CN102725272B - 取代吡唑啉羧酸脒衍生物的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机化学，尤其是制备已知为强效5-HT6拮抗剂的式(I)的吡唑啉羧酸脒的方法。本发明还涉及这些化合物的新中间体。

Description

取代吡唑啉羧酸脒衍生物的合成
本发明涉及有机化学，特别是涉及制备已知为强效5-HT6拮抗剂的吡唑啉羧酸脒衍生物的方法。本发明还涉及这些化合物的新中间体。
背景技术
在WO 2008/034863中首次公开了作为强效5-HT6拮抗剂的磺酰基吡唑啉羧酸脒衍生物。在WO 2009/115515中公开了具有相同药理学活性的相关(杂)芳基磺酰基吡唑啉羧酸脒。在这些申请中所公开的合成路线具有合理的收率，但它们在理论上并不适于以临床发展中的药物所需要的规模合成，更不用说以市售药物所需要的规模。
本发明的目的在于开发一种磺酰基吡唑啉羧酸脒衍生物的新合成路线，其具有改善的原子效率[Trost,B.M.Science 1991,254,1471;Sheldon,R.A.Pure Appl.Chem.2000,72,1233]以及与已知路线相比更高的收率，在温和的反应条件下使用易于获得或达成的构建单元，并限制有害化学物的使用和释放。
公开内容
已经发现一种新的更具原子效率的合成路线，其在更温和的条件下以比已知路线实质上更高的收率制备(芳基)磺酰基吡唑啉羧酸脒衍生物，更易于扩大规模。本发明涉及一种制备式(I)化合物或前述任一的互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐的方法：
其中：
-R1选自氢或烷基(C1-4)基团，任选被一至三个氟原子或羟基基团取代，
-R2代表氢或烷基(C1-4)基团，任选被一至三个氟原子，羟基基团，苄氧基甲基基团，氨基基团，单甲基氨基基团，二甲基氨基基团或Boc-、Fmoc-或Cbz-保护的氨基基团取代，其中烷基(C1-4)基团可以引入酮基，磺酰基或N、O或S原子，
-R3代表氢或烷基(C1-4)基团，任选被一至三个氟原子，羟基基团，苄氧基甲基基团，氨基基团，单甲基氨基基团，二甲基氨基基团或Boc-、Fmoc-或Cbz-保护的氨基基团取代，其中烷基(C1-4)基团可以引入酮基，磺酰基或N、O或S原子，或
R1和R2与标记为‘a’和‘b’的碳原子一起形成C5-8-环烷基环，任选被一至三个氟原子，羟基基团或烷基(C1-4)基团取代，或，
R2和R3与标记为‘b’的碳原子一起形成C3-8-环烷基环，任选被一至四个氟原子，一或两个甲基基团或羟基基团取代，或
R2和R3与标记为‘b’的碳原子一起形成C5-8-杂环烷基环，任选被一至四个氟原子，一或两个甲基基团，苄基基团或羟基基团取代，
-R4代表氢或烷基(C1-4)基团，任选被一至三个氟原子或羟基基团取代，或R4代表单环芳基或杂芳基基团，任选被一至五个取代基Q取代，所述取代基Q可以相同或不同，选自卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，C1-3-烷基，C1-3-烷氧基，羟基，氨基，乙酰基，乙酸胺基，三氟乙酰胺基，-CONH2，-SO2NH2或-CO2H，或
R3和R4与标记为‘b’和‘c’的碳原子一起形成C3-8-环烷基环，任选被一至四个氟原子，一或两个甲基基团或羟基基团取代，或
R3和R4与标记为‘b’和‘c’的碳原子一起形成C5-8-杂环烷基环，任选被一至四个氟原子，一或两个甲基基团，苄基基团或羟基基团取代，
-R5代表氢或甲基，
-R6选自氢原子，或烷基(C1-4)基团，任选被一至三个氟原子或羟基基团取代，
-R7代表单环的，或稠合双环的芳香或杂芳香基团，所述基团是未取代的或被一至五个如上所定义的取代基Q取代，或R7代表2-芳基-乙烯基基团或2-芳基-乙炔基基团，或
R7代表未取代的或被一至四个氟原子或CF3基团取代的哌啶基基团，或
R7代表2,3-二氢吲哚基基团或苯并咪唑-2-酮基团
包括以下步骤：
(i)将式(IIa)的取代4,5-二氢-(1H)-吡唑或式(IIb)的异构的取代4,5-二氢-3H-吡唑与式R6-N=C=S的异硫氰酸酯反应：
其中R1，R2，R3，R4和R5具有以上给出的含义，R6具有以上给出的含义，
从而得到式(IIIa)的取代4,5-二氢-(1H)-吡唑-1-硫代羧酸酰胺或式(IIIb)的互变异构的取代4,5-二氢-(1H)-吡唑-1-硫代甲亚胺酸（carboximidothioic acid）：
(ii)将所得到的式(IIIa)或(IIIb)的化合物与通式Rx-L的烷基化试剂反应，其中Rx代表线性(C1-8)-烷基基团以及L代表离去基团，优选选自Br、Cl或I，从而得到式(IV)的化合物：
(iii)将所得到的式(IV)化合物与式R7SO2NH2的磺酰胺衍生物反应，其中R7具有以上给出的含义，从而得到式(I)的化合物：
在步骤(i)中，将作为游离碱或其盐的反应物溶解在合适的溶剂中，所述溶剂优选极性溶剂，最优选(C1-8)-醇，或其混合物，任选地含有水。所述反应优选在升高的温度下，最优选在回流下进行大约1-16小时，优选大约2.5至大约5小时。
在步骤(ii)中，也将作为游离碱或其盐的反应物溶解在合适的溶剂中，所述溶剂优选极性溶剂，例如乙腈，甲基乙基酮，(C1-8)-醇，或极性溶剂的混合物，最优选甲醇或乙腈。所述反应优选在升高的温度下进行，但可在室温下进行。优选在大约40°C至大约50°C之间的温度。最优选的是反应温度为50°C。反应时间在大约1小时至大约5小时之间。优选的通式Rx-L的烷基化试剂，其中Rx代表线性(C1-8)-烷基基团以及L代表“离去基团”，优选自Br、Cl或I，为甲基卤化物。最优选的是甲基碘。
在步骤(iii)中，将作为游离碱或其盐的反应物溶解在合适的溶剂中，所述溶剂优选极性溶剂，最优选乙腈。所述反应优选在升高的温度下，优选在回流下进行大约16-72小时，优选大约10至大约16小时。
本发明涉及具有式(I)的化合物的外消旋物、非对映异构体混合物以及单个的立体异构体。本发明还涉及具有式(I)的化合物的E异构体，Z异构体以及E/Z混合物以及它们的盐。本发明还涉及具有式(IIIa)，(IIIb)和(IV)的化合物的外消旋物、非对映异构体混合物以及单个的立体异构体以及具有式(IIIa)，(IIIb)和(IV)的化合物的盐形式。
本发明还涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中
-R1选自氢或烷基(C1-2)基团，
-R2代表氢或烷基(C1-3)基团，任选被一至三个氟原子或羟基基团取代，
-R3代表氢或烷基(C1-3)基团，任选被一至三个氟原子或羟基基团取代，或
R1和R2与标记为‘a’和‘b’的碳原子一起形成C5-8-环烷基环，或，
R2和R3与标记为‘b’的碳原子一起形成C3-8-环烷基环，任选被一至四个氟原子或羟基基团取代，或
R2和R3与标记为‘b’的碳原子一起形成C5-8-杂环烷基环，任选被甲基或苄基基团或羟基基团取代，
-R4代表氢或烷基(C1-2)基团，或R4代表单环芳基或杂芳基基团，任选被一至三个如上所定义的取代基Q取代，或
R3和R4与标记为‘b’和‘c’的碳原子一起形成C5-8-环烷基环，或
R3和R4与标记为‘b’和‘c’的碳原子一起形成C5-8-杂环烷基环，任选被甲基或苄基基团取代，
-R5代表氢，
-R6选自氢或烷基(C1-3)基团，任选被一至三个氟原子取代，
-R7代表单环的，或稠合双环的芳香或杂芳香基团，该基团是未取代的或被一至五个如上所定义的取代基Q取代或R7代表2-芳基-乙烯基基团或2-芳基-乙炔基基团，或
R7代表哌啶基基团，或
R7代表2,3-二氢吲哚基基团或苯并咪唑-2-酮基团
另一实施方案涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中所述部分：
选自：
-R6选自氢或烷基(C1-3)基团，任选被一至三个氟原子取代，
-R7代表单环的，或稠合双环的芳香或杂芳香基团，该基团是未取代的或被一至五个如上所定义的取代基Q取代，或R7代表2-芳基-乙烯基基团或2-芳基-乙炔基基团，或
R7代表哌啶基基团，或
R7代表2,3-二氢吲哚基基团或苯并咪唑-2-酮基团
另一实施方案涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中所述部分：
选自：
-R6选自氢或烷基(C1-2)基团，任选被三个氟原子取代，
-R7代表单环的，或稠合双环的芳香或杂芳香基团，该基团是未取代的或被一至两个选自甲基，甲氧基，氟代，氯代，溴代，氰基，乙酰胺基，三氟乙酰胺基，三氟甲基，氨基或羟基的取代基取代
一个具体实施方案涉及一种制备具有下式的化合物及其互变异构体和盐形式的方法：
包括以下步骤：
(i)将按WO 2008/034863中所公开合成的2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-烯或2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-1-烯，或其盐与异硫氰酸乙酯反应从而得到2,3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代羧酸乙基酰胺或其互变异构体
(ii)将其与碘甲烷或p-甲苯磺酸甲酯反应得到N-乙基-2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代甲亚胺酸甲基酯，
(iii)将后者，作为游离碱或其盐，与4-乙酰胺基苯磺酰胺(CAS121-61-9，可商业获得)反应得到N-(4-{[(2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亚甲基]-氨磺酰基}-苯基)-乙酰胺
(iv)在酸性条件下将后者脱保护，得到4-氨基-N-[(2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亚甲基]-苯磺酰胺
另一具体实施方案涉及一种如上所述的方法，其中步骤(iii)由N-乙基-2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代甲亚胺酸甲基酯与磺胺(CAS129-56-6，可商业获得)反应得到4-氨基-N-[(2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亚甲基]-苯磺酰胺构成：
另一实施方案涉及式(IIIa)，(IIIb)或(IV)的化合物：
其中R1，R2，R3，R4，R5和R6具有以上给出的含义，以及前述任一的互变异构体，立体异构体及盐，这些化合物可用于合成式(I)的化合物。
如果需要，可以通过任何适当的分离或纯化方法，诸如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚层色谱法、制备型低或高压液相色谱法或者这些方法的组合来分离及纯化在此所描述的化合物和中间体。制备以及实施例说明如何分开以及分离所述化合物，但也可以使用其他相当的方法。
本发明的化合物可以包含一或多个不对称中心以及可以因此以外消旋物及外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物及单个非对映异构体的形式存在。
取决于各种取代基的性质，所述分子可以具有另外的不对称中心。各个这样的不对称中心将独立地产生两个光学异构体。所有可能的光学异构体、对映异构体及非对映异构体，混合物以及作为纯的或部分纯化的化合物都属于本发明。本发明包括这些化合物的所有这样的异构形式。式(I)以不具有优选立体化学的方式给出这类化合物的结构。这些光学异构体的单独合成，或者它们的色谱分离，可以通过已知的方法，适当地修饰在此所公开的方法来实现。它们的绝对立体化学可以通过晶体产物或晶体中间体的X-射线晶体衍射法来确定，如果必要，所述晶体产物或晶体中间体用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂来衍生。可以通过熟知的方法将化合物的外消旋混合物分离为单个对映异构体，例如，将化合物的外消旋混合物偶联到对映异构纯的化合物从而形成非对映异构体混合物，接着通过标准方法，例如分级结晶或色谱法分离单个非对映异构体。所述偶联经常由使用对映异构纯的酸或碱，例如(-)-二-对甲基苯甲酰基-D-酒石酸或(+)-二-对甲基苯甲酰基-L-酒石酸形成盐组成。然后可以通过解离所加入的手性残基将所述非对映异构衍生物转变为纯的对映异构体。还可以运用手性固定相通过熟知的色谱方法将所述化合物的外消旋混合物直接分离。可选地，可以通过本领域熟知的方法使用旋光纯的起始原料或已知构型的试剂通过立体选择性合成法来得到化合物的任何对映异构体。
式(I)化合物的顺反异构体，或其药学上可接受的盐，也属于本发明，以及这也适用于式(I)化合物的互变异构体。
本新路线中的合成策略本质上不同于已知路线，在所述合成的不同阶段和/或经由不同种类的构建单元引入R6和R7取代基。从在本新路线以及先前公开的路线中都为常用构建单元的互变异构的式(IIa)或(IIb)的中间体开始，将R6取代基从异硫氰酸酯引入而不是从胺(WO2009/115515中所公开的路线1和3)或硫脲(WO 2009/115515中所公开的路线2)构建单元引入。同样地，互变异构的式(IIIa)或(IIIb)的新中间体在中性条件下以最大原子效率(100%)形成，易于扩大规模。式(IV)的新中间体，其中生成容易取代的S-烷基离去基团，在温和的烷基化条件下容易地从(IIIa)/(IIIb)获得。相反地，WO 2009/115515中所公开的路线3要求明显苛刻的条件来就地生成将在最后阶段被R6胺构建单元取代的卤素离去基团。新路线的最后一步是取代来自中间体(IV)的S-烷基离去基团，但不同于WO 2009/115515中所公开的路线1，其中R6胺构建单元替代S-烷基部分，本新路线以显著地在中性条件以及温和加热下引入R7磺酰胺构建单元结束。WO 2009/115515中所公开的路线1和3在更苛刻的条件下从所述路线中的在前阶段带来R7磺酰基取代基，而相反地，WO 2009/115515中所公开的路线2也在碱性条件下但用更具反应性的R7磺酰氯构建单元在最后阶段引入R7磺酰基取代基(因此限制所述R7残基中未保护的亲核部分的使用)。同样地，新路线包括对R7取代基中的官能团耐受性的改善—在此在数个实施例，例如化合物4的合成中说明，化合物4的合成中已经在无需保护的情况下化学选择性地引入含有氨基芳基官能团的R7取代基。
除了合成策略以及相关的所述步骤通常可在其下进行的反应条件的温和程度的明显不同之外，本新路线明显地得益于数个其它的方面，这在扩大规模期间获得具体的关联性。WO 2009/115515中所公开的路线3使用腐蚀性的卤化剂，因此其具有局限性。WO 2009/115515中所公开的路线1在强碱性条件下使用有毒的CS2以及具有以下缺点：引入两摩尔当量的烷基化剂以及涉及2个其中每个释放一摩尔当量的烷硫醇的步骤。所述新路线，避免强碱性或酸性条件，不使用CS2，引入仅一当量的烷基化剂以及含有仅一个其中释放一摩尔当量烷硫醇的步骤。虽然在后的论据也适用于WO 2009/115515中所公开的路线2，在该路线中使用反应性磺酰氯构建单元的要求可以是一个限制因素—不仅在操作中，而且在特殊情况下也在官能团耐受性中。作为对化合物4的合成的说明，4-氨基苯基磺酰基部分的并入经由WO 2009/115515中的路线2，要求保护所述氨基。所述N-乙酰基保护基的去除(来自N-乙酰基磺胺酰氯，CAS121-60-8，可商业获得)涉及将在具有伴随磺酰胺水解风险的强酸性(腐蚀性)条件下进行的另一步骤，因此仅仅产生如所说明的中等收率。
在原材料可得性以及环境因素变得越发重要的时代，尤其是对于以大规模进行的方法，原子效率是一种已被认识的评估合成路线的参数。所述原子效率[Sheldon,R.A.Pure Appl.Chem.2000,72，1233](表示为百分比)可以通过取最终产物的分子量占所有使用的转移其原子形成产物的构建单元的加合分子量的比例来计算。如对本发明的化合物4所做的比较，基于所要求的获得最终产物的步骤，排除在所有路线中常见的式(IIa)/(IIb)中间体的合成，以图示说明了来自本发明的新路线在原子效率以及总收率两方面优于现有技术中公开的路线：
WO 2009/115515中所公开的路线1：
原子效率：[349.46/(172.21+76.14+(2x141.93)+124.19+45.08)]x100%=50%
收率：40%x25%x67%=7%
WO 2009/115515中所公开的路线2：
原子效率：[349.46/(104.18+141.93+124.19+233.67+36.46)]x100%=55%
收率：100%x78%x77%x55%=33%(该具体实施例最后两步的收率没有在WO 2009/115515中说明，但在本公开中具体说明了)
新路线：
原子效率：[349.46/(124.19+87.15+141.93+172.21)]x100%=67%
收率：83%x97%x67%=54%(第一步：从吡唑啉HCl盐扩大规模)
定义
用于描述在此公开的化合物的普通术语带有它们通常的含义。术语烷基表示单价饱和的，支链的或直链的烃链。除非另有说明，这种链可以含有1到18个碳原子。这种烷基的代表为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，异己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，等等。当有资格作为“低级”时，所述烷基将含有1到6个碳原子。相同的碳含量适用于母体术语“烷烃”，以及适用于衍生术语例如“烷氧基”。各种含有烃的部分的碳含量通过指定所述部分中的最小及最大碳原子个数的前缀标明，例如，前缀Cx-y定义存在的碳原子的数目从整数“x”到整数“y”，包括端值在内。‘烷基(C1-3)’例如，包括甲基，乙基，正丙基或异丙基，以及‘烷基(C1-4)’包括‘甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，2-丁基，异丁基或叔丁基’。
术语‘芳基’包括单-或多环的芳香族基团，包括苯基，萘基，1,2,3,4-四氢-萘基，茚基，芴基，蒽基，菲基，稠四苯基(naphthacenyl)以及薁基。‘杂芳基’包括单-或多环的杂芳香族基团，包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基，吲唑基，吲哚基，中氮茚基，异吲哚基，苯并[b]呋喃基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，茚满基，茚基，苯并[b]噻吩基，2,3-二氢-1,4-苯并二噁英（benzodioxin）-5-基，苯并咪唑基，噌啉基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，苯并噻唑基，苯并[1,2,5]噻二唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，喹嗪基，酞嗪基(phtalazinyl)，喹唑啉基，喹喔啉基，1,8-萘啶基以及蝶啶基。
‘卤代’或‘卤素’是指氯代，氟代，溴代或碘代；在‘杂烷基，杂芳香族的’等中的‘杂’包括含有一或多个N，O或S原子。‘杂烷基’包括在任何位置具有杂原子的烷基基团，因此包括N-键合O-键合或S-键合烷基基团。
术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一或多个取代基。当任何基团可携带多个取代基，以及多种可能的取代基可提供时，独立地选择所述取代基，且不必相同。术语“未取代的”是指指定的基团或部分不带有取代基。关于取代基，术语“独立地”是指当多于一个这种取代基是可能的时，它们彼此可以是相同的或不同的。
‘C3-8-环烷基’包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基；‘C5-8杂环烷基’是指含有杂原子的环，包括哌啶基，吗啉基，氮杂环庚烷基，吡咯烷基，硫代吗啉基，哌嗪基，四氢呋喃基，四氢吡喃基；
术语“氧代”，“硫代”以及“羰(carbo)”当用作另一基团的部分时分别指用作两个基团之间的连接物的氧原子，硫原子以及羰基(C=O)基团，例如羟基，氧代烷基，硫代烷基，羧基烷基，等等。术语“氨基”当单独使用时，或者作为另一基团的部分时，是指可以是末端，或者两个其它基团之间的连接物的氮原子，其中所述基团可以是伯，仲或叔胺(分别是两个氢原子键合至所述氮原子，一个氢原子键合至所述氮原子以及没有氢原子键合至所述氮原子)。术语“亚磺酰基”以及“磺酰基”当用作另一基团的部分时分别指-SO-或-SO2-基团。
为了提供更简洁的描述，术语‘化合物’或‘化合物(复数)’包括互变异构体，立体异构体，N-氧化物，同位素标记的类似物，或者药学上可接受的盐，当不明确提及时也是。
术语“离去基团”(L)包括在取代或置换反应期间离开的带电荷的或者不带电荷的原子或基团。该术语是指容易被亲核试剂，例如胺，硫醇或醇亲核试剂替代的基团。这种离去基团是熟知的。实例包括N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基苯并三唑，卤化物(Br、Cl、I)，三氟甲磺酸酯，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，等等。
为了给予更简洁的描述，在此给出的一些数量表达式没有用“约”或者“大约”来限定。应理解的是无论这些术语中任何一个是否明确地使用，所给出的每个数量是指实际值，也是指该给出的值的近似值，该近似值将会基于常规技术合理地推断出，包括该给出的值由于试验或测量条件的近似值。贯穿于本说明书的描述以及权利要求，单词“包括”以及该词的变化形式，例如“包括(动名词)”和“包括(动词单数)”，不意味着排除其它添加物，组分，整数或者步骤。
缩写
ACN    乙腈
API    大气压电离作用
Boc    叔丁氧羰基
Cbz    苄氧羰基
CUR    帘气
DCM    二氯甲烷
DiPEA  N，N-二异丙基乙胺
DMSO   二甲基亚砜
EA     乙酸乙酯
ESI    电喷雾离子化
Fmoc   9-芴基甲氧基羰基
FP     聚焦电压
MeOH   甲醇
m.p.   熔点c.q.熔程
MS    质谱
PA    石油醚(40-60)
Rf    保留因子(薄层色谱法)
Rt    保留时间(LC/MS)
RT    室温
THF   四氢呋喃
实施例1：分析方法
使用DMSO-d6、CD3CN或CDCl3作为溶剂以及四甲基硅烷作为内标在Varian UN400仪器(400MHz)或者Bruker Avance DRX600仪器(600MHz)上记录1H NMR谱。化学位移以离开四甲基硅烷向低磁场移动的ppm(δ度量)给出。偶合常数(J)以Hz表示。闪色谱法使用硅胶60(0.040-0.063mm，Merck)进行。柱色谱法使用硅胶60(0.063-0.200mm，Merck)或氧化铝(act III)进行。Sepacore色谱分离使用Supelco设备，VersaFLASHTM柱，VersaPakTM硅石筒，Büchi UV监测器C-630，Büchi泵组件C-605，Büchi级分收集器C-660以及Büchi泵管理器C-615进行。熔点在Büchi B-545熔点测定器上记录或者通过DSC(差示扫描量热法)法确定。
液相色谱法-质谱法(LC-MS)：所述LC-MS系统由2个Perkin Elmerseries 200微泵组成。将所述泵彼此通过一个50μl的T字形混合器相连，连接至Gilson 215自动进样器。所述方法如下：
A=100%水和0.025%HCOOH以及10mmol NH4HCOO pH=±3
B=100%ACN和0.025%HCOOH
所述自动进样器具有一个2μl注射环，且被连接至具有3μm颗粒的Waters Atlantis C18 30*4.6mm柱。所述柱在Perkin Elmer series200柱恒温箱中恒温在40℃。所述柱被连接至具有2.7μl流通池的Perkin Elmer series 200UV测量计。波长设置在254nm。所述UV测量计连接至Sciex API 150EX质谱仪。所述质谱仪具有下列参数：
扫描范围：150-900a.m.u.；极性：阳极；扫描方式：轮廓(profile)；分辨率Q1：UNIT；步长：0.10a.m.u；每次扫描的时间：0.500秒；NEB：10；CUR：10IS：5200；TEM：325；DF：30；FP：225以及EP：10。所述光散射检测器连接至Sciex API 150。所述光散射检测器是在50℃及3巴N2下运行的Sedere Sedex 55。整个系统由G3 powermac控制。
实施例2：合成概况
式(IIa)的取代4,5-二氢-(1H)-吡唑或者式(IIb)的取代4,5-二氢-3H-吡唑可以按WO 2008/034863中所公开制备，以及可以与式R6-N=C=S的异硫氰酸酯反应，其中R6具有以上给出的含义，从而得到式(IIIa)的取代4,5-二氢-(1H)-吡唑-1-硫代羧酸酰胺或者式(IIIb)的取代4,5-二氢-(1H)-吡唑-1-硫代甲亚胺酸。式(IIIa)或(IIIb)的化合物可以被S-烷基化，例如用烷基卤化物如甲基碘，从而得到式(IV)的化合物。后者可以与式R7SO2NH2的磺酰胺衍生物反应，其中R7具有以上给出的含义，得到式(I)的化合物。技术人员将注意到S-烷基基团在该具体反应中充当离去基团。在以上方案中，R1-R7具有以上给出的含义。化合物(IIa)和(IIb)是互变异构体，化合物(IIIa)和(IIIb)也是，并且作为本发明的一部分。式(IIIa)，(IIIb)和(IV)的化合物是新的。
流程图1概述式(I)化合物的合成：
药学上可接受的盐可以使用熟知的标准方法来获得，例如通过将本发明的化合物与合适的酸，例如无机酸如盐酸，或者与有机酸如富马酸混合。
具体合成方法的选择取决于技术人员已知的因素。例如，官能团与所使用的试剂的相容性，使用保护基的可能性，催化剂，活化和偶联试剂，以及存在于所制备的最终化合物中的最后结构特征。例如，在R2、R3或R4中的氨基基团可以在与R6-NCS反应之前被保护。
实施例3:本发明化合物的合成
2,3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代羧酸乙基酰胺(化合物1，小 规模).
将1.05g(1mol当量)2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-烯(按WO2008/034863中所描述的合成)和0.95mL(1.3mol当量)异硫氰酸乙酯加至10mL乙醇中。将该反应混合物在磁力搅拌下回流2.5小时。加入硅胶并在真空下除去挥发物。将所述产物在硅胶上通过闪色谱(Et2O:PA=1:2)来纯化，以及在蒸掉挥发物之后，用二异丙基醚搅拌且通过过滤收集从而得到0.57g(32%)2,3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代羧酸乙基酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(t,J＝7.2Hz,3H),1.64-1.86(m,8H),3.68(dq,J＝7.2,5.5Hz,2H),4.00(s,2H),6.80(s,1H),7.08-7.18(br.s.,1H)。
2,3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代羧酸乙基酰胺(化合物1，较 大规模).
将2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-1-烯盐酸盐(15.4g，95.9mmol；从按WO 2008/034863中所描述的合成的2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-烯与HCl在异丙醇/甲苯中的反应分离)吸收在70mL甲醇和30mL水的混合物中。使用另一漏斗加入异硫氰酸乙酯(10.09g，115.1mmol)，并将该漏斗用40mL甲醇冲洗。在30℃，经历10分钟时间逐滴加入二异丙基乙基胺(14.8g，114.5mmol)，并用7mL水冲洗滴加漏斗。在30℃下将所述反应混合物搅拌1小时之后，经历1小时的时间将该混合物冷却至10℃，接着在该温度下搅拌另外2小时。通过过滤分离所述沉淀，用20mL甲醇与水的冷3:1混合物洗涤两次并在减压下于50℃干燥从而得到16.8g(83%)白色至米白色固体的2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代羧酸乙基酰胺。1H NMR与小规模制得的物质获得的谱图相同(见上)。
N-乙基-2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代甲亚胺酸甲基酯(化 合物2).
将0.55g(1mol当量)2,3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代羧酸乙基酰胺溶解在15mL MeOH中，加入3.4mL(21mol当量)碘甲烷并将磁力搅拌的反应混合物在45℃下加热2小时。在真空下除去挥发物。将残余物吸收在二氯甲烷(DCM)中并用5% NaHCO3水溶液萃取。将所述有机层用水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干从而得到0.57g(97%)N-乙基-2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代甲亚胺酸甲基酯。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.16(t,J＝7.3Hz,3H),1.64-1.80(m,8H),2.46(s,3H),3.54(q,J＝7.3Hz,2H),3.57(s,2H),6.72(s,1H)。
N-乙基-2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代甲亚胺酸甲基酯(化 合物2).
向1.0g(4.7mmol)2,3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代羧酸乙基酰胺在10mL甲醇中的溶液中加入1.1g(5.7mmol)p-甲苯磺酸甲基酯。将该混合物回流48小时并在减压下浓缩。将残余物用30mL二乙醚研磨并在减压下将所有挥发物从经分离的油性产物中除去。将残余的油吸收在40mL二氯甲烷中并用饱和NaHCO3水溶液萃取3次。将有机层用MgSO4干燥，过滤以及在减压下蒸发至干从而得到0.33g(1.5mmol，31%)浅棕色油状的N-乙基-2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代甲亚胺酸甲基酯。1H NMR与通过使用碘甲烷作为甲基化试剂制得的物质获得的谱图相同(见上)。
N-(4-{[(2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亚甲基]- 氨磺酰基}-苯基)-乙酰胺(化合物3，经由新的路线).
将157mg(1mol当量)N-乙基-2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代甲亚胺酸甲基酯和157mg(1.05mol当量)4-乙酰胺基苯磺酰胺吸收在5mL乙腈中。将反应混合物在磁力搅拌下回流过夜并在真空下除去挥发物。将残余物吸收在乙酸乙酯中并用2N NaOH萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤以及蒸发至干。在硅胶上通过闪色谱(乙酸乙酯)纯化，得到236mg(87%)N-(4-{[(2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亚甲基]-氨磺酰基}-苯基)-乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.14(t,J＝7.2Hz,3H),1.62-1.83(m,8H),2.20(s,3H),3.43-3.51(m,2H),3.80(s,2H),6.80(s,1H),6.87(br.s.,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(br.s.,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H)。
N-(4-{[(2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亚甲基]- 氨磺酰基}-苯基)-乙酰胺(化合物3，经由WO 2009/115515中公开的 路线2).
将N-乙基-2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-甲脒盐酸盐(60g，260.08mmol；从按WO 2009/115515中所描述的合成的N-乙基-2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-甲脒与HCl在异丙醇中的反应分离)溶解在1000mL二氯甲烷中，并加入4-乙酰氨基-苯磺酰氯(60.7g，260.08mmol)。在机械搅拌下，经历20分钟的时间加入三乙基胺(131.6g，1300.4mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将所述反应混合物用水(250mL)萃取并在减压(40℃，600mbar)下浓缩有机相。将所述油性残余物用96%乙醇(250mL)共蒸发两次并吸收在500mL二氯甲烷中。将所述有机相用1N HCl水溶液(75mL)萃取，接着用水(200mL)萃取两次，以及在减压下蒸发至干从而得到78g(199.2mmol，77%)N-(4-{[(2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亚甲基]-氨磺酰基}-苯基)-乙酰胺。1H NMR与经由新路线制得的物质获得的谱图相同(见上)。
4-氨基-N-[(2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亚甲 基]-苯磺酰胺(化合物4，从化合物3).
将179g N-(4-{[(2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亚甲基]-氨磺酰基}-苯基)乙酰胺溶解在2685mL EtOH中，加入1370mL1M HCl(3mol当量)。将该混合物在55℃下搅拌45小时并在减压下浓缩。将残余物吸收在2200mL乙酸丁酯中，并在搅拌下经历55分钟的时间配制入3800mL 5% NaHCO3水溶液。分离有机相并用200mL乙酸丁酯萃取水相。将合并的有机层用1300mL水洗涤以及蒸发至干从而得到133g粗物质。将所述残余物从800mL EtOH中重结晶并在真空下于50℃干燥从而得到87.8g(55%)4-氨基-N-[(2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亚甲基]-苯磺酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.14(t,J＝7.22Hz,3H),1.47-1.89(m,8H),3.35-3.57(m,2H),3.79(s,2H),4.02(br.s.,2H),6.65(d,J＝8.73Hz,2H),6.78(s,1H),6.91(br.s.,1H),7.70(d,J＝8.73Hz,2H)。
4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代羧酸乙基酰胺(化合物5).
将10g(1mol当量)4,4-二甲基-4,5-二氢-3H-吡唑(按WO2008/034863中所描述的合成)和11.6mL(1.3mol当量)异硫氰酸乙酯加至100mL乙醇中。将该反应混合物回流1小时。加入硅胶并在真空下除去挥发物。在硅胶上通过闪色谱(Et2O:PA=1:2)纯化，得到15.2g(80%)4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代羧酸乙基酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19-1.30(m,9H),3.63-3.72(m,2H),3.93(s,2H),6.74(s,1H),7.14(br.s.,1H)。
N-乙基-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代甲亚胺酸甲基酯(化 合物6).
将15g(1mol当量)4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代羧酸乙基酰胺溶解在300mL甲醇中，加入50.4mL(10mol当量)碘甲烷并将该反应混合物在50℃下加热3小时。在真空下除去挥发物。将残余物吸收在DCM中并用5%NaHCO3水溶液萃取。将所述有机层用水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤以及蒸发至干从而得到15.5g(96%)N-乙基-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代甲亚胺酸甲基酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.16(t,J＝7.3Hz,3H),1.20(s,6H),2.45(s,3H),3.49(s,2H),3.53(q,J＝7.3Hz,2H),6.66(s,1H)。
3-氯-N-[(4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-乙基氨基-亚甲基]- 苯磺酰胺(化合物7).
将0.75g(1mol当量)N-乙基-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代甲亚胺酸甲基酯和0.76g(1.05mol当量)3-氯苯磺酰胺加至10mL乙腈中。将该反应混合物回流过夜并在真空下除去挥发物。将残余物吸收在乙酸乙酯中并用2N NaOH萃取。将所述有机层用Na2SO4干燥，过滤以及蒸发至干。在硅胶上通过闪色谱(Et2O)纯化，得到1.26g(98%)3-氯-N-[(4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-乙基氨基-亚甲基]-苯磺酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.17(t,J＝7.2Hz,3H),1.23(s,6H),3.43-3.52(m,2H),3.79(br.s.,2H),6.77(s,1H),6.60-6.90(br.s.,1H),7.37-7.42(m,1H),7.43-7.47(m,1H),7.81-7.85(m,1H),7.94(m,1H)。
3-氯-N-[(4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-乙基氨基-亚甲 基]-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物8).
将0.75g(1mol当量)N-乙基-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代甲亚胺酸甲基酯和0.94g(1.05mol当量)3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺加至10mL乙腈中。将该反应混合物回流过夜并在真空下除去挥发物。将残余物吸收在乙酸乙酯中并用2N NaOH萃取。将所述有机层用Na2SO4干燥，过滤以及蒸发至干。在硅胶上通过闪色谱(Et2O)纯化，得到1.43g(97%)3-氯-N-[(4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-乙基氨基-亚甲基]-4-甲氧基-苯磺酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.17(t,J＝7.3Hz,3H),1.22(s,6H),3.43-3.52(m,2H),3.77(br.s.,2H),3.95(s,3H),6.75(s,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),6.70-6.90(br.s.,1H)7.82(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.95(d,J＝2.3Hz,1H)。
3-乙基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代羧酸乙基酰胺(化合物9).
将1.25g(1mo l当量)3-乙基-4,5-二氢-1H-吡唑(按WO2008/034863中描述的合成)和1.45ml(1.3mol当量)异硫氰酸乙酯加至10mL乙醇中。将该反应混合物回流5小时，加入硅胶并在真空下除去挥发物。在硅胶上通过闪色谱(Et2O:PA=1:1)纯化，得到1.54g(65%)3-乙基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代羧酸乙基酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(t,J＝7.5Hz,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),2.38(q,J＝7.5Hz,2H),2.83(t,J＝9.9Hz,2H),3.63-3.72(m,2H),4.19(t,J＝9.9Hz,2H),7.06(br.s.,1H)。
3,N-二乙基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代甲亚胺酸甲基酯(化合物 10).
将1.51g(1mol当量)3-乙基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代羧酸乙基酰胺溶解在30mL甲醇中，加入5.1mL(10mol当量)碘甲烷并将该反应混合物在50℃下加热1小时。在真空下除去挥发物。将残余物吸收在DCM中并用5%NaHCO3水溶液萃取。将所述有机层用水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤以及蒸发至干从而得到1.44g(89%)3,N-二乙基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代甲亚胺酸甲基酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.12-1.21(m,6H),2.39(q,J＝7.4Hz,2H),2.48(s,3H),2.70(t,J＝9.7Hz,2H),3.52(q,J＝7.2Hz,2H),3.75(t,J＝9.7Hz,2H)。
2-氯-N-[乙基氨基-(3-乙基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-亚甲基]-苯磺 酰胺(化合物11).
将1.42g(1mol当量)3,N-二乙基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代甲亚胺酸甲基酯和1.43g(1.05mol当量)2-氯苯磺酰胺加至20mL乙腈中。将该反应混合物回流过夜并在真空下除去挥发物。将残余物吸收在乙酸乙酯中并用2N NaOH萃取。将所述有机层用Na2SO4干燥，过滤以及蒸发至干。将在硅胶上通过闪色谱纯化(Et2O)后得到的残余物用二异丙基醚研磨从而得到2.08g(81%)2-氯-N-[乙基氨基-(3-乙基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-亚甲基]-苯磺酰胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(t,J＝7.3Hz,3H),1.17(t,J＝7.3Hz,3H),2.38(q,J＝7.3Hz,2H),2.80(t,J＝9.8Hz,2H),3.44-3.53(m,2H),4.11(t,J＝9.8Hz,2H),6.73(br.s.,1H),7.33(dt,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.38(dt,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.46(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),8.17(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H)。
N-(2-溴-苯基)-2,2,2-三氟-乙酰胺(化合物12).
将24.9g(1mol当量)2-溴苯胺溶解在200mL二氯甲烷中；加入28mL(1.4mol当量)三乙基胺，将该反应混合物冷却至0℃，并逐滴加入24mL(1.2mol当量)三氟乙酸酐(保持反应混合物的温度低于10℃)。在滴加完成之后，将该混合物温热至室温并搅拌另外2小时。将该混合物用水猝灭并分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤以及在减压下蒸发。在硅胶上通过闪色谱(Et2O:PA=1:6)纯化，得到34.6g(89%)N-(2-溴-苯基)-2,2,2-三氟-乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(dt,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.39(dt,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.61(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),8.31(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),8.45(br.s.,1H)。
3-溴-4-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-苯磺酰氯(化合物13).
在冰浴冷却下将15.0g(1.0当量)N-(2-溴-苯基)-2,2,2-三氟-乙酰胺分四份加至18.7mL(5mol当量)氯磺酸中。移去冰浴，将该混合物温热至室温，接着温热至80℃。在搅拌1小时之后，将该混合物冷却至室温并倾倒入冰中。用二氯甲烷萃取，用Na2SO4干燥，过滤以及蒸发至干从而得到17.4g(85%)3-溴-4-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-苯磺酰氯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.69(d,J＝9.0Hz,1H),8.71(br.s.,1H)。
N-(2-溴-4-氨磺酰基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酰胺(化合物14).
将16.2g(1mol当量)3-溴-4-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-苯磺酰氯溶解在150mL乙腈中并冷却至0℃。逐滴加入20.8mL(3mol当量)氢氧化铵并将反应混合物在室温下搅拌10分钟，在此期间生成白色沉淀。在减压下除去挥发物，并将固体残余物用水洗涤且在真空下干燥从而得到14.3g(94%)N-(2-溴-4-氨磺酰基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(s,2H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),8.14(d,J＝1.8Hz,1H),11.55(s,1H)。
N-(2-溴-4-{[(4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-乙基氨基-亚甲 基]-氨磺酰基}-苯基)-2,2,2-三氟-乙酰胺(化合物15).
将3.41g(1mol当量)N-乙基-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代甲亚胺酸甲基酯和6.24g(1.05mol当量)N-(2-溴-4-氨磺酰基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酰胺加至100mL乙腈中。将该反应混合物回流过夜，接着在减压下除去挥发物。将残余物吸收在乙酸乙酯中并用2N NaOH萃取，且将所述有机层用Na2SO4干燥，过滤以及蒸发至干。在硅胶上通过闪色谱(Et2O)纯化，得到7.1g(83%)N-(2-溴-4-{[(4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-乙基氨基-亚甲基]-氨磺酰基}-苯基)-2,2,2-三氟-乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(t,J＝7.3Hz,3H),1.24(s,6H),3.43-3.51(m,2H),3.79(br.s.,2H),6.78(s,1H),7.93(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(d,J＝8.6Hz,1H),8.61(br.s.,1H)。
4-氨基-3-溴-N-[(4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-乙基氨基- 亚甲基]苯磺酰胺(化合物16).
将7.0g(1mol当量)N-(2-溴-4-{[(4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-乙基氨基-亚甲基]-氨磺酰基}-苯基)-2,2,2-三氟-乙酰胺溶解在中225mL甲醇；加入10.3g(5mol当量)碳酸钾和30mL水并将该反应混合物回流2.5小时。在减压下蒸发挥发物，并将残余物吸收在乙酸乙酯中且用2N NaOH萃取。将所述有机层用Na2SO4干燥，过滤以及在硅胶上浓缩。在硅胶上通过闪色谱(Et2O)纯化，得到4.1g(73%)4-氨基-3-溴-N-[(4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-乙基氨基-亚甲基]-苯磺酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.17(t,J＝7.3Hz,3H),1.21(s,6H),3.43-3.52(m,2H),3.74(br.s.,2H),4.45(br.s.,2H),6.73(s,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.83-6.92(br.s.,1H),7.65(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H)。
2-三氟甲基-1H-吲哚-5-磺酸(4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1- 基)-乙基氨基-亚甲基酰胺(化合物17).
在一个用氮气吹扫并保持在氮气中的Pyrex瓶中，将2.23g(1mol当量)4-氨基-3-溴-N-[(4,4-二甲基-吡唑烷-1-基)-乙基氨基-亚甲基]-苯磺酰胺溶解在33mL脱气甲苯中。接着，加入2.54g(0.5mol当量)三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0)，4.61g(1.5mol当量)1,1’-双(二苯基膦)二茂铁，2.17g(1.2mol当量)碳酸铯和1.94g(2mol当量)2-溴-3,3,3-三氟丙烯。在115℃下一夜之后，将该反应混合物冷却，加入乙酸乙酯并将该混合物经由hyflo过滤。在硅胶上通过闪色谱(Et2O)纯化，接着进行制备型TLC(Et2O)纯化，得到254mg(10%)2-三氟甲基-1H-吲哚-5-磺酸(4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-乙基氨基-亚甲基酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(t,J＝7.3Hz,3H),1.21(s.,6H),3.43-3.51(m,2H),3.76(br.s.,2H),6.73(s,1H),6.70-7.00(br.s.,1H),7.01(s,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.88(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),8.31(br.s.,1H),9.39(br.s.,1H).
5-噻吩-3-基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代羧酸乙基酰胺(化合物18).
将1.82g(1mol当量)5-噻吩-3-基-4,5-二氢-1H-吡唑(按WO2008/034863中描述的合成)和1.36mL(1.3mol当量)异硫氰酸乙酯加至15mL乙醇中。将该反应混合物回流5小时，接着在减压下在硅胶上浓缩。在硅胶上通过闪色谱纯化(Et2O:PA=1:1)，得到0.70g(26%)5-噻吩-3-基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代羧酸乙基酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(t,J＝7.2Hz,3H),2.86(ddd,J＝18.5,3.3,1.7Hz,1H),3.39(ddd,J＝18.5,11.4,1.7Hz,1H),3.56-3.77(m,2H),6.01(dd,J＝11.4,3.3Hz,1H),6.93(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),7.02(t,J＝1.7Hz,1H),7.13(m,1H),7.26(m,1H)。
N-乙基-5-噻吩-3-基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代甲亚胺酸甲基酯(化 合物19).
将0.70g(1mol当量)5-噻吩-3-基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代羧酸乙基酰胺溶解在14mL甲醇中，加入1.82mL(10mol当量)碘甲烷并将该反应混合物在50℃下加热1小时。在真空下除去挥发物，将残余物吸收在二氯甲烷中并用5%NaHCO3水溶液萃取。将所述有机层用水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤以及蒸发至干。在硅胶上通过闪色谱(EtOAc:MeOH=9:1)纯化，得到0.48g(64%)N-乙基-5-噻吩-3-基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代甲亚胺酸甲基酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03(t,J＝7.3,3H),2.44(s,3H),2.84(ddd,J＝18.1,10.4,1.5Hz,1H),3.23-3.51(m,3H),5.57(t,J＝10.4Hz,1H),6.87(br.s.,1H),7.00(d,J＝4.8,1H),7.13(d,J＝3.0,1H),7.24(dd,J＝4.8,3.0Hz,1H)。
3-氯-N-[乙基氨基-(5-噻吩-3-基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-亚甲 基]-苯磺酰胺(化合物20).
将0.47g(1mol当量)N-乙基-5-噻吩-3-基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代甲亚胺酸甲基酯和0.37g(1.05mol当量)3-氯苯磺酰胺加至7mL乙腈中。将该反应混合物回流过夜并在减压下除去挥发物。将残余物吸收在乙酸乙酯中并用2N NaOH萃取。将所述有机层用Na2SO4干燥，过滤以及蒸发至干。在硅胶上通过闪色谱(Et2O)纯化，得到0.44g(49%)3-氯-N-[乙基氨基-(5-噻吩-3-基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-亚甲基]-苯磺酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(t,J＝7.2,3H),2.78(ddd,J＝18.6,6.0,1.4Hz,1H),3.31(ddd,J＝18.6,11.8,1.4Hz,1H),3.54-3.70(m，2H)，5.62(dd，J＝11.8，6.0Hz，1H)，6.75(d，J＝4.3Hz，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.02(br.s.，1H)，7.17-7.23(m，2H)，7.36(m，2H)，7.54(br.s.，1H)。
6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酸酰胺(化合物21).
将2g(1mol当量)6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰氯溶解在20mL乙腈中以及冷却至0℃。逐滴加入3.7mL(3mol当量)氢氧化铵并将该反应混合物在室温下搅拌10分钟，在此期间生成白色沉淀。在减压下除去挥发物，并将固体残余物用水洗涤以及在真空下干燥，得到1.62g(88％)6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酸酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62(d，J＝4.6 1H)，7.98(d，J＝4.6Hz，1H)，8.00(br.s.，2H)。
8-氧杂-2，3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-2-硫代羧酸甲基酰胺(化合 物22).
将0.8g(1mol当量)8-氧杂-2，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯(按WO 2008/034863中描述的合成)和0.54g(1.3mol当量)异硫氰酸甲基酯加至10mL乙醇中，并将该反应混合物回流5小时。加入硅胶并在减压下除去挥发物。在硅胶上通过闪色谱(Et2O)纯化，得到0.52g(35％)8-氧杂-2，3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-2-硫代羧酸甲基酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52-1.59(m，3H)，1.82-1.90(m，2H)，3.17(d，J＝5.0，3H)，3.56-3.64(m，2H)，3.86-3.92(m，2H)，4.11(s，2H)，6.80(s，1H)，7.21(br.s.，1H)。
N-甲基-8-氧杂-2,3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-2-硫代甲亚胺酸甲 基酯(化合物23).
将0.50g(1mol当量)8-氧杂-2,3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-2-硫代羧酸甲基酰胺溶解在10mL甲醇中；加入1.2mL(10mol当量)碘甲烷并将该反应混合物在50℃下加热5小时。在减压下除去挥发物，并将残余物吸收在DCM中以及用5%NaHCO3水溶液萃取。将所述有机层用水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤以及蒸发至干从而得到0.43g(99%)N-甲基-8-氧杂-2,3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-2-硫代甲亚胺酸甲基酯。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.53-1.60(m,2H),1.80-1.88(m,2H),2.47(s,3H),3.26(s,3H),3.56-3.64(m,2H),3.68(s,2H),3.83-3.89(m,2H),6.73(s,1H)。
6-氯-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-磺酸甲基氨基-(8-氧杂-2,3-二氮杂- 螺[4.5]癸-3-烯-2-基)-亚甲基酰胺(化合物24).
将0.42g(1mol当量)N-甲基-8-氧杂-2,3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-2-硫代甲亚胺酸甲基酯和0.46g(1.05mol当量)6-氯-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-磺酸酰胺加至7mL乙腈中并将该反应混合物回流过夜。在减压下除去挥发物，并将残余物吸收在乙酸乙酯中以及用2N NaOH萃取。将所述有机层用Na2SO4干燥，过滤以及蒸发至干。在硅胶上通过闪色谱(EtOAc)纯化，得到0.56g(69%)6-氯-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-磺酸甲基氨基-(8-氧杂-2,3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-2-基)-亚甲基-酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.51-1.57(m,2H),1.80-1.89(m,2H),3.10(d,J＝5.0Hz,3H),3.51-3.59(m,2H),3.83-3.90(m,4H),3.89(s,2H),6.89(s,1H),6.99(d,J＝4.6Hz,1H),7.12(br.s.,1H),8.01(d,J＝4.6Hz,1H)。
4-乙基-4，5-二氢-吡唑-1-硫代羧酸乙基酰胺(化合物25).
将2.68g(1mol当量)4-乙基-4,5-二氢-1H-吡唑(按WO2008/034863中描述的合成)和3.11mL(1.3mol当量)异硫氰酸乙酯加至20mL乙醇中。将该反应混合物回流过夜，加入硅胶并在减压下除去挥发物。在硅胶上通过闪色谱(Et2O:PA=1:3)纯化，得到1.80g(36%)4-乙基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代羧酸乙基酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.99(t,J＝7.5Hz,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.47-1.71(m,2H),3.08-3.18(m,1H),3.63-3.72(m,2H),3.86(dd,J＝11.5,7.1Hz,1H),4.25(t,J＝11.5Hz,1H),6.90(d,J＝1.5Hz,1H),7.12(br.s.,1H)。
4,N-二乙基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代甲亚胺酸甲基酯(化合物 26).
将1.80g(1mol当量)4-乙基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代羧酸乙基酰胺溶解在36mL甲醇中；加入6.1mL(10mol当量)碘甲烷并将该反应混合物在50℃下加热4小时。在减压下除去挥发物，并将残余物吸收在DCM中且用5% NaHCO3水溶液萃取。将所述有机层用水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤以及蒸发至干从而得到1.68g(87%)4,N-二乙基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代甲亚胺酸甲基酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.98(t,J＝7.5Hz,3H),1.16(t,J＝7.3Hz,3H),1.45-1.70(m,2H),2.45(s,3H),2.97-3.07(m,1H),3.44(dd,J＝11.0,8.3Hz,1H),3.51-3.58(m,2H),3.83(t,J＝11.0Hz,1H),6.81(s,1H)。
哌啶-1-磺酸乙基氨基-(4-乙基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-亚甲基酰 胺(化合物27).
将0.70g(1mol当量)4,N-二乙基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代甲亚胺酸甲基酯和0.61g(1.05mol当量)哌啶-1-磺酸酰胺加至7mL乙腈中，并将该反应混合物回流过夜。在减压下除去挥发物，并将残余物吸收在乙酸乙酯中且用2N NaOH萃取。将所述有机层用Na2SO4干燥，过滤以及蒸发至干。在硅胶上通过闪色谱(Et2O:PA=2:1)纯化，得到1.12g(96%)哌啶-1-磺酸乙基氨基-(4-乙基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-亚甲基酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.99(t,J＝7.5Hz,3H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H),1.45-1.72(m,8H),3.07-3.17(m,5H),3.48-3.57(m,2H),3.73(dd,J＝11.0,7.7Hz,1H),4.08-4.19(m,1H),6.58(br.s.,1H),6.87(d,J＝1.3Hz,1H)
反-2-苯基-乙烯磺酸酰胺(化合物28).
将3.3g(1mol当量)反-2-苯基-乙烯磺酰氯溶解在33mL乙腈中并冷却至0℃。逐滴加入7.7mL(3eq)氢氧化铵并将该反应混合物在室温下搅拌10分钟。在减压下除去挥发物，并将固体残余物用水洗涤并在真空下干燥从而得到1.13g(38%)反-2-苯基-乙烯磺酸酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.11(br.s.,2H),7.23(d,J＝16.0Hz,1H),7.31(d,J＝16.0Hz,1H),7.41-7.45(m,3H),7.64-7.71(m,2H)。
反-2-苯基-乙烯磺酸乙基氨基-(4-乙基-4,5-二氢-吡唑-1-基)- 亚甲基-酰胺(化合物29).
将0.70g(1mol当量)4,N-二乙基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代甲亚胺酸甲基酯和0.68g(1.05mol当量)反-2-苯基-乙烯磺酸酰胺加至7mL乙腈中，并将该反应混合物回流过夜。在减压下除去挥发物，并将残余物吸收在乙酸乙酯中且用2N NaOH萃取。将所述有机层用Na2SO4干燥，过滤以及蒸发至干。在硅胶上通过闪色谱(Et2O:PA=2:1)纯化，得到1.00g(81%)反-2-苯基-乙烯磺酸乙基氨基-(4-乙基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-亚甲基酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.98(t,J＝7.5Hz,3H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H),1.46-1.70(m,2H),3.06-3.16(m,1H),3.51-3.59(m,2H),3.74(dd,J＝11.3,7.5Hz,1H),4.13(t,J＝11.3Hz,1H),6.70-6.92(m,1H),6.92(d,J＝1.3Hz,1H),6.97(d,J＝15.4Hz,1H),7.35-7.41(m,3H),7.44(d,J＝15.4Hz,1H),7.46-7.50(m,2H)。
5-氯-噻吩-2-磺酸酰胺(化合物30)
将3g(1mol当量)5-氯-噻吩-2-磺酰氯溶解在30mL乙腈中并冷却至0℃。逐滴加入6.5mL(3mol当量)氢氧化铵并将该反应混合物在室温下搅拌10分钟。在减压下除去挥发物，并将固体残余物用水洗涤且在真空下干燥从而得到2.49g(91%)5-氯-噻吩-2-磺酸酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.21(d,J＝4.0Hz,1H),7.43(d,J＝4.0Hz,1H),7.79(br.s.,2H)。
4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代羧酸酰胺(化合物31)
将3.0g(1mo l当量)4,4-二甲基-4,5-二氢-3H-吡唑(按WO2008/034863中描述的合成)和5.6mL(1.3mol当量)三甲基甲硅烷基异硫氰酸酯加至30mL乙醇中并将该反应混合物回流5小时。加入硅胶并在减压下除去挥发物。在硅胶上通过闪色谱(Et2O:PA=2:1)纯化，得到3.91g(81%)4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代羧酸酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.27(s,6H),3.94(s,2H),5.82-6.34(br.s.,1H),6.50-7.00(br.s.,1H),6.80(s,1H)。
4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代甲亚胺酸甲基酯(化合物 32).
将1.50g(1mol当量)4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代羧酸酰胺溶解在30ml甲醇中；加入5.9mL(10mol当量)碘甲烷并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。在减压下除去挥发物，并将残余物吸收在DCM中且用5%NaHCO3水溶液萃取。将所述有机层用水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤以及蒸发至干，得到1.53g(94%)4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代甲亚胺酸甲基酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(s,6H),2.32(s,3H),3.65(s,2H),6.63(s,1H),6.66-6.85(br.s.,1H)。
5-氯-噻吩-2-磺酸氨基-(4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-亚甲 基-酰胺(化合物33)
将1.0g(1mol当量)4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代甲亚胺酸甲基酯和1.21g(1.05mol当量)5-氯-噻吩-2-磺酸酰胺加至10mL乙腈中。将该反应混合物回流过夜，并在减压下除去挥发物。将残余物吸收在乙酸乙酯中且用2N NaOH萃取。将所述有机层用Na2SO4干燥，过滤以及蒸发至干。在硅胶上通过闪色谱(Et2O:PA=2:1)纯化，得到1.58g(80%)5-氯-噻吩-2-磺酸氨基-(4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-亚甲基酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.25(s,6H),3.63(s,2H),6.00-6.50(br.s.,1H),6.79(s,1H),6.85(d,J＝4.0Hz,1H),7.10-7.35(br.s.,1H),7.37(d,J＝4.0Hz,1H)。
4-乙基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺 (化合物34).
在室温下，将3.2mL(1mol当量)2,2,2-三氟-乙基胺在60mL乙腈中的溶液加至7.4g(2.1mol当量)1,1’-硫羰基二咪唑在100mL乙腈中的搅拌溶液中。将该反应混合物搅拌过夜，并将1.96g(1mol当量)4-乙基-4,5-二氢-1H-吡唑(按WO 2008/034863中描述的合成)加至该反应混合物中。在1小时之后，在减压下除去挥发物并将残余物在硅胶上的通过闪色谱(Et2O:PA=1:3)纯化从而得到2.85g(60%)4-乙基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.01(t,J＝7.5Hz,3H),1.50-1.74(m,2H),3.13-3.23(m,1H),3.86(dd,J＝11.6,7.1Hz,1H),4.27(t,J＝11.6Hz,1H),4.44(m,2H)6.99(d,J＝1.5Hz,1H),7.32-7.40(br.s.,1H)。
4-乙基-N-(2,2,2-三氟-乙基)-4,5-二氢-吡唑-1-硫代甲亚胺酸甲 基酯(化合物35).
将2.80g(1mol当量)4-乙基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺溶解在56mL甲醇中；加入7.3mL(10mol当量)碘甲烷并将该反应混合物在50℃下加热4小时。在减压下除去挥发物，并将残余物吸收在DCM中且用5% NaHCO3水溶液萃取。将所述有机层用水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤以及蒸发至干。在硅胶上通过闪色谱(Et2O:PA=1:1)纯化，得到0.57g(19%)4-乙基-N-(2,2,2-三氟-乙基)-4,5-二氢-吡唑-1-硫代甲亚胺酸甲基酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.99(t,J＝7.5Hz,3H),1.46-1.70(m,2H),2.48(s,3H),3.01-3.11(m,1H),3.50(dd,J＝11.5,7.8Hz,1H),3.90(t,J＝11.5Hz,1H),3.99-4.11(m,2H),6.85(d,J＝1.5Hz,1H)。
3-氯-N-[(4-乙基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-(2,2,2-三氟-乙基氨 基)-亚甲基]-苯磺酰胺(化合物36).
将0.57g(1mol当量)4-乙基-N-(2,2,2-三氟-乙基)-4,5-二氢-吡唑-1-硫代甲亚胺酸甲基酯和3.0g(6.8mol当量)3-氯-苯磺酰胺加至20mL乙腈中。将该反应混合物回流72小时，并在减压下除去挥发物。将残余物吸收在乙酸乙酯中且用2N NaOH萃取。将所述有机层用Na2SO4干燥，过滤以及蒸发至干。在硅胶上通过闪色谱(Et2O:PA=1:1)纯化，得到0.36g(38%)3-氯-N-[(4-乙基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-(2,2,2-三氟-乙基氨基)-亚甲基]-苯磺酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(t,J＝7.5Hz,3H),1.51-1.74(m,2H),3.16-3.27(m,1H),3.87(dd,J＝11.2,7.5Hz,1H),4.03-4.14(m,2H),4.28(t,J＝11.2Hz,1H),7.03(d,J＝1.5Hz,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.46-7.50(m,1H),7.79-7.84(m,1H),7.91-7.94(m,1H)。
4-氨基-N-[(4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-乙基氨基-亚甲 基]-苯磺酰胺(化合物37)，
将0.75g(1mol当量)N-乙基-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-硫代甲亚胺酸甲基酯和0.65g(1.0mol当量)磺胺加至10mL乙腈中。将该反应混合物回流过夜，并在减压下除去挥发物。将残余物吸收在乙酸乙酯中并用2N NaOH萃取。将所述有机层用Na2SO4干燥，过滤以及蒸发至干。在硅胶上通过闪色谱(Et2O:EtOAc=1:1)纯化，得到1.13g(86%)4-氨基-N-[(4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-乙基氨基-亚甲基]-苯磺酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(t,J＝7.2Hz,3H),1.20(s,6H),3.43-3.51(m,2H),3.74(br.s.,2H),3.98(br.s.,2H),6.66(d,J＝8.6Hz,2H),6.71(s,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,2H)。
4-氨基-N-[(2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亚甲 基]-苯磺酰胺(化合物4，从化合物2).
在配有洗刷器且含有50mL 11% NaOCl水溶液，5mL 50% NaOH水溶液和50mL水的反应器中，将4.00g(1mol当量)N-乙基-2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代甲亚胺酸甲基酯和3.06g(1mol当量)磺胺吸收在175mL乙腈中。将该反应混合物回流18小时，接着通过在大气压力下蒸馏掉乙腈浓缩至大约一半的体积。在冷却至室温后，加入30mL 2N NaOH和100mL DCM以及将该混合物搅拌5分钟。分离各层并将有机相用水洗涤两次(在第二次洗涤收集有机相期间沉淀固体)。在减压下将有机相浓缩至大约1/3的体积，并滤掉固体，用5mL DCM洗涤两次并在真空下于50℃干燥从而得到3.14g白色固体。母液放置过夜得到另外0.99g固体物质，得到总收率为67%。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ1.04(t,J＝7.5Hz,3H),1.58-1.83(m,8H),3.36-3.44(m,2H),3.68(br.s.,2H),4.63(br.s.,2H),6.64(d,J＝8.7Hz,2H),6.95(s,1H),3.96(br.s,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,2H)。HR-MS[M+H]+350.1670；MS-MS[m/z]257,195,178,156和125(与通过化合物3的酸性脱保护制得的化合物4对照样品相同)。
1H-吲哚-5-磺酸(2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基- 亚甲基酰胺(化合物38).
将100mg(1mol当量)N-乙基-2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代甲亚胺酸甲基酯和92.5mg(1.05mol当量)1H-吲哚-5-磺酸酰胺加至3mL乙腈中。将该反应混合物回流过夜并在减压下除去挥发物。将残余物吸收在乙酸乙酯中并用2N NaOH萃取。将所述有机层用Na2SO4干燥，过滤以及蒸发至干。在硅胶上通过闪色谱(Et2O:EtOAc=1:1)纯化，得到152mg(87%)1H-吲哚-5-磺酸(2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亚甲基酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.14(t,J＝7.2Hz,3H),1.59-1.79(m,8H),3.43-3.51(m,2H),3.79(br.s.,2H),6.63-6.65(m,1H),6.76(s,1H),6.99(br.s.,1H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),8.27(br.s.,1H),8.54(br.s.,1H)。
Rf(x)=Rf-值，在括号之间的(x)：TLC流动相：(a)=二乙基醚:PA=1:1；(b)=醚；(c)EA；(d)=二乙基醚:PA＝1:3；(e)=DCM:MeOH=98:4；Rt=在LC-MS分析中的保留时间(以分钟计)

Claims (8)

1.一种制备式(I)化合物或前述任一的互变异构体或药学上可接受的盐的方法：
其中：
-R1选自氢或C1-C4烷基基团，任选被一至三个氟原子或羟基基团取代，
-R2代表氢或C1-C4烷基，任选被一至三个氟原子，羟基基团，苄氧基甲基基团，氨基基团，单甲基氨基基团，二甲基氨基基团或Boc-，Fmoc-或Cbz-保护的氨基基团取代，其中C1-C4烷基基团可以引入酮基，磺酰基或N，O或S原子，
-R3代表氢或C1-C4烷基基团，任选被一至三个氟原子，羟基基团，苄氧基甲基基团，氨基基团，单甲基氨基基团，二甲基氨基基团或Boc-，Fmoc-或Cbz-保护的氨基基团取代，其中C1-C4烷基基团可以引入酮基，磺酰基或N，O或S原子，或
R1和R2与标记为‘a’和‘b’的碳原子一起形成C5-C8-环烷基环，任选被一至三个氟原子，羟基基团或C1-C4烷基基团取代，或，
R2和R3与标记为‘b’的碳原子一起形成C3-C8-环烷基环，任选被一至四个氟原子，一或两个甲基基团或羟基基团取代，或
R2和R3与标记为‘b’的碳原子一起形成C5-C8-杂环烷基环，任选被一至四个氟原子，一或两个甲基基团，苄基基团或羟基基团取代，
-R4代表氢或C1-C4烷基基团，任选被一至三个氟原子或羟基基团取代，或R4代表单环芳基或杂芳基基团，任选被一至五个取代基Q取代，所述取代基Q可以相同或不同，选自卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基，羟基，氨基，乙酰基，乙酰胺基，三氟乙酰胺基，-CONH2，-SO2NH2或-CO2H，或
R3和R4与标记为‘b’和‘c’的碳原子一起形成C3-C8-环烷基环，任选被一至四个氟原子，一或两个甲基基团或羟基基团取代，或
R3和R4与标记为‘b’和‘c’的碳原子一起形成C5-C8-杂环烷基环，任选被一至四个氟原子，一或两个甲基基团，苄基基团或羟基基团取代，
-R5代表氢或甲基，
-R6选自氢原子，或C1-C4烷基基团，任选被一至三个氟原子或羟基基团取代，
-R7代表单环的，或稠合双环的芳香或杂芳香基团，该基团是未取代的或被一至五个如上所定义的取代基Q取代，或R7代表2-芳基-乙烯基基团或2-芳基-乙炔基基团，或
R7代表未取代的或被一至四个氟原子或CF3基团取代的哌啶基基团，或
R7代表2,3-二氢吲哚基基团或苯并咪唑-2-酮基团
包括以下步骤：
(i)将式(IIa)的取代4,5-二氢-(1H)-吡唑或式(IIb)的异构的取代4,5-二氢-3H-吡唑与式R6-N＝C＝S的异硫氰酸酯反应：
其中R1，R2，R3，R4和R5具有以上给出的含义，R6具有以上给出的含义，
从而得到式(IIIa)的取代4,5-二氢-(1H)-吡唑-1-硫代羧酸酰胺或式(IIIb)的互变异构的取代4,5-二氢-(1H)-吡唑-1-硫代甲亚胺酸：
(ii)将所得到的式(IIIa)或(IIIb)的化合物与通式Rx-L的烷基化试剂反应，其中Rx代表线性C1-C8-烷基基团以及L代表‘离去基团’，从而得到式(IV)的化合物：
(iii)将所得到的式(IV)化合物与式R7SO2NH2的磺酰胺衍生物反应，其中R7具有以上给出的含义，从而得到式(I)的化合物：
(iv)从所述反应混合物中分离式(I)的化合物。
2.如权利要求1中所请求保护的方法，用于制备式(I)的化合物，其中：
-R1选自氢或C1-C2烷基基团，
-R2代表氢或C1-C3烷基基团，任选被一至三个氟原子或羟基基团取代，
-R3代表氢或C1-C3烷基基团，任选被一至三个氟原子或羟基基团取代，或
R1和R2与标记为‘a’和‘b’的碳原子一起形成C5-C8-环烷基环，或，
R2和R3与标记为‘b’的碳原子一起形成C3-C8-环烷基环，任选被一至四个氟原子或羟基基团取代，或
R2和R3与标记为‘b’的碳原子一起形成C5-C8-杂环烷基环，任选被甲基或苄基基团或羟基基团取代，
-R4代表氢或C1-C2烷基基团，或R4代表单环芳基或杂芳基基团，任选被一至三个如上所定义的取代基Q取代，或
R3和R4与标记为‘b’和‘c’的碳原子一起形成C5-C8-环烷基环，或
R3和R4与标记为‘b’和‘c’的碳原子一起形成C5-C8-杂环烷基环，任选被甲基或苄基基团取代，
-R5代表氢，
-R6选自氢或C1-C3烷基基团，任选被一至三个氟原子取代，
-R7代表单环的，或稠合双环的芳香或杂芳香基团，该基团是未取代的或被一至五个如上所定义的取代基Q取代，或R7代表2-芳基-乙烯基基团或2-芳基-乙炔基基团，或
R7代表哌啶基基团，或
R7代表2,3-二氢吲哚基基团或苯并咪唑-2-酮基团。
3.如权利要求1中所请求保护的方法，用于制备式(I)的化合物，其中所述部分：
选自：
-R6选自氢或C1-C3烷基基团，任选被一至三个氟原子取代，
-R7代表单环的，或稠合双环的芳香或杂芳香基团，该基团是未取代的或被一至五个如上所定义的取代基Q取代，或R7代表2-芳基-乙烯基基团或2-芳基-乙炔基基团，或
R7代表哌啶基基团，或
R7代表2,3-二氢吲哚基基团或苯并咪唑-2-酮基团。
4.如权利要求1中所请求保护的方法，用于制备式(I)的化合物，其中所述部分：
选自：
-R6选自氢或C1-C2烷基基团，任选被三个氟原子取代，
-R7代表单环的，或稠合双环的芳香或杂芳香基团，该基团是未取代的或被一或两个选自甲基，甲氧基，氟代，氯代，溴代，氰基，乙酰胺基，三氟乙酰胺基，三氟甲基，氨基或羟基的取代基取代。
5.如权利要求1中所请求保护的方法，用于制备下式的化合物及其互变异构体和盐形式
包括以下步骤：
(i)将按WO 2008/034863中所公开合成的2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-烯或2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-1-烯，或其盐与异硫氰酸乙酯反应从而得到2,3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代羧酸乙基酰胺或其互变异构体
(ii)将2,3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代羧酸乙基酰胺或其互变异构体与碘甲烷或p-甲苯磺酸甲酯反应得到N-乙基-2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代甲亚胺酸甲基酯，
(iii)将N-乙基-2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代甲亚胺酸甲基酯，作为游离碱或其盐，与4-乙酰胺基苯磺酰胺反应得到N-(4-{[(2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亚甲基]-氨磺酰基}-苯基)-乙酰胺
(iv)在酸性条件下将N-(4-{[(2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亚甲基]-氨磺酰基}-苯基)-乙酰胺脱保护，得到4-氨基-N-[(2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亚甲基]-苯磺酰胺
6.如权利要求5所请求保护的方法，其中步骤(iii)由N-乙基-2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-硫代甲亚胺酸甲基酯与对-氨基苯磺酰胺反应得到4-氨基-N-[(2,3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-烯-2-基)-乙基氨基-亚甲基]-苯磺酰胺构成：
7.式(IIIa)、(IIIb)或(IV)的化合物：
其中R1，R2，R3，R4和R5具有权利要求1中给出的含义，以及前述任一的互变异构体和盐，这些化合物可用于式(I)化合物的合成，条件是所述化合物不是
8.如权利要求7所请求保护的化合物，选自下式的这些：
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