JP2013518080A - 置換されたピラゾリンカルボキシアミジン誘導体の合成 - Google Patents
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Abstract
Description
新規の、より原子効率的な合成経路により、スケールアップにより適しているより穏やかな条件下で既知の経路より実質的に高い収率において(アリール)スルホニルピラゾリンカルボキシアミジン誘導体が生成されることが見出された。本発明は、
(i)式(IIa)の置換された4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾールもしくは式(IIb)の異性体の置換された4,5−ジヒドロ−3H−ピラゾール:
を式R6−N=C=S[式中、R6は上記に示した通りの意味を有する]のイソチオシアネートと反応させて、式(IIIa)の置換された4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボチオ酸アミドもしくは式(IIIb)の互変異性体の置換された4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキシイミドチオ酸:
(ii)得られる式(IIIa)もしくは(IIIb)の化合物を一般式Rx−L[式中、Rxは直鎖状(C1〜8)−アルキル基を表し、そしてLは、好ましくはBr、ClもしくはIから選択される、脱離基を表す]のアルキル化試薬と反応させて、式(IV):
(iii)得られる式(IV)の化合物を式R7SO2NH2[式中、R7は上記に示した意味を有する]のスルホンアミド誘導体と反応させて、式(I):
を含んでなる、式(I):
−R1は水素または場合により1〜3個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル(C1〜4)基から選択され、
−R2は水素あるいは場合により1〜3個のフルオロ原子、ヒドロキシ基、ベンジルオキシメチル基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基またはBoc−、Fmoc−もしくはCbz−保護されたアミノ基で置換されていてもよいアルキル(C1〜4)基を表し、このアルキル(C1〜4)基はケト基、スルホニル基またはN、OもしくはS原子を含むことができ、
−R3は水素あるいは場合により1〜3個のフルオロ原子、ヒドロキシ基、ベンジルオキシメチル基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基またはBoc−、Fmoc−もしくはCbz−保護されたアミノ基で置換されていてもよいアルキル(C1〜4)基を表し、このアルキル(C1〜4)基はケト基、スルホニル基またはN、OもしくはS原子を含むことができ、あるいは
R1およびR2は、‘a’および‘b’で示される炭素原子と一緒になって、場合により1〜3個のフルオロ原子、ヒドロキシ基もしくはアルキル(C1〜4)基で置換されていてもよいC5〜8−シクロアルキル環を形成し、あるいは
R2およびR3は、‘b’で示される炭素原子と一緒になって、場合により1〜4個のフルオロ原子、1もしくは2個のメチル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいC3〜8−シクロアルキル環を形成し、あるいは
R2およびR3は、‘b’で示される炭素原子と一緒になって、場合により1〜4個のフルオロ原子、1もしくは2個のメチル基、ベンジル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいC5〜8−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−R4は、水素または場合により1〜3個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル(C1〜4)基を表し、あるいはR4は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、C1〜3−アルキル、C1〜3
−アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセチル、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、−CONH2、−SO2NH2もしくは−CO2Hから選択される、同じもしくは異なることができる1〜5個の置換基Qで置換されていてもよい単環式アリールもしくはヘテロアリール基を表し、あるいは
R3およびR4は、‘b’および‘c’で示される炭素原子と一緒になって、場合により1〜4個のフルオロ原子、1もしくは2個のメチル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいC3〜8−シクロアルキル環を形成し、あるいは
R3およびR4は、‘b’および‘c’で示される炭素原子と一緒になって、場合により1〜4個のフルオロ原子、1もしくは2個のメチル基、ベンジル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいC5〜8−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−R5は水素もしくはメチルを表し、
−R6は水素原子または場合により1〜3個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル(C1〜4)基から選択され、
−R7は単環式もしくは縮合二環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基を表し、これらの基は非置換であるかもしくは上記に定義した通りの1〜5個の置換基Qで置換され、あるいは
R7は2−アリール−エテニル基もしくは2−アリール−エチニル基を表し、あるいは
R7は、非置換のまたは1〜4個のフルオロ原子もしくはCF3基で置換されたピペリジニル基を表し、あるいは
R7は2,3−ジヒドロインドリル基もしくはベンズイミダゾール−2−オン基を表す]
の化合物もしくは互変異性体、立体異性体、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩の製造方法に関する。
−R1が水素もしくはアルキル(C1〜2)基から選択され、
−R2が水素または場合により1〜3個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル(C1〜3)基を表し、
−R3が水素または場合により1〜3個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル(C1〜3)基を表し、あるいは
R1およびR2が、‘a’および‘b’で示される炭素原子と一緒になってC5〜8−シクロアルキル環を形成し、または
R2およびR3が、‘b’で示される炭素原子と一緒になって、場合により1〜4個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいC3〜8−シクロアルキル環を形成し、または
R2およびR3が、‘b’で示される炭素原子と一緒になって、場合によりメチルもしくはベンジル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいC5〜8−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−R4が水素もしくはアルキル(C1〜2)基を表し、またはR4が場合により上記に定義した通りの1〜3個の置換基Qで置換されていてもよい単環式アリールもしくはヘテロアリール基を表し、あるいは
R3およびR4が、‘b’および‘c’で示される炭素原子と一緒になってC5〜8−シクロアルキル環を形成し、または
R3およびR4が、‘b’および‘c’で示される炭素原子と一緒になって、場合によりメチルもしくはベンジル基で置換されていてもよいC5〜8−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−R5が水素を表し、
−R6が水素もしくは場合により1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよいアルキル(C1〜3)基から選択され、
−R7が単環式もしくは縮合二環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基を表し、これらの基が非置換であるかもしくは上記に定義した通りの1〜5個の置換基Qで置換され、または
R7が2−アリール−エテニル基もしくは2−アリール−エチニル基を表し、または
R7がピペリジニル基を表し、または
R7が2,3−ジヒドロインドリル基もしくはベンズイミダゾール−2−オン基を表す式(I)の化合物の製造方法にも関する。
−R6が水素もしくは場合により1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよいアルキル(C1〜3)基から選択され、
−R7が単環式もしくは縮合二環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基を表し、これらの基が非置換であるかもしくは上記に定義した通りの1〜5個の置換基Qで置換され、または
R7が2−アリール−エテニル基もしくは2−アリール−エチニル基を表し、または
R7がピペリジニル基を表し、または
R7が2,3−ジヒドロインドリル基もしくはベンズイミダゾール−2−オン基を表す式(I)の化合物の製造方法に関する。
−R6が水素もしくは場合により3個のフルオロ原子で置換されていてもよいアルキル(C1〜2)基から選択され、
−R7が単環式もしくは縮合二環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基を表し、これらの基が非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフルオロメチル、アミノもしくはヒドロキシから選択される1もしくは2個の置換基で置換される
式(I)の化合物の製造方法に関する。
(i)WO 2008/034863に開示された通り合成した、2,3−ジアザ−スピロ[4.4]ノン−2−エンもしくは2,3−ジアザ−スピロ[4.4]ノン−1−エン、またはその塩をイソチオシアン酸エチルと反応させて、2,3−ジアザスピロ[4.4]ノン−3−エン−2−カルボチオ酸エチルアミドもしくはその互変異性体を生成せしめる段階、
(ii)それをヨードメタンもしくはp−トルエンスルホン酸メチルと反応させてN−エチル−2,3−ジアザ−スピロ[4.4]ノン−3−エン−2−カルボキシイミド−チオ酸メチルエステルを生成せしめる段階、
(iv)後者を酸性条件下で脱保護して、4−アミノ−N−[(2,3−ジアザ−スピロ[4.4]ノン−3−エン−2−イル)−エチルアミノ−メチレン]−ベンゼンスルホンアミドを生成せしめる段階
の化合物ならびに互変異性体、立体異性体、および前述のいずれかの塩に関し、そのような化合物は式(I)の化合物の合成において有用である。
成物もしくは結晶性中間体のX線結晶学により決定することができる。化合物のラセミ混合物は、ジアステレオマー混合物を生成せしめるための鏡像異性的に純粋な化合物への化合物のラセミ混合物のカップリング、続いて分別結晶もしくはクロマトグラフィーのような標準的な方法による個々のジアステレオマーの分離のような、周知の方法により個々の鏡像異性体に分離することができる。カップリングは、鏡像異性的に純粋な酸もしくは塩基、例えば(−)−ジ−p−トルオイル−D−酒石酸もしくは(+)−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸を用いる塩の形成からなることが多い。次に、付加したキラル残基の切断によりジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に転化することができる。化合物のラセミ混合物はまた、キラル固定相を利用する周知のクロマトグラフィー方法により直接分離することもできる。あるいはまた、当該技術分野において周知である方法によって既知の立体配置の光学的に純粋な出発物質もしくは試薬を用いる立体選択的合成により化合物の任意の鏡像異性体を得ることができる。
O 2009/115515に開示される経路2にも適用できるが、この経路における反応性スルホニルクロリド構成要素を使用する必要条件は、取り扱いにおいてだけでなく特定の場合には官能基耐性においても、限定要因であり得る。化合物4の合成について説明した通り、WO 2009/115515における経路2による4−アミノフェニルスルホニル部分の導入はアミノ基の保護を必要とする。N−アセチル保護基(N−アセチルスルファニリルクロリド(CAS 121−60−8、市販されている)に由来する)の除去には、付随するスルホンアミド加水分解の危険を伴う強酸性(腐食性)条件下で、実施される追加の段階が関与し、従って、説明した通りわずかな収率しかもたらさない。
WO 2009/115515に開示される経路1:
収率:40%x25%x67%=7%
WO 2009/115515に開示される経路2:
収率:100%x78%x77%x55%=33%(WO 2009/115515において説明されないがこの開示において特定されるこの特定の実施例の最後の2段階の収率)
新規経路:
収率:83%x97%x67%=54%(第1段階:ピラゾリンHCl塩からのスケールアップ)
本明細書に開示される化合物の記述において使用する一般用語は、それらの通常の意味を有する。アルキルという用語は、1価の飽和した分枝状もしくは直線状炭化水素鎖を意味する。他に記載されない限り、そのような鎖は1〜18個の炭素原子を含有することができる。そのようなアルキル基の代表は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシルなどである。「低級」と限定される場合、アルキル基は1〜6個の炭素原子を含有する。同じ炭素含有量は「アルカン」という親用語(parent term)に
、そして「アルコキシ」のような派生語に当てはまる。様々な炭化水素含有部分の炭素含有量は、該部分における炭素原子の最小および最大数を指定する接頭辞により示され、すなわち、接頭辞Cx〜yは包括的に整数「x」から整数「y」まで存在する炭素原子の数を定義する。例えば、「アルキル(C1〜3)」にはメチル、エチル、n−プロピルもしくはイソプロピルが包含され、そして「アルキル(C1〜4)」には「メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルもしくはtert−ブチル」が包含される。
素原子に結合していない)アミンであることができる。「スルフィニル」および「スルホニル」という用語は、それぞれ別の基の一部として用いる場合に、−SO−もしくは−SO2−基をさす。
ACN アセトニトリル
API 大気圧イオン化
Boc tert−ブトキシカルボニル
Cbz ベンジルオキシカルボニル
CUR カーテンガス
DCM ジクロロメタン
DiPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
ESI エレクトロンスプレーイオン化
Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル
FP 収束電位
MeOH メタノール
m.p. 融点 c.q.融解範囲
MS 質量分析
PA 石油エーテル(40−60)
Rf 保持因子(薄層クロマトグラフィー)
Rt 保持時間(LC/MS)
RT 室温
THF テトラヒドロフラン
1H NMRスペクトルは、テトラメチルシランを内部標準としてDMSO−d6、C
D3CNもしくはCDCl3を溶媒として用いてVarian UN400装置(400MHz)もしくはBruker Avance DRX600装置(600MHz)上で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランからのppm(δスケール)ダウンフィールドにおいて示される。カップリング定数(J)は、Hz単位で表される。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル60(0.040〜0.063mm、Merck)を用いて行った。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル60(0.063〜0.200mm、Merck)もしくはアルミナ(act III)を用いて行った。セパコアクロマトグラフィー分離は、Supelco装置、VersaFLASHTMカラム、VersaPakTMシリカカートリッジ、Buechi UVモニターC−630、BuechiポンプモジュールC−605、BuechiフラクションコレクターC−660およびBuechiポンプマネージャーC−615を用いて実施した。融点は、Buechi B−545融点装置上で記録するかもしくはDSC(示差走査熱量測定)法により決定した。
段階 総時間 流量(μl/分) A(%) B(%)
0 0 2000 95 5
1 1.8 2000 0 100
2 2.5 2000 0 100
3 2.7 2000 95 5
4 3.0 2000 95 5
A=0.025%HCOOHおよび10mmol NH4HCOO pH=±3を有する100%水
B=0.025%HCOOHを有する100%ACN
走査範囲:150〜900a.m.u.;極性:ポジティブ;走査モード:プロフィール;分解能Q1:UNIT;ステップサイズ:0.10a.m.u.;走査当たりの時間:0.500秒;NEB:10;CUR:10 IS:5200;TEM:325;DF:30;FP:225およびEP:10。光散乱検出器は、Sciex API 150に連結された。光散乱検出器は、50℃および3バールのN2で作動するSedere Sedex 55であった。全システムは、G3パワーマックにより制御された。
式(IIa)の置換された4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾールもしくは式(IIb)の置換された4,5−ジヒドロ−3H−ピラゾールはWO 2008/034863に開示された通り製造することができ、そして式R6−N=C=S[式中、R6は上記に示した通りの意味を有する]のイソチオシアネートと反応させて、式(IIIa)の置換された4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボチオ酸アミドもしくは式(IIIb)の置換された4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキシイミドチオ酸を生成せしめることができる。式(IIIa)もしくは(IIIb)の化合物は
、例えばヨウ化メチルのようなハロゲン化アルキルでS−アルキル化して、式(IV)の化合物を生成せしめることができる。後者は式R7SO2NH2[式中、R7は上記に示した通りの意味を有する]のスルホンアミド誘導体と反応させて、式(I)の化合物をもたらすことができる。当業者は、S−アルキル基がこの特定の反応において脱離基として働くことを認識する。上記のスキームにおいて、R1〜R7は上記に示した通りの意味を有する。化合物(IIa)および(IIb)は、化合物(IIIa)および(IIIb)と同様に、互変異性体であり、そしてそのようなものとして本発明の一部である。式(IIIa)、(IIIb)および(IV)の化合物は新規である。
2,3−ジアザスピロ[4.4]ノン−3−エン−2−カルボチオ酸エチルアミド(化合物1、小規模).
]ノン−3−エン−2−カルボキシアミジンとの反応から単離した)を1000mLのジクロロメタンに溶解し、そして4−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルクロリド(60.7g、260.08mmol)を加えた。機械的攪拌下で、トリエチルアミン(131.6g、1300.4mmol)を20分の期間にわたって加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(250mL)で抽出し、そして有機相を減圧(40℃、600mbar)下で濃縮した。油状残留物を96%エタノール(250mL)で2回共蒸発させ、そして500mLのジクロロメタンに溶解した。有機相を1N水性HCl(75mL)でそして次に水(200mL)で2回抽出し、そして減圧下で蒸発乾固させて78g(199.2mmol、77%)のN−(4−{[(2,3−ジアザ−スピロ[4.4]ノン−3−エン−2−イル)−エチルアミノ−メチレン]−スルファモイル}−フェニル)−アセトアミドを生成せしめた。新規経路によって製造した物質から得られるスペクトルと同一の1H NMR(上記参照)。
l3)δ1.17(t、J=7.3Hz、3H)、1.22(s、6H)、3.43−3.52(m、2H)、3.77(br.s.、2H)、3.95(s、3H)、6.75(s、1H)、6.96(d、J=8.6Hz、1H)、6.70-6.90(br.s.、1H)7.82(dd、J=8.6、2.3Hz、1H)、7.95(d、J=2.3Hz、1H)。
2H)、3.75(t、J=9.7Hz、2H)。
O:PA=1:6)上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して34.6g(89%)のN−(2−ブロモ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドを生成せしめた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.12(dt、J=8.0、1.3Hz、1H)、7.39(dt、J=8.0、1.3Hz、1H)、7.61(dd、J=8.0、1.3Hz、1H)、8.31(dd、J=8.0、1.3Hz、1H)、8.45(br.s.、1H)。
トリフルオロ−アセトアミドを生成せしめた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.59(s、2H)、7.69(d、J=8.2Hz、1H)、7.88(dd、J=8.2、1.8Hz、1H)、8.14(d、J=1.8Hz、1H)、11.55(s、1H)。
ンに溶解した。次に、2.54g(0.5mol当量)のトリス−(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)、4.61g(1.5mol当量)の1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、2.17g(1.2mol当量)の炭酸セシウムおよび1.94g(2mol当量)の2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロペンを加えた。115℃で一晩後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルを加え、そして混合物をハイフロ上で濾過した。シリカゲル(Et2O)上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、続いて分取TLC精製(Et2O)により254mg(10%)の2−トリフルオロメチル−1H−インドール−5−スルホン酸(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−エチルアミノ−メチレンアミドを生成せしめた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.15(t、J=7.3Hz、3H)、1.21(s.、6H)、3.43−3.51(m、2H)、3.76(br.s.、2H)、6.73(s、1H)、6.70-7.00(br.s.、1H)、7.01(s、1H)、7.50(d、J=8.7Hz、1H)、7.88(dd、J=8.7、1.5Hz、1H)、8.31(br.s.、1H)、9.39(br.s.、1H)。
10mol当量)のヨードメタンを加え、そして反応混合物を50℃で1時間加熱した。揮発性物質を真空中で除き、残留物をジクロロメタンに溶解し、そして5%水性NaHCO3で抽出した。有機層を水で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲル(EtOAc:MeOH=9:1)上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して0.48g(64%)のN−エチル−5−チオフェン−3−イル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを生成せしめた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.03(t、J=7.3、3H)、2.44(s、3H)、2.84(ddd、J=18.1、10.4、1.5Hz、1H)、3.23−3.51(m、3H)、5.57(t、J=10.4Hz、1H)、6.87(br.s.、1H)、7.00(d、J=4.8、1H)、7.13(d、J=3.0、1H)、7.24(dd、J=4.8、3.0Hz、1H)。
(br.s.、1H)、8.01(d、J=4.6Hz、1H)。
、J=11.6Hz、1H)、4.44(m、2H)、6.99(d、J=1.5Hz、1H)、7.32-7.40(br.s.、1H)。
1)上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して0.36g(38%)の3−クロロ−N−[(4−エチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミドを生成せしめた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.00(t、J=7.5Hz、3H)、1.51−1.74(m、2H)、3.16−3.27(m、1H)、3.87(dd、J=11.2、7.5Hz、1H)、4.03−4.14(m、2H)、4.28(t、J=11.2Hz、1H)、7.03(d、J=1.5Hz、1H)、7.41(t、J=7.8Hz、1H)、7.46−7.50(m、1H)、7.79-7.84(m、1H)、7.91−7.94(m、1H)。
NaOHで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲル(Et2O:EtOAc=1:1)上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して1.13g(86%)の4−アミノ−N−[(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−エチルアミノ−メチレン]−ベンゼンスルホンアミドを生成せしめた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.15(t、J=7.2Hz、3H)、1.20(s、6H)、3.43−3.51(m、2H)、3.74(br.s.、2H)、3.98(br.s.、2H)、6.66(d、J=8.6Hz、2H)、6.71(s、1H)、7.71(d、J=8.6Hz、2H)。
た。反応混合物を一晩還流させ、そして揮発性物質を減圧下で除いた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして2N NaOHで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲル(Et2O:EtOAc=1:1)上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して152mg(87%)の1H−インドール−5−スルホン酸(2,3−ジアザ−スピロ[4.4]ノン−3−エン−2−イル)−エチルアミノ−メチレンアミドを生成せしめた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.14(t、J=7.2Hz、3H)、1.59−1.79(m、8H)、3.43−3.51(m、2H)、3.79(br.s.、2H)、6.63-6.65(m、1H)、6.76(s、1H)、6.99(br.s.、1H)、7.30(t、J=2.8Hz、1H)、7.43(d、J=8.6Hz、1H)、7.76(dd、J=8.6、1.8Hz、1H)、8.27(br.s.、1H)、8.54(br.s.、1H)。
Claims (8)
- (i)式(IIa)の置換された4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾールもしくは式(IIb)の異性体の置換された4,5−ジヒドロ−3H−ピラゾール:
を式R6−N=C=S[式中、R6は上記に示した通りの意味を有する]のイソチオシアネートと反応させて、式(IIIa)の置換された4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボチオ酸アミドもしくは式(IIIb)の互変異性体の置換された4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−1−カルボキシイミドチオ酸:
(ii)得られる式(IIIa)もしくは(IIIb)の化合物を一般式Rx−L[式中、Rxは直鎖状(C1〜8)−アルキル基を表し、そしてLは「脱離基」を表す]のアルキル化試薬と反応させて、式(IV):
(iii)得られる式(IV)の化合物を式R7SO2NH2[式中、R7は上記に示した意味を有する]のスルホンアミド誘導体と反応させて、式(I):
(iv)反応混合物から式(I)の化合物を単離する段階
を含んでなる、式(I):
−R1は水素または場合により1〜3個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル(C1〜4)基から選択され、
−R2は水素あるいは場合により1〜3個のフルオロ原子、ヒドロキシ基、ベンジルオキシメチル基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基またはBoc−、Fmoc−もしくはCbz−保護されたアミノ基で置換されていてもよいアルキル(C1〜4)基を表し、このアルキル(C1〜4)基はケト基、スルホニル基またはN、OもしくはS原子を含むことができ、
−R3は水素あるいは場合により1〜3個のフルオロ原子、ヒドロキシ基、ベンジルオキシメチル基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基またはBoc−、Fmoc−もしくはCbz−保護されたアミノ基で置換されていてもよいアルキル(C1〜4)基を表し、このアルキル(C1〜4)基はケト基、スルホニル基またはN、OもしくはS原子を含むことができ、あるいは
R1およびR2は、‘a’および‘b’で示される炭素原子と一緒になって、場合により1〜3個のフルオロ原子、ヒドロキシ基もしくはアルキル(C1〜4)基で置換されていてもよいC5〜8−シクロアルキル環を形成し、あるいは
R2およびR3は、‘b’で示される炭素原子と一緒になって、場合により1〜4個のフルオロ原子、1もしくは2個のメチル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいC3〜8−シクロアルキル環を形成し、あるいは
R2およびR3は、‘b’で示される炭素原子と一緒になって、場合により1〜4個のフルオロ原子、1もしくは2個のメチル基、ベンジル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいC5〜8−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−R4は水素または場合により1〜3個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル(C1〜4)基を表し、あるいはR4は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、C1〜3−アルキル、C1〜3−アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセチル、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、−CONH2、−SO2NH2もしくは−CO2Hから選択される、同じもしくは異なることができる1〜5個の置換基Qで置換されていてもよい単環式アリールもしくはヘテ
ロアリール基を表し、あるいは
R3およびR4は、‘b’および‘c’で示される炭素原子と一緒になって、場合により1〜4個のフルオロ原子、1もしくは2個のメチル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいC3〜8−シクロアルキル環を形成し、あるいは
R3およびR4は、‘b’および‘c’で示される炭素原子と一緒になって、場合により1〜4個のフルオロ原子、1もしくは2個のメチル基、ベンジル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいC5〜8−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−R5は水素もしくはメチルを表し、
−R6は水素原子、または場合により1〜3個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル(C1〜4)基から選択され、
−R7は単環式もしくは縮合二環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基を表し、これらの基は非置換であるかもしくは上記に定義した通りの1〜5個の置換基Qで置換され、あるいは
R7は2−アリール−エテニル基もしくは2−アリール−エチニル基を表し、あるいは
R7は非置換のまたは1〜4個のフルオロ原子もしくはCF3基で置換されたピペリジニル基を表し、あるいは
R7は2,3−ジヒドロインドリル基もしくはベンズイミダゾール−2−オン基を表す]
の化合物もしくは互変異性体、立体異性体、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩の製造方法。 - −R1が水素もしくはアルキル(C1〜2)基から選択され、
−R2が水素または場合により1〜3個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル(C1〜3)基を表し、
−R3が水素または場合により1〜3個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル(C1〜3)基を表し、
R1およびR2が、‘a’および‘b’で示される炭素原子と一緒になってC5〜8−シクロアルキル環を形成し、または
R2およびR3が、‘b’で示される炭素原子と一緒になって、場合により1〜4個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいC3〜8−シクロアルキル環を形成し、または
R2およびR3が、‘b’で示される炭素原子と一緒になって、場合によりメチルもしくはベンジル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいC5〜8−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−R4が水素もしくはアルキル(C1〜2)基を表し、またはR4が場合により上記に定義した通りの1〜3個の置換基Qで置換されていてもよい単環式アリールもしくはヘテロアリール基を表し、または
R3およびR4が、‘b’および‘c’で示される炭素原子と一緒になってC5〜8−シクロアルキル環を形成し、または
R3およびR4が、‘b’および‘c’で示される炭素原子と一緒になって、場合によりメチルもしくはベンジル基で置換されていてもよいC5〜8−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−R5が水素を表し、
−R6が水素もしくは場合により1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよいアルキル(C1〜3)基から選択され、
−R7が単環式もしくは縮合二環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基を表し、これらの基が非置換であるかもしくは上記に定義した通りの1〜5個の置換基Qで置換され、または
R7が2−アリール−エテニル基もしくは2−アリール−エチニル基を表し、または
R7がピペリジニル基を表し、または
R7が2,3−ジヒドロインドリル基もしくはベンズイミダゾール−2−オン基を表す
式(I)の化合物の製造のための請求項1に記載の方法。 - (i)WO 2008/034863に開示された通り合成した、2,3−ジアザ−スピロ[4.4]ノン−2−エンもしくは2,3−ジアザ−スピロ[4.4]ノン−1−エン、またはその塩をイソチオシアン酸エチルと反応させて、2,3−ジアザスピロ[4.4]ノン−3−エン−2−カルボチオ酸エチルアミドもしくはその互変異性体を生成せしめる段階、
(ii)後者をヨードメタンもしくはp−トルエンスルホン酸メチルと反応させてN−エチル−2,3−ジアザ−スピロ[4.4]ノン−3−エン−2−カルボキシイミド−チオ酸メチルエステルを生成せしめる段階、
(iv)後者を酸性条件下で脱保護して、4−アミノ−N−[(2,3−ジアザ−スピロ[4.4]ノン−3−エン−2−イル)−エチルアミノ−メチレン]−ベンゼンスルホンアミドを生成せしめる段階
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