CN103382199A - 一种n-烷基-双吲哚马来酰亚胺的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种N-烷基-双吲哚马来酰亚胺的制备方法。所述方法包括：将强碱与新蒸的有机溶剂混合成悬浮液，同时对所述悬浮液进行冰水浴冷却，所述强碱为pka值为10～40的有机碱或无机碱；在氮气的保护下，向所述悬浮液中逐滴加入溶于所述有机溶剂的双吲哚马来酰亚胺，搅拌后得到混合溶液；在所述混合溶液中加入亲电试剂RX，所述混合溶液中的双吲哚马来酰亚胺与所述亲电试剂在-10℃～100℃的温度条件下发生N-烷基化反应；对所述N-烷基化反应后的溶液进行反应后处理以分离出其中的有机物；对所述有机物进行纯化，得到N-烷基-双吲哚马来酰亚胺。

Description

一种N-烷基-双吲哚马来酰亚胺的制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种N-烷基-双吲哚马来酰亚胺的制备方法。

背景技术

蛋白激酶C(Protein kinase C，PKC)是一组磷脂依赖性的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，广泛存在于动物和微生物等有机体内，与细胞信号传导密切相关。在正常情况下，PKC处于失活状态，当受到外界刺激时，PKC被激活。激活的PKC可使多种蛋白的丝氨酸、苏氨酸发生磷酸化，从而影响各种内、外分泌腺的分泌、神经递质的释放、细胞凋亡、心肌收缩和代谢途径调节等。

许多疾病(如前列腺癌、甲状腺癌、乳腺癌和糖尿病等)的发生都与PKC的异常表达有关。因此，选择性PKC抑制剂不仅可以作为研究其生物效应的有利工具，而且对这些疾病的治疗也有着非常重要的意义。

目前，双吲哚马来酰亚胺Arcyriarubin A及其衍生物已经被证实是一类潜在的选择性PKC抑制剂。构效关系研究表明，保留酰亚胺中的N-H，并且将吲哚环中的N-H进行N-烷基化，所得到的N-烷基-Arcyriarubin A的药物活性较好。

但是，已有的N-烷基-双吲哚马来酰亚胺的制备方法通常使用保护基策略，合成步骤较多，合成效率较低。

因此，目前需要本领域技术人员迫切解决的一个技术问题就是：提供一种简单、高效的N-烷基-双吲哚马来酰亚胺的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种简单、高效的N-烷基-双吲哚马来酰亚胺的制备方法。

为了解决上述问题，本发明公开了一种N-烷基-双吲哚马来酰亚胺的制备方法，包括：

将强碱与新蒸的有机溶剂混合成悬浮液，同时对所述悬浮液进行冰水浴冷却，所述强碱为pka值为10～40的有机碱或无机碱；

在氮气的保护下，向所述悬浮液中逐滴加入溶于所述有机溶剂的、具有如下式(Ⅲ)所示结构表达式的双吲哚马来酰亚胺，搅拌后得到混合溶液；

在所述混合溶液中加入亲电试剂RX，所述混合溶液中的双吲哚马来酰亚胺与所述亲电试剂在-10℃～100℃的温度条件下发生N-烷基化反应，其中，所述亲电试剂与所述双吲哚马来酰亚胺的摩尔数比例为1∶1～20∶1；

对所述N-烷基化反应后的溶液进行反应后处理以分离出其中的有机物；

对所述有机物进行纯化，得到具有如下式(I)和/或式(II)所示结构表达式的N-烷基-双吲哚马来酰亚胺，其中，R¹或R⁶为R，R为烷基，X为氯、溴、碘、甲基磺酸酯、对甲基苯基磺酸酯或三氟甲基磺酸酯；

优选地，所述双吲哚马来酰亚胺与所述亲电试剂之间发生N-烷基化反应的反应时间为5分钟～14天。

优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇或水。

优选地，所述有机碱为三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、四丁基氟化铵、正丁基锂、甲醇钠、乙醇钠、甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠或双三甲基硅基胺基钾；

所述无机碱为氢化钠，氢化钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾或氟氢化钾。

优选地，所述悬浮液中强碱与有机溶剂的摩尔比为1∶4～1∶100，所述溶于有机溶剂的双吲哚马来酰亚胺中有机溶剂与双吲哚马来酰亚胺的摩尔比为10∶1～100∶1，所述强碱与所述双吲哚马来酰亚胺的摩尔比为1∶1～20∶1。

优选地，所述反应后处理的步骤包括：

对所述N-烷基化反应后的溶液进行冰水浴冷却；

冷却后加入饱和氯化铵溶液发生淬灭反应，再加入有机溶剂进行萃取，提取有机相，并先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤；

将洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥，干燥后进行过滤和浓缩。

优选地，所述纯化的方法包括色谱方法或结晶方法。

优选地，R为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、3-(二甲氨基)丙基或4-(二甲氨基)丁基。

优选地，R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²为氢、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、链烯基、芳香基或取代芳基。

与现有技术相比，本发明包括以下优点：

本发明实施例以双吲哚马来酰亚胺类化合物为原料，通过碱性条件下与亲电试剂反应来制备N-烷基-双吲哚马来酰亚胺，方法简单，效率高，实现了该类化合物的简洁、高效和大量制备，从而可以在短时间内合成大量N-烷基-双吲哚马来酰亚胺类化合物，为筛选有生物活性以及药用价值的化合物提供坚实的基础。

并且，采用本发明实施例的方法制备N-烷基-双吲哚马来酰亚胺，产率高，能更多地将反应过程中所用到的所有物料全部转化为产物的合成，相比于背景技术的方法更符合原子经济性原则。同时，制备条件温和、所用到的试剂常见、易得，操作过程简单、方便，是一种低成本、高效率地制备N-烷基-双吲哚马来酰亚胺类化合物的方法。

附图说明

图1是本发明的一种N-烷基-双吲哚马来酰亚胺的制备方法实施例的流程图；

图2是本发明的一种N-烷基-双吲哚马来酰亚胺的制备方法的原理图；

图3、图4和图5分别为本发明实施例1中3，4-二(1-丁基-1H-吲哚-3-)-1H-吡咯-2，5-二酮的红外谱图、核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图；

图6、图7和图8分别为本发明实施例2中3，4-二(1-辛基-1H-吲哚-3-)-1H-吡咯-2，5-二酮的红外谱图、核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图；

图9、图10和图11分别为本发明实施例3和实施例5中3，4-二(1-十二烷基-1H-吲哚-3-)-1H-吡咯-2，5-二酮的红外谱图、核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图；

图12、图13和图14分别为本发明实施例4中3-(1-十二烷基-1H-吲哚-3-)-4-(1H-吲哚-3-)-1H-吡咯-2，5-二酮的红外谱图、核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图。

具体实施方式

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

参考图1，示出了本发明的一种N-烷基-双吲哚马来酰亚胺的制备方法实施例的流程图，具体可以包括以下步骤：

步骤101、将强碱与新蒸的有机溶剂混合成悬浮液，同时对所述悬浮液进行冰水浴冷却。

本发明实施例中，首先对制备强碱的悬浮液，采用新蒸的有机溶剂，即有机溶剂必须新蒸馏过，将强碱与新蒸的有机溶剂进行混合，得到混合的悬浮液，在混合的同时进行冰水浴冷却。

本发明实施例中，所述强碱为pka值为10～40的有机碱或无机碱。

本发明实施例中，所述有机溶剂可以是四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇或水种的一种。

本发明实施例中，所述有机碱可以是三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、四丁基氟化铵、正丁基锂、甲醇钠、乙醇钠、甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠或双三甲基硅基胺基钾中的一种；

本发明实施例中，所述无机碱可以是氢化钠，氢化钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾或氟氢化钾中的一种。

步骤102、在氮气的保护下，向所述悬浮液中逐滴加入溶于所述有机溶剂的双吲哚马来酰亚胺，搅拌后得到混合溶液。

双吲哚马来酰亚胺的结构式如下式(III)所示：

其中，R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²分别可以为氢、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、链烯基、芳香基或取代芳基。

本发明实施例中，采用双吲哚马来酰亚胺制备N-烷基-双吲哚马来酰亚胺时，首先采用强碱对双吲哚马来酰亚胺进行处理，具体而言，将双吲哚马来酰亚胺溶于和步骤101中同样的有机溶剂中，然后在氮气的环境中，向悬浮液中逐滴加入溶于有机溶剂的双吲哚马来酰亚胺，滴加后对溶液进行搅拌得到混合溶液。

本发明实施例中，所述悬浮液中强碱与有机溶剂的摩尔比为1∶4～1∶100，所述溶于有机溶剂的双吲哚马来酰亚胺中有机溶剂与双吲哚马来酰亚胺的摩尔比为10∶1～100∶1，所述强碱与所述双吲哚马来酰亚胺的摩尔比为1∶1～20∶1。

强碱处理可快速高效实现双吲哚马来酰亚胺活性-NH的去质子化，使亲电试剂可以与双吲哚马来酰亚胺更充分发生N-烷基化反应，提高原料的转化率。

步骤103、在所述混合溶液中加入亲电试剂RX，所述混合溶液中的双吲哚马来酰亚胺与所述亲电试剂在-10℃～100℃的温度条件下发生N-烷基化反应，其中，所述亲电试剂与所述双吲哚马来酰亚胺的摩尔数比例为1∶1～20∶1。

用强碱对双吲哚马来酰亚胺进行处理后，可以在混合溶液中加入亲电试剂RX，亲电试剂可以与双吲哚马来酰亚胺发生N-烷基化反应，其中，亲电试剂与双吲哚马来酰亚胺的摩尔数比例为1∶1～20∶1。

由上述反应式可知，当亲电试剂与双吲哚马来酰亚胺的用量摩尔比例较小时易于获得式I结构的产物，当亲电试剂与双吲哚马来酰亚胺的用量摩尔比例较大时易于获得式II结构的产物。经过大量的实验验证，当亲电试剂与双吲哚马来酰亚胺的用量摩尔比例小于等于2∶1时，反应产物中大部分为式I结构的产物，极少量部分为式II结构的产物；当亲电试剂与双吲哚马来酰亚胺的用量摩尔比例大于等于5∶1时，反应产物中基本全部都是式II结构的产物，当亲电试剂与双吲哚马来酰亚胺的用量摩尔比例在2∶1至5∶1之间时，反应产物中既存在式I结构的产物，也存在式II结构的产物。

本发明实施例中，N-烷基化反应在-10℃～100℃的温度条件下进行，N-烷基化反应的时间可以为5分钟～14天。

步骤104、对所述N-烷基化反应后的溶液进行反应后处理以分离出其中的有机物。

双吲哚马来酰亚胺与亲电试剂发生N-烷基化反应后会生成N-烷基-双吲哚马来酰亚胺，反应产物中存在一些无机化合物，因此还需要进一步的处理以分离出反应产物中的有机物，本发明实施例中，反应后处理的步骤可以包括：

子步骤S11、对所述N-烷基化反应后的溶液进行冰水浴冷却；

子步骤S12、冷却后加入饱和氯化铵溶液发生淬灭反应，再加入乙酸乙酯进行萃取，提取有机相，并先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤；

子步骤S13、将洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥，干燥后进行过滤和浓缩。

首先，反应后的溶液进行冰水浴冷却，然后，进行淬灭反应。淬灭反应的原理是因为在化学反应中某一反应物是过量的，当反应进行到一定程度，目标产物已经获得，该过量反应物继续存在的话会进一步反应生成不希望的产物，所以需要淬灭。淬灭的原理是用另一种更易与该过量化合物反应的化合物与之反应，从而将其从体系中除去。

在本发明实施例中，我们采用饱和氯化铵淬灭反应，除去未反应的碱，方便于下一步产物的分离提纯。

在进行淬灭反应后，可以进一步加入有机溶剂进行萃取，即将有机物溶解在有机溶剂中并提取出来；提取出的有机相先用水洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤，以去除有机相中的水分；然后用无水硫酸钠进行干燥，以进一步去除有机相中残留的水分；然后进行浓缩除去溶剂；进行后处理后得到的有机物中包括目标产物N-烷基-双吲哚马来酰亚胺，也可能有剩余未反应的双吲哚马来酰亚胺。

在具体的实现中，可以采用薄层色谱法(Thin layer chromatography，TLC)对反应进行跟踪，根据Rf值的不同准确判断原料的转化及新产物的生成情况。

步骤105、对所述有机物进行纯化，具有如下式(I)和/或式(II)所示结构表达式的N-烷基-双吲哚马来酰亚胺，其中，R¹或R⁶为R，R为烷基，X为氯、溴、碘、甲基磺酸酯、对甲基苯基磺酸酯或三氟甲基磺酸酯。

步骤104得到的有机物还需要进行进一步的纯化，以将目标产物N-烷基-双吲哚马来酰亚胺与其他有机物分离。本发明实施例中优选的纯化方法可以是色谱方法或结晶方法。

参考图2，示出了本发明的一种N-烷基-双吲哚马来酰亚胺的制备方法的原理图。

第(1)步采用强碱对双吲哚马来酰亚胺进行处理；第(2)步将亲电试剂RX与处理后的双吲哚马来酰亚胺混合，由于R取代在吲哚基上，因此可以表示为R¹X或R⁶X；第(3)步进行反应后处理和纯化，得到目标产物。

其中，双吲哚马来酰亚胺的结构如式(III)所示，采用本发明实施例的方法制备的N-烷基-双吲哚马来酰亚胺可以为式(I)的结构，也可以为式(II)的结构，也可以包含式(I)和式(II)这两种结构，式(I)和式(II)如下所示：

亲电试剂RX与双吲哚马来酰亚胺进行反应时，以R取代吲哚基团上的H，如式(I)和式(II)所示，式(Ⅲ)基团上的H被R¹或R⁶取代。R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²不变与式(III)相同，分别可以为氢、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、链烯基、芳香基或取代芳基。

其中，R¹或R⁶为亲电试剂RX中的R，R为烷基，具体可是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、3-(二甲氨基)丙基或4-(二甲氨基)丁基种的任意一种。

本发明实施例中，亲电试剂RX中的X可以为氯、溴、碘、甲基磺酸酯(OMs)、对甲基苯基磺酸酯(OTs)或三氟甲基磺酸酯(OTf)的任意一种。

通过本发明实施例的方法，以双吲哚马来酰亚胺类化合物为原料，在碱性条件下与亲电试剂反应来制备N-烷基-双吲哚马来酰亚胺，方法简单，效率高，实现了该类化合物的简洁、高效和大量制备，从而可以在短时间内合成大量N-烷基-双吲哚马来酰亚胺类化合物，为筛选有生物活性以及药用价值的化合物提供坚实的基础。

并且，采用本发明实施例的方法制备N-烷基-双吲哚马来酰亚胺，产率高，能更多地将反应过程中所用到的所有物料全部转化为产物的合成，相比于背景技术的方法更符合原子经济性原则。同时，制备条件温和、所用到的试剂常见、易得，操作过程简单，方便，是一种低成本、高效率地制备N-烷基-双吲哚马来酰亚胺类化合物的方法。

为使本领域技术人员更好地理解本发明，以下通过多个具体的实施例来说明本发明中N-烷基-双吲哚马来酰亚胺的制备方法。

实施例1：

3，4-二(1-丁基-1H-吲哚-3-)-1H-吡咯-2，5-二酮的制备，其中，R为正丁基(CH₃CH₂CH₂CH₂-)，X为溴(Br)，强碱为无机碱氢化钠，有机溶剂为四氢呋喃，制备过程为：

在氮气保护下，向装有冰水浴冷却的NaH(60％，0.37g，9.25mmol)的新蒸四氢呋喃(3ml)悬浮液中逐滴加入双吲哚马来酰亚胺(200mg，0.60mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。搅拌30分钟后，将1-溴丁烷(0.58ml，4.2mmol)加入上述反应混合液，并加热至55℃。3小时后，采用薄层色谱法TLC测试显示，反应完全。

停止反应，用冰水浴冷却反应混合液，并加入饱和氯化铵溶液(7ml)淬灭反应。加入乙酸乙酯进行萃取(3×10ml)，合并有机层，先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，残留物用柱色谱进行分离，洗脱液由乙酸乙酯(EtOAc)和石油醚(Petroleum Ether)组成，具体的比例为V(EtOAc)/V(Petroleum Ether)＝1/5，分离后得到红色固体即为N-烷基-双吲哚马来酰亚胺，质量为194mg，由此可以计算目标产物的收率为73％。

其中，N-烷基化反应方程式为：

参考图3、图4和图5，分别示出了本发明实施例1中3，4-二(1-丁基-1H-吲哚-3-)-1H-吡咯-2，5-二酮的红外谱图、核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图。

薄层色谱的保留值Rf＝0.45[V(EtOAc)/V(Petroleum Ether)＝1/2。

熔点m.p.：152-153℃(from Petroleum Ether and EtOAc)。

红外谱图IR(KBr，cm-1)：3276(w)，3050(w)，2957(m)，2930(m)，2872(w)，1759(w)，1701(s)，1610(w)，1532(s)，1466(m)，1391(m)，1336(m)，1282(w)，1236(w)，1198(m)，1156(w)，1138(w)，1114(w)，739(s)。

核磁共振氢谱图¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.67(s，2H)，7.46(s，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08(t，J＝6.0Hz，2H)，6.94(d，J＝8.0Hz，2H)，6.72(t，J＝6.0Hz，2H)，4.15(t，J＝6.0Hz，4H)，1.79-1.86(m，4H)，1.31-1.37(m，4H)，0.95(t，J＝8.0Hz，6H)。

核磁共振碳谱图¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ(ppm)：172.3，136.3，127.8，126.4，122.4，122.1，120.0，109.7，105.8，46.6，32.2，20.2，13.8。

高分辨率质谱HR-MS(EI)：m/z439.2268[M]⁺(C₂₈H₂₉N₃O₂ ⁺，required439.2260)。

其中，Rf值为化合物的鉴定及化合物的分离提供了重要的的参考，熔点的给出可以了解该化合物物理性质，通过红外谱图可分析化合物所具有的一些重要官能团，核磁氢谱数据给出的H化学位移，积分及耦合常数是判断该化合物的重要基础，通过核磁共振碳谱可清楚了解碳的类型及相对个数，最后通过高分辨质谱的检测可以毫无疑问的确定所合成目标产物的分子量。

实施例2：

3，4-二(1-辛基-1H-吲哚-3-)-1H-吡咯-2，5-二酮的制备，其中，R为正辛基(n-C₈H₁₇)，X为溴(Br)，强碱为无机碱氢化钠，有机溶剂为四氢呋喃，制备过程为：

在氮气保护下，向装有冰水浴冷却的NaH(60％，0.37g，9.25mmol)的新蒸四氢呋喃(3ml)悬浮液中逐滴加入双吲哚马来酰亚胺(200mg，0.60mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。搅拌30分钟后，将1-溴辛烷(0.73ml，4.2mmol)加入上述反应混合液，并加热至55℃。3小时后，采用薄层色谱法TLC显示，反应完全。

停止反应，用冰水浴冷却反应混合液，并加入饱和氯化铵溶液(7ml)淬灭反应，加入乙酸乙酯进行萃取(3×10ml)，合并有机层，先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，残留物用柱色谱进行分离，洗脱液由乙酸乙酯(EtOAc)和石油醚(Petroleum Ether)组成，具体的比例为V(EtOAc)/V(Petroleum Ether)＝1/6，分离后得到红色固体即为N-烷基-双吲哚马来酰亚胺，质量为300mg，由此可以计算目标产物的收率为91％。

其中，N-烷基化反应方程式为：

参考图6、图7和图8，分别示出了本发明实施例2中3，4-二(1-辛基-1H-吲哚-3-)-1H-吡咯-2，5-二酮的红外谱图、核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图。

薄层色谱的保留值Rf＝0.62[V(EtOAc)/V(Petroleum Ether)＝1/2]。

熔点m.p.：120-122℃(from Petroleum Ether and EtOAc)。

红外谱图IR(KBr，cm-1)：3280(m)，3046(w)，2924(s)，2855(m)，1768(m)，1693(s)，1531(s)，1467(m)，1388(m)，1332(m)，1207(m)，734(s)。

核磁共振氢谱图¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.67(s，2H)，7.37(s，1H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(t，J＝7.5Hz，2H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，6.71(t，J＝7.5Hz，2H)，4.13(t，J＝7.5Hz，4H)，1.84(t，J＝6.0Hz，4H)，1.27-1.32(m，20H)，0.88(t，J＝6.0Hz，6H)。

核磁共振碳谱图¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ(ppm)：172.3，136.1，131.7，127.6，126.3，122.3，122.0，119.9，109.6，105.7，77.1，46.8，31.8，30.0，29.2，26.9，22.6.14.1。

高分辨率质谱HR-MS(EI)：m/z551.3519[M]⁺(C₃₆H₄₅N₃O₂ ⁺，required551.3512)。

实施例3：

3，4-二(1-十二烷基-1H-吲哚-3-)-1H-吡咯-2，5-二酮的制备，其中，R为正十二烷基(n-C₁₂H₂₅)，X为溴(Br)，强碱为无机碱氢化钠，有机溶剂为四氢呋喃，制备过程为：

在氮气保护下，向装有冰水浴冷却的NaH(60％，96mg，2.4mmol)的新蒸四氢呋喃(4ml)悬浮液中逐滴加入双吲哚马来酰亚胺(200mg，0.60mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。搅拌30分钟后，将1-溴十二烷(0.86ml，3.6mmol)加入上述反应混合液，并加热至55℃。6小时后，采用薄层色谱法TLC显示，反应完全。

停止反应，用冰水浴冷却反应混合液，并加入饱和氯化铵溶液(10ml)淬灭反应，加入乙酸乙酯进行萃取(3×10ml)，合并有机层，先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，残留物用柱色谱进行分离，洗脱液由乙酸乙酯(EtOAc)和石油醚(Petroleum Ether)组成，具体的比例为V(EtOAc)/V(Petroleum Ether)＝1/8，分离后得到红色固体即为N-烷基-双吲哚马来酰亚胺，质量为363mg，由此可以计算目标产物的收率为91％。

其中，N-烷基化反应方程式为：

参考图9、图10和图11，分别示出了本发明实施例3中3，4-二(1-十二烷基-1H-吲哚-3-)-1H-吡咯-2，5-二酮的红外谱图、核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图。

薄层色谱的保留值Rf＝0.63[V(EtOAc)/V(Petroleum Ether)＝1/3]。

熔点m.p.：90-92℃(from Petroleum Ether)。

红外谱图IR(KBr，cm-1)：3185(w)，3046(w)，2921(m)，2851(m)，1748(w)，1695(s)，1630(w)，1609(w)，1524(m)，1459(m)，1388(m)，1375(w)，1332(m)，1168(w)，736(m)。

核磁共振氢谱图¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.67(s，2H)，7.39(s，1H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(t，J＝7.5Hz，2H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，6.70(t，J＝7.5Hz，2H)，4.13(t，J＝6.0Hz，4H)，1.84(t，J＝7.5Hz，4H)，1.28(br d，36H)，0.88(t，J＝7.5Hz，6H)。

核磁共振碳谱图¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ(ppm)：172.1，135.9，131.5，127.4，126.1，122.1，121.8，119.7，109.3，105.51，76.9，46.6，31.7，30.0，29.8，29.4，29.3，29.2，29.0，26.7，22.5，13.9。

高分辨率质谱HR-MS(EI)：m/z663.4776[M]⁺(C₄₄H₆₁N₃O₂ ⁺，required663.4764)。

实施例4：

3-(1-十二烷基-1H-吲哚-3-)-4-(1H-吲哚-3-)-1H-吡咯-2，5-二酮的制备，其中，R为正十二烷基(n-C₁₂H₂₅)，X为溴(Br)，强碱为无机碱氢化钠，有机溶剂为四氢呋喃，制备过程为：

在氮气保护下，向装有冰水浴冷却的NaH(60％，96mg，2.4mmol)的新蒸四氢呋喃(4ml)悬浮液中逐滴加入双吲哚马来酰亚胺(200mg，0.60mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。搅拌30分钟后，将1-溴十二烷(0.29ml，1.2mmol)加入上述反应混合液，室温搅拌44小时后，采用薄层色谱法TLC显示，已有产物生成，但双吲哚马来酰亚胺原料有剩余。

停止反应，用冰水浴冷却反应混合液，并加入饱和氯化铵溶液(10ml)淬灭反应，加入乙酸乙酯进行萃取(3×10ml)，合并有机层，先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，残留物用柱色谱进行分离，洗脱液由乙酸乙酯(EtOAc)和石油醚(Petroleum Ether)组成，具体的比例为V(EtOAc)/V(Petroleum Ether)＝1/4，分离后得到红色固体即为N-烷基-双吲哚马来酰亚胺，质量为115mg，由此可以计算目标产物的收率为38％，回收原料后产率70％。

其中，N-烷基化反应方程式为：

参考图12、图13和图14，分别示出了本发明实施例4中3-(1-十二烷基-1H-吲哚-3-)-4-(1H-吲哚-3-)-1H-吡咯-2，5-二酮的红外谱图、核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图。

薄层色谱的保留值Rf＝0.33[V(EtOAc)/V(Petroleum Ether)＝1/3]。

红外谱图IR(KBr，cm-1)：3392(m)，3054(w)，2925(s)，2853(m)，1754(m)，1698(s)，1616(m)，1530(s)，1461(m)，1429(m)，1392(m)，1341(m)，1238(w)，1200(w)，1126(w)，740(m)。

核磁共振氢谱图¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.65(s，1H)，7.88(s，1H)，7.67(t，J＝1.2Hz，2H)，7.26-7.28(m，2H)，7.03-7.23(m，2H)，6.92-7.00(m，2H)，6.68-6.74(m，2H)，4.11(t，J＝7.2Hz，2H)，1.79(d，J＝10.8Hz，2H)，1.17-1.28(m，18H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)。

核磁共振碳谱图¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ(ppm)：172.5，136.3，135.9，132.2，128.9，128.4，127.3，126.3，125.5，122.7，122.3，122.0，120.3，111.3，109.8，107.2，105.6，47.0，32.1，30.1，29.8，29.6，29.5，29.4，27.0，22.8，14.3。

高分辨率质谱HR-MS(EI)：m/z495.2893[M]⁺(C₃₂H₃₇N₃O₂ ⁺，required495.288)。

实施例3和实施例4的区别在于，实施例3中亲电试剂1-溴十二烷的用量与双吲哚马来酰亚胺的用量摩尔比为3.6mmol∶0.60mmol＝6∶1，大于5∶1，因此，反应产物中全部都是式II结构的产物。而实施例4中亲电试剂1-溴十二烷与双吲哚马来酰亚胺的用量摩尔比为1.2mmol∶0.60mmol＝2∶1，所以反应产物中大部分为式I结构的产物，极少量部分为式II结构的产物。需要说明的是，由于实施例4中主要产物为式I结构的产物，式Ⅱ结构的产物为极少量，因此在反应式中未给出式II结构。

实施例5：

3，4-二(1-十二烷基-1H-吲哚-3-)-1H-吡咯-2，5-二酮的制备，其中，R为正十二烷基(n-C₁₂H₂₅)，X为溴(Br)，强碱为无机碱氢化钠，有机溶剂为四氢呋喃，制备过程为：

在氮气保护下，向装有冰水浴冷却的NaH(60％，480mg，12.0mmol)的新蒸四氢呋喃(10ml)悬浮液中逐滴加入双吲哚马来酰亚胺(1.0g，3.0mmol)的四氢呋喃(12ml)溶液。搅拌30分钟后，将1-溴十二烷(4.31ml，18.0mmol)加入上述反应混合液，并加热至55℃。6小时后，采用薄层色谱法TLC显示，反应完全。

停止反应，用冰水浴冷却反应混合液，并加入饱和氯化铵溶液(30ml)淬灭反应，加入乙酸乙酯进行萃取(3×10ml)，合并有机层，先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，残留物用石油醚重结晶，分离后得到红色固体即为N-烷基-双吲哚马来酰亚胺，质量为1.71g，由此可以计算目标产物的收率为86％。该化合物的表征可参见实施例3。

在具体的实现中，当亲电试剂与双吲哚马来酰亚胺的用量摩尔比例在2∶1至5∶1之间时，反应产物中既存在式I结构的产物，也存在式II结构的产物。具体的实施例与上述实施例类似，结构表征可以参见相应的表征图谱，在此不再赘述。

对于方法实施例，为了简单描述，故将其都表述为一系列的动作组合，但是本领域技术人员应该知悉，本发明并不受所描述的动作顺序的限制，因为依据本发明，某些步骤可以采用其他顺序或者同时进行。其次，本领域技术人员也应该知悉，说明书中所描述的实施例均属于优选实施例，所涉及的动作和部件并不一定是本发明所必须的。

以上对本发明所提供的一种N-烷基-双吲哚马来酰亚胺的制备方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (9)

1.一种N-烷基-双吲哚马来酰亚胺的制备方法，其特征在于，包括：

将强碱与新蒸的有机溶剂混合成悬浮液，同时对所述悬浮液进行冰水浴冷却，所述强碱为pka值为10～40的有机碱或无机碱；

在氮气的保护下，向所述悬浮液中逐滴加入溶于所述有机溶剂的、具有如下式(Ⅲ)所示结构表达式的双吲哚马来酰亚胺，搅拌后得到混合溶液；

在所述混合溶液中加入亲电试剂RX，所述混合溶液中的双吲哚马来酰亚胺与所述亲电试剂在-10℃～100℃的温度条件下发生N-烷基化反应，其中，所述亲电试剂与所述双吲哚马来酰亚胺的摩尔数比例为1∶1～20∶1；

对所述N-烷基化反应后的溶液进行反应后处理以分离出其中的有机物；

对所述有机物进行纯化，得到具有如下式(I)和/或式(II)所示结构表达式的N-烷基-双吲哚马来酰亚胺，其中，R¹或R⁶为R，R为烷基，X为氯、溴、碘、甲基磺酸酯、对甲基苯基磺酸酯或三氟甲基磺酸酯；

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述双吲哚马来酰亚胺与所述亲电试剂之间发生N-烷基化反应的反应时间为5分钟～14天。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇或水。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：

所述有机碱为三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、四丁基氟化铵、正丁基锂、甲醇钠、乙醇钠、甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠或双三甲基硅基胺基钾；

所述无机碱为氢化钠，氢化钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾或氟氢化钾。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述悬浮液中强碱与有机溶剂的摩尔比为1∶4～1∶100，所述溶于有机溶剂的双吲哚马来酰亚胺中有机溶剂与双吲哚马来酰亚胺的摩尔比为10∶1～100∶1，所述强碱与所述双吲哚马来酰亚胺的摩尔比为1∶1～20∶1。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应后处理的步骤包括：

对所述N-烷基化反应后的溶液进行冰水浴冷却；

冷却后加入饱和氯化铵溶液发生淬灭反应，再加入有机溶剂进行萃取，提取有机相，并先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤；

将洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥，干燥后进行过滤和浓缩。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述纯化的方法包括色谱方法或结晶方法。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、3-(二甲氨基)丙基或4-(二甲氨基)丁基。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²为氢、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、链烯基、芳香基或取代芳基。

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