JP2008535828A - ピペラジニル置換シクロヘキサン１，４−ジアミン - Google Patents

Abstract

【化１】

本発明は、良性前立腺肥大および下部尿路症状の処置のためのα_１ａ／α_１ｄアドレナリン受容体モジュレーターとしての、式（Ｉ）のピペラジン置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン化合物およびその製薬学的に許容できる形態物に関する。また本発明は、該新規化合物を含んでなる製薬学的組成物、これらの新規化合物を製造する新規方法、および薬物としての新規使用ならびに処置の方法に関する。

Description

関連出願に対するクロス・リファレンス

本出願は、２００５年３月２９日提出の米国暫定特許出願第６０／６６５９５２号の利益を請求するものであり、これらは完全に、そして全目的について引用によって本明細書に組み入れられている。

本発明は、良性前立腺肥大および／または下部尿路症状の処置のための選択性α_１ａ／α_１ｄアドレナリン受容体モジュレーターとしての新規化合物、より具体的には新規ピペラジン置換シクロヘキサン−１，４−ジアミンに関する。また本発明は、該新規化合物を含んでなる製薬学的組成物、これらの新規化合物を製造する新規方法、α_１ａ／α_１ｄアドレナリン受容体モジュレーターとしてのこれらの化合物の使用、および薬物としての新規使用ならびに処置の方法に関する。

ノルエピネフリンおよびエピネフリンがそれらの生物学的活性を、これらの受容体を介して発揮するアドレナリン受容体（ＡＲ）は、多くの治療学的に重要な薬物のための標的である。α_１−ＡＲは、平滑筋収縮の制御において著しい役割を演じ、そして血圧、鼻の充血、前立腺機能およびその他のプロセスの制御において重要である（非特許文献１）。α_１−ＡＲは、薬物学的プロフィルによって２つのサブタイプ、α_１ａおよびα_１ｂに初めて分類された（非特許文献２；非特許文献３）。異なるα_１−ＡＲサブタイプ（α_１ａ、α_１ｂおよびα_１ｄ）をコードしている３種の遺伝子が、ヒトを含む、多数の種についてクローン化されている（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）。これらの３種のクローン化されたα_１−ＡＲは、一連のアンタゴニスト化合物の相対結合親和力に基づいて互いに最良に分別される。α_１ａ−およびα_１ｂ−ＡＲは薬理学的に定義されたα_１ａ−およびα_１ｂ−ＡＲに対応していることは一般に認められているが、一方、α_１ｄ−ＡＲの機能的役割は、それがある種の血管の収縮を媒介するようであるけれども、あまり明瞭ではない（非特許文献７）。他のＡＲと同様、α_１−ＡＲは，Ｇ蛋白質共役受容体スーパーファミリーのメンバーであり、そしてほとんどの細胞において、全てのα_１−ＡＲサブタイプの活性化に対する一次の機能的応答は、細胞内Ｃａ^２＋の増加である。

良性前立腺過形成（ＢＰＨ）は、前立腺の非悪性増大であり、そして成人男性集団の大部分における下部尿路症状（ＬＵＴＳ）の原因である。緊張（ｓｔｒａｉｎｉｎｇ）、躊躇（ｈｅｓｉｔａｎｃｙ）、たれる（ｄｒｉｂｂｌｉｎｇ）、弱い尿流（ｗｅａｋ ｓｔｒｅａｍ）および残尿（ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ ｅｍｐｔｙｉｎｇ）のような症状は、排尿または閉塞症状として分類される。閉塞症状は、最初は、増大した前立腺の物理的量による尿道への圧力（静的要素）および前立腺間質および膀胱頸部の平滑筋の増強された緊張（動的要素）によるものである（非特許文献８）。ＢＰＨに関連する過敏および貯留症状は、頻度、切迫、夜尿症、排尿障害および焼成感覚である。患者は、これらの症状が閉塞症状よりも不安にさせるものと感じる。膀胱排出閉塞により尿の流動が減退させられるので、膀胱基底の周囲の壁が肥厚し、機能亢進になる。

機能的研究は、前立腺平滑筋の緊張がα_１−ＡＲを介して維持され、そしてこれらの受容体が閉塞の動的要素を媒介することを確認した。α_１−ＡＲアンタゴニストは、ＢＰＨに関連する閉塞症状を処置するために成功裏に使用された（非特許文献９）。さらにまた、α_１ａ−ＡＲサブタイプは、ヒトの前立腺平滑筋におけるα_１−ＡＲの大多数を含み、この組織において収縮を媒介することが分った。抗高血圧剤として最初に導入された、α_１−ＡＲアンタゴニストは、ＢＰＨの管理において益々重要になった。α_１−ＡＲアンタゴニストは前立腺および下部尿路における平滑筋の緊張を低下し、それによって膀胱出口を弛緩し、尿の流動を増加させる。非選択性α_１−ブロッカーの主要な欠点は、それらの副作用プロフィル、特に、めまい、体位性低血圧、無力症および時には失神をもたらす血管拡張である。この理由のために、血管の緊張維持に関与するα_１−ＡＲに拮抗することなく下位尿路においてα_１−ＡＲをブロックすることが望まれる。

多数の因子が下部尿路症状に伴われる。膀胱のアドレナリン作動性刺激は、過剰な収縮を媒介するα_１−ＡＲを抑えるβ−ＡＲによる弛緩をもたらす。膀胱の収縮は主にムスカリン性受容体により媒介される。いくつかの研究は、α_１−ＡＲからの寄与が、膀胱排出閉塞または他の症状による機能亢進性膀胱において増大することを示している（非特許文献１０；非特許文献１１）。しかしながら、その他の研究は、正常および肥大膀胱間のα_１−ＡＲ受容体機能には出口閉塞による変化を見出さない（非特許文献１２）。ある研究は、膀胱頂部、基底および三角におけるα_１ａサブタイプｍＲＮＡの卓越量を報告した（非特許文献１３）。その他の報告は、α_１ｂサブタイプについての証拠はないが、α_１ｄサブタイプが、ｍＲＮＡおよび蛋白質両レベルにおいてα_１−ＡＲの６６％として存在し、一方α_１ａサブタイプは全体の３４％として存在することを見出した（非特許文献１４）。α_１ａ−ＡＲサブタイプのみを選択的に拮抗する薬物は、ＢＰＨの過敏症状にはほとんど影響を及ぼさないと考えられる。Ｒｏ−７０００４、α_１ａサブタイプ−選択性化合物は、これらの症状の処置において乏しい効力を有することが見出された時点で、臨床研究において中止されたことが報告された（非特許文献１５）。α_１ｄ−ＡＲは過敏症状の媒介に必要であるかもしれない；しかしながら、これらのα_１ｄ−ＡＲの場所は知られていない（非特許文献１６）。

研究は、ネコの膀胱への交感神経性および体細胞性流出に及ぼすα_１アンタゴニストの中枢神経系（ＣＮＳ）抑制効果を例証した（非特許文献１７；非特許文献１８）。鞘内投与されたドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）は、正常ラットおよび排出閉塞に対して二次的な膀胱肥大を有するラットの両者において排尿圧の減少を惹起した（非特許文献１９）。これらの効果は、脊髄および神経節における副交感神経活性の低下によるものであろう。他の研究は、過活性の膀胱を有する自然発生の高血圧ラットを使用して、鞘内に投与されただけのα_１−ＡＲアンタゴニストが正常な排尿への復帰を惹起することを例証した（非特許文献２０、非特許文献２１）。膀胱の近くの動脈内に投与されたアンタゴニスト、または末梢ノルアドレナリン作動性神経の切除は、これらの動物における膀胱過活性には効果を有せず、脊髄におけるα_１−ＡＲが膀胱活性を制御することを示している。脊髄α_１−ＡＲは、ヒトでも同様にＢＰＨ症状の薬理学的処置のための重要な標的であるかもしれない。全３種のα_１−ＡＲサブタイプｍＲＮＡがヒト脊髄全体に見出されるが、α_１ｄ−ＡＲサブタイプｍＲＮＡは、特に、腹側の仙椎運動ニューロンおよび自律交感神経経路において、他のサブタイプの２倍レベルで存在している（非特許文献２２）。ＢＰＨ症状を減退する際に、ＣＮＳにおけるα_１ｄ−ＡＲの薬理学的遮断に対する臨床的利点が存在するであろう。

ＣＮＳおよび膀胱におけるα_１ｄ−ＡＲの拮抗性は、ＢＰＨの過敏または充満症状を低下させ、そして患者の症状スコアを改善する際の重要な活性であろう。タムスロシン（Ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）（Ｆｌｏｍａｘ^（Ｒ），Ｙａｍａｎｕｃｈｉ ａｎｄ Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）はα_１−ＡＲアンタゴニストであり、これはα_１ｂサブタイプよりもα_１ａサブタイプおよびα_１ｄサブタイプに対して約１５倍選択的である。タムスロシンによるＢＰＨ患者の大規模な臨床試行は、閉塞および過敏の両症状における改善を示したが、心臓血管および勃起機能障害の副作用が見られた（非特許文献２３；非特許文献２４；非特許文献２５）。また、非選択性α_１アンタゴニストにより処置された患者は、血管副作用の危険性は比較的大きいけれども、閉塞および過敏両症状における改善を有する。一般に、α_１ａサブタイプは、ｍＲＮＡおよび蛋白質レベルでは動脈にお
いて卓越しているが、一方全３種のサブタイプは静脈において見出される。α_１ａが内臓および冠動脈において最初に見出されたサブタイプであるが、α_１ｄサブタイプは大動脈において見出される卓越したサブタイプであることでは、特定の血管床は重要である。血管系におけるα_１−ＡＲサブタイプは年齢とともに変化することが分っている。乳房動脈の収縮は両α_１ａおよびα_１ｂサブタイプによって媒介される。乳房動脈におけるα_１受容体の数は年齢とともに倍加する；しかしながら、α_１ｂサブタイプはα_１ａサブタイプよりも大きい程度まで増加する（非特許文献２６）。α_１ｂサブタイプは、初老患者では血管の緊張においてより大きい役割を演じるであろう。このことは、α_１ａおよびα_１ｄ−選択性アンタゴニストが、初老のＢＰＨ患者の血管系にはあまり影響を及ぼさず、非選択性α_１アンタゴニストにより見られるよりも少ない心臓血管副作用しかもたらさず、しかし閉塞および過敏両症状の軽減を提供するであろう。

尿路選択性（ｕｒｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）で、心臓血管に寛大なα_１−ＡＲアンタゴニストは、体位性低血圧、めまいおよび失神という望ましくない副作用もなく、現在市販される非選択性作用物、例えばテラゾシン／Ｈｙｔｒｉｎ^（Ｒ）、ドキサゾシン／Ｃａｒｄｕｒａ^（Ｒ）、アルフゾシン／Ｘａｔｒａｌ^（Ｒ）／Ｕｒｏｘａｔｒａｌ^（Ｒ）および弱い選択性のタムスロシン／Ｆｌｏｍａｘ^（Ｒ）／Ｈａｒｎａｌ^（Ｒ）に匹敵するＢＰＨの症状軽減を提供することが期待されるであろう。射精機能障害または退行性射精は、タムスロシンを用いる患者の１０〜３５％において見られる副作用である（非特許文献２７；非特許文献２８）。この活性は、５−ＨＴ_１ａ受容体におけるタムスロシン拮抗によるものとされている。これは、しばしば処置の中止をもたらす。さらにまた、非選択性α_１−ＡＲアンタゴニストおよびタムスロシンはＰＤＥインヒビターとの同時使用に対して禁忌される。ＬＵＴＳおよび勃起機能障害患者の間には高い共通罹患率がありそうである。現在α_１−ＡＲブロッカーによってＬＵＴＳに対して処置されている患者は、彼らがＰＤＥインヒビターを使用することから除外されることを理解できる。α_１ａおよびα_１ｄサブタイプに対して選択的である受容体サブタイプ結合プロフィルをもつが、α_１ｂサブタイプの比較的小さい拮抗性をもつα_１−ＡＲアンタゴニストは、ＢＰＨの両閉塞および過敏症状を効果的に処置できるであろう。そのような化合物は、低い心臓血管副作用プロフィルを有し、そしてＰＤＥインヒビターとの同時使用を可能にすると考えられる。また、５−ＨＴ_１ａ受容体における低い結合活性は、射精副作用の発生を低下すると考えられる。

ＬＵＴＳはまたある年齢の女性において現れる。男性におけるように、女性におけるＬＵＴＳは、切迫、失禁および夜尿症のような充満症状、および弱い尿流、躊躇、膀胱の残尿および腹圧のような排尿症状の両方を含む。男女両性のこの症状の存在は、病因の少なくとも一部が両性において類似していることを示唆している。

したがって、二重選択性α_１ａ／α_１ｄアドレナリン受容体モジュレーターアンタゴニスト、言い換えれば、α_１ａまたは／およびα_１ｄアドレナリン受容体の両方と相互作用するが、α_１ｂアドレナリン受容体とは相互作用しない（または少なくとも、実質的にはほとんど相互作用しない）化合物を提供する必要が存在する。本発明の化合物は、主としてＢＰＨ／ＬＵＴＳ患者のためにより効能のある薬物であると信じられ、そして同時に、これらの化合物は、現存する薬品よりも少ない望ましくない副作用を示すに違いない。
Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ；１９９１；６２−６７ Ｍｏｒｒｏｗ ａｎｄ Ｃｒｅｅｓｅ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ；１９８６；２９：２３１−３３０ Ｍｉｎｎｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ；１９８８；３３：５０９−５１４ Ｓｃｈｗｉｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ；１９９０；２６５：８１８３−８１８９ Ｒａｍａｒａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ；１９９２；２６７：２１９３６−２１９４５ Ｂｒｕｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ；１９９１；１７９：１４８５−１４９０ Ｇｏｅｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ；１９９１；２７２：Ｒ５−Ｒ６ Ｃａｉｎｅ，Ｊ Ｕｒｏｌ；１９８６；１３６：１−４ Ｊａｒｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ Ｉｎｔ；１９９８；ｐｐ５５９−６３２ Ｐｅｒｌｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｕｒｏｌｏｇｙ；１９８２；２０：５２４−５２７ Ｒｅｓｔｏｒｉｃｋ ａｎｄ Ｍｕｎｄｙ，Ｂｒ Ｊ Ｕｒｏｌ；１９８９；６３：３２−３５ Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｃｈａｐｐｌｅ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇ Ｕｒｏｄｙｎ；１９９４；１２：４１４−４１５ Ｗａｌｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｕｒｏｌ；１９９７；１５７：４１４−４１５ Ｍａｌｌｏｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｕｒｏｌ；１９９８；１６０：９３７−９４３ Ｂｌｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｂｓｔｒａｃｔ５ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ ｏｎ ＢＰＨ（Ｊｕｎｅ ２５−２８）２０００ Ｐｉａｓｃｉｋ ａｎｄ Ｐｅｒｅｚ，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ；２００１；２９８：４０３−４１０ Ｄａｎｕｓｅｒ ａｎｄ Ｔｈｏｒ，Ｊ Ｕｒｏｌ；１９９５；１５３：１３０８−１３１２ Ｒａｍａｇｅ ａｎｄ Ｗｙｌｌｉｅ，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ；１９９５；２９４：６４５−６５０ Ｉｓｈｉｚｕｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ；１９９６；１１７：９６２−９６６ Ｐｅｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ；１９９８；２７５：Ｒ１３６６−１３７３ Ｓｔｅｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｅｘｐ Ｐｈｙｓｉｏｌ；８４：１３７−１４７ Ｓｔａｆｆｏｒｄ−Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ；１９９８；６３：２３４−２６１ Ａｂｒａｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｕｒｏｌ；１９９５；７６：３２５−３３６ Ｃｈａｐｐｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｕｒｏｌ；１９９６；２９：１５５−１６７ Ｌｅｐｏｒ，Ｕｒｏｌｏｇｙ；１９９８；５１：８９２−９００ Ｒａｕｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ；１９９９；１００：２３３６−２３４３ Ｌｅｐｏｒ，Ｕｒｏｌｏｇｙ；１９９８；５１：９０１−９０６ Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ ａｎｄ Ｗｙｌｌｉｅ，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｕｒｏｌ Ｉｎｔ；２００３；９２：８７６−８７７

本発明は、式（Ｉ）

［式中、
Ｒ_１は、
（１）アリール、
（２）アリール−Ｃ_１−８アルキル、
（３）Ｃ_３−８シクロアルキル、
（４）Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−８アルキル、
（５）ヘテロアリール、
（６）ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル、
（７）ヘテロシクリル、および
（８）ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル、
からなる群から選ばれ、
ここで、各アリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、あるいは
（ｉ）Ｃ_１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ_１−８アルコキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、
（ｉｖ）ハロ−Ｃ_１−８アルキル、
（ｖ）ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、
（ｖｉ）ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、
（ｖｉｉ）Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル、
（ｖｉｉｉ）Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる置換基により置換されたＳＯ_２、
（ｉｘ）非置換か、またはＣ_１−８アルキルにより一もしくは二置換されたアミノ、
（ｘ）シアノ、
（ｘｉ）ハロゲン、
（ｘｉｉ）ヒドロキシ、
（ｘｉｉｉ）ニトロ、
（ｘｉｖ）非置換か、またはＣ_１−８アルキルによりアミノにおいて一もしくは二置換されたアミノ−Ｃ_１−８アルキル、
（ｘｖ）アリール−Ｃ_１−８アルキル、
（ｘｖｉ）アリール−Ｃ_１−８アルコキシ、
（ｘｖｉｉ）ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル、
（ｘｖｉｉｉ）ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル、
（ｘｉｘ）水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる置換基により置換されたＣ（Ｏ）、
（ｘｘ）Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる置換基により置換されたＳ（Ｏ）、
（ｘｘｉ）水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる２個の置換基により窒素において置換さ
れたＣ（Ｏ）Ｎ、
（ｘｘｉｉ）水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる２個の置換基により窒素において置換されたＳＯ_２Ｎ、
（ｘｘｉｉｉ）Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる置換基により硫黄において置換されたＮＨＳＯ_２、
（ｘｘｉｖ）水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる置換基によりカルボニルにおいて置換されたＮＨＣ（Ｏ）、
（ｘｘｖ）水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる２個の置換基により窒素において置換されたＮＨＳＯ_２Ｎ、
（ｘｘｖｉ）水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる２個の置換基により窒素において置換されたＮＨＣ（Ｏ）Ｎ、
（ｘｘｖｉｉ）Ｃ_３−８シクロアルキル、
（ｘｘｖｉｉｉ）アリール、
（ｘｘｉｘ）ヘテロアリール、および
（ｘｘｘ）ヘテロシクリル；
からなる群から独立して選ばれる１、２、３もしくは４個の置換基により置換されていて、
Ｒ_２は、水素およびＣ_１−８アルキルからなる群から選ばれ、
Ｒ_３は、
（１）Ｃ_１−８アルキル、
（２）Ｃ_１−８アルコキシ、
（３）Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、
（４）ハロ−Ｃ_１−８アルキル、
（５）ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、
（６）ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、
（７）Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル、
（８）Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる置換基により置換されたＳＯ_２、
（９）非置換か、またはＣ_１−８アルキルにより一もしくは二置換されたアミノ、
（１０）シアノ、
（１１）ハロゲン、
（１２）ヒドロキシ、
（１３）ニトロ、
（１４）非置換か、またはＣ_１−８アルキルによりアミノにおいて一もしくは二置換されたアミノ−Ｃ_１−８アルキル、
（１５）アリール、
（１６）アリール−Ｃ_１−８アルキル、
（１７）アリール−Ｃ_１−８アルコキシ、
（１８）Ｃ_３−８シクロアルキル、
（１９）Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−８アルキル、
（２０）Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−８アルコキシ、
（２１）ヘテロアリール、
（２２）ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル、
（２３）ヘテロシクリル、
（２４）ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル、
（２５）水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる置換基により置換されたＣ（Ｏ）、
（２６）Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる置換基により置換されたＳ（Ｏ）、
（２７）Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる置換基により置換されたＳＯ_２、
（２８）水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる２個の置換基により窒素において置換されたＣ（Ｏ）Ｎ、
（２９）水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる２個の置換基により窒素において置換されたＳＯ_２Ｎ、
（３０）Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる置換基により硫黄において置換されたＮＨＳＯ_２、
（３１）水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる置換基によりカルボニルにおいて置換されたＮＨＣ（Ｏ）、
（３２）水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる２個の置換基により窒素において置換されたＮＨＳＯ_２Ｎ、
（３３）水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる２個の置換基により窒素において置換されたＮＨＣ（Ｏ）Ｎ、および
（３４）Ｃ_３−８シクロアルコキシ；
からなる群から独立して選ばれる１、２、３もしくは４個の置換基であり、
ここで、各アリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、あるいは
（ｉ）Ｃ_１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ_１−８アルコキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、
（ｉｖ）ハロ−Ｃ_１−８アルキル、
（ｖ）ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、
（ｖｉ）ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、
（ｖｉｉ）Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル、
（ｖｉｉｉ）Ｃ_１−８アルキル−スルホニル、
（ｉｘ）非置換か、またはＣ_１−８アルキルにより一もしくは二置換されたアミノ、
（ｘ）シアノ、
（ｘｉ）ハロゲン、
（ｘｉｉ）ヒドロキシ、
（ｘｉｉｉ）ニトロ、および
（ｘｉｖ）非置換か、またはＣ_１−８アルキルによりアミノにおいて一もしくは二置換されたアミノ−Ｃ_１−８アルキル；
からなる群から独立して選ばれる１、２、３もしくは４個の置換基により置換されていて、そして
Ｒ_４およびＲ_５は、各々、水素から選ばれるか、あるいは各々、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、シアノ、ハロゲン、オキソおよびニトロからなる群から独立して選ばれる１、２、３もしくは４個の置換基である］
のピペラジン置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン化合物およびその製薬学的に許容できる形態物を提供する。

本発明の例は、本出願に記述される式（Ｉ）の化合物のいずれかの治療学的に有効な量および製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物を含む。

本発明の１つの例は、本出願に記述される式（Ｉ）の化合物のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を組み合わせることによって作成される製薬学的組成物である。

本発明のその他の実例は、本出願に記述される化合物のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を組み合わせることを含んでなる製薬学的組成物の作成方法である。

本発明の１つの態様は、α_１ａ／α_１ｄアドレナリン受容体モジュレーター、より具体的にはそのインヒビター、より興味あるにはそのアンタゴニストを提供することである。本発明の化合物は、好ましくは選択性二重α_１ａ／α_１ｄアドレナリン受容体モジュレーター、より具体的にはそのインヒビター、より興味あるにはそのアンタゴニストである。

その他の態様では、本発明は、本出願に記述される式（Ｉ）の化合物またはそれを含んでなる製薬学的形態物を、特定の使用のために有効な量において下部尿路の膀胱および他の器官の収縮を罹患している哺乳動物（ヒトを含む）に投与することによって、実質的に血圧に影響を与えることなく下部尿路の前立腺、膀胱および他の器官の収縮を予防する方法に向けられる。

本発明のさらなる目的は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）を罹患している患者の処置の方法であって、方法は、ＢＰＨを罹患している患者に対して本出願に記述される式（Ｉ）の化合物またはそれを含んでなる製薬学的形態物の有効量を投与することを含む。

本発明のさらなる目的は、限定されるものではないが、充満症状、切迫、失禁および夜尿症、ならびに弱い尿流、躊躇、間欠、残尿および腹圧のような排尿問題を含む、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）の処置の方法であって、方法は、そのような処置の必要な患者に対して本出願に記述される式（Ｉ）の化合物またはそれを含んでなる製薬学的形態物の有効量を投与することを含む。

本発明のさらなる目的は、医薬としてのこれらの化合物の使用である。

本発明のなおその他の目的は、ＢＰＨおよび／またはＬＵＴＳを処置するための薬物の製造のための本発明の化合物の使用である。

本発明のなおその他の目的は、ＢＰＨおよび／またはＬＵＴＳの処置の方法であって、方法は、５α−レダクターゼ作用物、例えばフィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）またはヅラステリド（ｄｕｒａｓｔｅｒｉｄｅ）の有効量と組み合わせて、本発明の化合物の治療学的に有効な量を投与することを含む。

本発明のなおその他の目的は、ＢＰＨおよび／またはＬＵＴＳの処置の方法であって、方法は、ＮＫ−１インヒビターの治療学的に有効な量と組み合わせて、本発明の化合物の治療学的に有効な量を投与することを含む。

本発明のなおその他の目的は、ＢＰＨおよび／またはＬＵＴＳの処置の方法であって、方法は、抗−抗アンドロゲン、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、選択性アンドロゲン受容体モジュレーター、ＰＤＥインヒビター、尿失禁薬物（例えば、抗ムスカリン様作用薬）または５ＨＴ受容体モジュレーターの治療学的に有効な量と組み合わせて、本発明の化合物の治療学的に有効な量を投与することを含む。

本明細書に記述され、列挙される全化合物が、その全水和物、溶媒和物、多形および製薬学的に許容できる塩を含むことを意味すると理解されるべきである。また、他に指示されなければ、式（Ｉ）の化合物がその立体化学的異性形態物を含むことを意味すると理解されるべきである。

本発明の１つの例は、Ｒ_１が、非置換か、または
（ｉ）Ｃ_１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ_１−８アルコキシ、
（ｉｉｉ）ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ。および
（ｉｖ）ハロゲン
からなる群から独立して選ばれる１、２、３もしくは４個の置換基により置換された、アリールである、式（Ｉ）の化合物およびその製薬学的に許容できる形態物を含む。

本発明の１つの例は、Ｒ_１が、非置換か、またはＣ_１−８アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選ばれる１、２、３もしくは４個の置換基により置換された、アリールである、式（Ｉ）の化合物およびその製薬学的に許容できる形態物を含む。

本発明の１つの例は、Ｒ_２が水素である、式（Ｉ）の化合物およびその製薬学的に許容できる形態物を含む。

本発明の１つの例は、Ｒ_３が、
（１）Ｃ_１−８アルキル、
（２）Ｃ_１−８アルコキシ、
（３）ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、および
（４）Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−８アルコキシ
からなる群から独立して選ばれる０、１、２、３または４個の置換基である、式（Ｉ）の化合物およびその製薬学的に許容できる形態物を含む。

本発明の１つの例は、Ｒ_３が、Ｃ_１−８アルコキシおよびＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−８アルコキシからなる群から独立して選ばれる０、１、２、３または４個の置換基である、式（Ｉ）の化合物およびその製薬学的に許容できる形態物を含む。

本発明の１つの例は、Ｒ_４およびＲ_５が各々水素である、式（Ｉ）の化合物およびその製薬学的に許容できる形態物を含む。

本発明の１つの例は、式（Ｉａ）：

［式中、Ｒ_１およびＲ_３は、

から依存して選ばれる］
の化合物から選ばれる式（Ｉ）の化合物およびその製薬学的に許容できる形態物を含む。

本発明の１つの例は、
Ｒ_１が、３，４−（ＯＣＨ_３）_２−フェニル、５−Ｃｌ−２−ＯＣＨ_３−フェニルおよび５−Ｃｌ−２−Ｆ−フェニルから選ばれ；そして
Ｒ_３が、３−ＯＣＨ_２−シクロプロピルおよび３−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２から選ばれる、
式（Ｉａ）の化合物およびその製薬学的に許容できる形態物を含む。

本発明の１つの例は、式（Ｉｂ）：

［式中、Ｒ_１およびＲ_３は、

から依存して選ばれる］
の化合物から選ばれる式（Ｉ）の化合物およびその製薬学的に許容できる形態物を含む。

本発明の１つの例は、
Ｒ_１が、３，４−（ＯＣＨ_３）_２−フェニル、５−Ｃｌ−２−ＯＣＨ_３−フェニルおよび５−Ｃｌ−２−Ｆ−フェニルから選ばれ；そして
Ｒ_３が、３−ＯＣＨ_２−シクロプロピルおよび３−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２から選ばれる、
式（Ｉｂ）の化合物およびその製薬学的に許容できる形態物を含む。

本発明のその他の例は、

からなる群から選ばれる化合物およびその製薬学的に許容できる形態物を含む。

化合物形態物
本発明の化合物に関して、用語「形態物（ｆｏｒｍ）」は、限定されるものではないが、塩、立体異性体、互変異性体、結晶、多形、無定形、溶媒和物、水和物、エステル、プロ・ドラッグまたは代謝産物形態物として存在してもよいそのようなものを意味する。

本発明の化合物に関して、用語「単離された形態物」は、限定されるものではないが、鏡像異性体、ラセミ混合物、幾何学的異性体（例えばシスまたはトランス立体異性体）、幾何学的異性体の混合物などのような本質的に純粋な状態で存在してもよいそのようなものを意味する。本発明は全てのそのような化合物形態物およびそれらの混合物を包含する。

ある種の式（Ｉ）の化合物は、種々の立体異性または互変異性形態物およびそれらの混合物において存在してもよい。本発明は、本質的に純粋な鏡像異性体、ラセミ混合物および互変異性体の形態における活性化合物を含む、全てのそのような化合物を包含する。

本発明の化合物は、製薬学的に許容できる塩の形態において存在してもよい。医薬における使用では、本発明の化合物の「製薬学的に許容できる塩」は非毒性の酸性／陰イオン性または塩基性／陽イオン性塩形態物を指す。

本発明の化合物の適当な製薬学的に許容できる塩は、例えば、製薬学的に許容できる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸の溶液と、本発明による化合物の溶液を混合することによって形成されてもよい酸付加塩を含む。

さらにまた、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合は、その適当な製薬学的に許容できる塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩；および適当な有機リガンドと形成される塩、例えば、第４級アンモニウム塩を含んでもよい。かくして、代表的な製薬学的に許容できる塩は、次に示すもの：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム塩、カムシレート（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）（またはカンフォスルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロ塩化物、エデト酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ハイドラバミン塩、ハイドロブロミン塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｎｅ），塩酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。

本発明は、種々の異性体およびその混合物の化合物を含む。用語「異性体」は、同じ組成と分子量を有するが物理的および／または化学的性質において異なる化合物を指す。そのような物質は、同じ数と種類の原子を有するが構造において異なる。構造的相違は、化学構造（幾何学的異性体）か、または偏光面の回転性能（立体異性体）にあってもよい。

用語「光学異性体」は、それらの基の空間配置においてのみ異なる同一化学構造の異性体を意味する。光学異性体は、異なる方向に偏光面を回転する。用語「光学活性」は、光学異性体が偏光面を回転する程度を意味する。

用語「ラセミ化合物」または「ラセミ混合物」は、２つの鏡像異性種の等モルの混合物を意味し、ここで、単離された種の各々は、混合物が光学活性を欠くように反対方向に偏光面を回転する。

用語「鏡像異性体」は、重ね合わされない鏡像を有する異性体を意味する。

用語「ジアステレオマー」は、鏡像異性体ではない立体異性体を意味する。

用語「キラル」は、与えられた立体配置において、その鏡像において重ね合わすことができない分子を意味する。これは、それらの鏡像において重ね合わすことができるアキラル分子とは反対である。

また、キラル分子の２つの別々の鏡像分子は、それらが偏光面を回転する方向に応じて、ｌｅｖｏ（左手側）、Ｌと略記、またはｄｅｘｔｒｏ（右手側）、Ｄと略記、として知られている。記号「Ｒ」および「Ｓ」は立体形成炭素原子の周囲の基の立体配置を表す。

キラルまたはアキラル混合物の単離形態物は、１つの鏡像分子を実質的に含有しないそれらの形態物を意味する。そのような実質的に純粋な形態物は、１つの鏡像が、混合物において２５％未満、１０％未満、５％未満、２％未満または１％未満の範囲において存在するそれらのものである。

アキラル混合物のラセミ形態物から単離された鏡像異性体として富有化された形態物の例は、右旋性鏡像異性体を含み、ここで、混合物は左旋性異性体を実質的に含有しない。この文脈において、実質的に含有しないは、左旋性異性体が、式：

にしたがって、混合物の２５％未満、１０％未満、５％未満、２％未満または１％未満の範囲において含まれてもよいことを意味する。

同様に、アキラル混合物のラセミ形態物から単離された鏡像異性体として富有化された形態物の例は、左旋性鏡像異性体を含み、ここで、混合物は右旋性異性体を実質的に含有しない。この文脈において、実質的に含有しないは、右旋性異性体が、式：

にしたがって、混合物の２５％未満、１０％未満、５％未満、２％未満または１％未満の範囲において含まれてもよいことを意味する。

「幾何学的異性体」は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環または架橋二環式系に対する関係において置換原子の方向で異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の各側の置換原子（水素以外の）は、ＥまたはＺ配置において存在できる。「Ｅ」配置では、置換基は炭素−炭素二重結合との関係で反対側に存在する。「Ｚ」配置では、置換基は炭素−炭素二重結合との関係で同じ側に向けられる。

環系に接続される置換原子（水素以外の）は、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置において存在できる。「ｃｉｓ」配置では、置換基は環の面との関係で同じ側に存在する；「ｔｒａｎｓ」配置では、環の面との関係で反対側に存在する。「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」種の混合物を有する化合物は「ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ」と呼ばれる。

異性体の記号（「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」）はコア分子に関する原子配置を示し、そして文献において定義されるように使用されるよう意図される。

さらにまた、本発明の化合物は少なくとも１種の結晶、多形または無定形形態を有してもよい。多数のそのような形態物が本発明の範囲内に含まれる。さらに、若干の化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）または通常の有機溶媒との溶媒和物（例えば、エタノラートなどのような有機エステル）を形成できる。そのような溶媒和物の多くは、また、本発明の範囲内に包含されることを意図している。

化学的命名および定義
可変置換基から環系に引かれた結合線は、置換基が置換可能な環原子のいずれかに結合されてもよいことを示す。

本明細書で使用されるように、次の用語は次の意味を有することを意図している（さらなる定義は本明細書をとおして必要とされる場所で定義される）。ここでの定義は化学的
用語が指示される式を有することを指定してもよい。与えられる特定の式は本発明の範囲を限定することを意図せず、用語の具体的説明として提供される。用語のそれ自体の定義の範囲は、当業者によって包含されると期待される多くの変更を含むことが意図される。

単独でもまた置換基の一部として使用されても、用語「Ｃ_１−８アルキル」は、１〜８個の炭素原子を含んでなる直鎖または分枝鎖の炭化水素アルキル基またはアルキルジイル結合基を意味し、ここで、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル，１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、１−ヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、１−オクチル、２−オクチル、３−オクチルなどのように、遊離基は、単一の炭素原子から１個の水素原子の除去によって誘導され、そしてアルキルジイルは、鎖中の２個の炭素原子の各々から１個の水素原子の除去によって誘導される。例はＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−４アルキル基を含む。アルキル基または結合基は、末端炭素原子を介して、または鎖内の炭素原子を介してコア分子に結合されてもよい。同様に、可変置換基は、有効原子価によって可能とされる場合にはアルキル結合基に結合されてもよい。

単独でもまた置換基の一部として使用されても、用語「Ｃ_２−８アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素アルキルまたはアルキルジイル遊離基を意味し、ここで、二重結合はアルキル基の２個の隣接する炭素原子の各々から１個の水素原子の除去によって誘導される。原子はシス（Ｅ）またはトランス（Ｓ）配座のいずれかにおいて二重結合の周囲に向けられてもよい。２〜８個の炭素原子を含んでなる典型的なアルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、アリル（２−プロペニル）、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなど。例はＣ_２−４アルケニル基を含む。

単独でもまた置換基の一部として使用されても、用語「Ｃ_２−８アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素アルキルまたはアルキルジイル遊離基を意味し、ここで、三重結合はアルキル基の２個の隣接する炭素原子の各々から２個の水素原子の除去によって誘導される。２〜８個の炭素原子を含んでなる典型的なアルキニル基は、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなど。例はＣ_２−４アルキニル基を含む。

単独でもまた置換基の一部として使用されても、用語「Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキルのように、酸素結合原子をとおして結合されるアルキルまたはアルキルジイル遊離基を指す。１〜８個の炭素原子を含んでなる典型的なアルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシなど。アルコキシ基はコア分子に結合されてもよく、指示される場合にはさらに置換されてもよい。例はＣ_１−８アルコキシまたはＣ_１−４アルコキシ基を含む。

単独でもまた置換基の一部として使用されても、用語「Ｃ_３−１２シクロアルキル」は、単一の環炭素原子から１個の水素原子の除去によって誘導される飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素環系基を指す。

また用語「Ｃ_３−１２シクロアルキル」は、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_５−６シクロアルキル、Ｃ_５−８シクロアルキル、Ｃ_５−１２シクロアルキル、Ｃ_９−１３シクロアルキルまたはベンゾ縮合−Ｃ_３−１２シクロアルキル環系基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ−インデニル、インダニル、９Ｈ−フルオレニル、テトラヒド
ロ−ナフタレニル、アセナフテニル、アダマンタニルなどを含む。例はＣ_３−８シクロアルキル、Ｃ_５−８シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキルなどを含む。Ｃ_３−１２シクロアルキル基はコア分子に結合され、そして有効原子価によって可能とされる場合にはいかなる原子においてさらに置換されてもよい。

単独でもまた置換基の一部として使用されても、用語「ヘテロシクリル」は、単一の炭素または窒素環原子から１個の水素原子の除去によって誘導される飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式環基を指す。典型的なヘテロシクリル基は、２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（また４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも言われる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、テトラゾリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキシアゼパニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−チエニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、１，３−ベンゾジオキソリル（またベンゾ［１，３］ジオキソリルとも言われる）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（また２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルとも言われる）などを含む。ヘテロシクリル基はコア分子に結合され、そして有効原子価によって可能とされる場合にはいかなる原子においてもさらに置換されてもよい。

環系について接頭辞として使用される用語「ヘテロ」は、Ｎ，ＳまたはＯから独立して選ばれる１個以上のヘテロ原子による少なくとも１個の環炭素原子の置換を指す。例は１、２、３または４個の環員が窒素原子であるか；または０、１、２または３個の環員が窒素原子であり、そして１個の環員が酸素または硫黄原子である場合の環を含む。有効原子価によって可能である場合は２個までの隣接環員がヘテロ原子であってもよく；ここで、１個のヘテロ原子は窒素であり、そして他はＮ，ＳまたはＯから選ばれる１個のヘテロ原子である。

単独でもまた置換基の一部として使用されても、用語「アリール」は、環系の単一炭素原子から１個の水素原子の除去によって誘導される芳香族の単環式または多環式炭化水素環基を指す。典型的なアリール基はフェニル、ナフタレニル、アズレニル、アントラセニルなどを含む。アリール基はコア分子に結合され、そして有効原子価によって可能とされる場合にはいかなる原子においてもさらに置換されてもよい。

用語「芳香族」は、不飽和の共役π電子系を有するシクロアルキル炭化水素環系を指す。

単独でもまた置換基の一部として使用されても、用語「ヘテロアリール」は、環系の単一環炭素原子から１個の水素原子の除去によって誘導されるヘテロ芳香族の単環式または多環式炭化水素環基を指す。典型的なヘテロアリール基は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニルなどを含む。ヘテロアリール基はコア分子に結合され、そして有効原子価によって可能とされる場合にはいかなる原子においてもさらに置換されてもよい。

用語「Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキルの基を意味する。

用語「Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−８アルキルの基を意味する。

用語「Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキルまたは−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２の基を意味する。

用語「Ｃ_１−８アルキル−スルホニル」は、式：−ＳＯ_２−Ｃ_１−８アルキルの基を意味する。

用語「アミノ」は、式：−ＮＨ_２の基を意味する。

用語「アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ_２の基を意味する。

用語「アリール−Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−アリールの基を意味する。

用語「アリール−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−アリールの基を意味する。

用語「Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキルの基を意味する。

用語「Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキルの基を意味する。

用語「ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ヘテロシクリルの基を意味する。

用語「ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ヘテロアリールの基を意味する。

用語「ハロゲン」または「ハロ」は、基フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

用語「ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ」は、１個以上のハロゲン原子が、有効原子価によって可能とされる場合にＣ_１−８アルキルにおいて置換されてもよい式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−（ハロ）_ｎ（式中、ｎは鎖中の炭素原子の数に基づく有効原子価のその量を表す）の基を意味し、そしてモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどを含む。

用語「ハロ−Ｃ_１−８アルキル」は、１個以上のハロゲン原子が、有効原子価によって可能とされる場合にＣ_１−８アルキルにおいて置換されてもよい式：−Ｃ_１−８アルキル−（ハロ）_ｎ（式中、ｎは鎖中の炭素原子の数に基づく有効原子価のその量を表す）の基を意味し、そしてモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどを含む。

用語「ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル」は、Ｃ_１−８アルキルが、有効原子価によって可能とされる場合に１個以上のヒドロキシ基により１個以上の有効炭素原子において置換されている式：−Ｃ_１−８アルキル−ヒドロキシの基を意味する。

用語「置換された」は、１個以上の水素原子が１個以上の機能的基部分により置換されているコア分子を指す。有効原子価によって可能とされる数が置換基の量を限定する。置換はコア分子に限定されることなく、また置換基において生じてもよく、この場合、置換基は結合基になる。

用語「独立して選ばれる」は、置換基可変基の群から選ばれる１個以上の置換基を指し、ここで、選ばれた置換基は同じでも異なっていてもよい。

用語「依存して選ばれる」は、可変的な構造の指示された組み合わせにおいて特定される１個以上の置換基を指す。

治療的使用
α_１ａならびにα_１ｄ受容体に特異的に結合する本発明の化合物の能力は、それらをＢＰＨの処置のために有用にさせる。α_１ａおよびα_１ｄ受容体に対して親和力を示す化合物の結合の特異性が、α受容体の他の種類への結合親和力に対して比較される。

本発明の１つの態様は、いずれかまたは両α_１ａおよび／またはα_１ｄアドレナリン受容体の活性に対して、約２５μＭ以下、約１０μＭ以下、約１μＭ以下、約０．５μＭ以下、約０．２５μＭ以下、または約０．１μＭ以下の範囲におけるＩＣ_５０（５０％阻害濃度）を有する式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明のその他の態様は、多数のα_１ａおよび／またはα_１ｄアドレナリン受容体媒介の障害または疾病を処置、軽減または予防するための二重選択性α_１ａ／α_１ｄアドレナリン受容体アンタゴニストを含む。

二重選択性α_１ａ／α_１ｄアドレナリン受容体アンタゴニストとしての本発明の化合物またはその組成物の有用性は、本明細書に開示される方法にしたがって決定することができる。そのような使用の範囲は、良性前立腺肥大および／または下部尿路症状の処置を含む。

式（Ｉ）の化合物のための使用の態様は、化合物が放射性リガンド（ジュウテリウム、トリチウムなどから選ばれる）のようなリガンドにより標識される、マーカーとしての本化合物の使用を含む。

本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその形態物もしくは組成物の治療学的または予防学的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、そのような処置、軽減または予防の必要な患者におけるα_１ａおよび／またはα_１ｄアドレナリン受容体媒介の障害または疾病を処置、軽減または予防する方法に対向される。

本発明の方法の１つの態様は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその形態物もしくは組成物の治療学的に有効な量を、良性前立腺過形成の処置の必要な患者に投与することを含んでなる、そのような処置の必要な患者における良性前立腺過形成の処置を含む。

本発明の方法の１つの態様は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその形態物もしくは組成物の治療学的に有効な量を、下部尿路症状の処置の必要な患者に投与することを含んで
なる、そのような処置の必要な患者における下部尿路症状の処置を含む。

本発明の方法のその他の態様は、さらに、薬物の形態における式（Ｉ）の化合物またはその組成物の有効量を患者に投与することを含む。その結果、本発明は薬物としての式（Ｉ）の化合物の使用を包含する。

したがって、本発明は、前記方法のいずれかに述べられる疾病、障害または症状のいずれかを処置するための薬物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を含む。

用語「α_１ａおよび／またはα_１ｄアドレナリン受容体媒介の障害または疾病」は、限定されるものではないが、血圧に及ぼす影響の有無によらず、下部尿路の前立腺、膀胱および他の器官の収縮のような障害または疾病を意味する。そのような使用の範囲はＢＰＨおよび／またはＬＵＴＳの処置を含む。

用語「ＬＵＴＳ」は、限定されるものではないが、充満症状、切迫、失禁および夜尿症、ならびに弱い尿流、躊躇、間欠、残尿および腹圧のような排尿問題、のような障害または疾病を意味する。

それに関して、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、それの必要な患者におけるα_１ａおよび／またはα_１ｄアドレナリン受容体媒介の障害または疾病を処置、軽減または予防する方法を含む。

それに関して、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、そのような処置の必要な患者におけるＢＰＨおよび／またはＬＵＴＳを処置、軽減または予防する方法を含む。

用語「患者」または「被験者」は、処置、予防、観察または実験の患者または対象であった動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを意味する。

用語「投与すること」は、本発明の方法にしたがって自由に解釈されるべきである。そのような方法は、治療コースの間種々の時間において、または組み合わせ形態で同時に、本発明の組成物または薬物の有効量を治療的または予防的に投与することを含む。予防的投与は、α_１ａおよび／またはα_１ｄアドレナリン受容体媒介の障害または疾病の特徴的な症状の出現前に行われて、その結果、障害または疾病が、処置、軽減、予防されるかまたは他の方法でその進行を遅延させられる。本発明の方法は、さらに、当業者によって使用される全ての治療的または予防的処置療法を包含すると理解されるべきである。

用語「有効量」は、処置されている症候群、障害または疾病の症状を処置、軽減または予防することを含む、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって探求されている、組織系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を惹起する活性化合物または製薬学的作用物の量を指す。

本発明の方法において例示される式（Ｉ）の化合物の有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内にある。

用語「薬物」は、キナーゼ媒介の疾病、障害または症状を処置、予防または軽減する際に使用する生産物を指す。

本明細書に記述されるα_１ａ−ＡＲおよびα_１ｄ−ＡＲ媒介の障害または疾病を処置、軽減または予防する方法の例では、本方法は、ＢＰＨおよび／またはＬＵＴＳの治療学的
作用物と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物またはその組成物を含んでなる組み合わせ生産物の有効量を、患者に投与することを含んでなるＢＰＨおよび／またはＬＵＴＳを罹患している患者を処置することを含む。

ＢＰＨおよび／またはＬＵＴＳの治療学的作用物は、ヒト・テストステロン５α−レダクターゼインヒビター作用物または５α−レダクターゼイソ酵素２インヒビター作用物（例えばフィナステリドまたはヅラステリドなどまたはそれらの混合物）、ＮＫ−１インヒビター、抗アンドロゲン受容体アゴニスト、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、選択性アンドロゲン受容体モジュレーター、ＰＤＥインヒビター、尿失禁薬物（例えば、抗ムスカリン様作用薬）または５ＨＴ−受容体モジュレーターを含む。

組み合わせ生産物の投与方法に関して、用語「有効量」は、処置されている症候群、障害または疾病の症状を処置、軽減または予防するために調節された治療学的作用物の量との組み合わせにおける式（Ｉ）も化合物またはその製薬学的組成物のその量を意味する。式（Ｉ）の化合物の有効量は、１日当たり体重の約０．０００２ｍｇ／ｋｇ〜約２０００ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。

当業者が評価できるように、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的組成物および治療学的作用物の用量は、独立して最適化され、そして相乗効果を達成するために組み合わされてもよく、この場合、病変は、いずれかの作用物が単独で使用された場合よりも減少される。本発明の方法にしたがって、組み合わせ物の個々の成分は、治療コースの間種々の時間において別々に、あるいは分割された形態物または単一の組み合わせ形態物において同時に投与することができる。したがって、本発明は、全てのそのような同時または交互の処置療法を包含するものと理解されるべきであり、そして用語「投与すること」は、それに応じて解釈されるべきである。

本発明が、ＢＰＨの処置のための式（Ｉ）の化合物およびその他の作用物の投与に対向される場合には、用語「治療学的に有効な量」または「予防学的に有効な量」は、組み合わされた効果が所望の生物学的または医学的応答を惹起するように、一緒に投与される作用物の組み合わせ物のその量を意味するであろう。

本発明の代表的化合物は、α_１ａおよびα_１ｄアドレナリン受容体に対する高い選択性を示す。さらにまた、本発明の代表的化合物はα_１ｄ受容体に対しては低い親和力ないし非常に低い親和力を示す。その結果として、本発明の化合物は、所望されない副作用なしに尿道内の圧力を低下すると考えられる。

これらの化合物は、そのような処置がＢＰＨにおけるように必要とされるα_１ａおよびα_１ｄ受容体に拮抗させるために効果的な用量において投与することができる。

製薬学的組成物
本発明はまた、本発明の処置の新規方法における使用のために適当な局所的、経口的、全身的および非経口的製薬学的調合物を提供するという目的を有する。ヒトα_１ａアドレナリン受容体の特異的拮抗における使用のために有効成分として本発明の化合物を含有する組成物は、全身的投与のために慣用の媒質中の広範な治療用量形態物において投与することができる。

本発明はまた、製薬学的に許容できる担体とともに本発明の１種以上の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻内、舌下または肛門投与のため、または吸入または吹入による投与のために；単位用量形態物、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌の非経口液剤または懸濁剤、定量エアゾルまたは液スプレー剤、点滴剤、アンプル剤、自動注入デバイスまたは坐剤において存在する。

錠剤のような固形組成物では、主有効成分は、製薬学的担体、例えば、慣用の打錠成分、例えばコーンスターチ、乳糖、蔗糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたは粘質ゴム、および他の製薬学的希釈剤、例えば水と混合されて、本発明の化合物またはその製薬学的に許容できる塩の均一な混合物を含有する固形の予備調合組成物が形成される。これらの予備調合組成物を均一という場合、それは、組成物が、錠剤、丸剤およびカプセル剤のような等しく有効な単位用量形態物に容易に再分できるように、有効成分が組成物中に平均して分散されることを意味している。この固形の予備調合組成物は、次に、本発明の有効成分の０．１〜約５００ｍｇを含有する前記種類の単位用量形態物に再分される。

新規組成物の錠剤または丸剤は、長期作用という利点を与える投薬形態物を提供するために剤皮を施されるか、または他の方法で調合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部の投薬成分および外部の投薬成分（後者が前者を覆う外皮の形態で存在する）を含むことができる。腸溶性の層が２成分を分けることができる。腸溶性の層は胃における崩壊に抵抗するのに役立ち、そして内部成分を十二指腸へとそのまま通過させるか、または放出において遅延させる。種々の材料がそのような腸溶性層またはコーティングのために使用でき、そのような材料は、多くの重合酸類、およびセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料と重合酸類との混合物を含む。

本発明の新規組成物が経口的または注射による投与のために組み入れられてもよい液状形態物は、水性液剤、適当には着香されたシロップ剤、水性または油性懸濁剤、および食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油またはピーナッツ油を用いる着香された乳剤、ならびにエリキシル剤および類似の製薬学的媒質を含む。水性懸濁剤のために適当な分散化または懸濁化剤は、合成および天然の粘質ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンを含む。

本明細書で使用されるように、用語「組成物」は、特定の量において特定の成分を含んでなる生産物、ならびに直接的または間接的に、特定の量における特定の成分の組み合わせ物から得られるすべての生産物を包含することを意図している。

所望される化合物の有効であるが非毒性の量が、α_１ａ／α_１ｄ拮抗作用物として使用することができる。有利には、本発明の化合物は、単一の１日用量において投与されてもよく、または総１日用量が、１日に２、３または４回の分割用量において投与されてもよい。さらにまた、本発明のための化合物は、適当な鼻内媒質の局所使用を介する鼻内形態物において、または当業者には周知の経皮的皮膚パッチ剤のそれらの形態物を用いる経皮経路を介して投与することができる。経皮送達システムの形態において投与されるように、用量投与は、もちろん、投薬療法をとおして間欠的よりもむしろ連続的であろう。

本発明の化合物を利用する投薬療法は、種類、種、年令、体重、性別および患者の医学的症状；処置される症状の重篤度；投与の経路；患者の腎および肝機能；および使用されるその特定の化合物を含む種々の因子にしたがって選択される。通常の技術をもつ医師または獣医師は、症状の進行を防ぎ、対向し、または休止するために必要とされる薬物の有効量を容易に決定し、そして処方することができる。毒性なしに有効性を生じる範囲内の薬物の濃度を達成する最適な精度が、標的部位に対する薬物の生物学的利用度の動態に基づく療法を要求する。これは、薬物の分布、平衡および排出の考慮を必要とする。

式（Ｉ）の化合物は、ヒトα_１ａ−ＡＲまたはα_１ｄ−ＡＲの抑制が要求される場合は常に、前記組成物のいずれかにおいて、かつ当該技術分野において確立された投薬療法にしたがって投与されてもよい。そのような抑制は、ヒトα_１ａ−ＡＲまたはα_１ｄ−ＡＲの抑制、ヒトα_１ａ−ＡＲまたはα_１ｄ−ＡＲの選択的抑制、ヒトα_１ａ−ＡＲおよびα_１ｄ−ＡＲの二重抑制、またはヒトα_１ａ−ＡＲおよびα_１ｄ−ＡＲの選択的二重抑制を含む。式（Ｉ）の化合物は、いずれか潜在的毒性を最少化しつつヒトα_１ａ−ＡＲまたはα_１ｄ−ＡＲの最適な拮抗を得るために、日常試験によって決定された適当な用量において単独で使用されてもよい。

生産物の１日の用量は、１日当たり１成人について約０．００１〜約３，０００ｍｇの広範囲にわたって変化されてもよい。経口投与では、組成物は、好ましくは、処置される患者への用量の症状への調節のために有効成分の０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０およびｍｇを含有する錠剤の形態で提供される。薬物は、典型的には、有効成分の約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは、有効成分の約０．００１ｍｇ〜約３０００ｍｇを含有する。

式（Ｉ）の化合物の有効量は、１日当たり体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの用量レベル範囲である。好ましくは、範囲は１日当たり体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。より好ましくは、範囲は１日当たり体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇである。化合物は１日当たり１〜４回の療法において投与されてもよい。

本発明の化合物は、いずれか潜在的毒性を最少化しつつヒトα_１ａ／α_１ｄアドレナリン受容体の最適な拮抗を得るために、日常試験によって決定された適当な用量において単独で使用されてもよい。さらに、ＢＰＨの影響を軽減する他の作用物の同時投与または連続投与が望ましい。

式（Ｉ）の化合物が組み合わせ生産物において投与される場合、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的組成物および治療作用物は、同時投与または連続投与されてもよく、それによってＢＰＨおよび／またはＬＵＴＳの影響が処置、軽減または予防される。

かくして、１つの実施態様では、本発明の方法は、本発明の化合物および５−αレダクターゼイソ酵素２のインヒビターを含む、ヒト・テストステロン５−αレダクターゼインヒビターの投与を含む。

α_１ａアドレナリン受容体およびテストステロン５−αレダクターゼインヒビターの用量は、併用される場合には調節されて所望の効果が達成される。当業者は理解できるように、５−αレダクターゼインヒビターおよびα_１ａアドレナリン受容体アンタゴニストの投与は、独立して最適化され、そしていずれかの作用物が単独で使用された場合よりも病変が減退される相乗効果を達成するように組み合わされてもよい。本発明の方法にしたがって、組み合わせ物の個々の成分は、治療コースの間種々の時間において別々に、あるいは分割された形態物または単一の組み合わせ形態物において同時に投与することができる。したがって、本発明は、全てのそのような同時または交互の処置療法を包含するものと理解されるべきであり、そして用語「投与すること」は、それに応じて解釈されるべきである。

ヒト・テストステロン５α−レダクターゼインヒビター作用物または５−αレダクターゼイソ酵素２インヒビター作用物（例えばフィナステリドまたはヅラステリドなどまたはそれらの混合物）、ＮＫ−１インヒビター、抗アンドロゲン受容体アゴニスト、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、選択性アンドロゲン受容体モジュレーター、ＰＤＥインヒビ
ター、尿失禁薬物（例えば、抗ムスカリン様作用薬）または５ＨＴ−受容体モジュレーターから選ばれる治療作用物の有効量は、１日当たり体重の約０．０００２ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの用量レベル範囲である。好ましくは、範囲は１日当たり体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。より好ましくは、範囲は１日当たり体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇである。

良性前立腺過形成の処置では、α_１ａアドレナリン受容体拮抗を示す本発明の化合物は、５α−レダクターゼイソ酵素２インヒビター、例えばフィナステリドの治療学的に有効な量と組み合わすことができる。

かくして、本発明の１つの実施態様では、ＢＰＨを処置するために有効なフィナステリドと組み合わせていずれかの本発明の化合物を、処置の必要な患者に投与することを含む、ＢＰＨを処置する方法が提供される。

患者に投与されるフィナステリドの用量は、α_１ａアンタゴニストと組み合わせて、１日当たり１患者について約０．０１ｍｇ〜１日当たり１患者について約５０ｍｇである。好ましくは、組み合わせにおけるフィナステリドの用量は、１日当たり１患者について約０．２ｍｇ〜１日当たり１患者について約１０ｍｇ、より好ましくは１日当たり１患者について約１〜約７ｍｇ、もっとも好ましくは１日当たり１患者について約５ｍｇである。

本発明のその他の実施態様では、抗−抗アンドロゲン作用物、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、選択性アンドロゲン受容体モジュレーター、尿失禁薬物（例えば、抗ムスカリン様作用薬）または５ＨＴ受容体モジュレーターの治療学的に有効な量と組み合わせて、いずれかの本発明の化合物を、処置の必要な患者に投与することを含む、ＢＰＨを処置する方法が提供される。

本明細書に記述される治療方法および薬物学的組成物、医薬または薬物における使用のための式（Ｉ）の代表的な化合物またはその形態物は、
５−クロロ−Ｎ−シス−｛４−［４−（３−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−シス−｛４−［４−（３−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−シス−｛４−［４−（３−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、および
５−クロロ−Ｎ−シス−｛４−［４−（３−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド：
から選ばれる化合物を含む。

合成方法
本発明の代表的な化合物は、以下に記述される一般的合成スキームにしたがって合成することができ、そしてより具体的には次に示す特定の合成実施例において例示される。一般的スキームおよび特定の実施例は、具体的説明として提供される；本発明は、記述される化学反応および条件によって限定されるものと考えられてはならない。スキームおよび実施例において使用される種々の出発材料を製造する方法は当業者には周知である。実施例の反応のいずれかで得られる収量を最適化する試みは行われなかった。当業者は、反応時間、温度、溶媒および／または試薬における日常的変更をとおしてそのような収量を増加させる方法を知るであろう。

本発明の化合物の製造方法のいずれかにおいては、関係する分子のいずれかの感受性または反応性の基を保護することが必要かつ／または望ましいであろう。このことは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ，１９９９に記述されているような、慣用の基を保護する手段によって達成されてもよい。保護基は当該技術分野において既知の方法を用いて便利な続く段階において除去されてもよい。

合成経路
本発明による化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生じる場合は、これらの異性体は調製用クロマトグラフィーのような慣用の技術によって分離することができる。化合物はラセミ形態で製造されてもよく、あるいは個々の鏡像異性体がエナンチオ特異的合成か、または分割のいずれかによって製造されてもよい。例えば、化合物は、標準技術によって、例えば光学的に活性な酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸を用いる塩形成によるジアステレオマーペアの形成と、それに続く分別晶出および遊離塩基の生成によって、それらの成分鏡像異性体に分割されてもよい。また化合物は、ジアステレオマーのエステルまたはアミドの形成と、それに続くクロマトグラフィー分離およびキラル補助基（ａｕｘｉｌｉａｒｙ）の除去によって分割されてもよい。あるいはまた、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを用いて分割されてもよい。

本発明を記述する際に使用される用語は共通して使用され、そして当業者には既知である。若干の試薬は化学式として言及される。他の試薬は当業者には既知の略語として言及される。本明細書で使用される場合、次の略語は指示される意味を有する：

Ｃｐｄ 化合物
ＣＭ ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分光測定
ｍｉｎ／ｈｒ／ｄ 分／時間／日
ＭＳ 質量スペクトル（ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ^＋））
ｍ／ｚ 質量／電荷
Ｒｅｔ． 保持時間
ＲＴ／ｒｔ／ｒ．ｔ．室温
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー

本発明を代表する特定の化合物は、例示の方法によって、かつ限定される方法ではなく提供される次の実施例にしたがって製造されてもよい。いかなる反応においても得られる収量を最適化する試みは行われなかった。当業者は、反応時間、温度、溶媒および／または試薬における日常的変更をとおしてそのような収量を増加させる方法を知るであろう。さらなる化合物は、本方法において使用される可能な出発材料、試薬および条件においてのみ異なる、当業者による本発明の合成方法にしたがって作成されてもよい。

Ｒ_３置換ピリジニル化合物Ａ１（式中、Ｘはハロゲン原子または他の適当な脱離基を表す）が溶媒（例えばＤＭＦ、乾燥ＴＨＦまたはＤＣＭなど）に溶解され、次いでＲ_４置換ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物Ａ２およびＫ_２ＣＯ_３が添加される。混合液が撹拌され、そして８０℃で２時間加熱される。溶媒が除去され、得られる残渣が溶媒（例えばＥｔ_２Ｏなど）中に採取され、次いで洗浄（例えば水などによる）され、そして乾燥（例えばＮａ_２ＳＯ_４などによる）される。溶媒が乾燥溶液から蒸発されて、置換４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物Ａ３を得る。

化合物Ａ１出発材料のＲ_３置換基の１個以上は、種々の試薬および反応条件を用いてさらに置換されてもよく、その結果、本明細書および当業者によって示されような本発明の代表的な他の化合物を製造することができる。

化合物Ａ３は溶媒（例えば乾燥ＤＣＭなど）に溶解され、そして酸（例えばＴＦＡなど）とともに室温で２．５時間撹拌される。溶媒が蒸発されて、残渣を得て、これが溶媒（例えばＤＣＭなど）中に採取され、そして塩基（例えば１ＮＮａＯＨなど）で約ｐＨ１０に処理される。有機層が乾燥（例えばＫ_２ＳＯ_４などによる）される。溶媒が乾燥溶液から蒸発されて、置換１−ピリジン−２−イル−ピペラジン化合物Ａ４を得るが、これはさらなる精製なしに次の段階において直接使用される。

化合物Ａ４、Ｒ_２およびＲ_５置換（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物Ａ５、還元剤（例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３など）、添加してもしなくてもよい触媒量の酸（例えばＨＯＡｃなど）および乾燥溶媒（例えば無水ＤＣＭなど）が室温で一緒に混合されて、スラリーが形成される。化合物Ａ５がもはや検出されなくなる（ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳを用いて）まで混合液が窒素雰囲気下で撹拌され、続いて洗浄（水、ＮａＨＣＯ_３またはＮＨ_４Ｃｌ（飽和）により）され、乾燥（例えばＮａ_２ＳＯ_４上で）される。溶媒が乾燥溶液から蒸発されて、粗生成物が生成され、これがフラッシュクロマトグラフィー（溶出液としてＡｃＯＥｔまたはＡｃＯＥｔ／ヘキサン混合液を用いる、シリカゲルカラムにおいて）により精製されて、置換［４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物Ａ６を、シスおよびトランス異性体の混合物（波結合線によって表される）として得る。

化合物Ａ６は溶媒（例えば乾燥ＤＣＭなど）に室温で溶解され、次いで酸（例えばＴＦＡなど）中に撹拌され、そして触媒量のＨ_２Ｏが添加される。混合液が２時間撹拌され、次いで溶媒が除去され、そして得られる残渣を溶媒（例えばＤＣＭなど）中に採取され、そして塩基（例えば１Ｎ ＮａＯＨ、１Ｎ ＫＯＨなど）で約ｐＨ１０に処理される。有機層が乾燥（例えばＫ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＳＯ_４などによる）される。溶媒が乾燥溶液から蒸発されて、置換４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシルアミン化合物Ａ７を粗生成物として得るが、これはさらなる精製なしに次の段階において使用される。

化合物Ａ７およびＲ_１置換スルホニルクロリド化合物Ａ８が、溶媒（例えばＤＣＭなど）に溶解される。Ｋ_２ＣＯ_３のような弱塩機が添加され、そして溶液が室温で、化合物Ａ７がもはや検出されなくなる（ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳを用いて）まで撹拌される。混合液を濾過して、置換４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル−アミノ−スルホニル化合物Ａ９を、シスおよびトランス異性体混合物として得る。

化合物Ａ６、化合物Ａ７または化合物Ａ９の置換基は、種々の反応材料、試薬および条件を用いて脱保護の前後にさらに置換されてもよく、その結果、当業者による本発明の代表的な他の化合物の製造が可能になる。

化合物Ａ９異性体、すなわち化合物Ａ１０および化合物Ａ１１は相対的に極性であり、そして調製用ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭなどのような溶出混合液を用いて）のようなクロマトグラフィー技術により分離されてもよい。化合物Ａ１０のようなシス異性体は極性が比較的低く、そして化合物Ａ１１のようなトランス異性体は比較的極性である。

Ｎ−シス−｛４−［４−（３−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物１）
Ｎ−トランス−｛４−［４−（３−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンア
ミド（化合物２）

３−ブロモ−ピリジン−３−オール化合物１ａ（６．４ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、次いでブロモメチル−シクロプロパン化合物１ｂ（５．０ｇ，３７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（７．５ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を撹拌し、そして８０℃で２時間加熱した。過剰量のＤＭＦをロータリーエバポレーターにおいて除去した。褐色残渣をＥｔ_２Ｏ（１５０ｍｌ）と混合し、次いでＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を乾燥溶液から蒸発させて、２−ブロモ−３−シクロプロピルメトキシ−ピリジン化合物１ｃ（７．０４ｇ，収率８４％）を得た。

化合物１ｃ（２．３ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１ｄ（２．８ｇ，１５ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（０．５ｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を混合し、そして密封チューブ中で１１０℃で４８時間加熱した。褐色混合液を室温まで冷却し、次いでＡｃＯＥｔ中に溶解しＨ_２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を乾燥溶液から蒸発させて、褐色油状物としての粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％−５０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）により精製して、黄色ないしほとんど無色のオイルとして４−（３−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１ｅ（０．７０ｇ，収率２１％）を得た。

化合物１ｅ（０．３８ｇ）をＤＣＭ中に溶解し、そしてＴＦＡ（０．５ｍｌ）とともに室温で２．５時間撹拌した。揮発物をロータリーエバポレーターにおいて除去して残渣を
得て、これをＤＣＭと混合し、そして１ＮＮａＯＨで処理して約ｐＨ１０にする。有機層をＫ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を乾燥溶液から蒸発させて、黄色油状物としての１−（３−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン化合物１ｆ（０．１７６ｇ）を得て、これを、さらなる精製なしに次の段階において直接使用した。

化合物１ｆ（０．１７６ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、化合物１ｇ（０．２５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．４８ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．１ｍｌ）および無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）を一緒に混合し、そして窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。白色スラリーは黄色溶液になり、そして化合物１ｆはもはやＴＬＣ（１００％ＡｃＯＥｔ）によって検出されなかった。反応混合液をＤＣＭ（８０ｍｌ）で希釈し、次に連続して水およびＮＨ_４Ｃｌ（飽和）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を乾燥溶液からロータリーエバポレーターにより蒸発させて、粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＡｃＯＥｔ、シリカゲル）により精製して、［４−［４−（３−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，化合物１ｈ（０．１８５ｇ，収率５７％）を、白色粘質オイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（２．４２９ｍｉｎ．）ｍ／ｚ４３１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）．

化合物１ｈをＤＣＭ中に溶解し、そしてＴＦＡおよび触媒量のＨ_２Ｏとともに室温で２時間撹拌した。揮発物をロータリーエバポレーターにおいて除去して残渣を得て、これをＤＣＭと混合し、そして１ＮＮａＯＨで処理して約ｐＨ１０にする。有機層をＫ_２ＳＯ_４
上で乾燥した。溶媒を乾燥溶液から蒸発させて、黄色油状物としての４−［４−（３−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−シクロヘキシルアミン、化合物１ｉ（０．０８４ｇ）を得て、これを、さらなる精製なしに次の段階において直接使用した。

化合物１ｉ（０．０１５ｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）および塩化３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル、化合物１ｊ（０．０１５ｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）中に溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３（１０ｍｇ）を黄色溶液に添加した。得られる黄色混濁溶液を室温で撹拌し、そして化合物１ｉがもはや検出されなくなるまでＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）およびＬＣ−ＭＳによってモニターした。混合液を濾過し、調製用ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して、Ｎ−｛４−［４−（３−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド化合物１ｋ（０．０１５ｇ）を黄色オイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（２．３７８ｍｉｎｓ．）ｍ／ｚ５３１．２（１００，Ｍ＋Ｈ^＋）．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ０．２０−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．７０−２．００（ｍ，８Ｈ），２．００−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．８０（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ）＆３．８８（ｓ，６Ｈ），４．４８−４．７０（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．８０−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．９０（ｍ，１Ｈ）．

シス異性体化合物１およびトランス異性体化合物２は混合物から単離される。

適当な出発材料、試薬および溶媒を置換する実施例の手法にしたがって、次の化合物が調製された：

生物学的実施例
α _１ −アドレナリン受容体結合アッセイ
ＣＯＳ細胞膜の調製
膜はＣＯＳ−７細胞（アフリカミドリザルの腎臓ＳＶ４０−形質転換細胞）から調製されたが、この細胞は、３種のα_１−ＡＲサブタイプ（α_１ａサブタイプのＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号：ＡＦ０１３２６１；α_１ｂサブタイプのＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号：ＮＭ０００６７９；α_１ｄサブタイプのＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号：ＮＭ０００６７８）の１種により次の方法を使用してトランスフェクトされた：１０個の１００ｍｍ組織培養プレートからＣＯＳ細胞をＴＢ（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡの混合液，ｐＨ７．４）の５ｍｌ中に掻き取った。細胞懸濁液をＢｒｉｎｋｍａｎ Ｐｏｌｙｔｏｎ（８の設定において）を用いて１０秒間破壊した。破壊した細胞を４℃において１０分間１０００ｘｇで遠心分離した。上澄液を４℃で２０分間３４，５００ｘｇで遠心分離した。膜ペレットをＴＮＥ（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭＥＤＴＡおよび１５０ｍＭＮａＣｌの混合液，ｐＨ７．４）２ｍｌ容量に懸濁した。膜懸濁液の一定分量を使用まで−７０℃で保存した。タンパク質濃度は、ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を用いて膜を溶解した後、ＢｉｏＲａｄ“ＤＣ”タンパク質アッセイキットを用いて決定した。

放射性リガンド結合アッセイ
増加する濃度の試験化合物の存在下で放射性リガンド結合の３並列の決定を実施した。
試薬を９６穴ポリプロピレンプレートのウェルに添加した。各アッセイウェルは、１４０μｌＴＮＥ、２５μｌ^１２５Ｉ−２−（β−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノメチルテトラロン（^１２５Ｉ−ＨＥＡＴ）（比活性２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ｄｕｐｏｎｔ−Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，５０ｐＭ最終）、１０μｌ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解した試験化合物（半対数増加で１ｐＭ〜１０μＭ、最終）、および２５μｌ ＴＮＥ中の適当なα_１−ＡＲ膜サブタイプ懸濁液（α_１ａおよびα_１ｂサブタイプでは０．５ｎｇ／μｌおよびα_１ｄサブタイプでは１３ｎｇ／μｌ）を含有した。プレートを室温で１時間インキュベートした。ウェルの内容物を、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ細胞ハーベスターを用いてガラスフィルター（Ｃ型）（ＧＦ／Ｃ）メンブランＵｎｉｆｉｌｔｅｒプレート（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）をとおして濾過した。フィルタープレートを真空オーブン中で４０℃で３０分間乾燥した。２５μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０液体シンチレーション液（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を各ウェルに添加した。放射性内容物をＴｏｐＣｏｕｎｔミクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）において分析した。

データ分析
表１に示したＫ_ｉ値（ｎＭ）は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエアを用いて決定した。

インビボ・モデル
インビボで前立腺平滑筋を弛緩させる試験化合物の能力は、麻酔したネコ・モデルにおいて前立腺尿道内圧力（ＩＵＰ）および血圧（ＭＡＰ）を用いて評価されてもよい。あるいはまた、インビボの前立腺平滑筋組織を弛緩させる試験化合物の能力は、意識のあるネコ・モデルにおいて前立腺尿道内圧力（ＩＵＰ）および血圧（ＭＡＰ）を評価することによって評価されてもよい。

先の記述は本発明の原理をその実施例により教示するが、これはある種の態様を強調したものであることを理解すべきである。また、本発明の実行が、次の請求項およびそれらの等価物の範囲内にはいる通常の変更物、適合物および修飾物の全てを包含することを理解すべきである。しかしながら、具体的に詳述または議論されない種々の他の等価物は、それにもかかわらず、本発明および請求項の精神および範囲内にはいり、そして包含されることが意図される。

本出願をとおして、種々の公表物が引用される。本明細書に引用される全ての出版物または特許は、それらが本発明の時点における当該技術の状態を示し、かつ／または本発明の説明および可能性を与えるので、引用によって本明細書に完全に組み入れられている。
公表物は、全ての科学的または特許公表物、あるいは全ての記録された電気的または印刷フォーマットを含む全ての媒体フォーマットにおいて利用できる他の情報を指す。

Claims (33)

1. 式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ_１は、
   （１）アリール、
   （２）アリール−Ｃ_１−８アルキル、
   （３）Ｃ_３−８シクロアルキル、
   （４）Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−８アルキル、
   （５）ヘテロアリール、
   （６）ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル、
   （７）ヘテロシクリル、および
   （８）ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル、
   からなる群から選ばれ、
   ここで、各アリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、あるいは
   （ｉ）Ｃ_１−８アルキル、
   （ｉｉ）Ｃ_１−８アルコキシ、
   （ｉｉｉ）Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、
   （ｉｖ）ハロ−Ｃ_１−８アルキル、
   （ｖ）ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、
   （ｖｉ）ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、
   （ｖｉｉ）Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル、
   （ｖｉｉｉ）Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる置換基により置換されたＳＯ_２、
   （ｉｘ）非置換か、またはＣ_１−８アルキルにより一もしくは二置換されたアミノ、
   （ｘ）シアノ、
   （ｘｉ）ハロゲン、
   （ｘｉｉ）ヒドロキシ、
   （ｘｉｉｉ）ニトロ、
   （ｘｉｖ）非置換か、またはＣ_１−８アルキルによりアミノにおいて一もしくは二置換されたアミノ−Ｃ_１−８アルキル、
   （ｘｖ）アリール−Ｃ_１−８アルキル、
   （ｘｖｉ）アリール−Ｃ_１−８アルコキシ、
   （ｘｖｉｉ）ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル、
   （ｘｖｉｉｉ）ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル、
   （ｘｉｘ）水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる置換基により置換されたＣ（Ｏ）、
   （ｘｘ）Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる置換基により置換されたＳ（Ｏ）、
   （ｘｘｉ）水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる２個の置換基により窒素において置換されたＣ（Ｏ）Ｎ、
   （ｘｘｉｉ）水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる２個の置換基により窒素において置換されたＳＯ_２Ｎ、
   （ｘｘｉｉｉ）Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる置換基により硫黄において置換されたＮＨＳＯ_２、
   （ｘｘｉｖ）水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる置換基によりカルボニルにおいて置換されたＮＨＣ（Ｏ）、
   （ｘｘｖ）水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる２個の置換基により窒素において置換されたＮＨＳＯ_２Ｎ、
   （ｘｘｖｉ）水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる２個の置換基により窒素において置換されたＮＨＣ（Ｏ）Ｎ、
   （ｘｘｖｉｉ）Ｃ_３−８シクロアルキル、
   （ｘｘｖｉｉｉ）アリール、
   （ｘｘｉｘ）ヘテロアリール、および
   （ｘｘｘ）ヘテロシクリル；
   からなる群から独立して選ばれる１、２、３もしくは４個の置換基により置換されていて、
   Ｒ_２は、水素およびＣ_１−８アルキルからなる群から選ばれ、
   Ｒ_３は、
   （１）Ｃ_１−８アルキル、
   （２）Ｃ_１−８アルコキシ、
   （３）Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、
   （４）ハロ−Ｃ_１−８アルキル、
   （５）ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、
   （６）ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、
   （７）Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル、
   （８）Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる置換基により置換されたＳＯ_２、
   （９）非置換か、またはＣ_１−８アルキルにより一もしくは二置換されたアミノ、
   （１０）シアノ、
   （１１）ハロゲン、
   （１２）ヒドロキシ、
   （１３）ニトロ、
   （１４）非置換か、またはＣ_１−８アルキルによりアミノにおいて一もしくは二置換されたアミノ−Ｃ_１−８アルキル、
   （１５）アリール、
   （１６）アリール−Ｃ_１−８アルキル、
   （１７）アリール−Ｃ_１−８アルコキシ、
   （１８）Ｃ_３−８シクロアルキル、
   （１９）Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−８アルキル、
   （２０）Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−８アルコキシ、
   （２１）ヘテロアリール、
   （２２）ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル、
   （２３）ヘテロシクリル、
   （２４）ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル、
   （２５）水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる置換基により置換されたＣ（Ｏ）、
   （２６）Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる置換基により置換されたＳ（Ｏ）、
   （２７）Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる置換基により置換されたＳＯ_２、
   （２８）水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる２個の置換基により窒素において置換されたＣ（Ｏ）Ｎ、
   （２９）水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる２個の置換基により窒素において置換されたＳＯ_２Ｎ、
   （３０）Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる置換基により硫黄において置換されたＮＨＳＯ_２、
   （３１）水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる置換基によりカルボニルにおいて置換されたＮＨＣ（Ｏ）、
   （３２）水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる２個の置換基により窒素において置換されたＮＨＳＯ_２Ｎ、
   （３３）水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる２個の置換基により窒素において置換されたＮＨＣ（Ｏ）Ｎ、および
   （３４）Ｃ_３−８シクロアルコキシ；
   からなる群から独立して選ばれる１もしくは２個の置換基であり、
   ここで、各アリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、あるいは
   （ｉ）Ｃ_１−８アルキル、
   （ｉｉ）Ｃ_１−８アルコキシ、
   （ｉｉｉ）Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、
   （ｉｖ）ハロ−Ｃ_１−８アルキル、
   （ｖ）ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、
   （ｖｉ）ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、
   （ｖｉｉ）Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル、
   （ｖｉｉｉ）Ｃ_１−８アルキル−スルホニル、
   （ｉｘ）非置換か、またはＣ_１−８アルキルにより一もしくは二置換されたアミノ、
   （ｘ）シアノ、
   （ｘｉ）ハロゲン、
   （ｘｉｉ）ヒドロキシ、
   （ｘｉｉｉ）ニトロ、および
   （ｘｉｖ）非置換か、またはＣ_１−８アルキルによりアミノにおいて一もしくは二置換されたアミノ−Ｃ_１−８アルキル；
   からなる群から独立して選ばれる１もしくは２個の置換基により置換されていて、そしてＲ_４およびＲ_５は、各々、水素から選ばれるか、あるいは各々、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、シアノ、ハロゲン、オキソおよびニトロからなる群から独立して選ばれる１もしくは２個の置換基である］
   の化合物またはその製薬学的に許容できる形態物。
2. Ｒ_１が、非置換か、または
   （ｉ）Ｃ_１−８アルキル、
   （ｉｉ）Ｃ_１−８アルコキシ、
   （ｉｉｉ）ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、および
   （ｉｖ）ハロゲン
   からなる群から独立して選ばれる１、２、３もしくは４個の置換基により置換された、アリールである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_１が、非置換か、またはＣ_１−８アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選ばれる１、２、３もしくは４個の置換基により置換された、アリールである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ_２が水素である、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ_３が、
   （１）Ｃ_１−８アルキル、
   （２）Ｃ_１−８アルコキシ、
   （３）ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、および
   （４）Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−８アルコキシ
   からなる群から独立して選ばれる０、１、２、３または４個の置換基である、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ_３が、Ｃ_１−８アルコキシおよびＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−８アルコキシからなる群から独立して選ばれる０、１、２、３または４個の置換基である、請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ_４およびＲ_５が各々水素である、請求項１に記載の化合物。
8. 化合物が、式（Ｉａ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ_１が、３，４−（ＯＣＨ_３）_２−フェニル、５−Ｃｌ−２−ＯＣＨ_３−フェニルおよび５−Ｃｌ−２−Ｆ−フェニルからなる群から選ばれ；そして
   Ｒ_３が、３−ＯＣＨ_２−シクロプロピルおよび３−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２からなる群から選ばれる］
   の化合物である、式（Ｉ）の化合物およびその製薬学的に許容できる形態物。
9. 化合物が、式（Ｉｂ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ_１が、３，４−（ＯＣＨ_３）_２−フェニル、５−Ｃｌ−２−ＯＣＨ_３−フェニルおよび５−Ｃｌ−２−Ｆ−フェニルからなる群から選ばれ；そして
   Ｒ_３が、３−ＯＣＨ_２−シクロプロピルおよび３−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２からなる群から選ばれる］
   の化合物である、式（Ｉ）の化合物およびその製薬学的に許容できる形態物。
10. 化合物が、
    

    

    からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物およびその製薬学的に許容できる形態物。
11. 化合物が、
    ５−クロロ−Ｎ−シス−｛４−［４−（３−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル）−ピ
    ペラジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
    ５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−シス−｛４−［４−（３−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンゼンスルホンアミド、
    ５−クロロ−Ｎ−シス−｛４−［４−（３−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、および
    ５−クロロ−Ｎ−シス−｛４−［４−（３−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド：
    からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
12. 化合物がα_１ａ／α_１ｄアドレナリン受容体モジュレーターである、請求項１〜１１のいずれかの化合物。
13. 化合物がそのプロ・ドラッグ形態物である、請求項１２の化合物。
14. 化合物がその単離された形態物である、請求項１〜１３のいずれかの化合物。
15. それが請求項１に記載の化合物であることを特徴とする、α_１ａ／α_１ｄアドレナリン受容体モジュレーター。
16. それが請求項１に記載の化合物であることを特徴とする、α_１ａ／α_１ｄアドレナリン受容体アンタゴニスト。
17. 化合物がその代謝産物形態物である、請求項１４の化合物。
18. 化合物がマーカーとして使用するためにリガンドにより標識され、そしてリガンドがジュウテリウムまたはトリチウムから選ばれる放射性リガンドである、請求項１〜１４のいずれかの化合物。
19. 請求項１に記載の化合物の治療学的に有効な量および製薬学的に許容できる担体を含んでなる、製薬学的組成物。
20. 請求項１に記載の化合物を製薬学的に許容できる担体と緊密に混合する段階を含んでなる、請求項１９に記載の製薬学的組成物の製造方法。
21. α_１ａまたはα_１ｄアドレナリン受容体の１種または両方を化合物と接触させることを含んでなる、α_１ａ／α_１ｄアドレナリン受容体アンタゴニストとしての請求項１〜１７のいずれかの化合物の使用。
22. 使用が、α_１ａ／α_１ｄアドレナリン受容体媒介の疾病の処置のための製薬学的組成物、医薬または薬物における該化合物の使用をさらに含む、請求項２１の使用。
23. α_１ａ／α_１ｄアドレナリン受容体媒介の疾病を処置するための薬物の製造のための、請求項１〜１４のいずれかの化合物の使用。
24. α_１ａ／α_１ｄアドレナリン受容体媒介の疾病を処置するための医薬としての、請求項１〜１４のいずれかの化合物の使用。
25. 請求項１に記載の化合物の有効量をそのような処置の必要な患者に投与することを含ん
    でなる、α_１ａ／α_１ｄアドレナリン受容体媒介の疾病を処置する方法。
26. 請求項１に記載の化合物の有効量が、１日当たり体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇの範囲内にある、請求項２５に記載の方法。
27. 請求項１に記載の化合物の有効量をそのような処置の必要な患者に投与することを含んでなる、ＬＵＴＳを処置する方法。
28. 請求項１に記載の化合物の有効量が、１日当たり体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇの範囲内にある、請求項２７に記載の方法。
29. 請求項１に記載の化合物の有効量をそのような処置の必要な患者に投与することを含んでなる、ＢＰＨを処置する方法。
30. 請求項１に記載の化合物の有効量が、１日当たり体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇの範囲内にある、請求項２９に記載の方法。
31. ａ）式Ａ１の中間化合物を式Ａ２の中間化合物と反応させて、式Ａ３の中間化合物を形成し：
    

    

    （式中、Ｘはハロゲン原子または他の適当な脱離基から選ばれる）
    ｂ）Ａ３の中間化合物をＡ４の中間化合物に変換し：
    

    

    ｃ）式Ａ４の中間化合物を式Ａ５の中間化合物と反応させて、式Ａ６の中間化合物を形成し：
    

    

    ｄ）Ａ６の中間化合物をＡ７の中間化合物に変換し：
    

    

    、そして
    ｅ）式Ａ７の中間化合物を式Ａ８の中間化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物のシスおよびトランスの混合物である式Ａ９の中間化合物を形成する：
    

    

    段階を含んでなる請求項１に記載の化合物の製造方法。
32. 式Ａ１０のシス異性体および式Ａ１１のトランス異性体を分離する：
    

    

    段階をさらに含んでなる、請求項３１に記載の方法。
33. 式（Ｉ）の化合物を適当な酸または塩基との反応によって製薬学的に許容できる塩形態物に転化する段階をさらに含んでなる、請求項３１または請求項３２に記載の方法。