KR102426016B1 - 신규한 1-페닐-1h-피라졸 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

신규한 1-페닐-1h-피라졸 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 1-페닐-1H-피라졸 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로서, 구체적으로, 본 발명은 암세포에 대한 우수한 항 증식 효능을 나타내는 1-페닐-1H-피라졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체와, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 전이 및 증식성 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물, 및 암세포에 대한 항암 조성물에 관한 것으로서, 상기 화합물은 우수한 암세포 억제 활성 및 항증식 효능을 나타내므로, 암세포 저해는 물론이고 나아가 암 전이 및 증식성 질환의 예방 또는 암 치료에 유용하다.

Description

신규한 1-페닐-1H-피라졸 유도체 및 이의 용도{Novel 1-phenyl-1H-pyrazole derivatives and use thereof}
본 발명은 pS6K 인산화 저해 효과를 가지는 신규한 1-페닐-1H-피라졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
mTOR(the mammalian or mechanistic target of rapamycin)는 키나제(kinase) 단백질로 mTOR complexes 1 및 2 (mTORC1 및 mTORC2)의 2가지의 멀티단백질 복합체(multiprotein complex)를 형성한다. mTORC1은 세포와 조직의 생장에 매우 중요한 단백질 합성, 리보솜(ribosome) 생산, 지질생성(lipogenesis) 및 핵산 합성을 포함하는 다중 동화 작용(multiple anabolic pathways)에 관여한다. mTORC1은 오토파지(autophagy)가 일어나는 세포소기관인 리소좀(lysosome)의 형성을 억제하고 오토파지(autophagy)의 활성을 저해함으로 오토파지(autophagy)를 억제하는 역할을 한다. mTORC1은 이러한 모든 경로에 포함된 단백질을 인산화하여 단백질의 세포내 위치(subcellular localization) 또는 단백질의 활성을 변화시키는 역할을 한다. mTORC1 신호전달(signaling)은 Ras/Raf/MEK/ERK pathway나 포스포이노시티드 3-키나제(phosphoinositide 3-kinase; PI3K)/AKT(PKB) 그리고 ATP와 필수 아미노산의 세포 내 이용가능 여부에 따른 여러 가지 발암 경로(oncogenic pathway)에 의해서 활성화된다. mTORC1의 음성 하향 조절자(negative upstream regulator)는 TSC1과 TSC2를 포함하는 단백질 복합체이다. TSC1 또는 TSC2에 대한 유전자의 상실은 양성 종양의 특징을 갖는 결절성 경화증 복합체(tuberous sclerosis complex, TSC)를 유도한다.
mTORC1 신호전달은 세포의 단백질 합성기구인 진핵 개시 인자(eukaryotic initiation factor; eIF4E)를 조절한다. eIF4E의 발현의 증가는 다양한 인간 암에서 관찰된다. eIF4E-결합 단백질(4E-BPs)이라고 불리는 작은 인단백질(phosphoproteins)에 의해서 종양형성(tumorigenesis)이 저해되기 때문에 종양형성이 일어나기 위해서는 적절한 수준의 eIF4E가 필요하다. 4E-BPs는 mTORC1에 의해 인산화되고, 이것이 eIF4E로부터의 방출을 유도함으로써 eIF4E 억제를 완화시킨다. mTORC1과 단백질 합성의 활성화 및 리보솜 생산에 대한 다른 링크가 있다.
mTORC2는 mTORC1과 AKT(PKB), SGK1을 포함한 기질(substrate)로 구별된다. mTORC2에 대한 특이적인 저해제가 없으며, mTORC2의 조절에 대해서는 mTORC1보다 덜 알려져 있다. mTORC2는 PI3K pathway와 연관되어 있으며, 예를 들어, 억제 단백질(suppressor protein)인 PTEN이 결여된 암에서 빈번하게 제대로 조절되지 않는다. 여러 발암 경로(oncogenic pathways)와 발암유전자(oncogene) 또는 종양 억제 유전자(tumor suppressor gene)가 mTOR 신호전달과 연관되어 있으며, 모든 인간 암의 약 70%에서 mTORC1의 기능이 과도하게 활성화되어 있다.
라파마이신(Rapamycin)은 T-세포 활성화를 차단하여 신장이식거부 반응을 예방하기 위한 면역억제제로 사용되었다. 라파마이신은 mTOR의 효소활성을 직접적으로 저해하지는 않는다. 라파마이신은 mTORC1에 특이적인 저분자 단백질인 FKBP12에 결합하지만, mTORC2에는 결합하지 않는다. 결과적으로 라파마이신은 mTORC1의 몇 가지 기능만을 저해한다. mTORC1과 mTORC2를 조절하는 것이 암세포에서 세포생장과 생존에 매우 중요하다고 알려져 있으나, 항암제로서 라파마이신과 라파마이신 유도체(rapalogs)를 적용하여 mTORC1의 몇 가지 기능만을 매우 제한적으로 저해할 수 있다. 4E-BP1은 mTORC1이 세포 증식을 조절하는 기질이므로, 라파마이신에 대한 4E-BP1의 인산화의 저항성으로 라파마이신의 효율이 떨어질 수 있다.
mTOR의 FAT, FATC 및 키나아제 도메인은 PI3K 관련 키나아제(PI3K-related kinases, PIKK)와 구조적 유사성이 널리 보존되어 있다. 결과적으로, PI3K 저해제들은 두 개의 mTOR 복합체의 활성화를 효율적으로 저해할 수 있다.
이중 mTOR/PI3K 억제제 NVP-BEZ235는 생체 내에서 강력한 항-종양 활성을 나타낼 뿐만 아니라 그 저해효과는 MEK/ERK 억제제와 같은 다른 분열 촉진 경로에 대한 억제제와의 병용투여에 의해 더욱 강화될 수 있다.
라파마이신이 mTORC1의 모든 기능에 영향을 미치기 부족하기 때문에 항암치료에 사용하기는 부족하기 때문에 새로이 개발된 화합물은 mTOR에 대하여 ATP-경쟁적인 저해제로 mTORC1에 의한 모든 인산화를 저해하지만, mTORC2에도 영향을 미친다. 이러한 저해제들은 PI3K 저해제보다도 mTOR의 활성에 대하여 훨씬 낮은 50% 최대 억제농도(half-maximal inhibitory concentration; IC50)를 나타낸다. PP242가 가장 최초의 mTOR 저해제이며, 4E-BP1(Thr3/Thr46)에서 라파마이신-저항 사이트(rapamycin-resistant site)의 인산화가 PP242에 의해서 효율적으로 저해되어 mTORC1이 완벽하게 저해된다. PP242는 라파마이신-저항 PKB-작용 종양 형성에 대해서도 효과가 있다.
두 종류의 mTOR 복합체의 활성을 매우 우수하게 저해함에도 불구하고 ATP-경쟁적 mTOR 저해제는 여전히 암에 대하여 효과적이지 못하다. mTORC의 저해는 상향 신호전달 경로(upstream signaling pathway)를 통하여 수많은 피드백 루프(feedback loop)를 촉진하기 때문에 결과적으로 암세포의 생존과 전이를 촉진할 수 있다. mTOR 신호전달은 건강한 조직을 유지하기 위해 정상세포에서 세포 생장과 저해에 필수적이기 때문에 이를 저해하게 되면 정상세포에도 영향을 미친다.
mTORC1 신호전달은 암에서 중요하지만 안정성과 효율 측면에서 mTORC1을 타겟팅하는 것은 한편으로 매우 도전적이다. mTORC1에 의해 조절되는 주요 표적 중에 하나인 eIF4E는 암에서 종종 높은 수준으로 발현된다. 만약 eIF4E의 수준이 mTORC1-조절 억제제에 의해서 증가한다면, mTORC1의 억제는 eIF4E 기능을 제한하는데 효과적이지 않을 것으로 예상된다. mTORC1의 하류(downstream)를 표적화하여 연관된 세포신호전달을 저해하는 것이 하나의 방법이다. rpS6을 인산화시키는 키나제는 mTORC1에 의해 인산화되고 활성화된다. 포유동물에는 두 개의 유전자가 있는데, 각각 S6K1과 S6K2라고 하며, 각각은 두 개의 단백질 이소형을 발생시킨다. rpS6의 인산화의 기능적 중요성은 불분명하지만, S6K1은 세포 증식 조절의 주요 과정인 리보솜 생합성을 조절하여 세포 성장(크기)를 조절하는 것으로 알려져 있다.
상기와 같은 이유로, 현재까지 개발된 기존 mTOR 저해제들과는 다른 새로운 기전의 항암 제제의 개발이 요구되고 있다.
한국등록특허 제10-1947152호 (2019.02.01 등록)
본 발명은 신규한 1-페닐-1H-피라졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체, 상기 1-페닐-1H-피라졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체를 유효성분으로 포함하는 암 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하고자 한다.
상기 과제의 해결을 위해, 본 발명은 신규한 1-페닐-1H-피라졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 1-페닐-1H-피라졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 1-페닐-1H-피라졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 신규한 1-페닐-1H-피라졸 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 pS6K 인산화 저해하는 능력이 우수하다. 따라서 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 암 질환의 치료, 예방 및 경감을 목적으로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 낮은 세포독성을 보이면서 암세포에 대하여 선택적으로 높은 억제 활성 및 항증식 효과를 나타내므로, 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 처치에 의해 치료, 예방 및 경감될 수 있는 암질환은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암(백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군 포함), 림프종(호치킨병, 비호치킨림프종 포함), 건선, 또는 섬유선종 등이 포함될 수 있다.
이에, 본 발명자들이 개발하고자 설계한 mTOR 저해제는 기존 mTOR저해제들과는 다른 새로운 기전으로 난치성 대장암과 삼중음성유방암(Triple Negative Breast Cancer; TNBC) 치료제로서 가능성이 있는 화합물이며, Leucyl-tRNA Synthetase (LRS)와 RagD의 단백질-단백질 결합을 저해하여 mTOR 활성을 억제한다. LRS가 리소좀(lysosome)으로 이동하는 것을 저해함으로 mTOR의 활성을 억제한다. 특히 LRS와 mTOR는 대장암 및 삼중음성유방암 환자에서 높은 발현양상을 보이고 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1-페닐-1H-피라졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020001667253-pat00001
상기 화학식 1에서,
A는 수소 또는 (C1~C6)알킬이고,
B는 수소, (C1~C6)알킬, 할로겐 또는 CF3이고,
C는 수소, (C1~C6)알킬 또는 할로겐이고,
D는 수소 또는 (C1~C6)알킬이고,
E는 탄소 또는 질소이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1~C6)알킬 또는 할로겐이고,
X는 아마이드, 리버스아마이드, 설폰아마이드, 리버스설폰아마이드, (C1~C4)알킬설폰아마이드, 카르보닐 또는 ((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메틸)설폰아마이드이고,
Y는 산소 또는 아미노이고,
Z는 수소; 할로겐; 페닐; 아세틸; (3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)(C1~C4)알킬; 할로겐, (C1~C2)알콕시, (C1~C2)알킬, 나이트로, 사이아노, 트라이플루오르메틸 또는 트라이플루오르메톡시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 벤질; 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 (피리딘-4-일)(C1~C4)알킬; 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 (피리딘-3-일)(C1~C4)알킬; (1-메틸-1H-피라졸-3-일)(C1~C4)알킬; 메틸, 2-페녹시에틸, 사이클로헥실 또는 (2-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노(C1~C4)알킬; 사이클로프로필(C1~C4)알킬; 사이클로프로필아미노(C1~C4)알킬; (C1~C2)알킬 또는 (C1~C2)알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아닐리노(C3~C4)알킬; 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 사이아졸-5-일(C1~C4)알킬; 사이아졸-2-일(C1~C4)알킬; 퓨란-3-일(C1~C4)알킬; 벤조[d]사이아졸-2-일(C1~C4)알킬); 퓨란-2-일(C1~C4)알킬; 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 사이오펜-2-일(C1~C4)알킬; 1-메틸-1H-피라졸-4-일(C1~C4)알킬; (C1~C2)알킬, (C1~C2)알콕시 또는 할로겐에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 1H-피라졸-3-일(C1~C4)알킬; (C1~C2)알킬, (C1~C2)알콕시 또는 할로겐에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 1H-피라졸-5-일(C1~C4)알킬; 할로(C1~C4)알킬; 트라이플루오르로 치환되거나 치환되지 않은 페닐아미노(C1~C2)알킬; 몰폴리노(C1~C4)알킬; 벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸-5-일(C1~C4)알킬; (C1~C2)알킬, 터트-뷰틸, 아세틸 또는 피리딘-2-일로 치환되거나 치환되지 않은 피페라진-1-일(C1~C4)알킬; 할로겐, 트라이플루오로메틸 또는 나이트로로 치환되거나 치환되지 않은 벤조일; 시나모일; 나프토일; 사이오펜카르보닐; 할로겐, 나이트로, 아세트아미도로 치환되거나 치환되지 않은 벤젠설포닐; 또는 테트라하이드로-2H-피란-4-일이고,
n은 0 또는 1이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 1-페닐-1H-피라졸 유도체 화합물에서,
A는 수소 또는 (C1~C6)알킬이고,
B는 수소, (C1~C6)알킬 또는 할로겐이고,
C는 수소, (C1~C6)알킬 또는 할로겐이고,
D는 수소 또는 (C1~C6)알킬이고,
E는 탄소 또는 질소이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1~C6)알킬 또는 할로겐이고,
X는 아마이드 또는 리버스아마이드이고,
Y는 산소 또는 아미노이고,
Z는 수소; 할로겐; 페닐; 아세틸; (3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)(C1~C4)알킬; 할로겐, (C1~C2)알콕시, (C1~C2)알킬, 나이트로, 사이아노 또는 트라이플루오르메톡시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 벤질; 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 (피리딘-4-일)(C1~C4)알킬; 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 (피리딘-3-일)(C1~C4)알킬; (1-메틸-1H-피라졸-3-일)(C1~C4)알킬; 메틸, 2-페녹시에틸 또는 사이클로헥실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노(C1~C4)알킬; 사이클로프로필(C1~C4)알킬; 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 사이아졸-5-일(C1~C4)알킬; 벤조[d]사이아졸-2-일(C1~C4)알킬); (C1~C2)알킬, 터트-뷰틸 또는 아세틸로 치환되거나 치환되지 않은 피페라진-1-일(C1~C4)알킬; 몰폴리노(C1~C4)알킬; 또는 사이클로프로필아미노(C1~C4)알킬이고,
n은 0 또는 1일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
보다 바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 1-페닐-1H-피라졸 유도체 화합물은 하기 화합물번호 1 내지 154로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 화합물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
(화합물번호 1): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐아세테이트
(화합물번호 2): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 3): 4-((4-클로로-2-메틸벤질)옥시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
(화합물번호 4): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3,5-다이메톡시벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 5): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 6): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2,6-다이메틸벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 7): 4-(벤질옥시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
(화합물번호 8): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3-나이트로벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 9): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(피리딘-4-일메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 10): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2,6-다이플루오르벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 11): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-플루오르피리딘-3-일)메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 12): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-클로로피리딘-3-일)메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 13): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 14): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 15): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(사이클로프로필메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 16): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2,6-다이클로로벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 17): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3-메톡시벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 18): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(피리딘-3-일메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 19): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3-플루오르피리딘-4-일)메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 20): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(사이아졸-5-일메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 21): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(퓨란-3-일메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 22): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-클로로벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 23): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-클로로벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 24): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3-클로로벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 25): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-나이트로벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 26): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-나이트로벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 27): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3,5-다이브로모)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 28): 4-((4-브로모벤질)옥시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
(화합물번호 29): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 30): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-플루오르벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 31): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-플루오르-6-나이트로벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 32): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-(트라이플루오르메틸)벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 33): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 34): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 35): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-사이아노-2-플루오르벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 36): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-(트라이플루오르메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 37): 4-(벤조[d]사이아졸-2-일메톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
(화합물번호 38): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(퓨란-2-일메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 39): 4-((2-브로모사이아졸-5-일)메톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
(화합물번호 40): 4-((5-브로모사이오펜-2-일)메톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
(화합물번호 41): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸일-4-일)메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 42): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸일-5-일)메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 43): 4-((4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
(화합물번호 44): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 45): 4-(2-브로모메톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
(화합물번호 46): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(2-((4-(트라이플루오르메톡시)페닐)아미노)에톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 47): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(2-(페닐아미노)에톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 48): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 49): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(2-몰폴리노에톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 50): 4-(3-브로모프로폭시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
(화합물번호 51): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
(화합물번호 52): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(3-몰폴리노프로폭시)벤즈아마이드
(화합물번호 53): 4-((4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐아세테이트
(화합물번호 54): N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-하이드록시벤즈아마이드
(화합물번호 55): N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(사이아졸-5-일메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 56): N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(사이아졸-2-일메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 57): N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-브로모사이아졸-5-일)메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 58): N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((5-브로모사이오펜-2-일)메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 59): 4-(벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸-5-일메톡시)-N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
(화합물번호 60): N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 61): N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 62): N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 63): 4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)벤즈아마이드
(화합물번호 64): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)카바모일)페닐아세테이트
(화합물번호 65): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((4-사이아노-2-플루오르벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 66): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((2-(트라이플루오르메톡시)벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 67): 4-(벤조[d]사이아졸-2-일메톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)벤즈아마이드
(화합물번호 68): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 69): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 70): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 71): 4-((4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)벤즈아마이드
(화합물번호 72): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 73): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((2-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 74): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((3-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 75): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((4-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 76): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(3-(사이클로프로필아미노)프로폭시)벤즈아마이드
(화합물번호 77): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 78): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 79): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(2-몰폴리노에톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 80): 4-(2-브로모에톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)벤즈아마이드
(화합물번호 81): 4-(3-브로모프로폭시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)벤즈아마이드
(화합물번호 82): 터트-뷰틸 4-(3-(4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-트라이플루오르페닐)카바모일)페녹시)프로필)피페라진-1-카복시레이트
(화합물번호 83): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(3-(피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드 하이드로클로라이드
(화합물번호 84): 4-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)벤즈아마이드
(화합물번호 85): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)뷰톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 86): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
(화합물번호 87): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(3-몰폴리노프로폭시)벤즈아마이드
(화합물번호 88): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
(화합물번호 89): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(3-(4-에티닐피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
(화합물번호 90): 4-(3-아미노프로폭시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)벤즈아마이드
(화합물번호 91): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(3-((2-페녹시에틸)아미노)프로폭시)벤즈아마이드
(화합물번호 92): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(3-(사이클로헥실아미노)프로폭시)벤즈아마이드
(화합물번호 93): 4-(3-((((3S,4R,5S)-5-(2-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)프로폭시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)벤즈아마이드
(화합물번호 94): 4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)벤젠설폰아마이드
(화합물번호 95): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)벤젠설폰아마이드
(화합물번호 96): N-(3-클로로-4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-5-플루오르페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
(화합물번호 97): N-(3-클로로-4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-5-플루오르페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
(화합물번호 98): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3,5-다이플루오르페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
(화합물번호 99): N-(4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-5-플루오르-2-메틸페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
(화합물번호 100): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-5-플루오르-2-메틸페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
(화합물번호 101): N-(4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-메틸페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
(화합물번호 102): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-메틸페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
(화합물번호 103): 4-((4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐아세테이트
(화합물번호 104): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-yl)페닐)-4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 105): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 106): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 107): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 108): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-사이아노-2-플루오르벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 109): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-(트라이플루오르메톡시)벤질)옥시)벤즈아마이드
(화합물번호 110): 4-(벤조[d]사이아졸-2-일메톡시)-N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
(화합물번호 111): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 112): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(사이아졸-5-일메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 113): 4-(2-브로모에톡시)-N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
(화합물번호 114): 4-(3-브로모프로폭시)-N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
(화합물번호 115): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(3-몰폴리노프로폭시)벤즈아마이드
(화합물번호 116): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 117): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
(화합물번호 118): 4-((4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐아세테이트
(화합물번호 119): (1s,4s)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-사이아노-2-플루오르벤질)옥시)사이클로헥세인-1-카복스아마이드
(화합물번호 120): (1s,4s)-4-(벤조[d]사이아졸-2-일메톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)사이클로헥세인-1-카복스아마이드
(화합물번호 121): (1s,4s)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-(트라이플루오르메톡시)벤질)옥시)사이클로헥세인-1-카복스아마이드
(화합물번호 122): (1s,4s)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-사이아노벤질)옥시)사이클로헥세인-1-카복스아마이드
(화합물번호 123): (1s,4s)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-사이아노-2-플루오르벤질)옥시)사이클로헥세인-1-카복스아마이드
(화합물번호 124): (1s,4s)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-사이아노벤질)옥시)사이클로헥세인-1-카복스아마이드
(화합물번호 125): (1s,4s)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-사이아노벤질)옥시)사이클로헥세인-1-카복스아마이드
(화합물번호 126): (1s,4s)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-(트라이플루오르메톡시)벤질)옥시)사이클로헥세인-1-카복스아마이드
(화합물번호 127): N-(3-플루오르-4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
(화합물번호 128): N-(3-플루오르-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
(화합물번호 129): N-(3-플루오르-4-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
(화합물번호 130): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메틸)아미노)벤즈아마이드
(화합물번호 131): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 4-플루오르벤조에이트
(화합물번호 132): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 4-(트라이플루오르메틸)벤조에이트
(화합물번호 133): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 시나메이트
(화합물번호 134): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 1-나프토에이트
(화합물번호 135): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 4-나이트로벤조에이트
(화합물번호 136): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 2-클로로벤조에이트
(화합물번호 137): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 벤조에이트
(화합물번호 138): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 3-클로로벤조에이트
(화합물번호 139): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 사이오펜-2-카복실레이트
(화합물번호 140): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 4-나이트로벤젠설폰네이트
(화합물번호 141): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 4-아세트아미도벤젠설포네이트
(화합물번호 142): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 3-브로모벤젠설포네이트
(화합물번호 143): N-(4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)벤즈아마이드
(화합물번호 144): 4-((4-클로로벤질)옥시)-N-(4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
(화합물번호 145): 4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)-N-(4-(4-아이오도-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
(화합물번호 146): 4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)-N-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오르메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
(화합물번호 147): N-(4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-플루오르벤즈아마이드
(화합물번호 148): N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-플루오르벤즈아마이드
(화합물번호 149): 4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(2-페녹시에틸)벤젠설폰아마이드
(화합물번호 150): 4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(2-페녹시에틸)벤젠설폰아마이드
(화합물번호 151): 4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-N-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메틸)벤젠설폰아마이드
(화합물번호 152): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)-N-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메틸)벤젠설폰아마이드
(화합물번호 153): 1-(4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)유레아
(화합물번호 154): N-(4-클로로-3-(트라이플루오르메틸)페닐)-4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)벤즈아마이드
본 발명에서 치환기에 대한 정의에서, 용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 "포화 알킬 (saturated alkyl)" 이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 "불포화 알킬 (unsaturated alkyl)" 일 수 있다. "알케닐 (alkenyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, "알키닐 (alkynyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우에 각각 고리형, 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
용어 '아릴'은 단독으로 또는 다른 래디칼과 조합하여, 방향족, 포화 또는 불포화될 수 있는 제2의 5 또는 6원성 카보사이클릭기와 추가로 융합된 수 있는, 탄소 원자 6개를 포함하는 카보사이클릭 방향족 단환식 기를 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, 인다닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테프라히아드로나프틸 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 아릴은 방향족 고리 상의 적정 위치에서 다른 기와 연결될 수 있다.
용어 '알콕시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -O-알킬)를 의미한다. 알콕시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 (C1-C6)알콕시기, 예컨대 -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-2-메틸-1-프로필, -O―2-메틸-2-프로필, -O―2-메틸-1-부틸, -O-3-메틸-1-부틸, -O-2-메틸-3-부틸, -O-2,2-디메틸-1-프로필, -O―2-메틸-1-펜틸, 3-O-메틸-1-펜틸, -O-4-메틸-1-펜틸, -O-2-메틸-2-펜틸, -O-3-메틸-2-펜틸, -O-4-메틸-2-펜틸, -O-2,2-디메틸-1-부틸, -O-3,3-디메틸-부틸, -O-2-에틸-1-부틸, -O-부틸, -O-이소부틸, -O-t-부틸, -O-펜틸, -O-이소펜틸, -O-네오펜틸 및 -O-헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 '페녹시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 페닐기 (즉, -O-아릴)를 의미한다. 페녹시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로젠; 알킬기; 아릴기 및 헤테로 아릴기로 치환될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '아미노기'는 질소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -NH- 또는 -N-알킬)를 의미한다. 아민기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 아민기의 예로는 (C1-C6)아미노기, 예컨대 -NH-메틸, -NH-에틸, -NH-프로필, -NH-이소프로필, -NH-2-메틸-1-프로필, -NH―2-메틸-2-프로필, -NH―2-메틸-1-부틸, -NH-3-메틸-1-부틸, -NH-2-메틸-3-부틸, -NH-2,2-디메틸-1-프로필, -NH―2-메틸-1-펜틸, 3-NH-메틸-1-펜틸, -NH-4-메틸-1-펜틸, -NH-2-메틸-2-펜틸, -NH-3-메틸-2-펜틸, -NH-4-메틸-2-펜틸, -NH-2,2-디메틸-1-부틸, -NH-3,3-디메틸-부틸, -NH-2-에틸-1-부틸, -NH-부틸, -NH-이소부틸, -NH-t-부틸, -NH-펜틸, -NH-이소펜틸, -NH-네오펜틸, -NH-헥실, -N,N-디메틸, -N-메틸-N-에틸, -N-메틸-N-프로필, -N-메틸-이소프로필, -N-메틸-N-부틸, -N-메틸-N-이소부틸, -N-메틸-N-펜틸, -N-메틸-N-이소펜틸, N-메틸-N-헥실, N-메틸-N-이소헥실, -N,N-디에틸, -N-에틸-N-프로필, -N-에틸-N-이소프로필, -N-에틸-N-부틸, -N-에틸-N-이소부틸, -N-에틸-N-펜틸, -N-에틸-N-이소펜틸, -N-에틸-N-헥실, , -N-에틸-N-이소헥실, -N,N-디프로필, -N-프로필-N-이소프로필, -N-프로필-N-부틸, -N-프로필-N-이소부틸, -N-프로필-N-펜틸, -N-프로필-N-이소펜틸, -N-프로필-N-헥실, -N-프로필-N-이소헥실, -N,N-디부틸, -N-부틸-N-이소부틸, -N-부틸-N-펜틸, -N-부틸-N-이소펜틸, -N-부틸-N-헥실, -N-부틸-N-이소헥실, -N,N-디펜틸, -N-펜틸-N-헥실, -N-펜틸-N-이소헥실, -N,N-디헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 '할로겐기'는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 '헤테로사이클기'는 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로방향족 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 상기 헤테로사이클릴기는 피롤리딘, 퓨란기, 몰폴린기, 피페라진 및 피페리딘기를 포함할 수 있고, 더욱 바람직하게는 피롤리딘기, 피페리딘기, 피페라진기, 및 몰포린기를 포함할수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '헤테로아릴기'은 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로방향족 화합물을 의미한다. 바람직하게는 상기 헤테로아릴기는, 피리딘기, 피라진기, 피리미딘기, 피리다진기, 피라졸기, 이미다졸기, 트리아졸기, 인돌기, 옥사디아졸기, 싸이아디아졸기, 퀴놀린, 이소퀴놀린기, 아이속사졸기, 옥사졸기, 싸이아졸기롤기, 피롤기를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 1-페닐-1H-피라졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학조성물은 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 암 질환의 치료, 예방 및 경감을 목적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 약학조성물의 처치에 의해 예방, 치료 또는 경감될 수 있는 암질환은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암(백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군 포함), 림프종(호치킨병, 비호치킨림프종 포함), 건선, 또는 섬유선종 등이 포함될 수 있다.
상기 약학 조성물은 마우스, 토끼, 랫트, 기니피그, 또는 햄스터와 같은 실험 동물 또는 인간을 포함한 영장류 등에 적용될 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 인간을 포함한 영장류, 더욱 바람직하게는 인간에 적용될 수 있다.
본 명세서에서, '치료'는 증상의 경감 또는 개선, 질환의 범위의 감소, 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태의 개선, 경감 또는 안정화, 부분적 또는 완전한 회복, 생존의 연장 기타 다른 이로운 치료 결과 등을 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등의 가용화제를 사용할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 투여를 위해서 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1 종 이상 포함하여 약학 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 약제 제제 형태는 과립제, 산제, 피복정, 정제, 캡슐제, 좌제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 및 활성 화합물의 서방출형 제제 등이 될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 유효성분의 유효량은 질환의 예방 또는 치료 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 1-페닐-1H-피라졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 건강기능식품 조성물은 유효성분 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물에 함유된 유효성분의 유효용량은 상기 약학조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<합성방법>
[대표 합성방법 1]
Figure 112020001667253-pat00002
단계 1: 3,5-다이메틸-1-(4-나이트로페닐)-1H-피라졸
Figure 112020001667253-pat00003
둥근 바닥플라스크에 p-톨리하이드라진 하이드로클로라이드 (20.0 g, 0.105 mol), 펜테인-2,4-다이온 (16 mL, 0.158 mol)을 넣고, 글리세롤:물 (1:1, 400 mL)을 넣어 녹였다. 90 oC에서 1 시간 교반 후에 반응이 종료되면, 상온으로 냉각하였다. 그 후에 포화 소듐바이카보네이트 수용액으로 씻어주고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였고, 소금물로 씻어 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 헥세인을 이용하여 고체화하고, 필터하였고, 건조하여 노란색의 목적화합물 (21.91 g, 80%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z 218 [M + H]+.
단계 2: 4-(3,5-다이-1H-피라졸-1-일)아닐린
Figure 112020001667253-pat00004
둥근 바닥플라스크에 철가루 (12.89 g, 230.2 mmol), 암모늄클로라이드 (12.31 g, 230.2 mmol), 3,5-다이메틸-1-(4-나이트로페닐)-1H-피라졸 (5.0 g, 23.02 mmol)을 넣고, 테트라하이드로퓨란/메탄올/물 (2:1:1, 300 mL)을 넣어 녹였다. 80 oC에서 3 시간 교반 후에 반응이 종료되면, 상온으로 냉각하였다. 반응이 종결되면, 셀라이트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 후에 소금물로 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하여 밝은 노란색의 목적화합물 (3.88 g, 90%)을 얻었다.
단계 3: 4-((4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐아세테이트
Figure 112020001667253-pat00005
둥근바닥플라스크에 4-(3,5-다이-1H-피라졸-1-일)아닐린 (239 mg, 1.28 mmol), 트라이에틸아민 (0.7 mL, 4.007 mmol)을 넣고, 다이클로로메세인 (5 mL)을 넣어 녹였다. 그 후 준비된 4-(클로로카보닐)페닐아세테이트를 다이클로로메세인에 녹여 0 oC에서 천천히 적가하였다. 상온에서 1 시간 교반 후에 반응이 종결되면, 소듐바이카보네이트 수용액으로 씻어주고, 소금물로 씻어 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 다이에틸이서를 이용하여 고체화하고, 필터하였고, 건조하여 흰색의 목적화합물 (379 mg, 85%) 을 얻었다. LCMS (ESI) m/z 350 [M + H]+.
단계 4: 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐아세테이트
Figure 112020001667253-pat00006
둥근바닥플라스크에 4-((4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐아세테이트 (4.0 g, 0.012 mol), N-클로로석신이미드 (3.0 g, 0.022 mol)을 넣고, 아세톤 (80 mL)을 넣어 녹였다. 45 oC에서 2 시간 소니케이션하에서 교반 후에 반응이 종료되면, 에틸아세테이트를 사용하여 묽혀주고, 소금물로 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 다이에틸이서를 이용하여 고체화하고, 필터하였고, 건조하여 흰색의 목적화합물 (3.6 g, 82%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z 384 [M + H]+.
단계 5: N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-하이드록시벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00007
둥근바닥플라스크에 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐아세테이트 (2.3 g, 0.006 mol)을 넣고, 메탄올 (100 mL)을 넣어 녹였다. 포타슘카보네이트 (2.4 g, 0.018 mol)을 넣고, 상온에서 2 시간 교반하였다. 반응이 종결되면, 물과 다이클로로메세인으로 묽힌 후에, 유기층을 소금물로 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 다이에틸이서를 이용하여 고체화하고, 필터하였고, 건조하여 흰색의 목적화합물 (1.97 g, 96%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z 342 [M + H]+.
단계 6:
Figure 112020001667253-pat00008
방법1: 둥근바닥플라스크에 N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-하이드록시벤즈아마이드 (50.0 mg, 1 eq.) 을 넣고, 테트라하이드로퓨란 (3 mL)을 넣어 녹였다. 그 후 알맞은 알코올 유도체 (3 eq), 트라이페닐포스핀 (3 eq), DIAD (3 eq.)을 넣어 주었다. 45 oC에서 6 시간 교반 후 반응이 종결되면, 물과 에틸아세테이트/테트라하이드로퓨란으로 묽혀주었다. 유기층을 소금물로 씻어주고, 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피법 (테트라하이드로퓨란:헥세인 = 1:2)으로 정제하여 흰색의 목적화합물을 얻었다.
방법2: 둥근바닥플라스크에 N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-하이드록시벤즈아마이드 (50.0 mg, 1 eq.)을 넣고, 아세톤 (4 mL)을 넣어 녹였다. 그 후 알맞은 알킬 할라이드 (1.4 eq)와 포타시움카보네이트 (2.5 eq)을 첨가하였다. 65 oC에서 3-6 시간 교반 후 반응이 종결되면, 물과 에틸아세테이트/테트라하이드로퓨란으로 묽혀주었다. 유기층을 소금물로 씻어주고, 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피법 (테트라하이드로퓨란:헥세인 = 1:2)으로 정제하여 흰색의 목적화합물을 얻었다.
[대표 합성방법 2]
Figure 112020001667253-pat00009
단계 1:
Figure 112020001667253-pat00010
둥근바닥플라스크에 N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-하이드록시벤즈아마이드 (1 당량), 알맞은 브로모유도체 (2 당량)를 넣고, 아세톤 (4 mL)을 넣어 녹였다. 그 후 포타슘카보네이트 (2 eq), 18-crown-6 (0.2 eq)을 넣고, 60 oC에서 3-6 시간 교반하였다. 반응이 종결되면, 물과 에틸아세테이트/테트라하이드로퓨란으로 묽혀주었다. 유기층을 소금물로 씻어주고, 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피법 (테트라하이드로퓨란:헥세인 = 1:2)으로 정제하여 흰색의 목적화합물을 얻었다.
단계 2:
Figure 112020001667253-pat00011
둥근바닥플라스크에 알맞은 단계 1의 목적화합물 (50 mg, 1 당량)을 DMF (2 mL)를 넣어 녹였다. 그 후 아민 유도체 (2 eq), KI (1.2 eq), 다이아이소프로필에틸아민 (5.0 eq)을 첨가하고, 60 oC에서 2 시간 교반하였다. 반응이 종결되면, 물과 에틸아세테이트/테트라하이드로퓨란으로 묽혀주었다. 유기층을 소금물로 씻어주고, 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피법 (메탄올:다이클로로메세인 = 1:10)으로 정제하여 흰색의 목적화합물을 얻었다.
[대표 합성방법 3]
Figure 112020001667253-pat00012
단계 1: N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-하이드록시벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00013
6 번 화합물 (1.0 g, 2.86 mmol), N-브로모석신이미드 (0.612 g, 3.44 mmol)을 아세톤 (50 mL)을 넣어 녹였다. 45 oC에서 1 시간 소니케이션하에서 교반 후에 반응이 종료되면, 에틸아세테이트를 사용하여 묽혀주고, 소금물로 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 다이에틸이서를 이용하여 고체화하고, 필터하였고, 건조하여 흰색의 목적화합물 (1.1 g, 90%)을 얻었다. 그 후 메탄올 (50 mL)을 첨가하여 녹이고, 포타슘카보네이트 (1.064 g, 7.71 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 1 시간 교반 후 반응이 종결되면, 다이클로로메세인을 사용하여 묽혀주고, 소금물로 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 다이에틸이서를 이용하여 고체화하고, 필터하였고, 건조하여 흰색의 목적화합물 (0.94 g, 95%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z 386 [M + H]+.
단계 2:
Figure 112020001667253-pat00014
대표 합성방법 1의 단계 6 반응과 실험방법은 동일하다.
[대표 합성방법 4]
Figure 112020001667253-pat00015
단계 1: 1-(2-플루오르-4-나이트로페닐)-3,5-다이메틸-1H-피라졸
Figure 112020001667253-pat00016
둥근바닥플라스크에 (2-플루오르-4-나이트로페닐)하이드라진 (7.0 g, 0.041 mol), 펜테인-2,4-다이온 (8.18 g, 0.082 mol)을 넣고, 에탄올 (100 mL)을 넣어 녹였다. 그 후 6 N HCl 수용액 (17 mL, 0.102 mol)을 첨가하고, 90 oC에서 4 시간 교반하였다. 반응이 종결되면, 상온으로 냉각하고, 물과 에틸아세테이트로 묽혀주었고, 소듐바이카보네이트 수용액을 사용하여 중화하였다. 유기층을 소금물로 씻어주고, 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 다이에틸이서와 헥세인을 이용하여 고체화하고, 필터하였고, 건조하여 노란색의 목적화합물 (5.77 g, 60%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z 236 [M + H]+.
단계 2: 4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르아닐린
Figure 112020001667253-pat00017
대표 합성방법 1의 단계 2 반응과 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI) m/z 206 [M + H]+.
단계 3: 4-((4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)카바모일)페닐 아세테이트
Figure 112020001667253-pat00018
대표 합성방법 1의 단계 3 반응과 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI) m/z 368 [M + H]+.
단계 4: 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)카바모일)페닐 아세테이트
Figure 112020001667253-pat00019
대표 합성방법 1의 단계 4 반응과 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI) m/z 403 [M + H]+.
단계 5: N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-하이드록시벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00020
대표 합성방법 1의 단계 5 반응과 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI) m/z 360 [M + H]+.
단계 6:
Figure 112020001667253-pat00021
대표 합성방법 1의 단계 6 반응과 실험방법은 동일하다.
[대표 합성방법 5]
Figure 112020001667253-pat00022
N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-하이드록시벤즈아마이드 대신 N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-하이드록시벤즈아마이드를 사용한 것을 제외하고, 대표 합성방법 2의 실험방법과 실험방법은 동일하다.
[대표 합성방법 6]
Figure 112020001667253-pat00023
단계 1: 4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠설포닉 에시드
Figure 112020001667253-pat00024
(2-플루오르-4-나이트로페닐)하이드라진 대신 4-하이드라진일벤젠설포닉 에시드 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 대표 합성방법 4의 단계 1 반응과 실험 방법은 동일하다. LCMS (ESI) m/z 253 [M + H]+.
단계 2: 4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠설포닐 클로라이드
Figure 112020001667253-pat00025
둥근바닥플라스크에 4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠설포닐 에시드 (1.0 g, 0.004 mol)을 넣고, 다이클로로메세인 (20 mL)을 넣어 녹였다. 그 후에 PCl5 (1.65 g, 0.008 mol)을 넣고, 90 oC에서 14 시간 교반하였다. 반응이 종결되면, 상온으로 냉각하고, 가압하에 농축하였다. 물과 에틸아세테이트로 묽혀주었고, 유기층을 소금물로 씻어주고, 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 다이에틸이서와 헥세인을 이용하여 고체화하고, 필터하였고, 건조하여 목적화합물 (0.96 g, 90%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z 271 [M + H]+.
단계 3: 4-((4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)설폰아미도)페닐 아세테이트
Figure 112020001667253-pat00026
둥근바닥플라스크에 4-아미노페닐아세테이트 (1.3 g, 9.6 mmol)을 넣고, 다이클로로메세인 (20 mL)을 넣어 녹였다. 그 후에 0 oC에서 트라이에틸아민 (1.65 g, 0.008 mol) 첨가한 후, 4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠설포닐 클로라이드 (1.0 g, 7.39 mmol)을 다이클로로메세인 (10 mL)에 녹여 천천히 적가하였다. 상온에서 2 시간 교반한 후 반응이 종결되면, 다이클로로메세인으로 묽혀주고, 소금물로 씻어주었다. 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 다이에틸이서를 이용하여 고체화하고, 필터하였고, 건조하여 목적화합물 (2.28 g, 80%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z 386 [M + H]+.
단계 4: 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)설폰아미도)페닐아세테이트
Figure 112020001667253-pat00027
4-((4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐아세테이트 대신 4-((4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)설폰아미도)페닐아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 대표 합성방법 1의 단계 4 반응과 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI) m/z 421 [M + H]+.
단계 5: 4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(4-하이드록시페닐)벤젠설폰아마이드
Figure 112020001667253-pat00028
4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐아세테이트 대신 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)설폰아미도)페닐아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 대표 합성방법 1의 단계 5 반응과 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI) m/z 379 [M + H]+.
단계 6: 4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)-페닐)벤젠설폰아마이드
대표 합성방법 1의 단계 6 반응과 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI) m/z 488 [M + H]+.
[대표 합성방법 7]
Figure 112020001667253-pat00029
단계 1: 4-(N-(4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)설포닐)페닐아세테이트
Figure 112020001667253-pat00030
둥근바닥플라스크에 4-(클로로설포닐)페닐아세테이트 (1.3 g, 9.6 mmol)을 넣고, 다이클로로메세인 (20 mL)을 넣어 녹였다. 그 후에 0 oC에서 트라이에틸아민 (1.65 g, 0.008 mol)을 첨가하고, 4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)아닐린을 다이클로로메세인 (10 mL)에 녹여서 적가하였다. 상온에서 2 시간 교반한 후 반응이 종결되면, 소듐바이카보네이트 수용액으로 씻어주고, 소금물로 씻어 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 다이에틸이서을 이용하여 고체화하고, 필터하였고, 건조하여 목적화합물 (2.28 g, 80%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z 386 [M + H]+.
단계 2: 4-(N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)설포닐)페닐아세테이트
Figure 112020001667253-pat00031
대표 합성방법 1의 단계 4 반응과 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI) m/z 420 [M + H]+.
단계 3: N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-하이드록시벤젠설폰아마이드
Figure 112020001667253-pat00032
대표 합성방법 1의 단계 5 반응과 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI) m/z 378 [M + H]+.
단계 4: N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)벤젠설폰아마이드
Figure 112020001667253-pat00033
대표 합성방법 1의 단계 6 반응과 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI) m/z 487 [M + H]+.
[대표 합성방법 8]
Figure 112020001667253-pat00034
1-(2-플루오르-4-나이트로페닐)-3,5-다이메틸-1H-피라졸 대신 1-(2-클로로-6-플루오르-4-나이트로페닐)-3,5-다이메틸-1H-피라졸을 사용한 것을 제외하고, 실험방법은 대표 합성방법 4와 동일하다.
[대표 합성방법 9]
Figure 112020001667253-pat00035
1-클로로-2,3-다이플루오르-5-나이트로벤젠 대신 1,2,3-트라이플루오르-5-나이트로벤젠을 사용한 것을 제외하고, 대표 합성방법 8과 실험방법은 동일하다.
[대표 합성방법 10]
Figure 112020001667253-pat00036
1,2,3-트라이플루오르-5-나이트로벤젠 대신 1,2-다이플루오르-4-메틸-5-나이트로벤젠을 사용한 것을 제외하고, 대표 합성방법 9와 실험방법은 동일하다.
[대표 합성방법 11]
Figure 112020001667253-pat00037
1,2-다이플루오르-4-메틸-5-나이트로벤젠 대신 1-플루오르-2-메틸-4-나이트로벤젠을 사용한 것을 제외하고, 대표 합성방법 10과 실험방법은 동일하다.
[대표 합성방법 12]
Figure 112020001667253-pat00038
3,5-다이메틸-1-(2-메틸-4-나이트로페닐)-1H-피라졸을 사용한 것을 제외하고, 대표 합성방법 11과 실험방법은 동일하다.
[대표 합성방법 13]
Figure 112020001667253-pat00039
4-클로로-1H-피라졸대신 4-브로모-1H-피라졸을 사용한 것을 제외하고, 대표 합성방법 12와 실험방법은 동일하다.
[대표 합성방법 14]
Figure 112020001667253-pat00040
단계 1: (1s,4s)-N-(4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-하이드록시사이클로헥세인-1-카복스아마이드
Figure 112020001667253-pat00041
둥근바닥플라스크에 4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)아닐린 (528 mg, 2.82 mmol), (1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥세인-1-카복실에시드 (528 mg, 3.67 mmol)을 넣고, 다이메틸포름아마이드 (10 mL) 을 넣어 녹였다. 그 후에 0 oC에서 HATU (1.39 g, 3.67 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (1.47 mL, 8.47 mmol)을 적가한 후, 상온에서 3 시간 교반하였다. 반응이 종결되면, 에틸아세테이트로 묽히고, 소금물로 씻어준 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피법 (아세톤:헥세인 = 1:1)으로 정제한 후, 다이에틸이서와 헥세인 이용하여 고체화하고, 필터하였고, 건조하여 목적화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z 314 [M + H]+.
단계 2: (1s,4s)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-하이드록시사이클로헥세인-1-카복스아마이드
Figure 112020001667253-pat00042
대표 합성방법 1에서 단계 4 반응과 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI) m/z 348 [M + H]+.
단계 3:
Figure 112020001667253-pat00043
둥근바닥플라스크에 (1s,4s)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-하이드록시사이클로헥세인-1-카복스아마이드 (528 mg, 2.82 mmol)을 넣고, 테트로하이드로퓨란 (10 mL)을 넣어 녹인 후에, 0 oC에서 NaH (528 mg, 3.67 mmol)을 천천히 적가한 후, 1 시간 교반하였다. 그 후에 알맞은 벤질할라이드 (1.39 g, 3.67 mmol)를 적가한 후, 상온에서 2 시간 교반하였다. 반응이 종결되면, 포화 암모니움클로라이드 수용액과 에틸아세테이트로 묽힌 후, 유기층을 소금물로 씻어 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피법 (메탄올:다이클로로메세인 = 1:6)으로 정제하여 흰색의 목적화합물을 얻었다.
[대표 합성방법 15]
Figure 112020001667253-pat00044
(1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥세인-1-카복실에시드 대신 (1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥세인-1-카복실에시드를 사용한 것을 제외하고, 대표 합성방법 14와 실험방법은 동일하다.
[대표 합성방법 16]
Figure 112020001667253-pat00045
1,2,3-트라이플루오르-5-나이트로벤젠 대신 1,2-다이플루오르-4-나이트로벤젠을 사용한 것을 제외하고, 대표 합성방법 9와 실험방법은 동일하다.
[대표 합성방법 17]
Figure 112020001667253-pat00046
1H-1,2,3-트라이아졸대신 5-메틸-1H-테트라졸을 사용한 것을 제외하고, 대표 합성방법 16과 실험방법은 동일하다.
[대표 합성방법 18]
Figure 112020001667253-pat00047
단계 1: 4-((tert-뷰톡시카바모일)아미노)벤조익 하이포클로로스 언하이드라이드
Figure 112020001667253-pat00048
4-(클로로카보닐)페닐아세테이트 대신 4-((tert-뷰톡시카바모일)아미노)벤조익 하이포클로로스 언하이드라이드를 사용한 것을 제외하고, 대표 합성방법 1의 단계 3과 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI) m/z 441 [M + H]+.
단계 2: N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메틸)아미노)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00049
둥근바닥플라스크에 4-((tert-뷰톡시카바모일)아미노)벤조익 하이포클로로스 언하이드라이드 (50 mg, 1 eq)을 넣고, 다이클로로메세인 (3 mL)을 넣어 녹였다. 상온에서 4 M HCl-다이옥세인 용액 (1 mL)을 첨가하고, 3 시간 교반하였다. 반응이 종결되면, 감압하에 농축하였다. 4-(bromomethyl)-3,5-dimethylisoxazole (1.2 eq)을 넣고, 다이메틸포름아마이드 (3 mL)을 넣어 녹였다. 그 후에 다이아이소프로필에틸아민 (5 eq)을 천천히 적가하였다. 상온에서 12 시간 교반하였다. 반응이 종결되면, 물과 에틸아세테이트로 묽힌 후 유기층을 소금물로 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피법 (테트라하이드로퓨란:헥세인 = 1:2)으로 정제한 후, 다이에틸이서를 이용하여 고체화하고, 필터하였고, 건조하여 목적화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z 450 [M + H]+.
[대표 합성방법 19]
Figure 112020001667253-pat00050
단계 1-5: 대표 합성방법 1과 실험방법은 동일하다.
단계 6:
Figure 112020001667253-pat00051
둥근바닥플라스크에 N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-하이드록시벤즈아마이드 (50.0 mg, 1 eq.) 을 넣고, 다이클로로메세인 (3 mL)을 넣어 녹였다. 0 oC에서 트라이에틸아민 (2.5 eq.)을 적가하고, 알맞은 아로마틱 벤조일 클로라이드 (1.5 eq)을 천천히 적가하였다. 상온에서 6 시간 교반 한 후, 반응이 종결되면, 물, 에틸아세테이트, 테트라하이드퓨란으로 묽힌 후에 유기층을 소금물로 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피법 (테트라하이드로퓨란:헥세인 = 1:2)으로 정제한 후, 다이에틸이서를 이용하여 고체화하고, 필터하였고, 건조하여 목적화합물을 얻었다.
[대표 합성방법 20]
Figure 112020001667253-pat00052
단계 1-5: 대표 합성방법 1과 실험방법은 동일하다.
단계 6:
Figure 112020001667253-pat00053
둥근바닥플라스크에 N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-하이드록시벤즈아마이드 (50.0 mg, 1 eq.) 을 넣고, 다이클로로메세인 (3 mL)을 넣어 녹였다. 0 oC에서 트라이에틸아민 (2.5 eq.)을 적가하고, 알맞은 설포닉 클로라이드 (1.5 eq)을 천천히 적가하였다. 상온에서 6 시간 교반 한 후, 반응이 종결되면, 물, 에틸아세테이트, 테트라하이드퓨란으로 묽힌 후에 유기층을 소금물로 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피법 (테트라하이드로퓨란:헥세인 = 1:2)으로 정제한 후, 다이에틸이서를 이용하여 고체화하고, 필터하였고, 건조하여 목적화합물을 얻었다.
(실시예 1): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐아세테이트
Figure 112020001667253-pat00054
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 384 [M + H]+.
(실시예 2): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00055
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 451 [M + H]+.
(실시예 3): 4-((4-클로로-2-메틸벤질)옥시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00056
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 480 [M + H]+.
(실시예 4): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3,5-다이메톡시벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00057
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 492 [M + H]+.
(실시예 5): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00058
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 462 [M + H]+.
(실시예 6): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2,6-다이메틸벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00059
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 460 [M + H]+.
(실시예 7): 4-(벤질옥시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00060
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 432 [M + H]+.
(실시예 8): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3-나이트로벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00061
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 477 [M + H]+.
(실시예 9): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(피리딘-4-일메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00062
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 433 [M + H]+.
(실시예 10): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2,6-다이플루오르벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00063
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 468 [M + H]+.
(실시예 11): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-플루오르피리딘-3-일)메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00064
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 451 [M + H]+.
(실시예 12): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-클로로피리딘-3-일)메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00065
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 467 [M + H]+.
(실시예 13): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00066
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 436 [M + H]+.
(실시예 14): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00067
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 413 [M + H]+.
(실시예 15): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(사이클로프로필메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00068
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 396 [M + H]+.
(실시예 16): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2,6-다이클로로벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00069
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 500 [M + H]+.
(실시예 17): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3-메톡시벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00070
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 462 [M + H]+.
(실시예 18): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(피리딘-3-일메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00071
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 433 [M + H]+.
(실시예 19): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3-플루오르피리딘-4-일)메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00072
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 451 [M + H]+.
(실시예 20): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(사이아졸-5-일메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00073
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 439 [M + H]+.
(실시예 21): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(퓨란-3-일메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00074
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 422 [M + H]+.
(실시예 22): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-클로로벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00075
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 466 [M + H]+.
(실시예 23): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-클로로벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00076
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 466 [M + H]+.
(실시예 24): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3-클로로벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00077
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 466 [M + H]+.
(실시예 25): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-나이트로벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00078
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 477 [M + H]+.
(실시예 26): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-나이트로벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00079
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 477 [M + H]+.
(실시예 27): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3,5-다이브로모)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00080
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 587 [M + H]+.
(실시예 28): 4-((4-브로모벤질)옥시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00081
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 510 [M + H]+.
(실시예 29): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00082
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 457 [M + H]+.
(실시예 30): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-플루오르벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00083
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 450 [M + H]+.
(실시예 31): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-플루오르-6-나이트로벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00084
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 495 [M + H]+.
(실시예 32): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-(트라이플루오르메틸)벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00085
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 500 [M + H]+.
(실시예 33): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00086
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 457 [M + H]+.
(실시예 34): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00087
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 457 [M + H]+.
(실시예 35): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-사이아노-2-플루오르벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00088
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 475 [M + H]+.
(실시예 36): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-(트라이플루오르메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00089
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 516 [M + H]+.
(실시예 37): 4-(벤조[d]사이아졸-2-일메톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00090
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 489 [M + H]+.
(실시예 38): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(퓨란-2-일메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00091
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 422 [M + H]+.
(실시예 39): 4-((2-브로모사이아졸-5-일)메톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00092
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 517 [M + H]+.
(실시예 40): 4-((5-브로모사이오펜-2-일)메톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00093
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 516 [M + H]+.
(실시예 41): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸일-4-일)메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00094
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 436 [M + H]+.
(실시예 42): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸일-5-일)메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00095
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 436 [M + H]+.
(실시예 43): 4-((4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00096
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 514 [M + H]+.
(실시예 44): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00097
대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 450 [M + H]+.
(실시예 45): 4-(2-브로모메톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00098
대표 합성방법 2으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 448 [M + H]+.
(실시예 46): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(2-((4-(트라이플루오르메톡시)페닐)아미노)에톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00099
대표 합성방법 2으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 545 [M + H]+.
(실시예 47): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(2-(페닐아미노)에톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00100
대표 합성방법 2으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 461 [M + H]+.
(실시예 48): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00101
대표 합성방법 2으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 468 [M + H]+.
(실시예 49): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(2-몰폴리노에톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00102
대표 합성방법 2으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 455 [M + H]+.
(실시예 50): 4-(3-브로모프로폭시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00103
대표 합성방법 2으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 462 [M + H]+.
(실시예 51): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00104
대표 합성방법 2으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 482 [M + H]+.
(실시예 52): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(3-몰폴리노프로폭시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00105
대표 합성방법 2으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 469 [M + H]+.
(실시예 53): 4-((4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐아세테이트
Figure 112020001667253-pat00106
대표 합성방법 3으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 428 [M + H]+.
(실시예 54): N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-하이드록시벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00107
대표 합성방법 3으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 386 [M + H]+.
(실시예 55): N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(사이아졸-5-일메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00108
대표 합성방법 3으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 483 [M + H]+.
(실시예 56): N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(사이아졸-2-일메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00109
대표 합성방법 3으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 483 [M + H]+.
(실시예 57): N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-브로모사이아졸-5-일)메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00110
대표 합성방법 3으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 560 [M + H]+.
(실시예 58): N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((5-브로모사이오펜-2-일)메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00111
대표 합성방법 3으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 559 [M + H]+.
(실시예 59): 4-(벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸-5-일메톡시)-N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00112
대표 합성방법 3으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 518 [M + H]+.
(실시예 60): N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00113
대표 합성방법 3으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 495 [M + H]+.
(실시예 61): N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00114
대표 합성방법 3으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 501 [M + H]+.
(실시예 62): N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00115
대표 합성방법 3으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 501 [M + H]+.
(실시예 63): 4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00116
대표 합성방법 3으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 495 [M + H]+.
(실시예 64): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)카바모일)페닐아세테이트
Figure 112020001667253-pat00117
대표 합성방법 4으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 402 [M + H]+.
(실시예 65): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((4-사이아노-2-플루오르벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00118
대표 합성방법 4으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 493 [M + H]+.
(실시예 66): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((2-(트라이플루오르메톡시)벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00119
대표 합성방법 4으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 534 [M + H]+.
(실시예 67): 4-(벤조[d]사이아졸-2-일메톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00120
대표 합성방법 4으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 507 [M + H]+.
(실시예 68): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00121
대표 합성방법 4으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 454 [M + H]+.
(실시예 69): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00122
대표 합성방법 4으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 454 [M + H]+.
(실시예 70): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00123
대표 합성방법 4으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 454 [M + H]+.
(실시예 71): 4-((4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00124
대표 합성방법 4으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 532 [M + H]+.
(실시예 72): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00125
대표 합성방법 4으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 468 [M + H]+.
(실시예 73): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((2-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00126
대표 합성방법 4으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 475 [M + H]+.
(실시예 74): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((3-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00127
대표 합성방법 4으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 475 [M + H]+.
(실시예 75): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((4-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00128
대표 합성방법 4으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 475 [M + H]+.
(실시예 76): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(3-(사이클로프로필아미노)프로폭시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00129
대표 합성방법 5으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 457 [M + H]+.
(실시예 77): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00130
대표 합성방법 5으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 553 [M + H]+.
(실시예 78): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00131
대표 합성방법 5으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 486 [M + H]+.
(실시예 79): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(2-몰폴리노에톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00132
대표 합성방법 5으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 473 [M + H]+.
(실시예 80): 4-(2-브로모에톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00133
대표 합성방법 5으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 466 [M + H]+.
(실시예 81): 4-(3-브로모프로폭시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00134
대표 합성방법 5으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 480 [M + H]+.
(실시예 82): 터트-뷰틸 4-(3-(4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-트라이플루오르페닐)카바모일)페녹시)프로필)피페라진-1-카복시레이트
Figure 112020001667253-pat00135
대표 합성방법 5으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 586 [M + H]+.
(실시예 83): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(3-(피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure 112020001667253-pat00136
대표 합성방법 5으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 486 [M + H]+.
(실시예 84): 4-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00137
대표 합성방법 5으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 528 [M + H]+.
(실시예 85): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)뷰톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00138
대표 합성방법 5으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 514 [M + H]+.
(실시예 86): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00139
대표 합성방법 5으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 500 [M + H]+.
(실시예 87): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(3-몰폴리노프로폭시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00140
대표 합성방법 5으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 487 [M + H]+.
(실시예 88): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00141
대표 합성방법 5으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 563 [M + H]+.
(실시예 89): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(3-(4-에티닐피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00142
대표 합성방법 5으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 514 [M + H]+.
(실시예 90): 4-(3-아미노프로폭시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00143
대표 합성방법 5으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 517 [M + H]+.
(실시예 91): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(3-((2-페녹시에틸)아미노)프로폭시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00144
대표 합성방법 5으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 537 [M + H]+.
(실시예 92): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(3-(사이클로헥실아미노)프로폭시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00145
대표 합성방법 5으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 499 [M + H]+.
(실시예 93): 4-(3-((((3S,4R,5S)-5-(2-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)프로폭시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00146
대표 합성방법 5으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 682 [M + H]+.
(실시예 94): 4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)벤젠설폰아마이드
Figure 112020001667253-pat00147
대표 합성방법 6으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 487 [M + H]+.
(실시예 95): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)벤젠설폰아마이드
Figure 112020001667253-pat00148
대표 합성방법 7으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 487 [M + H]+.
(실시예 96): N-(3-클로로-4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-5-플루오르페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00149
대표 합성방법 8으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 500 [M + H]+.
(실시예 97): N-(3-클로로-4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-5-플루오르페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00150
대표 합성방법 8으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 534 [M + H]+.
(실시예 98): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3,5-다이플루오르페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00151
대표 합성방법 9으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 518 [M + H]+.
(실시예 99): N-(4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-5-플루오르-2-메틸페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00152
대표 합성방법 10으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 480 [M + H]+.
(실시예 100): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-5-플루오르-2-메틸페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00153
대표 합성방법 10으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 514 [M + H]+.
(실시예 101): N-(4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-메틸페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00154
대표 합성방법 11으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 462 [M + H]+.
(실시예 102): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-메틸페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00155
대표 합성방법 11으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 496 [M + H]+.
(실시예 103): 4-((4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐아세테이트
Figure 112020001667253-pat00156
대표 합성방법 12으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 356 [M + H]+.
(실시예 104): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-yl)페닐)-4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00157
대표 합성방법 12으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 423 [M + H]+.
(실시예 105): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00158
대표 합성방법 12으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 429 [M + H]+.
(실시예 106): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00159
대표 합성방법 12으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 429 [M + H]+.
(실시예 107): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00160
대표 합성방법 12으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 429 [M + H]+.
(실시예 108): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-사이아노-2-플루오르벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00161
대표 합성방법 12으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 447 [M + H]+.
(실시예 109): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-(트라이플루오르메톡시)벤질)옥시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00162
대표 합성방법 12으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 488 [M + H]+.
(실시예 110): 4-(벤조[d]사이아졸-2-일메톡시)-N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00163
대표 합성방법 12으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 461 [M + H]+.
(실시예 111): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00164
대표 합성방법 12으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 423 [M + H]+.
(실시예 112): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(사이아졸-5-일메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00165
대표 합성방법 12으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 411 [M + H]+.
(실시예 113): 4-(2-브로모에톡시)-N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00166
대표 합성방법 12으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 420 [M + H]+.
(실시예 114): 4-(3-브로모프로폭시)-N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00167
대표 합성방법 12으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 434 [M + H]+.
(실시예 115): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(3-몰폴리노프로폭시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00168
대표 합성방법 12으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 441 [M + H]+.
(실시예 116): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00169
대표 합성방법 12으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 440 [M + H]+.
(실시예 117): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00170
대표 합성방법 12으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 454 [M + H]+.
(실시예 118): 4-((4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐아세테이트
Figure 112020001667253-pat00171
대표 합성방법 13으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 400 [M + H]+.
(실시예 119): (1s,4s)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-사이아노-2-플루오르벤질)옥시)사이클로헥세인-1-카복스아마이드
Figure 112020001667253-pat00172
대표 합성방법 14으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 481 [M + H]+.
(실시예 120): (1s,4s)-4-(벤조[d]사이아졸-2-일메톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)사이클로헥세인-1-카복스아마이드
Figure 112020001667253-pat00173
대표 합성방법 14으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 495 [M + H]+.
(실시예 121): (1s,4s)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-(트라이플루오르메톡시)벤질)옥시)사이클로헥세인-1-카복스아마이드
Figure 112020001667253-pat00174
대표 합성방법 14으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 522 [M + H]+.
(실시예 122): (1s,4s)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-사이아노벤질)옥시)사이클로헥세인-1-카복스아마이드
Figure 112020001667253-pat00175
대표 합성방법 14으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 463 [M + H]+.
(실시예 123): (1s,4s)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-사이아노-2-플루오르벤질)옥시)사이클로헥세인-1-카복스아마이드
Figure 112020001667253-pat00176
대표 합성방법 15으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 481 [M + H]+.
(실시예 124): (1s,4s)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-사이아노벤질)옥시)사이클로헥세인-1-카복스아마이드
Figure 112020001667253-pat00177
대표 합성방법 15으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 463 [M + H]+.
(실시예 125): (1s,4s)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-사이아노벤질)옥시)사이클로헥세인-1-카복스아마이드
Figure 112020001667253-pat00178
대표 합성방법 15으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 463 [M + H]+.
(실시예 126): (1s,4s)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-(트라이플루오르메톡시)벤질)옥시)사이클로헥세인-1-카복스아마이드
Figure 112020001667253-pat00179
대표 합성방법 15으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 522 [M + H]+.
(실시예 127): N-(3-플루오르-4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00180
대표 합성방법 16으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 439 [M + H]+.
(실시예 128): N-(3-플루오르-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00181
대표 합성방법 16으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 439 [M + H]+.
(실시예 129): N-(3-플루오르-4-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00182
대표 합성방법 17으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 454 [M + H]+.
(실시예 130): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메틸)아미노)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00183
대표 합성방법 18으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 450 [M + H]+.
(실시예 131): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 4-플루오르벤조에이트
Figure 112020001667253-pat00184
대표 합성방법 19으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 464 [M + H]+.
(실시예 132): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 4-(트라이플루오르메틸)벤조에이트
Figure 112020001667253-pat00185
대표 합성방법 19으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 514 [M + H]+.
(실시예 133): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 시나메이트
Figure 112020001667253-pat00186
대표 합성방법 19으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 472 [M + H]+.
(실시예 134): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 1-나프토에이트
Figure 112020001667253-pat00187
대표 합성방법 19으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 496 [M + H]+.
(실시예 135): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 4-나이트로벤조에이트
Figure 112020001667253-pat00188
대표 합성방법 19으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 491 [M + H]+.
(실시예 136): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 2-클로로벤조에이트
Figure 112020001667253-pat00189
대표 합성방법 19으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 480 [M + H]+.
(실시예 137): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 벤조에이트
Figure 112020001667253-pat00190
대표 합성방법 19으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 446 [M + H]+.
(실시예 138): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 3-클로로벤조에이트
Figure 112020001667253-pat00191
대표 합성방법 19으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 480 [M + H]+.
(실시예 139): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 사이오펜-2-카복실레이트
Figure 112020001667253-pat00192
대표 합성방법 19으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 452 [M + H]+.
(실시예 140): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 4-나이트로벤젠설폰네이트
Figure 112020001667253-pat00193
대표 합성방법 20으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 527 [M + H]+.
(실시예 141): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 4-아세트아미도벤젠설포네이트
Figure 112020001667253-pat00194
대표 합성방법 20으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 539 [M + H]+.
(실시예 142): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 3-브로모벤젠설포네이트
Figure 112020001667253-pat00195
대표 합성방법 20으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 560 [M + H]+.
(실시예 143): N-(4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00196
대표 합성방법 1의 단계 4 과정을 거치지 않고, 대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 417 [M + H]+.
(실시예 144): 4-((4-클로로벤질)옥시)-N-(4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00197
대표 합성방법 1의 단계 4 과정을 거치지 않고, 대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 432 [M + H]+.
(실시예 145): 4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)-N-(4-(4-아이오도-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00198
대표 합성방법 1의 단계 4 과정에서 NCS 대신 NIS를 사용한 것을 제외하고, 대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 543 [M + H]+.
(실시예 146): 4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)-N-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오르메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00199
대표 합성방법 1의 단계 1 과정에서 펜테인-2,4-다이온 대신 1,1,1-트라이플루오르펜테인-2,4-다이온을 사용한 것을 제외하고, 대표 합성방법 1으로 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 471 [M + H]+.
(실시예 147): N-(4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-플루오르벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00200
대표 합성방법 1의 단계 3 과정에서 4-(크로로카보닐)페닐아세테이트 대신 4-플루오르벤조일 크롤라이드를 사용하여 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 310 [M + H]+.
(실시예 148): N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-플루오르벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00201
실시예 147에서 대표 합성방법 3의 단계 1 반응을 진행하여 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 388 [M + H]+.
(실시예 149): 4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(2-페녹시에틸)벤젠설폰아마이드
Figure 112020001667253-pat00202
대표 합성방법 6의 단계 3 과정에서 4-아미노페닐아세테이트 대신 2-페녹시에테인-1-아민을 사용하여 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 372 [M + H]+.
(실시예 150): 4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(2-페녹시에틸)벤젠설폰아마이드
Figure 112020001667253-pat00203
실시예 149에서 대표 합성방법 1의 단계 4 반응을 진행하여 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 406 [M + H]+.
(실시예 151): 4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-N-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메틸)벤젠설폰아마이드
Figure 112020001667253-pat00204
대표 합성방법 6의 단계 6에서 4-(브로모메틸)-3,5-다이메틸아이속사졸 (3 eq)를 사용하여 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 596 [M + H]+.
(실시예 152): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)-N-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메틸)벤젠설폰아마이드
Figure 112020001667253-pat00205
대표 합성방법 7의 단계 3에서 4-(브로모메틸)-3,5-다이메틸아이속사졸 (3 eq)를 사용하여 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 596 [M + H]+.
(실시예 153): 1-(4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)유레아
Figure 112020001667253-pat00206
대표 합성방법 7의 단계 1에서 4-(클로로설포닐)페닐아세테이트 대신 4-아이소사이아네이토테트라하이드로-2H-피란을 사용하여 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 315 [M + H]+.
(실시예 154): N-(4-클로로-3-(트라이플루오르메틸)페닐)-4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)벤즈아마이드
Figure 112020001667253-pat00207
대표 합성방법 6의 단계 1에서 4-하이드라진일벤젠셀포닐에시드 하이드로클로라이드 대신 4-하이드라진일벤조익에시드를 사용하여 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 394 [M + H]+.
< 실험예 >
하기의 실험예들은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용되는 실험예를 제공하기 위한 것이다.
실험예 1. HEK293T 세포주에서 pS6K 인산화 저해 효과 측정 (20 uM )
본 발명의 화합물에 대하여 HEK293T 세포주에서 류신(Leucine) 없이 배지(media)로 starvation 후, 류신(Leucine) 처리하고, p-S6K (mTOR 활성) 저해능을 측정하였다. 화합물 농도 20 uM에서의 인산화 저해능을 측정하여 값을 산출하였다. 산출한 % inhibition 값은 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 % inhibition 실시예 % inhibition 실시예 % inhibition
실시예 1 C 실시예 16 C 실시예 31 B
실시예 2 A 실시예 17 A 실시예 32 B
실시예 3 D 실시예 18 D 실시예 60 A
실시예 4 B 실시예 19 A 실시예 104 D
실시예 5 B 실시예 20 A 실시예 130 A
실시예 6 A 실시예 21 D 실시예 143 A
실시예 7 A 실시예 22 D 실시예 144 A
실시예 8 A 실시예 23 D 실시예 145 A
실시예 9 A 실시예 24 D 실시예 153 D
실시예 10 A 실시예 25 D 실시예 154 D
실시예 11 A 실시예 26 A
실시예 12 A 실시예 27 D
실시예 13 A 실시예 28 D
실시예 14 A 실시예 29 A
실시예 15 A 실시예 30 A
[% inhibition 분류: A: > 90 %, B: > 60% C: > 30%, D: < 30%]
실험예 2. HEK293T 세포주에서 pS6K 인산화 저해 효과 측정 (10 uM )
본 발명의 화합물에 대하여 HEK293T 세포주에서 류신(Leucine) 없이 배지(media)로 starvation 후, 류신(Leucine) 처리하고, p-S6K (mTOR 활성) 저해능을 측정하였다. 화합물 농도 10 uM에서의 인산화 저해능을 측정하여 값을 산출하였다. 산출한 % inhibition 값은 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 % inhibition 실시예 % inhibition 실시예 % inhibition
실시예 33 B 실시예 76 A 실시예 119 C
실시예 34 A 실시예 77 B 실시예 120 B
실시예 35 A 실시예 78 A 실시예 121 D
실시예 36 A 실시예 79 B 실시예 122 C
실시예 37 A 실시예 80 B 실시예 123 B
실시예 38 B 실시예 81 B 실시예 124 C
실시예 39 B 실시예 82 A 실시예 125 B
실시예 40 B 실시예 83 A 실시예 126 C
실시예 41 B 실시예 84 B 실시예 127 B
실시예 42 B 실시예 85 A 실시예 128 B
실시예 43 B 실시예 86 A 실시예 129 A
실시예 44 B 실시예 87 B 실시예 130 N.D.
실시예 45 B 실시예 88 B 실시예 131 B
실시예 46 B 실시예 89 A 실시예 132 B
실시예 47 C 실시예 90 A 실시예 133 B
실시예 48 A 실시예 91 A 실시예 134 B
실시예 49 B 실시예 92 A 실시예 135 B
실시예 50 B 실시예 93 B 실시예 136 B
실시예 51 A 실시예 94 B 실시예 137 B
실시예 52 B 실시예 95 B 실시예 138 C
실시예 53 A 실시예 96 B 실시예 139 B
실시예 54 B 실시예 97 A 실시예 140 B
실시예 55 B 실시예 98 A 실시예 141 B
실시예 56 B 실시예 99 B 실시예 142 B
실시예 57 A 실시예 100 A 실시예 143 N.D.
실시예 58 B 실시예 101 B 실시예 144 N.D.
실시예 59 B 실시예 102 B 실시예 145 N.D.
실시예 60 C 실시예 103 C 실시예 146 N.D.
실시예 61 B 실시예 104 N.D. 실시예 147 N.D.
실시예 62 B 실시예 105 C 실시예 148 N.D.
실시예 63 B 실시예 106 D 실시예 149 C
실시예 64 B 실시예 107 C 실시예 150 C
실시예 65 B 실시예 108 C 실시예 151 B
실시예 66 B 실시예 109 D 실시예 152 B
실시예 67 B 실시예 110 D
실시예 68 B 실시예 111 D
실시예 69 B 실시예 112 C
실시예 70 B 실시예 113 B
실시예 71 B 실시예 114 B
실시예 72 B 실시예 115 B
실시예 73 B 실시예 116 B
실시예 74 B 실시예 117 B
실시예 75 B 실시예 118 C
[% inhibition 분류: A: > 90 %, B: > 60% C: > 30%, D: < 30%]
실험예 3. MDA -MB231, MDA -MB453 세포주에서 증식억제 활성 측정
본 발명의 화합물에 대하여 MDA-MB231, MDA-MB453 세포주에서 증식 억제능을 측정하여 GI50 값을 산출하였다. 산출한 GI50 값은 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 MDA-MB231 GI50 MDA-MB453 GI50
실시예 13 C A
실시예 15 C B
실시예 20 C A
실시예 34 C B
실시예 35 C B
실시예 37 C C
실시예 49 C A
실시예 60 C A
실시예 76 B A
실시예 83 B B
실시예 90 B A
실시예 91 B A
실시예 92 B A
실시예 97 B A
실시예 102 B A
[GI50 의 분류: A: < 1 μM, B: 1 ~ 10 μM C: > 10 μM]
실험예 4. NIH/3T3 mTOR Cys1483Tyr CRISPR 세포주에서 증식억제 활성 측정
본 발명의 화합물에 대하여 NIH/3T3 mTOR Cys1483Tyr CRISPR의 간질 세포주 증식 억제능을 측정하여 GI50 값을 산출하였다. 산출한 GI50 값은 하기 표 4에 나타내었다.
실시예 GI50
실시예 13 A
실시예 15 C
실시예 20 A
실시예 35 C
실시예 37 C
실시예 51 C
실시예 53 C
실시예 57 C
실시예 60 A
실시예 86 C
[GI50 의 분류: A: < 1 μM, B: 1 ~ 10 μM C: > 10 μM]
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1: 정제 (직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2: 정제 (습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3: 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4: 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
이상으로 본 발명을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 1-페닐-1H-피라졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체:
    [화학식 1]
    Figure 112022011371315-pat00209

    상기 화학식 1에서,
    A 및 C는 각각 독립적으로 (C1~C2)알킬이고,
    B는 할로겐이고,
    R1, R2 및 R3 중 각각 독립적으로 수소, (C1~C2)알킬 또는 할로겐이고,
    X는 아마이드 또는 리버스아마이드이고,
    Y는 산소이고,
    Z는 수소; 아세틸; (3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)(C1~C2)알킬; 할로겐, (C1~C2)알콕시, (C1~C2)알킬, 나이트로, 사이아노, 트라이플루오르메틸 또는 트라이플루오르메톡시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 벤질; 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 (피리딘-4-일)(C1~C2)알킬; 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 (피리딘-3-일)(C1~C2)알킬; (1-메틸-1H-피라졸-3-일)(C1~C2)알킬; 메틸, 2-페녹시에틸, 사이클로헥실 또는 (2-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노(C2~C3)알킬; 사이클로프로필(C1~C2)알킬; 사이클로프로필아미노(C2~C3)알킬; (C1~C2)알킬 또는 (C1~C2)알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아닐리노(C3~C4)알킬; 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 사이아졸-5-일(C1~C2)알킬; 사이아졸-2-일(C1~C2)알킬; 퓨란-3-일(C1~C2)알킬; 벤조[d]사이아졸-2-일(C1~C2)알킬); 퓨란-2-일(C1~C2)알킬; 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 사이오펜-2-일(C1~C2)알킬; 1-메틸-1H-피라졸-4-일(C1~C2)알킬; (C1~C2)알킬, (C1~C2)알콕시 또는 할로겐에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 1H-피라졸-3-일(C1~C2)알킬; (C1~C2)알킬, (C1~C2)알콕시 또는 할로겐에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 1H-피라졸-5-일(C1~C2)알킬; 할로(C2~C3)알킬; 트라이플루오르로 치환되거나 치환되지 않은 페닐아미노(C1~C2)알킬; 몰폴리노(C2~C4)알킬; 벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸-5-일(C2~C4)알킬; (C1~C2)알킬, 터트-뷰틸, 아세틸 또는 피리딘-2-일로 치환되거나 치환되지 않은 피페라진-1-일(C2~C4)알킬; 할로겐, 트라이플루오로메틸 또는 나이트로로 치환되거나 치환되지 않은 벤조일; 시나모일; 나프토일; 사이오펜카르보닐; 할로겐, 나이트로, 아세트아미도로 치환되거나 치환되지 않은 벤젠설포닐; 또는 테트라하이드로-2H-피란-4-일이거나,
    [화학식 2]
    Figure 112022011371315-pat00210

    A1 및 C1는 각각 독립적으로 (C1~C2)알킬이고,
    B1는 수소 또는 할로겐이고,
    X1는 설폰아마이드, 리버스설폰아마이드 또는 ((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메틸)설폰아마이드이고,
    Y1는 (3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)(C1~C2)알콕시페닐 또는 페녹시(C1~C2)알킬이거나,
    [화학식 3]
    Figure 112022011371315-pat00211

    A2 및 C2는 각각 독립적으로 (C1~C2)알킬이고,
    R4, R5 및 R6 중 각각 독립적으로 수소, (C1~C2)알킬 또는 할로겐이고,
    X2는 아마이드 또는 리버스아마이드이고,
    Y2는 [(C1~C2)알킬피페라진-1-일]프로폭시페닐이거나,
    [화학식 4]
    Figure 112022011371315-pat00212

    B3는 할로겐이고,
    X3는 아마이드 또는 리버스아마이드이고,
    Y3는 산소이고,
    Z3는 아세틸; (3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)(C1~C2)알킬; 할로겐, 사이아노 또는 트라이플루오르메톡시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 벤질; 벤조[d]사이아졸-2-일(C1~C2)알킬); (3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)(C1~C2)알킬; 사이아졸-5-일(C1~C2)알킬; 브로모(C2~C3)알킬; 몰폴리노(C2~C4)알킬; 또는 [(C1~C2)알킬피페라진-1-일](C2~C4)알킬이거나,
    [화학식 5]
    Figure 112022011371315-pat00213

    A4 및 C4는 각각 독립적으로 (C1~C2)알킬이고,
    B4는 할로겐이고,
    X4는 설폰아마이드 또는 리버스설폰아마이드이고,
    Y4는 산소이고,
    Z4는 할로겐, 사이아노 또는 트라이플루오로메톡시로 치환되거나 치환되지 않은 벤질; 또는 벤조[d]사이아졸-2-일(C1~C2)알킬)임.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 1-페닐-1H-피라졸 유도체 화합물은 하기 화합물번호 1 내지 154로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 1-페닐-1H-피라졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체.
    (화합물번호 1): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐아세테이트
    (화합물번호 2): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 3): 4-((4-클로로-2-메틸벤질)옥시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
    (화합물번호 4): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3,5-다이메톡시벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 5): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 6): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2,6-다이메틸벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 7): 4-(벤질옥시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
    (화합물번호 8): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3-나이트로벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 9): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(피리딘-4-일메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 10): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2,6-다이플루오르벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 11): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-플루오르피리딘-3-일)메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 12): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-클로로피리딘-3-일)메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 13): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 14): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 15): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(사이클로프로필메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 16): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2,6-다이클로로벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 17): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3-메톡시벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 18): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(피리딘-3-일메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 19): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3-플루오르피리딘-4-일)메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 20): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(사이아졸-5-일메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 21): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(퓨란-3-일메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 22): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-클로로벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 23): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-클로로벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 24): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3-클로로벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 25): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-나이트로벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 26): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-나이트로벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 27): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3,5-다이브로모)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 28): 4-((4-브로모벤질)옥시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
    (화합물번호 29): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 30): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-플루오르벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 31): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-플루오르-6-나이트로벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 32): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-(트라이플루오르메틸)벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 33): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 34): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 35): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-사이아노-2-플루오르벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 36): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-(트라이플루오르메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 37): 4-(벤조[d]사이아졸-2-일메톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
    (화합물번호 38): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(퓨란-2-일메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 39): 4-((2-브로모사이아졸-5-일)메톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
    (화합물번호 40): 4-((5-브로모사이오펜-2-일)메톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
    (화합물번호 41): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸일-4-일)메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 42): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸일-5-일)메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 43): 4-((4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
    (화합물번호 44): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 45): 4-(2-브로모메톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
    (화합물번호 46): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(2-((4-(트라이플루오르메톡시)페닐)아미노)에톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 47): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(2-(페닐아미노)에톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 48): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 49): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(2-몰폴리노에톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 50): 4-(3-브로모프로폭시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
    (화합물번호 51): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
    (화합물번호 52): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(3-몰폴리노프로폭시)벤즈아마이드
    (화합물번호 53): 4-((4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐아세테이트
    (화합물번호 54): N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-하이드록시벤즈아마이드
    (화합물번호 55): N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(사이아졸-5-일메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 56): N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(사이아졸-2-일메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 57): N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-브로모사이아졸-5-일)메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 58): N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((5-브로모사이오펜-2-일)메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 59): 4-(벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸-5-일메톡시)-N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
    (화합물번호 60): N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 61): N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 62): N-(4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 63): 4-(4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)벤즈아마이드
    (화합물번호 64): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)카바모일)페닐아세테이트
    (화합물번호 65): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((4-사이아노-2-플루오르벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 66): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((2-(트라이플루오르메톡시)벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 67): 4-(벤조[d]사이아졸-2-일메톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)벤즈아마이드
    (화합물번호 68): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 69): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 70): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 71): 4-((4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)벤즈아마이드
    (화합물번호 72): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 73): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((2-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 74): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((3-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 75): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((4-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 76): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(3-(사이클로프로필아미노)프로폭시)벤즈아마이드
    (화합물번호 77): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 78): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 79): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(2-몰폴리노에톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 80): 4-(2-브로모에톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)벤즈아마이드
    (화합물번호 81): 4-(3-브로모프로폭시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)벤즈아마이드
    (화합물번호 82): 터트-뷰틸 4-(3-(4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-트라이플루오르페닐)카바모일)페녹시)프로필)피페라진-1-카복시레이트
    (화합물번호 83): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(3-(피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드 하이드로클로라이드
    (화합물번호 84): 4-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)벤즈아마이드
    (화합물번호 85): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)뷰톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 86): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
    (화합물번호 87): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(3-몰폴리노프로폭시)벤즈아마이드
    (화합물번호 88): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
    (화합물번호 89): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(3-(4-에티닐피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
    (화합물번호 90): 4-(3-아미노프로폭시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)벤즈아마이드
    (화합물번호 91): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(3-((2-페녹시에틸)아미노)프로폭시)벤즈아마이드
    (화합물번호 92): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)-4-(3-(사이클로헥실아미노)프로폭시)벤즈아마이드
    (화합물번호 93): 4-(3-((((3S,4R,5S)-5-(2-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)프로폭시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오르페닐)벤즈아마이드
    (화합물번호 94): 4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)벤젠설폰아마이드
    (화합물번호 95): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)벤젠설폰아마이드
    (화합물번호 96): N-(3-클로로-4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-5-플루오르페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
    (화합물번호 97): N-(3-클로로-4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-5-플루오르페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
    (화합물번호 98): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3,5-다이플루오르페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
    (화합물번호 99): N-(4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-5-플루오르-2-메틸페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
    (화합물번호 100): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-5-플루오르-2-메틸페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
    (화합물번호 101): N-(4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-메틸페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
    (화합물번호 102): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-3-메틸페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
    (화합물번호 103): 4-((4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐아세테이트
    (화합물번호 104): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-yl)페닐)-4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 105): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 106): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 107): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-사이아노벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 108): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-사이아노-2-플루오르벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 109): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-(트라이플루오르메톡시)벤질)옥시)벤즈아마이드
    (화합물번호 110): 4-(벤조[d]사이아졸-2-일메톡시)-N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
    (화합물번호 111): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 112): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(사이아졸-5-일메톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 113): 4-(2-브로모에톡시)-N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
    (화합물번호 114): 4-(3-브로모프로폭시)-N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아마이드
    (화합물번호 115): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(3-몰폴리노프로폭시)벤즈아마이드
    (화합물번호 116): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤즈아마이드
    (화합물번호 117): N-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)벤즈아마이드
    (화합물번호 118): 4-((4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐아세테이트
    (화합물번호 119): (1s,4s)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-사이아노-2-플루오르벤질)옥시)사이클로헥세인-1-카복스아마이드
    (화합물번호 120): (1s,4s)-4-(벤조[d]사이아졸-2-일메톡시)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)사이클로헥세인-1-카복스아마이드
    (화합물번호 121): (1s,4s)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-(트라이플루오르메톡시)벤질)옥시)사이클로헥세인-1-카복스아마이드
    (화합물번호 122): (1s,4s)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-사이아노벤질)옥시)사이클로헥세인-1-카복스아마이드
    (화합물번호 123): (1s,4s)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-사이아노-2-플루오르벤질)옥시)사이클로헥세인-1-카복스아마이드
    (화합물번호 124): (1s,4s)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-사이아노벤질)옥시)사이클로헥세인-1-카복스아마이드
    (화합물번호 125): (1s,4s)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((4-사이아노벤질)옥시)사이클로헥세인-1-카복스아마이드
    (화합물번호 126): (1s,4s)-N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((2-(트라이플루오르메톡시)벤질)옥시)사이클로헥세인-1-카복스아마이드
    (화합물번호 131): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 4-플루오르벤조에이트
    (화합물번호 132): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 4-(트라이플루오르메틸)벤조에이트
    (화합물번호 133): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 시나메이트
    (화합물번호 134): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 1-나프토에이트
    (화합물번호 135): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 4-나이트로벤조에이트
    (화합물번호 136): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 2-클로로벤조에이트
    (화합물번호 137): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 벤조에이트
    (화합물번호 138): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 3-클로로벤조에이트
    (화합물번호 139): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 사이오펜-2-카복실레이트
    (화합물번호 140): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 4-나이트로벤젠설폰네이트
    (화합물번호 141): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 4-아세트아미도벤젠설포네이트
    (화합물번호 142): 4-((4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바모일)페닐 3-브로모벤젠설포네이트
    (화합물번호 149): 4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(2-페녹시에틸)벤젠설폰아마이드
    (화합물번호 150): 4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(2-페녹시에틸)벤젠설폰아마이드
    (화합물번호 151): 4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-N-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메틸)벤젠설폰아마이드
    (화합물번호 152): N-(4-(4-클로로-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)-N-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메틸)벤젠설폰아마이드
  4. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 이루어진 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염인 것을 특징으로 하는 1-페닐-1H-피라졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체.
  5. 제1항의 1-페닐-1H-피라졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 약학조성물은 pS6K 인산화 저해 활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 암은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암(백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군 포함), 림프종(호치킨병, 비호치킨림프종 포함), 건선, 또는 섬유선종인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 제1항의 1-페닐-1H-피라졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US20010044445A1 (en) 1999-04-08 2001-11-22 Bamaung Nwe Y. Azole inhibitors of cytokine production

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999062885A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
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