MX2007012242A - Ciclohexan-1,4-diaminas sustituidas con piperacinilo. - Google Patents

Ciclohexan-1,4-diaminas sustituidas con piperacinilo.

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MX2007012242A
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Peter J Connolly
Steven A Middleton
Shengjian Li
Virginia L Pulito
Jingchun Liu
George Chiu
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Johnson & Johnson
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Abstract

La presente invencion se relaciona con un compuesto de ciclohexan-1,4-diamina sustituido con piperacina de Formula (I) (ver formula) y las formas farmaceuticamente aceptables de los mismos, como moduladores del adrenorreceptor (1a/(1d para el tratamiento de hipertrofia prostatica benigna y los sintomas del tracto urinario inferior; la presente invencion tambien es relaciona con composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos novedosos, procedimientos novedosos para preparar estos compuestos novedosos y usos novedosos como una medicina, asi como metodos de tratamiento.

Description

CICLOHEXAN-1.4-DIAMINAS SUSTITUIDAS CON PBPERACINILO REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta presente solicitud reclama el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de E.U.A. No. de Serie 60/665952, presentada en Marzo 29, del 2005, la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad y para todos los propósitos.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con nuevos compuestos, más particularmente, nuevas ciclohexan-1 ,4-diaminas sustituidas con piperacina como moduladores selectivos del adrenorreceptor a?a/a ( para el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna y/o síntomas del tracto urinario inferior. La presente invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos novedosos, procedimientos novedosos para preparar estos nuevos compuestos, con el uso de estos compuestos como moduladores del adrenorreceptor a1a/a1d y nuevos usos como medicinas, así como métodos de tratamiento.
TÉCNICA RELACIONADA Los receptores adrenergicos (AR), a través de los cuales la norepinefpna y la epmefrina ejercen sus actividades biológicas, son objetivos para muchos fármacos terapéuticamente importantes Los AR a- juegan un papel dominante en el control de la contracción del músculo liso y son importantes en el control de la presión sanguínea, congestión nasal, función de la próstata y otros procesos (Harpson et al , Trends Pharmacol Sci, 1991 , 62-67) Los AR oti se clasificaron originalmente mediante el perfilado farmacológico en dos subtipos, a?a y a1 b (Morrow y Créese, Mol Pharmacol, 1986, 29 231 -330, Minneman et al , Mol Pharmacol, 1988, 33 509-514) Se han clonado tres genes que codifican diferentes subtipos de AR ai (a-?a, ot?b y a1d) para varias especies, incluyendo los humanos (Schwinn et al , J Biol Chem, 1990, 265 8183-8189, Ramarao et al , J Biol Chem, 1992, 267 21936-21945, Bruno et al , Biochem Biophys Res Commun, 1991 , 179 1485-1490) Estos tres AR a-i clonados se diferencian mejor unos de otros basándose en las afinidades de unión relativas de una sene de compuestos antagonistas Existe un acuerdo general de que los AR a-?a y a-?b corresponden a los AR a-?a y a?b farmacológicamente definidos, mientras que el papel funcional del AR ct?d es menos claro, aunque parece mediar la contracción de ciertos vasos sanguíneos (Goetz et al , Eur J Pharmacol, 1991 , 272 R5-R6) Como otros AR, los AR ai son miembros de la superfamiha del receptor acoplado a la proteina G, y en la mayoría de las células, la respuesta funcional primaria a la activación de todos los subtipos de AR a-i es un incremento en el Ca2+ intracelular La hiperplasia prostática benigna (BPH) es un agrandamiento no maligno de la próstata y es la causa de síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) en un gran segmento de la población masculina mayor Los síntomas tales como distensión, hesitación, goteo, flujo débil y vaciado incompleto se clasifican como síntomas de evacuación u obstructivos Los síntomas obstructivos son principalmente debido a la presión en la uretra de la masa física de la glándula próstata agrandada (el componente estático) y el tono incrementado del músculo liso del estroma de la próstata y el cuello de la vejiga (el componente dinámico) (Caine, J Urol, 1986, 136 1 -4) Los síntomas irritantes o de almacenamiento asociados con la BPH son frecuentemente, urgencia, noctupa, disuria y sensación quemante Los pacientes sienten que estos síntomas son más perturbadores que los síntomas obstructivos Conforme el flujo de orina se reduce, debido a la obstrucción de la salida de la vejiga, la pared alrededor de la base de la vejiga se engrasa y se vuelve hiperactiva Los estudios funcionales han establecido que el tono del músculo liso de la próstata se mantiene a través de los AR ai y que estos receptores median el componente dinámico de la obstrucción. Los antagonistas de AR a-i se han utilizado de manera exitosa para tratar los síntomas obstructivos asociados con la BPH (Jardín et al , Scientific Communications Int, 1998, pp 559-632) Ademas, el subtipo de AR a1 a comprende la mayoría de los AR ai en el músculo liso prostático humano y ha mostrado mediar la contracción en este tejido. Originalmente introducidos como agentes antihipertensores, los antagonistas de AR ai se han vuelto importantes de manera incrementada en el manejo de la BPH. Los antagonistas de AR ai reducen el tono muscular liso en la próstata y el tracto urinario inferior, relajando por lo tanto la salida de la vejiga e incrementando el flujo urinario. La principal desventaja de los bloqueadores ai no selectivos es su perfil de efecto adverso, particularmente la vasodilatación que conduce a mareo, hipotensión postural, astenia y ocasionalmente síncope. Por esta razón, sería deseable bloquear los AR ct? en el tracto urinario inferior sin antagonizar los AR ai responsables de mantener el tono vascular. Varios factores pueden involucrarse en los síntomas del tracto urinario inferior. La estimulación adrenérgica de la vejiga resulta en la relajación debido a los AR ß, que dominan sobre los AR cc? que median la contracción. La contracción de la vejiga está mediada principalmente por los receptores muscarínicos. Algunos estudios indican que la contribución de los AR ot? se incrementa en las vejigas híperactivas debido a la obstrucción de la salida de la vejiga u otras condiciones (Perlberg et al., Urology; 1982; 20:524-527); Restorick y Mundy, Br J Urol; 1989; 63: 32-35). Sin embargo, otro estudio no encontró cambio en la función del receptor AR oti entre la vejiga normal y la hipertrófica debido a la obstrucción de la salida (Smith y Chapple, Neurolog Urodyn; 1994; 12: 414-415). Permanece poco claro cual AR ot? es dominante en la vejiga humana. Un estudio reportó un predominio del ARNm del subtipo a1a en el domo, la base y el trígono de la vejiga (Walden et al., J Urol; 1997; 157: 414-415). Otro reporte encontró que el subtipo a?d está presente como 66% de los AR ot? tanto a niveles de ARNm como de proteína, mientras que el subtipo a-?a está presente como 34% del total, sin evidencia del subtipo a?b (Malloy et al., J Urol; 1998; 160: 937-943). Los fármacos que antagonízan de manera selectiva únicamente el subtipo de AR a1a parecen tener poco efecto en los síntomas irritantes de la BPH. Se reporto que Ro-70004, un compuesto selectivo del subtipo a-?a se interrumpió en estudios clínicos cuando se encontró que tiene una eficacia deficiente para tratar estos síntomas (Blue et al., Resumen 5a Consulta Internacional sobre la BPH (Junio 25-28) 2000). Los AR ct?d pueden estar involucrados en la mediación de los síntomas irritantes; sin embargo, la ubicación de estos AR a1d se desconoce (Piascik y Pérez, J Pharmacol Exp Ther; 2001 ; 298: 403-410). Los estudios han demostrado los efectos inhibidores en el Sistema Nervioso Central (CNS) de los antagonistas ai en el flujo simpático y somático a la vejiga en gatos (Danuser y Thor, J Urol; 1995; 153: 1308-1312; Ramage y Wyllie, Eur J Pharmacol; 1995; 294: 645-650). La doxazosina administrada intratecalmente, demostró una disminución en la presión de la micción en ratas normales y ratas con hipertrofia de la vejiga secundaria a la obstrucción de la salida (Ishizuka et al., Br J Pharmacol; 1996; 1 17:962-966). Estos efectos pueden deberse a una reducción en la actividad del nervio parasimpático en la médula espinal y los ganglios. Otros estudios utilizaron ratas hipertensas de manera espontánea, que tienen vejigas sobreactivas, para demostrar que el antagonismo del AR ai proporcionado sólo intratecalmente, causo un regreso a la micción normal (Persson et al , Am J Physiol, 1998, 275 R1366-1373, Steers et al 1999, Exp Physiol, 84 137-147 ) Los antagonistas administrados intraartepalmente cerca de la vejiga, o la ablación de los nervios noradrenérgicos periféricos, no tuvieron efecto en la sobreactividad de la vejiga en estos animales, indicando que los AR ai en la medula espinal controlan la actividad de la vejiga Los AR ai espinales pueden ser objetivos importantes para el tratamiento farmacológico de los síntomas de la BPH en humanos también Los tres ARNm del subtipo AR ot? se encuentran a través de la médula espinal humana, sin embargo, el ARNm del subtipo a-? esta presente a dos veces el nivel de los otros subtipos, particularmente en las neuronas motoras sacras ventrales y las trayectorias parasimpáticas autónomas (Stafford-Smith et al , Mol Brain Res, 1998, 63 234-261 ) Puede haber ventajas clínicas al bloqueo farmacológico de los AR a-id en el CNS en la reducción de los síntomas de la BPH El antagonismo de los AR a? en el CNS y la vejiga puede ser una actividad importante para reducir los síntomas irritantes o de llenado de la BPH y mejorar las calificaciones de los síntomas del paciente La tamsulosina (Flomax®, Yamanuchi y Boehpnger Ingelheim) es un antagonista AR ai , que es aproximadamente 15 veces selectivo para los subtipos a-?a y a?d que con respecto al subtipo 1 b Estudios clínicos grandes de pacientes con BPH con tamsulosina mostraron mejora en los síntomas obstructivos e irritantes, sin embargo, se observaron efectos laterales cardiovasculares y de disfunción eréctil (Abrams et al. Br J Urol; 1995; 76:325-336; Chapple et al., Eur Urol; 1996; 29: 155-167; Lepor, Urology; 1998; 51 :892-900). Los pacientes tratados con antagonistas ai no selectivos también tuvieron mejora en los síntomas obstructivos e irritantes, aunque el riesgo de efectos laterales vasculares es mayor. Generalmente, el subtipo a a predomina en las arterias a niveles de ARNm y proteínas, mientras que los tres subtipos se encuentran en las venas. El lecho del vaso particular es importante en que el a-?a es el subtipo encontrado principalmente en las arterias viscerales y coronarias, mientras que el subtipo a?d es el subtipo predominante encontrado en la aorta. Se ha encontrado que los subtipos AR a-i en la vasculatura cambian con la edad. La contracción de la arteria mamaria está mediada por los subtipos a?a y a-?b. El número de receptores ai en la arteria mamaria se duplica con la edad; sin embargo, el subtipo a-? se incrementa a un grado mayor que el subtipo a?a (Raudner et al., Circulation; 1999; 100:2336-2343). El subtipo a1 b puede jugar un papel mayor en el tono vascular en pacientes mayores. Esto sugiere que un antagonista selectivo de a?a y a-?d puede tener menos efectos en la vasculatura en pacientes mayores con BPH, resultando en menos efectos laterales cardiovasculares que se observan con los antagonistas ai no selectivos, pero proporcionan alivio a los síntomas obstructivos e irritantes. Se esperaría que un antagonista de AR cti que no afecte al sistema cardiovascular, uroselectivo, proporcione el alivio sintomático de la BPH, comparable con los agentes no selectivos comercializados actualmente, tales como terazosina/Hytrin®, doxazosína/Cardura®, alfuzosina/Xatral®/Uroxatral® y tamsulosina/Flomax®/Hamal® selectivos débilmente, sin los efectos laterales indeseables de la hipotensión postural, mareo y síncope. La disfunción eyaculatoria, o eyaculación retrógrada, es un efecto lateral observado en 10 a 35% de los pacientes que utilizan tamsulosina (Lepor, Urology; 1998; 51 :901 -906; Andersson y Wyllie, Brit J Urol Int; 2003; 92:876-877). Esta actividad se ha atribuido al antagonismo de la tamsulosina en el receptor 5-HT1a. Esto conduce con frecuencia a la interrupción del tratamiento. Además, los antagonistas de AR ai no selectivos y la tamsulosina están contraindicados para utilizarse en conjunto con inhibidores de PDE. Es probable que haya una alta comorbilídad entre los LUTS y los pacientes con disfunción eréctil. Los pacientes tratados por LUTS con los bloqueadores AR ot? actuales encontrarán que están excluidos del uso de inhibidores de PDE. Un antagonista de AR ai con un perfil de unión al subtipo del receptor, que es selectivo para los subtipos a?a y a?d, pero con relativamente poco antagonismo del subtipo a-?b, puede tratar de manera efectiva los síntomas obstructivos e irritantes de la BPH. Es probable que tal compuesto tenga un bajo perfil de efecto lateral cardiovascular y permita el uso en conjunto con los inhibidores de PDE. También es probable que la actividad de unión en el receptor 5-HT?a reduzca la incidencia de los efectos laterales eyaculatorios.
Los LUTS también se desarrollan en mujeres de una cierta edad. Como en los hombres, los LUTS en las mujeres incluyen tanto síntomas de llenado tales como urgencia, incontinencia y nocturia, y síntomas de evacuación tales como flujo débil, hesitación, vaciado incompleto de la vejiga y distensión abdominal. La presencia de esta condición tanto en hombres como en mujeres, sugiere que al menos parte de la etiología puede ser similar en los dos sexos. En consecuencia, existe la necesidad de proporcionar antagonistas del modulador del adrenorreceptor a1 a/a1d selectivos dobles, en otras palabras, compuestos que interactúan con el adrenorreceptor a-?a y/o a1d, pero que no interactúen (o al menos interactúen sustancialmente menos) con el adrenorreceptor a b. Se cree que los compuestos de esta invención son fármacos más eficaces principalmente para pacientes con BPH/LUTS, y al mismo tiempo, estos compuestos deben mostrar menos efectos laterales indeseados que los compuestos farmacéuticos existentes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCiON La presente invención proporciona un compuesto de ciclohexan-1 ,4-diamina sustituido con piperacína de Fórmula (I) R, y formas farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R-i se selecciona del grupo que consiste de (1 ) anlo, (2) aplalquilo de C-i 8, (3) cicloalquilo de C3 8, (4) cicloalquil de C3 8alqu?lo de C-\ 8, (5) heteroaplo, (6) heteroaplalquilo de C-i 8, (7) heterociclilo y (8) heterocichlalquilo de Ci 8, en donde cada aplo, cicloalquilo de C3.8, heteroaplo y heterocichlo esta no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de (i) alquilo de CI 8, (n) alcoxi de Ci 8 (ni) alcoxi de Ci 8-alqu?lo de C-i 8, (iv) haloalquilo de Ci 8, (v) haloalcoxi de Ci 8, (vi) hidroxialquilo de C-i 8, (vn) alcoxi de Ci s-carbonilo, (viu) S02 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C^ 8, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterociclilo, (ix) amino no sustituido o mono o disustituido con alquilo de (x) ciano, (xi) halógeno, (xn) hidroxi, (x? II) nitro, (xiv) aminoalquilo de C1 8 no sustituido o mono o disustituido en el amino con alquilo de C1 8, (xv) aplalquilo de C1 ß> (xvi) aplalcoxi de C1 8, (xvn) heteroaplalquilo de d 8, (XVIII) heterociclilalquilo de C-\ 8, (xix) C(O) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de d 8, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterocichlo, (xx) S(0) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C-i 8, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterocichlo, (xxi) C(0)N sustituido en el nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-?-8, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterociclilo, (xxn) S02N sustituido en el nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterocic lo, (xxm) NHS02 sustituido en el azufre con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C1 8, cicloalquilo de C3-8, aplo, heteroaplo y heterociclilo, (xxiv) NHC(O) sustituido en el carbonilo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-?-8, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterociclilo, (xxv) NHS02N sustituido en el nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-?-8. cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterocichlo, (xxvi) NHC(0)N sustituido en el nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1 8, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterocichlo, (xxvn) cicloalquilo de C3 8, (xxv???) aplo, (xxix) heteroaplo y (xxx) heterocichlo, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno y alquilo R3 es cero, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de (1 ) alquilo de C-i 8, (2) alcoxi de C-, 8, (3) alcoxi de C1 8-alqu?lo de C-i 8, (4) haloalquilo de CT 8, (5) haloalcoxi de C1 8, (6) hidroxialquilo de C1 8, (7) alcoxi de C-\ 8-carbon?lo, (8) S02 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C-\ 8, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterociclilo, (9) amino no sustituido o mono o disustituido con alquilo de (10) ciano, (1 1 ) halógeno, (12) hidroxi, (13) nitro, (14) aminoalquilo de C-?-8 no sustituido o mono o disustituido en el amino con alquilo de C?-8, (15) arilo, (16) arilalquilo de C?-8, (17) arilalcoxi de C?-8, (18) cicloalquilo de C3-8, (19) cicloalquil de C3-8-alquilo de C-?-8, (20) cicloalquil de C3-8-alcoxi de C?-8, (21 ) heteroaplo, (22) heteroarilalquilo de C?.8l (23) heterociclílo, (24) heterociclilalquilo de (25) C(O) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-8, cícloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo y heterociclilo, (26) S(O) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C?-8, cicloalquilo de C .8, arilo, heteroaplo y heterociclilo, (27) S02 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo y heterociclilo, (28) C(O)N sustituido en el nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de C-, 8, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterocichlo, (29) S02N sustituido en el nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de CT 8, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterociclilo, (30) NHS02 sustituido en el azufre con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C-?-8, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterociclilo, (31 ) NHC(O) sustituido en el carbonilo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de C1 8, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterociclilo, (32) NHSO2N sustituido en el nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 8, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterociclilo, (33) NHC(O)N sustituido en el nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1 8, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterocichlo y (34) cicloalcoxi de C3-8, en donde cada aplo, cicloalquilo de C3.8, heteroaplo y heterociclilo esta no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de (i) alquilo de C-) 8 (n) alcoxi de 8, (ni) alcoxi de d 8-alqu?lo de Ci 8, (iv) haloalquilo de Ci 8, (v) haloalcoxi de Ci 8, (vi) hidroxialquilo de Ci 8, (vn) alcoxi de Ci 8-carbon?lo, (vui) alquil de Ci 8-sulfon?lo, (ix) amino no sustituido o mono o disustituido con alquilo de d (x) ciano, (xi) halógeno, (XII) hidroxi, (XIII) nitro y (xiv) aminoalquilo de d 8 no sustituido o mono o disustituido en el amino con alquilo de d ß, y R4 y R5 se seleccionan cada uno de hidrógeno o cada uno es uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de d 8, alcoxi de Ci 8, amino, alquil de C-\ 8-amino, ciano, halógeno, oxo y nitro Los ejemplos de la presente invención incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos de Fórmula (I) descritos en la presente solicitud y un portador farmacéuticamente aceptable. Un ejemplo de la invención es una composición farmacéutica hecha combinando cualquiera de los compuestos de Fórmula (I) descritos en la presente solicitud y un portador farmacéuticamente aceptable. Otra ilustración de la ¡nvención es un proceso para hacer una composición farmacéutica que comprende combinar cualquiera de los compuestos descritos en la presente solicitud y un portador farmacéuticamente aceptable. Es un aspecto de la presente invención proporcionar moduladores del adrenorreceptor a1 a/a1d, de manera más específica inhibidores de los mismos, de manera más interesante antagonistas de los mismos. Los compuestos de la presente invención son de manera preferida moduladores del adrenorreceptor a1 a/a1 d dobles selectivos, de manera más específica, inhibidores de los mismos, de manera más interesante, antagonistas de los mismos. En otro aspecto, la invención está dirigida a métodos para evitar las contracciones de la próstata, vejiga y otros órganos del tracto urinario infepor sin afectar sustancialmente la presión sanguínea, administrando un compuesto de Fórmula (I) descrito en la presente solicitud o una forma farmacéutica que los comprende a un mamífero (incluyendo un humano), que sufre de contracciones de la vejiga y otros órganos del tracto urinario infepor en una cantidad efectiva para el uso particular.
Un objeto adicional de la presente invención es un método de tratamiento de un paciente que sufre de Hiperplasia Prostática Benigna (BPH), el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) descrito en la presente solicitud o una forma farmacéutica que lo comprende, a un paciente que sufre de BPH Un objeto adicional de la presente invención es un método para el tratamiento de los síntomas del tracto urinario inferior (LUTS), que incluyen, de manera no exclusiva, síntomas de llenado, urgencia, incontinencia y noctupa, así como problemas de evacuación tales como flujo débil, hesitación, intermitencia, vaciado incompleto de la vejiga y distensión abdominal, el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) descrito en la presente solicitud o una forma farmacéutica que lo comprende, a un paciente en necesidad de tal tratamiento Un objeto adicional de la presente invención es el uso de estos compuestos como una medicina Aún otro objeto de la presente invención es el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para tratar la BPH y/o los LUTS Aún otro objeto de la presente invención es un método para tratar la BPH y/o los LUTS, el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, en combinación con una cantidad efectiva de un agente de 5a-reductasa, tal como, por ejemplo, finastépda o durastépda Aun otro objeto de la presente invención es un método para tratar la BPH y/o los LUTS, el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de NK-1 Es aún otro objeto de la presente invención proporcionar métodos para tratar la BPH y/o los LUTS, el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de antiantiandrógenos, antagonistas del receptor de andrógeno, moduladores del receptor de andrógenos selectivos, un inhibidor de PDE, fármacos para la incontinencia urinaria (por ejemplo, antimuscarínicos) o moduladores del receptor 5HT DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Deberá entenderse que todos los compuestos descritos y listados en la presente pretenden incluir todos los hidratos, solvatos, polimorfos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Deberá entenderse también que a menos que se indique de otra manera, los compuestos de Fórmula (I) pretenden comprender las formas estereoquimicamente isoméricas de los mismos Un ejemplo de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I) y las formas farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde RT es un arilo no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de (i) alquilo de C?-8l (ii) alcoxi de d-8, (iii) haloalcoxí de C?-8 y (iv) halógeno. Un ejemplo de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I) y formas farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Ri es un arilo no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados de manera independíente del grupo que consiste de alcoxi de C?-8 y halógeno. Un ejemplo de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I) y formas farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R2 es hidrógeno. Un ejemplo de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I) y formas farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R3 es cero, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de (1 ) alquilo de C?-8, (2) alcoxi de C?.s, (3) haloalcoxi de C-|.8 y (4) cicloalquil de C3_8-alcox¡ de d-8. Un ejemplo de la presente ¡nvención incluye un compuesto de Fórmula (I) y formas farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R3 es cero, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alcoxi de d-8 y cicloalquil de C3_8-alcox¡ de d-8. Un ejemplo de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I) y formas farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R4 y R5 son cada uno hidrógeno. Un ejemplo de la presente invención ¡ncluye un compuesto de Fórmula (I) seleccionado de un compuesto de Fórmula (la): en donde R-i y R3 se seleccionan de manera independíente de: Compuesto Ri R3 1 3,4-(OCH3)2-fenilo 3-OCH2-ciclopropilo 3 3,4-(OCH3)2-fenilo 3-OCH(CH3)2 5 5-CI-2-OCH3-fenilo 3-OCH(CH3)2 7 5-CI-2-F-fenilo 3-OCH(CH3)2 9 5-CI-2-OCH3-fenilo 3-OCH -ciclopropilo 1 1 5-CI-2-F-fenilo 3-OCH2-ciclopropilo y formas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un ejemplo de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (la) y formas farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Ri se selecciona de 3,4-(OCH3)2-fenilo, 5-CI-2-OCH3-fenilo y 5-CI-2-F-fenilo; y R3 se selecciona de 3-OCH2-ciclopropilo y 3-OCH(CH3)2. Un ejemplo de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I) seleccionado de un compuesto de Fórmula (Ib): en donde RT y R3 se seleccionan de manera independiente de: Compuesto R1 R3 2 3,4-(OCH3)2-fenilo 3-OCH2-ciclopropilo 4 3,4-(OCH3)2-fenilo 3-OCH(CH3)2 6 5-CI-2-OCH3-fenilo 3-OCH(CH3)2 8 5-CI-2-F-fenilo 3-OCH(CH3)2 10 5-CI-2-OCH3-fenilo 3-OCH2-cíclopropilo 12 5-CI-2-F-fenilo 3-OCH2-ciclopropilo y formas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un ejemplo de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (Ib) y formas farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R , se selecciona de 3,4-(OCH3)2-fenilo, 5-CI-2-OCH3-fenilo y 5-CI-2-F-fenilo; y R3 se selecciona de 3-OCH -cicloprop¡lo y 3-OCH(CH3)2. Otro ejemplo de la presente invención incluye un compuesto seleccionado del grupo que consiste de Compuesto 1 Compuesto 2 Compuesto 3 Compuesto 4 Compuesto 5 Compuesto 6 Compuesto 7 Compuesto 8 Compuesto 9 Compuesto 10 Compuesto 1 1 Compuesto 12 y formas farmacéuticamente aceptables de los mismos Formas del compuesto El término "forma" significa, con respecto a los compuestos de la presente invención, de manera que pueden existir como, de manera no exclusiva, en forma de una sal, estereoisómero, tautómero, cristalina, polimorfo, amorfa, solvato, hidrato, éster, profármaco o metabolito La presente invención abarca todas de tales formas del compuesto y mezclas de los mismos El termino "forma aislada" significa, con referencia a los compuestos de la presente invención, de manera que pueda existir en un estado sustancialmente puro tal como, de manera no exclusiva, un enantiómero, una mezcla racemica, un isómero geométrico (tal como un estereoisómero cis o trans), una mezcla de isómeros geométricos y lo similar. La presente invención abarca todos de tales formas del compuesto y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de Fórmula (I) pueden existir en varias formas estereoisoméricas o tautoméricas y mezclas de los mismos. La invención abarca todos de tales compuestos, incluyendo los compuestos activos en la forma de enantiómeros esencialmente puros, mezclas racémicas y tautómeros. Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para uso en medicinas, las "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos de esta invención se refieren a las formas de sales no tóxicas ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invención, incluyen las sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto de acuerdo con la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la presente invención portan una porción acida, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio, sales de metales alcahnotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio, y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario Así, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen lo siguiente acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, camsilato (o camforsulfonato), carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, fumarato, gluconato, glutamato, hidrabamina, hidrobromma, clorhidrato, yoduro, isotionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesilato, nitrato, oleato, pamoato, palmitato, fosfato/difosfato, sahcilato, estearato, sulfato, succinato, tartrato, tosilato La invención incluye compuestos de vanos isómeros y mezclas de los mismos El termino "isómero" se refiere a compuestos que tienen la misma composición y peso molecular, pero que difieren en las propiedades físicas y/o químicas Tales sustancias tienen el mismo número y clase de átomos pero difieren en estructura La diferencia estructural puede ser en la constitución (isómeros geométricos), o en la capacidad para girar el plano de la luz polarizada (estereoisómeros) El término "isómero óptico" significa isómeros de constitución idéntica que difieren únicamente en el arreglo espacial de sus grupos Los isómeros ópticos giran el plano de luz polarizada en diferentes direcciones El término "actividad óptica" significa el grado al cual un isómero óptico gira el plano de luz polarizada El termino Jacemato" o "mezcla racémica" significa una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, en donde cada una de las especies aisladas gira el plano de luz polarizada en la dirección opuesta, de manera que la mezcla está desprovista de actividad óptica El término "enantiomero" significa un isómero que tiene una imagen especular no superponible El término "diastereómero" significa estereoisómeros que no son enantiomeros El término "quiral" significa una molécula que, en una configuración dada, no puede superponerse en su imagen especular Esto es en contraste con las moléculas aquirales que pueden superponerse en sus imágenes especulares Las dos versiones de la imagen especular distinta de la molécula quiral también son conocidas como levo (izquierda), abreviada L, o dextro (derecha), abreviada D, dependiendo de la manera que giran la luz polarizada Los símbolos "R" y "S" representan la configuración de los grupos alrededor de un átomo de carbono estereogénico Una forma aislada de una mezcla quiral o aquiral significa aquellas formas que están sustancialmente libres de una molécula de imagen especular Tales formas sustancialmente puras incluyen aquéllas en donde una imagen especular está presente en un intervalo de menos del 25% en la mezcla, de menos de 10%, de menos del 5%, de menos del 2% o menos del 1 % Un ejemplo de una forma enantioméricamente enriquecida aislada de una forma racémica de una mezcla quiral, incluye un enantiómero dextrogiratorio, en donde la mezcla está sustancialmente libre del isómero levogiratorio. En este contexto, sustancialmente libre significa que el isómero levogiratorio puede, en un intervalo, comprender menos del 25% de la mezcla, menos del 10%, menos del 5%, menos del 2% o menos del 1 % de la mezcla, de acuerdo con la fórmula: (masa levogiratoria) % de levogiratono = xl O (masa dextrogiratoria) + (masa levogiratoria) De manera similar, un ejemplo de una forma enantioméricamente enriquecida aislada de una forma racémica de una mezcla quiral, incluye un enantiómero levogiratorio, en donde la mezcla está sustancialmente libre del isómero dextrogiratorio. En este contexto, sustancialmente libre significa que el isómero dextrogiratorio puede, en un intervalo, comprender menos del 25% de la mezcla, menos del 10%, menos del 5%, menos del 2% o menos del 1 % de la mezcla, de acuerdo con la fórmula: , (masa dextrogiratoria) % de dextrogiratono = - — - xl OO (masa dextrogiratoria) + (masa levogiratoria) "Isómero geométrico", significa isómeros que difieren en la opentación de los átomos sustituyentes con relación a un enlace doble carbono-carbono, a un anillo de cicloalquilo o a un sistema bicíclíco puenteado. Los átomos sustituyentes (diferentes de hidrógeno) en cada lado de un enlace doble carbono-carbono pueden estar en una configuración E o Z. En la configuración "E", los sustituyentes están en lados opuestos con relación al enlace doble carbono-carbono. En la configuración "Z", los sustituyentes están orientados en el mismo lado con relación al enlace doble carbono-carbono. Los átomos sustituyentes (diferentes de hidrógeno) unidos a un sistema anular, pueden estar en la configuración cis o trans. En la configuración "cis", los sustituyentes están en el mismo lado con relación al plano del anillo; en la configuración "trans", los sustituyentes están en lados opuestos con relación al plano del anillo. Los compuestos que tienen una mezcla de especies "cis" y "trans", se designan "cis/trans". Los descriptores isoméricos ("R," "S," "E" y "Z") indican las configuraciones de los átomos con relación a una molécula central y pretenden utilizarse como se define en la literatura. Además, los compuestos de la presente invención pueden tener al menos una forma cristalina, polimorfa o amorfa. La pluralidad de tales formas se incluye en el alcance de la invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánico comunes (por ejemplo, esteres orgánicos tales como etanolato y lo similar). La pluralidad de tales solventes también pretende abarcarse dentro del alcance de esta invención.
Nomenclatura química y definiciones Las líneas de los enlaces dibujadas en un sistema anular de una variable de un sustituyente indican que el sustituyente puede estar unido a cualquiera de los átomos del anillo sustituibles Como se utiliza en la presente, los siguientes términos pretenden tener los siguientes significados (las definiciones adicionales se proporcionan en donde se necesitan a través de la Especificación) Las definiciones en la presente pueden especificar que un término químico tiene una fórmula indicada La formula particular proporcionada no pretende limitar el alcance de la invención, pero se proporciona como una ilustración del término El alcance de la definición per se del término pretende incluir la pluralidad de variaciones que se espera sean incluidas por alguien con experiencia en la técnica El termino "alquilo de d-8", ya sea utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, significa un radical alquilo de hidrocarbono lineal o ramificado o un grupo enlazante de alquildnlo que comprende de 1 a 8 átomos de carbono, en donde el radical se deriva por la eliminación de un átomo de hidrogeno de un solo átomo de carbono y el grupo enlazante de alquildnlo se deriva por la eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de dos átomos de carbono en la cadena, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, 1 -prop?lo, 2-prop?lo, 1-but?lo, 2-but?lo, butilo terciario, 1 -pent?lo, 2-pent?lo, 3-pent?lo, 1 -hex?lo, 2-hex?lo, 3-hex?lo, 1 -hept?lo, 2-hept?lo, 3-hept?lo, 1 -oct?lo, 2-oct?lo, 3-oct?lo y lo similar Los ejemplos incluyen grupos alquilo de d ß, alquilo de CT 6 y alquilo de Ci 4 Los radicales alquilo o los grupos enlazantes pueden unirse a una molécula central vía un átomo de carbono terminal o vía un átomo de carbono dentro de la cadena De manera similar, las variables de los sustituyentes pueden unirse a un grupo enlazante de alquilo cuando se permita por las valencias disponibles El termino "alquenilo de C2 8", ya sea utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, significa un radical alquilo o alquildnlo de hidrocarbono de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono por lo que el enlace doble se deriva por la eliminación de un átomo de hidrogeno de cada uno de dos átomos de carbono adyacentes del radical alquilo Los átomos pueden estar orientados alrededor del enlace doble en la conformación cis (E) o trans (S) Los grupos alquenilo típicos comprenden de 2 a 8 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etenilo, propenilo, ahlo (2-propen?lo), butenilo, pentenilo, hexenilo y lo similar Los ejemplos incluyen grupos alquenilo de C2 4 El termino ' alqumilo de C2 8" ya sea utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, significa un radical alquilo o alquildnlo de hidrocarbono de cadena lineal o ramificada, que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono, por lo que el enlace triple se deriva por la eliminación de dos átomos de hidrogeno de cada uno de dos átomos de carbono adyacentes del radical alquilo Los grupos alquinilo típicos comprenden de 2 a 8 átomos de carbono tales como por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y lo similar Los ejemplos incluyen grupos alquinilo de C2 El término "alcoxi de Ci 8," ya sea utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a un radical alquilo o alquildnlo unido a través de un átomo de oxígeno enlazante, como en la fórmula -0-alqu?lo de C?-8 Los grupos alcoxi típicos comprenden de 1 a 8 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi, heptoxi, octoxi y lo similar Un radical alcoxi puede unirse a una molécula central y sustituirse además en donde se indique Los ejemplos incluyen grupos alcoxi de CT 8 o alcoxi de d-4 El término "cicloalquilo de C3-12", ya sea utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a un radical de un sistema anular de hidrocarbono monocíclico o policíclico saturado o parcialmente insaturado, derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono del anillo El término "cicloalquilo de C3 X también incluye un cicloalquilo de C3 8, cicloalquilo de C3-to, cicloalquilo de C5 6, cicloalquilo de C5-8, cicloalquilo de C5 12, cicloalquilo de C9 13 o un radical del sistema anular de cicloalquilo de C3 2 benzofusionado, tal como por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1 /-/-?nden?lo, indanilo, 9H-fluoren?lo, tetrahidro-naftalenilo, acenaftenilo, adamantanilo y lo similar. Los ejemplos incluyen cicloalquilo de C3 8, cicloalquilo de C5-8, cicloalquilo de C3 10 y lo similar Los radicales cicloalquilo de C3 12 pueden unirse a una molécula central y sustituirse además en cualquier átomo cuando se permite por las valencias disponibles El termino heterociclilo, ya sea utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a un radical anular monocic co o po cichco saturado o parcialmente insaturado derivado por la eliminación de un átomo de hidrogeno de un solo átomo de carbono o de nitrógeno del anillo Los radicales heterociclicos típicos incluyen 2H-p?rrol, 2-p?rrol?n?lo, 3-p?rrol?n?lo, pirrolidinilo, 1 ,3-d?oxolan?lo 2-?m?dazol?n?lo (también referido como 4,5-d?h?dro-1 H-?m?dazol?lo), imidazolidinilo, 2-p?razol?n?lo, pirazohdinilo, tetrazolilo, tetrazohdmilo, pipepdmilo, 1 4-d?oxan?lo, morfohnilo, 1 ,4-d?t?an?lo, tiomorfohnilo, piperacinilo acetidmilo acepanilo hexah?dro-1 ,4-d?acep?n?lo, hexah?dro-1 ,4-oxazepanilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tienilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-pipdacinilo, 1 3-benzod?oxol?lo (también referido como benzo[1 ,3]d?oxol?lo), 2,3-d?h?dro-1 ,4-benzod?ox?n?lo (también referido como 2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo) y lo similar Los radicales heterociclilo pueden unirse a una molécula central y sustituirse ademas en cualquier átomo cuando se permite por las valencias disponibles El termino ' hetero' utilizado como un prefijo para un sistema anular se refiere al reemplazo de al menos un átomo de carbono del anillo con uno o mas heteroatomos seleccionados de manera independiente de N, S u O Los ejemplos incluyen anillos en donde 1 , 2, 3 o 4 miembros del anillo son un átomo de nitrógeno, o, 0, 1 , 2 o 3 miembros del anillo son átomos de nitrógeno y 1 miembro es un átomo de oxigeno o de azufre Cuando se permite por las valencias disponibles hasta dos miembros del anillo adyacentes pueden ser heteroátomos; en donde un heteroátomo es nitrógeno y el otro es un heteroátomo seleccionado de N, S u O. El término "arilo", ya sea utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a un radical anular de hidrocarbono monocíclíco o policíclico aromático, derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbón del sistema anular. Los radicales arilo típicos ¡ncluyen fenilo, naftalenílo, azulenilo, antracenilo y lo similar. Los radicales arilo pueden estar unidos a una molécula central y sustituirse además en cualquier átomo cuando se permite por las valencias disponibles. El término "aromático" se refiere a un sistema anula de hidrocarbono cicloalquílico que tiene un sistema de electrones p conjugados, no saturados. El término "heteroarilo", ya sea utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a un radical anular de hidrocarbono monocíclico o policíclico heteroaromátíco derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono del anillo del sistema anular. Los radicales heteroarilo típicos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, ¡sotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirídacinilo, pirimidinilo, piracinilo, ¡ndolicinilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, benzo[o]furilo, benzo[¿>]tienilo, indazolilo, azaindazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, bencísoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, 4H-quinolicinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalcinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 ,8-naftiridinilo, ptepdinilo y lo similar Los radicales heteroaplo pueden unirse a una molécula central y sustituirse ademas en cualquier átomo cuando se permite por las valencias disponibles El termino "alcoxi de d-8-alqu?lo de d.8" significa un radical de la formula -alquil de CT 8-0-alqu?lo de CT 8 El termino "alcoxi de CT 8-carbon?lo" significa un radical de la fórmula -C(0)-0-alqu?lo de CT 8 El termino "alquil de CT 8-am?no" significa un radical de la fórmula -NH-alquilo de CT 8 o -N(alqu?lo de CT 8)2 El término "alquil de Ci 8-sulfon?lo" significa un radical de la fórmula -S02-alqu?lo de CT 8 El termino "amino" significa un radical de la fórmula -NH2 El termino "aminoalquilo de CT 8" significa un radical de la fórmula -alquilo de CT 8-NH2 El termino "aplalcoxi de CT 8" significa un radical de la fórmula -0-alqu?lo de C 8-aplo El termino 'aplalquilo de CT 8" significa un radical de la fórmula -alquilo de d-8-aplo El termino "cicloalcoxi de C3 8-alcox? de d-8" significa un radical de la formula -0-alqu?l de CT 8-c?cloalqu?lo de C3 8 El termino "cicloalquil de C3 8-alqu?lo de CT 8" significa un radical de la formula -alquil de CT 8-c?cloalqu?lo de C3 8 El termino heterocic lalquilo de CT 8" significa un radical de la formula -alquil de CT 8-heteroc?cl?lo El termino heteroaplalquilo de C1 8 ' significa un radical de la formula -alquil de Ci 8-heteroaplo El termino ' halógeno" o 'halo" significa el grupo flúor, cloro, bromo o yodo El termino haloalcoxi de CT S' significa un radical de la formula -0-alqu?l de CT 8-(halo)n, en donde uno o mas átomos de halógeno pueden estar sustituidos en el alquilo de C & cuando se permite por las valencias disponibles (en donde n representa esa cantidad de valencias disponibles basándose en el numero de átomos de carbono en la cadena) e incluye monofluorometilo, difluorometilo, tpfluorometilo, tpfluoroetilo y lo similar El termino haloalquilo de CT S" significa un radical de la formula -alquil de CT 8-(halo)n, en donde uno o mas átomos de halógeno pueden estar sustituidos en el alquilo de CT 8 cuando se permite por las valencias disponibles (en donde n representa esa cantidad de valencias disponibles basándose en el numero de átomos de carbono en la cadena) e incluye monofluorometilo difluorometilo, tpfluorometilo, tpfluoroetilo y lo similar El termino ' hidroxialquilo de CT ß" significa un radical de la formula -alquil de CT 8-h?drox?, en donde el alquilo de CT 8 esta sustituido en uno o mas átomos de la cadena de carbono disponibles, con uno o mas radicales hidroxi cuando se permite por las valencias disponibles El término "sustituido," se refiere a una molécula central en la cual uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado con una o más porciones de radicales funcionales. El número que se permite por las valencias disponibles limita la cantidad de sustítuyentes. La sustitución no está limitada a la molécula central, sino que también puede ocurrir en un radical del sustituyente, por lo que el radical del sustituyente se vuelve un grupo enlazante. El término "seleccionado de manera independíente" se refiere a uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo de variables de los sustituyentes, en donde los sustituyentes seleccionados pueden ser iguales o diferentes. El término "seleccionado de manera dependiente" se refiere a uno o más sustituyentes especificados en una combinación indicada de variables de la estructura.
Uso terapéutico La capacidad de los compuestos de la presente invención para unirse de manera específica al receptor a1 a así como al atd los hace útiles para el tratamiento de la BPH. La especificidad de unión de los compuestos que muestran afinidad por el receptor a1 a y a1 se compara contra las afinidades de unión a otros tipos de receptores alfa. Un aspecto de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I) que tiene una Cl50 (concentración que inhibe el 50%) contra la actividad de cualquiera o ambos de los adrenorreceptores a1 a y/o a1 d en un intervalo de aproximadamente 25 µM o menos, de aproximadamente 10 µM o menos, de aproximadamente 1 µM o menos, de aproximadamente 0 5 µM o menos, de aproximadamente 0 25 µM o menos o de aproximadamente 0 1 µM o menos Otro aspecto de la presente invención incluye antagonistas del adrenorreceptor a a/a1 selectivos dobles para tratar, aliviar o prevenir una pluralidad de trastornos o enfermedades mediados por el adrenorreceptor a a y/o a1 d La utilidad de un compuesto de la presente invención o composición del mismo como un antagonista del adrenorreceptor a?a/a1d selectivo doble puede determinarse de acuerdo con los métodos descritos en la presente El alcance de tal uso incluye el tratamiento de la hipertrofia prostatica benigna y/o los síntomas del tracto urinario inferior Un aspecto del uso de un compuesto de Fórmula (I) incluye el uso de un compuesto presente como un marcador, en donde el compuesto se marca con un ligando tal como un radioligando (seleccionado de deutepo, tritio y lo similar) La presente invención esta dirigida además a un método para tratar, aliviar o prevenir un trastorno o enfermedad mediado por un adrenorreceptor a1 a y/o a1d en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, alivio o prevención, que comprende administrar a un sujeto, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una forma o composición del mismo. Un aspecto del método de la presente invención incluye además, tratar la Hiperplasia Prostática Benigna en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una forma o composición del mismo. Un aspecto del método de la presente ¡nvención incluye además tratar los Síntomas del Tracto Urinario Inferior en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una forma o composición del mismo. Otro aspecto del método de la presente invención incluye además, administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o composición del mismo en la forma de un medicamento. En consecuencia, la invención abarca el uso del compuesto de Fórmula (I) como un medicamento. En consecuencia, la presente invención incluye el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar cualquiera de las enfermedades, trastornos o condiciones mencionados en cualquiera de los métodos anteriores. El término "trastorno o enfermedad mediado por el adrenorreceptor a y/o a1 " significa trastornos o enfermedades tales como, de manera no exclusiva, contracciones de la próstata, vejiga y otros órganos del tracto urinario inferior, con o sin un efecto en la presión sanguínea. El alcance de tal uso incluye el tratamiento de la BPH y/o los LUTS. El término "LUTS" significa los trastornos o enfermedades tales como, de manera no exclusiva, síntomas de llenado, urgencia, incontinencia y nocturia, así como problemas de evacuación tales como flujo débil, hesitación, intermitencia, vaciado incompleto de la vejiga y distensión abdominal. La presente ¡nvención incluye por lo tanto, un método para tratar, aliviar o prevenir un trastorno o enfermedad mediado por un adrenorreceptor a1a y/o a1d en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo. La presente invención incluye por lo tanto, un método para tratar, aliviar o prevenir la BPH y/o los LUTS en un paciente en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al paciente, una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o composición farmacéutica del mismo. El término "paciente" o "sujeto" significa un animal, de manera preferida un mamífero, de manera más preferida un humano, que ha sido un paciente o el objeto de tratamiento, prevención, observación o experimento. El término "administrar" se interpretará de manera liberal de acuerdo con los métodos de la presente invención. Tales métodos incluyen administrar de manera terapéutica o profiláctica una cantidad efectiva de una composición o medicamento de la presente invención, a diferentes momentos durante el curso de una terapia o de manera concurrente en una forma de combinación La administración profiláctica puede ocurrir antes de la manifestación de síntomas característicos de un trastorno o enfermedad mediado por un adrenorreceptor a y/o ald, de manera que el trastorno o enfermedad se trata, alivia, previene o retrasa de otra manera en su progresión Se entenderá además que los métodos de la presente invención abarcan todos los regímenes de tratamiento terapéutico o profiláctico utilizados por aquellos con experiencia en la técnica El termino "cantidad efectiva" se refiere a esa cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o human, que es buscado por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye tratar, aliviar o prevenir los síntomas de un síndrome, trastorno o enfermedad que está siendo tratado La cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) ejemplificada en un método de la presente invención está en el intervalo de aproximadamente 0 001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día El término "medicamento" se refiere a un producto para utilizarse en el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o condición mediada por la cinasa En un ejemplo de un método para tratar, aliviar o prevenir un trastorno o enfermedad mediado por un AR a1a y AR a d descrito en la presente, el método incluye tratar a un paciente que sufre de BPH y/o LUTS, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un producto en combinación que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo, en combinación con un agente terapéutico para la BPH y/o los LUTS El agente terapéutico para la BPH y/o los LUTS incluye un agente inhibidor de la testosterona 5a-reductasa humana o un agente inhibidor de la isoenzima 2 de la 5-a reductasa (tal como finastépda o durastépda y lo similar o mezclas de los mismos), un inhibidor de NK-1 , un agonista del receptor del antiandrógeno, un antagonista del receptor de andrógeno, moduladores selectivos del receptor de andrógeno, un inhibidor de PDE, un fármaco para la incontinencia urinaria (por ejemplo, antimuscarínicos) o un modulador del receptor 5HT Con respecto al método para administrar un producto en combinación, el término "cantidad efectiva" significa aquella cantidad del compuesto de Fórmula (I) o composición farmacéutica del mismo en combinación con esa cantidad del agente terapéutico que se ha ajustado para tratar, aliviar o prevenir los síntomas de un síndrome, trastorno o enfermedad que está siendo tratado Una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) está en el intervalo de aproximadamente 0 0002 mg/kg a aproximadamente 2000 mg/kg de peso corporal por día Como apreciarán aquellos con experiencia en la técnica, las dosificaciones del compuesto de Fórmula (I) o la composición farmacéutica del mismo y el agente terapéutico, pueden optimizarse de manera independiente y combinarse para lograr un resultado sínergístíco, en donde la patología se reduce más que si cualquier agente se utilizara solo. De acuerdo con el método de la presente invención, los componentes individuales de la combinación pueden administrarse de manera separada a diferentes momentos durante el curso de la terapia o de manera concurrente en formas de combinación, divididas o únicas. Se entenderá, por lo tanto, que la presente invención abarca todos de tales regímenes de tratamiento simultáneo o alterno y el término "administrar" se va a interpretar en consecuencia. En donde la presente invención está dirigida a la administración de una combinación de un compuesto de Fórmula (I) y otro agente para el tratamiento de la BPH, los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad profilácticamente efectiva" deberán significar aquella cantidad de la combinación de agentes tomados juntos, de manera que el efecto combinado provoca la respuesta biológica o medicinal deseada. Los compuestos representativos de la presente ¡nvención exhiben una alta selectividad por el receptor adrenérgíco a1a y a d. Además, los compuestos representativos de la presente ¡nvención muestran una afinidad de baja a muy baja por el receptor a d. Como una consecuencia de lo mismo, se cree que los compuestos de la presente ¡nvención disminuyen la presión ¡ntrauretral sin los efectos laterales ¡ndeseados.
Estos compuestos pueden administrarse en dosificaciones efectivas para antagonizar el receptor a1a y a1 en donde tal tratamiento se necesita, como en la BHP Composiciones farmacéuticas La presente invención también tiene el objeto de proporcionar formulaciones farmacéuticas tópicas, orales, sistémicas y parenterales adecuadas para utilizarse en los métodos de tratamiento novedosos de la presente invención Las composiciones que contienen los compuestos de esta invención como el ingrediente activo para utilizarse en el antagonismo especifico de los receptores adrenérgicos a1a humanos pueden administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación terapéutica en vehículos convencionales para la administración sistemica La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable De manera preferida, estas composiciones están en formas de dosificación unitaria tales como tabletas, pildoras, capsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles o rocíos líquidos dosificados, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios, para la administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para la administración mediante inhalación o insuflación En las composiciones sólidas tales como las tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo, con ingredientes convencionales para el tableteado, tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo está disperso de manera uniforme a través de la composición, de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas, tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivíde entonces en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente, que contienen de OJ a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención Las tabletas o pildoras de la composición novedosa pueden recubrirse o combinarse de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, el último está en la forma de una envoltura sobre el primero. Una capa entérica puede separar los dos componentes. Esa capa entérica sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto hacia el duodeno o se retrase su liberación. Puede utilizarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención pueden incorporarse para la administración oral o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes saborizados de manera adecuada, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o de suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, dextrano, carboxímetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinil-pírrolidona o gelatina . Como se utiliza en la presente, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, de manera directa o indirecta, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Una cantidad efectiva, pero no tóxica del compuesto deseado, puede emplearse como un agente antagónico de a1a/a1d. De manera ventajosa, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una sola dosis diana, o la dosificación diana total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día Además, los compuestos para la presente invención pueden administrarse en forma intranasal vía el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía rutas transdérmicas, utilizando aquellas formas de parches transdérmicos para la piel, bien conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en esa técnica Para ser administrada en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua más que intermitente durante el régimen de dosificación El régimen de dosificación que utiliza los compuestos de la presente invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo el tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del paciente, la severidad de la condición a ser tratada, la ruta de administración, la función renal y hepática del paciente, y el compuesto particular del mismo empleado Un médico o un veterinario de experiencia ordinaria en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad efectiva del fármaco requerida para evitar, oponerse o detener el progreso de la condición La precisión óptima para lograr la concentración del fármaco dentro del intervalo que proporciona eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en la cinética de la disponibilidad del fármaco a los sitios objetivo Esto involucra una consideración de la distribución, equilibrio y eliminación de un fármaco Los compuestos de Formula (I) pueden administrarse en cualquiera de las composiciones anteriores y de acuerdo con los regímenes de dosificación establecidos en la técnica, siempre que se requiera la inhibición de AR a1 a humano o AR a a. Tal inhibición incluye la inhibición de AR a1 a humano o AR a1 a, la inhibición selectiva de AR a a humano o AR a1 a, la inhibición doble de AR a1a humano y AR a a o la inhibición selectiva doble de AR a1 a humano y AR a1a. Los compuestos de Fórmula (I) pueden utilizarse solos a dosificaciones apropiadas definidas por las pruebas de rutina, con el fin de obtener el antagonismo óptimo de AR a a humano o AR a1d mientras se reduce al mínimo cualquier toxicidad potencial. La dosificación diaria de los productos puede variar sobre un amplio intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 3,000 mg por adulto humano por día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan de manera preferida en la forma de tabletas que contienen 0. 01 , 0.05, 0J , 0.5, 1 .0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0 y miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a ser tratado. Un medicamento contiene típicamente de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo, de manera preferida, de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 3000 mg del ingrediente activo. Una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) es un intervalo del nivel de dosificación de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. De manera preferida, el intervalo es de aproximadamente 0.001 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De manera más preferida, el intervalo es de aproximadamente 0.001 mg/kg a 7 mg/kg de peso corporal por día Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por día Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse solos a dosificaciones apropiadas definidas por las pruebas de rutina con el fin de obtener un antagonismo óptimo del receptor adrenergico a1a/atd humano, mientras se reduce al mínimo cualquier toxicidad potencial Ademas, la coadministracion o la administración secuencial de otros agentes que alivian los efectos de la BPH es deseable Cuando los compuestos de Formula (I) se administran en un producto en combinación, el compuesto de Formula (I) o la composición farmacéutica del mismo y el agente terapéutico pueden coadministrarse o administrarse de manera secuencial, por lo que los efectos de la BPH y/o los LUTS se tratan, alivian o previenen Asi, en una modalidad, el método de la presente invención incluye la administración de los compuestos de esta invención y un inhibidor de la testosterona 5-a reductasa humana, incluyendo inhibidores de la isoenzima 2 de la 5-a reductasa Las dosificaciones de los inhibidores del receptor adrenergico a1 a y de la testosterona 5-a reductasa se ajustan cuando se combinan para lograr los efectos deseados Como apreciaran aquellos con experiencia en la técnica las dosificaciones del inhibidor de la 5-a reductasa y del antagonista del receptor adrenergico al a pueden optimizarse de manera independiente y combinarse para lograr un resultado sinergistico, en donde la patología se reduce mas que si cualquier agente se utilizara solo De acuerdo con el método de la presente invención, los componentes individuales de la combinación pueden administrarse de manera separada a diferentes momentos durante el curso de la terapia o de manera concurrente en formas de combinación, divididas o únicas Se entenderá, por lo tanto, que la presente invención abarca todos de tales regímenes de tratamiento simultáneo o alterno y el término "administrar" se interpretará en consecuencia La cantidad efectiva del agente terapéutico seleccionado del agente inhibidor de la testosterona 5a-reductasa humana o el agente inhibidor de la isoenzima 2 de la 5-a reductasa (tal como finastépda o durastépda y lo similar o mezclas de los mismos), un inhibidor de NK-1 , un agonista del receptor de antiandiógeno, un antagonista del receptor del andrógeno, un modulador selectivo del receptor del andrógeno, un inhibidor de PDE, un fármaco para la incontinencia urinaria (por ejemplo, antimuscarínicos) o un modulador del receptor 5HT es un intervalo del nivel de dosificación de aproximadamente 0 0002 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día De manera preferida, el intervalo es de aproximadamente 0 001 a 10 mg/kg de peso corporal por día De manera más preferida, el intervalo es de aproximadamente 0 001 mg/kg a 7 mg/kg de peso corporal por día Para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna, los compuestos de esta invención que exhiben un antagonismo del receptor adrenergico a1 a pueden combinarse con una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la isoenzima 2 de la 5a-reductasa, tal como finastépda Asi, en una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar la BPH, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del tratamiento, cualquiera de los compuestos de la presente invención, en combinación con finastepda, efectiva para tratar la BPH La dosificación de finastépda administrada al sujeto es de aproximadamente 0 01 mg por sujeto por día a aproximadamente 50 mg por sujeto por día, en combinación con un antagonista de a1a De manera preferida, la dosificación de fmastépda en la combinación es de aproximadamente 0 2 mg por sujeto por día a aproximadamente 10 mg por sujeto por día, de manera más preferida, aproximadamente 1 a aproximadamente 7 mg por sujeto por día, de manera más preferida, aproximadamente 5 mg por sujeto por día En otras modalidades de la presente invención, se proporciona un método para tratar la BPH, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tratamiento cualquiera de los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiantiandrogenico, antagonistas del receptor del androgeno, moduladores del receptor del androgeno selectivos, fármacos para la incontinencia urinaria (por ejemplo, antimuscarínicos) o moduladores del receptor 5HT Un compuesto representativo de Fórmula (I) o una forma del mismo para utilizarse en los métodos terapéuticos y en una composición farmacéutica, medicinas o medicamentos descritos en la presente incluyen un compuesto seleccionado de: 5-cloro-?/-c/'s-{4-[4-(3-isopropoxi-piridin-2-il)-piperacin-1 -il]-ciclohexil}-2-metoxi-bencensulfonamida, 5-cloro-2-fluoro-?/-c/s-{4-[4-(3-isopropoxi-piridin-2-il)-piperacin-1 -il]-ciclohexil}-bencensulfonamida, 5-cloro-/V-c/s-{4-[4-(3-c¡clopropilmetoxi-piridin-2-il)-piperacin-1 -il]-ciclohexil}-2-metoxi-bencensulfonamida y 5-cloro-/V-c/s-{4-[4-(3-c¡clopropilmetoxí-pir¡din-2-il)-piperacin-1 -il]-cíclohexil}-2-fluoro-bencensulfonamida.
Métodos sintéticos Los compuestos representativos de la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con los esquemas de reacción sintéticos generales descritos a continuación y se ilustran más particularmente en los ejemplos sintéticos específicos que siguen. Los esquemas de reacción generales y los ejemplos específicos se ofrecen a manera de ilustración; la invención no deberá construirse como limitante mediante las reacciones químicas y las condiciones expresadas. Los métodos para preparar las varias materias primas utilizadas en los esquemas de reacción y los ejemplos también están dentro de la experiencia de las personas versadas en la técnica No se ha hecho intento de optimizar los rendimientos obtenidos en cualquiera de las reacciones de los ejemplos Alguien con experiencia en la técnica sabrá cómo para incrementar los rendimientos a través de las variaciones de rutina en los tiempos, temperaturas, solventes y/o reactivos de la reacción Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, será necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquéllos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed J F W McOmie, Plenum Press, 1973, y T W Greene & P G M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, John Wiley & Sons, 1999 Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica Rutas sintéticas En donde el procedimiento para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención da lugar a mezclas de estereoisomeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa Los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o los enantiómeros individuales pueden prepararse ya sea mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiomeros componentes mediante técnicas estándar, tal como la formación de pares diastereomepcos mediante la formación de la sal con un ácido ópticamente activo, tal como el acido (-)-d?-p-toluo?l-D-tartápco y/o ácido (+)-d?-p-toluoil-L-tartapco seguido por la cristalización fraccionada y la regeneración de la base libre Los compuestos también pueden resolverse mediante la formación de esteres o amidas diastereomépcas, seguido por la separación cromatografica y la eliminación del auxiliar quiral De manera alterna, los compuestos pueden resolverse utilizando una columna de HPLC quiral Los términos utilizados en la invención descrita son utilizados comunmente y conocidos por aquellos con experiencia en la técnica Algunos reactivos son referidos como una formula química Otros reactivos se refieren a abreviaturas conocidas por las personas con experiencia en la técnica Cuando se utilizan en la presente, las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados Compuesto compuesto DCM diclorometano EtOAc acetato de etilo Et20 éter dietílico LCMS Cromatografía liquida-Espectrometría de masas m?n/hr(s)/d(s) minutos/horas/dias MS Espectro de masas en miz (M+H+) m/z masa/carga Ret. tiempo de retención RT/ta/t.a. temperatura ambiente TEA trietilamina THF tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa fina Los compuestos específicos que son representativos de la ¡nvención, pueden prepararse para los siguientes ejemplos ofrecidos a manera de ilustración y no a manera de limitación. No se ha hecho intento de optimizar los rendimientos obtenidos en cualquiera de las reacciones. Alguien con experiencia en la técnica sabrá como incrementar tales rendimientos a través de variaciones de rutina en los tiempos, temperaturas, solventes y/o reactivos de la reacción. Los compuestos adicionales pueden hacerse de acuerdo con los métodos sintéticos de la presente invención por alguien con experiencia en la técnica, difiriendo únicamente en las posibles materias primas, reactivos y condiciones utilizadas en los presentes métodos.
Un Compuesto A1 de piridinilo sustituido con R3 (en donde X representa un átomo de halógeno u otro grupo saliente adecuado) se disolvió en un solvente (tal como DMF, THF seco o DCM y lo similar), a continuación se agregaron un Compuesto A2 del éster ter-butílico del ácido piperacin-1-carboxílico sustituido con R4 y K2CO3. La mezcla se agitó y se calentó a 80°C durante 2 horas. El solvente se eliminó y el residuo resultante se tomó en un solvente (tal como Et20 y lo similar), a continuación se lavó (tal como con H20 y lo similar), y se secó (tal como con Na2S0 y lo similar). El solvente se evaporó a partir de la solución seca para proporcionar un Compuesto A3 del éster ter-butílíco del ácido 4-piridin-2-il-piperacin-1 -carboxílico sustituido. Uno o más de los sustituyentes R3 para la materia prima del Compuesto A1 pueden ser susceptibles para la sustitución adicional utilizando varios reactivos y condiciones de reacción, permitiendo así la preparación de otros compuestos que son representativos de la invención, como se muestra en la presente y además por alguien con experiencia en la técnica.
El Compuesto A3 se disolvió en un solvente (tal como DCM seco y lo similar), y e agitó con un ácido (tal como TFA y lo similar) a temperatura ambiente durante 2.5 horas. El solvente se evaporó para proporcionar un residuo que se toma en un solvente (tal como DCM y lo similar) y se trató con una base (tal como NaOH 1 N y lo similar) a aproximadamente pH 10. La capa orgánica se secó (tal como con K2C03 y lo similar). El solvente se evaporó a partir de una solución seca para proporcionar un Compuesto A4 de 1-piridin-2-il-piperacina sustituida, que se utiliza directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
El Compuesto A4, un Compuesto A5 del éster ter-butílico del ácido (4-oxo-ciclohexil)-carbámico sustituido con R2 y R5, un agente reductor (tal como NaBH(OAc)3 y lo similar), con o sin una cantidad catalítica de un ácido (tal como HOAc y lo similar) y un solvente seco (tal como DCM anhidro y lo similar), se mezclaron juntos a temperatura ambiente a partir de una suspensión. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno hasta que el Compuesto A5 no se detectó más (utilizando TLC y/o LCMS). La mezcla se diluyó con un solvente (tal como DCM, AcOEt y lo similar), se lavó posteriormente (con agua, NaHC03 o NH4CI (saturado) y lo similar), y se secó (tal como sobre Na2S04). El solvente se evaporó a partir de una solución seca para producir un producto crudo, el cual se purificó vía cromatografía instantánea (sobre una columna de gel de sílice, utilizando AcOEt o una mezcla de AcOEt hexano como el eluyente) para proporcionar un Compuesto A6 del éster ter-butílico del ácido [4-(4-piridín-2-il-piperacin-1-il)-ciclohexil]-carbámico sustituido como una mezcla (representado por líneas de onda oscuras) de los isómeros cis y trans.
El Compuesto A6 se disolvió en un solvente (tal como DCM y lo similar) a temperatura ambiente, a continuación se agitó en un ácido (tal como TFA y lo similar) y se agregó una cantidad catalítica de H2O. La mezcla se agitó durante 2 horas, a continuación se eliminó el solvente y el residuo resultante se tomó en un solvente (tal como DCM y lo similar), y se trató con una base (tal como NaOH 1 N, KOH 1 N y lo similar) a aproximadamente pH 10. La capa orgánica se secó (tal como con K2C03, Na2S04 y lo similar). El solvente se evaporó a partir de una solución seca para proporcionar un Compuesto A7 de 4-(4-piridin-2-il-p¡peracin-1 -il)-ciclohex¡lamina sustituida como un producto crudo, que se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional.
El Compuesto A7 y un Compuesto A8 de cloruro de sulfonilo sustituido con RT se disolvieron en un solvente (tal como DCM y lo similar). Se agregó una base suave tal como K2C03, y la solución se agitó a temperatura ambiente hasta que el Compuesto A7 no se detectó más (utilizando TLC y/o LCMS). La mezcla se filtró para proporcionar una solución de un Compuesto A9 de 4-(4-piridin-2-il-piperacín-1-il)-c¡clohexil-amino-sulfonilo sustituido como una mezcla de isómeros cis y trans. Los sustituyentes para el Compuesto A6, el Compuesto A7 o el Compuesto A9 pueden estar sustituidos adicíonalmente ya sea antes o después de la desprotección utilizando varios materiales, reactivos y condiciones de reacción, permitiendo así la preparación de otros compuestos que son representativos de la invención por alguien con experiencia en la técnica.
Los isómeros del Compuesto A9, es decir, el Compuesto A10 y el Compuesto A11 son relativamente polares y pueden separarse vía técnicas cromatográficas tales como TLC preparativa (utilizando una mezcla eluyente tal como 5% de MeOH/DCM y lo similar). Un isómero cis tal como el Compuesto A10 es menos polar y un isómero trans tal como el Compuesto A11 es más polar.
EJEMPLO 1 A/-c/s-{4-[4-(3-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-piperacin-1-¡n-ciclohexil }-3,4- dimetoxi-bencensulfonamida (Compuesto 1 ) A/-frans-(4-[4-(3-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-piperacin-1-il1-ciclohe«il}- 3,4-d?metoxi-bencensulfonamida (Compuesto 2) El Compuesto 1 a de 2-bromo-p?pd?n-3-ol (6 4 g, 36 8 mmoles), se disolvió en DMF (100 mL), a continuación se agregaron el Compuesto 1 b de bromometil-ciclopropano (5 0 g, 37 mmoles) y K2C03 (7 5 g, 54 3 mmoles) La mezcla se agito y se calentó a 80°C durante 2 horas El exceso de DMF se elimino en un evaporador giratorio El residuo marrón se mezclo con Et20 (150 mL), a continuación se lavo con H 0 y se seco sobre Na2S04 El solvente se evaporo a partir de la solución seca para proporcionar el Compuesto 1 c de 2-bromo-3-c?cloprop?lmetox?-p?pd?na (7 04 g, rendimiento del El Compuesto 1 c (2 3 g, 10 mmoles) y el Compuesto 1d del éster ter-butílico del acido p?perac?n-1 -carboxíl?co (2 8 g, 15 mmoles), CuCN (0 5 g) y K2C03 (1 38 g, 10 mmoles) se mezcló y se calentó a 110°C en un tubo sellado durante 48 horas La mezcla marrón se enfrió a temperatura ambiente, a continuación se disolvió en AcOEt y se lavó con H20 La capa orgánica se secó sobre Na2S04 El solvente se evaporó a partir de la solución seca para proporcionar un producto crudo como un aceite marrón, el cual se purificó vía cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 25%-50% de AcOEt/Hexano), para proporcionar el Compuesto 1 e del éster ter-butílico del ácido 4-(3-c?cloprop?lmetox?-p?pd?n-2-?l)-p?perac?n-1 -carboxíl?co (0 70 g, rendimiento del 21 %) como un aceite de amarillento a casi incoloro El Compuesto 1 e (0 38 g) se disolvió en DCM y se agitó con TFA (0 5 mL) a temperatura ambiente durante 2 5 horas Los volátiles se eliminaron en un evaporador giratorio para proporcionar un residuo, el cual se mezcló con DCM y se trato con NaOH 1 N a aproximadamente pH 10 La capa orgánica se secó sobre K2C03 El solvente se evaporó a partir de la solución seca para proporcionar el Compuesto 1 f de la 1-(3-c?cloprop?lmetox?- piridin-2-il)-piperacína (0J 76 g) como un aceite amarillento, el cual se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Boc El Compuesto 1f (0J 76 g, 0.76 mmoles), el éster ter-butílico del ácido (4-oxo-ciclohexil)-carbámico, Compuesto 1 g, (0.25 g, 1.2 mmoles), NaBH(OAc)3 (0.48 g, 2.27 mmoles), HOAc (0J mL) y DCM anhidro (10 mL) se mezclaron juntos y se agitaron bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La suspensión blanca se volvió una solución amarillenta y el Compuesto 1f no se detectó más mediante TLC (100% de AcOEt). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (80 mL), a continuación se lavó secuencialmente con H20 y NH4CI (saturado), y se secó sobre Na2S04. El solvente se evaporó a partir de la solución seca vía un evaporador giratorio para proporcionar un producto crudo, el cual se purificó vía cromatografía en columna instantánea (100% de AcOEt, gel de sílice), para proporcionar el éster ter-butílico del ácido {4-[4-(3-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-piperacin-1-il]- ciclohexil}-carbámico, Compuesto 1 h, (0J85 g, rendimiento del 57%) como un aceite espeso blanco. LC-MS (2.429 minutos) m/z 431.3 (M+H+). 2 El Compuesto 1 h se disolvió en DCM y se agitó con TFA y una cantidad catalítica de H20 a temperatura ambiente durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron en un evaporador giratorio para proporcionar un residuo, el cual se mezcló con DCM y se trató con NaOH 1 N a aproximadamente pH 10. La capa orgánica se secó sobre K2C03. El solvente se evaporó a partir de una solución seca para proporcionar la 4-[4-(3-ciclopropílmetoxi-piridin-2-il)-piperacin-1 -il]-ciclohexilamina, Compuesto 1 i, (0.084 g) como un aceite amarillento, el cual se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
El Compuesto 1 i (0.015 g, 0.045 mmoles) y el cloruro de 3,4-dimetoxi-bencensulfonilo, Compuesto 1j, (0.015 g, 0.063 mmoles) se disolvieron en DCM (3 mL). Se agregó K2C03 (10 mg) a la solución amarillenta. La solución turbia amarillenta resultante se agitó a temperatura ambiente y se verificó mediante TLC (5% de MeOH/DCM) y LC-MS hasta que el Compuesto 1 ¡ no se detectó más. La mezcla se filtró y se utilizó TLC preparativa (5% de MeOH/DCM) para proporcionar el Compuesto 1 k, la N-{4-[4-(3-ciclopropílmetoxi-p¡rid¡n-2-il)-piperacin-1 -il]-ciclohexil}-3,4-d¡metoxi-bencensulfonamida (0.015 g) como un aceite amarillento. LC-MS (2.378 minutos.) m/z 531 .2 ( 100, M+H+). 1 H RMN (CDCI3, TMS) d 0.20-0.40 (m, 2H), 0.50-0.70 (m, 2H), 0.70-2.00 (m, 8H), 2.00-2.55 (m, 2H), 2.55-2.80 (m, 4H), 3.40-3.55 (m, 4H), 3.75 (d, J = 7 Hz, 2H), 3.82 (s) y 3.88 (s, 6H), 4.48-4.70 (m, 1 H), 6.60-6.80 (m, 1 H), 6.80-7.05 (m, 2H), 7.10-7.38 (m, 2H), 7.38-7.60 (m, 1 H), 7.70-7.90 (m, 1 H).
El isómero cis del Compuesto 1 y el isómero trans del Compuesto 2 se aislaron de la mezcla. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , sustituyendo las materias primas, los reactivos y solventes apropiados, se prepararon los siguientes compuestos: Compuesto Nombre m/z Ret. 3 ?/-c/s-{4-[4-(3-?sopropox?-p?pd?n-2-?l)-p?perac?n- 519 2 309 1 -?l]-c?clohex?l}-3,4-d?metox?- bencensulfonamida 4 /VJrans-{4-[4-(3-?sopropox?-p?pd?n-2-?l)- 519 2 309 p?perac?n-1 -?l]-c?clohex?l}-3,4-d?metox?- bencensulfonamida Compuesto Nombre m/z Ret. 5 5-cloro-?/-c/s-{4-[4-(3-?sopropox?-p?pd?n-2-?l)- 523 2 560 p?perac?n-1 -?l]-c?clohex?l}-2-metox?- bencensulfonamida 6 5-cloro-/VJrans-{4-[4-(3-?sopropox?-p?pd?n-2-?l)- 523 2 560 p?perac?n-1 -?l]-c?clohex?l}-2-metox?- bencensulfonamida 7 5-cloro-2-fluoro-?/-c/s-{4-[4-(3-?sopropox?- 51 1 2 535 p?pd?n-2-?l)-p?perac?n-1 -?l)-c?clohex?l}- bencensulfonamida 8 5-cloro-2-fluoro-?/-frans-{4-[4-(3-?sopropox?- 51 1 2 535 p?pd?n-2-?l)-p?perac?n-1 -?l]-c?clohex?l}- bencensulfonamida 9 5-cloro-?/-c/s-{4-[4-(3-c?cloprop?lmetox?-p?pd?n- 535 2 643 2-?l)-p?perac?n-1 -?l]-c?clohex?l}-2-metox?- bencensulfonamida 10 5-cloro-?/J/-ans-{4-[4-(3-c?cloprop?lmetox?- 535 2 643 p?r?d?n-2-?l)-p?perac?n-1 -?l]-c?clohex?l}-2-metox?- bencensulfonamida 1 1 5-cloro-?/-c/s-{4-[4-(3-c?cloprop?lmetox?-p?pd?n- 523 2 636 2-?l)-p?perac?n-1 -?l]-c?clohex?l}-2-fluoro- bencensulfonamida 12 5-cloro-?/-í?ans-{4-[4-(3-c?cloprop?lmetox?- 523 2 636 p?pd?n-2-?l)-p?perac?n-1 -?l]-c?clohex?l}-2-fluoro- bencensulfonamida Eiemplos biológicos Ensayo de unión al receptor adrenerqico aT Preparación de las membranas de las células COS Las membranas se prepararon de células COS-7 (células transformadas con SV40 de riñon de mono Verde Africano) que se han transfectado con uno de los tres subtipos de AR aT (número de acceso de Genbank para el subtipo a1 a: AF013261 ; número de acceso de Genbank para el subtipo a1 b: NM000679; número de acceso de Genbank para el subtipo a1d: NM000678) utilizando el siguiente método: las células COS de diez placas de cultivo de tejido de 100 mm se rasparon en un volumen de 5 mL de TE (una mezcla de Tris-HCl 50 mM, EDTA 5mM, pH 7.4). La suspensión celular se rompió con un Polytron Brinkman (a un ajuste de 8) durante 10 segundos. Las células rotas se centrifugaron a 1000 x g durante 10 minutos a 4°C. Los sobrenadantes se centrifugaron a 34,500 x g durante 20 minutos a 4°C. Las pelotillas de la membrana se suspendieron en un volumen de 2 mL de TNE (una mezcla de Tris-HCl 50 mM, EDTA 5mM y NaCI 150 mM a pH 7.4). Una alícuota de la suspensión de la membrana se almacenó a -70°C hasta el uso. La concentración de la proteína se determinó utilizando el equipo para la prueba de la proteína "DC" de BioRad después de la solubilizacíón de la membrana con Tritón X-100.
Ensayo de unión al radioliqando Se hicieron determinaciones por triplicado de la unión al radioligando en la presencia de concentraciones que se incrementan del compuesto de prueba. Los reactivos se agregaron a los pozos de una placa de polipropileno de 96 pozos. Cada pozo del ensayo contenía 140 µL de TNE, 25 µL de 125l-2-(ß-4-hidroxifenil)etilaminometiltetralona (1 5I-HEAT) (actividad específica 2200 Ci/mmoles, Dupont-New England Nuclear, 50 pM final), 10 µL de compuesto de prueba disuelto en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (1 pM a 10 µM en incrementos medio logarítmicos, final) y 25 µL de la suspensión de subtipo de la membrana de AR ai apropiado en TNE (0.5 ng/µL para los subtipos a1 a y a1 y 13 ng/µL para el subtipo a1d). La placa se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora. El contenido de los pozos se filtró a través de una placa Unifilter de membrana con filtro de vidrio (tipo C) (GF/C) (Packard Instruments) utilizando un recolectar de células Filtermate de Packard. Las placas del filtro se secaron en un horno a vacío durante 30 minutos a 40°C. 25 µL de fluido de centello líquido Microscint 20 (Packard Instuments) se agregaron a cada pozo. El contenido radiactivo se analizó en el contador de centelleo de microplaca TopCount (Packard Instruments).
Análisis de datos Los valores de K, (en nM) mostrados en el Cuadro 1 se determinaron utilizando el programa GraphPad Prism.
CUADRO 1 Unión al Receptor, K¡ (nM) Compuesto AR ala AR alb AR ald 1 189 364 64 3 61 112 19 5 10.7 399 12.4 7 44.7 1855 15.3 9 18.7 601 48.3 11 35.7 952 43.6 Modelos in vivo La capacidad de un compuesto de prueba para relajar el tejido del músculo liso prostético in vivo puede evaluarse utilizando la presión intrauretral prostática (IUP) y la presión sanguínea (MAP) en el modelo canino anestesiado. De manera alterna, la capacidad de un compuesto de prueba para relajar el tejido del músculo liso de la próstata in vivo puede evaluarse utilizando la presión intrauretral prostática (IUP) y la presión sanguínea (MAP) en el modelo canino consciente. Se entenderá que la descripción anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos de la misma, que han enfatizado ciertos aspectos. Se entenderá también que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y modificaciones usuales que entran en el alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes. Sin embargo, numerosos otros equivalentes no elaborados o no discutidos de manera específica pueden, sin embargo, caer dentro del espíritu y alcance de la presente ¡nvención y las reivindicaciones y pretenden estar incluidos. A través de esta solicitud, se citan varias publicaciones. La descripción de todas las publicaciones o patentes citadas en la presente se incorporan completamente en la presente como referencia, puesto que muestran el estado de la técnica al momento de la presente invención y/o proporcionan la descripción y habilitación de la presente invención. Las publicaciones se refieren a cualquier publicación científica o de patente, o cualquier otra información disponible en cualquier formato de medio, incluyendo todos los formatos registrados, electrónicos o impresos.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES Un compuesto de Fórmula (I) o formas farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde RT se selecciona del grupo que consiste de (1 ) arilo, (2) arilalquilo de d-8, (3) cicloalquilo de C3-8, (4) cicloalquil de C3-8alquilo de d-8, (5) heteroarilo, (6) heteroarilalquilo de d-8, (7) heterociclilo y (8) heterociclilalquilo de C?-8, en donde cada arilo, cicloalquilo de C3-8, heteroarilo y heterocíclilo está no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de (i) alquilo de -s, (ii) alcoxi de d-8, (iii) alcoxi de d-8-alquilo de d_8, (iv) haloalquílo de d-8, (v) haloalcoxi de d.8, (vi) hidroxialquilo de d-8, (vii) alcoxi de d-8-carbon¡lo, (viii) S02 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de d-8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo y heterociclilo, (ix) amino no sustituido o mono o disustituido con alquilo de d-8, (x) ciano, (xi) halógeno, (xn) hidroxi, (xm) nitro, (xiv) ammoalquilo de CT 8 no sustituido o mono o disustituido en el amino con alquilo de CT 8, (xv) aplalquilo de CT S, (XVI) aplalcoxi de CT 8, (xvn) heteroaplalquilo de CT 8, (xvni) heterocic lalquilo de CT 8, (xix) C(O) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de CT S, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterocichlo, (xx) S(O) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de CT 8, cicloalquilo de C3 s, aplo, heteroaplo y heterociclilo, (xxi) C(0)N sustituido en el nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de CT 8, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterocichlo, (xxn) SO?N sustituido en el nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de CT 8, cicloalquilo de C3 s, aplo, heteroaplo y heterocichlo, (xxin) NHSO2 sustituido en el azufre con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C1 8, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterocic lo, (xxiv) NHC(O) sustituido en el carbonilo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de CT 8, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterocichlo, (xxv) NHS02N sustituido en el nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de CT 8, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterociclilo, (XXVI) NHC(0)N sustituido en el nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de CT 8, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterocic lo, (xxvn) cicloalquilo de C3 8, (xxvm) aplo, (xxix) heteroaplo y (xxx) heterociclilo, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno y alquilo de CT 8, R3 es cero, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de (1 ) alquilo de CT 8, (2) alcoxi de CT 8, (3) alcoxi de C 8-alqu?lo de CT 8, (4) haloalquilo de CT 8, (5) haloalcoxi de CT S, (6) hidroxialquilo de CT 8, (7) alcoxi de CT 8-carbon?lo, (8) S02 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de CT 8, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterocichlo, (9) amino no sustituido o mono o disustituido con alquilo de Ci 8, (10) ciano, (1 1 ) halógeno, (12) hidroxi, (13) nitro, (14) aminoalquilo de CT 8 no sustituido o mono o disustituido en el amino con alquilo de C S, (15) aplo, (16) aplalquilo de CT 8, (17) aplalcoxi de CT 8, (18) cicloalquilo de C3 8, ( 19) cicloalquil de C3 8-alqu?lo de CT 8, (20) cicloalquil de C3 8-alcox? de Ct-8, (21 ) heteroaplo, (22) heteroaplalquilo de CT 8, (23) heterociclilo, (24) heterocichlalquilo de CT 8, (25) C(O) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de CT Q, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterocichlo, (26) S(O) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterocichlo, (27) S02 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de d-8, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterociclilo, (28) C(0)N sustituido en el nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de CT 8, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterociclilo, (29) S02N sustituido en el nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de CT 8, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterocichlo, (30) NHS02 sustituido en el azufre con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de d-8, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterociclilo, (31 ) NHC(O) sustituido en el carbonilo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de d-8, cicloalquilo de C3-8, aplo, heteroaplo y heterociclilo, (32) NHS02N sustituido en el nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de d-s, cicloalquilo de C3-e, aplo, heteroaplo y heterocichlo, (33) NHC(0)N sustituido en el nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci 8, cicloalquilo de C3 8, aplo, heteroaplo y heterociclilo y (34) cicloalcoxi de C3 8, en donde cada anlo, cicloalquilo de C3-8, heteroaplo y heterociclilo está no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de (i) alquilo de C?-8, (n) alcoxi de CT 8, (m) alcoxi de d-s-alquilo de d-8, (iv) haloalquilo de CT 8, (v) haloalcoxi de Ci 8, (vi) hidroxialquilo de Ct-8, (vn) alcoxi de Ct-8-carbon?lo, (vm) alquil de CT 8-sulfon?lo, (ix) amino no sustituido o mono o disustituido con alquilo de CT 8, (x) ciano, (xi) halógeno, (xn) hidroxi, (xm) nitro y (xiv) ammoalquilo de CT 8 no sustituido o mono o disustituido en el amino con alquilo de CT 8, y R4 y R5 se seleccionan cada uno de hidrógeno o cada uno es uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de CT 8, alcoxi de d-8, ammo, alquil de CT 8-am?no, ciano, halógeno, oxo y nitro 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque RT es arilo no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de (i) alquilo de d-8, (ii) alcoxi de C?-8, (iii) haloalcoxi de d-s y (iv) halógeno. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque RT es arilo no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alcoxi de d-8 y halógeno. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es hidrógeno. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es cero, uno, dos, tres o cuatro sustítuyentes seleccionados de manera independíente del grupo que consiste de (1 ) alquilo de d-8, (2) alcoxi de d-s, (3) haloalcoxi de C1-8 y (4) cícloalquil de C3-8-alcoxi de Ct_8. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es cero, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alcoxi de Ct-8 y cicloalquil de C3-8-alcoxi de d-8. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 y R5 son cada uno hidrógeno. 8.- Un compuesto de Fórmula (I), en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (la) y formas farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde RT se selecciona del grupo que consiste de 3,4-(OCH3)2-fonilo, 5-CI-2-OCH3-fenilo y 5-CI-2-F-fenilo, y R3 se selecciona del grupo que consiste de 3-OCH2-c?cloprop?lo y 3-OCH(CH3)2. 9 - Un compuesto de Fórmula (I), en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ib) y formas farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde RT se selecciona del grupo que consiste de 3,4-(OCH3)2-fenilo, 5-CI-2-OCH3-fen?lo y 5-CI-2-F-fenilo; y R3 se selecciona del grupo que consiste de 3-OCH2-ciclopropilo y 3-OCH(CH3)2. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: y formas farmacéuticamente aceptables de los mismos 1 1 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de 5-cloro-?/-c/s-{4-[4-(3-?sopropox?-p?pd?n-2-?l)-p?perac?n-1 -?l]-c?clohex?l}-2-metox?-bencensulfonam?da, 5-cloro-2-fluoro-?/-c/s-{4-[4-(3-?sopropox?-p?pd?n-2-?l)-p?perac?n-1 -?l]-c?clohex?l}-bencensulfonam?da, 5-cloro-?/- c/s-{4-[4-(3-c?cloprop?lmetox?-p?pd?n-2-?l)-p?perac?n-1 -?l]-c?clohex?l}-2-metox?-bencensulfonamida y 5-cloro-?/-c/s-{4-[4-(3-c?cloprop?lmetox?-p?pd?n-2-?l)-p?perac?n-1 -?l]-c?clohex?l}-2-fluoro-bencensulfonam?da 12 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , caracterizado además porque el compuesto es un modulador del adrenorreceptor a1 a/a1d 13 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caractei izado además porque el compuesto es una forma de profármaco del mismo 14 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado ademas porque el compuesto es una forma aislada del mismo 15 - Un modulador del adrenorreceptor a1 a/a1d, caracterizado porque es un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 16 - Un agonista del adrenorreceptor a1a/a1d, caracterizado porque es un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 17 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el compuesto es una forma de metabo to del mismo 18 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque el compuesto está marcado con un ligando para utilizarse como un marcador y en donde el ligando es un radioligando seleccionado de deutepo o tritio 19 - Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable 20 - Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, que comprende el paso de mezclar íntimamente un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con un portador farmacéuticamente aceptable 21 - El uso del compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la fabricación de un medicamento útil para tratar una enfermedad mediada por el adrenorreceptor a1a/atd 22 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde el medicamento se adapta para ser administrable en una cantidad de aproximadamente 0 001 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día 23 - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento útil para tratar los LUTS 24 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en una cantidad de aproximadamente 0 001 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día 25 - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento útil para tratar la BPH 26.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el medicamento se adapta para ser administrables en una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día. 27.- Un procedimiento para preparar el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende los pasos de a) hacer reaccionar un compuesto intermediario de fórmula A1 con un compuesto intermediario de fórmula A2, formando así un compuesto intermediario de fórmula A3: en donde X se selecciona de halógeno u otro grupo saliente adecuado; b) transformar un compuesto intermediario de fórmula A3 en un compuesto intermediario de fórmula A4: c) hacer reaccionar un compuesto intermediario de fórmula A4 con un compuesto intermediario de fórmula A5, formando así un compuesto intermediario de fórmula A6: d) transformar un compuesto intermediario de fórmula A6 en un compuesto intermediario de fórmula A7: e) hacer reaccionar un compuesto intermediario de fórmula A7 con un compuesto intermediario de fórmula A8, formando así un compuesto de fórmula A9, los cuales son mezclas de los isómeros cis y trans de los compuestos de Fórmula (I): 28.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque comprende el paso de separar los isómeros cis de fórmula A10 y los isómeros trans de fórmula A11 : 29.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 27 o la reivindicación 28, caracterizado además porque comprende el paso de convertir los compuestos de Fórmula (I) en las formas de sal farmacéuticamente aceptables mediante la reacción con un ácido o base apropiado.
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