JP2006516640A - 新規アリールピペラジニル化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般に、セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミンまたは5−HT)レセプタモジュレーター(例えば、アゴニストまたはアンタゴニスト)に関し、さらに特定すると、新規アリールピペラジニル化合物(これはまた、5−HTモジュレーターである)、および例えば、セロトニン作用に関連した生理学的疾患を治療、調節および/または予防する際のこれらの化合物の使用に関する。
脳のセロトニン作動性神経系は、例えば、以下の種々の障害で現れる種々の生理学的機能に影響を与えることが明らかとなっている:摂食障害、精神分裂病、神経痛および習慣性障害;鬱病、強迫症、パニック障害、不安、中枢神経系により引き起こされる性的機能不全、および睡眠および食物吸収の乱れ、アルコール依存症、疼痛、記憶欠損、単極性鬱病、胸腺機能不全、双極性鬱病、治療耐性鬱病、医学的に病気の状態の鬱病、パニック障害、強迫症、摂食障害、対人恐怖および月経前不快性障害。
良好なバイオアベイラビリティー、CNS浸透を有し、例えば、インビボで良好な薬物動態特性を有する選択的で高親和性で代謝的に安定な5−HTレセプタモジュレーターが望まれている。本発明は、被験体を治療する新規化合物に関し、病気を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与することにより治療が必要な病気に冒された被験体を治療する方法に関する。種々の病気は、単独でおよび/または他の薬剤と併用して、これらの化合物の導入に応答性である;またはこれらの化合物は、単独でおよび/または他の薬剤と併用して、特定の病気の所望の治療を達成するために該病気に関連した生理学的現象を変えるのに使用され得る。
R1は、該化合物に5−HT1A/5−HT2Aアドレナリンレセプタ交差反応性を実質的に与えない官能基である;R2およびR3は、別個に、水素、または該化合物にHERGチャンネル阻害を実質的に与えない官能基である;Zは、NまたはCである;mは、0、1、2、3、4、5または6であり得る;nは、1、2、3、4、5または6であり得る;そしてpは、0、1、2、3または4であり得、さらに好ましくは、0より大きい。mは、有利には、0であり、nは、有利には、0または1である。
R1は、置換または非置換アリール、アルキル、シクロアルキルまたはアルキルアリール(例えば、トルイルまたはシクロヘキシル)であり得る。R1は、好ましくは、環含有基であるとき、非共役であり、そして有利には、置換または非置換アルキルまたはシクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)であり得る。R2は、以下であり得る:低級アルキル(例えば、C1〜C4);トリハロメチル(例えば、CF3);ハロ(例えば、F、BrまたはCl);共役5員または6員環または複素環(例えば、3,4−メチレンジオキシ);−NR4R5であって、ここで、R4およびR5は、別個に、H、OまたはCOR6であり、ここで、R6は、低級アルキル(例えば、ニトロ;NHCO−アルキル(例えば、NHCO−低級アルキル(例えば、NHCO−(C2〜C4)アルキルであって、NHCO−(CH3)、NHCO−(CH2CH3)、NHCO−(CH2CH2−CH3)およびNHCO−(CH(CH2)2)(すなわち、シクロプロピル)を含める));NCO−ジアルキル;スルホアミドアルキル(例えば、スルホンアミド(C2〜C4)アルキル)であり得る;点線結合で示される原子は、一緒になって、4員、5員、6員または7員環または複素環を形成し得る;Zは、NまたはCである;mは、0、1または2であり得る;nは、1、2、3または4であり得る;そしてpは、0または1であり得る;mは、有利には、0であり、nは、有利には、3または4であり、そしてpは、有利には、0または1である。
本発明の特徴および他の詳細は、今ここで、添付の図面を参照して特に記述され、そして請求の範囲で指摘されている。本明細書中で記述した特定の実施態様は、本発明の限定ではなく、例として示されていることが理解できる。本発明の主要な特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、種々の実施態様で使用できる。全ての部およびパーセントは、特に明記しない限り、重量基準である。
便宜上、本明細書、実施例および添付の請求の範囲で使用する特定の用語をここで集める。
R1は、該化合物に5−HT1A/5−HT2Aアドレナリンレセプタ交差反応性を実質的に与えない官能基である;R2およびR3は、別個に、水素、または該化合物にHERGチャンネル阻害を実質的に与えない官能基である;Zは、NまたはCである;mは、0、1、2、3、4、5または6であり得る;nは、1、2、3、4、5または6であり得る;そしてpは、0、1、2、3または4であり得、さらに好ましくは、0より大きい。mは、有利には、0であり、nは、有利には、0または1である。
R1は、置換または非置換アリール、アルキル、シクロアルキルまたはアルキルアリール(例えば、トルイルまたはシクロヘキシル)であり得る。R1は、好ましくは、環含有基であるとき、非共役であり、そして有利には、置換または非置換アルキルまたはシクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)であり得る。R2は、以下であり得る:低級アルキル(例えば、C1〜C4);トリハロメチル(例えば、CF3);ハロ(例えば、F、BrまたはCl);共役5員または6員環または複素環(例えば、3,4−メチレンジオキシ);−NR4R5であって、ここで、R4およびR5は、別個に、H、OまたはCOR6であり、ここで、R6は、低級アルキル(例えば、ニトロ;NHCO−アルキル(例えば、NHCO−低級アルキル(例えば、NHCO−(C2〜C4)アルキルであって、NHCO−(CH3)、NHCO−(CH2CH3)、NHCO−(CH2CH2−CH3)およびNHCO−(CH(CH2)2)(すなわち、シクロプロピル)を含める));NCO−ジアルキル;スルホアミドアルキル(例えば、スルホンアミド(C2〜C4)アルキル)であり得る;点線結合で示される原子は、一緒になって、4員、5員、6員または7員環または複素環を形成し得る;Zは、NまたはCである;mは、0、1または2であり得る;nは、1、2、3または4であり得る;そしてpは、0または1であり得る;mは、有利には、0であり、nは、有利には、3または4であり、そしてpは、有利には、0または1である。
以下のスキームにより、本発明のアリールピペラジニルスルホンアミド化合物を合成した。
(アリールピペラジニルスルホンアミド化合物の活性)
上記合成に従って、本発明のアリールピペラジニルスルホンアミド化合物を製造し、それらの活性および選択性を決定した。これらの化合物には、以下がある:4−メチル−N−{4−[4−(3−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−ベンゼンスルホンアミド;4−メチル−N−{4−[4−(3−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−ベンゼンスルホンアミドHCl塩;シクロプロパンカルボン酸(3−{4−[4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ブチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−アミド;N−(3−{4−[4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ブチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−ブチルアミド;2,2−ジメチル−N−(3−{4−[4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ブチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−プロピオンアミド;N−(3−{4−[4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ブチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−イソブチルアミド;N−{4−[4−(3−エタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;4−メチル−N−(4−{4−[3−(プロパン−2−スルホニルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−イル}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド;4−メチル−N−{4−[4−(3−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−ベンゼンスルホンアミド;4−メチル−N−[4−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ブチル]−ベンゼンスルホンアミド;N−{4−[4−(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;4−メチル−N−[4−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ブチル]−ベンゼンスルホンアミド;N−{4−[4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;N−{4−[4−(3−エタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;N−{4−[4−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;4−メチル−N−{4−[4−(3−ピラジン−2−イル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−ベンゼンスルホンアミド;N−[4−(4−ビフェニル−3−イル−ピペラジン−1−イル)−ブチル]−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、4−メチル−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−ブチル]−ベンゼンスルホンアミド、C−シクロヘキシル−N−{4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−メタンスルホンアミド、N−(3−{4−[4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ブチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−アセトアミド、N−(3−{4−[4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ブチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−プロピオンアミド、(3−{4−[1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−ジメチル−アミン、1−[1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−4−ピリジン−2−イル−ピペラジン、C−シクロヘキシル−N−{4−[4−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−メタンスルホンアミド、C−シクロヘキシル−N−[4−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ブチル]−メタンスルホンアミド、N−(3−{4−[1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−ピペラジン−1−イルフェニル)−アセトアミド、N−(3−{4−[4−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ブチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−アセトアミド、N−{3−[4−(4−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−アセトアミド、N−{3−[4−(1−シクロヘキシルメタンスルホニル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−アセトアミド、シクロプロパンカルボン酸{3−[4−(4−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−アセトアミド、N−(3−{4−[1−(プロパン−2−スルホニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−アセトアミド、N−(3−{4−[4−(プロパン−2−スルホニルアミノ)−ブチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−アセトアミド、N−{3−[4−(4−シクロヘキサンスルホニルアミノ−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−アセトアミド、N−(3−{4−[4−(シクロヘキシルメタンスルホニル−メチル−アミノ)−ブチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−アセトアミド、N−(3−{4−[4−(2−メチル−プロパン−1−スルホニルアミノ)−ブチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−アセトアミド、N−[3−(4−{4−[メチル−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−アミノ]−ブチル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アセトアミド、N−(3−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アセトアミド、シクロプロパンカルボン酸(3−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド、および1−(2−メトキシ−フェニル)−4−[1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−3−イルメチル]−ピペラジン。
(インビボでの代表的なアリールピペラジニルスルホンアミド化合物の活性−不安および運動活性の評価)
この実験において、本発明の化合物、N−{3−[4−(4−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−アセトアミドHCl(「化合物A」)を、マウスの不安および運動活性の動物モデルで調べた。この化合物の効果を、短期間の経口投与の後調べた。マウスに経口投与された化合物Aは、高架式十字迷路法およびストレス誘発高体温試験によって、行動的におよび生理学的にそれぞれ測定される抗不安剤様の効果を示した。化合物Aの最高用量(すなわち、20 mg/kg)は、ストレス誘発高体温試験において有効であったが、より少ない用量(すなわち、3mg/kg)は、高架式十字迷路法において有効であった。これは、この化合物の異なる用量が、ストレス−誘導型の不安の異なる局面を標的とし得ることを示唆し得る。
(動物)
若い成体の雄のC57Bl6/Jマウス(Jackson Laboratory, Bar Harbor,Maine由来)を、高架式十字迷路法に用いた;129 svevマウス(Taconic,Germantown,NY由来)を、ストレス誘発高体温試験、オープンフィールド試験および尾懸垂試験に用いて、そしてDBA/2Jマウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,Maine由来)を、強制水泳試験に用いた。全てのマウスを6週齢で受け入れ、特有の識別番号を割り当てた。動物を、上部にフィルターを備えるポリカーボネートのケージ内に、1ケージあたり4匹ごと収容し、尾の標識によってケージの他の個体との識別を維持した。動物を、7日間順応させ、適宜食物および水を与えた。マウスを、8週齢で試験を開始する前に調べ、適切な健康状態および適合性であることを確認した。研究の過程の間、12時間の明期/12時間の暗期の周期を、午前7時に明かりを付けて維持した。室温を、30%と70%との間に維持した相対湿度で20℃と23℃との間に維持した。固形飼料および水を適宜与えた。
以下の化合物をこの研究に用いた:
試験化合物:
N−{3−[4−(4−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−アセトアミドHCl(「化合物A」)(1mg/kg、3mg/kgおよび20mg/kg)(ロット番号DC−006−022−L2、C23H38N4O3S2HCL、ミリグラム単位の塩で表現された用量)
基準化合物:
バスピロン(3mg/kg、10mg/kgおよび20mg/kg、Sigma、ロット番号101H0402)
塩酸セルトラリン(5mg/kg、20mg/kg、Pfizerより寄贈品として受けたCP−51、974−01、ロット番号047451−029−19)
クロルジアゼポキシド(CDP、10mg/kg、Sigma、ロット番号94H1023)
全ての化合物を、賦形剤コントロールとして用いた注射用の滅菌水に溶解した。全ての溶液を、実験の当日に調製した。化合物Aを、全ての試験において10ml/kg体重量の容量で経口的に(PO)動物に与えた;全ての基準化合物を、高架式十字迷路(EPM)法およびオープンフィールド(OF)試験において経口的に与えたブスピロンを除いて、動物の腹腔内(IP)に与えた。尾懸垂(TS)試験を除いて全ての試験において、薬物を、短期間投与した;TS試験において、化合物Aを、試験する前に、3日間(試験日を含む)1日1回、投与した。30分間の前処置時間を、SIHを除く全ての試験において用いた。SIHの場合の化合物は、試験の1時間前に動物に与えた。
全ての実験を、午前9時と午後5時との間の明周期の下、周囲温度で、40日間実施した。結果を、自動的に記録し、マイクロコンピューターによって処理した;または個々のデータシートに手動で、1項目ごとに記載しかつ立証した。
高架式十字迷路は、一般にげっ歯類動物の不安を調べるための試験である。この迷路は、中心に四角形のプラットホーム(6cm×6cm)を有し、十字を形成する二つの閉鎖したアーム(l×w×h:15cm×6cm×30cm)および二つの開放したアーム(6cm w×30cm l)からなる。げっ歯類は生来、開放空間を恐れ、閉鎖したアームでより多くの時間を過ごす傾向がある。抗不安剤は、開放空間のこの恐れを減じ、開放アームで過ごす時間を増加させる。全ての見えている面は、黒色のアクリルからなる。迷路の各アームを、床より50cm上の支持カラムに配置する。光度は、開放アーム上で約100luxであり、閉鎖アーム上で約70luxであった。動物を、試験前の少なくとも1時間前に、実験室のホームケージ(食物および水を得られ得る)に運んだ。マウスを、開放アームに向かう高架式十字迷路の中心に配置し、1回5分間の試験を1回試験した。開放アーム/閉鎖アーム内での時間および開放アーム/閉鎖アームへ侵入した回数を、ビデオカメラを用いて記録し、不安の指標として用いた。マウスを、試験後ホームケージに戻し、次いでコロニー室へと戻した。
マウスは、ストレスに対して生来、体温上昇反応を有し、ストレス誘発不安の指標として提唱されている(Olivier,Zethof,Ronken & van der Heyden,European Journal of Pharmacology 342(2−3):177−82,1998)。抗不安剤は、ストレスに対するこの体温上昇反応を減少させることが公知である。この試験は、10分間以内に同一の動物における繰返し2回の直腸温の測定を含む。試験する前の日に、動物を、予定された消灯の1時間前に実験室に運び、適宜食物および水を伴い一晩、一匹ずつ収容した。実験日の朝に、動物に最初に、治療化合物または賦形剤の注射をした。処置後1時間、この動物を、保持ケージから取り出し、仰臥位に維持し、PhysiTemp温度計(Fisher Scientific)に取り付けた直腸プローブを用いることによって直腸温度を測定した。試験した各動物について、直腸プローブを、アルコールパッドを用いて洗浄し、滅菌したK−Yゼリーを用いて潤滑し、動物の直腸に約3mm〜5mmの長さをゆっくりと挿入した。このプローブを、約5秒間または体温が安定するまで動物の直腸内にとどめ、ベースラインの直腸温度(T1)を、記録した。この動物を、保持ケージへすぐに戻し、10分間の間隔の後、第二の直腸温度(T2)を、T1と同一の手順を用いて得た。次いで、この動物を、保持ケージへ戻し、そして実験完了時に、コロニー室へ戻した。
オープンフィールド運動モニタリングシステム(Med Associates,Inc.)は、一般的な自発運動を測定した。この試験を、標準的な照明条件(400ルクス)下で行った。マウスを実験室に運び込み、少なくとも1時間順化させた。処置の30分後、各マウスを、動物の運動を自動的にモニタリングする赤外線ビームアレイを備える試験用囲い(l×w×h:27cm×27cm×20cm)中に配置した。バランスのとれた処置をされた8匹の動物を、一度に試験した。この試験セッションを40分間続け、そして動物をこのセッションの終わりにホームケージに戻した。この試験の重要な尺度としては、歩行運動(移動した合計距離)、立ち上がり(垂直的な運動)、中央進入(center entry)の回数およびOF領域の中央領域で費やした時間百分率が挙げられる。
全てのデータを、試験物質で処置された群と、ビヒクルコントロール群または参照処置群とを比較することによって分析した。統計学的分析を、ANOVAによって行い、続いて必要に応じてフィッシャーのポストホック(post−hoc)試験によって行った。0.05未満のPは、有意差があると考えられた。データは、平均および平均に対する標準誤差(s.e.m)として表される。
(高架式十字迷路(Elevated Plus Maze))
参照化合物CDPおよび試験物質化合物Aは、オープンアーム(open arm)において費やした時間の増大およびオープンアームへの進入(entry)回数の増加が測定されたように、抗不安薬様効果を示した(図1および図2)。ここで留意すべきは、図1において、ビヒクル処置と比較してのオープンアーム進入の割合の増加は、抗不安薬様効果を表すことである。ビヒクル処置群(水)に対して、*P<0.05。ANOVAは、処置についての有意な主効果を明らかにした(p=0.0029)。一対比較についてのフィッシャーのPLSDは、抗不安薬参照化合物CDP(しかしバスピロンではない)が、オープンアームへの進入の百分率を有意に上昇させた(p=0.011)(CDPの臨床的抗不安薬効果と一致した効果)ことを示した。3mg/kgの用量の化合物Aは、有意な抗不安薬様効果を誘発した(p=0.039)。化合物Aのより多い用量(10mg/kgおよび20mg/kg)は、類似の傾向を示したが、これは、統計学的有意性には達しなかった(それぞれ、p=0.279およびp=0.074)。図2において、ビヒクル処置と比較したオープンアーム時間は、抗不安薬様効果を表す。ビヒクル処置群(水)に対して、*p<0.05。ANOVAは、処置についての有意な効果を明らかにした(p=0.04)。一対比較についてのフィッシャーのPLSDは、抗不安薬参照化合物CDPが、オープンアーム時間のほぼ有意な増大を引き起こし(p=0.0554);バスピロンは効果がなかったことを示した。3mg/kg用量の化合物Aは、有意な抗不安薬様効果を誘発した(p=0.048)。化合物Aのより多い用量(10mg/kgおよび20mg/kg)は、類似の傾向を示したが、これは、統計学的有意性には達しなかった(それぞれ、p=0.467およびp=0.543)。
参照化合物バスピロンおよび化合物Aの両方は、試験された多い用量(すなわち、20mg/kg)においてストレスに対する高体温応答の低減が測定されたように、用量依存性の抗不安薬様効果を及ぼした。この効果はまた、基礎直腸温度の変化に付随して起こった(図5〜図6)。この現象はまた、この現象が、臨床的に使用される抗不安薬で共通に報告されるので、抗不安薬様プロファイルに関連し得る。図5において、ビヒクル処置群(水)に対して*p<0.05、ビヒクル処置群(水)に対して**P<0.01。ANOVAは、処置の有意な効果を明らかにした(p=0.0109)。一対比較についてのフォローアップのフィッシャーのPLSDは、バスピロン(20mg/kg)が基礎直腸温度を有意に低下させた(p=0.044)ことを示した。同様に、20mg/kg用量の化合物Aは、有意な低下をもたらした(p=0.0023)。薬物のより少ない用量は、有意な効果を示さなかった(化合物Aの1mg/kgおよび3mg/kgについて、それぞれ、p=0.808およびp=0.326)。図6において、ビヒクル処置動物における直腸温度の上昇(ストレス誘発高体温)、ならびにバスピロンの遮断の効果(20mg/kg;ビヒクル処置群に対してP<0.05)および化合物Aの遮断の効果(20mg/kg;ビヒクル処置群に対してP<0.01)に留意すること。ANOVAは、処置の有意な効果を明らかにした(p=0.0009)。一対比較についてのフォローアップ(follow−up)のフィッシャーのPLSDは、バスピロン(20mg/kg)がストレス誘発高体温を有意に低下させた(p=0.024)ことを示した。同様に、20mg/kg用量の化合物Aは、有意な低下をもたらした(p=0.0067)。薬物のより少ない用量は、有意な効果を示さなかった(化合物Aの1mg/kgおよび3mg/kgについて、それぞれ、p=0.618およびp=0.2911)。
化合物Aは、移動距離の合計(図7)、立ち上がりの回数(図8)、および中央での移動距離(図9〜図11)で測定されるように、自発運動を変化させなかった。図7において、タイムビン(time bin)は、40分の試験時間合計と共に5分間のインターバルを表す。棒グラフは、40分間の間に移動した累計距離を表す。反復測定ANOVAは、処置についての有意な主効果がないことを明らかにした(p=0.2736)。しかし、有意な距離と処置との相互作用が同定された(p<0.0001)。一対比較についてのフォローアップのフィッシャーのPLSDは、水処置コントロールと比較して有意差がないことを明らかにした。図8において、ANOVAは、処置についての有意な効果を示さなかった(p=0.087)。化合物Aは、立ち上がりの回数を減少させたバスピロンとは対照的に、使用されたいずれの用量においても、有意に垂直運動を変化させなかった。図9において、ANOVAは、処置効果についての有意な主効果がないことを明らかにした(p=0.923)。これらの結果は、バスピロンおよび化合物Aの両方が、中央で移動した距離の百分率を変化させないことを示した。図10において、ANOVAは、処置効果についての有意な主効果がないことを明らかにした(p=0.834)。これらの結果は、バスピロンおよび化合物Aの両方が、中央で移動した距離の百分率を変化させないことを示した。図11において、タイムビン(time bin)は、40分の試験時間合計と共に5分間のインターバルを表す。棒グラフは、40分間の間に移動した累計距離を表す。反復測定ANOVAは、処置についての有意な主効果がないこと(p=0.492)または時間と処置との相互作用がないこと(p=0.659)を明らかにした。これらの結果は、バスピロンまたは化合物Aの両方とも、区画横切り運動(zone crossing activity)(周囲と中央との間)を変化させなかったことを示した。
これらの研究の結果を、以下の表2に要約した。
この実験において、経口投与される本発明の化合物、N−{3−[4−(4−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−アセトアミドHCl(「化合物A」)は、1mg/kgおよび20mg/kgの用量で欠損マウスに観察される高自発運動を低減させた。この効果は、d−アンフェタミンで観察される効果と類似であった。全体的に、これらの結果は、化合物Aが、使用される実験条件において機能亢進を正常化し得ることを示唆する。
(動物)
本研究において使用されるマウスは、本来はJackson Laboratory,Bar Harbor,Maineから購入された交配対(C3H/HeSnj−Cm)の子孫である。試験した48匹のマウスのうち、22匹が雄、そして26匹が雌であり、12〜20週齢であった。これらの動物を21日齢にて離乳させ、標準動物管理が維持された本発明者らの動物施設において、1ケージ当たり2〜4匹の同腹仔を収容した。この群体の部屋を、午前7時に点灯し、12時間明るい/12時間暗いサイクル下で保った。相対湿度を30%と70%との間に維持しながら、温度を20℃と23℃の間で維持した。動物は食事をとり、そして水が自由に与えられた。
以下の化合物を、この研究のために使用した。
この研究を、2日連続にわたって行い、各日午前10時と午後5時との間で動物を試験した。性別および年齢を、5つの処置群および試験日にわたってバランスをとった。1群当たりに8〜10匹の動物を配分した。この結果を自動的に記録し、そしてマイクロコンピュータによって処理した。
全てのデータを、試験物質で処置された群と、ビヒクルコントロール群または基準処理群とを比較することによって分析した。統計学的分析を、ANOVAによって行い、続いて必要に応じてフィッシャーのポストホック(post−hoc)試験によって行った。0.05未満のPは、有意差であると考えられた。データは、平均および平均に対する標準誤差(s.e.m)として表される。
アンフェタミンは、ビヒクル処置群と比較して自発運動を有意に低減させた。全体的に、この化合物はまた、運動のレベルを有意に減少させた。ポストホック分析は、化合物Aの1mg/kgおよび20mg/kgの用量のみが、ビヒクルと有意差があったことを明らかにした。
上のデータから、経口投与される化合物Aが、1mg/kgおよび20mg/kgの用量において、欠損マウスに観察される高自発運動を低減させたことがわかり得る。この効果は、d−アンフェタミンで観察された効果と類似であった。
当業者は、本明細書中に記載される特定の手順に対する多くの均等物を認識するか、慣用実験法を使用するだけでその均等物を確認し得る。このような均等物は、本発明の範囲内であり、そして添付の特許請求の範囲によって包含されると考えられる。種々の置換、変更、および改変は、特許請求の範囲によって定義されるような本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明に対してなされ得る。他の局面、利点、および改変は、本発明の範囲内である。本出願の全体にわたって記載される全ての参考文献、発行特許、および公開特許出願の内容は、本明細書中で参考として援用される。これらの特許、出願および他の書類の適切な構成要素、プロセスおよび方法は、本発明およびその実施形態のために選択され得る。
Claims (97)
- 次式を有する化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル:
R1は、置換または非置換、アルキルまたはシクロアルキルである;
R2およびR3は、別個に、以下である:水素、低級アルキル;シクロアルキル;−NR4R5であって、ここで、R4およびR5は、別個に、H、O、R6またはCOR6であり、ここで、R6は、低級アルキルであり得る;スルホアミドアルキル;ヒドロキシル;シアノ;または共役5員または6員環または複素環であるが、但し、R2およびR3は、両方共に水素になることはない;
点線結合で示される原子は、一緒になって、4員、5員、6員または7員環または複素環を形成し得る;
Zは、NまたはCである;
mは、0、1、2、3、4、5または6である;
nは、1、2、3、4、5または6である;
pは、0、1、2、3または4である;
但し、p=0のとき、R1は、置換または非置換アリール以外のものである、
化合物。 - 前記得られたアリール、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニル基が、低級アルキル;シクロアルキル;トリハロメチル;ハロ;共役5員または6員環または複素環;ニトロ;NHCO−アルキル;NCO−ジアルキル;スルホアミドアルキル;ヒドロキシル;およびシアノからなる群から選択される置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- 両方のZ原子が、Cである;R2が、ニトロ、NHCO−アルキル、NCO−ジアルキルまたはアミノアルキルである;そしてR3が、Hである、請求項2に記載の化合物。
- 前記NHCO−アルキルが、NHCO−低級アルキルである、請求項3に記載の化合物。
- 前記NHCO−低級アルキルが、NHCO−(CH3)、NHCO−(CH2CH3)、NHCO−(CH2CH2−CH3)またはNHCO−(CH(CH2)2である、請求項4に記載の化合物。
- R2が、メタ位置にある、請求項3に記載の化合物。
- 前記低級アルキルまたはアルコキシが、低級(C1〜C4)である、請求項1に記載の化合物。
- 前記シクロアルキルが、(C1〜C6)である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、n−ブチル、s−ブチル、i−ブチル、p−トルエン、p−ハロフェニルまたはシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- 前記シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、2−シクロヘキシルメチルまたはシクロヘキシルフェニルである、請求項9に記載の化合物。
- mが、0である、請求項1に記載の化合物。
- nが、3または4である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、5−HTレセプタアンタゴニストである、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、5−HT1レセプタアンタゴニストである、請求項13に記載の化合物。
- 前記化合物が、5−HT1A、B、C、D、EまたはFレセプタアンタゴニストである、請求項14に記載の化合物。
- 前記化合物が、5−HT1Aレセプタアンタゴニストである、請求項14に記載の化合物。
- 前記化合物のインビボ半減期が、HLMT1/2>20〜90分間であり、残留している化合物の100%まで未変化である、請求項16に記載の化合物。
- 全身性不安障害を治療するのに有効な量の請求項1に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する、薬学的組成物。
- 性的機能不全を治療するのに有効な量の請求項1に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する、薬学的組成物。
- 機能亢進を伴うかそれなしの注意欠陥障害を治療するのに有効な量の請求項1に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する、薬学的組成物。
- 治療が必要な病気に冒された被験体を治療する方法であって、該病気を治療するのに有効な量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 5−HT−関連疾患を治療する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 5−HTレセプタを変調させる方法であって、該レセプタを請求項1に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
- 全身性不安障害を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、該全身性不安障害を治療するのに有効な量の請求項1に記載の化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 全身性不安障害を治療する方法であって、治療を必要とする患者を診断する工程、および治療を必要とする患者に、該全身性不安障害を治療するのに有効な量の請求項1に記載の化合物を含有する薬学的組成物を含めた治療を施す工程を包含する、方法。
- 性的機能不全を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、該性的機能不全を治療するのに有効な量の請求項1に記載の化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 性的機能不全を治療する方法であって、治療を必要とする患者を診断する工程、および治療を必要とする患者に、該性的機能不全を治療するのに有効な量の請求項1に記載の化合物を含有する薬学的組成物を含めた治療を施す工程を包含する、方法。
- 機能亢進を伴うかそれなしの注意欠陥障害を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、該注意欠陥障害を治療するのに有効な量の請求項1に記載の化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 機能亢進を伴うかそれなしの注意欠陥障害を治療する方法であって、治療を必要とする患者を診断する工程、および治療を必要とする患者に、該注意欠陥障害を治療するのに有効な量の請求項1に記載の化合物を含有する薬学的組成物を含めた治療を施す工程を包含する、方法。
- 4−メチル−N−{4−[4−(3−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−ベンゼンスルホンアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- 4−メチル−N−{4−[4−(3−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−ベンゼンスルホンアミドHClを含有する組成物。
- N−(3−{4−[4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ブチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−ブチルアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- 2,2−ジメチル−N−(3−{4−[4−(トルエン−4−スルホニルアミド)−ブチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−プロピオンアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- N−(3−{4−[4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ブチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−イソブチルアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- N−{4−[4−(3−エタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−4−メチル−ベンゼンスルホンアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- 4−メチル−N−(4−{4−[3−(プロパン−2−スルホニルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−イル}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- 4−メチル−N−{4−[4−(3−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−ベンゼンスルホンアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- 4−メチル−N−[4−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ブチル]−ベンゼンスルホンアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- N−{4−[4−(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−4−メチル−ベンゼンスルホンアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- 4−メチル−N−[4−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ブチル]−ベンゼンスルホンアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- N−{4−[4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−4−メチル−ベンゼンスルホンアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- N−{4−[4−(3−エタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−4−メチル−ベンゼンスルホンアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- N−{4−[4−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−4−メチル−ベンゼンスルホンアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- 4−メチル−N−{4−[4−(3−ピラジン−2−イル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−ベンゼンスルホンアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- N−[4−(4−ビフェニル−3−イル−ピペラジン−1−イル)−ブチル]−4−メチル−ベンゼンスルホンアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- 4−メチル−N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−ブチル]−ベンゼンスルホンアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- C−シクロヘキシル−N−{4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−メタンスルホンアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- N−(3−{4−[4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ブチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−プロピオンアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- (3−{4−[1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−ジメチル−アミンを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- 1−[1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−4−ピリジン−2−イル−ピペラジンを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- C−シクロヘキシル−N−{4−[4−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−メタンスルホンアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- C−シクロヘキシル−N−[4−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ブチル]−メタンスルホンアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- N−(3−{4−[1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−アセトアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- N−(3−{4−[4−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ブチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−アセトアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- 1−(2−メトキシ−フェニル)−4−[1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−3−イルメチル]−ピペラジンを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- 次式を有する化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル:
R1は、置換または非置換アルキル;またはシクロアルキルである;
R2は、以下である:低級アルキル;シクロアルキル;または−NR4R5であって、ここで、R4およびR5は、別個に、H、O、R6またはCOR6であり、ここで、R6は、低級アルキル;スルホンアミドアルキル;ヒドロキシル;であり得る;
点線結合で示される原子は、一緒になって、4員、5員、6員または7員環または複素環を形成し得る;
Zは、NまたはCである;
mは、0、1または2である;
nは、1、2、3または4である;そして
pは、0または1である;
化合物。 - 両方のZ原子が、Cである;R2が、ニトロ、NHCO−アルキル、NCO−ジアルキルまたはアミノアルキルである;そしてR3が、Hである、請求項56に記載の化合物。
- 前記NHCO−アルキルが、NHCO−低級アルキルである、請求項57に記載の化合物。
- 前記NHCO−低級アルキルが、NHCO−(CH3)、NHCO−(CH2CH3)、NHCO−(CH2CH2−CH3)またはNHCO−(CH(CH2)2である、請求項58に記載の化合物。
- R2が、メタ位置にある、請求項57に記載の化合物。
- 前記低級アルキルまたはアルコキシが、低級(C1〜C4)である、請求項56に記載の化合物。
- 前記シクロアルキルが、(C1〜C6)である、請求項56に記載の化合物。
- R1が、n−ブチル、s−ブチル、i−ブチル、p−トルエン、p−ハロフェニルまたはシクロアルキルである、請求項56に記載の化合物。
- 前記シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルまたはシクロヘキシルフェニルである、請求項63に記載の化合物。
- mが、0である、請求項56に記載の化合物。
- nが、3または4である、請求項56に記載の化合物。
- pが、1である、請求項56に記載の化合物。
- 前記化合物が、5−HTレセプタアンタゴニストである、請求項56に記載の化合物。
- 前記化合物が、5−HT1レセプタアンタゴニストである、請求項56に記載の化合物。
- 前記化合物が、5−HT1A、B、C、D、EまたはFレセプタアンタゴニストである、請求項56に記載の化合物。
- 前記化合物が、5−HT1Aレセプタアンタゴニストである、請求項56に記載の化合物。
- 前記化合物のインビボ半減期が、HLMT1/2>20〜90分間であり、残留している化合物の100%まで未変化である、請求項56に記載の化合物。
- シクロプロパンカルボン酸(3−{4−[4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ブチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−アミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- N−(3−{4−[4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ブチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−アセトアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- N−{3−[4−(4−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−アセトアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- N−{3−[4−(1−シクロヘキシルメタンスルホニル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−アセトアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- シクロプロパンカルボン酸{3−[4−(4−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−アミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- N−(3−{4−[1−(プロパン−2−スルホニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−アセトアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- N−(3−{4−[4−(プロパン−2−スルホニルアミノ)−ブチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−アセトアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- N−{3−[4−(4−シクロヘキサンスルホニルアミノ−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−アセトアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- N−(3−{4−[4−(シクロヘキシルメタンスルホニル−メチル−アミノ)−ブチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−アセトアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- N−(3−{4−[4−(2−メチル−プロパン−1−スルホニルアミノ)−ブチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−アセトアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- N−[3−(4−{4−[メチル−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−アミノ]−ブチル}−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アセトアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- N−(3−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アセトアミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- シクロプロパンカルボン酸(3−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミドを含有する組成物;およびそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはエステル。
- 全身性不安障害を治療するのに有効な量の請求項56に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する、薬学的組成物。
- 性的機能不全を治療するのに有効な量の請求項56に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する、薬学的組成物。
- 機能亢進を伴うかそれなしの注意欠陥障害を治療するのに有効な量の請求項56に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する、薬学的組成物。
- 治療が必要な病気に冒された被験体を治療する方法であって、該病気を治療するのに有効な量の請求項56に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 5−HT−関連疾患を治療する方法であって、有効量の請求項56に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 5−HTレセプタを変調させる方法であって、該レセプタを請求項56に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
- 全身性不安障害を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、該全身性不安障害を治療するのに有効な量の請求項56に記載の化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 全身性不安障害を治療する方法であって、治療を必要とする患者を診断する工程、および治療を必要とする患者に、該全身性不安障害を治療するのに有効な量の請求項56に記載の化合物を含有する薬学的組成物を含めた治療を施す工程を包含する、方法。
- 性的機能不全を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、該性的機能不全を治療するのに有効な量の請求項56に記載の化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 性的機能不全を治療する方法であって、治療を必要とする患者を診断する工程、および治療を必要とする患者に、該性的機能不全を治療するのに有効な量の請求項56に記載の化合物を含有する薬学的組成物を含めた治療を施す工程を包含する、方法。
- 機能亢進を伴うかそれなしの注意欠陥障害を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、該注意欠陥障害を治療するのに有効な量の請求項56に記載の化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 機能亢進を伴うかそれなしの注意欠陥障害を治療する方法であって、治療を必要とする患者を診断する工程、および治療を必要とする患者に、該注意欠陥障害を治療するのに有効な量の請求項56に記載の化合物を含有する薬学的組成物を含めた治療を施す工程を包含する、方法。
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