CN111410650A - 制备磺胺类药物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备磺胺类药物的方法，所述磺胺类药物是Bcl‑2/Bcl‑xL的抑制剂，包括化合物(3R)‑1‑(3‑(4‑(4‑(4‑(3‑(2‑(4‑氯苯基)‑1‑异丙基‑4‑甲磺酰基‑5‑甲基‑1H‑吡咯‑3‑基)‑5‑氟苯基)哌嗪‑1‑基)‑苯氨基磺酰)‑2‑三氟甲磺酰基‑苯胺基)‑4‑苯硫基‑丁基)‑哌啶‑4‑羟基，本发明还涉及用于制备所述磺胺类药物的中间体，新的终产物及其治疗用途、制药用途。

Description

制备磺胺类药物的方法
技术领域
本发明涉及一种制备磺胺类药物的方法，所述磺胺类药物是Bcl-2/Bcl-xL的抑制剂，尤其是(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-4-甲磺酰基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)-苯氨基磺酰)-2-三氟甲磺酰基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-哌啶-4-羟基，本发明还涉及用于制备所述磺胺类药物的中间体，新的终产物及其制药用途。
背景技术
化合物(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-4-甲磺酰基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)-苯氨基磺酰)-2-三氟甲磺酰基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-哌啶-4-羟基(以下简称为化合物1)是一种可以作为Bcl-2/Bcl-xL抑制剂的磺胺类药物，其结构式如下
Figure BDA0002354808810000011
化合物1是一种潜在的Bcl-2和/或Bcl-xL抑制剂(参见US8691184B)。该化合物可有效诱导癌细胞的细胞凋亡，并具有与靶向Bcl-2和Bcl-xL高度一致的作用机制，该化合物可治疗各种癌症，包括但不限于：膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、直肠癌、喉癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、胆囊癌、宫颈癌、甲状腺癌、肾癌和皮肤癌；淋巴系的造血肿瘤；骨髓系的造血肿瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤；间质来源的肿瘤；和其它肿瘤。
专利US8691184B(以下简称为专利1)公开了制备化合物1的方法，使用了危险的试剂、例如n-BuLi，且需苛刻的温度控制条件、例如-78℃的低温条件，存在安全隐患，产生有毒副产物，造成环境污染，采用易于污染环境的溶剂，成本较高，周期较长，总产率较低，也限制批量产能。化合物1通过高效液相制备获得，成本高，不适合扩大生产。因此，迫切需要一种适于扩大生产的制备化合物1的方法，以解决现有技术中存在的技术问题，所述方法能够避免使用危险的试剂、例如n-BuLi以及Pd/C和苛刻的温度控制条件、例如-78℃的低温条件，不产生或少产生有毒副产物，不适用或减少使用易于污染环境的溶剂，减少了有机溶剂废液的排放，减少或不采用柱层析纯化，减少或不采用液相纯化和冻干操作，降低成本，缩短周期，提高产率，提高批量产能。
发明概述
本发明的目的是提供一种制备磺胺类药物、包括式(I)化合物、尤其是化合物1的方法，所述方法可以避免使用危险的n-BuLi以及Pd/C和苛刻的温度控制条件、例如-78℃的低温条件，采用更安全的试剂，例如用铁粉、Raney-Ni还原条件替代危险的Pd/C还原，不采用或者减少采用苛刻的温度控制条件、例如，例如-78℃的低温条件，不产生或少产生有毒副产物，不适用或减少使用易于污染环境的溶剂，减少或不采用柱层析纯化，减少或不采用液相纯化和冻干操作，降低成本，缩短周期，提高产率，提高批量产能。本发明人令人意外地发现，通过采用2种特定的制备方法(即下文所述方法I和方法II)，可以减少或不采用柱层析纯化，减少或不采用液相纯化和冻干操作，降低成本，缩短周期，提高产率，提高批量产能。本发明基于此发现而得以完成。
具体地说，本发明第一方面涉及一种制备具有以下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
1.一种制备具有以下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
Figure BDA0002354808810000031
其中，
R1是SO2R’，
R2是C1-C4烷基，
R3是C1-C4烷基，
R4是卤素，
R5是卤素，
R6选自H、卤素、C1-C4烷基，
R7是羟基，C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基羰基，
Rb是氢或C1-C4烷基，
n、r和s各自独立地是1、2、3、4、5或6，优选的是，r和s都是2而n是3、4或5，更优选的是，n、r和s都是2，
R’是C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基，
X是碳或氮，当X是氮时，则Rb是H，
所述方法包括以下步骤：
1)使式1化合物与式2化合物反应，生成式I化合物
Figure BDA0002354808810000041
式中，R1，R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
Figure BDA0002354808810000042
式中，R6，R7，Rb，r，s和n如上述式(I)中所定义。
2.上述第1项的方法，其中C1-C4烷基选自甲基、丙基或异丙基；卤素选自氟、氯，C1-C4烷氧基羰基为叔丁氧基羰基。
3.上述第1项的方法，包括：
步骤1)中，相对于式1化合物1摩尔当量，式2化合物是约1.5至3.0eq，在催化剂例如N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)，例如约2.0至4.0eq的DIPEA的存在下，和/或在有机溶剂例如DMF中进行。
4.上述第1项的方法，其中，
式1化合物的制备包括以下步骤：
1’)使式1’化合物与式2’化合物反应生成式1化合物
Figure BDA0002354808810000051
式中，R1，R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
Figure BDA0002354808810000052
5.上述第4项的方法，包括以下特征的一个或多个：
步骤1’)中，式2’化合物相对于式1’化合物1摩尔当量是约1.5至3.0eq；
步骤1’)中，在一种极性溶剂或多种极性溶剂的混合物、优选四氢呋喃、或四氢呋喃和二氯甲烷的混合物中进行；
步骤1’)中，在有机碱的存在下进行；
步骤1’)中，在温度约-10℃至10℃的范围进行。
6.上述第4或5项的方法，包括以下特征的一个或多个：
式1’化合物的制备包括以下步骤：
1”)使式1”化合物与烷基磺酸盐(例如R1Na)生成式2”化合物
Figure BDA0002354808810000061
式1”中R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
Figure BDA0002354808810000062
式2”中的R1、R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
2”)使式2”化合物生成式1’化合物。
7.上述第6项的方法，包括以下特征的一个或多个：
步骤1”)中，相对于式1”化合物1摩尔当量，与烷基磺酸盐(例如R1Na)的用量是约10至15eq；
步骤1”)中，相对于式1”化合物1摩尔当量，在催化剂例如金属碘化物是约0.5至1.0eq，L-脯氨酸约1.0-1.3eq，碱金属氢氧化物的存在下，和/或在有机溶剂中，在约80-110℃进行；
步骤2”)中，采用催化剂，选自雷尼镍、铁粉；
步骤2”)中，在极性溶剂例如四氢呋喃中进行。
8.上述第6或7项的方法，包括以下特征的一个或多个：
式1”化合物的制备包括以下步骤：
1”’)使式1”’化合物与式2”’化合物反应，生成式3”’化合物，
Figure BDA0002354808810000071
式1”’中R5如上述式(I)中所定义；
Figure BDA0002354808810000072
式2”’中的R2如上述式(I)中所定义；
Figure BDA0002354808810000073
式3”’中的R2和R5如上述式(I)中所定义；
2”’)使式3”’化合物与式4”’化合物反应，生成式5”’化合物，
Figure BDA0002354808810000074
式4”’中的R4如上述式(I)中所定义；
Figure BDA0002354808810000081
式5”’中的R2，R4和R5如上述式(I)中所定义；
3”’)使式5”’化合物与式6”’化合物反应，生成式7”’化合物，
Figure BDA0002354808810000082
式6”’中的R3如上述式(I)中所定义；
Figure BDA0002354808810000083
式7”’中的R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
4”’)使式7”’化合物生成式8”’化合物，
Figure BDA0002354808810000091
式8”’中的R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
5”’)使式8”’化合物生成式9”’化合物，
Figure BDA0002354808810000092
式9”’中的R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
6”’)使式9”’化合物生成式10”’化合物，
Figure BDA0002354808810000093
Figure BDA0002354808810000101
式10”’中的R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
7”’)使式10”’化合物生成式1”化合物。
9.上述第8项的方法，其中，式1”’，式3”’，式5”’和式7”’中，R5取代在苯环上的间位，或R5和Br都取代在苯环上的间位。
10.上述第8或9项的方法，包括以下特征的一个或多个：
步骤1”’)中，式1”’化合物在有机溶剂中的浓度是约0.4～0.5M；
步骤1”’)中，在有机碱例如四氢吡咯，哌啶的存在下，和/或在AcOH的存在下，和/或在有机溶剂，在回流下，进行约18-20小时；
步骤2”’)中，在有机碱，3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓溴化物的存在下，和/或在极性溶剂存在下，在约60-80℃，优选约70℃，进行18-20小时；
步骤3”’)中，式6”’化合物的用量是相对于式5”’化合为8-15eq；
步骤3”’)在极性溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇中进行；
步骤3”’)在AcOH、优选相对于式5”’化合物为约10eq的AcOH存在下，和/或在40-70℃，例如50℃，进行约18～20小时；
步骤4”’)中，式7”’化合物与1-(硝基苯基)哌嗪、优选相对于式7”’化合物的约1.8～2eq的1-(硝基苯基)哌嗪反应；
步骤4”’)在催化剂例如金属碘化物、L-脯氨酸、碳酸盐存在下，和/或在有机溶剂在110-130℃，进行约18-20小时；
步骤5”’)中，在过量碱比如氢氧化物的存在下进行；
步骤5”’)中，在混合溶剂例如二氧六环:乙醇:水＝1:1:1的混合溶剂中进行；
步骤5”’)中，进行回流，约40-50小时；
步骤6”’)在TFA和DCM中进行约30分钟-1小时；
步骤7”’)在N-碘代丁二酰亚胺(NIS)存在下，和/或在有机溶剂中，在0℃～RT中进行；
步骤1’)和2”)在一锅法中进行。
11.上述第4或5项的方法，包括以下特征的一个或多个：
步骤1”)中，相对于式1”化合物1摩尔当量，烷基磺酸盐(例如R1Na)用量是约10至15eq；
步骤1”)中，相对于式1”化合物1摩尔当量，在催化剂例如金属碘化物是约0.5至1.0eq，L-脯氨酸约1.0-1.3eq，碱金属氢氧化物的存在下，和/或在有机溶剂中，在80-110℃进行；
步骤(2”)采用催化剂，选自雷尼镍、铁粉；
步骤(2”)在极性溶剂例如乙醇或异丙醇中进行。
12.上述第11项的方法，包括以下特征的一个或多个：
式1”化合物的制备包括以下步骤：
(1”’)使式1”’化合物与式2”’化合物反应，生成式3”’化合物，
Figure BDA0002354808810000111
式1”’中R5如上述式(I)中所定义；
Figure BDA0002354808810000112
式2”’中的R2如上述式(I)中所定义；
Figure BDA0002354808810000121
式3”’中的R2和R5如上述式(I)中所定义；
2”’)使式3”’化合物与式4”’化合物反应，生成式5”’化合物，
Figure BDA0002354808810000122
式4”’中的R4如上述式(I)中所定义；
Figure BDA0002354808810000123
式5”’中的R2、R4和R5如上述式(I)中所定义；
3”’)使式5”’化合物与式6”’化合物反应，生成式7”’化合物，
Figure BDA0002354808810000124
式6”’中的R3如上述式(I)中所定义；
Figure BDA0002354808810000131
式7”’中的R2、R3、R4和R5如上述式(I)中所定义；
4”’-a)使式7”’化合物生成式11”’化合物，
Figure BDA0002354808810000132
式11”’中的R2、R3、R4和R5如上述式(I)中所定义；
5”’-a)使式11”’化合物生成式12”’化合物，
Figure BDA0002354808810000133
式12”’中的R2、R3、R4和R5如上述式(I)中所定义；
6”’-a)使式12”’化合物生成式10”’化合物，
Figure BDA0002354808810000141
式10”’中的R2、R3、R4和R5如上述式(I)中所定义；
7”’)使式10”’化合物生成式1”化合物。
13.上述第11项的方法，其中，式3”’，式5”’，式7”’，式11”’和式12”’中，R5取代在苯环上的间位，或者R5和Br都取代在苯环上的间位。
14.上述第10-13任一项的方法，包括以下特征的一个或多个：
步骤1”’)中，在有机碱例如哌啶和/或在有机酸例如AcOH的存在下，和/或在有机溶剂中，在回流下，进行18-20小时；
步骤2”’)在有机碱例如三乙胺，3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓溴化物的存在下，和/或在极性溶剂中，在约60-80℃，进行18-20小时；
步骤3”’)中，相对于式5”’化合物1摩尔当量，式6”’化合物的用量是约8-15eq，
步骤3”’)在极性溶剂中进行；
步骤3”’)在AcOH的AcOH存在下，和/或在约40-70℃，进行约18～20h小时；
步骤4”’-a)在碱的存在下进行；
步骤4”’-a)在极性溶剂例如1,4-二氧六环、乙醇和水的混合溶液中进行；
步骤5”’-a)在有机溶剂中进行；
步骤5”’-a)在强酸例如盐酸、硫酸或三氟乙酸的存在下进行；
步骤6”’-a)中，式12”’化合物与1-(硝基苯基)哌嗪反应；
步骤6”’-a)在催化剂例如金属碘化物、[(2,6-二甲苯基)氨基](氧)乙酸(DMPAO)，碳酸盐的存在下进行；
步骤7”’)在碘代丁二酰亚胺(NIS)，和/或在DMF中，在0℃～RT中进行。
15.具有下述结构式之一的化合物
Figure BDA0002354808810000151
16.上述15项所述的化合物作为中间体用于制备式(I)化合物的用途。
本发明还涉及上述制备方法中制备得到的中间体化合物以及所述中间体化合物用于制备式(I)化合物的用途。
定义
如本文使用的术语“约”是指该术语所修饰的数值的±10％，更优选为±5％，最优选为±2％，因此本领域的普通技术人员能够清楚地根据所修饰的数值确定术语“约”的范围。
符号含义
iPr是指异丙基。
DCM是指二氯甲烷。
THF是指四氢呋喃。
eq是指摩尔比。
M是指摩尔浓度，本文中，除非另有定义，摩尔浓度采用的单位是mol/L。
TLC是指薄层层析。
DMF是指二甲基甲酰胺。
SM是指初始原料。
Raney-Ni是指雷尼镍。
发明详述
本发明第一方面涉及一种制备具有以下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法(以下简称方法I)，
Figure BDA0002354808810000171
其中，
R1是SO2R’，
R2是烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基，
R3是烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基，
R4是卤素，优选氟、氯，
R5是卤素，优选氟、氯，
R6选自H、卤素、烷基，优选氟、氯、C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基，
R7是羟基，烷氧基，优选C1-C4烷氧基或烷氧基羰基，优选C1-C4烷氧基羰基，更优选丁氧基羰基，最优选叔丁氧基羰基，
Rb是氢或烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基，
n、r和s各自独立地是1、2、3、4、5或6，优选的是，r和s都是2而n是3、4或5，更优选的是，n、r和s都是2，
R’是烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基，
X是碳或氮，当X是氮时，则Rb是H，
所述方法包括以下步骤：
1)使式1化合物与式2化合物反应，生成式I化合物
Figure BDA0002354808810000181
式中，R1，R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
Figure BDA0002354808810000182
式中，R6，R7，Rb，r，s和n如上述式(I)中所定义。
在一些实施方式中，步骤1)中，相对于式1化合物1摩尔当量(eq)，式2化合物是约1.5至3.0eq，优选约1.5至2.0eq；在有机碱例如三乙胺、N-甲基吗啡啉、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)，优选约2.0至4.0eq，更优选约3.0eq的DIPEA的存在下，和/或在有机溶剂例如乙二醇二甲醚、二甲亚砜和二甲基甲酰胺，优选二甲基甲酰胺中进行。
在一些实施方式中，式1化合物的制备包括以下步骤：
1’)使式1’化合物与式2’化合物反应生成式1化合物
Figure BDA0002354808810000191
式中，R1，R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
Figure BDA0002354808810000192
其中，式2’化合物相对于式1’化合物1摩尔当量是约1至2.5eq，优选约1.5至2.0eq。
在一些实施方式中，步骤1’)在极性溶剂例如四氢呋喃，或两种以上的极性溶剂的混合物例如四氢呋喃和二氯甲烷的混合物中进行，优选地，在四氢呋喃和二氯甲烷的混合物中进行。
在一些实施方式中，步骤1’)中，式1’化合物的浓度是0.01-0.03M，更优选0.02M。
在一些实施方式中，步骤1’)在有机碱的存在下，例如在吡啶，三乙胺，N-甲基吗啡啉，和二异丙基乙基胺的存在下，例如在相对于式1’化合物1eq为约1.0至3.0eq，优选约1.5-2.5eq的吡啶存在下进行。
在一些实施方式中，步骤1’)在温度约-10℃至10℃，优选地在约-10℃至0℃的范围进行。
在一些实施方式中，式1’化合物的制备包括以下步骤：
1”)使式1”化合物与烷基磺酸盐(例如R1Na)生成式2”化合物
Figure BDA0002354808810000201
式中，R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
Figure BDA0002354808810000202
式中，R1，R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
2”)使式2”化合物生成式1’化合物。
在一些实施方式中，步骤1”)中，相对于式1”化合物1eq，烷基磺酸盐(例如R1Na)是约10至15eq，优选地约10至12eq。进一步地，步骤1”)在催化剂，例如金属碘化物，优选CuI、优选相对于式1”化合物为约0.5至1.0eq,优选地约0.6至0.8eq的CuI，L-脯氨酸、优选相对于式1”为约0.5至1.5eq L-脯氨酸，碱比如氢氧化物，优选碱金属氢氧化物、例如NaOH、KOH，相对于式1”为约1.5eq-2.5eq(优选约2.0eq)的碱金属氢氧化物例如NaOH或KOH的存在下，和/或在有机溶剂例如DMSO,(优选式1”化合物在前述溶剂中的浓度是0.14-0.25g/ml)中，在80℃至110℃，优选地在90℃至100℃进行。
在一些实施方式中，步骤2”)采用催化剂例如雷尼镍(例如1.0-3.0g/g式2”化合物)、铁粉，更优选雷尼镍。
在一些实施方式中，步骤2”)在极性溶剂，优选四氢呋喃(例如1eq)中进行。
在一些实施方式中，式1”化合物的制备包括以下步骤：
1”’)使式1”’化合物与式2”’化合物反应，生成式3”’化合物，
Figure BDA0002354808810000211
式1”’中，R5如上述式(I)中所定义；优选R5取代在苯环上的间位，更优选R5和Br都取代在苯环上的间位，
Figure BDA0002354808810000212
R2如上述式(I)中所定义；
Figure BDA0002354808810000213
式3”’中，R2和R5如上述式(I)中所定义；优选R5取代在苯环上的间位，更优选R5和Br都取代在苯环上的间位，
2”’)使式3”’化合物与式4”’化合物反应，生成式5”’化合物，
Figure BDA0002354808810000221
R4如上述式(I)中所定义；
Figure BDA0002354808810000222
式5”’中，R4和R5如上述式(I)中所定义；优选R5取代在苯环上的间位，更优选R5和Br都取代在苯环上的间位，
3”’)使式5”’化合物与式6”’化合物反应，生成式7”’化合物，
Figure BDA0002354808810000223
其中，R3如上述式(I)中所定义；
Figure BDA0002354808810000224
式7”’中，R2、R3、R4和R5如上述式(I)中所定义；优选R5取代在苯环上的间位，更优选R5和Br都取代在苯环上的间位，
4”’)使式7”’化合物生成式8”’化合物，
Figure BDA0002354808810000231
式中，R2、R3、R4、和R5如上述式(I)中所定义；
5”’)使式8”’化合物生成式9”’化合物，
Figure BDA0002354808810000232
式中，R2、R3、R4、和R5如上述式(I)中所定义；
6”’)使式9”’化合物生成式10”’化合物，
Figure BDA0002354808810000241
式中，R2、R3、R4、和R5如上述式(I)中所定义；
7”’)使式10”’化合物生成式1”化合物，
在一些实施方式中，步骤1”’)中，式1”’化合物在有机溶剂中的浓度是0.4～0.5M，相对式1”’化合物1.0eq，式2”’化合物用量为1.1eq,在有机碱例如三乙胺，四氢吡咯或哌啶，优选约0.01-0.5ml/g式1”’化合物的哌啶存在下，和/或在AcOH、优选约0.03-0.5ml/g式1”’化合物的AcOH的存在下，和/或在有机溶剂例如甲苯(优选式1”’化合物在有机溶剂例如甲苯中的浓度是1.2～1.7M)中，在回流下，进行约18-20hrs。
在一些实施方式中，步骤2”’)中，相对于式3”’化合物1eq，式4”’化合物的用量为约1eq。
在一些实施方式中，步骤2”’)在有机碱例如三乙胺，四氢吡咯或哌啶，例如相对于式3”’化合物为约1.5-2.5eq的三乙胺，3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓溴化物、相对于式3”’化合物的约0.1-0.2eq的3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓溴化物的存在下，和/或在极性溶剂例如甲醇，异丙醇，二甲亚砜，乙醇,丙醇，和/或和/或在约60-80℃，优选约70℃，进行18-20h，和/或式3”’化合物在前述溶剂中的浓度是约0.6～0.7M。
在一些实施方式中，步骤3”’)中，式6”’化合物的用量是相对于式5”’化合物的约8-15eq，例如约10eq。
在一些实施方式中，步骤3”’)在极性溶剂例如异丙醇，二甲亚砜，乙醇,甲醇中进行。
在一些实施方式中，步骤3”’)在有机酸例如AcOH、优选相对于式5”’化合物的约8-10eq的AcOH存在下，和/或在约40-70℃(例如50℃)，进行约18～20小时。
在一些实施方式中，步骤4”’)中，式7”’化合物与1-(硝基苯基)哌嗪、优选相对于式7”’化合物的约1.8～2eq的1-(硝基苯基)哌嗪反应。
在一些实施方式中，步骤4”’)在催化剂、优选金属碘化物、更优选CuI、优选相对于式7”’化合物的约0.5至1.0eq,优选地约0.6至0.8eq的CuI、L-脯氨酸、优选相对于式7”’化合物的0.5-0.7eq L-脯氨酸，碳酸盐、优选K2CO3、优选相对于式7”’化合物的2.5eq的K2CO3存在下，和/或在有机溶剂、优选DMSO(优选式7”’化合物在有机溶剂、优选DMSO中的浓度是0.2M)，和/或在约110-130℃，例如约120℃，和/或进行18-20小时。
在一些实施方式中，步骤5”’)中式8”’化合物的用量是1.0eq。在一些实施方式中，步骤5”’)在碱比如氢氧化物，优选碱金属氢氧化物、例如NaOH、KOH，相对于式8”’化合物的50eq的NaOH或KOH存在下进行。
在一些实施方式中，步骤5”’)在混合溶剂、更优选二氧六环:乙醇:水＝1:1:1的混合溶剂中进行，和/或式8”’化合物在前述混合溶剂中的浓度为0.9～1.0M。
在一些实施方式中，步骤5”’)中，进行回流，约40-50小时，例如约48小时。
在一些实施方式中，步骤6”’)在三氟乙酸和二氯甲烷、优选三氟乙酸:二氯甲烷＝3:1(更优选式9”’化合物在前述溶剂中的浓度是0.2M)中进行约30分钟-1小时。
在一些实施方式中，步骤7”’)在N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、优选相对于式10”’化合物的1.2eq的N-碘代丁二酰亚胺存在下，和/或在有机溶剂、优选DMF(更优选式10”’化合物在前述溶剂中的浓度是0.1M)，和/或在0℃～RT中进行。
在一些实施方式中，步骤1’)和2”)在一锅法中进行。
前述实施方式可以任选地组合。
本发明另一方面涉及一种制备具有以下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法(以下简称方法II)，
Figure BDA0002354808810000261
其中，
R1是SO2R’，
R2是烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基，
R3是烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基，
R4是卤素，优选氟、氯，
R5是卤素，优选氟、氯，
R6选自H、卤素、烷基，优选氟、氯、C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基，
R7是羟基，烷氧基，优选C1-C4烷氧基或烷氧基羰基，优选C1-C4烷氧基羰基，更优选丁氧基羰基，最优选叔丁氧基羰基，
Rb是氢或烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基，
n、r和s独立地是1、2、3、4、5或6，优选的是，r和s都是2而n是3、4或5，更优选的是，n、r和s都是2，
R’是烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基，
X是碳或氮，当X是氮时，则Rb是H，
所述方法包括以下步骤：
(1)使式1化合物与式2化合物反应，生成式I化合物
Figure BDA0002354808810000271
式中，R1，R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
Figure BDA0002354808810000272
式中，R6，R7，Rb，r，s和n如上述式(I)中所定义。
在一些实施方式中，步骤(1)中，相对于式1化合物1摩尔当量，式2化合物是约1.5至3.0eq，优选约1.5至2.0eq。
在一些实施方式中，步骤(1)在DIPEA、优选相对于式1化合物1摩尔当量为约2.0至4.0eq，更优选约3.0eq的DIPEA的存在下，和/或在有机溶剂、优选DMF中进行。
在一些实施方式中，式1化合物的制备包括以下步骤：
(1’)使式1’化合物生成式1化合物
Figure BDA0002354808810000281
式中，R1，R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义。
在一些实施方式中，步骤(1’)中，式1’化合物与式2’化合物反应
Figure BDA0002354808810000282
在一些实施方式中，相对于式1’化合物1摩尔当量，式2’化合物为约1.5至3.0eq，优选约1.5至2.0eq。
在一些实施方式中，步骤(1’)在极性溶剂，优选四氢呋喃中进行，更优选式1’化合物在前述溶剂中的浓度是0.1-0.5M)。
在一些实施方式中，步骤(1’)在吡啶作碱、优选相对于式1’化合物1摩尔当量为2.5eq的吡啶存在下进行。
在一些实施方式中，步骤(1’)在温度约-10℃至10℃，优选地在约-5℃至5℃的范围进行。
在一些实施方式中，式1’化合物的制备包括以下步骤：
(1”)使式1”化合物与烷基磺酸盐(例如R1Na)生成式2”化合物
Figure BDA0002354808810000291
式中，R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
Figure BDA0002354808810000292
式中，R1，R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义。
(2”)使式2”化合物生成式1’化合物。
在一些实施方式中，步骤(1”)中，相对于式1”化合物1摩尔当量，与烷基磺酸盐(例如R1Na)的用量是的约10至15eq。
在一些实施方式中，步骤(1”)在催化剂例如金属碘化物、优选CuI、优选相对于式1”化合物1摩尔当量为约0.5至1.0eq,优选地约0.6至0.8eq的CuI，L-脯氨酸、优选相对于式1”化合物1摩尔当量为1.0-1.3eq L-脯氨酸，碱比如氢氧化物，优选碱金属氢氧化物、例如NaOH、KOH，优选相对于式1”化合物为2.0eq的NaOH或KOH的存在下，和/或在有机溶剂、优选DMSO中，和/或在约110-130℃，例如约120℃进行，更优选式1”化合物在前述溶剂中的浓度是0.2M。
在一些实施方式中，步骤(2”)采用催化剂、优选铁和氯化铵溶液。
在一些实施方式中，步骤(2”)在极性溶剂，优选乙醇、更优选中进行。
在一些实施方式中，式1”化合物的制备包括以下步骤：
(1”’)使式1”’化合物与式2”’化合物反应，生成式3”’化合物，
Figure BDA0002354808810000301
式1”’中，优选R5取代在苯环上的间位，更优选R5和Br都取代在苯环上的间位，
Figure BDA0002354808810000302
Figure BDA0002354808810000303
式3”’中，优选R5取代在苯环上的间位，更优选R5和Br都取代在苯环上的间位，
2”’)使式3”’化合物与式4”’化合物反应，生成式5”’化合物，
Figure BDA0002354808810000304
式5”’中，优选R5取代在苯环上的间位，更优选R5和Br都取代在苯环上的间位，
3”’)使式5”’化合物与式6”’化合物反应，生成式7”’化合物，
Figure BDA0002354808810000311
式7”’中，优选R5取代在苯环上的间位，更优选R5和Br都取代在苯环上的间位，
4”’-a)使式7”’化合物生成式11”’化合物，
Figure BDA0002354808810000312
式11”’中，优选R5取代在苯环上的间位，更优选R5和Br都取代在苯环上的间位，
5”’-a)使式11”’化合物生成式12”’化合物，
Figure BDA0002354808810000313
式12”’中，优选R5取代在苯环上的间位，更优选R5和Br都取代在苯环上的间位，
6”’-a)使式12”’化合物生成式10”’化合物，
Figure BDA0002354808810000321
7”’)使式10”’化合物生成式1”化合物，
在一些实施方式中，步骤1”’)中，式1”’化合物的用量是1.0eq、优选，式2”’化合物的用量是1.1eq、优选。
在一些实施方式中，步骤1”’)中，在有机碱、哌啶、优选0.01ml/g的哌啶存在下，和/或在AcOH、优选0.03ml/g的AcOH的存在下，和/或在有机溶剂、优选甲苯甲苯中，和/或在回流下，和/或进行18-20hrs，优选的是式1”’化合物在溶剂中的浓度是1.2～1.7M。
在一些实施方式中，步骤2”’)中，式4”’化合物的用量是相对于式3”’化合物的1eq、优选。
在一些实施方式中，步骤2”’)在有机碱、三乙胺、相对于式3”’化合物的2eq的三乙胺，3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓溴化物、相对于式3”’化合物的0.15eq的3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓溴化物的存在下，和/或在极性溶剂，优选乙醇中，在约60-80℃，优选约70℃，进行约18-20小时，优选式3”’化合物在前述溶剂中的浓度是0.6～0.7M。
在一些实施方式中，步骤3”’)中，式6”’化合物的用量是相对于式5”’化合物为约8-15eq，例如约10eq。
步骤3”’)在极性溶剂，优选甲醇中进行。
在一些实施方式中，步骤3”’)在AcOH、优选相对于式5”’化合物的约10eq的AcOH存在下，和/或在约40-70℃，例如50℃，进行约18～20小时。
在一些实施方式中，步骤4”’-a)在碱比如氢氧化物，优选碱金属氢氧化物、例如NaOH、KOH的存在下进行。
在一些实施方式中，步骤4”’-a)在极性溶剂、优选1,4-二氧六环、乙醇、水的混合溶液中进行。
在一些实施方式中，步骤5”’-a)中式11”’化合物的用量是相对于式7”’化合物的1.0eq。
在一些实施方式中，步骤5”’-a)在有机溶剂、优选极性溶剂、更优选二氯甲烷中进行。
在一些实施方式中，步骤5”’-a)在强酸例如盐酸、硫酸或三氟乙酸、优选三氟乙酸的存在下进行。
在一些实施方式中，步骤6”’-a)中，式12”’化合物的用量是相对于式7”’化合物的1.0eq。
在一些实施方式中，步骤6”’-a)中，式12”’化合物与1-(硝基苯基)哌嗪、优选相对于式7”’化合物的约1.8～2eq的1-(硝基苯基)哌嗪反应。
在一些实施方式中，步骤6”’-a)在催化剂例如金属碘化物、优选CuI、例如相对于式7”’化合物的约0.5至1.0eq,优选地约0.6至0.8eq的CuI、[(2,6-二甲苯基)氨基](氧)乙酸(DMPAO)，碳酸盐、优选碳酸钠或碳酸钾的存在下进行。
在一些实施方式中，步骤7”’)在碘代丁二酰亚胺(NIS)、优选相对于式10”’化合物的1.2eq存在下，和/或在DMF中，和/或在0℃～RT中进行，和/或式10”’化合物在前述溶剂中的浓度是0.1M。
前述实施方式可以任选地组合。
本发明另一方面还涉及上述式，以及具有以下结构式的化合物
Figure BDA0002354808810000341
所述化合物可以作为中间体用于制备式(I)化合物。
本发明另一方面还涉及前述任一个中间体化合物在制备式(I)化合物中的用途。
效果描述
本发明所述方法能够不产生或少产生有毒副产物，不适用或减少使用易于污染环境的溶剂，减少或不采用柱层析纯化，减少或不采用液相纯化和冻干操作，降低成本，缩短周期，提高产率，提高批量产能。
本发明方法制备得到的终产物与现有技术已知化合物相比具有出人意料的技术效果。具体地说，下文效果试验中的比较数据证明了下式化合物与现有技术已知化合物相比具有出人意料的技术效果。
本发明中的所述新的终产物具有出人意料的技术效果，即抑制Bcl-2和/或Bcl-xL的效果，以及抑制、治疗癌症的效果。具体地说，下文效果试验中的比较数据证明了所述新的终产物与现有技术已知化合物相比具有出人意料的技术效果。
具体实施方式
下面通过具体的制备实施例和效果实验进一步说明本发明，但是，应当理解，这些实施例和效果实验仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应将其理解为用于以任何形式限制本发明。
制备实施例
制备实施例1：
本实施例制备了化合物1，具体制备方法包括以下，所述方法对应于方法I：
Figure BDA0002354808810000361
化合物17-03A的制备
将600ml甲苯、106.5克乙酰乙酸乙酯、13.6毫升醋酸、4.5毫升哌啶、150克3-溴-5-氟-苯甲醛加入烧瓶中，将反应加热回流带水18-20小时，TLC显示反应完成，反应液中加入乙酸乙酯稀释，乙酸乙酯相分别用1M盐酸，水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，通过快速柱纯化，然后浓缩得到202克无色油状物，得到产物，产率86％。
化合物1-01A的制备
将1L的无水乙醇、202g化合物17-03A、90.1克对氯苯甲醛，129.5克三乙胺和24.3克3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓溴化物装入烧瓶中。在70℃下搅拌过夜。TLC监控反应化合物17-03A反应完全。反应混合物用乙酸乙酯稀释。洗涤有机相分别用1M盐酸洗涤，水洗涤，饱和碳酸氢钠水溶液，和饱和食盐水洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得314克粗品，产率100％，为油状物，粗品无需进一步纯化即可用于下一步。
化合物1-02A的制备
将1L甲醇、194.2g化合物1-01A和255.9g醋酸加入烧瓶中，然后向反应混合物中滴加251.9g异丙胺，在50℃搅拌。TLC显示反应完成，然后减压浓缩除去甲醇。向反应中加入乙酸乙酯稀释，有机相洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到106.8g粗品，为油状物，产率89％，不用纯化，直接用于一步。
化合物1-03A的制备
将46g化合物1-02A、35.8g 1-(4-硝基-苯基)-哌嗪、9.2克碘化亚铜、5.5克L-脯氨酸和33.2g碳酸钾加入烧瓶，然后加入500ml二甲亚砜，将反应在120℃下搅拌18-20小时。TLC检测化合物1-02A反应完全。反应液冷却至0℃。向混合物中加入乙酸乙酯萃取反应液。合并的有机相洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得油状物，然后柱层析纯化得24.2g，以上三步的总产率：40％。
化合物1-04A的制备
将52.8g化合物1-03A、300毫升1,4-二氧六环、300毫升乙醇和300毫升水加入烧瓶，然后慢慢加入174.5g的氢氧化钠，反应液回流48小时，TLC检测到化合物1-03A反应完全。反应液冷却至0度，调节反应液的pH至1左右，出现大量固体并过滤，固体干燥后得到50.2g产物，产率为99％。
化合物1-05A的制备
将39g化合物1-04A装入烧瓶中，然后加入270毫升三氟乙酸，和二氯甲烷，搅拌反应液，TLC检测化合物1-04A反应完毕。用二氯甲烷萃取反应液，有机洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得到39g，产率91％。
化合物1-06A的制备
将15.4g化合物1-05A、250ml二甲基甲酰胺加入到烧瓶中，然后将混合物冷却至0℃。向混合物中加入7.8g N-碘代丁二酰亚胺。将混合物搅拌过夜。TLC监控化合物1-05A反应完全。减压浓缩除去二甲基甲酰胺得到油状物，油状物用混合溶剂(乙酸乙酯/正己烷＝3/1)搅拌洗涤，出现大量固体，过滤，干燥后得14.1g固体，产率74％。
化合物1-07A的制备
将3.8g化合物1-06A、28ml二甲亚砜、5.8克甲磺酸钠、0.65克碘化亚铜，0.66克L-脯氨酸和0.46g氢氧化钠加入烧瓶。在N 2下将反应混合物在90℃下搅拌，TLC显示反应完成。将反应冷却至室温。将50ml饱和氯化铵缓慢加入到反应中。乙酸乙酯萃取。合并的有机相用无水硫酸镁干燥。减压浓缩得油状物。然后柱层析纯化(洗脱液：正己烷：乙酸乙酯：二氯甲烷＝8：1：1；5：1：1；3：1：1)获2.5g产物，产率71％。
化合物1-09A的制备
将10g化合物1-07A、150ml四氢呋喃和10g雷尼镍加入烧瓶，将反应混合物在室温在氢气下搅拌。TLC显示反应完成。过滤除去雷尼镍，滤液(含有化合物1-08A)不经进一步纯化用于下一步。将8.0g滤液、150ml二氯甲烷，和3.16g化合物011加入烧瓶。将反应混合物在-5℃下搅拌。TLC显示化合物1-08A反应完成。加入二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，所得油状物通过柱纯化得10.5g，产率73％。
本发明涉及的中间体化合物007可以采用下述方法制备：
Figure BDA0002354808810000381
化合物007-01A的合成
将化合物007-n(1.0当量)和N-甲基吗啉(1.1当量))的乙二醇二甲醚溶液冷却至-15℃，慢慢加入氯甲酸异丁酯(1.0当量)，加完后，在30分钟左右升至0℃。将析出的N-甲基吗啉盐酸盐通过过滤除去，用乙二醇二甲醚洗涤滤饼。滤液和洗涤液合并在大的烧瓶中，冷却至-15℃。将硼氢化钠(5.0当量)的水溶液加入到反应溶液中，产生大量气体，立刻加入水，析出大量白色固体，过滤，真空下干燥，得到化合物007-01A，为白色固体。
化合物007-02A的合成
将三丁基磷(2.0当量)和化合物007-01A(1.0当量)在二氯甲烷中的溶液中，加入二苯二硫醚(2.0当量)，反应液室温下搅拌24小时。TLC显示反应完成，将反应混合物用水洗涤三次，直至水相的PH约为7。将二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，得到残余物(油状物)，为007-02A粗品。
化合物007-03A的合成
将上述粗化合物007-02A溶解在二氯甲烷中，向溶液中加入三氟乙酸。将反应液在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成，反应液用水洗涤。二氯甲烷经无水硫酸钠干燥。除去二氯甲烷，得到大量白色固体。过滤，得到的白色固体用混合物溶剂(乙酸乙酯：己烷＝1：6)洗涤两次，过滤得化合物007-03A。
化合物007-04A的合成
向化合物007-03A(1.0当量)的二氯甲烷溶液中在0度下加入草酰氯，和一些二甲基甲酰胺。将反应液在室温下搅拌2小时左右。TLC显示反应完成。减压除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中，冷却至0℃，在0℃下加入哌啶-4-醇(1.5当量)二氯甲烷的溶液反应液的pH值用哌啶-4-醇调到8-9，反应液在0度下搅拌10-20分钟。TLC显示反应完成。然后将反应液分别用1N盐酸，水，盐水洗涤，分层后，得到的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压脱溶，通过柱层析纯化，得到目标化合物。
合成物007-05A的合成
将BCl-007-04A(1.0当量)在乙腈中的溶液用二乙胺(20当量)处理，搅拌。TLC显示反应完成。浓缩，得到残余物。将残余物不经进一步纯化用于下一步。
化合物007的合成
将化合物007-05A(1.0eq)和1M硼烷在四氢呋喃中的混合物在室温下搅拌。TLC显示反应完成。然后用4N碳酸钾水溶液将溶液的pH调节至10。将混合物用二氯甲烷萃取三次。将有机相用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到残余物。通过柱层析纯化残余物，得到目标化合物(化合物007)。
化合物1的制备
将10.5g化合物1-09A、5.9g化合物007、4.5g N,N-二异丙基乙基胺加入烧瓶。向反应混合物中加入90ml二甲基甲酰胺，将反应物在室温下搅拌，TLC显示化合物1-09A反应完成。减压除去溶剂，得到残余物，通过柱色谱纯化残余物，获得11.6g化合物1，产率85％。
化合物1的核磁数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),7.80(d,J＝2Hz,1H),7.58(dd,J1＝1.6,J2＝8.0 1H),7.38(d,J＝8.8 2H),7.30-7.16(m,7H),6.97-6.84(m,6H),6.57(d J＝12,1H),6.53(s,1H),6.37(d J＝8,1H),4.54(bra,1H),4.36-4.29(m,1H),4.03(bra,1H),3.4-3.5(m,5H),3.30-3.32(m,1H),3.14-3.08(m,8H),2.9(s,3H),2.67(s,3H),2.41-1.60(m,9H),1.36(s,3H),1.34(s,3H)，1.28-1.26(m,2H),m/z(M+1)：1131.0。
制备实施例2：
本实施例制备了化合物1，具体制备方法包括以下，所述方法对应于方法II：
Figure BDA0002354808810000411
第一步制备p-01A
将物料p-k01(75g)、乙酰乙酸乙酯(52.9g)、哌啶(2.6mL)、乙酸(8mL)加入到甲苯(270L)中，加热回流，除去反应中生成的水，TLC跟踪反应直至物料p-k01消失，反应体系降至室温，用乙酸乙酯(150mL)稀释，有机相洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，得棕红色油状物，粗品直接用于下一步反应。
第二步：制备p-02A
将第一步得到的p-01A粗品(1131.2g)加入到无水乙醇(515g)中，依次加入1-k02(58.4g)、三乙胺(84.2g)、3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑溴化物(15.7g)，通入氮气，体系升温至70±2℃，搅拌，TLC跟踪反应直至物料p-01A消失，反应体系降至室温，用乙酸乙酯稀释，洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，样品过滤浓缩，得棕红色油状物，粗品直接用于下一步。
第三步：制备p-03A
将第二步得到的p-02A粗品(181.5g)加入到甲醇(1.10L)中，依次加入异丙胺(235.4g)、乙酸(239.0L)，通入氮气，体系升温至50±2℃，保温搅拌，TLC跟踪反应直至物料p-02A消失，反应体系降至室温，减压浓缩，乙酸乙酯稀释，有机相洗涤，无水硫酸镁干燥，样品过滤浓缩得粗品，粗品用石油醚、乙酸乙酯体系进行柱层析，得白色固体40g。(前三步产率：23％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49–7.36(m,2H),7.31–7.23(m,3H),7.02(s,1H),6.83(ddd,J＝10.0,2.5,1.3Hz,1H),4.28(p,J＝7.0Hz,1H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),2.65(s,3H),1.34(d,J＝7.1Hz,6H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H).
第四步：制备p-04B
将p-03A(40g)加入到1,4-二氧六环(200mL)、乙醇(200mL)、水(200mL)的混合溶液中，加入氢氧化钠(133.7g)，加热至回流，保温搅拌，TLC跟踪反应直至物料p-03A消失，反应体系降至室温，体系调节PH值至1～2，过滤，滤饼用水充分洗涤，固体真空干燥，得白色固体p-04B，直接用于下一步反应。
第五步：制备p-05B
将上步p-04B粗品(37.84g)加入到二氯甲烷(56mL)和三氟乙酸(168mL)的混合溶液中，通入氮气，室温搅拌,TLC跟踪反应直至物料p-04B消失，体系加入二氯甲烷稀释，加水，搅拌0.5小时，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，粗品直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64–7.46(m,2H),7.43–7.24(m,2H),7.20–7.09(m,1H),6.94(t,J＝1.6Hz,1H),6.72(ddd,J＝10.8,2.4,1.4Hz,1H),6.24(d,J＝1.0Hz,1H),4.16(hept,J＝7.0Hz,1H),2.45–2.27(m,3H),1.32(d,J＝7.0Hz,6H).
第六步：制备p-06A
将上步p-05B粗品(34.0g)加入到二甲亚砜(340mL)中，依次加入1-(硝基苯基)哌嗪(51.96g)、碘化亚铜(7.96g)、[(2,6-二甲苯基)氨基](氧)乙酸(DMPAO)(16.15g)、碳酸钾(46.21g)，反应体系用氮气保护，加热至120±5℃，保温搅拌，TLC检测反应，至原料反应完全，降至室温，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯多次萃取，至水相基本无产品，合并有机相，洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得粗品，粗品用石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷体系进行柱层析，得黄色固体27.33g。(三步产率：61％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16–7.97(m,2H),7.58–7.44(m,2H),7.39–7.18(m,2H),7.09–6.94(m,2H),6.46(dt,J＝12.5,2.3Hz,1H),6.37–6.29(m,1H),6.27–6.12(m,2H),4.18(hept,J＝7.0Hz,1H),3.55–3.45(m,4H),3.18–3.05(m,4H),2.45–2.26(m,3H),1.32(d,J＝7.0Hz,6H).
第七步：制备p-07A
将p-06A(27.33g)加入到N,N-二甲基甲酰胺(274mL)中，通入氮气，体系降温至0±5℃，加入碘代丁二酰亚胺(12.71g)，停止冷却，继续搅拌，TLC跟踪反应直至物料p-06A消失，反应液浓缩至干，粗品加入石油醚乙酸乙酯的混合液(v/v＝3/1)中，室温搅拌2小时，过滤，滤饼洗涤，固体真空干燥，得黄色固体p-07A。(产率：72％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝9.4Hz,2H),7.50–7.35(m,2H),7.33–7.20(m,2H),7.06(d,J＝9.5Hz,2H),6.59(d,J＝12.4Hz,1H),6.42(d,J＝2.1Hz,1H),6.22(d,J＝9.2Hz,1H),4.25(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(t,J＝5.3Hz,4H),3.23(t,J＝5.2Hz,4H),2.45(s,3H),1.34(d,J＝7.0Hz,6H).
第八步：制备p-08A
将p-07A(47.7g)加入到二甲亚砜(496mL)中，依次加入甲磺酸钠(73.8g)、碘化亚铜(8.3g)、L-脯氨酸(8.3g)、氢氧化钠(5.8g)，反应体系用氮气保护，加热至100±5℃，保温搅拌，TLC检测反应，至原料反应完全，反应体系降至室温，加入饱和氯化铵溶液淬灭，水相用乙酸乙酯多次萃取，至水相基本无产品，合并有机相，洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得粗品，粗品用石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷体系进行柱层析，得黄色固体22.64g。(产率：51％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14–8.00(m,2H),7.47–7.36(m,2H),7.34–7.26(m,2H),7.12–6.95(m,2H),6.67–6.51(m,2H),6.45–6.32(m,1H),4.34(p,J＝7.0Hz,1H),3.62–3.47(m,4H),3.25(dd,J＝6.8,3.9Hz,4H),2.92(s,3H),2.69(s,3H),1.36(d,J＝7.1Hz,6H).
第九步：制备p-09A
将p-08A(227g)加入到乙醇(684g)中，依次加入氯化铵溶液(300.8g)、铁粉(72.6g)，反应回流，TLC跟踪反应直至物料p-08A消失，降至40±5℃，加入二氯甲烷(750mL)，过滤，浓缩，固体真空干燥，得淡黄色固体212.5g(产率：98％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),6.73(d,J＝8.2Hz,2H),6.56(d,J＝24.3Hz,4H),6.38(d,J＝9.2Hz,1H),4.64(s,2H),4.34(p,J＝7.1Hz,1H),3.15(t,J＝4.7Hz,4H),2.93(d,J＝17.6Hz,7H),2.68(s,3H),1.36(d,J＝7.0Hz,6H).
第十步：制备p-10A
将物料化合物-011(234.1g)、吡啶(85.0g)加入到二氯甲烷(1.67L)中，体系降温至-5±5℃，滴加预先配置的p-09A(208.2g)二氯甲烷(6.25L)溶液，滴加结束，保持温度-5±5℃，搅拌，HPLC监控反应直至物料p-09A消失，反应液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，粗品用正庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷体系进行柱层析，得浅黄色固体228.02。(产率：73％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.33–8.12(m,2H),7.92(dd,J＝9.9,8.8Hz,1H),7.45–7.22(m,4H),6.96–6.81(m,4H),6.67–6.48(m,2H),6.39(ddd,J＝9.2,2.1,1.2Hz,1H),4.34(p,J＝7.1Hz,1H),3.13(tq,J＝11.5,7.1,5.4Hz,8H),2.91(s,3H),2.68(s,3H),1.35(d,J＝7.0Hz,6H).
第十一步：制备化合物1
将p-10A(180g)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2L)中，加入化合物-007(63.7g)、二异丙基乙胺(80.1g)，通入氮气，室温搅拌，HPLC监控反应直至物料p-10A消失，反应液直接浓缩至干，粗品用二氯甲烷溶解，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得浅黄色固体化合物1。(产率：86％)。
这里制备的化合物1的核磁数据与实施例1中的数据是一致的。
效果试验
本发明的合成方法减少了步骤，使用的试剂、溶剂、温度大大降低了生产成本，缩短了生产周期，提高了产率，提高了批量产能。
本发明各个步骤优选反应条件的效果证明
1.对应于上文所述方法I中从化合物1-06A制备化合物1-07A的优选反应条件
Figure BDA0002354808810000461
进行了编号为1-1、1-2和1-3的三批试验，1-1试验具体反应操作与上文制备实施例1中从化合物1-06A制备化合物1-07A完全相同，1-2和1-3试验采用的反应操作采用与上文制备实施例1中从化合物1-06A制备化合物1-07A的类似操作，除了分别采用不同的反应温度130℃和180℃之外，进行反应。结果发现，1-1试验的产率是71％，1-2和1-3试验的收率分别是59％和19％。
上述试验数据显示，编号为1-1的产率最高，接近最差批次的三倍，证明编号为1-1的反应条件具有出人意料的技术效果。
2.对应于上文所述方法I中从化合物1-07A制备化合物1-09A的优选反应条件
进行了批次编号为2-1、2-2的两个批次的试验，2-2试验具体反应操作采用与上文制备实施例1中从化合物1-07A制备化合物1-09A的操作相同，而2-1试验与上文制备实施例1中从化合物1-07A制备化合物1-09A的操作类似，除了在从化合物1-07A制备化合物1-08A时采用吡啶，在从化合物1-07A制备化合物1-09A时采用四氢呋喃，这种溶剂选择恰恰是上文所述专利1所采用的。
结果发现，2-2试验收率是72.9％，而2-1试验收率是50％。
上述试验结果证明，相比于采用专利采用的溶剂，而采用本发明优选的四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂，收率提高了约20％。证明了编号为2-2的反应条件具有出人意料的技术效果。

Claims (16)

1.一种制备具有以下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
Figure FDA0002354808800000011
其中，
R1是SO2R’，
R2是C1-C4烷基，
R3是C1-C4烷基，
R4是卤素，
R5是卤素，
R6选自H、卤素、C1-C4烷基，
R7是羟基，C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基羰基，
Rb是氢或C1-C4烷基，
n、r和s各自独立地是1、2、3、4、5或6，优选的是，r和s都是2而n是3、4或5，更优选的是，n、r和s都是2，
R’是C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基，
X是碳或氮，当X是氮时，则Rb是H，
所述方法包括以下步骤：
1)使式1化合物与式2化合物反应，生成式I化合物
Figure FDA0002354808800000021
式中，R1，R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
Figure FDA0002354808800000022
式中，R6，R7，Rb，r，s和n如上述式(I)中所定义。
2.根据权利要求1的方法，其中C1-C4烷基选自甲基、丙基或异丙基；卤素选自氟、氯，C1-C4烷氧基羰基为叔丁氧基羰基。
3.根据权利要求1的方法，包括：
步骤1)中，相对于式1化合物1摩尔当量，式2化合物是约1.5至3.0eq，在催化剂例如N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)，例如约2.0至4.0eq的DIPEA的存在下，和/或在有机溶剂例如DMF中进行。
4.根据权利要求1的方法，其中，
式1化合物的制备包括以下步骤：
1’)使式1’化合物与式2’化合物反应生成式1化合物
Figure FDA0002354808800000031
式中，R1，R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
Figure FDA0002354808800000032
5.权利要求4的方法，包括以下特征的一个或多个：
步骤1’)中，式2’化合物相对于式1’化合物1摩尔当量是约1.5至3.0eq；
步骤1’)中，在一种极性溶剂或多种极性溶剂的混合物、优选四氢呋喃、或四氢呋喃和二氯甲烷的混合物中进行；
步骤1’)中，在有机碱的存在下进行；
步骤1’)中，在温度约-10℃至10℃的范围进行。
6.权利要求4或5的方法，包括以下特征的一个或多个：
式1’化合物的制备包括以下步骤：
1”)使式1”化合物与烷基磺酸盐(例如R1Na)生成式2”化合物
Figure FDA0002354808800000041
式1”中R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
Figure FDA0002354808800000042
式2”中的R1、R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
2”)使式2”化合物生成式1’化合物。
7.权利要求6的方法，包括以下特征的一个或多个：
步骤1”)中，相对于式1”化合物1摩尔当量，与烷基磺酸盐(例如R1Na)的用量是约10至15eq；
步骤1”)中，相对于式1”化合物1摩尔当量，在催化剂例如金属碘化物是约0.5至1.0eq，L-脯氨酸约1.0-1.3eq，碱金属氢氧化物的存在下，和/或在有机溶剂中，在约80-110℃进行；和/或
步骤2”)中，采用催化剂，选自雷尼镍、铁粉；
步骤2”)中，在极性溶剂例如四氢呋喃中进行。
8.权利要求6或7的方法，包括以下特征的一个或多个：
式1”化合物的制备包括以下步骤：
1”’)使式1”’化合物与式2”’化合物反应，生成式3”’化合物，
Figure FDA0002354808800000051
式1”’中R5如上述式(I)中所定义；
Figure FDA0002354808800000052
式2”’中的R2如上述式(I)中所定义；
Figure FDA0002354808800000053
式3”’中的R2和R5如上述式(I)中所定义；
2”’)使式3”’化合物与式4”’化合物反应，生成式5”’化合物，
Figure FDA0002354808800000054
式4”’中的R4如上述式(I)中所定义；
Figure FDA0002354808800000061
式5”’中的R2，R4和R5如上述式(I)中所定义；
3”’)使式5”’化合物与式6”’化合物反应，生成式7”’化合物，
Figure FDA0002354808800000062
式6”’中的R3如上述式(I)中所定义；
Figure FDA0002354808800000063
式7”’中的R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
4”’)使式7”’化合物生成式8”’化合物，
Figure FDA0002354808800000071
式8”’中的R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
5”’)使式8”’化合物生成式9”’化合物，
Figure FDA0002354808800000072
式9”’中的R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
6”’)使式9”’化合物生成式10”’化合物，
Figure FDA0002354808800000073
Figure FDA0002354808800000081
式10”’中的R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
7”’)使式10”’化合物生成式1”化合物。
9.权利要求8的方法，其中，式1”’，式3”’，式5”’和式7”’中，R5取代在苯环上的间位，或R5和Br都取代在苯环上的间位。
10.权利要求8或9的方法，包括以下特征的一个或多个：
步骤1”’)中，式1”’化合物的用量是约0.4～0.5M；
步骤1”’)中，在有机碱例如四氢吡咯，哌啶的存在下，和/或在AcOH的存在下，和/或在有机溶剂，在回流下，进行约18-20小时；
步骤2”’)中，在有机碱，3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓溴化物的存在下，和/或在极性溶剂存在下，在约60-80℃，优选约70℃，进行18-20小时；
步骤3”’)中，式6”’化合物的用量是相对于式5”’化合为8-15eq；
步骤3”’)在极性溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇中进行；
步骤3”’)在AcOH、优选相对于式5”’化合物为约10eq的AcOH存在下，和/或在40-70℃，例如50℃，进行约18～20小时；
步骤4”’)中，式7”’化合物与1-(硝基苯基)哌嗪、优选相对于式7”’化合物的约1.8～2eq的1-(硝基苯基)哌嗪反应；
步骤4”’)在催化剂例如金属碘化物、L-脯氨酸、碳酸盐存在下，和/或在有机溶剂在110-130℃，进行约18-20小时；
步骤5”’)中，在过量碱比如氢氧化物的存在下进行；
步骤5”’)中，在混合溶剂例如二氧六环:EtOH:H2O＝1:1:1的混合溶剂中进行；
步骤5”’)中，进行回流，约40-50小时；
步骤6”’)在TFA和DCM中进行约30分钟-1小时；
步骤7”’)在N-碘代丁二酰亚胺(NIS)存在下，和/或在有机溶剂中，在0℃～RT中进行；
步骤1’)和2”)在一锅法中进行。
11.权利要求4或5的方法，包括以下特征的一个或多个：
步骤1”)中，相对于式1”化合物1摩尔当量，式2”化合物的用量是约10至15eq；
步骤1”)中，相对于式1”化合物1摩尔当量，在催化剂例如金属碘化物是约0.5至1.0eq，L-脯氨酸约1.0-1.3eq，碱金属氢氧化物的存在下，和/或在有机溶剂中，在80-110℃进行；
步骤(2”)采用催化剂，选自雷尼镍、铁粉；
步骤(2”)在极性溶剂例如乙醇或异丙醇中进行。
12.权利要求11的方法，包括以下特征的一个或多个：
式1”化合物的制备包括以下步骤：
(1”’)使式1”’化合物与式2”’化合物反应，生成式3”’化合物，
Figure FDA0002354808800000091
式1”’中R5如上述式(I)中所定义；
Figure FDA0002354808800000092
式2”’中的R2如上述式(I)中所定义；
Figure FDA0002354808800000101
式3”’中的R2和R5如上述式(I)中所定义；
2”’)使式3”’化合物与式4”’化合物反应，生成式5”’化合物，
Figure FDA0002354808800000102
式4”’中的R4如上述式(I)中所定义；
Figure FDA0002354808800000103
式5”’中的R2、R4和R5如上述式(I)中所定义；
3”’)使式5”’化合物与式6”’化合物反应，生成式7”’化合物，
Figure FDA0002354808800000104
式6”’中的R3如上述式(I)中所定义；
Figure FDA0002354808800000111
式7”’中的R2、R3、R4和R5如上述式(I)中所定义；
4”’-a)使式7”’化合物生成式11”’化合物，
Figure FDA0002354808800000112
式11”’中的R2、R3、R4和R5如上述式(I)中所定义；
5”’-a)使式11”’化合物生成式12”’化合物，
Figure FDA0002354808800000113
式12”’中的R2、R3、R4和R5如上述式(I)中所定义；
6”’-a)使式12”’化合物生成式10”’化合物，
Figure FDA0002354808800000121
式10”’中的R2、R3、R4和R5如上述式(I)中所定义；
7”’)使式10”’化合物生成式1”化合物。
13.权利要求11的方法，其中，式3”’，式5”’，式7”’，式11”’和式12”’中，R5取代在苯环上的间位，或者R5和Br都取代在苯环上的间位。
14.权利要求10-13任一项的方法，包括以下特征的一个或多个：
步骤1”’)中，在有机碱例如哌啶和/或在AcOH的存在下，和/或在有机溶剂中，在回流下，进行18-20小时；
步骤2”’)在有机碱例如三乙胺，3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓溴化物的存在下，和/或在极性溶剂中，在约60-80℃，进行18-20小时；
步骤3”’)中，相对于式5”’化合物1摩尔当量，式6”’化合物的用量是约8-15eq，
步骤3”’)在极性溶剂中进行；
步骤3”’)在AcOH存在下，和/或在约40-70℃，进行约18～20h小时；
步骤4”’-a)在碱的存在下进行；
步骤4”’-a)在极性溶剂例如1,4-二氧六环、乙醇和水的混合溶液中进行；
步骤5”’-a)在有机溶剂中进行；
步骤5”’-a)在强酸例如盐酸、硫酸或三氟乙酸的存在下进行；
步骤6”’-a)中，式12”’化合物与1-(硝基苯基)哌嗪反应；
步骤6”’-a)在催化剂例如金属碘化物、[(2,6-二甲苯基)氨基](氧)乙酸(DMPAO)，碳酸盐的存在下进行；
步骤7”’)在碘代丁二酰亚胺(NIS)，和/或在DMF中，在0℃～RT中进行。
15.具有下述结构式之一的化合物
Figure FDA0002354808800000131
16.权利要求15所述的化合物作为中间体用于制备式(I)化合物的用途。
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