BR112019008372B1 - Processo para preparação de compostos pesticidas - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a processos químicos sintéticos eficientes e econômicos para a preparação de tioéteres pesticidas e sulfóxidos pesticidas. ainda, o presente pedido se relaciona a certos novos compostos necessários para sua síntese. seria vantajoso produzir tioéteres pesticidas e sulfóxidos pesticidas eficientemente, e em alto rendimento, de materiais de partida comercialmente disponíveis.
Description
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório US 62/440,232, depositado em 29 de dezembro de 2016
[0002] A presente invenção se refere a processos químicos sintéti cos eficientes e econômicos para a preparação de tioéteres pesticidas e sulfóxidos pesticidas. Ainda, o presente pedido se relaciona a certos novos compostos necessários para sua síntese. Seria vantajoso produzir tioéteres pesticidas e sulfóxidos pesticidas eficientemente e em alto rendimento de materiais de partida comercialmente disponíveis.
[0003] Existem mais do que dez mil espécies de pestes que cau sam perdas na agricultura. As perdas agrícolas ao redor do mundo montam a bilhões de dólares americanos a cada ano. As pestes alimentares armazenadas consomem e adulteram o alimento armazenado. As perdas de alimento armazenado ao redor do mundo montam a bilhões de dólares americanos a cada ano, mas mais importantemente, privam as pessoas de alimento necessário. Certas pestes têm desenvolvido resistência a pesticidas no uso corrente. Centenas de espécies de peste são resistentes a um ou mais pesticidas. O desenvolvimento de resistência a alguns dos pesticidas mais antigos, tais como DDT, os carbamatos, e os organofosfatos, é bem conhecida. Mas a resistência tem sido desenvolvida a alguns dos pesticidas mais recentes. Como um resultado, existe uma necessidade aguda de novos pesticidas que tem conduzido ao desenvolvimento de novos pesticidas. Especificamente, a US 20130288893(A1) descreve, entre outros, certos tioéteres pesticidas e seu uso como pesticidas. Tais compostos estão encontrando uso na agricultura para o controle de pestes.
[0004] Na US 9,102,655, processos para preparação de tais tioéte- res pesticidas foram descritos. Em uma concretização, o intermediário 1c, aqui descrito, foi preparado pelo contato de um composto da Fórmula1b, aqui descrito, com 3-bromopiridina ou 3-iodopiridina, na presença de um sal de cobre, uma base orgânica, e N,N’-dimetiletano- 1,2-diamina (DMEDA) conforme mostrado no Esquema 1 exemplar abaixo.
[0005] O processo, conhecido como um acoplamento de Ullmann, é efetuado na presença de DMEDA para servir como um ligante para o sal de cobre. Devido à DMEDA ser um material muito custoso (aproximadamente $256/kg), e ser usado em quantidades entre cerca de 0,4 e 0,6 equivalente molar comparado ao composto 1b, a produção dos tioéteres pesticidas alvos descritos na US 9,102,655 e no US 20130288893(A1) é mais custosa.
[0006] Devido a existir uma necessidade de quantidades muito grandes de pesticidas, particularmente tioéteres pesticidas do tipo descrito na US 9,102,655 e no US 20130288893(A1), seria altamente vantajoso desenvolver novos processos para produzir tioéteres pesticidas eficientemente e em alto rendimento de materiais de partida econômicos e comercialmente disponíveis.
[0007] As seguintes definições se aplicam aos termos conforme usados através de todo este relatório descritivo, a menos que de outro modo limitados em exemplos específicos.
[0008] Conforme aqui usado, o termo "alquila" inclui uma cadeia de átomos de carbono, que é opcionalmente ramificada incluindo, mas não limitada a, C1-C6, C1-C4, e C1-C3. Grupos alquila ilustrativos incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, 2-pentila, 3-pentila, e similares. Alquila pode ser substituída ou não substituída. Será compreendido que "alquila" pode ser combinado com outros grupos, tais como aqueles providos acima, para formar um alquila funcionalizado. Por meio de exemplo, a combinação de um "grupo alquila", conforme aqui descrito, com um grupo "cicloalquila", pode ser referido como um grupo "alquil-cicloalquila".
[0009] Conforme aqui usado, "halo" ou "halogênio"ou "haleto", podem ser usados intercambeavelmente, e se refere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I).
[0010] Conforme aqui usado, "trihalometil" se refere a um grupo metil tendo três halos substituintes, tal como um grupo trifluorometila.
[0011] Os compostos e processo da presente revelação são des critos em detalhe abaixo. Os processos da presente revelação podem ser descritos de acordo com o Esquema 2.
[0012] Na Etapa (a) do Esquema 2, o material de partida pirazole, no qual cada de R1 e R2 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, C1-C6 alquila e trifluorometila, R3 é H ou C1-C6 alquila, e R4 é H ou -C(O)C1-C6 alquila; pode ser reagido com uma 3-halopiridina na presença de um catalisador de cobre, um ligante, uma base, um solvente e, opcionalmente, um aditivo. Em al-gumasconcretizações, a 3-halopiridina pode ser 3-bromopiridina ou 3- iodopiridina. O catalisador de cobre pode ser um reagente de cobre (I) ou um reagente de cobre (II). Catalisadores de cobre adequados incluem, mas não são limitados a, cloreto de cobre (I) (CuCl), cloreto de cobre (II) (CuCl2), e iodeto de cobre (I) (CuI). Em algumas concretizações, o reagente de cobre é cloreto de cobre (I) (CuCl). Em algumas concretizações, a reação pode ser efetuada na presença de cerca de 0,01 a cerca de 0,4 equivalente molar de catalisador de cobre comparado ao material de partida pirazole. Em algumas concretizações, a reação pode ser efetuada na presença de cerca de 0,1 a cerca de 0,25 equivalente molar de catalisador de cobre comparado ao material de partida pirazole. Em algumas concretizações, a reação pode ser efetuada na presença de cerca de 0,2 equivalente molar de catalisador de cobre comparado ao material de partida pirazole.
[0013] A base na Etapa (a) pode ser uma base inorgânica. Bases adequadas exemplares para uso em conjunto com a Etapa (a) incluem, mas não são limitados a, bicarbonato de sódio (NaHCO3), carbonato de sódio (Na2CO3), carbonato de cálcio (CaCO3), carbonato de césio (Cs2CO3), carbonato de lítio (Li2CO3), carbonato de potássio (K2CO3), hidróxido de lítio (LiOH), hidróxido de sódio (NaOH), hidróxido de potás-sio (KOH), hidróxido de césio (CsOH), hidróxido de cálcio (Ca(OH)2), difosfato de sódio (Na2HPO4), fosfato de potássio (K3PO4), fosfato de sódio (Na3PO4), metóxido de sódio (NaOCH3), etóxido de sódio (Na- OCH2CH3), e similares. Em algumas concretizações, a base é K3PO4 ou K2CO3. Em algumas concretizações, pode ser vantajoso usar a base em excesso comparada ao material de partida pirazole. Em algumas concretizações, a base é usada em cerca de 2 vezes a cerca de 5 vezes em excesso. Em algumas concretizações, a base é usada em cerca de 2 vezes a cerca de 3 vezes em excesso. Em algumas concretiza- ções, a base é usada em cerca de 2 vezes em excesso.
[0014] O ligante no processo da Etapa (a) pode ser uma amina ou heteroaril amina, tal como N,N’-dimetiletano-1,2-diamina, trietilenote- tramina (TETA), N,N’-bis(2-hidroxietil)etilenodiamina (BHEEA) e 8- hidroxiquinolina. O uso de tais ligantes nos processos para preparação de tioéteres pesticidas pelos métodos aqui descritos contribui para a solução ao problema de produção eficiente e econômica de tais com-postos em uma larga escala porque os ligantes aqui descritos são ma-teriais mais econômicos, tal como TETA a cerca de $4,8/kg, BHEEA a cerca de $10-20/kg, e 8-hidroxiquinolina a cerca de $12/kg. Em algu-masconcretizações, a reação pode ser efetuada na presença de menos do que quantidade equimolar do ligante para fornecer redução adicional nos custos. Em algumas concretizações, a reação pode ser efetuada na presença de cerca de 0,08 a cerca de 1,0 equivalente molars de ligante comparado ao material de partida pirazole. Em algumas concretizações, a reação pode ser efetuada na presença de cerca de 0,4 a cerca de 0,6 equivalente molar do ligante comparado ao material de partida pirazole. Em algumas concretizações, a reação pode ser efetuada na presença de cerca de 0,1 a cerca de 0,2 equivalente molar do ligante comparado ao material de partida pirazole.
[0015] Foi surpreendentemente constatado que em algumas con cretizações da Etapa (a), a reação pode ser efetuada na presença de um aditivo, tal como uma dialquilamina, uma trialquilamina, uma arila nitrila, tetrametiletilenodiamina (TMEDA), e similares. Na presença do aditivo, foi verificado que a reação pode ser efetuada na presença de um carregamento reduzido do ligante. Em algumas concretizações, o aditivo é di-n-propilamina, di-n-butilamina, benzonitrila, di- isopropiletilamina, ou tetrametiletilenodiamina (TMEDA). Em algumas concretizações, a reação da Etapa (a) pode ser efetuada na presença de cerca de 0,5 a cerca de 1,5 equivalente molar do aditivo. Em algu- mas concretizações, a reação da Etapa (a) pode ser efetuada na pre-sença de cerca de 0,6 a cerca de 1,0 equivalente molar do aditivo.
[0016] Surpreendentemente, foi verificado que quando o ligante na Etapa (a) é DMEDA, e um aditivo é usado, no qual o aditivo é uma di- alquilamina, uma trialquilamina, uma benzonitrila, ou N,N,N’N’-te- trametiletilenodinamina (TMEDA), de preferência, di-n-propilamina, di- n-butilamina, benzonitrila, di-isopropiletilamina, ou tetrametiletilenodi- amina (TMEDA), que o carregamento da DMEDA expensiva pode ser significantemente abaixado. Conforme notado acima, procedimentos da técnica anterior típicos para o acoplamento de Ullmann do tipo descrito na Etapa (a) envolve o uso de DMEDA em quantidades entre cerca de 0,4 e 0,6 equivalente molar comparado ao material de partida pirazole. Em concretizações da presente descrição, a reação da Etapa (a) pode ser efetuada na presença de um aditivo, e de cerca de 0,05 a cerca de 0,2 equivalente molar de DMEDA comparado ao material de partida pirazole. Em algumas concretizações, a DMEDA pode ser usada em uma quantidade de cerca de 0,1 equivalente molar. Foi surpreendentemente constatado que sob condições onde DMEDA é usada na presença de um aditivo, o rendimento do produto desejado do acoplamento de Ullmann é mais alto do que sem o aditivo. Consequentemente, quando a reação da Etapa (a) é efetuada na presença de um carregamento mais baixo de DMEDA mais um aditivo, conforme aqui descrito, o processo é mais econômico e mais eficiente do que os processos da técnica anterior, tais como aqueles descritos na US 9,102,655, para este substrato.
[0017] O processo da Etapa (a) pode ser conduzido em um sol vente, tal como, acetonitrila (CH3CN), dioxano, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metil-2-pirrolidona (NMP), tetra-hidrofurano (THF), dimetilsul- fóxido (DMSO), tolueno, metanol (MeOH), etanol (EtOH), e similares. Em algumas concretizações, o solvente é N,N-dimetilformamida (DMF), ou N-metil-2-pirrolidona (NMP). Em algumas concretizações, pode ser vantajoso efetuar a reação da Etapa (a) à uma temperatura elevada. Em algumas concretizações, a reação é efetuada à uma tem-peratura entre cerca de 50°C e cerca de 150°C. Em algumas concreti-zações, a reação é efetuada à uma temperatura entre cerca de 60°C e cerca de 120°C. Em algumas concretizações, a reação é efetuada à uma temperatura entre cerca de 95°C e cerca de 115°C.
[0018] Alternativamente, os processos da presente revelação po dem ser descritos de acordo com o Esquema 3.
[0019] Na Etapa (a) do Esquema 3, o material de partida pirazole, 1b pode ser reagido com uma 3-halopiridina na presença de um catali-sador de cobre, um ligante, uma base, um solvente e, opcionalmente, um aditivo para fornecer composto 1c. O catalisador de cobre pode ser um reagente de cobre (I) ou um reagente de cobre (II). Catalisadores de cobres exemplares incluem, mas não são limitados a, cloreto de cobre (I) (CuCl), cloreto de cobre (II) (CuCl2), e iodeto de cobre (I) (CuI). Em algumas concretizações, o reagente de cobre é cloreto de cobre (I) (CuCl). Em algumas concretizações, a reação pode ser efetuada na presença de cerca de 0,04 a cerca de 0,4 equivalente molar de catalisador de cobre comparado ao material de partida pirazole. Em algumas concretizações, a reação pode ser efetuada na presença de cerca de 0,1 a cerca de 0,25 equivalente molar de catalisador de cobre comparado ao material de partida pirazole. Em algumas concretizações, a reação pode ser efetuada na presença de cerca de 0,2 equivalente molar de catalisador de cobre comparado ao material de partida pirazole.
[0020] A base na Etapa (a) pode ser uma base inorgânica. Bases adequadas exemplares para uso em conjunto com a Etapa (a) incluem, mas não são limitadas a, bicarbonato de sódio (NaHCO3), carbonato de sódio (Na2CO3), carbonato de cálcio (CaCO3), carbonato de césio (Cs2CO3), carbonato de lítio (Li2CO3), carbonato de potássio (K2CO3), hidróxido de lítio (LiOH), hidróxido de sódio (NaOH), hidróxido de potás-sio (KOH), hidróxido de césio (CsOH), hidróxido de cálcio (Ca(OH)2), difosfato de sódio (Na2HPO4), fosfato de potássio (K3PO4), fosfato de sódio (Na3PO4), metóxido de sódio (NaOCH3), etóxido de sódio (Na- OCH2CH3), e similares. Em algumas concretizações, a base é K3PO4 ou K2CO3. Em algumas concretizações, pode ser vantajoso usar a base em excesso comparada ao material de partida pirazole. Em algumas concretizações, a base é usada em cerca de 2 vezes a cerca de 5 vezes em excesso. Em algumas concretizações, a base é usada em cerca de 2 vezes a cerca de 3 vezes em excesso. Em algumas concretizações, a base é usada em cerca de 2 vezes para excesso.
[0021] O ligante no processo da Etapa (a) pode ser uma amina ou heteroaril amina, tal como N,N’-dimetiletano-1,2-diamina, trietilenote- tramina (TETA), N,N’-bis(2-hidroxietil)etilenodiamina (BHEEA) e 8- hidroxiquinolina. Em algumas concretizações, a reação pode ser efe-tuada na presença de cerca de 0,08 a cerca de 1,0 equivalente molar de ligante comparado ao material de partida pirazole. Em algumas concretizações, a reação pode ser efetuada na presença de cerca de 0,4 a cerca de 0,6 equivalente molar do ligante comparado ao material de partida pirazole. Em algumas concretizações, a reação pode ser efetuada na presença de cerca de 0,1 a cerca de 0,2 equivalente molar do ligante comparado ao material de partida pirazole.
[0022] Em algumas concretizações da Etapa (a), a reação pode ser efetuada na presença de um aditivo, tal como uma dialquilamina, uma trialquilamina, uma aril nitrila, tetrametiletilenodiamina (TMEDA), e similares. Na presença do aditivo, foi verificado que a reação pode ser efetuada na presença de um carregamento reduzido do ligante. Em algumas concretizações, o aditivo é di-n-propilamina, di-n-butilamina, benzonitrila, di-isopropiletilamina, ou tetrametiletilenodiamina (TME- DA). Em algumas concretizações, a reação da Etapa (a) pode ser efetuada na presença de cerca de 0,5 a cerca de 1,5 equivalente molar do aditivo. Em algumas concretizações, a reação da Etapa (a) pode ser efetuada na presença de cerca de 0,6 a cerca de 1,0 equivalente molar do aditivo.
[0023] Em algumas concretizações, o ligante na Etapa (a) é DME- DA, e um aditivo é usado, no qual o aditivo é uma dialquilamina, a tri- alquilamina, a benzonitrila, ou N,N,N’N’-tetrametiletilenodinamina (TMEDA), de preferência, di-n-propilamina, di-n-butilamina, benzonitri- la, di-isopropiletilamina, ou tetrametiletilenodiamina (TMEDA). Em al-gumasconcretizações, a Etapa (a) pode ser efetuada na presença de um aditivo, e entre cerca de 0,4 e 0,6 equivalente molar de DMEDA comparado ao material de partida pirazole. Em concretizações da pre-sente descrição, a reação da Etapa (a) pode ser efetuada na presença de um aditivo, e de cerca de 0,05 a cerca de 0,2 equivalente molar de DMEDA comparado ao material de partida pirazole. Em algumas con-cretizações, o DMEDA pode ser usado em uma quantidade de cerca de 0,1 equivalente molar.
[0024] O processo da Etapa (a) pode ser conduzido em um sol vente, tal como, acetonitrila (CH3CN), dioxano, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metil-2-pirrolidona (NMP), tetra-hidrofurano (THF), tolueno, metanol (MeOH), etanol (EtOH), e similares. Em algumas concretiza-ções, o solvente é N,N-dimetilformamida (DMF) ou N-metil-2- pirrolidona (NMP). Em algumas concretizações, pode ser vantajoso efetuar a reação da Etapa (a) a uma temperatura elevada. Em algumasconcretizações, a reação é efetuada à uma temperatura entre cerca de 50°C e cerca de 150°C. Em algumas concretizações, a reação é efetuada à uma temperatura entre cerca de 60°C e cerca de 120°C. Em algumas concretizações, a reação é efetuada à uma temperatura entre cerca de 95°C e cerca de 115°C.
[0025] Na Etapa (b) do Esquema 3, o agente de alquilatação é grupo etano substituído com um grupo de sáda, tal como Br, I, a triflato (-OTf), um tosilato (-OTs), um mesilato (-OMs), e similares, para fornecer um composto da Fórmula 1c’. Em algumas concretizações, o agente de alquilatação na Etapa (b) é etil iodeto ou etil brometo. A base na Etapa (b) pode ser bicarbonato de sódio (NaHCO3), carbonato de sódio (Na2CO3), carbonato de cálcio (CaCO3), carbonato de césio (Cs2CO3), carbonato de lítio (Li2CO3), carbonato de potássio (K2CO3), hidróxido de lítio (LiOH), hidróxido de sódio (NaOH), hidróxido de potássio (KOH), hidróxido de césio (CsOH), hidróxido de cálcio (Ca(OH)2), hi- dreto de sódio (NaH), hidreto de lítio (LiH), hidreto de potássio (KH), me- tóxido de sódio (NaOCH3), etóxido de sódio (NaOCH2CH3), t-butóxido de sódio (NaOt-Bu), e similares. Em algumas concretizações, a base na Etapa (b) é t-butóxido de sódio (NaOt-Bu).
[0026] O processo na Etapa (b) do Esquema 3 pode ser efetuado na presença de um solvente. Solventes adequados incluem dietil éter, meti- leno dicloreto (DCM), N,N-dimetilformamida (DMF), tetra-hidrofurano (THF), etil acetato (EtOAc), acetona, acetonitrila (CH3CN), dioxano, dime- tilsulfóxido (DMSO), nitrometano, propileno carbonato, e similares. Em algumas concretizações, o solvente pode ser THF ou DMF.
[0027] Na Etapa (c) do Esquema 3, a hidrólise pode ser efetuada por adição de um ácido inorgânico à mistura de reação. O ácido inor-gânico pode ser qualquer ácido mineral conhecido na técnica. Em al-gumaconcretização, o ácido mineral é um ácido mineral aquoso. Ácidos minerais adequados incluem HF, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, H3BO4, HNO3, HClO4, e similares. O processo da Etapa (c) pode ser conduzido em um solvente, tal como acetonitrila (CH3CN), dioxano, N-metil-2- pirrolidona (NMP), tetra-hidrofurano (THF), tolueno, metanol (MeOH), etanol (EtOH), dietil éter, metileno dicloreto (DCM), acetona, dimetilsul- fóxido (DMSO), nitrometano, propileno carbonato, e similares. Em al-gumasconcretizações, pode ser vantajoso adicionar água à mistura de reação antes da adição do ácido mineral.
[0028] Em algumas concretizações, pode ser vantajoso efetuar a reação da Etapa (c) à temperatura elevada. Em algumas concretizações, a reação é efetuada à uma temperatura entre cerca de 50°C e cerca de 150°C. Em algumas concretizações, a reação é efetuada à uma tempera-tura entre cerca de 60°C e cerca de 120°C. Em algumas concretizações, a reação é efetuada à uma temperatura entre cerca de 75°C e cerca de 85°C. Pode ser vantajoso neutralizar a mistura de reação após a hidrólise com uma base, tal como hidróxido de sódio (NaOH).
[0029] Em algumas concretizações, a presente descrição propor ciona processos para a preparação de tioéteres pesticidas.
[0030] Em algumas concretizações, a presente descrição propor ciona um processo para preparação de um composto da Fórmula 1
[0031] no qual cada de R1 e R2é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, C1-C6 alquil e trifluoro- metila, R3é H ou C1-C6 alquila, e R4é H ou -C(O)C1-C6 alquila;
[0032] compreendendo a. contatar um composto da Fórmula
[0033] no qual cada de R1 e R2é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, C1-C6 alquila e trifluo- rometila, R3é H ou C1-C6 alquila, e R4é H ou -C(O)C1-C6 alquila; com uma 3-halopiridina na presença de um catalisador de cobre, um ligan- te, uma base, um solvente, e, opcionalmente, um aditivo.
[0034] Em algumas concretizações, a presente descrição propor ciona um processo para preparação de um composto da Fórmula
[0035] compreendendo a. contatar um composto da Fórmula 1a
[0036] com uma 3-halopiridina na presença de um catalisador de cobre, um ligante, uma base e, opcionalmente, um aditivo para fornecer um composto da Fórmula 1c
b. contatar um composto da Fórmula 1c 
[0037] com um agente de alquilatação na presença de uma base para fornecer um composto da Fórmula 1c’
c. contatar um composto, da Fórmula 1c’ 
[0038] com um ácido inorgânico para fornecer o composto da Fórmula 1d.
[0039] Em algumas concretizações, as reações da Etapa (a) e Etapa (b) são efetuadas em um único reator. Em algumas concretizações, as reações da Etapa (a) e Etapa (b) são efetuadas em um único reator sem purificação do produto da Etapa (a). Em algumasconcretizações, o processo compreende etapa (a), etapa (b) e etapa (c). Em algumas concretizações, o processo compreende etapa (a). Em algumas concretizações, o processo compre-ende etapa (b). Em algumas concretizações, o processo compre-ende etapa (c). Em algumas concretizações, os processos da pre sente descrição podem ser efetuados em conexão com os processos para preparação de tioéteres pesticidas, tais como aqueles descritos na US 9,102,655 e No US 20130288893(A1).
[0040] Métodos exemplares para a preparação de tioéteres pes ticidas do composto 1d podem ser encontrados em, por exemplo, na US 9,102,654, incorporada por referência no todo que descreve para preparação de tioéteres pesticidas de um composto, da Fórmula1d. Concretizações exemplares de tais processos podem ser descritas conforme mostrado no Esquema 4.
[0041] No Esquema 4, 3-Cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol- amina (1d) é acilatada com carbonil tioéteres ativados, indicados como X1C(=O)(C1-C4)-alquil-S-R5, para produzir tioéteres pesticidas (1e). Em algumas concretizações, R5 é (C1-C4)-haloalquila. Em algumas concre-tizações, R5 é CH2CH2CF3.
[0042] Quando X1 é Cl, a reação é conduzida em um solvente aprótico polar tal como etil acetato. A reação pode ser opcionalmente conduzida na presença de uma base, tal como bicarbonato de sódio, para produzir tioéteres pesticidas (1e).
[0043] Quando X1 é OC(=O)(C1-C4)-alquila, a reação é conduzida na presença de uma base, de preferência, bicarbonato de sódio, para produzir tioéteres pesticidas (1e). Alternativamente, a reação pode ser conduzida quando X1é um ácido carboxílico ativado, ativado por tais reagentes como 2,4,6-tripropil-trioxatrifosfinase-2,4,-trióxido (T3P), car- bonildiimidazole (CDI), diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) ou 1-etil-3-(3- dimetil-aminopropil)carbodiimida (EDC), de preferência, 2,4,6-tripropil- trioxatrifosfinase-2,4,-trióxido e carbonildiimidazole à temperaturas de cerca de 0°C a cerca de 80°C; esta reação pode também ser conduzida com grupos de ativação de urônio ou fosfônio, tais como O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N, N, N ‘, N-tetrametilurônio hexafluorofosfato (HATU) ou benzotriazol-1-il-oxitripirrolidino-fosfônio hexafluorofosfato (PyBOP), na presença de uma base de amina, tal como di-isopropiletilamina ou trietilamina, em um solvente aprótico polar, tal como N,N-dime- tilformamida, tetra-hidrofurano, ou diClorometano, à temperaturas de cerca de -10°C a cerca de 30°C, para formar tioéteres pesticidas (1e).
[0044] Carbonil tioéteres ativados são preparados de X1C(=O)(C1- C4)-alquil-S-R5, no qual X1é OH, que são preparados por saponifica- ção dos éster tioéteres correspondentes, indicados como X1C(=O)(C1- C4)-alquil-S-R5, no qual X1é O(C1-C4)-alquila, com um hidróxido de metal, tal como hidróxido de lítio, em um solvente polar, tal como metanol ou tetra-hidrofurano. Alternativamente, X1C(=O)(C1-C4)-alquil-S- R5, no qual X1é OH ou O(C1-C4)-alquila, pode ser preparado pelo acoplamento de radical livre fotoquímico de ácido 3-mercaptopropiônico e ésteres deste com 3,3,3-trifluoropropeno na presença de iniciador de 2,2-dimetoxi-2-fenilacetofenona e luz UV de comprimento de onda longo em um solvente orgânico. Adicionalmente, X1C(=O)(C1-C4)-alquil-S- R5, no qual X1é OH ou O(C1-C4)-alquila, pode também ser preparado pelo acoplamento iniciado de radical livre de baixa temperatura de ácido3-mercaptopropiônico e ésteres deste com 3,3,3-trifluoropropeno na presença de iniciador de 2,2'-azobis(4-metoxi-2,4-dimetil) valeronitrila (V-70) à temperaturas de cerca de -50°C a cerca de 40°C em um sol-venteorgânico. De preferência, X1C(=O)(C1-C4)-alquil-S-R5, no qual X1 é OH ou O(C1-C4)-alquila, é preparado pelo acoplamento iniciado de radical livre de baixa temperatura de ácido 3-mercaptopropiônico e ésteres deste, com 3,3,3-trifluoropropeno na presença de um sistema iniciador de dois componentes de benzoil peróxido e dimetilanilina ou N-fenildiethanolamina à temperaturas de cerca de -50°C a cerca de 40°C em um solvente aprótico polar, tal como tolueno ou etil acetato.
[0045] Estes exemplos são para proposta de ilustração, e não são para serem construídos como limitando esta descrição a somente as concretizações descritas nestes exemplos.
[0046] Materiais de partida, reagentes, e solventes que foram obti dos de fontes comerciais foram usados sem purificação adicional. Os pontos de fusão são não-corrigidos. Exemplos usando "temperatura ambiente" foram conduzidos em laboratórios de clima controlado com temperaturas variando de cerca de 20°C a cerca de 24°C. ÀS moléculas são dados seus nomes conhecidos, denominadas de acordo com os programas de denominação dentro do Accelrys Draw, ChemDraw, ou ACD Name Pro. Se tais programas são incapazes de denominar uma molécula, tal molécula é denominada usando regras de denominação convencionais. 1H RMN dados espectrais data são em ppm (δ), e foram registrados a 300, 400, 500, ou 600 MHz; 13C RMN dados espectrais são em ppm (δ), e foram registrados a 75, 100, ou 150 MHz, e 19F RMN dados espectrais são em ppm (δ), e foram registrados a 376 MHz, a menos que de outro modo citado.
[0047] N-(3-Cloro-1H-pirazol-4-il)acetamida, composto 1b, foi pre parado de acordo com o método descrito na US 9,029,554, aqui incor-porada por referência para a preparação de composto 1b. 3-((3,3,3- trifluoropropil)tio)propanoil cloreto foi preparado de acordo com os mé- todos descritos na US 9,102,655, aqui incorporada por referência para a preparação de 3-((3,3,3-trifluoropropil)tio)propanoil cloreto. COMPOSTO EXEMPLOS Exemplo 1 N-(3-Cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)acetamida (1c):
[0048] A um frasco de fundo redondo de três gargalos de 25 mL foi adicionado N-(3-Cloro-1H-pirazol-4-il)acetamida (2,00 g, 12,5 mmol), carbonato de potássio (3,46 g, 25,0 mmol), e 3-bromopiridina (1,45 mL, 15,0 mmol). N-metilpirrolidona anidra (10,0 mL) foi adicionada, e a mistura foi pulverizada com nitrogênio por 30 minutos. Cloreto de cobre (I) (0,248 g, 0,250 mmol, 0,2 equivalentes) e N,N'-bis(2-hidroxietil) etilenodiamina (0,743 g, 5,00 mmol, 0,4 equivalentes) foram adicionados. A mistura foi pulverizada com nitrogênio por 10 minutos. A mistura foi agitada a 95°C por 6 horas. A mistura amarela verde clara foi resfriada, e água (10 mL) foi adicionada por 5 minutos. A mistura foi transferida em frasco de 100 mL com água (20 mL). A mistura foi agitada por 1 hora e filtrada. O bolo de filtro foi lavado com água fria (2 x 5 mL). Acetonitrila (30 mL) foi usada para enxaguar e transferir completamente o bolo úmido em um frasco de 100 mL. A mistura foi concentrada para fornecer o composto do título como um pó sólido quase branco (90,8 peso por cento, 2,55 g, 81%): 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,94 (br.s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,54 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,20 (ddd, J = 8,4, 2,8, 1,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4, 4,7 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H); ESIMS m/z 237 ([M+H]+).
[0049] A um frasco de fundo redondo de três gargalos de 25 mL foi adicionada N-(3-Cloro-1H-pirazol-4-il)acetamida (2,00 g, 12,5 mmol), carbonato de potássio (3,46 g, 25,0 mmol), e 3-bromopiridina (1,45 mL, 15,0 mmol). N-metilpirrolidona anidra (10,0 mL) foi adicionada, e a mistura foi pulverizada com nitrogênio por 30 minutos. Iodeto de cobre (I) (0,238 g, 1,25 mmol, 0,1 equivalentes) e N,N'-bis(2-hidroxietil) etile- nodiamina (0,372 g, 2,50 mmol, 0,2 equivalentes) foram adicionados. A mistura foi pulverizada com nitrogênio por 15 minutos. A mistura foi agitada a 95°C por 48 horas. A mistura amarela verde clara foi resfria-da,água (10 mL) foi adicionada por 5 minutos. A mistura foi transferida no frasco de 100 mL com água (20 mL). A mistura foi agitada por 1 hora, em seguida, filtrada. O bolo de filtro foi lavado com água fria (2 x 5 mL). Acetonitrila (30 mL) foi usada para enxaguar e transferir completamente o bolo úmido. A mistura foi concentrada para fornecer o composto do título como um pó sólido quase branco (87,6% peso por cento, 2,59 g, 79%). Amostra equiparada de caracterização preparada pelo método anterior.
[0050] A um frasco de fundo redondo de três gargalos de 25 mL foi adicionada N-(3-Cloro-1H-pirazol-4-il)acetamida (2,00 g, 12,5 mmol), carbonato de potássio (3,46 g, 25,0 mmol), e 3-bromopiridina (1,45 mL, 15,0 mmol). N-metilpirrolidona anidra (10,0 mL) foi adicionada, e a mistura foi pulverizada com nitrogênio por 30 minutos. Cloreto de cobre (I) (0,248 g, 0,250 mmol, 0,2 equivalentes), e N,N’-bis(2-aminoetil)- 1,2-etanodiamina (0,747 mL, 5,00 mmol, 0,4 equivalentes) foram adicionados. A mistura foi pulverizada com nitrogênio por 10 minutos. A mistura foi agitada a 95°C por 6 horas. A mistura amarela verde clara foi resfriada, e água (10 mL) foi adicionada por 5 minutos. A mistura foi transferida no frasco de 100 mL com água (20 mL). A mistura foi agitada por 1 hora, em seguida, filtrada. O bolo de filtro foi lavado com água fria (2 x 5 mL). O bolo úmido foi seco para fornecer o composto do título como um pó sólido quase branco (64,8 peso por cento, 1,17 g, 60%). Amostra equiparada de caracterização preparada pelo método anterior.
[0051] A um frasco de fundo redondo de três gargalos de 25 mL foi adicionada N-(3-Cloro-1H-pirazol-4-il)acetamida (2,00 g, 12,5 mmol), carbonato de potássio (3,46 g, 25,0 mmol), e 3-bromopiridina (1,81 mL, 18,8 mmol). N-metilpirrolidona anidra (10,0 mL) foi adicionada, e a mistura foi pulverizada com nitrogênio por 30 minutos. Cloreto de cobre (I) (0,124 g, 1,25 mmol, 0,1 equivalentes), e N,N’-bis(2-aminoetil)- 1,2-etanodiamina (0,367 g, 2,5 mmol, 0,2 equivalentes), foram adicionados. A mistura foi pulverizada com nitrogênio por 15 minutos. A mistura foi agitada a 95°C por 22 horas. A mistura marrom foi resfriada, e água (10 mL) foi adicionada por 5 minutos. A mistura foi transferida no frasco de 100 mL com água (20 mL). A mistura foi agitada por 1 hora, em seguida, filtrada. O bolo de filtro foi lavado com água fria (2 x 5 mL). Acetonitrila (30 mL) foi usada para enxaguar e transferir completamente o bolo úmido em um frasco de 100 mL. A mistura foi concentrada para fornecer o composto do título como um pó sólido quase branco (79,7 peso por cento, 1,99 g, 69%). Amostra equiparada de caracterização preparada pelo método anterior.
[0052] A um frasco de fundo redondo de três gargalos de 25 mL foi adicionada N-(3-Cloro-1H-pirazol-4-il)acetamida (2,00 g, 12,5 mmol), carbonato de potássio (3,46 g, 25,0 mmol), e N-metilpirrolidona anidra (10,0 mL). 3-Bromopiridina (1,20 mL, 12,5 mmol, 1,0 equivalente) foi adicionada, e a mistura foi pulverizada com nitrogênio por 30 minutos. Cloreto de cobre (I) (0,248 g, 2,5 mmol, 0,2 equivalentes), e trietileno- tetramina (TETA) (N,N-bis(2-aminoetil)-1,2-etanodiamina 64-69%, 0,560 mL, 2,5 mmol, 0,2 equivalentes) foram adicionados. A mistura foi pulverizada com nitrogênio por 10 minutos. A mistura foi agitada a 95°C. 3-bromopiridina adicional em 5 doses (0,120 mL, 0,1 equivalentes por dose) foi adicionada a 2 horas, 3,5 horas, 5 horas, 6,5 horas, e 9 horas. TETA adicional em 4 doses (0,280 mL, 0,1 equivalentes por dose) foi adicionado a 2 horas, 3,5 horas, 5 horas, e 6,5 horas. A reação foi cessada após 15 horas. A mistura azul escura foi resfriada, e água (10 mL) foi adicionada por 5 minutos. A mistura foi transferida no frasco de 100 mL com água (20 mL). A mistura foi agitada por 1 hora, em seguida, filtrada. O bolo de filtro foi lavado com água fria (2 x 10 mL). O bolo úmido foi seco a 50 °C em um forno a vácuo proporcionando o composto do título (97,3 peso por cento, 2,27 g, 79%). Amostra equiparada de caracterização preparada pelo método anterior.
[0053] A um frasco de fundo redondo de três gargalos de 25 mL foi adicionada N-(3-Cloro-1H-pirazol-4-il)acetamida (2,00 g, 12,5 mmol), carbonato de potássio (3,46 g, 25,0 mmol), e N-metilpirrolidona anidra (10,0 mL). 3-Bromopiridina (1,20 mL, 10,0 mmol, 1,0 equivalente) foi adicionada, e a mistura foi pulverizada com nitrogênio por 30 minutos. Cloreto de cobre (I) (0,248 g, 2,50 mmol, 0,2 equivalentes), e Emulsifi- cador de Amina de Multi-Uso (N,N’-bis(2-aminoetil)-1,2-etanodiamina 73,8%, 0,500 mL, 2,50 mmol, 0,2 equivalentes) foram adicionados. A mistura foi pulverizada com nitrogênio por 15 minutos. A mistura foi agitada a 95°C. 3-bromopiridina adicional em 7 doses (0,115 mL, 0,1 equivalentes por dose) foi adicionada a 2 horas, 3,5 horas, 5 horas, 6,5 horas, 8 horas, 9,5 horas, e 11 horas. Emulsificador de Amina de Multi- Uso adicional em 4 doses (0,245 mL, 0,1 equivalentes por dose) foi adicionado a 2 horas, 3,5 horas, 5 horas, e 6,5 horas. A reação foi cessada a 15 horas. A mistura azul escura foi resfriada, e água (10 mL) foi adicionada por 5 minutos. A mistura foi transferida no frasco de 100 mL com água (20 mL). A mistura foi agitada por 1 hora. O bolo de filtro foi lavado com água fria (3 x 10 mL). O bolo úmido foi seco a 50°C em um forno a vácuo para fornecer o composto do título (97,2 peso por cento, 2,36 g, 82%). Amostra equiparada de caracterização preparada pelo método anterior. Exemplo 2 N-(3-Cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N-etilacetamida (1c’):
[0054] Um frasco de fundo redondo de três gargalos (100 mL) foi carregado com N-(3-Cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)acetamida (5,00 g, 21,1 mmol), e tetra-hidrofurano (50 mL). Sódio terc-butóxido (3,05 g, 31,7 mmol) foi adicionado (causando um aumento de temperatura de 22°C a 27,9°C), seguido por bromoetano (4,70 mL, 63,4 mmol). A reação foi agitada a 35°C por 168 horas, em cujo ponto análise de HPLC indicou que somente 2,9% (área sob a curva, AUC) de material de partida permaneceu. A mistura de reação foi concentrada para dar um resíduo marrom, que foi diluído com etil acetato (50 mL) e água (50 mL). A camada aquosa foi extraída com etil acetato (4 x 50 mL), e os orgânicos combinados foram concentrados para dar um resíduo marrom. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (2 x 10 mL), e purificadopor cromatografia de coluna instantânea usando 60-100% de etil acetato/hexanos como eluente. As frações contendo produto puro foram combinadas e concentradas para fornecer o produto título como um sólido amarelo (4,20 g, 74%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,98 (d, J = 2,7, 0,8 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,06 (ddd, J = 8,3, 2,7, 1,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H), 3,71 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 170,69, 148,56, 140,89, 139,95, 135,64, 126,22, 126,08, 124,86, 124,09, 43,77, 22,27, 13,15; mp 87-91 °C; ESIMS m/z 265 ([M+H]+).
[0055] Um frasco de fundo redondo de três gargalos (100 mL) foi carregado com N-(3-Cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)acetamida (1,66 g, 7,0 mmol) e tetra-hidrofurano (16 mL). Sódio terc-butóxido (0,843 g, 8,77 mmol, 1,25 equivalentes), e bromoetano (0,78 mL, 10,52 mmol, 1,5 equivalentes) foram adicionados, e o reator foi coberto com um septo. A reação foi agitada a 58°C por 24 horas, em cujo ponto análise de HPLC indicou que somente 1,97% de material de partida permaneceu. A mistura foi concentrada para dar um resíduo marrom, que foi dissolvido em água (20 mL) e etil acetato (20 mL). A camada aquosa foi extraída com etil acetato (2 x 20 mL), e os orgânicos combinados foram concentrados a secura. O resíduo foi passado através de um tampão de sílica gel (40 g de sílica), e eluído com etil acetato (200 mL). Os filtrados foram concentrados a secura e adicionalmente secados sob vácuo a 20°C para fornecer um sólido amarelo (1,68 g, 89%). Amostra equiparada de caracterização preparada pelo método anterior.
[0056] Em um frasco de fundo redondo de três gargalos (125 mL) foi adicionado N-(3-Cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)acetamida (2,57 g, 9,44 mmol), tetra-hidrofurano (55 mL), e sódio terc-butóxido (1,81 g, 18,9 mmol). A suspensão foi agitada por 5 minutos, em seguida bro- moetano (1,41 mL, 18,9 mmol), e tetrabutilamônia iodeto (0,0670 g, 0,200 mmol), foram adicionados. A suspensão colorida cinza resultante foi então aquecida a 38°C. A reação foi analisada após 3 horas e verificada ter alcançado 81% de completação, após 24 horas a reação foi verificada ter alcançado completação. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente e extinta com tampão de hidróxido de amônia/ácido fórmico (10 mL). A mistura foi, em seguida, diluída com tetra-hidrofurano (40 mL), etil acetato (120 mL), e bicarbonato de sódio saturado (30 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com etil acetato (2 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e sílica (37 g) foi adicionada. O solvente foi removido em vácuo para dar um sólido que foi purificado usando croma- tografia de sílica gel semiautomática (coluna RediSep Silica 220 g; Hexanos (0,2% de trietilamina)/etil acetato, 40/60 para 0/100 de sistema de eluição de gradiente, taxa de fluxo 150 mL/minuto) para dar, após concentração, um sólido laranja (2,19 g, 88%). Amostra equiparada de caracterização preparada pelo método anterior. Exemplo 3 3-Cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-amina (1d):
[0057] Uma solução de N-(3-Cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N- etilacetamida (1,8 g, 6,80 mmol) em ácido hidroclórico (1 N, 34 mL) foi aquecida a 80°C por 18 horas, em cujo ponto análise de HPLC indicou que somente 1,1% de material de partida permaneceu. A mistura de reação foi resfriada a 20°C e basificada com hidróxido de sódio (50 peso por cento) a pH >9. A suspensão resultante foi agitada a 20°C por 2 horas, e filtrada. O bolo de filtro foi enxaguado com água (2 x 5 mL), condicionado por 30 minutos, e seco com ar para fornecer um sólido quase branco (1,48 g, 95%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (dd, J = 2,8, 0,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,11 (ddd, J = 8,4, 2,8, 1,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 8,4, 4,7, 0,8 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,00 (qd, J = 7,1, 5,8 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) δ 146,18, 138,31, 135,78, 132,82, 130,84, 124,08, 123,97, 112,23, 40,51, 14,28; ESIMS m/z 223 ([M+H]+). Via sintética alternada para 3-Cloro-N -etil-1-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4- amina (1d):
[0058] Um frasco de fundo redondo de três gargalos (100 mL) foi carregado com N-(3-Cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)acetamida (0,475 mg, 2,01 mmol) e tetra-hidrofurano (10 mL). Borontrifluoreto ete- rato (0,630 mL, 5,02 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 15 minutos para dar uma suspensão. Borohidreto de sódio (0,228 g, 6,02 mmol) foi adicionado, e a reação foi aquecida a 60°C por 4 horas, em cujo ponto análise de cromatografia de camada delgada [Eluente: etil acetato, amostra foi preparada por tratamento de mistura de reação com ácido hidroclórico, seguido por basificação de bicarbonato de sódio e extração de etil acetato] indicou que a reação foi completa. Água (10 mL) e ácido hidroclórico concentrado (1 mL) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 60°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e destilada para remover tetra-hidrofurano. A mistura foi neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso saturado a pH ~8 para fornecer uma suspensão, que foi agitada por 1 hora e filtrada. O bolo de filtro foi enxaguado com água (10 mL) e seco sob vácuo, para fornecer um sólido branco (0,352 g, 79%). Amostra equiparada de caracterização preparada pelo método anterior.
[0059] A um frasco de fundo redondo de 25 mL foi adicionado N- (3-Cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)acetamida (1,0 g, 4,2 mmol), e tetra-hidrofurano anidro (6,0 mL). A suspensão branca foi resfriada em um banho de gelo-água a 6°C. Sódio bis(2-metoxietoxi)aluminio- hidreto (Red-Al, 60 peso% em tolueno, 3,5 mL, 11 mmol) foi adicionado vagarosamente, via seringa por 10 minutos, enquanto que mantendo a temperatura abaixo de 10°C. A suspensão espessa gradualmente se transforma em solução amarela clara durante a adição. A mistura de reação foi vagarosamente aquecida até 25°C por 1,5 horas. A solução foi aquecida a 50°C, e agitada por 4,5 horas. A solução foi resfriada a 20°C. Hidróxido de sódio (2 M, 5,0 mL) foi adicionado para extinguir a reação. Água (20 mL) foi adicionada dando duas fases bem separadas claras. A fase aquosa de fundo foi separada e extraída com etil acetato (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer o produto cru como um óleo vermelho-marrom (78 peso por cento, 0,59 g, 63%). Amostra equiparada de caracterização preparada pelométodo anterior.
[0060] A um frasco de fundo redondo de 25 mL foi adicionado N- (3-Cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)acetamida (1,0 g, 4,2 mmol), e tetra-hidrofurano anidro (9 mL). A suspensão branca foi resfriada em um banho de gelo-água a 5°C. Sódio bis(2-metoxietoxi)aluminio- hidreto (Red-Al, Aldrich, 60 peso % em tolueno, 4,3 mL, 13 mmol) foi adicionado vagarosamente via seringa por 15 minutos, enquanto que mantendo a temperatura abaixo de 10°C. A suspensão espessa gradualmente se transformou em solução amarela clara durante a adição. A mistura de reação foi vagarosamente aquecida até 25°C por 3 horas, em seguida foi agitada a 25°C por 17 horas. Hidróxido de sódio (2 M, 8 mL) foi adicionado para extinguir a reação. Água (20 mL) foi adiciona- da, e as duas camadas foram separadas. A fase aquosa de fundo foi extraída com dietil éter (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas, para fornecer o produto cru como óleo vermelho-marrom (61 peso por cento, 0,56 g, 59%). Amostra equiparada de caracterização preparada pelo método anterior.
[0061] A um frasco de fundo plano de quatro gargalos de 250 mL foi introduzido N-(3-Cloro-1H-pirazol-4-il)acetamida (10,0 g, 60,8 mmol), K2CO3 (17,2 g, 122 mmol), NMP anidro (26,0 mL) e 3-Bromopiridina (7,25 mL, 74,5 mmol, 1,2 eq.). A mistura foi pulverizada com N2 por 50 min. CuCl (608 mg, 6,08 mmol, 0,1 eq.) e N,N'-dimetil etilenodiamina (DMEDA, 1,35 mL, 12,1 mmol, 0,2 eq.) foram adicionados. A mistura verde clara resultante foi pulverizada com N2 por 15 min, e foi agitada a 95°C. LC indicou 98% de conversão a 5 h. A suspensão azul foi resfriada à temperatura ambiente, e usada diretamente na próxima etapa sem qualquer isolamento.
[0062] Ao frasco de fundo plano de quatro gargalos de 250 mL contendo solução crua de N-(3-Cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il) acetamida em NMP (~60,8 mmol), foi adicionado NMP anidro (6,0 mL). À suspensão azul escura foi adicionado terc-butóxido de sódio (14,5 g, 146 mmol, 2,4 eq.) porção a porção por 20 min (temp de pote gradualmente elevada de 24°C a 37°C). A suspensão marrom escura resultante foi resfriada a 19°C em um banho de gelo-água. Bromoetano (9,17 mL, 122 mmol, 2,0 eq.) foi adicionado gota a gota via seringa por 15 min sob nitrogênio. A mistura transformada em amarela-verde então tornou-se uma suspensão marrom escura. A mistura foi permitida aquecer vagarosamente a 36°C, dando uma suspensão amarela- verde. LC indicou 87% de conversão em 3 h. Terc-butóxido de sódio adicional (1,21 g, 12,2 mmol, 0,2 eq.) foi adicionado, e a mistura foi agitada por outras 2 h. LC indicou 97% de conversão. A suspensão amarela foi então pulverizada com N2 a 70°C por 1,5 h, e resfriada à temperatura ambiente. A solução crua foi usada diretamente na próxima etapa sem qualquer isolamento.
[0063] A mistura marrom clara de N-(3-Cloro-1-(piridin-3-il)-1H- pirazol-4-il)-N-etilacetamida crua (~60,8 mmol) em NMP no frasco de fundo plano de quarto gargalos de 250 mL foi resfriada a 15°C em um banho de gelo-água, e agitada vigorosamente. HCl aquoso (6,0 M, 86,5 mL, 8,5 eq.) foi adicionado vagarosamente por 40 min (Cuidado: Gaseificação devido a liberação de CO2!) conduzindo a uma solução marrom escura com pequena quantidade de pó sólido marrom. A mistura foi agitada a 80°C por 16 h e LC indicou conversão total. A solução foi resfriada a 20°C em um banho de gelo-água. A solução de NaOH (25 peso % em H2O, 33 mL) foi adicionada por 50 min, conduzindo a uma suspensão amarela. Hidróxido de amônia (29 peso %, 5,0 mL) foi adicionada, e a suspensão marrom foi agitada por 10 min. A mistura foi filtrada através de um funil de vidro. O bolo úmido marrom foi lavado com hidróxido de amônia (29 peso %, 20 mL) e água (3 x 45 mL), dando um bolo úmido acastanhado amarelo. O bolo úmido foi seco em forno a vácuo a 50°C por 16 h para fornecer produto como pó sólido marrom (96% de peso por cento, 9,96 g, 73,6% por 3 etapas).
[0064] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (dd, J = 2,8, 0,8 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,10 (ddd, J = 8,4, 2,8, 1,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 8,4, 4,7, 0,8 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,00 (qd, J = 7,1, 5,9 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) δ 146,17, 138,33, 135,79, 132,81, 130,87, 124,05, 123,98, 112,23, 40,53, 14,28, ESIMS m/z: 223 ([M+H]+) Exemplo 4 N-(3-Cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N-etil-3-((3,3,3- trifluoropropil)tio)propanamida (Composto 6.9):
[0065] Um frasco de fundo redondo de três gargalos (100 mL) foi carregado com 3-Cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-amina (5,00 g, 22,5 mmol) e etil acetato (50 mL). Bicarbonato de sódio (4,72 g, 56,1 mmol) foi adicionado, seguido por adição gota a gota de 3-((3,3,3- trifluoropropil)tio)propanoil cloreto (5,95 g, 26,9 mmol) a <20°C por 2 horas, em cujo ponto análise de HPLC indicou que a reação foi completa. A reação foi diluída com água (50 mL) (fora-gaseificação), e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com etil acetato (20 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas a secura para fornecer um sólido marrom claro (10,1 g, quantitativa). Uma amostra pequena de produto cru foi purificada por croma- tografia de coluna instantânea usando etil acetato como eluente para obter uma amostra de referência analítica: mp 79-81°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,60 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,24 (ddd, J = 8,4, 2,8, 1,4 Hz, 1H), 7,60 (ddd, J = 8,4, 4,7, 0,8 Hz, 1H), 3,62 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,66 - 2,57 (m, 2H), 2,57 - 2,44 (m, 2H), 2,41 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H); ESIMS m/z 407 ([M+H]+). Exemplo 5 3-Cloro-N-(3-Cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N-etilpro- panamida (2a):
[0066] Um frasco de fundo redondo de três gargalos (100 mL) foi carregado com 3-cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-amina (2,00 g, 8,98 mmol), etil acetato (20 mL), bicarbonato de sódio (1,89 g, 22,5 mmol) foi adicionado, seguido por adição gota a gota de 3-clo- ropropanoil cloreto (1,37 g, 10,78 mmol) a <20°C. A reação foi agitada a 10°C por 2 horas, em cujo ponto análise de cromatografia de camada delgada indicou que a reação foi completa [Eluente: etil acetato]. A reação foi diluída com água (50 mL) (fora-gaseificação), e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com etil acetato (20 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas a secura para fornecer um óleo marrom claro que foi purificado por cromato- grafia de coluna instantânea usando 80% de etil acetato/hexanos como eluente. As frações puras foram concentradas para fornecer um sólido branco (1,8 g, 64%): mp 87-90°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,11 (dd, J = 2,7, 0,7 Hz, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 8,61 (dd, J = 4,7, 1,4, 1 H), 8,25 (ddd, J = 8,4, 2,7, 1,4 Hz, 1 H), 7,61 (ddd, J = 8,3, 4,7, 0,8 Hz, 1 H), 3,78 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,63 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,62 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) δ 169,13, 148,13, 139,71, 139,12, 135,27, 129,42, 125,84, 124,24, 122,38, 43,12, 40,10, 36,28, 12,78; EIMS m/z 312 ([M]+).
[0067] Deve ser compreendido que enquanto que esta invenção foi descrita aqui em termos de concretizações específicas colocadas em detalhe, tais concretizações são apresentadas por meio de ilustração dos princípios gerais da invenção, e a invenção não é necessariamente limitada a esta. Certas modificações e variações em qualquer dado material, etapa de processo, ou fórmula química, serão prontamente aparentes àqueles técnicos no assunto sem fugir do espírito verdadeiro e escopo da presente invenção, e todas as modificações e variações devem ser consideradas dentro do escopo das reivindicações que se seguem.
Claims (10)
1. Processo para preparação de um composto da Fórmula (1)
na qual cada de R1 e R2é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, C1-C6 alquila e trifluorometila, R3é H ou C1-C6 alquila, e R4é H ou -C(O)C1-C6 alquila; o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende: (a) contatar um composto da Fórmula 
na qual cada de R1 e R2é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, C1-C6 alquila e trifluorometila, R3é H ou C1-C6 alquila, e R4é H ou -C(O)C1-C6 alquila; com uma 3-halopiridina na presença de um catalisador de cobre, um ligante, uma base, um solvente e um aditivo; e sendo que o ligante é utilizado em 0,08 a 0,2 equivalente molar, ou, quando N, N'-dimetiletano-1,2-diamina (DMEDA) é utilizado como ligante, em 0,05 a 0,2 equivalente molar.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o catalisador de cobre, na etapa (a), é cloreto de cobre (I) (CuCl), cloreto de cobre (II) (CuCl2), brometo de cobre (I) (CuBr), ou iodeto de cobre (I) (CuI).
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte-rizado pelo fato de que o ligante, na etapa (a), é selecionado a partir do grupo consistindo em trietilenotetramina (TETA), N,N’-bis(2- hidroxietil) etilenodiamina (BHEEA) e 8-hidroxiquinolina.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o aditivo é usado, e o aditivo é uma dialquilamina, uma trialquilamina, uma benzonitrila ou N,N,N’N’- tetrametiletilenodinamina (TMEDA).
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte-rizado pelo fato de que o ligante, na etapa (a), é N, N'-dimetiletano-1,2- diamina (DMEDA), e o aditivo é usado, e o aditivo é uma dialquilamina, uma trialquilamina, uma benzonitrila, ou N,N,N’N’-tetrametiletilenodi namina (TMEDA).
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a base, na etapa (a), é selecionada a partir do grupo consistindo em bicarbonato de sódio (NaHCO3), carbonato de sódio (Na2CO3), carbonato de cálcio (Ca- CO3), carbonato de césio (Cs2CO3), carbonato de lítio (Li2CO3), carbonato de potássio (K2CO3), hidróxido de lítio (LiOH), hidróxido de sódio (NaOH), hidróxido de potássio (KOH), hidróxido de césio (CsOH), hidróxido de cálcio (Ca(OH)2), difosfato de sódio (Na2HPO4), fosfato de potássio (K3PO4), fosfato de sódio (Na3PO4), metóxido de sódio (Na- OCH3), e etóxido de sódio (NaOCH2CH3).
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o solvente, da etapa (a), é acetonitrila (CH3CN), dioxano, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metil-2- pirrolidona (NMP), tetra-hidrofurano (THF), dimetilsulfóxido (DMSO), tolueno, metanol (MeOH) ou etanol (EtOH).
8. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a 3-halopiridina é 3-bromopiridina.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3é H.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que R1é Cl.
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