環状乳酸オリゴマーの混合物
技術分野
本発明は、 環状乳酸オリゴマ明ーの特異な混合物に関する。 詳しくは、 本 発明は、特定縮合度の環状乳酸オリゴマーを含む環状乳酸オリゴマーの混 田
合物に関する。 ' 背景技術
各種の用途が期待される環状乳酸オリゴマーを得るために、 これまで様 々な合成方法が提案されてきた。
所望の鎖長を有する単一の環状乳酸オリゴマーを合成するために、 例え ば固相上で目的鎖長を有する鎖状オリゴ乳酸まで逐次合成し、 最後に環化 する試みがなされている (例えば、 非特許文献 1参照。)。 このような合成 法においては、 官能基の保護も含めて極めて煩雑であり、 しかも最終収率 も低下し実用性に欠けるという問題点があった。
乳酸を減圧下で脱水縮合反応を行なわせることにより、 縮合度 3〜19の 鎖状および/または環状の乳酸オリゴマー混合物が合成されている(例えば 、 特許文献 1参照。)。 この製造方法では、 生成する多数の環状ポリ乳酸が 一定の組成となるように制御することは困難である。 したがってその製造 方法は、 高重合体を含み、 分子量分布が広い鎖状おょぴ環状の乳酸重合体 の混合物を与えるものであった。
鎖状乳酸オリゴマーを含まず、 環状乳酸オリゴマーだけを得る製造方法 が本出願の出願人により開示されてきた (例えば、 特許文献 2および 3参 照。)。 その製造方法は、 乳酸 2分子が脱水縮合して生じるラタチド (3, 6
一ジメチルー 1, 4一ジォキサン一 2, 5—ジオン) を原科として脱水重合させ る方法である (特許文献 2 )。 その際、 アルカリ金属化合物を触媒として使 用し、 その種類を選択することにより実質的に環状乳酸オリゴマーのみを 選択的に得ることもできる (特許文献 3 )。生成する環状乳酸オリゴマ一は 、 乳酸単位数が 2、 3、 4、 · · · と変化する鎖長分布を有し、 含量も異なる 環状オリゴマーの混合物となっている。
鎖状乳酸重合体を環化させて得られる生成物が、 比較的単純な組成の環 状重合体の混合物であれば、 そこから特定鎖長の環状乳酸オリゴマーを単 一化合物として容易に単離できる。 特定鎖長の環状乳酸オリゴマーの新た な用途の開発のためにも、 そのような生成物が必要とされている。 特許文献 1 :特開平 9 227388号公報
特許文献 2 :国際公開第 01/21613A1号パンフレツ ト
特許文献 3 :国際公開第 01/21612A1号パンフレツト
非特許文献 1 : クウイスル 0. ( uisle 0. ) ,キノア E. (Quinoa E. ) および!;ゲラ R. (Riguera R. )
"有機化学雑誌 ( J. Org. Chera. ) '\ 1999年、 64卷 p8063 発明の開示
本発明者らは、 一定鎖長の鎖状乳酸オリゴマーを単一化合物として直接 的に合成する製造方法を開発した。 これに基づき、 鎖状乳酸オリゴマーを 環化させる方法についても鋭意検討した。 その結果、 新規に開発した製造 方法によれば、 鎖長が選択的に原料である鎖状乳酸オリゴマーの縮合度の 倍数となっている環状乳酸オリゴマーを含有するという特異な組成の混合 物が生成することを見出した。
本発明は、 所望の縮合度を有する環状乳酸オリゴマーを主たる成分とし て含有する環状乳酸オリゴマーの混合物を提供することを目的とする。
発明の概要
本発明に係る環状乳酸オリゴマーの混合物は、 式 (1 ) で示される鎖状 乳酸 m量体オリゴマー (mは 3〜15の整数である。)
を、 n個環化することにより得られ (nは、 1 以上の整数であり、 これら の整数のうち、 2 つ以上の値をとる。)、 分子内に乳酸単位を m n個含むこ とを特徴とする、 下式 (2 ) で表される環状乳酸オリゴマーの混合物であ る。
図 1は、 鎖状乳酸 3量体からの環状乳酸オリゴマーの合成を示す。
T E Aは、 トリェチルァミン、 DMA Pは、 4一 N, N—ジメチルァ ノビリジン、 tolueneはトルエンである。 reflは還流を意味する。
図 2は、 鎖状乳酸 4量体からの環状乳酸オリゴマーの合成を示す。
_、 T E Aは、 トリェチルァミン、 DMA Pは、 4— N, N—ジメチルァ ノビリジン、 tolueneはトルエンである。 reflは還流を意味する。
図 3は、 環状乳酸 3量体オリゴマーの混合物の質量スぺクトルを示す c 発明を実施するための形態
本発明の環状乳酸オリ ゴマーの混合物は、 分子内に乳酸単位を m n個 ( mは、 3〜15 の整数である。 nは 1以上の整数であり、 これらの整数のう ち、 2つ以上の値をとる。) 含む環状乳酸オリゴマー (一般に式 (2 ) で表 される) の混合物である。 この混合物は、 単一の鎖状乳酸 m量体オリゴマ 一を出発物質として、 以下の工程 (i) および (i i) によって製造すること ができる。 その結果、 生成する環状乳酸オリゴマーは、 鎖長に関し、 原料 物質である鎖状乳酸 m量体ォリ ゴマーの η倍体となっている。
(i) 式 (1)
(1) で表される鎖状乳酸 m量体オリゴマ、 (mは、 3〜15の整数である。) の末 端力ルポキシル基を、 化合物
O = R · · · (3)
(式中 Rは、 環状または鎖状の有機基である。) と反応させて、
(ii) 次いで得られた鎖状乳酸 m量体オリゴマー (4) を、 好まし くは触媒の存在下で、 環化させることにより、 式'(2) で表される環状乳 酸オリゴマーを得る。
あるいは、 式 (1) で表される鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基 を、 上記の式 (3) で表される化合物の代わりに、 化合物 R'SSR' ' ·'·(5)
(式 (5) において、 R'および R',は同一でも異なってもよく、 環状また は鎖状の有機基である。) と反応させて、
を形成し、
(ii) 次いで得られた n個の鎖状乳酸 m量体オリゴマー (式 (6)) を環 ィ匕させることによつても、 環状乳酸オリゴマー (式 (2)) を得ることがで きる。
生成する環状乳酸オリゴマー! n n量体 (m量体の n倍体となっている。 ) の縮合度は、 平均して 3〜60、 好ましくは 3〜24である。 所望する鎖長 の環状乳酸オリゴマーを選択的に得るためには、 出発物質である単一の鎖 状乳酸 m量体オリゴマ一の鎖長を、 後述するように適切に選択する必要が ある。
本明細書で 「縮合度 j とは、 乳酸縮合物中における反復単位である乳酸 単位の個数を意味し、 m量体であればその縮合度は mとなる。 「n倍体」 と は、 出発物質の乳酸 m量体オリゴマー骨格を n個含む乳酸オリゴマーをい う。
例えば出発物質として鎖状乳酸 3量体オリゴマーの単一化合物を用いて 、 上記の方法に従って環状乳酸オリゴマーを合成するならば (m = 3)、 3 量体 (n = l)、 6量体 (n =2)、 9量体 (n = 3) を主体とし、 さらに 12 量体 (n 4)、 15 量体 (n =5)、 · · ·、 3 n量体の環状乳酸オリゴマー を含む混合物が生成する (図 1 )。 ただし、 その中に各量体が含まれる割合 は必ずしも互いに同一ではない。
同様に、 鎖状乳酸 4量体オリゴマーの単一化合物から出発すると (m = 4 )、 上記の製造方法による合成の結果、 生成する環状乳酸オリ ゴマーは、 4量体 (n = l)、 8量体 (n =2)、 12 量体 (n =3) を主体とし、 さらに 16 量体 (n =4) · * ·、 4 n量体を含む混合物が生成する (図 2 )。 この 場合も、 各量体が含まれる割合は、 必ずしも互いに同一ではない。 また、 上記の製造方法では、 4 量体、 5量体、 6量体、 7量体 · · ·が共存して いる組成の生成物は生じない。
一般的に乳酸オリゴマーの縮合度 m、 その倍数 nのとり得る数および生 成した環状オリゴマーについての関係は、 次のようになる。 出発物質とし て単一の鎖状乳酸 m量体を使用すれば、 上記 (2 ) 式により表される環状 乳酸オリゴマーの生成物は、 その m量体に対し n倍体であるオリゴマー、 すなわち m n量体オリゴマー (乳酸単位を m n個有するオリ ゴマー) の混 合物となっている。 混合物となるのは、 nが 1以上の整数であり、 これら
の整数のうち、 nが同時に 2つ以上の値をとるためである。 したがって、 生成する混合物に含まれる環状乳酸オリゴマーの縮合度は、 m、 m+ l、 m + 2、 m+ 3 . . .のような連続した数をとらず、 出発物質である鎖状乳酸 m量体オリゴマーの縮合度に規定される離散的分布となる。 このように、 上記環状乳酸 m n量体オリゴマーの混合物には、 特定鎖長 の環状乳酸オリゴマーが主な成分として含まれる。 そのような比較的単純 な組成の混合物から、 所望の縮合度を有する単一の環状乳酸オリゴマーを 単離することは、 鎖長分布が連続して変わる環状乳酸オリゴマー混合物か ら単離する場合と比べれば格段に容易であると考えられる。 上記の混合物 から液体クロマトグラフィーなどの手段により各オリゴマー成分を分離精 製しょうとすると、 例えば、 4量体、 5量体、 6 量体間の分子的性質は互 いに接近しているために、 それら相互の分離は不充分となることも多い。 これに対して、 例えば 4量体、 8量体、 12量体などの間では、 分子量の違 いを含め、 分子の差異が大きくなることから良好な分離が期待できる。 よ つて本発明の環状乳酸オリゴマーの混合物から、 所望する単一の環状乳酸 オリゴマーを効率的に単離することができる。
乳酸オリゴマーの様々な用途を開発していくためには、 異なる鎖長の鎖 状ポリ乳酸おょぴノまたは環状ポリ乳酸の混合物ではなく、 特定の鎖長を 有する環状乳酸オリゴマーを単一の化合物として単離し、 その利用を開発 していくことが望ましい。 本発明の環状乳酸オリゴマーの混合物において は、 出発物質の鎖状 m量体乳酸オリゴマーの種類あるいは式(3 )または ( 5 ) で表される反応物質の種類を選択することにより、 混合物の組成の調 節、 環状乳酸オリゴマーの縮合度、 すなわち乳酸骨格からなる環の大きさ も調整できる。 本発明の環状乳酸オリゴマーの混合物に含まれる化合物には不斉炭素が 存在するため、 その立体異性体が存在する。 それぞれの異性体ならびに 2
種類以上のその異性体を任意の比率で含む混合物もまた本発明の混合物で ある。 すなわち、 本発明の環状乳酸オリゴマーの混合物に含まれる化合物 には、 光学活性体、 ラセミ体、 ジァステレオマーなどの各種光学異性体の 混合物おょぴそれらの単離されたものも含まれる。 本発明においてオリゴ マーの立体配置は、 原料として使用するオリゴマーにおける乳酸単位の立 体配置に依存する。 具体的には原料として使用するオリゴマーにおける乳 酸単位として、 L体、 D体またはラセミ体を使用するかにより、 本発明の オリゴマーの立体配置も様々である。 本発明では、 乳酸単位の立体配置と して、 一般には L体のものを使用することが好ましい。
同様に、 上記オリゴマーについての各種の塩 (ナトリウム塩、 カリウム 塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩など)、 水和 物、 溶媒和物、 結晶多形の物質もまた本発明の環状乳酸オリゴマーの混合 物の範囲内のものである。 製造方法
上記の製造方法は、少なくともエステル形成の工程 (i) および環化のェ 程 (i i) を含む。 工程 (i) において鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシ ル基と反応させる化合物として、 0 = Rで表される化合物、 R ' S S R ' ' で表されるジスルフィ ド含有化合物のいずれを使用するかで 2通りの方法 がある。 それぞれの場合の反応条件、 使用する物質などは必ずしも同一で はない。
工程 (i) において、 式 (1 ) で表される鎖状乳酸 m量体オリゴマー (m は、 3〜15の整数である。) の末端カルボキシル基を、 0 = Rで表される化 合物と反応させる。 この反応は、 塩基の存在下で行なうことが好ましい。 鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基に、 活性基一 O Rが結合して式 ( 4 ) で表される鎖状乳酸 m量体オリゴマーエステルを形成する。
次の工程 (i i) では、 上記鎖状乳酸 m量体オリゴマーエステルを、 好ま しくは触媒の存在下で、 環化させる。 n個の鎖状乳酸 m量体オリゴマーェ
ステルは、 その末端カルボキシル基のエステル一 CO ORから一〇R基が 脱離することにより選択的に環化する。 その結果、 生成物である環状乳酸 mn量体オリゴマー (式 (2) で表される。 nは m量体の倍数である。) の 混合物が生成する。
他方、 工程 (i) において、 式 (3) の 0 = Rで表される化合物の代わり に、 式 (5) で表されるジスルフィ ド含有化合物、 R' S S R''を使用する 場合には、 次のようになる。
工程 (i) において、 式 (1) で表される鎖状乳酸 m量体オリ ゴマー (in は、 3〜15 の整数である。) の末端カルボキシル基を、 R' S SR'' (式 ( 5)) で表される化合物と反応させる。 この反応は、通常ホスフィン類の存 在下で、 低温 (一 100〜4°C) で行なうことが好ましい。 上記鎖状乳酸オリ ゴマ一の末端カルボキシル基に活性基一 SR'が結合して、式(6) で表さ れる鎖状乳酸 m量体オリゴマーのチオールエステルを形成する。 この中間 体は、 通常、 単離することができる。
次の工程 (ii) において、 好ましくは触媒の存在下で室温またはそれ以 下の温度で、 上記鎖状乳酸 m量体オリゴマーのチオールエステルを一定時 間撹拌する。 n個の鎖状乳酸 m量体オリ ゴマーのチオールエステルは、 末 端力ルポキシル基のチォエステル、 一 COSR'から— S R'基が脱離する ことにより選択的に環化する。 その結果、 式 (2) で表される生成物、 す なわち環状乳酸 mn量体オリゴマー (nは、 m量体の倍数である) の混合 物が得られる。 鎖状乳酸オリゴマー
上記製造方法において、 環状乳酸オリゴマー (2) を合成するための出 発物質として、式(1) で表される鎖状乳酸オリゴマーの単一化合物を用い る。 その鎖状乳酸オリゴマーと して、 任意の鎖状乳酸 m量体縮合物から出 発することができ、 mは 2以上の整数である。 具体的に mはたとえば 2〜 30の整数であり、 通常は、 3〜15、 好ましくは 3〜; 10、 より好ましくは、 3
〜6 の整数である。 実際には、 所望する鎖長の環状乳酸オリ ゴマーを得る ためには、 原料とする単一化合物の鎖状乳酸オリゴマーの鎖長を適切に選 択することが望ましい。 出発物質の縮合度 mと、 生成物が出発物質の n倍 体となる関係を考慮して選択すればよい。
このような特定鎖長を有する鎖状オリゴ乳酸の製造方法については、 す でに本出願と同一の出願人により提案されている (特願 2002-042009)。 こ の方法によれば、たとえば 2量体から 30量体の間の一定鎖長を有する鎖状 乳酸オリゴマーを単一の化合物として直接的に合成することができる。 そ こで本発明においては、 この方法を使用することにより、 出発物質として 望ましい鎖状乳酸ォリゴマーを直接的に調製することができる。 化合物 0 = R
鎖状乳酸オリゴマーを環化させる前に、 その末端カルボキシル基に特定 の保護基を結合させる。 その基として一 O R基を供与できる化合物、 すな わち、 上記の一般式 (3 ) で表される化合物、 0 == R (Rは、 環状または 鎖状の有機基である。) 、鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基との 反応のために使用される。 なお 「有機基」 とは、 有機化合物の中に含まれ る原子団であり、 基として振舞うものを指すとする。 具体的には炭素およ び水素を有する鎖状または環状の基(いずれも置換されていてもよい。)で あり、 好ましくは脂肪族基、 ァリール基またはへテロ環基あるいはその組 み合わせ (これらの基は置換基を有していてもよい。) が挙げられる。 たと えば、 アルキル基、 フエ-ル基または含窒素芳香族複素環式基 (これらの 基は置換基を有していてもよい。) であってもよい。 一 O Rで表される基を供与し得る化合物、 0 = Rは、 下記の式 (7 ) で 表されるカルボ-ル含有化合物がより好ましく、 上記 R部分は、 式 (7 ) において C (R 1) R2に相当する。
0: C
R1 (7)
(式中、 R1は置換基を有していてもよい鎖状または環状の有機基であり、 R2はハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アルコキシ基、 ァミノ基で あるか、 これらの基以外の鎖状または環状の有機基、 あるいは R 1の原子と 結合することにより環構造を形成する鎖状の有機基である。)
式 (7 ) で表される化合物として、 後述するように特に好適である 2 つの化合物群およびそれらを使用する好ましい態様の系が確立されている
上記式(7 )において、 R 1は、置換されていてもよい鎖状または環状の有 機基である。 R 1の基として、 好ましくは、 炭素おょぴ水素を有する基、 具 体的には脂肪族基、 ァリール基、 ヘテロ環基などが挙げられ、 これらの基 は置換基を有していてもよい。
置換基を有していてもよい脂肪族基として、 たとえば低級アルキル基、 低級アルケニル基または低級アルキニル基、 低級ハロアルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 低級アルコキシアルキル基、 低級アルコキシカルボ-ル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホ -ル基などが挙げられる。 脂肪族基の炭素数は、 特に限定されないが、 一 般的には 1〜12であり、 好ましくは 1〜6であり、 特に好ましくは 1〜4で ある。 またその鎖型も特に限定されないが、 直鎖、 分岐鎖、 環状鎖または これらの組み合わせのいずれでもよい。
置換基を有していてもよいァリール基は、 炭素数 6〜24、 好ましくは 6 〜12のァリール基であり、 このァリ一ル基は 1個以上の置換基を有してい てもよい。 ァリール基の具体例として、 フヱニル基、 トリール基、 ナフチ ル基、 ベンジル基、 フ ネチル基、 キシリル基、 メシチル基、 フエナシル 基、 ベンズヒドリル基、 キュメニル基、 ナフチルメチル基などが挙げられ
る。
置換基を有していてもよいへテロ環基は、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原 子またはリン原子などを 1個以上含有する 5〜10員環の飽和もしくは不飽 和の単環もしくは縮合環である。 ヘテロ環基の具体例として、 例えば、 ピ 口リル、 イミダゾリル、 ピラゾリ -ル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリ ミジ ニル、 ピリダジニル、 フタラジュル、 トリアジニル、 フラニル、 イソベン ゾフラニル、 クロメニル、 キサンテェノレ、 フエノキサチイニル、 ピラニノレ 、 キノリル、 イソキノリ^^、 フリル、 チェニル、 ォキサゾリル、 イソキサ ゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 チアジアゾリル、 チアン トレニル 、 トリアゾリル、 ベンズイミダゾリル、 ピぺリジノ、 モルホリノなどの基 が挙げられる。 これらのヘテロ環は、 1 個以上の置換基を有していてもよ レ、。
上記の脂肪族基、 ァリール基またはへテロ環基が有していてもよい置換 基の例は、 上記式(7 ) の R2がとり得る原子または基として下記に挙げる 基のうち、 水素原子を除く基の例示と同じである。 これらの化合物の中で、 鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基に保 護基として結合し、 そのオリゴマーの環化に際し都合よく脱離する基とし て、 好ましくは電子吸引性の性格を有する置換基を含むものが望ましい。 具体的には、 酸ハロゲン化物またはこれに類似する化合物が好ましい。 特 に好適な化合物群として、 R2がハロゲン原子であるハロゲン化ァシルが挙 げられる。 とりわけ、 R1がハロゲン置換フエニル基である化合物が好まし い。 これには、 例えば 2, 6—ジクロ口べンゾイルク口ライ ド、 2, 4, 6—トリ ク口口べンゾイノレク口ライ ド、 4ーョードベンゾイノレク口ライ ド、 2, 4, 6— ト リブロモベンゾイノレブ口 ミ ド、 たとえば 2, 4, 6—トリクロ口べンゾィノレ クロライドなどが含まれる。 これらは、 単独でまたは 2以上の組み合わせ で用いられる。 これらのクロリ ド化合物が、 上記の好適な 2つの化合物群 の 1つを構成する。
R2は、 具体的にはハロゲン原子 (フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ョ ゥ素原子)、 水酸基、 カルボキシル基、 ニトロ基、 ニトロソ基、 アミノ基、 鎖状 (直鎖もしくは分岐) または環状のアルキル基、 鎖状 (直鎖もしくは 分岐) または環状のアルケニル基、 鎖状 (直鎖もしくは分岐) または環状 のアルキニル基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 アルコキシ基、 アルコキシ アルキル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコキシカルボニルォキシ基、 アルコキシ力ルポ二ルァミノ基、 力ルバモイル基、 力ルバモイルォキシ基 、 カルボンアミ ド基、 スルホンアミ ド基、 スルファモイル基、 スルファモ ィルァミノ基、 N-ァシルスルファモイル基、 N-スルファモイルカルバモイ ル基、 アルキルスルフィエル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホ ンアミ ド基、 スルホ基、 メルカプト基、 チオシアナト基、 イソチオシアナ ト基、 ァリール基、 ァリールォキシ基、 ァリールォキシカルボニル基、 ァ リールォキシカルボニルォキシ基、 ァリールスルホ-ル基、 ァリールォキ シカルボ-ルァミノ基、 ァリールスルフィエル基、 ァリールスルホニル基 、 ァリールスルホンアミ ド基、 アルキルチオ基、 ァリー/レチォ基、 ヘテロ 環基 (例えば窒素、 酸素およびィォゥなどを少なくとも 1 個以上含み、 3 〜12 員環の単環、 縮合環)、 ヘテロ環ォキシ基またはへテロ環チォ基、 あ るいはその組み合わせである基などが挙げられる。 上記式 (5 ) において、 R2の原子と R1の原子とが結合することにより 環構造を形成してもよい。 この場合、 R2は R 1の原子と結合することによ り環構造を形成する鎖状の有機基である。特に R2が窒素原子含有基であり 、かつその窒素原子が R 1の炭素原子と結合してヘテロ環、 とりわけへテロ 芳香環を形成している化合物が好ましく用いられる。 そうしたへテロ芳香 環の化合物のうち、 当該窒素が水素原子を結合しており、 当該窒素に隣接 してカルポニル基が存在するものが特に望ましい。 これらには、 具体的に は、 2—ピリ ドン類、 2 { 3H) 一ピラジノン類、 ォキサゾロン類、 2-キノ口
ン類、 イソキノロン類、 ピリ ミジン一 2, 4 {1H, 3ti) ージオン、 1,4ージヒ ド 口一 ^^ィンドール一 2—オン類、 1, 7—ジヒ ドロー 6H-プリ ンー 6—オン 類、 ー 1, 2, 4—トリァゾールー 3, 5 ( ージオン類などが挙げられる。
これらの化合物のうち、特に好ましく用いられるものとして、 2—ピリ ド ン類が示される。 すなわち、 2—ピリ ドン類は、上記ハロゲン化ァシル類と 並び、 鎖状乳酸オリゴマーの選択的な環化に好都合な基を与え、 もう 1つ の好適な化合物群として位置づけられる。 具体的には、 6—フヱ二ルー 2— ピリ ドン、 4一メチル一6—フエ二ノレ一 2—ピリ ドン、 6—べンジノレ一 2—ピリ ドン、 6—トリル一 2—ピリ ドンなどが例示される。 これらは、 単独でまた は 2以上の組み合わせで用いられる。 式 (1 ) で表される鎖状乳酸オリゴマーと式 (3) で表される化合物と の使用量のモル比は、 特に限定されず、 必要に応じて設定できる。 その比 は、 好ましくは 1 : 0.7〜 1 : 20、 より好ましくは 1:1〜 1 : 10である。 式 (3) で表される化合物としてハロゲン化ァシル類を使用する場合、 その 使用量は、 通常、 出発物質に対し、 1〜5当量、 好ましくは】〜 3当量、 よ り好ましくは、 1〜2.5 当量である。 また、 式 (3) で表される化合物と してピリ ドン類を使用する場合、 その使用量は、 通常、 出発物質に対し、 1 〜20当量、 好ましくは、 5〜: 12当量である。 化合物 R' S S R"
鎖状乳酸オリゴマーを環化させる前に、 その末端カルボキシル基に特定 の保護基を結合させる。その基として一 SR'基を供与できる化合物、すな わち、 上記の一般式 (5) で表される化合物、 R' S SR'' (式中、 R'お よび R''は同一でも異なってもよく、環状または鎖状の有機基である。)が 、 鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基との反応のために使用される 上記式(5)において、 R 'および R"は同一でも異なってもよく、それぞ
れ鎖状または環状の基 (いずれの基もさらに置換されていてもよい) であ る。 具体的には R 'および R ' 'の基として、 それぞれ脂肪族基、 ァリール基 またはへテロ環基またはその組み合わせが挙げられる。 これらの基は置換 基を有していてもよい。
置換基を有していてもよい脂肪族基として、 脂肪族基の炭素数は、 特に 限定されないが、 一般的には炭素数 1〜: 12であり、 好ましくは炭素数 1〜6 であり、特に好ましくは炭素数 1〜4である。その鎖型は特に限定されない 力 S、 直鎖、 分岐鎖、 環状鎖またはこれらの組み合わせのいずれでもよい。 置換基を有していてもよい脂肪族基、 その脂肪族基の置換基の具体例は、 上記 0 - Rにおいて例示した基と同じである。
本発明におけるァリール基として、 炭素数は 6〜30、 好ましくは 6〜24 、 より好ましくは 6〜12のァリール基であり、 このァリール基は 1個以上 の置換基を有していてもよい。 このようなァリール基の具体例は、 上記 O == Rにおいて例示したァリール基と同じである。
本発明におけるヘテロ環基は、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子またはリ ン原子などを 1個以上含有する 5〜10員環の飽和もしくは不飽和の単環も しくは縮合環である。 ヘテロ環基の具体例は、 上記 0 = Rにおいて例示し たへテロ環基と同じである。 これらのヘテロ環基は、 1 個以上の置換基を 有していてもよい。
上記のァリール基またはへテロ環基が有していてもよい置換基の例は、 上記 0 = Rにおいて式(7 ) の R2がとり得る原子または基として挙げた基 のうち、 水素原子を除く基と同じである。
R 'および R,'の基として、鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基に 保護基として結合し、 そのオリゴマーの環化に際し都合よく脱離する基が 好ましく、 特に電子吸引性の性格を有する置換基を含むものが望ましい。 具体的には、 Rおよび R' は、 好ましくは芳香族基であり、 特に好ましく は、 R 'および R "の基は 1もしくは 2個のへテロ原子を含む 5〜10員環の 芳香族へテロ環基である。 なかでもそのへテロ原子として、 少なくとも 1
個の窒素原子をもつものが好ましい。
したがって、 式 (5 ) で表される化合物、 R ' S S R ' 'として窒素を含有 するヘテロ芳香環を形成している化合物が好ましく用いられる。 窒素を含 有するヘテロ環の例として、 上記に挙げたへテロ環の他に、 さらに 2—ピ リ ドン、 2 一ピラジノン、 ピロ リ ドン、 ォキサゾロン、 キノロン、 ィ ソキノロン、 チアゾロン、 チアゾリ ドンなどが挙げられる。 また縮合へテ 口環として、 例えばインドール、 イソインドール、 ピロリジン、 インドリ ジン、 インダゾール、 プリン、 ナフチリジン、 キノキサリ ン、 キナゾリン 、 カノレバゾーノレ、 フエナントリジン、 ァク リジン、 フエナント口リン、 フ ェナジン、 フヱノチアジン、 フエノキサジン、 ベンゾジァゼピン、 トリア ゾ一ルなどが挙げられる。
式 (5) で表される化合物、 R ' S S R ' 'として特に好適な化合物には、 2, 2 '—ジピリジルジスルフィ ド、 2, 2,一ビス一 (4— tーブチルー N-イソプ ロピノレ) イミダゾリノレジスノレフイ ド、 ビス一 p—ブロモフエナシノレジスノレ フィ ドなどが例示される。
式 (1 ) で表される鎖状乳酸オリゴマーと式 (5 ) で表される化合物と の使用量のモル比は、 特に限定されず、 必要に応じて設定できる。 その比 は、 好ましくは 1 : 0. 7〜1 : 5、 より好ましくは 1 ::!〜 1 : 3、 特に好まし くは 1: 1〜1: 2である。
上記工程 (i) の反応は、 式 (3 ) で表される化合物、 0 = Rを使用する 場合、 塩基の存在下で行われることが望ましい。 おそらくその塩基は、 鎖 状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基がエステル化される際に触媒とし て作用すると考えられる。 このような塩基として、 無機塩基または有機塩 基のいずれも使用できる。
無機塩基として、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、 水 素化物、 炭酸塩、 炭酸水素塩などが挙げられる。
有機塩基としては、 アンモニア ; ピリジン、 ヨウ化 2—クロ口一 1—メ チルピリジニゥム、 4—ジメチルアミノビリジンなどのピリジン系化合物 ;第 4級アンモニゥム塩; トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 メチル ェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ァニリン、 ナフチルァミン またはその置換体などのァミンなどが挙げられ、 これらは単独でまたは 2 以上の組み合わせで用いられる。
一般式 (3 ) で表される化合物として、 2, 4, 6—トリクロロべンゾイルク 口ライ ドといったハロゲン化ァシル類を使用する場合の塩基には、 トリエ チルァミンなどのアミン類が好ましい。 そのアミン類の使用量は、 通常、 出発物質に対し、 1〜30当量、 好ましくは 1〜10当量、 より好ましくは、 1〜3当量である。 式 (3 ) で表される化合物として、 6—フヱニルー 2— ピリ ドンといったピリ ドン類を使用する場合の塩基には、 トリェチルアミ ンなどのァミン類おょぴョゥ化 2—クロ口一 1一メチルピリジ-ゥムが好 ましい。 アミン類およびピリジニゥム塩の使用量は、 通常、 出発物質に対 し、 1〜30当量、 好ましくは 10〜20当量である。 反応助剤
2, 4, 6-トリクロロべンゾイルク口ライ ドといったハロゲンィ匕アシノレ類 を使用する場合、 工程 (ii) の環化反応にはアミノビリジン類が用いられ る。 特に 4-N, N -ジメチルァミノピリジン (DMA P ) が好ましい。 これ に対し、 6—フエニル一 2—ピリ ドンといったピリ ドン類を使用する場合に は、 工程 (ii) の環化反応には芳香族スルホン酸類、 たとえば p—トルェ ンスルホン酸、 0— トルエンスルホン酸などが一緒に用いられる。 出発物質 に対する D MA Pまたは p―トルエンスルホン酸などの使用量は、 0. 01〜 10当量、 好ましくは、 1〜5当量である。
他方、 式 (5 ) で表されるジスルフイ ド含有化合物を使用する場合、 ェ 程 (i) のエステル化反応において、 触媒としてホスフィン類が用いられる 。 具体的にはトリフエ-ルホスフィン、 メ トキシジフエニルホスフィン、
ェチル (フヱ二ノレ) プロピノレホスフィン、 (フエニノレスノレフォ. -ノレ) ホスフ イン、 クロロジフエ二ノレホスフィン、 ジヒ ドロキシフエ二ノレホスフィ ンな どが挙げられる。 このうちトリフエニルホスフィンが好ましく用いられる 。 その使用量は、 一般に鎖状乳酸オリゴマーに対して、 0. 0 1〜: L0 当量、 好ましくは、 1〜3当量である。
上記製造方法による反応は、 通常、 反応溶媒の存在下で実施される。 そ の溶媒としては、 特に式 (5 ) で表されるジスルフィ ド含有化合物を使用 する場合には、 その反応が好ましくは低温条件下で実施されるため、 溶媒 そのものが凝固しないことが必要である。 したがって、 そのような条件下 でも原料、 反応助剤を溶解し、 かつこれらの物質または生成物と反応しな い溶媒であれば特に制限はない。
具体的には、 ケトン系溶媒、 二ト リル系溶媒、 炭化水素系溶媒、 エーテ ル系溶媒、 エステル系溶媒、 ジメチルスルホキシド、 クロ口ホルム、 ジク ロロメタン、 ジクロロエチレン、 トリクロロエチレン、 N,N—ジメチノレホ ルムアミ ド、 ピリジンなどが例示される。
特に、 反応物質の溶解性に優れ、 かつ凝固点および沸点が比較的低い溶 媒が好ましく用いられる。 具体的にはベンゼン、 キシレン、 トルエン、 テ トラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 ジクロロメタ ン、 塩化エチレン、 トリクロロエチレン、 ァセトニトリルなどが好適であ る。 これらの溶媒は、 単独でまたは 2以上の組み合わせで用いられる。 反応条件
式 (3 ) で表される化合物、 O = Rを使用する場合、 エステル形成のェ 程 (i) は、 通常、 4〜40° (、 好ましくは室温で行なわれる。 次に環化のェ 程 (ii) は、 50〜130°C、 好ましくは 70〜: 110°Cで行なわれる。 他方、 式 ( 5 ) で表されるジスルフィ ド含有化合物、 R' S S R' 'を使用する場合には
、 エステル形成の工程 (i) は、 通常一 110〜40° (:、 好ましくは一 100〜4°C 、 より好ましくは一 78〜一 50°Cで行なわれる。 次に環化の工程 (i i) では 、 通常 4〜40° (、 好ましくは 4〜30° (:、 さらに好ましくは 5〜25°Cで行なわ れる。
反応圧力は、 特に制約されず、 通常は常圧でよい。 反応雰囲気として、 窒素ガス、 アルゴンガスなどの不活性ガス雰囲気を各工程において使用す ることができる。 反応時間は、 一概に決められないが、 通常、 工程 (i) が 、 1〜24時間、 好ましくは 2〜12時間であり、 また工程 (ii) は 1〜24時 間、 好ましくは 5〜: 12時間である。 生成した環状乳酸オリゴマーの混合物は、 精製することなくそのまま使 用することができ、 必要であればさらにそれを濃縮してもよい。 あるいは その混合物から所望の鎖長を有する環状乳酸オリゴマーを単一化合物とし て単離してもよい。 通常の分離方法、 例えば、 塩析、 ろ過、 液体クロマト グラフィーなどを利用することにより、 未反応の出発物質、 副生成物、 他 の鎮長を有する環状乳酸オリゴマーなどから分離して、 所望の鎖長を有す る環状乳酸オリゴマーを純粋の状態で得ることができる。
本発明の製造方法に基づいて、 特定鎖長を有する環状乳酸オリゴマーの 混合物が生成する機構は、 次のように考えられる。 もっとも反応機構を説 明する何らかの理論に対し、 本発明はいかなる意味においても拘束される ことはない。
上記工程 (i) において式 (4 ) または (6 ) で表されるエステルが生成 し、 この中間体は通常、 分離可能である。
(4)
あるいは、
続いて行なわれる工程 (i i) により、 n個の鎖状乳酸 m量体オリ ゴマー は、 1分子を形成するように重合するとともに、 おそらく 「頭部から尾部 への縮合」 (head- to- tail condensation) 方式の環ィヒも起きる。 その際に 加わる m量体の分子数 (すなわち n ) に応じ、 n倍体の環状オリ ゴマーと して生成すると考えられる。 このような選択的な環化が起きることにより 、 上記のように特異な組成の環状乳酸オリゴマー生成物を与える。 実施例
+本発明を以下の実施例により、 さらに具体的に説明するが、 本発明はこ れらの実施例により限定されることはない。
実施例 1
'ン雰囲気下、室温で鎖状乳酸 3量体 0. 1170 g (0. 4996tnmol)の THF ( テトラヒ ドロフラン)溶液 5mlに、 トリェチルァミン 0. 1535ml ( 2当量) を加え、さらに 2, 4, 6—トリクロロべンゾイルク口ライド 0. 2561g ( 2当量) の THF溶液 5mlを加えて 2時間撹拌した。得られた混合物をアルゴン雰囲
気下で濾過した後、トルエン 250mlで希釈した。 0. 3667g (6当量)の 4一 DMAP をトルエン 50mlで溶かし入れて還流を行なった。 高還流状態になったら、 これに対し上記混合物の希釈トルエン溶液 250mlを、 自動滴下装置を用い て 5時間以上かけて滴下した。滴下終了後 30分間さらに還流を続け、還流 終了後に室温まで冷却した。 これを濃縮し、 カラムクロマトグラフィー ( 展開溶媒:ベンゼン:酢酸ェチル = 15 : 4) で単離したところ、 環状乳酸 3 量体および環状乳酸 6量体を含む混合物が 0. 0231g、 環状乳酸 9量体オリ ゴマーの画分が 0. 0066g、 これらのオリゴマーを含む混合物が 0. 0255g得 られた。 環状乳酸 9量体オリゴマーは、 カラムクロマトグラフィー (展開 溶媒:ベンゼン:酢酸ェチル = 15 : 4) で容易に単離できた。
上記の製造により生成したオリゴマーを含む画分のうち、 主に環状乳酸 3量体、 環状乳酸 6量体、 環状乳酸 9量体のオリゴマーを含む混合物の質 量スぺク トルを測定した (ESI - MS法による。)。 図 3に示すように、 それぞ れの環状乳酸オリゴマーの分子イオンピークが、 構成単位 C3H402の整数倍 の分子量に相当するところに規則的に出現しており、 それらの生成と存在 が確認された。 実施例 2
ノ o、 o
, Ph3P I toluene,
·¾ 、o
、、、 . .0、
窒素雰囲気下、 0°Cで、 0. 173g (0. 45mmol)の鎖状乳酸 4量体の 1. 5ml トルェ ン溶液に 0. 270g (0. 675mmol)の 2, 2, -ビス-(4 - プチル- N -イソプロピル) ィ ミ ダゾ リ ルジスル ブ イ ドの 1. 5ml ト ルエ ン溶液を力!]え、
0. 178g (0. 675IMIO1)の トリフエニルホスフィンの トルエン溶液を加え 1 時 間撹拌した。 0°Cに冷却したトルエン 45. 5mlを加えて得られた溶液を、 メ 力二カルシリンジを使って、還流中のベンゼン 90mlの中に 5時間かけて滴 下した。 滴下終了後 2時間還流を続け、 室温に戻してから濃縮し、 カラム クロマトグラフィー(展開溶媒:ベンゼン:酢酸ェチル = 15: 4)で単離した ところ、 粗収量 80%の環状物が得られた。 産業上の利用の可能性
本発明の環状乳酸 m n量体オリゴマーの混合物では、 出発物質の鎖状乳 酸 m量体オリゴマーの縮合度および反応物質の種類を選択することにより 、 含まれる環状乳酸オリゴマ一の種類およぴ含量を調整することができる 。 上記混合物から、 特定鎖長を有する単一化合物の環状乳酸オリゴマーを 効率よく単離することができ、 この単一環状乳酸オリゴマ一は各種原料、 合成中間体、 製剤原料、 製剤添加物などとして利用が期待されている。