JP2009502816A - 新規ヘテロ環状NF−κB阻害剤 - Google Patents
新規ヘテロ環状NF−κB阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009502816A JP2009502816A JP2008523136A JP2008523136A JP2009502816A JP 2009502816 A JP2009502816 A JP 2009502816A JP 2008523136 A JP2008523136 A JP 2008523136A JP 2008523136 A JP2008523136 A JP 2008523136A JP 2009502816 A JP2009502816 A JP 2009502816A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- aryl
- haloalkyl
- heteroaryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CN1CCC(*)CC1 Chemical compound CN1CCC(*)CC1 0.000 description 7
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Description
本発明は、医薬としての使用のための、一般式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)又は(III)の化合物又はそれらの立体異性体又はそれらの酸又は塩基との可能な医薬として許容される塩又はこれらの化合物の医薬として許容されるプロドラッグに関する。本発明に係る化合物は哺乳類における、特にヒトにおける細胞の異常な及び過剰な増殖に関連する疾患の治療のために非常に有用である。特に、それらはT−細胞の過剰増殖により特徴付けられる疾患の治療のために有用である。
この免疫応答はまた器官移植の結果でもありうる。
PBMCsをPHAで刺激し、及び細胞増殖をRoche比色BromUridin組み込みELISAキットで計測した。
免疫応答の調節はT−細胞又はTNF受容体シグナリングの如きさまざまな伝達経路により制御される(Chen, G. et al. Science 296, 1634−1635, 2002)。私たちがT−細胞増殖分析において活性であることを発見した化合物の標的をさらに特徴付けるために、私たちはヒトプロテアソームを阻害するそれらの能力について上記化合物を試験した。
NF−κB(核因子−κB)は、ホモ−又はヘテロダイマーとして、不活性複合体で細胞質に局在するrelファミリーの真核細胞転写因子である。主に、それは、IκBファミリーの阻害性タンパク質、通常IκB−αに結合される、p50及びp65サブユニットから成るヘテロダイマーとして存在する(D. Thanos et al., Cell 80, 529, 1995)。NF−κBは、炎症性サイトカイン、UV照射、フォルボールエステル、細菌及びウイルス感染のうちの、異なる刺激に応答して活性化される。刺激はリン酸化及び続くプロテアソームによるIκB−αタンパク質の分解の結果としてIκBからのNF−κBの放出を引き起こす(P.A. Baeuerle et al., Annu. Rev. Immunol. 12, 141, 1995)。一旦それが遊離されたら、NF−κBは核内に移行し、そこでそれは特異的κB−部位でDNAに結合し、及び免疫及び炎症性応答の制御に関連するタンパク質、特に、インターロイキン、TNF−α、NO合成酵素及びシクロオキシゲナーゼ2をコードするさまざまな遺伝子の転写を誘発する(S. Grimm et al., J. Biochem. 290, 297, 1993)。したがって、NF−κBは免疫及び炎症性応答の初期のメディエーターと考えられ、及びそれは細胞増殖の制御に及び慢性関節リウマチ(H. Beker et al., Clin. Exp. Immunol. 99, 325, 1995)、虚血(A. Salminen et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 212, 939, 1995)、動脈硬化症(A. S. Baldwin, Annals Rev. Immunol. 212, 649, 1996)の如きさまざまなヒト疾患の病因に、及びAIDSの病因に関連する。
Rは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールである;
R1は独立にアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールである;
XはCO、CS又はSO2である;
YはCO、CS又はSO2である;
ZはNR2’、S又はOである;
R2’はH、アルキル、−C(O)NR7、−C(O)Re、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
Rcは独立にH、OH、SH、NROR1、NH2、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、CONRdRe、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールである;
R7、R7’は独立にH、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールを示す;
R8はH、NH2、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
Reは独立にH、−CN、−OH、−SH、−CO2R4’、−C(O)R4’、−SO2NR4’、−NR4’R5’、−C(O)NR7R8、−SO2−アルキル、−SO2R4’、SO3R4’、−N=CR4’R5’、−NR4’C(O)R4’’、−NR4’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR4’−SO2−ハロアルキル、−NR4’−SO2−アルキル、−NR4’−CO−アルキル、−NR4’(CH2)pヘテロアリール、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アリール、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、−O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、−C(NR4’’)NR4’−ベンズイミダゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズチアゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズ−オキサゾリル又はヘテロアリールを示す;
R4’、R4’’、R5’は独立にH、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、ハロゲン、ヘテロアリール又はアリールを示す;
pは1〜6である;
qは1〜6である;
R5は独立にH、COR6、CO2R6、SOR6、SO2R6、SO3R6、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、−NH2、アルキルアミン、−NR7COR6、ハロゲン、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールである;
R6は独立にH、アルキル、シクロアルキル、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリール又はヘテロアリールである;
C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル及びC2−C6−アルキニル残基は−CH3、−C2H5、−CH=CH2、−C≡CH、−C3H7、−CH(CH3)2、−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH2、−CH=CH−CH3、−C≡C−CH3、−CH2−C≡CH、−C4H9、−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−C2H5、−C(CH3)3、−C5H11、−C6H13、−C(R’)3、−C2(R’)5、−CH2−C(R’)3、−C3(R’)7、−C2H4−C(R’)3、−C2H4−CH=CH2、−CH=CH−C2H5、−CH=C(CH3)2、−CH2−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH=CH2、−C2H4−C≡CH、−C≡C−C2H5、−CH2−C≡C−CH3、−C≡C−CH=CH2、−CH=CH−C≡CH、−C≡C−C≡CH、−C2H4−CH(CH3)2、−CH(CH3)−C3H7、−CH2−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−CH(CH3)2、−C(CH3)2−C2H5、−CH2−C(CH3)3、−C3H6−CH=CH2、−CH=CH−C3H7、−C2H4−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH−C2H5、−CH2−CH=CH−CH=CH2、−CH=CH−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH−CH−CH2、−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−C(CH3)=CH2、−CH2−CH=C(CH3)2、C(CH3)=C(CH3)2、−C3H6−C≡CH、−C≡C−C3H7、−C2H4−C≡C−CH3、−CH2−C≡C−C2H5、−CH2−C≡C−CH=CH2、−CH2−CH=CH−C≡CH、−CH2−C≡C−C≡CH、−C≡C−CH=CH−CH3、−CH=CH−C≡C−CH3、−C≡C−C≡C−CH3、−C≡C−CH2−CH=CH2、−CH=CH−CH2−C≡CH、−C≡C−CH2−C≡CH、−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH−C≡CH、−CH=C(CH3)−C≡CH、−C≡C−C(CH3)=CH2、−C3H6−CH(CH3)2、−C2H4−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−C4H9、−CH2−CH(CH3)−C3H7、−CH(CH3)−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH(CH3)−C2H5、−CH2−CH(CH3)−CH(CH3)2、−CH2−C(CH3)2−C2H5、−C(CH3)2−C3H7、−C(CH3)2−CH(CH3)2、−C2H4−C(CH3)3、−CH(CH3)−C(CH3)3、−C4H8−CH=CH2、−CH=CH−C4H9、−C3H6−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH−C3H7、−C2H4−CH=CH−C2H5、−CH2−C(CH3)=C(CH3)2、−C2H4−CH=C(CH3)2、−C4H8−C≡CH、−C≡C−C4H9、−C3H6−C≡C−CH3、−CH2−C≡C−C3H7、−C2H4−C≡C−C2H5を含む群から選ばれうる;
R’’は独立にH、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである;
シクロアルキル基は3〜8の炭素原子、好ましくは4〜8の炭素原子を含む非芳香環系を示し、ここで、上記環内の1以上の炭素原子は基Eにより置換されることができ、EはO、S、SO、SO2、N又はNR’’であり、R’’は上記に定義されるとおりである;C3−C8−シクロアルキル残基は−シクロ−C3H5、−シクロ−C4H7、−シクロ−C5H9、−シクロ−C6H11、−シクロ−C7H13、−シクロ−C8H15、モルフォリン−4−イル、ピペラジニル、1−アルキルピペラジン−4−イルを含む群から選ばれうる;
アルコキシ基はO−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;アルコキシ基は好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t−ブトキシ又はペントキシ基である;
ハロアルキル基は1〜5のハロゲン原子により置換されるアルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;ハロアルキル基は好ましくは−C(R10)3、−CR10(R10’)2、−CR10(R10’)R10’’、−C2(R10)5、−CH2−C(R10)3、−CH2−CR10(R10’)2、−CH2−CR10(R10’)R10’’、−C3(R10)7又は−C2H4−C(R10)3であり、ここで、R10、R10’、R10’’はF、Cl、Br又はI、好ましくはFを示す;
ヒドロキシアルキル基はHO−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロアルキルオキシ基は1〜5のハロゲン原子により置換されるアルコキシ基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;ハロアルキルオキシ基は好ましくは−OC(R10)3、−OCR10(R10’)2、−OCR10(R10’)R10’’、−OC2(R10)5、−OCH2−C(R10)3、−OCH2−CR10(R10’)2、−OCH2−CR10(R10’)R10’’、−OC3(R10)7又は−OC2H4−C(R10)3であり、ここで、R10、R10’、R10’’はF、Cl、Br又はI、好ましくはFを示す;
ヒドロキシアルキルアミノ基は(HO−アルキル)2−N−基又はHO−アルキル−NH−基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
アルキルアミノ基はHN−アルキル又はN−ヂアルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロゲン基は塩素、臭素、フッ素又はヨー素である;
R1は−C(O)R7、−C(O)CHR7R8、−C(O)NR7R8、−C(O)OR7、−R7C(O)R8又は−C(S)R7である;
R9は独立にH、−CN、−OH、−SH、−CO2R4’、−C(O)R4’、−SO2NR4’、−NR4’R5’、−C(O)NR7R8、−SO2−アルキル、−SO2R4’、SO3R4’、−N=CR4’R5’、−NR4’C(O)R4’’、−NR4’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR4’−SO2−ハロアルキル、−NR4’−SO2−アルキル、−NR4’−CO−アルキル、−NR4’(CH2)pヘテロアリール、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アリール、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、−O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、−C(NR4’’)NR4’−ベンズイミダゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズチアゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズオキサゾリル、−(CH2)pNR7COR8又はヘテロアリールを示す;
又はR1及びR4はそれらが結合されるXと共に3〜8員の飽和の又は少なくとも部分的に不飽和の単環状又は多環状環系を形成し、ここで、少なくとも1の環原子はO、N、及びSから選ばれるヘテロ原子であり、及び上記環は場合により1以上の置換基R9を有する;
XはN又はCR2’である;
YはCO、CS又はSO2である;
ZはNR2’’、S又はOである;
R2’’はH、アルキル、−C(O)NR7、−C(O)Re、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R2’はH、アルキル、−C(O)NR4’、−C(O)R4’、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R4’、R4’’、R5’は独立にH、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、ハロゲン、ヘテロアリール又はアリールを示す;
pは1〜6である;
qは1〜6である;
Rbは独立にH、OH、SH、NH2、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、アリール又はヘテロアリールである;
Rcは独立にH、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、CONRdRe、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールである;
RdはH、ハロゲン、アルキル、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R7、R7’は独立にH、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールを示す;
R8はH、NH2、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
AはN、O又はCR2’である;
R5は独立にH、SOR7、SO2R7、SO3R7、−C(O)R7、−C(O)CHR7R8、−C(O)NR7R8、−C(O)OR7、−R7C(O)R8、−C(S)R7、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R7’、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、−NH2、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールである;
nは0〜2である;
アルキル基は、別段の定めなき限り、直鎖の又は有枝鎖のC1−C6−アルキル、好ましくは1〜5の炭素原子の直鎖又は有枝鎖、直鎖の又は有枝鎖のC2−C6−アルケニル又は直鎖の又は有枝鎖のC2−C6−アルキニル基を示し、それは1以上の置換基R’により場合により置換されうる;
C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル及びC2−C6−アルキニル残基は−CH3、−C2H5、−CH=CH2、−C≡CH、−C3H7、−CH(CH3)2、−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH2、−CH=CH−CH3、−C≡C−CH3、−CH2−C≡CH、−C4H9、−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−C2H5、−C(CH3)3、−C5H11、−C6H13、−C(R’)3、−C2(R’)5、−CH2−C(R’)3、−C3(R’)7、−C2H4−C(R’)3、−C2H4−CH=CH2、−CH=CH−C2H5、−CH=C(CH3)2、−CH2−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH=CH2、−C2H4−C≡CH、−C≡C−C2H5、−CH2−C≡C−CH3、−C≡C−CH=CH2、−CH=CH−C≡CH、−C≡C−C≡CH、−C2H4−CH(CH3)2、−CH(CH3)−C3H7、−CH2−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−CH(CH3)2、−C(CH3)2−C2H5、−CH2−C(CH3)3、−C3H6−CH=CH2、−CH=CH−C3H7、−C2H4−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH−C2H5、−CH2−CH=CH−CH=CH2、−CH=CH−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−C(CH3)=CH2、−CH2−CH=C(CH3)2、C(CH3)=C(CH3)2、−C3H6−C≡CH、−C≡C−C3H7、−C2H4−C≡C−CH3、−CH2−C≡C−C2H5、−CH2−C≡C−CH=CH2、−CH2−CH=CH−C≡CH、−CH2−C≡C−C≡CH、−C≡C−CH=CH−CH3、−CH=CH−C≡C−CH3、−C≡C−C≡C−CH3、−C≡C−CH2−CH=CH2、−CH=CH−CH2−C≡CH、−C≡C−CH2−C≡CH、−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH−C≡CH、−CH=C(CH3)−C≡CH、−C≡C−C(CH3)=CH2、−C3H6−CH(CH3)2、−C2H4−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−C4H9、−CH2−CH(CH3)−C3H7、−CH(CH3)−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH(CH3)−C2H5、−CH2−CH(CH3)−CH(CH3)2、−CH2−C(CH3)2−C2H5、−C(CH3)2−C3H7、−C(CH3)2−CH(CH3)2、−C2H4−C(CH3)3、−CH(CH3)−C(CH3)3、−C4H8−CH=CH2、−CH=CH−C4H9、−C3H6−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH−C3H7、−C2H4−CH=CH−C2H5、−CH2−C(CH3)=C(CH3)2、−C2H4−CH=C(CH3)2、−C4H8−C≡CH、−C≡C−C4H9、−C3H6−C≡C−CH3、−CH2−C≡C−C3H7、−C2H4−C≡C−C2H5を含む群から選ばれうる;
R’’は独立にH、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである;
シクロアルキル基は3〜8の炭素原子、好ましくは4〜8の炭素原子を含む非芳香環系を示し、ここで、上記環内の1以上の炭素原子は基Eにより置換されることができ、EはO、S、SO、SO2、N又はNR’’であり、R’’は上記に定義されるとおりである;C3−C8−シクロアルキル残基は−シクロ−C3H5、−シクロ−C4H7、−シクロ−C5H9、−シクロ−C6H11、−シクロ−C7H13、−シクロ−C8H15、モルフォリン−4−イル、ピペラジニル、1−アルキルピペラジン−4−イルを含む群から選ばれうる;
アルコキシ基はO−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;アルコキシ基は好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t−ブトキシ又はペントキシ基である;
ハロアルキル基は1〜5のハロゲン原子により置換されるアルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;ハロアルキル基は好ましくは−C(R10)3、−CR10(R10’)2、−CR10(R10’)R10’’、−C2(R10)5、−CH2−C(R10)3、−CH2−CR10(R10’)2、−CH2−CR10(R10’)R10’’、−C3(R10)7又は−C2H4−C(R10)3であり、ここで、R10、R10’、R10’’はF、Cl、Br又はI、好ましくはFを示す;
ヒドロキシアルキル基はHO−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロアルキルオキシ基は1〜5のハロゲン原子により置換されるアルコキシ基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;ハロアルキルオキシ基は好ましくは−OC(R10)3、−OCR10(R10’)2、−OCR10(R10’)R10’’、−OC2(R10)5、−OCH2−C(R10)3、−OCH2−CR10(R10’)2、−OCH2−CR10(R10’)R10’’、−OC3(R10)7又は−OC2H4−C(R10)3であり、ここで、R10、R10’、R10’’はF、Cl、Br又はI、好ましくはFを示す;
ヒドロキシアルキルアミノ基は(HO−アルキル)2−N−基又はHO−アルキル−NH−基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
アルキルアミノ基はHN−アルキル又はN−ヂアルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロゲン基は塩素、臭素、フッ素又はヨー素である;
アリール基は、1以上の置換基R’により場合により置換されうる5〜15の炭素原子を有する芳香基を示し、ここで、R’は上記に定義されるとおりである;アリール基は好ましくはベンジル基、フェニル基、−o−C6H4−R’、−m−C6H4−R’、−p−C6H4−R’、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントラセニル又は2−アントラセニルである;
R1は独立にH、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを示す;
XはCO、CS又はSO2である;
YはCO、CS又はSO2である;
ZはNR2’’、S又はOである;
R2’’はH、アルキル、−C(O)NR7、−C(O)Re、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R4’、R4’’、R5’は独立にH、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、ハロゲン、ヘテロアリール又はアリールを示す;
pは1〜6である;
qは1〜6である;
mは0〜4である;
rは0又は1である;
tは0又は1である;
sは0又は1である;
Rcは独立にH、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、CONRdRe、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールである;
RdはH、ハロゲン、アルキル、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R7、R7’は独立にH、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールを示す;
R8はH、NH2、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
Reは独立にH、−CN、−OH、−SH、−CO2R4’、−C(O)R4’、−SO2NR4’、−NR4’R5’、−C(O)NR7R8、−SO2−アルキル、−SO2R4’、SO3R4’、−N=CR4’R5’、−NR4’C(O)R4’’、−NR4’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR4’−SO2−ハロアルキル、−NR4’−SO2−アルキル、−NR4’−CO−アルキル、−NR4’(CH2)pヘテロアリール、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、−O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、−C(NR4’’)NR4’ベンズイミダゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズチアゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズオキサゾリル、アリール又はヘテロアリールを示す;
R3は独立にH、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、CONRdRe、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールである;
C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル及びC2−C6−アルキニル残基は−CH3、−C2H5、−CH=CH2、−C≡CH、−C3H7、−CH(CH3)2、−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH2、−CH=CH−CH3、−C≡C−CH3、−CH2−C≡CH、−C4H9、−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−C2H5、−C(CH3)3、−C5H11、−C6H13、−C(R’)3、−C2(R’)5、−CH2−C(R’)3、−C3(R’)7、−C2H4−C(R’)3、−C2H4−CH=CH2、−CH=CH−C2H5、−CH=C(CH3)2、−CH2−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH=CH2、−C2H4−C≡CH、−C≡C−C2H5、−CH2−C≡C−CH3、−C≡C−CH=CH2、−CH=CH−C≡CH、−C≡C−C≡CH、−C2H4−CH(CH3)2、−CH(CH3)−C3H7、−CH2−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−CH(CH3)2、−C(CH3)2−C2H5、−CH2−C(CH3)3、−C3H6−CH=CH2、−CH=CH−C3H7、−C2H4−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH−C2H5、−CH2−CH=CH−CH=CH2、−CH=CH−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−C(CH3)=CH2、−CH2−CH=C(CH3)2、C(CH3)=C(CH3)2、−C3H6−C≡CH、−C≡C−C3H7、−C2H4−C≡C−CH3、−CH2−C≡C−C2H5、−CH2−C≡C−CH=CH2、−CH2−CH=CH−C≡CH、−CH2−C≡C−C≡CH、−C≡C−CH=CH−CH3、−CH=CH−C≡C−CH3、−C≡C−C≡C−CH3、−C≡C−CH2−CH=CH2、−CH=CH−CH2−C≡CH、−C≡C−CH2−C≡CH、−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH−C≡CH、−CH=C(CH3)−C≡CH、−C≡C−C(CH3)=CH2、−C3H6−CH(CH3)2、−C2H4−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−C4H9、−CH2−CH(CH3)−C3H7、−CH(CH3)−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH(CH3)−C2H5、−CH2−CH(CH3)−CH(CH3)2、−CH2−C(CH3)2−C2H5、−C(CH3)2−C3H7、−C(CH3)2−CH(CH3)2、−C2H4−C(CH3)3、−CH(CH3)−C(CH3)3、−C4H8−CH=CH2、−CH=CH−C4H9、−C3H6−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH−C3H7、−C2H4−CH=CH−C2H5、−CH2−C(CH3)=C(CH3)2−、−C2H4−CH=C(CH3)2、−C4H8−C≡CH、−C≡C−C4H9、−C3H6−C≡C−CH3、−CH2−C≡C−C3H7、−C2H4−C≡C−C2H5を含む群から選ばれうる;
R’は独立にH、−CO2R’’、−CONHR’’、−CR’’O、−SO2NR’’、−NR’’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR’’−SO2−ハロアルキル、−NR’’−SO2−アルキル、−SO2−アルキル、−NR’’−CO−アルキル、−CN、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールである;
R’’は独立にH、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである;
アルコキシ基はO−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;アルコキシ基は好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t−ブトキシ又はペントキシ基である;
ハロアルキル基は1〜5のハロゲン原子により置換されるアルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;ハロアルキル基は好ましくは−C(R10)3、−CR10(R10’)2、−CR10(R10’)R10’’、−C2(R10)5、−CH2−C(R10)3、−CH2−CR10(R10’)2、−CH2−CR10(R10’)R10’’、−C3(R10)7又は−C2H4−C(R10)3であり、ここで、R10、R10’、R10’’はF、Cl、Br又はI、好ましくはFを示す;
ヒドロキシアルキル基はHO−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロアルキルオキシ基は1〜5のハロゲン原子により置換されるアルコキシ基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;ハロアルキルオキシ基は好ましくは−OC(R10)3、−OCR10(R10’)2、−OCR10(R10’)R10’’、−OC2(R10)5、−OCH2−C(R10)3、−OCH2−CR10(R10’)2、−OCH2−CR10(R10’)R10’’、−OC3(R10)7又は−OC2H4−C(R10)3であり、ここで、R10、R10’、R10’’はF、Cl、Br又はI、好ましくはFを示す;
アルキルアミノ基はHN−アルキル又はN−ヂアルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロゲン基は塩素、臭素、フッ素又はヨー素である;
アリール基は、1以上の置換基R’により場合により置換されうる5〜15の炭素原子を有する芳香基を示し、ここで、R’は上記に定義されるとおりである;アリール基は好ましくはベンジル基、フェニル基、−o−C6H4−R’、−m−C6H4−R’、−p−C6H4−R’、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントラセニル又は2−アントラセニルである;
R1は−C(O)R7a、−C(O)CHR7R8、−C(O)NR7R8、−C(O)OR7、−R7C(O)R8又は−C(S)R7bである;
R2はH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリールである
又はR1及びR2はそれらが結合されるN−原子又はC−原子と共に3〜8員の飽和の又は少なくとも部分的に不飽和の単環状又は多環状環系を形成し、ここで、上記環内の少なくとも1以上の炭素原子はO、N、及びSから選ばれるヘテロ原子であり、及び上記環は1以上のR9により置換されうる;
R3はH、−C(O)NRaRb、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルオキシである;
R4はH、OH、SH、NH2、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ハロゲン、アルキル、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R5はハロゲン、アルキル、C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
RaはH、ハロゲン、アルキル、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
Rbは独立にH、−CN、−OH、−SH、−CO2R4’、−C(O)R4’、−SO2NR4’、−NR4’R5’、−C(O)NR7R8、−SO2−アルキル、−SO2R4’、SO3R4’、−N=CR4’R5’、−NR4’C(O)R4’’、−NR4’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR4’−SO2−ハロアルキル、−NR4’−SO2−アルキル、−NR4’−CO−アルキル、−NR4’(CH2)pヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、−C(NR4’’)NR4’ベンズイミダゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズチアゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズオキサゾリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを示す;
R4’、R4’’、R5’は独立にH、ハロゲン、アルキル、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、ハロアルキル、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R7aはシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R7bはH、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
AはCO又はSO2である;
XはNR2’、O又はSである;
ZはN又はCR2’である;
R2’はH、アルキル、−C(O)NR7、−C(O)Rb、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
pは1〜6である;
qは1〜6である;
C1−C6−アルキル基は、別段の定めなき限り、直鎖の又は有枝鎖のC1−C6−アルキル、好ましくは1〜5の炭素原子の直鎖又は有枝鎖を示し、それは1以上の置換基R’により場合により置換されうる;
C2−C6−アルケニル基は、別段の定めなき限り、直鎖の又は有枝鎖のC2−C6−アルケニル、好ましくは2〜6の炭素原子の直鎖又は有枝鎖を示し、それは1以上の置換基R’により場合により置換されうる;
アルキル基は、別段の定めなき限り、直鎖の又は有枝鎖のC1−C6−アルキル、好ましくは1〜6の炭素原子の直鎖又は有枝鎖、直鎖の又は有枝鎖のC2−C6−アルケニル又は直鎖の又は有枝鎖のC2−C6−アルキニル基を示し、それは1以上の置換基R’により置換されうる;
R’は独立にH、−CO2R’’、−CONHR’’、−CR’’O、−SO2NR’’、−NR’’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR’’−SO2−ハロアルキル、−NR’’−SO2−アルキル、−SO2−アルキル、−NR’’−CO−アルキル、−CN、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールである;
R’’は独立にH、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである;
ヘテロシクロアルキル基は2〜10の炭素原子及びO、N、及びSから選ばれる少なくとも1のヘテロ原子を含む非芳香環系を示し、ここで、上記環内の1以上の炭素原子は上記に定義されるR‘により置換されうる;好ましいヘテロシクロアルキル基はモルフォリン−4−イル、ピペラジニル、1−アルキルピペラジン−4−イル、ピペリヂニル、ピローリヂニル、アゼパン−1−イルである;
アルコキシ基はO−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;アルコキシ基は好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t−ブトキシ又はペントキシ基である;
アルキルチオ基はS−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ヒドロキシアルキル基はHO−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロアルキルオキシ基は1〜5のハロゲン原子により置換されるアルコキシ基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;ハロアルキルオキシ基は好ましくは−OC(R10)3、−OCR10(R10’)2、−OCR10(R10’)R10’’、−OC2(R10)5、−OCH2C(R10)3、−OCH2CR10(R10’)2、−OCH2CR10(R10’)R10’’、−OC3(R10)7又は−OC2H4C(R10)3であり、ここで、R10、R10’、R10’’はF、Cl、Br又はI、好ましくはFを示す;
ヒドロキシアルキルアミノ基は(HO−アルキル)2−N−基又はHO−アルキル−NH−基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
アルキルアミノ基はHN−アルキル又はN−ヂアルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロゲン基はフッ素、塩素、臭素又はヨー素である;
アリールアミノ基はHN−アリール又はN−ヂアリール基を示し、アリール基は上記に定義されるとおりである;
ヘテロアリール基はO、N、及びSから選ばれる少なくとも1のヘテロ原子を含む5−又は6−員ヘテロ環状基を示す。このヘテロ環状基はもう一つの芳香環に融合されうる。例えば、この基はチアヂアゾール、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−4−イル、ベンゾオキサゾール−5−イル、ベンゾイソオキサゾール−3−イル、ベンゾイソオキサゾール−4−イル、ベンゾイソオキサゾール−5−イル、1,2,4−オキサヂアゾール−3−イル、1,2,4−オキサヂアゾール−5−イル、1,2,5−オキサヂアゾール−3−イル、1,2,5−オキサヂアゾール−4−イル、1,2,4−チアヂアゾール−3−イル、1,2,4−チアヂアゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、ベンゾイソチアゾール−3−イル、ベンゾイソチアゾール−4−イル、ベンゾイソチアゾール−5−イル、1,2,5−チアヂアゾール−3−イル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、1,2,5−チアヂアゾール−4−イル、4−イミダゾリル、ベンゾイミダゾール−4−イル、1−ピローリル、2−ピローリル、3−ピローリル、2−フラニル、3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリヂル、3−ピリヂル、4−ピリヂル、2−ピラニル、3−ピラニル、4−ピラニル、2−ピリミヂニル、4−ピリミヂニル、5−ピリミヂニル、6−ピリミヂニル、2,4−ヂメトキシ−6−ピリミヂニル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、2−ピラジニル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,3−トリアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−5−イル、1,3,5−トリアゾール−6−イル、2,4−ヂメトキシ−1,3,5−トリアゾール−6−イル、1H−テトラゾール−2−イル、1H−テトラゾール−3−イル、テトラゾリル、アクリヂル、フラザン、インダゾリル、フェナジニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、インドリジン、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル、1−イソインドリル、3−イソインドリル、4−イソインドリル、5−イソインドリル、6−イソインドリル、7−イソインドリル、2−インドリニル、3−インドリニル、4−インドリニル、5−インドリニル、6−インドリニル、7−インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、ベンゾトリアゾール−1−イル、ベンゾトリアゾール−4−イル、ベンゾトリアゾール−5−イル、ベンゾトリアゾール−6−イル、ベンゾトリアゾール−7−イル、ベンゾトリアジン、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズイミダゾール−2−イル、1H−ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾール−4−イル、ベンズイミダゾール−5−イル、ベンズイミダゾール−6−イル、ベンズイミダゾール−7−イル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、シンノリン、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロチエノ[3,4−d]イミダゾール−2−オン、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン、2,3−ヂヒドロベンゾ[1,4]−ヂオキシン−2−イル、2,3−ヂヒドロベンゾ[1,4]−ヂオキシン−3−イル、2,3−ヂヒドロベンゾ[1,4]−ヂオキシン−5−イル、2,3−ヂヒドロベンゾ[1,4]−ヂオキシン−6−イル、2,6−ヂメトキシピリミヂン−3−イル、2,6−ヂメトキシピリミヂン−4−イル、テトラヒドロイソキノリニル、プリン、フタラジン、プテリヂン、チアテトラアザインデン、チアトリアザインデン、イソチアゾロピラジン、イソチアゾロピリミヂン、ピラゾロトリアジン、ピラゾロピリミヂン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリミヂン、イミダゾピリヂン、イミダゾロトリアジン、トリアゾロトリアジン、トリアゾロピリヂン、トリアゾロピラジン、トリアゾロピリミヂン、4−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリヂン−3−イル、1−フロ[2,3−c]ピリヂン−4−イル、1−フロ[2,3−c]ピリヂン−5−イル、1−フロ[2,3−c]ピリヂン−3−イル、及びトリアゾロピリダジン基から選ばれうる。このヘテロ環状基は1以上の置換基R’により置換されることができ、ここで、R’は上記に定義されるとおりである;
R1は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、アリールアルキル又は置換されるアリールアルキルを示す;
R2は−NR3R4
R4は独立にアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを示す;
R5は独立にH、COR6、CO2R6、SOR6、SO2R6、SO3R6、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、−NH2、アルキルアミン、−NR7COR6、ハロゲン、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを示す;
R6は独立にH、アルキル、シクロアルキル、−NH2、アルキルアミン、アリール又はヘテロアリールを示す;
R7は独立にH、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、アリール又はヘテロアリールを示す;
pは0又は1である;
qは0又は1である;
XはCO又はSO2である。
AはNR2’、S又はOである;
tは0〜4である;
rは0又は1である;
R2aは独立にH、OH、SH、NH2、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、アリール又はヘテロアリールである;
R3aは独立にH、OH、SH、NH2、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、アリール又はヘテロアリールである;
R1は−C(O)R7a、−C(O)CHR7R8、−C(O)NR7R8、−C(O)OR7、−R7C(O)R8又は−C(S)R7bである;
R2はH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリールである;
又はR1及びR2はそれらが結合されるN−原子又はC−原子と共に3〜8員の飽和の又は少なくとも部分的に不飽和の単環状又は多環状環系を形成し、ここで、上記環内の少なくとも1以上の炭素原子はO、N、及びSから選ばれるヘテロ原子であり、及び上記環は1以上のR9により置換されうる;
R3はH、−C(O)NRaRb、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルオキシである;
RaはH、ハロゲン、アルキル、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
Rbは独立にH、−CN、−OH、−SH、−CO2R4’、−C(O)R4’、−SO2NR4’、−NR4’R5’、−C(O)NR7R8、−SO2−アルキル、−SO2R4’、SO3R4’、−N=CR4’R5’、−NR4’C(O)R4’’、−NR4’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR4’−SO2−ハロアルキル、−NR4’−SO2−アルキル、−NR4’−CO−アルキル、−NR4’(CH2)pヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、−C(NR4’’)NR4’ベンズイミダゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズチアゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズオキサゾリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを示す;
R4’、R4’’、R5’は独立にH、ハロゲン、アルキル、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、ハロアルキル、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R7、R7’、R8は独立にH、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R7aはシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R7bはH、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
ZはN又はCR2’である;
R2’はH、アルキル、−C(O)NR7、−C(O)Rb、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
pは1〜6である;
qは1〜6である;
R9は独立にH、−CN、−OH、−SH、アルコキシ、アルキルチオ、−CO2R4’、−C(O)R4a、−C(O)NR7R8、−SO2NR4’、−NR4’R5’、−SO2−アルキル、−SO2R4’、SO3R4’、−N=CR4’R5’、−NR4’C(O)R4’’、−NR4’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR4’−SO2−ハロアルキル、−NR4’−SO2−アルキル、−NR4’−CO−アルキル、−NR4’(CH2)pヘテロアリール、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルアミノ、−O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、−C(NR4’’)NR4’ベンズイミダゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズチアゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズオキサゾリル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、−(CH2)pNR7COR8、アリール又はヘテロアリールを示す;
C1−C6−アルキル基は、別段の定めなき限り、直鎖の又は有枝鎖のC1−C6−アルキル、好ましくは1〜5の炭素原子の直鎖又は有枝鎖を示し、それは1以上の置換基R’により場合により置換されうる;
C2−C6−アルケニル基は、別段の定めなき限り、直鎖の又は有枝鎖のC2−C6−アルケニル、好ましくは2〜6の炭素原子の直鎖又は有枝鎖を示し、それは1以上の置換基R’により場合により置換されうる;
アルキル基は、別段の定めなき限り、直鎖の又は有枝鎖のC1−C6−アルキル、好ましくは1〜6の炭素原子の直鎖又は有枝鎖、直鎖の又は有枝鎖のC2−C6−アルケニル又は直鎖の又は有枝鎖のC2−C6−アルキニル基を示し、それは1以上の置換基R’により置換されうる;
R’’は独立にH、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである;
シクロアルキル基は3〜8の炭素原子、好ましくは4〜8の炭素原子を含む非芳香環系を示し、ここで、上記環内の1以上の炭素原子は上記に定義される基R’により置換されうる;C3−C8−シクロアルキル残基は−シクロ−C3H5、−シクロ−C4H7、−シクロ−C5H9、−シクロ−C6H11、−シクロ−C7H13、−シクロ−C8H15を含む群から選ばれうる;
ヘテロシクロアルキル基は2〜10の炭素原子及びO、N、及びSから選ばれる少なくとも1のヘテロ原子を含む非芳香環系を示し、ここで、上記環内の1以上の炭素原子は上記に定義されるR’により置換されうる;好ましいヘテロシクロアルキル基はモルフォリン−4−イル、ピペラジニル、1−アルキルピペラジン−4−イル、ピペリヂニル、ピローリヂニル、アゼパン−1−イルである;
アルコキシ基はO−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;アルコキシ基は好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t−ブトキシ又はペントキシ基である;
ハロアルキル基は1〜5のハロゲン原子により置換されるアルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;ハロアルキル基は好ましくは−C(R10)3、−CR10(R10’)2、−CR10(R10’)R10’’、−C2(R10)5、−CH2C(R10)3、−CH2CR10(R10’)2、−CH2CR10(R10’)R10’’、−C3(R10)7又は−C2H4C(R10)3であり、ここで、R10、R10’、R10’’はF、Cl、Br又はI、好ましくはFを示す;
ヒドロキシアルキル基はHO−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロアルキルオキシ基は1〜5のハロゲン原子により置換されるアルコキシ基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;ハロアルキルオキシ基は好ましくは−OC(R10)3、−OCR10(R10’)2、−OCR10(R10’)R10’’、−OC2(R10)5、−OCH2C(R10)3、−OCH2CR10(R10’)2、−OCH2CR10(R10’)R10’’、−OC3(R10)7又は−OC2H4C(R10)3であり、ここで、R10、R10’、R10’’はF、Cl、Br又はI、好ましくはFを示す;
ヒドロキシアルキルアミノ基は(HO−アルキル)2−N−基又はHO−アルキル−NH−基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
アルキルアミノ基はHN−アルキル又はN−ヂアルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロゲン基はフッ素、塩素、臭素又はヨー素である;
アリールアミノ基はHN−アリール又はN−ヂアリール基を示し、アリール基は上記に定義されるとおりである;
ヘテロアリール基はO、N、及びSから選ばれる少なくとも1のヘテロ原子を含む5−又は6−員ヘテロ環状基を示す。このヘテロ環状基はもう一つの芳香環に融合されうる。例えば、この基はチアヂアゾール、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−4−イル、ベンゾオキサゾール−5−イル、ベンゾイソオキサゾール−3−イル、ベンゾイソオキサゾール−4−イル、ベンゾイソオキサゾール−5−イル、1,2,4−オキサヂアゾール−3−イル、1,2,4−オキサヂアゾール−5−イル、1,2,5−オキサヂアゾール−3−イル、1,2,5−オキサヂアゾール−4−イル、1,2,4−チアヂアゾール−3−イル、1,2,4−チアヂアゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、ベンゾイソチアゾール−3−イル、ベンゾイソチアゾール−4−イル、ベンゾイソチアゾール−5−イル、1,2,5−チアヂアゾール−3−イル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、1,2,5−チアヂアゾール−4−イル、4−イミダゾリル、ベンゾイミダゾール−4−イル、1−ピローリル、2−ピローリル、3−ピローリル、2−フラニル、3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリヂル、3−ピリヂル、4−ピリヂル、2−ピラニル、3−ピラニル、4−ピラニル、2−ピリミヂニル、4−ピリミヂニル、5−ピリミヂニル、6−ピリミヂニル、2,4−ヂメトキシ−6−ピリミヂニル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、2−ピラジニル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,3−トリアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−5−イル、1,3,5−トリアゾール−6−イル、2,4−ヂメトキシ−1,3,5−トリアゾール−6−イル、1H−テトラゾール−2−イル、1H−テトラゾール−3−イル、テトラゾリル、アクリヂル、フラザン、インダゾリル、フェナジニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、インドリジン、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル、1−イソインドリル、3−イソインドリル、4−イソインドリル、5−イソインドリル、6−イソインドリル、7−イソインドリル、2−インドリニル、3−インドリニル、4−インドリニル、5−インドリニル、6−インドリニル、7−インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、ベンゾトリアゾール−1−イル、ベンゾトリアゾール−4−イル、ベンゾトリアゾール−5−イル、ベンゾトリアゾール−6−イル、ベンゾトリアゾール−7−イル、ベンゾトリアジン、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズイミダゾール−2−イル、1H−ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾール−4−イル、ベンズイミダゾール−5−イル、ベンズイミダゾール−6−イル、ベンズイミダゾール−7−イル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、シンノリン、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロチエノ[3,4−d]イミダゾール−2−オン、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン、2,3−ヂヒドロベンゾ[1,4]−ヂオキシン−2−イル、2,3−ヂヒドロベンゾ[1,4]−ヂオキシン−3−イル、2,3−ヂヒドロベンゾ[1,4]−ヂオキシン−5−イル、2,3−ヂヒドロベンゾ[1,4]−ヂオキシン−6−イル、2,6−ヂメトキシピリミヂン−3−イル、2,6−ヂメトキシピリミヂン−4−イル、テトラヒドロイソキノリニル、プリン、フタラジン、プテリヂン、チアテトラアザインデン、チアトリアザインデン、イソチアゾロピラジン、イソチアゾロピリミヂン、ピラゾロトリアジン、ピラゾロピリミヂン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリミヂン、イミダゾピリヂン、イミダゾロトリアジン、トリアゾロトリアジン、トリアゾロピリヂン、トリアゾロピラジン、トリアゾロピリミヂン、4−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリヂン−3−イル、1−フロ[2,3−c]ピリヂン−4−イル、1−フロ[2,3−c]ピリヂン−5−イル、1−フロ[2,3−c]ピリヂン−3−イル、及びトリアゾロピリダジン基から選ばれうる。このヘテロ環状基は1以上の置換基R’により置換されうる、ここで、R’は上記に定義されるとおりである;
R1は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、アリールアルキル又は置換されるアリールアルキルを示す;
R2は独立に−NR3R4、
R3は独立にアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミン、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを示す;
R4は独立にアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを示す;
R6は独立にH、アルキル、シクロアルキル、−NH2、アルキルアミン、アリール又はヘテロアリールを示す;
R7は独立にH、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、アリール又はヘテロアリールを示す;
pは0又は1である;
qは0又は1である;
XはCO又はSO2である。
R1は−C(O)R7、−C(O)CHR7R8、−C(O)NR7R8、−C(O)OR7、−R7C(O)R8、−C(S)R7である;
R2はH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヘテロアリールである
又はR1及びR2はそれらが結合されるN−原子又はC−原子と共に3〜8員の飽和の又は少なくとも部分的に不飽和の単環状又は多環状環系を形成し、ここで、上記環内の少なくとも1以上の炭素原子はO、N、及びSから選ばれるヘテロ原子であり、及び上記環は1以上のR9により置換されうる;
R3はH、−C(O)NRaRb、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルオキシである;
Rbは独立にH、−CN、−OH、−SH、−CO2R4’、−C(O)R4’、−SO2NR4’、−NR4’R5’、−C(O)NR7R8、−SO2−アルキル、−SO2R4’、SO3R4’、−N=CR4’R5’、−NR4’C(O)R4’’、−NR4’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR4’−SO2−ハロアルキル、−NR4’−SO2−アルキル、−NR4’−CO−アルキル、−NR4’(CH2)pヘテロ環、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、−C(NR4’’)NR4’ベンズイミダゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズチアゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズオキサゾリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを示す;
R6はハロゲン、−C(O)R7、−C(O)CHR7R8、−C(O)NR7R8、−C(O)OR7、−R7C(O)R8、−C(S)R7、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R7’、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R7、R7’、R8は独立にH、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、−NHアリール、ヘテロアリール又はアリールである;
AはCO又はSO2である;
XはNR2’、O又はSである;
YはN、CR2’である又はYがOである場合、R6は不在である;
ZはN又はCR2’である;ZがCHである場合、XはO又はNR2’である;
R2’はH、アルキル、−C(O)NR2、−C(O)Rb、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
nは0〜2である;
pは1〜6である;
qは1〜6である;
R4’、R4’’、R5’は独立にH、ハロゲン、アルキル、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R4aはH、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、ハロゲン、ヘテロアリール又はアリールである
C1−C6−アルキル基は、別段の定めなき限り、直鎖の又は有枝鎖のC1−C6−アルキル、好ましくは1〜5の炭素原子の直鎖又は有枝鎖を示し、それは1以上の置換基R’により場合により置換されうる;
C2−C6−アルケニル基は、別段の定めなき限り、直鎖の又は有枝鎖のC2−C6−アルケニル、好ましくは2〜6の炭素原子の直鎖又は有枝鎖を示し、それは1以上の置換基R’により場合により置換されうる;
アルキル基は、別段の定めなき限り、直鎖の又は有枝鎖のC1−C6−アルキル、好ましくは1〜6の炭素原子の直鎖又は有枝鎖、直鎖の又は有枝鎖のC2−C6−アルケニル又は直鎖の又は有枝鎖のC2−C6−アルキニル基を示し、それは1以上の置換基R’により置換されうる;
R’は独立にH、−CO2R’’、−CONHR’’、−CR’’O、−SO2NR’’、−NR’’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR’’−SO2−ハロアルキル、−NR’’−SO2−アルキル、−SO2−アルキル、−NR’’−CO−アルキル、−CN、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールである;
R’’は独立にH、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである;
ヘテロ環はヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基を示す;
シクロアルキル基は3〜8の炭素原子、好ましくは4〜8の炭素原子を含む非芳香環系を示し、ここで、上記環内の1以上の炭素原子は上記に定義される基R’により置換されうる;C3−C8−シクロアルキル残基は−シクロ−C3H5、−シクロ−C4H7、−シクロ−C5H9、−シクロ−C6H11、−シクロ−C7H13、−シクロ−C8H15を含む群から選ばれうる;
アルコキシ基はO−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;アルコキシ基は好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t−ブトキシ又はペントキシ基である;
アルキルチオ基はS−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロアルキル基は1〜5のハロゲン原子により置換されるアルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;ハロアルキル基は好ましくは−C(R10)3、−CR10(R10’)2、−CR10(R10’)R10’’、−C2(R10)5、−CH2C(R10)3、−CH2CR10(R10’)2、−CH2CR10(R10’)R10’’、−C3(R10)7又は−C2H4C(R10)3であり、ここで、R10、R10’、R10’’はF、Cl、Br又はI、好ましくはFを示す;
ヒドロキシアルキル基はHO−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロアルキルオキシ基は1〜5のハロゲン原子により置換されるアルコキシ基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;ハロアルキルオキシ基は好ましくは−OC(R10)3、−OCR10(R10’)2、−OCR10(R10’)R10’’、−OC2(R10)5、−OCH2C(R10)3、−OCH2CR10(R10’)2、−OCH2CR10(R10’)R10’’、−OC3(R10)7又は−OC2H4C(R10)3であり、ここで、R10、R10’、R10’’はF、Cl、Br又はI、好ましくはFを示す;
アルキルアミノ基はHN−アルキル又はN−ヂアルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロゲン基はフッ素、塩素、臭素又はヨー素である;
アリール基は、1以上の置換基R’により置換されうる5〜15の炭素原子を有する芳香基を示し、ここで、R’は上記に定義されるとおりである;アリール基は好ましくはベンジル基、フェニル基、−o−C6H4−R’、−m−C6H4−R’、−p−C6H4−R’、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントラセニル又は2−アントラセニルであり、R’は上記に定義されるとおりである;
ヘテロアリール基はO、N、及びSから選ばれる少なくとも1のヘテロ原子を含む5−又は6−員ヘテロ環状基を示す。このヘテロ環状基はもう一つの芳香環に融合されうる。例えば、この基はチアヂアゾール、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−4−イル、ベンゾオキサゾール−5−イル、ベンゾイソオキサゾール−3−イル、ベンゾイソオキサゾール−4−イル、ベンゾイソオキサゾール−5−イル、1,2,4−オキサヂアゾール−3−イル、1,2,4−オキサヂアゾール−5−イル、1,2,5−オキサヂアゾール−3−イル、1,2,5−オキサヂアゾール−4−イル、1,2,4−チアヂアゾール−3−イル、1,2,4−チアヂアゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、ベンゾイソチアゾール−3−イル、ベンゾイソチアゾール−4−イル、ベンゾイソチアゾール−5−イル、1,2,5−チアヂアゾール−3−イル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、1,2,5−チアヂアゾール−4−イル、4−イミダゾリル、ベンゾイミダゾール−4−イル、1−ピローリル、2−ピローリル、3−ピローリル、2−フラニル、3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリヂル、3−ピリヂル、4−ピリヂル、2−ピラニル、3−ピラニル、4−ピラニル、2−ピリミヂニル、4−ピリミヂニル、5−ピリミヂニル、6−ピリミヂニル、2,4−ヂメトキシ−6−ピリミヂニル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、2−ピラジニル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,3−トリアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−5−イル、1,3,5−トリアゾール−6−イル、2,4−ヂメトキシ−1,3,5−トリアゾール−6−イル、1H−テトラゾール−2−イル、1H−テトラゾール−3−イル、テトラゾリル、アクリヂル、フラザン、インダゾリル、フェナジニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、インドリジン、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル、1−イソインドリル、3−イソインドリル、4−イソインドリル、5−イソインドリル、6−イソインドリル、7−イソインドリル、2−インドリニル、3−インドリニル、4−インドリニル、5−インドリニル、6−インドリニル、7−インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、ベンゾトリアゾール−1−イル、ベンゾトリアゾール−4−イル、ベンゾトリアゾール−5−イル、ベンゾトリアゾール−6−イル、ベンゾトリアゾール−7−イル、ベンゾトリアジン、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズイミダゾール−2−イル、1H−ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾール−4−イル、ベンズイミダゾール−5−イル、ベンズイミダゾール−6−イル、ベンズイミダゾール−7−イル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、シンノリン、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロチエノ[3,4−d]イミダゾール−2−オン、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン、2,3−ヂヒドロベンゾ[1,4]−ヂオキシン−2−イル、2,3−ヂヒドロベンゾ[1,4]−ヂオキシン−3−イル、2,3−ヂヒドロベンゾ[1,4]−ヂオキシン−5−イル、2,3−ヂヒドロベンゾ[1,4]−ヂオキシン−6−イル、2,6−ヂメトキシピリミヂン−3−イル、2,6−ヂメトキシピリミヂン−4−イル、テトラヒドロイソキノリニル、プリン、フタラジン、プテリヂン、チアテトラアザインデン、チアトリアザインデン、イソチアゾロピラジン、イソチアゾロピリミヂン、ピラゾロトリアジン、ピラゾロピリミヂン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリミヂン、イミダゾピリヂン、イミダゾロトリアジン、トリアゾロトリアジン、トリアゾロピリヂン、トリアゾロピラジン、トリアゾロピリミヂン、4−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリヂン−3−イル、1−フロ[2,3−c]ピリヂン−4−イル、1−フロ[2,3−c]ピリヂン−5−イル、1−フロ[2,3−c]ピリヂン−3−イル、及びトリアゾロピリダジン基から選ばれうる。このヘテロ環状基は1以上の置換基R’により置換されうる、ここで、R’は上記に定義されるとおりである。
R3はH、メチル、メトキシ、CF3又はOCF3である;
R4、R5、R7aは上記のように定義される;XはNR2’、O又はSである;及びZは上記のように定義される。
本発明の他の好ましい態様は、式(III)の化合物において、式(IIIb)の化合物
R3はH、メチル、メトキシ、CF3又はOCF3である;R5は上記のように定義される;XはNR2’、O又はSである;
ZがNである場合、XはNR2’、O又はSである又はZがCR2’である場合、XはOである;
Y’はO又はNR2’であり、R2’は上記に定義されるとおりである。
R11、R12は独立にH、−CN、−OH、−SH、−CO2R4’、−C(O)R4’、−SO2NR4’、−NR4’R5’、−SO2−アルキル、−SO2R4’、SO3R4’、−N=CR4’R5’、−NR4’C(O)R4’’、−NR4’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR4’−SO2−ハロアルキル、−NR4’−SO2−アルキル、−NR4’−CO−アルキル、−NR4’(CH2)pヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、−O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、−C(NR4’’)NR4’ベンズイミダゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズチアゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズオキサゾリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロ環を示す;及びR4’、R4’’,R5’は上記のように定義される;
R3はH、メチル、メトキシ、CF3又はOCF3である;XはNR2’、O又はSである;R4は上記のように定義される;
R7及びR7’は上記のように定義される;
R11’、R12’は独立にH、−CN、−OH、−SH、−CO2R4’、−C(O)R4’、−SO2NR4’、−NR4’R5’、−SO2−アルキル、−SO2R4’、SO3R4’、−N=CR4’R5’、−NR4’C(O)R4’’、−NR4’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR4’−SO2−ハロアルキル、−NR4’−SO2−アルキル、−NR4’−CO−アルキル、−NR4’(CH2)pヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、−O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、−C(NR4’’)NR4’ベンズイミダゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズチアゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズオキサゾリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロ環を示す;及びR4’、R4’’,R5’は上記のように定義される;
R3はH、メチル、メトキシ、CF3又はOCF3である;XはNR2’、O又はSである;R4は上記のように定義される;
R7及びR7’は上記のように定義される;Y’’及びR11’、R12’は式(IIIc)の下に上記のように定義され、Y’はO又はNR2’であり、及びR2’は上記に定義されるとおりである。
R3、R4及びR5は上記のように定義され、XはO又はSであり、
R11及びR12は式(IIIc)の下に上記のように定義され、及びZがNである場合、XはNR2’、O又はSであり、ZがCHである場合、XはOである。
ZはN又はCHであり、及びR3はH、メチル、メトキシ、CF3又はOCF3である;XはNR2’、O又はSであり、R4は上記のように定義され、R7及びR7’は上記のように定義され、R2’は上記に定義されるとおりである;
Y’’及びR11、R11’,R12,R12’は式(IIIc)の下に上記のように定義される。
R1はCOR7aである;R2及びR3aはHである;AはNHである;R7は上記に定義されるとおりである;ZはNである;
XはNR2’、O又はSである;R3はH、メチル、エチル、メトキシ、アミン、アルキルアミン、モルフォリノ、N−メチルピペラジン、CF3又はOCF3である;tは0である;rは1である;及びR2aは場合により置換されるアリール、ベンジル又はヘテロアリールである。
本発明の他の好ましい態様は、式(Ih)の化合物において、式(Ihb)の化合物
R3aはHである;AはNHである;XはNR2’、O又はSである;Y’はO又はNR2’である;
R2’は上記に定義されるとおりである;R3はH、メチル、エチル、メトキシ、アミン、アルキルアミン、モルフォリノ、N−メチルピペラジン、CF3又はOCF3である;tは0である;rは1である;及びR2aは場合により置換されるアリール、ベンジル又はヘテロアリールである。
R3aはHである;AはNHである;XはNR2’、O又はSである;
R11及びR12は独立にH、−CN、−OH、−SH、−CO2R4’、−C(O)R4’、−SO2NR4’、−NR4’R5’、−SO2−アルキル、−SO2R4’、SO3R4’、−N=CR4’R5’、−NR4’C(O)R4’’、−NR4’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR4’−SO2−ハロアルキル、−NR4’−SO2−アルキル、−NR4’−CO−アルキル、−NR4’(CH2)pヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、−O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、−C(NR4’’)NR4’ベンズイミダゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズチアゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズオキサゾリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロ環を示す;及びR4’、R4’’、R5’は上記のように定義される;
R2’は上記に定義されるとおりである;R3はH、メチル、エチル、メトキシ、アミン、アルキルアミン、モルフォリノ、N−メチルピペラジン、CF3又はOCF3である;tは0である;rは1である;及びR2aは場合により置換されるアリール、ベンジル又はヘテロアリールである。
R1及びR2は上記のように定義され、Zは上記のように定義される;XはO又はSである;
R3はH、メチル、メトキシ、CF3又はOCF3である;
R11及びR12は式(IIIc)の下に上記のように定義される。
R1及びR2は上記のように定義され、Zは上記のように定義される;XはO又はSである
R3はH、メチル、メトキシ、CF3又はOCF3である。
Zは上記のように定義される;R3はH、メチル、メトキシ、CF3又はOCF3である;
R11、R11’及びR12、R12’は上記のように定義される。
式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)又は(III)の化合物はさまざまな方法を介して得られうる。
ピペリヂン−4イル−チアゾール−4−カルボキサミドは文献中に示されるさまざまな方法により調製されうる。1のそのような例はHouben−Weyl, 2002, 730中に示されるような、適切な2,5−ヂヒドロチアゾールの酸化である。ヂヒドロチアゾールはまた同じ引用文献中に示される又はYou, S., Razavi, H., Kelly, J.W. Angew. Chem. 2003, 115, 87又はKatritzky, AR., Cai, C., Suzuki, K., Singh, SK. J. Org. Chem. 2004, 69, 811−814及び両方の論文中の引用文献中に示される方法によっても合成されうる。代替の方法はYasuchika, S. et al. Heterocycles, Vol. 57, No.5, 2002により示された。
式(III)の置換されるベンズイミダゾール−置換基の合成のための1の可能性はSynthesis, 2006, 4, 597−602中に示される。
本発明は上記に示されるように、医薬として許容される塩を包含するが、またキラルアミンで得られる塩の如き、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)又は(III)の化合物の好適な分離又は結晶化を許容する塩をも包含する。
上記の式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)又は(III)の化合物はまたこれらの化合物のプロドラッグをも含む。
用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用されるとき、一旦患者に投与されたらそれ自体(「プロドラッグ」)は医薬として活性ではないが、in vivoで、すなわち、上記化合物が投与された患者内でそれらの医薬として活性な形態(式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)又は(III)の化合物)に化学的に及び/又は生物学的に変換される化合物をいう。
本発明に係る化合物は全ての型の固形腫瘍、白血病及びリンパ腫の如き、悪性細胞増殖により引き起こされる疾患の治療に有用である。それゆえ、本発明にしたがう化合物及びそれで調製される医薬は一般的に細胞活性化、細胞増殖、細胞生存、細胞分化、細胞周期、細胞成熟及び細胞死を調節するために又は糖、脂質又はタンパク質代謝における変化の如き、代謝における体系的変化を誘発するために有用である。それらはまた、例えば、毒性剤、照射、免疫治療、成長欠陥、栄養失調、吸収不良、免疫調節不全、貧血等により引き起こされる、細胞の涸渇又は破壊後の血液細胞成長及び生成(造血効果)を含む細胞生成を支持するためにも又は組織生成及び分解の治療的制御、及び細胞及び組織維持及び血液細胞ホメオスタシスの治療的改変を提供するためにも使用されうる。
したがって、1の態様において、本発明は、ケラチノサイト及び/又はT細胞の過剰増殖により特徴付けられる疾患、特に、好ましくはアディソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、溶血性貧血(溶血性貧血)、悪性貧血(悪性貧血)、アフタ、アフタ性口内炎、関節炎、動脈硬化障害、変形性関節症、慢性関節リウマチ、aspermiogenese、気管支喘息、自己免疫喘息、自己免疫溶血、ベーチェット病、ベック病、炎症性腸疾患、バーキットリンパ腫、クローン病、脈絡膜炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、クリオグロブリン血症、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、インスリン依存性I型糖尿病、若年性糖尿病、特発性糖尿病尿崩症、真性インスリン依存性糖尿病、自己免疫脱髄疾患、デュプュイトラン拘縮、脳脊髄炎、アレルギー性脳脊髄炎、眼内炎、水晶体アナフィラキシー、アレルギー性腸炎、自己免疫腸症症候群、らい性結節性紅斑、特発性顔面神経麻痺、慢性疲労症候群、リウマチ性熱、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ハマン−リッチ病、橋本病、橋本甲状腺炎、突然の聴力喪失、感覚神経的な聴力喪失、慢性肝炎、ホヂキン病、発作性血色素尿症、性腺機能低下症、局所性回腸炎、虹彩炎、白血球減少症、白血病、播種性紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、悪性リンパ肉芽腫、伝染性単核球症、重症筋無力症、横断脊髄炎、原発性特発性粘液水腫、ネフローゼ、交感性眼炎、肉芽腫性精巣炎、膵炎、天疱瘡、尋常性天疱瘡、結節性多発性動脈炎、原発性慢性関節リウマチ、多発性筋炎、急性多発性神経根炎、乾癬、紫斑、壊疽性膿皮症、ケルヴァン甲状腺炎、ライター症候群、サルコイドーシス、失調性硬化症、進行性全身性硬化症、強膜炎、強皮症、多発性硬化症、播種性硬化症(多発性硬化症)、後天性spenic萎縮症、抗精子抗体のための不妊症、血小板減少症、特発性血小板減少紫斑、胸腺腫、急性前部ブドウ膜炎、白斑、AIDS、HIV、SCID及びシェーグレン症候群の如きエプスタイン−バーウイルス関連疾患、ウイルス(AIDS又はEBV)関連B細胞リンパ腫、リーシュマニアの如き寄生性疾患、及び同種移植片移植後のウイルス感染の如き免疫抑制性疾患状態、AIDS、癌、慢性活性肝炎、糖尿病、トキシックショック症候群、及び食中毒から成る群から選ばれる炎症性障害及び免疫障害の治療又は予防のための医薬の生成のための、所望の場合、適切な補助剤及び添加物を伴う、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)又は(III)の化合物又はそれらの医薬として許容される塩又は医薬として許容されるプロドラッグ又は立体異性体の使用に関する。
本発明はまたそのための医薬として許容される希釈剤又は担体を伴う、遊離形の又は医薬として許容される塩及び医薬として許容されるプロドラッグの形態の式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)又は(III)の化合物を含む医薬組成物をも提供する。
治療における使用のための本発明にしたがう式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)又は(III)の化合物は未処理の化学化合物の形態で投与されうるが、場合により1以上の補助剤、賦形剤、担体、緩衝液、希釈剤、及び/又は他の慣例の医薬補助剤を伴う医薬組成物中の生理学的に許容される塩の形態の、上記活性成分を導入することは好ましい。上記化合物のそのような塩は無水物又は溶媒和物でありうる。
本発明の1の態様において、上記医薬は局所に又は体系的に又は上記2の経路の組み合わせを介して適用される。
好ましくは、上記医薬は軟膏、ジェル、ギプス、エマルジョン、ローション、泡、混合された相又は両親媒性エマルジョン系のクリーム(油/水−水/油混合相)、リポソーム、トランスフェルソーム、ペースト又は粉末の形態で調製される。
口中の局所投与に好適な組成物は香味された基礎、通常スクロース及びアカシア又はトラガカント中の活性剤を含むロゼンジ;ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアの如き不活性基礎中の活性成分を含むトローチ剤;及び好適な液体担体中の活性成分を含むうがい薬を含む。
所望のとき、上記活性成分の維持される放出を与えるよう適合される組成物が使用されうる。
上記医薬調製物は好ましくは単位投与形態で存在する。上記形態において、上記調製物は適切な量の活性成分を含む単位用量に分けられる。上記単位投与形態は包装された調製物、包装された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉末の如き、分けられた量の調製物を含む包装でありうる。また、上記単位投与形態はそれ自体カプセル、錠剤、カシェ剤又はロゼンジでありうる又はそれは包装された形態中の適切な数のこれらのいずれかでありうる。経口投与のための錠剤又はカプセル及び静脈内投与及び連続点滴のための液体は好ましい組成物である。
医薬組成物はまた2以上の式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)又は(III)の化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩及びまた他の治療的に活性な物質をも含みうる。
したがって、本発明に係る化合物は1の化合物単独の形態で又は他の活性化合物との−例えば、上記に挙げられる疾患の治療のために既に知られる医薬との組み合わせで使用されうる、及びそれによって、後者の場合、有利な付加的な、増幅効果が認められる。ヒトに投与されるべき好適な量は5〜500mgに及びうる。
略語:min、分;h、時間;r.t.、室温;t−、第三−。
NMRスペクトル:Bruker Avance 300MHz。スペクトルを、内部標準として残留溶媒ピークを用いて、それぞれ、300MHz(1H−NMR)で記録した(DMSO−d6、δH=2.49;CD3OD、δH=3.31;CDCl3、δH=7.26;CD3CN、δH=1.93;(CD3)2CO、δH=2.05)。
ピペリヂン−1,4−ヂカルボン酸モノ−第三−ブチルエステル(1.0当量、21.8mmol)を35ml乾燥N,N−ヂメチルフォルムアミド中に不活性状態下で溶解した。O,N−ヂメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.03当量、22.5mmol)、ベンゾトリアゾール−1−オール一水和物(1.03当量、22.5mmol)及びトリエチルアミン(1.5当量、32.7mmol)を添加した。上記反応混合物を0℃まで冷却し、N−(3−ヂメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボヂイミド塩酸塩(1.0当量、21.8mmol)を10分間にわたり添加し、及び上記混合物を0℃で1時間及び室温で18時間はげしく攪拌した。
上記溶媒を真空下で除去し、及び残留物を400ml酢酸エチル中に懸濁した。有機層を100mlの1Mクエン酸、水性炭酸ナトリウムで3回、及び100ml塩水で2回抽出し、MgSO4上で乾燥させ、及びろ過した。溶媒を除去し、及び残留物を蒸留により精製し、80%の収率であった。
4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ピペリヂン−1−カルボン酸第三−ブチルエステル(1.0当量、16.4mmol)を不活性気体下で100ml乾燥テトラヒドロフラン中に溶解した。この溶液を−50℃の70ml乾燥テトラヒドロフラン中のリチウムアラネート(3.0当量、49.6mmol)の懸濁物に1時間にわたり一滴ずつ添加した。上記混合物の添加中に、温度は−50℃に維持し、及びその後3時間以内に0℃まで温めた。
上記混合物を−78℃まで冷却し、及び100ml 1Mクエン酸で慎重に停止させた。上記混合物を室温まで温め、及び400ml酢酸エチルで希釈した。相を分離し、及び水相を70ml酢酸エチルで3回抽出した。混合した有機層を100ml 1Mクエン酸、水性炭酸ナトリウムで3回、及び100ml塩水で2回抽出し、MgSO4上で乾燥させ、及びろ過した。溶媒を除去し、及び残留物を蒸留により精製し、85%の収率であった。
4−フォルミル−ピペリヂン−1−カルボン酸第三−ブチルエステル(1.0当量、13mmol)を40mlトルエン中に不活性条件下で溶解した。この溶液にL−システインエチルエステル塩酸塩(1.6当量、21mmol)及びトリエチルアミン(1.6当量、21mmol)を添加した。上記混合物を14時間還流した。生成した水をDean & Starkトラップで除去した。
溶媒を除去し、及び残留物を100ml酢酸エチル中に溶解した。有機層を50ml 1Mクエン酸、水性炭酸水素カリウムで3回及び50ml塩水で2回抽出し、MgSO4上で乾燥させ、及びろ過した。溶媒を除去し、及び残留物をPE/EA 4:1勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収率:75%。
4−(4−エトキシカルボニル−4,5−ヂヒドロ−チアゾール−2−イル)−ピペリヂン−1−カルボン酸第三−ブチルエステル(1.0当量、8.7mmol)を不活性条件下で160mlトルエン中に溶解した。この溶液にMnO2(15.0当量、130mmol)を添加した。反応を攪拌しながら5時間70℃まで加熱した。混合物をセライト上でろ過し、及びろ過剤を30mlトルエン及び酢酸エチルで3回洗浄した。混合した有機層をin vacuoで蒸留した。残留物をDCM/MeOH 95:5勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収率:30%。
4−(4−エトキシカルボニル−チアゾール−2−イル)−ピペリヂン−1−カルボン酸第三−ブチルエステル(1.0当量、2.9mmol)を40mlヂオキサン中に不活性気体下で溶解した。攪拌しながら、1.5ml水性2N NaOHを10分間にわたり一滴ずつ添加した。その後、混合物を室温で2時間攪拌した。
反応を2N HClで中和し、及び溶媒をin vacuoで蒸発させた。残留物を50ml酢酸エチル中に溶解した。有機層を10mlの1Mクエン酸及び水で3回抽出し、MgSO4上で乾燥させ、及びろ過した。溶媒を除去し、及び残留物をin vacuoで乾燥させた。収率95%。
溶媒をin vacuoで除去し、及び残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機層を1M クエン酸、水性炭酸水素カリウムで3回及び塩水で2回抽出し、MgSO4上で乾燥させ及びろ過した。溶媒を除去し、及び残留物をDCM/MeOH 95:5勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収率:40−80%。
N−保護基質を4M HCl/ヂオキサン(1mL HCl/ヂオキサン中の濃度0.03mmol基質)で不活性条件下で処理し、及び室温で2時間攪拌した。
溶媒をin vacuoで除去し、さらなる精製なしに遊離アミンのHCl塩を得た。
上記遊離アミノ化合物(1当量)を乾燥ヂメチルアセトアミド(0.03mmol/ml)中に不活性条件下で溶解した。この溶液にアリール−又はアルキルカルボン酸(1当量)、ヂイソプロピルエチルアミン(2当量)及びO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(2当量)をこの順序で添加し、及び反応混合物を室温で12時間攪拌した。
溶媒をin vacuoで除去し、及び残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機層を1Mクエン酸、水性炭酸水素カリウムで3回及び塩水で2回抽出し、MgSO4上で乾燥させ、及びろ過した。溶媒を除去し、及び残留物をDCM/MeOH 95:5勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収率:40−80%。
型(IIIa)、(IIIc)、(IIa)及び(IIb)の化合物の合成のための手順
7.3×10-4molの安息香酸誘導体(VI)を5ml DMF中に溶解し、及び1当量のHunig塩基を添加し、上記反応混合物を数分間攪拌し、続いて1当量のHBTUを添加し、及び室温で2分間さらに攪拌した。その後1当量の2−アミノ−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステルを添加し、混合物を同じ温度で一晩攪拌した。続いて、溶媒をろ過により除去し、及び残留物を5mlヂオキサン中に再溶解し、及び0.5mlの1M NaOH溶液で処理した。反応が完了した後、pHを1M HCl溶液で1〜2まで下げ、及び沈殿した生成物(VII)をろ過し、及びin vacuoで乾燥させた。次の段階のために、中間体(VII)を3ml DMF中に溶解し、及び1当量のHunig塩基を添加し、上記反応混合物を数分間攪拌し、続いて1当量のHBTUを添加し、及び室温で2分間さらに攪拌した。その後、1当量のアミノ成分を添加し、上記混合物を同じ温度で一晩攪拌した。続いて、溶媒をろ過により除去し、及び粗生成物を10ml酢酸エチル中に再溶解し、10mlクエン酸(1M 溶液)、10ml飽和NaHCO3溶液及び10ml水で2回洗浄した。有機相をその後蒸発させ、及び残留物をMgSO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、及び最終精製を上記に示されるように調製済みHPLCにより実現した。
第一の段階についての第二の変形として、(VI)の対応する酸塩化物誘導体は2−アミノ−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1:1)と1.1当量のHunig塩基を用いて反応されうる。
6.3×10-4molの2−ブロモ−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(X)を2.2当量のそれぞれのピペラジン(IX)と共に10ml THF中に溶解し、一晩還流させた。その後、溶媒をin vacuoで除去し、及び残留物をpTLC(PE/EE 2/1)により精製した。
上記反応の第二の及び第三の段階を型(IIIa)及び(IIIc)の化合物の合成のための手順の下に上記に示されるように達成した。
Z=CHである型(IIIb、d、e、f及びIIc、d)化合物の合成−プロトコルとして、WO 2004/058750を参照のこと。
20Sプロテアソーム(Immatics、Tubingen)のキモトリプシン活性をTecan Ultraプレートリーダー及び基質としてSuc−LLVT−AMC(Bachem)を用いて決定した。黒色96ウェルポリプロピレンプレートのウェル中で、DMSO中に溶解した2μlのそれぞれの阻害剤を50μlの基質溶液(25mM HEPES 20℃でpH7.5、0.5mM EDTA及び(適切な濃度の)Suc−LLVT−AMC)と混合し、及び反応を150μlのプロテアソーム溶液(25mM HEPES 20℃でpH7.5、0.5mM EDTA、0.033%(w/v)SDS中の1.3μg/ml 20Sプロテアソーム)を添加することにより開始した。基質加水分解を蛍光スペクトロスコピー(励起波長:360nm;放出波長:465nm)により30℃で20分間追跡し、及び初速度を計測し、及び1秒当たりの相対的蛍光単位(RFU)で変化として表した。
IC50値(50%阻害に必要な阻害剤濃度)の決定のために、少なくとも4の異なる阻害剤濃度を適用した。それぞれのデータ点を三重で記録した。曲線を好適なプログラムでフィットさせた。
上記化合物は1〜30μMの平均活性を有する。
刺激された末梢血単球(PBMC)の阻害。
PBMCsをACCUSPIN(商標)System Histopaque(商標)−1077管の助けを伴って健康なボランティアの血液から単離し、洗浄し及び10%ウシ胎児血清及び2mMグルタミンを含むDulbecco’s modified eagles medium中に106細胞/mlで再懸濁した。
細胞を試験化合物又はブランク媒体の存在下で2μg/mlフィトヘモアグルチニンで72時間刺激した。インキュベーション時間の終わり4時間前に、5−ブロモ−2’−デスオキシウリヂン(BrdU)を増殖細胞を標識化するために添加した。インキュベーション後、細胞を遠心分離により分離し、及び培養上清を除去した。組み込まれたBrdUを酵素結合免疫吸着分析の助けを伴って定量した。
IC50値(50%阻害に必要な阻害剤濃度)の決定のために、少なくとも4の異なる阻害剤濃度を適用した。それぞれのデータ点を三重で記録した。曲線を好適なプログラムでフィットさせた。
T−細胞の増殖に対する本発明にしたがう化合物の影響
実施例1−24にしたがう化合物はコントロール実験に比較して50%超の阻害をもたらした。
上記化合物の平均EC50は3〜40μMであった。
したがって、式Iの化合物は炎症性疾患又はT細胞に関連する疾患を処置するために好適である。
上記化合物の坑炎症活性の決定のために、Cell Culture Service GmBHからのPRINCESS(商標) NINA Instant Assayを使用した。この分析は96ウェル平底プレート中に事前にまかれた組換えA549−NF−κB−SEAPリポーター細胞に基づく。SEAP(分泌された胚性アルカリフォスファターゼ)のためのトランスフェクトされたreportergenはNF−κB−応答エレメントの転写制御下にあるので、このレポーターの発現はTNF−αでの刺激に際して活性化される。培養上清へのSEAP分泌は化学ルミネセンス基質CSPD(商標)により検出されうる。NF−κB活性化を阻害する試験化合物は減少されたSEAP活性及び減少されたルミネセンスリードアウトを示す。
37℃、5% CO2及び90%相対的湿度での再活性化の18時間後、細胞を2ng/ml TNF−αでの刺激前に0.01〜100μMの試験化合物と共に4.5時間インキュベートした。TNF−αでの22時間の刺激後、内因性フォスファターゼを不活性化し、及びCSPD(商標)基質を40分間供給した。SEAP活性をその後Tecan Ultraリーダーを用いて相対的光単位(RLU)としてルミネセンスを計測することにより定量した。それぞれのデータ点を四重で記録し、及びEC50値をフィッティング機能及びMicrosoft Excel Solverを介して計算した。
Claims (13)
- 一般式(III)の化合物又は酸又は塩基とのその医薬として許容される塩又はそれらの医薬として許容されるプロドラッグ又は立体異性体
R1は−C(O)R7a、−C(O)CHR7R8、−C(O)NR7R8、−C(O)OR7、−R7C(O)R8又は−C(S)R7bである;
R2はH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリールである
又はR1及びR2はそれらが結合されるN−原子又はC−原子と共に3〜8員の飽和の又は少なくとも部分的に不飽和の単環状又は多環状環系を形成し、ここで、上記環内の少なくとも1以上の炭素原子はO、N、及びSから選ばれるヘテロ原子であり、及び上記環は1以上のR9により置換されうる;
R3はH、−C(O)NRaRb、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルオキシである;
R4はH、OH、SH、NH2、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキル、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ−アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R5はハロゲン、アルキル、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
RaはH、ハロゲン、アルキル、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、アリール、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ又はヘテロアリールである;
Rbは独立にH、−CN、−OH、−SH、−CO2R4’、−C(O)R4’、−SO2NR4’、−NR4’R5’、−C(O)NR7R8、−SO2−アルキル、−SO2R4’、SO3R4’、−N=CR4’R5’、−NR4’C(O)R4’’、−NR4’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR4’−SO2−ハロアルキル、−NR4’−SO2−アルキル、−NR4’−CO−アルキル、−NR4’(CH2)pヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、−C(NR4’’)NR4’ベンズイミダゾリル、−C(NR4’’)NR4’−ベンズチアゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズオキサゾリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを示す;
R4’、R4’’、R5’は独立にH、ハロゲン、アルキル、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、ハロアルキル、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R7、R7’、R8は独立にH、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R7aはシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R7bはH、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
AはCO又はSO2である;
XはNR2’、O又はSである;
ZはN又はCR2’である;
R2’はH、アルキル、−C(O)NR7、−C(O)Rb、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
pは1〜6である;
qは1〜6である;
R9は独立にH、−CN、−OH、−SH、アルコキシ、アルキルチオ、−CO2R4’、−C(O)R4a、−C(O)NR7R8、−SO2NR4’、−NR4’R5’、−SO2−アルキル、−SO2R4’、SO3R4’、−N=CR4’R5’、−NR4’C(O)R4’’、−NR4’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR4’−SO2−ハロアルキル、−NR4’−SO2−アルキル、−NR4’−CO−アルキル、−NR4’(CH2)pヘテロアリール、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルアミノ、−O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、−C(NR4’’)NR4’ベンズイミダゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズチアゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズオキサゾリル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、−(CH2)pNR7COR8、アリール又はヘテロアリールを示す;
R4aはH、C1−C6―アルキル、C2−C6―アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、ハロゲン、ヘテロアリール又はアリールである;
ここで
C1−C6−アルキル基は、別段の定めなき限り、直鎖の又は有枝鎖のC1−C6−アルキルを示し、それは1以上の置換基R’により場合により置換されうる;
R’は独立にH、−CO2R’’、−CONHR’’、−CR’’O、−SO2NR’’、−NR’’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR’’−SO2−ハロアルキル、−NR’’−SO2−アルキル、−SO2−アルキル、−NR’’−CO−アルキル、−CN、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールである;
R’’は独立にH、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである;
C2−C6−アルケニル基は、別段の定めなき限り、直鎖の又は有枝鎖のC2−C6−アルケニルを示し、それは1以上の置換基R’により場合により置換されうる;
アルキル基は、別段の定めなき限り、直鎖の又は有枝鎖のC1−C6−アルキル、直鎖の又は有枝鎖のC2−C6−アルケニル又は直鎖の又は有枝鎖のC2−C6−アルキニル基を示し、それは1以上の置換基R’により置換されうる;R’は上記のように定義される;
シクロアルキル基は3〜8の炭素原子を含む非芳香環系を示し、ここで、上記環内の1以上の炭素原子は1以上の置換基R’により置換されうる;R’は上記のように定義される;
ヘテロシクロアルキル基は2〜10の炭素原子及びO、N、及びSから選ばれる少なくとも1のヘテロ原子を含む非芳香環系を示し、ここで、上記環内の1以上の炭素原子は上記に定義されるR’により置換されうる;
アルコキシ基はO−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
アルキルチオ基はS−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロアルキル基は1〜5のハロゲン原子により置換されるアルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ヒドロキシアルキル基はHO−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロアルキルオキシ基は1〜5のハロゲン原子により置換されるアルコキシ基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ヒドロキシアルキルアミノ基は(HO−アルキル)2−N−基又はHO−アルキル−NH−基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
アルキルアミノ基はHN−アルキル又はN−ヂアルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロゲン基はフッ素、塩素、臭素又はヨー素である;
アリール基は、1以上の置換基R’により置換されうる5〜15の炭素原子を有する芳香基を示し、ここで、R’は上記に定義されるとおりである;
アリールアミノ基はHN−アリール又はN−ヂアリール基を示し、アリール基は上記に定義されるとおりである;
ヘテロアリール基はO、N、及びSから選ばれる少なくとも1のヘテロ原子を含む5−〜10−員芳香族ヘテロ環状基を示し、ここで、上記ヘテロ環状基はもう一つの環に融合されうる、及び上記ヘテロ環状基又は上記融合環は両方とも1以上の置換基R’により独立に置換されることができ、ここで、R’は上記に定義されるとおりである;
ここで、以下の化合物は除外される
R1は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、アリールアルキル又は置換されるアリールアルキルを示す;
R2は独立に−NR3R4
R3は独立にアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミン、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを示す;
R4は独立にアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを示す;
R5は独立にH、COR6、CO2R6、SOR6、SO2R6、SO3R6、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、−NH2、アルキルアミン、−NR7COR6、ハロゲン、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを示す;
R6は独立にH、アルキル、シクロアルキル、−NH2、アルキルアミン、アリール又はヘテロアリールを示す;
R7は独立にH、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、アリール又はヘテロアリールを示す;
pは0又は1である;
qは0又は1である;
XはCO又はSO2である、
化合物。 - 一般式(Ih)の化合物又は酸又は塩基とのその医薬として許容される塩又はそれらの医薬として許容されるプロドラッグ又は立体異性体
AはNR2’、S又はOである;
tは0〜4である;
rは0又は1である;
R2aは独立にH、OH、SH、NH2、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、アリール又はヘテロアリールである;
R3aは独立にH、OH、SH、NH2、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、アリール又はヘテロアリールである;
RdはH、ハロゲン、アルキル、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R1は−C(O)R7a、−C(O)CHR7R8、−C(O)NR7R8、−C(O)OR7、−R7C(O)R8又は−C(S)R7bである;
R2はH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリールである;
又はR1及びR2はそれらが結合されるN−原子又はC−原子と共に3〜8員の飽和の又は少なくとも部分的に不飽和の単環状又は多環状環系を形成し、ここで、上記環内の少なくとも1以上の炭素原子はO、N、及びSから選ばれるヘテロ原子であり、及び上記環は1以上のR9により置換されうる;
R3はH、−C(O)NRaRb、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルオキシである;
RaはH、ハロゲン、アルキル、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、アリール、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ又はヘテロアリールである;
Rbは独立にH、−CN、−OH、−SH、−CO2R4’、−C(O)R4’、−SO2NR4’、−NR4’R5’、−C(O)NR7R8、−SO2−アルキル、−SO2R4’、SO3R4’、−N=CR4’R5’、−NR4’C(O)R4’’、−NR4’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR4’−SO2−ハロアルキル、−NR4’−SO2−アルキル、−NR4’−CO−アルキル、−NR4’(CH2)pヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、−C(NR4’’)NR4’ベンズイミダゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズチアゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズオキサゾリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを示す;
R4’、R4’’、R5’は独立にH、ハロゲン、アルキル、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、ハロアルキル、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R7、R7’、R8は独立にH、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R7aはシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R7bはH、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
XはNR2’、O又はSである;
ZはN又はCR2’である;
R2’はH、アルキル、−C(O)NR7、−C(O)Rb、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
pは1〜6である;
qは1〜6である;
R9は独立にH、−CN、−OH、−SH、アルコキシ、アルキルチオ、−CO2R4’、−C(O)R4a、−C(O)NR7R8、−SO2NR4’、−NR4’R5’、−SO2−アルキル、−SO2R4’、SO3R4’、−N=CR4’R5’、−NR4’C(O)R4’’、−NR4’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR4’−SO2−ハロアルキル、−NR4’−SO2−アルキル、−NR4’−CO−アルキル、−NR4’(CH2)pヘテロアリール、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルアミノ、−O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、−C(NR4’’)NR4’ベンズイミダゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズチアゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズオキサゾリル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、−(CH2)pNR7COR8、アリール又はヘテロアリールを示す;
R4aはH、C1−C6―アルキル、C2−C6―アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、ハロゲン、ヘテロアリール又はアリールである;
ここで
C1−C6−アルキル基は、別段の定めなき限り、直鎖の又は有枝鎖のC1−C6−アルキルを示し、それは1以上の置換基R’により場合により置換されうる;
R’は独立にH、−CO2R’’、−CONHR’’、−CR’’O、−SO2NR’’、−NR’’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR’’−SO2−ハロアルキル、−NR’’−SO2−アルキル、−SO2−アルキル、−NR’’−CO−アルキル、−CN、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールである;
R’’は独立にH、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである;
C2−C6−アルケニル基は、別段の定めなき限り、直鎖の又は有枝鎖のC2−C6−アルケニルを示し、それは1以上の置換基R’により場合により置換されうる;
アルキル基は、別段の定めなき限り、直鎖の又は有枝鎖のC1−C6−アルキル、直鎖の又は有枝鎖のC2−C6−アルケニル又は直鎖の又は有枝鎖のC2−C6−アルキニル基を示し、それは1以上の置換基R’により置換されうる;R’は上記のように定義される;
シクロアルキル基は3〜8の炭素原子を含む非芳香環系を示し、ここで、上記環内の1以上の炭素原子は1以上の置換基R’により置換されうる;R’は上記のように定義される;
ヘテロシクロアルキル基は2〜10の炭素原子及びO、N、及びSから選ばれる少なくとも1のヘテロ原子を含む非芳香環系を示し、ここで、上記環内の1以上の炭素原子は上記に定義されるR’により置換されうる;
アルコキシ基はO−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
アルキルチオ基はS−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロアルキル基は1〜5のハロゲン原子により置換されるアルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ヒドロキシアルキル基はHO−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロアルキルオキシ基は1〜5のハロゲン原子により置換されるアルコキシ基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ヒドロキシアルキルアミノ基は(HO−アルキル)2−N−基又はHO−アルキル−NH−基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
アルキルアミノ基はHN−アルキル又はN−ヂアルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロゲン基はフッ素、塩素、臭素又はヨー素である;
アリール基は、1以上の置換基R’により置換されうる5〜15の炭素原子を有する芳香基を示し、ここで、R’は上記に定義されるとおりである;
アリールアミノ基はHN−アリール又はN−ヂアリール基を示し、アリール基は上記に定義されるとおりである;
ヘテロアリール基はO、N、及びSから選ばれる少なくとも1のヘテロ原子を含む5−〜10−員芳香族ヘテロ環状基を示し、ここで、上記ヘテロ環状基はもう一つの環に融合されうる、及び上記へテロ環状基又は上記融合環は両方とも1以上の置換基R’により独立に置換されることができ、ここで、R’は上記に定義されるとおりである;
ここで、以下の化合物は除外される
R1は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、アリールアルキル又は置換されるアリールアルキルを示す;
R2は−NR3R4、
R3は独立にアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミン、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを示す;
R4は独立にアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを示す;
R5は独立にH、COR6、CO2R6、SOR6、SO2R6、SO3R6、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、−NH2、アルキルアミン、−NR7COR6、ハロゲン、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを示す;
R6は独立にH、アルキル、シクロアルキル、−NH2、アルキルアミン、アリール又はヘテロアリールを示す;
R7は独立にH、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、アリール又はヘテロアリールを示す;
pは0又は1である;
qは0又は1である;
XはCO又はSO2である、
化合物。 - 一般式(II)の化合物又は酸又は塩基とのその医薬として許容される塩又は医薬として許容されるプロドラッグ又は立体異性体
R1は−C(O)R7、−C(O)CHR7R8、−C(O)NR7R8、−C(O)OR7、−R7C(O)R8、−C(S)R7である;
R2はH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヘテロアリールである
又はR1及びR2はそれらが結合されるN−原子又はC−原子と共に3〜8員の飽和の又は少なくとも部分的に不飽和の単環状又は多環状環系を形成し、ここで、上記環内の少なくとも1以上の炭素原子はO、N、及びSから選ばれるヘテロ原子であり、及び上記環は1以上のR9により置換されうる;
R3はH、−C(O)NRaRb、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルオキシである;
Ra’はH、ハロゲン、アルキル、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、アリール、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ又はヘテロアリールである;
Rbは独立にH、−CN、−OH、−SH、−CO2R4’、−C(O)R4’、−SO2NR4’、−NR4’R5’、−C(O)NR7R8、−SO2−アルキル、−SO2R4’、SO3R4’、−N=CR4’R5’、−NR4’C(O)R4’’、−NR4’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR4’−SO2−ハロアルキル、−NR4’−SO2−アルキル、−NR4’−CO−アルキル、−NR4’(CH2)pヘテロ環、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、−C(NR4’’)NR4’ベンズイミダゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズチアゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズオキサゾリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを示す;
R6はハロゲン、−C(O)R7、−C(O)CHR7R8、−C(O)NR7R8、−C(O)OR7、−R7C(O)R8、−C(S)R7、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R7’、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R7、R7’、R8は独立にH、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、−NHアリール、ヘテロアリール又はアリールである;
AはCO又はSO2である;
XはNR2’、O又はSである;
YはN、CR2’である又はYがOである場合、R6は不在である;
ZはN又はCR2’である;ZがCHである場合、XはO又はNR2’である;
R2’はH、アルキル、−C(O)NR2、−C(O)Rb、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
nは0〜2である;
pは1〜6である;
qは1〜6である;
R9は独立にH、−CN、−OH、−SH、−CO2R4’、−C(O)R4a、−C(O)NR7R8、−SO2NR4’、−NR4’R5’、−SO2−アルキル、−SO2R4’、SO3R4’、−N=CR4’R5’、−NR4’C(O)R4’’、−NR4’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR4’−SO2−ハロアルキル、−NR4’−SO2−アルキル、−NR4’−CO−アルキル、−NR4’(CH2)pヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アリール、−O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、−C(NR4’’)NR4’ベンズイミダゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズチアゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズオキサゾリル、−(CH2)pNR7COR8又はヘテロアリールを示す;
R4’、R4’’、R5’は独立にH、ハロゲン、アルキル、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R4aはH、C1−C6―アルキル、C2−C6―アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アリール、アルキルアミノ、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、ハロゲン又はヘテロアリールである;
ここで
C1−C6−アルキル基は、別段の定めなき限り、直鎖の又は有枝鎖のC1−C6−アルキルを示し、それは1以上の置換基R’により場合により置換されうる;
R’は独立にH、−CO2R’’、−CONHR’’、−CR’’O、−SO2NR’’、−NR’’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR’’−SO2−ハロアルキル、−NR’’−SO2−アルキル、−SO2−アルキル、−NR’’−CO−アルキル、−CN、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールである;
R’’は独立にH、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである;
C2−C6−アルケニル基は、別段の定めなき限り、直鎖の又は有枝鎖のC2−C6−アルケニルを示し、それは1以上の置換基R’により場合により置換されうる;
アルキル基は、別段の定めなき限り、直鎖の又は有枝鎖のC1−C6−アルキル、直鎖の又は有枝鎖のC2−C6−アルケニル又は直鎖の又は有枝鎖のC2−C6−アルキニル基を示し、それは1以上の置換基R’により置換されうる;R’は上記のように定義される;
シクロアルキル基は3〜8の炭素原子を含む非芳香環系を示し、ここで、上記環内の1以上の炭素原子は1以上の置換基R’により置換されうる;R’は上記のように定義される;
ヘテロシクロアルキル基は2〜10の炭素原子及びO、N、及びSから選ばれる少なくとも1のヘテロ原子を含む非芳香環系を示し、ここで、上記環内の1以上の炭素原子は上記に定義されるR’により置換されうる;
アルコキシ基はO−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
アルキルチオ基はS−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロアルキル基は1〜5のハロゲン原子により置換されるアルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ヒドロキシアルキル基はHO−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロアルキルオキシ基は1〜5のハロゲン原子により置換されるアルコキシ基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ヒドロキシアルキルアミノ基は(HO−アルキル)2−N−基又はHO−アルキル−NH−基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
アルキルアミノ基はHN−アルキル又はN−ヂアルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロゲン基はフッ素、塩素、臭素又はヨー素である;
アリール基は、1以上の置換基R’により置換されうる5〜15の炭素原子を有する芳香基を示し、ここで、R’は上記に定義されるとおりである;
ヘテロアリール基はO、N、及びSから選ばれる少なくとも1のヘテロ原子を含む5−〜10−員芳香族ヘテロ環状基を示し、ここで、上記へテロ環状基はもう一つの環に融合されうる、及び上記へテロ環状基又は上記融合環は両方とも1以上の置換基R’により独立に置換されることができ、ここで、R’は上記に定義されるとおりである、
化合物。 - 一般式(Ia)の化合物又は酸又は塩基とのその医薬として許容される塩又はそれらの医薬として許容されるプロドラッグ又は立体異性体
Rは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールである;
R1は独立にアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールである;
XはCO、CS又はSO2である;
YはCO、CS又はSO2である;
ZはNR2’、S又はOである;
R2’はH、アルキル、−C(O)NR7、−C(O)Re、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
Rcは独立にH、OH、SH、NROR1、NH2、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、CONRdRc、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールである;
RdはH、ハロゲン、アルキル、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R7、R7’は独立にH、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールを示す;
R8はH、NH2、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
Reは独立にH、−CN、−OH、−SH、−CO2R4’、−C(O)R4’、−SO2NR4’、−NR4’R5’、−C(O)NR7R8、−SO2−アルキル、−SO2R4’、SO3R4’、−N=CR4’R5’、−NR4’C(O)R4’’、−NR4’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR4’−SO2−ハロアルキル、−NR4’−SO2−アルキル、−NR4’−CO−アルキル、−NR4’(CH2)pヘテロアリール、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アリール、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、−O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、−C(NR4’’)NR4’ベンズイミダゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズチアゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズ−オキサゾリル又はヘテロアリールを示す;
R4’、R4’’、R5’は独立にH、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、ハロゲン、ヘテロアリール又はアリールを示す;
pは1〜6である;
qは1〜6である;
R2は独立に
R5は独立にH、COR6、CO2R6、SOR6、SO2R6、SO3R6、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、−NH2、アルキルアミン、−NR7COR6、ハロゲン、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールである;
R6は独立にH、アルキル、シクロアルキル、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリール又はヘテロアリールである;
ここで
アルキル基は、別段の定めなき限り、直鎖の又は有枝鎖のC1−C6−アルキル、直鎖の又は有枝鎖のC2−C6−アルケニル又は直鎖の又は有枝鎖のC2−C6−アルキニル基を示し、それは1以上の置換基R’により置換されうる;R’は上記のように定義される;
R’は独立にH、−CO2R’’、−CONHR’’、−CR’’O、−SO2NR’’、−NR’’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR’’−SO2−ハロアルキル、−NR’’−SO2−アルキル、−SO2−アルキル、−NR’’−CO−アルキル、−CN、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールである;
R’’は独立にH、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである;
シクロアルキル基は3〜8の炭素原子を含む非芳香環系を示し、ここで、上記環内の1以上の炭素原子は基Eにより置換されることができ、EはO、S、SO、SO2、N又はNR’’であり、R’’は上記に定義されるとおりである;
アルコキシ基はO−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
アルキルチオ基はS−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロアルキル基は1〜5のハロゲン原子により置換されるアルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ヒドロキシアルキル基はHO−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロアルキルオキシ基は1〜5のハロゲン原子により置換されるアルコキシ基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ヒドロキシアルキルアミノ基は(HO−アルキル)2−N−基又はHO−アルキル−NH−基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
アルキルアミノ基はHN−アルキル又はN−ヂアルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロゲン基はフッ素、塩素、臭素又はヨー素である;
アリール基は、1以上の置換基R’により置換されうる5〜15の炭素原子を有する芳香基を示し、ここで、R’は上記に定義されるとおりである;
ヘテロアリール基はO、N、及びSから選ばれる少なくとも1のヘテロ原子を含む5−〜10−員芳香族ヘテロ環状基を示し、ここで、上記へテロ環状基はもう一つの環に融合されることができ、及び上記へテロ環状基又は上記融合環は両方とも1以上の置換基R’により独立に置換されることができ、ここで、R’は上記に定義されるとおりである、
化合物。 - 一般式(Ib)の化合物又は酸又は塩基とのその医薬として許容される塩又はそれらの医薬として許容されるプロドラッグ又は立体異性体
R1は−C(O)R7、−C(O)CHR7R8、−C(O)NR7R8、−C(O)OR7、−R7C(O)R8又は−C(S)R7である;
R9は独立にH、−CN、−OH、−SH、−CO2R4’、−C(O)R4’、−SO2NR4’、−NR4’R5’、−C(O)NR7R8、−SO2−アルキル、−SO2R4’、SO3R4’、−N=CR4’R5’、−NR4’C(O)R4’’、−NR4’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR4’−SO2−ハロアルキル、−NR4’−SO2−アルキル、−NR4’−CO−アルキル、−NR4’(CH2)pヘテロアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アリール、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、−O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、−C(NR4’’)NR4’ベンズイミダゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズチアゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズオキサゾリル、−(CH2)pNR7COR8又はアルキルを示す;
R4はH、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アリールである
又はR1及びR4はそれらが結合されるXと共に3〜8員の飽和の又は少なくとも部分的に不飽和の単環状又は多環状環系を形成し、ここで、少なくとも1の環原子はO、N、及びSから選ばれるヘテロ原子であり、及び上記環は場合により1以上の置換基R9を有する;
XはN又はCR2’である;
YはCO、CS又はSO2である;
ZはNR2’’、S又はOである;
R2’’はH、アルキル、−C(O)NR7、−C(O)Re、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R2’はH、アルキル、−C(O)NR4’、−C(O)R4’、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ−アルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R4’、R4’’、R5’は独立にH、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、ハロゲン、ヘテロアリール又はアリールを示す;
pは1〜6である;
qは1〜6である;
Raは独立にH、OH、SH、NH2、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、アリール又はヘテロアリールである;
Rbは独立にH、OH、SH、NH2、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、アリール又はヘテロアリールである;
Rcは独立にH、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、CONRdRe、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールである;
RdはH、ハロゲン、アルキル、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R7、R7’は独立にH、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールを示す;
R8はH、NH2、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
Reは独立にH、−CN、−OH、−SH、−CO2R4’、−C(O)R4’、−SO2NR4’、−NR4’R5’、−C(O)NR7R8、−SO2−アルキル、−SO2R4’、SO3R4’、−N=CR4’R5’、−NR4’C(O)R4’’、−NR4’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR4’−SO2−ハロアルキル、−NR4’−SO2−アルキル、−NR4’−CO−アルキル、−NR4’(CH2)pヘテロアリール、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ−アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、−O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、−C(NR4’’)NR4’ベンズイミダゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズチアゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズオキサゾリル、アリール又はヘテロアリールを示す;
R2は独立に
AはN、O又はCR2’である;
R5は独立にH、SOR7、SO2R7、SO3R7、−C(O)R7、−C(O)CHR7R8、−C(O)NR7R8、−C(O)OR7、−R7C(O)R8、−C(S)R7、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R7’、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、−NH2、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールである;
nは0〜2である;
ここで
アルキル基は、別段の定めなき限り、直鎖の又は有枝鎖のC1−C6−アルキル、直鎖の又は有枝鎖のC2−C6−アルケニル又は直鎖の又は有枝鎖のC2−C6−アルキニル基を示し、それは1以上の置換基R’により置換されうる;R’は上記のように定義される;
R’は独立にH、−CO2R’’、−CONHR’’、−CR’’O、−SO2NR’’、−NR’’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR’’−SO2−ハロアルキル、−NR’’−SO2−アルキル、−SO2−アルキル、−NR’’−CO−アルキル、−CN、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールである;
R’’は独立にH、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである;
シクロアルキル基は3〜8の炭素原子を含む非芳香環系を示し、ここで、上記環内の1以上の炭素原子は基Eにより置換されることができ、EはO、S、SO、SO2、N又はNR’’であり、R’’は上記に定義されるとおりである;
アルコキシ基はO−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
アルキルチオ基はS−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロアルキル基は1〜5のハロゲン原子により置換されるアルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ヒドロキシアルキル基はHO−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロアルキルオキシ基は1〜5のハロゲン原子により置換されるアルコキシ基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ヒドロキシアルキルアミノ基は(HO−アルキル)2−N−基又はHO−アルキル−NH−基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
アルキルアミノ基はHN−アルキル又はN−ヂアルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロゲン基はフッ素、塩素、臭素又はヨー素である;
アリール基は、1以上の置換基R’により置換されうる5〜15の炭素原子を有する芳香基を示し、ここで、R’は上記に定義されるとおりである;
ヘテロアリール基はO、N、及びSから選ばれる少なくとも1のヘテロ原子を含む5−〜10−員芳香族ヘテロ環状基を示し、ここで、上記へテロ環状基はもう一つの環に融合されうる、及び上記へテロ環状基又は上記融合環は両方とも1以上の置換基R’により独立に置換されることができ、ここで、R’は上記に定義されるとおりである、
化合物。 - 一般式(Ic)の化合物又は酸又は塩基とのその医薬として許容される塩又はそれらの医薬として許容されるプロドラッグ又は立体異性体
R1は独立にH、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを示す;
XはCO、CS又はSO2である;
YはCO、CS又はSO2である;
ZはNR2’’、S又はOである;
R2’’はH、アルキル、−C(O)NR7、−C(O)Re、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R4’、R4’’、R5’は独立にH、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、ハロゲン、ヘテロアリール又はアリールを示す;
pは1〜6である;
qは1〜6である;
mは0〜4である;
rは0又は1である;
tは0又は1である;
sは0又は1である;
Rbは独立にH、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、CONRdRe、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールである;
Rcは独立にH、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、CONRdRe、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールである;
RdはH、ハロゲン、アルキル、−C(NR7)NR7’R8、−(CH2)pアリール、−(CH2)pNR7R8、−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
R7、R7’は独立にH、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールを示す;
R8はH、NH2、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール又はアリールである;
Reは独立にH、−CN、−OH、−SH、−CO2R4’、−C(O)R4’、−SO2NR4’、−NR4’R5’、−C(O)NR7R8、−SO2−アルキル、−SO2R4’、SO3R4’、−N=CR4’R5’、−NR4’C(O)R4’’、−NR4’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR4’−SO2−ハロアルキル、−NR4’−SO2−アルキル、−NR4’−CO−アルキル、−NR4’(CH2)pヘテロアリール、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル−アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、−O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、−C(NR4’’)NR4’ベンズイミダゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズチアゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンズオキサゾリル、アリール又はヘテロアリールを示す;
R3は独立にH、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、CONRdRe、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールである;
ここで
アルキル基は、別段の定めなき限り、直鎖の又は有枝鎖のC1−C6−アルキル、直鎖の又は有枝鎖のC2−C6−アルケニル又は直鎖の又は有枝鎖のC2−C6−アルキニル基を示し、それは1以上の置換基R’により置換されうる;R’は上記のように定義される;
R’は独立にH、−CO2R’’、−CONHR’’、−CR’’O、−SO2NR’’、−NR’’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR’’−SO2−ハロアルキル、−NR’’−SO2−アルキル、−SO2−アルキル、−NR’’−CO−アルキル、−CN、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールである;
R’’は独立にH、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである;
シクロアルキル基は3〜8の炭素原子を含む非芳香環系を示し、ここで、上記環内の1以上の炭素原子は基Eにより置換されることができ、EはO、S、SO、SO2、N又はNR’’であり、R’’は上記に定義されるとおりである;
アルコキシ基はO−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
アルキルチオ基はS−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロアルキル基は1〜5のハロゲン原子により置換されるアルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ヒドロキシアルキル基はHO−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロアルキルオキシ基は1〜5のハロゲン原子により置換されるアルコキシ基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ヒドロキシアルキルアミノ基は(HO−アルキル)2−N−基又はHO−アルキル−NH−基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
アルキルアミノ基はHN−アルキル又はN−ヂアルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されるとおりである;
ハロゲン基はフッ素、塩素、臭素又はヨー素である;
アリール基は、1以上の置換基R’により置換されうる5〜15の炭素原子を有する芳香基を示し、ここで、R’は上記に定義されるとおりである;
ヘテロアリール基はO、N、及びSから選ばれる少なくとも1のヘテロ原子を含む5−〜10−員芳香族ヘテロ環状基を示し、ここで、上記へテロ環状基はもう一つの環に融合されうる、及び上記へテロ環状基又は上記融合環は両方とも1以上の置換基R’により独立に置換されることができ、ここで、R’は上記に定義されるとおりである、
化合物。 - 医薬としての使用のための請求項1〜6のいずれか1に記載の化合物。
- 請求項1〜6のいずれか1に記載の化合物及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む組成物。
- 細胞の過剰増殖により特徴付けられる疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜6のいずれか1に記載の化合物又は請求項8に記載の組成物の使用。
- 心臓、脳、末梢四肢、腎臓、肝臓、脾臓及び肺を含む群から選ばれる器官の及び/又は体の部分の虚血及び/又は再灌流傷害から生ずる、及び/又は内皮機能不全が心筋梗塞の如き梗塞及び臨界四肢虚血を含む群から選ばれる疾患に関連する、及び/又は内皮機能不全が虚血性疾患、心筋梗塞及び器官の虚血性疾患を含む群から選ばれる疾患に関連する、疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物又は請求項8に記載の組成物の使用。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツフェルト−ヤーコブ病、レヴィー小体痴呆、筋萎縮性側索硬化症、卒中、癲癇、多発性硬化症、重症筋無力症、ハンチントン病、ダウン症候群、感覚神経性難聴、及びメニエール病を含む群から選ばれる神経学的疾患又は障害の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物又は請求項8に記載の組成物の使用。
- 上記疾患は乾癬、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、全脱毛症、脱毛症subtotalis、全身性脱毛症、広範性脱毛症、皮膚のエリテマトーデス、扁平苔癬、皮膚の皮膚筋炎、アトピー性湿疹、限局性強皮症、強皮症、尋常性乾癬、頭部乾癬、滴状乾癬、乾癬inversa、円形脱毛症蛇行状脱毛型、男性ホルモン性脱毛症、アレルギー性接触性湿疹、刺激性接触性湿疹、接触性湿疹、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、増殖性天疱瘡、瘢痕粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、粘液性類天疱瘡、皮膚炎、ダーリン疱疹状皮膚炎、じんま疹、リポイド類壊死、結節性紅斑、苔癬vidal、単純性痒疹、結節性痒疹、急性痒疹、直線状IgA皮膚病、多型性光皮膚病、日光紅斑、硬化性萎縮性苔癬、皮膚の発疹、薬物発疹、慢性進行性紫斑、異汗性湿疹、湿疹、固定薬物発疹、光アレルギー性皮膚反応、単純性苔癬eriorale、皮膚炎及び「移植片対ホスト疾患」、ざ瘡、しゅさ、瘢痕、ケロイド、白斑、光線性角化症、表皮剥離性角質増殖症のような角質増殖症、恒久性レンズ形角質増加症、毛孔角化症及び魚鱗癬から成る群から選ばれる、請求項9に記載の使用。
- 上記疾患は血液学的又は固形腫瘍から成る群から選ばれる、請求項9に記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/EP2005/008261 WO2006032322A1 (en) | 2004-09-20 | 2005-07-29 | NOVEL HETEROCYCLIC NF-κB INHIBITORS |
PCT/EP2006/002396 WO2007016979A2 (en) | 2005-07-29 | 2006-03-15 | NOVEL HETEROCYCLIC NF-κB INHIBITORS |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009502816A true JP2009502816A (ja) | 2009-01-29 |
Family
ID=36570358
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008523136A Pending JP2009502816A (ja) | 2005-07-29 | 2006-03-15 | 新規ヘテロ環状NF−κB阻害剤 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2009502816A (ja) |
KR (1) | KR20080031038A (ja) |
CN (1) | CN101233119A (ja) |
AU (1) | AU2006278998A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0614188A2 (ja) |
CA (1) | CA2617225A1 (ja) |
EA (1) | EA016300B1 (ja) |
IL (1) | IL189112A0 (ja) |
NO (1) | NO20081056L (ja) |
NZ (2) | NZ565470A (ja) |
SG (1) | SG172738A1 (ja) |
UA (1) | UA97348C2 (ja) |
WO (1) | WO2007016979A2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008513386A (ja) * | 2004-09-20 | 2008-05-01 | 4エスシー アーゲー | 新規な複素環式NF−κB阻害剤 |
JP2009529555A (ja) * | 2006-03-15 | 2009-08-20 | 4エスツェー アクチェンゲゼルシャフト | 新規複素環式NF−κB阻害薬 |
JP2016521762A (ja) * | 2013-06-18 | 2016-07-25 | 4エスツェー ディスカバリー ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Dyrkキナーゼ阻害剤としての2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル化合物 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012502881A (ja) * | 2007-09-19 | 2012-02-02 | 4エスツェー アクチェンゲゼルシャフト | ベンズイミダゾールnf−カッパb阻害剤 |
KR101749032B1 (ko) | 2008-05-28 | 2017-06-20 | 레베라겐 바이오파마 인코포레이티드 | 질환의 치료를 위한 NF-κB 의 비호르몬성 스테로이드 조절제 |
US9029408B2 (en) | 2008-06-16 | 2015-05-12 | Gtx, Inc. | Compounds for treatment of cancer |
US8822513B2 (en) | 2010-03-01 | 2014-09-02 | Gtx, Inc. | Compounds for treatment of cancer |
EP3289876B1 (en) | 2008-06-16 | 2022-07-20 | University of Tennessee Research Foundation | Compounds for treatment of cancer |
US9447049B2 (en) | 2010-03-01 | 2016-09-20 | University Of Tennessee Research Foundation | Compounds for treatment of cancer |
RU2581367C2 (ru) | 2010-03-01 | 2016-04-20 | Джи Ти Икс, ИНК. | Соединения для лечения рака |
WO2013082253A2 (en) | 2011-11-29 | 2013-06-06 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of nf-kb for treatment of disease |
ME03800B (me) * | 2014-01-29 | 2021-04-20 | UCB Biopharma SRL | Heteroaril amidi kao inhibitori proteinske agregacije |
WO2017004205A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Reveragen Biopharma, Inc. | NON-HORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-κB FOR TREATMENT OF DISEASE |
US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
WO2024145662A1 (en) * | 2022-12-30 | 2024-07-04 | Altay Therapeutics, Inc. | 2-substituted thiazole and benzothiazole compositions and methods as dux4 inhibitors |
Citations (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06500122A (ja) * | 1991-02-12 | 1994-01-06 | フアイザー・インコーポレイテツド | 5−ヘテロイルインドール誘導体 |
WO1996036619A1 (fr) * | 1995-05-18 | 1996-11-21 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'aminothiazole, medicament contenant ces derives et produit intermediaire obtenu durant la production des composes |
JPH0987282A (ja) * | 1995-09-21 | 1997-03-31 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | チアゾール誘導体 |
WO1997012615A1 (en) * | 1995-10-05 | 1997-04-10 | Warner-Lambert Company | Benzimidazole derivatives as 15-lo inhibitors |
JP2002512228A (ja) * | 1998-04-20 | 2002-04-23 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 複素環置換アミド、その製造および使用 |
JP2002516909A (ja) * | 1998-06-05 | 2002-06-11 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 置換1−(4−アミノフェニル)ピラゾール及び抗炎症剤としてのそれらの使用 |
WO2002064558A2 (en) * | 2001-02-14 | 2002-08-22 | Sankyo Company, Limited | Oxazole derivatives, their preparation and their use as cytokine inhibitors |
WO2003027085A2 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 3-pyridyl or 4-isoquinolinyl thiazoles as c17,20 lyase inhibitors |
JP2003513092A (ja) * | 1999-11-05 | 2003-04-08 | ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーション・シヤンテイフイツク・(エス.セー.エール.アー.エス) | 新規複素環化合物及びその医薬としての使用 |
WO2003057205A2 (de) * | 2002-01-10 | 2003-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | KOMBINATION VON MTP INHIBITOREN ODER apoB-SEKRETIONS-INHIBITOREN MIT FIBRATEN ZUR VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL |
WO2004029055A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-08 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Fused azole-pyrimidine derivatives |
WO2004058751A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Metris Therapeutics Limited | Piperidinyl-thiazole carboxamide derivatives for altering vascular tone |
WO2005003128A1 (en) * | 2003-06-25 | 2005-01-13 | Merck Patent Gmbh | Thiazolylpiperidine derivatives as mtp inhibitors |
WO2005030206A1 (en) * | 2003-09-24 | 2005-04-07 | Imclone Systems Incorporated | Aryl-1,3-azole derivatives and methods for inhibiting heparnase activity |
US20050090529A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-04-28 | Pfizer Inc | 3,5 Disubstituted indazole compounds with nitrogen-bearing 5-membered heterocycles, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation |
JP2005519064A (ja) * | 2001-12-24 | 2005-06-30 | ユニヴァーシティー・オブ・ストラスクライド | Dna副溝結合化合物 |
WO2005090319A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-09-29 | Arrow Therapeutics Limited | Process for preparing benzodiazepines |
JP2008513386A (ja) * | 2004-09-20 | 2008-05-01 | 4エスシー アーゲー | 新規な複素環式NF−κB阻害剤 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19858593A1 (de) * | 1998-12-18 | 2000-06-21 | Merck Patent Gmbh | Sulfonyloxazolamine als therapeutische Wirkstoffe |
WO2005079791A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-09-01 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Thiophene -2- carboxylic acid - (1h - benzimidazol - 2 yl) - amide derivatives and related compounds as inhibitors of the tec kinase itk (interleukin -2- inducible t cell kinase) for the treatment of inflammation, immunological and allergic disorders |
-
2006
- 2006-03-15 JP JP2008523136A patent/JP2009502816A/ja active Pending
- 2006-03-15 NZ NZ565470A patent/NZ565470A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-03-15 NZ NZ588971A patent/NZ588971A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-03-15 UA UAA200802635A patent/UA97348C2/ru unknown
- 2006-03-15 BR BRPI0614188-9A patent/BRPI0614188A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-03-15 KR KR1020087002431A patent/KR20080031038A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-03-15 EA EA200800175A patent/EA016300B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-03-15 CN CNA2006800272993A patent/CN101233119A/zh active Pending
- 2006-03-15 WO PCT/EP2006/002396 patent/WO2007016979A2/en active Application Filing
- 2006-03-15 CA CA002617225A patent/CA2617225A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-15 AU AU2006278998A patent/AU2006278998A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-15 SG SG2011047610A patent/SG172738A1/en unknown
-
2008
- 2008-01-29 IL IL189112A patent/IL189112A0/en unknown
- 2008-02-28 NO NO20081056A patent/NO20081056L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06500122A (ja) * | 1991-02-12 | 1994-01-06 | フアイザー・インコーポレイテツド | 5−ヘテロイルインドール誘導体 |
WO1996036619A1 (fr) * | 1995-05-18 | 1996-11-21 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'aminothiazole, medicament contenant ces derives et produit intermediaire obtenu durant la production des composes |
JPH0987282A (ja) * | 1995-09-21 | 1997-03-31 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | チアゾール誘導体 |
WO1997012615A1 (en) * | 1995-10-05 | 1997-04-10 | Warner-Lambert Company | Benzimidazole derivatives as 15-lo inhibitors |
JP2002512228A (ja) * | 1998-04-20 | 2002-04-23 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 複素環置換アミド、その製造および使用 |
JP2002516909A (ja) * | 1998-06-05 | 2002-06-11 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 置換1−(4−アミノフェニル)ピラゾール及び抗炎症剤としてのそれらの使用 |
JP2003513092A (ja) * | 1999-11-05 | 2003-04-08 | ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーション・シヤンテイフイツク・(エス.セー.エール.アー.エス) | 新規複素環化合物及びその医薬としての使用 |
WO2002064558A2 (en) * | 2001-02-14 | 2002-08-22 | Sankyo Company, Limited | Oxazole derivatives, their preparation and their use as cytokine inhibitors |
WO2003027085A2 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 3-pyridyl or 4-isoquinolinyl thiazoles as c17,20 lyase inhibitors |
JP2005519064A (ja) * | 2001-12-24 | 2005-06-30 | ユニヴァーシティー・オブ・ストラスクライド | Dna副溝結合化合物 |
WO2003057205A2 (de) * | 2002-01-10 | 2003-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | KOMBINATION VON MTP INHIBITOREN ODER apoB-SEKRETIONS-INHIBITOREN MIT FIBRATEN ZUR VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL |
WO2004029055A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-08 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Fused azole-pyrimidine derivatives |
WO2004058751A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Metris Therapeutics Limited | Piperidinyl-thiazole carboxamide derivatives for altering vascular tone |
WO2005003128A1 (en) * | 2003-06-25 | 2005-01-13 | Merck Patent Gmbh | Thiazolylpiperidine derivatives as mtp inhibitors |
US20050090529A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-04-28 | Pfizer Inc | 3,5 Disubstituted indazole compounds with nitrogen-bearing 5-membered heterocycles, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation |
WO2005030206A1 (en) * | 2003-09-24 | 2005-04-07 | Imclone Systems Incorporated | Aryl-1,3-azole derivatives and methods for inhibiting heparnase activity |
WO2005090319A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-09-29 | Arrow Therapeutics Limited | Process for preparing benzodiazepines |
JP2008513386A (ja) * | 2004-09-20 | 2008-05-01 | 4エスシー アーゲー | 新規な複素環式NF−κB阻害剤 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6011041562; Zakrzewska, K.; Randrianarivelo, M.; Pullman, B.: 'Drug recognition of DNA. Proposal for GC minor groove specific ligands: vinylexins' Journal of Biomolecular Structure & Dynamics 6(2), 1988, 331-44 * |
JPN6011041566; Huang, Liren; Quada, James C., Jr.; Lown, J. William: 'Synthesis of designed bleomycin models with different DNA recognition' Heterocyclic Communications 1(5-6), 1995, 335-9 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008513386A (ja) * | 2004-09-20 | 2008-05-01 | 4エスシー アーゲー | 新規な複素環式NF−κB阻害剤 |
JP2009529555A (ja) * | 2006-03-15 | 2009-08-20 | 4エスツェー アクチェンゲゼルシャフト | 新規複素環式NF−κB阻害薬 |
JP2016521762A (ja) * | 2013-06-18 | 2016-07-25 | 4エスツェー ディスカバリー ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Dyrkキナーゼ阻害剤としての2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20081056L (no) | 2008-02-28 |
NZ565470A (en) | 2010-11-26 |
CN101233119A (zh) | 2008-07-30 |
NZ588971A (en) | 2012-06-29 |
EA200800175A1 (ru) | 2008-08-29 |
CA2617225A1 (en) | 2007-02-15 |
UA97348C2 (en) | 2012-02-10 |
WO2007016979A3 (en) | 2007-08-02 |
BRPI0614188A2 (pt) | 2011-03-15 |
IL189112A0 (en) | 2008-08-07 |
KR20080031038A (ko) | 2008-04-07 |
SG172738A1 (en) | 2011-07-28 |
EA016300B1 (ru) | 2012-04-30 |
AU2006278998A1 (en) | 2007-02-15 |
WO2007016979A2 (en) | 2007-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2009502816A (ja) | 新規ヘテロ環状NF−κB阻害剤 | |
US7601745B2 (en) | Heterocyclic NF-kB inhibitors | |
CN101987847B (zh) | 新型杂环NF-κB抑制剂 | |
US8106048B2 (en) | Heterocyclic NF-κB inhibitors | |
JP2009529556A (ja) | NF−κB阻害薬(プロテアソーム阻害薬)としてのチアゾール | |
WO2007104557A2 (en) | Novel heterocyclic nf-kb inhibitors | |
US20120022068A1 (en) | NOVEL HETEROCYCLIC NF-kB INHIBITORS | |
JP2009529555A (ja) | 新規複素環式NF−κB阻害薬 | |
MX2008001356A (en) | NOVEL HETEROCYCLIC NF-κB INHIBITORS | |
EP1912982A2 (en) | Novel heterocyclic nf- b inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20110713 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110809 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111108 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111115 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111118 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20120405 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20120405 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120515 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120813 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20120904 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130402 |