TWI547485B - 取代吡唑啉羧酸脒衍生物的合成 - Google Patents

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Description

取代吡唑啉羧酸脒衍生物的合成 發明領域
本發明涉及有機化學，特別是涉及製備已知為強效5-HT6拮抗劑的吡唑啉羧酸脒衍生物的方法。本發明還涉及這些化合物的新中間體。
 發明背景
在WO 2008/034863中首次公開了作為強效5-HT6拮抗劑的磺醯基吡唑啉羧酸脒衍生物。在WO 2009/115515中公開了具有相同藥理學活性的相關(雜)芳基磺醯基吡唑啉羧酸脒。在這些申請中所公開的合成路線具有合理的收率，但它們在理論上並不適於以臨床發展中的藥物所需要的規模合成，更不用說以市售藥物所需要的規模。
本發明的目的在於開發一種磺醯基吡唑啉羧酸脒衍生物的新合成路線，其具有改善的原子效率[Trost,B.M. Science 1991,254,1471;Sheldon,R.A. Pure Appl. Chem. 2000,72,1233]以及與已知路線相比更高的收率，在溫和的反應條件下使用易於獲得或達成的構建單元，並限制有害化學物的使用和釋放。
 發明概要
已經發現一種新的更具原子效率的合成路線，其在更溫和的條件下以比已知路線實質上更高的收率製備(芳基)磺醯基吡唑啉羧酸脒衍生物，更易於擴大規模。本發明涉及一種製備式(I)化合物或前述任一的互變異構體、立體異構體或藥學上可接受的鹽的方法：
其中：
-　R1選自氫或烷基(C1-4)基團，任選被一至三個氟原子或羥基基團取代，
-　R2代表氫或烷基(C1-4)基團，任選被一至三個氟原子，羥基基團，苄氧基甲基基團，氨基基團，單甲基氨基基團，二甲基氨基基團或Boc-、Fmoc-或Cbz-保護的氨基基團取代，其中烷基(C1-4)基團可以引入酮基，磺醯基或N、O或S原子，
-　R3代表氫或烷基(C1-4)基團，任選被一至三個氟原子，羥基基團，苄氧基甲基基團，氨基基團，單甲基氨基基團，二甲基氨基基團或Boc-、Fmoc-或Cbz-保護的氨基基團取代，其中烷基(C1-4)基團可以引入酮基，磺醯基或N、O或S原子，或R1和R2與標記為‘a’和‘b’的碳原子一起形成C5-8-環烷基環，任選被一至三個氟原子，羥基基團或烷基(C1-4)基團取代，或，R2和R3與標記為‘b’的碳原子一起形成C3-8-環烷基環，任選被一至四個氟原子，一或兩個甲基基團或羥基基團取代，或R2和R3與標記為‘b’的碳原子一起形成C5-8-雜環烷基環，任選被一至四個氟原子，一或兩個甲基基團，苄基基團或羥基基團取代，
-　R4代表氫或烷基(C1-4)基團，任選被一至三個氟原子或羥基基團取代，或R4代表單環芳基或雜芳基基團，任選被一至五個取代基Q取代，所述取代基Q可以相同或不同，選自鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，C1-3-烷基，C1-3-烷氧基，羥基，氨基，乙醯基，乙酸胺基，三氟乙醯胺基，-CONH2，-SO2NH2或-CO2H，或R3和R4與標記為‘b’和‘c’的碳原子一起形成C3-8-環烷基環，任選被一至四個氟原子，一或兩個甲基基團或羥基基團取代，或R3和R4與標記為‘b’和‘c’的碳原子一起形成C5-8-雜環烷基環，任選被一至四個氟原子，一或兩個甲基基團，苄基基團或羥基基團取代，
-　R5代表氫或甲基，
-　R6選自氫原子，或烷基(C1-4)基團，任選被一至三個氟原子或羥基基團取代，
-　R7代表單環的，或稠合雙環的芳香或雜芳香基團，所述基團是未取代的或被一至五個如上所定義的取代基Q取代，或R7代表2-芳基-乙烯基基團或2-芳基-乙炔基基團，或R7代表未取代的或被一至四個氟原子或CF3基團取代的哌啶基基團，或R7代表2,3-二氫吲哚基基團或苯並咪唑-2-酮基團包括以下步驟：(i)將式(IIa)的取代4,5-二氫-(1H)-吡唑或式(IIb)的異構的取代4,5-二氫-3H-吡唑與式R6-N=C=S的異硫氰酸酯反應：
其中R1，R2，R3，R4和R5具有以上給出的含義，R6具有以上給出的含義，從而得到式(IIIa)的取代4,5-二氫-(1H)-吡唑-1-硫代羧酸醯胺或式(IIIb)的互變異構的取代4,5-二氫-(1H)-吡唑-1-硫代甲亞胺酸(carboximidothioic acid)：
(ii)將所得到的式(IIIa)或(IIIb)的化合物與通式Rx-L的烷基化試劑反應，其中Rx代表線性(C1-8)-烷基基團以及L代表離去基團，優選選自Br、Cl或I，從而得到式(IV)的化合物：
(iii)將所得到的式(IV)化合物與式R7SO2NH2的磺醯胺衍生物反應，其中R7具有以上給出的含義，從而得到式(I)的化合物：
在步驟(i)中，將作為游離鹼或其鹽的反應物溶解在合適的溶劑中，所述溶劑優選極性溶劑，最優選(C1-8)-醇，或其混合物，任選地含有水。所述反應優選在升高的溫度下，最優選在回流下進行大約1-16小時，優選大約2.5至大約5小時。
在步驟(ii)中，也將作為游離鹼或其鹽的反應物溶解在合適的溶劑中，所述溶劑優選極性溶劑，例如乙腈，甲基乙基酮，(C1-8)-醇，或極性溶劑的混合物，最優選甲醇或乙腈。所述反應優選在升高的溫度下進行，但可在室溫下進行。優選在大約40℃至大約50℃之間的溫度。最優選的是反應溫度為50℃。反應時間在大約1小時至大約5小時之間。優選的通式Rx-L的烷基化試劑，其中Rx代表線性(C1-8)-烷基基團以及L代表“離去基團”，優選自Br、Cl或I，為甲基鹵化物。最優選的是甲基碘。
在步驟(iii)中，將作為游離鹼或其鹽的反應物溶解在合適的溶劑中，所述溶劑優選極性溶劑，最優選乙腈。所述反應優選在升高的溫度下，優選在回流下進行大約16-72小時，優選大約10至大約16小時。
本發明涉及具有式(I)的化合物的外消旋物、非對映異構體混合物以及單個的立體異構體。本發明還涉及具有式(I)的化合物的E異構體，Z異構體以及E/Z混合物以及它們的鹽。本發明還涉及具有式(IIIa)，(IIIb)和(IV)的化合物的外消旋物、非對映異構體混合物以及單個的立體異構體以及具有式(IIIa)，(IIIb)和(IV)的化合物的鹽形式。
本發明還涉及一種製備式(I)化合物的方法，其中
-　R1選自氫或烷基(C1-2)基團，
-　R2代表氫或烷基(C1-3)基團，任選被一至三個氟原子或羥基基團取代，
-　R3代表氫或烷基(C1-3)基團，任選被一至三個氟原子或羥基基團取代，或R1和R2與標記為‘a’和‘b’的碳原子一起形成C5-8-環烷基環，或，R2和R3與標記為‘b’的碳原子一起形成C3-8-環烷基環，任選被一至四個氟原子或羥基基團取代，或R2和R3與標記為‘b’的碳原子一起形成C5-8-雜環烷基環，任選被甲基或苄基基團或羥基基團取代，
- R4代表氫或烷基(C1-2)基團，或R4代表單環芳基或雜芳基基團，任選被一至三個如上所定義的取代基Q取代，或R3和R4與標記為‘b’和‘c’的碳原子一起形成C5-8-環烷基環，或R3和R4與標記為‘b’和‘c’的碳原子一起形成C5-8-雜環烷基環，任選被甲基或苄基基團取代，- R5代表氫，- R6選自氫或烷基(C1-3)基團，任選被一至三個氟原子取代，- R7代表單環的，或稠合雙環的芳香或雜芳香基團，該基團是未取代的或被一至五個如上所定義的取代基Q取代或R7代表2-芳基-乙烯基基團或2-芳基-乙炔基基團，或R7代表哌啶基基團，或R7代表2,3-二氫吲哚基基團或苯並咪唑-2-酮基團
另一實施方案涉及一種製備式(I)化合物的方法，其中所述部分：
選自：
- R6選自氫或烷基(C1-3)基團，任選被一至三個氟原子取代，- R7代表單環的，或稠合雙環的芳香或雜芳香基團，該基團是未取代的或被一至五個如上所定義的取代基Q取代，或R7代表2-芳基-乙烯基基團或2-芳基-乙炔基基團，或R7代表哌啶基基團，或R7代表2,3-二氫吲哚基基團或苯並咪唑-2-酮基團
另一實施方案涉及一種製備式(I)化合物的方法，其中所述部分：
選自：
-　R6選自氫或烷基(C1-2)基團，任選被三個氟原子取代，
-　R7代表單環的，或稠合雙環的芳香或雜芳香基團，該基團是未取代的或被一至兩個選自甲基，甲氧基，氟代，氯代，溴代，氰基，乙醯胺基，三氟乙醯胺基，三氟甲基，氨基或羥基的取代基取代
一個具體實施方案涉及一種製備具有下式的化合物及其互變異構體和鹽形式的方法：
包括以下步驟：
(i)　將按WO 2008/034863中所公開合成的2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-烯或2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-1-烯，或其鹽與異硫氰酸乙酯反應從而得到2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代羧酸乙基醯胺或其互變異構體
(ii)　將其與碘甲烷或p-甲苯磺酸甲酯反應得到N-乙基-2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代甲亞胺酸甲基酯，
(iii)　將後者，作為游離鹼或其鹽，與4-乙醯胺基苯磺醯胺(CAS 121-61-9，可商業獲得)反應得到N-(4-{[(2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亞甲基]-氨磺醯基}-苯基)-乙醯胺
(iv)　在酸性條件下將後者脫保護，得到4-氨基-N-[(2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亞甲基]-苯磺醯胺
另一具體實施方案涉及一種如上所述的方法，其中步驟(iii)由N-乙基-2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代甲亞胺酸甲基酯與磺胺(CAS 129-56-6，可商業獲得)反應得到4-氨基-N-[(2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亞甲基]-苯磺醯胺構成：
另一實施方案涉及式(IIIa)，(IIIb)或(IV)的化合物：
其中R1，R2，R3，R4，R5和R6具有以上給出的含義，以及前述任一的互變異構體，立體異構體及鹽，這些化合物可用於合成式(I)的化合物。
如果需要，可以通過任何適當的分離或純化方法，諸如過濾、萃取，結晶、柱色譜法、薄層色譜法、厚層色譜法、製備型低或高壓液相色譜法或者這些方法的組合來分離及純化在此所描述的化合物和中間體。製備以及實施例說明如何分開以及分離所述化合物，但也可以使用其他相當的方法。
本發明的化合物可以包含一或多個不對稱中心以及可以因此以外消旋物及外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物及單個非對映異構體的形式存在。
取決於各種取代基的性質，所述分子可以具有另外的不對稱中心。各個這樣的不對稱中心將獨立地產生兩個光學異構體。所有可能的光學異構體、對映異構體及非對映異構體，混合物以及作為純的或部分純化的化合物都屬於本發明。本發明包括這些化合物的所有這樣的異構形式。式(I)以不具有優選立體化學的方式給出這類化合物的結構。這些光學異構體的單獨合成，或者它們的色譜分離，可以通過已知的方法，適當地修飾在此所公開的方法來實現。它們的絕對立體化學可以通過晶體產物或晶體中間體的X-射線晶體衍射法來確定，如果必要，所述晶體產物或晶體中間體用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑來衍生。可以通過熟知的方法將化合物的外消旋混合物分離為單個對映異構體，例如，將化合物的外消旋混合物偶聯到對映異構純的化合物從而形成非對映異構體混合物，接著通過標準方法，例如分級結晶或色譜法分離單個非對映異構體。所述偶聯經常由使用對映異構純的酸或鹼，例如(-)-二-對甲基苯甲醯基-D-酒石酸或(+)-二-對甲基苯甲醯基-L-酒石酸形成鹽組成。然後可以通過解離所加入的手性殘基將所述非對映異構衍生物轉變為純的對映異構體。還可以運用手性固定相通過熟知的色譜方法將所述化合物的外消旋混合物直接分離。可選地，可以通過本領域熟知的方法使用旋光純的起始原料或已知構型的試劑通過立體選擇性合成法來得到化合物的任何對映異構體。
式(I)化合物的順反異構體，或其藥學上可接受的鹽，也屬於本發明，以及這也適用於式(I)化合物的互變異構體。
本新路線中的合成策略本質上不同於已知路線，在所述合成的不同階段和/或經由不同種類的構建單元引入R6和R7取代基。從在本新路線以及先前公開的路線中都為常用構建單元的互變異構的式(IIa)或(IIb)的中間體開始，將R6取代基從異硫氰酸酯引入而不是從胺(WO 2009/115515中所公開的路線1和3)或硫脲(WO 2009/115515中所公開的路線2)構建單元引入。同樣地，互變異構的式(IIIa)或(IIIb)的新中間體在中性條件下以最大原子效率(100%)形成，易於擴大規模。式(IV)的新中間體，其中生成容易取代的S-烷基離去基團，在溫和的烷基化條件下容易地從(IIIa)/(IIIb)獲得。相反地，WO 2009/115515中所公開的路線3要求明顯苛刻的條件來就地生成將在最後階段被R6胺構建單元取代的鹵素離去基團。新路線的最後一步是取代來自中間體(IV)的S-烷基離去基團，但不同於WO 2009/115515中所公開的路線1，其中R6胺構建單元替代S-烷基部分，本新路線以顯著地在中性條件以及溫和加熱下引入R7磺醯胺構建單元結束。WO 2009/115515中所公開的路線1和3在更苛刻的條件下從所述路線中的在前階段帶來R7磺醯基取代基，而相反地，WO 2009/115515中所公開的路線2也在鹼性條件下但用更具反應性的R7磺醯氯構建單元在最後階段引入R7磺醯基取代基(因此限制所述R7殘基中未保護的親核部分的使用)。同樣地，新路線包括對R7取代基中的官能團耐受性的改善─在此在數個實施例，例如化合物4的合成中說明，化合物4的合成中已經在無需保護的情況下化學選擇性地引入含有氨基芳基官能團的R7取代基。
除了合成策略以及相關的所述步驟通常可在其下進行的反應條件的溫和程度的明顯不同之外，本新路線明顯地得益於數個其它的方面，這在擴大規模期間獲得具體的關聯性。WO 2009/115515中所公開的路線3使用腐蝕性的鹵化劑，因此其具有局限性。WO 2009/115515中所公開的路線1在強鹼性條件下使用有毒的CS2以及具有以下缺點：引入兩摩爾當量的烷基化劑以及涉及2個其中每個釋放一摩爾當量的烷硫醇的步驟。所述新路線，避免強鹼性或酸性條件，不使用CS2，引入僅一當量的烷基化劑以及含有僅一個其中釋放一摩爾當量烷硫醇的步驟。雖然在後的論據也適用於WO 2009/115515中所公開的路線2，在該路線中使用反應性磺醯氯構建單元的要求可以是一個限制因素－不僅在操作中，而且在特殊情況下也在官能團耐受性中。作為對化合物4的合成的說明，4-氨基苯基磺醯基部分的併入經由WO 2009/115515中的路線2，要求保護所述氨基。所述N-乙醯基保護基的去除(來自N-乙醯基磺胺醯氯，CAS 121-60-8，可商業獲得)涉及將在具有伴隨磺醯胺水解風險的強酸性(腐蝕性)條件下進行的另一步驟，因此僅僅產生如所說明的中等收率。
在原材料可得性以及環境因素變得越發重要的時代，尤其是對於以大規模進行的方法，原子效率是一種已被認識的評估合成路線的參數。所述原子效率[Sheldon,R.A.Pure Appl. Chem. 2000,72,1233](表示為百分比)可以通過取最終產物的分子量占所有使用的轉移其原子形成產物的構建單元的加合分子量的比例來計算。如對本發明的化合物4所做的比較，基於所要求的獲得最終產物的步驟，排除在所有路線中常見的式(IIa)/(IIb)中間體的合成，以圖示說明了來自本發明的新路線在原子效率以及總收率兩方面優於現有技術中公開的路線：
WO 2009/115515中所公開的路線1：
原子效率：[349.46/(172.21+76.14+(2 x 141.93)+124.19+45.08)] x 100%=50%
收率：40% x 25% x 67%=7%
WO 2009/115515中所公開的路線2：
原子效率：[349.46/(104.18+141.93+124.19+233.67+36.46)]x 100%=55%
收率：100% x 78% x 77% x 55%=33%(該具體實施例最後兩步的收率沒有在WO 2009/115515中說明，但在本公開中具體說明了)
新路線：
原子效率：[349.46/(124.19+87.15+141.93+172.21)]x 100%=67%
收率：83% x 97% x 67%=54%(第一步：從吡唑啉HCl鹽擴大規模)
定義
用於描述在此公開的化合物的普通術語帶有它們通常的含義。術語烷基表示單價飽和的，支鏈的或直鏈的烴鏈。除非另有說明，這種鏈可以含有1到18個碳原子。這種烷基的代表為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，異己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，等等。當有資格作為“低級”時，所述烷基將含有1到6個碳原子。相同的碳含量適用於母體術語“烷烴”，以及適用於衍生術語例如“烷氧基”。各種含有烴的部分的碳含量通過指定所述部分中的最小及最大碳原子個數的首碼標明，例如，首碼Cx-y定義存在的碳原子的數目從整數“x”到整數“y”，包括端值在內。‘烷基(C1-3)’例如，包括甲基，乙基，正丙基或異丙基，以及‘烷基(C1-4)’包括‘甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，2-丁基，異丁基或叔丁基’。
術語‘芳基’包括單-或多環的芳香族基團，包括苯基，萘基，1,2,3,4-四氫-萘基，茚基，芴基，蒽基，菲基，稠四苯基(naphthacenyl)以及薁基。‘雜芳基’包括單-或多環的雜芳香族基團，包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑基，吡唑基，異噁唑基，異噻唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基，吲唑基，吲哚基，中氮茚基，異吲哚基，苯並[b]呋喃基，1,2,3,4-四氫異喹啉基，茚滿基，茚基，苯並[b]噻吩基，2,3-二氫-1,4-苯並二噁英(benzodioxin)-5-基，苯並咪唑基，噌啉基，哢唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，苯並噻唑基，苯並[1,2,5]噻二唑基，嘌呤基，喹啉基，異喹啉基，喹嗪基，酞嗪基(phtalazinyl)，喹唑啉基，喹喔啉基，1,8-萘啶基以及蝶啶基。
‘鹵代’或‘鹵素’是指氯代，氟代，溴代或碘代；在‘雜烷基，雜芳香族的’等中的‘雜’包括含有一或多個N，O或S原子。‘雜烷基’包括在任何位置具有雜原子的烷基基團，因此包括N-鍵合O-鍵合或S-鍵合烷基基團。
術語“取代的”是指指定的基團或部分帶有一或多個取代基。當任何基團可攜帶多個取代基，以及多種可能的取代基可提供時，獨立地選擇所述取代基，且不必相同。術語“未取代的”是指指定的基團或部分不帶有取代基。關於取代基，術語“獨立地”是指當多於一個這種取代基是可能的時，它們彼此可以是相同的或不同的。
‘C3-8-環烷基’包括環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基或環辛基；‘C5-8雜環烷基’是指含有雜原子的環，包括哌啶基，嗎啉基，氮雜環庚烷基，吡咯烷基，硫代嗎啉基，哌基，四氫呋喃基，四氫吡喃基；術語“氧代”，“硫代”以及“羰(carbo)”當用作另一基團的部分時分別指用作兩個基團之間的連接物的氧原子，硫原子以及羰基(C=O)基團，例如羥基，氧代烷基，硫代烷基，羧基烷基，等等。術語“氨基”當單獨使用時，或者作為另一基團的部分時，是指可以是末端，或者兩個其它基團之間的連接物的氮原子，其中所述基團可以是伯，仲或叔胺(分別是兩個氫原子鍵合至所述氮原子，一個氫原子鍵合至所述氮原子以及沒有氫原子鍵合至所述氮原子)。術語“亞磺醯基”以及“磺醯基”當用作另一基團的部分時分別指-SO-或-SO2-基團。
為了提供更簡潔的描述，術語‘化合物’或‘化合物(複數)’包括互變異構體，立體異構體，N-氧化物，同位素標記的類似物，或者藥學上可接受的鹽，當不明確提及時也是。
術語“離去基團”(L)包括在取代或置換反應期間離開的帶電荷的或者不帶電荷的原子或基團。該術語是指容易被親核試劑，例如胺，硫醇或醇親核試劑替代的基團。這種離去基團是熟知的。實例包括N-羥基琥珀醯亞胺，N-羥基苯並三唑，鹵化物(Br、Cl、I)，三氟甲磺酸酯，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，等等。
為了給予更簡潔的描述，在此給出的一些數量運算式沒有用“約”或者“大約”來限定。應理解的是無論這些術語中任何一個是否明確地使用，所給出的每個數量是指實際值，也是指該給出的值的近似值，該近似值將會基於常規技術合理地推斷出，包括該給出的值由於試驗或測量條件的近似值。貫穿於本說明書的描述以及申請專利範圍，單詞“包括”以及該詞的變化形式，例如“包括(動名詞)”和“包括(動詞單數)”，不意味著排除其它添加物，組分，整數或者步驟。
縮寫
ACN　乙腈
API　大氣壓電離作用
Boc　叔丁氧羰基
Cbz　苄氧羰基
CUR　簾氣
DCM　二氯甲烷
DiPEA　N,N-二異丙基乙胺
DMSO　二甲基亞碸
EA　乙酸乙酯
ESI　電噴霧離子化
Fmoc　9-芴基甲氧基羰基
FP　聚焦電壓
MeOH　甲醇
m.p.　熔點c.q.熔程
MS　質譜
PA　石油醚(40-60)
Rf　保留因數(薄層色譜法)
Rt　保留時間(LC/MS)
RT　室溫
THF　四氫呋喃
 實施例1：分析方法
使用DMSO-d 6 、CD3CN或CDCl3作為溶劑以及四甲基矽烷作為內標在Varian UN400儀器(400 MHz)或者Bruker Avance DRX600儀器(600 MHz)上記錄1H NMR譜。化學位移以離開四甲基矽烷向低磁場移動的ppm(δ度量)給出。偶合常數(J)以Hz表示。閃色譜法使用矽膠60(0.040-0.063 mm，Merck)進行。柱色譜法使用矽膠60(0.063-0.200 mm，Merck)或氧化鋁(act III)進行。Sepacore色譜分離使用Supelco設備，VersaFLASHTM柱，VersaPakTM矽石筒，Bchi UV監測器C-630，Bchi泵組件C-605，Bchi級分收集器C-660以及Bchi泵管理器C-615進行。熔點在Bchi B-545熔點測定器上記錄或者通過DSC(差示掃描量熱法)法確定。
液相色譜法-質譜法(LC-MS)：所述LC-MS系統由2個Perkin Elmer series 200微泵組成。將所述泵彼此通過一個50 μl的T字形混合器相連，連接至Gilson 215自動進樣器。所述方法如下：
A=100%水和0.025% HCOOH以及10mmol NH4HCOO pH=±3
B=100% ACN和0.025% HCOOH
所述自動進樣器具有一個2 μl注射環，且被連接至具有3 μm顆粒的Waters Atlantis C18 30*4.6 mm柱。所述柱在Perkin Elmer series 200柱恒溫箱中恒溫在40℃。所述柱被連接至具有2.7 μl流通池的Perkin Elmer series 200 UV測量計。波長設置在254 nm。所述UV測量計連接至Sciex API 150EX質譜儀。所述質譜儀具有下列參數：掃描範圍：150-900 a.m.u.；極性：陽極；掃描方式：輪廓(profile)；解析度Q1：UNIT；步長：0.10 a.m.u；每次掃描的時間：0.500秒；NEB：10；CUR：10 IS：5200；TEM：325；DF：30；FP：225以及EP：10。所述光散射檢測器連接至Sciex API 150。所述光散射檢測器是在50℃及3巴N2下運行的Sedere Sedex 55。整個系統由G3 powermac控制。
實施例2：合成概況
式(IIa)的取代4,5-二氫-(1H)-吡唑或者式(IIb)的取代4,5-二氫-3H-吡唑可以按WO 2008/034863中所公開製備，以及可以與式R6-N=C=S的異硫氰酸酯反應，其中R6具有以上給出的含義，從而得到式(IIIa)的取代4,5-二氫-(1H)-吡唑-1-硫代羧酸醯胺或者式(IIIb)的取代4,5-二氫-(1H)-吡唑-1-硫代甲亞胺酸。式(IIIa)或(IIIb)的化合物可以被S-烷基化，例如用烷基鹵化物如甲基碘，從而得到式(IV)的化合物。後者可以與式R7SO2NH2的磺醯胺衍生物反應，其中R7具有以上給出的含義，得到式(I)的化合物。技術人員將注意到S-烷基基團在該具體反應中充當離去基團。在以上方案中，R1-R7具有以上給出的含義。化合物(IIa)和(IIb)是互變異構體，化合物(IIIa)和(IIIb)也是，並且作為本發明的一部分。式(IIIa)，(IIIb)和(IV)的化合物是新的。
流程圖1概述式(I)化合物的合成：
藥學上可接受的鹽可以使用熟知的標準方法來獲得，例如通過將本發明的化合物與合適的酸，例如無機酸如鹽酸，或者與有機酸如富馬酸混合。
具體合成方法的選擇取決於技術人員已知的因素。例如，官能團與所使用的試劑的相容性，使用保護基的可能性，催化劑，活化和偶聯試劑，以及存在於所製備的最終化合物中的最後結構特徵。例如，在R2、R3或R4中的氨基基團可以在與R6-NCS反應之前被保護。
實施例3：本發明化合物的合成
2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代羧酸乙基醯胺(化合物1，小規模).
將1.05 g(1 mol當量)2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-烯(按WO 2008/034863中所描述的合成)和0.95 mL(1.3 mol當量)異硫氰酸乙酯加至10 mL乙醇中。將該反應混合物在磁力攪拌下回流2.5小時。加入矽膠並在真空下除去揮發物。將所述產物在矽膠上通過閃色譜(Et2O:PA=1:2)來純化，以及在蒸掉揮發物之後，用二異丙基醚攪拌且通過過濾收集從而得到0.57 g(32%) 2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代羧酸乙基醯胺。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.24(t,J=7.2 Hz,3H),1.64-1.86(m,8H),3.68(dq,J=7.2,5.5 Hz,2H),4.00(s,2H),6.80(s,1H),7.08-7.18(br.s.,1H)。
2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代羧酸乙基醯胺(化合物1，較大規模).
將2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-1-烯鹽酸鹽(15.4 g，95.9 mmol；從按WO 2008/034863中所描述的合成的2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-烯與HCl在異丙醇/甲苯中的反應分離)吸收在70 mL甲醇和30 mL水的混合物中。使用另一漏斗加入異硫氰酸乙酯(10.09 g，115.1 mmol)，並將該漏斗用40 mL甲醇沖洗。在30℃，經歷10分鐘時間逐滴加入二異丙基乙基胺(14.8 g，114.5 mmol)，並用7 mL水沖洗滴加漏斗。在30℃下將所述反應混合物攪拌1小時之後，經歷1小時的時間將該混合物冷卻至10℃，接著在該溫度下攪拌另外2小時。通過過濾分離所述沉澱，用20 mL甲醇與水的冷3:1混合物洗滌兩次並在減壓下於50℃乾燥從而得到16.8 g(83%)白色至米白色固體的2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代羧酸乙基醯胺。1H NMR與小規模製得的物質獲得的譜圖相同(見上)。
N-乙基-2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代甲亞胺酸甲基酯(化合物2).
將0.55g(1 mol當量)2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代羧酸乙基醯胺溶解在15 mL MeOH中，加入3.4 mL(21 mol當量)碘甲烷並將磁力攪拌的反應混合物在45℃下加熱2小時。在真空下除去揮發物。將殘餘物吸收在二氯甲烷(DCM)中並用5% NaHCO3水溶液萃取。將所述有機層用水洗滌兩次，用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾從而得到0.57 g(97%)N-乙基-2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代甲亞胺酸甲基酯。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.16(t,J=7.3 Hz,3H),1.64-1.80(m,8H),2.46(s,3H),3.54(q,J=7.3 Hz,2H),3.57(s,2H),6.72(s,1H)。
N-乙基-2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代甲亞胺酸甲基酯(化合物2).
向1.0 g(4.7 mmol) 2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代羧酸乙基醯胺在10 mL甲醇中的溶液中加入1.1 g(5.7 mmol)p-甲苯磺酸甲基酯。將該混合物回流48小時並在減壓下濃縮。將殘餘物用30 mL二乙醚研磨並在減壓下將所有揮發物從經分離的油性產物中除去。將殘餘的油吸收在40 mL二氯甲烷中並用飽和NaHCO3水溶液萃取3次。將有機層用MgSO4乾燥，過濾以及在減壓下蒸發至乾從而得到0.33 g(1.5 mmol，31%)淺棕色油狀的N-乙基-2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代甲亞胺酸甲基酯。1H NMR與通過使用碘甲烷作為甲基化試劑製得的物質獲得的譜圖相同(見上)。
N-(4-{[(2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亞甲基]-氨磺醯基}-苯基)-乙醯胺(化合物3，經由新的路線).
將157 mg(1 mol當量)N-乙基-2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代甲亞胺酸甲基酯和157 mg(1.05 mol當量)4-乙醯胺基苯磺醯胺吸收在5 mL乙腈中。將反應混合物在磁力攪拌下回流過夜並在真空下除去揮發物。將殘餘物吸收在乙酸乙酯中並用2N NaOH萃取。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾以及蒸發至乾。在矽膠上通過閃色譜(乙酸乙酯)純化，得到236 mg(87%) N-(4-{[(2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亞甲基]-氨磺醯基}-苯基)-乙醯胺。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.14(t,J=7.2 Hz,3H),1.62-1.83(m,8H),2.20(s,3H),3.43-3.51(m,2H),3.80(s,2H),6.80(s,1H),6.87(br.s.,1H),7.56(d,J=8.8 Hz,2H),7.77(br.s.,1H),7.83(d,J=8.8 Hz,2H)。
N-(4-{[(2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亞甲基]-氨磺醯基}-苯基)-乙醯胺(化合物3，經由WO 2009/115515中公開的路線2).
將N-乙基-2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-甲脒鹽酸鹽(60 g，260.08 mmol；從按WO 2009/115515中所描述的合成的N-乙基-2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-甲脒與HCl在異丙醇中的反應分離)溶解在1000 mL二氯甲烷中，並加入4-乙醯氨基-苯磺醯氯(60.7 g，260.08 mmol)。在機械攪拌下，經歷20分鐘的時間加入三乙基胺(131.6 g，1300.4 mmol)，並將該混合物在室溫下攪拌過夜。將所述反應混合物用水(250 mL)萃取並在減壓(40℃，600 mbar)下濃縮有機相。將所述油性殘餘物用96%乙醇(250 mL)共蒸發兩次並吸收在500 mL二氯甲烷中。將所述有機相用1N HCl水溶液(75 mL)萃取，接著用水(200 mL)萃取兩次，以及在減壓下蒸發至乾從而得到78 g(199.2 mmol，77%)N-(4-{[(2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亞甲基]-氨磺醯基}-苯基)-乙醯胺。1H NMR與經由新路線製得的物質獲得的譜圖相同(見上)。
4-氨基-N-[(2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亞甲基]-苯磺醯胺(化合物4，從化合物3).
將179 g N-(4-{[(2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亞甲基]-氨磺醯基}-苯基)乙醯胺溶解在2685 mL EtOH中，加入1370 mL 1M HCl(3 mol當量)。將該混合物在55℃下攪拌45小時並在減壓下濃縮。將殘餘物吸收在2200 mL乙酸丁酯中，並在攪拌下經歷55分鐘的時間配製入3800 mL 5% NaHCO3水溶液。分離有機相並用200 mL乙酸丁酯萃取水相。將合併的有機層用1300 mL水洗滌以及蒸發至乾從而得到133 g粗物質。將所述殘餘物從800 mL EtOH中重結晶並在真空下於50℃乾燥從而得到87.8 g(55%) 4-氨基-N-[(2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亞甲基]-苯磺醯胺。1H NMR(400 MHz,CDCl-3)δ1.14(t,J=7.22 Hz,3H),1.47-1.89(m,8H),3.35-3.57(m,2H),3.79(s,2H),4.02(br.s.,2H),6.65(d,J=8.73 Hz,2H),6.78(s,1H),6.91(br. s.,1H),7.70(d,J=8.73 Hz,2H)。
4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代羧酸乙基醯胺(化合物5).
將10 g(1 mol當量)4,4-二甲基-4,5-二氫-3H-吡唑(按WO 2008/034863中所描述的合成)和11.6 mL(1.3 mol當量)異硫氰酸乙酯加至100 mL乙醇中。將該反應混合物回流1小時。加入矽膠並在真空下除去揮發物。在矽膠上通過閃色譜(Et2O:PA=1:2)純化，得到15.2 g(80%) 4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代羧酸乙基醯胺。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.19-1.30(m,9H),3.63-3.72(m,2H),3.93(s,2H),6.74(s,1H),7.14(br.s.,1H)。
N-乙基-4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代甲亞胺酸甲基酯(化合物6).
將15 g(1 mol當量)4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代羧酸乙基醯胺溶解在300 mL甲醇中，加入50.4 mL(10 mol當量)碘甲烷並將該反應混合物在50℃下加熱3小時。在真空下除去揮發物。將殘餘物吸收在DCM中並用5% NaHCO3水溶液萃取。將所述有機層用水洗滌兩次，用Na2SO4乾燥，過濾以及蒸發至乾從而得到15.5 g(96%) N-乙基-4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代甲亞胺酸甲基酯。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.16(t,J=7.3 Hz,3H),1.20(s,6H),2.45(s,3H),3.49(s,2H),3.53(q,J=7.3 Hz,2H),6.66(s,1H)。
3-氯-N-[(4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-基)-乙基氨基-亞甲基]-苯磺醯胺(化合物7).
將0.75 g(1 mol當量) N-乙基-4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代甲亞胺酸甲基酯和0.76 g(1.05 mol當量) 3-氯苯磺醯胺加至10 mL乙腈中。將該反應混合物回流過夜並在真空下除去揮發物。將殘餘物吸收在乙酸乙酯中並用2N NaOH萃取。將所述有機層用Na2SO4乾燥，過濾以及蒸發至乾。在矽膠上通過閃色譜(Et2O)純化，得到1.26 g(98%) 3-氯-N-[(4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-基)-乙基氨基-亞甲基]-苯磺醯胺。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.17(t,J=7.2 Hz,3H),1.23(s,6H),3.43-3.52(m,2H),3.79(br.s.,2H),6.77(s,1H),6.60-6.90(br.s.,1H),7.37-7.42(m,1H),7.43-7.47(m,1H),7.81-7.85(m,1H),7.94(m,1H)。
3-氯-N-[(4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-基)-乙基氨基-亞甲基]-4-甲氧基-苯磺醯胺(化合物8).
將0.75 g(1 mol當量)N-乙基-4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代甲亞胺酸甲基酯和0.94 g(1.05 mol當量) 3-氯-4-甲氧基-苯磺醯胺加至10 mL乙腈中。將該反應混合物回流過夜並在真空下除去揮發物。將殘餘物吸收在乙酸乙酯中並用2N NaOH萃取。將所述有機層用Na2SO4乾燥，過濾以及蒸發至乾。在矽膠上通過閃色譜(Et2O)純化，得到1.43 g(97%) 3-氯-N-[(4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-基)-乙基氨基-亞甲基]-4-甲氧基-苯磺醯胺。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.17(t,J=7.3 Hz,3H),1.22(s,6H),3.43-3.52(m,2H),3.77(br.s.,2H),3.95(s,3H),6.75(s,1H),6.96(d,J=8.6 Hz,1H),6.70-6.90(br.s.,1H)7.82(dd,J=8.6,2.3 Hz,1H),7.95(d,J=2.3 Hz,1H)。
3-乙基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代羧酸乙基醯胺(化合物9).
將1.25 g(1 mol當量) 3-乙基-4,5-二氫-1H-吡唑(按WO 2008/034863中描述的合成)和1.45 ml(1.3 mol當量)異硫氰酸乙酯加至10 mL乙醇中。將該反應混合物回流5小時，加入矽膠並在真空下除去揮發物。在矽膠上通過閃色譜(Et2O:PA=1:1)純化，得到1.54 g(65%) 3-乙基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代羧酸乙基醯胺。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.18(t,J=7.5 Hz,3H),1.25(t,J=7.2 Hz,3H),2.38(q,J=7.5 Hz,2H),2.83(t,J=9.9 Hz,2H),3.63-3.72(m,2H),4.19(t,J=9.9 Hz,2H),7.06(br.s.,1H)。
3,N-二乙基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代甲亞胺酸甲基酯(化合物10).
將1.51 g(1 mol當量) 3-乙基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代羧酸乙基醯胺溶解在30 mL甲醇中，加入5.1 mL(10 mol當量)碘甲烷並將該反應混合物在50℃下加熱1小時。在真空下除去揮發物。將殘餘物吸收在DCM中並用5% NaHCO3水溶液萃取。將所述有機層用水洗滌兩次，用Na2SO4乾燥，過濾以及蒸發至乾從而得到1.44 g(89%) 3,N-二乙基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代甲亞胺酸甲基酯。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.12-1.21(m,6H),2.39(q,J=7.4 Hz,2H),2.48(s,3H),2.70(t,J=9.7 Hz,2H),3.52(q,J=7.2 Hz,2H),3.75(t,J=9.7 Hz,2H)。
2-氯-N-[乙基氨基-(3-乙基-4,5-二氫-吡唑-1-基)-亞甲基]-苯磺醯胺(化合物11).
將1.42 g(1 mol當量) 3,N-二乙基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代甲亞胺酸甲基酯和1.43 g(1.05 mol當量) 2-氯苯磺醯胺加至20 mL乙腈中。將該反應混合物回流過夜並在真空下除去揮發物。將殘餘物吸收在乙酸乙酯中並用2N NaOH萃取。將所述有機層用Na2SO4乾燥，過濾以及蒸發至乾。將在矽膠上通過閃色譜純化(Et2O)後得到的殘餘物用二異丙基醚研磨從而得到2.08 g(81%) 2-氯-N-[乙基氨基-(3-乙基-4,5-二氫-吡唑-1-基)-亞甲基]-苯磺醯胺。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ1.15(t,J=7.3 Hz,3H),1.17(t,J=7.3 Hz,3H),2.38(q,J=7.3 Hz,2H),2.80(t,J=9.8 Hz,2H),3.44-3.53(m,2H),4.11(t,J=9.8 Hz,2H),6.73(br.s.,1H),7.33(dt,J=7.6,2.0 Hz,1H),7.38(dt,J=7.6,2.0 Hz,1H),7.46(dd,J=7.6,2.0 Hz,1H),8.17(dd,J=7.6,2.0 Hz,1H)。
N-(2-溴-苯基)-2,2,2-三氟-乙醯胺(化合物12).
將24.9 g(1 mol當量) 2-溴苯胺溶解在200 mL二氯甲烷中；加入28 mL(1.4 mol當量)三乙基胺，將該反應混合物冷卻至0℃，並逐滴加入24 mL(1.2 mol當量)三氟乙酸酐(保持反應混合物的溫度低於10℃)。在滴加完成之後，將該混合物溫熱至室溫並攪拌另外2小時。將該混合物用水猝滅並分離有機層，用Na2SO4乾燥，過濾以及在減壓下蒸發。在矽膠上通過閃色譜(Et2O:PA=1:6)純化，得到34.6 g(89%) N-(2-溴-苯基)-2,2,2-三氟-乙醯胺。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.12(dt,J=8.0,1.3 Hz,1H),7.39(dt,J=8.0,1.3 Hz,1H),7.61(dd,J=8.0,1.3 Hz,1H),8.31(dd,J=8.0,1.3 Hz,1H),8.45(br.s.,1H)。
3-溴-4-(2,2,2-三氟-乙醯氨基)-苯磺醯氯(化合物13).
在冰浴冷卻下將15.0 g(1.0當量) N-(2-溴-苯基)-2,2,2-三氟-乙醯胺分四份加至18.7 mL(5 mol當量)氯磺酸中。移去冰浴，將該混合物溫熱至室溫，接著溫熱至80℃。在攪拌1小時之後，將該混合物冷卻至室溫並傾倒入冰中。用二氯甲烷萃取，用Na2SO4乾燥，過濾以及蒸發至乾從而得到17.4 g(85%) 3-溴-4-(2,2,2-三氟-乙醯氨基)-苯磺醯氯。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.09(dd,J=9.0,2.0 Hz,1H),8.30(d,J=2.0 Hz,1H),8.69(d,J=9.0 Hz,1H),8.71(br.s.,1H)。
N-(2-溴-4-氨磺醯基-苯基)-2,2,2-三氟-乙醯胺(化合物14).
將16.2 g(1 mol當量) 3-溴-4-(2,2,2-三氟-乙醯氨基)-苯磺醯氯溶解在150 mL乙腈中並冷卻至0℃。逐滴加入20.8 mL(3 mol當量)氫氧化銨並將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，在此期間生成白色沉澱。在減壓下除去揮發物，並將固體殘餘物用水洗滌且在真空下乾燥從而得到14.3 g(94%) N-(2-溴-4-氨磺醯基-苯基)-2,2,2-三氟-乙醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ7.59(s,2H),7.69(d,J=8.2 Hz,1H),7.88(dd,J=8.2,1.8 Hz,1H),8.14(d,J=1.8 Hz,1H),11.55(s,1H)。
N-(2-溴-4-{[(4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-基)-乙基氨基-亞甲基]-氨磺醯基}-苯基)-2,2,2-三氟-乙醯胺(化合物15).
將3.41 g(1 mol當量) N-乙基-4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代甲亞胺酸甲基酯和6.24 g(1.05 mol當量) N-(2-溴-4-氨磺醯基-苯基)-2,2,2-三氟-乙醯胺加至100 mL乙腈中。將該反應混合物回流過夜，接著在減壓下除去揮發物。將殘餘物吸收在乙酸乙酯中並用2N NaOH萃取，且將所述有機層用Na2SO4乾燥，過濾以及蒸發至乾。在矽膠上通過閃色譜(Et2O)純化，得到7.1 g(83%) N-(2-溴-4-{[(4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-基)-乙基氨基-亞甲基]-氨磺醯基}-苯基)-2,2,2-三氟-乙醯胺。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.18(t,J=7.3 Hz,3H),1.24(s,6H),3.43-3.51(m,2H),3.79(br.s.,2H),6.78(s,1H),7.93(dd,J=8.6,2.0 Hz,1H),8.19(d,J=2.0 Hz,1H),8.39(d,J=8.6 Hz,1H),8.61(br.s.,1H)。
4-氨基-3-溴-N-[(4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-基)-乙基氨基-亞甲基]苯磺醯胺(化合物16).
將7.0 g(1 mol當量) N-(2-溴-4-{[(4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-基)-乙基氨基-亞甲基]-氨磺醯基}-苯基)-2,2,2-三氟-乙醯胺溶解在中225 mL甲醇；加入10.3 g(5 mol當量)碳酸鉀和30 mL水並將該反應混合物回流2.5小時。在減壓下蒸發揮發物，並將殘餘物吸收在乙酸乙酯中且用2N NaOH萃取。將所述有機層用Na2SO4乾燥，過濾以及在矽膠上濃縮。在矽膠上通過閃色譜(Et2O)純化，得到4.1 g(73%) 4-氨基-3-溴-N-[(4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-基)-乙基氨基-亞甲基]-苯磺醯胺。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.17(t,J=7.3 Hz,3H),1.21(s,6H),3.43-3.52(m,2H),3.74(br.s.,2H),4.45(br.s.,2H),6.73(s,1H),6.75(d,J=8.4 Hz,1H),6.83-6.92(br.s.,1H),7.65(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H),7.99(d,J=2.0 Hz,1H)。
2-三氟甲基-1H-吲哚-5-磺酸(4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-基)-乙基氨基-亞甲基醯胺(化合物17).
在一個用氮氣吹掃並保持在氮氣中的Pyrex瓶中，將2.23 g(1 mol當量) 4-氨基-3-溴-N-[(4,4-二甲基-吡唑烷-1-基)-乙基氨基-亞甲基]-苯磺醯胺溶解在33 mL脫氣甲苯中。接著，加入2.54 g(0.5 mol當量)三-(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)，4.61 g(1.5 mol當量) 1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵，2.17 g(1.2 mol當量)碳酸銫和1.94 g(2 mol當量) 2-溴-3,3,3-三氟丙烯。在115℃下一夜之後，將該反應混合物冷卻，加入乙酸乙酯並將該混合物經由hyflo過濾。在矽膠上通過閃色譜(Et2O)純化，接著進行製備型TLC(Et2O)純化，得到254 mg(10%) 2-三氟甲基-1H-吲哚-5-磺酸(4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-基)-乙基氨基-亞甲基醯胺。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.15(t,J=7.3 Hz,3H),1.21(s.,6H),3.43-3.51(m,2H),3.76(br.s.,2H),6.73(s,1H),6.70-7.00(br.s.,1H),7.01(s,1H),7.50(d,J=8.7 Hz,1H),7.88(dd,J=8.7,1.5 Hz,1H),8.31(br.s.,1H),9.39(br.s.,1H).
5-噻吩-3-基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代羧酸乙基醯胺(化合物18).
將1.82 g(1 mol當量) 5-噻吩-3-基-4,5-二氫-1H-吡唑(按WO 2008/034863中描述的合成)和1.36 mL(1.3 mol當量)異硫氰酸乙酯加至15 mL乙醇中。將該反應混合物回流5小時，接著在減壓下在矽膠上濃縮。在矽膠上通過閃色譜純化(Et2O:PA=1:1)，得到0.70 g(26%) 5-噻吩-3-基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代羧酸乙基醯胺。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.24(t,J=7.2 Hz,3H),2.86(ddd,J=18.5,3.3,1.7 Hz,1H),3.39(ddd,J=18.5,11.4,1.7 Hz,1H),3.56-3.77(m,2H),6.01(dd,J=11.4,3.3 Hz,1H),6.93(dd,J=5.0,1.0 Hz,1H),7.02(t,J=1.7 Hz,1H),7.13(m,1H),7.26(m,1H)。
N-乙基-5-噻吩-3-基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代甲亞胺酸甲基酯(化合物19).
將0.70 g(1 mol當量) 5-噻吩-3-基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代羧酸乙基醯胺溶解在14 mL甲醇中，加入1.82 mL(10 mol當量)碘甲烷並將該反應混合物在50℃下加熱1小時。在真空下除去揮發物，將殘餘物吸收在二氯甲烷中並用5% NaHCO3水溶液萃取。將所述有機層用水洗滌兩次，用Na2SO4乾燥，過濾以及蒸發至乾。在矽膠上通過閃色譜(EtOAc:MeOH=9:1)純化，得到0.48 g(64%) N-乙基-5-噻吩-3-基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代甲亞胺酸甲基酯。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.03(t,J=7.3,3H),2.44(s,3H),2.84(ddd,J=18.1,10.4,1.5 Hz,1H),3.23-3.51(m,3H),5.57(t,J=10.4 Hz,1H),6.87(br.s.,1H),7.00(d,J=4.8,1H),7.13(d,J=3.0,1H),7.24(dd,J=4.8,3.0 Hz,1H)。
3-氯-N-[乙基氨基-(5-噻吩-3-基-4,5-二氫-吡唑-1-基)-亞甲基]-苯磺醯胺(化合物20).
將0.47 g(1 mol當量) N-乙基-5-噻吩-3-基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代甲亞胺酸甲基酯和0.37 g(1.05 mol當量) 3-氯苯磺醯胺加至7 mL乙腈中。將該反應混合物回流過夜並在減壓下除去揮發物。將殘餘物吸收在乙酸乙酯中並用2N NaOH萃取。將所述有機層用Na2SO4乾燥，過濾以及蒸發至乾。在矽膠上通過閃色譜(Et2O)純化，得到0.44 g(49%) 3-氯-N-[乙基氨基-(5-噻吩-3-基-4,5-二氫-吡唑-1-基)-亞甲基]-苯磺醯胺。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.19(t,J=7.2,3H),2.78(ddd,J=18.6,6.0,1.4 Hz,1H),3.31(ddd,J=18.6,11.8,1.4 Hz,1H),3.54-3.70(m,2H),5.62(dd,J=11.8,6.0 Hz,1H),6.75(d,J=4.3 Hz,1H),6.92(d,J=2.0 Hz,1H),7.02(br.s.,1H),7.17-7.23(m,2H),7.36(m,2H),7.54(br.s.,1H)。
6-氯-咪唑並[2,1-b]噻唑-5-磺酸醯胺(化合物21).
將2 g(1 mol當量) 6-氯-咪唑並[2,1-b]噻唑-5-磺醯氯溶解在20 mL乙腈中以及冷卻至0℃。逐滴加入3.7 mL(3 mol當量)氫氧化銨並將該反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，在此期間生成白色沉澱。在減壓下除去揮發物，並將固體殘餘物用水洗滌以及在真空下乾燥，得到1.62 g(88%) 6-氯-咪唑並[2,1-b]噻唑-5-磺酸醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ7.62(d,J=4.6 1H),7.98(d,J=4.6 Hz,1H),8.00(br.s.,2H)。
8-氧雜-2,3-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-硫代羧酸甲基醯胺(化合物22).
將0.8 g(1 mol當量) 8-氧雜-2,3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-烯(按WO 2008/034863中描述的合成)和0.54 g(1.3 mol當量)異硫氰酸甲基酯加至10 mL乙醇中，並將該反應混合物回流5小時。加入矽膠並在減壓下除去揮發物。在矽膠上通過閃色譜(Et2O)純化，得到0.52 g(35%) 8-氧雜-2,3-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-硫代羧酸甲基醯胺。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.52-1.59(m,3H),1.82-1.90(m,2H),3.17(d,J=5.0,3H),3.56-3.64(m,2H),3.86-3.92(m,2H),4.11(s,2H),6.80(s,1H),7.21(br.s.,1H)。
N-甲基-8-氧雜-2,3-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-硫代甲亞胺酸甲基酯(化合物23).
將0.50 g(1 mol當量) 8-氧雜-2,3-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-硫代羧酸甲基醯胺溶解在10 mL甲醇中；加入1.2 mL(10 mol當量)碘甲烷並將該反應混合物在50℃下加熱5小時。在減壓下除去揮發物，並將殘餘物吸收在DCM中以及用5% NaHCO3水溶液萃取。將所述有機層用水洗滌兩次，用Na2SO4乾燥，過濾以及蒸發至乾從而得到0.43g(99%) N-甲基-8-氧雜-2,3-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-硫代甲亞胺酸甲基酯。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.53-1.60(m,2H),1.80-1.88(m,2H),2.47(s,3H),3.26(s,3H),3.56-3.64(m,2H),3.68(s,2H),3.83-3.89(m,2H),6.73(s,1H)。
6-氯-咪唑並[2,1-b]噻唑-5-磺酸甲基氨基-(8-氧雜-2,3-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-基)-亞甲基醯胺(化合物24).
將0.42 g(1 mol當量) N-甲基-8-氧雜-2,3-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-硫代甲亞胺酸甲基酯和0.46 g(1.05 mol當量) 6-氯-咪唑並[2,1-b]噻唑-5-磺酸醯胺加至7 mL乙腈中並將該反應混合物回流過夜。在減壓下除去揮發物，並將殘餘物吸收在乙酸乙酯中以及用2N NaOH萃取。將所述有機層用Na2SO4乾燥，過濾以及蒸發至乾。在矽膠上通過閃色譜(EtOAc)純化，得到0.56 g(69%) 6-氯-咪唑並[2,1-b]噻唑-5-磺酸甲基氨基-(8-氧雜-2,3-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-基)-亞甲基-醯胺。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.51-1.57(m,2H),1.80-1.89(m,2H),3.10(d,J=5.0 Hz,3H),3.51-3.59(m,2H),3.83-3.90(m,4H),3.89(s,2H),6.89(s,1H),6.99(d,J=4.6 Hz,1H),7.12(br.s.,1H),8.01(d,J=4.6 Hz,1H)。
4-乙基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代羧酸乙基醯胺(化合物25).
將2.68 g(1 mol當量) 4-乙基-4,5-二氫-1H-吡唑(按WO 2008/034863中描述的合成)和3.11 mL(1.3 mol當量)異硫氰酸乙酯加至20 mL乙醇中。將該反應混合物回流過夜，加入矽膠並在減壓下除去揮發物。在矽膠上通過閃色譜(Et2O:PA=1:3)純化，得到1.80 g(36%) 4-乙基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代羧酸乙基醯胺。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ0.99(t,J=7.5 Hz,3H),1.25(t,J=7.2 Hz,3H),1.47-1.71(m,2H),3.08-3.18(m,1H),3.63-3.72(m,2H),3.86(dd,J=11.5,7.1Hz,1H),4.25(t,J=11.5Hz,1H),6.90(d,J=1.5Hz,1H),7.12(br.s.,1H)。
4,N-二乙基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代甲亞胺酸甲基酯(化合物26).
將1.80g(1mol當量)4-乙基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代羧酸乙基醯胺溶解在36mL甲醇中；加入6.1mL(10mol當量)碘甲烷並將該反應混合物在50℃下加熱4小時。在減壓下除去揮發物，並將殘餘物吸收在DCM中且用5% NaHCO3水溶液萃取。將所述有機層用水洗滌兩次，用Na2SO4乾燥，過濾以及蒸發至乾從而得到1.68g(87%)4,N-二乙基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代甲亞胺酸甲基酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.98(t,J=7.5Hz,3H),1.16(t,J=7.3Hz,3H),1.45-1.70(m,2H),2.45(s,3H),2.97-3.07(m,1H),3.44(dd,J=11.0,8.3Hz,1H),3.51-3.58(m,2H),3.83(t,J=11.0Hz,1H),6.81(s,1H)。
哌啶-1-磺酸乙基氨基-(4-乙基-4,5-二氫-吡唑-1-基)-亞甲基醯胺(化合物27).
將0.70g(1mol當量)4,N-二乙基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代甲亞胺酸甲基酯和0.61g(1.05mol當量)哌啶-1-磺酸醯胺加至7mL乙腈中，並將該反應混合物回流過夜。在減壓下除去揮發物，並將殘餘物吸收在乙酸乙酯中且用2N NaOH萃取。將所述有機層用Na2SO4乾燥，過濾以及蒸發至乾。在矽膠上通過閃色譜(Et2O：PA=2：1)純化，得到1.12g(96%)哌啶-1-磺酸乙基氨基-(4-乙基-4,5-二氫-吡唑-1-基)-亞甲基醯胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.99(t,J=7.5Hz,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H),1.45-1.72(m,8H),3.07-3.17(m,5H),3.48-3.57(m,2H),3.73(dd,J=11.0,7.7Hz,1H),4.08-4.19(m,1H),6.58(br.s.,1H),6.87(d,J=1.3Hz,1H)
反-2-苯基-乙烯磺酸醯胺(化合物28).
將3.3g(1mol當量)反-2-苯基-乙烯磺醯氯溶解在33mL乙腈中並冷卻至0℃。逐滴加入7.7mL(3eq)氫氧化銨並將該反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。在減壓下除去揮發物，並將固體殘餘物用水洗滌並在真空下乾燥從而得到1.13g(38%)反-2-苯基-乙烯磺酸醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.11(br.s.,2H),7.23(d,J=16.0Hz,1H),7.31(d,J=16.0Hz,1H),7.41-7.45(m,3H),7.64-7.71(m,2H)。
反-2-苯基-乙烯磺酸乙基氨基-(4-乙基-4,5-二氫-吡唑-1-基)-亞甲基-醯胺(化合物29).
將0.70 g(1 mol當量) 4,N-二乙基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代甲亞胺酸甲基酯和0.68 g(1.05 mol當量)反-2-苯基-乙烯磺酸醯胺加至7 mL乙腈中，並將該反應混合物回流過夜。在減壓下除去揮發物，並將殘餘物吸收在乙酸乙酯中且用2N NaOH萃取。將所述有機層用Na2SO4乾燥，過濾以及蒸發至乾。在矽膠上通過閃色譜(Et2O:PA=2:1)純化，得到1.00 g(81%)反-2-苯基-乙烯磺酸乙基氨基-(4-乙基-4,5-二氫-吡唑-1-基)-亞甲基醯胺。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ0.98(t,J=7.5 Hz,3H),1.21(t,J=7.2 Hz,3H),1.46-1.70(m,2H),3.06-3.16(m,1H),3.51-3.59(m,2H),3.74(dd,J=11.3,7.5 Hz,1H),4.13(t,J=11.3 Hz,1H),6.70-6.92(m,1H),6.92(d,J=1.3 Hz,1H),6.97(d,J=15.4 Hz,1H),7.35-7.41(m,3H),7.44(d,J=15.4 Hz,1H),7.46-7.50(m,2H)。
5-氯-噻吩-2-磺酸醯胺(化合物30)
將3 g(1 mol當量) 5-氯-噻吩-2-磺醯氯溶解在30 mL乙腈中並冷卻至0℃。逐滴加入6.5 mL(3 mol當量)氫氧化銨並將該反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。在減壓下除去揮發物，並將固體殘餘物用水洗滌且在真空下乾燥從而得到2.49 g(91%) 5-氯-噻吩-2-磺酸醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ7.21(d,J=4.0 Hz,1H),7.43(d,J=4.0 Hz,1H),7.79(br.s.,2H)。
4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代羧酸醯胺(化合物31)
將3.0 g(1 mol當量) 4,4-二甲基-4,5-二氫-3H-吡唑(按WO 2008/034863中描述的合成)和5.6 mL(1.3 mol當量)三甲基甲矽烷基異硫氰酸酯加至30 mL乙醇中並將該反應混合物回流5小時。加入矽膠並在減壓下除去揮發物。在矽膠上通過閃色譜(Et2O:PA=2:1)純化，得到3.91 g(81%) 4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代羧酸醯胺。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.27(s,6H),3.94(s,2H),5.82-6.34(br.s.,1H),6.50-7.00(br.s.,1H),6.80(s,1H)。
4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代甲亞胺酸甲基酯(化合物32).
將1.50 g(1 mol當量) 4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代羧酸醯胺溶解在30 ml甲醇中；加入5.9 mL(10 mol當量)碘甲烷並將該反應混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下除去揮發物，並將殘餘物吸收在DCM中且用5% NaHCO3水溶液萃取。將所述有機層用水洗滌兩次，用Na2SO4乾燥，過濾以及蒸發至乾，得到1.53 g(94%) 4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代甲亞胺酸甲基酯。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.24(s,6H),2.32(s,3H),3.65(s,2H),6.63(s,1H),6.66-6.85(br.s.,1H)。
5-氯-噻吩-2-磺酸氨基-(4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-基)-亞甲基-醯胺(化合物33)
將1.0 g(1 mol當量) 4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代甲亞胺酸甲基酯和1.21 g(1.05 mol當量)5-氯-噻吩-2-磺酸醯胺加至10 mL乙腈中。將該反應混合物回流過夜，並在減壓下除去揮發物。將殘餘物吸收在乙酸乙酯中且用2N NaOH萃取。將所述有機層用Na2SO4乾燥，過濾以及蒸發至乾。在矽膠上通過閃色譜(Et2O:PA=2:1)純化，得到1.58 g(80%) 5-氯-噻吩-2-磺酸氨基-(4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-基)-亞甲基醯胺。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.25(s,6H),3.63(s,2H),6.00-6.50(br.s.,1H),6.79(s,1H),6.85(d,J=4.0 Hz,1H),7.10-7.35(br.s.,1H),7.37(d,J=4.0 Hz,1H)。
4-乙基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺(化合物34).
在室溫下，將3.2 mL(1 mol當量) 2,2,2-三氟-乙基胺在60 mL乙腈中的溶液加至7.4 g(2.1 mol當量) 1,1’-硫羰基二咪唑在100 mL乙腈中的攪拌溶液中。將該反應混合物攪拌過夜，並將1.96 g(1 mol當量) 4-乙基-4,5-二氫-1H-吡唑(按WO 2008/034863中描述的合成)加至該反應混合物中。在1小時之後，在減壓下除去揮發物並將殘餘物在矽膠上的通過閃色譜(Et2O:PA=1:3)純化從而得到2.85 g(60%) 4-乙基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.5 Hz,3H),1.50-1.74(m,2H),3.13-3.23(m,1H),3.86(dd,J=11.6,7.1 Hz,1H),4.27(t,J=11.6 Hz,1H),4.44(m,2H) 6.99(d,J=1.5 Hz,1H),7.32-7.40(br.s.,1H)。
4-乙基-N-(2,2,2-三氟-乙基)-4,5-二氫-吡唑-1-硫代甲亞胺酸甲基酯(化合物35).
將2.80 g(1 mol當量) 4-乙基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺溶解在56 mL甲醇中；加入7.3 mL(10 mol當量)碘甲烷並將該反應混合物在50℃下加熱4小時。在減壓下除去揮發物，並將殘餘物吸收在DCM中且用5% NaHCO3水溶液萃取。將所述有機層用水洗滌兩次，用Na2SO4乾燥，過濾以及蒸發至乾。在矽膠上通過閃色譜(Et2O:PA=1:1)純化，得到0.57 g(19%) 4-乙基-N-(2,2,2-三氟-乙基)-4,5-二氫-吡唑-1-硫代甲亞胺酸甲基酯。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ0.99(t,J=7.5 Hz,3H),1.46-1.70(m,2H),2.48(s,3H),3.01-3.11(m,1H),3.50(dd,J=11.5,7.8 Hz,1H),3.90(t,J=11.5 Hz,1H),3.99-4.11(m,2H),6.85(d,J=1.5 Hz,1H)。
3-氯-N-[(4-乙基-4,5-二氫-吡唑-1-基)-(2,2,2-三氟-乙基氨基)-亞甲基]-苯磺醯胺(化合物36).
將0.57 g(1 mol當量) 4-乙基-N-(2,2,2-三氟-乙基)-4,5-二氫-吡唑-1-硫代甲亞胺酸甲基酯和3.0 g(6.8 mol當量) 3-氯-苯磺醯胺加至20 mL乙腈中。將該反應混合物回流72小時，並在減壓下除去揮發物。將殘餘物吸收在乙酸乙酯中且用2N NaOH萃取。將所述有機層用Na2SO4乾燥，過濾以及蒸發至乾。在矽膠上通過閃色譜(Et2O:PA=1:1)純化，得到0.36 g(38%) 3-氯-N-[(4-乙基-4,5-二氫-吡唑-1-基)-(2,2,2-三氟-乙基氨基)-亞甲基]-苯磺醯胺。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.00(t,J=7.5 Hz,3H),1.51-1.74(m,2H),3.16-3.27(m,1H),3.87(dd,J=11.2,7.5 Hz,1H),4.03-4.14(m,2H),4.28(t,J=11.2 Hz,1H),7.03(d,J=1.5 Hz,1H),7.41(t,J=7.8 Hz,1H),7.46-7.50(m,1H),7.79-7.84(m,1H),7.91-7.94(m,1H)。
4-氨基-N-[(4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-基)-乙基氨基-亞甲基]-苯磺醯胺(化合物37)，
將0.75 g(1 mol當量) N-乙基-4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-硫代甲亞胺酸甲基酯和0.65 g(1.0 mol當量)磺胺加至10 mL乙腈中。將該反應混合物回流過夜，並在減壓下除去揮發物。將殘餘物吸收在乙酸乙酯中並用2N NaOH萃取。將所述有機層用Na2SO4乾燥，過濾以及蒸發至乾。在矽膠上通過閃色譜(Et2O:EtOAc=1:1)純化，得到1.13 g(86%) 4-氨基-N-[(4,4-二甲基-4,5-二氫-吡唑-1-基)-乙基氨基-亞甲基]-苯磺醯胺。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.15(t,J=7.2 Hz,3H),1.20(s,6H),3.43-3.51(m,2H),3.74(br.s.,2H),3.98(br.s.,2H),6.66(d,J=8.6 Hz,2H),6.71(s,1H),7.71(d,J=8.6 Hz,2H)。
4-氨基-N-[(2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亞甲基]-苯磺醯胺(化合物4，從化合物2).
在配有洗刷器且含有50 mL 11% NaOCl水溶液，5 mL 50% NaOH水溶液和50 mL水的反應器中，將4.00 g(1 mol當量) N-乙基-2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代甲亞胺酸甲基酯和3.06 g(1 mol當量)磺胺吸收在175 mL乙腈中。將該反應混合物回流18小時，接著通過在大氣壓力下蒸餾掉乙腈濃縮至大約一半的體積。在冷卻至室溫後，加入30 mL 2N NaOH和100 mL DCM以及將該混合物攪拌5分鐘。分離各層並將有機相用水洗滌兩次(在第二次洗滌收集有機相期間沉澱固體)。在減壓下將有機相濃縮至大約1/3的體積，並濾掉固體，用5 mL DCM洗滌兩次並在真空下於50℃乾燥從而得到3.14 g白色固體。母液放置過夜得到另外0.99 g固體物質，得到總收率為67%。1H NMR(400 MHz,CD3CN)δ1.04(t,J=7.5 Hz,3H),1.58-1.83(m,8H),3.36-3.44(m,2H),3.68(br.s.,2H),4.63(br.s.,2H),6.64(d,J=8.7 Hz,2H),6.95(s,1H),3.96(br.s,1H),7.54(d,J=8.7 Hz,2H)。HR-MS[M+H]+ 350.1670；MS-MS[m/z] 257,195,178,156和125(與通過化合物3的酸性脫保護製得的化合物4對照樣品相同)。
1H-吲哚-5-磺酸(2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亞甲基醯胺(化合物38).
將100 mg(1 mol當量) N-乙基-2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代甲亞胺酸甲基酯和92.5 mg(1.05 mol當量) 1H-吲哚-5-磺酸醯胺加至3 mL乙腈中。將該反應混合物回流過夜並在減壓下除去揮發物。將殘餘物吸收在乙酸乙酯中並用2N NaOH萃取。將所述有機層用Na2SO4乾燥，過濾以及蒸發至乾。在矽膠上通過閃色譜(Et2O:EtOAc=1:1)純化，得到152 mg(87%) 1H-吲哚-5-磺酸(2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亞甲基醯胺。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.14(t,J=7.2 Hz,3H),1.59-1.79(m,8H),3.43-3.51(m,2H),3.79(br.s.,2H),6.63-6.65(m,1H),6.76(s,1H),6.99(br.s.,1H),7.30(t,J=2.8 Hz,1H),7.43(d,J=8.6 Hz,1H),7.76(dd,J=8.6,1.8 Hz,1H),8.27(br.s.,1H),8.54(br.s.,1H)。
R f (x)=R f -值，在括弧之間的(x)：TLC流動相：(a)=二乙基醚：PA=1:1；(b)=醚；(c)EA；(d)=二乙基醚：PA=1:3；(e)=DCM:MeＯH=98:4；R t =在LC-MS分析中的保留時間(以分鐘計)

Claims (8)

  1. 一種製備式(I)化合物或前述任一的互變異構體、立體異構體或藥學上可接受的鹽的方法： 其中：- R1選自氫或烷基(C1-4)基團，任選被一至三個氟原子或羥基基團取代，- R2代表氫或烷基(C1-4)基團，任選被一至三個氟原子，羥基基團，苄氧基甲基基團，氨基基團，單甲基氨基基團，二甲基氨基基團或Boc-，Fmoc-或Cbz-保護的氨基基團取代，其中烷基(C1-4)基團可以引入酮基，磺醯基或N，O或S原子，- R3代表氫或烷基(C1-4)基團，任選被一至三個氟原子，羥基基團，苄氧基甲基基團，氨基基團，單甲基氨基基團，二甲基氨基基團或Boc-，Fmoc-或Cbz-保護的氨基基團取代，其中烷基(C1-4)基團可以引入酮基，磺醯基或N，O或S原子，或R1和R2與標記為‘a’和‘b’的碳原子一起形成C5-8-環烷基環，任選被一至三個氟原子，羥基基團或烷基(C1-4)基團取代，或， R2和R3與標記為‘b’的碳原子一起形成C3-8-環烷基環，任選被一至四個氟原子，一或兩個甲基基團或羥基基團取代，或R2和R3與標記為‘b’的碳原子一起形成C5-8-雜環烷基環，任選被一至四個氟原子，一或兩個甲基基團，苄基基團或羥基基團取代，- R4代表氫或烷基(C1-4)基團，任選被一至三個氟原子或羥基基團取代，或R4代表單環芳基或雜芳基基團，任選被一至五個取代基Q取代，所述取代基Q可以相同或不同，選自鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，C1-3-烷基，C1-3-烷氧基，羥基，氨基，乙醯基，乙醯胺基，三氟乙醯胺基，-CONH2，-SO2NH2或-CO2H，或R3和R4與標記為‘b’和‘c’的碳原子一起形成C3-8-環烷基環，任選被一至四個氟原子，一或兩個甲基基團或羥基基團取代，或R3和R4與標記為‘b’和‘c’的碳原子一起形成C5-8-雜環烷基環，任選被一至四個氟原子，一或兩個甲基基團，苄基基團或羥基基團取代，- R5代表氫或甲基，- R6選自氫原子，或烷基(C1-4)基團，任選被一至三個氟原子或羥基基團取代，- R7代表單環的，或稠合雙環的芳香或雜芳香基團，該基團是未取代的或被一至五個如上所定義的取代基Q取代，或R7代表2-芳基-乙烯基基團或2-芳基-乙炔基 基團，或R7代表未取代的或被一至四個氟原子或CF3基團取代的哌啶基基團，或R7代表2,3-二氫吲哚基基團或苯並咪唑-2-酮基團包括以下步驟：(i)將式(IIa)的取代4,5-二氫-(1H)-吡唑或式(IIb)的異構的取代4,5-二氫-3H-吡唑與式R6-N=C=S的異硫氰酸酯反應： 其中R1，R2，R3，R4和R5具有以上給出的含義，R6具有以上給出的含義，從而得到式(IIIa)的取代4,5-二氫-(1H)-吡唑-1-硫代羧酸醯胺或式(IIIb)的互變異構的取代4,5-二氫-(1H)-吡唑-1-硫代甲亞胺酸： (ii)將所得到的式(IIIa)或(IIIb)的化合物與通式Rx-L的烷基化試劑反應，其中Rx代表線性(C1-8)-烷基基團以及L代表離去基團，從而得到式(IV)的化合物： (iii)將所得到的式(IV)化合物與式R7SO2NH2的磺醯胺衍生物反應，其中R7具有以上給出的含義，從而得到式(I)的化合物： (iv)從所述反應混合物中分離式(I)的化合物。
  2. 如申請專利範圍第1項的方法，用於製備式(I)的化合物，其中：- R1選自氫或烷基(C1-2)基團，- R2代表氫或烷基(C1-3)基團，任選被一至三個氟原子或羥基基團取代，- R3代表氫或烷基(C1-3)基團，任選被一至三個氟原子或羥基基團取代，或R1和R2與標記為‘a’和‘b’的碳原子一起形成C5-8-環烷基環，或，R2和R3與標記為‘b’的碳原子一起形成C3-8-環烷基環，任選被一至四個氟原子或羥基基團取代，或 R2和R3與標記為‘b’的碳原子一起形成C5-8-雜環烷基環，任選被甲基或苄基基團或羥基基團取代，- R4代表氫或烷基(C1-2)基團，或R4代表單環芳基或雜芳基基團，任選被一至三個如上所定義的取代基Q取代，或R3和R4與標記為‘b’和‘c’的碳原子一起形成C5-8-環烷基環，或R3和R4與標記為‘b’和‘c’的碳原子一起形成C5-8-雜環烷基環，任選被甲基或苄基基團取代，- R5代表氫，- R6選自氫或烷基(C1-3)基團，任選被一至三個氟原子取代，- R7代表單環的，或稠合雙環的芳香或雜芳香基團，該基團是未取代的或被一至五個如上所定義的取代基Q取代，或R7代表2-芳基-乙烯基基團或2-芳基-乙炔基基團，或R7代表哌啶基基團，或R7代表2,3-二氫吲哚基基團或苯並咪唑-2-酮基團。
  3. 如申請專利範圍第1項的方法，用於製備式(I)的化合物，其中所述部分： 選自： - R6選自氫或烷基(C1-3)基團，任選被一至三個氟原子取代，- R7代表單環的，或稠合雙環的芳香或雜芳香基團，該基團是未取代的或被一至五個如上所定義的取代基Q取代，或R7代表2-芳基-乙烯基基團或2-芳基-乙炔基基團，或R7代表哌啶基基團，或R7代表2,3-二氫吲哚基基團或苯並咪唑-2-酮基團。
  4. 如申請專利範圍第1項的方法，用於製備式(I)的化合物，其中所述部分： 選自： - R6選自氫或烷基(C1-2)基團，任選被三個氟原子取代，- R7代表單環的，或稠合雙環的芳香或雜芳香基團，該基團是未取代的或被一至兩個選自甲基，甲氧基，氟代，氯代，溴代，氰基，乙醯胺基，三氟乙醯胺基，三氟甲基，氨基或羥基的取代基取代。
  5. 如申請專利範圍第1項的方法，用於製備下式的化合物及其互變異構體和鹽形式 包括以下步驟：(i)將2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-烯或2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-1-烯，或其鹽與異硫氰酸乙酯反應從而得到2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代羧酸乙基醯胺或其互變異 構體(ii)將2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代羧酸乙基醯胺或其互變異構體與碘甲烷或p-甲苯磺酸甲酯反應得到N-乙基-2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代甲亞胺酸甲基酯， (iii)將N-乙基-2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代甲亞胺酸甲基酯，作為游離鹼或其鹽，與4-乙醯胺基苯磺醯胺反應得到N-(4-{[(2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亞甲基]-氨磺醯基}-苯基)-乙醯胺(iv)在酸性條件下將N-(4-{[(2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亞甲基]-氨磺醯基}-苯基)-乙醯胺脫保護，得到4-氨基-N-[(2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亞甲基]-苯磺醯胺
  6. 如申請專利範圍第5項的方法，其中步驟(iii)由N-乙基-2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代甲亞胺酸甲基酯與p-氨基苯磺醯胺反應得到4-氨基-N-[(2,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亞甲基]-苯磺醯胺構成：
  7. 一種式、式(IIIb)或式(IV)的化合物： 其中R1，R2，R3，R4，R5和R6具有申請專利範圍第1項中給出的含義，以及前述任一的互變異構體、立體異構體或鹽，這些化合物可用於如申請專利範圍第1項之式(I)化合物的合成。
  8. 如申請專利範圍第7項的化合物，選自下式的這些：
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