JP2009520000A - カンナビノイドcb1受容体モジュレーターとしての4,5−ジヒドロ−(1h)−ピラゾール誘導体 - Google Patents
カンナビノイドcb1受容体モジュレーターとしての4,5−ジヒドロ−(1h)−ピラゾール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009520000A JP2009520000A JP2008546421A JP2008546421A JP2009520000A JP 2009520000 A JP2009520000 A JP 2009520000A JP 2008546421 A JP2008546421 A JP 2008546421A JP 2008546421 A JP2008546421 A JP 2008546421A JP 2009520000 A JP2009520000 A JP 2009520000A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dihydro
- pyrazole
- phenyl
- carboxamide
- pentyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 title claims abstract description 27
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 title claims abstract description 27
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical class C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 title 1
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 212
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 132
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 20
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 10
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- JZFOMRGIAGYSKA-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC=2C=CC(OC)=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 JZFOMRGIAGYSKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 5
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 5
- 125000001843 C4-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QMHAHUAQAJVBIW-UHFFFAOYSA-N [methyl(sulfamoyl)amino]methane Chemical compound CN(C)S(N)(=O)=O QMHAHUAQAJVBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- HTDAPNKJNVJPLT-UHFFFAOYSA-N n-(naphthalen-1-ylmethyl)-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NCC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 HTDAPNKJNVJPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- VKUXRKWNQSVKST-UFRUDQCGSA-N (5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazol-2-yl)-[(3s,5r)-3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl]methanone Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)N2C[C@@H](C)N(C)[C@@H](C)C2)CC1C1=CC=CC=C1 VKUXRKWNQSVKST-UFRUDQCGSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- QUIOKNYRXWPTLE-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenyl)-5-pentyl-n-(2-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC(F)=C1 QUIOKNYRXWPTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYGLTIOFMNBJEI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenyl)-n-[2-(4-fluorophenyl)propan-2-yl]-5-pentyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1C1=CC=CC(F)=C1 RYGLTIOFMNBJEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- USLGRQAANGYGEW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-5-[(4-chlorophenyl)methyl]-n-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)N1N=C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1 USLGRQAANGYGEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OHSFTEJGNKYFER-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-5-[(4-chlorophenyl)methyl]-n-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1=NN(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 OHSFTEJGNKYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XPPNRUARDSCMOA-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-n-(2-phenylpropan-2-yl)-5-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)NC(=O)N(N=1)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1C(C)(C)C1(C)C XPPNRUARDSCMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WWBKQCRIJVLABD-UHFFFAOYSA-N 5-but-3-ynyl-4-(2-fluorophenyl)-n-(2-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)NC(=O)N(N=C1CCC#C)CC1C1=CC=CC=C1F WWBKQCRIJVLABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FOBCBVXMGBGQMB-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(2-fluorophenyl)-n-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)CC=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1F FOBCBVXMGBGQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PUJGHPNAKVHGMH-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(2-fluorophenyl)-n-[2-(4-fluorophenyl)propan-2-yl]-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1F PUJGHPNAKVHGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLCZEJKCILIHQJ-WVRBYQHESA-N 5-butyl-4-(3-fluorophenyl)-n-[(1s,3r,4r,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound N([C@H]1[C@H](C)[C@]2(C[C@@](C1)(C2(C)C)[H])[H])C(=O)N(N=C1CCCC)CC1C1=CC=CC(F)=C1 WLCZEJKCILIHQJ-WVRBYQHESA-N 0.000 claims description 2
- IMCVTIXYEXGOHH-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(3-fluorophenyl)-n-[2-(4-fluorophenyl)propan-2-yl]-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1C1=CC=CC(F)=C1 IMCVTIXYEXGOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTKCNCGQUROFGD-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(4-chlorophenyl)-n-(2-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 CTKCNCGQUROFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFGOLZMUHIGIQB-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(4-chlorophenyl)-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NCC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 LFGOLZMUHIGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- STFWJKORMAREJT-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantyl)-5-benzyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13NC(=O)N(N=1)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1CC1=CC=CC=C1 STFWJKORMAREJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BNGXCMGLFAHXPI-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-fluorophenyl)-2-methylpropan-2-yl]-4-phenyl-5-(4,4,4-trifluorobutyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C(CCCC(F)(F)F)=NN1C(=O)NC(C)(C)CC1=CC=C(F)C=C1 BNGXCMGLFAHXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GWKZBPPBFUHEPS-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-fluorophenyl)-2-methylpropan-2-yl]-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 GWKZBPPBFUHEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims 3
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- YYPUTHQWKPKRAA-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(2-fluorophenyl)-2-naphthalen-1-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole 5-butyl-4-(2-fluorophenyl)-2-naphthalen-2-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)N1N=C(C(C1)C1=C(C=CC=C1)F)CCCC.C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)N1N=C(C(C1)C1=C(C=CC=C1)F)CCCC YYPUTHQWKPKRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AKVFXTMNCQNSHC-WVRBYQHESA-N 5-butyl-4-(4-chlorophenyl)-n-[(1s,3r,4r,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound N([C@H]1[C@H](C)[C@]2(C[C@@](C1)(C2(C)C)[H])[H])C(=O)N(N=C1CCCC)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 AKVFXTMNCQNSHC-WVRBYQHESA-N 0.000 claims 1
- FPYKSIZZMCIDPV-UHFFFAOYSA-N n-(2-adamantyl)-5-butyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide;5-butyl-4-phenyl-n-(2-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1.CCCCC1=NN(C(=O)NC2C3CC4CC(C3)CC2C4)CC1C1=CC=CC=C1 FPYKSIZZMCIDPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 116
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 60
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- UCIBGBIBKNEJNF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole;4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical class C1CC=NN1.C1NNC=C1 UCIBGBIBKNEJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 86
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 39
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 39
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- MDFWXZBEVCOVIO-WEDXCCLWSA-N (1r,3s,4r)-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-amine Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](N)C[C@]1([H])C2(C)C MDFWXZBEVCOVIO-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 21
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 19
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- KLWRIEWREQBVEU-UHFFFAOYSA-N 3-pentyl-4-phenyl-4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound CCCCCC1=NNCC1C1=CC=CC=C1 KLWRIEWREQBVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 150000003219 pyrazolines Chemical class 0.000 description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SYJBFPCQIJQYNV-DJLDLDEBSA-N [(1r,4r,5r)-6,6-dimethyl-4-bicyclo[3.1.1]heptanyl]methanamine Chemical compound C1[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1CC[C@H]2CN SYJBFPCQIJQYNV-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- JEEVBVUBTKMYBT-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-n-methoxy-n-methylbutanamide Chemical compound CON(C)C(=O)CCC(F)(F)F JEEVBVUBTKMYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 5
- GNASVMUWYQTDSA-UHFFFAOYSA-N 5,5,5-trifluoro-1-phenylpentan-2-one Chemical compound FC(F)(F)CCC(=O)CC1=CC=CC=C1 GNASVMUWYQTDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 4
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 4
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 4
- VPTSZLVPZCTAHZ-BZNPZCIMSA-N (1s,3r,4r,5r)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptan-3-amine Chemical compound C1[C@@H](N)[C@H](C)[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 VPTSZLVPZCTAHZ-BZNPZCIMSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- ZBKUETXQTMTLPO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylhept-1-en-3-one Chemical compound CCCCC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 ZBKUETXQTMTLPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKYNKWKGOBVRPY-UHFFFAOYSA-N 5,5,5-trifluoro-n-methoxy-n-methylpentanamide Chemical compound CON(C)C(=O)CCCC(F)(F)F RKYNKWKGOBVRPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- 101100132433 Arabidopsis thaliana VIII-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101100459319 Arabidopsis thaliana VIII-2 gene Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- YZXBAPSDXZZRGB-UHFFFAOYSA-N icosa-5,8,11,14-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQKMVWGROJAWDV-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n,2,2-trimethylbutanamide Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)N(C)OC MQKMVWGROJAWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFYINWVFLUDON-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n,2,2-trimethylpentanamide Chemical compound CCCC(C)(C)C(=O)N(C)OC JGFYINWVFLUDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- QHVYJSBQXIIROJ-KNVOCYPGSA-N (2s,6r)-1,2,6-trimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)N1C QHVYJSBQXIIROJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPVUWDCETZMPLT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical class NC(=O)N1CC=CN1 PPVUWDCETZMPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBVMUFWVFWQEAU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)hexan-2-one Chemical compound CCCCC(=O)CC1=CC=CC=C1F LBVMUFWVFWQEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGQNTIKFWZRLNB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenyloxiran-2-yl)pentan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)CCCC)CO1 IGQNTIKFWZRLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABWIZQUNUOAROF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)hexan-2-one Chemical compound CCCCC(=O)CC1=CC=CC(F)=C1 ABWIZQUNUOAROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYQAZJQDLPPHNB-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-hexanone Chemical compound CCCCC(=O)CC1=CC=CC=C1 DYQAZJQDLPPHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVCMOCBSBAVAJX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylheptan-2-one Chemical compound CCCCCC(=O)CC1=CC=CC=C1 TVCMOCBSBAVAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQZZCIXQWUSUPW-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-ylhexan-2-one Chemical compound CCCCC(=O)CC1=CC=CN=C1 CQZZCIXQWUSUPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QEVCGICCCBJNMP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)hept-1-en-3-one Chemical compound CCCCC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1F QEVCGICCCBJNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFEVEUKZCOFGST-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)hept-1-en-3-one Chemical compound CCCCC(=O)C(=C)C1=CC=CC(F)=C1 VFEVEUKZCOFGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- UXDQSXGJWVQBON-UHFFFAOYSA-N 2-phenyloct-1-en-3-one Chemical compound CCCCCC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 UXDQSXGJWVQBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIACQYLZJHZDMZ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-phenylhexan-2-one Chemical compound CCCC(C)(C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 WIACQYLZJHZDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTIGCPOEGXJMOF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-phenylpentan-2-one Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KTIGCPOEGXJMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKZAUZUOHAMECP-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound CCCCC1=NNCC1C1=CC=CC=C1F MKZAUZUOHAMECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTPNLKBPIWCOK-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-4-phenyl-1,5-dihydropyrazol-4-ol Chemical compound CCCCC1=NNCC1(O)C1=CC=CC=C1 QWTPNLKBPIWCOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRXKKLNYGZXDGO-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-n-methoxy-n,2,2-trimethylbutanamide Chemical compound CON(C)C(=O)C(C)(C)CC(F)(F)F XRXKKLNYGZXDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTUCTMYLCMVYEX-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(F)(F)F WTUCTMYLCMVYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- BPPGJBGYLMERNA-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(2-fluorophenyl)-2-naphthalen-1-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole Chemical compound CCCCC1=NN(S(=O)(=O)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1F BPPGJBGYLMERNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHZAGAFWAHHSU-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(2-fluorophenyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carbonyl chloride Chemical compound CCCCC1=NN(C(Cl)=O)CC1C1=CC=CC=C1F GQHZAGAFWAHHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVPAWZJOALFZEW-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(2-fluorophenyl)-n-(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC2CC(C)(C)N(C)C(C)(C)C2)CC1C1=CC=CC=C1F CVPAWZJOALFZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFKXTRVDIZJINP-UHFFFAOYSA-N 6,6,6-trifluoro-1-phenylhexan-2-one Chemical compound FC(F)(F)CCCC(=O)CC1=CC=CC=C1 ZFKXTRVDIZJINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQVIKJBRPVUHOS-UHFFFAOYSA-N 6,6,6-trifluoro-4-(methoxymethyl)-2-phenylhex-1-en-3-one Chemical compound COCC(CC(F)(F)F)C(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 JQVIKJBRPVUHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010014612 Encephalitis viral Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 2
- YSBFLLZNALVODA-RBUKOAKNSA-N JWH-133 Chemical compound C1C(C)=CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCC)=CC=C3[C@@H]21 YSBFLLZNALVODA-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N Pentanenitrile Chemical compound CCCCC#N RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- WSOBSOJYZICZQO-UHFFFAOYSA-M [Br-].FC1=CC=CC(C[Mg+])=C1 Chemical compound [Br-].FC1=CC=CC(C[Mg+])=C1 WSOBSOJYZICZQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000003554 cannabinoid 1 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 2
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GZYAXZWZSJHLQA-UHFFFAOYSA-M magnesium;1-fluoro-2-methanidylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C1=CC=CC=C1F GZYAXZWZSJHLQA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylmethanediamine Chemical compound CN(C)CN(C)C VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N tuaminoheptane Chemical compound CCCCCC(C)N VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002498 viral encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- UGQDYZOBKGQJEQ-UHFFFAOYSA-N (5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazol-2-yl)-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)CC1C1=CC=CC=C1 UGQDYZOBKGQJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAWRBTWRSLAHOB-UHFFFAOYSA-N (5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazol-2-yl)-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1C1=CC=CC=C1 HAWRBTWRSLAHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XULIXFLCVXWHRF-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine Chemical compound CN1C(C)(C)CCCC1(C)C XULIXFLCVXWHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXOPQPINUXJCGJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrazole-2-carbothioamide Chemical class NC(=S)N1CC=CN1 UXOPQPINUXJCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBCDSKGYNPJNS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)hexan-2-one Chemical compound CCCCC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 OCBCDSKGYNPJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZGMROLGVUGDI-UHFFFAOYSA-N 1-(5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazol-2-yl)-2,2-diphenylethanone Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 IAZGMROLGVUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CBr FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCBZBMXPJYMXRC-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CBr)=C1 SCBZBMXPJYMXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- SGHJUJBYMSVAJY-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanatopentane Chemical compound CCCCCN=C=S SGHJUJBYMSVAJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPYRDGHURSVGHF-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-3-ylhexan-2-one Chemical compound CCCCC(=O)CC=1C=CSC=1 IPYRDGHURSVGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutyric acid Chemical compound CCC(C)(C)C(O)=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STVRDPUXBOPFCR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)hept-1-en-3-one Chemical compound CCCCC(=O)C(=C)C1=CC=C(Cl)C=C1 STVRDPUXBOPFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYFSRXOWJXAHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)propan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C1=CC=C(F)C=C1 NYFSRXOWJXAHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- UPTLUDLHIIYPNC-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanatoheptane Chemical compound CCCCCC(C)N=C=S UPTLUDLHIIYPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIRXZLZIJHKUKX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybutanamide Chemical compound CCC(OC)C(N)=O IIRXZLZIJHKUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDFDOINBXBEOLZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C1=CC=CC=C1 KDFDOINBXBEOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- XZJIRVPWEOLCIA-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylhept-1-en-3-one Chemical compound CCCCC(=O)C(=C)C1=CC=CN=C1 XZJIRVPWEOLCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INBGQLYJSMASNM-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylhept-1-en-3-one Chemical compound CCCCC(=O)C(=C)C=1C=CSC=1 INBGQLYJSMASNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTTWPZARIYKKOG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl-(5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazol-2-yl)methanone Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)N2CC3=CC=CC=C3CC2)CC1C1=CC=CC=C1 WTTWPZARIYKKOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBRNLEKCHHZKCA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NNCC1 BBRNLEKCHHZKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- GCPLLNZGWOPZLF-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-2,2-dimethylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CC(F)(F)F GCPLLNZGWOPZLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQWFUMGFPXRQAS-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-phenylhept-1-en-3-one Chemical compound CCCC(C)(C)C(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 UQWFUMGFPXRQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLLRDILSGCAHN-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-phenylhex-1-en-3-one Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 FKLLRDILSGCAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSUGCLJTVMXHHM-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzothiophen-3-yl)-5-butyl-n-(2-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=C3SC=2)C(CCCC)=NN1C(=O)NC(C)(C)C1=CC=CC=C1 QSUGCLJTVMXHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVVQYGKPLFKZNN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)-5-pentyl-n-(2-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1F AVVQYGKPLFKZNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVWJCEXWJAEXBD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)-n-[2-(4-fluorophenyl)propan-2-yl]-5-pentyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1F DVWJCEXWJAEXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVJWTKDACIPOJD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-5-pentyl-n-(2-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=C(F)C=C1 NVJWTKDACIPOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZUDCXFKMNITSC-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-3-(4,4,4-trifluoro-1-methoxybutan-2-yl)-4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound COCC(CC(F)(F)F)C1=NNCC1C1=CC=CC=C1 SZUDCXFKMNITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLQAANUGFNQJFV-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-5-(1-phenylcyclopropyl)-n-(2-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)NC(=O)N(N=1)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1(C=2C=CC=CC=2)CC1 PLQAANUGFNQJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKNBBNLHHDISTG-UHFFFAOYSA-N 5,5,5-trifluoro-3,3-dimethyl-1-phenylpentan-2-one Chemical compound FC(F)(F)CC(C)(C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 NKNBBNLHHDISTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUEXKRNFAABHHU-UHFFFAOYSA-N 5,5,5-trifluoropentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(F)(F)F RUEXKRNFAABHHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRKIIZZYQCSTMX-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(2-fluorophenyl)-2-naphthalen-2-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole Chemical compound CCCCC1=NN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1F VRKIIZZYQCSTMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKDIFKYPODZESB-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(2-methoxyphenyl)-n-(2-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1OC BKDIFKYPODZESB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARXXRUAMMBEUJW-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(3-fluorophenyl)-n-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)CC=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC(F)=C1 ARXXRUAMMBEUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAQCGLYDKHDHAR-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(3-fluorophenyl)-n-(2-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC(F)=C1 ZAQCGLYDKHDHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLCZEJKCILIHQJ-IATLRVMESA-N 5-butyl-4-(3-fluorophenyl)-n-[(1r,3s,4s,5s)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound N([C@@H]1[C@@H](C)[C@@]2(C[C@](C1)(C2(C)C)[H])[H])C(=O)N(N=C1CCCC)CC1C1=CC=CC(F)=C1 WLCZEJKCILIHQJ-IATLRVMESA-N 0.000 description 1
- YNVHFTJWYHYNSY-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(3-fluorophenyl)-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NCC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1C1=CC=CC(F)=C1 YNVHFTJWYHYNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXYKFPCRUMYGHF-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(4-fluorophenyl)-n-(2-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=C(F)C=C1 MXYKFPCRUMYGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHTNRCXHIUANIG-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(4-fluorophenyl)-n-[2-(4-fluorophenyl)propan-2-yl]-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1C1=CC=C(F)C=C1 AHTNRCXHIUANIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPHRJFSIJGQNMS-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-phenyl-n-(2-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 FPHRJFSIJGQNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWMVECSQTJCMEI-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-n-(2-phenylpropan-2-yl)-4-thiophen-3-yl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC=CC=2)CC1C=1C=CSC=1 HWMVECSQTJCMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IURYDPWEJOXYMN-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-n-[1-(4-fluorophenyl)-2-methylpropan-2-yl]-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 IURYDPWEJOXYMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFXASEBAHJRVFT-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-n-[2-(4-fluorophenyl)propan-2-yl]-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 NFXASEBAHJRVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- RNLRNTZQAPPSEF-UHFFFAOYSA-N 5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carbonyl chloride Chemical compound CCCCCC1=NN(C(Cl)=O)CC1C1=CC=CC=C1 RNLRNTZQAPPSEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMFAKRXLXDUOSX-UHFFFAOYSA-N 5-pentyl-4-phenyl-n-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC2C3=CC=CC=C3CCC2)CC1C1=CC=CC=C1 LMFAKRXLXDUOSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDBMRBWCVPGNAC-UHFFFAOYSA-N 5-pentyl-4-phenyl-n-(1-phenylethyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC(C)C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 QDBMRBWCVPGNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDJZQDQPLCUAJM-UHFFFAOYSA-N 5-pentyl-4-phenyl-n-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NCC(F)(F)F)CC1C1=CC=CC=C1 XDJZQDQPLCUAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZIRHNVIONFHQT-UHFFFAOYSA-N 5-pentyl-4-phenyl-n-(2-phenylethyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NCCC=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 FZIRHNVIONFHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKTYNUUBQKMSV-UHFFFAOYSA-N 5-pentyl-4-phenyl-n-(2-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 ODKTYNUUBQKMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMOILWPYUGAOPU-UHFFFAOYSA-N 5-pentyl-4-phenyl-n-(pyridin-3-ylmethyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NCC=2C=NC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 JMOILWPYUGAOPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUXPDPPGYQLODQ-AXUWQRLWSA-N 5-pentyl-4-phenyl-n-[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)N[C@H]2[C@@H](C2)C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 QUXPDPPGYQLODQ-AXUWQRLWSA-N 0.000 description 1
- DIMVPWPPGYQFFW-UHFFFAOYSA-N 5-pentyl-4-phenyl-n-quinolin-3-yl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)CC1C1=CC=CC=C1 DIMVPWPPGYQFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMVSWXJFJOXPOB-UHFFFAOYSA-N 5-pentyl-n,4-diphenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 PMVSWXJFJOXPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUFAIODFNBTZLY-UHFFFAOYSA-N 6,6,6-trifluoro-2-phenylhex-1-en-3-one Chemical compound FC(F)(F)CCC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 AUFAIODFNBTZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNCINRDKXRAEFL-UHFFFAOYSA-N 6,6,6-trifluoro-4,4-dimethyl-2-phenylhex-1-en-3-one Chemical compound FC(F)(F)CC(C)(C)C(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 VNCINRDKXRAEFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVJALSUZVJLYEX-UHFFFAOYSA-N 7,7,7-trifluoro-2-phenylhept-1-en-3-one Chemical compound FC(F)(F)CCCC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 JVJALSUZVJLYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- XQKDWGGJTWHPEJ-UHFFFAOYSA-N C(CCCC)C1=NN(CC1C1=CC=CC=C1)C=O Chemical compound C(CCCC)C1=NN(CC1C1=CC=CC=C1)C=O XQKDWGGJTWHPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDDVHOGQDPFERX-UHFFFAOYSA-N C(CCCC)C1=NNCC1C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)N1N=C(C(C1)C1=CC=CC=C1)CCCCC Chemical compound C(CCCC)C1=NNCC1C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)N1N=C(C(C1)C1=CC=CC=C1)CCCCC NDDVHOGQDPFERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIHHEPKDZXVEBJ-UHFFFAOYSA-N CC1(C(=NN(C1)C(=O)NC12CC3CC(CC(C1)C3)C2)CCCCC)C2=CC=CC=C2 Chemical compound CC1(C(=NN(C1)C(=O)NC12CC3CC(CC(C1)C3)C2)CCCCC)C2=CC=CC=C2 NIHHEPKDZXVEBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUNLTPIBVHYTSK-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1)C1=NNCC1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)C1=NNCC1 DUNLTPIBVHYTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 101000875075 Homo sapiens Cannabinoid receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- 150000001200 N-acyl ethanolamides Chemical class 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- SUGVYNSRNKFXQM-XRHWURSXSA-N SR 144528 Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C(C=2C=C(C)C(Cl)=CC=2)=CC(C(=O)N[C@@H]2C([C@@H]3CC[C@@]2(C)C3)(C)C)=N1 SUGVYNSRNKFXQM-XRHWURSXSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000862969 Stella Species 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- GQEORGBENGEFED-UHFFFAOYSA-N [1-(4-chlorophenyl)cyclopentyl]-(5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazol-2-yl)methanone Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)C2(CCCC2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 GQEORGBENGEFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- ZRYCZAWRXHAAPZ-UHFFFAOYSA-N alpha,alpha-dimethyl valeric acid Chemical compound CCCC(C)(C)C(O)=O ZRYCZAWRXHAAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- PJGADQCAPDJJIF-UHFFFAOYSA-N azepan-1-yl-(5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazol-2-yl)methanone Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)N2CCCCCC2)CC1C1=CC=CC=C1 PJGADQCAPDJJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N epoxyketone group Chemical class O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000056693 human CNR2 Human genes 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 1
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC[CH2-] QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFBUIAGTPLTNN-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantyl)-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)CC1C1=CC=CC=C1 FQFBUIAGTPLTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXNRPJTXDVYVID-UHFFFAOYSA-N n-(1-naphthalen-1-ylethyl)-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC(C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 HXNRPJTXDVYVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZNMVBXQDGRAPK-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethylpropyl)-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NCC(C)(C)C)CC1C1=CC=CC=C1 OZNMVBXQDGRAPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVBXCEHFSATKTD-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-diphenylpropyl)-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NCC(C)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 YVBXCEHFSATKTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQZJVFVMNMHGNJ-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC2CC3=CC=CC=C3C2)CC1C1=CC=CC=C1 YQZJVFVMNMHGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYOUIPUUOCQUGL-UHFFFAOYSA-N n-(2-adamantyl)-5-butyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC2C3CC4CC(C3)CC2C4)CC1C1=CC=CC=C1 CYOUIPUUOCQUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFUOQEGADDBBMN-UHFFFAOYSA-N n-(2-adamantyl)-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC2C3CC4CC(C3)CC2C4)CC1C1=CC=CC=C1 XFUOQEGADDBBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPCKPWKVYOGGQZ-UHFFFAOYSA-N n-(3,3-diphenylpropyl)-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NCCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 ZPCKPWKVYOGGQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WURIOZZNHAKSDX-UHFFFAOYSA-N n-(cyclohexylmethyl)-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NCC2CCCCC2)CC1C1=CC=CC=C1 WURIOZZNHAKSDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFBUZINCZNJDCI-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-fluorophenyl)-2-methylpropan-2-yl]-5-(2-methylbutan-2-yl)-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCC(C)(C)C1=NN(C(=O)NC(C)(C)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 IFBUZINCZNJDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXIYFIVQCVUCAS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NCCC=2C=CC(F)=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 TXIYFIVQCVUCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZWAYBUJHLEIDI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 SZWAYBUJHLEIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFIHCADLCKNLLP-UHFFFAOYSA-N n-cycloheptyl-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC2CCCCCC2)CC1C1=CC=CC=C1 DFIHCADLCKNLLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXRSBQQNVJSCT-UHFFFAOYSA-N n-cyclooctyl-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC2CCCCCCC2)CC1C1=CC=CC=C1 ZZXRSBQQNVJSCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVMOWVBFAGMXJB-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-2-pyridin-3-ylacetamide Chemical compound CON(C)C(=O)CC1=CC=CN=C1 CVMOWVBFAGMXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQJBFKIBKZWTHE-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylhexanamide Chemical compound CCCCCC(=O)N(C)OC SQJBFKIBKZWTHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQWGPRBGGYHRSY-UHFFFAOYSA-N n-naphthalen-1-yl-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 ZQWGPRBGGYHRSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWJCMUOECOPBSV-UHFFFAOYSA-N n-pentan-3-yl-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC(CC)CC)CC1C1=CC=CC=C1 FWJCMUOECOPBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTPBPHTVPYIIMD-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-yl-(5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazol-2-yl)methanone Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 PTPBPHTVPYIIMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC=CC2=C1 NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N nmm n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CN1CCOCC1 PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005485 noradamantyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002469 receptor inverse agonist Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- NUZXPHIQZUYMOR-DTORHVGOSA-N tert-butyl (3s,5r)-3,5-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H](C)N1 NUZXPHIQZUYMOR-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- HQVHOQAKMCMIIM-UHFFFAOYSA-N win 55,212-2 Chemical compound C=12N3C(C)=C(C(=O)C=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)C2=CC=CC=1OCC3CN1CCOCC1 HQVHOQAKMCMIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
- C07C45/75—Reactions with formaldehyde
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/213—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/213—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C49/217—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C49/233—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C49/233—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
- C07C49/235—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、カンナビノイドCB1受容体モジュレーターとしての4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール(ピラゾリン)誘導体,前記化合物を含有させた製薬学的組成物,前記化合物の製造方法,それらの合成で用いるに有用な新規な中間体の製造方法および組成物の製造方法に向けたものである。本発明は、また、前記化合物および組成物の使用,特に、それらをCB1受容体が関与するか或は前記受容体の操作によって治療可能な障害において治療効果を達成する目的で患者に投与する時に用いることに関する。本化合物は一般式(I)
【化1】
[式中の記号は本明細書に示す意味を有する]
で表される。
【化1】
[式中の記号は本明細書に示す意味を有する]
で表される。
Description
インデックス 頁発明の名称 1インデックス 1要約:技術分野 1関連出願 2背景技術 2発明の詳細な説明 3化学用語の定義 9他の用語の定義 11省略形 14実施例 16実施例1: 分析方法 16実施例2: 合成の一般的面 19実施例3: 中間体の合成およびスペクトルデータ 24実施例4: 本発明の特定化合物の合成 38実施例5: 動物試験で用いる配合 86実施例6: 薬理学的方法 87実施例7: 薬理学的試験結果 88実施例8: 製薬学的製剤 90文献 93請求項 95要約 108
本発明は、カンナビノイドCB1受容体モジュレーターとしての4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール(ピラゾリン)誘導体、前記化合物を含有させた製薬学的組成物、前記化合物の製造方法、これらの合成で用いるに有用な新規な中間体の製造方法および組成物の製造方法に向けたものである。本発明は、また、前記化合物および組成物の使用、特にCB1受容体が関与するか或は前記受容体を操作することで治療可能な障害において治療効果を達成する目的でそれらを患者に投与する時に用いることにも関する。
関連出願
本出願は、2005年12月20日付けで出願したEP 05 112482.4の優先権の利点をArticle 87 EPCの下で請求しかつまた2005年12月20日付けで出願した米国仮出願番号60/751,667の優先権の利点をTitle 35 § 119(e)の下で請求するものであり、それらの内容な引用することによって本明細書に組み入れられる。
本出願は、2005年12月20日付けで出願したEP 05 112482.4の優先権の利点をArticle 87 EPCの下で請求しかつまた2005年12月20日付けで出願した米国仮出願番号60/751,667の優先権の利点をTitle 35 § 119(e)の下で請求するものであり、それらの内容な引用することによって本明細書に組み入れられる。
カンナビノイド受容体はエンド−カンナビノイド系の一部であり、これは数種の病気、例えば神経学的、精神学的、心臓血管、胃腸、生殖、摂食障害および癌などに関与している(非特許文献1、2、3および4)。
CB1受容体モジュレーターは数種の潜在的治療用途を有し、例えば精神病,不安,鬱病,注意欠陥,記憶障害,認識障害,食欲障害,肥満,依存症,強い欲求,薬物依存症,
神経変性障害,認知症,ジストニア,筋痙直,振戦,てんかん,多発性硬化症,外傷性脳損傷,卒中,パーキンソン病,アルツハイマー病,ハンチントン病,トゥレットシンドローム,脳虚血,脳出血,頭蓋大脳外傷,脳梗塞,脊髄損傷,神経炎症性疾患,プラーク硬化症,ウイルス性脳炎,脱髄関連障害などを治療するための薬剤ばかりでなく痛み障害(神経障害性疼痛障害を包含),敗血性ショック,緑内障,糖尿病,癌,嘔吐,吐き気,胃腸疾患,胃潰瘍,下痢,性的障害,衝動調節障害および心疾患を治療するための薬剤の用途を有する。
神経変性障害,認知症,ジストニア,筋痙直,振戦,てんかん,多発性硬化症,外傷性脳損傷,卒中,パーキンソン病,アルツハイマー病,ハンチントン病,トゥレットシンドローム,脳虚血,脳出血,頭蓋大脳外傷,脳梗塞,脊髄損傷,神経炎症性疾患,プラーク硬化症,ウイルス性脳炎,脱髄関連障害などを治療するための薬剤ばかりでなく痛み障害(神経障害性疼痛障害を包含),敗血性ショック,緑内障,糖尿病,癌,嘔吐,吐き気,胃腸疾患,胃潰瘍,下痢,性的障害,衝動調節障害および心疾患を治療するための薬剤の用途を有する。
CB2受容体は主に免疫系(脾臓,扁桃腺,免疫細胞)ばかりでなくまた星状膠細胞,ミクログリア細胞および脳幹に存在していて神経障害性疼痛の知覚ばかりでなくアレルギー/喘息および(神経)炎症状態にも関係している(非特許文献5)。
カンナビノイドCB1受容体拮抗もしくは逆作動親和性を有するジアリールピラゾリン誘導体が特許文献1、2、3、4に請求されておりかつ非特許文献6に記述された。
CB1受容体に対して作動薬または部分作動薬として働くピラゾリン誘導体はまだ報告されていないが、特定のピラゾリン誘導体が害虫防除薬として請求された(特許文献5)
CB受容体モジュレーターに関する一般的情報が含まれている最近の文献が豊富に存在する(非特許文献7、8、9、10、11、12、13、14)。
CB受容体モジュレーターに関する一般的情報が含まれている最近の文献が豊富に存在する(非特許文献7、8、9、10、11、12、13、14)。
本発明の目的は、CB1受容体作動活性を有する新規な化合物を開発することにあった。
発明の詳細な説明
驚くべきことに、我々は、一般式(I)で表される従来技術のピラゾリンが有する元々の3−アリールまたは3−ヘテロアリール基Rに(置換)アルキル部分による修飾を受けさせることと組み合わせてピラゾリン部分の1位の所に異なる置換パターンを持たせると結果として効力のあるCB1受容体親和性を有する新規な化合物がもたらされることを見いだした。その上、本発明の化合物の中の数種は、また、CB1受容体の部分作動薬また
は完全作動薬としても働くことを見いだした一方、本発明の他の化合物はCB1受容体の拮抗薬または逆作動薬として働くことを見いだした。本発明の化合物は大部分がまたCB2受容体にも親和性を示した。そのような化合物はCB2受容体作動薬,CB2受容体拮抗薬またはCB2受容体逆作動薬として働き得る。
驚くべきことに、我々は、一般式(I)で表される従来技術のピラゾリンが有する元々の3−アリールまたは3−ヘテロアリール基Rに(置換)アルキル部分による修飾を受けさせることと組み合わせてピラゾリン部分の1位の所に異なる置換パターンを持たせると結果として効力のあるCB1受容体親和性を有する新規な化合物がもたらされることを見いだした。その上、本発明の化合物の中の数種は、また、CB1受容体の部分作動薬また
は完全作動薬としても働くことを見いだした一方、本発明の他の化合物はCB1受容体の拮抗薬または逆作動薬として働くことを見いだした。本発明の化合物は大部分がまたCB2受容体にも親和性を示した。そのような化合物はCB2受容体作動薬,CB2受容体拮抗薬またはCB2受容体逆作動薬として働き得る。
本発明は、一般式(I):
{式中、
Rは、C2−10アルキル基,C4−10アルケニル基,C4−10アルキニル基,C2−10−ヘテロアルキル基,C5−8−シクロアルキル−C1−5−アルキル基またはC5−8−ヘテロシクロアルキル−C1−5−アルキル基[ここで、ヘテロ原子1個または2個以上はN,OまたはSのいずれかであり、前記C2−10アルキル基,C4−10アルケニル基,C4−10アルキニル基,C2−10−ヘテロアルキル基,C5−8−シクロアルキル−C1−5−アルキル基またはC5−8−ヘテロシクロアルキル−C1−5−アルキル基はメチル,エチル,ヒドロキシ,アミノまたはフルオロから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい]を表すか、或はRは、アリール−C1−3−アルキル基またはアリール−C1−3−ヘテロアルキル基[ここで、これらのアリール基は1−5個の置換基Y(これは、同一または異なってもよく、基C1−3−アルキルまたはアルコキシ,ヒドロキシ,ハロゲン,トリフルオロメチル,トリフルオロメチルチオ,トリフルオロメトキシ,ニトロ,アミノ,モノ−またはジアルキル(C1−2)−アミノ,モノ−またはジアルキル(C1−2)−アミド,(C1−3)−アルキルスルホニル,ジメチルスルファミド,C1−3−アルコキシカルボニル,カルボキシル,トリフルオロメチル−スルホニル,シアノ,カルバモイル,スルファモイル,フェニルおよびアセチルから選択される)で置換されていてもよい]を表すか,或はRは、シクロプロピル基[このシクロプロピル基はメチル,エチル,フルオロから選択される1−5個の置換基でか或はC3−5直鎖もしくは分枝アルキル基でか或はベンジルまたはアリール基(これらのアリールまたはベンジル基は1−5個の置換基Yで置換されていてもよい)で置換されていてもよい]を表し,
R1は、水素,ヒドロキシ,C1−3−アルコキシ,アセチルオキシまたはプロピオニルオキシを表し,
R2は、アリール基[これは1−5個の置換基Yで置換されていてもよく,ここで、Yは上述した意味を有する]を表し,
nは、0または1のいずれかであり、
R3は、直鎖C3−10アルキル基,分枝C5−10--アルキル基,シクロプロピル,シクロブチル,シクロペンチル,シクロヘプチルまたはシクロオクチル基,C5−10-ビシクロアルキル基,C6−10-トリシクロアルキル基またはC8−11-テトラシクロアルキル基[これらの基はメチル,エチル,ヒドロキシ,アミノ,フルオロから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい]を表すか、或はR3は、C3−8-シクロア
ルキル基[このC3−8-シクロアルキル基はアリール基(このアリール基は1−5個の置換基Yで置換されていてもよく、ここで、Yは上述した意味を有する)で置換されている]を表すか、或はR3は、2,2,2−トリフルオロエチルまたは2−フルオロエチル基を表すか、或はR3は、シクロヘキシル基[この基はメチル,エチル,ヒドロキシ,アミノまたはフルオロから選択される1−5個の置換基で置換されている]を表すか、或はR3は、C5−8-ヘテロシクロアルキル基,C6−10-ビシクロヘテロアルキル基,C7−10-トリシクロヘテロアルキル基[これらの基はメチル,エチル,ヒドロキシ,アミノまたはフルオロから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい]を表すか、或はR3は、C3−8-シクロアルキル−C1−3-アルキル基,C5−10-−ビシクロアルキル−C1−3-アルキル基,C6−10-−トリシクロアルキル−C1−3-アルキル基[これらの基はメチル,エチル,ヒドロキシ,アミノまたはフルオロから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい]を表すか、或はR3は、分枝もしくは直鎖C3−8-ヘテロシクロアルキル−C1−3-アルキル基,C5−10-ビシクロヘテロアルキル−C1−3-アルキル基,C6−10-トリシクロヘテロアルキル−C1−3-アルキル基[これらの基はメチル,エチル,ヒドロキシ,アミノまたはフルオロから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい]を表すか、或はR3は、アリール基[この基は1−5個の置換基Yで置換されていてもよく、ここで、Yは上述した意味を有する]を表すか、或はR3は、アリール−C1−5-アルキル基またはジアリール−C1−5-アルキル基[これらの基のフェニルまたは複素芳香環は1−5個の置換基Yで置換されていてもよく、ここで、Yは上述した意味を有する]を表すか、或はR3は、直鎖もしくは分枝C4−8アルケニルまたはC4−8アルキニル基[この直鎖もしくは分枝C4−8アルケニルまたはC4−8アルキニル基は1−3個のフルオロ原子で置換されていてもよい]を表すか、或はn=1の時にはR3は、N,OまたはSから選択されるヘテロ原子を1−2個含有する分枝もしくは直鎖C2−10--ヘテロアルキル基を表し,
R4は、水素原子,C1−4アルキル基を表すか、或はR3およびR4がこれらが結合している窒素原子と一緒になって環原子を5から11個有する飽和もしくは不飽和の非芳香もしくは部分芳香の単環式、二環式もしくは三環式複素環式基[この複素環式基はアリール,アリール−C1−3−アルキル,ジアリールメチルまたはYから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Yは上述した意味を有する]を形成しており,
Aは、カルボニル(C=O),チオカルボニル(C=S)またはスルホニル(SO2)基を表すが、但しAがチオカルボニル(C=S)基を表す時にはnが1の値を有することを条件とする}
で表される化合物およびこれらの立体異性体、プロドラッグおよびN−オキサイド,および式(I)の同位体標識付き化合物,並びに前記式(I)で表される化合物およびこれの立体異性体、プロドラッグ、N−オキサイドまたは同位体標識付き類似物の薬理学的に受け入れられる塩、水化物、溶媒和物、錯体および共役物に関する。
Rは、C2−10アルキル基,C4−10アルケニル基,C4−10アルキニル基,C2−10−ヘテロアルキル基,C5−8−シクロアルキル−C1−5−アルキル基またはC5−8−ヘテロシクロアルキル−C1−5−アルキル基[ここで、ヘテロ原子1個または2個以上はN,OまたはSのいずれかであり、前記C2−10アルキル基,C4−10アルケニル基,C4−10アルキニル基,C2−10−ヘテロアルキル基,C5−8−シクロアルキル−C1−5−アルキル基またはC5−8−ヘテロシクロアルキル−C1−5−アルキル基はメチル,エチル,ヒドロキシ,アミノまたはフルオロから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい]を表すか、或はRは、アリール−C1−3−アルキル基またはアリール−C1−3−ヘテロアルキル基[ここで、これらのアリール基は1−5個の置換基Y(これは、同一または異なってもよく、基C1−3−アルキルまたはアルコキシ,ヒドロキシ,ハロゲン,トリフルオロメチル,トリフルオロメチルチオ,トリフルオロメトキシ,ニトロ,アミノ,モノ−またはジアルキル(C1−2)−アミノ,モノ−またはジアルキル(C1−2)−アミド,(C1−3)−アルキルスルホニル,ジメチルスルファミド,C1−3−アルコキシカルボニル,カルボキシル,トリフルオロメチル−スルホニル,シアノ,カルバモイル,スルファモイル,フェニルおよびアセチルから選択される)で置換されていてもよい]を表すか,或はRは、シクロプロピル基[このシクロプロピル基はメチル,エチル,フルオロから選択される1−5個の置換基でか或はC3−5直鎖もしくは分枝アルキル基でか或はベンジルまたはアリール基(これらのアリールまたはベンジル基は1−5個の置換基Yで置換されていてもよい)で置換されていてもよい]を表し,
R1は、水素,ヒドロキシ,C1−3−アルコキシ,アセチルオキシまたはプロピオニルオキシを表し,
R2は、アリール基[これは1−5個の置換基Yで置換されていてもよく,ここで、Yは上述した意味を有する]を表し,
nは、0または1のいずれかであり、
R3は、直鎖C3−10アルキル基,分枝C5−10--アルキル基,シクロプロピル,シクロブチル,シクロペンチル,シクロヘプチルまたはシクロオクチル基,C5−10-ビシクロアルキル基,C6−10-トリシクロアルキル基またはC8−11-テトラシクロアルキル基[これらの基はメチル,エチル,ヒドロキシ,アミノ,フルオロから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい]を表すか、或はR3は、C3−8-シクロア
ルキル基[このC3−8-シクロアルキル基はアリール基(このアリール基は1−5個の置換基Yで置換されていてもよく、ここで、Yは上述した意味を有する)で置換されている]を表すか、或はR3は、2,2,2−トリフルオロエチルまたは2−フルオロエチル基を表すか、或はR3は、シクロヘキシル基[この基はメチル,エチル,ヒドロキシ,アミノまたはフルオロから選択される1−5個の置換基で置換されている]を表すか、或はR3は、C5−8-ヘテロシクロアルキル基,C6−10-ビシクロヘテロアルキル基,C7−10-トリシクロヘテロアルキル基[これらの基はメチル,エチル,ヒドロキシ,アミノまたはフルオロから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい]を表すか、或はR3は、C3−8-シクロアルキル−C1−3-アルキル基,C5−10-−ビシクロアルキル−C1−3-アルキル基,C6−10-−トリシクロアルキル−C1−3-アルキル基[これらの基はメチル,エチル,ヒドロキシ,アミノまたはフルオロから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい]を表すか、或はR3は、分枝もしくは直鎖C3−8-ヘテロシクロアルキル−C1−3-アルキル基,C5−10-ビシクロヘテロアルキル−C1−3-アルキル基,C6−10-トリシクロヘテロアルキル−C1−3-アルキル基[これらの基はメチル,エチル,ヒドロキシ,アミノまたはフルオロから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい]を表すか、或はR3は、アリール基[この基は1−5個の置換基Yで置換されていてもよく、ここで、Yは上述した意味を有する]を表すか、或はR3は、アリール−C1−5-アルキル基またはジアリール−C1−5-アルキル基[これらの基のフェニルまたは複素芳香環は1−5個の置換基Yで置換されていてもよく、ここで、Yは上述した意味を有する]を表すか、或はR3は、直鎖もしくは分枝C4−8アルケニルまたはC4−8アルキニル基[この直鎖もしくは分枝C4−8アルケニルまたはC4−8アルキニル基は1−3個のフルオロ原子で置換されていてもよい]を表すか、或はn=1の時にはR3は、N,OまたはSから選択されるヘテロ原子を1−2個含有する分枝もしくは直鎖C2−10--ヘテロアルキル基を表し,
R4は、水素原子,C1−4アルキル基を表すか、或はR3およびR4がこれらが結合している窒素原子と一緒になって環原子を5から11個有する飽和もしくは不飽和の非芳香もしくは部分芳香の単環式、二環式もしくは三環式複素環式基[この複素環式基はアリール,アリール−C1−3−アルキル,ジアリールメチルまたはYから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Yは上述した意味を有する]を形成しており,
Aは、カルボニル(C=O),チオカルボニル(C=S)またはスルホニル(SO2)基を表すが、但しAがチオカルボニル(C=S)基を表す時にはnが1の値を有することを条件とする}
で表される化合物およびこれらの立体異性体、プロドラッグおよびN−オキサイド,および式(I)の同位体標識付き化合物,並びに前記式(I)で表される化合物およびこれの立体異性体、プロドラッグ、N−オキサイドまたは同位体標識付き類似物の薬理学的に受け入れられる塩、水化物、溶媒和物、錯体および共役物に関する。
本発明は、特に、R1が水素原子を表しそしてその他の記号がこの上で示した如き意味を有する一般式(I)で表される化合物に関する。
より特別には、本発明は、R1が水素原子を表し、Aがカルボニル基を表しそしてその他の記号がこの上で示した如き意味を有する一般式(I)で表される化合物に関する。
更により特別には、本発明は、R1が水素原子を表し、Aがカルボニル基を表し、R2がフェニル,チエニルまたはピリジル基(このフェニル,ピリジルまたはチエニル基は1,2または3個の置換基Yで置換されていてもよい)を表しそしてその他の記号がこの上で示した如き意味を有する一般式(I)で表される化合物に関する。
また、本発明は、特に、n=1であり、R1が水素原子を表し、Aがカルボニル基を表
し、R2がフェニル,チエニルまたはピリジル基(このフェニル,ピリジルまたはチエニル基は1,2または3個の置換基Yで置換されていてもよい)を表しそしてその他の記号がこの上で示した如き意味を有する一般式(I)で表される化合物にも関する。
し、R2がフェニル,チエニルまたはピリジル基(このフェニル,ピリジルまたはチエニル基は1,2または3個の置換基Yで置換されていてもよい)を表しそしてその他の記号がこの上で示した如き意味を有する一般式(I)で表される化合物にも関する。
同様に、本発明は、特に、n=1であり、R1およびR4が水素原子を表し、Aがカルボニル基を表し、R2がフェニル,チエニルまたはピリジル基(このフェニル,ピリジルまたはチエニル基は1,2または3個の置換基Yで置換されていてもよい)を表しそしてその他の記号がこの上で示した如き意味を有する一般式(I)で表される化合物にも関する。
最も特別には、本発明は、n=1であり、RがC3−8分枝もしくは直鎖アルキル基(このC3−8分枝もしくは直鎖アルキル基は1−3個のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し、R1およびR4が水素原子を表し、R2がフェニルまたはピリジル基(このフェニルまたはピリジル基は1,2または3個の置換基Yで置換されていてもよい)を表しそしてその他の記号がこの上で示した如き意味を有する一般式(I)で表される化合物に関する。
一般式(I)で表される本発明の化合物ばかりでなくこれらの薬理学的に受け入れられる塩はカンナビノイドCB1受容体をモジュレートする(modulating)活性を有する。それらは、カンナビノイド受容体が関与するか或は前記受容体の操作によって治療可能な障害の治療で用いるに有用である。
本発明は、また、下記にも向けたものである:
例えばカンナビノイドCB1受容体をモジュレートすることによって治療可能な障害または病気などを治療するための製薬学的組成物[この組成物は式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る];
カンナビノイドCB1受容体をモジュレートすることによって治療可能な障害または病気を治療する方法[この方法は前記治療を必要としている哺乳動物に式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を投与することを含んで成る];
例えば精神病,不安,鬱病,注意欠陥,記憶障害,認識障害,食欲障害,肥満,依存症,強い欲求,薬物依存症,神経変性障害,認知症,ジストニア,筋痙直,振戦,多発性硬化症,外傷性脳損傷,卒中,パーキンソン病,アルツハイマー病,てんかん,ハンチントン病,トゥレットシンドローム,脳虚血,脳出血,頭蓋大脳外傷,脳梗塞,脊髄損傷,神経炎症性疾患,プラーク硬化症,ウイルス性脳炎,脱髄関連障害から成る群から選択される障害または病気などを治療するばかりでなく痛み障害[神経障害性疼痛障害を包含],敗血性ショック,緑内障,糖尿病,癌,嘔吐,吐き気,胃腸疾患,胃潰瘍,下痢,性的障害,衝動調節障害および心疾患などを治療するための製薬学的組成物;
本明細書に挙げる障害から成る群から選択される障害または病気を治療する方法[この方法は前記治療を必要としている哺乳動物に式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を投与することを含んで成る];
本明細書に挙げる障害から成る群から選択される障害または病気を治療するための製薬学的組成物[この組成物は式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る];
カンナビノイドCB1受容体をモジュレートすることによって治療可能な障害または病気を治療する方法[この方法は前記治療を必要としている患者に式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を投与することを含んで成る];
カンナビノイドCB1受容体に拮抗作用を及ぼす方法[この方法はそれを必要としている被験体に式(I)で表される化合物を有効量で投与することを含んで成る]。
例えばカンナビノイドCB1受容体をモジュレートすることによって治療可能な障害または病気などを治療するための製薬学的組成物[この組成物は式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る];
カンナビノイドCB1受容体をモジュレートすることによって治療可能な障害または病気を治療する方法[この方法は前記治療を必要としている哺乳動物に式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を投与することを含んで成る];
例えば精神病,不安,鬱病,注意欠陥,記憶障害,認識障害,食欲障害,肥満,依存症,強い欲求,薬物依存症,神経変性障害,認知症,ジストニア,筋痙直,振戦,多発性硬化症,外傷性脳損傷,卒中,パーキンソン病,アルツハイマー病,てんかん,ハンチントン病,トゥレットシンドローム,脳虚血,脳出血,頭蓋大脳外傷,脳梗塞,脊髄損傷,神経炎症性疾患,プラーク硬化症,ウイルス性脳炎,脱髄関連障害から成る群から選択される障害または病気などを治療するばかりでなく痛み障害[神経障害性疼痛障害を包含],敗血性ショック,緑内障,糖尿病,癌,嘔吐,吐き気,胃腸疾患,胃潰瘍,下痢,性的障害,衝動調節障害および心疾患などを治療するための製薬学的組成物;
本明細書に挙げる障害から成る群から選択される障害または病気を治療する方法[この方法は前記治療を必要としている哺乳動物に式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を投与することを含んで成る];
本明細書に挙げる障害から成る群から選択される障害または病気を治療するための製薬学的組成物[この組成物は式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る];
カンナビノイドCB1受容体をモジュレートすることによって治療可能な障害または病気を治療する方法[この方法は前記治療を必要としている患者に式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を投与することを含んで成る];
カンナビノイドCB1受容体に拮抗作用を及ぼす方法[この方法はそれを必要としている被験体に式(I)で表される化合物を有効量で投与することを含んで成る]。
本発明は、また、式(I)に従う化合物または塩を薬剤を製造する目的で用いることも提供する。
本発明は、更に、本発明の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩または本発明の化合物を含有して成る製薬学的組成物または製剤を挙げた病気の中の1種以上を治療する目的で別の治療薬1種または2種以上と一緒に同時または逐次的にか或は組み合わせ製剤として投与する組み合わせ療法にも関する。そのような他の治療薬1種または2種以上の投与は本発明の化合物を投与する前、同時または後に実施可能である。
本発明は、また、カンナビノイドCB1受容体をモジュレートすることによって治療可能な障害または病気を治療するための化合物,製薬学的組成物,キットおよび方法も提供し、この方法は、前記治療を必要としている患者に式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を投与することを含んで成る。
本発明の化合物は、カンナビノイドCB1受容体をモジュレートする活性を有する。本発明の化合物が示す(拮抗)作動活性の立証は例えば本明細書に記述する検定または本技術分野で公知の検定の中の1種以上を用いることなどで容易に実施可能である。
本発明は、また、本発明の化合物を製造する方法および本方法で用いる中間体も提供する。
本発明の化合物は、不斉中心を1個以上含有する可能性があり、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在する可能性がある。
本発明の化合物は全部キラル中心を少なくとも1個含有する(4,5−ジヒドロピラゾール環の4位の所に)。当該分子が有するいろいろな置換基の性質に応じて追加的不斉中心が存在する可能性もある。そのような不斉中心の各々によって独立して2種類の光学異性体がもたらされ、可能な光学異性体およびジアステレオマーの全部を混合物および高純度またはある程度の純度の化合物として本発明の範囲内に包含させることを意図する。本発明にそのような化合物の異性体形態物の全部を包含させることを意味する。そのようなジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示する方法論を適切に修飾することによって、本技術分野で公知の如く達成可能である。それらの絶対的立体化学の測定は、結晶性生成物または必要ならば絶対配置が既知の不斉中心を含有する反応体を用いて生じさせた結晶性中間体のX線結晶学を用いて実施可能である。必要ならば、当該化合物のラセミ混合物に分離を受けさせることで個々の鏡像異性体を単離することも可能である。そのような分離は本技術分野で良く知られている方法を用いて実施可能であり、例えば化合物のラセミ混合物を鏡像異性体的に高純度の化合物と連成させることでジアステレオマー混合物を生じさせた後に個々のジアステレオマーを標準的方法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィーなどで分離することなどで実施可能である。そのような連成反応は、しばしば、鏡像異性体的に高純度の酸もしくは塩基、例えば(−)−ジ−p−トルオイル−D−酒石酸および/または(+)−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸などを用いて塩を生じさせる反応である。次に、そのジアステレオマー誘導体からその付加させたキラル残基を開裂させることで高純度の鏡像異性体に変化させることができる。また、当該化合物のラセミ混合物にキラル固定相が用いられているクロマトグラフィー方法による直接的な分離を受けさせることも可能であり、そのような方法は本技術分野で良く知られている。別法として、配置が既知の光学的に高純度の出発材料または反応体を用いた立体選択的合成を本技術分野で良く知られている方法を用いて実施することで化合物のいずれかの鏡像異性体を得ることも可能である。
また、式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩のシスおよびトランス異性体も本発明の範囲内であり、このことはまた式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩の互変異性体にも当てはまる。
本化合物の結晶形態の中の数種は多形体として存在する可能性もあり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の中の数種は水との溶媒和物(即ち水化物)または一般的有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性もあり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
また、式(I)またはこれの製薬学的に受け入れられる塩の同位体標識付き化合物[PETまたはSPECTで検出可能なように同位体標識を付けておいた式(I)で表される化合物を包含]も本発明の範囲内に包含させ、同じことが、[13C]−,[14C]−,[3H]−,[18F]−,[125I]−または他の同位元素が豊富な原子を用いて標識を付けておいた式(I)で表される化合物にも当てはまり、これらは受容体結合または代謝検定で用いるに適する。
化学用語の定義
用語‘アルキル’は、直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基を指す。‘アルキル(C1−3)’は、例えばメチル,エチル,n−プロピルまたはイソプロピルを意味し、そして‘アルキル(C1−4)’は‘メチル,エチル,n−プロピル,イソプロピル,n−ブチル,s−ブチル,イソブチルまたはt−ブチル’を意味する。用語‘アルケニル’は、炭素−炭素二重結合を1個以上有する直鎖もしくは分枝炭化水素基、例えばビニル,アリル,ブテニルなどを表す。‘アルキニル’基における直鎖もしくは分枝炭化水素基は、炭素−炭素三重結合を1個以上有し、それは例えばエチニル,プロパルギル,1−ブチニル,2−ブチニルなどである。用語‘アシル’は、アルキル(C1−3)カルボニル,アリールカルボニルまたはアリール−アルキル(C1−3)カルボニルを意味する。‘ヘテロアルキル,複素芳香’などにおける‘ヘテロ(複素)’は、N,OまたはSのいずれかを意味する。‘ヘテロアルキル’には、ヘテロ原子がいずれかの位置に存在するアルキル基が含まれ、従ってN結合,O結合またはS結合アルキル基が含まれる。省略形‘アリール’は、単環式または縮合二環式芳香または複素芳香基を意味し、この複素芳香基は群(N,O,S)から選択されるヘテロ原子を1または2個含有する。アリール基には、これらに限定するものでないが、フリル,チエニル,ピロリル,オキサゾリル,チアゾリル,イミダゾリル,ピラゾリル,イソオキサゾリル,イソチアゾリル,ピリジル,ピリダジニル,ピリミジニル,ピラジニル,フェニル,インダゾリル,インドリル,インドリジニル,イソインドリル,ベンゾ[b]フラニル,1,2,3,4−テトラヒドロナフチル,1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル,インダニル,インデニル,ベンゾ[b]チオフェニル,2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル,ベンゾイミダゾリル,ベンゾ−チアゾリル,キノリニル,イソキノリニル,フタラジニル,キナゾリニル,キノキサリニル,1,8−ナフチリジニル,ナフチルが含まれる。省略形‘ハロゲン’は、クロロ,フルオロ,ブロモまたはヨードを意味する。省略形‘C3−8−シクロアルキル’は、シクロプロピル,シクロブチル,シクロペンチル,シクロヘキシル,シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する。省略形‘C5−8ヘテロシクロアルキル’は、(N,O,S)ヘテロ原子含有環を指し、それには、これらに限定するものでないが、ピペリジニル,モルホリニル,アゼパニル,ピロリジニル,チオモルホリニル,ピラジニル,テトラヒドロフリル,テトラヒドロピラニルが含まれる。省略形‘C5−10-ビシクロアルキル基’は、炭素二環式環系を指し、それには、これらに限定するものでないが、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル,ビシクロ[3.3.0]オクタニルまたはビシクロ[3.1.1]ヘプタニル基が含まれる。省略形‘C6−10-トリシクロアルキル基’は、炭素三環式環系を指し、それには、これらに限定するものでないが、1−アダマンチル,ノルアダマンチルまたは2−アダマンチル基が含まれる。省略形‘C8−11-テトラシクロ
アルキル基’は、炭素四環式環系を指し、それには、これらに限定するものでないが、クビル(cubyl),ホモクビルまたはビスホモクビル基が含まれる。
用語‘アルキル’は、直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基を指す。‘アルキル(C1−3)’は、例えばメチル,エチル,n−プロピルまたはイソプロピルを意味し、そして‘アルキル(C1−4)’は‘メチル,エチル,n−プロピル,イソプロピル,n−ブチル,s−ブチル,イソブチルまたはt−ブチル’を意味する。用語‘アルケニル’は、炭素−炭素二重結合を1個以上有する直鎖もしくは分枝炭化水素基、例えばビニル,アリル,ブテニルなどを表す。‘アルキニル’基における直鎖もしくは分枝炭化水素基は、炭素−炭素三重結合を1個以上有し、それは例えばエチニル,プロパルギル,1−ブチニル,2−ブチニルなどである。用語‘アシル’は、アルキル(C1−3)カルボニル,アリールカルボニルまたはアリール−アルキル(C1−3)カルボニルを意味する。‘ヘテロアルキル,複素芳香’などにおける‘ヘテロ(複素)’は、N,OまたはSのいずれかを意味する。‘ヘテロアルキル’には、ヘテロ原子がいずれかの位置に存在するアルキル基が含まれ、従ってN結合,O結合またはS結合アルキル基が含まれる。省略形‘アリール’は、単環式または縮合二環式芳香または複素芳香基を意味し、この複素芳香基は群(N,O,S)から選択されるヘテロ原子を1または2個含有する。アリール基には、これらに限定するものでないが、フリル,チエニル,ピロリル,オキサゾリル,チアゾリル,イミダゾリル,ピラゾリル,イソオキサゾリル,イソチアゾリル,ピリジル,ピリダジニル,ピリミジニル,ピラジニル,フェニル,インダゾリル,インドリル,インドリジニル,イソインドリル,ベンゾ[b]フラニル,1,2,3,4−テトラヒドロナフチル,1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル,インダニル,インデニル,ベンゾ[b]チオフェニル,2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル,ベンゾイミダゾリル,ベンゾ−チアゾリル,キノリニル,イソキノリニル,フタラジニル,キナゾリニル,キノキサリニル,1,8−ナフチリジニル,ナフチルが含まれる。省略形‘ハロゲン’は、クロロ,フルオロ,ブロモまたはヨードを意味する。省略形‘C3−8−シクロアルキル’は、シクロプロピル,シクロブチル,シクロペンチル,シクロヘキシル,シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する。省略形‘C5−8ヘテロシクロアルキル’は、(N,O,S)ヘテロ原子含有環を指し、それには、これらに限定するものでないが、ピペリジニル,モルホリニル,アゼパニル,ピロリジニル,チオモルホリニル,ピラジニル,テトラヒドロフリル,テトラヒドロピラニルが含まれる。省略形‘C5−10-ビシクロアルキル基’は、炭素二環式環系を指し、それには、これらに限定するものでないが、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル,ビシクロ[3.3.0]オクタニルまたはビシクロ[3.1.1]ヘプタニル基が含まれる。省略形‘C6−10-トリシクロアルキル基’は、炭素三環式環系を指し、それには、これらに限定するものでないが、1−アダマンチル,ノルアダマンチルまたは2−アダマンチル基が含まれる。省略形‘C8−11-テトラシクロ
アルキル基’は、炭素四環式環系を指し、それには、これらに限定するものでないが、クビル(cubyl),ホモクビルまたはビスホモクビル基が含まれる。
用語”オキシ”,“チオ”および“カルボ”を本明細書で別の基、例えばヒドロキシル,オキシアルキル,チオアルキル,カルボキシアルキルなどの一部として用いる場合、これらは、それぞれ、2個の基の間のリンカーとして働く酸素原子、硫黄原子およびカルボニル(C=O)基を指す。用語“アミノ”を本明細書で単独または別の基の一部として用いる場合、これは末端または他の2個の基の間のリンカーのいずれかであり得る窒素原子を指し、この基は、第一級、第二級または第三級(それぞれ、2個の水素原子が窒素原子と結合,1個の水素原子が窒素原子と結合、および水素原子が窒素原子と結合していない)アミンであり得る。用語“スルフィニル”および“スルホニル”を本明細書で別の基の一部として用いる場合、これらはそれぞれ-SO−または-SO2−基を指す。
用語“脱離基”を本明細書で用いる場合、特に明記しない限り、前記用語は置き換えまたは置換反応中に脱離する帯電もしくは非帯電原子もしくは基を意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、Br,Cl,I,メシレート,トシレートなどが含まれる。
上述した化合物のN−オキサイドも本発明の範囲内である。第三級アミンはN−オキサイド代謝産物をもたらすか或はもたらさない可能性もある。N−オキサイド化が起こる度合は痕跡量からほぼ定量的変換に及んで多様である。N−オキサイドの方が相当する第三級アミンよりも高い活性を示すか或は低い活性を示す可能性がある。N−オキサイドはヒトの体の中で化学的手段によって容易に還元されて相当する第三級アミンになるが、それが起こる度合は多様である。ある種のN−オキサイドはほぼ定量的な還元変換を受けて相当する第三級アミンになるが、他の場合には、そのような変換は単に痕跡程度の反応であるか或は全く起こらないことさえある(Bickel,1969)。
他の用語の定義
置換基を言及する時の用語“独立して”は、そのような置換基が2個以上可能な場合に前記置換基が互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。
置換基を言及する時の用語“独立して”は、そのような置換基が2個以上可能な場合に前記置換基が互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。
説明をより正確に行う目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語“約”による修飾を受けさせていない。用語“約”を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書に示す全ての量は実際の所定値を指すことを意味しかつまた本分野の通常の技術を基にして妥当に推測することができるであろう前記所定値の近似値(前記所定値に関する実験および/または測定条件が原因による近似値を包含)も指すことを意味すると理解する。
生体内で変換を受けて生物活性剤(即ち式(I)で表される化合物)になり得る化合物はいずれも本出願の範囲および精神の範囲内でプロドラッグである。プロドラッグは、本質的に不活性ではあるが1種以上の活性代謝産物に変化する治療薬である。従って、本発明の治療方法における用語“投与”は、具体的に開示した化合物または具体的には開示することができなかったが患者に投与した後に生体内で指定化合物に変化する化合物を用いて記述するいろいろな障害を治療することを包含する。プロドラッグは、親薬剤分子の利用にとって障害になるある種のバリヤーを克服する目的で用いられる薬剤分子の生物学的に可逆的な誘導体である。そのようなバリヤーには、これらに限定するものでないが、溶解性、透過性、安定性、全身に至る前の(presystemic)代謝および標的限界が含まれる(Bundgaard,1985;King,1994;Stella,2004;Ettmayer,2004;Jaervinen,2005)。プロドラッグ、即ちいずれかの公知経路でヒトに投与された時に代謝を受けて式(I)で表される化合物になる化合物は本発明に属する。特に、本発明は、第一級もしくは第二級アミノまたはヒ
ドロキシ基を有する化合物に関する。そのような化合物を有機酸と反応させることで、投与後に容易に除去される追加的基、例えばこれらに限定するものでないが、アミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、O−(アシルオキシメチレンカルバメート)誘導体、カルバメート、エステル、アミドまたはエナミノンなどが存在する式(I)で表される化合物を生じさせることができる。
ドロキシ基を有する化合物に関する。そのような化合物を有機酸と反応させることで、投与後に容易に除去される追加的基、例えばこれらに限定するものでないが、アミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、O−(アシルオキシメチレンカルバメート)誘導体、カルバメート、エステル、アミドまたはエナミノンなどが存在する式(I)で表される化合物を生じさせることができる。
用語“組成物”を本明細書で用いる場合、これに指定材料を前以て決めておいた量または比率で含有して成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。この用語が製薬学的組成物に関係する場合、それに1種以上の有効成分および任意の担体(不活性な材料を包含)を含有して成る製品ばかりでなく当該材料のいずれか2種以上を組み合わせるか、複合させるか或は凝集させる結果としてか或は当該材料の1種以上を溶解させる結果としてか或は当該材料の1種以上が起こす他の種類の反応または相互作用の結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。製薬学的組成物の調製を一般的には有効成分を液状担体または微細固体状担体または両方と均一かつ密に一緒にした後に必要ならばその生成物を所望の製剤に成形することで実施する。そのような製薬学的組成物に含有させる活性対象化合物の量は、病気の過程または状態に応じて所望効果をもたらすに充分な量である。従って、本発明の製薬学的組成物は、本発明の化合物と製薬学的に受け入れられる担体を混合することで作られた如何なる組成物も包含する。“製薬学的に受け入れられる”は、当該製剤の他の材料と適合しかつそれの受益者にとって有害であるべきでない担体、希釈剤または賦形剤を意味する。
投薬量
本発明の化合物がカンナビノイドCB1受容体に対して示す親和性の測定を以下に記述するようにして実施した。式(I)で表される所定化合物に関して測定した結合親和性を用いて理論的に最も少ない有効量を推定することができる。測定Ki−値の2倍に相当する化合物濃度の時、その化合物はカンナビノイドCB1受容体のほぼ100%を占めるであろう。生物学的利用能が理想的であると仮定して、前記濃度を患者1kg当たりの化合物のmgに変換すると理論的に最も低い有効量がもたらされる。薬物動態、薬物力学および他の考慮によって実際に投与すべき量を変えて多い量にするか或は少ない量にしてもよい。投与すべき化合物の量は関連する適応症、患者の年齢、体重および性に依存するが、医者はそれを決定することができるであろう。投薬量を好適には0.01mg/kgから10mg/kgの範囲にする。有効成分の典型的な1日当たりの量は幅広い範囲に渡って多様であり、いろいろな要因、例えば関連した適応症、投与経路、患者の年齢、体重および性などに依存するが、医者はそれを決定することができるであろう。経口および非経口投薬量は一般に全有効成分が1日当たり0.1から1,000mgの範囲であろう。
本発明の化合物がカンナビノイドCB1受容体に対して示す親和性の測定を以下に記述するようにして実施した。式(I)で表される所定化合物に関して測定した結合親和性を用いて理論的に最も少ない有効量を推定することができる。測定Ki−値の2倍に相当する化合物濃度の時、その化合物はカンナビノイドCB1受容体のほぼ100%を占めるであろう。生物学的利用能が理想的であると仮定して、前記濃度を患者1kg当たりの化合物のmgに変換すると理論的に最も低い有効量がもたらされる。薬物動態、薬物力学および他の考慮によって実際に投与すべき量を変えて多い量にするか或は少ない量にしてもよい。投与すべき化合物の量は関連する適応症、患者の年齢、体重および性に依存するが、医者はそれを決定することができるであろう。投薬量を好適には0.01mg/kgから10mg/kgの範囲にする。有効成分の典型的な1日当たりの量は幅広い範囲に渡って多様であり、いろいろな要因、例えば関連した適応症、投与経路、患者の年齢、体重および性などに依存するが、医者はそれを決定することができるであろう。経口および非経口投薬量は一般に全有効成分が1日当たり0.1から1,000mgの範囲であろう。
本明細書で用いる如き用語“治療的に有効な量”は、投与すべき組成物を投与することによって治療可能な病気を治療または予防する治療薬の量を指す。その量は、組織系、動物またはヒトに検出可能な治療、予防または改善反応が現れるに充分な量である。その効果には、例えば本明細書に示す病気の治療または予防などが含まれ得る。ある被験体に適した正確な有効量は、その被験体の大きさおよび健康状態、治療すべき病気の性質および度合、治療する医者(研究者、獣医、医師または他の臨床医)の推奨および投与の目的で選択した治療薬または治療薬組み合わせに依存するであろう。従って、正確な有効量を前以て指定するのは有効でない。
用語“製薬学的に受け入れられる塩”は、健全な医学的判断の範囲内でヒトおよび下等動物の組織に接触させた時に過度の毒性、刺激、アレルギー反応などをもたらすことなく用いるに適しかつ妥当な利益/危険比に見合う塩を指す。製薬学的に受け入れられる塩は本技術分野で良く知られている。そのような塩の調製は、本発明の化合物を最終的に単離
または精製している時にインシトゥで実施可能であるか或は本発明の化合物を製薬学的に受け入れられる無毒の塩基もしくは酸(無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸を包含)と反応させることで個別に調製可能である。
または精製している時にインシトゥで実施可能であるか或は本発明の化合物を製薬学的に受け入れられる無毒の塩基もしくは酸(無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸を包含)と反応させることで個別に調製可能である。
本明細書で用いる如き用語“治療”は、哺乳動物、好適にはヒトの病気または疾患の如何なる治療も指し、それには(1)病気にかかり易いがまだそれにかかっているとは診断されていない被験体がその疾患または病気にならないように予防するか、(2)疾患または病気を抑制、即ちそれの進行を阻止するか、(3)疾患または病気を軽減、即ち病気を退行をもたらすか、或は(4)疾患によってもたらされた病気を軽減、即ち疾患の症状を停止させることが含まれる。
用語‘薬物療法’を本明細書で用いる場合、これにヒトまたは他の哺乳動物に対して生体内または生体外で実施する予防、診断および治療的療法を包含させることを意図する。
本明細書で用いる如き用語“被験体”は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトを指す。
省略形
ACN アセトニトリル
API−ES 大気圧イオン化-電子スプレー
BOC t−ブトキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
CB1 カンナビノイド受容体サブタイプ−1
CB2 カンナビノイド受容体サブタイプ−2
CHO チャイニーズハムスター卵巣(細胞)
CNS 中枢神経系
CUR カーテンガス(curtain gas)
DF 検出器の電圧
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMEM Dulbecco修飾イーグル培地
DMSO ジメチルスルホキサイド
DSC 示差走査熱量計
EDCI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドの
塩酸塩
EP 入り口電位
FP 焦点電位
g グラム
h 時
HOBt N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高性能液クロ
IBMX 3−イソブチル−1−メチルキサンチン
IS イオンスプレー電圧
MeOH メタノール
mg ミリグラム
min 分
ml ミリリットル
m.p. 融点c.q.溶融範囲
MTBE メチルt−ブチルエーテル
NEB ネブライザーガス
NMM N−メチルモルホリン
PBS 燐酸塩緩衝食塩水
PET 陽電子放出断層撮影
Rf 滞留係数(薄層クロマトグラフィー)
Rt 滞留時間(LC/MS)
RT 室温
SPECT 単光子放出コンピューター断層撮影
TEM 温度
THF テトラヒドロフラン
ACN アセトニトリル
API−ES 大気圧イオン化-電子スプレー
BOC t−ブトキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
CB1 カンナビノイド受容体サブタイプ−1
CB2 カンナビノイド受容体サブタイプ−2
CHO チャイニーズハムスター卵巣(細胞)
CNS 中枢神経系
CUR カーテンガス(curtain gas)
DF 検出器の電圧
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMEM Dulbecco修飾イーグル培地
DMSO ジメチルスルホキサイド
DSC 示差走査熱量計
EDCI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドの
塩酸塩
EP 入り口電位
FP 焦点電位
g グラム
h 時
HOBt N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高性能液クロ
IBMX 3−イソブチル−1−メチルキサンチン
IS イオンスプレー電圧
MeOH メタノール
mg ミリグラム
min 分
ml ミリリットル
m.p. 融点c.q.溶融範囲
MTBE メチルt−ブチルエーテル
NEB ネブライザーガス
NMM N−メチルモルホリン
PBS 燐酸塩緩衝食塩水
PET 陽電子放出断層撮影
Rf 滞留係数(薄層クロマトグラフィー)
Rt 滞留時間(LC/MS)
RT 室温
SPECT 単光子放出コンピューター断層撮影
TEM 温度
THF テトラヒドロフラン
実施例
材料および方法
1H NMRスペクトルの記録をVarian 300MHz装置,Varian UN400装置(400MHz)のいずれかを用いてDMSO−d6またはCDCl3を溶媒として用いることに加えてテトラメチルシランを内部標準として用いることで実施した。13C NMRスペクトルの記録をVarian UN400装置を用いてCDCl3を溶媒として用いることで実施した。化学シフトをテトラメチルシランからダウンフィールドのppm(δスケール)で示す。結合定数(J)をHzで表す。フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル60(0.040−0.063mm,Merck)を用いて実施した。カラムクロマトグラフィーをシリカゲル60(0.063−0.200mm,Merck)を用いて実施した。セパコア(Sepacore)クロマトグラフィーによる分離をSupelco装置,VersaFLASHTM カラム,VersaPakTM シリカカートリッジ,Buechi UV モニター C−630,Buechiポンプ
モジュールC−605,Buechi画分検出器C−660およびBuechiポンプマネージャーC−615を用いて実施した。融点をBuechi B−545融点装置で記録するか或はDSC(示差走査熱量測定)方法で測定した。旋光([α]D)の測定を光学活性偏光計を用いて実施した。比旋光度をdeg/dmとして示し、濃度値を指定溶媒100mL当たりのgとして報告し、それらを23℃で記録した。
1H NMRスペクトルの記録をVarian 300MHz装置,Varian UN400装置(400MHz)のいずれかを用いてDMSO−d6またはCDCl3を溶媒として用いることに加えてテトラメチルシランを内部標準として用いることで実施した。13C NMRスペクトルの記録をVarian UN400装置を用いてCDCl3を溶媒として用いることで実施した。化学シフトをテトラメチルシランからダウンフィールドのppm(δスケール)で示す。結合定数(J)をHzで表す。フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル60(0.040−0.063mm,Merck)を用いて実施した。カラムクロマトグラフィーをシリカゲル60(0.063−0.200mm,Merck)を用いて実施した。セパコア(Sepacore)クロマトグラフィーによる分離をSupelco装置,VersaFLASHTM カラム,VersaPakTM シリカカートリッジ,Buechi UV モニター C−630,Buechiポンプ
モジュールC−605,Buechi画分検出器C−660およびBuechiポンプマネージャーC−615を用いて実施した。融点をBuechi B−545融点装置で記録するか或はDSC(示差走査熱量測定)方法で測定した。旋光([α]D)の測定を光学活性偏光計を用いて実施した。比旋光度をdeg/dmとして示し、濃度値を指定溶媒100mL当たりのgとして報告し、それらを23℃で記録した。
方法Aおよび方法B用のLC−MS装置:ハードウエア:使用したAgilent 1100 LC/MS装置は下記で構成されていた:
G1322A 溶媒脱気装置
G1311A 四式ポンプ
G1313A オートサンプラー
G1316A カラムオーブン + スイッチ
G1315B DAD + 標準フローセル
G1946D (SL)−MSD
方法A:
カラム: Discovery C18(150 x 4.6mm)Supel
co
可動相: 100% 溶液B(16分)
流量: 1.0ml/分
UV波長: 216および251nm
サンプル: 1mlのMeOH当たり〜1mg
注入体積: 3μl
温度: 22℃
質量検出: API−ES 正
溶液B: 9.65gの酢酸アンモニウム;250mlのH2O;1350ml
のMeOH;900mlのアセトニトリル
方法B:
カラム: Agilent Zorbax Extend−C18(4.6 *
50mm;3.5μm)
可動相: 勾配:0-3分:溶液A/溶液B=20/80(体積/体積)).>
3分:溶液B(特に明記しない限り)
流量: 1.0ml/分
UV波長: 218および250nm
サンプル: 1mlのMeOH当たり〜1mg
注入体積: 1.0μl
温度: 22℃
質量検出: API−ES 正および負
溶液A: 9.65gの酢酸アンモニウム;2250mlのH2O;150ml
のMeOH;100mlのアセトニトリル
溶液B: 9.65g酢酸アンモニウム;250mlのH2O;1350mlの
MeOH;900mlのアセトニトリル
G1322A 溶媒脱気装置
G1311A 四式ポンプ
G1313A オートサンプラー
G1316A カラムオーブン + スイッチ
G1315B DAD + 標準フローセル
G1946D (SL)−MSD
方法A:
カラム: Discovery C18(150 x 4.6mm)Supel
co
可動相: 100% 溶液B(16分)
流量: 1.0ml/分
UV波長: 216および251nm
サンプル: 1mlのMeOH当たり〜1mg
注入体積: 3μl
温度: 22℃
質量検出: API−ES 正
溶液B: 9.65gの酢酸アンモニウム;250mlのH2O;1350ml
のMeOH;900mlのアセトニトリル
方法B:
カラム: Agilent Zorbax Extend−C18(4.6 *
50mm;3.5μm)
可動相: 勾配:0-3分:溶液A/溶液B=20/80(体積/体積)).>
3分:溶液B(特に明記しない限り)
流量: 1.0ml/分
UV波長: 218および250nm
サンプル: 1mlのMeOH当たり〜1mg
注入体積: 1.0μl
温度: 22℃
質量検出: API−ES 正および負
溶液A: 9.65gの酢酸アンモニウム;2250mlのH2O;150ml
のMeOH;100mlのアセトニトリル
溶液B: 9.65g酢酸アンモニウム;250mlのH2O;1350mlの
MeOH;900mlのアセトニトリル
方法C用の調製用LC/MS装置および手順
Sciex API 150 EXマススペクトロメーター(電子スプレー付き)
2個のShimadzu LC8A LCポンプ,
Shimadzu SCL−10A VP装置制御装置,
Shimadzu SPD−10A VP UVメーター,
Gilson 215 注入装置/収集装置,
カラム :Phenomenex Luna C18(2)
:150 x 21.2 x 5μ
溶離剤 :A 100%の水 + 0.1%の蟻酸(pH=3)
:B 100%のアセトニトリル + 0.1%の蟻酸
注入 :2.5ml
スプリッター :1から50,000(0.2ml/分の補給流量)
(25% H2O/75% ACN met 0.25% HCO
OH)
MS走査 :100-900amuのステップ1amuの走査時間1秒
方法 :流量および勾配プロファイル
Sciex API 150 EXマススペクトロメーター(電子スプレー付き)
2個のShimadzu LC8A LCポンプ,
Shimadzu SCL−10A VP装置制御装置,
Shimadzu SPD−10A VP UVメーター,
Gilson 215 注入装置/収集装置,
カラム :Phenomenex Luna C18(2)
:150 x 21.2 x 5μ
溶離剤 :A 100%の水 + 0.1%の蟻酸(pH=3)
:B 100%のアセトニトリル + 0.1%の蟻酸
注入 :2.5ml
スプリッター :1から50,000(0.2ml/分の補給流量)
(25% H2O/75% ACN met 0.25% HCO
OH)
MS走査 :100-900amuのステップ1amuの走査時間1秒
方法 :流量および勾配プロファイル
方法D用の調製用LC/MS装置および手順
分析3分方法
LC−MS装置には2個のPerkin−Elmerシリーズ200ミクロポンプが備わっている。前記ポンプを互いに50ulのT字形混合装置で連結する。前記混合装置をGilson 215オートサンプラーに連結する。
分析3分方法
LC−MS装置には2個のPerkin−Elmerシリーズ200ミクロポンプが備わっている。前記ポンプを互いに50ulのT字形混合装置で連結する。前記混合装置をGilson 215オートサンプラーに連結する。
LC方法は下記である:
ステップ 全時間 流量(ul/分) A(%) B(%)
0 0 2300 95 5
1 1.8 2300 0 100
2 2.5 2300 0 100
3 2.7 2300 95 5
4 3.0 2300 95 5
A=100%の水と0.2%のHCOOHと10ミリモルのNH4COOH(pH=+/−3)
B=100%のACNと0.2%のHCOOH
ステップ 全時間 流量(ul/分) A(%) B(%)
0 0 2300 95 5
1 1.8 2300 0 100
2 2.5 2300 0 100
3 2.7 2300 95 5
4 3.0 2300 95 5
A=100%の水と0.2%のHCOOHと10ミリモルのNH4COOH(pH=+/−3)
B=100%のACNと0.2%のHCOOH
オートサンプラーには2ulの注入用ループが備わっている。このオートサンプラーを水s Atlantis C18 30*4.6mmカラム(3umの粒子が充填されている)に連結する。前記カラムをPerkin−Elmerシリーズ200カラムオーブンで40℃に恒温にする。前記カラムをApplied biosystems ABI
785 UVメーター(2.7ulのフローセルが備わっている)に連結する。波長を254nmに設定する。前記UVメーターをSciex API 150EXマススペクトロメーターに連結する。このマススペクトロメーターのパラメーターは下記である:
走査範囲:150−900Amu
極性:正
走査様式:プロファイル
解像Q1:UNIT
ステップサイズ:0.10amu
1走査当たりの時間:0.500秒
NEB:10
CUR:10
IS:5200
TEM:325
DF:30
FP:225
EP:10
光散乱検出器をSciex API 150につなげる。この光散乱検出器はPolymerlabs PLS2100であり、これを70℃および1.7バールのN2圧で作動させる。完成した装置をDell precision 370コンピューター(Windows 2000下で作動)で制御する。
785 UVメーター(2.7ulのフローセルが備わっている)に連結する。波長を254nmに設定する。前記UVメーターをSciex API 150EXマススペクトロメーターに連結する。このマススペクトロメーターのパラメーターは下記である:
走査範囲:150−900Amu
極性:正
走査様式:プロファイル
解像Q1:UNIT
ステップサイズ:0.10amu
1走査当たりの時間:0.500秒
NEB:10
CUR:10
IS:5200
TEM:325
DF:30
FP:225
EP:10
光散乱検出器をSciex API 150につなげる。この光散乱検出器はPolymerlabs PLS2100であり、これを70℃および1.7バールのN2圧で作動させる。完成した装置をDell precision 370コンピューター(Windows 2000下で作動)で制御する。
合成の一般的面
ピラゾリン誘導体は公開された方法(Barluenga,1999(およびそこに引用されている文献);Wang,2003)を用いて入手可能である。式(I)で表される化合物の合成の概略をスキーム1に示す。一般式(II)で表されるケトン誘導体の製造は本分野の技術者に公知のいろいろな方法を用いて実施可能である。例は、いわゆるWeinrebアミドRC(=O)N(OCH3)CH3を用いる例であり、それをグリニ
ヤール試薬R2CH2MgClまたはR2CH2MgBrと反応させてもよいか或はRMgBrまたはRMgClと一般式R2CH2C(=O)N(OCH3)CH3で表されるWeinrebアミドを反応させてもよい。別法として、グリニヤール試薬R2CH2MgClまたはR2CH2MgBrをシアン化物類似物R1CNと反応させた後に酸による加水分解を例えば塩酸などを用いて実施することも可能である。RおよびR2が上述した意味を有する一般式(II)で表されるケトン誘導体とホルムアルデヒドをアミン、例えばピペリジンなどおよび酸、例えば酢酸などの存在下の不活性な有機溶媒、例えばメタノールなど中で反応させることでRおよびR2が上述した意味を有する一般式(III)で表される化合物を得ることができる。この反応はいわゆるマンニッヒ反応として分類分け可能であり、その後、その付加させたアミンを除去してもよい。別法として、RおよびR2が上述した意味を有する一般式(II)で表されるケトン誘導体とN,N,N’,N’−テトラメチルジアミノメタンを無水酢酸中で反応させることでRおよびR2が上述した意味を有する一般式(III)で表される化合物を得ることも可能である(Ogata,1987a,1987b)。前記一般式(III)で表される化合物とヒドラジンまたは水加ヒドラジンを不活性な有機溶媒、例えばエタノールなどの存在下で反応させることでRおよびR2が上述した意味を有しそしてR1が水素原子を表す一般式(IV)で表されるピラゾリン誘導体を得ることができる。別法として、前記一般式(III)で表される化合物に酸化剤、例えば過酸化水素などを用いた酸化を受けさせることでRおよびR2が上述した意味を有する一般式(V)で表されるエポキシケトン誘導体を得ることも可能である。一般式(V)で表される化合物とヒドラジンもしくは水加ヒドラジンを不活性な有機溶媒、例えばエタノールなどの存在下で反応させることでRおよびR2が上述した意味を有しそしてR1がヒドロキシ基を表す一般式(IV)で表されるピラゾリン誘導体を得ることができる。
ピラゾリン誘導体は公開された方法(Barluenga,1999(およびそこに引用されている文献);Wang,2003)を用いて入手可能である。式(I)で表される化合物の合成の概略をスキーム1に示す。一般式(II)で表されるケトン誘導体の製造は本分野の技術者に公知のいろいろな方法を用いて実施可能である。例は、いわゆるWeinrebアミドRC(=O)N(OCH3)CH3を用いる例であり、それをグリニ
ヤール試薬R2CH2MgClまたはR2CH2MgBrと反応させてもよいか或はRMgBrまたはRMgClと一般式R2CH2C(=O)N(OCH3)CH3で表されるWeinrebアミドを反応させてもよい。別法として、グリニヤール試薬R2CH2MgClまたはR2CH2MgBrをシアン化物類似物R1CNと反応させた後に酸による加水分解を例えば塩酸などを用いて実施することも可能である。RおよびR2が上述した意味を有する一般式(II)で表されるケトン誘導体とホルムアルデヒドをアミン、例えばピペリジンなどおよび酸、例えば酢酸などの存在下の不活性な有機溶媒、例えばメタノールなど中で反応させることでRおよびR2が上述した意味を有する一般式(III)で表される化合物を得ることができる。この反応はいわゆるマンニッヒ反応として分類分け可能であり、その後、その付加させたアミンを除去してもよい。別法として、RおよびR2が上述した意味を有する一般式(II)で表されるケトン誘導体とN,N,N’,N’−テトラメチルジアミノメタンを無水酢酸中で反応させることでRおよびR2が上述した意味を有する一般式(III)で表される化合物を得ることも可能である(Ogata,1987a,1987b)。前記一般式(III)で表される化合物とヒドラジンまたは水加ヒドラジンを不活性な有機溶媒、例えばエタノールなどの存在下で反応させることでRおよびR2が上述した意味を有しそしてR1が水素原子を表す一般式(IV)で表されるピラゾリン誘導体を得ることができる。別法として、前記一般式(III)で表される化合物に酸化剤、例えば過酸化水素などを用いた酸化を受けさせることでRおよびR2が上述した意味を有する一般式(V)で表されるエポキシケトン誘導体を得ることも可能である。一般式(V)で表される化合物とヒドラジンもしくは水加ヒドラジンを不活性な有機溶媒、例えばエタノールなどの存在下で反応させることでRおよびR2が上述した意味を有しそしてR1がヒドロキシ基を表す一般式(IV)で表されるピラゾリン誘導体を得ることができる。
一般式(IV)で表される化合物とカルボン酸R3−CO2H[ここで、R3は上述した意味を有する]をいわゆる活性化剤もしくは連成剤の存在下の不活性な有機溶媒、例えばジクロロメタンなど中で反応させることでn=0であり、Aがカルボニル基を表しそして他の記号の全部が上で与えた如き意味を有する一般式(I)で表されるピラゾリン誘導体を得ることができる。アミンの活性化およびそれとカルボン酸の連成方法に関する追加的情報を文献(BodanszkyおよびBodanszky,1994;Akaji,1994;Albericio,1997;MontalbettiおよびFalque,2005)に見ることができる。
別法として、R,R1およびR2が上述した意味を有する一般式(IV)で表される化合物と酸クロライドR3−COCl[ここで、R3は上述した意味を有する]を反応させることでn=0であり、Aがカルボニル基を表しそして他の記号の全部がこの上で与えた如き意味を有する一般式(I)で表されるピラゾリン誘導体を得ることも可能である。
R,R1およびR2が上述した意味を有する一般式(IV)で表される化合物とイソシアネート誘導体R3−N=C=O(VII)[ここで、R3は上述した意味を有する]を不活性な有機溶媒、例えばジエチルエーテルなどの存在下で反応させることでn=1でありそしてR4がHを表し、Aがカルボニル基を表しそして他の記号が全部この上で与えた如き意味を有する一般式(I)で表されるピラゾリン−1−カルボキサミド誘導体を得ることができる。また、イソシアネートR3−N=C=Oを相当するアミンR3−NH2およびいわゆるカルボニル供与体、例えばホスゲン,ジホスゲン(クロロ蟻酸トリクロロメチル)またはトリホスゲン(ビス(トリクロロメチル)カーボネート)からインシトゥで生じさせることも可能である。別法として、イソシアネートR3−N=C=Oの調製を相当するカルボン酸R3−COOHからアシルアジドR3−CON3を経由するいわゆるCurtius転位で実施することも可能である。
R3およびR4が上述した意味を有する一般式R3R4NHで表されるアミンとカルボニル化剤、例えばホスゲンなどを不活性な有機溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの存在下で反応させることでLがいわゆる脱離基、例えばクロライドなどを表す一般式(VI)で表される化合物を得ることができる。Lがいわゆる脱離基を表す一般式(VI)で表される化合物とR,R1およびR2が上述した意味を有する一般式(IV)で表される化合物を反応させることでn=1でありそして他の記号が全部この上で与えた意味を有する一般式(I)で表されるピラゾリン誘導体を得ることができる。前記反応では、好適には、塩基、例えばトリエチルアミンまたはHunigs塩基などを添加してもよい。その上、前記反応では、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)を触媒として用いることも可能である。
R,R1およびR2が上述した意味を有する一般式(IV)で表される化合物とイソチオシアネート誘導体R3−N=C=S(VIIa)[ここで、R3は上述した意味を有する]を不活性な有機溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることでn=1でありそしてR4がHを表し、Aがチオカルボニル基を表しそして他の記号が全部この上で与えた意味を有する一般式(I)で表されるピラゾリン−1−カルボチオアミド誘導体を得ることができる。
別法として、RおよびR2が上述した意味を有しそしてR1が水素原子を表す一般式(IV)で表される化合物とホスゲン,ジホスゲンまたはトリホスゲンを反応させることでRおよびR2が上述した意味を有しそしてR1が水素原子を表す一般式(VIII)で表される化合物を得ることも可能である(スキーム2)。一般式(VIII)で表される化
合物と化合物R3R4NHを反応させることでn=1であり、Aがカルボニル基を表す一般式(I)で表されるピラゾリン−1−カルボキサミド誘導体を得ることができる。
合物と化合物R3R4NHを反応させることでn=1であり、Aがカルボニル基を表す一般式(I)で表されるピラゾリン−1−カルボキサミド誘導体を得ることができる。
RおよびR2が上述した意味を有しそしてR1が水素原子を表す一般式(IV)で表される化合物と一般式R3SO2Clで表されるスルホニルクロライド誘導体を反応させることでn=0であり、Aがスルホニル基を表しそして他の記号が全部この上で与えた如き意味を有する一般式(I)で表されるピラゾリン誘導を得ることができる。前記反応では、好適には、塩基、例えばトリエチルアミンまたはHunigs塩基(DIPEA)などを添加してもよい。
RおよびR2が上述した意味を有しそしてR1が水素原子を表す一般式(IV)で表される化合物と一般式R3R4NSO2Clで表される化合物を反応させることでn=1であり、Aがスルホニル基を表しそして他の記号が全部この上で与えた如き意味を有する一般式(I)で表されるピラゾリン誘導体を得ることができる。前記反応では、好適には、塩基、例えばトリエチルアミンまたはHunigs塩基(DIPEA)などを添加してもよい。
一般式R3R4NSO2Clで表される化合物は、スルファミン酸誘導体R3R4NSO2OHと塩素化剤、例えばPOCl3などを不活性な有機溶媒、例えばジクロロメタンなど中で反応させることで得ることができる。一般式R3R4NSO2OHで表される化合物は、アミンR3R4NHとクロロスルホン酸を不活性な有機溶媒、例えばジクロロメタンなど中で反応させることで得ることができる。前記反応では、好適には、塩基、例え
ばトリエチルアミンまたはHunigs塩基(DIPEA)などを添加してもよい。
ばトリエチルアミンまたはHunigs塩基(DIPEA)などを添加してもよい。
個々の合成手順の選択は、本分野の技術者に公知の要因、例えば使用する官能基と反応体の適合性、保護基、触媒、活性化および連成剤を用いる可能性および調製すべき最終的化合物に存在させる最終的な構造特徴などに依存する。
Rがフェニル基[これは1−3個の置換基Y1で置換されており、ここで、Y1はハロゲン,CF3,OCF3またはOCH3を表す]を表すか或はRがピリジルまたはチエニル基を表しそしてR2がn−ブチル,n−プロピル,1,1−ジメチルプロピル,1,1−ジメチルブチル,3,3,3−トリフルオロプロピル,4,4,4−トリフルオロブチルまたは1,1−ジメチル−3,3,3−トリフルオロプロピル基を表すか、或はRがフェニル基を表しそしてR2が1,1−ジメチルプロピル,1,1−ジメチルブチル,3,3,3−トリフルオロプロピル,4,4,4−トリフルオロブチルまたは1,1−ジメチル−3,3,3−トリフルオロプロピル基を表す一般式(III)で表される化合物は新規である。そのような化合物は、一般式(I)で表される化合物の合成で用いるに有用である。
RおよびR1が請求項1で与えた如き意味と同じ意味を有しそしてR2がフェニル基[これは1−5個の置換基Y2(これは同一または異なってもよく、基C1−3−アルコキシ,ヒドロキシ,トリフルオロメチル,トリフルオロメチルチオ,トリフルオロメトキシ,ニトロ,アミノ,モノ−またはジアルキル(C1−2)−アミノ,モノ−またはジアルキル(C1−2)−アミド,(C1−3)−アルキルスルホニル,ジメチルスルファミド,C1−3−アルコキシカルボニル,カルボキシル,トリフルオロメチル−スルホニル,シアノ,カルバモイル,スルファモイル,オルソ−ハロゲン,メタ−ハロゲン,オルソ−C1−3−アルキル,メタ−C1−3−アルキルおよびアセチルから選択される)で置換されていてもよい]を表すか或はR2がチエニルまたはピリジル基[これらの基は1または2個の置換基Yで置換されていてもよく、このY基は請求項1に示した如き意味を有する]を表す一般式(IV)で表される化合物は新規である。そのような化合物は式(I)で表される化合物を合成する時に用いるに有用である。
RおよびR2が本明細書の上で与えた如き意味と同じ意味を有しそしてR1が水素を表す一般式(VIII)で表される化合物は新規である。そのような化合物はn=1である一般式(I)で表される化合物を合成する時に用いるに有用である。
製薬学的に受け入れられる塩は本技術分野で良く知られている標準的方法を用いて得ることができ、例えば本発明の化合物を適切な酸、例えば無機酸、例えば塩酸などとか或は有機酸、例えばフマル酸などと混合することなどで得ることができる。
そのような手順に従って、以下に記述する化合物の調製を実施した。それらは本発明をより詳細に更に説明することを意図したものであり、従って、本発明の範囲を決して限定するものでないと考えている。本明細書および本明細書に開示する発明の実施を考慮することで本発明の他の態様が本分野の技術者に明らかになるであろう。従って、本明細書および実施例は単なる例として解釈されるべきであることを意図する。
中間体の合成およびスペクトルデータ
中間体II−1
ヘキサン酸メトキシ−メチル−アミド(12.2g,77ミリモル)をテトラヒドロフラン(THF)に入れることで生じさせた溶液を0℃で磁気撹拌しながらこれにベンジルマグネシウムクロライド(THF中20重量パーセントの溶液,90ml 116ミリモル)をゆっくり加えた後、その結果として得た混合物を2時間反応させた。その反応混合物を過剰量の塩酸水溶液(4Nの溶液)の中に注ぎ込んだ後、t−ブチル−メチルエーテル(MTBE)を用いた抽出を実施した。濃縮を真空下で実施した後、フラッシュクロマトグラフィーで精製(ヘプタン/酢酸エチル=40/1(体積/体積))することで1−フェニルヘプタン−2−オン(中間体II−1)(11.6グラム)を油として得た;1H−NMR(300MHz,CDCl6)δ0.86(t,J=7,3H),1.20−1.27(m,4H),1.52−1.60(m,2H),2.40−2.46(m,2H),3.68(s,2H),7.18−7.33(m,5H).
中間体II−2
4,4,4−トリフルオロ酪酸(6.77g,0.0477モル)とN−メチル−N−メトキシ−アミン.HClをN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt),1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド.HCl(EDCl)およびN−メチルモルホリン(NMM)の存在下でジクロロメタンを溶媒として用いて反応(室温,16時間)させることで4,4,4−トリフルオロ−N−メトキシ−N−メチルブチルアミド(7.68g)を87%の収率で油として得た 1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ2.40−2.54(m,2H),2.67−2.73(m,2H),3.20(s,3H),3.71(s,3H)。4,4,4−トリフルオロ−N−メトキシ−N−メチルブチルアミド(7.68g)にベンジルマグネシウムクロライドを用いた変換を0℃のテトラヒドロフラン(THF)中で中間体II−1の合成で記述した手順と同様な様式で受けさせることで6.37グラム(71%)の5,5,5−トリフルオロ−1−フェニルペンタン−2−オン(中間体II−2)を得た。クロマトグラフィーセパコア精製(石油エーテル/ジエチルエーテル=47/1(体積/体積))を用いて中間体II−2の精製を実施した。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ2.31−2.44(m,2H),2.68−2.75(m,2H),3.73(s,2H),7.18−7.38(m,5H).
中間体II−3
中間体II−3(6,6,6−トリフルオロ−1−フェニル−ヘキサン−2−オン)を5,5,5−トリフルオロペンタン酸メトキシ−メチル−アミドおよびベンジルマグネシウムクロライド(THF中20重量パーセントの溶液)から中間体II−1の調製と同様にして0℃のテトラヒドロフラン中で油として調製した;1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.75−1.85(m,2H),1.98−2.11(m,2H),2.55(t,J=7,2H),3.69(s,2H),7.18−7.22(m,2H),7.26−7.37(m,3H)。
5,5,5−トリフルオロペンタン酸メトキシ−メチル−アミド:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.86−1.95(m,2H),2.11−2.24(m,2H),2.53(br t,J=7,2H),3.19(s,3H),3.69(s,3H).5,5,5−トリフルオロペンタン酸メトキシ−メチル−アミドを5,5,5−トリフルオロペンタン酸とN−メチル−N−メトキシ−アミン.HClをN−ヒドロキシベンゾトリアゾール,1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド.HClおよびN−メチルモルホリンの存在下のジクロロメタン中で反応させることで得た。
5,5,5−トリフルオロペンタン酸メトキシ−メチル−アミド:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.86−1.95(m,2H),2.11−2.24(m,2H),2.53(br t,J=7,2H),3.19(s,3H),3.69(s,3H).5,5,5−トリフルオロペンタン酸メトキシ−メチル−アミドを5,5,5−トリフルオロペンタン酸とN−メチル−N−メトキシ−アミン.HClをN−ヒドロキシベンゾトリアゾール,1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド.HClおよびN−メチルモルホリンの存在下のジクロロメタン中で反応させることで得た。
中間体II−4
中間体II−4(6,6,6−トリフルオロ−1−フェニル−ペンタン−2−オン)を4,4,4−トリフルオロ−N−メトキシ−N−メチル−ブチルアミドおよびベンジルマグネシウムクロライド(THF中20重量パーセントの溶液)から中間体II−1と同様にして0℃のテトラヒドロフラン中で油として調製した;1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ2.31−2.44(m,2H),2.71(t,J=7,2H),3.73(s,2H),7.18−7.22(m,2H),7.26−7.38(m,5H).
4,4,4−トリフルオロ−N−メトキシ−N−メチル−ブチルアミド:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ2.41−2.53(m,2H),2.70(br t,J=7,2H),3.20(s,3H),3.71(s,3H).4,4,4−トリフルオロ−N−メトキシ−N−メチル−ブチルアミドを4,4,4−トリフルオロ酪酸とN−メチル−N−メトキシ−アミン.HClをN−ヒドロキシベンゾトリアゾール,1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド.HClおよびN−メチルモルホリンの存在下のジクロロメタン中で反応させることで得た。
4,4,4−トリフルオロ−N−メトキシ−N−メチル−ブチルアミド:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ2.41−2.53(m,2H),2.70(br t,J=7,2H),3.20(s,3H),3.71(s,3H).4,4,4−トリフルオロ−N−メトキシ−N−メチル−ブチルアミドを4,4,4−トリフルオロ酪酸とN−メチル−N−メトキシ−アミン.HClをN−ヒドロキシベンゾトリアゾール,1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド.HClおよびN−メチルモルホリンの存在下のジクロロメタン中で反応させることで得た。
中間体II−5
中間体II−5(3,3−ジメチル−1−フェニル−ヘキサン−2−オン)を2,2−ジメチルペンタン酸メトキシ−メチル−アミドおよびベンジルマグネシウムクロライド(THF中20重量パーセントの溶液)から中間体II−1と同様にして0℃のテトラヒドロフラン中で油として調製した;1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.89(t,J=7,3H),1.14−1.23(m,8H),1.53−1.60(m,2H),3.76(s,2H),7.15−7.33(m,5H).
2,2−ジメチルペンタン酸メトキシ−メチル−アミド:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.90(t,J=7,3H),1.20−1.29(m,8H),1.55−1.60(m,2H),3.17(s,3H),3.67(s,3H).2,2−ジメチルペンタン酸メトキシ−メチル−アミドを2,2−ジメチルペンタン酸とN−メチル−N−メトキシ−アミン.HClをN−ヒドロキシベンゾトリアゾール,1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド.HClおよびN−メチルモルホリンの存在下のジクロロメタン中で反応させることで得た。
2,2−ジメチルペンタン酸メトキシ−メチル−アミド:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.90(t,J=7,3H),1.20−1.29(m,8H),1.55−1.60(m,2H),3.17(s,3H),3.67(s,3H).2,2−ジメチルペンタン酸メトキシ−メチル−アミドを2,2−ジメチルペンタン酸とN−メチル−N−メトキシ−アミン.HClをN−ヒドロキシベンゾトリアゾール,1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド.HClおよびN−メチルモルホリンの存在下のジクロロメタン中で反応させることで得た。
中間体II−6
中間体II−6(3,3−ジメチル−1−フェニル−ペンタン−2−オン)を2,2,N−トリメチル−N−メトキシ−ブチルアミドおよびベンジルマグネシウムクロライド(THF中20重量パーセントの溶液)から中間体II−1と同様にして0℃のテトラヒドロフラン中で油として調製した;1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.81(t,J=7,3H),1.15(s,6H),1.64(q,J=7.5,2H),3.76(s,2H),7.15−7.33(m,5H).
2,2,N−トリメチル−N−メトキシ−ブチルアミド:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=7,3H),1.21(s,6H),1.61−1.69(m,2H),3.18(s,3H),3.67(s,3H). 2,2,N−トリメチル−N−メトキシ−ブチルアミドを2,2−ジメチル酪酸とN−メチル−N−メトキシ−アミン.HClをN−ヒドロキシベンゾトリアゾール,1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド.HClおよびN−メチルモルホリンの存在下のジクロロメタン中で反応させることで得た。
2,2,N−トリメチル−N−メトキシ−ブチルアミド:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=7,3H),1.21(s,6H),1.61−1.69(m,2H),3.18(s,3H),3.67(s,3H). 2,2,N−トリメチル−N−メトキシ−ブチルアミドを2,2−ジメチル酪酸とN−メチル−N−メトキシ−アミン.HClをN−ヒドロキシベンゾトリアゾール,1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド.HClおよびN−メチルモルホリンの存在下のジクロロメタン中で反応させることで得た。
中間体II−7
中間体II−7(3,3−ジメチル−5,5,5−トリフルオロ−1−フェニル−ペンタン−2−オン)を4,4,4−トリフルオロ−2,2,N−トリメチル−N−メトキシ−ブチルアミドおよびベンジルマグネシウムクロライド(THF中20重量パーセントの溶液)から中間体II−1と同様にして0℃のテトラヒドロフラン中で油として調製した;1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34(s,6H),2.47(d,J〜12,1H),2.52(d,J〜12,1H),3.84(s,2H),7.15(br d,J〜8,2H),7.23−7.36(m,3H).
4,4,4−トリフルオロ−2,2,N−トリメチル−N−メトキシ−ブチルアミド:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.35(s,6H),2.55(d,J〜12,1H),2.60(d,J〜12,1H),3.19(s,3H),3.70(s,3H).4,4,4−トリフルオロ−2,2,N−トリメチル−N−メトキシ−ブチルアミドを4,4,4−トリフルオロ−2,2−ジメチル酪酸とN−メチル−N−メトキシ−アミン.HClをN−ヒドロキシベンゾトリアゾール,1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド.HClおよびN−メチルモルホリンの存在下のジクロロメタン中で反応させることで得た。
4,4,4−トリフルオロ−2,2,N−トリメチル−N−メトキシ−ブチルアミド:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.35(s,6H),2.55(d,J〜12,1H),2.60(d,J〜12,1H),3.19(s,3H),3.70(s,3H).4,4,4−トリフルオロ−2,2,N−トリメチル−N−メトキシ−ブチルアミドを4,4,4−トリフルオロ−2,2−ジメチル酪酸とN−メチル−N−メトキシ−アミン.HClをN−ヒドロキシベンゾトリアゾール,1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド.HClおよびN−メチルモルホリンの存在下のジクロロメタン中で反応させることで得た。
中間体II−8
3−フルオロベンジルブロマイド(25g,0.132モル)から3−フルオロベンジルマグネシウムブロマイドを生じさせる変換を無水ジエチルエーテル(85ml)中でマグネシウム(3.17g)を用いて触媒量のヨウ素および1,2−ジブロモエタンの存在下で実施した。インシトゥで生じた3−フルオロベンジルマグネシウムブロマイドとペンタンニトリル(11ml)をトルエン(100ml)に入れて110℃で2時間反応させた。その生じた混合物に濃塩酸(12N)を用いた加水分解を80℃で4時間受けさせた後にトルエンを用いた抽出を実施することで1−(3−フルオロフェニル)−ヘキサン−2−オンを86%の収率で油として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.87(t,J=7,3H),1.22−1.33(m,2H),1.50−1.59(m,2H),2.46(t,J=7,2H),3.68(s,2H),6.90−7.00(m,3H),7.26−7.32(m,2H).
中間体II−9
2−フルオロベンジルブロマイドから2−フルオロベンジルマグネシウムブロマイドを生じさせる変換を無水ジエチルエーテル中でマグネシウムを用いて触媒量のヨウ素および1,2−ジブロモエタンの存在下で中間体II−8の合成で記述した手順と同様にして実施した。インシトゥで生じた2−フルオロベンジルマグネシウムブロマイドとペンタンニトリルをトルエンに入れて110℃で2時間反応させた。生じた混合物に濃塩酸(12N)を用いた加水分解を80℃で20時間受けさせることで1−(2−フルオロフェニル)
−ヘキサン−2−オンを70%の収率で油として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.88(t,J=7,3H),1.24−1.35(m,2H),1.53−1.62(m,2H),2.48(t,J=7,2H),3.72(br s,2H),6.98−7.28(m,4H).
−ヘキサン−2−オンを70%の収率で油として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.88(t,J=7,3H),1.24−1.35(m,2H),1.53−1.62(m,2H),2.48(t,J=7,2H),3.72(br s,2H),6.98−7.28(m,4H).
中間体II−10
N−メトキシ−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)アセトアミド(12g,67ミリモル)をテトラヒドロフラン(THF)に入れることで生じさせた溶液を−15℃で磁気撹拌しながらこれにn−ブチルマグネシウムクロライド(THF中2Mの溶液,75ml,150ミリモル)をゆっくり加えた後、その結果として得た混合物を−15℃で1時間反応させそして連続的撹拌を室温で一晩実施した。その反応混合物を過剰量のNH4Cl水溶液の中に注ぎ込んだ後、酢酸エチルを用いた抽出を2回実施した。濃縮を真空下で実施した後、セパコアクロマトグラフィー精製(酢酸エチル)を実施することで1−(ピリジン−3−イル)ヘキサン−2−オン(中間体II−10)(5.95グラム,50%の収率)を油として得た;1H−NMR(400MHz,CDCl6)δ0.89(t,J=7,3H),1.24−1.35(m,2H),1.52−1.62(m,2H),2.50(t,J=7,2H),3.70(s,2H),7.25−7.29(m,1H),7.52−7.57(m,1H),8.45(br d,J=2,1H),8.52(dd,J〜6および2,1H).
中間体III−1
1−フェニルヘプタン−2−オン(中間体II−1)(11.6グラム,61ミリモル)をメタノール(100ml)に入れることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれにピペリジン(1ml)および酢酸(1ml)を加えた後、ホルムアルデヒド溶液(水中35%の溶液を20ml,226ミリモル)を加えて、その結果として得た混合物を55℃で60時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、濃縮した後、MTBEと水の混合物で取り上げた。その有機層を集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで2−フェニル−オクト−1−エン−3−オン(中間体III−1)(11.4グラム)を油として得た。中間体III−1:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.80(t,J=7,3H),1.18−1.30(m,4H),1.54−1.63(m,2H),2.65(t,J=7,2H),5.80(s,1H),6.02(s,1H),7.20−7.32(m,5H).
中間体III−2
中間体III−1の合成で記述した手順と同様な手順を用いて、5,5,5−トリフルオロ−1−フェニルペンタン−2−オン(中間体II−2)をメタノール中でピペリジンおよび酢酸と反応させた後、ホルムアルデヒド溶液(水中35%の溶液)と反応させ、その結果として得た混合物を55℃で60時間撹拌することで6,6,6−トリフルオロ−4−メトキシメチル−2−フェニル−ヘキソ−1−エン−3−オン(中間体III−2)を16%の収率で得た。クロマトグラフィーセパコア精製(石油エーテル/ジエチルエーテル=19/1(体積/体積))を用いて中間体III−2を精製した。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ2.28−2.42(m,1H),2.70−2.85(m,1H),3.29(s,3H),3.47−3.60(m,2H),3.68−3.76(m,1H),6.01(s,1H),6.13(s,1H),7.28−7.40(m,5H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ2.28−2.42(m,1H),2.70−2.85(m,1H),3.29(s,3H),3.47−3.60(m,2H),3.68−3.76(m,1H),6.01(s,1H),6.13(s,1H),7.28−7.40(m,5H).
中間体III−3
中間体III−3(2−フェニル−ヘプト−1−エン−3−オン)の調製を1−フェニルヘキサン−2−オン,ピペリジン,酢酸およびホルムアルデヒド溶液(水中35%の溶液)を用いて中間体III−1と同様にして55℃で60時間かけて実施した。中間体III−3:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.91(t,J=7,3H),1.30−1.40(m,2H),1.59−1.69(m,2H),2.73(t,J=7,2H),5.87(s,1H),6.09(s,1H),7.28−7.40(m,5H).
中間体III−4
中間体III−4(7,7,7−トリフルオロ−2−フェニル−ヘプト−1−エン−3−オン)の調製を6,6,6−トリフルオロ−1−フェニルヘキサン−2−オン,ピペリジン,酢酸およびホルムアルデヒド溶液(水中35%の溶液)を用いて中間体III−1と同様にして55℃で60時間かけて実施した。中間体III−4:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.89−1.98(m,2H),2.09−2.22(m,2H),2.84(t,J=7,2H),5.91(s,1H),6.13(s,1H
),7.26−7.40(m,5H).
),7.26−7.40(m,5H).
中間体III−5
中間体III−5(6,6,6−トリフルオロ−2−フェニル−ヘキソ−1−エン−3−オン)の調製を5,5,5−トリフルオロ−1−フェニルペンタン−2−オン,ピペリジン,酢酸およびホルムアルデヒド溶液(1.1モル当量のCH2O,水中35%の溶液を用いて中間体III−1と同様であるがいくらか修飾(温度およびホルムアルデヒドの使用量)して40℃で40時間かけて57%の収率で実施した。精製をセパコアクロマトグラフィー精製(石油エーテル/ジエチルエーテル=39/1(体積/体積))で実施した。Rf=0.4(石油エーテル/ジエチルエーテル=9/1(体積/体積)).中間体III−5:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.43−2.56(m,2H),3.03(t,J=7,2H),5.97(s,1H),6.19(s,1H),7.26−7.40(m,5H).
中間体III−6
中間体III−6(4,4−ジメチル−2−フェニル−ヘプト−1−エン−3−オン)の調製を3,3−ジメチル−1−フェニルヘキサン−2−オン,ピペリジン,酢酸およびホルムアルデヒド溶液(水中35%の溶液)を用いて中間体III−1ど同様にして55℃で60時間かけて実施した。中間体III−6:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.83(t,J=7,3H),1.02(s,6H),1.10−1.19(m,2H),1.40−1.50(m,2H),5.13(s,1H),5.45(s,1H),7.09−7.38(m,5H).
中間体III−7
中間体III−7(4,4−ジメチル−2−フェニル−ヘキソ−1−エン−3−オン)の調製を3,3−ジメチル−1−フェニルペンタン−2−オン,ピペリジン,酢酸およびホルムアルデヒド溶液(水中35%の溶液)を用いて中間体III−1と同様にして55℃で60時間かけて実施した。中間体III−7:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.81(t,J=7,3H),1.09(s,6H),1.59(q,J=7,2H),5.20(s,1H),5.52(s,1H),7.29−7.37(m,5
H).
H).
中間体III−8
中間体III−8(4,4−ジメチル−6,6,6−トリフルオロ−2−フェニル−ヘキソ−1−エン−3−オン)の調製を3,3−ジメチル−5,5,5−トリフルオロ−1−フェニルペンタン−2−オン,ピペリジン,酢酸およびホルムアルデヒド溶液(水中35%の溶液)を用いて中間体III−1と同様にして55℃で60時間かけて実施した。中間体III−8:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(s,6H),2.49(d,J〜12,1H),2.56(d,J〜12,1H),5.29(s,1H),5.57(s,1H),7.29−7.39(m,5H).
中間体III−9
中間体III−9(2−(3−フルオロフェニル)−ヘプト−1−エン−3−オン)の調製を1−(3−フルオロフェニル)−ヘキサン−2−オン,ピペリジン,酢酸およびホルムアルデヒド溶液(水中35%の溶液)を用いて中間体III−1と同様にして55℃で60時間かけて実施した。中間体III−9:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93(t,J=7,3H),1.30−1.41(m,2H),1.60−1.69(m,2H),2.75(t,J=7,2H),5.93(s,1H),6.15(s,1H),7.00−7.09(m,3H)7.28−7.35(m,1H).
中間体III−10
中間体III−10(2−(2−フルオロフェニル)−ヘプト−1−エン−3−オン)の調製を1−(2−フルオロフェニル)−ヘキサン−2−オン,ピペリジン,酢酸およびホルムアルデヒド溶液(水中35%の溶液)を用いて中間体III−1と同様にして55℃で60時間かけて実施した。中間体III−10:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.91(t,J=7,3H),1.30−1.40(m,2H),1.59−1.69(m,2H),2.70(t,J=7,2H),5.88(s,1H),6.26(s,1H),6.98−7.37(m,4H).
中間体III−11
1−(ピリジン−3−イル)ヘキサン−2−オン(6g,34ミリモル)とN,N,N’,N’−テトラメチルジアミノメタン(7ml,51ミリモル)の溶液を氷で冷却しながら0℃で磁気撹拌しながらこれに無水酢酸(Ac2O)(4.8ml,51ミリモル)をゆっくり加えた。その結果として得た混合物を45℃で30分間撹拌した後、室温になるまで連続的に冷却した。その反応混合物を過剰量の氷に注いだ後、食塩水を加えた。酢酸エチル(2x)そしてジクロロメタンを用いた抽出を行った後、その有機層を一緒にして乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮を真空下で実施することで粗生成物を得た。次に、セパコアクロマトグラフィー精製(酢酸エチル)を実施することで2−(ピリジン−3−イル)ヘプト−1−エン−3−オン(中間体III−11)(3.86グラム,60%の収率)を得た;1H−NMR(400MHz,CDCl6)δ0.93(t,J=7,3H),1.32−1.43(m,2H),1.62−1.71(m,2H),2.81(t,J=7,2H),6.06(s,1H),6.28(s,1H),7.25−7.31(m,1H),7.63−7.68(m,1H),8.53−8.58(m,2H).
中間体III−12
中間体III−12(2−(4−クロロフェニル)−ヘプト−1−エン−3−オン)の調製を1−(4−クロロフェニル)−ヘキサン−2−オン,ピペリジン,酢酸およびホルムアルデヒド溶液(水中35%の溶液)を用いて中間体III−1と同様にして55℃で60時間かけて実施した。中間体III−12:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.92(t,J=7,3H),1.30−1.41(m,2H),1.59−1.68(m,2H),2.74(t,J=7,2H),5.92(s,1H),6.13(s,1H),7.24(br d,J=8,2H),7.32(br d,J=8,2H).
中間体III−13
中間体III−13(2−(チエン−3−イル)−ヘプト−1−エン−3−オン)の調製を1−(チエン−3−イル)ヘキサン−2−オン,ピペリジン,酢酸およびホルムアル
デヒド溶液(水中35%の溶液)を用いて中間体III−1と同様にして55℃で60時間かけて実施した。中間体III−13:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93(t,J=7,3H),1.31−1.42(m,2H),1.61−1.69(m,2H),2.77(t,J〜8,2H),6.03(s,1H),6.04(s,1H),7.18(dd,J=6および2,1H),7.28(dd,J〜6および3,1H),7.51−7.53(m,1H).
デヒド溶液(水中35%の溶液)を用いて中間体III−1と同様にして55℃で60時間かけて実施した。中間体III−13:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93(t,J=7,3H),1.31−1.42(m,2H),1.61−1.69(m,2H),2.77(t,J〜8,2H),6.03(s,1H),6.04(s,1H),7.18(dd,J=6および2,1H),7.28(dd,J〜6および3,1H),7.51−7.53(m,1H).
中間体IV−2
中間体IV−2(3−(n−ブチル)−4−(3−フルオロフェニル−4,5−ジヒドロピラゾール)の調製を2−(3−フルオロフェニル)−ヘプト−1−エン−3−オンおよび水加ヒドラジンを用いて3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロピラゾール(中間体IV−1,化合物1の調製を参照)と同様にして実施した。下記がいくつかの特徴的なピラゾリン環プロトンNMRシグナルである:(400MHz,CDCl3)δ3.37(t,J〜10,1H,H5),3.81(t,J〜10,1H,H5),3.99(t,J〜9,1H,H4).
中間体IV−3
中間体IV−3(3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル−4,5−ジヒドロピラゾール)の調製を2−(2−フルオロフェニル)−ヘプト−1−エン−3−オンおよび水加ヒドラジンを用いて3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロピラゾール(中間体IV−1)と同様にして実施した。下記がいくつかの特徴的なピラゾリン環プロトンNMRシグナルである:(400MHz,CDCl3)δ3.37(t,J〜9,1H,H5),3.78(t,J〜10,1H,H5),4.35(t,J〜10,1H,H4).
中間体VII−1
ジホスゲン(4.26ml,0.0353モル)をジクロロメタン(90ml)に入れ
ることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれにエンド−1R,2S,4R−)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルアミン(CAS 32511−34−5)およびN,N−ジメチルアニリン(15.2ml,0.12モル))をジクロロメタン(90ml)に入れることで生じさせた溶液を0℃でゆっくり加えた。その結果として得た混合物を室温にした後、30分間撹拌した。その混合物に濃縮を受けさせ、その残留物をジクロロメタンで取り上げ、洗浄(3 x 1N HClおよび1x食塩水)し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、真空下で濃縮することでエンド−2−イソシアナト−[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタンを得た(10.43g,97%の収率)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(s,3H),0.86(s,3H),0.89(s,3H),1.11(dd,J=13.2および4.2,1H),1.21−1.28(m,1H),1.30−1.38(m,1H),1.67(t,J=4,1H),1.71−1.83(m,2H),2.26−2.34(m,1H),3.75(ddd,J=10.5,4.1および2.3,1H).旋光([α]D)=+40.2(c=1.07,ジクロロメタン).
ることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれにエンド−1R,2S,4R−)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルアミン(CAS 32511−34−5)およびN,N−ジメチルアニリン(15.2ml,0.12モル))をジクロロメタン(90ml)に入れることで生じさせた溶液を0℃でゆっくり加えた。その結果として得た混合物を室温にした後、30分間撹拌した。その混合物に濃縮を受けさせ、その残留物をジクロロメタンで取り上げ、洗浄(3 x 1N HClおよび1x食塩水)し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、真空下で濃縮することでエンド−2−イソシアナト−[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタンを得た(10.43g,97%の収率)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(s,3H),0.86(s,3H),0.89(s,3H),1.11(dd,J=13.2および4.2,1H),1.21−1.28(m,1H),1.30−1.38(m,1H),1.67(t,J=4,1H),1.71−1.83(m,2H),2.26−2.34(m,1H),3.75(ddd,J=10.5,4.1および2.3,1H).旋光([α]D)=+40.2(c=1.07,ジクロロメタン).
中間体VII−2
3−イソシアナト−[(1R,2R,3R,5S)−2,7,7−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン(中間体VII−2)の調製を(−)−3−アミノ−[(1R,2R,3R,5S)−2,7,7−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン(CAS
69460−11−3)とトリホスゲンをDIPEAの存在下のジクロロメタン中で0℃で反応させることで実施した。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.95(s,3H),1.00(d,J=9,1H),1.13(d,J=7,3H),1.23(s,3H),1.80−1.90(m,2H),1.93−2.00(m,1H),2.04−2.13(m,1H),2.38−2.44(m,1H),2.49−2.58(m,1H),3.80−3.88(m,1H),.
69460−11−3)とトリホスゲンをDIPEAの存在下のジクロロメタン中で0℃で反応させることで実施した。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.95(s,3H),1.00(d,J=9,1H),1.13(d,J=7,3H),1.23(s,3H),1.80−1.90(m,2H),1.93−2.00(m,1H),2.04−2.13(m,1H),2.38−2.44(m,1H),2.49−2.58(m,1H),3.80−3.88(m,1H),.
中間体VII−3
中間体VII−3の調製をジホスゲン,クミルアミンおよびN,N−ジメチルアニリンを用いてジクロロメタン中で中間体VII−1で記述した手順と同様にして実施した。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.71(s,6H),7.22−7.29(m,1H),7.32−7.38(m,2H),7.42−7.46(m,2H).
中間体VII−4
中間体VII−4の調製をジホスゲン,1−(4−フルオロフェニル)−1−(メチル)エチルアミンおよびN,N−ジメチルアニリンを用いてジクロロメタン中で中間体VII−1で記述した手順と同様にして実施した。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.70(s,6H),6.99−7.05(m,2H),7.37−7.43(m,2H).
3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボニルクロライド
3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボニルクロライド
中間体VIII−1
粗3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール(中間体(IV−3)(2.0グラム,最大で8.93ミリモル)をジクロロメタン(25ml)に入れることで生じさせた溶液を0℃で磁気撹拌しながらこれに逐次的にDIPEA(1.50g,2.0ml,11.61ミリモル)およびトリホスゲン(0.79g,2.68ミリモル,10mlのジクロロメタンに溶解)を加え、その結果として得た溶液を室温した後、室温で1時間反応させた。カラムクロマトグラフィー精製(溶離剤:ジクロロメタン)で高純度の3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボニルクロライドを得た(中間体VIII−1)(1.26g,〜50%の収率)。 1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.86(t,J=7,3H),1.22−1.36(m,2H),1.42−1.60(m,2H),2.08−2.18(m,1H),2.27−2.40(m,1H),3.96(dd,J=12および7,1H),4.34(t,J=12,1H),4.54−4.64(m,1H),7.08−7.22(m,3H),7.30−7.38(m,1H).
3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボニルクロライド
3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボニルクロライド
中間体VIII−2
3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾールの溶液(ジクロロメタン中0.25Mの溶液を116ml)を0℃で磁気撹拌しながらこれにDIPEA(ジクロロメタン中0.30Mの溶液を116ml)およびトリホスゲン(ジクロロメタン中の溶液として0.3モル当量)を加え、その結果として得た溶液を室温にした後、室温で1時間反応させることで粗3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボニルクロライド(中間体VIII−2)のストック溶液を得た。このストック溶液をいろいろなアミンを用いた並行反応で用いることで化合物103−123の調製を実施した。
特定化合物の合成
化合物1
化合物1
N−[(1R,2S,5R)−rel−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−メチル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
パートA:2−フェニル−オクト−1−エン−3−オン(中間体III−1)(5グラム,24.7ミリモル)をエタノール(30ml)に入れることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれに水加ヒドラジン(2.46ml,50.7ミリモル)を加えた後、その結果として得た溶液を還流温度に4時間加熱した。その結果として得た溶液を室温にし、濃縮した後、MTBEと水の混合物で取り上げた。その有機層を集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで粗3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロピラゾール(中間体IV−1)(4.8グラム)を低純度の油として得て、これを次の段階で直ちに用いた。(中間体IV−1)のいくつかの特徴的なピラゾリン環プロトンNMRシグナルは下記である:(400MHz,CDCl3)δ3.36(t,J〜10,1H),3.81(t,J〜10,1H),4.00(t,J〜10,1H).
パートB:(−)−シス−ミルタニルアミン(2.4ml,14.2ミリモル)(CAS
38235−68−6))をジクロロメタン(40ml)に入れることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれにトリエチルアミン(2ml,14.2ミリモル)を加えた。その結果として得た溶液をトリホスゲン(1.4グラム,4.7ミリモル)をジクロロメタン(60ml)に入れることで生じさせた溶液にゆっくり加えた後、その結果として得た混合物を室温で16時間撹拌した。次に、その混合物を水の中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮することでシス−ミルタニルイソシアネート(2.12グラム)を油として得た。
38235−68−6))をジクロロメタン(40ml)に入れることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれにトリエチルアミン(2ml,14.2ミリモル)を加えた。その結果として得た溶液をトリホスゲン(1.4グラム,4.7ミリモル)をジクロロメタン(60ml)に入れることで生じさせた溶液にゆっくり加えた後、その結果として得た混合物を室温で16時間撹拌した。次に、その混合物を水の中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮することでシス−ミルタニルイソシアネート(2.12グラム)を油として得た。
パートC.3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロピラゾール(2.2グラム,10.3ミリモル)をベンゼン(25ml)に溶解させ、シス−ミルタニルイソシアネート(2.12g,11.8ミリモル)および5滴のトリエチルアミンで処理した後、その結果として得た溶液を室温で16時間撹拌した。その溶液を濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーで精製(ヘプタン/酢酸エチル=6:1(体積/体積))するこ
とでN−[(1R,2S,5R)−rel−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−メチル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド]を油として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85−0.95(m,4H),1.06(s,3H),1.19−1.31(m,7H),1.38−1.60(m,3H),1.82−2.41(m,9H),3.22−3.40(m,2H),3.83−3.90(m,1H),4.12(dd,J=12および7,1H),4.18−4.26(m,1H),5.92−5.96(m,1H),7.15(br d,J〜8,2H),7.25−7.37(m,3H).LC/MS(方法A).滞留時間:7.07分:測定分子量(API−ES;正走査)=396.
とでN−[(1R,2S,5R)−rel−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−メチル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド]を油として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85−0.95(m,4H),1.06(s,3H),1.19−1.31(m,7H),1.38−1.60(m,3H),1.82−2.41(m,9H),3.22−3.40(m,2H),3.83−3.90(m,1H),4.12(dd,J=12および7,1H),4.18−4.26(m,1H),5.92−5.96(m,1H),7.15(br d,J〜8,2H),7.25−7.37(m,3H).LC/MS(方法A).滞留時間:7.07分:測定分子量(API−ES;正走査)=396.
化合物2−84の調製を同様にして実施した:
化合物2
N−(1−アダマンチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS(方法A).滞留時間:8.04分:測定分子量(API−ES;正走査)=394. Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.3.
LC/MS(方法A).滞留時間:8.04分:測定分子量(API−ES;正走査)=394. Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.3.
化合物3
N−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS(方法A).滞留時間:9.26分:測定分子量(API−ES;正走査)=354. Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.2.
LC/MS(方法A).滞留時間:9.26分:測定分子量(API−ES;正走査)=354. Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.2.
化合物4
N−フェニル−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS(方法A).滞留時間:4.35分:測定分子量(API−ES;正走査)=336.Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.4.
LC/MS(方法A).滞留時間:4.35分:測定分子量(API−ES;正走査)=336.Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.4.
化合物5
N−[(1R,2S,5R)−rel−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−メチル]−3−(ベンジル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド((−)−シス−ミルタニルアミン(CAS 38235−68−6)から生じさせたイソシアネートを使用)
LC/MS(方法A).滞留時間:4.96分:測定分子量(API−ES;正走査)=416.Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.25.
LC/MS(方法A).滞留時間:4.96分:測定分子量(API−ES;正走査)=416.Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.25.
化合物6
N−(1−アダマンチル)−3−(ベンジル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.65−1.75(m,6H),2.06−2.13(m,9H),3.20(d,J〜14,1H),3.65(d,J〜14,1H),3.84(dd,J〜11および6,1H),3.95−4.00(m,1H),4.14(t,J〜11,1H),5.85(br s,1H),7.05−7.11(m,4H),7.22−7.36(m,6H).
LC/MS(方法A).滞留時間:5.34分:測定分子量(API−ES;正走査)=414.融点:61℃
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.65−1.75(m,6H),2.06−2.13(m,9H),3.20(d,J〜14,1H),3.65(d,J〜14,1H),3.84(dd,J〜11および6,1H),3.95−4.00(m,1H),4.14(t,J〜11,1H),5.85(br s,1H),7.05−7.11(m,4H),7.22−7.36(m,6H).
LC/MS(方法A).滞留時間:5.34分:測定分子量(API−ES;正走査)=414.融点:61℃
化合物7
N−[(1R,2S,5R)−rel−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−メチル]−3−(n−ブチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド((−)−シス−ミルタニルアミン(CAS 38235−68−6)から生じさせたイソシアネートを使用)
LC/MS(方法B).滞留時間:5.03分:測定分子量(API−ES;正走査)=382.Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.2.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.80−0.90(m,3H),0.92(d,J〜10,1H),1.06(s,3H),1.21(s,3H),1.22−1.60(m,5H),1.82−2.41(m,8H),3.23−3.40(m,2H),3.87(ddd,J〜11,7および2,1H),4.12(br dd,J〜11および7,1H),4.18−4.26(m,1H),5.95(br t,J〜7,1H),7.15(br d,J〜8,2H),7.25−7.37(m,3H).
LC/MS(方法B).滞留時間:5.03分:測定分子量(API−ES;正走査)=382.Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.2.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.80−0.90(m,3H),0.92(d,J〜10,1H),1.06(s,3H),1.21(s,3H),1.22−1.60(m,5H),1.82−2.41(m,8H),3.23−3.40(m,2H),3.87(ddd,J〜11,7および2,1H),4.12(br dd,J〜11および7,1H),4.18−4.26(m,1H),5.95(br t,J〜7,1H),7.15(br d,J〜8,2H),7.25−7.37(m,3H).
化合物8
N−[(1R,2S,5R)−rel−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−メチル]−3−[3−(1−ピペリジニル)プロピル]−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド((−)−シス−ミルタニルアミン(CAS 38235−68−6)から生じさせたイソシアネートを使用)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.92(d,J=10,1H),1.07(s,3H),1.21(s,3H),1.38−2.43(m,24H),3.21−3.38(m,2H),3.84−3.90(m,1H),4.13(dd,J=11および6,1H),4.19−4.26(m,1H),5.97(br t,J〜7,1H),7.15(br d,J〜8,2H),7.25−7.40(m,3H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.92(d,J=10,1H),1.07(s,3H),1.21(s,3H),1.38−2.43(m,24H),3.21−3.38(m,2H),3.84−3.90(m,1H),4.13(dd,J=11および6,1H),4.19−4.26(m,1H),5.97(br t,J〜7,1H),7.15(br d,J〜8,2H),7.25−7.40(m,3H).
化合物9
N−[(1R,2S,5R)−rel−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−メチル]−3−(n−プロピル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド((−)−シス−ミルタニルアミン(CAS 38235−68−6)から生じさせたイソシアネートを使用)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85−0.95(m,4H),1.16(s,3H),1.21(s,3H),1.41−1.61(m,2H),1.83−2.17(m,8H),2.25−2.41(m,2H),3.22−3.39(m,2H),3.83−3.90(m,1H),4.12(dd,J=12および7,1H),4.18−4.26(m,1H),5.93−5.99(m,1H),7.15(br d,J〜8,2H),7.26−7.36(m,3H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85−0.95(m,4H),1.16(s,3H),1.21(s,3H),1.41−1.61(m,2H),1.83−2.17(m,8H),2.25−2.41(m,2H),3.22−3.39(m,2H),3.83−3.90(m,1H),4.12(dd,J=12および7,1H),4.18−4.26(m,1H),5.93−5.99(m,1H),7.15(br d,J〜8,2H),7.26−7.36(m,3H).
化合物10
N−(ベンジル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS(方法B).滞留時間:5.76分:測定分子量(API−ES;正走査)=350.可動相勾配:0-5分:溶液A/溶液B=30/70(体積/体積)).>5分:溶液B.Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.2.
LC/MS(方法B).滞留時間:5.76分:測定分子量(API−ES;正走査)=350.可動相勾配:0-5分:溶液A/溶液B=30/70(体積/体積)).>5分:溶液B.Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.2.
化合物11
N−(1−アダマンチル)メチル−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS(方法B).滞留時間:6.28分:測定分子量(API−ES;正走査)=408.可動相勾配:0-3分:溶液A/溶液B=20/80(体積/体積)).>3分:溶液B.Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.2.
LC/MS(方法B).滞留時間:6.28分:測定分子量(API−ES;正走査)=408.可動相勾配:0-3分:溶液A/溶液B=20/80(体積/体積)).>3分:溶液B.Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.2.
化合物12
N−(シクロヘキシルメチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS(方法B).滞留時間:7.01分:測定分子量(API−ES;正走査)=356.可動相勾配:0-5分:溶液A/溶液B=30/70(体積/体積)).>5分:溶液B.Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.2.
LC/MS(方法B).滞留時間:7.01分:測定分子量(API−ES;正走査)=356.可動相勾配:0-5分:溶液A/溶液B=30/70(体積/体積)).>5分:溶液B.Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.2.
化合物13
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(1R−(+)−ボルニルアミン(CAS 32511−34−5)から生じさせたイソシアネート(中間体VII−1)を使用).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.80−0.94(m,10H),0.97(s,3H),1.20−1.69(m,10H),1.74−1.83(m,1H),2.00−2.22(m,2H),2.33−2.45(m,1H),3.83−3.89(m,1H),4.09−4.27(m,3H),6.02(br d,J〜10,1H),7.16(br d,J〜8,2H),7.27−7.37(m,3H).
LC/MS(方法B).滞留時間:7.43分:測定分子量(API−ES;正走査)=396.可動相勾配:0-3分:溶液A/溶液B=20/80(体積/体積)).>3分:溶液B.Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.3.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.80−0.94(m,10H),0.97(s,3H),1.20−1.69(m,10H),1.74−1.83(m,1H),2.00−2.22(m,2H),2.33−2.45(m,1H),3.83−3.89(m,1H),4.09−4.27(m,3H),6.02(br d,J〜10,1H),7.16(br d,J〜8,2H),7.27−7.37(m,3H).
LC/MS(方法B).滞留時間:7.43分:測定分子量(API−ES;正走査)=396.可動相勾配:0-3分:溶液A/溶液B=20/80(体積/体積)).>3分:溶液B.Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.3.
化合物14
N−[エンド−(1S)−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(エンド−(1S)−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−アミン(CAS 301822−76−4)から生じさせたイソシ
アネートを使用)。
LC/MS(方法B).滞留時間:5.83分:測定分子量(API−ES;正走査)=396.可動相勾配:0-5分:溶液A/溶液B=15/85(体積/体積)).>5分:溶液B.
Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.3.
アネートを使用)。
LC/MS(方法B).滞留時間:5.83分:測定分子量(API−ES;正走査)=396.可動相勾配:0-5分:溶液A/溶液B=15/85(体積/体積)).>5分:溶液B.
Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.3.
化合物15
N−[(1R,2S,5R)−rel−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−メチル]−3−(n−プロピル)−4−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド((−)−シス−ミルタニルアミン(CAS
38235−68−6)から生じさせたイソシアネートを使用)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85−0.94(m,4H),1.15(s,3H),1.20−2.40(m,18H),3.20−3.39(m,2H),3.99−4.07(m,1H),4.22−4.30(m,1H),4.37(dd,J=12および7,1H),5.93−5.99(m,1H),7.14−7.23(m,2H),7.65−7.71(m,1H),8.57−8.60(m,2H).
38235−68−6)から生じさせたイソシアネートを使用)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85−0.94(m,4H),1.15(s,3H),1.20−2.40(m,18H),3.20−3.39(m,2H),3.99−4.07(m,1H),4.22−4.30(m,1H),4.37(dd,J=12および7,1H),5.93−5.99(m,1H),7.14−7.23(m,2H),7.65−7.71(m,1H),8.57−8.60(m,2H).
化合物16
N−(1−フェニル−エチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS(方法B).滞留時間:4.50分:測定分子量(API−ES;正走査)=364.
Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.25.
LC/MS(方法B).滞留時間:4.50分:測定分子量(API−ES;正走査)=364.
Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.25.
化合物17
N−(2−アダマンチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS(方法B).滞留時間:5.55分:測定分子量(API−ES;正走査)=394.融点:71℃.
Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.2.
LC/MS(方法B).滞留時間:5.55分:測定分子量(API−ES;正走査)=394.融点:71℃.
Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.2.
化合物18
N−(1−ナフチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.90(t,J=7,3H),1.25−1.37(m,4H),1.55−1.65(m,2H),2.12−2.32(m,2H),4.02(dd,J=10および6,1H),4.26(dd,J=12および6 ,1H),4.39(t,J〜12,1H),7.20−7.57(m,8H),7.62(d,J=8,1H),7.62(d,J=8,1H),7.87(d,J=8,1H),7.96(d,J=8,1H),8.14(d,J=8,1H),8.60(br s,1H).
Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.3.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.90(t,J=7,3H),1.25−1.37(m,4H),1.55−1.65(m,2H),2.12−2.32(m,2H),4.02(dd,J=10および6,1H),4.26(dd,J=12および6 ,1H),4.39(t,J〜12,1H),7.20−7.57(m,8H),7.62(d,J=8,1H),7.62(d,J=8,1H),7.87(d,J=8,1H),7.96(d,J=8,1H),8.14(d,J=8,1H),8.60(br s,1H).
Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.3.
化合物19
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86(t,J=7,3H),1.20−1.60(m,6H),1.75(s,3H),1.78(s,3H),2.00−2.20(m,2H),3.79−3.85(m,1H),4.05−4.22(m,2H),6.37(br s,1H),7.13−7.37(m,8H),7.46−7.51(m,2H).Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.2.
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86(t,J=7,3H),1.20−1.60(m,6H),1.75(s,3H),1.78(s,3H),2.00−2.20(m,2H),3.79−3.85(m,1H),4.05−4.22(m,2H),6.37(br s,1H),7.13−7.37(m,8H),7.46−7.51(m,2H).Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.2.
化合物20
N−(2,2−ジフェニルプロピル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS(方法B).滞留時間:4.99分:測定分子量(API−ES;正走査)=454.Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.3.
LC/MS(方法B).滞留時間:4.99分:測定分子量(API−ES;正走査)=454.Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.3.
化合物21
N−((3−トリフルオロメチル)ベンジル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS(方法B).滞留時間:4.43分:測定分子量(API−ES;正走査)=418.
Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.2.
LC/MS(方法B).滞留時間:4.43分:測定分子量(API−ES;正走査)=418.
Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.2.
化合物22
N−(2,2−ジメチルプロピル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS(方法B).滞留時間:4.36分:測定分子量(API−ES;正走査)=330.
Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.3.
LC/MS(方法B).滞留時間:4.36分:測定分子量(API−ES;正走査)=330.
Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.3.
化合物23
N−(ナフタレン−1−イル−メチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS(方法B).滞留時間:6.41分:測定分子量(API−ES;正走査)=400.
Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.3.
LC/MS(方法B).滞留時間:6.41分:測定分子量(API−ES;正走査)=400.
Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.3.
化合物24
N−[(3−ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.80−0.90(m,3H),0.96(br s,6H),1.20−1.28(m,4H),1.46−1.57(m,2H),2.00−2.16(m,2H),2.24(s,2H),2.32(s,6H),3.15−3.27(m,2H),3.87(dd,J〜11および7,1H),4.10(dd,J〜11および7,1H),4.23(br t,J〜11,1H),7.14−7.18(m,2H),7.26−7.38(m,4H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.80−0.90(m,3H),0.96(br s,6H),1.20−1.28(m,4H),1.46−1.57(m,2H),2.00−2.16(m,2H),2.24(s,2H),2.32(s,6H),3.15−3.27(m,2H),3.87(dd,J〜11および7,1H),4.10(dd,J〜11および7,1H),4.23(br t,J〜11,1H),7.14−7.18(m,2H),7.26−7.38(m,4H).
化合物25
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(1R−(+)−ボルニルアミン(CAS 32511−34−5)から生じさせたイソシアネートを使用).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.80−0.94(m,10H),0.97(s,3H),1.20−1.70(m,8H),1.72−1.84(m,1H),2.01−2.10(m,1H),2.14−2.24(m,1H),2.34−2.
44(m,1H),3.82−3.89(m,1H),4.09−4.27(m,3H),6.01(br d,J〜9,1H),7.16(br d,J〜8,2H),7.26−7.37(m,3H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.80−0.94(m,10H),0.97(s,3H),1.20−1.70(m,8H),1.72−1.84(m,1H),2.01−2.10(m,1H),2.14−2.24(m,1H),2.34−2.
44(m,1H),3.82−3.89(m,1H),4.09−4.27(m,3H),6.01(br d,J〜9,1H),7.16(br d,J〜8,2H),7.26−7.37(m,3H).
化合物26
N−(2−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジメチル−エチル)−3−(n−ブチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.84(t,J=7,3H),1.20−1.52(m,10H),1.97−2.17(m,2H),3.02(d,J=13,1H),3.09(d,J=13,1H),3.88(dd,J=10および6,1H),4.08−4.15(m,1H),4.18−4.24(m,1H),5.76(br s,1H),6.93−7.01(m,2H),7.12−7.18(m,4H),7.26−7.38(m,3H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.84(t,J=7,3H),1.20−1.52(m,10H),1.97−2.17(m,2H),3.02(d,J=13,1H),3.09(d,J=13,1H),3.88(dd,J=10および6,1H),4.08−4.15(m,1H),4.18−4.24(m,1H),5.76(br s,1H),6.93−7.01(m,2H),7.12−7.18(m,4H),7.26−7.38(m,3H).
化合物27
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(4,4,4−トリフルオロ−n−ブチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(1R−(+)−ボルニルアミン(CAS 32511−34−5)から生じさせたイソシアネートを使用).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.84−0.94(m,7H),0.97(s,3H),1.20−1.29(m,1H),1.36−1.47(m,1H),1.53−1.63(m,1H),1.67(br t,J〜4,1H),1.71−1.89(m,3H),2.00−2.23(m,4H),2.35−2.51(m,1H),3.86−3.93(m,1H),4.08−4.30(m,3H),6.00(br d,J〜9,1H),7.15(br d,J〜8,2H),7.26−7.39(m,3H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.84−0.94(m,7H),0.97(s,3H),1.20−1.29(m,1H),1.36−1.47(m,1H),1.53−1.63(m,1H),1.67(br t,J〜4,1H),1.71−1.89(m,3H),2.00−2.23(m,4H),2.35−2.51(m,1H),3.86−3.93(m,1H),4.08−4.30(m,3H),6.00(br d,J〜9,1H),7.15(br d,J〜8,2H),7.26−7.39(m,3H).
化合物28
N−(2−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジメチル−エチル)−3−(4,4,4−トリフルオロ−n−ブチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(s,3H),1.39(s,3H),1.67−1.84(m,2H),1.92−2.16(m,4H),3.02(d,J=13,1H),3.08(d,J=13,1H),3.91(dd,J=11および7,1H),4.06−4.13(m,1H),4.24(t,J=11,1H),5.72(br s,1H),6.94−7.00(m,2H),7.12−7.18(m,4H),7.28−7.40(m,3H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(s,3H),1.39(s,3H),1.67−1.84(m,2H),1.92−2.16(m,4H),3.02(d,J=13,1H),3.08(d,J=13,1H),3.91(dd,J=11および7,1H),4.06−4.13(m,1H),4.24(t,J=11,1H),5.72(br s,1H),6.94−7.00(m,2H),7.12−7.18(m,4H),7.28−7.40(m,3H).
化合物29
N−(2−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジメチル−エチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.84(t,J=7,3H),1.14−1.30(m,4H),1.32−1.54(m,8H),1.96−2.14(m,2H),3.03(d,J=13,1H),3.09(d,J=13,1H),3.88(dd,J=11および6,1H),4.08−4.14(m,1H),4.21(t,J=11,1H),5.76(br s,1H),6.93−7.00(m,2H),7.13−7.18(m,4H),7.28−7.38(m,3H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.84(t,J=7,3H),1.14−1.30(m,4H),1.32−1.54(m,8H),1.96−2.14(m,2H),3.03(d,J=13,1H),3.09(d,J=13,1H),3.88(dd,J=11および6,1H),4.08−4.14(m,1H),4.21(t,J=11,1H),5.76(br s,1H),6.93−7.00(m,2H),7.13−7.18(m,4H),7.28−7.38(m,3H).
化合物30
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(1,1−ジメチル−n−ブチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(1R−(+)−ボルニルアミン
(CAS 32511−34−5)から生じさせたイソシアネートを使用).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.73−0.93(m,13H),0.97(s,3H),1.05(s,3H),1.10−1.70(m,8H),1.73−1.85(m,1H),2.36−2.45(m,1H),3.88−3.95(m,1H),4.02−4.21(m,3H),6.12(br d,J〜9,1H),7.13−7.19(m,2H),7.21−7.32(m,3H).
(CAS 32511−34−5)から生じさせたイソシアネートを使用).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.73−0.93(m,13H),0.97(s,3H),1.05(s,3H),1.10−1.70(m,8H),1.73−1.85(m,1H),2.36−2.45(m,1H),3.88−3.95(m,1H),4.02−4.21(m,3H),6.12(br d,J〜9,1H),7.13−7.19(m,2H),7.21−7.32(m,3H).
化合物31
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(1R−(+)−ボルニルアミン(CAS 32511−34−5)から生じさせたイソシアネートを使用).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.81−0.94(m,7H),0.97(s,3H),1.21−1.30(m,1H),1.36−1.48(m,1H),1.52−1.70(m,2H),1.74−1.85(m,1H),2.30−2.48(m,5H),3.88−3.95(m,1H),4.10−4.33(m,3H),5.96(br d,J〜9,1H),7.17(br d,J=8,2H),7.28−7.40(m,3H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.81−0.94(m,7H),0.97(s,3H),1.21−1.30(m,1H),1.36−1.48(m,1H),1.52−1.70(m,2H),1.74−1.85(m,1H),2.30−2.48(m,5H),3.88−3.95(m,1H),4.10−4.33(m,3H),5.96(br d,J〜9,1H),7.17(br d,J=8,2H),7.28−7.40(m,3H).
化合物32
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(1,1−ジメチルプロピル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(1R−(+)−ボルニルアミン(CAS 32511−34−5)から生じさせたイソシアネートを使用).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.77(t,J=7,3H),0.81−0.95(m,10H),0.97(s,3H),1.04(s,3H),1.10−1.70(m,6H),1.74−1.85(m,1H),2.34−2.46(m,1H),3.88−3.94(m,1H),4.02−4.20(m,3H),6.13(br d,J〜9,1H),7.13−7.18(m,2H),7.21−7.33(m,3H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.77(t,J=7,3H),0.81−0.95(m,10H),0.97(s,3H),1.04(s,3H),1.10−1.70(m,6H),1.74−1.85(m,1H),2.34−2.46(m,1H),3.88−3.94(m,1H),4.02−4.20(m,3H),6.13(br d,J〜9,1H),7.13−7.18(m,2H),7.21−7.33(m,3H).
化合物33
N−(2−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジメチル−エチル)−3−(1,1−ジメチルプロピル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.72(t,J=7,3H),0.83(s,3H),0.99(s,3H),1.22−1.31(m,2H),1.40(s,6H),2.97−3.09(m,2H),3.88−3.94(m,1H),4.01−4.14(m,2H),5.84(br s,1H),6.93−7.01(m,2H),7.11−7.19(m,4H),7.22−7.33(m,3H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.72(t,J=7,3H),0.83(s,3H),0.99(s,3H),1.22−1.31(m,2H),1.40(s,6H),2.97−3.09(m,2H),3.88−3.94(m,1H),4.01−4.14(m,2H),5.84(br s,1H),6.93−7.01(m,2H),7.11−7.19(m,4H),7.22−7.33(m,3H).
化合物34
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(1,1−ジメチル−3,3,3−トリフルオロプロピル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(1R−(+)−ボルニルアミン(CAS 32511−34−5)から生じさせたイソシアネートを使用).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.81−0.95(m,7H),0.97(s,3H),1.09−1.60(m,9H,1.12および1.13ppmの所の2Meの一重線を包含),1.66−1.71(m,1H),1.75−1.85(m,1H),2.24−2.47(m,3H),3.91−3.98(m,1H),4.08−4.24(m,3H),6.01−6.08(m,1H),7.13−7.19(m,2H),7.24−7.36(m,3H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.81−0.95(m,7H),0.97(s,3H),1.09−1.60(m,9H,1.12および1.13ppmの所の2Meの一重線を包含),1.66−1.71(m,1H),1.75−1.85(m,1H),2.24−2.47(m,3H),3.91−3.98(m,1H),4.08−4.24(m,3H),6.01−6.08(m,1H),7.13−7.19(m,2H),7.24−7.36(m,3H).
化合物35
N−[エンド−(1R)−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−
イル]−3−(n−ブチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(エンド−(1R)−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−アミンから生じさせたイソシアネートを使用)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.78−0.89(m,6H),1.05−1.78(m,17H),2.01−2.22(m,2H),3.56(dd,J=10および2,1H),3.83−3.91(m,1H),4.09−4.27(m,2H),6.07(br d,J〜10,1H),7.14−7.18(m,2H),7.26−7.37(m,3H).
イル]−3−(n−ブチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(エンド−(1R)−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−アミンから生じさせたイソシアネートを使用)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.78−0.89(m,6H),1.05−1.78(m,17H),2.01−2.22(m,2H),3.56(dd,J=10および2,1H),3.83−3.91(m,1H),4.09−4.27(m,2H),6.07(br d,J〜10,1H),7.14−7.18(m,2H),7.26−7.37(m,3H).
化合物36
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(n−ブチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.86(t,J=7,3H),1.21−1.33(m,2H),1.38−1.54(m,2H),1.75(s,3H),1.77(s,3H),2.04−2.22(m,2H),3.82(dd,J=9.7および5.6,1H),4.07−4.20(m,2H),6.38(br s,1H),7.13−7.36(m,8H),7.48(br d J〜8,2H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.86(t,J=7,3H),1.21−1.33(m,2H),1.38−1.54(m,2H),1.75(s,3H),1.77(s,3H),2.04−2.22(m,2H),3.82(dd,J=9.7および5.6,1H),4.07−4.20(m,2H),6.38(br s,1H),7.13−7.36(m,8H),7.48(br d J〜8,2H).
化合物37
N−(2−アダマンチル)−3−(n−ブチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.86(t,J=7,3H),1.23−1.34(m,2H),1.41−1.53(m,2H),1.62−2.10(m,15H),2.13−2.22(m,1H),3.86(dd,J=10.5および6.5,1H),3.98−4.03(m 1H),4.13−4.26(m,2H),6.38(br d,J〜8,1H),7.16(br d,J〜8,2H),7.24−7.36(m,3H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.86(t,J=7,3H),1.23−1.34(m,2H),1.41−1.53(m,2H),1.62−2.10(m,15H),2.13−2.22(m,1H),3.86(dd,J=10.5および6.5,1H),3.98−4.03(m 1H),4.13−4.26(m,2H),6.38(br d,J〜8,1H),7.16(br d,J〜8,2H),7.24−7.36(m,3H).
化合物38
N−[エキソ−(1R,2R,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(エキソ−1R−ボルニルアミンから生じさせたイソシアネートを使用)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.79−0.92(m,10H),0.98(s,3H),1.12−1.77(m,9H),1.86−1.93(m,1H),1.99−2.19(m,2H),3.80−3.90(m,2H),4.07−4.25(m,2H),6.06(br d,J〜9,1H),7.15(br d,J〜8,2H),7.26−7.37(m,3H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.79−0.92(m,10H),0.98(s,3H),1.12−1.77(m,9H),1.86−1.93(m,1H),1.99−2.19(m,2H),3.80−3.90(m,2H),4.07−4.25(m,2H),6.06(br d,J〜9,1H),7.15(br d,J〜8,2H),7.26−7.37(m,3H).
化合物39
N−(2−フェニル−1,1−ジメチル−エチル)−3−(n−ブチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=7,3H),1.20−1.32(m,2H),1.37−1.51(m,8H),1.98−2.18(m,2H),3.03(d,J=18,1H),3.11(d,J=18,1H),3.88(dd,J=11および7,1H),4.07−4.24(m,2H),5.82(br
s,1H),6.84−7.04(m,3H),7.17−7.36(m,6H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=7,3H),1.20−1.32(m,2H),1.37−1.51(m,8H),1.98−2.18(m,2H),3.03(d,J=18,1H),3.11(d,J=18,1H),3.88(dd,J=11および7,1H),4.07−4.24(m,2H),5.82(br
s,1H),6.84−7.04(m,3H),7.17−7.36(m,6H).
化合物40
N−(2−フェニル−1,1−ジメチル−エチル)−3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=7,3H),1.20−1.32(m,2H),1.34−1.53(m,8H),2.00−2.19(m,
2H),3.03(d,J=18,1H),3.11(d,J=18,1H),3.89(dd,J=11および7,1H),4.20(t,J=11,1H),4.47(dd,J=11および7,1H),5.81(br s,1H),7.05−7.31(m,9H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=7,3H),1.20−1.32(m,2H),1.34−1.53(m,8H),2.00−2.19(m,
2H),3.03(d,J=18,1H),3.11(d,J=18,1H),3.89(dd,J=11および7,1H),4.20(t,J=11,1H),4.47(dd,J=11および7,1H),5.81(br s,1H),7.05−7.31(m,9H).
化合物41
N−フェニル−3−(4−クロロベンジル)−4−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
融点:156℃.
融点:156℃.
化合物42
N−(4−メトキシフェニル)−3−(4−クロロベンジル)−4−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
融点:116−119℃.
融点:116−119℃.
化合物43
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(2−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(1R−(+)−ボルニルアミン(CAS 32511−34−5)から生じさせたイソシアネートを使用)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.84−0.95(m,10H),0.97(s,3H),1.20−1.68(m,8H),1.73−1.83(m,1H),2.01−2.11(m,1H),2.16−2.26(m,1H),2.34−2.44(m,1H),3.78−3.85(m,4H),4.08−4.23(m,2H)
,4.50−4.58(m,1H),5.98−6.03(m,1H),6.86−6.96(m,2H),7.06(dd,J=8および2,1H),7.22−7.28(m,1H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.84−0.95(m,10H),0.97(s,3H),1.20−1.68(m,8H),1.73−1.83(m,1H),2.01−2.11(m,1H),2.16−2.26(m,1H),2.34−2.44(m,1H),3.78−3.85(m,4H),4.08−4.23(m,2H)
,4.50−4.58(m,1H),5.98−6.03(m,1H),6.86−6.96(m,2H),7.06(dd,J=8および2,1H),7.22−7.28(m,1H).
化合物44
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(n−ブチル)−4−(2−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=7,3H),1.24−1.56(m,4H),1.75(s,3H),1.76(s,3H),2.01−2.11(m,1H),2.16−2.25(m,1H),3.75−3.82(m,4H),4.07(t,J=11,1H),4.53(dd,J=11および7,1H),6.36(br s,1H),6.87(d,J=8,1H),6.90−6.95(m,1H),7.06(dd,J=8および2,1H),7.19−7.28(m,2H),7.33(t,J=8,2H),7.48(br d,J=8,2H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=7,3H),1.24−1.56(m,4H),1.75(s,3H),1.76(s,3H),2.01−2.11(m,1H),2.16−2.25(m,1H),3.75−3.82(m,4H),4.07(t,J=11,1H),4.53(dd,J=11および7,1H),6.36(br s,1H),6.87(d,J=8,1H),6.90−6.95(m,1H),7.06(dd,J=8および2,1H),7.19−7.28(m,2H),7.33(t,J=8,2H),7.48(br d,J=8,2H).
化合物45
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(1R−(+)−ボルニルアミン(CAS 32511−34−5)から生じさせたイソシアネートを使用)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.85−0.95(m,10H),0.97(s,3H),1.21−1.83(m,9H),2.05−2.14(m,1H),2.19−2.28(m,1H),2.35−2.45(m,1H),3.82−3.90(m,1H),4.13−4.24(m,2H),4.49(dd,J=11および7,1H),6.01(br d,J〜9,1H),7.03−7.18(m,3H),7.23−7.30(m,1H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.85−0.95(m,10H),0.97(s,3H),1.21−1.83(m,9H),2.05−2.14(m,1H),2.19−2.28(m,1H),2.35−2.45(m,1H),3.82−3.90(m,1H),4.13−4.24(m,2H),4.49(dd,J=11および7,1H),6.01(br d,J〜9,1H),7.03−7.18(m,3H),7.23−7.30(m,1H).
化合物46
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(ピリド−3−イル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(1R−(+)−ボルニルアミン(CAS 32511−34−5)から生じさせたイソシアネートを使用)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.85−0.94(m,10H),0.97(s,3H),1.21−1.70(m,8H),1.74−1.84(m,1H),2.02−2.12(m,1H),2.16−2.27(m,1H),2.33−2.46(m,1H),3.82−3.89(m,1H),4.12−4.28(m,3H),6.02(br d,J〜9,1H),7.28−7.33(m,1H),7.47−7.52(m,1H),8.47(br d,J〜2,1H),8.56(dd,J=5および2,1H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.85−0.94(m,10H),0.97(s,3H),1.21−1.70(m,8H),1.74−1.84(m,1H),2.02−2.12(m,1H),2.16−2.27(m,1H),2.33−2.46(m,1H),3.82−3.89(m,1H),4.12−4.28(m,3H),6.02(br d,J〜9,1H),7.28−7.33(m,1H),7.47−7.52(m,1H),8.47(br d,J〜2,1H),8.56(dd,J=5および2,1H).
化合物47
N−[(1R,2R,3R,5S)−2,7,7−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]−3−(n−ブチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド((1R,2R,3R,5S)−(−)−イソピノカムフェイルアミン(CAS 69460−11−3)から生じさせたイソシアネートを使用)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.87(t,J=7,3H),0.96(d,J=9,1H),1.02−2.00(m,14H),2.02−2.10(m,1H),2.13−2.23(m,1H),2.36−2.46(m,2H),2.58−2.70(m,2H),3.83−3.90(m,1H),3.98−4.27(m,4H),5.82(br d,J〜9,1H),6.85−6.90(m,1H),6.94−7.01(m,2H),7.27−7.34(m,1H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.87(t,J=7,3H),0.96(d,J=9,1H),1.02−2.00(m,14H),2.02−2.10(m,1H),2.13−2.23(m,1H),2.36−2.46(m,2H),2.58−2.70(m,2H),3.83−3.90(m,1H),3.98−4.27(m,4H),5.82(br d,J〜9,1H),6.85−6.90(m,1H),6.94−7.01(m,2H),7.27−7.34(m,1H).
化合物48
N−[エンド−(1R)−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(エンド−(1R)−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−アミンから生じさせたイソシアネートを使用)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.75−0.83(m,6H),1.02,1.03,1.04,1.05(ジアステレオマーのCH3基の4x一重線,6H),1.08−1.70(m,11H),1.95−2.18(m,2H),3.48(br d,J〜10,1H),3.76−3.84(m,1H),4.08−4.17(m,1H),4.37−4.47(m,1H),5.99(br d,J〜10,1H),6.95−7.09(m,3H),7.15−7.22(m,1H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.75−0.83(m,6H),1.02,1.03,1.04,1.05(ジアステレオマーのCH3基の4x一重線,6H),1.08−1.70(m,11H),1.95−2.18(m,2H),3.48(br d,J〜10,1H),3.76−3.84(m,1H),4.08−4.17(m,1H),4.37−4.47(m,1H),5.99(br d,J〜10,1H),6.95−7.09(m,3H),7.15−7.22(m,1H).
化合物49
N−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(n−ブチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.85(t,J=7,3H),1.21−1.32(m,2H),1.39−1.53(m,2H),2.01−2.20(m,2H),3.89(dd,J=11および6.4,1H),4.09−4.15(m,1H),4.23(t,J=11,1H),4.70(d,J=7,2H),6.36(br t,J=7,1H),6.84−6.89(m,1H),6.92−7.02(m,2H),7.28−7.40(m,2H),7.52−7.57(m,1H),7.63−7.70(m,2H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.85(t,J=7,3H),1.21−1.32(m,2H),1.39−1.53(m,2H),2.01−2.20(m,2H),3.89(dd,J=11および6.4,1H),4.09−4.15(m,1H),4.23(t,J=11,1H),4.70(d,J=7,2H),6.36(br t,J=7,1H),6.84−6.89(m,1H),6.92−7.02(m,2H),7.28−7.40(m,2H),7.52−7.57(m,1H),7.63−7.70(m,2H).
化合物50
N−[エキソ−(1R,2R,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジ
ヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(エキソ−1R−ボルニルアミンから生じさせたイソシアネートを使用)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.81−0.92(m,10H),0.97(s,3H),1.11−1.77(m,9H),1.89(dd,J=13および9,1H),2.03−2.22(m,2H),3.80−3.90(m,2H),4.13−4.23(m,1H),4.43−4.51(m,1H),6.06(br d,J〜9,1H),7.03−7.15(m,3H),7.22−7.30(m,1H).
ヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(エキソ−1R−ボルニルアミンから生じさせたイソシアネートを使用)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.81−0.92(m,10H),0.97(s,3H),1.11−1.77(m,9H),1.89(dd,J=13および9,1H),2.03−2.22(m,2H),3.80−3.90(m,2H),4.13−4.23(m,1H),4.43−4.51(m,1H),6.06(br d,J〜9,1H),7.03−7.15(m,3H),7.22−7.30(m,1H).
化合物51
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(n−ブチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.87(t,J=7,3H),1.24−1.56(m,4H),1.75(s,3H),1.77(s,3H),2.02−2.11(m,1H),2.15−2.24(m,1H),3.81(dd,J=9.3および4.8Hz,1H),4.07−4.19(m,2H),6.36(br s,1H),6.86−6.90(m,1H),6.93−7.01(m,2H),7.20−7.37(m,4H),7.45−7.50(m,2H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.87(t,J=7,3H),1.24−1.56(m,4H),1.75(s,3H),1.77(s,3H),2.02−2.11(m,1H),2.15−2.24(m,1H),3.81(dd,J=9.3および4.8Hz,1H),4.07−4.19(m,2H),6.36(br s,1H),6.86−6.90(m,1H),6.93−7.01(m,2H),7.20−7.37(m,4H),7.45−7.50(m,2H).
化合物52
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(n−ブチル)−4−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.87(t,J=7,3H),1.23−1.55(m,4H),1.74(s,3H),1.78(s,3H),1.99−2.09(m,1H),2.12−2.22(m,1H),3.78(dd,J=10および5.5Hz,1H),4.05−4.19(m,2H),6.36(br s,1H),7.10(br d,J=8,2H),7.20−7.37(m,5H),7.48(br d,J=8,2H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.87(t,J=7,3H),1.23−1.55(m,4H),1.74(s,3H),1.78(s,3H),1.99−2.09(m,1H),2.12−2.22(m,1H),3.78(dd,J=10および5.5Hz,1H),4.05−4.19(m,2H),6.36(br s,1H),7.10(br d,J=8,2H),7.20−7.37(m,5H),7.48(br d,J=8,2H).
化合物53
N−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(n−ブチル)−4−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.85(t,J=7,3H),1.20−1.53(m,4H),1.98−2.18(m,2H),3.86(dd,J=11および6.5,1H),4.08−4.15(m,1H),4.23(t,J=11,1H),4.69(br d,J=6.3,2H),6.36(br t,J=6.3,1H),7.09(br d,J=8,2H),7.31(br d,J=8,2H),7.35−7.41(m,1H),7.51−7.58(m,1H),7.63−7.70(m,2H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.85(t,J=7,3H),1.20−1.53(m,4H),1.98−2.18(m,2H),3.86(dd,J=11および6.5,1H),4.08−4.15(m,1H),4.23(t,J=11,1H),4.69(br d,J=6.3,2H),6.36(br t,J=6.3,1H),7.09(br d,J=8,2H),7.31(br d,J=8,2H),7.35−7.41(m,1H),7.51−7.58(m,1H),7.63−7.70(m,2H).
化合物54
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(シクロプロピルメチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(1R−(+)−ボルニルアミン(CAS
32511−34−5)から生じさせたイソシアネートを使用)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ−0.04−0.08(m,2H),0.39−0.53(m,2H),0.75−0.94(m,8H),0.97(s,3H),1.21−1.29(m,1H),1.35−1.46(m,1H),1.57−1.69(m,2H),1.74−1.84(m,1H),1.90−1.98(m,1H),2.15−2.24(m,1H),2.33−2.44(m,1H),3.83−3.89(m,1H),4.12−4.33(m,3H),6.02−6.09(m,1H),7.16(br d,J=8,2H),7.25−7.37(m,3H).
32511−34−5)から生じさせたイソシアネートを使用)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ−0.04−0.08(m,2H),0.39−0.53(m,2H),0.75−0.94(m,8H),0.97(s,3H),1.21−1.29(m,1H),1.35−1.46(m,1H),1.57−1.69(m,2H),1.74−1.84(m,1H),1.90−1.98(m,1H),2.15−2.24(m,1H),2.33−2.44(m,1H),3.83−3.89(m,1H),4.12−4.33(m,3H),6.02−6.09(m,1H),7.16(br d,J=8,2H),7.25−7.37(m,3H).
化合物55
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]
ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(1R−(+)−ボルニルアミン(CAS 32511−34−5)から生じさせたイソシアネートを使用)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.85−0.95(m,10H),0.97(s,3H),1.20−1.69(m,9H),1.73−1.85(m,1H),2.01−2.10(m,1H),2.14−2.24(m,1H),2.34−2.45(m,1H),3.79−3.86(m,1H),4.08−4.25(m,2H),6.01(br d,J〜9,1H),7.00−7.06(m,2H),7.11−7.16(m,2H).
ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(1R−(+)−ボルニルアミン(CAS 32511−34−5)から生じさせたイソシアネートを使用)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.85−0.95(m,10H),0.97(s,3H),1.20−1.69(m,9H),1.73−1.85(m,1H),2.01−2.10(m,1H),2.14−2.24(m,1H),2.34−2.45(m,1H),3.79−3.86(m,1H),4.08−4.25(m,2H),6.01(br d,J〜9,1H),7.00−7.06(m,2H),7.11−7.16(m,2H).
化合物56
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(n−ブチル)−4−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=7,3H),1.22−1.54(m,4H),1.75(s,3H),1.77(s,3H),2.00−2.09(m,1H),2.13−2.22(m,1H),3.78(dd,J=9および5.5,1H),4.07−4.18(m,2H),6.36(br s,1H),7.00−7.06(m,2H),7.10−7.16(m,2H),7.20−7.25(m,1H),7.32−7.37(m,2H),7.46−7.50(m,2H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=7,3H),1.22−1.54(m,4H),1.75(s,3H),1.77(s,3H),2.00−2.09(m,1H),2.13−2.22(m,1H),3.78(dd,J=9および5.5,1H),4.07−4.18(m,2H),6.36(br s,1H),7.00−7.06(m,2H),7.10−7.16(m,2H),7.20−7.25(m,1H),7.32−7.37(m,2H),7.46−7.50(m,2H).
化合物57
N−(アダマント−2−イル)−3−(n−ブチル)−4−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=7,3H),1.22−1.54(m,4H),1.62−2.09(m,15H),2.13−2.22(m,1H),3.82(dd,J=10および6,1H),3.97−4.03(m,1H),4.08−4.23(m,2H),6.37(br d,J=9,1H),7.00−7.06(m,2H),7.10−7.16(m,2H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=7,3H),1.22−1.54(m,4H),1.62−2.09(m,15H),2.13−2.22(m,1H),3.82(dd,J=10および6,1H),3.97−4.03(m,1H),4.08−4.23(m,2H),6.37(br d,J=9,1H),7.00−7.06(m,2H),7.10−7.16(m,2H).
化合物58
N−(1−メチル−1−(4−フルオロフェニル)−エチル)−3−(n−ブチル)−4−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.87(t,J=7,3H),1.21−1.56(m,4H),1.72(s,3H),1.75(s,3H),2.00−2.22(m,2H),3.74−3.78(m,1H),4.07−4.17(m,2H),6.34(br s,1H),6.98−7.06(m,4H),7.09−7.15(m,2H),7.40−7.46(m,2H).
LC/MS(方法D).滞留時間:2.09分;測定分子量=400.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.87(t,J=7,3H),1.21−1.56(m,4H),1.72(s,3H),1.75(s,3H),2.00−2.22(m,2H),3.74−3.78(m,1H),4.07−4.17(m,2H),6.34(br s,1H),6.98−7.06(m,4H),7.09−7.15(m,2H),7.40−7.46(m,2H).
LC/MS(方法D).滞留時間:2.09分;測定分子量=400.
化合物59
N−(1−メチル−1−(4−フルオロフェニル)−エチル)−3−(n−ブチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.87(t,J=7,3H),1.22−1.35(m,2H),1.38−1.57(m,2H),1.72(s,3H),1.75(s,3H),2.01−2.22(m,2H),3.78−3.82(m,1H),4.09−4.19(m,2H),6.35(br s,1H),6.98−7.04(m,2H),7.13−7.17(m,2H),7.25−7.37(m,3H),7.41−7.47(m,2H).
LC/MS(方法D).滞留時間:2.05分;測定分子量=382.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.87(t,J=7,3H),1.22−1.35(m,2H),1.38−1.57(m,2H),1.72(s,3H),1.75(s,3H),2.01−2.22(m,2H),3.78−3.82(m,1H),4.09−4.19(m,2H),6.35(br s,1H),6.98−7.04(m,2H),7.13−7.17(m,2H),7.25−7.37(m,3H),7.41−7.47(m,2H).
LC/MS(方法D).滞留時間:2.05分;測定分子量=382.
化合物60
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(n−ペンチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS(方法D).滞留時間:2.13分;測定分子量=396.
LC/MS(方法D).滞留時間:2.13分;測定分子量=396.
化合物61
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ペンチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(1R−(+)−ボルニルアミン(CAS 32511−34−5)から生じさせたイソシアネートを使用)。
LC/MS(方法D).滞留時間:2.33分;測定分子量=414.
LC/MS(方法D).滞留時間:2.33分;測定分子量=414.
化合物62
N−(1−メチル−1−(4−フルオロフェニル)−エチル)−3−(n−ペンチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS(方法D).滞留時間:2.12分;測定分子量=414.
LC/MS(方法D).滞留時間:2.12分;測定分子量=414.
化合物63
N−(1−メチル−1−(4−フルオロフェニル)−エチル)−3−(n−ペンチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS(方法D).滞留時間:2.12分;測定分子量=414.
LC/MS(方法D).滞留時間:2.12分;測定分子量=414.
化合物64
N−(アダマント−2−イル)−3−(n−ペンチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS(方法D).滞留時間:2.36分;測定分子量=412.
LC/MS(方法D).滞留時間:2.36分;測定分子量=412.
化合物65
N−(アダマント−2−イル)−3−(n−ペンチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS(方法D).滞留時間:2.36分;測定分子量=412.
LC/MS(方法D).滞留時間:2.36分;測定分子量=412.
化合物66
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(n−ブチル)−4−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS(方法D).滞留時間:分;測定分子量=419.
LC/MS(方法D).滞留時間:分;測定分子量=419.
化合物67
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(1R−(+)−ボルニルアミン(CAS 32511−34−5)から生じさせたイソシアネートを使用)。LC/MS(方法D).滞留時間:2.34分;測定分子量=438.
化合物68
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(n−ブチル)−4−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=7,3H),1.21−1.57(m,4H),1.74(s,3H),1.77(s,3H),2.05−2.25(m,2H),3.79(dd,J〜11および7,1H),4.08−4.13(m,1H),4.28(dd,J〜11および7,1H)6.36(br s,1H),6.91(dd,J=6および2,1H),7.06−7.08(m,1H),7.19−7.24(m,1H),7.30−7.37(m,3H),7.45−7.49(m,2H).
LC/MS(方法D).滞留時間:2.00分;測定分子量=370.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=7,3H),1.21−1.57(m,4H),1.74(s,3H),1.77(s,3H),2.05−2.25(m,2H),3.79(dd,J〜11および7,1H),4.08−4.13(m,1H),4.28(dd,J〜11および7,1H)6.36(br s,1H),6.91(dd,J=6および2,1H),7.06−7.08(m,1H),7.19−7.24(m,1H),7.30−7.37(m,3H),7.45−7.49(m,2H).
LC/MS(方法D).滞留時間:2.00分;測定分子量=370.
化合物69
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(ブト−3−イニル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS(方法D).滞留時間:1.80分;測定分子量=378.
LC/MS(方法D).滞留時間:1.80分;測定分子量=378.
化合物70
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(ブト−3−イニル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(1R−(+)−ボルニルアミン(CAS 32511−34−5)から生じさせたイソシアネートを使用)。
LC/MS(方法D).滞留時間:1.99分;測定分子量=396.
LC/MS(方法D).滞留時間:1.99分;測定分子量=396.
化合物71
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(1−フェニルシクロプロピル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(1R−(+)−ボルニルアミン(CAS 32511−34−5)から生じさせたイソシアネートを使用)。
LC/MS(方法D).滞留時間:2.27分;測定分子量=442.
LC/MS(方法D).滞留時間:2.27分;測定分子量=442.
化合物72
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(1−フェニルシクロプロピル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS(方法D).滞留時間:2.10分;測定分子量=424.
LC/MS(方法D).滞留時間:2.10分;測定分子量=424.
化合物73
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(1R−(+)−ボルニルアミン(CAS 32511−34−5)から生じさせたイソシアネートを使用)。
LC/MS(方法D).滞留時間:2.46分;測定分子量=422.
LC/MS(方法D).滞留時間:2.46分;測定分子量=422.
化合物74
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS(方法D).滞留時間:2.21分;測定分子量=404.
LC/MS(方法D).滞留時間:2.21分;測定分子量=404.
化合物75
N−[(1R,2R,3R,5S)−2,7,7−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]−3−(n−ブチル)−4−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド((1R,2R,3R,5S)−(−)−イソピノカムフェイルアミン(CAS 69460−11−3)から生じさせたイソシアネートを使用)。
LC/MS(方法D).滞留時間:2.37分;測定分子量=416.
LC/MS(方法D).滞留時間:2.37分;測定分子量=416.
化合物76
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(n−ペンチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS(方法D).滞留時間:2.15分;測定分子量=396.
LC/MS(方法D).滞留時間:2.15分;測定分子量=396.
化合物77
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ペンチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(1R−(+)−ボルニルアミン(CAS 32511−34−5)から生じさせたイソシアネートを使用)。
LC/MS(方法D).滞留時間:2.32分;測定分子量=414.
LC/MS(方法D).滞留時間:2.32分;測定分子量=414.
化合物78
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(n−ペンチル)−4−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS(方法D).滞留時間:2.07分;測定分子量=396.
LC/MS(方法D).滞留時間:2.07分;測定分子量=396.
化合物79
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ペンチル)−4−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(1R−(+)−ボルニルアミン(CAS 32511−34−5)から生じさせたイソシアネートを使用)。
LC/MS(方法D).滞留時間:2.31分;測定分子量=414.
LC/MS(方法D).滞留時間:2.31分;測定分子量=414.
化合物80
N−[(1S,2S,3S,5R)−2,7,7−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]−3−(n−ブチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド((1S,2S,3S,5R)−(+)−イソピノカムフェイルアミンから生じさせたイソシアネートを使用)。
LC/MS(方法D).滞留時間:2.23分;測定分子量=400.
LC/MS(方法D).滞留時間:2.23分;測定分子量=400.
化合物81
N−(1−メチル−1−(4−フルオロフェニル)−エチル)−3−(n−ブチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS(方法D).滞留時間:2.08分;測定分子量=400.
LC/MS(方法D).滞留時間:2.08分;測定分子量=400.
化合物82
N−(1−メチル−1−(4−フルオロフェニル)−エチル)−3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS(方法D).滞留時間:2.05分;測定分子量=400.
LC/MS(方法D).滞留時間:2.05分;測定分子量=400.
化合物83
N−[(1S,2S,3S,5R)−2,7,7−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]−3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド((1S,2S,3S,5R)−(+)−イソピノカムフェイルアミンから生じさせたイソシアネートを使用)。
LC/MS(方法D).滞留時間:2.23分;測定分子量=400.
LC/MS(方法D).滞留時間:2.23分;測定分子量=400.
化合物84
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(チエン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(1R−(+)−ボルニルアミン(CAS 32511−34−5)から生じさせたイソシアネートを使用)。
LC/MS(方法D).滞留時間:2.21分;測定分子量=387.
LC/MS(方法D).滞留時間:2.21分;測定分子量=387.
化合物85
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(3,3,3−トリフルオロ−1−メトキシメチル−プロピル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド,ジアステレオマーAおよびジアステレオマーBの混合物
パートA:6,6,6−トリフルオロ−4−メトキシメチル−2−フェニル−ヘキソ−1−エン−3−オン(中間体III−2)に水加ヒドラジンを用いた変換を中間体IV−1の合成で記述した手順と同様に受けさせることで3−(3,3,3−トリフルオロ−1−メトキシメチル−プロピル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール(中間体IV−2)を生じさせた。
パートB:3−(3,3,3−トリフルオロ−1−メトキシメチル−プロピル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾールからN−[(1R,2S,5R)−rel−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−メチル]−3−(3,3,3−トリフルオロ−1−メトキシメチル−プロピル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミドを生じさせる変換を化合物13の合成で記述した手順と同様に実施した(1R−(+)−ボルニルアミン(CAS 32511−34−5)から生じさせたイソシアネートを用いた反応を経由して)。この反応でジアステレオイソマーの混合物がもたらされた。ジアステレオマーAとジアステレオマーBを含有する混合物をセパコアクロマトグラフィー精製(石油エーテル/ジエチルエーテル=1/1(体積/体積))で得た。Rf(ジアステレオマーA)=0.15,Rf(ジアステレオマーB)=0.20.1H−NMR(400MHz,CDCl3);ジアステレオマーAとジアステレオマーBを含有する混合物:δ 0.82−0.94(m,7H),0.97(s,3H),1.08−1.61(m,3H),1.68(br t,J=4.5,1H),1.74−1.84(m,1H),2.23−2.49(m,3H),2.78−2.85(m,1H),3.13および3.15(2xs,(OCH3シグナル,3H),3.17−3.35(m,2H),3.93−3.98(m,1H),4.13−4.28(m,3H),5.93(br d,J〜9,1H),7.19(br d,J〜8,2H),7.28−7.38(m,3H).
化合物86
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−ヒドロキシ−4−フェニル−4,5−ジ
ヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
ヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
パートA:中間体III−1の合成で記述した手順と同様にして、1−フェニルヘキサン−2−オンをメタノール中でピペリジンおよび酢酸に続いてホルムアルデヒド溶液(水中35%の溶液)と反応させた後、その結果として得た混合物を55℃で60時間撹拌することで2−フェニル−ヘプト−1−エン−3−オン(中間体III−3)を70%の収率で得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.91(t,J=7,3H),1.29−1.40(m,2H),1.59−1.69(m,2H),2.72(t,J=7,2H),5.87(s,1H),6.09(s,1H),7.28−7.40(m,5H).
パートB:2−フェニル−ヘプト−1−エン−3−オン(3.76g,0.02モル)と12mlのH2O2(37%の水溶液)を20mlのメタノールに入れることで生じさせた混合物に2mlの水と1mlの濃NaOH水溶液の混合物を加えた(EP0114487を参照)。その結果として得た混合物を室温に冷却した後、16時間撹拌した。その混合物を水の中に注ぎ込んだ後、ジエチルエーテルを用いた抽出を2回実施した。そのジエチルエーテル層を一緒にし、ハイフロで濾過した後、逐次的に水,酢酸水溶液そして食塩水で洗浄した。その結果として得た溶液をNa2SO-4で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで低純度の生成物を2.79グラム得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/エチルエーテル=49/1(体積/体積)にかけることで1.31gの1−(2−フェニルオキシラニル)−ペンタン−1−オン(中間体V−1)を油として32%の収率で得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.88(t,J=7,3H),1.23−1.35(m,2H),1.47−1.63(m,2H),2.40−2.61(m,2H),3.02(d,J=6,1H),3.24(d,J=6,1H),7.32−7.40(m,3H),7.45−7.50(M,2H).
パートC:1−(2−フェニルオキシラニル)−ペンタン−1−オンに水加ヒドラジンを用いた変換を中間体IV−1の合成で記述した手順と同様に受けさせることで3−(n−ブチル)−4−ヒドロキシ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール(中間体IV−3)を生じさせた。
パートE:3−(n−ブチル)−4−ヒドロキシ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾールからN−[(1R,2S,5R)−rel−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−メチル]−3−(n−ブチル)−4−ヒドロキシ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミドを生じさせる変換を化合物13の合成で記述した手順と同様に実施した(1R−(+)−ボルニルアミン(CAS 32511−34−5)から生じさせたイソシアネートを用いた反応を経由)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.81−0.94(m,10H),0.96(s,3H),1.21−1.32(m,3H),1.35−1.70(m,5H),1.74−1.86(m,1H),2.01−2.11(m,1H),2.15−2.28(m,1H),2.32−2.45(m,1H),3.10および3.65(2x br s,OH,1H),4.01−4.20(m,3H),6.06−6.14(m,1H),7.27−7.43(m,5H).
化合物87
1−(1−ナフトイル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール
3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロピラゾール(0.75グラム,3.47ミリモル)をトルエン(10ml)に溶解させ、1−ナフトイルクロライド(0.522ml,3.47ミリモル)で処理した後、その結果として得た溶液を室温で16時間撹拌した。その溶液を濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーで精製(ヘプタン/酢酸エチル=6:1(体積/体積))することで1−(1−ナフトイル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール(690mg)を油として得た。
LC/MS(方法B).滞留時間:5.87分:測定分子量(API−ES;正走査)=371.可動相勾配:0-5分:溶液A/溶液B=30/70(体積/体積)).>5分:溶液B.
Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.35.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.80−0.90(m,3H),1.02−1.40(m,6H),1.92−2.11(m,2H),4.21−4.30(m,2H),4.57−4.65(m,1H),7.20(d,J=8,2H),7.29−7.55(m,6H),7.66(d,J=8,1H),7.84−7.94(m,2H),8.03(br d,J=8,1H).
3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロピラゾール(0.75グラム,3.47ミリモル)をトルエン(10ml)に溶解させ、1−ナフトイルクロライド(0.522ml,3.47ミリモル)で処理した後、その結果として得た溶液を室温で16時間撹拌した。その溶液を濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーで精製(ヘプタン/酢酸エチル=6:1(体積/体積))することで1−(1−ナフトイル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール(690mg)を油として得た。
LC/MS(方法B).滞留時間:5.87分:測定分子量(API−ES;正走査)=371.可動相勾配:0-5分:溶液A/溶液B=30/70(体積/体積)).>5分:溶液B.
Rf(ジクロロメタン/メタノール=99/1(体積/体積))=0.35.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.80−0.90(m,3H),1.02−1.40(m,6H),1.92−2.11(m,2H),4.21−4.30(m,2H),4.57−4.65(m,1H),7.20(d,J=8,2H),7.29−7.55(m,6H),7.66(d,J=8,1H),7.84−7.94(m,2H),8.03(br d,J=8,1H).
化合物88−94の製造を同様にして実施した:
化合物88
[3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−イル]−[1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル]メタノン
LC/MS(方法C).滞留時間:4.05分;測定分子量=423.
LC/MS(方法C).滞留時間:4.05分;測定分子量=423.
化合物89
[3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1
−イル]−(ナフト−2−イル)メタノン
LC/MS(方法C).滞留時間:3.52分;測定分子量=371.
−イル]−(ナフト−2−イル)メタノン
LC/MS(方法C).滞留時間:3.52分;測定分子量=371.
化合物90
[3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−イル]−(ジフェニルメチル)メタノン
LC/MS(方法C).滞留時間:3.81分;測定分子量=411.
LC/MS(方法C).滞留時間:3.81分;測定分子量=411.
化合物91
[3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−イル]−(3−クロロベンゾチエン−2−イル]メタノン
LC/MS(方法C).滞留時間:3.77分;測定分子量=411.
LC/MS(方法C).滞留時間:3.77分;測定分子量=411.
化合物92
[3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−イル]−(ベンゾフラン−2−イル]メタノン
LC/MS(方法C).滞留時間:3.48分;測定分子量=361.
LC/MS(方法C).滞留時間:3.48分;測定分子量=361.
化合物93
[3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−イル]−[2,4,4−(トリメチル)ペンチル]メタノン
LC/MS(方法C).滞留時間:3.98分;測定分子量=357.
LC/MS(方法C).滞留時間:3.98分;測定分子量=357.
化合物94
[3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−イル]−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=7,3H),1.19−1.30(m,4H),1.44−1.60(m,2H),2.05−2.23(m,2H),4.10−4.25(m,2H),4.51(t,J=11,1H),7.15−7.20(m,2H),7.29−7.41(m,3H),7.54−7.59(m,1H),7.73(d,J=8,1H),8.18(d,J=8,1H),8.33(br s,1H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=7,3H),1.19−1.30(m,4H),1.44−1.60(m,2H),2.05−2.23(m,2H),4.10−4.25(m,2H),4.51(t,J=11,1H),7.15−7.20(m,2H),7.29−7.41(m,3H),7.54−7.59(m,1H),7.73(d,J=8,1H),8.18(d,J=8,1H),8.33(br s,1H).
化合物95
(シス−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)[3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−イル]メタノン
パートA:N−(t−ブトキシカルボニル)−シス−3,5−ジメチルピペラジン(19.7グラム,90ミリモル)を1,4−ジオキサン(400ml)に入れることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれに逐次的にNaOH(2Nの溶液を230ml,460ミリモル)と亜燐酸(230mlの水中2Mの溶液を230ml,460ミリモル)の混合物に続いてホルムアルデヒド(110ml,水中37%の溶液,1.46モル)を加えた後、その結果として得た混合物を63℃で3.5時間反応させた。その反応混合物を室温にした後、ジクロロメタンを用いた抽出を2回実施した。その有機層を集め、水そして食塩水のそれぞれで洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで粗N−t−ブトキシカルボニル−シス−3,4,5−トリメチルピペラジン(12グラム)を得た。
パートB:前記粗N−t−ブトキシカルボニル−シス−3,4,5−トリメチルピペラジン(12グラム,〜53ミリモル)をジクロロメタン(180ml)に入れることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれに過剰量のトリフルオロ酢酸(40ml)を加えた後
、その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。NaOH水溶液を加えた後の反応混合物にジクロロメタンを用いた抽出を2回(2x100ml)受けさせた。その有機層を集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮することでシス−3,4,5−トリメチルピペラジン(3.44グラム,〜30%の収率)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.05(d,J=6,6H),1.65(br s,1H),2.03−2.13(m,2H),2.27(s,3H),2.53(d,J〜10,1H),2.57(d,J〜10,1H),2.82−2.88(m,2H).
、その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。NaOH水溶液を加えた後の反応混合物にジクロロメタンを用いた抽出を2回(2x100ml)受けさせた。その有機層を集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮することでシス−3,4,5−トリメチルピペラジン(3.44グラム,〜30%の収率)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.05(d,J=6,6H),1.65(br s,1H),2.03−2.13(m,2H),2.27(s,3H),2.53(d,J〜10,1H),2.57(d,J〜10,1H),2.82−2.88(m,2H).
パートC:シス−3,4,5−トリメチルピペラジン(1.5グラム,12.7ミリモル)をトルエン(25ml)に入れることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれにホスゲン(トルエン中20%の溶液を8ml,15ミリモル)およびトリエチルアミン(1.7ml)および触媒量のジメチルアミノピリジン(DMAP)を加えた。その結果として得た溶液を室温で10分間撹拌し、3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロピラゾール(2.5グラム,12ミリモル)を加えた後、その結果として得た混合物を室温で16時間撹拌した。次に、その混合物を真空下で濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーで精製(ジクロロメタン/メタノール中7MのNH3=97.5/2.5(体積/体積))することで(シス−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)[3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−イル]メタノン(化合物26)(1.9グラム)を油として得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.81−0.87(m,3H),1.11(d,J=6,6H),1.21−1.26(m,4H),1.44−1.50(m,2H),2.00−2.30(m,7H),2.71−2.82(m,2H),3.82(dd,J〜11および7,1H),3.97(dd,J〜11および7,1H),4.13−4.23(m,3H),7.14−7.18(m,2H),7.25−7.36(m,3H).
化合物96および97
N−エンド−[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(化合物27,ジアステレオマーA)およびN−エンド−[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(化合物28,ジアステレオマーB)
化合物13に調製用HPLCを用いた分離を受けさせることでそれぞれ化合物96および97を得た。調製用HPLCによる分離手順:prepHPLCカラムLC80(内径:8cm)に800グラムのChiralpak AD,20μを充填した。アセトン/メタノール(95/5(体積/体積))を可動相として用いた。UV検出220nm.流量:2ml/分.
化合物96:旋光([α]D)=+124(c=1.3,MeOH).1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.80−0.92(m,10H),0.97(s,3H),1.20−1.69(m,10H),1.74−1.83(m,1H),2.00−2.22(m,2H),2.33−2.45(m,1H),3.83−3.89(m,1H
),4.09−4.27(m,3H),6.02(br d,J〜10,1H),7.16(br d,J〜8,2H),7.27−7.37(m,3H).13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ13.74,13.93,18.74,20.00,22.32,25.76,28.05,28.27,28.45,31.35,38.20,44.97,47.99,49.29,53.30,53.58,54.42,127.54,127.64,129.05,139.67,155.87,158.88.
化合物97:旋光([α]D)=−85(c=1.55,MeOH).1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.80−0.94(m,10H),0.97(s,3H),1.20−1.69(m,10H),1.74−1.83(m,1H),2.00−2.22(m,2H),2.33−2.45(m,1H),3.83−3.89(m,1H),4.09−4.27(m,3H),6.02(br d,J〜10,1H),7.16(br d,J〜8,2H),7.27−7.37(m,3H).13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ13.73,13.93,18.73,20.00,22.31,25.75,28.03,28.26,28.46,31.36,38.12,44.99,48.00,49.37,53.34,53.62,54.41,127.56,127.68,129.06,139.71,155.78,158.83.
化合物13に調製用HPLCを用いた分離を受けさせることでそれぞれ化合物96および97を得た。調製用HPLCによる分離手順:prepHPLCカラムLC80(内径:8cm)に800グラムのChiralpak AD,20μを充填した。アセトン/メタノール(95/5(体積/体積))を可動相として用いた。UV検出220nm.流量:2ml/分.
化合物96:旋光([α]D)=+124(c=1.3,MeOH).1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.80−0.92(m,10H),0.97(s,3H),1.20−1.69(m,10H),1.74−1.83(m,1H),2.00−2.22(m,2H),2.33−2.45(m,1H),3.83−3.89(m,1H
),4.09−4.27(m,3H),6.02(br d,J〜10,1H),7.16(br d,J〜8,2H),7.27−7.37(m,3H).13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ13.74,13.93,18.74,20.00,22.32,25.76,28.05,28.27,28.45,31.35,38.20,44.97,47.99,49.29,53.30,53.58,54.42,127.54,127.64,129.05,139.67,155.87,158.88.
化合物97:旋光([α]D)=−85(c=1.55,MeOH).1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.80−0.94(m,10H),0.97(s,3H),1.20−1.69(m,10H),1.74−1.83(m,1H),2.00−2.22(m,2H),2.33−2.45(m,1H),3.83−3.89(m,1H),4.09−4.27(m,3H),6.02(br d,J〜10,1H),7.16(br d,J〜8,2H),7.27−7.37(m,3H).13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ13.73,13.93,18.73,20.00,22.31,25.75,28.03,28.26,28.46,31.36,38.12,44.99,48.00,49.37,53.34,53.62,54.41,127.56,127.68,129.06,139.71,155.78,158.83.
化合物98および99
N−エンド−[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(化合物98,ジアステレオマーA)およびN−エンド−[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(化合物99,ジアステレオマーB)
N−エンド−[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミドにカラムクロマトグラフィーによる分離(勾配:石油エーテルから石油エーテル/酢酸エチル=4/1(体積/体積))を受けさせることでそれぞれ化合物98および99を得た。
化合物98:旋光([α]D)=−116(c=1.16,MeOH).1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.84−0.95(m,10H),0.97(s,3H),1.21−1.69(m,8H),1.73−1.84(m,1H),2.02−2.11(m,1H),2.16−2.26(m,1H),2.35−2.45(m,1H),3.86(dd,J=11および7,1H),4.09−4.23(m,3H),6.01(br d,J〜9,1H),6.88(br d,J〜8,1H),6.94−7.02(m,2H),7.27−7.34(m,1H).
化合物99:旋光([α]D)=+127(c=1.0,MeOH).1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.84−0.95(m,10H),0.97(s,3H),1.21−1.69(m,8H),1.73−1.84(m,1H),2.02−2.
11(m,1H),2.16−2.26(m,1H),2.35−2.45(m,1H),3.86(dd,J=11および7,1H),4.09−4.23(m,3H),6.01(br d,J〜9,1H),6.88(br d,J〜8,1H),6.94−7.02(m,2H),7.27−7.34(m,1H).
N−エンド−[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミドにカラムクロマトグラフィーによる分離(勾配:石油エーテルから石油エーテル/酢酸エチル=4/1(体積/体積))を受けさせることでそれぞれ化合物98および99を得た。
化合物98:旋光([α]D)=−116(c=1.16,MeOH).1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.84−0.95(m,10H),0.97(s,3H),1.21−1.69(m,8H),1.73−1.84(m,1H),2.02−2.11(m,1H),2.16−2.26(m,1H),2.35−2.45(m,1H),3.86(dd,J=11および7,1H),4.09−4.23(m,3H),6.01(br d,J〜9,1H),6.88(br d,J〜8,1H),6.94−7.02(m,2H),7.27−7.34(m,1H).
化合物99:旋光([α]D)=+127(c=1.0,MeOH).1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.84−0.95(m,10H),0.97(s,3H),1.21−1.69(m,8H),1.73−1.84(m,1H),2.02−2.
11(m,1H),2.16−2.26(m,1H),2.35−2.45(m,1H),3.86(dd,J=11および7,1H),4.09−4.23(m,3H),6.01(br d,J〜9,1H),6.88(br d,J〜8,1H),6.94−7.02(m,2H),7.27−7.34(m,1H).
化合物100および101
N−エンド−[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(化合物100,ジアステレオマーA)およびN−エンド−[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(化合物101,ジアステレオマーB)
N−エンド−[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミドにカラムクロマトグラフィーによる分離(勾配:石油エーテルから石油エーテル/酢酸エチル=4/1(体積/体積))を受けさせることでそれぞれ化合物31および32を得た。
化合物100:旋光([α]D)=−120(c=1.0,MeOH).1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.82−0.94(m,10H),0.97(s,3H),1.20−1.69(m,8H),1.73−1.84(m,1H),2.00−2.09(m,1H),2.13−2.23(m,1H),2.34−2.44(m,1H),3.83(dd,J=10.7および6.3,1H),4.07−4.23(m,3H),6.01(br d,J〜9,1H),7.11(br d,J=8.4,2H),7.32(br d,J=8.4,2H).
化合物101:旋光([α]D)=+169(c=1.1,MeOH).1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.82−0.92(m,10H),0.97(s,3H),1.20−1.69(m,8H),1.73−1.84(m,1H),2.00−2.09(m,1H),2.13−2.23(m,1H),2.34−2.44(m,1H),3.83(dd,J=10.7および6.3,1H),4.07−4.23(m,3H),6.01(br d,J〜9,1H),7.11(br d,J=8.4,2H),7.32(br d,J=8.4,2H).
N−エンド−[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミドにカラムクロマトグラフィーによる分離(勾配:石油エーテルから石油エーテル/酢酸エチル=4/1(体積/体積))を受けさせることでそれぞれ化合物31および32を得た。
化合物100:旋光([α]D)=−120(c=1.0,MeOH).1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.82−0.94(m,10H),0.97(s,3H),1.20−1.69(m,8H),1.73−1.84(m,1H),2.00−2.09(m,1H),2.13−2.23(m,1H),2.34−2.44(m,1H),3.83(dd,J=10.7および6.3,1H),4.07−4.23(m,3H),6.01(br d,J〜9,1H),7.11(br d,J=8.4,2H),7.32(br d,J=8.4,2H).
化合物101:旋光([α]D)=+169(c=1.1,MeOH).1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.82−0.92(m,10H),0.97(s,3H),1.20−1.69(m,8H),1.73−1.84(m,1H),2.00−2.09(m,1H),2.13−2.23(m,1H),2.34−2.44(m,1H),3.83(dd,J=10.7および6.3,1H),4.07−4.23(m,3H),6.01(br d,J〜9,1H),7.11(br d,J=8.4,2H),7.32(br d,J=8.4,2H).
化合物102
N−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボニルクロライド(中間体VIII−1)(1.26g,4.5ミリモル)をジクロロメタン(25ml)に入れることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれに1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン(1.97g,11.6ミリモル、10mlのジクロロメタンに溶解)をゆっくり加えた後、その結果として得た混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物を水の中に注ぎ込んだ。その有機層を分離して集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール/25%のアンモニア水溶液=87.5/12/0/5(体積/体積))で精製することで高純度のN−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(1.35g,73%の収率)を得た。
LC/MS 方法C:滞留時間:1.27分:測定分子量=417.
3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボニルクロライド(中間体VIII−1)(1.26g,4.5ミリモル)をジクロロメタン(25ml)に入れることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれに1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン(1.97g,11.6ミリモル、10mlのジクロロメタンに溶解)をゆっくり加えた後、その結果として得た混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物を水の中に注ぎ込んだ。その有機層を分離して集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール/25%のアンモニア水溶液=87.5/12/0/5(体積/体積))で精製することで高純度のN−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(1.35g,73%の収率)を得た。
LC/MS 方法C:滞留時間:1.27分:測定分子量=417.
化合物103
N−(4−メトキシフェニル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
化合物34の調製を3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボニルクロライド(中間体VIII−2)を用いてジクロロメタン中で1.2モル当量のDIPEAおよび1.0モル当量のパラ−メトキシアニリンを存在させて34Uで記述した手順と同様にして実施した。その混合物を30℃で18時間反応させることでN−(4−メトキシフェニル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミドを得た。
LC/MS 方法C:滞留時間:3.28分:測定分子量=366.
化合物34の調製を3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボニルクロライド(中間体VIII−2)を用いてジクロロメタン中で1.2モル当量のDIPEAおよび1.0モル当量のパラ−メトキシアニリンを存在させて34Uで記述した手順と同様にして実施した。その混合物を30℃で18時間反応させることでN−(4−メトキシフェニル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミドを得た。
LC/MS 方法C:滞留時間:3.28分:測定分子量=366.
化合物104−123の調製を同様にして実施した:
化合物104
N−(4−メトキシフェニル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS 方法C:滞留時間:3.74分;測定分子量=378.
LC/MS 方法C:滞留時間:3.74分;測定分子量=378.
化合物105
N−(フェネチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS 方法C:滞留時間:3.34分;測定分子量=364.
LC/MS 方法C:滞留時間:3.34分;測定分子量=364.
化合物106
N−(2−フェニル−トランス−シクロプロピル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS 方法C:滞留時間:3.40分;測定分子量=376.
LC/MS 方法C:滞留時間:3.40分;測定分子量=376.
化合物107
N−(1−ナフタレン−1−イル−エチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS 方法C:滞留時間:3.61分;測定分子量=414.
LC/MS 方法C:滞留時間:3.61分;測定分子量=414.
化合物108
N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS 方法C:滞留時間:3.81分;測定分子量=404.
LC/MS 方法C:滞留時間:3.81分;測定分子量=404.
化合物109
N−シクロヘプチル−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS 方法C:滞留時間:3.74分;測定分子量=356.
LC/MS 方法C:滞留時間:3.74分;測定分子量=356.
化合物110
N−シクロオクチル−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS 方法C:滞留時間:3.81分;測定分子量=370.
LC/MS 方法C:滞留時間:3.81分;測定分子量=370.
化合物111
N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS 方法C:滞留時間:3.61分;測定分子量=390.
LC/MS 方法C:滞留時間:3.61分;測定分子量=390.
化合物112
N−[2,2−(ジフェニル)エチル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS 方法C:滞留時間:3.59分;測定分子量=440.
LC/MS 方法C:滞留時間:3.59分;測定分子量=440.
化合物113
(3−ペンチル−4−フェニル−4,5−ジヒドロピラゾール−1−イル)−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イル]メタノン
LC/MS 方法C:滞留時間:3.13分;測定分子量=407.
LC/MS 方法C:滞留時間:3.13分;測定分子量=407.
化合物114
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS 方法C:滞留時間:3.21分;測定分子量=382.
LC/MS 方法C:滞留時間:3.21分;測定分子量=382.
化合物115
(3−ペンチル−4−フェニル−4,5−ジヒドロピラゾール−1−イル)−[アゼパン−1−イル]メタノン
LC/MS 方法C:滞留時間:3.59分;測定分子量=342.
LC/MS 方法C:滞留時間:3.59分;測定分子量=342.
化合物116
N−(キノリン−3−イル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS 方法C:滞留時間:3.08分;測定分子量=387.
LC/MS 方法C:滞留時間:3.08分;測定分子量=387.
化合物117
N−[1−(エチル)プロピル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS 方法C:滞留時間:3.30分;測定分子量=330.
LC/MS 方法C:滞留時間:3.30分;測定分子量=330.
化合物118
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS 方法C:滞留時間:2.87分;測定分子量=342.
LC/MS 方法C:滞留時間:2.87分;測定分子量=342.
化合物119
N−(ピリジン−3−イルメチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS 方法C:滞留時間:2.41分;測定分子量=351.
LC/MS 方法C:滞留時間:2.41分;測定分子量=351.
化合物120
N−(2−インダニル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS 方法C:滞留時間:3.27分;測定分子量=376.
LC/MS 方法C:滞留時間:3.27分;測定分子量=376.
化合物121
(3−ペンチル−4−フェニル−4,5−ジヒドロピラゾール−1−イル)−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)メタノン
LC/MS 方法C:滞留時間:3.48分;測定分子量=376.
LC/MS 方法C:滞留時間:3.48分;測定分子量=376.
化合物122
N−(メチル),N−(ナフタレン−1−イルメチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS 方法C:滞留時間:3.62分;測定分子量=414.
LC/MS 方法C:滞留時間:3.62分;測定分子量=414.
化合物123
N−(3,3−ジフェニプロピル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
LC/MS 方法C:滞留時間:3.59分;測定分子量=454.
LC/MS 方法C:滞留時間:3.59分;測定分子量=454.
化合物124
N−(ナフト−1−イル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾールカルボチアミドN−(ナフト−1−イル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾールカルボチアミド
を3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロピラゾールおよび等モル量の1−ナフチルイソチオシアネートから30℃のテトラヒドロフラン中で5時間かけて得た。LC/MS(方法C).滞留時間:3.65分;測定分子量=402.
を3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロピラゾールおよび等モル量の1−ナフチルイソチオシアネートから30℃のテトラヒドロフラン中で5時間かけて得た。LC/MS(方法C).滞留時間:3.65分;測定分子量=402.
化合物125
N−[1−(エチル)プロピル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾールカルボチアミド
N−(1−(エチル)プロピル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾールカルボチアミドを3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロピラゾールおよび等モル量の1−(エチル)プロピルイソチオシアネートから30℃のテトラヒドロフラン中で5時間かけて得た。LC/MS(方法C).滞留時間:3.69分;測定分子量=346.
N−(1−(エチル)プロピル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾールカルボチアミドを3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロピラゾールおよび等モル量の1−(エチル)プロピルイソチオシアネートから30℃のテトラヒドロフラン中で5時間かけて得た。LC/MS(方法C).滞留時間:3.69分;測定分子量=346.
化合物126
N−[ピリジン−3−イルメチル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾールカルボチアミド
N−(ピリジン−3−イルメチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾールカルボ−チアミドを3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロピラゾールおよび等モル量のピリジン−3−イルメチルイソチオシアネートから30℃のテトラヒドロフラン中で5時間かけて得た。LC/MS(方法C).滞留時間:3.83分;測定分子量=367.
N−(ピリジン−3−イルメチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾールカルボ−チアミドを3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロピラゾールおよび等モル量のピリジン−3−イルメチルイソチオシアネートから30℃のテトラヒドロフラン中で5時間かけて得た。LC/MS(方法C).滞留時間:3.83分;測定分子量=367.
化合物127
N−[エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾールカルボチアミド
N−[エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾールカルボチアミドを3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロピラゾールおよび等モル量のラセミ型エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルイソチオシアネートから30℃のテトラヒドロフラン中で5時間かけて得た。LC/MS(方法C).滞留時間:3.89分;測定分子量=370.
N−[エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾールカルボチアミドを3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロピラゾールおよび等モル量のラセミ型エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルイソチオシアネートから30℃のテトラヒドロフラン中で5時間かけて得た。LC/MS(方法C).滞留時間:3.89分;測定分子量=370.
化合物128
1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール
粗3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロピラゾール(中間体IV−3)(1.50グラム,最大で5.71ミリモル)をジクロロメタン(20ml)に溶解させ、DIPEA(0.81g,1.09ml,6.28ミリモル)および1−ナフタレンスルホニルクロライド(1.42g,6.28ミリモル、10mlのジクロロメタンに溶解)を逐次的に加えた後、その結果として得た溶液を磁気撹拌しながら
室温で16時間反応させた。その結果として得た混合物を水の中に注ぎ込んだ。その有機層を分離して集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーで精製(ジクロロメタン)することで1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール(2.07g,88%の収率)を得た。Rf=0.4(ジクロロメタン).LC/MS(方法D).滞留時間:2.04分;測定分子量=411.
粗3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロピラゾール(中間体IV−3)(1.50グラム,最大で5.71ミリモル)をジクロロメタン(20ml)に溶解させ、DIPEA(0.81g,1.09ml,6.28ミリモル)および1−ナフタレンスルホニルクロライド(1.42g,6.28ミリモル、10mlのジクロロメタンに溶解)を逐次的に加えた後、その結果として得た溶液を磁気撹拌しながら
室温で16時間反応させた。その結果として得た混合物を水の中に注ぎ込んだ。その有機層を分離して集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーで精製(ジクロロメタン)することで1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール(2.07g,88%の収率)を得た。Rf=0.4(ジクロロメタン).LC/MS(方法D).滞留時間:2.04分;測定分子量=411.
下記を同様にして調製した:
化合物129
1−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール
LC/MS(方法D).滞留時間:2.00分;測定分子量=411.
LC/MS(方法D).滞留時間:2.00分;測定分子量=411.
化合物130
N−[(1R,2S,5R)−rel−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−メチル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−スルホンアミド
パートA:(−)−シス−ミルタニルアミン(2.0g,13ミリモル)(CAS 38235−68−6))をジクロロメタン(25ml)に入れることで生じさせた溶液を0℃で磁気撹拌しながらこれにトリエチルアミン(4ml)およびクロロスルホン酸(0.865ml,13ミリモル,ジクロロメタン(5ml)に溶解)を加えた。その結果として得た溶液を室温にして16時間反応させた。
その反応混合物を過剰量の1M塩酸の中に注ぎ込んだ。沈澱してきた粗[(1R,2S,5R)−rel−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−メチル]スルファミン酸(3.41グラム)を濾過で集めた。
パートB:粗[(1R,2S,5R)−rel−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−メチル]スルファミン酸(3.41g)をジクロロ−メタン(25ml)に入れることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれにPOCl3(2.78mlの
POCl3をジクロロメタン(25ml)に溶解)をゆっくり加えた。その結果として得た混合物を還流温度に16時間加熱した。次に、濃縮を真空下で実施することで粗[(1R,2S,5R)−rel−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−メチル]スルファミン酸クロライド(5.31g)を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(d,J=10,1H),1.04(s,3H),1.23(s,3H),1.43−1.60(m,1H),1.82−2.09(m,5H),2.25−2.46(m,2H),3.25−3.40(m,2H),5.66(br s,1H).
POCl3をジクロロメタン(25ml)に溶解)をゆっくり加えた。その結果として得た混合物を還流温度に16時間加熱した。次に、濃縮を真空下で実施することで粗[(1R,2S,5R)−rel−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−メチル]スルファミン酸クロライド(5.31g)を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(d,J=10,1H),1.04(s,3H),1.23(s,3H),1.43−1.60(m,1H),1.82−2.09(m,5H),2.25−2.46(m,2H),3.25−3.40(m,2H),5.66(br s,1H).
パートC:3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロピラゾール(3.4グラム,15.7ミリモル)をトルエン(25ml)に溶解させ、粗[(1R,2S,5R)−rel−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−メチル]スルファミン酸クロライド(5.31g,最大で15.7ミリモル)およびトリエチルアミン(2.2ml,15.7ミリモル)で処理した後、その結果として得た溶液を室温で96時間磁気撹拌した。その溶液に濃縮を受けさせることで粗油(7.7グラム)を得た。カラムクロマトグラフィー精製(ヘプタン/酢酸エチル=1:1(体積/体積)に続く別のカラムクロマトグラフィーによる分離をヘプタン/酢酸エチル=6:1(体積/体積)を溶離剤として用いて実施することでN−[(1R,2S,5R)−rel−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−メチル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−スルホンアミド(675mg)を油として得た。Rf=0.3(ヘプタン/酢酸エチル=6:1(体積/体積)).1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.83(t,J=7,3H),0.93(d,J=10,1H),1.01(s,3H),1.20−1.29(m,7H),1.41−1.60(m,3H),1.85−2.43(m,9H),3.22−3.28(m,2H),3.64−3.71(m,1H),4.02−4.09(m,1H),4.12−4.19(m,1H),4.66(br t,J=7,1H),7.19−7.23(m,2H),7.28−7.38(m,3H).
動物試験で用いる配合
経口(p.o.)投与用:
所望量(0.5−5mg)の固体状化合物1をガラス管に入れて、これにガラスビードを数個加えた後、その固体を渦巻き撹拌で2分間粉砕した。水にメチルセルロースが1%とPoloxamer 188(Lutrol F68)が2%(体積/体積)入っている溶液を1ml加えた後、その化合物を渦巻き撹拌で10分間懸濁させた。数滴のNaOH水溶液(0.1N)を用いてpHを7に調整した。その懸濁液の中に残存する粒子を超音波浴で更に懸濁させた。
経口(p.o.)投与用:
所望量(0.5−5mg)の固体状化合物1をガラス管に入れて、これにガラスビードを数個加えた後、その固体を渦巻き撹拌で2分間粉砕した。水にメチルセルロースが1%とPoloxamer 188(Lutrol F68)が2%(体積/体積)入っている溶液を1ml加えた後、その化合物を渦巻き撹拌で10分間懸濁させた。数滴のNaOH水溶液(0.1N)を用いてpHを7に調整した。その懸濁液の中に残存する粒子を超音波浴で更に懸濁させた。
腹腔内(i.p.)投与用:
所望量(0.5−15mg)の固体状化合物1をガラス管に入れて、これにガラスビードを数個加えた後、その固体を渦巻き撹拌で2分間粉砕した。水にメチルセルロースが1%とマンニトールが5%入っている溶液を1ml加えた後、その化合物を渦巻き撹拌で10分間懸濁させた。最終的にpHを7に調整した。
所望量(0.5−15mg)の固体状化合物1をガラス管に入れて、これにガラスビードを数個加えた後、その固体を渦巻き撹拌で2分間粉砕した。水にメチルセルロースが1%とマンニトールが5%入っている溶液を1ml加えた後、その化合物を渦巻き撹拌で10分間懸濁させた。最終的にpHを7に調整した。
薬理学的方法
カンナビノイド−CB1受容体に対するインビトロ親和性
本発明の化合物がカンナビノイドCB1受容体に対して示す親和性の測定はチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞の膜調製物を用いてこれにヒトカンナビノイドCB1受容体を放射性リガンドとしての[3H]CP−55,940と一緒に安定に移入すること
を通して実施可能である。新しく調製した細胞膜調製物を[3H]−リガンドと一緒に本発明の化合物の添加有り無しでインキュベートした後、結合したリガンドと遊離リガンドの分離をガラス繊維フィルターを用いた濾過で実施する。そのフィルターと結合した放射能を液体シンチレーション計数で測定する。
カンナビノイド−CB1受容体に対するインビトロ親和性
本発明の化合物がカンナビノイドCB1受容体に対して示す親和性の測定はチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞の膜調製物を用いてこれにヒトカンナビノイドCB1受容体を放射性リガンドとしての[3H]CP−55,940と一緒に安定に移入すること
を通して実施可能である。新しく調製した細胞膜調製物を[3H]−リガンドと一緒に本発明の化合物の添加有り無しでインキュベートした後、結合したリガンドと遊離リガンドの分離をガラス繊維フィルターを用いた濾過で実施する。そのフィルターと結合した放射能を液体シンチレーション計数で測定する。
カンナビノイド−CB2受容体に対するインビトロ親和性
本発明の化合物がカンナビノイドCB2受容体に対して示す親和性の測定はチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞の膜調製物を用いてこれにヒトカンナビノイドCB2受容体を放射性リガンドとしての[3H]CP−55,940と一緒に安定に移入することを通して実施可能である。新しく調製した細胞膜調製物を[3H]−リガンドと一緒に本発明の化合物の添加有り無しでインキュベートした後、結合したリガンドと遊離リガンドの分離をガラス繊維フィルターを用いた濾過で実施する。そのフィルターと結合した放射能を液体シンチレーション計数で測定する。
本発明の化合物がカンナビノイドCB2受容体に対して示す親和性の測定はチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞の膜調製物を用いてこれにヒトカンナビノイドCB2受容体を放射性リガンドとしての[3H]CP−55,940と一緒に安定に移入することを通して実施可能である。新しく調製した細胞膜調製物を[3H]−リガンドと一緒に本発明の化合物の添加有り無しでインキュベートした後、結合したリガンドと遊離リガンドの分離をガラス繊維フィルターを用いた濾過で実施する。そのフィルターと結合した放射能を液体シンチレーション計数で測定する。
インビトロカンナビノイド−CB1受容体(拮抗)作動作用
インビトロCB1受容体拮抗作用/作動作用の評価はヒトCB1受容体をチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞の中にクローン化することを通して実施可能である。CHO細胞をDulbecco修飾イーグル培地(DMEM)培養培地(熱不活化ウシ胎仔血清を10%補充しておいた)内で増殖させる。培地を吸引で除去して、ウシ胎仔血清を入れないで[3H]−アラキドン酸を入れておいたDMEMを代わりに入れた後、インキュベーションを細胞培養用ストーブ(5% CO2/95% 空気;37℃;水飽和雰囲気)内で一晩実施した。この時間の間に[3H]−アラキドン酸が膜燐脂質の中に取込まれる。試験日に培地を吸引で除去した後、細胞を0.5mlのDMEM[ウシ血清アルブミン(BSA)を0.2%入れておいた]で3回洗浄した。CB1作動薬による刺激によってPLA2が活性化され、その後に[3H]−アラキドン酸が培地の中に放出される。そのようなCB1作動薬誘発放出は濃度に依存してCB1受容体拮抗薬、例えばリモナバント(rimonabant)などによる拮抗作用を受ける。
インビトロCB1受容体拮抗作用/作動作用の評価はヒトCB1受容体をチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞の中にクローン化することを通して実施可能である。CHO細胞をDulbecco修飾イーグル培地(DMEM)培養培地(熱不活化ウシ胎仔血清を10%補充しておいた)内で増殖させる。培地を吸引で除去して、ウシ胎仔血清を入れないで[3H]−アラキドン酸を入れておいたDMEMを代わりに入れた後、インキュベーションを細胞培養用ストーブ(5% CO2/95% 空気;37℃;水飽和雰囲気)内で一晩実施した。この時間の間に[3H]−アラキドン酸が膜燐脂質の中に取込まれる。試験日に培地を吸引で除去した後、細胞を0.5mlのDMEM[ウシ血清アルブミン(BSA)を0.2%入れておいた]で3回洗浄した。CB1作動薬による刺激によってPLA2が活性化され、その後に[3H]−アラキドン酸が培地の中に放出される。そのようなCB1作動薬誘発放出は濃度に依存してCB1受容体拮抗薬、例えばリモナバント(rimonabant)などによる拮抗作用を受ける。
インビトロカンナビノイド−CB2受容体(拮抗)作動作用
カンナビノイドCB2受容体の所の機能的活性の評価をホルスコリン刺激cAMP蓄積検定を用いて実施した。ある化合物がアデニレートシクラーゼの活性を刺激および抑制する能力の評価をヒトCB2(Euroscreen,Brussel)受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)K1細胞を用いて実施した。CHO細胞を37℃のCHO−S−SFM−II培養培地(熱不活化ウシ胎仔血清を10%、グルタミンを2mM、ヒグロマイシンBを400μg/mlおよびG418を500μg/ml補充)内で93% 空気/5% CO2中で増殖させた。試験化合物と一緒にインキュベーションする目的で、24穴プレート内で増殖させた集密培養物を用いた。各条件または物質に常規通りの試験を4重に受けさせた。細胞に1mCiの[3H]−アデニンを穴1個当たり0.5mlの培地中で充填した。2時間後の培養物を0.5mlのPBS(1mMのIBMXを入れておいた)で洗浄した後、0.5mlのPBS(1mMのIBMXおよび3x10−7Mのホルスコリンを入れておいた)と一緒に試験化合物の有り無しで20分間インキュベートした。試験化合物が示す拮抗作用を0.1μMのJWH−133で減少させた[3H]cAMP生成の抑制として測定した。吸引後に1mlのトリクロロ酢酸(5%
重量/体積)を用いて反応を停止させた。細胞抽出液の中の生成[3H]−ATPおよび[3H]−cAMPの評価を下記の如く実施した:体積が0.8mlの前記抽出液をDowex(50WX−4200−400メッシュ)および酸化アルミニウムカラムの上に置いて通し、水そして0.1Mのイミダゾール(pH=7.5)で溶離させた。溶離液を7mlのUltima−Flo[AP]と混合した後、β−放射能の計数を液体シンチレーションカウンターを用いて実施した。[3H]−ATPから[3H]−cAMPへの変換をcAMP画分の中の放射能パーセント比(cAMPおよびATP画分の両方における
放射能を一緒にした値と比較した)として表し、そして基本的活性を差し引くことで自然発生的活性に関する補正を実施した。カンナビノイドCB2受容体媒介アデニレートシクラーゼ活性の評価で用いた標準物質は、全長カンナビノイドCB2受容体作動薬であるJWH−133(Huffman,1999b)およびWIN55,212−2(Huffman,1999a),および逆作動薬または拮抗薬であるSR−144528(Rinaldi−Carmona,1998)であった。化合物に試験を10−10Mから10−6Mの範囲の濃度で受けさせた。pEC50およびpA2の計算をCheng−Prusoff式(ChengおよびPrusoff,1973)に従って実施した。2つの独立した実験を三重に実施した。
カンナビノイドCB2受容体の所の機能的活性の評価をホルスコリン刺激cAMP蓄積検定を用いて実施した。ある化合物がアデニレートシクラーゼの活性を刺激および抑制する能力の評価をヒトCB2(Euroscreen,Brussel)受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)K1細胞を用いて実施した。CHO細胞を37℃のCHO−S−SFM−II培養培地(熱不活化ウシ胎仔血清を10%、グルタミンを2mM、ヒグロマイシンBを400μg/mlおよびG418を500μg/ml補充)内で93% 空気/5% CO2中で増殖させた。試験化合物と一緒にインキュベーションする目的で、24穴プレート内で増殖させた集密培養物を用いた。各条件または物質に常規通りの試験を4重に受けさせた。細胞に1mCiの[3H]−アデニンを穴1個当たり0.5mlの培地中で充填した。2時間後の培養物を0.5mlのPBS(1mMのIBMXを入れておいた)で洗浄した後、0.5mlのPBS(1mMのIBMXおよび3x10−7Mのホルスコリンを入れておいた)と一緒に試験化合物の有り無しで20分間インキュベートした。試験化合物が示す拮抗作用を0.1μMのJWH−133で減少させた[3H]cAMP生成の抑制として測定した。吸引後に1mlのトリクロロ酢酸(5%
重量/体積)を用いて反応を停止させた。細胞抽出液の中の生成[3H]−ATPおよび[3H]−cAMPの評価を下記の如く実施した:体積が0.8mlの前記抽出液をDowex(50WX−4200−400メッシュ)および酸化アルミニウムカラムの上に置いて通し、水そして0.1Mのイミダゾール(pH=7.5)で溶離させた。溶離液を7mlのUltima−Flo[AP]と混合した後、β−放射能の計数を液体シンチレーションカウンターを用いて実施した。[3H]−ATPから[3H]−cAMPへの変換をcAMP画分の中の放射能パーセント比(cAMPおよびATP画分の両方における
放射能を一緒にした値と比較した)として表し、そして基本的活性を差し引くことで自然発生的活性に関する補正を実施した。カンナビノイドCB2受容体媒介アデニレートシクラーゼ活性の評価で用いた標準物質は、全長カンナビノイドCB2受容体作動薬であるJWH−133(Huffman,1999b)およびWIN55,212−2(Huffman,1999a),および逆作動薬または拮抗薬であるSR−144528(Rinaldi−Carmona,1998)であった。化合物に試験を10−10Mから10−6Mの範囲の濃度で受けさせた。pEC50およびpA2の計算をCheng−Prusoff式(ChengおよびPrusoff,1973)に従って実施した。2つの独立した実験を三重に実施した。
薬理学的試験結果
本発明の代表的な化合物が示したカンナビノイドCB1/CB2受容体親和性データ[pKi値(この上に示したプロトコルに従って実施した独立した少なくとも3実験の平均結果)として表す]ばかりでなくCB1受容体作動機能データも以下に示す。
本発明の代表的な化合物が示したカンナビノイドCB1/CB2受容体親和性データ[pKi値(この上に示したプロトコルに従って実施した独立した少なくとも3実験の平均結果)として表す]ばかりでなくCB1受容体作動機能データも以下に示す。
これらのデータは、代表的な化合物がCB1およびCB2受容体に対して親和性を示すことばかりでなくCB1作動特性も示すことを例証しており、これは本発明の基礎を成す構造的修飾によって達成されたものである。
これらのデータは、本発明の代表的な化合物が機能的カンナビノイド−CB2作動もしくは拮抗活性を示すことを例証している。
製薬学的製剤
式(I)で表される化合物を臨床で用いる場合、これらを製薬学的組成物に調製するが、これは本発明の新規で重要な態様である、と言うのは、それらに本化合物、より詳細には本明細書に開示する特定の化合物を存在させるからである。使用可能な種類の製薬学的組成物には、これらに限定するものでないが、錠剤、チュアブル錠剤、カプセル(ミクロカプセルを包含)、溶液、非経口用溶液、軟膏(クリームおよびゲル)、座薬、懸濁液および本明細書に開示するか或は本明細書および本技術分野における一般的知識によって本分野の技術者に明らかである他の種類が含まれる。そのような組成物を経口、静脈内、皮下、気管、気管支、鼻内、肺、経皮、口腔、直腸、非経口または他のある種の様式の投与で用いる。本製薬学的製剤は式(I)で表される少なくとも1種の化合物を製薬学的に受け入れられるアジュバント、希釈剤および/または担体と混ざり合っている状態で含有する。本有効成分の総量を適切には製剤の約0.1%(重量/重量)から約95%(重量/重量)、適切には0.5%から50%(重量/重量)、好適には1%から25%(重量/重量)の範囲内にする。
式(I)で表される化合物を臨床で用いる場合、これらを製薬学的組成物に調製するが、これは本発明の新規で重要な態様である、と言うのは、それらに本化合物、より詳細には本明細書に開示する特定の化合物を存在させるからである。使用可能な種類の製薬学的組成物には、これらに限定するものでないが、錠剤、チュアブル錠剤、カプセル(ミクロカプセルを包含)、溶液、非経口用溶液、軟膏(クリームおよびゲル)、座薬、懸濁液および本明細書に開示するか或は本明細書および本技術分野における一般的知識によって本分野の技術者に明らかである他の種類が含まれる。そのような組成物を経口、静脈内、皮下、気管、気管支、鼻内、肺、経皮、口腔、直腸、非経口または他のある種の様式の投与で用いる。本製薬学的製剤は式(I)で表される少なくとも1種の化合物を製薬学的に受け入れられるアジュバント、希釈剤および/または担体と混ざり合っている状態で含有する。本有効成分の総量を適切には製剤の約0.1%(重量/重量)から約95%(重量/重量)、適切には0.5%から50%(重量/重量)、好適には1%から25%(重量/重量)の範囲内にする。
補助物質、例えば液状または固体粉末状の材料、例えば製薬学的に通常の液状もしくは固体状充填材または増量剤、溶媒、乳化剤、滑剤、風味剤、着色剤および緩衝剤物質などを用いて通常方法で本発明の化合物を投与に適した形態にすることができる。挙げることができる頻繁に用いられる補助物質は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトールおよび他の糖もしくは糖アルコール、タルク、乳蛋白質、ゼラチン、澱粉、アミロペクチン、セルロースおよびこれの誘導体、動物性および植物性油、例えば魚肝油、ヒマワリ、落花生またはゴマ油など、ポリエチレングリコールおよび溶媒、例えば無菌水および一価もしくは多価アルコール、例えばグリセロールなどばかりでなく崩壊剤および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスなどである。次に、その混合物を加工して顆粒にするか或は圧縮して錠剤にしてもよい。
本有効成分を他の非有効成分と前以て個別に混合しておいた後に混合を実施して製剤を生じさせてもよい。また、本有効成分を互いに混合した後に非有効成分と混合することで製剤を生じさせることも可能である。
軟質ゼラチン製カプセルの調製は、本発明の有効成分と植物油、脂肪または軟質ゼラチン製カプセルに適した他の媒体の混合物をカプセルに入れることで実施可能である。硬質ゼラチン製カプセルには本有効成分の顆粒を含有させてもよい。また、硬質ゼラチン製カプセルに本有効成分を固体粉末状材料、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモ澱粉、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンなどと組み合わせて含有させることも可能である。直腸投与に適した投薬単位の調製は(i)本有効成分が中性の脂肪基材と混ざり合った状態で入っている座薬の形態;(ii)本有効成分が植物油、パラフィン油または直腸用ゼラチン製カプセルに適した他の媒体と混ざり合っている状態で入っている直腸用ゼラチン製カプセルの形態;(iii)既製ミクロエネマの形態;または(iv)投与直前に適切な溶媒を用いて再構成すべき乾燥したミクロエネマ製剤の形態で実施可能である。
液状製剤の調製はシロップ、エリキシル、濃滴もしくは懸濁液、例えば本有効成分とその残り(例えば糖もしくは糖アルコールおよびエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物で構成)が入っている溶液または懸濁液などの形態で実施可能である。必要ならば、そのような液状製剤に着色剤、風味剤、防腐剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の増粘剤を入れることも可能である。また、液状製剤の調製を使用前に適切な溶媒を用いて再構成すべき乾燥粉末の形態で実施することも可能である。非経口投与用溶液の調製は、本発明の製剤を製薬学的に受け入れられる溶媒に入れることで生じさせた溶液として実施可能である。また、前記溶液に安定化用材料、防腐剤および/または緩衝用材料を入れることも可能である。また、非経口投与用溶液の調製を使用前に適切な溶媒を用いて再構成すべき乾燥製剤として実施することも可能である。
また、本発明に従い、医学療法で用いるための本発明の製薬学的組成物の材料の中の1種以上で満たされている1個以上の容器を含有して成る製剤および‘パーツで出来ているキット(kits of parts)’も提供する。前記容器1個または2個以上にいろいろな資料、例えば使用説明書または薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関が規定する形態の注意書き(この注意書きには当該政府機関がヒトもしくは獣医学的投与に関して製造、使用または販売を認可したことが示されている)を伴わせてもよい。本発明の製剤をカンナビノイドCB1受容体のモジュレーションが必要であるか或は望ましい病気の治療および医学的治療方法で用いるための薬剤を製造する時に用いることは、カンナビノイドCB1受容体のモジュレーションが必要であるか或は望ましい病気に苦しんでいるか或はそのような病気にかかり易い患者に式(I)で表される少なくとも1種の化合物をそのまま治療的に有効な総量でか或はプロドラッグの場合には投与した後に治療的に有効な総量で投与することを含んで成る。
いろいろな具体的および好適な態様および技術を言及することで本発明を説明してきた。しかしながら、いろいろな変項および修飾を成すことができるがそれらも本発明の精神および範囲内であると理解されるべきである。
文献
Albericio,F.他,Tetrahedron Lett.,38,4853−4856,1997.
Akaji,K.他,Tetrahedron Lett.,35,3315−3318,1994.
Barluenga他 Chem.Eur.J.,5,(3)883−896,1999
Bickel,M.H.,“The pharmacology and Biochemistry of N−oxides”,Pharmaco−logical Reviews,21(4),325-355,1969.
Bodanszky,M.およびA.Bodanszky:The Practice of Peptide Synthesis,
Springer−Verlag,New York,ISBN:0−387−57505−7,1994.
Bundgaard,H.(編集者),“Design of Prodrugs”,Elsevier,1985.
Cheng,Y.およびPrusoff,W.H.,Biochem.Pharmacol.,22,3099−3108,1973
De Petrocellis,L.他,Br.J.Pharmacol.,141,765−774,2004.
Di Marzo,V.他,Nature Rev.Drug Discov.,3,771−784,2004.
Ettmayer,P.他,“Lessons learned from marketed and investigational prodrugs”,J.Med.Chem.,47,2393−2404,2004.
Hertzog,D.L.Expert Opin.Ther.Patents,14,1435−1452,2004
Huffman他,Curr.Med.Chem.,6,705−720,1999
Huffman他,Bioorg.Med.Chem.,7,2905−2914,1999
Jaervinen,T.,“Design and Pharmaceutical applications of prodrugs”,733−796頁:S.C.Gad “Drug Discovery Handbook”,John Wiley & Sons,New Jersey,U.S.A.,2005.
King,F.D.,(編集者),215頁:“Medicinal Chemistry:Principles and Practice”,1994.
Lambert,D.M.and Fowler,C.J.J.Med.Chem.,48,5059−5087,2005.
Lange,J.H.M.他,J.Med.Chem.,47,627−643,2004.
Lange,J.H.M.他,Bioorg.Med.Chem.Lett,15,47
94−4798,2005.
Lange,J.H.M.およびKruse,C.G.,C.Curr.Opin.Drug Discovery Dev,7,498−506,2004
Lange,J.H.M.およびKruse,C.G.Drug Discov.Today,10,693−702,2005;
Montalbetti,C.A.G.N. & V.Falque,Tetrahedron,61,10827−52.2005.
Muccioli,G.G.他,Curr.Med.Chem.,12,1361−1394,2005
Muccioli,G.G.および Lambert,D.M..,Expert Opin.Ther.Patents,16,1405−1423,2006
Ogata,J.他,J.Med.Chem.1987,30,1054−1068,1987a
Ogata,J.他,J.Med.Chem.1987,30,1497−1502,1987b
Padgett,L.W.Life Sc.,77,1767−1798,2005.
Raitio,K.H.他,Curr.Med.Chem.,12,1217−1237,2005.
Rinaldi−Carmona他,J.Pharmacol.Exp.Ther.,284,644−650,1998
Smith,R.A.およびFathi,Z.IDrugs,8,53−66,2005.
Stella,J.,“Prodrugs as therapeutics”,Expert Opin.Ther.Patents,14(3),277−280,2004.
Thakur,G.A.他,Mini−Rev.Med.Chem.,5,631−640,2005.
Vandevoorde,S.およびLambert,D.M.Curr.Pharm.Des.,11,2647−68,2005
Van Sickle,M.D.他,Science,310,329−332,2005
Wang他,Synth.Commun.,33(9),1449−1457,2003.
Albericio,F.他,Tetrahedron Lett.,38,4853−4856,1997.
Akaji,K.他,Tetrahedron Lett.,35,3315−3318,1994.
Barluenga他 Chem.Eur.J.,5,(3)883−896,1999
Bickel,M.H.,“The pharmacology and Biochemistry of N−oxides”,Pharmaco−logical Reviews,21(4),325-355,1969.
Bodanszky,M.およびA.Bodanszky:The Practice of Peptide Synthesis,
Springer−Verlag,New York,ISBN:0−387−57505−7,1994.
Bundgaard,H.(編集者),“Design of Prodrugs”,Elsevier,1985.
Cheng,Y.およびPrusoff,W.H.,Biochem.Pharmacol.,22,3099−3108,1973
De Petrocellis,L.他,Br.J.Pharmacol.,141,765−774,2004.
Di Marzo,V.他,Nature Rev.Drug Discov.,3,771−784,2004.
Ettmayer,P.他,“Lessons learned from marketed and investigational prodrugs”,J.Med.Chem.,47,2393−2404,2004.
Hertzog,D.L.Expert Opin.Ther.Patents,14,1435−1452,2004
Huffman他,Curr.Med.Chem.,6,705−720,1999
Huffman他,Bioorg.Med.Chem.,7,2905−2914,1999
Jaervinen,T.,“Design and Pharmaceutical applications of prodrugs”,733−796頁:S.C.Gad “Drug Discovery Handbook”,John Wiley & Sons,New Jersey,U.S.A.,2005.
King,F.D.,(編集者),215頁:“Medicinal Chemistry:Principles and Practice”,1994.
Lambert,D.M.and Fowler,C.J.J.Med.Chem.,48,5059−5087,2005.
Lange,J.H.M.他,J.Med.Chem.,47,627−643,2004.
Lange,J.H.M.他,Bioorg.Med.Chem.Lett,15,47
94−4798,2005.
Lange,J.H.M.およびKruse,C.G.,C.Curr.Opin.Drug Discovery Dev,7,498−506,2004
Lange,J.H.M.およびKruse,C.G.Drug Discov.Today,10,693−702,2005;
Montalbetti,C.A.G.N. & V.Falque,Tetrahedron,61,10827−52.2005.
Muccioli,G.G.他,Curr.Med.Chem.,12,1361−1394,2005
Muccioli,G.G.および Lambert,D.M..,Expert Opin.Ther.Patents,16,1405−1423,2006
Ogata,J.他,J.Med.Chem.1987,30,1054−1068,1987a
Ogata,J.他,J.Med.Chem.1987,30,1497−1502,1987b
Padgett,L.W.Life Sc.,77,1767−1798,2005.
Raitio,K.H.他,Curr.Med.Chem.,12,1217−1237,2005.
Rinaldi−Carmona他,J.Pharmacol.Exp.Ther.,284,644−650,1998
Smith,R.A.およびFathi,Z.IDrugs,8,53−66,2005.
Stella,J.,“Prodrugs as therapeutics”,Expert Opin.Ther.Patents,14(3),277−280,2004.
Thakur,G.A.他,Mini−Rev.Med.Chem.,5,631−640,2005.
Vandevoorde,S.およびLambert,D.M.Curr.Pharm.Des.,11,2647−68,2005
Van Sickle,M.D.他,Science,310,329−332,2005
Wang他,Synth.Commun.,33(9),1449−1457,2003.
Claims (21)
- 一般式(I)
Rは、C2−10アルキル基,C4−10アルケニル基,C4−10アルキニル基,C2−10−ヘテロアルキル基,C5−8−シクロアルキル−C1−5−アルキル基またはC5−8−ヘテロシクロアルキル−C1−5−アルキル基[ここで、ヘテロ原子1個または2個以上はN,OまたはSのいずれかであり、前記C2−10アルキル基,C4−10アルケニル基,C4−10アルキニル基,C2−10−ヘテロアルキル基,C5−8−シクロアルキル−C1−5−アルキル基またはC5−8−ヘテロシクロアルキル−C1−5−アルキル基はメチル,エチル,ヒドロキシ,アミノまたはフルオロから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい]を表すか、或はRは、アリール−C1−3−アルキル基またはアリール−C1−3−ヘテロアルキル基[ここで、これらのアリール基は1−5個の置換基Y(これは、同一または異なってもよく、基C1−3−アルキルまたはアルコキシ,ヒドロキシ,ハロゲン,トリフルオロメチル,トリフルオロメチルチオ,トリフルオロメトキシ,ニトロ,アミノ,モノ−またはジアルキル(C1−2)−アミノ,モノ−またはジアルキル(C1−2)−アミド,(C1−3)−アルキルスルホニル,ジメチルスルファミド,C1−3−アルコキシカルボニル,カルボキシル,トリフルオロメチル−スルホニル,シアノ,カルバモイル,スルファモイル,フェニルおよびアセチルから選択される)で置換されていてもよい]を表すか,或はRは、シクロプロピル基[このシクロプロピル基はメチル,エチル,フルオロから選択される1−5個の置換基でか或はC3−5直鎖もしくは分枝アルキル基でか或はベンジルまたはアリール基(これらのアリールまたはベンジル基は1−5個の置換基Yで置換されていてもよい)で置換されていてもよい]を表し,
R1は、水素,ヒドロキシ,C1−3−アルコキシ,アセチルオキシまたはプロピオニルオキシを表し,
R2は、アリール基[これは1−5個の置換基Yで置換されていてもよく,ここで、Yは上述した意味を有する]を表し,
nは、0または1のいずれかであり、
R3は、直鎖C3−10アルキル基,分枝C5−10--アルキル基,シクロプロピル,シクロブチル,シクロペンチル,シクロヘプチルまたはシクロオクチル基,C5−10-ビシクロアルキル基,C6−10-トリシクロアルキル基またはC8−11-テトラシクロアルキル基[これらの基はメチル,エチル,ヒドロキシ,アミノ,フルオロから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい]を表すか、或はR3は、C3−8-シクロアルキル基[このC3−8-シクロアルキル基はアリール基(このアリール基は1−5個の置換基Yで置換されていてもよく、ここで、Yは上述した意味を有する)で置換されている]を表すか、或はR3は、2,2,2−トリフルオロエチルまたは2−フルオロエチル基を表すか、或はR3は、シクロヘキシル基[この基はメチル,エチル,ヒドロキシ,アミノまたはフルオロから選択される1−5個の置換基で置換されている]を表すか、或は
R3は、C5−8-ヘテロシクロアルキル基,C6−10-ビシクロヘテロアルキル基,C7−10-トリシクロヘテロアルキル基[これらの基はメチル,エチル,ヒドロキシ,アミノまたはフルオロから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい]を表すか、或はR3は、C3−8-シクロアルキル−C1−3-アルキル基,C5−10-−ビシクロアルキル−C1−3-アルキル基,C6−10-−トリシクロアルキル−C1−3-アルキル基[これらの基はメチル,エチル,ヒドロキシ,アミノまたはフルオロから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい]を表すか、或はR3は、分枝もしくは直鎖C3−8-ヘテロシクロアルキル−C1−3-アルキル基,C5−10-ビシクロヘテロアルキル−C1−3-アルキル基,C6−10-トリシクロヘテロアルキル−C1−3-アルキル基[これらの基はメチル,エチル,ヒドロキシ,アミノまたはフルオロから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい]を表すか、或はR3は、アリール基[この基は1−5個の置換基Yで置換されていてもよく、ここで、Yは上述した意味を有する]を表すか、或はR3は、アリール−C1−5-アルキル基またはジアリール−C1−5-アルキル基[これらの基のフェニルまたは複素芳香環は1−5個の置換基Yで置換されていてもよく、ここで、Yは上述した意味を有する]を表すか、或はR3は、直鎖もしくは分枝C4−8アルケニルまたはC4−8アルキニル基[この直鎖もしくは分枝C4−8アルケニルまたはC4−8アルキニル基は1−3個のフルオロ原子で置換されていてもよい]を表すか、或はn=1の時にはR3は、N,OまたはSから選択されるヘテロ原子を1−2個含有する分枝もしくは直鎖C2−10--ヘテロアルキル基を表し,
R4は、水素原子,C1−4アルキル基を表すか、或はR3およびR4がこれらが結合している窒素原子と一緒になって環原子を5から11個有する飽和もしくは不飽和の非芳香もしくは部分芳香の単環式、二環式もしくは三環式複素環式基[この複素環式基はアリール,アリール−C1−3−アルキル,ジアリールメチルまたはYから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Yは上述した意味を有する]を形成しており,
Aは、カルボニル(C=O),チオカルボニル(C=S)またはスルホニル(SO2)基を表すが、但しAがチオカルボニル(C=S)基を表す時にはnが1の値を有することを条件とする}
で表される化合物およびこれらの立体異性体、プロドラッグおよびN−オキサイド,および式(I)の同位体標識付き化合物,並びに前記式(I)で表される化合物およびこれの立体異性体、プロドラッグ、N−オキサイドまたは同位体標識付き類似物の薬理学的に受け入れられる塩、水化物、溶媒和物、錯体および共役物。 - R1が水素原子を表しそしてその他の記号が請求項1記載の意味を有する請求項1記載の一般式(I)で表される化合物。
- Aがカルボニル基を表しそしてその他の記号が請求項2記載の意味を有する請求項2記載の一般式(I)で表される化合物。
- R2がフェニル,チエニルまたはピリジル基(このフェニル,ピリジルまたはチエニル基は1,2または3個の置換基Yで置換されていてもよい)を表しそしてその他の記号が請求項3記載の意味を有する請求項3記載の一般式(I)で表される化合物。
- nが1でありそしてその他の記号が請求項4記載の意味と同じ意味を有する請求項4記載の一般式(I)で表される化合物。
- R4が水素原子を表しそしてその他の記号が請求項5記載の意味と同じ意味を有する請求項5記載の一般式(I)で表される化合物。
- RがC3−8分枝もしくは直鎖アルキル基(このC3−8分枝もしくは直鎖アルキル基
は1−3個のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表しそしてその他の記号が請求項6記載の意味と同じ意味を有する請求項6記載の一般式(I)で表される化合物。 - N−[(1R,2S,5R)−rel−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−メチル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1−アダマンチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−フェニル−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[(1R,2S,5R)−rel−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−メチル]−3−(ベンジル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1−アダマンチル)−3−(ベンジル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[(1R,2S,5R)−rel−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−メチル]−3−(n−ブチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[(1R,2S,5R)−rel−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−メチル]−3−[3−(1−ピペリジニル)プロピル]−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[(1R,2S,5R)−rel−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−メチル]−3−(n−プロピル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(ベンジル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1−アダマンチル)メチル−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(シクロヘキシルメチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エンド−(1S)−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾー
ル−1−カルボキサミド
N−[(1R,2S,5R)−rel−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−メチル]−3−(n−プロピル)−4−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1−フェニル−エチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(2−アダマンチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1−ナフチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(2,2−ジフェニルプロピル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−((3−トリフルオロメチル)ベンジル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(2,2−ジメチルプロピル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(ナフタレン−1−イル−メチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[(3−ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(2−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジメチル−エチル)−3−(n−ブチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(4,4,4−トリフルオロ−n−ブチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(2−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジメチル−エチル)−3−(4,4,4−トリフルオロ−n−ブチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(2−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジメチル−エチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(1,1−ジメチル−n−ブチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(1,1−ジメチルプロピル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(2−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジメチル−エチル)−3−(1,1−ジメチルプロピル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(1,1−ジメチル−3,3,3−トリフルオロプロピル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エンド−(1R)−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(n−ブチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(2−アダマンチル)−3−(n−ブチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エキソ−(1R,2R,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(2−フェニル−1,1−ジメチル−エチル)−3−(n−ブチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(2−フェニル−1,1−ジメチル−エチル)−3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−フェニル−3−(4−クロロベンジル)−4−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(4−メトキシフェニル)−3−(4−クロロベンジル)−4−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(2メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(n−ブチル)−4−(2−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(ピリド−3−イル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[(1R,2R,3R,5S)−2,7,7−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]−3−(n−ブチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エンド−(1R)−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(n−ブチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エキソ−(1R,2R,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(n−ブチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(n−ブチル)−4−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(n−ブチル)−4−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(シクロプロピルメチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(n−ブチル)−4−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(アダマント−2−イル)−3−(n−ブチル)−4−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1−メチル−1−(4−フルオロフェニル)−エチル)−3−(n−ブチル)−4−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1−メチル−1−(4−フルオロフェニル)−エチル)−3−(n−ブチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(n−ペンチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ペンチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1−メチル−1−(4−フルオロフェニル)−エチル)−3−(n−ペンチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1−メチル−1−(4−フルオロフェニル)−エチル)−3−(n−ペンチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(アダマント−2−イル)−3−(n−ペンチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(アダマント−2−イル)−3−(n−ペンチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(n−ブチル)−4−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(n−ブチル)−4−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(ブト−3−イニル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(ブト−3−イニル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(1−フェニルシクロプロピル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(1−フェニルシクロプロピル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[(1R,2R,3R,5S)−2,7,7−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]−3−(n−ブチル)−4−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(n−ペンチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ペンチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−3−(n−ペンチル)−4−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ペンチル)−4−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[(1S,2S,3S,5R)−2,7,7−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]−3−(n−ブチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1−メチル−1−(4−フルオロフェニル)−エチル)−3−(n−ブチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1−メチル−1−(4−フルオロフェニル)−エチル)−3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[(1S,2S,3S,5R)−2,7,7−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]−3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(チエン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(3,3,3−トリフルオロ−1−メトキシメチル−プロピル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[エンド−(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−ヒドロキシ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
1−(1−ナフトイル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール
[3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−イル]−[1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル]メタノン
[3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−イル]−(ナフト−2−イル)メタノン
[3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−イル]−(ジフェニルメチル)メタノン
[3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−イル]−(3−クロロベンゾチエン−2−イル]メタノン
[3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−イル]−(ベンゾフラン−2−イル]メタノン
[3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−イル]−[2,4,4−(トリメチル)ペンチル]メタノン
[3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−イル]−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
(シス−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)[3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−イル]メタノン
N−エンド−[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(ジアステレオマーA)
N−エンド−[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(ジアステレオマーB)
N−エンド−[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(ジアステレオマーA)
N−エンド−[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(ジアステレオマーB)
N−エンド−[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(ジアステレオマーA)
N−エンド−[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ブチル)−4−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド(ジアステレオマーB)
N−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(4−メトキシフェニル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(4−メトキシフェニル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(フェネチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(2−フェニル−トランス−シクロプロピル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1−ナフタレン−1−イル−エチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−シクロヘプチル−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−シクロオクチル−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[2,2−(ジフェニル)エチル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
(3−ペンチル−4−フェニル−4,5−ジヒドロピラゾール−1−イル)−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イル]メタノン
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
(3−ペンチル−4−フェニル−4,5−ジヒドロピラゾール−1−イル)−[アゼパン
−1−イル]メタノン
N−(キノリン−3−イル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−[1−(エチル)プロピル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(ピリジン−3−イルメチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(2−インダニル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
(3−ペンチル−4−フェニル−4,5−ジヒドロピラゾール−1−イル)−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)メタノン
N−(メチル),N−(ナフタレン−1−イルメチル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(3,3−ジフェニプロピル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(ナフト−1−イル)−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾールカルボチアミド
N−[1−(エチル)プロピル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾールカルボチアミド
N−[ピリジン−3−イルメチル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾールカルボチアミド
N−[エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾールカルボチアミド
1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール
1−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−3−(n−ブチル)−4−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール
N−[(1R,2S,5R)−rel−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−メチル]−3−(n−ペンチル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−スルホンアミド
である請求項1記載の化合物。 - 一般式(I)で表される化合物の合成で用いるに有用な一般式(IV)
で表される化合物。 - 一般式(I)で表される化合物の合成で用いるに有用な一般式(III)
Rがフェニル基[これは1−3個の置換基Y1で置換されており、ここで、Y1はハロゲン,CF3,OCF3またはOCH3を表す]を表すか或はRがピリジルまたはチエニル基を表しそしてR2がn−ブチル,n−プロピル,1,1−ジメチルプロピル,1,1−ジメチルブチル,3,3,3−トリフルオロプロピル,4,4,4−トリフルオロブチルまたは1,1−ジメチル−3,3,3−トリフルオロプロピル基を表すか、或はRがフェニル基を表しそしてR2が1,1−ジメチルプロピル,1,1−ジメチルブチル,3,3,3−トリフルオロプロピル,4,4,4−トリフルオロブチルまたは1,1−ジメチル−3,3,3−トリフルオロプロピル基を表す}
で表される化合物。 - n=1である一般式(I)で表される化合物の合成で用いるに有用な一般式(VIII)
で表される化合物。 - 薬剤として用いるための請求項1−8のいずれか記載の化合物またはこれの薬理学的に受け入れられる塩、水化物、溶媒和物または錯体。
- 請求項1−8の1項記載の化合物またはこれの薬理学的に受け入れられる塩、水化物、溶媒和物または錯体を含有することを特徴とする薬剤。
- 製薬学的に受け入れられる担体および/または少なくとも1種の製薬学的に受け入れられる補助物質に加えて請求項1−8の1項記載の少なくとも1種の化合物またはこれの薬理学的に受け入れられる塩、水化物、溶媒和物または錯体を有効成分として薬理学的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
- 多発性硬化症,外傷性脳損傷,痛み,食欲障害,てんかん,アルツハイマー病,トゥレットシンドローム,脳虚血または胃腸疾患を予防または治療するための請求項14記載の製薬学的組成物。
- 更に少なくとも1種の追加的治療薬も含有して成る請求項14記載の製薬学的組成物。
- 請求項14記載の製薬学的組成物を製造する方法であって、請求項1−8の1項記載の化合物を投与に適した形態にすることを特徴とする方法。
- 請求項1記載の化合物と製薬学的に受け入れられる担体および/または少なくとも1種の製薬学的に受け入れられる補助物質を混合することで作られた製薬学的組成物。
- 多発性硬化症,外傷性脳損傷,痛み,食欲障害,てんかん,アルツハイマー病,トゥレットシンドローム,脳虚血および胃腸疾患の治療用の製薬学的組成物を製造するための請求項1−8記載化合物の使用。
- 多発性硬化症,外傷性脳損傷,痛み,食欲障害,てんかん,アルツハイマー病,トゥレットシンドローム,脳虚血または胃腸疾患の治療を必要としているヒトまたは動物患者におけるそれを治療する方法であって、前記患者に請求項1記載の式(I)で表される化合物を治療に有効な量で投与することを含んで成る方法。
- カンナビノイドCB1受容体をモジュレートする方法であって、それを必要としている被験体に請求項1記載の化合物を有効量で投与することを含んで成る方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US75166705P | 2005-12-20 | 2005-12-20 | |
EP05112482 | 2005-12-20 | ||
PCT/EP2006/069878 WO2007071662A1 (en) | 2005-12-20 | 2006-12-19 | 4,5-dihydro- (1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009520000A true JP2009520000A (ja) | 2009-05-21 |
Family
ID=37885817
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008546421A Withdrawn JP2009520000A (ja) | 2005-12-20 | 2006-12-19 | カンナビノイドcb1受容体モジュレーターとしての4,5−ジヒドロ−(1h)−ピラゾール誘導体 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20070142362A1 (ja) |
EP (1) | EP1966146B1 (ja) |
JP (1) | JP2009520000A (ja) |
KR (1) | KR20080089413A (ja) |
AU (1) | AU2006328483A1 (ja) |
CA (1) | CA2632582A1 (ja) |
EA (1) | EA200870074A1 (ja) |
IL (1) | IL191936A0 (ja) |
NO (1) | NO20083193L (ja) |
WO (1) | WO2007071662A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013518080A (ja) * | 2010-01-29 | 2013-05-20 | アボツト・ヘルスケア・プロダクツ・ベー・ブイ | 置換されたピラゾリンカルボキシアミジン誘導体の合成 |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008008954A2 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Isothiocyanates and glucosinolate compounds and anti-tumor compositios containing same |
US8217038B2 (en) | 2009-10-07 | 2012-07-10 | Jenrin Discovery, Inc. | Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes |
US9115132B2 (en) | 2010-07-09 | 2015-08-25 | Convergence Pharmaceuticals Limited | Tetrazole compounds as calcium channel blockers |
EP2661421A2 (en) * | 2011-01-07 | 2013-11-13 | Targacept, Inc. | Nicotinic receptor non-competitive antagonists |
CN102659632A (zh) * | 2012-04-24 | 2012-09-12 | 江西科技师范学院 | 降冰片烷异氰酸酯的制备方法 |
CN105294501B (zh) * | 2015-08-21 | 2017-09-29 | 上海应用技术学院 | 一种卡非佐米中间体化合物的制备方法 |
CN114524827B (zh) * | 2022-02-22 | 2024-07-09 | 深圳市儿童医院 | 一种用于治疗神经重症的吡唑衍生物及其应用 |
CN114524828B (zh) * | 2022-02-22 | 2024-07-09 | 深圳市儿童医院 | 一种用于治疗神经重症的噻唑衍生物及其应用 |
KR102707001B1 (ko) | 2023-06-07 | 2024-09-13 | 태성전기산업주식회사 | 최대 통과 전류를 기억할 수 있는 순시 차단 회로, 그를 포함하는 열동형 누전 차단기 및 그를 포함하는 분전반 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61189270A (ja) * | 1985-02-18 | 1986-08-22 | Nissan Chem Ind Ltd | ピラゾリン化合物および害虫防除剤 |
US5939418A (en) * | 1995-12-21 | 1999-08-17 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline, isothiazoline and pyrazoline factor Xa inhibitors |
MXPA02009258A (es) * | 2000-03-23 | 2005-04-19 | Solvay Pharm Bv | Derivados de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen actividad antagonistica de cannabis-1. |
TW200533657A (en) * | 2004-02-17 | 2005-10-16 | Esteve Labor Dr | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
-
2006
- 2006-12-19 WO PCT/EP2006/069878 patent/WO2007071662A1/en active Application Filing
- 2006-12-19 JP JP2008546421A patent/JP2009520000A/ja not_active Withdrawn
- 2006-12-19 EP EP06841437A patent/EP1966146B1/en active Active
- 2006-12-19 KR KR1020087017573A patent/KR20080089413A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-12-19 CA CA002632582A patent/CA2632582A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-19 AU AU2006328483A patent/AU2006328483A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-19 EA EA200870074A patent/EA200870074A1/ru unknown
- 2006-12-20 US US11/641,725 patent/US20070142362A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-06-04 IL IL191936A patent/IL191936A0/en unknown
- 2008-07-17 NO NO20083193A patent/NO20083193L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013518080A (ja) * | 2010-01-29 | 2013-05-20 | アボツト・ヘルスケア・プロダクツ・ベー・ブイ | 置換されたピラゾリンカルボキシアミジン誘導体の合成 |
US9422244B2 (en) | 2010-01-29 | 2016-08-23 | Abbvie Bahamas Ltd. | Synthesis of substituted pyrazoline carboxamidine derivatives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL191936A0 (en) | 2008-12-29 |
EP1966146B1 (en) | 2011-03-02 |
AU2006328483A1 (en) | 2007-06-28 |
US20070142362A1 (en) | 2007-06-21 |
KR20080089413A (ko) | 2008-10-06 |
CA2632582A1 (en) | 2007-06-28 |
EP1966146A1 (en) | 2008-09-10 |
NO20083193L (no) | 2008-09-16 |
EA200870074A1 (ru) | 2008-12-30 |
WO2007071662A1 (en) | 2007-06-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2009520000A (ja) | カンナビノイドcb1受容体モジュレーターとしての4,5−ジヒドロ−(1h)−ピラゾール誘導体 | |
JP5739446B2 (ja) | ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物 | |
EA005369B1 (ru) | Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы | |
JP2008530179A (ja) | カンナビノイドcb2受容体モジュレーターとしての1h−イミダゾール誘導体 | |
KR20090016504A (ko) | 선택적 칸나비노이드 cb1 수용체 길항제로서의 황 함유 피라졸 유도체 | |
JP4833832B2 (ja) | ピラゾール化合物 | |
CA2727669A1 (fr) | Nouveaux derives de (piperazinyl ponte)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75 | |
US7928134B2 (en) | 5-aryl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazolines as cannabinoid CB1 receptor agonists | |
BRPI0620035A2 (pt) | compostos, medicamento, composição farmacêutica, método para preparar a mesma, e, uso de um composto | |
JP2011518800A (ja) | Cb1アンタゴニスト活性を有する(5r)−1,5−ジアリール−4,5−ジヒドロ−1h−ピラゾール−3−カルボキシアミジン誘導体 | |
JP2010539214A (ja) | カンナビノイドcb1受容体アゴニストとしての5−アリール−4,5−ジヒドロ−(1h)−ピラゾール | |
US8410135B2 (en) | 4,5 dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators | |
TW201000096A (en) | Four-membered ring-condensed pyrrolidine derivatives, and preparation method and medical use thereof | |
MX2008008273A (en) | 4,5-dihydro- (1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators | |
EP2185525B1 (fr) | Dérivés de pyrazole 3,5-carboxylates, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
KR20090103932A (ko) | 카나비노이드-cb1 길항작용과 세로토닌 재흡수 억제가 조합된 화합물 | |
JP2010530367A (ja) | カンナビノイドcb1受容体モジュレーターとしての4,5−ジヒドロ−(1h)−ピラゾール誘導体 | |
Lange et al. | 4, 5 Dihydro-(1H)-Pyrazole Derivatives as Cannabinoid CB1 Receptor Modulators | |
US20110172274A1 (en) | Fluoro-substituted 3,4-diaryl-4,5-dihydro-1h-pyrazole-1-carboxamidine derivatives having cb1-antagonistic activity | |
TW200524908A (en) | 1H-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators | |
TW200811143A (en) | Sulphur containing pyrazole derivatives as selective cannabinoid CB1 receptor antagonists | |
TW200916442A (en) | 4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1receptor modulators |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20091020 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20110406 |