KR20080089413A - 카나비노이드 ｃｂ1 수용체 조절자로서의4,5-디하이드로-(1ｈ)-피라졸 유도체 - Google Patents
카나비노이드 ｃｂ1 수용체 조절자로서의4,5-디하이드로-(1ｈ)-피라졸 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20080089413A KR20080089413A KR1020087017573A KR20087017573A KR20080089413A KR 20080089413 A KR20080089413 A KR 20080089413A KR 1020087017573 A KR1020087017573 A KR 1020087017573A KR 20087017573 A KR20087017573 A KR 20087017573A KR 20080089413 A KR20080089413 A KR 20080089413A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- dihydro
- phenyl
- pyrazole
- carboxamide
- pentyl
- Prior art date
Links
- 0 *C(*)(C1)C(*)=NN1C(Cl)=O Chemical compound *C(*)(C1)C(*)=NN1C(Cl)=O 0.000 description 1
- JVJALSUZVJLYEX-UHFFFAOYSA-N C=C(C(CCCC(F)(F)F)=O)c1ccccc1 Chemical compound C=C(C(CCCC(F)(F)F)=O)c1ccccc1 JVJALSUZVJLYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNCINRDKXRAEFL-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC(F)(F)F)C(C(c1ccccc1)=C)=O Chemical compound CC(C)(CC(F)(F)F)C(C(c1ccccc1)=C)=O VNCINRDKXRAEFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWYRGHQEVRWEFP-UHFFFAOYSA-N CCCC(C(C1)c(cccc2)c2F)=NN1C(NC(C)(C)c1ccccc1)=O Chemical compound CCCC(C(C1)c(cccc2)c2F)=NN1C(NC(C)(C)c1ccccc1)=O HWYRGHQEVRWEFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXYKFPCRUMYGHF-UHFFFAOYSA-N CCCCC(C(C1)c(cc2)ccc2F)=NN1C(NC(C)(C)c1ccccc1)=O Chemical compound CCCCC(C(C1)c(cc2)ccc2F)=NN1C(NC(C)(C)c1ccccc1)=O MXYKFPCRUMYGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMCVTIXYEXGOHH-UHFFFAOYSA-N CCCCC(C(C1)c2cc(F)ccc2)=NN1C(NC(C)(C)c(cc1)ccc1F)=O Chemical compound CCCCC(C(C1)c2cc(F)ccc2)=NN1C(NC(C)(C)c(cc1)ccc1F)=O IMCVTIXYEXGOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNVHFTJWYHYNSY-UHFFFAOYSA-N CCCCC(C(C1)c2cc(F)ccc2)=NN1C(NCc1ccccc1C(F)(F)F)=O Chemical compound CCCCC(C(C1)c2cc(F)ccc2)=NN1C(NCc1ccccc1C(F)(F)F)=O YNVHFTJWYHYNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNYBILRPLPQSET-NNESSARFSA-N CCCCC(C(C1)c2ccccc2)=NN1C(NC1[C@](C)(CC2)C(C)(C)[C@H]2C1)=O Chemical compound CCCCC(C(C1)c2ccccc2)=NN1C(NC1[C@](C)(CC2)C(C)(C)[C@H]2C1)=O XNYBILRPLPQSET-NNESSARFSA-N 0.000 description 1
- KFOMRVSOXBWVID-UHFFFAOYSA-N CCCCC1=NNCC1c1cccc(F)c1 Chemical compound CCCCC1=NNCC1c1cccc(F)c1 KFOMRVSOXBWVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHOITXGBQTQHV-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(C(C1)c(cccc2)c2F)=NN1C(NC1C2CC(C3)CC1CC3C2)=O Chemical compound CCCCCC(C(C1)c(cccc2)c2F)=NN1C(NC1C2CC(C3)CC1CC3C2)=O CMHOITXGBQTQHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQEORGBENGEFED-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(C(C1)c2ccccc2)=NN1C(C1(CCCC1)c(cc1)ccc1Cl)=O Chemical compound CCCCCC(C(C1)c2ccccc2)=NN1C(C1(CCCC1)c(cc1)ccc1Cl)=O GQEORGBENGEFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNLRNTZQAPPSEF-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(C(C1)c2ccccc2)=NN1C(Cl)=O Chemical compound CCCCCC(C(C1)c2ccccc2)=NN1C(Cl)=O RNLRNTZQAPPSEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWJCMUOECOPBSV-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(C(C1)c2ccccc2)=NN1C(NC(CC)CC)=O Chemical compound CCCCCC(C(C1)c2ccccc2)=NN1C(NC(CC)CC)=O FWJCMUOECOPBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
- C07C45/75—Reactions with formaldehyde
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/213—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/213—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C49/217—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C49/233—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C49/233—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
- C07C49/235—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 카나비노이드 CB1 수용체 조절자로서의 4,5-디하이드로-(1H)-피라졸(피라졸린) 유도체, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화합물의 제조방법, 이들의 합성에 유용한 신규한 중간체의 제조방법 및 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 화합물 및 조성물의 용도, 특히 환자에게 이들을 투여하여, CB1 수용체가 연관된 또는 이러한 수용체를 조작하는 것을 통해 치료될 수 있는 장애에 대해 치료학적 효과를 얻도록 하는 상기 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다. 화합물은 화학식 I을 갖는다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
치환체는 명세서에서 기재된 의미를 갖는다.
카나비노이드 CB1 수용체 조절자, 4,5-디하이드로-(1H)-피라졸 유도체, CB1 수용체 효능 활성
Description
색인 쪽
발명의 명칭 1
색인 1
요약: 발명의 기술적 분야 1
관련된 출원 2
배경기술 2
발명의 상세한 설명 3
화학 용어의 정의 9
기타 용어의 정의 11
약어 14
실시예 16
실시예 1: 분석 방법 16
실시예 2: 합성의 일반적인 태양 19
실시예 3: 중간체의 합성 및 스펙트럼 데이타 24
실시예 4: 발명의 특정 화합물의 합성 38
실시예 5: 동물 연구에 사용된 제형 86
실시예 6: 약리학적 방법 87
실시예 7: 약리학적 시험결과 88
실시예 8: 약제학적 제조 90
참고 문헌 93
특허청구범위 95
요약서 108
요약: 발명의 기술적 분야
본 발명은 카나비노이드 CB1 수용체 조절자로서의 4,5-디하이드로-(1H)-피라졸(피라졸린) 유도체, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화합물의 제조방법, 이들의 합성에 유용한 신규한 중간체의 제조방법 및 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 화합물 및 조성물의 용도, 특히 환자에게 이들을 투여하여, CB1 수용체가 연관된 또는 이러한 수용체의 조작을 통해 치료될 수 있는 장애에 대해 치료학적 효과를 얻도록 하는 상기 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
관련된 출원
본 출원은, 그 내용이 본원에 참조로서 인용된 EPC 조항 87 하에서 2005년 12월 20일에 제출된 EP 제05 112482.4호 및 35장 119(e) 하에서 2005년 12월 20일 제출된 미국 가출원 제60/751,667호의 우선권을 주장한다.
카나비노이드 수용체는 몇 가지 질환, 예컨대 신경, 정신, 심장혈관, 위장, 생식, 섭식 장애 및 암과 연관된 엔도-카나비노이드 체계의 일부이다[참조: De Petrocellis, 2004; Di Marzo, 2004; Lambert and Fowler, 2005; Vandevoorde and Lambert, 2005].
CB1 수용체 조절자는, 정신병, 불안증, 우울증, 주의력 결핍, 기억 장애, 인지 장애, 식욕 장애, 비만증, 중독증, 강한 욕구, 약물 의존, 신경변성 질환, 치매, 근육긴장이상, 근육 경련, 떨림, 간질, 다발경화증, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 헌팅턴 병, 뚜렛 증후군, 대뇌 허혈, 뇌중풍, 두개뇌(頭蓋腦) 외상, 뇌졸중, 척수 손상, 신경염증성 장애, 판 경화증, 바이러스성 뇌염, 말이집탈락과 관련된 장애의 치료 및 신경병성 동통 장애를 포함한 통증 장애, 폐혈성 쇼크, 녹내장, 당뇨병, 암, 구토, 구역, 위장 장애, 위궤양, 설사, 성적 장애, 충동 제어 장애 및 심장혈관 장애의 치료용 약제와 같은 몇 가지 잠재적인 치료학적 용도를 갖는다.
CB2 수용체는 면역 체계(지라, 편도, 면역 세포) 내에서 뿐 아니라 별아교세포, 미세아교세포 및 뇌간 내에서 두드러지게 발생하며, 신경병성 동통을 비롯해 알레르기/천식 및 (신경)염증성 이상의 지각과 관련되어 있다[참조: Van Sickle, 2005].
카나비노이드 CB1 수용체 길항 또는 역 효능 친화성을 갖는 디아릴피라졸린 유도체는 국제공개 제WO 01/70700호, 국제공개 제WO 03/026647호, 국제공개 제WO 03/026648호, 국제공개 제WO 2005/074920호에 청구되어 있고, 란지(Lange) (2004, 2005)에 의해 기술되었다.
CB1 수용체에 대해 효능제 또는 부분 효능제로서 작용하는 피라졸 유도체는 아직 보고되지 않았으나, 특정 피라졸린 유도체는 해충 억제제로서 청구되어 있다(일본 특허 제61 189270호).
최근에는 많은 문헌들이 CB 수용체 조절자에 대한 일반적인 정보를 담고 있다[참조: Lange and Kruse, 2004, 2005; Hertzog, 2004; Smith and Fathi, 2005; Thakur, 2005; Padgett, 2005; Muccioli, 2005; Raitio, 2005; Muccioli and Lambert, 2006].
본 발명의 목적은 CB1 수용체 효능 활성이 있는 신규한 화합물을 개발하는 것이었다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 종전 기술인 화학식 I의 피라졸린 내의 최초의 3-아릴 또는 3-헤테로아릴기인 R을 (치환된) 알킬 일부분 - 피라졸린 일부분의 1번 위치에서 다른 치환 패턴으로 조합한 - 으로 변경함에 의해 강력한 CB1 수용체 친화성을 갖는 신규한 화합물이 생성됨이 밝혀졌다. 게다가, 본 발명의 일부 화합물은 CB1 수용체에서 부분적 효능제 또는 충분한 효능제로서 작용하는데 반해, 본 발명의 다른 화합물은 CB1 수용체에서 길항제 또는 효능제로서 작용함이 밝혀졌다. 본 발명의 다수의 화합물은 또한 CB2 수용체에 친화성을 나타낸다. 이러한 화합물은 CB2 수용체 효능제, CB2 수용체 길항제 또는 CB2 수용체 역 효능제로서 작용할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체, 전구약물 및 N-옥사이드, 및 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체, 전구약물, N-옥사이드 또는 동위원소-표지된 유사물의 약리학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 복합체 및 공액체에 관한 것이다.
상기 화학식 I에서,
R은, 헤테로원자(들)이 N, O 또는 S인 C2-10알킬기, C4-10알케닐기, C4-10알키닐기, C2-10헤테로알킬기, C5-8-사이클로알킬-C1-5-알킬기 또는 C5-8-헤테로사이클로알킬-C1-5-알킬기를 나타내고, 상기 C2-10알킬기, C4-10알케닐기, C4-10알키닐기, C2-10-헤테로알킬기, C5-8-사이클로알킬-C1-5-알킬기 또는 C5-8-헤테로사이클로알킬-C1-5-알킬기는 메틸, 에틸, 하이드록시, 아미노 또는 플루오로로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있거나, 또는 R은 아릴기가 1 내지 5개이 치환체 Y로 치환될 수 있는 아릴-C1-3-알킬기 또는 아릴-C1-3-헤테로알킬기를 나타내는데, 이들 Y는 C1-3-알킬 또는 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬 (C1-2)-아미노, 모노- 또는 디알킬 (C1-2)-아미도, (C1-3)-알킬 술포닐, 디메틸설프아미도, C1-3-알콕시카르보닐, 카르복실, 트리플루오로메틸-술포닐, 시아노, 카르바모일, 설파모일, 페닐 및 아세틸 그룹으로부터 선택되며, 동일하거나 상이할 수 있거나, 또는 R은, 사이클로프로필기가 메틸, 에틸, 플루오로로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나, C3-5 선형 또는 분지형 알킬기로 치환되거나, 또는 아릴 또는 벤질기가 1 내지 5개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 벤질 또는 아릴기로 치환될 수 있는 사이클로프로필기를 나타내고,
R1은 수소, 하이드록시, C1-3-알콕시, 아세틸옥시 또는 프로피오닐옥시를 나타내며,
R2는 전술한 Y와 같은 의미인 1 내지 5개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 아릴기를 나타내고,
n은 0 또는 1이며;
R3는 메틸, 에틸, 하이드록시, 아미노, 플루오로로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있는 선형 C3-10 알킬기, 분지형 C5-10 알킬기, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸기, C5-10 비사이클로알킬기, C6-10 트리사이클로알킬기 또는 C8-11 테트라사이클로알킬기를 나타내거나, R3는, 전술한 Y와 같은 의미인 1 내지 5개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 아릴기로 치환되는 C3-8 사이클로알킬기를 나타내거나, R3는 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2-플루오로에틸기를 나타내거나, R3는 메틸, 에틸, 하이드록시, 아미노 또는 플루오로로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환된 사이클로헥실기를 나타내거나, R3는 메틸, 에틸, 하이드록시, 아미노 또는 플루오로로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있는 C5-8헤테로사이클로알킬기, C6-10비사이클로헤테로알킬기, C7-10트리사이클로헤테로알킬기를 나타내거나, R3는 메틸, 에틸, 하이드록시, 아미노 또는 플루오로로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있는 C3-8 사이클로알킬-C1-3-알킬기, C5-10-비사이클로알킬-C1-3-알킬기, C6-10-트리사이클로알킬-C1-3-알킬기를 나타내거나, R3는 메틸, 에틸, 하이드록시, 아미노 또는 플루오로로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있는 분지형 또는 선형 C3-8 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬기, C5-10 비사이클로헤테로알킬-C1-3-알킬기, C6-10트리사이클로헤테로알킬-C1-3-알킬기를 나타내거나, R3는 전술한 Y와 같은 의미인 1 내지 5개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 아릴기를 나타내거나, R3는 페닐 또는 헤테로방향족 환이, 전술한 Y와 같은 의미인 1 내지 5개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 아릴-C1-5-알킬기 또는 디아릴-C1-5-알킬기를 나타내거나, R3는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C4-8 알케닐 또는 C4-8 알키닐기를 나타내거나, n이 1인 경우, R3는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 분지형 또는 선형 C2-10 헤테로알킬기를 나타내고,
R4는 수소 원자, C1-4알킬기를 나타내거나 R3 및 R4가 - 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 - 복소환기가 아릴, 아릴-C1-3-알킬, 디아릴메틸 또는 전술한 Y와 같은 의미인 Y로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있는, 5 내지 11개의 환 원자를 갖는, 포화 또는 불포화, 비방향족 또는 부분 방향족, 단환(單環), 이환(二環) 또는 삼환(三環)의 복소환기를 형성하며,
A는 카르보닐(C=O), 티오카르보닐(C=S) 또는 술포닐(SO2)기를 나타내고, A가 티오카르보닐(C=S)기인 경우, n은 1이다.
특히, 본 발명은 R1이 수소 원자를 나타내고, 다른 치환체는 전술한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 R1이 수소 원자를 나타내고, A가 카르보닐기를 나타내고, 다른 치환체는 전술한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이 다.
더더욱 특히, 본 발명은 R1이 수소 원자를 나타내고, A가 카르보닐기를 나타내고, R2가 페닐, 피리딜 또는 티에닐기가 1, 2 또는 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐, 티에닐 또는 피리딜기를 나타내고, 다른 치환체는 전술한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한 특별히, 본 발명은 n이 1이고, R1이 수소 원자를 나타내고, A가 카르보닐기를 나타내고, R2가 페닐, 피리딜 또는 티에닐기가 1, 2 또는 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐, 티에닐 또는 피리딜기를 나타내고, 다른 치환체는 전술한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
마찬가지로, 특별히 본 발명은 n이 1이고, R1 및 R4가 수소 원자를 나타내고, A가 카르보닐기를 나타내고, R2가 페닐, 피리딜 또는 티에닐기가 1, 2 또는 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐, 티에닐 또는 피리딜기를 나타내고, 다른 치환체는 전술한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
가장 특별히, 본 발명은 n이 1이고, R이 C3-8 분지형 또는 선형 알킬기가 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환될 수 있는 C3-8 분지형 또는 선형 알킬기를 나타내고, R1 및 R4가 수소 원자를 나타내고, R2가 페닐 또는 피리딜기가 1, 2 또는 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딜기를 나타내고, 다른 치환체는 전 술한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 본 발명의 화합물 및 약리학적으로 허용가능한 이들의 염은 카나비노이드 CB1 수용체 조절 활성을 갖는다. 이들은 카나비노이드 수용체가 연관되거나 상기 수용체의 조작을 통하여 치료할 수 있는 장애의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 다음에 관한 것이다.
예를 들어, 카나비노이드 CB1 수용체를 조절함으로써 치료할 수 있는 장애 또는 이상상태를 치료하는 약제학적 조성물, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염을 포함하는 조성물 및 약제학적으로 허용가능한 담체;
카나비노이드 CB1 수용체를 조절함으로써 치료할 수 있는 장애 또는 이상상태의 치료 방법, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염을 이러한 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법;
예를 들어, 정신병, 불안증, 우울증, 주의력 결핍, 기억 장애, 인지 장애, 식욕 장애, 비만증, 중독증, 강한 욕구, 약물 의존, 신경변성 질환, 치매, 근육긴장이상, 근육 경련, 떨림, 간질, 다발경화증, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 헌팅턴 병, 뚜렛 증후군, 대뇌 허혈, 뇌중풍, 두개뇌(頭蓋腦) 외상, 뇌졸중, 척수 손상, 신경염증성 장애, 판 경화증, 바이러스성 뇌염, 말이집탈락과 관련된 장애의 치료 및 신경병성 동통 장애를 포함한 통증 장애, 폐혈성 쇼크, 녹내장, 당뇨병, 암, 구토, 구역, 위장 장애, 위궤양, 설사, 성적 장애, 충동 제어 장애 및 심장혈관 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장애 또는 이상상태 를 치료하기 위한 약제학적 조성물;
본원에 나열된 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장애 또는 이상상태의 치료 방법, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염을 이러한 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법;
본원에 나열된 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장애 또는 이상상태의 치료를 위한 약제학적 조성물, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물;
카나비노이드 CB1 수용체를 조절함으로써 치료할 수 있는 장애 또는 이상상태의 치료 방법, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법;
화학식 I의 화합물이 필요한 대상에게 이의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 카나비노이드 CB1 수용체를 길항하는 방법;
또한 본 발명은 약제를 제조하기 위한 화학식 I에 따르는 화합물 또는 염의 용도를 제공한다.
추가적으로 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 제형을, 나열된 1 이상의 이상상태를 치료하기 위해 동시에 또는 순차적으로 또는 또다른 치료학적 약제 또는 약제들과 조합된 제조 방법으로서 투여하는 조합 요법과 관련된다. 이러한 다른 치료학적 약제(들)은 본 발명의 화합물의 투여에 앞서서, 동시에 또는 그 이후에 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 카나비노이드 CB1 수용체를 조절함으로써 치료될 수 있는 장애 또는 이상상태 치료용 화합물, 약제학적 조성물, 키트 및 방법을 제공하며, 그 방법은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 카나비노이드 CB1 수용체 조절 활성을 보유한다. 본 발명의 화합물의 효능(길항) 활성은 예를 들어 1 이상의 본원에 기재된 시험 또는 당해 분야에서 공지된 시험을 사용하여 즉각적으로 설명된다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법 및 이러한 방법에 사용된 중간체의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 1 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개개의 부분이성질체로서 발생할 수 있다.
본 발명의 모든 화합물은 적어도 1 이상의 키랄 중심(4,5-디하이드로피라졸 고리의 4번째 위치)을 포함한다. 추가적인 비대칭 중심은 분자의 다양한 치환체의 성질에 다라 존재할 수 있다. 이러한 각각의 비대칭 중심은 독립적으로 2개의 광학 이성질체를 생산할 것이고, 혼합물로서 및 순수한 또는 부분적으로 정제된 화합물로서, 가능한 모든 광학 이성질체 및 부분입체이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이 의도된다. 이러한 부분입체이성질체의 독립적 합성 또는 이들의 크 로마토그래피 분리는, 본 기술 분야에서 공지된 바와 같이 본원에서 개시된 방법론을 적절히 변형함으로서 수행될 수 있다. 이들의 절대적 입체화학은, 결정성 생성물, 또는 원한다면 공지된 절대적 배열의 비대칭 중심을 포함하는 시약으로 유도체화된 결정성 중간체의 X-선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 분리는, 당 분야에서 널리 공지된 방법 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물로 커플링하여 수행하고 부분입체이성질체 혼합물을 형성시킨 후, 개개의 부분입체이성질체를 표준 방법 예컨대 부분 결정화 또는 크로마토그래피로 분리하였다. 커플링 반응은, 거울상 이성질체적으로 순수한 산 또는 염기 예컨대 (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산을 사용하여 염을 종종 형성한다. 부분입체이성질체 유도체는 이후 부가된 키랄 잔기의 분열에 의해 순수한 거울상 이성질체로 전환될 수 있다. 또한 화합물의 라세미 혼합물은, 당 분야에서 널리 공지된 키랄 고정상을 활용한 크로마토그래피 방법에 의해 직접적으로 분리될 수 있다. 또는, 화합물의 어떠한 거울상 이성질체는 당 분야에서 널리 공지된 방법에 의해, 공지된 배위를 갖는 광학적으로 순수한 물질 또는 시약을 사용한 입체선택적 합성으로써 수득될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염은 또한 본 발명의 범주 내에 있고, 이는 또한 화학식 I의 화합물의 상호변이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염에 적용된다.
화합물에 대한 몇몇의 결정 형태는 다형으로서 존재할 수 있고, 이는 본 발명 내에 포함되도록 의도된다. 게다가, 몇몇의 화합물은 물로 용매화물(즉, 수화 물) 또는 흔한 유기 용매의 형태일 수 있고, 이러한 용매화물 또한 본 발명의 범주 내에 포함되도록 의도된다.
PET 또는 SPECT에 의해 감지될 수 있는 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물을 포함한, 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염은 본 발명의 범주 내에 역시 포함되며, [13C]-. [14C]-, [3H]-, [18F]-, [125I]- 또는 수용체 결합 또는 대사 연구에 적절한 기타 동위원소가 풍부한 원자로 표지된 화학식 I의 화합물에 마찬가지로 적용된다.
화학 용어의 정의
'알킬'이라는 용어는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소기를 지칭한다. 예를 들어 '알킬(C1-3)'은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 아이소프로필을 의미하고, '알킬(C1-4)'는 '메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸 또는 tert-부틸'을 의미한다. '알케닐'이라는 용어는 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소기 예컨대 비닐, 알릴, 부테닐 등을 나타낸다. '알키닐' 기에서는 선형 또는 분지형 탄화수소기는 1 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖으며, 예컨대 에티닐, 프로파르길, 1-부티닐, 2-부티닐 등이 있다. '아실'이라는 용어는 알킬(C1-3) 카르보닐, 아릴카르보닐 또는 아릴-알킬(C1-3)카르보닐을 의미한다. '헤테로알킬, 헤테로방향족' 등에서의 '헤테로'는 N, O 또는 S를 의미한다. '헤테로알킬'은 어떤 위치에 헤테로원자가 있는 알킬기를 포함하며, 따라 서 N-결합, O-결합 또는 S-결합 알킬기를 포함한다. 약어 '아릴'은 단환식 또는 융합된 이환식 방향족 또는 헤테로방향족을 의미하는데, 헤테로방향족은 (N, O, S)의 그룹으로부터 선택된 1 또는 2의 헤테로원자를 포함한다. 아릴기는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 페닐, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 아이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 1,2,3,4-테트라하아드로나프틸, 1,2,3,4-벤조디옥신-5-일, 벤즈이미다졸릴, 벤조-티아졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 나프틸을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 약어 '할로겐'은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 약어 'C3-8-사이클로알킬'은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 의미한다. 약어 'C5-8헤테로사이클로알킬은 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐을 포함하는 고리를 함유하는 (N, O, S) 헤테로원자를 지칭하나 여기에 국한되지 않는다. 약어 'C5-10비사이클로알킬기'는 비사이클로[2,2,1]헵타닐, 비사이클로[3,3,0]옥타닐 또는 비사이클로[3,1,1]헵타닐기를 포함하는 카르보-이환 고리 계를 지칭하나 여기에 국한되지 않는다. 약어 'C6-10트리사이클로알킬기'는 1-아다만틸, 노르아다만틸 또는 2-아다만틸기를 포함하는 카르보-삼환 고리 계를 지칭하나 여기에 국한되지 않는다. 약어 'C8-11테트라사이클로알킬기'는 큐빌, 호모큐빌 또는 비스호모큐빌기를 포함하는 카르보-사환 고리 계를 지칭하나 여기에 국한되지 않는다.
본원에서 각각 다른 기의 일부로서 사용된 '옥시', '티오' 및 '카르보'라는 용어는 2개의 기 예컨대 하이드록실, 옥시알킬, 티오알킬, 카르복시알킬 등의 사이에 결합자로서 이바지하는 산소 원자, 황 원자 및 카르보닐(C=O)기를 지칭한다. 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 '아미노'라는 용어는 종결자 또는 제 1, 제 2 또는 제 3(각각 질소 원자에 2개의 수소 원자가 결합된 것, 질소 원자에 1개의 수소 원자가 결합된 것, 질소 원자에 수소 원자가 결합되진 않은 것) 아민일 수 있는 다른 2개의 기 사이의 결합자가 될 수 있는 질소 원자를 지칭한다. 본원에서 다른 기의 일부로서 사용된 '설피닐' 및 '술포닐'이라는 용어는 -SO- 또는 -SO2-기를 각각 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 경우, '이탈기'라는 용어는 치환 또는 이동 반응 시에 강제적으로 또는 비강제적으로 이탈하는 원자 또는 기를 의미한다. 적절한 예로는 Br, Cl, I, 메실레이트, 토실레이트 등이 있으며, 이에 국한되지 않는다.
전술한 화합물의 N-산화물은 본 발명의 범주 내에 있다. 제 3 아민은 N-산화물 대사를 일으킬 수도 그렇지 않을 수도 있다. N-산화가 발생하는 범위는 추적량으로부터 근사 양적 전환까지 다양하다. N-산화물은 이들에 대응하는 제 3 아민보다 높은 활성을 갖거나 낮은 활성을 갖는다. N-산화물은 화학적 방법에 의해 이 들에 대응하는 제 3 아민으로 용이하게 환원되는 반면에, 사람의 신체 내에서는 다양한 단계로 발생된다. 몇몇의 N-산화물은 대응하는 제 3 아민으로의 양적 환원성 전환을 거의 경험하며, 다른 경우에는 상기 전환은 단지 추적 반응 정도이거나 오히려 완전히 부존재 한다[참조: Bickel, 1969].
기타 용어의 정의
치환체에 관하여, '독립적으로'라는 용어는 1 이상의 치환체가 가능한 경우, 이러한 치환체가 각각 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 의미한다.
더욱 간결한 기재를 제공하기 위해, 본원에서 주어진 몇몇의 양적 기술은 '약(約)'이라는 용어와는 어울리지 않는다. '약'이라는 용어가 명시적으로 사용되든 아니든 본원에서 주어진 모든 수량은 실제 주어진 값을 지칭하는 것을 의미하며, 또한 이는, 주어진 값에 대한 실험적 및/또는 계량적 상태에 기인한 근사치를 포함하여, 당 분야의 보통의 기술에 근거하여 합리적으로 추론되는, 주어진 값에 대한 근사치를 의미한다.
생체 내에서 전환되어 생물활성제(즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 수 있는 어떤 화합물은 본 출원의 범주 및 의도 내에서 전구약물이다. 전구약물은 본질적으로 불활성인 치료학적 약물이나 1 이상의 활성 대사 내로 변환된다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, '투여'라는 용어는 구체적으로 개시되거나 구체적으로 개시되지 않은 화합물로 기재된 다양한 장애의 치료를 포함하나, 이는 환자에 투여된 후 생체 내에서 특정된 화합물로 변환된다. 전구약물은, 모(母) 약물 분자의 활용성에 대한 몇 가지 장애물을 극복하기 위해 사용된 약물 분자의 생가역적인 유도체 이다. 이러한 장애물은 용해도, 투과도, 안정성, 전(前) 전신적 대사 및 표적화 한계 등을 포함하며, 이에 국한되지 않는다[참조: Bundgaard, 1985; King, 1994; Stella, 2004; Ettmayer, 2004; Jarvinen, 2005]. 전구약물, 즉 어떤 공지된 경로로 신체에 투여될 때 화학식 I을 갖는 화합물로 대사되는 화합물은 본 발명에 속한다. 특히, 이는 제 1 또는 제 2 아미노 또는 하이드록시기를 갖는 화합물과 관련된다. 이러한 화합물은, 유기산과 반응하여 화학식 I을 갖는 화합물을 수득할 수 있으며, 여기에는, 투여된 후 용이하게 제거될 수 있는 예를 들어 아미딘, 에나민, 만니치(Mannich) 염기, 하이드록실메틸렌 유도체, O-(아실옥시메틸렌 카르바메이트) 유도체, 카르바메이트, 에스테르, 아미드 또는 에나미논이 있으나 이에 국한되지 않는 부가적인 기가 존재한다.
본원에서 사용된 '조성물'이라는 용어는, 특정 성분을 소정의 양 또는 비율로 포함하는 생성물 및 특정 성분을 특정된 양으로 조합으로부터 직접적 혹은 간접적으로 생성된 생성물을 포함하도록 의도된다. 약제학적 조성물과 관련된 이 용어는 1 이상의 활성 성분을 포함하는 생성물 및 불활성 성분을 포함하는 임의의 담체를 비롯해, 어떠한 2 이상의 성분의 조합, 착물화 또는 집합체로부터 또는 1 이상의 성분의 해리로부터 또는 1 이상의 성분의 기타 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적 혹은 간접적으로 생성된 포함하도록 의도된다. 일반적으로, 약제학적 조성물은, 활성 성분을 액체 담체 또는 미세 분할된 고체 담체 또는 이들 모두에 균일하고도 밀접되게 화합하도록 함으로써 제조된 후, 원하는 경우 생성물을 원하는 제형으로 구체화한다. 약제학적 조성물에, 활성 대상 화합물을 충분한 양 으로 포함시켜 질환의 경과 또는 상태에 대해 원하는 효과를 일으킨다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물을 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조된 어떠한 조성물도 포함한다. '약제학적으로 허용가능한'의 의미는, 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 기타 성분과 부합하며 이의 수용체에 해롭지 않아야 한다.
투약량. 카나비노이드 CB1 수용체를 위한 본 발명의 화합물의 친화성은 후술한 바와 같이 결정된다. 주어진 화학식 I의 화합물에 대해 측정된 결합 친화성으로부터 최저 효율의 투약량을 이론적으로 예측할 수 있다. 측정된 Ki-값의 두배와 동일한 화합물 농도에 대해서, 카나비노이드 CB1 수용체의 거의 100%를 화합물이 차지하게 된다. 농도를 환자의 중량(kg) 당 화합물의 질량(mg)으로 변환하면 최저 효율의 투약량을 이론적으로 구할 수 있다. 약물동력학, 약력학 및 기타 고려사항으로 인해 실제 투여되는 투약량은 보다 높거나 낮은 값으로 변동될 수 있다. 투여될 화합물의 투약량은 환자의 관련 증상, 연령, 체중 및 성별에 따르며 의사에 의해 결정될 수 있다. 투약량은 0.01 mg/kg 내지 10 mg/kg의 범위가 바람직하다. 활성 성분의 전형적인 일일 투약량은 폭넓게 변하며, 다양한 요인 예컨대 환자의 관련 증상, 투여 경로, 연령, 체중 및 성별에 따르며, 의사에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로 경구 및 비경구 투약량은 일일 당 전체 활성 성분 0.1 내지 1,000 mg의 범위 내이다.
본원에서 사용된 '치료학적 유효량'이라는 용어는, 본원의 조성물의 투여함 으로써 치료가능한 이상상태를 치료하거나 예방하기 위한 치료 약물의 양을 지칭한다. 이 양은, 조직 체계, 동물 또는 사람 내에서 감지가능한 치료적, 예방적 또는 개선적 응답을 나타내는 데 충분한 양이다. 본 효과는 예를 들어 본원에서 나열된 이상상태의 치료 및 예방을 포함한다. 대상에 대한 정확한 유효량은 대상의 크기 및 건강상태, 치료되는 이상상태의 성질 및 정도, 치료하는 의사(연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상학자)의 권고 및 투여를 위해 선택된 치료법 또는 치료범의 조합에 따를 것이다. 따라서, 사전에 정확한 유효량을 특정하는 것은 유용하지 못하다.
'약제학적으로 허용가능한 염'이라는 용어는, 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 저급 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절하며 합리적인 이익/위험 비에 부합하는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당 분야에서 널리 공지되어 있다. 상기 염은, 본 발명의 화합물을 최종 분리하고 정제하는 동안 그 위치에서, 또는 본 발명의 화합물을, 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 비독성 염기 또는 산과 별도로 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본원에서 사용된 '치료'라는 용어는, 포유동물, 바람직하게는 사람이 이상상태 또는 질환의 치료를 지칭하며, (1) 질환에 걸리기 쉽지만 질환이 있다고 진단되지는 않은 대상 내에서 발생되지 않도록 질환 또는 이상상태를 예방하는 것, (2) 질환 또는 이상상태의 억제, 즉 이의 발전을 억지시키는 것, (3) 질환 또는 이상상태의 완화, 즉 이상상태의 퇴보를 일으키는 것 또는 (4) 질환에 의해 유발된 이상 상태의 완화, 즉 질환의 증상을 정지시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 '의학적 치료법'이라는 용어는, 생체 내 또는 생체 외에서 사람 또는 기타 포유류에 대해 수해되는 예방, 진단 및 치료 요법을 포함하도록 의도된다.
본원에서 사용된 '대상'이라는 용어는, 치료, 관찰 또는 실험의 목적이 되는 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 사람을 지칭한다.
약어
ACN 아세토니트릴
API-ES 상압 이온화-전자 분무
BOC tert-부톡시카르보닐
BSA 소혈청알부민
CB1 카나비노이드 수용체 하부유형-1
CB2 카나비노이드 수용체 하부유형-2
CHO 중국 햄스터 난소(세포)
CNS 중추신경계
CUR 커튼 가스
DF 변류기 전압
DIPEA N,N-디아이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMEM 둘베코(Dulbecco)의 변조된 독수리 배지
DMSO 디메틸설폭사이드
DSC 차주사열량측정(差走査熱量測定)
EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드
EP 입구 잠재성
FP 초점 잠재성
g 그램
h 시간
HOBt N-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체크로마토그래피
IBMX 3-아이소부틸-1-메틸크산틴
IS 이온분무 전압
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
min 분
ml 밀리미터
m.p. 융점 c.q. 녹는 범위
MTBE 메틸 tert-부틸에테르
NEB 분무기 가스
NMM N-메틸모르폴린
PBS 인산염 완충된 염수
PET 양전자 방출 단층촬영술
Rf 체류 인자(박층 크로마토그래피)
Rt 체류 시간(LC/MS)
RT 실온
SPECT 단일 광자 방출 산정된 단층촬영술
TEM 온도
THF 테트라하이드로푸란
실시예 1: 재료 및 방법
테트라메틸실란을 내부 표준으로하여 DMSO-d6 또는 CDCl3를 용매로서 사용하여 바리안(Varian) 300 MHz 장치 또는 바리안 UN400 장치(400 MHz)에 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다. CDCl3를 용매로서 사용하여 바리안 UN400 장치에 13C NMR 스펙트럼을 기록하였다. 화학적 이동이 테트라메틸실란으로부터 ppm 단위로(δ비율) 주어진다. 커플링 상수(J)는 Hz로 나타낸다. 플래시 크로마토그래피를 실리카 겔 60(0.040 내지 0.063 mm, 머크(Merck) 사)을 사용하여 수행하였다. 컬럼 크로마토 그래피를 실리카 겔 60(0.063 내지 0.200 mm, 머크 사)을 사용하여 수행하였다. 세파코어(Sepacore) 크로마토그래피 분리는 수펠코(Supelco) 설비, 벌사플래시(VersaFLASH™) 컬럼, 벌사팩(VersaPak™) 실리카 카트리지, 뷰치(Buchi) UV 모니터 C-630, 뷰치 펌프 모듈 C-605, 뷰치 분획 수집기 C-660 및 뷰치 펌프 관리기 G615를 사용하여 수행하였다. 융점은 뷰치 B545 융점 기구로 기록하거나 DSC(차주사열량측정) 방법으로 측정하였다. 광학 회전([α]D)은 광학 활성 편광계로 측정되었다. 특정 회전은 deg/dm으로서 주어지고, 농도 값은 특정 용매 100 mL 당 질량(g)으로서 보고되고 23 ℃에서 기록되었다.
방법 A 및 방법 B를 위한 LC-MS 설치: 하드웨어: 하기로 구성된 애질런트(Agilent) 1100 LC/MS 시스템이 사용되었다:
G1322A 용매 가스제거기
G1311A 4벌식 펌프
G1313A 자동 표본조사기
G1316A 컬럼 오븐 + 스위치
G1315B DAD + 표준 유동 세포
G1946D (SL)-MSD
방법 A:
컬럼: 디스커버리(Discovery) C18(150 x 4.6 mm) 수펠코
이동상: 용액 B 100%(16 분)
유속: 1.0 ml/min
UV 파장: 216 & 251 nm
표본: MeOH 중 1 mg/ml 이하
주사 부피: 3 ㎕
온도: 22 ℃
질량 검지: API-ES 양성
용액 B: 암모늄아세테이트 9.65 g; H2O 250 mL; MeOH 1350 mL; 아세토니트릴 900 mL
방법 B:
컬럼: 애질런트 조르박스 익스텐드(Agilent Zorbax Extend)-C18(4.6 * 50 mm; 3.5 ㎛)
이동상: 구배: 0 내지 3 분: 용액A/용액 B = 20/80 (부피/부피). > 3 분: 달리 지시되진 않는다면 용액 B.
유속: 1.0 ml/min
UV 파장: 218 & 250 nm
표본: MeOH 중 1 mg/ml 이하
주사 부피: 1.0 ㎕
온도: 22 ℃
질량 검지: API-ES 양성 & 음성
용액 A: 암모늄아세테이트 9.65 g; H2O 2250 mL; MeOH 150 mL; 아세토니트릴 100 mL
용액 B: 암모늄아세테이트 9.65 g; H2O 250 mL; MeOH 1350 mL; 아세토니트릴 900 mL
분취용 LC/MS 설치 및 방법 C를 위한 절차
전자 분무를 구비한 사이엑스(Sciex) API 150 EX 질량분석계,
2 시마주(Shimadzu) LC8A LC 펌프,
시마주 SCL-10A VP 시스템 제어기,
시마주 SPD-10A VP UV 미터기,
길슨(Gilson) 215 주입기/수집기,
컬럼 : 페노메넥스 루나(Phenomexex Luna) C18(2)
: 150 x 21.2 x 5 μ
용리액 : A 물 100% + pH 3인 포름산 0.1%
: B 아세토니트릴 100% + 포름산 0.1%
주입 : 2.5 mL
분리기 : 0.2 ml/min의 보상 유량으로 1 내지 50,000
(H2O 25%/ACN met 75% HCOOH 0.25%)
MS 주사 : 100 내지 900 amu 단계 1 amu 주사 시간 1 초
방법 : 유속 및 구배 측면도.
| 전체 시간(분) | 유속(ml/min) | A %(부피/부피) | B %(부피/부피) |
| 0 | 5 | 95 | 5 |
| 2 | 5 | 95 | 5 |
| 2.1 | 20 | 95 | 5 |
| 12 | 20 | 0 | 100 |
| 14 | 20 | 0 | 100 |
| 14.5 | 20 | 95 | 5 |
| 15 | 20 | 95 | 5 |
분취용 LC/MS 설치 및 방법 D를 위한 절차
분석적 3 분 방법
LC-MS 시스템은 2개의 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 시리즈 200 마이크로 펌프로 구성된다. 펌프는 50 ㎕ T 혼합기에 의해 서로 연결된다. 혼합기는 길슨 215 자동 표본 조사기에 연결된다.
LC 방법은:
| 단계 | 전체 시간 | 유속(㎕/min) | A (%) | B (%) |
| 0 | 0 | 2300 | 95 | 5 |
| 1 | 1.8 | 2300 | 0 | 100 |
| 2 | 2.5 | 2300 | 0 | 100 |
| 3 | 2.7 | 2300 | 95 | 5 |
| 4 | 3.0 | 2300 | 95 | 5 |
A= HCOOH 0.2%와 물 100% 및 pH +/-3 NH4COOH 10 mmol
B= HCOOH 0.2%와 ACN 100%
자동 표본 조사기는 2 ㎕ 주입 고리를 가진다. 자동 표본 조사기는 3 ㎛ 입자가 구비된 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) C18 30*4.6 mm 컬럼에 연결된다. 컬럼은 2.7 ㎕ 유동 셀을 구비한 어플라이드 바이오시스템(Applied biosystems) ABI 785 UV 미터와 연결된다. 파장은 254 nm으로 규정된다. UV 미터는 사이엑스 API 150 EX 질량분석기에 연결된다. 질량 분석기는 이하의 변수를 갖는다:
주사 범위: 150 내지 900 Amu
극성: 양성
주사 형식: 측면도
해상도 Q1: 유니트(UNIT)
단계 크기: 0.10 amu
주사 당 시간: 0.500 초
NEB: 10
CUR: 10
IS: 5200
TEM: 325
DF: 30
FP: 225
EP: 10
광 산란 감지기는 사이엑스 API 150에 연결된다. 광 산란 감지기는 폴리머 랩(Polymerlabs) PLS2100이고, 70 ℃ 및 1.7 bar N2 압력에서 운전된다. 전체 시스템은 델 프리시젼(Dell precision) 370 컴퓨터에 의해 제어되며 윈도 2000 하에서 운전된다.
실시예 2: 합성의 일반적인 태양
피라졸린 유도체는 공개된 방법으로 수득할 수 있다[참조: Barluenga, 1999(및 그곳에 인용된 참조); Wang, 2003]. 화학식 I을 갖는 화합물의 합성이 반응식 1에 개괄되어 있다. 화학식 II의 케톤 유도체는 본 분야의 당업자에게 공지된 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 적용 예로는, 그리냐르(Grignard) 시약R2CH2MgCl 또는 R2CH2MgBr과 반응할 수 있는 이른바 웨인렙(Weinreb) 아미드 RC(=O)N(OCH3)CH3에 적용하는 것 또는 RMgBr 또는 RMgCl를 화학식 R2CH2C(=O)N(OCH3)CH3의 웨인렙 아미드와 반응시키는 것이다. 또는, 그리냐르 시약 R2CH2MgCl 또는 R2CH2MgBr을 시아나이드 유사물 R1CN과 반응시킨 후, 예를 들어 염산을 사용함으로써 산성 가수분해하는 것이다. R 및 R2가 전술한 의미를 갖는 화학식 II의 케톤 유도체는, 불활성 유기 용매 예컨대 메탄올 중에서, 아민 예컨대 피페리딘 및 산 예컨대 아세트산의 존재하에 포름알데하이드와 반응하여 R 및 R2가 전술한 의미를 갖는 화학식 III의 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 반응은 이른바 만니치 반응으로 분류될 수 있고, 이후 적용된 아민을 제거한다. 또는, R 및 R2가 전술 한 의미를 갖는 화학식 II의 케톤 유도체는, 아세트산 무수물 중에서 N,N,N',N'-테트라메틸디아미노메탄과 반응하여 R 및 R2가 전술한 의미를 갖는 화학식 III의 화합물을 수득할 수 있다[참조: Ogata, 1987a, 1987b]. 화학식 III의 화합물은 불활성 유기 용매 예컨대 에탄올 존재하에서 하이드라진 또는 하이드라진 무수물과 반응하여, R 및 R2가 전술한 의미를 갖고 R1은 수소 원자를 나타내는 화학식 IV의 피라졸린 유도체를 수득할 수 있다. 또는, 화학식 III의 화합물은 산화제 예컨대 수소 퍼옥사이드로 산화시켜, R 및 R2가 전술한 의미를 갖는 화학식 V의 에폭시케톤 유도체를 수득할 수 있다. 화학식 V의 화합물은 불활성 유기 용매 예컨대 에탄올의 존재하에서 하이드라진 또는 하이드라진 무수물과 반응하여, R 및 R2가 전술한 의미를 갖고 R1은 하이드록시기를 나타내는 화학식 IV의 피라졸린 유도체를 수득할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은, 불활성 유기 용매 예컨대 디클로로메탄 중의 이른바 활성화제 또는 커플링제의 존재하에서 R3가 전술한 의미를 갖는 카르복실산 R3-CO2H와 반응하여, n이 0이고, A가 카르보닐기를 나타내며, 다른 모든 치환체는 전술한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 I의 피라졸린 유도체를 수득할 수 있다. 아민을 카르복실산에 활성화 및 커플링 하는 방법에 대한 추가적인 정보는 문헌에서 발견할 수 있다[참조: Bodanszky and Bodanszky, 1994; Akaji, 1994; Albericio, 1997; Montalbetti and Falque, 2005].
또는, R, R1 및 R2가 전술한 의미를 갖는 화학식 IV의 화합물은 R3가 전술한 의미를 갖는 산 염화물 R3-COCl과 반응하여, n이 0이고 A가 카르보닐기를 나타내며 다른 모든 치환체는 전술한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 I의 피라졸린 유도체를 수득할 수 있다.
R, R1 및 R2가 전술한 의미를 갖는 화학식 IV의 화합물은, 불활성 유기 용매 예컨대 디에틸 에테르의 존재하에서 R3가 전술한 의미를 갖는 아이소시아네이트 유도체 R3-N=C=O (VII)와 반응하여, n이 1이고 R4가 H를 나타내며 A가 카르보닐기를 나타내고 다른 모든 치환체는 전술한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 I의 피라졸린-1-카르복스아미드 유도체를 수득할 수 있다. 또한, 아이소시아네이트 R3-N=C=O는 대응하는 아민 R3-NH2 및 이른바 카르보닐 공여자 예컨대 포스겐, 디포스겐(트리클로로메틸 클로로포르메이트) 또는 트리포스겐(비스(트리클로로메틸)카르보네이트)로부터 그 자리에서 제조할 수 있다. 또는, 아이소시아네이트 R3-N=C=O는 이른바 커티우스 재배열 내에서 아실아지드 R3-CON3를 경유하여 대응하는 R3-COOH로부터 제조할 수 있다.
R3 및 R4가 전술한 의미를 갖는 화학식 R3R4NH의 아민은 불활성 유기 용매 예컨대 톨루엔 또는 벤젠의 존재하에서 카르보닐화제 예컨대 포스겐 등과 반응하여, L이 이른바 이탈기 예컨대 염소를 나타내는 화학식 VI의 화합물을 수득할 수 있다. L이 이른바 이탈기를 나타내는 화학식 VI의 화합물은 R, R1 및 R2가 전술한 의미를 갖는 화학식 IV의 화합물과 반응하여, n이 1이고 다른 모든 치환체는 전술한 의미를 갖는 화학식 I의 피라졸린 유도체를 수득할 수 있다. 바람직하게는, 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 휘닉스(Hunigs) 염기를 이러한 반응에 첨가할 수 있다. 또한, 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP)은 이러한 반응에서 촉매로서 기여할 수 있다.
R, R1 및 R2가 전술한 의미를 갖는 화학식 IV의 화합물은 불활성 유기 용매 예컨대 테트라하이드로푸란의 존재하에서 R3가 전술한 의미를 갖는 아이소티오 시아네이트 유도체 R3-N=C=S(VIIa)와 반응하여, n이 1이고 R4가 H를 나타내며 A가 티오카르보틸기를 나타내고 다른 모든 치환체는 전술한 의미를 갖는 화학식 I의 피라졸린-1-카르보티오아미드 유도체를 수득할 수 있다.
또는, R 및 R2가 전술한 의미를 갖고 R1이 수소 원자를 나타내는 화학식 IV의 화합물은 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐과 반응하여, R 및 R2가 전술한 의미를 갖고 R1이 수소 원자를 나타내는 화학식 VIII의 화합물을 수득할 수 있다(반응식 2). 화학식 VIII의 화합물은 R3R4NH 화합물과 반응하여, n이 1이고 A가 카르보닐기를 나타내는 화학식 I의 피라졸린-1-카르복스아미드 유도체를 수득할 수 있다.
R 및 R2가 전술한 의미를 갖고 R1이 수소 원자를 나타내는 화학식 IV의 화합 물은 화학식 R3SO2Cl의 술포닐클로라이드 유도체와 반응하여, n이 0이고 A가 술포닐기를 나타내며 다른 모든 치환체는 전술한 의미를 갖는 화학식 I의 피라졸린 유도체를 수득할 수 있다. 바람직하게는, 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 휘닉스 염기(DIPEA)는 이 반응에 첨가될 수 있다.
R 및 R2가 전술한 의미를 갖고 R1이 수소 원자를 나타내는 화학식 IV의 화합물은 화학식 R3R4NSO2Cl의 화합물과 반응하여, n이 1이고 A가 술포닐기를 나타내며 다른 모든 치환체는 전술한 의미를 갖는 화학식 I의 피라졸린 유도체를 수득할 수 있다. 바람직하게는, 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 휘닉스 염기 (DIPEA)를 이 반응에 첨가할 수 있다.
화학식 R3R4NSO2Cl의 화합물은 술팜산 유도체 R3R4NSO2OH를 불활성 유기 용매 예컨대 디클로로메탄 중 염화제 예컨대 POCl3와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 화학식 R3R4NSO2OH의 화합물은 불활성 유기 용매 예컨대 디클로로메탄 중 아민 R3R4NH 및 클로로술폰산을 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 바람직하게는, 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 휘닉스 염기 (DIPEA)를 이 반응에 첨가할 수 있다.
특정의 합성 절차를 선택하는 것은 본 분야의 당업자에게 공지된 요인 예컨대 작용기와 사용되는 시약의 호환성, 보호기, 촉매, 활성화제 및 커플링제 사용의 가능성 및 제조된느 최종 화합물에 존재하는 궁극적인 구조적 특징 등에 따른다.
R은, Y1이 할로겐, CF3, OCF3 또는 OCH3을 나타내며, 1 내지 3개의 치환체 Y1으로 치환되는 페닐기를 나타내거나, R이 피리딜 또는 티에틸기를 나타내고 R2가 n-부틸, n-프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 또는 1,1-디메틸-3,3,3-트리플루오로프로필기를 나타내거나 또는 R이 페닐기를 나타내고 R2가 1,1-디메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 또는 1,1-디메틸-3,3,3-트리플루오로프로필기를 나타내는 화학식 III의 화합물은 신규하다. 이러한 화합물은 화학식 I의 화합물의 합성에 유용하다.
R 및 R1이 청구항 1에서와 동일한 의미를 갖고 R2가 C1-3-알콕시, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬(C1-2)-아미노, 모노- 또는 디알킬(C1-2)-아미도, (C1-3)-알킬 술포닐, 디메틸설프아미도, C1-3-알콕시카르보닐, 카르복실, 트리플루오로메틸-술포닐, 시아노, 카르바모일, 설파모일, 오르토-할로겐, 메타-할로겐, 오르토-C1-3-알킬, 메타-C1-3-알킬 및 아세틸 그룹으로부터 선택되어 동일 또는 상이할 수 있는, 1 내지 5개의 치환체 Y2로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내거나, R2가, 청구항 1에서와 동일한 의미를 갖는 1 또는 2개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 티에닐 또는 피리딜기를 나타내는 화학식 IV의 화합물은 신규하다.
R 및 R2가 전술한 바와 동일한 의미를 갖고 R1이 수소를 나타내는 화학식 VIII의 화합물은 신규하다. 이러한 화합물은 n이 1인 화학식 I의 화합물의 합성에 유용하다.
약제학적으로 허용가능한 염은, 당 분야에서 널리 공지된 표준 절차를 사용하여, 예컨대 본 발명의 화합물을 적절한 산 예를 들어 무기산 예컨대 염산 또는 유기산 예컨대 푸마르산과 혼합함으로써 수득할 수 있다.
이러한 절차에 따라 하기의 화합물을 제조하였다. 이들은 본 발명을 추가적으로 더욱 상세하게 설명하기를 의도한 것이므로, 따라서 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하려는 것으로 생각되어서는 안된다. 본 발명의 기타 다른 양태는 본원에 개시된 본 발명의 명세서 및 수행을 고려하면 본 분야의 당업자에게 자명하다 할 것이다. 따라서 명세서 및 실시예는 전형적인 예로서 고려되는 것으로만 의도되었다.
실시예 3: 중간체의 합성 및 스펙트럼 데이타
중간체 II-1
0 ℃에서 테트라하이드로푸란(THF) 중 헥산산 메톡시-메틸-아미드(12.2 g, 77 mmol)의 전자적으로 교반된 용액에 벤질마그네슘 클로라이드(THF 중 20 질량% 용액, 90 ml 116 mmol)를 서서히 첨가하여, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 과량의 수성 염산(4N 용액) 내에 붓고, tert-부틸-메틸 에테르(NTBE)로 추출하였다. 진공 상태에서 농축한 다음, 플래시 크로마토그래피로 정제(헵탄/에틸아세테이트=40/1 (부피/부피))하여 오일로서 1-페닐헵탄-2-온(중간체 II-1)(11.6 g)을 수득하였다;
중간체 II-2
용매로서 디클로로메탄 중 N-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디-이미드.HCl(EDCl) 및 N-메틸모르폴린(NMM)의 존재하에서 4,4,4-트리플루오로부티르산(6.77 g, 0.0477 mol)과 N-메틸-N-메톡시-아민.HCl을 반응시켜(실온, 16 시간) 4,4,4-트리플루오로-N-메톡시-N-메틸부틸아미드(7.68 g)를 오일로서 87% 수율로 수득하였다.
중간체 II-1의 합성을 위해 기재된 절차와 유사하게 4,4,4-트리플루오로-N-메톡시-N-메틸부틸아미드(7.68 g)를 테트라하이드로푸란(THF) 중 0 ℃에서 벤질마그네슘 클로라이드로 전환하여 5,5,5-트리플루오로-1-페닐펜탄-2-온(중간체 II-2) 6.37 g(71%)을 수득하였다. 크로마토그래피 세파코어(sepacore) 정제(석유 에테르/디에틸 에테르 = 47/1 (부피/부피))를 사용하여 중간체 II-2를 정제하였다.
중간체 II-3
중간체 II-1과 유사하게, 테트라하이드로푸란 중 0 ℃에서 5,5,5-트리플루오로펜탄산 메톡시-메틸-아미드 및 벤질마그네슘 클로라이드(THF 중 20 질량% 용액)로부터 중간체 II-3(6,6,6-트리플루오로-1-페닐-헥산-2-온)을 오일로서 제조하였 다;
5,5,5-트리플루오로펜탄산 메톡시-메틸-아미드:
디클로로메탄 중 N-하이드록시벤조트리아졸, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드.HCl 및 N-메틸모르폴린의 존재하에서 5,5,5-트리플루오로펜탄산과 N-메틸-N-메톡시-아민.HCl을 반응시켜 5,5,5-트리플루오로펜탄산 메톡시-메틸-아미드를 수득하였다.
중간체 II-4
중간체 II-1과 유사하게, 테트라하이드로푸란 중 0 ℃에서 4,4,4-트리플루오로-N-메톡시-N-메틸-부틸아미드 및 벤질마그네슘 클로라이드(THF 중 20 질량% 용액)로부터 중간체 II-4(6,6,6-트리플루오로-1-페닐-펜탄-2-온)을 오일로서 제조하였다;
4,4,4-트리플루오로-N-메톡시-N-메틸-부틸아미드:
디클로로메탄 중 N-하이드록시벤조트리아졸, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드.HCl 및 N-메틸모르폴린의 존재하에서 4,4,4-트리플루오로부티르산과 N-메틸-N-메톡시-아민.HCl을 반응시켜 4,4,4-트리플루오로-N-메톡시-N-메틸-부틸아미드를 수득하였다.
중간체 II-5
중간체 II-1과 유사하게, 테트라하이드로푸란 중 0 ℃에서 2,2-디메틸펜탄산 메톡시-메틸-아미드 및 벤질마그네슘 클로라이드(THF 중 20 질량% 용액)로부터 중간체 II-5(3,3-디메틸-1-페닐-헥산-2-온)을 오일로서 제조하였다;
2,2-디메틸펜탄산 메톡시-메틸-아미드:
디클로로메탄 중 N-하이드록시벤조트리아졸, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드.HCl 및 N-메틸모르폴린의 존재하에서 2,2-디메틸펜탄산과 N-메틸 -N-메톡시-아민.HCl을 반응시켜 2,2-디메틸펜탄산 메톡시-메틸-아미드를 수득하였다.
중간체 II-6
중간체 II-1과 유사하게, 테트라하이드로푸란 중 0 ℃에서 2,2,N-트리메틸-N-메톡시-부틸아미드 및 벤질마그네슘 클로라이드(THF 중 20 질량% 용액)로부터 중간체 II-6(3,3-디메틸-1-페닐-펜탄-2-온)을 오일로서 제조하였다;
2,2,N-트리메틸-N-메톡시-부틸아미드:
디클로로메탄 중 N-하이드록시벤조트리아졸, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드.HCl 및 N-메틸모르폴린의 존재하에서 2,2-디메틸부티르산과 N-메틸-N-메톡시-아민.HCl을 반응시켜 2,2,N-트리메틸-N-메톡시-부틸아미드를 수득하였다.
중간체 II-7
중간체 II-1과 유사하게, 테트라하이드로푸란 중 0 ℃에서 4,4,4-트리플루오로-2,2,N-트리메틸-N-메톡시-부틸아미드 및 벤질마그네슘 클로라이드(THF 중 20 질량% 용액)로부터 중간체 II-7(3,3-디메틸-5,5,5-트리플루오로-1-페닐-펜탄-2-온)을 오일로서 제조하였다;
4,4,4-트리플루오로-2,2,N-트리메틸-N-메톡시-부틸아미드:
디클로로메탄 중 N-하이드록시벤조트리아졸, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드.HCl 및 N-메틸모르폴린의 존재하에서 4,4,4-트리프루오로-2,2-디메틸부티르산과 N-메틸-N-메톡시-아민.HCl을 반응시켜 4,4,4-트리플루오로-2,2,N-트리메틸-N-메톡시-부틸아미드를 수득하였다.
중간체 II-8
3-플루오로벤질 브로마이드(25 g, 0.132 mol)를 촉매량의 요오드 및 1,2-디브로모에탄의 존재하에서 마그네슘(3.17 g)을 사용하여 무수 디에틸 에테르(85 mL) 중 3-플루오로벤질 마그네슘브로마이드로 전환시켰다. 그 자리에서 형성된 3-플루오로벤질 마그네슘 브로마이드를 110 ℃에서 2 시간 동안 톨루엔(100 mL) 중 펜탄니트릴(11 mL)과 반응시켰다. 80 ℃에서 4 시간 동안 농축된 염산(12 N)과 혼합물을 형성하여 가수분해하고 이어서 톨루엔으로 추출한 후, 1-(3-플루오로페닐)-헥산-2-온을 오일로서 86% 수율로 수득하였다.
중간체 II-9
2-플루오로벤질 브로마이드를 촉매량의 요오드 및 1,2-디브로모에탄의 존재하에서 마그네슘을 사용하여 중간체 II-8의 합성을 위해 기술된 절차와 유사하게 무수 디에틸 에테르 중 2-플루오로벤질 마그네슘브로마이드로 전환시켰다. 그 자리에서 형성된 2-플루오로벤질 마그네슘 브로마이드를 110 ℃에서 2 시간 동안 톨루엔 중 펜탄니트릴과 반응시켰다. 80 ℃에서 20 시간 동안 농축된 염산(12 N)과 혼합물을 형성하여 가수분해하고, 1-(2-플루오로페닐)-헥산-2-온을 오일로서 70% 수율로 수득하였다.
중간체 II-10
-15 ℃에서 테트라하이드로푸란(THF) 중 N-메톡시-N-메틸-2-(피리딘-3-일)아세트아미드(12 g, 67 mmol)의 전자적으로 교반된 용액에 부틸마그네슘 클로라이드(THF 중 2 M 용액, 75 mL, 150 mmol)를 서서히 첨가하여, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 -15 ℃에서 반응시키고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 수성 NH4Cl 내에 붓고, 에틸아세테이트로 두차례 추출하였다. 진공 상태에서 농축한 다음, 세파코어 크로마토그래피로 정제(에틸아세테이트)하여 오일로서 1-(피리딘-3-일)헥산-2-온(중간체 II-10)(5.95 g, 50% 수율)을 수득하였다;
중간체 III-1
메탄올(100 mL) 중 1-페닐헵탄-2-온(중간체 II-1)(11.6 g, 61 mmol)의 전자적으로 교반된 용액에 피페리딘(1 mL) 및 아세트산(1 mL)을 첨가한 다음, 포름알데하이드 용액(물 중 35% 용액 20 mL, 226 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60 시간 동안 55 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시키고 MTBE 및 물의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 2-페닐-옥트-1-엔-3-온(중간체 III-1)(11.4 g)을 오일로서 수득하였다. 중간체 III-1:
중간체 III-2
5,5,5-트리플루오로-1-페닐펜탄-2-온(중간체 II-2)을 메탄올 중에서 피페리딘 및 아세트산과 반응시킨 다음, 포름알데하이드 용액(물 중 35% 용액)과 반응시키고 생성된 혼합물을 55 ℃에서 60 시간 동안 중간체 III-1의 합성을 위해 기술한 절차와 유사하게 교반하여 6,6,6-트리플루오로-4-메톡시메틸-2-페닐-헥스-1-엔-3-온(중간체 III-2)을 16% 수율로 수득하였다. 크로마토그래피 세파코어 정제(석유 에테르/디에틸 에테르 = 19/1 (부피/부피))를 사용하여 중간체 III-2를 정제하였 다.
중간체 III-3
중간체 III-3(2-페닐-헵트-1-엔-3-온)을 55 ℃에서 60 시간 동안 1-페닐헥산-2-온, 피페리딘, 아세트산 및 포름알데하이드 용액(물 중 35% 용액)으로부터 중간체 III-1과 유사하게 제조하였다. 중간체 III-3:
중간체 III-4
중간체 III-4(7,7,7-트리플루오로-2-페닐-헵트-1-엔-3-온)를 55 ℃에서 60 시간 동안 6,6,6-트리플루오로-1-페닐헥산-2-온, 피페리딘, 아세트산 및 포름알데하이드 용액(물 중 35% 용액)으로부터 중간체 III-1과 유사하게 제조하였다. 중간체 III-4:
중간체 III-5
중간체 III-5(6,6,6-트리플루오로-2-페닐-헥스-1-엔-3-온)을 40 ℃에서 40 시간 동안 5,5,5-트리플루오로-1-페닐펜탄-2-온, 피페리딘, 아세트산 및 포름알데하이드 용액(1.1 몰당량 CH2O, 물 중 35% 용액)으로부터 57% 수율로서 중간체 III-1에 약간의 변형(온도 및 포름알데하이드의 사용량)을 가하여 유사하게 제조하였다. 세파코어 크로마토그래피 정제(석유 에테르/디에틸 에테르 = 39/1 (부피/부피))를 수행하였다. Rf = 0.4(석유 에테르/디에틸 에테르 = 9/1 (부피/부피)). 중간체 III-5:
중간체 III-6
중간체 III-6(4,4-디메틸-2-페닐-헵트-1-엔-3-온)을 55 ℃에서 60 시간 동안 3,3-디메틸-1-페닐헥산-2-온, 피페리딘, 아세트산 및 포름알데하이드 용액(물 중 35% 용액)으로부터 중간체 III-1과 유사하게 제조하였다. 중간체 III-6:
중간체 III-7
중간체 III-7(4,4-디메틸-2-페닐-헥스-1-엔-3-온)을 55 ℃에서 60 시간 동안 3,3-디메틸-1-페닐펜탄-2-온, 피페리딘, 아세트산 및 포름알데하이드 용액(물 중 35% 용액)으로부터 중간체 III-1과 유사하게 제조하였다. 중간체 III-7:
중간체 III-8
중간체 III-8(4,4-디메틸-6,6,6-트리플루오로-2-페닐-헥스-1-엔-3-온)을 55 ℃에서 60 시간 동안 3,3-디메틸-5,5,5-트리플루오로-1-페닐펜탄-2-온, 피페리딘, 아세트산 및 포름알데하이드 용액(물 중 35% 용액)으로부터 중간체 III-1과 유사하게 제조하였다. 중간체 III-8:
중간체 III-9
중간체 III-9(2-(3-플루오로페닐)-헵트-1-엔-3-온)를 55 ℃에서 60 시간 동안 1-(3-플루오로페닐)-헥산-2-온, 피페리딘, 아세트산 및 포름알데하이드 용액(물 중 35% 용액)으로부터 중간체 III-1과 유사하게 제조하였다. 중간체 III-9:
중간체 III-10
중간체 III-10(2-(2-플루오로페닐)-헵트-1-엔-3-온)을 55 ℃에서 60 시간 동안 1-(2-플루오로페닐)-헥산-2-온, 피페리딘, 아세트산 및 포름알데하이드 용액(물 중 35% 용액)으로부터 중간체 III-1과 유사하게 제조하였다. 중간체 III-10:
중간체 III-11
0 ℃에서 1-(피리딘-3-일)헥산-2-온(6 g, 34 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸디아미노메탄(7 mL, 51 mmol)의 전자적으로 교반되고 얼음 냉각된 용액에 아세트산 무수물(Ac2O)(4.8 mL, 51 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45 ℃에서 30 분 동안 반응시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 과량의 얼음에 붓고 염수를 첨가하였다. 에틸아세테이트(2x) 및 디클로로메탄으로 추출한 다음, 합쳐진 유기층을 건조하고, 여과하고, 진공 상태에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 이후 세파코어 크로마토그래피 정제(에틸아세테이트)하여 2-(피리딘-3-일)헵트-1-엔-3-온(중간체 III-11)(3.86 g, 60% 수율)을 수득하였다;
중간체 III-12
중간체 III-12(2-(4-클로로페닐)-헵트-1-엔-3-온)를 55 ℃에서 60 시간 동안 1-(4-클로로페닐)-헥산-2-온, 피페리딘, 아세트산 및 포름알데하이드 용액(물 중 35% 용액)으로부터 중간체 III-1과 유사하게 제조하였다. 중간체 III-12:
중간체 III-13
중간체 III-13(2-(티엔-3-일)-헵트-1-엔-3-온)을 55 ℃에서 60 시간 동안 1-(티엔-3-일)헥산-2-온, 피페리딘, 아세트산 및 포름알데하이드 용액(물 중 35% 용액)으로부터 중간체 III-1과 유사하게 제조하였다. 중간체 III-13:
중간체 IV-2
중간체 IV-2(3-(n-부틸)-4-(3-플루오로페닐-4,5-디하이드로피라졸))를 2-(3-플루오로페닐)-헵트-1-엔-3-온 및 하이드라진 하이드레이트로부터 3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로피라졸(중간체 IV-1, 참조: 화합물 1의 제조)과 유사하게 제조하였다. 몇가지 특징적인 피라졸 고리 양성자 NMR 신호:
중간체 IV-3
중간체 IV-3(3-(n-부틸)-4-(2-플루오로페닐-4,5-디하이드로피라졸)을 2-(2-플루오로페닐)-헵트-1-엔-3-온 및 하이드라진 하이드레이트로부터 3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로피라졸(중간체 IV-1)과 유사하게 제조하였다. 몇가지 특징적인 피라졸 고리 양성자 NMR 신호:
중간체 VII-1
디클로로메탄(90 mL) 중 디포스겐(4.26 mL, 0.0353 mol)의 전자적으로 교반된 용액에 0 ℃에서 디클로로메탄(90 mL) 중 엔도-1R, 2S, 4R-)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일아민(CAS 32511-34-5) 및 N,N-디메틸아닐린(15.2 mL, 0.12 mol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 방치하여 실온이 되도록 하고 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔기를 디클로로메탄에 용해하고, 세척하고(3x 1N HCl 및 1x 염수), 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 상태에서 농축하여 엔도-2-아이소시아나토-[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵 탄(10.43 g, 97% 수율)을 수득하였다.
광학 회전([α]D)= +40.2(c=1.07, 디클로로메탄).
중간체 VII-2
3-아이소시아나토-[(1R,2R,3R,5S)-2,7,7-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄(중간체 VII-2)을 0 ℃에서 디클로로메탄 중 DIPEA의 존재하에서 (-)-3-아미노-[(1R,2R,3R,5S)-2,7,7-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄(CAS 69460-11-3)과 트리포스겐을 반응시켜 제조하였다.
중간체 VII-3
중간체 VII-3을 디클로로메탄 중 디포스겐, 쿠밀아민 및 N,N-디메틸아닐린으 로부터 중간체 VII-1을 위해 기술된 절차와 유사하게 제조하였다.
중간체 VII-4
중간체 VII-4를 디클로로메탄 중 디포스겐, 1-(4-플루오로페닐)-1-(메틸)에틸아민 및 N,N-디메틸아닐린으로부터 중간체 VII-1을 위해 기술된 절차와 유사하게 제조하였다.
3-(n-부틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르보닐 클로라이드
중간체 VIII-1
디클로로메탄(25 mL) 중 조질 3-(n-부틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸(중간체 (IV-3)(최대 2.0 g, 8.93 mmol)의 전자적으로 교반된 용액에 0 ℃에서 DIPEA(1.50 g, 2.0 mL, 11.61 mmol)와 트리포스겐(0.79 g, 2.68 mmol, 10 mL 디클로로메탄에 용해된)을 연속적으로 첨가하여 생성된 용액을 방치하여 실온이 되도록 하고 이후 실온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 컬럼 크로마토그래피 정제(용리액: 디클로로메탄)하여 순수한 3-(n-부틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르보닐 클로라이드(중간체 VIII-1)(1.26 g, ~50% 수율)를 수득하였다.
3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르보닐 클로라이드
중간체 VIII-2
3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸(디클로로메탄 중 0.25 M 용액 116 mL)의 전자적으로 교반된 용액에 0 ℃에서 DIPEA(디클로로메탄 중 0.30 M 용액 116 mL) 및 트리포스겐(디클로로메탄 중 용액으로서 0.3 mol당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 방치하여 실온이 되도록 한 후, 실온에서 1 시간 동안 반응시켜 조질 3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르보닐 클로라이드(중간체 VIII-2) 저장액을 수득하였다. 이 저장액을 사용하여 다양한 아민과 병행 반응시켜 화합물 103 내지 123을 제조하였다.
실시예 4: 특정 화합물의 합성
화합물 1
N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-2-메틸]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
A 부분: 에탄올(30 mL) 중 2-페닐-옥트-1-엔-3-온(중간체 III-1)(5 g, 24.7 mmol)의 전자적으로 교반된 용액에 하이드라진.하이드레이트(2.46 mL, 50.7 mmol)을 첨가하여 생성된 용액을 환류 온도에서 4 시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 방치하여 실온이 되도록 하고, 농축시키고, MTBE 및 물의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 불순물이 섞인 오일로서 조질 3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로피라졸(중간체 IV-1)(4.8 g)을 수득하였고 이를 이후의 단계(중간체 IV-1)에서 즉시 사용하였다. 몇가지 특징적인 피라졸 고리 양성자 NMR 신호:
B 부분: 디클로로메탄(40 mL) 중 (-)-시스-미르타닐아민(2.4 mL, 14.2 mmol)(CAS 38235-68-6)의 전자적으로 교반된 용액에 트리에틸아민(2 mL, 14.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(60 mL) 중 트리포스겐(1.4 g, 4.7 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 시스-미르타닐아이소시아네이트(2.12 g)를 오일로서 수득하였다.
C 부분: 3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로피라졸(2.2 g, 10.3 mmol)을 벤젠(25 mL)에 용해하고 시스-미르타닐아이소시아네이트(2.12 g, 11.8 mmol) 및 5 방울의 트리에틸아민으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제(헵탄/에틸아세테이트=6:1(부피/부피))하여 N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-2-메틸]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드]를 오일로서 수득하였다.
LC/MS (방법 A). 잔류 시간: 7.07 분: 계측된 분자량(API-ES; 양성 주사)=396.
유사하게 화합물 2 내지 84를 제조한다:
화합물 2
N-(1-아다만틸)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 A). 잔류 시간: 8.04 분: 계측된 분자량(API-ES; 양성 주사)=394. Rf(디클로로메탄/메탄올=99/1(부피/부피))=0.3.
화합물 3
N-(엑소-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 A). 잔류 시간: 9.26 분: 계측된 분자량(API-ES; 양성 주사)=354. Rf(디클로로메탄/메탄올=99/1(부피/부피))=0.2.
화합물 4
N-페닐-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 A). 잔류 시간: 4.35 분: 계측된 분자량(API-ES; 양성 주사)=336. Rf(디클로로메탄/메탄올=99/1(부피/부피))=0.4.
화합물 5
N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-2-메틸]-3-(벤질)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드((-)-시스-미르타닐아민(CAS 38235-68-6)로부터 유도된 아이소시아네이트로부터)
LC/MS (방법 A). 잔류 시간: 4.96 분: 계측된 분자량(API-ES; 양성 주사)=416. Rf(디클로로메탄/메탄올=99/1(부피/부피))=0.25.
화합물 6
N-(1-아다만틸)-3-(벤질)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 A). 잔류 시간: 5.34 분: 계측된 분자량(API-ES; 양성 주사)=414. 융점: 61 ℃
화합물 7
N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-2-메틸]-3-(n-부틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드((-)-시스-미르타닐아민(CAS 38235-68-6)로부터 유도된 아이소시아네이트로부터)
LC/MS (방법 B). 잔류 시간: 5.03 분: 계측된 분자량(API-ES; 양성 주사)=382. Rf(디클로로메탄/메탄올=99/1(부피/부피))=0.2.
화합물 8
N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-2-메틸]-3-[3-(1-피페리디닐)프로필]-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드((-)-시스-미르타닐아민(CAS 38235-68-6)로부터 유도된 아이소시아네이트로부터)
화합물 9
N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-2-메틸]-3-(n-프로필)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드((-)-시스-미르타닐아민(CAS 38235-68-6)로부터 유도된 아이소시아네이트로부터)
화합물 10
N-(벤질)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 B). 잔류 시간: 5.76 분: 계측된 분자량(API-ES; 양성 주사)=450. 이동상 구배: 0 내지 5 분: 용액 A/용액 B=30/70(부피/부피). > 5 분: 용액 B. Rf(디클로로메탄/메탄올=99/1(부피/부피))=0.2.
화합물 11
N-(1-아다만틸)메틸-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 B). 잔류 시간: 6.28 분: 계측된 분자량(API-ES; 양성 주사)=408. 이동상 구배: 0 내지 3 분: 용액 A/용액 B=20/80(부피/부피). > 3 분: 용액 B. Rf(디클로로메탄/메탄올=99/1(부피/부피))=0.2.
화합물 12
N-(사이클로헥실메틸)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 B). 잔류 시간: 7.01 분: 계측된 분자량(API-ES; 양성 주사)=356. 이동상 구배: 0 내지 5 분: 용액 A/용액 B=30/70(부피/부피). > 5 분: 용액 B. Rf(디클로로메탄/메탄올=99/1(부피/부피))=0.2.
화합물 13
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(1R-(+)-보르닐아민(CAS 32511-34-5)로부터 유도된 아이소시아네이트(중간체 VII-1)로부터).
LC/MS (방법 B). 잔류 시간: 7.43 분: 계측된 분자량(API-ES; 양성 주사)=396. 이동상 구배: 0 내지 3 분: 용액 A/용액 B=20/80(부피/부피). > 3 분: 용액 B. Rf(디클로로메탄/메탄올=99/1(부피/부피))=0.3.
화합물 14
N-[엔도-(1S)-1,3,3-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(엔도-(1S)-1,3,3-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민(CAS 301822-76-4)로부터 유도된 아이소시아네이트로부터).
LC/MS (방법 B). 잔류 시간: 5.83 분: 계측된 분자량(API-ES; 양성 주사)=396. 이동상 구배: 0 내지 5 분: 용액 A/용액 B=15/85(부피/부피). > 5 분: 용액 B.
Rf(디클로로메탄/메탄올=99/1(부피/부피))=0.3.
화합물 15
N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-2-메틸]-3-(n-프로필)-4-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드((-)-시스-미르타닐아민(CAS 38235-68-6)으로부터 유도된 아이소시아네이트로부터).
화합물 16
N-(1-페닐-에틸)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 B). 잔류 시간: 4.50 분: 계측된 분자량(API-ES; 양성 주사)=364.
Rf(디클로로메탄/메탄올=99/1(부피/부피))=0.25.
화합물 17
N-(2-아다만틸)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 B). 잔류 시간: 5.55 분: 계측된 분자량(API-ES; 양성 주사)=394. 융점: 71 ℃.
Rf(디클로로메탄/메탄올=99/1(부피/부피))=0.2.
화합물 18
N-(1-나프틸)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
Rf(디클로로메탄/메탄올=99/1(부피/부피))=0.3.
화합물 19
N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
Rf(디클로로메탄/메탄올=99/1(부피/부피))=0.2.
화합물 20
N-(2,2-디페닐프로필)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 B). 잔류 시간: 4.99 분: 계측된 분자량(API-ES; 양성 주사)=454. Rf(디클로로메탄/메탄올=99/1(부피/부피))=0.3.
화합물 21
N-((3-트리플루오로메틸)벤질)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 B). 잔류 시간: 4.43 분: 계측된 분자량(API-ES; 양성 주사)=418.
Rf(디클로로메탄/메탄올=99/1(부피/부피))=0.2.
화합물 22
N-(2,2-디메틸프로필)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 B). 잔류 시간: 4.36 분: 계측된 분자량(API-ES; 양성 주사)=330.
Rf(디클로로메탄/메탄올=99/1(부피/부피))=0.3.
화합물 23
N-(나프탈렌-1-일-메틸)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 B). 잔류 시간: 6.41 분: 계측된 분자량(API-ES; 양성 주사)=400.
Rf(디클로로메탄/메탄올=99/1(부피/부피))=0.3.
화합물 24
N-[(3-디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
화합물 25
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(1R-(+)-보르닐아민(CAS 32511-34-5)로부터 유도된 아이소시아네이트로부터).
화합물 26
N-(2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸-에틸)-3-(n-부틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
화합물 27
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(4,4,4-트리플루오로-n-부틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(1R-(+)-보르닐아민(CAS 32511-34-5)로부터 유도된 아이소시아네이트로부터).
화합물 28
N-(2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸-에틸)-3-(4,4,4-트리플루오로-n-부틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
화합물 29
N-(2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸-에틸)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
화합물 30
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(1,1-디메틸-n-부틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(1R-(+)-보르닐아민(CAS 32511-34-5)로부터 유도된 아이소시아네이트로부터).
화합물 31
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(1R-(+)-보르닐아민(CAS 32511-34-5)로부터 유도된 아이소시아네이트로부터).
화합물 32
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(1,1-디메틸프로필)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(1R-(+)-보르닐아민(CAS 32511-34-5)로부터 유도된 아이소시아네이트로부터).
화합물 33
N-(2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸-에틸)-3-(1,1-디메틸프로필)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
화합물 34
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(1,1-디메틸-3,3,3-트리플루오로프로필)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(1R-(+)-보르닐아민(CAS 32511-34-5)로부터 유도된 아이소시아네이트로부터).
화합물 35
N-[엔도-(1R)-1,3,3-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(엔도-(1R)-1,3,3-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민으로부터 유도된 아이소시아네이트로부터).
화합물 36
N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(n-부틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1- 카르복스아미드
화합물 37
N-(2-아다만틸)-3-(n-부틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
화합물 38
N-[엑소-(1R,2R,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(엑소-1R-보르닐아민으로부터 유도된 아이소시아네이트로부터).
화합물 39
N-(2-페닐-1,1-디메틸-에틸)-3-(n-부틸)-4-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
화합물 40
N-(2-페닐-1,1-디메틸-에틸)-3-(n-부틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
화합물 41
N-페닐-3-(4-클로로벤질)-4-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
융점: 156 ℃
화합물 42
N-(4-메톡시페닐)-3-(4-클로로벤질)-4-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
융점: 116 내지 119 ℃
화합물 43
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-(2-메톡시페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(1R-(+)-보르닐아민(CAS 32511-34-5)으로부터 유도된 아이소시아네이트로부터).
화합물 44
N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(n-부틸)-4-(2-메톡시페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
화합물 45
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(1R-(+)-보르닐아민(CAS 32511-34-5)으로부터 유도된 아이소시아네이트로부터).
화합물 46
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-(피리드-3-일)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(1R-(+)-보르닐아민(CAS 32511-34-5)으로부터 유도된 아이소시아네이트로부터).
화합물 47
N-(1R,2R,3R,5S)-2,7,7-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]-3-(n-부틸)-4-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(1R,2R,3R,5S-(-)-아이소피노캄페일아민(CAS 69460-11-3)으로부터 유도된 아이소시아네이트로부터).
화합물 48
N-[엔도-(1R)-1,3,3-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(엔도-(1R)-1,3,3-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민으로부터 유도된 아이소시아네이트로부터).
화합물 49
N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-3-(n-부틸)-4-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
화합물 50
N-[엑소-(1R,2R,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(엑소-1R-보르닐아민으로부터 유도된 아이소시아네이트로부터).
화합물 51
N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(n-부틸)-4-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
화합물 52
N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(n-부틸)-4-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
화합물 53
N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-3-(n-부틸)-4-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
화합물 54
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(사이클로프로필메틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(1R-(+)-보르닐아민(CAS 32511-34-5)으로부터 유도된 아이소시아네이트로부터).
화합물 55
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(1R-(+)-보르닐아민(CAS 32511-34-5)으로부터 유도된 아이소시아네이트로부터).
화합물 56
N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(n-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
화합물 57
N-(아다만트-2-일)-3-(n-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
화합물 58
N-(1-메틸-1-(4-플루오로페닐)-에틸)-3-(n-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 2.09 분; 계측된 분자량=400.
화합물 59
N-(1-메틸-1-(4-플루오로페닐)-에틸)-3-(n-부틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 2.05 분; 계측된 분자량=382.
화합물 60
N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(n-부틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 2.13 분; 계측된 분자량=396.
화합물 61
N-(엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-3-(n-펜틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(1R-(+)-보르닐아민(CAS 32511-34-5)으로부터 유도된 아이소시아네이트로부터).
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 2.33 분; 계측된 분자량=414.
화합물 62
N-(1-메틸-1-(4-플루오로페닐)-에틸)-3-(n-펜틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디 하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 2.12 분; 계측된 분자량=414.
화합물 63
N-(1-메틸-1-(4-플루오로페닐)-에틸)-3-(n-펜틸)-4-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 2.12 분; 계측된 분자량=414.
화합물 64
N-(아다만트-2-일)-3-(n-펜틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 2.36 분; 계측된 분자량=412.
화합물 65
N-(아다만트-2-일)-3-(n-펜틸)-4-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 2.36 분; 계측된 분자량=412.
화합물 66
N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(n-부틸)-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 분; 계측된 분자량=419.
화합물 67
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(1R-(+)-보르닐아민(CAS 32511-34-5)으로부터 유도된 아이소시아네이트로부터)
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 2.34분; 계측된 분자량=438.
화합물 68
N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(n-부틸)-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 2.00 분; 계측된 분자량=370.
화합물 69
N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(부트-3-이닐)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 1.80 분; 계측된 분자량=378.
화합물 70
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(부트-3-이닐)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(1R-(+)-보르닐아민(CAS 32511-34-5)으로부터 유도된 아이소시아네이트로부터)
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 1.99 분; 계측된 분자량=396.
화합물 71
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(1-페닐사이클로프로필)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(1R-(+)-보르닐아민(CAS 32511-34-5)으로부터 유도된 아이소시아네이트로부터)
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 2.27 분; 계측된 분자량=442.
화합물 72
N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(1-페닐사이클로프로필)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 2.10 분; 계측된 분자량=424.
화합물 73
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(1R-(+)-보르닐아민(CAS 32511-34-5)으로부터 유도된 아이소시아네이트로부터)
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 2.46 분; 계측된 분자량=422.
화합물 74
N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 2.21 분; 계측된 분자량=404.
화합물 75
N-[(1R,2R,3R,5S)-2,7,7-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]-3-(n-부틸)-4-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드((1R,2R,3R,5S)-(-)-아이소피노캄페일아민(CAS 69460-11-3)으로부터 유도된 아이소시아네이트로부터)
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 2.37 분; 계측된 분자량=416.
화합물 76
N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(n-펜틸)-4-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 2.15 분; 계측된 분자량=396.
화합물 77
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-펜틸)-4-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(1R-(+)-보르닐아민(CAS 32511-34-5)으로부터 유도된 아이소시아네이트로부터)
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 2.32 분; 계측된 분자량=414.
화합물 78
N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(n-펜틸)-4-(4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 2.07 분; 계측된 분자량=396.
화합물 79
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-펜틸)-4-(4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(1R-(+)-보르닐아민(CAS 32511-34-5)으로부터 유도된 아이소시아네이트로부터)
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 2.31 분; 계측된 분자량=414.
화합물 80
N-[(1S,2S,3S,5R)-2,7,7-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]-3-(n-부틸)-4-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드((1S,2S,3S,5R)-(+)-아이소피노캄페일아민으로부터 유도된 아이소시아네이트로부터)
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 2.23 분; 계측된 분자량=400.
화합물 81
N-(1-메틸-1-(4-플루오로페닐)-에틸)-3-(n-펜틸)-4-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 2.08 분; 계측된 분자량=400.
화합물 82
N-(1-메틸-1-(4-플루오로페닐)-에틸)-3-(n-부틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 2.05 분; 계측된 분자량=400.
화합물 83
N-[(1S,2S,3S,5R)-2,7,7-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]-3-(n-부틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드((1S,2S,3S,5R)-(+)-아이소피노캄페일아민으로부터 유도된 아이소시아네이트로부터)
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 2.23 분; 계측된 분자량=400.
화합물 84
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸) -4-(티엔-3-일)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(1R-(+)-보르닐아민(CAS 32511-34-5)으로부터 유도된 아이소시아네이트로부터)
LC/MS (방법 D). 잔류 시간: 2.21 분; 계측된 분자량=387.
화합물 85
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(3,3,3-트리플루오로-1-메톡시메틸-프로필)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드, 부분입체이성질체 A 및 부분입체이성질체 B
A 부분: 중간체 IV-1의 합성을 위해 기술된 절차와 유사하게, 6,6,6-트리플루오로-4-메톡시메틸-2-페닐-헥스-1-엔-3-온(중간체 III-2)을 하이드라진 하이드레이트로써 전환시켜 3-(3,3,3-트리플루오로-1-메톡시메틸-프로필)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸(중간체 IV-2)을 제조하였다.
B 부분: 화합물 13의 합성을 위해 기술된 절차와 유사하게(1R-(+)-보르닐아민(CAS 32511-34-5)으로부터 유도된 아이소시아네이트와의 반응을 통하여), 3-(3,3,3-트리플루오로-1-메톡시메틸-프로필)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸을 N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-2-메틸]-3-(3,3,3-트리플루오로-1-메톡시메틸-프로필)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드로 전환시켰다. 이러한 반응으로 부분입체이성질체의 혼합물을 수득한다. 부분입체 이성질체 A 및 부분입체이성질체 B를 함유한 혼합물을 세파코어 크로마토그래피로 정제(석유 에테르/디에틸 에테르=1/1(부피/부피))하여 얻었다. Rf(부분입체이성질체 A)=0.15, Rf(부분입체이성질체 B)=0.20.
화합물 86
N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-하이드록시-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
A 부분: 1-페닐헥산-2-온을 메탄올 중에서 피페리딘 및 아세트산과 반응시킨 다음, 포름알데하이드 용액(물 중 35% 용액)과 반응시키고, 생성된 혼합물을 55 ℃에서 60 시간 동안 교반하여 중간체 III-1의 합성을 위한 절차와 유사하게 2-페닐-헵트-1-엔-3-온(중간체 III-3)을 70% 수율로 수득하였다.
B 부분: 메탄올 20 mL 중 2-페닐-헵트-1-엔-3-온(3.76 g, 0.02 mol), H2O2(37% 수용액) 12 mL의 혼합물에 물 2 mL 및 농축된 수성 NaOH(참조: 유럽 특허 제0114487호) 1 mL를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 디에틸 에테르로 두차례 추출하였다. 디에틸 에테르층을 합하고, 하이플로(hyflo)로 여과하고, 물, 수성 아세트산 용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 생성된 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 불순물이 섞인 생성물 2.79 g을 수득하였다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 에테르=49/1(부피/부피))를 통해 오일로서 1-(2-페닐옥시라닐)-펜탄-1-온(중간체 V-1) 1.31 g을 32% 수율로 수득하였다.
C 부분: 중간체 IV-1의 합성을 위해 기술된 절차와 유사하게 하이드라진 하이드레이트로서 1-(2-페닐옥시라닐)-펜탄-1-온을 3-(n-부틸)-4-하이드록시-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸(중간체 IV-3)로 전환시켰다.
E 부분: 화합물 13(1R-(+)-보르닐아민(CAS 32511-34-5)으로부터 유래된 아이소시아네이트와의 반응을 경유하여)의 합성을 위해 기술된 절차와 유사하게 3-(n-부틸)-4-하이드록시-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸을 N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-2-메틸]-3-(n-부틸)-4-하이드록시-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드로 전환시켰다.
화합물 87
1-(1-나프토일)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸
3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로피라졸(0.75 g, 3.47 mmol)을 톨루엔(10 mL) 중에 용해시키고 1-나프토일 클로라이드(0.522 mL, 3.47 mmol)로 처리하고 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 용액을 농축시킨 다음, 플래시 크로마토그래피로 정제(헵탄/에틸아세테이트=6:1(부피/부피))하여 1-(1-나프토일)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸(690 mg)을 오일로서 수득하였다.
LC/MS (방법 B). 잔류 시간: 5.87 분: 계측된 분자량(API-ES; 양성 주사)=371. 이동상 구배: 0 내지 5 분: 용액 A/용액 B=30/70(부피/부피). > 5 분: 용액 B.
Rf(디클로로메탄/메탄올=99/1(부피/부피))=0.35.
유사하게 화합물 88 내지 94를 제조하였다:
화합물 88
[3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-일]-[1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸]메탄온
LC/MS (방법 C). 잔류시간: 4.05 분; 계측된 분자량=423.
화합물 89
[3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-일]-(나프트-2-일)메탄온
LC/MS (방법 C). 잔류 시간: 3.52 분; 계측된 분자량=371.
화합물 90
[3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-일]-(디페닐메틸)메탄온
LC/MS (방법 C). 잔류 시간: 3.81 분; 계측된 분자량=411.
화합물 91
[3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-일]-(3-클로로벤조티엔-2-일]메탄온
LC/MS (방법 C). 잔류 시간: 3.77 분; 계측된 분자량=411.
화합물 92
[3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-일]-(벤조푸란-2-일)메탄온
LC/MS (방법 C). 잔류 시간: 3.48 분; 계측된 분자량=361.
화합물 93
[3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-일]-[2,4,4-(트리메틸)펜틸]메탄온
LC/MS (방법 C). 잔류 시간: 3.98 분; 계측된 분자량=357.
화합물 94
[3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-일]-[3-(트리플루오로메틸)페닐]메탄온
화합물 95
(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)[3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-일]메탄온
부분 A: 1,4-디옥산(400 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-시스-3,5-디메틸피페라진(19.7 g, 90 mmol)의 전자적으로 교반된 용액에 NaOH(2 N 용액 230 mL, 460 mmol) 및 인산(물 230 mL 중 2 M 용액 230 mL, 460 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 이어서 포름알데하이드(110 mL, 물 중 37% 용액, 1.46 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 3.5 시간 동안 63 ℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 방치하여 실온이 되 도록 하고, 디클로로메탄으로 두차례 추출하였다. 유기층을 수집하고, 물 및 염수로 각각 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 조질 N-tert-시스-3,4,5-트리메틸피페라진(12 g)을 수득하였다.
부분 B: 디클로로메탄(180 mL) 중 N-tert-부톡시카르보닐-시스-3,4,5-트리메틸피페라진(12 g, ~ 53 mmol)의 전자적으로 교반된 용액에 과량의 트리플루오로아세트산(40 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 NaOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄(2x 100 mL)으로 두차례 추출하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 시스-3,4,5-트리메틸피페라진(3.44 g, ~30% 수율)을 수득하였다.
부분 C: 톨루엔(25 mL) 중 시스-3,4,5-트리메틸피페라진(1.5 g, 12.7 mmol)의 전자적으로 교반된 용액에 포스겐(톨루엔 중 20% 용액 8 mL, 15 mmol) 및 트리에틸아민(1.7 mL)을 첨가하고, 촉매량의 디메틸아미노피리딘(DMAP)을 첨가하였다. 생성된 용액을 10 분 동안 실온에서 교반하고, 3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로피라졸(2.5 g, 12 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 진공 상태에서 농축시킨 다음 플래시 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄/메탄올 중 7M NH3=97.5/2.5(부피/부피))하여 (시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)[3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-일]메탄온(화합 물 26)(1.9 g)을 오일로서 수득하였다.
화합물 96 및 97
N-엔도-[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(화합물 27, 부분입체이성질체 A) 및 N-엔도-[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(화합물 28, 부분입체이성질체 B)
화합물 13을 분취용 HPLC 분리하여 화합물 96 및 97을 각각 수득하였다. 분취용 HPLC 분리 절차: 분취용 HPLC 컬럼 LC80(내부 직경: 8 cm)을 800 g의 키랄팩 AD, 20 μ으로 채웠다. 아세톤/메탄올(95/5(부피/부피))을 이동상으로서 사용하였다. UV 검출 220 nm. 유속: 2 mL/분. 화합물 96: 광학 회전([α]D)=+124(c=1.3, MeOH).
화합물 97: 광학 회전([α]D)=-85(c=1.55, MeOH).
화합물 98 및 99
N-엔도-[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(화합물 98, 부분입체이성질체 A) 및 N-엔도-[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(화합물 99, 부분입체이성질체 B)
N-엔도-[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드를 컬럼 크로마토그래피 분리(구배: 석유 에테르에서 석유에테르/에틸아세테이트=4/1(부피/부피) 로)하면 화합물 98 및 99를 각각 수득할 수 있다. 화합물 98: 광학 회전([α]D)=-116(c=1.16, MeOH).
화합물 99: 광학 회전([α]D)=+127(c=1.0, MeOH).
화합물 100 및 101
N-엔도-[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(화합물 100, 부분입체이성질체 A) 및 N-엔도-[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(화합물 101, 부분입체이성질체 B)
N-엔도-[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드를 컬럼 크로마토 그래피 분리(구배: 석유 에테르에서 석유에테르/에틸아세테이트=4/1(부피/부피)로)하면 화합물 31 및 32를 각각 수득할 수 있다. 화합물 100: 광학 회전([α]D)=-120(c=1.0, MeOH).
화합물 101: 광학 회전([α]D)=+169(c=1.1, MeOH).
화합물 102
N-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)-3-(n-부틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
디클로로메탄(25 mL) 중 3-(n-부틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르보닐 클로라이드(중간체 VIII-1)(1.26 g, 4.5 mmol)를 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘(디클로로메탄 10 mL에 용해된 1.97 g, 11.6 mmol)에 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물에 부었다. 유기층을 분리하고, 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨 이후 컬럼 크로마토그래피로 정제(용리액: 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아=87.5/12/0.5(부피/부피))하여 순수한 N-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)-3-(n-부틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(1.35 g, 73% 수율)를 수득하였다.
LC/MS 방법 C: 잔류 시간: 1.27 분: 계측된 분자량=417.
화합물 103
N-(4-메톡시페닐)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
화합물 34를 34 U를 위해 기술된 절차와 유사하게 1.2 mol당량의 DIPEA 및 1.0 mol당량의 파라-메톡시아닐린의 존재하에서 디클로로메탄 중 3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르보닐 클로라이드(중간체 VIII-2)로부터 제조하였다. 혼합물을 18 시간 동안 30 ℃에서 반응시켜 N-(4-메톡시페닐)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드를 수득하였다.
LC/MS 방법 C: 잔류 시간: 3.28 분: 계측된 분자량=366.
유사하게 화합물 104 내지 123을 제조하였다:
화합물 104
N-(4-메톡시페닐)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS 방법 C: 잔류 시간: 3.74 분; 계측된 분자량=378.
화합물 105
N-(펜에틸)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS 방법 C: 잔류 시간: 3.34 분; 계측된 분자량=364.
화합물 106
N-(2-페닐-트란스-사이클로프로필)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS 방법 C: 잔류 시간: 3.40 분; 계측된 분자량=376.
화합물 107
N-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS 방법 C: 잔류 시간: 3.61 분; 계측된 분자량=414.
화합물 108
N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS 방법 C: 잔류 시간: 3.81 분; 계측된 분자량=404.
화합물 109
N-사이클로헵틸-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS 방법 C: 잔류 시간: 3.74 분; 계측된 분자량=356.
화합물 110
N-사이클로옥틸-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS 방법 C: 잔류 시간: 3.81 분; 계측된 분자량=370.
화합물 111
N-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS 방법 C: 잔류 시간: 3.61 분; 계측된 분자량=390.
화합물 112
N-[2,2-(디페닐)에틸]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS 방법 C: 잔류 시간: 3.59 분; 계측된 분자량=440.
화합물 113
(3-펜틸-4-페닐-4,5-디하이드로피라졸-1-일)-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]메탄온
LC/MS 방법 C: 잔류 시간: 3.13 분; 계측된 분자량=407.
화합물 114
N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS 방법 C: 잔류 시간: 3.21 분; 계측된 분자량=382.
화합물 115
(3-펜틸-4-페닐-4,5-디하이드로피라졸-1-일)-[아제판-1-일]메탄온
LC/MS 방법 C: 잔류 시간: 3.59 분; 계측된 분자량=342.
화합물 116
N-(퀴놀린-3-일)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS 방법 C: 잔류 시간: 3.08 분; 계측된 분자량=387.
화합물 117
N-[1-(에틸)프로필]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS 방법 C: 잔류 시간: 3.30 분; 계측된 분자량=330.
화합물 118
N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS 방법 C: 잔류 시간: 2.87 분; 계측된 분자량=342.
화합물 119
N-(피리딘-3-일메틸)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS 방법 C: 잔류 시간: 2.41 분; 계측된 분자량=351.
화합물 120
N-(2-인다닐)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS 방법 C: 잔류 시간: 3.27 분; 계측된 분자량=376.
화합물 121
(3-펜틸-4-페닐-4,5-디하이드로피라졸-1-일)-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소 퀴놀린-2-일)메탄온
LC/MS 방법 C: 잔류 시간: 3.48 분; 계측된 분자량=376.
화합물 122
N-(메틸),N-(나프탈렌-1-일메틸)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS 방법 C: 잔류 시간: 3.62 분; 계측된 분자량=414.
화합물 123
N-(3,3-디페닐프로필)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드
LC/MS 방법 C: 잔류 시간: 3.59 분; 계측된 분자량=454.
화합물 124
N-(나프트-1-일)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸카르보티아미드
N-(나프트-1-일)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸카르보티아미드를 30 ℃에서 5 시간 동안 테트라하이드로푸란 중 3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로피라졸 및 동몰량의 1-나프틸아이소티오시아네이트로부터 수득하였다. LC/MS (방법 C). 잔류 시간: 3.65 분; 계측된 분자량=402.
화합물 125
N-[1-(에틸)프로필]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸카르보티아미드
N-[1-(에틸)프로필]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸카르보티아미드를 30 ℃에서 5 시간 동안 테트라하이드로푸란 중 3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로피라졸 및 동몰량의 1-(에틸)프로필아이소티오시아네이트로부터 수득하였다. LC/MS (방법 C). 잔류 시간: 3.69 분; 계측된 분자량=346.
화합물 126
N-[피리딘-3-일메틸]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸카르보 티아미드
N-[피리딘-3-일메틸]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸카르보티아미드를 30 ℃에서 5 시간 동안 테트라하이드로푸란 중 3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로피라졸 및 동몰량의 피리딘-3-일메틸아이소티오시아네이트로부터 수득하였다. LC/MS (방법 C). 잔류 시간: 3.83 분; 계측된 분자량=367.
화합물 127
N-[엑소-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸카르보티아미드
N-[엑소-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸카르보티아미드를 30 ℃에서 5 시간 동안 테트라하이드로푸란 중 3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로피라졸 및 동몰량의 라세미 엑소-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일아이소티오시아네이트로부터 수득하였다. LC/MS (방법 C). 잔류 시간: 3.89 분; 계측된 분자량=370.
화합물 128
1-(나프탈렌-1-일술포닐)-3-(n-부틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸
조질 3-(n-부틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로피라졸(중간체 IV-3)(최대 1.50 g, 5.71 mmol)을 디클로로메탄(20 mL) 및 DIPEA(0.81 g, 1.09 mL, 6.28 mmol)에 용해시키고, 이어서 1-나프탈렌술포닐 클로라이드(디클로로메탄 10 mL에 용해된 1.42 g, 6.28 mmol)를 첨가하고, 생성된 전자적으로 교반된 용액을 실온에서 16 시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 물에 부었다. 유기층을 분리하고, 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음 플래시 크로마토그래피 정제(디클로로메탄)하여 1-(나프탈렌-1-일술포닐)-3-(n-부틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸(2.07 g, 88% 수율)을 수득하였다. Rf= 0.4(디클로로메탄)
LC/MS (방법 C). 잔류 시간: 2.04 분; 계측된 분자량=411.
유사하게 제조하였다:
화합물 129
1-(나프탈렌-2-일술포닐)-3-(n-부틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸
LC/MS (방법 C). 잔류 시간: 2.00 분; 계측된 분자량=411.
화합물 130
N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-2-메틸]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-술폰아미드
부분 A: 디클로로메탄(25 mL) 중 (-)-시스-미르타닐아민(2.0 g, 13 mmol)(CAS 38235-68-6)의 전자적으로 교반된 용액에 트리에틸아민(4 mL) 및 클로로술폰산(0.865 mL, 13 mmol, 디클로로메탄(5 mL)에 용해된)을 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 방치하여 실온이 되도록 하고, 16시간 동안 반응시켰다.
반응 혼합물을 과량의 염산 1M에 부었다. 침전된 조질 [(1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-2-메틸]설팜산(3.41 g)을 여과하여 수집하였다.
부분 B: 디클로로-메탄(25 mL) 중 조질 [(1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-2-메틸]설팜산의 전자적으로 교반된 용액에 POCl3(디클로로메탄(25 mL) 중 2.78 mL POCl3을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 온도에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서 진공 상태에서 농축하여 조질 [(1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-2-메틸]설팜산 클로라이드(5.31 g)를 수득하였다.
부분 C: 톨루엔(25 mL) 중 3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로피라졸(3.4 g, 15.7 mmol)을 조질 [(1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-2-메틸]설팜산 클로라이드(최대 5.31 g, 15.7 mmol) 및 트리에틸아민(2.2 mL, 15.7 mmol)으로 처리하고, 생성된 용액을 실온에서 96 시간 동안 전자적으로 교반시켰다. 용액을 농축시켜서 조질 오일(7.7 g)을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제(헵탄/에틸아세테이트=1:1(부피/부피)한 다음, 용리액 헵탄/에틸아세테이트=6:1(부피/부피)를 사용한 또다른 컬럼 크로마토그래피 분리를 실시하여 N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-2-메틸]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-술폰아미드를 오일로서 수득하였다. Rf=0.3(헵탄/에틸아세테이트=6:1(부피/부피))
실시예 5: 동물 연구에 사용된 제형
경구(p.o.) 투여의 경우: 유리관 내에 고체 화합물 1의 원하는 양(0.5 내지 5 mg)에 몇개의 글래스 비드(glass bead)를 첨가하고, 상기 고체를 와류 내에서 2 분 동안 분쇄하였다. 물 중 1% 메틸셀룰로오스 및 2%(부피/부피) 폴록사 머(Poloxamer) 188(루트롤(Lutrol F68)의 용액 1 mL를 첨가한 후, 화합물을 와류 내에서 10 분 동안 부유시켰다. 수성 NaOH(0.1 N)를 몇 방울 떨어뜨림으로써 pH를 7로 조절하였다. 현탁액 내에 잔존하는 입자를 초음파 욕조를 사용하여 추가적으로 부유시켰다.
복막내(i.p.) 투여의 경우: 유리관 내에 고체 화합물 1의 원하는 양(0.5 내지 5 mg)에 몇개의 글래스 비드를 첨가하고, 상기 고체를 와류 내에서 2 분 동안 분쇄하였다. 물 중 1% 메틸셀룰로오스 및 5% 만니톨의 용액 1 mL를 첨가한 후, 화합물을 와류 내에서 10 분 동안 부유시켰다. 최종적으로 pH를 7로 조절하였다.
실시예 6: 약리학적 방법
카나비노이드-CB
1
수용체에 대한 시험관 내에서의 친화도
카나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도는 사람의 카나비노이드 CB1 수용체가 방사리간드로서의 [3H]CP-55,940과 결합되어 안정적으로 감염되는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포의 막 제조법을 사용하여 결정할 수 있다. 새롭게 제조된 세포막을 항온배양한 후, 본 발명의 화합물의 첨가가 있든 없든, [3H]-리간드로 제조하고, 유리섬유 여과기로 여과하여 묶인 리간드와 자유 리간드를 분리하였다. 여과기에 대한 방사능은 액체 신틸레이션(scintillation)의 횟수를 셈으로써 측정하였다.
카나비노이드-CB
2
수용체에 대한 시험관 내에서의 친화도
카나비노이드 CB2 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도는 사람의 카나비노이드 CB2 수용체가 방사리간드로서의 [3H]CP-55,940과 결합되어 안정적으로 감염되는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포의 막 제조법을 사용하여 결정할 수 있다. 새롭게 제조된 세포막을 항온배양한 후, 본 발명의 화합물의 첨가가 있든 없든, [3H]-리간드로 제조하고, 유리섬유 여과기로 여과하여 묶인 리간드와 자유 리간드를 분리하였다. 여과기에 대한 방사능은 액체 신틸레이션의 횟수를 셈으로써 측정하였다.
시험관 내에서의 카나비노이드-CB
1
수용체 효능(길항)
시험관 내에서의 카나비노이드-CB1 수용체 길항/효능은 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 내에서 복제된 사람의 CB1 수용체로 평가될 수 있다. CHO 세포는, 10% 열-불활성화된 태아 상태의 송아지 혈청으로 보충된 배양 배지인 둘베코의 변조된 독수리 배지(DMEM) 내에서 성장한다. 배지는 태아 상태의 송아지 혈청이 없으나 [3H]-아라키돈산을 함유하는 DMEM에 의해 흡인되고 재배치되며, 세포 배양 스토브(5% CO2/95% 공기; 37 ℃; 물-포화된 공기) 내에서 밤새 항온배양된다. 이 기간 동안 [3H]-아라키돈산은 막 인지질 내로 포섭된다. 시험 날에 배지는 흡인되고, 세포는 0.2% 솟과 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 DMEM 0.5 mL를 사용하여 세차례 세 척되었다. CB1 효능 자극에 의해 PLA2를 활성화시킨 다음, 배지 내로 [3H]-아라키돈산을 방출한다. 이러한 CB1 효능제-유도된 방출은 CB1 수용체 길항제, 예컨대 리모나밴트(rimonabant)에 의해 농도-의존적으로 길항된다.
시험관 내에서의 카나비노이드-CB
2
수용체 효능(길항)
카나비노이드 CB2 수용체에서의 기능 활성은 폴스콜린(forskolin)-자극된 cAMP 축적 실험을 사용하여 평가되었다. 화합물의 아데닐레이트 사이클레이스(adenylate cyclase) 활성을 자극하고 억제하는 능력은 사람의 CB2(유로스크린(Euroscreen), 브뤼셀) 수용체를 발현하는 중국 난소 햄스터(CHO) K1 세포 내에서 평가되었다. CHO 세포는, 37 ℃의 93% 공기/5% CO2 중에서 10% 열-불활성화된 태아 상태의 송아지 혈청, 2 mM 글루타민, 하이그로마이신 B 400 ㎍/mL 및 G418 500 ㎍/mL로 보충되는 CHO-S-SFM-II 배양 배지 내에서 길러졌다. 시험 화합물로 항온배양하기 위해, 24 웰(well) 판에서 성장시킨 혼탁 배양이 사용되었다. 각각의 조건 및 재료를 4 번씩 반복적으로 시험하였다. 세포는 웰 당 배지 0.5 mL 중 [3H]-아데닌 1 mCi로 채워졌다. 2 시간 후, 배양한 것을 IBMX 1 mM를 함유하는 PBS 0.5 mL로 세척하고, 시험 화합물의 존재 또는 비존재하에 IBMX 1 mM 및 폴스콜린 3 x 10-7 M을 포함하는 PBS 0.5 mL로 20 분 동안 항온배양하였다. 시험 화합물의 길항 효과 는 0.1 μM JWH-133-감소된 [3H]cAMP 형성의 억제로써 결정하였다. 흡인 후, 반응을 트리클로로아세트산(5% 질량/부피) 1 mL로 정지시켰다. 세포 추출물 중 형성된 [3H]-ATP 및 [3H]-cAMP를 다음과 같이 시험하였다: 추출물 0.8 mL의 부피를 도우엑스(Dowex)(50WX-4200-400 메시) 및 알루미늄 옥사이드 컬럼을 통과시키고, 물과 0.1 M 이미다졸(pH=7.5)로 용출시켰다. 용리액을 울티마-플로(Ultima-Flo)[AP] 7 mL와 혼합하고, β-방사능을 액체 신틸레이션 계산기로 계산하였다. [3H]-ATP의 [3H]-cAMP로의 전환은 cAMP 및 ATP 분획 모두의 합쳐진 방사능과 비교하여 cAMP 분획 중의 방사능의 퍼센트 비로서 표현되고, 기저 활성을 공제하여 즉각적인 활성에 대해 보정하였다. 아데닐레이트 사이클레이스 개재된 카나비노이드 CB2 수용체를 평가하기 위해 사용되는, 참조 화합물은 전체 카나비노이드 CB2 수용체 효능제 JWH-133[참조: Huffman, 1999b] 및 WIN 55,212-2[참조: Huffman, 1999a] 및 역 효능제 또는 길항제 SR-144528[참조: Rinaldi-Carmona, 1998]이었다. 화합물은 10-10 M 내지 10-6 M의 농도 범위에서 연구되었다. pEC50 및 pA2는 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 공식에 따라 계산되었다[참조: Cheng and Prusoff, 1973]. 두개의 독립적인 실험이 3번씩 수행되었다.
실시예 7 : 약리학적 시험결과
pKi 값으로서 표현된(상기에서 주어진 프로토콜에 따라 수행된, 적어도 3번의 독립적인 실험의 평균 결과), 본 발명의 대표적인 화합물의 카나비노이드 CB1/CB2 수용체 친화성 자료 및 CB1 수용체 효능제 기능 자료를 이하의 표에 나타내었다.
| 화합물 | 사람 CB1 | 사람 CB2 | 사람 CB1 |
| 수용체 결합 | 아라키돈산 방출(CB1) | ||
| pKi | pKi | pEC50 | |
| 1 | 8.4 | 7.9 | 5.7 |
| 7 | 7.4 | 8.0 | 6.2 |
| 11 | 7.8 | 8.1 | 5.7 |
| 12 | 7.8 | 7.3 | |
| 13 | 8.1 | 8.1 | 9.3 |
| 15 | 7.0 | 7.8 | |
| 18 | 8.2 | 7.5 | |
| 39 | 5.4 | 6.9 | |
| 40 | 5.8 | 6.8 | |
| 41 | 6.5 | 6.7 | |
| 54 | 7.6 | 7.4 | 6.6 |
| 87 | 7.1 | 7.0 | 7.8 |
| 97 109 | 8.3 8.2 | 8.3 7.6 | >9.0 |
| 130 | 6.5 | 6.9 | |
이러한 자료는, 대표적 화합물의 CB1 및 CB2 수용체에 대한 친화성 및 본 발명의 기초를 형성하는 구조적 변형에 의해 얻어진 CB1 효능 특성을 나타낸다.
| 화합물 | 사람 CB2 | 사람 CB2 |
| CB2-매개된 아데닐레이트 사이클레이스 활성 | CB2-매개된 아데닐레이트 사이클레이스 활성 | |
| pEC50 | pA2 | |
| 39 | 8.1 | |
| 40 | 8.1 | |
| 97 | 9.2 |
이러한 자료는, 본 발명의 대표적 화합물의 기능적인 카나비노이드-CB2 효능 또는 길항 활성을 나타낸다.
실시예 8: 약제학적 제조
본 화합물, 더욱 특별하게는 본원에 개시된 특정의 화합물의 존재 때문에, 임상학적 용도를 위해, 화학식 I의 화합물을 본 발명의 중요하고도 신규한 양태인 약제학적 조성물로 제형화하였다. 약제학적 조성물의 형태는 정제, 씹어먹을 수 있는 정제, 캡슐(마이크로캡슐을 포함한), 용액, 비경구적 용액, 연고(크림 및 젤), 좌약, 현탁액 및 기타 본원에서 개시된 또는 본 분야의 명세서 및 일반 지식으로부터 당업자에게 명백한 다른 형태를 포함하며, 여기에 국한되지 않는다. 조성물은 경구, 정맥내, 피하, 기관, 기관지, 비강내, 폐, 경피, 구강, 직장, 비경구적 또는 몇몇의 기타 다른 투여 방식으로 사용된다. 약제학적 제형은, 약제학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 및/또는 담체와 적어도 하나의 화학식 1의 화합물을 혼합하여 함유한다. 활성 성분의 전체 양은, 적절하게는 제형의 0.1%(질량/질량) 내지 95%(질량/질량)의 범위내이며, 적절하게는 0.5% 내지 50%(질량/질량)이고, 바람직하게는 1% 내지 25%(질량/질량)이다.
본 발명의 화합물은, 보조재 예컨대 액체 또는 고체, 분말화된 성분 예컨대 약제학적으로 통례적인 액체 또는 고체 충전제 및 협력제, 용매, 유화제, 윤활제, 향미료, 착색제 및/또는 완충 물질 등을 사용한 일반적인 공정을 통하여 투여하기 적절한 형태로 만들 수 있다. 빈번히 사용되는 언급될 수 있는 보조재는 마그네슘 카르보네이트, 티타늄 디옥사이드, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨 및 기타 다른 설탕 또는 설탕 알코올, 활석, 락토단백질, 젤라틴, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 동물 및 식물유 예컨대 생선 간유, 해바라기, 땅콩 또는 참기름, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매 예컨대 예를 들어 멸균수 및 단수산기 또는 다수산기 알코올 예컨대 글리콜이며, 붕해제 및 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스와도 빈번히 사용된다. 혼합물은 이후 과립으로 처리되거나 정제로 압착된다.
제형을 형성시키기 전에 활성 성분을 다른 비-활성 성분과 개별적으로 미리 혼합시킬 수 있다. 또한 비-활성 성분과 혼합하여 제형을 형성시키기 전에 활성 성분을 서로 혼합할 수도 있다.
연질 젤라틴 캡슐은, 본 발명의 활성 성분, 식물유, 지방 또는 기타 연질 젤라틴 캡슐을 위한 다른 적절한 비이클(vehicle)의 혼합물을 함유하는 캡슐로 제조할 수 있다. 또한, 경질 젤라틴 캡슐은, 활성 성분을 고체 분말 성분 예컨대 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴과 배합하여 함유할 수 있다. 직장 투여를 위한 투약 단위는 (i) 중성 지방염기와 혼합된 활성 물질을 함유한 좌약의 형태이거나; (ii) 식물유, 파라핀유 또는 기타 젤라틴 직장 캡슐용으로 적절한 비이클과의 혼합물 속에 활성 물질을 함유하는 젤라틴 직장 캡슐의 형태이거나; (iii) 기성(旣成)의 마이크로 관장의 형태이거나; (iv) 투여 직전에 적절한 용매에 용해하도록 하는 건조된 마이크로 관장 제형의 형태이다.
액체 제조는 시럽, 엘렉시르(elixirs), 농축 액체방울 또는 현탁액 예컨대 활성 성분 및 예를 들어 설탕 또는 설탕 알코올 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 이루어진 잔여물을 포함하는 용액 또는 현탁액 등의 형태로 제조될 수 있다. 원한다면, 이러한 액체 제조는 착색제, 향미료, 보존제, 사카린 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 기타 농축제를 함유할 수 있다. 액체 제조는 또한 건조된 분말의 형태로 제조하여 사용 직전 적절한 용매에 용해하도록 할 수 있다. 비경구적 투여를 위한 용액은 약제학적으로 허용가능한 용매 내에서 본 발명의 제형의 용액으로서 제조될 수 있다. 또한 이러한 용액은 안정화제, 보존제 및/또는 완충 성분을 함유할 수 있다. 또한 비경구적 투여를 위한 용액은, 사용전 적절한 용매에 용해하여 사용하도록 건조된 제조물로서 제조될 수 있다.
또한, 본 발명에 따라, 의료 요법에 사용을 위해 본 발명의 1 이상의 약제학적 조성물의 성분으로 충전된 1 이상의 용기를 포함하는 제형 및 '부분 키트(kits of parts)'가 제공되었다. 이러한 용기들과 함께 다양한 서류들 예컨대 사용 지침서 또는 정부기관에 의해 약제학적 생산품의 제조, 사용 또는 판매를 규율하는 처방된 형태의 주의사항이 포함될 수 있으며, 상기 주의사항에는 정부기관에 의해 사람 또는 동물 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매의 승인이 반영되어 있다. 본 발명은, 카나비노이드 CB1 수용체의 조절이 필수적이거나 바람직한 이상 상태의 치료를 위한 용도로서 약제의 제조시 본 발명의 제형의 용도, 및 의료적 치료 방법 또는 적어도 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 그 자체로서 또는 전구약물의 경우엔 이의 투여 후, 카나비노이드 CB1 수용체의 조절이 필수적이거나 바람직한 이상 상태로부터 고통받거나 이에 감염되기 쉬운 환자에 치료학적으로 유효한 전체 양을 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
본 발명은 다양한 세부 상황 및 바람직한 양태 및 기술을 참조하여 기술되었다. 그러나, 본 발명의 사조 및 범주를 유지하면서 많은 변종 및 변형이 발생될 수 있음을 이해하여야 한다.
참고 문헌
Albericio, F., et al., Tetrahedron Lett., 38, 4853-4856, 1997.
Akaji, K. et al., Tetrahedron Lett., 35, 3315-3318, 1994.
Barluenga et al. Chem. Eur. J., 5, (3) 883-896, 1999.
Bickel, M.H., "The pharmacology and Biochemistry of Noxides", Pharmacological Reviews, 21(4), 325-355, 1969.
Bondanszky, M. 및 A. Bodanszky: The Practice of Peptide synthesis, Springer-Verlag, New York, ISBN: 0.387-57505-7, 1994.
Bundgaard, H.(편저자), "Design of Prodrugs", Elsevier, 1985.
Cheng, Y 및 Prusoff, W.H., Biochem. Pharmacol, 22, 3099-3108, 1973.
De Petrocellis, L. et al,. Br. J. Pharmacol., 141, 765-774, 2004.
Di Marzo, V. et al., Nature Rev. Drug Discov., 3, 771-784, 2004.
Ettmayer, P. et al., "Lessons learned from marketed and investigational prodrugs", J. Med. Chem., 47, 2393-2404, 2004.
Hertzog, D.L. Expert Opin. Ther. Patents, 14, 1435-1452, 2004.
Huffman et al., Curr. Med. Chem., 6, 705-720, 1999.
Huffman et al., Bioorg. Med. Chem., 7, 2905-2914, 1999.
Jarvinen, T., "Design and Pharmaceutical applications of prodrugs", p.733-796 S.C. Gad "Drug Discovery Handbook", John Wiley & Sons, New Jersey, U.S.A., 2005.
King, F.D.,(편저자), 215 쪽 "Medicinal Chemistry: Priniciple and Practice", 1994.
Lambert, D.M. 및 Folwer, C.J. J. Med. Chem., 48, 5059-5087, 2005.
Lange, J.H.M. et al., J. Med. Chem. 47, 627-643, 2004.
Lange, J.H.M. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 15, 4794-4798, 2005.
Lange, J.H.M. 및 Kruse, C.G., C. Curr. Opin. Drug Discovery Dev, 7, 498-506, 2004.
Lange, J.H.M. 및 Kruse, C.G. Drug Discov. Today, 10, 693-702, 2005.
Montalbetti, C.A.G.N. & V. Falque, Tetrahedron, 61, 10827-52, 2005.
Muccioli, G.G et al., Curr. Med. Chem., 12, 1361-1394, 2005.
Muccioli, G.G 및 Lambert, D.M., Expert Opin. Ther. Patents, 16, 1405-1423, 2006.
Ogata, J., et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 1054-1068, 1987a
Ogata, J., et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 1497-1502, 1987b
Padgett, L.W. Life Sc., 77, 1767-1798, 2005.
Raitio, K.H., et al., Curr. Med. Chem., 12, 1217-1237, 2005.
Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 284, 644-650, 1998.
Smith, R.A. 및 Fathi, Z. IDrugs, 8, 53-66, 2005.
Stella, J., "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin.Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004.
Thakur, G.A. et al., Mini-Rev. Med. Chem., 5, 631-640, 2005.
Vandevoorde, S. 및 Lambert, D.M. Curr.Pharm.Des., 11, 2647-68, 2005.
Van Sickle, M.D. et al., Science, 310, 329-332, 2005.
Wang et al., Synth Commun., 33(9), 1449-1457, 2003.
Claims (21)
- 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체, 전구약물 및 N-옥사이드, 및 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체, 전구약물, N-옥사이드 또는 동위원소-표지된 유사물의 약리학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 복합체 및 공액체.화학식 I
상기 화학식 I에서,R은, 헤테로원자(들)이 N, O 또는 S인 C2-10알킬기, C4-10알케닐기, C4-10알키닐기, C2-10헤테로알킬기, C5-8-사이클로알킬-C1-5-알킬기 또는 C5-8-헤테로사이클로알킬-C1-5-알킬기를 나타내고, 상기 C2-10알킬기, C4-10알케닐기, C4-10알키닐기, C2-10-헤테로알킬기, C5-8-사이클로알킬-C1-5-알킬기 또는 C5-8-헤테로사이클로알킬-C1-5-알킬기는 메틸, 에틸, 하이드록시, 아미노 또는 플루오로로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있거나, 또는 R은 아릴기가 1 내지 5개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 아릴-C1-3-알킬기 또는 아릴-C1-3-헤테로알킬기를 나타내는데, 이들 Y는 C1-3-알킬 또는 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬 (C1-2)-아미노, 모노- 또는 디알킬 (C1-2)-아미도, (C1-3)-알킬 술포닐, 디메틸설프아미도, C1-3-알콕시카르보닐, 카르복실, 트리플루오로메틸-술포닐, 시아노, 카르바모일, 설파모일, 페닐 및 아세틸 그룹으로부터 선택되며, 동일하거나 상이할 수 있거나, 또는 R은, 사이클로프로필기가 메틸, 에틸, 플루오로로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나, C3-5 선형 또는 분지형 알킬기로 치환되거나, 또는 아릴 또는 벤질기가 1 내지 5개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 벤질 또는 아릴기로 치환될 수 있는 사이클로프로필기를 나타내고,R1은 수소, 하이드록시, C1-3-알콕시, 아세틸옥시 또는 프로피오닐옥시를 나타내며,R2는 전술한 Y와 같은 의미인 1 내지 5개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 아릴기를 나타내고,n은 0 또는 1이며;R3는 메틸, 에틸, 하이드록시, 아미노, 플루오로로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있는 선형 C3-10 알킬기, 분지형 C5-10 알킬기, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸기, C5-10 비사이클로알킬기, C6-10 트리사이클로알킬기 또는 C8-11 테트라사이클로알킬기를 나타내거나, R3는, 전술한 Y와 같은 의미인 1 내지 5개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 아릴기로 치환되는 C3-8 사이클로알킬기를 나타내거나, R3는 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2-플루오로에틸기를 나타내거나, R3는 메틸, 에틸, 하이드록시, 아미노 또는 플루오로로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환된 사이클로헥실기를 나타내거나, R3는 메틸, 에틸, 하이드록시, 아미노 또는 플루오로로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있는 C5-8헤테로사이클로알킬기, C6-10비사이클로헤테로알킬기, C7-10트리사이클로헤테로알킬기를 나타내거나, R3는 메틸, 에틸, 하이드록시, 아미노 또는 플루오로로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있는 C3-8 사이클로알킬-C1-3-알킬기, C5-10-비사이클로알킬-C1-3-알킬기, C6-10-트리사이클로알킬-C1-3-알킬기를 나타내거나, R3는 메틸, 에틸, 하이드록시, 아미노 또는 플루오로로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있는 분지형 또는 선형 C3-8 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬기, C5-10 비사이클로헤테로알킬-C1-3-알킬기, C6-10트리사이클로헤테로알킬-C1-3-알킬기를 나타내거나, R3는 전술한 Y와 같은 의미인 1 내지 5개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 아릴기를 나타내거나, R3는 페닐 또는 헤테로방향족 환이, 전술한 Y와 같은 의 미인 1 내지 5개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 아릴-C1-5-알킬기 또는 디아릴-C1-5-알킬기를 나타내거나, R3는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C4-8 알케닐 또는 C4-8 알키닐기를 나타내거나, n이 1인 경우, R3는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 분지형 또는 선형 C2-10 헤테로알킬기를 나타내고,R4는 수소 원자, C1-4알킬기를 나타내거나 R3 및 R4가 - 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 - 복소환기가 아릴, 아릴-C1-3-알킬, 디아릴메틸 또는 전술한 Y와 같은 의미인 Y로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있는, 5 내지 11개의 환 원자를 갖는, 포화 또는 불포화, 비방향족 또는 부분 방향족, 단환(單環), 이환(二環) 또는 삼환(三環)의 복소환기를 형성하며,A는 카르보닐(C=O), 티오카르보닐(C=S) 또는 술포닐(SO2)기를 나타내고, A가 티오카르보닐(C=S)기인 경우, n은 1이다. - 제1항에 있어서,R1이 수소 원자를 나타내고, 다른 치환체는 제1항에서의 의미를 갖는 화학식 I의 화합물.
- 제2항에 있어서,A가 카르보닐기를 나타내고, 다른 치환체는 제2항에서의 의미를 갖는 화학식 I의 화합물.
- 제3항에 있어서,R2가 1, 2 또는 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐, 티에닐 또는 피리딜기를 나타내고, 다른 치환체는 제3항에서의 의미를 갖는 화학식 I의 화합물.
- 제4항에 있어서,n이 1이며, 다른 치환체가 제4항에서와 동일한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물.
- 제5항에 있어서,R4가 수소 원자를 나타내고, 다른 치환체가 제5항에서와 동일한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물.
- 제6항에 있어서,R이 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환될 수 있는 C3-8 분지형 또는 선형 알킬기를 나타내고, 다른 치환체가 제6항에서와 동일한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물.
- 제1항에 있어서,N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-2-메틸]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1-아다만틸)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(엑소-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-페닐-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-2-메틸]-3-(벤질)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1-아다만틸)-3-(벤질)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-2-메틸]-3-(n-부틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-2-메틸]-3-[3-(1-피페리디닐)프로필]-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-2-메틸]-3-(n-프로필)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(벤질)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1-아다만틸)메틸-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(사이클로헥실메틸)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엔도-(1S)-1,3,3-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-2-메틸]-3-(n-프로필)-4-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1-페닐-에틸)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(2-아다만틸)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1-나프틸)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(2,2-디페틸프로필)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-((3-트리플루오로메틸)벤질)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(2,2-디메틸프로필)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(나프탈렌-1-일-메틸)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[(3-디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸-에틸)-3-(n-부틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(4,4,4-트리플루오로-n-부틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸-에틸)-3-(4,4,4-트리플루오로-n-부틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸-에틸)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(1,1-디메틸-n-부틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(1,1-디메틸프로필)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸-에틸)-3-(1,1-디메틸프로필)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(1,1-디메틸-3,3,3-트리플루오로프로필)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엔도-(1R)-1,3,3-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(n-부틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(2-아다만틸)-3-(n-부틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엑소-(1R,2R,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(2-페닐-1,1-디메틸-에틸)-3-(n-부틸)-4-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(2-페닐-1,1-디메틸-에틸)-3-(n-부틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로 -(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-페닐-3-(4-클로로벤질)-4-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(4-메톡시페닐)-3-(4-클로로벤질)-4-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-(2메톡시페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(n-부틸)-4-(2-메톡시페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-(피리드-3-일)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[(1R,2R,3R,5S)-2,7,7-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]-3-(n-부틸)-4-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엔도-(1R)-1,3,3-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-3-(n-부틸)-4-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엑소-(1R,2R,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸) -4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(n-부틸)-4-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(n-부틸)-4-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-3-(n-부틸)-4-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(사이클로프로필메틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(n-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(아다만트-2-일)-3-(n-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1-메틸-1-(4-플루오로페닐)-에틸)-3-(n-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1-메틸-1-(4-플루오로페닐)-에틸)-3-(n-부틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(n-페닐)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로- (1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-펜틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1-메틸-1-(4-플루오로페닐)-에틸)-3-(n-펜틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1-메틸-1-(4-플루오로페닐)-에틸)-3-(n-펜틸)-4-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(아다만트-2-일)-3-(n-펜틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(아다만트-2-일)-3-(n-펜틸)-4-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(n-부틸)-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(n-부틸)-4-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(부트-3-이닐)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(부트-3- 이닐)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(1-페닐사이클로프로필)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(1-페닐사이클로프로필)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[(1R,2R,3R,5S)-2,7,7-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]-3-(n-부틸)-4-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(n-펜틸)-4-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-펜틸)-4-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-3-(n-펜틸)-4-(4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-펜틸)-4-(4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[(1S,2S,3S,5R)-2,7,7-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]-3-(n-부틸)-4-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1-메틸-1-(4-플루오로페닐)-에틸)-3-(n-부틸)-4-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1-메틸-1-(4-플루오로페닐)-에틸)-3-(n-부틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[(1S,2S,3S,5R)-2,7,7-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]-3-(n-부틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-(티엔-3-일)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(3,3,3-트리플루오로-1-메톡시메틸-프로필)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[엔도-(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-하이드록시-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,1-(1-나프토일)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸,[3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-일]-[1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸]메탄온,[3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-일]-(나프트-2-일)메탄온,[3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-일]-(디페닐메틸)메탄온,[3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-일]-(3-클로로벤조티엔-2-일)메탄온,[3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-일]-(벤조푸란-2-일)메탄온,[3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-일]-[2,4,4-(트리메틸)펜틸]메탄온,[3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-일]-[3-(트리플루오로메틸)페닐]메탄온,(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)[3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-일]메탄온,N-엔도-[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(부분입체이성질체 A),N-엔도-[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(부분입체이성질체 B),N-엔도-[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(부분입체이성질체 A),N-엔도-[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(부분입체이성 질체 B),N-엔도-[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(부분입체이성질체 A),N-엔도-[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-부틸)-4-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드(부분입체이성질체 B),N-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)-3-(n-부틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(4-메톡시페닐)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(4-메톡시페닐)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(펜에틸)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(2-페닐-트란스-사이클로프로필)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라 졸-1-카르복스아미드,N-사이클로헵틸-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-사이클로옥틸-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[2,2-(디페닐)에틸]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,(3-펜틸-4-페닐-4,5-디하이드로피라졸-1-일)-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]메탄온,N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,(3-펜틸-4-페닐-4,5-디하이드로피라졸-1-일)-[아제판-1-일]메탄온,N-(퀴놀린-3-일)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-[1-(에틸)프로필]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(피리딘-3-일메틸)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(2-인다닐)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,(3-펜틸-4-페닐-4,5-디하이드로피라졸-1-일)-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)메탄온,N-(메틸), N-(나프탈렌-1-일메틸)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(3,3-디페닐프로필)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복스아미드,N-(나프트-1-일)-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸카르보티아미드,N-[1-(에틸)프로필]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸카르보티아미드,N-[피리딘-3-일메틸]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸카르보티아미드,N-[엑소-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸카르보티아미드,1-(나프탈렌-1-일술포닐)-3-(n-부틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸,1-(나프탈렌-2-일술포닐)-3-(n-부틸)-4-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸,N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-2-메틸]-3-(n-펜틸)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-술폰아미드인 화학식 I의 화합물.
- 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 화학식 IV의 화합물.
상기 화학식 IV에서,R 및 R1이 제1항에서와 동일한 의미를 갖으며,R2가 C1-3-알콕시, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬 (C1-2)-아미노, 모노- 또는 디알킬 (C1-2)-아미도, (C1-3)-알킬 술포닐, 디메틸설프아미도, C1-3-알콕시카르보닐, 카르복실, 트리플루오로메틸-술포닐, 시아노, 카르바모일, 설파모일, 오르토-할로겐, 메타-할로겐, 오르토-C1-3-알킬, 메타-C1-3-알킬 및 아세틸 그룹으로부터 선택되고, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체 Y2로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내거나,R2는, 제1항에서 정의된 의미를 갖는 하나 또는 두개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 티에닐 또는 피리딜기를 나타낸다. - 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 화학식 III의 화합물.
상기 화학식 III에서,R은 할로겐, CF3, OCF3 또는 OCH3를 나타내는 1 내지 3개의 치환체 Y1로 치환된 페닐기이거나, R이 피리딜 또는 티에닐기를 나타내고, R2가 n-부틸, n-프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 또는 1,1-디메틸-3,3,3-트리플루오로프로필기를 나타내거나,R이 페닐기를 나타내고, R2가 1,1-디메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 또는 1,1-디메틸-3,3,3-트리플루오로프로필기를 나타낸다. - 화학식 I의 화합물(여기서, n은 1이다)의 합성에 유용한 화학식 VIII의 화합물.
상기 화학식 VIII에서,R 및 R2가 제1항에서와 동일한 의미를 갖으며,R1이 수소를 나타낸다. - 약제로서의 사용을 위한 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 복합체.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 복합체를 함유함을 특징으로 하는 약제.
- 활성 성분으로서 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 복합체의 약리학적 활성량을 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 보조제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
- 제14항에 있어서, 다발경화증, 외상성 뇌 손상, 통증, 식욕 장애, 간질, 알 츠하이머 병, 뚜렛 증후군, 대뇌 허혈 또는 위장 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제14항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료학적 약제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 투여에 적절한 형태로 제형하는 것을 특징으로 하는, 제14항에 따르는 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 보조제와 혼합함으로써 제조된 약제학적 조성물.
- 다발경화증, 외상성 뇌 손상, 통증, 식욕 장애, 간질, 알츠하이머 병, 뚜렛 증후군, 대뇌 허혈 또는 위장 장애 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
- 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 치료 유효량을 다발경화증, 외상성 뇌 손상, 통증, 식욕 장애, 간질, 알츠하이머 병, 뚜렛 증후군, 대뇌 허혈 또는 위장 장애의 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물 환자에게 투여함을 포함하는,다발경화증, 외상성 뇌 손상, 통증, 식욕 장애, 간질, 알츠하이머 병, 뚜렛 증후군, 대뇌 허혈 또는 위장 장애의 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물 환자에서 다발경화증, 외상성 뇌 손상, 통증, 식욕 장애, 간질, 알츠하이머 병, 뚜렛 증후군, 대뇌 허혈 또는 위장 장애의 치료방법.
- 제1항에 따르는 화합물 유효량을 카나비노이드 CB1 수용체의 조절을 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 카나비노이드 CB1 수용체의 조절방법.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75166705P | 2005-12-20 | 2005-12-20 | |
| EP05112482 | 2005-12-20 | ||
| US60/751,667 | 2005-12-20 | ||
| EP05112482.4 | 2005-12-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20080089413A true KR20080089413A (ko) | 2008-10-06 |
Family
ID=37885817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020087017573A KR20080089413A (ko) | 2005-12-20 | 2006-12-19 | 카나비노이드 ｃｂ1 수용체 조절자로서의4,5-디하이드로-(1ｈ)-피라졸 유도체 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070142362A1 (ko) |
| EP (1) | EP1966146B1 (ko) |
| JP (1) | JP2009520000A (ko) |
| KR (1) | KR20080089413A (ko) |
| AU (1) | AU2006328483A1 (ko) |
| CA (1) | CA2632582A1 (ko) |
| EA (1) | EA200870074A1 (ko) |
| IL (1) | IL191936A0 (ko) |
| NO (1) | NO20083193L (ko) |
| WO (1) | WO2007071662A1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102707001B1 (ko) | 2023-06-07 | 2024-09-13 | 태성전기산업주식회사 | 최대 통과 전류를 기억할 수 있는 순시 차단 회로, 그를 포함하는 열동형 누전 차단기 및 그를 포함하는 분전반 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008008954A2 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Isothiocyanates and glucosinolate compounds and anti-tumor compositios containing same |
| WO2011044370A1 (en) | 2009-10-07 | 2011-04-14 | Jenrin Discovery | Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes |
| AR079935A1 (es) * | 2010-01-29 | 2012-02-29 | Abbott Healthcare Products Bv | Sintesis de derivados de pirazolin carboxamidina sustituida |
| JP5815029B2 (ja) | 2010-07-09 | 2015-11-17 | クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド | カルシウムチャネル遮断薬としてのテトラゾール化合物 |
| WO2012094437A2 (en) * | 2011-01-07 | 2012-07-12 | Targacept, Inc. | Nicotinic receptor non-competitive antagonists |
| CN102659632A (zh) * | 2012-04-24 | 2012-09-12 | 江西科技师范学院 | 降冰片烷异氰酸酯的制备方法 |
| CN105294501B (zh) * | 2015-08-21 | 2017-09-29 | 上海应用技术学院 | 一种卡非佐米中间体化合物的制备方法 |
| CN114524828B (zh) * | 2022-02-22 | 2024-07-09 | 深圳市儿童医院 | 一种用于治疗神经重症的噻唑衍生物及其应用 |
| CN114524827B (zh) * | 2022-02-22 | 2024-07-09 | 深圳市儿童医院 | 一种用于治疗神经重症的吡唑衍生物及其应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61189270A (ja) * | 1985-02-18 | 1986-08-22 | Nissan Chem Ind Ltd | ピラゾリン化合物および害虫防除剤 |
| US5939418A (en) * | 1995-12-21 | 1999-08-17 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline, isothiazoline and pyrazoline factor Xa inhibitors |
| ATE346047T1 (de) * | 2000-03-23 | 2006-12-15 | Solvay Pharm Bv | 4,5-dihydro-1h-pyrazolderivate mit cb1- antagonistischer aktivität |
| TW200533657A (en) * | 2004-02-17 | 2005-10-16 | Esteve Labor Dr | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
-
2006
- 2006-12-19 EA EA200870074A patent/EA200870074A1/ru unknown
- 2006-12-19 CA CA002632582A patent/CA2632582A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-19 KR KR1020087017573A patent/KR20080089413A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-12-19 WO PCT/EP2006/069878 patent/WO2007071662A1/en active Application Filing
- 2006-12-19 JP JP2008546421A patent/JP2009520000A/ja not_active Withdrawn
- 2006-12-19 AU AU2006328483A patent/AU2006328483A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-19 EP EP06841437A patent/EP1966146B1/en active Active
- 2006-12-20 US US11/641,725 patent/US20070142362A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-06-04 IL IL191936A patent/IL191936A0/en unknown
- 2008-07-17 NO NO20083193A patent/NO20083193L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102707001B1 (ko) | 2023-06-07 | 2024-09-13 | 태성전기산업주식회사 | 최대 통과 전류를 기억할 수 있는 순시 차단 회로, 그를 포함하는 열동형 누전 차단기 및 그를 포함하는 분전반 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1966146B1 (en) | 2011-03-02 |
| EP1966146A1 (en) | 2008-09-10 |
| IL191936A0 (en) | 2008-12-29 |
| CA2632582A1 (en) | 2007-06-28 |
| WO2007071662A1 (en) | 2007-06-28 |
| EA200870074A1 (ru) | 2008-12-30 |
| NO20083193L (no) | 2008-09-16 |
| AU2006328483A1 (en) | 2007-06-28 |
| JP2009520000A (ja) | 2009-05-21 |
| US20070142362A1 (en) | 2007-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20080089413A (ko) | 카나비노이드 ｃｂ1 수용체 조절자로서의4,5-디하이드로-(1ｈ)-피라졸 유도체 | |
| FR2882054A1 (fr) | Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR20070116633A (ko) | 피지디2 길항제 활성을 갖는 1-아세틱 애시드-인돌 유도체 | |
| JP2007522255A (ja) | 置換アゼチジン化合物、その製造および医薬品としての使用 | |
| JP2013534229A (ja) | バニロイド受容体リガンドとしての置換された環状カルボキサミド誘導体および尿素誘導体 | |
| JP4740116B2 (ja) | 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト | |
| KR20090016504A (ko) | 선택적 칸나비노이드 ｃｂ1 수용체 길항제로서의 황 함유 피라졸 유도체 | |
| US7928134B2 (en) | 5-aryl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazolines as cannabinoid CB1 receptor agonists | |
| BRPI0620035A2 (pt) | compostos, medicamento, composição farmacêutica, método para preparar a mesma, e, uso de um composto | |
| JP2011518800A (ja) | Ｃｂ１アンタゴニスト活性を有する（５ｒ）−１，５−ジアリール−４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミジン誘導体 | |
| US8410135B2 (en) | 4,5 dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators | |
| KR101070176B1 (ko) | Ｃｂ１에 길항 활성을 갖는 1ｈ-파이라졸-3-아마이드계 화합물 또는 1ｈ-파이라졸-3-옥소아세트아마이드계 화학물 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| JP2010539214A (ja) | カンナビノイドｃｂ１受容体アゴニストとしての５−アリール−４，５−ジヒドロ−（１ｈ）−ピラゾール | |
| Lange et al. | 4, 5 Dihydro-(1H)-Pyrazole Derivatives as Cannabinoid CB1 Receptor Modulators | |
| AU2008263915A1 (en) | 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators | |
| MX2008008273A (en) | 4,5-dihydro- (1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators | |
| FR2934996A1 (fr) | Composes polysubstitues d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US20110172274A1 (en) | Fluoro-substituted 3,4-diaryl-4,5-dihydro-1h-pyrazole-1-carboxamidine derivatives having cb1-antagonistic activity | |
| TW200916442A (en) | 4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1receptor modulators | |
| FR2925051A1 (fr) | Derives d'azetidines,leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |