JP6038111B2 - 多置換7−デアザプリン誘導体合成のための2,6−ジクロロ−8−ヨード−7−デアザプリン - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は、下記式(1)で示される2,6−ジクロロ−8−ヨード−7−デアザプリンに関するものである。
本発明は、式(1)で示される2,6−ジクロロ−8−ヨード−7−デアザプリン又はその塩に関するものである。塩としては特に制限されるものでなく、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩、N,N−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩;ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩;テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第4級アンモニウム塩;アルギニン塩、リジン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩;塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
式(1)の化合物は、[化5]に示した経路によって合成することができる。
原料化合物式(3)は公知化合物であり、たとえば、(Molecules. 17 (2012) 4533−4544)に従い製造することができる。
例えばパラジウム触媒としてPd(BnCN)2Cl2を用いる場合には、アセトニトリル、1、4−ジオキサン等から選ばれる有機溶媒中に式(4)化合物、0.01〜0.2当量のPd(BnCN)2Cl2を添加した後、さらにtributylstannyl(trimethylsilyl)acetyleneを加え、50〜70℃にて3〜8時間攪拌する。反応後、反応液に水を加え反応を停止させ、セライトろ過し、水層を分離後、飽和食塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、これをヘキサンで洗浄することで、目的化合物である式(5)化合物を得ることができる。
例えばヨウ素化剤としてNISを用いる場合には、DMF、アセトニトリル等から選ばれる有機溶媒中に式(5)化合物、1〜3当量のNISを添加して氷冷した後、1〜3当量の硝酸銀を加え、30〜60分攪拌する。反応後、反応液に水を加え反応を停止させ、酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄する。硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane:AcOEt:TEA = 4:1:0.01)にて精製することで、目的化合物である式(6)化合物を得ることができる。
例えば、塩基試薬としてtBuOKを用いるときには、NMP、トルエン等の溶媒中に式(6)化合物、塩基試薬としてtBuOK、さらに触媒として18−crown−6−etherを添加し、50〜70℃で3〜6時間攪拌する。反応後、反応液に水を加え反応を停止させた後、有機層を洗浄し、乾燥する。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane:AcOEt = 5:1)にて精製することで、目的化合物である2,6−ジクロロ−8−ヨード−7−デアザプリン(式(1)化合物)を得ることができる。
式(3)化合物を出発物質とし、下記[化6]に示した工程にしたがって、本発明の化合物である式(1)化合物(2,6−ジクロロ−8−ヨード−7−デアザプリン)を合成した。
式(3)化合物(2,6−dichloropyrimidine−4−amine(2.0 g、12.2 mmol))、NIS(3.3g、14.6 mmol、1.2当量)のMeCN(50 mL)溶液にTFA(1.1 mL:d=1.535、14.6 mmol、1.2当量)を加え、室温で4日間攪拌した。HPLC分析により原料がほぼ消失していることを確認した後、水200mLを加え、反応を停止した。析出した結晶をろ取し、50℃にて真空乾燥することで目的化合物である式(4)化合物を2.85 g(収率81%)得た。
MS(M−H):287.87(calcd)、287.90、289.90(found).
式(4)化合物(2,6−dichloro−5−iodopyrimidine−4−amine)(5.0 g、17.2 mmol)、Pd(BnCN)2Cl2(661.6 mg、1.72 mmol、0.1当量)のMeCN(100 mL)溶液にtributylstannyl(trimethylsilyl)acetylene(10.2 mL:d=0.977、25.8 mmol、1.5当量)を加え、60℃にて4時間攪拌した。反応液をHPLCにて分析し、原料がほぼ消失したことを確認した後、水を加え反応を停止した。セライトを懸濁した酢酸エチルを加え、攪拌した。懸濁液をセライトろ過し、水層を分離後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane:AcOEt = 0〜19:1)にて精製し目的物の粗生成物を得た。これをヘキサンで洗浄し、目的化合物である式(5)化合物を2.4 g(収率54%)で得た。
式(5)化合物(2,6−dichloro−5−[2−trimethylsilyl)ethynyl]pyrimidine−4−amine(1.0g、3.86 mmol))、NIS(1.3 g、5.79 mmol、1.5当量)のDMF(50 mL)溶液を氷冷後、硝酸銀(0.98 g、5.79 mmol、1.5当量)を加え、30分攪拌した。HPLCにて分析し、原料がほぼ消失したことを確認した後、水を加え、反応を停止した。酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane:AcOEt:TEA = 4:1:0.01)にて精製し、目的化合物である式(6)化合物(1.27 g、quant)を得た。
式(6)化合物(2,6−dichloro−5−(2−iodoethynyl)pyrimidine−4−amine)(77.1 mg、0.25 mmol)、tBuOK(57.9 mg、0.52 mmol)、18−crown 6−ether(52 μL、0.25 mmol)のNMP(2.5 mL)溶液を60℃で4.5時間攪拌した。HPLCにて原料がほぼ消失したことを確認し、水を加え反応を停止した。酢酸エチルを加え、飽和食塩水で有機層を洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane:AcOEt = 5:1)にて精製し、目的化合物である式(1)化合物を(39mg、51%)得た。
式(1)化合物を合成中間体とし、下記[化7]に示した工程にしたがって、公知の医薬品化合物であるJK−273(文献:WO1998/7726)を合成した。
式(1)化合物(2,4−dichloro−6−iodo−7H−pyrrolo[2,3−d]pyrimidine(27.8 mg、0.089 mmol)、ニトロフェニルボロン酸(22.2 mg、0.13 mmol、1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(14.5 mg、0.018 mmol、20 mol%)の1、4−ジオキサン(1.8 mL)溶液に炭酸カリウム(36.7 mg、0.27 mmol、3当量)を加え、100℃にて4時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane:AcOEt = 5:1)にて精製し目的化合物である式(7)化合物を15.4 mg(収率56%)で得た。
式(7)化合物(2,4−dichloro−6−(4−nitrophenyl)−7H−pyrrolo[2,3−d]pyrimidine)(14.6 mg、0.047 mmol)、3−クロロアニリン(7.5 μL、0.071 mmol、1.5当量)の2−プロパノ−ル(0.5 mL)溶液に濃塩酸を一滴加え、80℃にて48時間攪拌した。HPLCにて分析し、原料がほぼ消失したことを確認した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルムで抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane:AcOEt= 3:1)にて精製し、目的化合物である式(8)化合物を12.0mg(収率64%)で得た。
式(8)化合物(4−amine−2,4−dichloro−6−(4−nitrophenyl)−N−(3−chlorophenyl)−7H−pyrrolo[2,3−d]pyrimidine)およびパラジウム触媒であるパラジウム炭素のエタノール溶液を、50℃で2時間反応させた。HPLCにて分析し、原料がほぼ消失したことを確認した後、濾過によりパラジウムを除いた。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane:AcOEt= 3:1)にて精製し、目的化合物である式(9)化合物を得た。
式(1)化合物を合成中間体とし、下記[化8]に示した工程にしたがって公知の医薬品化合物であるAS−1810722(文献:Bioorganic & Medicinal Chemistry,17(2009) 6926−6936)を合成できる。
式(1)化合物およびパラジウム触媒であるパラジウム炭素、炭酸カリウムのエタノール溶液に水素を加え、4時間反応させる。以上の工程によって式(10)化合物を合成する。
式(10)化合物およびDMAP、トリエチルアミンのエタノール溶液にBoc無水物を加え、30分反応させる。以上の工程によって式(11)化合物を合成する。
式(11)化合物およびパラジウム触媒であるパラジウム炭素、トリエチルアミンのエタノール溶液に水素を加え、反応させる。以上の工程によって式(12)化合物を合成する。
式(1)化合物のジクロロメタン溶液にTFAを加える。3時間反応させた後、水酸化ナトリウム水溶液により反応を停止させる。以上の工程によって式(13)化合物を合成する。
式(13)化合物および1−bromoethyl−3、5−difluorobenzeneのDMSO溶液に炭酸カリウムを加え、60℃で2時間反応させる。以上の工程によって式(14)化合物を合成する。
式(14)化合物および既知化合物である4−(4−aminophenyl)piperazine−1−carboxylic acid tert−butyl ester、BINAP、酢酸パラジウムのジオキサン溶液に炭酸セシウムを加え、80℃で3時間反応させる。以上の工程によって式(15)化合物を合成する。
式(15)化合物およびメタノール、THF、酢酸エチルの混合溶液に塩酸を加え、80℃で13時間反応させる。以上の工程によって式(16)化合物を合成する。
式(16)化合物およびブロモ酢酸エチルのDMF溶液に炭酸カリウムを加え、100℃で4時間反応させる。以上の工程によって式(17)化合物を合成する。
式(17)化合物のメタノール、THF混合溶液に水酸化ナトリウム水溶液を加える。50℃で15時間反応させた後、塩酸により反応を停止させる。以上の工程によって式(18)化合物を合成する。
式(18)化合物のメタノール、THF、酢酸エチルの混合溶液に塩酸を加え、80℃で13時間反応させる。以上の工程によって、目的化合物である式(19)化合物を合成できる。
式(1)化合物を合成中間体とし、下記[化9]に示した工程にしたがって公知の医薬品化合物であるAEE−788(文献:WO2003/13541)を合成できる。
式(1)化合物、4−(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸、Pd(dppf)Cl2の1、4−ジオキサン溶液に炭酸カリウムを加え、100℃にて4時間反応させる。以上の工程によって式(20)化合物を合成する。
式(20)化合物および(R)-(+)-1-フェニルエチルアミンのブタノール溶液を145℃で3時間反応させる。以上の工程によって式(21)化合物を合成する。
式(21)化合物のエタノール溶液に塩化リチウム水溶液を加え、55℃で3時間反応させる。以上の工程によって式(22)化合物を合成する。
式(22)化合物をDMFに溶かした後、CDI、1−エチルピペラジンを加え、2時間反応させる。以上の工程によって式(23)化合物を合成する。
式(23)化合物およびパラジウム触媒であるパラジウム炭素、トリエチルアミンのエタノール溶液に水素を加え、反応させる。以上の工程によって式(24)化合物を合成する。
水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液に、式(24)化合物を、時間をかけて加え、50℃で2時間反応させる。以上の工程によって、目的化合物である式(25)化合物を合成できる。
式(1)化合物を合成中間体とし、下記[化10]に示した工程にしたがって公知の医薬品化合物であるCCT−129524(文献:WO 2007/125321、J.Med.Chem.56(2013) 2059−2073)を合成できる。
文献既知化合物であるN−Boc−amino−piperidinyl−1、1−carboxylic acidおよび炭酸水素ナトリウムの水とアセトニトリルの混合溶液に、参考例2と同様に合成した式(10)化合物を加え、24時間加熱還流する。以上の工程によって式(26)化合物を合成する。
式(26)化合物およびパラジウム触媒であるパラジウム炭素、トリエチルアミンのエタノール溶液に水素を加え、反応させる。以上の工程によって式(27)化合物を合成する。
式(27)化合物、4−クロロベンジルアミン、EDCIおよび1−ヒドロキシベンゾトリアゾールのDMF溶液を16時間反応させる。以上の工程によって、目的化合物である式(28)化合物を合成できる。
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