ
）および水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを
除去した後、減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィー（これは、溶離液として、ジクロロメタン−メタノール（１００：２）を使用
する）で精製して、５．４ｇ（収率７６％）の表題化合物４−メチル−Ｎ−｛４−［４−
（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミ
ドを得た。

（実施例２）

実施例１の生成物（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）
溶液に、室温で、２Ｍ塩酸エーテル溶液２ｍＭを加えた。その沈殿物を濾過により集め、
エーテルで洗浄し、そして一晩真空乾燥して、黒色固形生成物（１６８ｍｇ、収率９５％
）として、実施例１の生成物の塩を得た。

（調製２）

塩化スズ（３．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）および濃塩酸（１
０ｍＬ）溶液に、−１０℃で、実施例１の生成物（８００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のメ
タノール（５０ｍＬ）溶液を一度に加えた。その反応混合物を室温まで温め、その反応が
ＴＬＣで決定したときに完結するまで、攪拌した。この反応物を、１０％炭酸ナトリウム
溶液（２００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、そしてジクロロメタン（３×２００
ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて蒸発さ
せた。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液としてジ
クロロメタン−メタノール（１００：２）を使用する）で分離して、表題化合物である３
−（４−（４−（トシルアミノ）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（６７
０ｍｇ、収率９０％）を得た。その還元もまた、Ｐｄ／Ｃ触媒を使う水素化により、行っ
た。それにより、所望生成物が得られた。

（実施例３）

調製２の生成物（３１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）および
ピリジン（２ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化シクロプロパンカルボニル（８．１ｍｇ、０．
０７７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして減圧下にて、揮
発性物質を除去した。その残留物をジクロロメタンで希釈し、１０％炭酸ナトリウム水溶
液（２×１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝１：１０
０）で精製して、表題化合物であるシクロプロパンカルボン酸（３−｛４−［４−（トル
エン−４−スルホニルアミノ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アミ
ド（２７ｍｇ、収率７５％）を得た。そのアシル化もまた、無水物を使用することにより
行い、所望生成物を得た。

（実施例４）

実施例２で記述したようにして、エーテル中にて、実施例３の生成物と塩化水素とり反
応を行うと、実施例３の化合物の塩として、所望の白色固形生成物が得られた。

（実施例５）

実施例３で記述したようにして、ジクロロメタン中にて、調製２の生成物と塩化イソブ
チリルとを反応させると、白色固形物として、所望生成物であるＮ−（３−｛４−［４−
（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）
−イソブチルアミドが得られた。

（実施例６）

実施例３で記述したようにして、ジクロロメタン中にて、調製２の生成物と塩化ブチリ
ルとを反応させると、白色固形物として、所望生成物であるＮ−（３−｛４−［４−（ト
ルエン−４−スルホニルアミノ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−ブ
チルアミドが得られた。

（実施例７）

実施例３で記述したようにして、ジクロロメタン中にて、調製２の生成物と塩化２，２
−ジメチル−プロピオニルとを反応させると、白色固形物として、所望生成物である２，
２−ジメチル−Ｎ−（３−｛４−［４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ブチル］
−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−プロピオンアミドが得られた。

（実施例８）

実施例３で記述したようにして、ジクロロメタン中にて、調製２の生成物と塩化アセチ
ルとを反応させると、白色固形物として、所望生成物であるＮ−（３−｛４−［４−（ト
ルエン−４−スルホニルアミノ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−ア
セトアミドが得られた。

（実施例９）

実施例２で記述したようにして、エーテル中にて、実施例８の生成物と塩化水素とを反
応させると、実施例８の生成物の塩として、所望の白色固形物が得られた。

（実施例１０）

実施例３で記述したようにして、ジクロロメタン中にて、調製２の生成物と塩化プロピ
オニルとを反応させると、白色固形物として、所望生成物であるＮ−（３−｛４−［４−
（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）
−プロピオンアミドが得られた。

（実施例１１）

ジクロロメタン（５ｍｌ）中の調製２の生成物（３１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およ
びピリジン（２ｍｌ）の混合物に、０℃で、塩化メタンスルホニル（０．００８ｍＬ、０
．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして真空下にて、乾
燥状態まで濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンで希釈し、そして炭酸ナトリウム
水溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルク
ロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製すると、白色固形物として、３
６ｍｇ（９７％）の所望生成物Ｎ−［４−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−
ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドが得られた。

（実施例１２）

実施例１１で記述したようにして、ジクロロメタン中にて、調製２の生成物と塩化プロ
パン−２−スルホニルとを反応させると、白色固形物として、所望生成物である４−メチ
ル−Ｎ−（４−｛４−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−フェニル］−ピペラ
ジン−１−イル｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミドが得られた。

（実施例１３）

実施例１１で記述したようにして、ジクロロメタン中にて、調製２の生成物と塩化エタ
ンスルホニルとを反応させると、白色固形物として、所望生成物であるＮ−｛４−［４−
（３−エタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４−
メチル−ベンゼンスルホンアミドが得られた。

（実施例１４）

実施例１で記述したようにして、１−フェニル−ピペラジンと調製１の生成物とを反応
させることにより、所望生成物である４−メチル−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジ
ン−１−イル）−ブチル］−ベンゼンスルホンアミドが得られた。

（実施例１５）

実施例１で記述したようにして、２−ピペラジン−１−イル−ピリミジンと調製１の生
成物とを反応させることにより、所望生成物である４−メチル−Ｎ−［４−（４−ピリミ
ジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−ベンゼンスルホンアミドが得られ
た。

（実施例１６）

実施例２で記述したようにして、エーテル中にて、実施例１５の生成物と塩化水素とを
反応させることにより、所望の白色固形物である実施例１５の化合物の塩が得られた。

（実施例１７）

実施例１で記述したようにして、１−ピリジン−２−イル−ピペラジンと調製１の生成
物とを反応させることにより、所望生成物である４−メチル−Ｎ−［４−（４−ピリジン
−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−ベンゼンスルホンアミドが得られた。

（実施例１８）

実施例２で記述したようにして、エーテル中にて、実施例１７の生成物と塩化水素とを
反応させることにより、所望の白色固形物である実施例１７の化合物の塩が得られた。

（調製３）

クロロベンゼン（３００ｍＬ）中の２−メトキシ−５−ニトロ−フェニルアミン（１６
．８ｇ、０．１ｍｏｌ）、ビス−（２−クロロ−エチル）−アミン塩酸塩（１７．８ｇ、
０．１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（６９ｇ、０．５ｍｏｌ）の混合物を４８時間還流し
、水で洗浄した。その水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）で精
製して、所望生成物である１−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピペラジン（１０
．７ｇ、４５％）を得た。

（実施例１９）

実施例１で記述したようにして、調製３の生成物と調製１の生成物とを反応させること
により、所望生成物であるＮ−｛４−［４−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−
ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドが得られた。

（調製４）

調製１で記述したようにして、塩化トシルとピペリジン−４−イル−メタノールとを反
応させると、所望化合物である４−メチルベンゼンスルホン酸（１−トシルピペリジン−
４−イル）メチルが得られ、これを、さらに精製することなく、使用した。

（実施例２０）

実施例１で記述したようにして、１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンと調製
４の生成物とを反応させると、所望化合物である１−（２−メトキシ−フェニル）−４−
［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルメチル］−ピペラジンが得
られた。

（実施例２１）

実施例２で記述したようにして、エーテル中にて、実施例２０の生成物と塩化水素とを
反応させることにより、所望の白色固形物である実施例２０の化合物の塩が得られた。

（調製５）

調製１で記述したようにして、（４−ヒドロキシ−ブチル）−カルバミン酸第三級ブチ
ルエステルと塩化トシルとを反応させると、所望化合物が得られ、これを、さらに精製す
ることなく、使用した。

（調製６）

実施例１で記述したようにして、１−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジンと調製５
の生成物とを反応させると、所望化合物である４−（４−（３−ニトロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）ブチルカルバミン酸第三級ブチルが得られた。

（調製７）

調製６の生成物（１４．０ｇ、０．０３７ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶
液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液
をさらに２時間攪拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル（１
００ｍＬ）で洗浄した。沈殿物を乾燥して、収率９０％で、生成物である４−（４−（３
−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−アミン（１６．８５ｇ）を得た
。

この反応はまた、ジオキサン中の塩化水素を使用することにより行い、所望生成物を得た
。

（調製８）

調製７の生成物（０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）およびトリエチルア
ミン（０．７５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、シクロヘキシル−塩化メタンスルホニル（０
．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、２〜３時間攪拌し、そして減圧下にて
、揮発性物質を除去した。その残留物をジクロロメタンで希釈し、１０％炭酸ナトリウム
水溶液（２×１５ｍＬ）および水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を除去した後、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２
％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、表題化合物（収率７５〜８８％）を得た。

（調製９）

調製２で記述したようにして、調製９の生成物と触媒としての塩化スズまたはＰｄ／Ｃ
とを反応させると、所望生成物が得られた。

（調製１０）

実施例３で記述したようにして、ジクロロメタン中にて、調製９の生成物と塩化アセチ
ルとを反応させると、白色固形物として、所望生成物であるＮ−｛３−［４−（４−シク
ロヘキシルメタンスルホニルアミノ−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−
アセトアミドが得られた。

（実施例２２）

実施例２で記述したようにして、エーテル中にて、調製１０の生成物と塩化水素とを反
応させることにより、所望の白色固形物である調製１０の化合物の塩が得られた。

（調製１１）

実施例３で記述したようにして、ジクロロメタン中にて、調製９の生成物と塩化シクロ
プロパンカルボニルとを反応させると、白色固形物として、所望生成物であるシクロプロ
パンカルボン酸｛３−［４−（４−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ−ブチル）−
ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アミドが得られた。

（実施例２３）

実施例２で記述したようにして、エーテル中にて、調製１１の生成物と塩化水素とを反
応させることにより、所望の白色固形物である調製１１の生成物の塩が得られた。

（調製１２）

調製８で記述したようにして、塩化プロパン−２−スルホニルと調製７の生成物とを反
応させると、所望生成物が得られた。

（調製１３）

調製２で記述したようにして、調製９の生成物と塩化スズとを反応させると、所望生成
物が得られた。

（調製１４）

実施例３で記述したようにして、ジクロロメタン中にて、調製１３の生成物と塩化アセ
チルとを反応させると、白色固形物として、所望生成物であるＮ−（３−｛４−［４−（
プロパン−２−スルホニルアミノ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−
アセトアミドが得られた。

（実施例２４）

実施例２で記述したようにして、エーテル中にて、調製１４の生成物と塩化水素とを反
応させることにより、所望の白色固形物である調製１４の生成物の塩が得られた。

（調製１５）

調製８で記述したようにして、塩化２−メチル−プロパン−１−スルホニルと調製７の
生成物とを反応させることにより、所望生成物が得られた。その粗混合物を、さらに精製
することなく、還元に使用した。

（調製１６）

調製２で記述したようにして、調製１５の生成物と塩化スズとを反応させるか、または
触媒としてＰｄ／Ｃを使用して調製１５の生成物を水素化すると、所望生成物が得られた
。

（調製１７）

実施例３で記述したようにして、ジクロロメタン中にて、調製１６の生成物と塩化アセ
チルとを反応させると、白色固形物として、所望生成物であるＮ−（３−｛４−［４−（
２−メチル−プロパン−１−スルホニルアミノ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−
フェニル）−アセトアミドが得られた。

（実施例２５）

実施例２で記述したようにして、エーテル中にて、調製１７の生成物と塩化水素とを反
応させることにより、所望の白色固形物である調製１７の生成物の塩が得られた。

（調製１８）

実施例３で記述したようにして、ジクロロメタン中にて、シクロヘキサンスルホン酸｛
４−［４−（３−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドと塩
化アセチルとを反応させると、白色固形物として、所望生成物であるＮ−｛３−［４−（
４−シクロヘキサンスルホニルアミノ−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝
−アセトアミドが得られた。

（実施例２６）

実施例２で記述したようにして、エーテル中にて、調製１８の生成物と塩化水素とを反
応させることにより、所望の白色固形物である調製１８の生成物の塩が得られた。

（調製１９）

実施例１で記述したようにして、１−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジンとトルエ
ン−４−スルホン酸４−（第三級ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ブチルエステ
ルとを反応させると、所望化合物が得られた。

（調製２０）

調製７で記述したようにして、調製１９の生成物とＴＦＡとを反応させると、所望生成
物が得られた。

（調製２１）

調製８で記述したようにして、シクロヘキシル−塩化メタンスルホニルと調製２０の生
成物とを反応させると、所望生成物が得られた。

（調製２２）

調製２で記述したようにして、調製２１の生成物と塩化スズとを反応させると、所望生
成物が得られた。

（調製２３）

実施例３で記述したようにして、ジクロロメタン中にて、調製２２の生成物と塩化アセ
チルとを反応させると、白色固形物として、所望生成物であるＮ−（３−｛４−［４−（
シクロヘキシルメタンスルホニル−メチル−アミノ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル
｝−フェニル）−アセトアミドが得られた。

（実施例２７）

実施例２で記述したようにして、エーテル中にて、調製２３の生成物と塩化水素とを反
応させることにより、所望の白色固形物である調製２３の生成物の塩が得られた。

（調製２４）

調製８で記述したようにして、塩化２−メチル−プロパン−１−スルホニルと調製２０
の生成物とを反応させると、所望生成物が得られた。

（調製２５）

調製２で記述したようにして、調製２４の生成物と塩化スズとを反応させるか、または
触媒としてＰｄ／Ｃを使用して調製２４の生成物を水素化すると、所望生成物が得られた
。

（調製２６）

実施例３で記述したようにして、ジクロロメタン中にて、調製２５の生成物と塩化アセ
チルとを反応させると、白色固形物として、所望生成物であるＮ−（３−｛４−［１−（
プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝
−フェニル）−アセトアミドが得られた。

（実施例２８）

実施例２で記述したようにして、エーテル中にて、調製２６の生成物と塩化水素とを反
応させることにより、所望の白色固形物である調製２６の生成物の塩が得られた。

（調製２７）

実施例１で記述したようにして、１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンと調製
５の生成物とを反応させると、所望生成物が得られた。

（調製２８）

調製７で記述したようにして、調製２７の生成物とＴＦＡとを反応させると、所望生成
物が得られた。

（実施例２９）

調製８で記述したようにして、シクロヘキシル−塩化メタンスルホニルと調製２８の生
成物とを反応させると、所望生成物であるＣ−シクロヘキシル−Ｎ−｛４−［４−（２−
メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−メタンスルホンアミドが得
られた。

（実施例３０）

実施例２で記述したようにして、エーテル中にて、実施例２９の生成物と塩化水素とを
反応させることにより、所望の白色固形物である実施例２９の生成物の塩が得られた。

（調製２９）

調製８で記述したようにして、｛３−［４−（４−アミノ−ブチル）−ピペラジン−１
−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミンとシクロヘキシル−塩化メタンスルホニルとを
反応させると、所望生成物であるＣ−シクロヘキシル−Ｎ−｛４−［４−（３−ジメチル
アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−メタンスルホンアミドが得ら
れた。

（実施例３１）

実施例２で記述したようにして、エーテル中にて、調製２９の生成物と塩化水素とを反
応させることにより、所望の白色固形物である調製２９の生成物の塩が得られた。

（調製３０）

実施例１で記述したようにして、１−ピリジン−２−イル−ピペラジンと調製５の生成
物とを反応させると、所望生成物が得られた。

（調製３１）

調製７で記述したようにして、調製３０の生成物とＴＦＡとを反応させると、所望生成
物が得られた。

（調製３２）

調製８で記述したようにして、シクロヘキシル−塩化メタンスルホニルと調製３１の生
成物とを反応させると、所望生成物であるＣ−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（４−ピリジ
ン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−メタンスルホンアミドが得られた。

（実施例３２）

実施例２で記述したようにして、エーテル中にて、調製３２の生成物と塩化水素とを反
応させることにより、所望の白色固形物である調製３２の生成物の塩が得られた。

（調製３３）

実施例１で記述したようにして、ジメチル−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）
−アミンと４−フルオロ−ベンゼンスルホン酸１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル
）−ピペリジン−４−イルメチルエステルとを反応させると、所望生成物である（３−｛
｛４−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−
ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−ジメチル−アミンが得られた。

（実施例３３）

実施例２で記述したようにして、エーテル中にて、調製３３の生成物と塩化水素とを反
応させることにより、所望の白色固形物である調製３３の生成物の塩が得られた。

（調製３４）

実施例１で記述したようにして、１−ピリジン−２−イル−ピペラジンと４−フルオロ
−ベンゼンスルホン酸４−フルオロ−ベンゼンスルホン酸１−（４−フルオロ−ベンゼン
スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチルエステルとを反応させると、所望生成物であ
る１−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−
４−ピリジン−２−イル−ピペラジンが得られた。

（実施例３４）

実施例２で記述したようにして、エーテル中にて、調製３４の生成物と塩化水素とを反
応させることにより、所望の白色固形物である調製３４の生成物の塩が得られた。

（調製３５）

実施例１で記述したようにして、１−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジンと４−フ
ルオロ−ベンゼンスルホン酸１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−
４−イルメチルエステルとを反応させると、所望化合物が得られた。

（調製３６）

調製２で記述したようにして、調製３５の生成物と塩化スズとを反応させると、所望生
成物が得られた。

（調製３７）

実施例３で記述したようにして、調製３６の生成物と塩化アセチルとを反応させると、
所望生成物であるＮ−（３−｛４−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペ
リジン−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアミドが得ら
れた。

（実施例３５）

実施例２で記述したようにして、エーテル中にて、調製３７の生成物と塩化水素とを反
応させることにより、所望の白色固形物である調製３７の生成物の塩が得られた。

（調製３８）

実施例１で記述したようにして、１−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジンと４−フ
ルオロ−ベンゼンスルホン酸４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ブチル
エステルとを反応させると、所望生成物が得られた。

（調製３９）

調製２で記述したようにして、調製３８の生成物と塩化スズとを反応させると、所望生
成物が得られた。

（調製４０）

実施例３で記述したようにして、調製３９の生成物と塩化アセチルとを反応させると、
所望生成物であるＮ−（３−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）
−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアミドが得られた。

（実施例３６）

実施例２で記述したようにして、エーテル中にて、調製４０の生成物と塩化水素とを反
応させることにより、所望の白色固形物である調製４０の生成物の塩が得られた。

（調製４１）

調製８で記述したようにして、１−（３−ニトロ−フェニル）−４−ピペリジン−４−
イルメチル−ピペラジンＴＦＡ塩と塩化プロパン−２−スルホニルとを反応させることに
より、所望生成物が得られた。

（調製４２）

調製２で記述したようにして、調製４１の生成物と塩化スズとを反応させると、所望生
成物が得られた。

（調製４３）

実施例３で記述したようにして、ジクロロメタン中にて、調製４２の生成物と塩化アセ
チルとを反応させることにより、白色固形物として、所望生成物が得られた。

（実施例３７）

実施例２で記述したようにして、エーテル中にて、調製４３の生成物と塩化水素とを反
応させることにより、所望の白色固形物であるＮ−（３−｛４−［１−（プロパン−２−
スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−
アセトアミドが得られた。

（調製４４）

調製８で記述したようにして、１−（３−ニトロ−フェニル）−４−ピペリジン−４−
イルメチル−ピペラジンＴＦＡ塩とシクロヘキシル−塩化メタンスルホニルとを反応させ
ることにより、所望生成物が得られた。

（調製４５）

調製２で記述したようにして、調製４４の生成物と塩化スズとを反応させると、所望生
成物が得られた。

（調製４６）

実施例３で記述したようにして、ジクロロメタン中にて、調製４５の生成物と塩化アセ
チルとを反応させると、白色固形物として、所望生成物であるＮ−｛３−［４−（１−シ
クロヘキシルメタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル
］−フェニル｝−アセトアミドが得られた。

（実施例３８）

実施例２で記述したようにして、エーテル中にて、調製４６の生成物と塩化水素とを反
応させることにより、所望の白色固形物である調製４６の生成物の塩が得られた。

（実施例３９）
（アリールピペラジニルスルホンアミド化合物の活性）
上記合成に従って、本発明のアリールピペラジニルスルホンアミド化合物を製造し、そ
れらの活性および選択性を決定した。これらの化合物には、以下がある：４−メチル−Ｎ
−｛４−［４−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−ベンゼ
ンスルホンアミド；４−メチル−Ｎ−｛４−［４−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジ
ン−１−イル］−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミドＨＣｌ塩；シクロプロパンカルボン
酸（３−｛４−［４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ブチル］−ピペラジン−１
−イル｝−フェニル）−アミド；Ｎ−（３−｛４−［４−（トルエン−４−スルホニルア
ミノ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−ブチルアミド；２，２−ジメ
チル−Ｎ−（３−｛４−［４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ブチル］−ピペラ
ジン−１−イル｝−フェニル）−プロピオンアミド；Ｎ−（３−｛４−［４−（トルエン
−４−スルホニルアミノ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−イソブチ
ルアミド；Ｎ−｛４−［４−（３−エタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−
１−イル］−ブチル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；４−メチル−Ｎ−（４−
｛４−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル
｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド；４−メチル−Ｎ−｛４−［４−（３−ニトロ−
フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミド；４−メチル
−Ｎ−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−ベンゼン
スルホンアミド；Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピペラジ
ン−１−イル］−ブチル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；４−メチル−Ｎ−［
４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−ベンゼンスルホ
ンアミド；Ｎ−｛４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブ
チル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−｛４−［４−（３−エタンスルホニ
ルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４−メチル−ベンゼンスル
ホンアミド；Ｎ−｛４−［４−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン
−１−イル］−ブチル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；４−メチル−Ｎ−｛４
−［４−（３−ピラジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−
ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［４−（４−ビフェニル−３−イル−ピペラジン−１−イ
ル）−ブチル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、４−メチル−Ｎ−［４−（４−
フェニル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｃ−シクロヘ
キシル−Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチ
ル｝−メタンスルホンアミド、Ｎ−（３−｛４−［４−（トルエン−４−スルホニルアミ
ノ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアミド、Ｎ−（３−｛４
−［４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フ
ェニル）−プロピオンアミド、（３−｛４−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル
）−ピペリジン−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−ジメチル−
アミン、１−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチ
ル］−４−ピリジン−２−イル−ピペラジン、Ｃ−シクロヘキシル−Ｎ−｛４−［４−（
３−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−メタンスルホン
アミド、Ｃ−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−
イル）−ブチル］−メタンスルホンアミド、Ｎ−（３−｛４−［１−（４−フルオロ−ベ
ンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イルフェニル）
−アセトアミド、Ｎ−（３−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）
−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアミド、Ｎ−｛３−［４−（
４−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−フェ
ニル｝−アセトアミド、Ｎ−｛３−［４−（１−シクロヘキシルメタンスルホニル−ピペ
リジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド、シク
ロプロパンカルボン酸｛３−［４−（４−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ−ブチ
ル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド、Ｎ−（３−｛４−［１−（
プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝
−フェニル）−アセトアミド、Ｎ−（３−｛４−［４−（プロパン−２−スルホニルアミ
ノ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアミド、Ｎ−｛３−［４
−（４−シクロヘキサンスルホニルアミノ−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニ
ル｝−アセトアミド、Ｎ−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルメタンスルホニル−メチ
ル−アミノ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアミド、Ｎ−（
３−｛４−［４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルアミノ）−ブチル］−ピペラ
ジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアミド、Ｎ−［３−（４−｛４−［メチル−（２
−メチル−プロパン−１−スルホニル）−アミノ］−ブチル｝−ピペラジン−１−イル）
−フェニル］−アセトアミド、Ｎ−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アセトア
ミド、シクロプロパンカルボン酸（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド、お
よび１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペ
リジン−３−イルメチル］−ピペラジン。

これらの化合物は、（例えば、約０．１〜約１０μＭの濃度で）活性であり、そして選
択性５−ＨＴ_１Ａモジュレーターであることが発見された。

試験データは、表１で示す。従って、これらの化合物は、例えば、セロトニンの過剰ま
たは欠如に特徴がある多種多様な臨床病（例えば、セロトニン作動性機能低下または機能
亢進）を治療する際に、５−ＨＴ_１Ａレセプタモジュレーターとして有用であると予想さ
れる。このような病気には、以下が挙げられる：摂食障害、精神分裂病、神経痛および嗜
癖性障害；強迫性障害、パニック障害、中枢神経系ならびに睡眠および食物吸収の障害に
より引き起こされる性的機能不全、アルコール依存症、疼痛、記憶欠損、単極性鬱病、気
分変調、双極性鬱病、治療耐性鬱病、医学的病気における鬱病、パニック障害、強迫性障
害、摂食障害、対人恐怖、月経前不快気分障害、鬱病またはより詳細には抑鬱性障害のよ
うな気分障害（例えば、単一エピソード性もしくは再発性の大鬱病性障害および気分変調
性障害）、または双極性障害（例えば、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害および循環気質）
；広場恐怖症を伴うかまたは伴わないパニック障害のような不安障害、パニック障害の病
歴を有さない広場恐怖症、特定の恐怖症（例えば、特定の動物恐怖症、対人恐怖症、心的
外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害）および全般性不安障害
、；精神分裂病および他の精神障害（例えば、分裂病様障害、統合失調感情性障害、妄想
性障害、短期精神障害、共有精神病障害および妄想または幻覚を伴う精神病性障害）；精
神錯乱、痴呆、および健忘症ならびに他の認知障害または神経変性障害（例えば、アルツ
ハイマー病、老年性痴呆、アルツハイマー型の痴呆、血管性痴呆、および例えば、ＨＩＶ
疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト・
ヤコブ病に起因するか、または複数の病因に起因する他の痴呆；パーキンソン病および薬
物誘導性運動障害、例えば、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群、神経弛緩薬悪性症候
群、神経弛緩薬誘導性急性失調症、神経弛緩薬誘導性急性静座不能、神経弛緩薬誘導性遅
発性ジスキネジーおよび薬物誘導性姿勢振せんのような他の錐体外運動障害；アルコール
、アンフェタミン（もしくはアンフェタミン様物質）カフェイン、大麻、コカイン、幻覚
薬、吸入剤およびエアゾール噴霧剤、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体
、鎮静薬、睡眠薬、および抗不安薬の使用から生じる物質関連障害であって、この物質関
連障害としては、依存性および乱用性、中毒、禁断症状、中毒せん妄、禁断症状せん妄、
残存性痴呆、精神障害、気分障害、不安障害、性機能不全および睡眠障害；てんかん；ダ
ウン症候群；ＭＳおよびＡＬＳのような脱髄疾患および末梢神経障害のような他の神経病
理学的な障害（糖尿病および化学療法誘導型神経障害）、および処置後の神経痛、三叉神
経痛、分節性神経痛または肋間神経痛および他の神経痛；そして脳梗塞、クモ膜下出血ま
たは脳水腫のような急性または慢性の脳血管損傷に起因する大脳の血管障害が挙げられる
。

５−ＨＴアゴニストのような本発明の化合物の適合性をさらに示すために、本発明のア
リールピペラジニルスルホンアミド化合物、Ｎ−｛３−［４−（４−シクロヘキシルメタ
ンスルホニルアミノ−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド（
「化合物Ａ」）を、以下に示す複数の標準試験を用いて実験動物で調べた。

（実施例４０）
（インビボでの代表的なアリールピペラジニルスルホンアミド化合物の活性−不安およ
び運動活性の評価）
この実験において、本発明の化合物、Ｎ−｛３−［４−（４−シクロヘキシルメタンス
ルホニルアミノ−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミドＨＣｌ
（「化合物Ａ」）を、マウスの不安および運動活性の動物モデルで調べた。この化合物の
効果を、短期間の経口投与の後調べた。マウスに経口投与された化合物Ａは、高架式十字
迷路法およびストレス誘発高体温試験によって、行動的におよび生理学的にそれぞれ測定
される抗不安剤様の効果を示した。化合物Ａの最高用量（すなわち、２０ ｍｇ／ｋｇ）
は、ストレス誘発高体温試験において有効であったが、より少ない用量（すなわち、３ｍ
ｇ／ｋｇ）は、高架式十字迷路法において有効であった。これは、この化合物の異なる用
量が、ストレス−誘導型の不安の異なる局面を標的とし得ることを示唆し得る。

基準化合物のクロルジアゼポキシドおよびブスピロンと対照的に、化合物Ａは、オープ
ンフィールドおよび高架式十字迷路において影響がないことによって示されるような一般
的な運動活性を変化させなかった。これは、化合物Ａが、これらのモデルにおいて好まし
いプロフィールを示し得ることを示唆する。

（材料および方法）
（動物）
若い成体の雄のＣ５７Ｂｌ６／Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，
Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，Ｍａｉｎｅ由来）を、高架式十字迷路法に用いた；１２９ ｓｖ
ｅｖマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ，Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ，ＮＹ由来）を、ストレス誘発高体
温試験、オープンフィールド試験および尾懸垂試験に用いて、そしてＤＢＡ／２Ｊマウス
（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，Ｍａｉｎｅ由来）を
、強制水泳試験に用いた。全てのマウスを６週齢で受け入れ、特有の識別番号を割り当て
た。動物を、上部にフィルターを備えるポリカーボネートのケージ内に、１ケージあたり
４匹ごと収容し、尾の標識によってケージの他の個体との識別を維持した。動物を、７日
間順応させ、適宜食物および水を与えた。マウスを、８週齢で試験を開始する前に調べ、
適切な健康状態および適合性であることを確認した。研究の過程の間、１２時間の明期／
１２時間の暗期の周期を、午前７時に明かりを付けて維持した。室温を、３０％と７０％
との間に維持した相対湿度で２０℃と２３℃との間に維持した。固形飼料および水を適宜
与えた。

各試験において、動物を、処置群にランダムに割り当て、ケージ数ごとに調節した。１
０匹の動物を、各処置群に用いた。オープンフィールド研究のマウスおよびストレス誘発
高体温研究のマウスを、試験前に連続して２日間、１日１回操作した。高架式十字迷路実
験に割りたてたマウスは、試験時のストレスレベルを増加させるために操作しなかった。

（薬物）
以下の化合物をこの研究に用いた：
試験化合物：
Ｎ−｛３−［４−（４−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ−ブチル）−ピペラジ
ン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミドＨＣｌ（「化合物Ａ」）（１ｍｇ／ｋｇ、３
ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇ）（ロット番号ＤＣ−００６−０２２−Ｌ２、Ｃ_２３Ｈ
_３８Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_２ＨＣＬ、ミリグラム単位の塩で表現された用量）
基準化合物：
バスピロン（３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇ、Ｓｉｇｍａ、ロッ
ト番号１０１Ｈ０４０２）
塩酸セルトラリン（５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、Ｐｆｉｚｅｒより寄贈品として受
けたＣＰ−５１、９７４−０１、ロット番号０４７４５１−０２９−１９）
クロルジアゼポキシド（ＣＤＰ、１０ｍｇ／ｋｇ、Ｓｉｇｍａ、ロット番号９４Ｈ１０
２３）
全ての化合物を、賦形剤コントロールとして用いた注射用の滅菌水に溶解した。全ての
溶液を、実験の当日に調製した。化合物Ａを、全ての試験において１０ｍｌ／ｋｇ体重量
の容量で経口的に（ＰＯ）動物に与えた；全ての基準化合物を、高架式十字迷路（ＥＰＭ
）法およびオープンフィールド（ＯＦ）試験において経口的に与えたブスピロンを除いて
、動物の腹腔内（ＩＰ）に与えた。尾懸垂（ＴＳ）試験を除いて全ての試験において、薬
物を、短期間投与した；ＴＳ試験において、化合物Ａを、試験する前に、３日間（試験日
を含む）１日１回、投与した。３０分間の前処置時間を、ＳＩＨを除く全ての試験におい
て用いた。ＳＩＨの場合の化合物は、試験の１時間前に動物に与えた。

（方法）
全ての実験を、午前９時と午後５時との間の明周期の下、周囲温度で、４０日間実施し
た。結果を、自動的に記録し、マイクロコンピューターによって処理した；または個々の
データシートに手動で、１項目ごとに記載しかつ立証した。

（高架式十字迷路（ＥＰＭ））
高架式十字迷路は、一般にげっ歯類動物の不安を調べるための試験である。この迷路は
、中心に四角形のプラットホーム（６ｃｍ×６ｃｍ）を有し、十字を形成する二つの閉鎖
したアーム（ｌ×ｗ×ｈ：１５ｃｍ×６ｃｍ×３０ｃｍ）および二つの開放したアーム（
６ｃｍ ｗ×３０ｃｍ ｌ）からなる。げっ歯類は生来、開放空間を恐れ、閉鎖したアー
ムでより多くの時間を過ごす傾向がある。抗不安剤は、開放空間のこの恐れを減じ、開放
アームで過ごす時間を増加させる。全ての見えている面は、黒色のアクリルからなる。迷
路の各アームを、床より５０ｃｍ上の支持カラムに配置する。光度は、開放アーム上で約
１００ｌｕｘであり、閉鎖アーム上で約７０ｌｕｘであった。動物を、試験前の少なくと
も１時間前に、実験室のホームケージ（食物および水を得られ得る）に運んだ。マウスを
、開放アームに向かう高架式十字迷路の中心に配置し、１回５分間の試験を１回試験した
。開放アーム／閉鎖アーム内での時間および開放アーム／閉鎖アームへ侵入した回数を、
ビデオカメラを用いて記録し、不安の指標として用いた。マウスを、試験後ホームケージ
に戻し、次いでコロニー室へと戻した。

（ストレス誘発高体温（ＳＩＨ））
マウスは、ストレスに対して生来、体温上昇反応を有し、ストレス誘発不安の指標とし
て提唱されている（Ｏｌｉｖｉｅｒ，Ｚｅｔｈｏｆ，Ｒｏｎｋｅｎ ＆ ｖａｎ ｄｅｒ
Ｈｅｙｄｅｎ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
３４２（２−３）：１７７−８２，１９９８）。抗不安剤は、ストレスに対するこの体
温上昇反応を減少させることが公知である。この試験は、１０分間以内に同一の動物にお
ける繰返し２回の直腸温の測定を含む。試験する前の日に、動物を、予定された消灯の１
時間前に実験室に運び、適宜食物および水を伴い一晩、一匹ずつ収容した。実験日の朝に
、動物に最初に、治療化合物または賦形剤の注射をした。処置後１時間、この動物を、保
持ケージから取り出し、仰臥位に維持し、ＰｈｙｓｉＴｅｍｐ温度計（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓ
ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に取り付けた直腸プローブを用いることによって直腸温度を測定し
た。試験した各動物について、直腸プローブを、アルコールパッドを用いて洗浄し、滅菌
したＫ−Ｙゼリーを用いて潤滑し、動物の直腸に約３ｍｍ〜５ｍｍの長さをゆっくりと挿
入した。このプローブを、約５秒間または体温が安定するまで動物の直腸内にとどめ、ベ
ースラインの直腸温度（Ｔ１）を、記録した。この動物を、保持ケージへすぐに戻し、１
０分間の間隔の後、第二の直腸温度（Ｔ２）を、Ｔ１と同一の手順を用いて得た。次いで
、この動物を、保持ケージへ戻し、そして実験完了時に、コロニー室へ戻した。

（オープンフィールド（ＯＦ））
オープンフィールド運動モニタリングシステム（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎ
ｃ．）は、一般的な自発運動を測定した。この試験を、標準的な照明条件（４００ルクス
）下で行った。マウスを実験室に運び込み、少なくとも１時間順化させた。処置の３０分
後、各マウスを、動物の運動を自動的にモニタリングする赤外線ビームアレイを備える試
験用囲い（ｌ×ｗ×ｈ：２７ｃｍ×２７ｃｍ×２０ｃｍ）中に配置した。バランスのとれ
た処置をされた８匹の動物を、一度に試験した。この試験セッションを４０分間続け、そ
して動物をこのセッションの終わりにホームケージに戻した。この試験の重要な尺度とし
ては、歩行運動（移動した合計距離）、立ち上がり（垂直的な運動）、中央進入（ｃｅｎ
ｔｅｒ ｅｎｔｒｙ）の回数およびＯＦ領域の中央領域で費やした時間百分率が挙げられ
る。

（統計学的分析）
全てのデータを、試験物質で処置された群と、ビヒクルコントロール群または参照処置
群とを比較することによって分析した。統計学的分析を、ＡＮＯＶＡによって行い、続い
て必要に応じてフィッシャーのポストホック（ｐｏｓｔ−ｈｏｃ）試験によって行った。
０．０５未満のＰは、有意差があると考えられた。データは、平均および平均に対する標
準誤差（ｓ．ｅ．ｍ）として表される。

（結果）
（高架式十字迷路（Ｅｌｅｖａｔｅｄ Ｐｌｕｓ Ｍａｚｅ））
参照化合物ＣＤＰおよび試験物質化合物Ａは、オープンアーム（ｏｐｅｎ ａｒｍ）に
おいて費やした時間の増大およびオープンアームへの進入（ｅｎｔｒｙ）回数の増加が測
定されたように、抗不安薬様効果を示した（図１および図２）。ここで留意すべきは、図
１において、ビヒクル処置と比較してのオープンアーム進入の割合の増加は、抗不安薬様
効果を表すことである。ビヒクル処置群（水）に対して、^＊Ｐ＜０．０５。ＡＮＯＶＡは
、処置についての有意な主効果を明らかにした（ｐ＝０．００２９）。一対比較について
のフィッシャーのＰＬＳＤは、抗不安薬参照化合物ＣＤＰ（しかしバスピロンではない）
が、オープンアームへの進入の百分率を有意に上昇させた（ｐ＝０．０１１）（ＣＤＰの
臨床的抗不安薬効果と一致した効果）ことを示した。３ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ａは、
有意な抗不安薬様効果を誘発した（ｐ＝０．０３９）。化合物Ａのより多い用量（１０ｍ
ｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇ）は、類似の傾向を示したが、これは、統計学的有意性に
は達しなかった（それぞれ、ｐ＝０．２７９およびｐ＝０．０７４）。図２において、ビ
ヒクル処置と比較したオープンアーム時間は、抗不安薬様効果を表す。ビヒクル処置群（
水）に対して、^＊ｐ＜０．０５。ＡＮＯＶＡは、処置についての有意な効果を明らかにし
た（ｐ＝０．０４）。一対比較についてのフィッシャーのＰＬＳＤは、抗不安薬参照化合
物ＣＤＰが、オープンアーム時間のほぼ有意な増大を引き起こし（ｐ＝０．０５５４）；
バスピロンは効果がなかったことを示した。３ｍｇ／ｋｇ用量の化合物Ａは、有意な抗不
安薬様効果を誘発した（ｐ＝０．０４８）。化合物Ａのより多い用量（１０ｍｇ／ｋｇお
よび２０ｍｇ／ｋｇ）は、類似の傾向を示したが、これは、統計学的有意性には達しなか
った（それぞれ、ｐ＝０．４６７およびｐ＝０．５４３）。

しかし、バスピロンは、ＥＰＭにおいて有意な抗不安薬様効果を引き起こさなかった。
このバスピロン効果の欠如は、文献に以前報告されていた。化合物Ａは、クローズドアー
ム（ｃｌｏｓｅｄ ａｒｍ）における進入回数に対しても、クローズドアームおよびオー
プンアームにおける進入回数の合計に対しても効果の欠如が測定されるように自発運動を
変化させなかったので（図３および図４）、化合物Ａの抗不安薬効果は特異的であった。
図３において、ビヒクル処理群（水）に対して、^＊ｐ＜０．０５。ＡＮＯＶＡは、処置に
ついての有意な効果を明らかにした（ｐ＝０．００２８）。一対比較についてのフィッシ
ャーのＰＬＳＤは、参照化合物バスピロン（しかしＣＤＰでも化合物Ａでもない）が、２
０ｍｇ／ｋｇ用量においてクローズドアームへの進入回数を有意に減少させた（ｐ＝０．
００１２）ことを示した。図４において、留意すべきことは、ビヒクル処置と比較した進
入合計の上昇は、上昇した自発運動を表し、またはビヒクル処置と比較した進入合計の減
少は、低減した自発運動を表すことである。ビヒクル処置群（水）に対して^＊ｐ＜０．０
５、ビヒクル処置群（水）に対して^＊＊ｐ＜０．０１。ＡＮＯＶＡは、処置についての有
意な主効果を示した（ｐ＝０．０００１）。一対比較についてのフォローアップのフィッ
シャーのＰＬＳＤは、自発運動量のわずかな上昇を示すビヒクルと比較してＣＤＰの有意
な効果を明らかにした（ｐ＝０．０２１）。バスピロンの最も多い用量（２０ｍｇ／ｋｇ
）は、進入回数の合計の有意な減少をもたらした（ｐ＝０．００１４）。化合物Ａは、進
入回数の合計を変化させなかった。

従って、化合物Ａは、この試験において自発運動に影響を与えなかった。興味深いこと
に、ＣＤＰは、わずかな上昇を引き起こしたが、他方バスピロンの多い用量は（２０ｍｇ
／ｋｇ）は、進入回数の合計の減少をもたらした。

（ストレス誘発高体温）
参照化合物バスピロンおよび化合物Ａの両方は、試験された多い用量（すなわち、２０
ｍｇ／ｋｇ）においてストレスに対する高体温応答の低減が測定されたように、用量依存
性の抗不安薬様効果を及ぼした。この効果はまた、基礎直腸温度の変化に付随して起こっ
た（図５〜図６）。この現象はまた、この現象が、臨床的に使用される抗不安薬で共通に
報告されるので、抗不安薬様プロファイルに関連し得る。図５において、ビヒクル処置群
（水）に対して^＊ｐ＜０．０５、ビヒクル処置群（水）に対して^＊＊Ｐ＜０．０１。ＡＮ
ＯＶＡは、処置の有意な効果を明らかにした（ｐ＝０．０１０９）。一対比較についての
フォローアップのフィッシャーのＰＬＳＤは、バスピロン（２０ｍｇ／ｋｇ）が基礎直腸
温度を有意に低下させた（ｐ＝０．０４４）ことを示した。同様に、２０ｍｇ／ｋｇ用量
の化合物Ａは、有意な低下をもたらした（ｐ＝０．００２３）。薬物のより少ない用量は
、有意な効果を示さなかった（化合物Ａの１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇについて、そ
れぞれ、ｐ＝０．８０８およびｐ＝０．３２６）。図６において、ビヒクル処置動物にお
ける直腸温度の上昇（ストレス誘発高体温）、ならびにバスピロンの遮断の効果（２０ｍ
ｇ／ｋｇ；ビヒクル処置群に対してＰ＜０．０５）および化合物Ａの遮断の効果（２０ｍ
ｇ／ｋｇ；ビヒクル処置群に対してＰ＜０．０１）に留意すること。ＡＮＯＶＡは、処置
の有意な効果を明らかにした（ｐ＝０．０００９）。一対比較についてのフォローアップ
（ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ）のフィッシャーのＰＬＳＤは、バスピロン（２０ｍｇ／ｋｇ）が
ストレス誘発高体温を有意に低下させた（ｐ＝０．０２４）ことを示した。同様に、２０
ｍｇ／ｋｇ用量の化合物Ａは、有意な低下をもたらした（ｐ＝０．００６７）。薬物のよ
り少ない用量は、有意な効果を示さなかった（化合物Ａの１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋ
ｇについて、それぞれ、ｐ＝０．６１８およびｐ＝０．２９１１）。

（オープンフィールド）
化合物Ａは、移動距離の合計（図７）、立ち上がりの回数（図８）、および中央での移
動距離（図９〜図１１）で測定されるように、自発運動を変化させなかった。図７におい
て、タイムビン（ｔｉｍｅ ｂｉｎ）は、４０分の試験時間合計と共に５分間のインター
バルを表す。棒グラフは、４０分間の間に移動した累計距離を表す。反復測定ＡＮＯＶＡ
は、処置についての有意な主効果がないことを明らかにした（ｐ＝０．２７３６）。しか
し、有意な距離と処置との相互作用が同定された（ｐ＜０．０００１）。一対比較につい
てのフォローアップのフィッシャーのＰＬＳＤは、水処置コントロールと比較して有意差
がないことを明らかにした。図８において、ＡＮＯＶＡは、処置についての有意な効果を
示さなかった（ｐ＝０．０８７）。化合物Ａは、立ち上がりの回数を減少させたバスピロ
ンとは対照的に、使用されたいずれの用量においても、有意に垂直運動を変化させなかっ
た。図９において、ＡＮＯＶＡは、処置効果についての有意な主効果がないことを明らか
にした（ｐ＝０．９２３）。これらの結果は、バスピロンおよび化合物Ａの両方が、中央
で移動した距離の百分率を変化させないことを示した。図１０において、ＡＮＯＶＡは、
処置効果についての有意な主効果がないことを明らかにした（ｐ＝０．８３４）。これら
の結果は、バスピロンおよび化合物Ａの両方が、中央で移動した距離の百分率を変化させ
ないことを示した。図１１において、タイムビン（ｔｉｍｅ ｂｉｎ）は、４０分の試験
時間合計と共に５分間のインターバルを表す。棒グラフは、４０分間の間に移動した累計
距離を表す。反復測定ＡＮＯＶＡは、処置についての有意な主効果がないこと（ｐ＝０．
４９２）または時間と処置との相互作用がないこと（ｐ＝０．６５９）を明らかにした。
これらの結果は、バスピロンまたは化合物Ａの両方とも、区画横切り運動（ｚｏｎｅ ｃ
ｒｏｓｓｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ）（周囲と中央との間）を変化させなかったことを示
した。

（考察）
これらの研究の結果を、以下の表２に要約した。

本発明者らの実験条件において、マウスに経口投与された化合物Ａは、それぞれ、高架
式十字迷路試験およびストレス誘発高体温試験によって、行動的におよび生理学的に測定
された抗不安薬様効果を示した。化合物Ａの最も多い用量（すなわち、２０ｍｇ／ｋｇ）
は、ストレス誘発高体温試験において有効であり、他方より少ない用量（すなわち、３ｍ
ｇ／ｋｇ）は、高架式十字迷路試験において有効であった。これは、化合物の異なる用量
が、ストレス誘発不安の異なる局面を標的とし得ることを示唆し得る。他の研究が特定の
条件下で行われたとき（例えば、尾宙吊り試験および強制水泳試験）、化合物Ａは、抗鬱
特性を有するようには見えなかった。

参照化合物クロルジアゼポキシドおよびバスピロンとは対照的に、化合物Ａは、オープ
ンフィールドおよび高架式十字迷路における効果の欠如によって実証されたような一般的
な自発運動を変化させず、これは、化合物Ａが、これらのモデルにおいて好ましいプロフ
ァイルを示し得ることを示唆している。

全体的に、これらの結果は、化合物Ａが、使用された実験条件において明らかな抗不安
薬様効果を示すことを示唆する。

（実施例４１：インビボでの高自発運動（ｈｙｐｅｒｌｏｃｏｍｏｔｏｒ ａｃｔｉｖ
ｉｔｙ）評価における代表的なアリールピペラジニルスルホンアミド化合物の活性）
この実験において、経口投与される本発明の化合物、Ｎ−｛３−［４−（４−シクロヘ
キシルメタンスルホニルアミノ−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アセ
トアミドＨＣｌ（「化合物Ａ」）は、１ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇの用量で欠損マ
ウスに観察される高自発運動を低減させた。この効果は、ｄ−アンフェタミンで観察され
る効果と類似であった。全体的に、これらの結果は、化合物Ａが、使用される実験条件に
おいて機能亢進を正常化し得ることを示唆する。

欠損変異体マウスは、これらの自発的な高レベルの機能亢進に起因して、注意欠陥過活
動性障害（ＡＤＨＤ）の動物モデルとして考えられる。実際、機能亢進症候群は、学習障
害と診断された子供の大部分の割合を占めると考えられ、従って、多くの注目が、子供の
機能亢進の原因および処置に集中されてきた。

マウス変異体欠損は、欠失変異に起因する深在性の自発的な運動機能亢進を示す。ＳＮ
ＡＰ−２５（神経伝達物質放出に関与する神経終末タンパク質）をコードするＳｎａｐを
含むいくつかの遺伝子は、この欠失を含む。１９９６年に、Ｈｅｓｓらは、アンフェタミ
ン（ＡＤＨＤに罹患した子供に発現される機能亢進を正常化する、臨床的に使用される薬
剤）が、欠損マウスにおいて自発運動を顕著に低減させたが、コントロールのマウスの運
動を上昇させたことを実証した。ＳＮＡＰ−２５をコードする導入遺伝子が欠損系統の中
に入れ込まれてＳｎａｐ欠失を補足した場合、これらのマウスによって発現された機能亢
進が弱められ（ｒｅｓｃｕｅｄ）、これらの修正されたマウスを正常レベルの自発運動ま
で回復させる。Ｍｉｌｌら（２００２）はまた、連鎖研究において、ＳＮＡＰ−２５はＡ
ＤＨＤの病因の遺伝において役割を果たし得ると示した（さらなる研究がこの仮説を確証
または拒絶するのに必要とされるが）。全体的には、これらの結果は、齧歯動物における
機能亢進を模倣するモデルとしての欠損マウスの使用を支持した。

この実験において、化合物Ａの効果は、短期間の経口投与後に調査された。この試験化
合物の３つの用量を、欠損マウスに投与し、そしてこのマウスの自発的な運動を、オープ
ンフィールド試験を使用して測定した。ｄ−アンフェタミンを、正の参照化合物として使
用した。

（材料および方法）
（動物）
本研究において使用されるマウスは、本来はＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，
Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，Ｍａｉｎｅから購入された交配対（Ｃ３Ｈ／ＨｅＳｎｊ−Ｃｍ）
の子孫である。試験した４８匹のマウスのうち、２２匹が雄、そして２６匹が雌であり、
１２〜２０週齢であった。これらの動物を２１日齢にて離乳させ、標準動物管理が維持さ
れた本発明者らの動物施設において、１ケージ当たり２〜４匹の同腹仔を収容した。この
群体の部屋を、午前７時に点灯し、１２時間明るい／１２時間暗いサイクル下で保った。
相対湿度を３０％と７０％との間に維持しながら、温度を２０℃と２３℃の間で維持した
。動物は食事をとり、そして水が自由に与えられた。

（薬物）
以下の化合物を、この研究のために使用した。

試験化合物：Ｎ−｛３−［４−（４−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ−ブチル
）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミドＨＣｌ（「化合物Ａ」）（１ｍ
ｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、および２０ｍｇ／ｋｇ）（ロット＃ＤＣ−００６−０２２−Ｌ
２、Ｃ_２３Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_２ＨＣＬ、ｍｇ塩単位で表された用量）。

参照化合物：ｄ−アンフェタミン（４ｍｇ／ｋｇ、Ｓｉｇｍａ、ロット＃６０Ｋ１９０
９）。

全ての化合物を、無菌注射可能水に溶解した。無菌注射可能水を、ビヒクルコントロー
ルとして供給した。全ての溶液を、実験日に調製した。化合物Ａおよびそのビヒクル（水
）を、体重１ｋｇ当たり１０ｍｌの容積で動物に経口的に与え（ＰＯ）；上記参照化合物
を、腹腔内的に動物に与えた（ＩＰ）。化合物Ａおよびビヒクルについては、３０分間の
前処理時間を使用し、他方ｄ−アンフェタミン（ＡＭＰＨ）を、この試験の１５分前に動
物に与えた。

（方法）
この研究を、２日連続にわたって行い、各日午前１０時と午後５時との間で動物を試験
した。性別および年齢を、５つの処置群および試験日にわたってバランスをとった。１群
当たりに８〜１０匹の動物を配分した。この結果を自動的に記録し、そしてマイクロコン
ピュータによって処理した。

オープンフィールド運動モニタリングシステム（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎ
ｃ．）は、一般的な自発運動を測定した。この試験を通常の照明条件（４００ルクス）下
で行った。マウスを実験室に運び込み、少なくとも１時間の順化を行い、続いて薬物投与
を行った。薬物投与後（すなわち、化合物Ａまたはビヒクルの投与の３０分後、およびｄ
−アンフェタミンの投与の１５分後）、各マウスを、動物の運動を自動的にモニタリング
する赤外線ビームアレイを備える試験用囲い（ｌ×ｗ×ｈ：２７ｃｍ×２７ｃｍ×２０ｃ
ｍ）中に配置した。バランスのとれた処置をされた８匹の動物を、一度に試験した。この
試験セッションを４０分間続け、そして動物をこのセッションの終わりにホームケージに
戻した。この試験の重要な尺度は、移動した距離であった。

（統計学的分析）
全てのデータを、試験物質で処置された群と、ビヒクルコントロール群または基準処理
群とを比較することによって分析した。統計学的分析を、ＡＮＯＶＡによって行い、続い
て必要に応じてフィッシャーのポストホック（ｐｏｓｔ−ｈｏｃ）試験によって行った。
０．０５未満のＰは、有意差であると考えられた。データは、平均および平均に対する標
準誤差（ｓ．ｅ．ｍ）として表される。

（結果）
アンフェタミンは、ビヒクル処置群と比較して自発運動を有意に低減させた。全体的に
、この化合物はまた、運動のレベルを有意に減少させた。ポストホック分析は、化合物Ａ
の１ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇの用量のみが、ビヒクルと有意差があったことを明
らかにした。

タイムビンは、４０分の合計試験時間と共に５分間のインターバルを表す。棒グラフは
、４０分間の間に移動した累計距離を表す。水処置コントロールに対して、^＊ｐ＜０．０
５。

（考察）
上のデータから、経口投与される化合物Ａが、１ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇの用
量において、欠損マウスに観察される高自発運動を低減させたことがわかり得る。この効
果は、ｄ−アンフェタミンで観察された効果と類似であった。

実施例３に示されるように、化合物Ａは、正常Ｃ５７Ｂ１６／Ｊマウスおよび１２９ｓ
ｖｅｖマウスのそれぞれにおいて、高架式十字迷路およびオープンフィールドにおける効
果の欠如によって示されるような一般的な自発運動を変化させるようには見えなかった。
従って、この効果が非特異的な鎮静作用に関連する見込みはない。

全体的に、これらの結果は、化合物Ａが、使用される実験条件において機能亢進を正常
化し、従ってこの化合物Ａは、ＡＤＤおよびＡＤＨＤのような注意欠陥関連性状態を処置
するための有用な薬物であると予測されることを示唆する。

上記実験は、５−ＨＴアゴニストとしての本発明の化合物の適合性、ならびに本明細書
中に記載される適応症（例えば、不安、ＡＤＤおよびＡＤＨＤ）の処置においてこれらの
予測される有効性を実証する。

（均等物）
当業者は、本明細書中に記載される特定の手順に対する多くの均等物を認識するか、慣
用実験法を使用するだけでその均等物を確認し得る。このような均等物は、本発明の範囲
内であり、そして添付の特許請求の範囲によって包含されると考えられる。種々の置換、
変更、および改変は、特許請求の範囲によって定義されるような本発明の精神および範囲
から逸脱することなく、本発明に対してなされ得る。他の局面、利点、および改変は、本
発明の範囲内である。本出願の全体にわたって記載される全ての参考文献、発行特許、お
よび公開特許出願の内容は、本明細書中で参考として援用される。これらの特許、出願お
よび他の書類の適切な構成要素、プロセスおよび方法は、本発明およびその実施形態のた
めに選択され得る。

Claims (20)

1. 性的機能不全を治療するのに有効な量の、式：
   

   

   ［式中、
   Q は次のものから選択され：
   

   

   ここで、 ** を付された結合手はピペリジン環の窒素原子に結合し、* を付された結合手は硫黄原子に結合しているものとし、
   R₁ は置換または非置換のC_1-6 アルキルもしくはC_3-6 シクロアルキルであり、ここで該置換基は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含むアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含むアシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族基から選択され、
   R₂ およびR₃ は独立して、水素；C_3-6 シクロアルキル；NR₄R₅（ここで、R₄ およびR₅ は独立してH、O、R₆ またはCOR₆（ここで、R₆ はC_1-4 アルキルである）である）；スルホンアミドC_1-4アルキル；ヒドロキシ；シアノ；または共役５-もしくは６-員の炭素環もしくは複素環である、ただしR₂およびR₃ がともに水素であることはない；
   m は0, 1, 2, 3, 4, 5 または6であり；
   ｎは1，2，3，4，5または6であり；
   p は0, 1, 2, 3 または4である］
   を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを含む医薬組成物。
2. R₂およびR₃の一つがC_3-6シクロアルキル；共役５−もしくは６−員の炭素環もしくは複素環；ニトロ；NHCOC_1-4 アルキル；スルホンアミドC_1-4アルキル；ヒドロキシ；およびシアノから選択される置換基である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. R₂ がニトロ、NHCOC_1-4アルキルまたはアミノC_1-4アルキルであり、R₃がHである、請求項２に記載の医薬組成物。
4. R₁におけるC_3-6 シクロアルキルがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項１に記載の医薬組成物。
5. R₂がC_3-6 シクロアルキル；または−NR₄R₅（ここで、R₄およびR₅は独立してH、O、R₆またはCOR₆（ここで、R₆ はC_1-4 アルキルである）である）；スルホンアミドC_1-4アルキル；またはヒドロキシであり、
   R₃ がHであり；
   m が0、1または2であり；
   ｎが1，2，3または4であり、そして
   pが0または1である、請求項１に記載の医薬組成物。
6. R₂がニトロ、NHCOC_1-4アルキルまたはアミノC_1-4 アルキルである、請求項５に記載の医薬組成物。
7. 前記のNHCOC_1-4アルキルがNHCO(CH₃)、NHCO(CH₂CH₃)、NHCO(CH₂CH₂CH₃)またはNHCO(CH(CH₃)₂)である、請求項３または６に記載の医薬組成物。
8. R₂がメタ位にある、請求項３または６に記載の医薬組成物。
9. R₁がnブチル、sブチル、iブチルまたはC_3-6シクロアルキルである、請求項１または５に記載の医薬組成物。
10. 前記のC₃-₆シクロアルキルがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項９に記載の医薬組成物。
11. m が0である、請求項１または５に記載の医薬組成物。
12. ｎが3または4である、請求項１または５に記載の医薬組成物。
13. pが1である、請求項５に記載の医薬組成物。
14. R₁がC_3-6シクロアルキルである、請求項１または５に記載の医薬組成物。
15. R₂がNHCO-C_1-4 アルキルである、請求項１または５に記載の医薬組成物。
16. mが0であり、nが3または4であり、pが0または1である、請求項１に記載の医薬組成物。
17. 性的機能不全を治療するのに有効な量の、式：
    

    

    を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
18. 前記の化合物が塩酸塩である、請求項１７に記載の医薬組成物。
19. 性的機能不全を治療するのに有効な量の、次の
    

    

    から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを含む医薬組成物。
20. 抗うつ剤、抗精神病剤または抗不安剤をさらに含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。

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