JP2002516909A - 置換１−（４−アミノフェニル）ピラゾール及び抗炎症剤としてのそれらの使用 - Google Patents

置換１−（４−アミノフェニル）ピラゾール及び抗炎症剤としてのそれらの使用

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Abstract

(57)【要約】 ピラゾール環の３−及び５−位で、及びフェニル環の４位で置換されていてもよい１−（４−アミノフェニル）ピラゾールについて開示及び記載する。該ピラゾールは、Ｔリンパ球によりＩＬ−２生産を抑制する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） Ｔ細胞が免疫応答を制御する際重要な役割を果たすことがこれまでに確認され
ている(F. Powrie and R.L. Coffman, Immunol. Today, 14, p. 270 (1993))。
実際、Ｔ細胞の活性化は、しばしば、多くの炎症性及び自己免疫疾患における開
始現象である。ＩＬ−２は、Ｔ細胞活性化及び増殖の制御において本質的な役割
を果たす自己分泌成長因子である。臨床研究により、ＩＬ−２活性により干渉さ
せると、in vivoで効果的に免疫応答を抑制することが示されている(T.A. Waldm
ann, Immunol. Today, 14, 270 (1993))。従って、IL-2生産を抑制する薬剤は、
そのような免疫抑制を必要とする患者の免疫応答を選択的に抑制するのに治療上
有用である。
【０００２】 これまでに、IL-2がそのレセプターに結合することを妨げようとするサイトカ
イン拮抗剤、モノクローン抗体、毒素及び他の生物製剤を使用することにより、
IL-2の活性を干渉することを試みた者がある(G. Mazur and I. Frydecka, Acta
Haematol. Pol., 24(4), p. 307 (1993))。より最近、例えばIL-2 mRNAの発現を
糖質コルチコイド又はシクロスポリンAで阻止することにより、T細胞レベルにお
けるIL-2生産を阻害することを試みたものもいる。しかしながら、今日までに報
告された化合物は、力価が低いこと、in vivoでの活性が低いこと、毒性及び経
口バイオアベイラビリティが低いこと等の種々の不利益を有している。従って、
免疫障害を予防及び治療するためにIL-2生産を効果的に抑制することができる化
合物が存在することが必要である。
【０００３】 多くの3,5-二置換-1-(4-置換)フェニルピラゾールが商業的に入手できるか又
は文献において知られている。そのような化合物としては、Maybridge Chemical
Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 OHW, UKから化学中間体
として商業的に入手できる、N-{4-[3,5-ビス（トリフルオロメチル)ピラゾール-
1-イル]フェニル}-4-クロロベンズアミド、N-{4-[3,5-ビス（トリフルオロメチ
ル)ピラゾール-1-イル]フェニル}-4-トリフルオロメチルオキシベンズアミド、N
-{4-[3,5-ビス（トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]フェニル}-3,5-ジメチ
ルイソオキサゾール-4-カルボキシアミド、N-{4-[3,5-ビス（トリフルオロメチ
ル)ピラゾール-1-イル]フェニル}-4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボキ
シアミド、N-{4-[3,5-ビス（トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]フェニル}
-N'-(3,5-ジクロロフェニル)ウレア、N-{4-[3,5-ビス（トリフルオロメチル)ピ
ラゾール-1-イル]フェニル}-N'-(3,5-ジフルオロフェニル)ウレア、及びN-{4-[3
,5-ビス（トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]フェニル}-N'-n-プロピルウ
レアがあげられる。
【０００４】 N-[4-(3,5-ジメチルピラゾール-1-イル)フェニル]アセトアミド (Bouchet and
Coquelet, Bull. Soc. Chim. Fr. 1976, 195)、N-[4-(3-メチル-5-クロロピラ
ゾール-1-イル)フェニル]アセトアミド (Michaelis and Behn, Chem. Ber. 1900
, 33, 2602)、N-[4-(3-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾール-1-イル)フェニル]ア
セトアミド (Michaelis, Justus Liebigs Ann. Chem., 1911, 378, 346)、N-[4-
(3-メチル-5-フェニルピラゾール-1-イル)フェニル]ベンズアミド (Barry et al
., J. Chem. Soc. 1956, 4974)、N-[4-(3-メチル-5-エトキシピラゾール-1-イル
)フェニル]アセトアミド (Hoechster Farbw., DE 92990)、N-[4-(3,5-ジメチル
ピラゾール-1-イル)フェニル]-4-メトキシベンジルアミン、N-[4-(3,5-ジメチル
ピラゾール-1-イル)フェニル]-4-ニトロベンジルアミン (Fernandes et al. J.
Indian Chem. Soc. 1977, 54, 923)、4-(3,5-ジメチルピラゾール-1-イル)-N-メ
チルベンズアミド (Wright et al., J. Med. Chem. 1964, 7, 102), 4-メトキシ
-及び4-ニトロ-α-{[4-(3,5-ジメチルピラゾール-1-イル)フェニル]アミノ}ベン
ゼンアセトニトリル及びN-[4-(3,5-ジメチルピラゾール-1-イル)フェニル]-4-メ
トキシ-(及び4-ニトロ)-ベンゼンメタンアミン (Fernandes et al., J. Indian
Chem. Soc. 1977, 54, 923)が、化学文献又は特許文献に記載されている。いず
れの文献にも、これらの化合物に関連して又はこれらの化合物についてＩＬ−２
生産を抑制するための抗炎症活性又は能力について記載されていない。
【０００５】 1-(4-メチルアミノフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-3-トリフルオ
ロメチルピラゾール、1-(4-メチルアミノフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェ
ニル)-3-ジフルオロメチルピラゾール ( K. Tsuji et al., Chem. Pharm. Bull.
, 1997, 45, 1475)及び3-シアノ-1-(4-メチルアミノフェニル)-5-(4-メチルスル
ホニルフェニル)ピラゾール及び3-シアノ-1-(4-エチルアミノフェニル)-5-(4-メ
チルスルホニルフェニル)ピラゾール (K. Tsuji et al., Chem Pharm. Bull. 19
97, 45, 987)は、数種の化合物の中で、COX-2といわれるシクロオキシゲナーゼ
のイソ体を抑制する能力のために抗炎症作用を有すると記載されている。いずれ
の件にも上述のIL-2生産を抑制することは記載されていない。
【０００６】 M. Matsuo (EP 418845 A1)に記載されている抗炎症作用を有する一連の置換ピ
ラゾールの中で、ピラゾールの３−，４−，又は５−位のいずれかにおいて、Ｃ
Ｆ3、ハロゲン、ジメチルアミノメチル、ＣＮ、Ｃ1-6アルキルチオ又はエステル
化カルボキシルにより、及び３−，４−，又は５−位の別の位置において、置換
アリール又はヘテロアリール環により置換した、１−［４−（Ｃ1−Ｃ6アルキル
アミノ）フェニル］−及び［４−（Ｃ1−Ｃ6アシルアミノ）フェニル］ピラゾー
ルがある。ＩＬ−２生産抑制に関する記載はない。発明の概要 本発明の化合物は、Ｔ−リンパ球においてＩＬ−２生産を抑制する能力により
抗炎症活性を有する１−（４−アミノフェニル）ピラゾール（ピラゾール環の３
−及び５−位及びフェニル環の４位のアミノ基で置換されていてもよい）である
。 最も広範な包括的な観点において、本発明は、式Ｉの１−（４−アミノフェニ
ル）ピラゾールを含有する。
【０００７】
【化８】
【０００８】 式中、 Ｒ1及びＲ3は、同じでも異なっていても良く、それぞれ、ＯＨ、ＣＮ又はメト
キシにより置換されていてもよい、ＣＦ3、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-8アルキル又は
分岐アルキル又はＣ1-8アルケニル又は分岐アルケニル又はＣ3-8シクロアルキル
；カルボ環式基又はヘテロ環式基により置換されていてもよい、Ｃ1-8アルコキ
シ、Ｃ1-4アルキルオキシアルキル、Ｃ1-8アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルチオア
ルキル、Ｃ1-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノアルキル、ＣＯ2Ｒ5（
Ｒ5はＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルケニルである）；ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、
Ｃ1-4アルケニル、ＣＮ、Ｍｅ2Ｎ、ＣＯ2Ｍｅ、ＯＭｅ、アリール、ヘテロ環式
基又はＲ5により置換されていてもよい、安定な結合を形成するいずれかの位置
においてピラゾールに結合しているアリール又はヘテロ環式基であり、
【０００９】 Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン又はメチルであり、 Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、
−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ
Ｈ2、−ＮＨＣＨ（Ｒ6）−（式中、Ｒ6は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＣＮ、Ｍ
ｅ2Ｎ、ＣＯ2Ｍｅ又はＯＭｅにより置換されていてもよい、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1-6ア
ルキル、Ｃ1-6アルキルオキシアルキルＣ1-6アルキルチオアルキル、Ｃ1-6アル
キルスルフィニルアルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアルキル、Ｃ3-6シクロア
ルキル、又はヘテロ環式基又はアリールである）、或いは−ＮＨＣ（Ｒ6）−低
級アルキルであり、
【００１０】 Ｒ4は、一以上のハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯ2ＮＨ2又はＲ7（式中、Ｒ7 は、ハロゲン、ＯＨ、アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＮ
Ｈ−低級アルキル、−ＣＯＮ（低級アルキル）2、ジアルキルアミノ、フェニル
又はヘテロ環式基により置換されていてもよい、フェニル、ヘテロ環式基、Ｃ3- 6 シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシアル
キル、Ｃ1-6アルキルチオアルキル、Ｃ1-6アルキルスルフィニルアルキル、Ｃ1- 6 アルキルスルホニルアルキル又はＣ2-6アルキニルである）により置換されてい
てもよい、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルオキシ、Ｃ1-8アルキルチオ、Ｃ1-8ア
ルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシアルキル、Ｃ1-4アルキルチオアルキル、Ｃ1-4
アルキルアミノアルキル、Ｃ1-4ジアルキルアルキルアミノアルキル、カルボ環式
基又はヘテロ環式基；ＣＯ2Ｒ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＮＨ（Ｒ7）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 、−ＯＲ7、Ｓ（Ｏ）nＲ7（ｎは０、１又は２である）、−ＳＯ2ＮＨＲ7、−Ｓ
Ｏ2Ｎ（Ｒ7）2である。
【００１１】発明の詳細な説明 本明細書に記載されている発明をより十分に理解できるよう、以下に詳細な説
明を記載する。本明細書に記載したように、以下の略語を使用する： BOC又はt-BOCは第三ブトキシカルボニルである。 DMAPは4-ジメチルアミノピリジンである。 Buはブチルである。 DIBALは水素化ジイソブチルアルミニウムである。 DMFはジメチルホルムアミドである。 Etはエチルである。 Meはメチルである。
【００１２】 Oxzはオキサゾールである。 Phはフェニルである。 Prはプロピルである。 Pyはピリジンである。 PyBOPはベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェートである。 Thはチオフェンである。 THFはテトラヒドロフランである。 Thzはトリアゾールである。 Rtは室温である。 EDCは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド
である。
【００１３】 また、本明細書に記載したように、以下の各用語は、単独で用いた場合又は他
の用語と一緒に用いた場合、以下のように定義される（それと反対に記載した場
合を除く）。 用語“アルキル”は、炭素数１〜１０の飽和脂肪族基をいう。“アルキル”は
、分岐及び非分岐アルキル基のいずれもいう。好ましいアルキル基は炭素数１〜
８の直鎖アルキル基及び炭素数３〜８の分岐アルキル基である。より好ましいア
ルキル基は、炭素数１〜６の直鎖アルキル基及び炭素数３〜６の分岐アルキル基
である。本明細書で使用したように、“アルキル”は、非置換アルキル基、部分
的に又は完全にハロゲン化されているこれらの基、及びアミノ、シアノ、ニトロ
、メトキシ、エトキシ及びヒドロキシから選ばれる１〜４の置換基、好ましくは
１又は２の置換基により置換されている基を含む。用語“シクロアルキル”は、
上述のアルキル基の環状類似体をいう。好ましいシクロアルキル基は、炭素数３
〜８、より好ましくは炭素数３〜６の飽和シクロアルキル基である。本明細書に
おいて、“アルキル”及び“シクロアルキル”は、非置換アルキル及びシクロア
ルキル基、部分的に又は十分にハロゲン化したこれらの基及びハロ、アミノ、シ
アノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ及びヒドロキシから選ばれる１〜４、好まし
くは１又は２の置換基で置換されたこれらの基を含む。“アルク（alk）”又は
“アルキル”接頭辞を使用するいかなる組み合わせの用語も上述の“アルキル”
の定義に類似するものをいうと理解されるべきである。例えば、“アルコキシ”
、“アルキルチオ”は、酸素又は硫黄原子を介して第二基に結合しているアルキ
ル基をいう。
【００１４】 用語“アルケニル”及び“アルキニル”は、炭素数２〜１２の、それぞれ少な
くとも一つの二重結合又は三重結合を含むモノ−又はポリ不飽和脂肪族炭化水素
基をいう。“アルケニル”及び“アルキニル”は、分岐及び非分岐アルケニル及
びアルキニル基の両方をいう。好ましいアルケニル及びアルキニル基は、炭素数
２〜８の直鎖アルケニル又はアルキニル基及び炭素数５〜１０の分岐アルケニル
又はアルキニル基である。より好ましいアルケニル及びアルキニル基は、炭素数
２〜６の直鎖アルケニル又はアルキニル基及び炭素数５〜８の分岐アルケニル又
はアルキニル基である。用語“シクロアルケニル”は、上述のアルケニル基の環
式類似体をいう。好ましいシクロアルケニルは、炭素数３〜８、より好ましくは
炭素数３〜６のシクロアルケニル環である。本明細書において、“アルケニル”
、“アルキニル”及び“シクロアルケニル”は、非置換アルケニル又はアルキニ
ル基、部分的に又は十分にハロゲン化されたこれらの基及びハロ、アミノ、シア
ノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ及びヒドロキシから選ばれる１〜４、好ましく
は１又は２の置換基で置換されたこれらの基を含む。
【００１５】 用語“アリール”は、フェニル及びナフチル、部分的に又は十分にハロゲン化
されたフェニル及びナフチル及びハロ、アルキル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｃ
ＯＯＨ、−ＣＯ（低級アルコキシ）、−ＣＯ（低級アルキル）、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−ＮＣＯＨ、−ＮＣＯ（低級アルキ
ル）、−ＮＳＯ2−Ｐｈ（ハロ）0-3、Ｐｈ、−Ｏ−Ｐｈ；ナフチル、−Ｏ−ナフ
チル、ピロリル、低級アルキル置換ピロリル、ピリジル、ピリジニル、ピラジニ
ル、ピリミジニル及びピリダジニルで置換されたフェニル及びナフチルをいう。 用語“カルボキシアルキル”は、ＣＯＯＨ置換基を含むアルキル基をいう。 用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれるハロゲン
基をいう。好ましいハロ基はフルオロ、クロロ及びブロモである。
【００１６】 用語“カルボ環式基”は、飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族のいずれであ
ってもよい、安定な３〜８員（しかし、好ましくは５又は６員）のモノ環式基又
は７−１１員ビシクロ基をいう。好ましいカルボ環式基としては、例えば、フェ
ニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニ
ル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル及びテトラヒドロナフチルがあ
げられる。本発明の最も好ましいヘテロ環は、フェニル、ナフチル、シクロヘキ
シル、テトラヒドロナフチル及びインダニルである。“カルボ環式基”は、非置
換カルボ環式基、部分的又は十分にハロゲン化したこれらの基及びアルキル；ヒ
ドロキシル；ニトロ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯ（低級アルコキシ）；−ＣＯ（低級ア
ルキル）；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アルコキシ；−ＮＣＨ
Ｏ；−ＮＣＯ（低級アルキル）；−ＮＳＯ2−Ｐｈ（ハロ）0-3、Ｐｈ；−Ｏ−Ｐ
ｈ；ナフチル；−Ｏ−ナフチル；ピロリル；低級アルキル置換ピロリル；ピリジ
ル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル及びピリダジニルで置換されたもの
をいう。
【００１７】 用語“ヘテロ環”は、飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族のいずれであって
もよい、安定な５〜８員（しかし、好ましくは５又は６員）のモノ環式基又は８
-１１員ビシクロヘテロ環をいう（モノ環式基の場合、ベンゾ-又はピリド融合（
pyridofused）していてもよい）。各ヘテロ環は、炭素原子及び窒素、酸素及び
硫黄からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する。本明細書におい
て、“窒素”及び“硫黄”は、窒素及び硫黄のあらゆる酸化形態及びあらゆる塩
基性窒素の四級化（quaternized）形態を含む。ヘテロ環は、安定な構造を形成
するのであれば、環のどの原子により結合していてもよい。好ましいヘテロ環と
しては、例えば、ベンズイミダゾリル、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル
、イミダゾリジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、オキサゾリル
、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、
ピリダジニル、キノキソリル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル
、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、β-カルボリニル、テトラゾ
リル、チアゾリジニル、ベンゾフラノニル、チアモルホリニルスルホン、ベンズ
オキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、
アゼピニル、イソオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル
、チアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロチオフェニル及びスルホ
ニルがあげられる。本発明の最も好ましいヘテロ環としては、イミダゾリル、ピ
リジル、ピロリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、フリル、チエニ
ル、チアゾリル及びそれらのベンゾ-及びピリド融合誘導体があげられる。“ヘ
テロ環式基”は、非置換ヘテロ環式基、部分的又は十分にハロゲン化したこれら
の基及びアルキル；ヒドロキシル；ニトロ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯ（低級アルコキ
シ）；−ＣＯ（低級アルキル）；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；
アルコキシ；−ＮＣＨＯ；−ＮＣＯ（低級アルキル）；−ＮＳＯ2−Ｐｈ（ハロ
）0-3，Ｐｈ；−Ｏ−Ｐｈ；ナフチル；−Ｏ−ナフチル；ピロリル；低級アルキ
ル置換ピロリル；ピリジル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル及びピリダ
ジニルで置換したこれらの基をいう。
【００１８】 他の用語(例えば、“アルキル”、“アルコキシ”等)と一緒になって使用され
る用語“低級”は、炭素原子を１〜６個、好ましくは１〜５個、より好ましくは
１〜４個含有する基をいう。例えば、“低級アルキル”基は、炭素数１〜６の分
岐又は非分岐のアルキル基をいう。 用語“患者”は、定温動物、好ましくはヒトをいう。 用語“予防（prevention）”又は“予防（prophylaxis）”は、疾病又は障害
を獲得している患者の可能性の測定可能な減少をいう。 用語“治療”は、疾病の身体的症状の緩和又は疾病状態の進行を測定するのに
使用する生理的マーカーの改善のいずれかをいう。 用語“医薬的に許容できる担体”又は“医薬的に許容できるアジュバント”は
、本発明の化合物とともに患者に投与でき、本発明の化合物の医薬活性を損なわ
ない非毒性担体又はアジュバントをいう。 用語“医薬的に有効な量”は、免疫抑制治療を必要とする患者の免疫を抑制す
るのに効果的な量をいう。抑制された免疫は、公知の方法により、ヒトＴ細胞（
ＰＢＬｓ）におけるＩＬ−２生産の抑制程度を観察することにより、容易に測定
することができる。 用語“予防的に有効な量”は、免疫障害に影響されやすい患者の免疫障害の最
初の発症又は進行の可能性を予防又は低減するのに効果的な量をいう。
【００１９】 一以上の不斉炭素原子を有する本発明のいかなる化合物も、ラセミ体、ラセミ
混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオ
マーとして発生し得ることを理解すべきである。これらの化合物のそのような異
性体はすべて明らかに本発明に含まれる。各立体異性（stereogenic）中心は、R
又はS配置、或いはこれらの配置の組み合わせであり得る。 本発明の化合物は、医薬的に許容できるそれらの誘導体を含むものと定義され
る。“医薬的に許容できる誘導体”とは、本発明の化合物のあらゆる医薬的に許
容できる塩、エステル又はエステル塩、又は患者に投与する際、（直接又は間接
的に）本発明の化合物、薬理学的に活性な代謝産物又は薬理学的に活性なそれら
の残基を提供することができる他のあらゆる化合物をいう。
【００２０】 本発明に含まれる置換基及び変数（variable）の組み合わせは、安定な化合物
を形成するもののみである。本明細書において、用語“安定”は、当業者に公知
の慣用の方法で製造及び患者に投与するのに十分な安定性を有する化合物をいう
。典型的には、そのような化合物は、湿分又は他の化学的に反応性の条件の不存
在下で、少なくとも１週間、40℃以下の温度で安定である。
【００２１】 本発明の化合物は、無機又は有機酸から誘導される塩の形態で使用すること
ができる。そのような酸塩の中に含まれるものとして、例えば、以下のものがあ
げられる：アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエ
ート、ベンゼンスルホネート、ビサルフェート、ブチレート、シトレート、カン
フォレート、カンフォスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコ
ネート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプ
タノエート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキ
サノネート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、2-ヒドロキシ
エタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、2-ナフタ
レンスルホネート、ニコチネート、オキサレート、ペクチネート、パーサルフェ
ート、3-フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、
スクシネート、タルトレート、トシレート及びウンデカノエート。
【００２２】 本発明は、インターロイキン−２（ＩＬ−２）生産を抑制する置換１−（４−
アミノフェニル）ピラゾール及びその類似体に関する。一態様において、本発明
は、置換１−（４−アミノフェニル）ピラゾール及びこれらの化合物を含有する
医薬組成物の新規クラスに関する。本発明はまた、そのような新規置換１−（４
−アミノフェニル）ピラゾールの製造方法に関する。その選択的免疫調節特性の
ため、本発明の化合物及び医薬組成物は特に、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器
移植拒絶及びＩＬ−２媒介免疫応答と関連する他の障害を含む、免疫障害を予防
及び治療するのに適している。 本発明の置換1-(4-アミノフェニル)ピラゾールは、以下の式Ｉで表される。
【００２３】
【化９】
【００２４】 （式中、 Ｒ1及びＲ3は、同じでも異なっていても良く、それぞれ、ＯＨ、ＣＮ又はメト
キシにより置換されていてもよい、ＣＦ3、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-8アルキル又は
分岐アルキル又はＣ1-8アルケニル又は分岐アルケニル又はＣ3-8シクロアルキル
；カルボ環式基又はヘテロ環式基により置換されていてもよい、Ｃ1-8アルコキ
シ、Ｃ1-4アルキルオキシアルキル、Ｃ1-8アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルチオア
ルキル、Ｃ1-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノアルキル、ＣＯ2Ｒ5（
Ｒ5はＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルケニルである）；ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、
Ｃ1-4アルケニル、ＣＮ、Ｍｅ2Ｎ、ＣＯ2Ｍｅ、ＯＭｅ、アリール、ヘテロ環式
基又はＲ5により置換されていてもよい、安定な結合を形成するいずれかの位置
においてピラゾールに結合しているアリール又はヘテロ環式基であり、
【００２５】 Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン又はメチルであり、 Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、
−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ
Ｈ2、−ＮＨＣＨ（Ｒ6）−（式中、Ｒ6は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＣＮ、Ｍ
ｅ2Ｎ、ＣＯ2Ｍｅ又はＯＭｅにより置換されていてもよい、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1-6ア
ルキル、Ｃ1-6アルキルオキシアルキルＣ1-6アルキルチオアルキル、Ｃ1-6アル
キルスルフィニルアルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアルキル、Ｃ3-6シクロア
ルキル、又はヘテロ環式基又はアリールである）、或いは−ＮＨＣ（Ｒ6）−低
級アルキルであり、
【００２６】 Ｒ4は、一以上のハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯ2ＮＨ2又はＲ7（式中、Ｒ7 は、ハロゲン、ＯＨ、アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＮ
Ｈ−低級アルキル、−ＣＯＮ（低級アルキル）2、ジアルキルアミノ、フェニル
又はヘテロ環式基により置換されていてもよい、フェニル、ヘテロ環式基、Ｃ3- 6 シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシアル
キル、Ｃ1-6アルキルチオアルキル、Ｃ1-6アルキルスルフィニルアルキル、Ｃ1- 6 アルキルスルホニルアルキル又はＣ2-6アルキニルである）により置換されてい
てもよい、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルオキシ、Ｃ1-8アルキルチオ、Ｃ1-8ア
ルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシアルキル、Ｃ1-4アルキルチオアルキル、Ｃ1-4
アルキルアミノアルキル、Ｃ1-4ジアルキルアルキルアミノアルキル、カルボ環
式基又はヘテロ環式基；ＣＯ2Ｒ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＮＨ（Ｒ7）、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ7、−ＯＲ7、Ｓ（Ｏ）nＲ7（ｎは０、１又は２である）、−ＳＯ2ＮＨＲ7、−
ＳＯ2Ｎ（Ｒ7）2である。
【００２７】 好ましくは、式Ｉの新規置換１−（４−アミノフェニル）ピラゾールは、以下
の置換基を有する。 Ｒ1が、直鎖、分岐又はシクロ−Ｃ3-8アルキル、アルケニル、又はアルキニル
；Ｃ1-3アルキルオキシアルキル、Ｃ1-5アルキルオキシ、Ｃ1-3アルキルチオア
ルキル、Ｃ1-5アルキルチオ、ＣＦ3；ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＣＮ、アルコ
キシ又はＭｅ2Ｎで置換されていてもよい、ヘテロ環式基又はアリールであり； Ｒ2がＨであり；及び Ｒ3がハロゲン、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ3、ＣＮ、シクロプロピル、ビニル、ＳＭｅ
、ＯＭｅ；ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＣＮ、アルコキシ又はＭｅ2Ｎにより置換
されていてもよいヘテロ環式基又はアリールであり、
【００２８】 Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、又
は−ＮＨＣＨ（Ｒ6）−（Ｒ6はＨ、Ｃ1-4アルキル、又はＣＮである）であり、 Ｒ4が、一以上のハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯ2ＮＨ2、又はＲ7（Ｒ7は、
ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ−低級アルキル、−ＣＯＮ（
低級アルキル）2、ジアルキルアミノ、又はヘテロ環式基により置換されていて
もよいＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシアルキル、Ｃ1-6 アルキルチオアルキル、又はＣ2-6アルキニルである）により置換されていても
よい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシアルキル、Ｃ1-4アルキルチオアル
キル、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、インドリル、フェニル、
チエニル、ナフチル、イソオキサゾリル又はピリジル；ＣＯ2Ｒ7 、−Ｎ（Ｒ7）2
、−ＮＨ（Ｒ7）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＲ7、Ｓ（Ｏ）nＲ7（ｎは０、１又は２
である）−ＳＯ2ＮＨＲ7、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ7）2である。
【００２９】 より好ましくは、式Ｉの新規置換１−（４−アミノフェニル）ピラゾールは、
以下の置換基を有する。 Ｒ1がＥｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、シクロペンチル、ＣＦ3、−ＯＥ
ｔ、ＭｅＯＣＨ2−、２−又は３−テトラヒドロフラニル、２−，３−，又は４
−ピリジル、２−フラニル、又は２−チアゾリルであり； Ｒ2がＨであり； Ｒ3がＣＮ、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＭｅ、シクロプロピル、ビニル、又
は２−フラニルであり； ＬがＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−又はＮＨＣＨ2−であり；及び
【００３０】 Ｒ4が、Ｃ1-3アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ3、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ3- 5 アルケニル、ＣＯ2Ｃ1-2アルキル、ＳＭｅ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＭｅ2及びＯ（Ｃ
Ｈ2）pＲ13（ｐは３又は４であり、Ｒ13はＣＮ、ＣＯ2Ｍｅ、２−（１，３−ジ
オキソラニル）、ＯＨ、又はＯＣ6Ｈ5である）から選ばれる１〜３の基により置
換されていてもよいフェニル環；Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ
Ｏ2、又はＯ（ＣＨ2）pＲ13（ｐは３又は４であり、Ｒ13はＣＮ、ＣＯ2Ｍｅ、２
−（１，３−ジオキソラニル）、ＯＨ、又はＯＣ6Ｈ5である）から選ばれる１〜
３の基により置換されていてもよい、１−若しくは２−インダニル、２−テトラ
ヒドロピラニル、又は２−チエニル、３−フラニル、３−若しくは４−ピリジル
、４−イソオキサゾリル、１−イソキノリニル、２−インドリル、２−ベンゾチ
エニル及び４−ピラゾリルからなる群から選ばれるヘテロ環；Ｃ5-6アルキル、
Ｃ5-6シクロアルキル、又はシクロヘキセニルである。
【００３１】 Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−である式Ｉの化合物は、以下に概要を示す方法の一つに
より製造することができる。例えば、(4-アミノフェニル)-3,5-二置換ピラゾー
ル１とカルボン酸２とを、当業者に公知の適当なカップリング条件下で、例えば
、ＥＤＣ及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基触媒により、メチレンク
ロリド、アセトニトリル又はＤＭＦ等の適当な溶媒中で反応させることができる
（方法Ａ）。また、１は、トリエチルアミン等の適当な塩基の存在下、メチレン
クロリド等の適当な溶媒中で、酸ハライド３と結合させることもできる（方法Ｂ
）。別の方法において、これらの化合物は、4-(アセトアミド)フェニルヒドラジ
ン４と1,5-二置換-2,4-ペンタンジオン５とを、酢酸等の適当な溶媒中で反応さ
せることにより製造することができる（方法Ｃ）。Ｒ1がＲ3と異なる場合、方法
Ｃを使用すると２つの異なる生成物を製造することができるが、当業者に公知の
クロマトグラフィー等の技術により分離することができる。
【００３２】
【化１０】
【００３３】 Ｌが−ＮＨ−であり、Ｒ4がヘテロアリール環である式Ｉの化合物は、以下に
具体的に示した様に、(4-アミノフェニル)-3,5-二置換ピラゾール１と、求核置
換により置換することのできる、ハロゲン等の不安定な置換基を含有するヘテロ
環６とを反応させることにより製造することができる（方法Ｄ）。反応は、封管
又は開放容器中で、室温において又は１５０℃まで加熱して、ジオキサン又はＴ
ＨＦ等の適当な溶媒中で行うことができる。ナトリウムビス−トリメチルシリル
アミド等の塩基を反応に加えることもできる。
【００３４】
【化１１】
【００３５】 Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である化合物は、イソシアネート７とアミン８とを
メチレンクロリド又はトルエン等の適当な溶媒中で反応させることにより製造す
ることができる（方法Ｅ）。トリエチルアミン等のアミンを加えることができる
。また、１と、Ｎ−モルホリンカルボニルクロリド９等のアミンカルボニルクロ
リドとを、メチレンクロリド等の適当な溶媒中で反応させることができる（方法
Ｆ）。
【００３６】
【化１２】
【００３７】 Ｌが−ＮＨＣＨ（Ｒ5）−又はＮＨＣＨ2である化合物は、以下に具体的に示す
方法により製造することができる。例えば、これらの化合物は、対応するアミド
（Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）-である)を、水素化リチウムアルミニウム等の適当な還元
剤により、ＴＨＦ又はジエチルエーテル等の適当な溶媒中で還元することにより
製造することができる（方法Ｇ）。また、アミン１は、アルキル化剤１０（Ｘは
ハロゲン等の適当な脱離基である）と反応させることができる（方法Ｈ）。他の
別の方法において、アミン１は、アルデヒド１１と反応させ、中間体イミン１２
とシアノホウ水素化ナトリウム又はトリアセトキシホウ水素化ナトリウム等の還
元剤とを反応させることができる（方法Ｉ）。また、１２は、アルキル又はアリ
ールリチウム試薬等の求核試薬と反応させることができる（方法Ｊ）。
【００３８】
【化１３】
【００３９】 本発明の化合物を調製するのに使用されるピラゾール中間体は、化学文献にお
いて公知の方法により製造することができる。使用できる２つの一般的な方法を
以下に具体的に示す。例えば、二置換１，３−ジオン１３を、４−ニトロフェニ
ルヒドラジンと共に、エタノール等の適当な溶媒中で加熱して３，５−二置換１
−（４−ニトロフェニル）ピラゾールを提供することができる。Ｒ1及びＲ3が同
じでない場合、２つの生成物の混合物を得ることができる（方法Ｋ）。また、３
，５−二置換ピラゾールは、塩基の存在下、ハロゲン等の脱離基で４位において
置換したニトロベンゼンと反応させることができる（方法Ｌ）。次いで、いずれ
かの方法により製造されるニトロフェニルピラゾールを、パラジウム等の触媒の
存在下、ＳｎＣｌ2等の還元剤又は水素又はアンモニウムホルメート等の水素源
を使用を使用することにより、アミノフェニルピラゾールに還元することができ
る。
【００４０】
【化１４】
【００４１】 ある種のＲ1及びＲ3により、方法Ｌにより１４を製造する反応の位置選択性を
非常に強めることができる。Ｒ1がアリールの場合、好ましくはピリジン等の電
子不足アリール、又はＣＮ又はＮＯ2等の電子吸引性基を有するフェニルであり
、Ｒ3がアルキル、好ましくはエチル又はメチルの場合、置換ピラゾールと、脱
離基、好ましくはフッ素により４位で置換したニトロベンゼンとを、適当な溶媒
中で、好ましくはＤＭＳＯ中で、適当な塩基、好ましくはｔ−ＢｕＯＫとともに
、約７５℃で約１時間反応させることにより、位置異性体１４ａと比較して主生
成物として１４を与える高い位置選択性を得ることができる（スキームＩ）。
【００４２】
【化１５】
【００４３】 方法Ｌを使用する位置選択的方法において、置換ピラゾール（式中、Ｒ1はキ
レート基、好ましくは酸素を含有する）を使用し、次いで、得られる生成物１４
のＲ1をアルキル基に変換することにより、Ｒ1がアルキルである１４を得ること
ができる。例えば、スキームＩに示したように、置換ピラゾール（式中、Ｒ1は
アルキルカルボニル、好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、又はＣＨ（Ｒ）ＯＲ'等のエ
ーテル（ここで、Ｒは好ましくは水素又はメチルであり、Ｒ'は適当な保護基、
好ましくはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）である））と、脱離基、好ましくは
フッ素により、４位で置換したニトロベンゼンとを、ＴＨＦ又はＤＭＳＯ等の適
当な溶媒、好ましくはＴＨＦ中で、ｔ−ＢｕＯＫ、ｎ−ＢｕＬｉ、水素化ナトリ
ウム、又はエチルマグネシウムブロミド等の適当な塩基、好ましくはｔ−ＢｕＯ
Ｋの存在下で反応させることにより、主生成物として位置異性体１４を得る。 Ｒ1は、スキームIIに示したようにしてアルキル基に変換することができる。
【００４４】
【化１６】
【００４５】 Ｒ1がエーテルであり、Ｒ'＝ＴＨＰである１４について示したように、水性メ
タノール等の適当な溶媒中でのｐ−トルエンスルホン酸等の酸との反応により、
アルコール１４ｂを提供する。ピリジニウムクロロクロメート等の適当な酸化剤
で処理することにより、ケトン１４ｃを提供する。メチルトリフェニルホスホニ
ウムブロミドから誘導されるリンイリドによるウィッティッヒ反応により、オレ
フィン１４ｄを提供する。パラジウム触媒の存在下、水素添加等の還元条件下で
の反応により１５を提供する。Ｒ1がアルキルカルボニルである１４で出発する
と、１４ｃから始まり進行する。 ピラゾール中間体を合成するのに、他の方法を使用することもできる。そのア
プローチのいくつかを以下に具体的に示す。５-ジメチルアミノメチルピラゾー
ル１６は、化学文献(Tang and Hu, 1994, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 631)
に記載の一般的方法(方法Ｍ)により製造することができる。
【００４６】
【化１７】
【００４７】 次に、１６の１−（４−アミノフェニル）ピラゾール類似体を、方法Ｌに記載
したようにして製造することができる。ニトリル１７及び４−ニトロフェニルヒ
ドラジンを使用して、５−アミノ及び５−二置換アミノピラゾール１８及び１９
を製造することができる（方法Ｎ）。ヒドラゾン２０と、アクリロニトリル及び
ヨードベンゼンジアセテートとを反応させ、次いでピラゾリン２１を酸化すると
、５−シアノピラゾール２２が得られる（方法Ｏ）。次に、方法Ｎ及びＯに記載
したニトロフェニルピラゾールを、還元して方法Ｌに記載したアミノフェニルピ
ラゾールにすることができる。
【００４８】 ５−シアノピラゾールはまた、以下の方法Ｐにより得ることができる。
【化１８】
【００４９】 位置選択的に置換アリールピラゾールを製造できる別の方法を方法Ｑにより具
体的に説明する。
【化１９】
【００５０】 適当な溶媒、好ましくは酢酸中で、ほぼ還元温度でケトエステル２３と４−ニ
トロフェニルヒドラジンとを反応させることにより２４が得られる。リントリブ
ロミド又はリンオキシクロリド等のハロゲン化剤で処理することにより、それぞ
れＸ＝Ｂｒ又はＣｌである２５が得られる。所望により、２５（好ましくはＸ＝
Ｂｒ）をさらに、例えば、遷移金属触媒化交差カップリング反応により、合成さ
せることもできる。 例えば、方法Ｒに示したように、２５ａは、T. Sakamoto et al., (Synthesis
, 1983, 312)に記載されている条件を使用して、末端アセチレン２６（式中、Ｗ
は、例えば、水素又はアルキル基、又は反応に悪影響を与えないあらゆる基であ
り得る）と交差カップリングさせてＲ3でアルキンを提供することができる（１
４ａ）。また、J.W. Stille (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508)に
記載されている条件下でのビニルスタナン２７（式中、Ｗは上で定義した通りで
ある）との反応により、Ｒ3でアルケンを提供することができる（方法Ｓ）。N.
Miyaura et al. (Chem. Rev. 1995, 95, 2457)に記載されている条件下での置換
又は非置換アリール-又はヘテロアリールホウ素酸との反応により、Ｒ3でアリー
ル又はヘテロアリール基を有する１４ｃを提供する（方法Ｔ）。アルキン１４ａ
とアルケン１４ｂとを、白金又はパラジウム等の適当な触媒の存在下、水素等の
適当な還元剤で還元することにより、対応するアルキル基に変換し、Ｒ3でアル
キル基を有する１を提供することもできる（方法Ｌ参照）。また、アルケン及び
アルキンをそのままにしておくＳｎＣｌ2等の還元剤との反応により、Ｒ3でアル
ケン又はアルキンを有する１を提供する。
【００５１】
【化２０】
【００５２】 方法Ｕには、ＬがＮＨ−である式Ｉの化合物の別の製造法が記載されている。
中間体１を、アリールブロミドとともに、パラジウム触媒、好ましくはＰｄ2（
ｄｂａ）3、２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル（
ＢＩＮＡＰ）、及び塩基、好ましくはＮａＯｔ−Ｂｕの存在下、トルエン等の溶
媒中で、S. Buchwald et al.(J. Amer. Chem. Soc., 1993, 119, 8451)に記載さ
れているようにして、約７０℃に加熱することができる。また、ブロモフェニル
ピラゾール２９及びアミンＲ4ＮＨ2とについても同じ条件を使用することができ
る、
【００５３】
【化２１】
【００５４】 当業界における通常の技術を有する化学者には理解できるように、上述の合成
スキームは具体的に説明するためだけのものであり、慣用の合成方法を使用して
変更することにより、式Ｉのあらゆる類似体を製造することができる。合成条件
をどのように変更するかに厳密に依存して、特定の反応条件もまた変更が必要で
ある。そのような変更としては、本明細書に記載したよりも高温又は低温或いは
高圧又は低圧条件を使用すること、又は官能基変換等のさらなる合成工程を追加
することを含むことができる。しかしながら、高速液体クロマトグラフィー、ガ
スクロマトグラフィー、質量分光分析、薄層クロマトグラフィー、核磁気共鳴ス
ペクトル等の技術により、反応の進行は容易に監視されるため、そのような変更
は当業者の技術の範囲内である。同様に、これらの方法からの初期生成物をさら
に変性させて本発明のさらなる化合物を製造できることを理解すべきである。上
述の方法で使用される中間体は、商業的に入手することもできるし、化学文献に
記載されており、当業者に知られている方法により、商業的に入手できる材料か
ら製造することもできる。
【００５５】 式Ｉの１-フェニルピラゾール類似体は、ＩＬ−２の生産を抑制する。理論に
拘束されるのは望まないが、本発明の化合物は、Ｔ細胞によりＩＬ−２生産を抑
制する。ＩＬ−２生産のこの抑制は、免疫機能を選択的に抑制するのに治療上有
用である。そのような選択的に抑制された免疫の結果は、末梢血リンパ球の細胞
増殖及び細胞免疫応答の減少を含む。従って、ＩＬ−２生産の抑制は、炎症性障
害、自己免疫疾患、臓器及び骨髄移植拒絶及びＩＬ−２媒介免疫応答と関連する
他の障害を含む、種々の免疫障害を予防及び治療するのに魅力的な方法である。
特に、式Ｉの化合物を使用して、急性又は慢性炎症、アレルギー、接触皮膚炎、
乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、タイプ１糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン−
バレル症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病（及び臓器又は骨髄
移植拒絶の他の形態）及び紅斑性狼蒼を予防又は治療することができる。ＩＬ−
２媒介免疫応答と関連する他の障害は当業者には明らかであり、本発明の化合物
及び組成物で治療することができる。
【００５６】 本発明の化合物は、あらゆる慣用の方法であらゆる慣用の投与形態で投与する
ことができる。当業者は、投与量レベル及び他の要求を含むそのような治療方法
を、利用できる方法及び技術から選択することができる。例えば、本発明の化合
物を、医薬的に許容できる方法で治療されることを必要としている患者に投与す
るために、免疫障害を治療する（症状の重症度を低減することを含む）のに効果
的な量で、医薬的に許容できる担体又はアジュバンと一緒にすることができる。 本発明の化合物は、単独でも、又は慣用の治療剤、例えば慣用の免疫抑制剤と
一緒に投与することもできる。有利なことに、そのように一緒にして治療すると
慣用の治療剤の投与量を少なくすることができ、これらの薬剤を単独療法として
使用したときに受ける可能性のある毒性及び有害副作用を避けられる。本発明の
化合物は、慣用の治療剤と物理的に一緒にして単一の医薬組成物にすることがで
きる。有利には、本発明の化合物を単一投与形態で一緒に投与できる。また、本
発明の化合物を、別々に（連続的に又は同時に）投与することもできる。別々に
投与することにより、投薬措置における柔軟性をより大きくすることができる。
【００５７】 本発明により、式Ｉの化合物及びこれらの化合物を含有する医薬組成物を、あ
らゆる慣用の方法で、及びこれらに限定されないが、静脈内、筋肉内、滑膜内（
intrasynovially）、注入、舌下、経皮、経口、局所的又は吸入を含むあらゆる
医薬的に許容できる投与形態で患者に投与することができる。好ましい投与態様
は、経口及び静脈内である。
【００５８】 本発明の化合物の投与形態は、当業者に公知の医薬的に許容できる担体及びア
ジュバントを含む。これらの担体及びアジュバントとしては、例えば、イオン交
換体、アルミナ、アルミニウムステアレート、レシチン、血清タンパク質、緩衝
物質、水、塩又は電解質及びセルロースベース物質があげられる。好ましくは投
与形態としては、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、エマルシ
ョン、ロゼンジ、シロップ、再構成可能な（reconstitutable）粉末、顆粒、坐
剤及び経皮パッチがあげられる。そのような投与形態を製造する方法は公知であ
る（例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms an
d Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)を参照のこと)。
投与量レベル及び要求は当業界でよく認識されており、当業者は、利用できる方
法及び特定の患者に適当な技術から選択することができる。典型的には、投与量
レベルは、70kg患者について約10-1000 mg/投与の範囲である。１日当たり１回
の投与で十分であり得るが、１日当たり５回まで投与することができる。経口投
与について、5000 mg/日までを要求することができる。当業者には理解されるよ
うに、特定の因子に依存して、より少量又は多量の投与量を要求することができ
る。例えば、特別の投与量及び治療法は、患者の通常の健康状態、患者の障害の
重症度及び経過又はそれに対する素因及び治療する医者の判断に依存する。
【００５９】合成例 本発明をより十分に理解するために、以下に実施例を記載する。これらの実施
例は本発明の好ましい態様を具体的に説明するためのものであり、いずれにせよ
本発明の範囲を限定して理解するべきではない。
【００６０】 実施例 1: N-{4-[3,5-ビス（トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]フェニル}
シクロヘキサンカルボキシアミドの合成 (方法 A) シクロヘキサンカルボン酸 (0.10 g, 0.8 mmol)とEDC (0.077 g, 0.4 mmol)
との混合物をCH2Cl2 (1.5 mL)中で15分間攪拌した。1-(4'-アミノフェニル)-3,5
-ビス（トリフルオロメチル)ピラゾール (0.059 g, 0.2 mmol) を添加し、その
後ジメチルアミノピリジン (0.01 g, 0.1 mmol)を添加した。3時間後、該混合物
をCH2Cl2 (50 mL)で希釈し、10% NaHCO3 (2×50 mL), 塩水 (3×25mL)で洗浄し
、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、表題の化合物をベンゼ
ンから結晶化された固体として得た (0.075 g, 92%): mp 178-180 ℃; 1H NMR (
CDCl3) ? 1.35 (3H, m), 1.66 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.85 (2H, m), 2.0(2H,
m), 2.3 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (2H, d, J
= 8.5 Hz).
【００６１】 実施例 2: N-{4-[3,5-ビス（トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]フェニル}
-2-メチルベンズアミドの合成 (方法 B) 1-(4'-アミノフェニル)-3,5-ビス（トリフルオロメチル)ピラゾール (0.10 g,
0.34 mmol)、o-トルオイルクロリド (0.062 mL, 0.43 mmol)及びトリエチルア
ミン (0.06 mL, 0.43 mmol)の混合物を、メチレンクロリド (7 mL)中、アルゴン
下で3日間攪拌した。反応混合物をメチレンクロリドで希釈し、1N 塩酸 (2×50
mL)、塩水 (2×40 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム)及び濃縮してオフホ
ワイトの固体を得た。メチレンクロリド／ヘキサンから再結晶することにより、
表題の化合物を得た（0.065 g)。m.p. 175 ℃. NMR (CDCl3, 400MHz): 7.83(d
, 2H), 7.64 (br s, 1H), 7.53(m, 3H), 7.43(m, 1H), 7.31(m, 2H), 7.10(s, 1
H), 2.56(s, 3H).
【００６２】 実施例 3: N-[4-(3,5-ジ-i-プロピルピラゾール-1-イル)フェニル]ピリジン-3-
カルボキシアミドの合成 (方法 C) p-(3'-ピリジニルカルボキシアミド)フェニルヒドラジンヒドロクロリド (1.5
g, 5 mmol)及び2,6-ジメチル-3,5-ヘプタンジオン(0.466 g, 3 mmol)の氷酢酸(
16 mL)溶液を6時間還流した。冷却後、該反応混合物を水(100 mL)で希釈し、EtO
Ac (2×30 mL)で抽出し、水性重炭酸塩及び水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。得ら
れた残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフにより精製し(MeOH/ CH2Cl2)、白色
固体として表題の化合物を得た(0.240 g, 23%)。 m.p. 190-2℃. NMR 9.3 (br
, 1H); 8.9 (s, 1H); 8.7 (br, 1H); 8.4 (m, 1H); 7.7 (d, 2H); 7.4 (br, 1H)
; 7.3 (d, 2H); 6.0 (s, 1H); 2.9 (m, 2H); 1.2 (d, 6H); 1.1( d, 6H).
【００６３】 実施例 4: 1-{4-[N-(4-シアノピリジン-2-イル)アミノ]フェニル}-3,5-ビス（ト
リフルオロメチル)ピラゾールの合成 (方法 D) 1-(4'-アミノフェニル)-3,5-ビス（トリフルオロメチル)ピラゾール (0.36 g)
及び2-クロロ-4-シアノピリジン(0.14 g)の混合物を、密閉管内のジオキサン(1
mL)中で125℃で5日間加熱した。該混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗
浄した。有機層を乾燥し、濾過及び蒸発させた。残渣をシリカゲルによりクロマ
トグラフにかけ(メチレンクロリドから2%エタノール／メチレンクロリド勾配)、
表題の化合物を得た(0.22 g)。 mp 152-153℃. NMR (CDCl3) 8.45 (1H, m), 7
.86 (3H, m), 7.48 (2H, d), 7.20 (1H, br s), 7.07 (1H, s), 6.91 (1H, m).
【００６４】 実施例 5: ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-{4-[3,5-ビス（トリフルオロメ
チル)ピラゾール-1-イル]フェニル}アミンの合成 (方法 D) アルゴン下で攪拌した1-(4'-アミノフェニル)-3,5-ビス（トリフルオロメチル
)ピラゾール (0.20 g, 0.68 mmol)及び3-クロロベンズイソオキサゾール (0.10
g, 0.65 mmol)のテトラヒドロフラン(2.5 mL)溶液に、ビス-トリメチルシリルア
ミドナトリウム(テトラヒドロフラン中1.0 M, 0.68 mL, 0.68 mmol)を添加した
。7日間後、該混合物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩
水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)及び濃縮した。残渣をフラッシュクロマト
グラフィー(エチルアセテート／ヘキサンにより溶離)により精製し、表題の化合
物を得た(0.050 g)。m.p. 209-210℃。 NMR (CDCl3, 400MHz): 7.77 (d, 1H),
7.64 (m, 3H), 7.53 (d, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.68 (s, 1H).
【００６５】 実施例 6: N-{4-[(3,5-ビス（トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]フェニル
}-N'-シクロヘキシルウレアの合成 (方法 E) アルゴン下、モルホリノメチルポリスチレン (Novabiochem, 置換 = 3.55 mmo
l/g, 1.02 g, 3.62 mmol)のメチレンクロリド (18.5 mL)溶液に、1-(4'-アミノ
フェニル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ピラゾール (0.555 g, 1.88 mmol)を
添加した。該混合物を0℃に冷却し、ホスゲン (トルエン中1.93M, Fluka, 1.95
mL,3.76 mmol) を添加した。30分後、反応混合物を濾過、メチレンクロリド (2
×30 mL)で洗浄し、濃縮して1-(4'-イソシアネートフェニル)-3,5-ビス(トリフ
ルオロメチル)ピラゾールを得た。 1-(4'-イソシアネートフェニル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ピラゾール (
0.10 g. 0.31 mmol)のメチレンクロリド (2 mL)溶液を、栓付きバイアル中のシ
クロヘキシルアミン (0.036 mL, 0.32 mmol)に添加した。該混合物を室温で２日
半攪拌した。固体生成物を濾過により捕集し、メチレンクロリドで洗浄して表題
の化合物を得た(0.061 g)。m.p. 185-188 ℃。 NMR (DMSO, 270MHz): 8.84 (s
, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.34 (d, 1H), 3.49 (m,
1H), 1.71(m, 4H), 1.24 (m, 6H).
【００６６】 実施例 7: N-{4-[(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]フェニル}
-N'-[(R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ウレアの合成 (方法 E) トリエチルアミン (0.05 mL, 0.36 mmol)を、オーブンで乾燥した封管中のR-(
+)-3-アミノテトラヒドロフラン トルエン-4-スルホネート (Fluka, 0.082 g,
0.32 mmol)及び６−８ビーズの４Ａモレキュラーシーブに添加した。1-(4'-イソ
シアネートフェニル)-3,5-ジ(トリフルオロメチル)ピラゾール (0.10 g, 0.32 m
mol) のトルエン (3 mL)溶液を添加し、該混合物に蓋をして、室温で２日半攪拌
した。固体生成物を濾過により捕集し、トルエンで洗浄した。分取TLC (1:1 エ
チルアセテート／ヘキサンにより溶離)により精製後、エチルアセテート／ヘキ
サンから再結晶することにより、白色固体として表題の化合物を得た (0.045 g)
。m.p. 198-200 ℃。 NMR (CDCl3, 270MHz): 8.74 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7
.58 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 6.60 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.76 (m, 3H), 3,5
7 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
【００６７】 実施例 8: モルホリン-4-カルボン酸 {4-[3.5-ビス(トリフルオロメチル)ピラゾ
ール-1-イル]フェニル}アミドの合成 (方法 F) 1-(4'-アミノフェニル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ピラゾール (0.300 g,
1.02 mmol)のメチレンクロリド (5 mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0
.18 mL, 1.0 mmol)を添加後、4-モルホリンカルボニルクロリド (0.11 mL, 1.0
mmol)を添加した。該混合物を室温で6日間攪拌し、エチルアセテートで希釈した
。次に、水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカ
ゲル上でクロマトグラフにかけることにより(50% EtOAc／ヘキサン)、白色固体
として表題の化合物を得た(0.080 g, 19.6%)。 mp 185-186℃。 NMR (CDCl3)
7.56 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.07 (1H, s), 6.51 (1H, s), 3.79 (4H, m), 3.
54 (4H, m).
【００６８】 実施例 9: {4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]フェニル}-3,
5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルメチル)アミンの合成 (方法 G) N-[4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル)フェニル]-3,5-ジメ
チルイソオキサゾール-4-カルボキシアミド (0.418 g, 1 mmol)の乾燥THF (15 m
L)溶液を、水素化リチウムアルミニウムにより80℃で還流した (THF中1 M溶液；
1.5 mL)。45分後、反応混合物を室温まで冷却し、水(0.3 mL)を添加し、該混合
物を5分間攪拌し、沈殿物を除去し、溶媒を蒸発させた。残渣を塩水(50 mL)に溶
解し、CH2Cl2 (3×25 mL)で抽出した。一緒にしたCH2Cl2抽出物を塩水(3×25 mL
)で洗浄し、無水 Na2SO4により乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上
でフラッシュカラムクロマトグラフにより精製し (CH2Cl2中、2%アセトン)、表
題の化合物を得た (0.200 g, 50%)。mp 94-96 ℃。 NMR (DMSO-d6) d 2.2 (3H,
s), 2.38 (3H, s), 4.05 (2H, d, J = 5 Hz), 6.43 (1H, t, J = 5 Hz), 6.7 (
2H, d, J = 8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8 Hz) 7.7 (1H, s).
【００６９】 実施例 10: {4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]フェニル}エ
チルアミンの合成 (方法 H) 1-(4'-アミノフェニル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ピラゾール (0.15 g,
0.58 mmol)、エチルヨージド (0.10 mL, 1.26 mmol)及びHunig's塩基 (0.20 mL,
1.14 mmol)の混合物を、アルゴン下、N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中で
攪拌しながら50℃まで加熱した。24時間後、該混合物を水で希釈しエチルアセテ
ートで抽出した。有機層を水(4×25 mL)、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウ
ム)及び濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(エチルアセテート／ヘ
キサン)にかけた後、エタノール／水から再結晶して精製することにより、黄色
結晶として表題の化合物を得た(0.045 g)。 mp 54 ℃。 NMR (CDCl3, 400MHz):
7.26 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.64 (d, 2H), 3.93 (br s, 1H), 3.22 (q, 2H
), 1.31 (t, 3H).
【００７０】 実施例 11: N-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]フェニル}
ピリジン-4-イルメチルアミンの合成 (方法 I) メタノール(0.8 mL)及び酢酸(0.2 mL)中の1-(4'-アミノフェニル)-3,5-ビス(
トリフルオロメチル)ピラゾール (0.059 g, 0.2 mmol)及びピリジン-4-カルボキ
シアルデヒド(20μL, 0.2mmol)の混合物を、室温で15分間攪拌した。シアノホウ
水素化ナトリウム(0.032 g, 0.5 mmol)を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。
該反応混合物をCH2Cl2 (50 mL)で希釈し、塩水(2×20 mL)で洗浄し、無水Na2SO4 で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し(CH2Cl2中2%アセトン)、表題の化合物を得た (0.060 g, 78%)
： mp 92-94 ℃. NMR (DMSO-d6) d 4.40 (2H, d) , 6.65 (2H, d), 6.97 (1H,
t), 7.23 (2H, d), 7.35 (2H, d), 6.65 (2H, d), 7.7 (1H, s), 8.51 (2H, d).
【００７１】 実施例 12: {4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]フェニル}-(
1-フェニルエチル)アミンの合成 (方法 J) トルエン (20 mL)中、1-(4'-アミノフェニル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)
ピラゾール (1.5 g)、ベンズアルデヒド (0.53 g) 及びトシ（tosic）酸(0.03 g
)の混合物を、ディーン−スターク装置の下で140℃において３時間加熱した。該
混合物を濾過し、乾燥するまで蒸発させN-(ベンジリデン)-1-(4'-アミノフェニ
ル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ピラゾールを固体(1.4 g)として得た。これ
をさらに精製せずに用いた。 室温においてアルゴン下、THF中で攪拌したイミン (0.19 g)にメチルリチウム
の溶液(エーテル中1.6 M, 0.8 mL)を添加した。5分後、水(0.2 mL) を添加した
。該混合物をヘキサンで抽出し、有機層を乾燥、濾過及び蒸発させた。残渣をシ
リカゲル上でクロマトグラフにかけ(メチレンクロリド/ヘキサン)、冷ヘキサン(
0.115 g)と共に粉砕して（trituration）凝固させた油状物質として表題の化合
物を得た： mp 58-61 ℃. NMR (CDCl3) 7.35-7.21 (m, 5H), 7.15 (2H, d), 6
.98 (1H, s), 6.53 (2H, d), 4.52 (1H, q), 4.38 (1H, br s), 1.55 (3H, s).
【００７２】 実施例 13: 1-(4'-アミノフェニル)-3-t-ブチル-5-トリフルオロメチルピラゾー
ル及び1-(4'-アミノフェニル)-5-t-ブチル-3-トリフルオロメチルピラゾールの
合成 (方法 K) エタノール (75 mL)中、1,1,1-トリフルオロ-5,5-ジメチルヘキサン-2,4-ジオ
ン (5.9 g, 30 mmol)及び4-ニトロフェニルヒドラジン(5.1g, 30 mmol)の混合物
を、80℃で6時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を生のトリフルオロ酢酸 (150
mL)で2時間処理した。残渣を、トリフルオロ酢酸を蒸発させた後、水性NaHCO3
(250 mL)に溶解させ、CH2Cl2 (3×100 mL)で抽出した。一緒にした抽出物を水で
洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥し、蒸発させて1-(4'-ニトロフェニル)-3-t-ブチル-
5-トリフルオロメチルピラゾールと1-(4'-ニトロフェニル)-5-t-ブチル-3-トリ
フルオロメチルピラゾールとの4:1混合物を得た (10 g)。 メタノール (50 mL) 及び酢酸 (1 mL)中でニトロ化合物の混合物(1 g)の溶液
を攪拌し、そこに10% Pd/C (0.24 g)を添加し、さらにアンモニウムホルメート(
0.2 g)を添加した。該混合物を室温で30分間攪拌した。濾過により触媒を除去し
、溶媒を蒸発させた。残渣を10% NaHCO3中に溶解させ、濾過により固体沈殿物を
捕集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、1-(4'-アミノフェニル)-3-t-ブチル-5-
トリフルオロメチルピラゾールと1-(4'-アミノフェニル)-5-t-ブチル-3-トリフ
ルオロメチルピラゾールとの混合物 (0.87 g)を得た。
【００７３】 実施例 14: 1-(4'-ニトロフェニル)-3-フェニル-5-エチル-1H-ピラゾールの合成 (方法 L) 3-フェニル-5-エチルピラゾール (1.0 g, 5.8 mmol)のDMSO (5 mL)溶液に、カ
リウムt-ブトキシド(0.72 g, 6.4 mmol) を添加し、さらに4-フルオロニトロベ
ンゼン(0.65 mL, 6.4 mmol)を添加した。混合物を90℃で1時間加熱し、室温まで
冷却し、水(50 mL)で冷やした。濾過により沈殿物を捕集し、エチルアセテート
(50 mL)中に再溶解させ、活性炭 (3 g)で処理し、珪藻土により濾過した。該混
合物を5 mLまで濃縮し、ヘキサン (25 mL)を添加した。濾過により1-(4'-ニトロ
フェニル)-3-フェニル-5-エチルピラゾールを捕集した (1.70 g, 92%)： mp 112
-113 ℃. NMR 8.39 (2H, d), 7.79 (2H, d), 7.90 (2H, m), 7.45 (2H, m), 7.
38 (1H, m), 6.66 (1H, s), 2.86 (2H, q), 1.38 (3H, t).
【００７４】 実施例 15: 1-(4'-アミノフェニル)-5-ジメチルアミノ-3-トリフルオロメチルピ
ラゾールの合成 (方法 M) 0℃に冷却した、MeCN / H2O (35 mL, 4:3)中、N,N-ジメチルプロパルギルアミ
ン (20 mmol) 及びパーフルオロエチルヨージド (20 mmol)の溶液に、Na2S2O4
(20 mmol) 及びNaHCO3 (20 mmol)を H2O (10 mL)に溶解させた溶液をゆっくりと
添加した。20分後、揮発性物質を除去し、残渣をEt2Oで抽出した。有機層を塩水
で洗浄し、 MgSO4で乾燥し、蒸発させて粗ヨードアルケンを黄色油状物質として
得た(2.85 g, 43 %)。ヨードアルケン(8.5 mmol)及びNH2NH2 .*H2O (42.5 mmol)
混合物の EtOH (13 mL,)溶液を還流下で5時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をN
aHCO3とCH2Cl2とに分割した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥及び蒸発させ
て5-ジメチルアミノ-3-トリフルオロメチルピラゾール (0.65 g, 40%)を得た。 方法Lに記載したようにして、5-ジメチルアミノ-3-トリフルオロメチルピラゾ
ール (2.9 mmol)と4-ニトロフルオロベンゼン(2.9 mmol)とを反応させて、1-(4'
-ニトロフェニル)-5-ジメチルアミノ-3-トリフルオロメチルピラゾールを得、シ
リカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した (ヘキサン / EtOAc, 8:2) (0.
423 g, 46%)。ニトロフェニルピラゾール (1.35 mmol) を、方法Lに記載したよ
うにして、相間移動水素添加により還元し、オフホワイトの固体として1-(4'-ア
ミノフェニル)-5-ジメチルアミノ-3-トリフルオロメチルピラゾールを得た (0.3
21 g, 84%)。
【００７５】 実施例 16: 1-(4'-アミノフェニル)-3-t- ブチル-5-ジメチルアミノピラゾール
の合成 (方法 N) t-ブチルアセトアセトニトリル (10 mmol)とp-ニトロフェニルヒドラジン (10
mmol)混合物のEtOH (20 mL)溶液を還流温度において一晩攪拌した。溶媒を除去
し、残渣をCH2Cl2と塩水とに分割した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。
シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン / CH2Cl2/ MeOH, 20:79:1)により、1
-(4'-ニトロフェニル)-3-t-ブチル-5-アミノピラゾール (0.950 g, 36%)を得た
。 1-(4'-ニトロフェニル)-3-t-ブチル-5-アミノピラゾール (1 mmol)とホルムア
ルデヒド (水中、10 mmol, 37% w/w)混合物の MeOH (7.5 mL) 溶液を室温で30分
間攪拌した。酢酸 (2.5 mL)及びNaCNBH3 (2 mmol)を添加し、さらに1時間後、Na
CNBH3 (2 mmol)を添加した。1時間後、1N H2SO4を添加し、溶媒を除去し、残渣
をNaHCO3で中和した。濾過により固体生成物を捕集し、水で洗浄し、乾燥して1-
(4'-ニトロフェニル)-3-t-ブチル-5-ジメチルアミノピラゾール (0.265 g, 92%)
を得た。方法Lに一般的な記載したように、ニトロ化合物 (0.89 mmol) の移動水
素添加により、1-(4'-アミノフェニル)-3-t-ブチル-5-ジメチルアミノピラゾー
ル (0.228 g, 100%)を得た。
【００７６】 実施例 17: 1-(4'-アミノフェニル)-5-ピリジン-2-イル-3-シアノピラゾール の
合成 (方法 O) 0℃に冷却した、ピリジン-2-カルボキシアルデヒドと4-ニトロフェニルヒドラ
ジンから製造したヒドラゾン(2.43 g)をアセトニトリル(50 mL)及びメチレンク
ロリド(30 mL)に懸濁させた溶液に、ヨードベンゼンジアセテート(3.35 g)のメ
チレンクロリド(30 mL)溶液を滴下した。混合物を放置して室温まで温め、一晩
攪拌した。ヘキサン(100 mL)を添加して濾過により固体生成物 1-(4'-ニトロフ
ェニル)-5-(2'-ピリジニル)-3-シアノピラゾリン(2.74 g)を捕集した。 氷上で冷却した、ピラゾリン(1.52 g)のメチレンクロリド(60 mL)懸濁液に、
リードテトラアセテート(85%, 2.6 g)を添加した。混合物を放置して室温まで温
め、3日間攪拌した。珪藻土に通して該混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をシ
リカゲル上でクロマトグラフにかけることにより(メチレンクロリド / エタノー
ル 99:1 93:7)、生成物1-(4'-ニトロフェニル)-5-(2'-ピリジニル)-3-シアノピ
ラゾール (1.01 g)を得た。 1-(4'-ニトロフェニル)-5-(2'-ピリジニル)-3-シアノピラゾール(0.50 g)、10
% Pd/C (0.20 g) 及びアンモニウムホルメート(3.0 g)混合物のエタノール(20 m
L)溶液をアルゴン下で4時間攪拌した。該混合物を珪藻土に通して濾過し、溶媒
を蒸発させた。残渣をクロロホルム / 水に溶解させ、有機層を分離し、乾燥し
、蒸発させて粗1-(4'-アミノフェニル)-5-(2'-ピリジニル)-3-シアノピラゾール
を得た。該混合物はさらに精製せずに使用した。
【００７７】 実施例 18: 5-シアノ-3-(3-ピリジル)-1-(4'-アミノフェニル)ピラゾール (方法
P) 3-アセチルピリジン (11 mL, 100 mmol)及びジエチルオキサレート(16.5 mL,
120 mmol) の無水ＴＨＦ(200 mL)溶液を、アルゴン雰囲気下で、−78℃に冷却し
た。LiHMDS (110 mmol,ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、反応を放置して室温までゆっ
くりと温めた。3.5時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を高い減圧下で
一晩乾燥させた。粗固体をHOAc (200 mL)に溶解させ、ヒドラジン一水和物 (3.9
mL, 110 mmol) で処理し、90℃で一晩加熱した。反応を放置して室温まで冷却
し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水性 NaHCO3に溶解させた。固体を濾
過し、水で洗浄し、乾燥して 5-エトキシカルボニル-3-(3-ピリジル)ピラゾール
を含有する異性体の混合物 (17.4 g, 80%)を得た。
【００７８】 KOt-Bu (9.9 g, 88 mmol)を、アルゴン雰囲気下でDMSO (180 mL)に溶解させ、
5分間攪拌した。上述のピラゾール (17.4 g, 80 mmol) を添加し、反応を10分間
攪拌した。4-ニトロ-1-フルオロベンゼン (9.4 mL, 88 mmol) を添加し、反応混
合物を80℃で一晩攪拌及び加熱した。室温まで冷却後、減圧下でDMSOを除去して
残渣を氷中に溶解させた。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。粗ピ
ラゾールをMeOH (320 mL)及び水(80 mL)に溶解させ、LiOH.H2O (5 g, 120 mmol)
で処理した。1.5時間後に反応は完了した。揮発性物質を除去し、水層を1N H2SO 4 でpH5に中和した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥機中で一晩乾
燥させて5-カルボキシ-3-(3-ピリジル)-1-(4'-ニトロフェニル)ピラゾールを含
有する混合物12.7 g (41 %)を得た。
【００７９】 5-カルボキシ-3-(3-ピリジル)-1-(4'-ニトロフェニル)ピラゾール (12.7 g, 4
1 mmol) を、THF (400 mL) に懸濁させて、トリエチルアミン (6.9 mL, 49 mmol
)で処理した。反応混合物を−10℃まで冷却し、イソブチルクロロホルメート (6
.4 mL, 49 mmol) で処理し、45分間攪拌した。濃水酸化アンモニウム (3.6 mL,
53 mmol)を添加し、反応混合物を放置して室温までゆっくりと温め、一晩攪拌し
た。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水に溶解させた。固体を濾過し、水で
洗浄し、減圧乾燥機中で乾燥して、5-カルボキシアミド-3-(3-ピリジル)-1-(4'-
ニトロフェニル)ピラゾールを含有する異性体の混合物(9.6 g, 76%)を得た。
【００８０】 5-カルボキシアミド-3-(3-ピリジル)-1-(4'-ニトロフェニル)ピラゾール (9.6
g, 31 mmol)を、DMF(300 mL)中に懸濁し、0℃に冷却し、POCl3 (5.8 mL, 62 mm
ol)で処理した。混合物を80℃で1時間加熱し、室温まで冷却した。揮発性物質を
減圧下で除去し、残渣を水性NaHCO3に溶解させ、得られる固体を濾過し、水で洗
浄して乾燥させた。5-シアノ-3-(3-ピリジル)-1-(4'-ニトロフェニル)ピラゾー
ル (2.8g)を、CH2Cl2/MeOH 95:5によりシリカゲルカラムから溶離した。不純画
分を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し、さらに1.5 gの生成物（全体で4.3 g）
を得た (48%)。 5-シアノ-3-(3-ピリジル)-1-(4'-ニトロフェニル)ピラゾール (4.3 g, 15 mmo
l) を、HCl/HOAc (35 mL/35 mL)中で攪拌したSnCl2 .H2O (20 g, 90 mmol)スラリ
ーに添加した。形成した濃厚懸濁液を一晩攪拌した。反応混合物を、50% NaOHを
用いてpH 13まで注意深く塩基性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、
表題の化合物を得た(3.9 g, 99%)。
【００８１】 実施例 18: 1-(4-ニトロフェニル)-3-ヒドロキシメチル-5-エチルピラゾールの
合成 (方法 L, スキーム I). 3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)メチル-5-エチルピラゾール (27.0 g,
0.13 mol) の乾燥THF (250 mL)溶液に、tert-BuOK (14.4g, 0.13 mol)を窒素下
で添加した。10分後、4-フルオロニトロベンゼン (18.1 g, 0.13 mol) を添加し
た。混合物を10時間加熱して還流し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を
エチルアセテートに溶解させ、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し
た。濾液を、還流温度で10分間、活性炭 (3.0 g, norit A alkaline)で処理し、
珪藻土バッドに通して濾過した。濾液を濃縮して粗位置異性体の7:1混合物を得
、それをメタノール及び水の10:1混合物(175 mL)に溶解させ、p-トルエンスルホ
ン酸 (1.2 g, 6.4 mmol)を添加した。該溶液を室温で12時間攪拌し、濃縮した。
残渣をエチルアセテートに溶解させ、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、
濾過及び濃縮して粗固体を得た。ヘキサン及びエチルアセテートの1:1混合物中
で再結晶し、表題の化合物 (15.6 g, 45%)を得た。mp: 151-152℃。
【００８２】 実施例 19: 1-(4-ニトロフェニル)-3-イソプロペニル-5-エチルピラゾールの合
成 (方法 L, スキーム II) 1-(4-ニトロフェニル)-3-(1-ヒドロキシエチル)-5-エチルピラゾールを、実施
例18に記載した方法により製造した（収率： 62%, mp: 127-128℃）。このアル
コール (3.30 g, 12.6 mmol) のCH2Cl2 (50 mL)溶液に、珪藻土(1.0 g)及びピリ
ジニウムクロロクロメート (3.26 g, 15.2 mmol)を添加し、混合物を室温で2時
間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮した。明るい黄色の固体を、ヘキサン及びエチ
ルアセテートの10:1混合物により洗浄し、1-(4-ニトロフェニル)-3-アセチル-5-
エチルピラゾール (3.00 g, 91%)を得た。 mp: 93-95℃． メチルトリフェニルホスホニウムブロミド (3.47 g, 9.72 mmol) の THF (20
mL)溶液に、1 M KOt-Buの THF (9.73 mL, 9.73 mmol)溶液を添加し、さらに上述
のケトン(2.10 g, 8.10 mmol)を添加した。混合物を室温で4時間攪拌し、水で冷
却し、エチルアセテートで抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣
をヘキサンでスラリーにし、濾過した。濾液を濃縮し、表題の化合物を白色固体
として得た(1.46 g, 70%). mp: 61-63℃.
【００８３】 実施例 20: 1-(4'-アミノフェニル)-5-クロロ-3-トリフルオロメチルピラゾール
の合成 (方法 Q) p-ニトロフェニルヒドラジン (6.372 g)及びエチルトリフルオロアセトアセテ
ート(6 mL)の混合物を、酢酸 (40 mL)中で還流温度において3時間加熱した。室
温に冷却後、水 (40 mL) を添加し、濾過により1-(4'-ニトロフェニル)-3-トリ
フルオロメチル-5-ピラゾロン (9.45 g) を捕集した。封管中の1-(4'-ニトロフ
ェニル)-3-トリフルオロメチル-5-ピラゾロン (1.43 g) 及びオキシ塩化燐 (2.8
g)の混合物を、150℃で10時間加熱した。該混合物を冷却し、エチルアセテート
／水性炭酸水素ナトリウム上に注いだ。有機層を分離し、希HClで洗浄、乾燥、
濾過及び蒸発させた。シリカゲル上で残渣をクロマトグラフにかけることにより
(メチレンクロリド／ヘキサン)、1-(4'-ニトロフェニル)-5-クロロ-3-トリフル
オロメチルピラゾール (0.31 g)を得た。 1-(4'-アミノフェニル)-5-クロロ-3-トリフルオロメチルピラゾールを、方法L
に一般的に記載したようにして、ニトロ化合物の塩化スズ(II)還元により得た。
【００８４】 実施例 21: 1-(4'-ニトロフェニル)-5-(2-トリイソプロピルシリルエチニル)-3-
メチルピラゾールの合成 (方法 R) 1-(4'-ニトロフェニル)-5-ブロモ-3-メチルピラゾール(100 mg, 0.35 mmol) (
エチルトリフルオロアセトアセテートの代りにエチルアセトアセテートを使用し
、及びアセトニトリル中PBr3を使用し、ハロゲン化工程のため72時間還流したこ
と以外は、実施例19について記載したようにして製造した)のトリエチルアミン(
5 mL)溶液に、Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.017 mmol) 及び CuBr.SMe2 (8 mg, 0.036 m
mol)を添加し、その後トリイソプロピルシリルアセチレン (72 mg, 0.39 mmol)
を添加した。混合物を70℃まで1時間加熱し、室温まで冷却させた。固体を濾別
し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精
製し (ヘキサン/アセテート, 4:1)、表題の化合物 (127 mg, 95%)を得た。 mp:
71-73℃。
【００８５】 実施例 22: 1-(4'-ニトロフェニル)-5-エテニル-3-メチルピラゾールの合成 (方
法 S) 1-(4'-ニトロフェニル)-5-ブロモ-3-メチルピラゾール(138 mg, 0.49 mmol)の
THF (5 mL)溶液に、Pd(PPh3)4 (21 mg, 0.018 mmol)を添加し、さらにビニルト
リブチルスズ(0.16 mL, 0.54 mmol)を添加した。混合物を還流温度で6時間、N2
下で加熱し、飽和KFで冷却し、EtOAcで抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮
した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン/
アセテート, 10:1)、表題の化合物を得た(103 mg, 92%)。
【００８６】 実施例 23: 1-(4'-ニトロフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)-3-メチルピラゾー
ルの合成 (方法 T) 1-(4'-ニトロフェニル)-5-ブロモ-3-メチルピラゾール (100 mg, 0.35 mmol)
の THF (5 mL)溶液に、Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.017 mmol)及び 4-メトキシフェニ
ルホウ素酸（boronic acid）(60 mg, 0.39 mmol)を添加し、次いで 2 M Na2CO3
( 0.35 mL, 0.70 mmol)を添加した。混合物を4時間加熱して還流し、水で冷却し
、EtOAcで抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で
カラムクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン/アセテート, 15:1)、表題の
化合物を得た (102 mg, 94%). mp: 155-158℃。
【００８７】 実施例 24: {4-[5-エチル-3-(3-ピリジル)ピラゾール-1-イル]フェニル} 2-(R)-
インダニルアミンの合成（方法 U） 1-(4-ブロモフェニル)-5-エチル-3-(3-ピリジル)ピラゾール (ピラゾールによ
る1-フルオロ-4-ブロモベンゼンでの求核置換により得た) (100 mg, 0.3 mmol)
、(R)-1-アミノインダン (46 L, 0.36 mmol)、Pd2(dba)3 (0.50 mg, 0.0006 mmo
l)、(+/-)-BINAP (7.5 mg, 0.012mmol)及びナトリウムt-ブトキシド (41 mg, 0.
42mmol)のトルエン (3 mL)溶液を、封管中、アルゴン雰囲気下で70℃において20
時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出し、有機性抽
出物を塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。得られた油状物質を、フラッシュクロ
マトグラフィーにかけて(40% エチルアセテート/ ヘキサン)、表題の化合物を黄
色油として得た (0.096 g)。
【００８８】 実施例 25: 4-(3-シアノプロポキシ)-N-[4-(5-シアノ-3-ピリジン-3-イル-ピラ
ゾール-1-イル)フェニル]ベンズアミドの合成
【化２２】
【００８９】 攪拌した4-ヒドロキシ安息香酸 (40 mmol)の無水EtOH (350 mL)溶液に、固体N
aOEt (84 mmol)を添加した。15分後、4-ブロモブチロニトリル (40 mmol)を添加
し、該混合物を油浴中で90℃において一晩加熱した。該混合物を室温まで冷却し
、揮発性物質を除去し、残渣を氷中に溶解させ、1N硫酸でpH 6に調整した。減圧
濾過により固体を捕集し、水で洗浄し、乾燥して4-(シアノプロピルオキシ)安息
香酸 (4.8 g, 58%)を得た。 4-(シアノプロピルオキシ)安息香酸 (0.75 mmol) と3-(3-ピリジル)-5-シアノ
-1-(4'-アミノフェニル)-ピラゾール (0.5 mmol)とを、標準EDC媒介条件下で結
合させた (方法 A)。熱ベンゼン /メタノールから粗生成物を再結晶した。 m.p.
193-194℃。 1H NMR(CDCl3): d 2.04-2.11(m, 2 H), 2.68-2.71(7, J=7.1 Hz
, 2 H), 4.14-4.17(t,J=6 Hz, 2 H), 7.11-7.13(d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.53-7.56
(m, 1 H), 7.79-7.82(d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.00-8.05(m, 4 H), 8.1(s, 1 H), 8
.30-8.32(d, J=8 Hz, 1 H), 8.63-8.64(d, J=4.6 Hz, 1 H), 9.15(s, 1 H), 10.
4(s, 1 H).
【００９０】 実施例 26: 6-[(3-シアノプロポキシ)]-N-[4-(5-シアノ-3-ピリジン-3-イル-ピ
ラゾール-1-イル)フェニル]ニコチンアミドの合成
【化２３】
【００９１】 2-ヒドロキシニコチン酸(72 mmol)を、0℃に冷却した、チオニルクロリド(30
mmol)のMeOH (150 mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で2日間攪拌したが、
ほとんどの固体は溶解しなかった。硫酸(濃硫酸, 5 mL) を添加し、反応を還流
温度で一晩攪拌した。揮発性物質を除去し、残渣を氷で処理した。固体生成物 (
6-ヒドロキシニコチン酸メチルエステル) を濾過により捕集し、水で洗浄し、乾
燥した。水性洗浄の濃縮によりさらなる生成物を単離した。一緒にした生成物 (
8 g, 73%) をさらに精製せずに用いた。
【００９２】 攪拌した、該エステル(10 mmol)のDMF (30 mL)溶液に、炭酸セシウム(10 mmol
)を添加した。30分後、4-ブロモブチロニトリル (10 mmol)を添加し、反応混合
物を油浴中で65℃で加熱した。1.5時間後、混合物を室温まで冷却し、揮発性物
質を除去し、残渣を水に溶解させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフにかけることに
より(溶離液、ジクロロメタン/エチルアセテート, 9:1)、6-(3-シアノプロピル
オキシ)ニコチン酸メチルエステル(416 mg, 19%)を、溶出の早い生成物として得
た。N-アルキル化物質1.5 g (68%)もまた得た。 6-(3-シアノプロピルオキシ)ニコチン酸メチルエステル(1.8 mmol)を、メタノ
ール／水 (16 mL:4 mL)に溶解させ、LiOH一水和物(2.7 mmol)で処理した。一晩
攪拌した後、揮発性物質を除去し、反応を1N硫酸で中和した。固体生成物を濾過
により捕集し、水で洗浄及び乾燥して6-(3-シアノプロピルオキシ)ニコチン酸 (
315 mg, 85%)を得た。
【００９３】 6-(3-シアノプロピルオキシ)ニコチン酸(0.6 mmol)と3-(3-ピリジル)-5-シア
ノ-1-(4'-アミノフェニル)-ピラゾール (0.5 mmol)とを、標準EDC媒介条件下で
結合させた(方法 A)。標準的な作業により、表題の化合物を得た (142 mg, 62%)
, m.p. 190-191℃. 1H NMR(CDCl3): d 2.04-2.11(m, 2 H), 2.67-2.70(7, J=7
.1 Hz, 2 H), 4.42-4.45(t, J=6.2 Hz, 2 H), 6.98-7.00(d, J=8.7 Hz, 1 H), 7
.53-7.56(m, 1 H), 7.82-7.84(d, J=8.9 Hz, 2 H), 8.02-8.04(d, J=8.9 Hz, 2
H), 8.1(s, 1 H), 8.28-8.32(m, 2 H), 8.63-8.64(m, 1 H),8.82-8.83(m, 1 H),
9.15-9.16(m, 1 H), 10.6(s, 1 H).
【００９４】 実施例 27: 4-[(3-[1,3]ジオキソラン-2-イル-プロポキシ)]-N-[4-(5-シアノ-3-
ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]ベンズアミドの合成
【化２４】
【００９５】 4-ヒドロキシ安息香酸 (22 mmol)を、無水EtOH (120 mL)に溶解させ、固体NaO
Et (46 mmol)で処理した。15分間攪拌後、2-(3-クロロプロピル)-1,3-ジオキソ
ラン (20 mmol)を添加し、反応混合物を油浴中で90℃において一晩加熱した。さ
らに40 mmolの2-(3-クロロプロピル)-1,3-ジオキソランを添加し、反応を一晩還
流した。反応混合物を放置して室温まで冷却した後、揮発性物質を除去し、残渣
を氷中に溶解させて、1N硫酸で混合物のpHを6に調整した。固体を減圧濾過によ
り捕集し、水で洗浄及び乾燥した。粗固体を温かいヘキサン中に溶解させ、濾過
し乾燥して酸 (2.35 g, 46%)を得た。該化合物はさらに精製せずに用いた。 上述の酸 (0.75 mmol) と、3-(3-ピリジル)-5-シアノ-1-(4'-アミノフェニル)
-ピラゾール (0.5 mmol) とを標準EDC媒介条件下で結合させた。粗生成物を熱ベ
ンゼン/メタノール溶液から再結晶した：m.p. 192-193℃。 1H NMR(CDCl3): d
1.72-1.76(m, 2 H), 1.77-1.86(m, 2 H), 3.77-3.83(m, 2 H), 3.86-3.92(m, 2
H ), 4.09-4.12(t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.86-4.88(t, J=4.6 Hz, 1 H), 7.08-7.10
(d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.53-7.56(m, 1 H), 7.79-7.81(d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.98
-8.00(d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.03-8.05(d, J=8.9 Hz, 2 H), 8.1(s, 1 H), 8.30-
8.32(d, J=8 Hz, 1 H), 8.63-8.64(d, J=4.4 Hz, 1 H), 9.15(s, 1 H), 10.4(s,
1 H).
【００９６】 実施例 28: 6-[(3-[1,3]ジオキソラン-2-イル-プロポキシ)]-N-[4-(5-シアノ-3-
ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]ニコチンアミドの合成
【化２５】
【００９７】 攪拌した、6-ヒドロキシニコチン酸メチルエステル(実施例25で製造) (10 mmo
l) のDMF (30 mL)溶液に、炭酸セシウム(10 mmol)を添加した。30分後、2-(3-ク
ロロプロピル)-1,3-ジオキソラン(10 mmol)を添加して、反応混合物を油浴中で6
5℃において加熱した。2日後、混合物を室温まで冷却し、揮発性物質を除去し、
残渣を水に溶解させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフにかけることにより (
溶離液ジクロロメタン/エチルアセテート 9:1)、溶出の早い生成物として所望の
生成物を得た(311 mg, 12%)。
【００９８】 このエステル(1.1 mmol)を、メタノール／水 (8 mL:2 mL) に溶解させ、LiOH
一水和物 (1.7 mmol)で処理した。一晩攪拌後、揮発性物質を除去し、混合物を1
N硫酸で中和した。固体生成物を濾過により捕集し、水で洗浄し、乾燥して、フ
リーのカルボン酸を得た (250 mg, 87%)。 該カルボン酸 (0.46 mmol)と、3-(3-ピリジル)-5-シアノ-1-(4'-アミノフェニ
ル)-ピラゾール (0.38 mmol)とを、標準EDC媒介条件下で結合させ(方法 A)、表
題の化合物を得た(118 mg, 63%) m.p. 197-198℃. 1H NMR(CDCl3): d 1.70-1.
75(m, 2H), 1.80-1.86(m, 2 H), 3.76-3.82(m,2 H), 3.85-3.92(m, 2 H), 4.37-
4.40(t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.85-4.87(t, J=4.5 Hz, 1 H), 6.96-6.99(d, J=8.7
Hz, 1 H), 7.53-7.56(m, 1 H), 7.81-7.84(d, J=8.9 Hz, 2 H), 8.01-8.04(d, J
=8.9 Hz, 2 H), 8.1(s, 1 H), 8.25-8.32(m, 2 H), 8.63-8.64(m, 1 H),8.81-8.
82(m, 1 H), 9.15-9.16(m, 1 H), 10.6(s, 1 H).
【００９９】 実施例 29: 6-[(3-シアノプロポキシ)ナフタレン-1-イル]-[4-(5-エチル-3-ピリ
ジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]アミンの合成
【化２６】
【０１００】 攪拌した、5-アミノ-2-ナフトール (2.5 g, 15.7 mmol)の 17 % HCl (50 mL)
溶液に、0℃でNaNO2 (2.1 g, 30.4 mmol)の水(20 mL)溶液を添加した。15分後、
ウレア(2.5 g, 41.6 mmol)の水(20 mL)溶液を添加し、混合物を15分間攪拌した
。反応混合物を濾過し、濾液を70℃に温めたKI (18.0 g, 108.4 mmol) 及び I2
(5.0 g, 197.0 mmol)の水 (30 mL) 溶液に添加した。混合物を冷蔵庫で一晩冷却
した。黒色沈殿物を濾過し、10 % Na2SO4 (35 mL) で10分間処理した。次に、1
N NaOH (60 mL) の溶液を添加し、36 % HClによりpHを6.5に調整した。濾過によ
り、5-ヨード-2-ナフトール (0.60 g, 14.2 %)を得た。 攪拌した、5-ヨード-2-ナフトール (300 mg, 1.11 mmol)のEtOH (7 mL)溶液に
、NaOC2H5 (90.7 mg, 1.2 equiv)を添加し、10分後、4-ブロモブチロニトリル (
0.22 mL, 2.0 equiv)を添加した。該混合物をさらに還流温度で2時間加熱した。
それを水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄及び乾燥(Na2SO4)した
。濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフ (ヘキサン／エチルアセテート = 4:1
)にかけることにより、1-(シアノプロピルオキシ)-5-ヨードナフタレン (77 mg,
20.6 %)を得た。
【０１０１】 2-(3-シアノプロポキシ)-5-ヨードナフタレン (77.0 mg, 0.228 mmol)と、5-
エチル-3-(3-ピリジル)-1-(4'-アミノフェニル)ピラゾール (72.4 mg, 1.2 equi
v.)、NaO-t-Bu (40.8 mg, 1.86 equiv.)、Pd2(dba)3 (5.2 mg, 2.5 % equiv.)及
び(-)BINAP (10.6 mg, 7.5 % equiv.)との混合物のトルエン (1 mL)溶液を、80
℃で18時間加熱した。該混合物をエチルアセテートで希釈し、珪藻土に通して濾
過し、濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフにかけることにより、表題の化
合物を得た(98.0 mg, 90.8 %)。 1H-NMR (CDCl3): 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)
, 2.20-2.25 (m, 2 H), 2.62-2.74 (m, 4 H), 4.22 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 6.3
1 (bs, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.17 (d, J = 9.1
Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.29-7.34 (m, 4 H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1 H),
7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 7.9 H
z, 1 H), 8.56 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 9.11 (s, 1 H).
【０１０２】 実施例 30: [4-(5-エチル-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]-(2
-メチルベンジル)アミンの合成
【化２７】
【０１０３】 ラネー Ni (水中、200 mg, 50 %)のスラリーを、5-エチル-3-(3-ピリジル)-1-
(4'-アミノフェニル)ピラゾール (500 mg, 1.89 mmol)及びo-トルニトリル（tol
unitrile） (0.27 mL, 1.2 equiv.)の氷酢酸(20 mL)溶液中に添加し、混合物を
水素下、40 psiにおいて7.5時間攪拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し
、水で希釈してエチルアセテートで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)及び濃
縮した。シリカゲル上でクロマトグラフにかけることにより (ヘキサン／エチル
アセテート = 1:1)、表題の化合物(595 mg, 85 %)を得た。 1H-NMR (CDCl3): 1
.30 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.69 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.95
-4.25 (bs, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 6.58 (s, 1 H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)
, 7.21-7.41 (m, 6 H), 8.21 (dd, J = 1.6, 6.3 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 4.1
Hz, 1 H), 9.10 (d, J = 1.6 Hz, 1 H).
【０１０４】 実施例 31: N-[4-(5-エチル-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]-
1-メチルインドール-2-カルボキシアミドの合成
【化２８】
【０１０５】 3-(3-ピリジル)-5-エチル-1-(4'-アミノフェニル)ピラゾール (264mg, 1 mmol
)、N-メチルインドール-2-カルボン酸 (192.5mg, 1.1mmol)、PyBOP (570mg, 1.1
mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL, 1.2mmol)のDMF (2mL)溶液
を室温において18時間攪拌した。反応混合物を砕いた氷上に注ぎ、メチレンクロ
リドで抽出した (3×50mL)。一緒にした抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上にクロマトグラフにかけ(4
% メタノール/メチレンクロリド) 、その後分取TLC (シリカゲル、展開剤 5% メ
タノール/メチレンクロリド)にかけることにより、表題の化合物を、明るい、ク
リーム色の固体として得た； m.p. 178-179 ℃. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.2 (3H,
t, J=7.5), 2.73 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.05 (3H, s), 6.93 (1H, s), 7.16 (
1H, t, J=7.5), 7.34 (1H, t, J=7.5), 7.37 (1H, s), 7.44-7.48 (1H, dd, J =
3.1 & 4.7 Hz), 7.57-7.61 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.98 (2H, d
, J = 8.8 Hz), 8.2-8.22 (1H, m), 8.53-8.54 (1H, m), 9.07 (1H, d, J = 1.8
Hz), 10.56 (1H, s).
【０１０６】 実施例 32: [4-(5-エチル-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]-(2
-インダニルメチル)アミンの合成
【化２９】
【０１０７】 インダン2-カルボン酸 (324 mg, 2 mmol) 及びカルボニルジイミダゾール(299
mg, 2.2 mmol)のDMF (5 mL)溶液を室温で30分間攪拌した。N,N-ジイソプロピル
エチルアミン (0.522 mL, 3 mmol) を添加し、その後N-メトキシメチルアミンヒ
ドロクロリド(195 mg, 2 mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌し、
次に1N硫酸 (100 mL)で処理した。混合物をメチレンクロリドで抽出し(3×50 mL
)、一緒にした抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて
、N-メトキシ-N-メチル-インダン-2-カルボキシアミドを明るい褐色油状物質と
して得た。これはさらに精製せずに次の工程に使用した。 攪拌した、氷冷した上述のアミド(400 mg, 1.9 mmol)のエーテル(20 mL)溶液
に、水素化リチウムアルミニウム (THF中1 M, 4 mL)を添加した。氷冷した混合
物を1時間攪拌後、1N硫酸(10mL)を注意深く添加することにより、過剰の還元剤
を冷却した。反応混合物を5分間攪拌し、エーテル層を別の容器に移し、残りの
固体をエーテル(100 mL)で洗浄した。一緒にしたエーテル抽出物を水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させてインダン2-カルボキシアルデヒドを明
るい褐色油として得た。これはさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１０８】 メタノール(9 mL)及び酢酸(1 mL)中に溶解させた3-(3-ピリジル)-5-エチル-1-
(4'-アミノフェニル)ピラゾール(185 mg, 0.7 mmol)及びインダン2-カルボキシ
アルデヒド(0.96 mmol, 140 mg)の溶液を室温で30分間攪拌した。シアノホウ水
素化ナトリウム(124 mg, 2 mmol)を添加し、室温で攪拌し続けた。3時間後、溶
媒を減圧下で蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液 (50mL)に溶解させ、メ
チレンクロリドで抽出した(3×50mL)。一緒にした有機性抽出物を水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラ
フにかけることにより(溶離液, メチレンクロリド中エチルアセテート35%)、表
題の化合物を得、それを１％トリフルオロ酢酸を含有する50%アセトニトリル水
溶液に溶解させ、凍結乾燥して明るい黄色の固体を得た。 1H NMR (DMSO-d6) d
1.2 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.7-2.76 (3H, m), 3.05
-3.12 (4H, m), 6.71 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.98 (1H, s), 7.12-7.14 ( 2H, m
), 7.21-7.24 ( 4H, m), 7.84-7.88 ( 1H, m), 8.65 (1H, br. d, J = 8.2 Hz),
8.71 (1H, d, J = 5.1 ), 9.2 (1H, s).
【０１０９】 実施例 33: [4-(5-シアノ-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]-(2
-インダニルメチル)アミンの合成
【化３０】
【０１１０】 メタノール (9 mL) 及び酢酸 (1 mL)に溶解させた、5-シアノ-3-(3-ピリジル)
-1-(4'-アミノフェニル)ピラゾール (185 mg, 0.7 mmol)及びインダン2-カルボ
キシアルデヒド (0.96 mmol, 140 mg) 溶液を室温で30分間攪拌した。シアノホ
ウ水素化ナトリウム(124 mg, 2 mmol)を添加して、室温で攪拌し続けた。3時間
後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液(50 mL)に溶解さ
せ、メチレンクロリドで抽出した (3×50 mL)。一緒にした抽出物を水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥及び蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
にかけることにより(溶離液, メチレンクロリド中エチルアセテート15%)、表題
の化合物をクリーム色の固体として得た； m.p. 156-158 ℃. 1H NMR (DMSO-d6)
: d 2.68-2.82 (3H, m), 3.05-3.15 (4H, m), 6.36-6.42 (1H, br. t), 6.75-6
.77 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.09-7.15 ( 2H, m), 7.21-7.24 ( 4H, m), 7.45-7.
47 ( 2H, d, J = 8.8 Hz), 7.51-7.54 (1H, m), 7.98 (1H, s ), 8.21-8.28 (1H
, br. d.), 8.6-8.62 (1H, br. d.), 9.1 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０１１１】 実施例 34: (2-クロロ-6-フルオロベンジル)-[4-(5-シアノ-3-ピリジン-3-イル-
ピラゾール-1-イル)フェニル]アミンの合成
【化３１】
【０１１２】 室温において攪拌した、酢酸(2 mL)及びMeOH (6 mL)に溶解させた、1-(4-アミ
ノフェニル)-3-(3-ピリジル)-5-シアノピラゾール (130 mg, 0.5 mmol)溶液に、
2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒド (79 mg, 0.5 mmol)を添加し、次いでシ
アノホウ水素化ナトリウム (79 mg, 1.25 mmol)を添加した。反応混合物を室温
で16時間攪拌し、窒素流下で濃縮した。残渣を水で希釈し、エチルアセテート中
に抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。濃縮状
態で得られた残渣を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフにかけることに
より(溶離液, CH2Cl2中20-30% EtOAc勾配)、表題の化合物を得た(103 mg, 51%)
。 NMR (CDCl3, 400MHz): 9.1 (s, 1H); 8.7(br, 1H); 8.3(d, 1H); 7.6-7.5
(overlapping m, 3H), 7.6-7.5(overlapping m, 4H), 7.05(m,1H); 6.9(d,2H),
4.6(s,2H).
【０１１３】 実施例 35: [4-(5-シアノ-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]-(2
,6-ジメチルベンジル)-アミンの合成 アルゴン下で0℃において攪拌した、2,6-ジメチルベンゾニトリル (1 g, 7.6
mmol)のTHF (15 mL) 溶液に、DIBAL (THF中1 M, 8 mL, 8 mmol) 溶液を5分にわ
たって滴下した。0℃において3時間後、反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌
した。反応を5% 硫酸で0℃において止め、エーテルで抽出し、塩水で洗浄及び乾
燥(MgSO4)した。濃縮により、さらなる精製をせずに使用する 2,6-ジメチルベン
ズアルデヒド (0.9 g) を得た。 室温において酢酸 (2 mL) and MeOH (5 mL)中で攪拌した、1-(4-アミノフェニ
ル)-3-(3-ピリジル)-5-シアノピラゾール(130 mg, 0.5 mmol)及び2,6-ジメチル
ベンズアルデヒド (0.9 g )溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム (79 mg, 1.25
mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌し、次いで窒素流下で濃縮し
、水で希釈し、エチルアセテート中に抽出し、炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し
、乾燥した(MgSO4)。濃縮状態で得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフにかけることにより(CH2Cl2中15-25% EtOAc勾配で溶出)、表題の化合
物を得た(142 mg, 75%)。 NMR (CDCl3, 400MHz): 9.1 (s, 1H); 8.7(br, 1H); 8
.3(d, 1H); 7.6(d, 2H), 7.5( m, 1H), 7.35(s,1H); 7.2(m,1H), 7.1 (overlapp
ing m, 2H), 6.8 (d,2H), 4.3 (s,2H), 2.4(s,6H).
【０１１４】 実施例 36: [4-(5-シアノ-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]-(2
-クロロ-6-メチルベンジル) アミンの合成 0℃においてアルゴン下でTHF (15 mL)中で攪拌した2-クロロ-6-メチルベンゾ
ニトリル (1 g, 6.6 mmol)溶液に、DIBAL溶液(THF中1 M, 7mL, 7 mmol)を５分に
わたって滴下した。0℃において3時間後、反応混合物を室温まで加温し、さらに
一晩攪拌した。反応混合物を0℃において5% 硫酸で冷却し、エーテルで抽出し、
塩水で洗浄し、乾燥した (MgSO4)。濃縮により、さらなる精製を行わずに使用す
る2-クロロ-6-メチルベンズアルデヒド (0.92 g)を得た。 室温において酢酸(4 mL)及びMeOH (7 mL)中で攪拌した1-(4-アミノフェニル)-
3-(3-ピリジル)-5-シアノピラゾール (130 mg, 0.5 mmol) 及び2-クロロ-6-メチ
ルベンズアルデヒド (0.9 g )溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム (79 mg, 1.
25 mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次いで窒素流下で濃縮
し、水で希釈し、エチルアセテート中に抽出し、炭酸水素ナトリウム、水で洗浄
し、乾燥した(MgSO4)。濃縮状態で得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラ
フにかけることにより (溶離液, CH2Cl2中15-25% EtOAc勾配)、表題の化合物(15
2 mg, 76%)を得た。 NMR (CDCl3, 400MHz): 9.2 (s, 1H); 8.7(br, 1H); 8.4(
br, 1H); 7.6 7.5 (overlapping m, 3H), 7.4-7.1(overlapping m, 5H), 6.8 (d
,2H), 4.5 (s,2H), 2.5(s, 3H).
【０１１５】 実施例 37: [4-(5-エチル-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]-(2
-クロロ-6-フルオロベンジル)アミンの合成 アルゴン下、室温において攪拌した、1-(4-アミノフェニル)-3-(3-ピリジル)-
5-エチルピラゾール (300 mg, 1.14 mmol)及び2-クロロ-6-フルオロベンズアル
デヒド (360 mg, 2.27 mmol) の5% HOAc/MeOH (6 mL)溶液に、シアノホウ水素化
ナトリウム (180 mg, 2.86 mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌し
、次いで濃縮し、水で希釈し、エチルアセテート中に抽出し、塩水で洗浄した。
濃縮状態で得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフにかけることにより(
溶離液, ヘキサン中25-50% EtOAc勾配) 、表題の化合物を、エーテル /石油 (15
2 mg, 32%)と共に粉砕して凝固させた油として得た。 m.p. 123-5℃。 NMR (CD
Cl3, 400MHz): 9.1 (s, 1H); 8.6(br, 1H); 8.2(br, 1H); 7.4 7.2 (overlappin
g m, 5H), 7.05( m, 1H), 6.8 (d,2H),6.6 (s,1H), 4.6 (s,2H), 4.4(br, 1 H)
, 2.7(q, 2H), 1.2 (t, 3H).
【０１１６】 実施例 38: [4-(5-エチル-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]-(2
-メチルベンジル)-アミンの合成 アルゴン下、室温で攪拌した1-(4-アミノフェニル)-3-(3-ピリジル)-5-エチル
ピラゾール (300 mg, 1.14 mmol)及びo-トルアルデヒド(260 mg, 2.25 mmol)の5
% HOAc/MeOH (6 mL)溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム (200 mg, 3.18 mmol)
を添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌し、次いで濃縮し、水で洗浄し、エ
チルアセテート中に抽出し、塩水で洗浄した。濃縮状態で得られた残渣をシリカ
ゲル上でクロマトグラフにかけることにより (溶離液, ヘキサン中25-50% EtOAc
勾配)、表題の化合物を、エーテル／石油エーテルと共に粉砕して凝固させた油
として得た (97 mg, 23%)。 m.p. 117-9 ℃。NMR (CDCl3, 400MHz): 9.1 (s, 1
H); 8.5(br, 1H); 8.1(br, 1H); 7.4 7.2 (overlapping m, 7H), 6.7 (d,2H),6.
5 (s,1H), 4.4 (s,2H), 4.1(br, 1 H), 2.7(q, 2H), 2.4(s,3H), 1.3 (t, 3H).
【０１１７】 実施例 39: [4-(5-エチル-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]-[4
-(3-シアノプロポキシ)ベンジル]-アミンの合成
【化３２】
【０１１８】 4-ヒドロキシベンズアルデヒド (20 mmol) を、無水EtOH (150 mL)に溶解させ
、固体NaOEt (24 mmol)で処理した。15分間攪拌後、4-ブロモブチロニトリル (2
4 mmol)を添加し、反応混合物を油浴中90℃で一晩加熱した。反応を放置して室
温まで冷却した後、揮発性物質を除去し、残渣を氷中に溶解させて、1N硫酸でpH
6に調整し、メチレンクロリドで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥
し、濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフにかけることにより (溶離液, ヘ
キサン中5% EtOAc)、4-(3-シアノプロポキシ)ベンズアルデヒド (4.8 g, 58%)を
得た。
【０１１９】 3-(3-ピリジル)-5-エチル-1-(4'-アミノフェニル)-ピラゾール (0.5 mmol) を
MeOH (4 mL)に溶解させ、HOAc (0.5 mL)で処理した。反応を、上述のアルデヒド
(0.75 mmol)のMeOH (1 mL)溶液で処理し、30分間室温で攪拌した。NaCNBH3 (1.2
5 mmol)を一部分（one portion）添加した。2時間後、揮発性物質を除去し、残
渣を水に溶解させ、NaHCO3 (aq) で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層
をMgSO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフにかけることによ
り(溶離液, EtOAc中50% ジクロロメタン)、表題の化合物をオフホワイトの固体
として得た(178 mg, 78%)。 m.p. 131-132℃. 1H NMR(CDCl3): d 1.15-1.18(
t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.98-2.04(m, 2 H), 2.56-2.67(m, 4 H), 4.00-4.04(t, J=
6 Hz, 2 H), 4.24-4.26(d, J=5.8 Hz, 2 H), 6.72-6.79(m, 3 H), 6.53-6.56(t,
J=5.8 Hz, 1 H), 6.66-6.68(d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.80(s, 1 H), 6.92-6.94(d,
J=8.4 Hz, 2 H), 7.16-7.18(d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.30-7.32(d, J=9.4 Hz, 2 H
), 7.40-7.43(m, 1 H), 8.13-8.15(d, J=8 Hz, 1 H), 8.48-8.50(d, J=4.6 Hz,
1 H), 9.0(s, 1 H).
【０１２０】 実施例 40: [4-(5-シアノ-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]-[4
-(3-シアノプロポキシ)ベンジル]-アミンの合成
【化３３】
【０１２１】 3-(3-ピリジル)-5-シアノ-1-(4'-アミノフェニル)ピラゾール(0.5 mmol)をMeO
H (4 mL)に溶解させ、HOAc (4 mL)で処理した。反応を、4-(3-シアノブトキシ)
ベンズアルデヒド (上述の実施例で製造したもの) (0.75 mmol)のMeOH (1 mL)溶
液で処理し、室温で30分間攪拌した。NaCNBH3 (1.25 mmol)を一部分添加した。2
時間後、揮発性物質を除去し、残渣を水に溶解させ、NaHCO3 (aq)で中和し、ジ
クロロメタンで抽出した。有機性抽出物を一緒にし、MgSO4で乾燥し、濃縮して
透明な油を得た。純粋な生成物を、EtOAc中50%ジクロロメタン溶液を使用するシ
リカゲルカラムから溶出し、明るい黄色固体として得た (140 mg, 64%), m.p. 1
28-129℃. 1H NMR(CDCl3): d 1.98-2.04(m, 2 H), 2.63-2.66(t, J=7.1 Hz, 2
H), 4.00-4.04(t, J=6 Hz, 2 H), 4.27-4.29(d, J=5.8 Hz, 2 H), 6.72-6.79(m
, 3 H), 6.92-6.94(d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.31-7.33(d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.42-7
.44(d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.50-7.53(m, 1 H), 7.96(s, 1 H), 8.24-8.26(d, J=8
Hz, 1 H), 8.60-8.61(d, J=4.6 Hz, 1 H), 9.10(s, 1 H).
【０１２２】 実施例 41: [4-(5-エチル-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]-(
2-フルオロ-6-メチルベンジル)アミンの合成 DMSO (30 ml)中2-クロロ-6-メチルベンゾニトリル (5 g, 33.0 mmol)及びCsF
(14 g, 92.2 mmol)の混合物を140℃で15時間加熱し、次いで放置して室温まで冷
却した。それを水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥(Na2 SO4)及び濃縮して、2-フルオロ-6-メチルベンゾニトリル(2.93 g, 66 %)を得た
。氷酢酸 (15 ml)中、上述のニトリル(250 mg)、1-(4-アミノフェニル)-3-(3-ピ
リジル)-5-エチルピラゾール (200 mg, 0.76 mmol)及びラネーNi (水中50 %, 10
0 mg)の混合物を、H2 (40 psi) 下で7時間、Parr装置中で振り混ぜた。濾過によ
り結晶を除去し、溶媒を蒸発させた。シリカゲル上でクロマトグラフにかけるこ
とにより(ヘキサン／エチルアセテート = 2:1)、表題の化合物を得た(146 mg)。 1H-NMR (CDCl3): 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.67 (q, J =
7.5 Hz, 2 H), 3.92 (bs, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 6.58 (s, 1 H), 6.78 (d, J
= 8.6 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.
19-7.38 (m, 4 H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 3.7 Hz, 1 H),
9.10 (s, 1 H).
【０１２３】 実施例 42: N-[4-(5-エチル-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]
ニコチンアミドの合成
【化３４】
【０１２４】 3-ブロモピリジン (12.0 g, 75.6 mmol)及び1-ペンチン-3-オール (7.0 mL, 8
3.2 mmol) のトリエチルアミン (150 mL)溶液に、Pd(PPh3)4 (88 mg, 0.076 mmo
l)及び銅(I)ブロミドジメチルスルフィド (31 mg, 0.15 mmol)を添加した。混合
物を70℃で5時間加熱し、室温に冷却して濾過した。濾過塊をEtOAc (30 mL)で洗
浄した。一緒にした濾液を濃縮して1-(3-ピリジニル)-1-ペンチン-3-オール (12
.2 g, 99%)を暗褐色油として得た。 (COCl)2 (7.9 mL, 91.0 mmol)のCH2Cl2 (300 mL)溶液に、DMSO (11.0 mL, 151
mmol) を−78℃で添加し、次いで1-(3-ピリジニル)-1-ペンチン-3-オール (12.
2 g, 75.6 mmol)のCH2Cl2 (100 mL)溶液を添加した。混合物を−78℃で1時間攪
拌し、トリエチルアミン(32 mL, 227 mmol)で冷却した。0℃まで加温した後、混
合物を水で希釈し、層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥し、1-(3-ピリジニル)-
1-ペンチン-3-オン (12.2 g, 99%)を油として得た。 1H NMR (CDCl3, 400MHz)
8.81 (bs, 1H), 8.68 (bs, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 2.73 (q, J=7.4
Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.4Hz, 3H).
【０１２５】 上述のプロパルギルケトン(12.2 g, 75.6 mmol)のEtOH (200 mL) 溶液に、室
温においてヒドラジン一水和物 (4.2 mL, 83.2 mmol) を15分にわたって添加し
た。該混合物を室温で3時間攪拌し、濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗
浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、3-(3-ピリジニル)-5-エチルピラゾール (13.2
g, 99%)を固体として得た。 1H NMR (CDCl3, 400MHz) 9.00 (s, 1H), 8.85 (d
, J=4.6Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 2.75
(q, J=7.6Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.6Hz, 3H). 3-(3-ピリジニル)-5-エチルピラゾール (13.2 g, 75.6 mmol)のDMSO (70 mL)
溶液に、t-BuOK (9.3 g, 83.2 mmol)を添加し、次いで4-フルオロニトロベンゼ
ン(8.8 mL, 83.2 mmol)を添加した。混合物を80℃まで1時間加熱した。室温まで
冷却した後、該混合物を水 (300 mL)で冷却した。得られたスラリーを30分間攪
拌し、濾過した。塊を水で洗浄し、乾燥機中で、常圧（house vacuum）下、40℃
で一晩乾燥した。次いで、固体を、エチルアセテートとヘキサンの1:2混合物(15
0 mL)で処理し、スラリーを濾過した。固体を同じ溶媒系で洗浄し、乾燥機中、
常圧下で乾燥し、1-(4-ニトロフェニル)-3-(3-ピリジニル)-5-エチルピラゾール
(18.5 g, 82%)を得た。 1H NMR (CDCl3, 400MHz) 9.09 (s, 1H), 8.60 (d, J
=4.0Hz, 1H), 8.38, 7.76 (ABq, J=9.04Hz, 4H), 8.17(m, 1H), 7.36 (m, 1H),
6.67 (s, 1H), 2.84 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.36 (t, J=7.5Hz, 3H).
【０１２６】 1-(4-ニトロフェニル)-3-(3-ピリジニル)-5-エチルピラゾール (18.0 g, 61.2
mmol) をジオキサン(200 mL)及びMeOH (200 mL)に溶解させた。溶液を、アンモ
ニウムホルメート(38.6 g, 612 mmol)及び5% Pd/C (1.8 g)で、室温において6時
間処理した。次いで、これを珪藻土のパッドに通して濾過し、塊をCH3CNで洗浄
した。濾液を濃縮し、残渣を水(200 mL)で処理した。得られるスラリーを室温で
3時間攪拌し、濾過により捕集した。固体を水で洗浄し、乾燥機中、常圧下で乾
燥し、1-(4-アミノフェニル)-3-(3-ピリジニル)-5-エチルピラゾールを得た(15.
5 g, 95%)。 1H NMR (CDCl3, 400MHz) 9.05 (s, 1H), 8.53 (d, J=4.7Hz, 1H)
, 8.16(d, J=7.2Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.23, 6.75 (ABq, J=8.1Hz, 4H) 6.5
4 (s, 1H), 3.83 (bs, 2H), 2.63 (q, J=7.6Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.6Hz, 3H).
【０１２７】 上述のピラゾール(16.2 g, 61.3 mmol)を、THFとCH2Cl2の1:1混合物(300 mL)
に溶解し、ニコチン酸 (8.3 g, 67.4 mmol)及びEDC (14.1 g, 73.5 mmol) を添
加した。得られる混合物を室温で5時間攪拌した。得られる溶液を濃縮し、残渣
を水(300 mL)で処理した。スラリーを2時間攪拌し、次いで濾過した。塊を水で
洗浄し、乾燥機中、40℃において常圧下で一晩乾燥した。乾燥した固体(22.6 g)
を、EtOAcとMeOHとの8:1混合物から再結晶し、表題の化合物を得た(20.5 g, 91%
)。 m.p. 188-190 ℃. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): 9.13 (s, 1H), 9.06(s, 1H)
, 8.79(d, J=4.8Hz, 1H), 8.53(d, J=4.6Hz, 1H), 8.31 (s, 1H, NH), 8.17(m,
1H), 8.15(m, 1H), 7.80, 7.51(ABq, J=7.2Hz, 4H), 7.50(m, 1H), 7.26(m, 1H)
, 6.59(s, 1H), 2.73(q, J=7.4Hz, 2H), 1.29(t, J=7.4Hz, 3H).
【０１２８】 実施例 43: [4-(5-メチルチオ-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル
]-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)アミンの合成
【化３５】
【０１２９】 3-アセチルピリジン (5g, 41.2 mmol)、水素化ナトリウム(60%, 0.3.g, 82.5
mmol)、二硫化炭素(3.72 mL, 61.9mmol)及びメチルヨージド(7.71 mL, 123.8 mm
ol)混合物の乾燥ベンゼン(70 mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、氷浴中で0℃にお
いて攪拌した。激しい攪拌を引き起こすためジメチルアセトアミド (8 mL)を注
意深く添加した。反応混合物をさらに1時間攪拌した。該反応混合物を氷水で希
釈し、水層をエチルアセテートで抽出し、一緒にした有機性抽出物を水で洗浄し
、乾燥した(MgSO4)。得られるジメチルチオビニルケトン(5.2 g)を次の工程で直
接使用した。 上述のケトン(4.2 g, 41.2 mmol)とヒドラジン水和物(1 mL, 20.5 mmol)混合
物のEtOH (50 mL)溶液を、14時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、
エチルアセテートで抽出し、一緒にした有機性抽出物を水で洗浄し、乾燥した (
MgSO4)。濃縮状態で得られた粗固体を、EtOAc/ヘキサンから再結晶し、5-メチル
チオ-3-(3-ピリジニル)ピラゾール (2.0g)を得た。
【０１３０】 上述のピラゾール(1.94 g, 10.15 mmol)とカリウムt-ブトキシド(1.2 g, 10.6
mmol)の無水DMSO(15 mL)溶液を、室温で５分間攪拌し、次いで4-フルオロニト
ロベンゼン(1.08 mL, 10.15 mmol)を添加した。反応混合物を、アルゴン下、油
浴中で5時間、100℃まで加熱した。該反応混合物を冷却し、水で希釈し、得られ
た黄色固体を濾過し、水で洗浄及び乾燥した。得られた残渣をエチルアセテート
から再結晶して5-メチルチオ-1-(4-ニトロフェニル)-3-(3-ピリジニル)ピラゾー
ル (2.4 g)を得た。 上述のニトロ化合物(1.2 g, 3.85 mmol)を氷酢酸(40 mL)中で攪拌した懸濁液
に、SnCl2.2H2O (6.07 g, 26.9 mmol)の濃HCl (10 mL)溶液を添加し、反応を室
温で一晩攪拌した。該反応混合物を水で希釈し、5N KOH溶液を添加することによ
りpH〜12まで上げ、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し(4×)、MgSO4で乾燥
及び濃縮して対応するアミン(0.7 g)を得た。
【０１３１】 酢酸(0.5 mL)及びMeOH(4 mL)中、上述のアミン(100 mg, 0.35 mmol)及び2-ク
ロロ-6-フルオロベンズアルデヒド (56 mg, 0.35 mmol)溶液を室温で攪拌した。
シアノホウ水素化ナトリウム(56 mg, 0.88 mmol)を添加し、反応混合物をさらに
24時間室温で攪拌した。該反応混合物を濃縮して、EtOAcで希釈し、水及びNaHCO 3 溶液で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。濃縮状態で得られた残渣をシリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフにかけて表題の化合物を得た(55 mg)。 上述の方法と類似の方法を使用して、本発明の以下の化合物を製造した（表１
〜６）。
【表１】
【０１３２】
【表２】
【０１３３】
【表３】
【０１３４】
【表４】
【０１３５】
【表５】
【０１３６】
【表６】
【０１３７】
【表７】
【０１３８】
【表８】
【０１３９】
【表９】
【０１４０】
【表１０】
【０１４１】
【表１１】
【０１４２】
【表１２】
【０１４３】
【表１３】
【０１４４】
【表１４】
【０１４５】
【表１５】
【０１４６】
【表１６】
【０１４７】
【表１７】
【０１４８】
【表１８】
【０１４９】
【表１９】
【０１５０】
【表２０】
【０１５１】
【表２１】
【０１５２】
【表２２】
【０１５３】
【表２３】
【０１５４】
【表２４】
【０１５５】
【表２５】
【０１５６】
【表２６】
【０１５７】
【表２７】
【０１５８】
【表２８】
【０１５９】
【表２９】
【０１６０】
【表３０】
【０１６１】
【表３１】
【０１６２】
【表３２】
【０１６３】
【表３３】
【０１６４】
【表３４】
【０１６５】
【表３５】
【０１６６】
【表３６】
【０１６７】
【表３７】
【０１６８】
【表３８】
【０１６９】
【表３９】
【０１７０】
【表４０】
【０１７１】
【表４１】
【０１７２】
【表４２】
【０１７３】
【表４３】
【０１７４】
【表４４】
【０１７５】
【表４５】
【０１７６】
【表４６】
【０１７７】
【表４７】
【０１７８】
【表４８】
【０１７９】
【表４９】
【０１８０】 生物学的特性の評価 IL-2プロモーターアッセイ IL-2プロモーターアッセイにより、IL-2プロモーター／エンハンサーの制御下
に置いたルシフェラーゼレポーター遺伝子の転写活性を測定する。IL-2遺伝子の
公知の制御特徴は全て、読み取り枠のすぐ上流の〜300 bp配列の範囲内に含まれ
る。IL-2遺伝子の転写開始部位に対して領域−328〜＋35は、ヒトゲノムDNAのRT
-PCRにより得られ、プロモーターのない（promoterless）ルシフェラーゼレポー
ターベクターpGL2-Basic (Promega)にサブクローンされる。得られる作成物（co
nstruct）、pIL2P-luc及びネオマイシン耐性遺伝子を含有するベクター、pcDNA/
Neo (Invitrogen)を直線化し、電気穿孔法によりジャーカット細胞（ヒトT株細
胞）に安定にトランスフェクトする。引き続きG-418選択及び希釈クローニング
を行い、株細胞、J.1F/C6. を樹立した。該株細胞は、イオノマイシン及びPMAに
より処理すると、ルシフェラーゼ活性の強い誘発(100倍まで)を示し、FK506によ
り強力な抑制(IC50 = 0.3 nM)を示した。
【０１８１】 スクリーニング化合物について、細胞を遠心分離によりペレット状にし、PBS
で一度洗浄し、5% FBSを含有するRPMI (フェノールレッド含有せず)に再懸濁し
、96-ウェルの、白色ミクロ滴定プレート(Packard)に50,000細胞／ウェルで分配
した。該細胞を、イオノマイシン(１μｇ／ｍｌ)及びＰＭＡ（１０ｎｇ／ｍｌ）
を添加する15分前に、化合物(１μｇ／ｍｌ)と共に、最終体積100μＬで前培養
した。加湿したインキュベーター中で37℃において5時間培養後、100μＬの Luc
-Lite lysis緩衝液／ルシフェラーゼアッセイ緩衝液 (Promega) を添加し、Pack
ard TopCountシンチレーションカウンター／照度計を使用して、ルミネセンスを
測定した。 上述の合成例及び表から代表的なものをこの方法によりスクリーニングしたと
ころ、10μM未満のIC50を有した。
【０１８２】 IL-2生産アッセイ 健康なドナーから静脈穿刺によりヒト末梢血を得、Ficoll Hypaque (Phamacia
)密度勾配で、単核細胞画分を遠心分離により調製する。汚染している赤血球を
溶解させ、免疫親和性カラム(R&D Systems又はCellPro)を使用してCD3+/CD4+細
胞を精製する。該細胞を再懸濁して、96ウェルミクロ滴定プレートに分配する。
イオノマイシン(1μg/ml)及びPMA(10 ng/ml)で刺激するおよそ15分前に、試験化
合物を細胞に添加する。アッセイの最終体積は100μＬである。37℃で16時間培
養後、該細胞を遠心分離によりペレット状にし、上澄みを捕集して、市販のELIS
Aキット(Genzyme)を使用してIL-2についてアッセイするまで−70℃で保存した。 上述の合成例及び表から代表的なものをこの方法によりスクリーニングしたと
ころ、10μM未満のIC50を有した。
【０１８３】 マウスにおける同種細胞移植応答 細胞が、他の細胞と自己とを又は他の細胞と遺伝的に異なる個体（非自己）と
を認識する能力は、組織及び臓器構造の整合性を維持するのに重要な特性である
。同種細胞移植応答は、それ故、移植拒絶を研究するのに重要なモデルである。
このＴ細胞媒介免疫応答は、組織不適合性のマウス菌株からのリンパ球を成体マ
ウスに注入することにより誘発することができる。この応答は、足蹠領域からド
レナージを受ける膝窩のリンパ節に限定されるT細胞増殖を特徴とする。このin
vivo応答を全く完全に複製できるin vitro系は存在しない。このアッセイは、新
しい、新規の潜在的な免疫抑制分子を評価するのに通常使用されている。このア
ッセイは、応答の大きさが有意に大きいのでマウスにおける局所ＧＶＨ応答に好
ましい(Kroczek et al., J. Immunology, 139, 3597 (1987))。
【０１８４】 オス又はメスのマウス（２０〜２６ｇ）を使用して実験を行う。あらゆる組織
不適合性のマウス菌株が、ドナー及びレシピエント集合に十分である。典型的に
は、ＤＢＡマウスをドナーとして使用し、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスをレシピエント
として使用する。マウスを使用する前、最小限１週間の安定及び順化期間が通常
必要である。各試験について、約３６レシピエントマウスを６つのグループに分
けて使用する。従前の研究により、これは、統計学的に有意な結果が得られる動
物の最小数であることが示唆されている。
【０１８５】 ドナーマウスをＣＯ2窒息により犠牲にし、脾臓を除去して細胞懸濁液を調製
する。細胞懸濁液 (0.05 ml中、1.0×107/中足骨)をレシピエントマウスの背部
中足骨皮膚にI.D.注入した。４日後、該動物をＣＯ2窒息により犠牲にし、膝窩
節を除去して秤量した。推定上の免疫抑制剤を受けているマウスのグループに、
皮下的、腹腔内に又は経口的に、細胞注入の１時間前及びその後毎日投与した。
試験は約４日間続けた。アッセイは、足蹠膨張を全く含まず、中程度、膝窩リン
パ節の大きさが増加しただけであった。スチューデントｔ試験を使用して、未処
置のマウスの膝窩リンパ節と推定上の免疫抑制剤で処理したマウスの膝窩リンパ
節との有意な差異を測定した。
【０１８６】
【表５０】 表７ マウスにおける同種細胞移植モデルの結果 本発明の多くの態様について記載してきたが、我々の基本的な構成を変更して
、本発明の生成物及び方法を利用する他の態様を提供することができることは明
らかである。それ故、本発明の範囲は、本明細書に例として示した特定の態様よ
りも、添付の請求の範囲により規定されるものであることが理解されるであろう
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/423 Ａ６１Ｋ 31/423 31/427 31/427 31/4439 31/4439 31/454 31/454 31/4709 31/4709 31/4725 31/4725 31/496 31/496 31/497 31/497 31/498 31/498 31/501 31/501 31/502 31/502 31/506 31/506 31/517 31/517 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 231/14 Ｃ０７Ｄ 231/14 231/16 231/16 231/38 231/38 Ａ 401/04 401/04 401/10 401/10 401/12 401/12 401/14 401/14 403/12 403/12 405/04 405/04 405/12 405/12 405/14 405/14 409/04 409/04 409/12 409/12 409/14 409/14 413/12 413/12 413/14 413/14 417/12 417/12 417/14 417/14 495/04 １０１ 495/04 １０１ (81)指定国 ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ， ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ハーグレーヴ カール アメリカ合衆国 コネチカット州 06804 ブルックフィールド エドナ コート ４ (72)発明者 ハーマーン メアリー アン アメリカ合衆国 ニューヨーク州 12531 ホームズ ルーディントンヴィル ロー ド 221 (72)発明者 キーラン トーマス エム アメリカ合衆国 コネチカット州 06810 ダンバリー ディヴィス ストリート 61 (72)発明者 パークス トーマス エム アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94402 サン マテオ パーロット ドラ イヴ 541 (72)発明者 パテル ウーシャ アール アメリカ合衆国 コネチカット州 06804 ブルックフィールド デイリー ファー ム ドライヴ 20 (72)発明者 プラウドフット ジョン アール アメリカ合衆国 コネチカット州 06470 ニュータウン カーリタック ロード 40 (72)発明者 シャルマ ラジヴ アメリカ合衆国 コネチカット州 06877 リッジフィールド アイランド ヒル アベニュー 12 (72)発明者 スン サンシン アメリカ合衆国 コネチカット州 06811 ダンバリー パダナラム アベニュー 28 アパートメント 21 (72)発明者 ワン シャオ ユン アメリカ合衆国 コネチカット州 06811 ダンバリー ミル プレイン ロード 55 ユニット ８−４ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 AA05 BB01 BB09 CC22 CC25 CC51 CC54 CC62 CC75 CC80 CC81 CC82 CC92 DD06 DD12 DD22 EE01 4C071 AA01 BB01 CC22 DD04 EE12 FF22 GG01 JJ05 KK14 LL01 4C086 AA01 AA03 AA04 BA03 BA05 BA07 BA10 BA13 BA15 BB02 BB03 BC13 BC17 BC21 BC28 BC30 BC36 BC37 BC38 BC41 BC48 BC50 BC69 BC70 BC73 CA04 MA01 MA04 ZB01 ZB11

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉの化合物。 【化１】 （式中、 Ｒ1及びＲ3は、同じでも異なっていても良く、それぞれ、ＯＨ、ＣＮ又はメト
    キシにより置換されていてもよい、ＣＦ3、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-8アルキル又は
    分岐アルキル又はＣ1-8アルケニル又は分岐アルケニル又はＣ3-8シクロアルキル
    ；カルボ環式基又はヘテロ環式基により置換されていてもよい、Ｃ1-8アルコキ
    シ、Ｃ1-4アルキルオキシアルキル、Ｃ1-8アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルチオア
    ルキル、Ｃ1-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノアルキル、ＣＯ2Ｒ5（
    Ｒ5はＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルケニルである）；ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、
    Ｃ1-4アルケニル、ＣＮ、Ｍｅ2Ｎ、ＣＯ2Ｍｅ、ＯＭｅ、アリール、ヘテロ環式
    基又はＲ5により置換されていてもよい、安定な結合を形成するいずれかの位置
    においてピラゾールに結合しているアリール又はヘテロ環式基であり、 Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン又はメチルであり、 Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、
    −ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ
    Ｈ2、−ＮＨＣＨ（Ｒ6）−（式中、Ｒ6は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＣＮ、Ｍ
    ｅ2Ｎ、ＣＯ2Ｍｅ又はＯＭｅにより置換されていてもよい、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1-6ア
    ルキル、Ｃ1-6アルキルオキシアルキルＣ1-6アルキルチオアルキル、Ｃ1-6アル
    キルスルフィニルアルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアルキル、Ｃ3-6シクロア
    ルキル、又はヘテロ環式基又はアリールである）、或いは−ＮＨＣ（Ｒ6）−低
    級アルキルであり、 Ｒ4は、一以上のハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯ2ＮＨ2又はＲ7（式中、Ｒ7 は、ハロゲン、ＯＨ、アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＮ
    Ｈ−低級アルキル、−ＣＯＮ（低級アルキル）2、ジアルキルアミノ、フェニル
    又はヘテロ環式基により置換されていてもよい、フェニル、ヘテロ環式基、Ｃ3- 6 シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシアル
    キル、Ｃ1-6アルキルチオアルキル、Ｃ1-6アルキルスルフィニルアルキル、Ｃ1- 6 アルキルスルホニルアルキル又はＣ2-6アルキニルである）により置換されてい
    てもよい、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルオキシ、Ｃ1-8アルキルチオ、Ｃ1-8ア
    ルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシアルキル、Ｃ1-4アルキルチオアルキル、Ｃ1-4
    アルキルアミノアルキル、Ｃ1-4ジアルキルアミノアルキル、カルボ環式基又は
    ヘテロ環式基；ＣＯ2Ｒ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＮＨ（Ｒ7）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｏ
    Ｒ7、Ｓ（Ｏ）nＲ7（ｎは０、１又は２である）、−ＳＯ2ＮＨＲ7、−ＳＯ2Ｎ（
    Ｒ7）2である。 但し、式Ｉの化合物において、Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ4がＭｅであ
    り、Ｒ2がＨであり、Ｒ1がＭｅであり、Ｒ3がＭｅ、Ｃｌ、メチルチオ又はエト
    キシである場合；Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ2がＨであり、Ｒ4がフェニル
    であり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ3がフェニルである場合；Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−
    であり、Ｒ2がＨであり、Ｒ1及びＲ3がＣＦ3であり、Ｒ4が３，５−ジメチル−
    ４−イソオキサゾリル、又は４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イ
    ル、又は４−クロロフェニル、又は４−トリフルオロメトキシフェニルである場
    合；Ｌが−ＮＨ−であり、Ｒ4がＭｅであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3が４−メチル
    スルホニルフェニルであり、及びＲ1がトリフルオロメチル又はジフルオロメチ
    ルである場合；Ｌが−ＮＨ−であり、Ｒ1がＣＮであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3が
    ４−メチルスルホニルフェニルであり、及びＲ4が４−メチルアミノフェニル又
    は４−エチルアミノフェニルである場合；Ｌが−ＮＨ−であり、及びＲ1及びＲ3 がＭｅであり、Ｒ2がＨであり、及びＲ4が４−メトキシベンジル又は４−ニトロ
    ベンジルである場合；Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ1及びＲ3がＣＦ3で
    あり、Ｒ2がＨであり、及びＲ4が３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオ
    ロフェニル、又はｎ−プロピルである場合；Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ1
    、Ｒ3及びＲ4がＭｅである場合；Ｌが−ＮＨＣＨ（Ｒ6）−であり、Ｒ1及びＲ3
    がＭｅであり、Ｒ6がＣＮ又はＨであり、及びＲ4が４−メトキシフェニル又は４
    −ニトロフェニルである場合；Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨ−であり、Ｒ2
    がＨであり、Ｒ4がＣ1-6アルキル又は分岐アルキルであり、Ｒ1又はＲ3のいずれ
    かがＣＦ3、ハロゲン、ジメチルアミノメチル、ＣＮ、Ｃ1-4アルキルチオ、又は
    ＣＯ2Ｒ5であり、もう一方のＲ1又はＲ3が置換又は非置換フェニル又はヘテロ環
    式環である場合を除く。）
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、直鎖、分岐又はシクロ−Ｃ3-8アルキル、アルケニル、又はアルキニル
    ；Ｃ1-3アルキルオキシアルキル、Ｃ1-5アルキルオキシ、Ｃ1-3アルキルチオア
    ルキル、Ｃ1-5アルキルチオ、ＣＦ3；ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＣＮ、アルコ
    キシ又はＭｅ2Ｎで置換されていてもよい、ヘテロ環式基又はアリールであり； Ｒ2がＨであり；及び Ｒ3がハロゲン、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ3、ＣＮ、シクロプロピル、ビニル、ＳＭｅ
    、ＯＭｅ；ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＣＮ、アルコキシ又はＭｅ2Ｎにより置換
    されていてもよいヘテロ環式基又はアリールであり、 Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、又
    は−ＮＨＣＨ（Ｒ6）−（Ｒ6はＨ、Ｃ1-4アルキル、又はＣＮである）であり、
    及び Ｒ4が、一以上のハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯ2ＮＨ2、又はＲ7（Ｒ7は、
    ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ−低級アルキル、−ＣＯＮ（
    低級アルキル）2、ジアルキルアミノ、又はヘテロ環式基により置換されていて
    もよいＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシアルキル、Ｃ1-6 アルキルチオアルキル、又はＣ2-6アルキニルである）により置換されていても
    よい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシアルキル、Ｃ1-4アルキルチオアル
    キル、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、インドリル、フェニル、
    チエニル、ナフチル、イソオキサゾリル又はピリジル；ＣＯ2Ｒ7 、−Ｎ（Ｒ7）2
    、−ＮＨ（Ｒ7）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＲ7、Ｓ（Ｏ）nＲ7（ｎは０、１又は２
    である）−ＳＯ2ＮＨＲ7、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ7）2である、 請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がＥｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、シクロペンチル、ＣＦ3、−ＯＥ
    ｔ、ＭｅＯＣＨ2−、２−又は３−テトラヒドロフラニル、２−，３−，又は４
    −ピリジル、２−フラニル、又は２−チアゾリルであり； Ｒ2がＨであり； Ｒ3がＣＮ、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＭｅ、シクロプロピル、ビニル、又
    は２−フラニルであり； ＬがＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−又はＮＨＣＨ2−であり；及び Ｒ4が、Ｃ1-3アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ3、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ3- 5 アルケニル、ＣＯ2Ｃ1-2アルキル、ＳＭｅ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＭｅ2及びＯ（Ｃ
    Ｈ2）pＲ13（ｐは３又は４であり、Ｒ13はＣＮ、ＣＯ2Ｍｅ、２−（１，３−ジ
    オキソラニル）、ＯＨ、又はＯＣ6Ｈ5である）から選ばれる１〜３の基により置
    換されていてもよいフェニル環；Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ
    Ｏ2、又はＯ（ＣＨ2）pＲ13（ｐは３又は４であり、Ｒ13はＣＮ、ＣＯ2Ｍｅ、２
    −（１，３−ジオキソラニル）、ＯＨ、又はＯＣ6Ｈ5である）から選ばれる１〜
    ３の基により置換されていてもよい、１−若しくは２−インダニル、２−テトラ
    ヒドロピラニル、又は２−チエニル、３−フラニル、３−若しくは４−ピリジル
    、４−イソオキサゾリル、１−イソキノリニル、２−インドリル、２−ベンゾチ
    エニル及び４−ピラゾリルからなる群から選ばれるヘテロ環；Ｃ5-6アルキル、
    Ｃ5-6シクロアルキル、又はシクロヘキセニルである； 請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がｉ−Ｐｒ、ＣＦ3、３−ピリジル又は４−ピリジルであり； Ｒ2がＨであり； Ｒ3がＣＮ、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｍｅ、ＳＭｅ又はＥｔであり； ＬがＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−又はＮＨＣＨ2−であり；及び Ｒ4が、Ｏ（ＣＨ2）3Ｒ13（Ｒ13はＣＮ、ＯＨ又は２−（１，３−ジオキソラ
    ニル）である）により置換されていてもよいフェニル環；ＯＣ3-4アルキル、Ｏ
    （ＣＨ2）4ＯＨ、１−ペンテニル；Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ及びＣＮから選ばれる１〜３
    つの基；６位でＯ（ＣＨ2）2ＯＥｔ又はＯ（ＣＨ2）3Ｒ13（Ｒ13はＣＮ、ＯＨ又
    は２−（１，３−ジオキソラニル）である）により置換されていてもよい３−ピ
    リジル；塩素により置換されていてもよい４−ピリジニル；Ｍｅ又はＢｒにより
    置換されていてもよい２−チエニル；３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル
    、１−メチル−２−インドリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−インダ
    ニル又はｎ−ペント−３−イルである、 請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 以下からなる群から選ばれる化合物： N-[4-(5-エチル-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]ピリジン-3-
    カルボキシアミド； (2-クロロ-6-フルオロベンジル)-[4-(5-エチル-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-
    1-イル)フェニル]アミン； (2-メチルベンジル)-[4-(5-エチル-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェ
    ニル]アミン； [6-(3-シアノプロポキシ)ピリジン-3-イルメチル]-[4-(5-シアノ-3-ピリジン-3-
    イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]アミン； [6-(3-[1,3]ジオキソラン-2-イルプロポキシ)ピリジン-3-イルメチル]-[4-(5-シ
    アノ-3-ピリジン-3-イル- ピラゾール-1-イル)フェニル]アミン； N-[4-(5-エチル-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]-1-メチルイ
    ンドール-2-カルボキシアミド； (2-クロロ-6-フルオロベンジル)-[4-(5-シアノ-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-
    1-イル)フェニル]アミン； [4-(5-シアノ-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]-(2,6-ジメチル
    ベンジル)-アミン； (2-クロロ-6-メチルベンジル)-[4-(5-シアノ-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-
    イル)フェニル]アミン； [4-(5-シアノ-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]-(2-インダニル
    メチル)アミン； [4-(5-エチル-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]-(2-インダニル
    メチル)アミン； [4-(5-エチル-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]- (2-フルオロ-
    6-メチルベンジル)アミン； 4-(3-シアノプロポキシ)-N-[4-(5-シアノ-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イ
    ル)フェニル]ベンズアミド； N-[4-(5-シアノ-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]-4-(3-[1,3]
    ジオキソラン-2-イル-プロポキシ)ベンズアミド； [4-(3-シアノプロポキシ)ベンジル]-[4-(5-エチル-3-ピリジン-3-イル-ピラゾー
    ル-1-イル)フェニル]アミン；及び [4-(3-シアノプロポキシ)ベンジル]-[4-(5-シアノ-3-ピリジン-3-イル-ピラゾー
    ル-1-イル)フェニル]アミン。
  6. 【請求項６】 炎症性疾患の治療を必要としている患者に、治療上有効な量
    の式Ｉの化合物を投与することを含む、炎症性疾患の治療方法。 【化２】 （式中、 Ｒ1及びＲ3は同じでも異なっていても良く、それぞれ、ＯＨ、ＣＮ又はメトキ
    シにより置換されていてもよい、ＣＦ3、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-8アルキル又は分
    岐アルキル又はＣ1-8アルケニル又は分岐アルケニル又はＣ3-8シクロアルキル；
    カルボ環式基又はヘテロ環式基により置換されていてもよい、Ｃ1-8アルコキシ
    、Ｃ1-4アルキルオキシアルキル、Ｃ1-8アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルチオアル
    キル、Ｃ1-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノアルキル、ＣＯ2Ｒ5（Ｒ 5 はＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルケニルである）；ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ 1-4 アルケニル、ＣＮ、Ｍｅ2Ｎ、ＣＯ2Ｍｅ、ＯＭｅ、アリール、ヘテロ環式基
    又はＲ5により置換されていてもよい、安定な結合を形成するいずれかの位置で
    ピラゾールに結合しているアリール又はヘテロ環式基であり、 Ｒ2はＨ、ハロゲン、又はメチルであり、 Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、
    −ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ
    Ｈ2、−ＮＨＣＨ（Ｒ6）−（Ｒ6は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＣＮ、Ｍｅ2Ｎ
    、ＣＯ2Ｍｅ又はＯＭｅにより置換されていてもよい、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル
    、Ｃ1-6アルキルオキシアルキルＣ1-6アルキチオアルキル、Ｃ1-6アルキルスル
    フィニルアルキル、Ｃ1-6アルキスルホニルアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、又
    はヘテロ環式基又はアリールである）、或いは−ＮＨＣ（Ｒ6）−低級アルキル
    であり、 Ｒ4は、一以上のハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯ2ＮＨ2、又はＲ7（Ｒ7は、
    ハロゲン、ＯＨ、アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ−
    低級アルキル、−ＣＯＮ（低級アルキル）2、ジアルキルアミノ、フェニル又は
    ヘテロ環式基により置換されていてもよい、フェニル、ヘテロ環式基、Ｃ3-6シ
    クロアルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシアルキ
    ル、Ｃ1-6アルキルチオアルキル、Ｃ1-6アルキルスルフィニルアルキル、Ｃ1-6
    アルキルスルホニルアルキル又はＣ2-6アルキニルである）により置換されてい
    てもよい、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルオキシ、Ｃ1-8アルキルチオ、Ｃ1-8ア
    ルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシアルキル、Ｃ1-4アルキルチオアルキル、Ｃ1-4
    アルキルアミノアルキル、Ｃ1-4ジアルキルアミノアルキル、カルボ環式基又はヘ
    テロ環式基；ＣＯ2Ｒ7 、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＮＨ（Ｒ7）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＲ7 、Ｓ（Ｏ）nＲ（ｎは０、１又は２である）、−ＳＯ2ＮＨＲ7、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ7
    ）2である。）
  7. 【請求項７】 自己免疫疾患の治療を必要としている患者に、治療上有効な
    量の式Ｉの化合物を投与することを含む、自己免疫疾患の治療方法。 【化３】 （式中、Ｒ1及びＲ3は同じでも異なっていても良く、それぞれ、ＯＨ、ＣＮ又は
    メトキシにより置換されていてもよい、ＣＦ3、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-8アルキル
    又は分岐アルキル又はＣ1-8アルケニル又は分岐アルケニル又はＣ3-8シクロアル
    キル；カルボ環式基又はヘテロ環式基により置換されていてもよい、Ｃ1-8アル
    コキシ、Ｃ1-4アルキルオキシアルキル、Ｃ1-8アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルチ
    オアルキル、Ｃ1-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノアルキル、ＣＯ2
    Ｒ5（Ｒ5はＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルケニルである）；ハロゲン、Ｃ1-4アル
    キル、Ｃ1-4アルケニル、ＣＮ、Ｍｅ2Ｎ、ＣＯ2Ｍｅ、ＯＭｅ、アリール、ヘテ
    ロ環式基又はＲ5により置換されていてもよい、安定な結合を形成するいずれか
    の位置でピラゾールに結合しているアリール又はヘテロ環式基であり； Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、又はメチルであり、 Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、
    −ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ
    Ｈ2、−ＮＨＣＨ（Ｒ6）−（Ｒ6は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＣＮ、Ｍｅ2Ｎ
    、ＣＯ2Ｍｅ又はＯＭｅにより置換されていてもよい、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル
    、Ｃ1-6アルキルオキシアルキルＣ1-6アルキチオアルキル、Ｃ1-6アルキルスル
    フィニルアルキル、Ｃ1-6アルキスルホニルアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、又
    はヘテロ環式基又はアリールである）、或いは−ＮＨＣ（Ｒ6）−低級アルキル
    であり、 Ｒ4は、一以上のハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯ2ＮＨ2、又はＲ7（Ｒ7は、
    ハロゲン、ＯＨ、アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ−
    低級アルキル、−ＣＯＮ（低級アルキル）2、ジアルキルアミノ、フェニル又は
    ヘテロ環式基により置換されていてもよい、フェニル、ヘテロ環式基、Ｃ3-6シ
    クロアルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシアルキ
    ル、Ｃ1-6アルキルチオアルキル、Ｃ1-6アルキルスルフィニルアルキル、Ｃ1-6
    アルキルスルホニルアルキル又はＣ2-6アルキニルである）により置換されてい
    てもよい、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルオキシ、Ｃ1-8アルキルチオ、Ｃ1-8ア
    ルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシアルキル、Ｃ1-4アルキルチオアルキル、Ｃ1-4
    アルキルアミノアルキル、Ｃ1-4ジアルキルアミノアルキル、カルボ環式基又は
    ヘテロ環式基；ＣＯ2Ｒ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＮＨ（Ｒ7）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｏ
    Ｒ7、Ｓ（Ｏ）nＲ7（ｎは０、１又は２である）、−ＳＯ2ＮＨＲ7、−ＳＯ2Ｎ（
    Ｒ7）2である。）
  8. 【請求項８】 過剰のＩＬ−２生産が寄因する疾患の治療を必要としている
    患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、前記疾患の治療
    方法。 【化４】 （式中、 Ｒ1及びＲ3は同じでも異なっていても良く、それぞれ、ＯＨ、ＣＮ又はメトキ
    シにより置換されていてもよい、ＣＦ3、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-8アルキル又は分
    岐アルキル又はＣ1-8アルケニル又は分岐アルケニル又はＣ3-8シクロアルキル；
    カルボ環式基又はヘテロ環式基により置換されていてもよい、Ｃ1-8アルコキシ
    、Ｃ1-4アルキルオキシアルキル、Ｃ1-8アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルチオアル
    キル、Ｃ1-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノアルキル、ＣＯ2Ｒ5（Ｒ 5 はＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルケニルである）；ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ 1-4 アルケニル、ＣＮ、Ｍｅ2Ｎ、ＣＯ2Ｍｅ、ＯＭｅ、アリール、ヘテロ環式基
    又はＲ5により置換されていてもよい、安定な結合を形成するいずれかの位置で
    ピラゾールに結合しているアリール又はヘテロ環式基であり、 Ｒ2はＨ、ハロゲン、又はメチルであり、 Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、
    −ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ
    Ｈ2、−ＮＨＣＨ（Ｒ6）−（Ｒ6は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＣＮ、Ｍｅ2Ｎ
    、ＣＯ2Ｍｅ又はＯＭｅにより置換されていてもよい、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル
    、Ｃ1-6アルキルオキシアルキルＣ1-6アルキチオアルキル、Ｃ1-6アルキルスル
    フィニルアルキル、Ｃ1-6アルキスルホニルアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、又
    はヘテロ環式基又はアリールである）、或いは−ＮＨＣ（Ｒ6）−低級アルキル
    であり、 Ｒ4は、一以上のハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯ2ＮＨ2、又はＲ7（Ｒ7は、
    ハロゲン、ＯＨ、アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ−
    低級アルキル、−ＣＯＮ（低級アルキル）2、ジアルキルアミノ、フェニル又は
    ヘテロ環式基により置換されていてもよい、フェニル、ヘテロ環式基、Ｃ3-6シ
    クロアルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシアルキ
    ル、Ｃ1-6アルキルチオアルキル、Ｃ1-6アルキルスルフィニルアルキル、Ｃ1-6
    アルキルスルホニルアルキル又はＣ2-6アルキニルである）により置換されてい
    てもよい、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルオキシ、Ｃ1-8アルキルチオ、Ｃ1-8ア
    ルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシアルキル、Ｃ1-4アルキルチオアルキル、Ｃ1-4
    アルキルアミノアルキル、Ｃ1-4ジアルキルアミノアルキル、カルボ環式基又はヘ
    テロ環式基；ＣＯ2Ｒ7 、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＮＨ（Ｒ7）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＲ7 、Ｓ（Ｏ）nＲ7（ｎは０、１又は２である）、−ＳＯ2ＮＨＲ7、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ7 ）2である。）
  9. 【請求項９】 請求項１記載の化合物及び医薬的に許容できる担体又はアジ
    ュバントを含有する医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 1-(4-ニトロフェニル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾー
    ル-5-カルボニトリル。
  11. 【請求項１１】 1-(4-ニトロフェニル)-3-(ピリジン-3-イル)-5-エチル-H-
    ピラゾール。
  12. 【請求項１２】 医薬化合物を製造するのに有用なピラゾール中間体の製造
    方法であって、3,5-二置換-1H-ピラゾールと、 【化５】 （式中、 Ｒ1'は、アルキルカルボニル又はエーテルＣＨ（Ｒa）ＯＲb（Ｒaは水素又は
    メチルであり、Ｒbは適当な保護基である）であり、及び Ｒ3'はＣ1-4アルキルである） 脱離基Ｘで４位で置換したニトロベンゼンとを、 【化６】 塩基と共に溶媒中で、約75℃において約１時間反応させて、主生成物として1-
    (4-ニトロフェニル)-3,5-二置換1H-ピラゾールを得、及び 【化７】 微量生成物として異性体の1-(4-ニトロフェニル)-3,5-二置換-1H-ピラゾール
    を得る工程を含む前記製造方法。
  13. 【請求項１３】 医薬化合物を製造する際の中間体として有用な3-アルキル
    -1-(4-アミノフェニル)-5-置換-1H-ピラゾールを製造する方法であって、 （a）1-(4-ニトロフェニル)-3-[1-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)アルキ
    ル]-5-置換-1H-ピラゾールと酸とを溶媒中で反応させて、アルコール3-(1-ヒド
    ロキシアルキル)-1-(4-ニトロフェニル)-5-置換-1H-ピラゾールを得る工程； （b）該アルコールを酸化剤で処理してケトン3-アルカノイル-1-(4-ニトロフ
    ェニル)-5-置換-1H-ピラゾールを得る工程； （c）メチル-トリフェニルホスホニウムブロミドから誘導されるリンイリドに
    よるウィッティッヒ反応を使用して、ケトンをオレフィン3-(1-アルキルビニル)
    -1-(4-ニトロフェニル)-5-置換-1H-ピラゾールに変換する工程；及び （d）該オレフィンを還元条件下で反応させて3-アルキル-1-(4-アミノフェニ
    ル)-5-置換-1H-ピラゾールを得る工程； を含む前記製造方法。
  14. 【請求項１４】 医薬化合物を製造する際の中間体として有用な5-シアノピ
    ラゾールを製造する方法であって、 （a）3-アセチルピリジンとジエチルオキサレートとを、適当な溶媒中、塩基
    の存在下で反応させて2,4-ジオキソ-4-ピリジン-3-イル酪酸エチルエステルを得
    る工程； （b）該エステルとヒドラジンとを適当な溶媒中で縮合させて3,5-二置換ピラ
    ゾール, 3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチルエステルを形
    成する工程； （c）該3,5-二置換ピラゾールエチルエステルと適当な塩基とを、適当な溶媒
    中で反応させてピラゾールの１位でアニオンを形成する工程； （d）得られた１位にアニオンを有するピラゾールとフルオロニトロベンゼン
    とを反応させて、1-ニトロフェニル-3,5-二置換ピラゾールエチルエステル, 1-(
    4-ニトロフェニル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチルエ
    ステルを製造する工程； （e）1-ニトロフェニル-3,5-二置換ピラゾールエチルエステルを適当な溶媒中
    で適当な塩基により加水分解して、1-ニトロフェニル-3,5-二置換ピラゾールカ
    ルボン酸, 1-(4-ニトロフェニル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カル
    ボン酸を形成する工程； （f）1-ニトロフェニル-3,5-二置換ピラゾールカルボン酸と適当なクロロホル
    メートとを適当な塩基の存在下で反応させ、次いで水酸化アンモニムを添加する
    ことにより、1-ニトロフェニル-3,5-二置換ピラゾールカルボキシアミド, 1-(4-
    ニトロフェニル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシアミドを形
    成する工程；及び （g）得られたカルボキシアミドを適当な溶媒中で適当な脱水剤により脱水す
    ることにより、1-ニトロフェニル-3,5-二置換ピラゾールカルボニトリル, 1-(4-
    ニトロフェニル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリルを提供
    する工程； を含む前記製造方法。
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007528395A (ja) * 2004-03-09 2007-10-11 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 慢性炎症性疾患の治療のためのサイトカイン生成のインヒビターとしての３−‘４−複素環−１，２，３−トリアゾール−１−イル−ｎ−アリール−ベンズアミド
JP2007530594A (ja) * 2004-03-25 2007-11-01 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症及び免疫に関連する用途に用いられるアクリロニトリル誘導体
JP2008543970A (ja) * 2005-06-27 2008-12-04 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ピラゾールベースのｌｘｒモジュレーター
JP2009502816A (ja) * 2005-07-29 2009-01-29 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト 新規ヘテロ環状ＮＦ−κＢ阻害剤
JP4823218B2 (ja) * 2004-05-12 2011-11-24 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗−サイトカインヘテロ環式化合物
JP2012509274A (ja) * 2008-11-19 2012-04-19 シェーリング コーポレイション ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害薬
JP2013507351A (ja) * 2009-10-08 2013-03-04 リーゼン ファーマシューティカルズ エス．エー． カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのピラゾール誘導体モジュレータおよび非小細胞肺癌の治療方法
JP2013507350A (ja) * 2009-10-08 2013-03-04 リーゼン ファーマシューティカルズ エス．エー． カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのモジュレータとしてのピラゾール誘導体
JP2015527340A (ja) * 2012-07-30 2015-09-17 ザ オハイオ ステイト ユニバーシティ 抗菌性プロテインキナーゼインヒビター
JP2019512503A (ja) * 2016-03-17 2019-05-16 インダストリー−アカデミック コオペレイション ファウンデーション、ヨンセイ ユニバーシティ ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ抑制用新規化合物及びこれを含む組成物

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU751139B2 (en) 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
AU1317000A (en) * 1998-10-20 2000-05-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method of treating immunological disorders mediated by t-lymphocytes
EP1690854A1 (en) * 1999-03-12 2006-08-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic urea and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US6358945B1 (en) * 1999-03-12 2002-03-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
AU2004200240B2 (en) * 1999-03-12 2007-04-26 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
EP1466906A1 (en) * 1999-03-12 2004-10-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic urea and related compounds useful as anti-inflammatory agents
GB0001930D0 (en) * 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6451820B1 (en) 2000-03-23 2002-09-17 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenly)triazoles and their use as anti-inflammatory agents
AU2006225221B2 (en) * 2000-03-24 2008-11-20 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles, and the use thereof
WO2001072714A2 (en) * 2000-03-24 2001-10-04 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles as sodium channel blocker
WO2002053544A1 (en) * 2000-12-29 2002-07-11 Darwin Discovery Ltd. Pharmaceutical uses and synthesis of nicotinanilide-n-oxides
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6864255B2 (en) 2001-04-11 2005-03-08 Amgen Inc. Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use
JP2005501025A (ja) * 2001-06-29 2005-01-13 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害薬の使用方法
EP1438048A1 (en) * 2001-10-18 2004-07-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
WO2003080545A2 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Metabolex, Inc. Substituted phenylacetic acids
GB0215775D0 (en) * 2002-07-06 2002-08-14 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
WO2004020433A1 (ja) * 2002-08-27 2004-03-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 新規結晶
CA2505945A1 (en) * 2002-12-02 2004-06-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives useful as cox-i inhibitors
WO2004058709A1 (en) 2002-12-23 2004-07-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr8 inhibitors
TW200510311A (en) 2002-12-23 2005-03-16 Millennium Pharm Inc CCr8 inhibitors
US7491827B2 (en) 2002-12-23 2009-02-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Aryl sulfonamides useful as inhibitors of chemokine receptor activity
US7199259B2 (en) * 2003-06-20 2007-04-03 Metabolex, Inc. Resolution of α-(phenoxy)phenylacetic acid derivatives
JP4667384B2 (ja) * 2003-10-07 2011-04-13 レノビス， インコーポレイテッド イオンチャネルリガンドとしてのアミド誘導体および薬学的組成物、ならびにこれらを使用する方法
AU2005247473A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Metabolex, Inc. Substituted triazoles as modulators of PPAR and methods of their preparation
EP1749000A4 (en) * 2004-05-25 2009-12-30 Metabolex Inc BICYCLIC SUBSTITUTED TRIAZOLE AS PPAR MODULATORS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
WO2006062982A2 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea inhibitors of map kinases
EP1824843A2 (en) * 2004-12-07 2007-08-29 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
WO2006102645A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Biaryl derived amide modulators of vanilloid vr1 receptor
KR101007744B1 (ko) 2005-07-15 2011-01-14 제이에스알 가부시끼가이샤 질소 함유 방향족 화합물 및 그의 제조 방법
US7714131B2 (en) * 2005-09-23 2010-05-11 Metabolex, Inc. Process for the stereoselective preparation of (−)-halofenate and derivatives thereof
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
US20090227588A1 (en) * 2005-12-05 2009-09-10 Roman Wolfgang Fleck Substituted pyrazole compounds useful as soluble epoxide hyrolase inhibitors
WO2007081690A2 (en) * 2006-01-04 2007-07-19 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
EP2150543A2 (en) * 2007-04-24 2010-02-10 Solvay Pharmaceuticals B.V. Heterocyclic compounds with affinity to muscarinic receptors
US8084473B2 (en) 2007-04-24 2011-12-27 Solvay Pharmaceuticals B.V. Heterocyclic compounds with affinity to muscarinic receptors
EP2730568A1 (de) 2008-06-13 2014-05-14 Bayer CropScience AG Neue Amide und Thioamide als Schädlingsbekämpfungsmittel
WO2010048559A2 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Calcimedica Inc. Phenylpyrazole inhibitors of store operated calcium release
EP2942346B1 (en) 2009-02-17 2020-05-06 Syntrix Biosystems, Inc. Pyridinecarboxamides as cxcr2 modulators
EP2456760B1 (de) * 2009-07-23 2014-05-07 Bayer CropScience AG Verfahren zum herstellen von aryl-substituierten pyrazolen
JP2013503834A (ja) 2009-09-04 2013-02-04 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア １−フェニルピラゾールの製造方法
RU2012139491A (ru) * 2010-02-11 2014-03-20 Вандербилт Юниверсити Бензизоксазолы и азабензизоксазолы как аллостерические потенциаторы mglur4, композиции и способы лечения неврологических дисфункций
US10703722B2 (en) 2010-04-27 2020-07-07 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2011139489A2 (en) 2010-04-27 2011-11-10 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
JP2013525448A (ja) 2010-04-27 2013-06-20 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
ES2603032T3 (es) 2010-07-15 2017-02-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Compuestos de 3-piridil-heteroarilcarboxamida como pesticidas
WO2012027289A1 (en) * 2010-08-23 2012-03-01 Syntrix Biosystems Inc. Aminopyridine- and aminopyrimidinecarboxamides as cxcr2 modulators
MX337711B (es) 2010-08-27 2016-03-15 Calcimedica Inc Compuestos que modulan el calcio intracelular.
WO2012170931A2 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2013059677A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
IN2014MN02127A (ja) * 2012-05-02 2015-09-11 Lupin Ltd
WO2014059333A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
KR20160074543A (ko) 2013-10-17 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
US9102654B2 (en) * 2013-10-17 2015-08-11 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
US9108946B2 (en) 2013-10-17 2015-08-18 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
KR20160074540A (ko) 2013-10-17 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
KR20160074542A (ko) 2013-10-17 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
MX2016004941A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparacion de compuestos plaguicidas.
CA2925954A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
CA2946990A1 (en) * 2014-04-28 2015-11-05 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds and their use as dopamine d1 ligands
US9029556B1 (en) 2014-07-31 2015-05-12 Dow Argosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1H-pyrazol-1-yl)pyridine
EP3186230A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences, LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
EP3174856A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
WO2016028328A1 (en) 2014-08-19 2016-02-25 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
CN107074775A (zh) 2014-09-12 2017-08-18 美国陶氏益农公司 3‑(3‑氯‑1h‑吡唑‑1‑基)吡啶的制备方法
WO2016138472A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Calcimedica, Inc. Pancreatitis treatment
JP6738575B2 (ja) 2015-08-07 2020-08-12 カルシメディカ，インク． 脳卒中および外傷性脳損傷の処置のためのｃｒａｃチャネル阻害剤の使用
CN105820104B (zh) * 2016-03-10 2018-12-11 温州医科大学 一种具有抗炎作用的吲哚-2-酰胺类化合物及其在制备抗炎药物中的应用
CN110325036B (zh) 2016-12-29 2021-10-26 美国陶氏益农公司 用于制备杀虫化合物的方法
BR112019008372B1 (pt) 2016-12-29 2021-11-09 Dow Agrosciences Llc Processo para preparação de compostos pesticidas
US11555031B2 (en) 2017-03-20 2023-01-17 The Broad Institute, Inc. Compounds and methods for regulating insulin secretion
KR102426016B1 (ko) * 2020-01-07 2022-08-01 한국과학기술연구원 신규한 1-페닐-1h-피라졸 유도체 및 이의 용도
WO2024074436A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Gliapharm Sa Lactate enhancing compounds and uses thereof

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62230765A (ja) * 1986-03-18 1987-10-09 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 新規フエニル尿素類
JPH03141261A (ja) * 1989-09-22 1991-06-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
WO1996032382A1 (fr) * 1995-04-11 1996-10-17 Sanofi 1-phenylpyrazole-3-carboxamides actifs sur les recepteurs de la neurotensine
WO1997013755A1 (en) * 1995-10-09 1997-04-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3,5-trisubstituted pyrazoles for treament of inflammation
JPH09506632A (ja) * 1994-06-06 1997-06-30 ファイザー・インコーポレーテッド コルチコトロピン放出因子（ｃｒｆ）アンタゴニスト活性を有する置換ピラゾール
WO1997040019A1 (en) * 1996-04-24 1997-10-30 Celltech Therapeutics Limited 5-aminopyrazoles useful as selective inhibitors of the protein tyrosine kinase p56ick
JPH11240832A (ja) * 1997-10-13 1999-09-07 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd アミド若しくはアミン誘導体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5242940A (en) * 1987-05-29 1993-09-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active N-1 and C-5 heterocyclic pyrazoles and method for synthesizing the same
AU751139B2 (en) * 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62230765A (ja) * 1986-03-18 1987-10-09 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 新規フエニル尿素類
JPH03141261A (ja) * 1989-09-22 1991-06-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
JPH09506632A (ja) * 1994-06-06 1997-06-30 ファイザー・インコーポレーテッド コルチコトロピン放出因子（ｃｒｆ）アンタゴニスト活性を有する置換ピラゾール
WO1996032382A1 (fr) * 1995-04-11 1996-10-17 Sanofi 1-phenylpyrazole-3-carboxamides actifs sur les recepteurs de la neurotensine
WO1997013755A1 (en) * 1995-10-09 1997-04-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3,5-trisubstituted pyrazoles for treament of inflammation
WO1997040019A1 (en) * 1996-04-24 1997-10-30 Celltech Therapeutics Limited 5-aminopyrazoles useful as selective inhibitors of the protein tyrosine kinase p56ick
JPH11240832A (ja) * 1997-10-13 1999-09-07 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd アミド若しくはアミン誘導体

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007528395A (ja) * 2004-03-09 2007-10-11 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 慢性炎症性疾患の治療のためのサイトカイン生成のインヒビターとしての３−‘４−複素環−１，２，３−トリアゾール−１−イル−ｎ−アリール−ベンズアミド
JP4850824B2 (ja) * 2004-03-09 2012-01-11 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 慢性炎症性疾患の治療のためのサイトカイン生成のインヒビターとしての３−‘４−複素環−１，２，３−トリアゾール−１−イル−ｎ−アリール−ベンズアミド
JP2007530594A (ja) * 2004-03-25 2007-11-01 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症及び免疫に関連する用途に用いられるアクリロニトリル誘導体
JP4823218B2 (ja) * 2004-05-12 2011-11-24 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗−サイトカインヘテロ環式化合物
JP2008543970A (ja) * 2005-06-27 2008-12-04 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ピラゾールベースのｌｘｒモジュレーター
JP2009502816A (ja) * 2005-07-29 2009-01-29 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト 新規ヘテロ環状ＮＦ−κＢ阻害剤
JP2012509274A (ja) * 2008-11-19 2012-04-19 シェーリング コーポレイション ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害薬
JP2013507351A (ja) * 2009-10-08 2013-03-04 リーゼン ファーマシューティカルズ エス．エー． カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのピラゾール誘導体モジュレータおよび非小細胞肺癌の治療方法
JP2013507350A (ja) * 2009-10-08 2013-03-04 リーゼン ファーマシューティカルズ エス．エー． カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのモジュレータとしてのピラゾール誘導体
JP2016028037A (ja) * 2009-10-08 2016-02-25 リーゼン ファーマシューティカルズ エス．エー． カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのピラゾール誘導体モジュレータおよび非小細胞肺癌の治療方法
JP2018080176A (ja) * 2009-10-08 2018-05-24 リーゼン ファーマシューティカルズ エス．エー． カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのピラゾール誘導体モジュレータおよび非小細胞肺癌の治療方法
JP2015527340A (ja) * 2012-07-30 2015-09-17 ザ オハイオ ステイト ユニバーシティ 抗菌性プロテインキナーゼインヒビター
JP2019512503A (ja) * 2016-03-17 2019-05-16 インダストリー−アカデミック コオペレイション ファウンデーション、ヨンセイ ユニバーシティ ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ抑制用新規化合物及びこれを含む組成物
JP7010834B2 (ja) 2016-03-17 2022-02-10 チェックメイト セラピューティクス インコーポレイテッド ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ抑制用新規化合物及びこれを含む組成物

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